KR20190111079A - 알로스테릭 shp2 억제제로서의 이환 화합물 - Google Patents

알로스테릭 shp2 억제제로서의 이환 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 SHP2의 억제제 및 질병 치료에서의 이의 용도를 대상으로 한다. 이를 포함하는 약학적 조성물이 또한 개시된다.

Description

알로스테릭 SHP2 억제제로서의 이환 화합물
본 출원은 2017년 1월 23일에 출원된 미국 가출원 제62/449,530호에 대한 이익을 주장하며, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 질병 또는 장애의 치료에 유용한 단백질 티로신 포스파타제 SHP2의 억제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 SHP2를 억제하는 화합물 및 조성물, SHP2와 관련된 질병의 치료 방법, 및 이들 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
SH2 도메인 함유 단백질 티로신 포스파타제-2(SHP2)는 증식, 분화, 세포 주기 유지 및 이동을 비롯한 여러 세포 기능에 기여하는, PTPNl1 유전자에 의해 암호화된 비수용체 단백질 티로신 포스파타제이다. SHP2는 Ras-미토겐-활성화 단백질 키나제, JAK-STAT 또는 포스포이노시톨 3-키나제-AKT 경로를 통한 신호 전달에 관여한다.
SHP2는 두 개의 N-말단 Src 상동성 2 도메인(N-SH2 및 C-SH2), 촉매성 도메인(PTP) 및 C-말단 꼬리를 가지고 있다. 두 개의 SH2 도메인은 SHP2의 세포 내 위치(subcellular localization) 및 기능적 조절을 제어한다. 이 분자는 N-SH2 및 PTP 도메인으로부터의 잔기가 관여된 결합망에 의해 안정화된 비활성의 자가 억제된 입체구조로 존재한다. 예를 들어, 사이토카인 또는 성장 인자에 의한, 자극은 촉매 부위를 노출시켜 SHP2의 효소적 활성화를 가져온다.
PTPNl1 유전자의 돌연변이 및 그에 따른 SHP2의 돌연변이는 누난증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암과 같은 몇몇 인간 질병에서 확인되었다. 따라서, SHP2는 다양한 질병의 치료를 위한 신규 치료법 개발에 있어 매우 매력적인 표적에 해당한다. 본 발명의 화합물은 SHP2의 활성을 억제하는 소분자에 대한 필요성을 충족시킨다.
본 발명은 SHP2의 활성을 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 제제, 및 SHP2의 비정상적인 활성과 관련 있는 질병 또는 장애의 관리에 있어서 이러한 화합물 및 조성물을 이용하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I'의 화합물
[화학식 I']
Figure pct00001
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
R4는 H 또는
Figure pct00002
이고;
A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 C이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함해 B는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
R2는 -H, -ORb, -NR5R6, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -NH2, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R3는 -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클, -C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb이거나(각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환됨);
R3는 Ra와 결합하여 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물
[화학식 I]
Figure pct00003
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 C이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함해 B는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
R2는 -H, -ORb, -NR5R6, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -NH2, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R3는 -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클, -C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb이거나(각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환됨);
R3는 Ra와 결합하여 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 II의 화합물
[화학식 II]
Figure pct00004
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
X1은 N 또는 C이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함해 B는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
R2는 -H, -ORb, -NR5R6, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -NH2, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R3는 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클, -C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되거나(각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환됨);
R3는 Ra와 결합하여 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 III의 화합물
[화학식 III]
Figure pct00005
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
X1은 N 또는 C이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함해 B는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
R2는 -H, -ORb, -NR5R6, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -NH2, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R3는 -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클, -C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb이거나(각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환됨);
R3는 Ra와 결합하여 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 IV의 화합물
[화학식 IV]
Figure pct00006
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
R4는 H 또는
Figure pct00007
이고;
A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고(단 헤테로아릴은
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
이 아님);
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR5, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 C이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함해 B는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고(각각의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -NH2, 할로겐, -C3-C8시클로알킬, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R3는 -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클, -C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb이거나(각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환됨);
R3는 Ra와 결합하여 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되고, 단 R3와 Ra의 결합에 의해 형성된 헤테로사이클은 선택적으로 치환된 피페라지닐이 아님);
R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 IV-Q의 화합물인 화학식 IV의 화합물
[화학식 IV-Q]
Figure pct00010
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것으로, 식 중,
R4는 H 또는
Figure pct00011
이고;
A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 아릴 또는 헤테로아릴이고(단 헤테로아릴은
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
이 아님);
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5, 할로겐, -C1-C6알킬, -CN, -NR5R6이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
X1은 N 또는 C이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함해 B는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고(각각의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고(각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환됨);
Y2는 -NRa-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되고, 단 R3와 Ra의 결합에 의해 형성된 헤테로사이클은 선택적으로 치환된 피페라지닐이 아님);
R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2를 억제하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체), 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상으로 한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 희석제, 또는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 데 효과적일 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체)을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2를 억제하는 방법으로서, 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체)을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체)에 관한 것이다. 본 발명의 일 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체), 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체)의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체), 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 의약으로 사용하기 위한, 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체)에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태는 의약으로 사용하기 위한, 본원에 개시된 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체)을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 의약은 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용된다.
본 발명은 SHP2 억제에 유용한 화합물 및 약학적 조성물을 또한 제공한다.
제1 양태에서, 화학식 I'의 화합물
[화학식 I']
Figure pct00014
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체가 기술되고, B, X1, X2, R2, R3, R4, 및 Y2는 상기와 같이 표시된다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물
[화학식 I]
Figure pct00015
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체가 기술되고, A, B, X1, X2, R1, R2, R3, Y1, Y2, 및 n은 상기와 같이 표시된다.
다른 양태에서, 화학식 II의 화합물
[화학식 II]
Figure pct00016
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체가 기술되고, A, B, X1, X2, R1, R2, R3, Y2, 및 n은 상기와 같이 표시된다.
다른 양태에서, 화학식 III의 화합물
[화학식 III]
Figure pct00017
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체가 기술되고, A, B, X1, X2, R1, R2, R3, Y2, 및 n은 상기와 같이 표시된다.
제1 양태에서, 화학식 IV의 화합물
[화학식 IV]
Figure pct00018
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체가 기술되고, B, X1, X2, R2, R3, R4, 및 Y2는 상기와 같이 표시된다.
본 발명의 상세한 내용은 하기 설명에 기재되어 있다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료를 이하 설명한다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수형은 문맥에서 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수형도 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
일반 정보
본원에서 사용되는 관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법상 목적어가 1개 또는 1개 초과(즉, 적어도 1개)임을 의미할 수 있다. 예를 들면, "요소"는 1개의 요소 또는 1개 초과의 요소를 의미할 수 있다.
용어, "및/또는"은 달리 명시되지 않는 한, 경우에 따라 "및"이나 "또는"을 의미하고자 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "선택적인" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 것과, 그 설명에는 이러한 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우가 포함된다는 것을 의미할 수 있다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 본원에 정의된 바와 같은 "아릴" 및 "치환된 아릴"을 모두 포함할 수 있다. 당업자라면, 1개 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여 이러한 기가, 입체 구조적으로 불가능하고/하거나, 합성적으로 실현 불가능하고/하거나, 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하고자 하는 것이 아님을 이해할 것이다.
용어 "선택적으로 치환된"은 주어진 화학적 모이어티(예컨대, 알킬기)가 다른 치환기(예컨대, 헤테로원자)에 결합될 수 있음(그러나 반드시 결합될 필요는 없음)을 의미할 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 선택적으로 치환된 알킬기는 완전히 포화된 알킬 사슬(즉, 순수한 탄화수소)일 수 있다. 대안적으로, 동일한 선택적으로 치환된 알킬기는 수소와는 다른 치환기를 가질 수 있다. 예를 들어, 동일한 선택적으로 치환된 알킬기는 사슬을 따라 임의의 지점에서, 할로겐 원자, 하이드록실기, 또는 본원에 기술된 임의의 다른 치환기에 결합될 수 있다. 따라서, 용어 "선택적으로 치환된"은 주어진 화학적 모이어티가 다른 작용기를 함유할 가능성이 있지만, 반드시 임의의 추가적인 작용기를 갖는 것은 아님을 의미할 수 있다.
용어 "아릴"은 페닐, 비페닐 또는 나프틸과 같은 단환 또는 이환의 기를 비롯한, 1개 내지 2개의 방향족 고리를 갖는 환형의 방향족 탄화수소기를 의미할 수 있다. 2개의 방향족 고리를 함유하는 경우(이환 등), 아릴기의 방향족 고리는 단일 지점에서 결합되거나(예컨대, 비페닐), 융합될 수 있다(예컨대, 나프틸). 아릴기는 임의의 부착점에서 선택적으로 1개 이상의 치환기, 예컨대, 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 -H, 할로겐, -O-C1-C6알킬, -C1-C6알킬, -OC2-C6알케닐, -OC2-C6알키닐, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -OC(O)OC1-C6알킬, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -S(O)2-C1-C6알킬, -S(O)NHC1-C6알킬, 및 -S(O)N(C1-C6알킬)2를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 치환기는 그 자체가 선택적으로 치환될 수 있다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, "헤테로아릴"은 N, S, P, 및 O로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는(나머지 고리 원자는 C임) 5개 내지 24개 고리 원자의 1가 또는 다가의 단환 방향족 라디칼 또는 다환 방향족 라디칼을 의미할 수 있다. 본원에 정의된 헤테로아릴은 헤테로원자가 N, S, P, 및 O로부터 선택되는 이환 헤테로방향족기를 의미할 수도 있다. 이 용어는 적어도 1개의 이러한 방향족 고리를 갖는 다중 축합 고리 시스템을 포함할 수도 있으며, 다중 축합 고리 시스템은 아래에서 더 설명된다. 이 용어는 또한 다중 축합 고리 시스템(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 고리를 포함하는 고리 시스템)을 포함할 수 있고, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기는 (예를 들어 1,8-나프티리디닐과 같은 나프티리디닐을 형성하는) 헤테로아릴, (예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐과 같은 1,2,3,4-테트라하이드로나프티리디닐을 형성하는) 헤테로사이클, (예를 들어 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴을 형성하는) 카보사이클, 및 (예를 들어 인다졸릴을 형성하는) 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 고리와 축합되어 다중 축합 고리 시스템을 형성할 수 있다. 원자가 요건에 의해 허용되는 경우, 다중 축합 고리 시스템의 고리는 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 다중 축합 고리 시스템의 개별 고리는 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. (헤테로아릴에 대해 상기 정의된 바와 같은) 다중 축합 고리 시스템의 부착점은 다중 축합 고리 시스템의 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴 또는 카보사이클 부분을 포함하는 다중 축합 고리 시스템의 임의의 위치일 수 있고, 탄소 원자 및 헤테로원자(예컨대, 질소)를 포함하는 다중 축합 고리 시스템의 임의의 적합한 원자일 수 있다는 것도 이해되어야 한다. 헤테로방향족 라디칼은 선택적으로, 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 그 예로는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피라닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노[3,2-b]티오펜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 이미다조[1,2-b]피라졸릴, 퓨로[2,3-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피라지닐, 인다졸릴, 1-메틸-1H-인다졸릴, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인돌리노닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤조퓨라닐, 벤조퓨란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤조티아진, 디하이드로벤족사닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,6-나프티리디닐, 벤조[디]이소퀴놀리닐, 피리도[4,3-b][1,6]나프티리디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 퀴나졸리닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이소인돌릴, 이소인돌린-1-온, 인돌린-2-온, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[3,4-b]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 이미다조[5,4-b]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 테트라하이드로 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 3,4-디하이드로-2H-1λ2-피롤로[2,1-b]피리미딘, 디벤조[b,d] 티오펜, 피리딘-2-온, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 퓨로[3,2-c]피리디닐, 퓨로[2,3-c]피리디닐, 1H-피리도[3,4-b][1,4] 티아지닐, 2-메틸벤조[d]옥사졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딜, 2,3-디하이드로벤조퓨라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 퓨로[2,3-b]피리디닐, 벤조티오페닐, 1,5-나프티리디닐, 퓨로[3,2-b]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조 [1,2,3]트리아졸릴, 1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온, 3,4-디하이드로-2H-피라졸로 [1,5-b][1,2]옥사지닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-d]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, 티에노[2,3-b]피롤릴, 3H-인돌릴, 벤조[d][1,3] 디옥솔릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐,및 이들 중 임의의 것의 유도체가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미할 수 있다. C1-C6알킬기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. C1-C6알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸 및 네오펜틸을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소기를 의미할 수 있고, 사슬 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 특정 알케닐기는 사슬 내에 약 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 분지쇄는 메틸, 에틸, 또는 프로필과 같은 1개 이상의 저급 알킬기가 선형 알케닐 사슬에 부착된 것을 의미할 수 있다. 예시적인 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 및 i-부테닐을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. C2-C6 알케닐기는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기이다.
용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소기를 의미할 수 있고, 사슬 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 특정 알키닐기는 사슬 내에 약 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 분지쇄는 메틸, 에틸, 또는 프로필과 같은 1개 이상의 저급 알킬기가 선형 알키닐 사슬에 부착된 것을 의미할 수 있다. 예시적인 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, 및 n-펜티닐을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. C2-C6 알키닐기는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기이다.
용어 "시클로알킬"은 3~18개의 탄소 원자를 함유하는 단환 또는 다환의 포화 탄소 고리를 의미할 수 있다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐, 시클로옥타닐, 노르보라닐, 노르보레닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 또는 비시클로[2.2.2]옥테닐을 제한 없이 포함할 수 있다. C3-C8 시클로알킬은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬기이다. 시클로알킬기는 융합되거나(예컨대, 데칼린) 가교될 수 있다(예컨대, 노르보르난).
용어 "시클로알케닐"은 4~18개의 탄소 원자를 함유하는 단환의 비방향족 불포화 탄소 고리를 의미할 수 있다. 시클로알케닐기의 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 및 노르보레닐을 제한 없이 포함할 수 있다. C4-C8 시클로알케닐기는 4개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알케닐기이다.
일부 구현예에서, 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로사이클"은 탄소 및, 산소, 인, 질소, 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 단환 또는 다환의 3 내지 24원 고리(고리 탄소 또는 헤테로원자 사이에 공유된 비편재화 π 전자(방향족성) 없음)를 의미할 수 있다. 헤테로사이클릴 고리는 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 융합되거나 가교될 수도 있다(예를 들어, 이환 고리일 수 있다).
일부 구현예에서 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로사이클"은 적어도 하나의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 3~24개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된, 단환 또는 이환 고리일 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, -CH2- 기는 선택적으로 -C(O)-로 대체될 수 있거나, 고리 황 원자는 선택적으로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된, 단환 또는 이환 고리일 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, -CH2- 기는 선택적으로 -C(O)-로 대체될 수 있거나, 고리 황 원자는 선택적으로 산화되어 S-옥사이드(들)를 형성할 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"의 비제한적인 예 및 적합한 의미는 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-온, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2-벤즈옥사졸리노닐, 1,1-디옥소테트라하이드로 티에닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 2-옥소-1,3,4-(4-트리아졸리닐), 2-옥사졸리디노닐, 5,6-디하이드로 우라실릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 4-티아졸리도닐, 모르폴리노, 2-옥소테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 2,3-디하이드로벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리딜, 1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌릴, 피페라지닐, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 테트라하이드로피라닐, 1,3-디옥솔라닐, 호모피페라지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 피라닐, 인돌릴, 피리미딜, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 4-피리도닐, 퀴놀릴 및 1-이소퀴놀로닐을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도 기를 의미할 수 있다.
용어 "카보닐"은 산소 원자에 이중 결합된 탄소 원자를 포함하는 작용기를 의미할 수 있다. 카보닐은 본원에서 "옥소", C(O), 또는 C=O로 약칭될 수 있다.
"스피로사이클" 또는 "스피로사이클릭"은 두 고리가 모두 단일 원자를 통해 연결된 탄소 기반 이환 고리 시스템을 의미할 수 있다. 이 고리는 크기와 성질이 다르거나, 크기와 성질이 동일할 수 있다. 그 예로는 스피로펜탄, 스피로헥산, 스피로헵탄, 스피로옥탄, 스피로노난, 또는 스피로데칸이 포함될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 스피로사이클의 고리 중 하나 또는 둘 다는 다른 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 방향족, 또는 헤테로방향족 고리에 융합될 수 있다. 스피로사이클의 탄소 원자 중 1개 이상은 헤테로원자(예컨대, O, N, S, 또는 P)로 치환될 수 있다. C5-C12 스피로사이클은 5개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클이다. 탄소 원자 중 1개 이상은 헤테로원자로 치환될 수 있다.
용어 "스피로사이클릭 헤테로사이클", "스피로헤테로사이클릴" 또는 "스피로헤테로사이클"은 고리 중 적어도 하나가 헤테로사이클인 (예를 들어, 고리 중 적어도 하나가 퓨라닐, 모르폴리닐, 또는 피페라디닐인) 스피로사이클을 의미할 수 있는 것으로 이해된다. 스피로사이클릭 헤테로사이클은 적어도 하나의 원자가 N, O, S 및 P로부터 선택되는 헤테로원자인 5개 내지 12개의 원자를 함유할 수 있다.
본 발명은 1종 이상의 개시된 화합물의 유효량 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 또한 포함한다. 본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제"는 미국식품의약관리국에서 사람 또는 가축용으로 허용 가능하다고 승인한 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매, 계면활성제, 또는 유화제를 제한 없이 포함할 수 있다.
본 발명은 본원에 개시된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 대표적인 "약학적으로 허용 가능한 염"은 예를 들어, 수용성 및 수불용성 염, 예컨대, 아세트산염, 암손산염 (4,4-디아미노스틸벤-2,2-디설포네이트), 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 보론산염, 브롬화물, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 탄산염, 염화물, 시트르산염, 클라불라리에이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜리라사닐레이트, 헥사플루오로인산염, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말산염, 말레인산염, 만델레이트, 메실레이트, 브롬화메틸, 질산메틸, 황산메틸, 뮤케이트, 납실레이트, 질산염, N- 메틸글루카민 암모늄염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모에이트, 1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트, 판토텐산염, 인산염/2인산염, 피크르산염, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아르산염, 서브아세테이트, 석신산염, 황산염, 설포살리실레이트, 서라메이트, 타닌산염, 주석산염, 테오클산염, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레르산염을 포함할 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 산 부가염 및 염기 부가염을 또한 포함한다. "약학적으로 허용 가능한 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하며, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등(이에 한정되는 것은 아님)의 무기산, 및 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤직산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모인산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 주석산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등(이에 한정되는 것은 아님)의 유기산으로 형성될 수 있는 염을 의미할 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한, 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 의미할 수 있다. 이러한 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도되는 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 무기염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유도되는 염은 일차, 이차, 및 삼차 아민, 자연발생적인 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카마인, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "호변이성질체들"은 원자 개수와 원자 종류는 동일하지만 결합 연결성이 다르며 서로 평형 상태에 있는 화합물의 세트를 의미할 수 있다. "호변이성질체"는 이러한 화합물 세트의 단일 구성원이다. 일반적으로는 단일 호변이성질체가 언급되지만, 이러한 단일 구조는 존재할 수 있는 모든 가능한 호변이성질체를 나타낼 수 있는 것으로 이해될 수 있다. 그 예로는 에놀-케톤 호변이성이 포함된다. 케톤이 언급되는 경우, 에놀 및 케톤 형태 모두 본 발명의 일부인 것으로 이해될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I, II, III, 또는 IV의 일부 구현예에서, R2는 -OH일 수 있고, 화합물의 호변이성질체들은 평형 상태로 존재할 수 있다:
Figure pct00019
본 발명은 본원에 기술된 화합물의 전구약물을 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "전구약물"은 대사 수단(예를 들어 가수분해)에 의해 생체 내에서, 개시된 화합물로 전환 가능한 화합물을 의미할 수 있다. 또한, 본원에서 사용된 바와 같이, 전구약물은 체내에서 불활성이지만, 일반적으로 위장관으로부터 흡수되는 동안 또는 흡수된 후에 체내에서 활성 화합물로 변환될 수 있는 약물일 수 있다. 체내에서 전구약물이 활성 화합물로 전환되는 것은 화학적으로 또는 생물학적으로 (즉, 효소를 이용하여) 이루어질 수 있다.
본 발명은 본원에 기술된 화합물의 용매화물을 포함할 수 있다. 용어 "용매화물"은 용질 및 용매에 의해 형성된 가변적 화학량론의 복합체를 의미할 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, MeOH, EtOH 및 AcOH를 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 물이 용매 분자인 용매화물은 일반적으로 수화물로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 양의 물을 함유하는 조성물뿐만 아니라, 가변적 양의 물을 함유하는 조성물도 포함할 수 있다.
본 발명은 본원에 기술된 화합물의 이성질체를 포함할 수 있다. 용어 "이성질체"는 조성과 분자량은 동일하지만 물리적 및/또는 화학적 특성이 다른 화합물을 의미할 수 있다. 구조(기하이성질체) 또는 편광면을 회전시키는 능력(입체이성질체)에서 구조적 차이가 존재할 수 있다. 입체이성질체와 관련하여, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물, 및 개별적인 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다.
본 발명은 본원에 기술된 화합물의 입체이성질체를 포함할 수 있다. 용어 "입체이성질체들"은 원자 개수와 원자 종류가 동일하고 원자 사이에 동일한 결합 연결성을 공유하지만 3차원 구조가 다른 화합물의 세트를 의미할 수 있다. 용어 "입체이성질체"는 이러한 화합물 세트의 임의의 구성원을 의미할 수 있다. 예를 들어, 입체이성질체는 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체일 수 있다.
또한, 본 발명은 모든 기하이성질체 및 위치이성질체를 포괄할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태뿐만 아니라, 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 구조일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스 또는 트랜스 구조를 가질 수 있다.
용어 "거울상 이성질체들"은 서로 중첩되지 않는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체를 의미할 수 있다. 용어 "거울상 이성질체"는 이러한 입체이성질체 쌍의 단일 구성원을 의미할 수 있다. 용어 "라세미"는 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물을 의미할 수 있다. 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 거울상 이성질체를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 각각의 화합물은 화합물의 일반 구조를 따르는 모든 거울상 이성질체를 포함한다. 화합물은 라세미 형태 또는 거울상으로 순수한 형태, 또는 입체화학의 관점에서 다른 임의의 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 (S)-거울상 이성질체일 수 있다. 다른 구현예에서, 화합물은 (R)-거울상 이성질체일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 (+) 또는 (-) 거울상 이성질체일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 본원에 기술된 화합물의 주된 하나의 거울상 이성질체를 제공하도록 농축될 수 있다. 거울상으로 농축된 혼합물은, 예를 들어 적어도 60 mol%의, 또는 더 바람직하게는 적어도 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5 또는 심지어 100 mol%의 하나의 거울상 이성질체를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나의 거울상 이성질체로 농축된 본원에 기술된 화합물에는 다른 거울상 이성질체가 실질적으로 없을 수 있으며, 실질적으로 없다는 것은 해당 물질이, 예를 들어 조성물 또는 화합물 혼합물 내에서, 다른 거울상 이성질체의 양과 비교하여 10% 미만, 또는 5% 미만, 또는 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만을 차지한다는 것을 의미할 수 있다. 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물이 98 g의 제1 거울상 이성질체 및 2 g의 제2 거울상 이성질체를 함유하는 경우, 98 mol%의 제1 거울상 이성질체 및 단지 2 mol%의 제2 거울상 이성질체를 함유한다고 할 수 있다.
용어 "부분입체이성질체들"은 단일 결합을 중심으로 한 회전에 의해 중첩될 수 없는 입체이성질체의 세트를 의미할 수 있다. 예를 들어, 시스- 및 트랜스- 이중 결합, 이환 고리 시스템 상의 엔도- 및 엑소-치환, 및 상이한 상대적 구조를 갖는 다수의 입체 중심을 함유하는 화합물은 부분입체이성질체로 간주될 수 있다. 용어 "부분입체이성질체"는 이러한 화합물 세트의 임의의 구성원을 의미할 수 있다. 제시된 일부 실시예에서, 합성 경로는 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 생성할 수 있다. 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 부분입체이성질체를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 본원에 기술된 화합물의 주된 하나의 부분입체이성질체를 제공하도록 농축될 수 있다. 부분입체이성질적으로 농축된 혼합물은, 예를 들어 적어도 60 mol%의, 또는 더 바람직하게는 적어도, 75, 99, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 심지어 100 mol%의 하나의 부분입체이성질체를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 동위원소 표지된 모든 화합물을 추가로 포함한다. "동위원소 표지" 또는 "방사성 표지" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연계에서 일반적으로 발견되는(즉, 자연발생적인) 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자로 대체되거나 치환된 화합물일 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물에서, 수소 원자는 1개 이상의 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 치환된다. 본 발명의 특정 동위원소 표지 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용할 수 있다. 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉, 3H 및 탄소 14, 즉, 14C는 도입의 용이성 및 편리한 검출 수단의 관점에서 이러한 목적을 위해 특히 유용할 수 있다. 중수소, 즉, 2H와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하면, 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정 치료적 이점을 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본원에 기술된 화합물에 도입될 수 있는 적합한 동위원소는 2H(중수소에 대해 D로도 표기), 3H(삼중수소에 대해 T로도 표기), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I, 및 131I를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 11C, 18F, 15O, 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로 치환하는 것은 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다.
화합물과 관련하여 사용되는 경우 "유효량"은 본원에 기술된 바와 같은 대상체의 질병을 치료하거나 예방하는 데 효과적인 양일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "담체"는 담체, 부형제, 및 희석제를 포함할 수 있고, 약제를 대상체의 신체의 하나의 기관 또는 일부로부터 다른 기관 또는 일부로 운반 또는 수송하는 데 관여하는, 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미할 수 있다.
대상체와 관련하여 용어 "치료"는 대상체의 장애의 적어도 하나의 증상을 호전시키는 것을 의미할 수 있다. 치료는 장애를 치유, 호전, 또는 적어도 부분적으로 개선하는 것을 포함할 수 있다.
대상체와 관련하여 용어 "예방"은 질병 또는 장애가 대상체에게 고통을 주지 못하게 하는 것을 의미할 수 있다. 예방은 예방적 치료를 포함할 수 있다. 예를 들어, 예방은 대상체가 질병으로 고통받기 전에 본원에 개시된 1종 이상의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 이러한 투여는 대상체가 질병으로부터 고통받는 것을 막아줄 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "장애"는 달리 명시되지 않는 한 질병, 병태 또는 병이라는 용어와 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 1종 이상의 개시된 화합물, 또는 1종 이상의 개시된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 1종 이상의 개시된 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에게 직접 투여하는 것, 또는 대상체의 신체 내에서 동등한 양의 활성 화합물을 형성할 수 있는, 1종 이상의 개시된 화합물 또는 1종 이상의 개시된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물의 전구약물 유도체 또는 유사체를 투여하는 것을 의미한다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예컨대, 인간, 마우스, 랫트, 기니피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비인간 영장류, 예컨대, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 붉은털원숭이일 수 있다.
본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 화학식 I' I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 및 이들 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 I-A 화합물
[화학식 I-A]
Figure pct00020
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이며, 식 중,
A는 아릴이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 C이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함해 B는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
R2는 -H, -ORb, -NR5R6, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -NH2, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R3는 -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클, -C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb이거나(각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환됨);
R3는 Ra와 결합하여 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
화학식 I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 I-B의 화합물
[화학식 I-B]
Figure pct00021
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이며, 식 중,
A는 헤테로아릴이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 C이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함해 B는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
R2는 -H, -ORb, -NR5R6, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -NH2, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R3는 -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클, -C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb이거나(각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환됨);
R3는 Ra와 결합하여 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
화학식 II의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-A의 화합물
[화학식 II-A]
Figure pct00022
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이다.
화학식 II-A의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-A1의 화합물
[화학식 II-A1]
Figure pct00023
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이며, 식 중,
C는 부착되는 질소 원자와 함께, 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 치환된다.
화학식 II-A의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-A2의 화합물
[화학식 II-A2]
Figure pct00024
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이다.
화학식 II-A의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-A3의 화합물
[화학식 II-A3]
Figure pct00025
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이다.
화학식 II의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-B의 화합물
[화학식 II-B]
Figure pct00026
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이다.
화학식 II-B의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-B1의 화합물
[화학식 II-B1]
Figure pct00027
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이며, 식 중,
C는 부착되는 탄소 원자와 함께, 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 치환된다.
화학식 II-B의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-B2의 화합물
[화학식 II-B2]
Figure pct00028
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이다.
화학식 II-B의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-B3의 화합물
[화학식 II-B3]
Figure pct00029
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이다.
화학식 II-B의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-B4의 화합물
[화학식 II-B4]
Figure pct00030
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이다.
화학식 II-B의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-B5의 화합물
[화학식 II-B5]
Figure pct00031
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이다.
화학식 II-B의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-B6의 화합물
[화학식 II-B6]
Figure pct00032
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이다.
화학식 II의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-C의 화합물
[화학식 II-C]
Figure pct00033
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이며, 식 중,
C는 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 치환된다.
화학식 II-C의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-C1의 화합물
[화학식 II-C1]
Figure pct00034
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이다.
화학식 II의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-D의 화합물
[화학식 II-D]
Figure pct00035
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이며, 식 중,
C는 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 치환된다.
화학식 II-D의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-D1의 화합물
[화학식 II-D1]
Figure pct00036
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이다.
화학식 II의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-E의 화합물
[화학식 II-E]
Figure pct00037
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이다.
화학식 II의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-F의 화합물
[화학식 II-F]
Figure pct00038
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이다.
화학식 II의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-G의 화합물
[화학식 II-G]
Figure pct00039
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이며, 식 중 R2는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 III의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 III-A의 화합물
[화학식 III-A]
Figure pct00040
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이다.
화학식 III-A의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 III-A1의 화합물
[화학식 III-A1]
Figure pct00041
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이며, 식 중,
C는 부착되는 질소 원자와 함께, 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 치환된다.
화학식 III-A의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 III-A2의 화합물
[화학식 III-A2]
Figure pct00042
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이다.
화학식 III-A의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 III-A3의 화합물
[화학식 III-A3]
Figure pct00043
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 화합물
[화학식 IV]
Figure pct00044
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이며, 식 중,
R4는 H 또는
Figure pct00045
이고;
A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고(단 헤테로아릴은
Figure pct00046
또는
Figure pct00047
이 아님);
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR5, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 C이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함해 B는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고(각각의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -NH2, 할로겐, -C3-C8시클로알킬, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R3는 -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클, -C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb이거나(각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환됨);
R3는 Ra와 결합하여 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되고, 단 R3와 Ra의 결합에 의해 형성된 헤테로사이클은 선택적으로 치환된 피페라지닐이 아님);
R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R4는 H이다.
화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R4는
Figure pct00048
이다. 이러한 특정 구현예에서, Y1은 -S- 또는 직접 결합이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, Y1은 -S-이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, Y1은 직접 결합이다.
화학식 IV의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -(CRa 2)m-이다. 화학식 IV의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -NRa-이다.
화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 시클로알킬이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 아릴이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, A는 페닐이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, A는 인다졸릴이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2이다.
화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5, 할로겐, -C1-C6알킬, -CN, 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 할로겐이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -OR5이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 할로겐이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 할로겐 또는 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6는 모두 -H이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -CN 또는 할로겐이다.
화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬이다.
화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NR5R6이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, Ra는 -H이다.
화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 다환 헤테로사이클이다.
화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 N이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 CH이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 N이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CH이다.
화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로사이클이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 7 내지 12원 헤테로사이클이다.
화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 융합된다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 가교된다.
화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 7 내지 12원 헤테로아릴이다.
화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, 다환 헤테로아릴은 전술한 바와 같은 다중 축합 고리이다. 원자가 요건에 의해 허용되는 경우, 다중 축합 고리 시스템의 고리는 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다.
화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nOH로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 옥소로 치환된다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환된다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -OH로 치환된다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -NH2로 치환된다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CF3로 치환된다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CHF2로 치환된다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는 H임;
b) X1은 C이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는 H임;
b) X1은 N이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는 H임;
b) X1은 C이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는 H임;
b) X1은 N이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는 H임;
b) X1은 C이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는 H임;
b) X1은 N이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는 H임;
b) X1은 C이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는 H임;
b) X1은 N이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는 H임;
b) X1은 C이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는 H임;
b) X1은 N이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는 H임;
b) X1은 C이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는 H임;
b) X1은 N이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는 H임;
b) X1은 C이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는 H임;
b) X1은 N이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는 H임;
b) X1은 C이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는 H임;
b) X1은 N이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00049
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 -S-임;
b) X1은 C이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00050
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 -S-임;
b) X1은 N이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00051
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 -S-임;
b) X1은 C이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00052
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 -S-임;
b) X1은 N이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00053
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 -S-임;
b) X1은 C이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00054
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 -S-임;
b) X1은 N이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00055
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 -S-임;
b) X1은 C이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00056
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 -S-임;
b) X1은 N이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00057
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 -S-임;
b) X1은 C이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00058
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 -S-임;
b) X1은 N이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00059
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 -S-임;
b) X1은 C이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00060
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 -S-임;
b) X1은 N이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00061
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 -S-임;
b) X1은 C이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00062
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 -S-임;
b) X1은 N이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00063
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 -S-임;
b) X1은 C이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00064
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 -S-임;
b) X1은 N이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00065
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 직접 결합임;
b) X1은 C이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00066
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 직접 결합임;
b) X1은 N이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는 이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 직접 결합임;
b) X1은 C이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00068
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 직접 결합임;
b) X1은 N이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00069
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 직접 결합임;
b) X1은 C이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00070
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 직접 결합임;
b) X1은 N이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00071
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 직접 결합임;
b) X1은 C이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00072
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 직접 결합임;
b) X1은 N이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00073
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 직접 결합임;
b) X1은 C이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00074
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 직접 결합임;
b) X1은 N이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00075
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 직접 결합임;
b) X1은 C이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00076
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 직접 결합임;
b) X1은 N이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00077
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 직접 결합임;
b) X1은 C이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00078
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 직접 결합임;
b) X1은 N이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00079
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 직접 결합임;
b) X1은 C이고 X2는 N임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 개시 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 화합물은 다음 특징 중 한 가지, 두 가지, 또는 세 가지 이상을 갖는다.
a) R4는
Figure pct00080
이고, A는 단환 또는 다환 아릴 또는 피리디닐이고, Y1은 직접 결합임;
b) X1은 N이고 X2는 CH임;
c) 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨;
d) R2는 -H, -C1-C6알킬, 또는 -NH2임;
e) Y2는 -NRa-이고, Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨;
f) R3는 Ra와 결합되어 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨.
화학식 IV의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-A
[화학식 IV-A]
Figure pct00081
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 및 이성질체이며, 식 중, XB1은 N, NR9, CR9, S, 또는 O이고; XB2는 N, NR9, CR9, S, 또는 O이고; XB3는 N, NR9, CR9, S, 또는 O이고, R9은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F이고, 단 X1이 C인 경우, XB1, XB2, 및 XB3 중 적어도 하나는 CR9이 아니고, 또는 XB1, XB2, 및 XB3 각각이 CR9인 경우, X1은 N이어야 한다.
화학식 IV-A의 특정 구현예에서, XB1은 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-A의 특정 구현예에서, XB1은 CR9이다. 화학식 IV-A의 특정 구현예에서, XB1은 S이다. 화학식 IV-A의 특정 구현예에서, XB1은 O이다. 화학식 IV-A의 특정 구현예에서, XB2는 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-A의 특정 구현예에서, XB2는 CR9이다. 화학식 IV-A의 특정 구현예에서, XB2는 S이다. 화학식 IV-A의 특정 구현예에서, XB2는 O이다. 화학식 IV-A의 특정 구현예에서, XB3는 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-A의 특정 구현예에서, XB3는 CR9이다. 화학식 IV-A의 특정 구현예에서, XB3는 S이다. 화학식 IV-A의 특정 구현예에서, XB3는 O이다.
화학식 IV-A의 특정 구현예에서, XB1은 N, NR9, 또는 CR9이고; XB2는 N, NR9, 또는 CR9이고; XB3는 N, NR9, 또는 CR9이다. 화학식 IV-A의 특정 구현예에서, XB1은 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-A의 특정 구현예에서, XB1은 CR9이다. 화학식 IV-A의 특정 구현예에서, XB2는 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-A의 특정 구현예에서, XB2는 CR9이다. 화학식 IV-A의 특정 구현예에서, XB3는 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-A의 특정 구현예에서, XB3는 CR9이다.
화학식 IV-A의 일부 구현예에서, R9은 -(CH2)nOH이고, n은 1이다. 화학식 IV-A의 일부 구현예에서, R9은 H이다.
화학식 IV-A의 특정 구현예에서,
Figure pct00082
(
Figure pct00083
은 원자가 규칙을 만족시키는 단일 결합 또는 이중 결합임)은
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
, 또는
Figure pct00096
이다.
화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R4는 H이다.
화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R4는
Figure pct00097
이다. 이러한 특정 구현예에서, Y1은 -S- 또는 직접 결합이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, Y1은 -S-이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, Y1은 직접 결합이다.
화학식 IV-A의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -(CRa 2)m-이다. 화학식 IV-A의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -NRa-이다.
화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 시클로알킬이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 아릴이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, A는 페닐이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, A는 인다졸릴이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2이다.
화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5, 할로겐, -C1-C6알킬, -CN, 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 할로겐이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -OR5이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 할로겐이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 할로겐 또는 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6는 모두 -H이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -CN 또는 할로겐이다.
화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬이다.
화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NR5R6이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, Ra는 -H이다.
화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 다환 헤테로사이클이다.
화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 N이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 CH이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 N이다. 화학식 IV-A의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CH이다.
화학식 IV의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-B
[화학식 IV-B]
Figure pct00098
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 및 이성질체이며, 식 중, XB4는 N 또는 CR9이고; XB5는 N 또는 CR9이고; XB6는 N 또는 CR9이고; XB7은 N 또는 CR9이고, R9은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F이고, 단 X1이 C인 경우, XB4, XB5, XB6, 및 XB7 중 적어도 하나는 CR9이 아니고, 또는 XB4, XB5, XB6, 및 XB7 각각이 CR9인 경우, X1은 N이어야 한다.
화학식 IV-B의 특정 구현예에서, XB4는 N이다. 화학식 IV-B의 특정 구현예에서, XB4는 CR9이다. 화학식 IV-B의 특정 구현예에서, XB5는 N이다. 화학식 IV-B의 특정 구현예에서, XB5는 CR9이다. 화학식 IV-B의 특정 구현예에서, XB6는 N이다. 화학식 IV-B의 특정 구현예에서, XB6는 CR9이다. 화학식 IV-B의 특정 구현예에서, XB7은 N이다. 화학식 IV-B의 특정 구현예에서, XB7은 CR9이다. 화학식 IV-B의 특정 구현예에서, XB4는 N이고, XB5는 CR9이고, XB6는 N이고, XB7은 CR9이다. 이러한 특정 구현예에서, R9은 독립적으로, 각 경우에, -H이다.
화학식 IV-B의 일부 구현예에서, R9은 -(CH2)nOH이고, n은 1이다. 화학식 IV-B의 일부 구현예에서, R9은 H이다.
화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R4는 H이다.
화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R4는
Figure pct00099
이다. 이러한 특정 구현예에서, Y1은 -S- 또는 직접 결합이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, Y1은 -S-이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, Y1은 직접 결합이다.
화학식 IV-B의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -(CRa 2)m-이다. 화학식 IV-B의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -NRa-이다.
화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 시클로알킬이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 아릴이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, A는 페닐이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, A는 인다졸릴이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2이다.
화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5, 할로겐, -C1-C6알킬, -CN, 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 할로겐이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -OR5이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 할로겐이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 할로겐 또는 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6는 모두 -H이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -CN 또는 할로겐이다.
화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬이다.
화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NR5R6이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, Ra는 -H이다.
화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 다환 헤테로사이클이다.
화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 N이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 CH이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 N이다. 화학식 IV-B의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CH이다.
화학식 IV의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-C
[화학식 IV-C]
Figure pct00100
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 및 이성질체이다.
화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R4는 H이다.
화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R4는
Figure pct00101
이다. 이러한 특정 구현예에서, Y1은 -S- 또는 직접 결합이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, Y1은 -S-이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, Y1은 직접 결합이다.
화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 시클로알킬이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 아릴이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, A는 페닐이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, A는 인다졸릴이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2이다.
화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5, 할로겐, -C1-C6알킬, -CN, 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 할로겐이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -OR5이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 할로겐이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 할로겐 또는 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6는 모두 -H이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -CN 또는 할로겐이다.
화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬이다.
화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NR5R6이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 N이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 CH이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 N이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CH이다.
화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로사이클이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 7 내지 12원 헤테로사이클이다.
화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 융합된다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 가교된다.
화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 7 내지 12원 헤테로아릴이다.
화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, 다환 헤테로아릴은 전술한 바와 같은 다중 축합 고리이다. 원자가 요건에 의해 허용되는 경우, 다중 축합 고리 시스템의 고리는 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다.
화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nOH로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 옥소로 치환된다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환된다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -OH로 치환된다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -NH2로 치환된다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CF3로 치환된다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CHF2로 치환된다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-C의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다.
화학식 IV의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-D
[화학식 IV-D]
Figure pct00102
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 및 이성질체이며, 식 중,
C는 부착되는 질소 원자와 함께, 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클, 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클, 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-D의 일부 구현예에서, C 고리는 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-D의 일부 구현예에서, C 고리는 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다.
화학식 IV-D의 특정 구현예에서, C 고리는 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-D의 특정 구현예에서, C 고리는 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-D의 특정 구현예에서, 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클이다.
화학식 IV-D의 특정 구현예에서, C 고리는 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된
Figure pct00103
이다. 화학식 IV-D의 특정 구현예에서, C 고리는 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된
Figure pct00104
이다. 화학식 IV-D의 특정 구현예에서, C 고리는 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된
Figure pct00105
이다.
화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, R4는 H이다.
화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, R4는
Figure pct00106
이다. 이러한 특정 구현예에서, Y1은 -S- 또는 직접 결합이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, Y1은 -S-이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, Y1은 직접 결합이다.
화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 시클로알킬이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 아릴이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, A는 페닐이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, A는 인다졸릴이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2이다.
화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5, 할로겐, -C1-C6알킬, -CN, 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 할로겐이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -OR5이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 할로겐이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 할로겐 또는 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6는 모두 -H이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -CN 또는 할로겐이다.
화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬이다.
화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NR5R6이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 N이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 CH이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 N이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CH이다.
화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로사이클이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 7 내지 12원 헤테로사이클이다.
화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 융합된다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 가교된다.
화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 7 내지 12원 헤테로아릴이다.
화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, 다환 헤테로아릴은 전술한 바와 같은 다중 축합 고리이다. 원자가 요건에 의해 허용되는 경우, 다중 축합 고리 시스템의 고리는 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다.
화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nOH로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 옥소로 치환된다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환된다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -OH로 치환된다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -NH2로 치환된다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CF3로 치환된다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CHF2로 치환된다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-D의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다.
화학식 IV의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-E
[화학식 IV-E]
Figure pct00107
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 및 이성질체이며, 식 중, XB1은 N, NR9, CR9, S, 또는 O이고; XB2는 N, NR9, CR9, S, 또는 O이고; XB3는 N, NR9, CR9, S, 또는 O이고, R9은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F이고, 단 X1이 C인 경우, XB1, XB2, 및 XB3 중 적어도 하나는 CR9이 아니고, 또는 XB1, XB2, 및 XB3 각각이 CR9인 경우, X1은 N이어야 한다.
화학식 IV-E의 특정 구현예에서, XB1은 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-E의 특정 구현예에서, XB1은 CR9이다. 화학식 IV-E의 특정 구현예에서, XB1은 S이다. 화학식 IV-E의 특정 구현예에서, XB1은 O이다. 화학식 IV-E의 특정 구현예에서, XB2는 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-E의 특정 구현예에서, XB2는 CR9이다. 화학식 IV-E의 특정 구현예에서, XB2는 S이다. 화학식 IV-E의 특정 구현예에서, XB2는 O이다. 화학식 IV-E의 특정 구현예에서, XB3는 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-E의 특정 구현예에서, XB3는 CR9이다. 화학식 IV-E의 특정 구현예에서, XB3는 S이다. 화학식 IV-E의 특정 구현예에서, XB3는 O이다.
화학식 IV-E의 특정 구현예에서, XB1은 N, NR9, 또는 CR9이고; XB2는 N, NR9, 또는 CR9이고; XB3는 N, NR9, 또는 CR9이다. 화학식 IV-E의 특정 구현예에서, XB1은 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-E의 특정 구현예에서, XB1은 CR9이다. 화학식 IV-E의 특정 구현예에서, XB2는 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-E의 특정 구현예에서, XB2는 CR9이다. 화학식 IV-E의 특정 구현예에서, XB3는 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-E의 특정 구현예에서, XB3는 CR9이다.
화학식 IV-E의 일부 구현예에서, R9은 -(CH2)nOH이고, n은 1이다. 화학식 IV-E의 일부 구현예에서, R9은 H이다.
화학식 IV-E의 특정 구현예에서,
Figure pct00108
(
Figure pct00109
은 원자가 규칙을 만족시키는 단일 결합 또는 이중 결합임)은
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
, 또는
Figure pct00122
이다.
화학식 IV-E의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -(CRa 2)m-이다. 화학식 IV-E의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -NRa-이다.
화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 시클로알킬이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 아릴이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, A는 페닐이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, A는 인다졸릴이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2이다.
화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5, 할로겐, -C1-C6알킬, -CN, 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 할로겐이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -OR5이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 할로겐이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 할로겐 또는 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6는 모두 -H이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -CN 또는 할로겐이다.
화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬이다.
화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NR5R6이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, Ra는 -H이다.
화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 다환 헤테로사이클이다.
화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 N이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 CH이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 N이다. 화학식 IV-E의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CH이다.
화학식 IV의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-F
[화학식 IV-F]
Figure pct00123
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 및 이성질체이며, 식 중, XB4는 N 또는 CR9이고; XB5는 N 또는 CR9이고; XB6는 N 또는 CR9이고; XB7은 N 또는 CR9이고, R9은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F이고, 단 X1이 C인 경우, XB4, XB5, XB6, 및 XB7 중 적어도 하나는 CR9이 아니고, 또는 XB4, XB5, XB6, 및 XB7 각각이 CR9인 경우, X1은 N이어야 한다.
화학식 IV-F의 특정 구현예에서, XB4는 N이다. 화학식 IV-F의 특정 구현예에서, XB4는 CR9이다. 화학식 IV-F의 특정 구현예에서, XB5는 N이다. 화학식 IV-F의 특정 구현예에서, XB5는 CR9이다. 화학식 IV-F의 특정 구현예에서, XB6는 N이다. 화학식 IV-F의 특정 구현예에서, XB6는 CR9이다. 화학식 IV-F의 특정 구현예에서, XB7은 N이다. 화학식 IV-F의 특정 구현예에서, XB7은 CR9이다. 화학식 IV-F의 특정 구현예에서, XB4는 N이고, XB5는 CR9이고, XB6는 N이고, XB7은 CR9이다. 이러한 특정 구현예에서, R9은 독립적으로, 각 경우에, -H이다.
화학식 IV-F의 일부 구현예에서, R9은 -(CH2)nOH이고, n은 1이다. 화학식 IV-F의 일부 구현예에서, R9은 H이다.
화학식 IV-F의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -(CRa 2)m-이다. 화학식 IV-F의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -NRa-이다.
화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 시클로알킬이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 아릴이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, A는 페닐이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, A는 인다졸릴이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2이다.
화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5, 할로겐, -C1-C6알킬, -CN, 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 할로겐이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -OR5이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 할로겐이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 할로겐 또는 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6는 모두 -H이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -CN 또는 할로겐이다.
화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬이다.
화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NR5R6이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, Ra는 -H이다.
화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 다환 헤테로사이클이다.
화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 N이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 CH이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 N이다. 화학식 IV-F의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CH이다.
화학식 IV의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-G
[화학식 IV-G]
Figure pct00124
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 및 이성질체이다.
화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 시클로알킬이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 아릴이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, A는 페닐이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, A는 인다졸릴이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2이다.
화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5, 할로겐, -C1-C6알킬, -CN, 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 할로겐이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -OR5이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 할로겐이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 할로겐 또는 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6는 모두 -H이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -CN 또는 할로겐이다.
화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬이다.
화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NR5R6이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 N이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 CH이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 N이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CH이다.
화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로사이클이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 7 내지 12원 헤테로사이클이다.
화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 융합된다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 가교된다.
화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 7 내지 12원 헤테로아릴이다.
화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, 다환 헤테로아릴은 전술한 바와 같은 다중 축합 고리이다. 원자가 요건에 의해 허용되는 경우, 다중 축합 고리 시스템의 고리는 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다.
화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nOH로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 옥소로 치환된다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환된다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -OH로 치환된다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -NH2로 치환된다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CF3로 치환된다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CHF2로 치환된다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-G의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다.
화학식 IV의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-H
[화학식 IV-H]
Figure pct00125
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 및 이성질체이며, 식 중,
C는 부착되는 질소 원자와 함께, 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클, 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클, 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-H의 일부 구현예에서, C 고리는 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-H의 일부 구현예에서, C 고리는 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다.
화학식 IV-H의 특정 구현예에서, C 고리는 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-H의 특정 구현예에서, C 고리는 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-H의 특정 구현예에서, 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클이다.
화학식 IV-H의 특정 구현예에서, C 고리는 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된
Figure pct00126
이다. 화학식 IV-H의 특정 구현예에서, C 고리는 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된
Figure pct00127
이다. 화학식 IV-H의 특정 구현예에서, C 고리는 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된
Figure pct00128
이다.
화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 시클로알킬이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 아릴이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, A는 페닐이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, A는 인다졸릴이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2이다.
화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5, 할로겐, -C1-C6알킬, -CN, 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 할로겐이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -OR5이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 할로겐이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 할로겐 또는 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6는 모두 -H이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -CN 또는 할로겐이다.
화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬이다.
화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NR5R6이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 N이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 CH이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 N이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CH이다.
화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로사이클이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 7 내지 12원 헤테로사이클이다.
화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 융합된다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 가교된다.
화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 7 내지 12원 헤테로아릴이다.
화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, 다환 헤테로아릴은 전술한 바와 같은 다중 축합 고리이다. 원자가 요건에 의해 허용되는 경우, 다중 축합 고리 시스템의 고리는 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다.
화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nOH로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 옥소로 치환된다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환된다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -OH로 치환된다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -NH2로 치환된다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CF3로 치환된다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CHF2로 치환된다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-H의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다.
화학식 IV의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-I
[화학식 IV-I]
Figure pct00129
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 및 이성질체이며, 식 중, XB1은 N, NR9, CR9, S, 또는 O이고; XB2는 N, NR9, CR9, S, 또는 O이고; XB3는 N, NR9, CR9, S, 또는 O이고, R9은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F이고, 단 X1이 C인 경우, XB1, XB2, 및 XB3 중 적어도 하나는 CR9이 아니고, 또는 XB1, XB2, 및 XB3 각각이 CR9인 경우, X1은 N이어야 한다.
화학식 IV-I의 특정 구현예에서, XB1은 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-I의 특정 구현예에서, XB1은 CR9이다. 화학식 IV-I의 특정 구현예에서, XB1은 S이다. 화학식 IV-I의 특정 구현예에서, XB1은 O이다. 화학식 IV-I의 특정 구현예에서, XB2는 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-I의 특정 구현예에서, XB2는 CR9이다. 화학식 IV-I의 특정 구현예에서, XB2는 S이다. 화학식 IV-I의 특정 구현예에서, XB2는 O이다. 화학식 IV-I의 특정 구현예에서, XB3는 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-I의 특정 구현예에서, XB3는 CR9이다. 화학식 IV-I의 특정 구현예에서, XB3는 S이다. 화학식 IV-I의 특정 구현예에서, XB3는 O이다.
화학식 IV-I의 특정 구현예에서, XB1은 N, NR9, 또는 CR9이고; XB2는 N, NR9, 또는 CR9이고; XB3는 N, NR9, 또는 CR9이다. 화학식 IV-I의 특정 구현예에서, XB1은 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-I의 특정 구현예에서, XB1은 CR9이다. 화학식 IV-I의 특정 구현예에서, XB2는 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-I의 특정 구현예에서, XB2는 CR9이다. 화학식 IV-I의 특정 구현예에서, XB3는 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-I의 특정 구현예에서, XB3는 CR9이다.
화학식 IV-I의 일부 구현예에서, R9은 -(CH2)nOH이고, n은 1이다. 화학식 IV-I의 일부 구현예에서, R9은 H이다.
화학식 IV-I의 특정 구현예에서,
Figure pct00130
(
Figure pct00131
은 원자가 규칙을 만족시키는 단일 결합 또는 이중 결합임)은
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
, 또는
Figure pct00144
이다.
화학식 IV-I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -(CRa 2)m-이다. 화학식 IV-I의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -NRa-이다.
화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 시클로알킬이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 아릴이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, A는 페닐이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, A는 인다졸릴이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2이다.
화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5, 할로겐, -C1-C6알킬, -CN, 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 할로겐이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -OR5이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 할로겐이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 할로겐 또는 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6는 모두 -H이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -CN 또는 할로겐이다.
화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬이다.
화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NR5R6이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, Ra는 -H이다.
화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 다환 헤테로사이클이다.
화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 N이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 CH이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 N이다. 화학식 IV-I의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CH이다.
화학식 IV의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-J
[화학식 IV-J]
Figure pct00145
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 및 이성질체이며, 식 중, XB4는 N 또는 CR9이고; XB5는 N 또는 CR9이고; XB6는 N 또는 CR9이고; XB7은 N 또는 CR9이고, R9은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F이고, 단 X1이 C인 경우, XB4, XB5, XB6, 및 XB7 중 적어도 하나는 CR9이 아니고, 또는 XB4, XB5, XB6, 및 XB7 각각이 CR9인 경우, X1은 N이어야 한다.
화학식 IV-J의 특정 구현예에서, XB4는 N이다. 화학식 IV-J의 특정 구현예에서, XB4는 CR9이다. 화학식 IV-J의 특정 구현예에서, XB5는 N이다. 화학식 IV-J의 특정 구현예에서, XB5는 CR9이다. 화학식 IV-J의 특정 구현예에서, XB6는 N이다. 화학식 IV-J의 특정 구현예에서, XB6는 CR9이다. 화학식 IV-J의 특정 구현예에서, XB7은 N이다. 화학식 IV-J의 특정 구현예에서, XB7은 CR9이다. 화학식 IV-J의 특정 구현예에서, XB4는 N이고, XB5는 CR9이고, XB6는 N이고, XB7은 CR9이다. 이러한 특정 구현예에서, R9은 독립적으로, 각 경우에, -H이다.
화학식 IV-J의 일부 구현예에서, R9은 -(CH2)nOH이고, n은 1이다. 화학식 IV-J의 일부 구현예에서, R9은 H이다.
화학식 IV-J의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -(CRa 2)m-이다. 화학식 IV-J의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -NRa-이다.
화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 시클로알킬이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 아릴이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, A는 페닐이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, A는 인다졸릴이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2이다.
화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5, 할로겐, -C1-C6알킬, -CN, 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 할로겐이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -OR5이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 할로겐이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 할로겐 또는 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6는 모두 -H이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -CN 또는 할로겐이다.
화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬이다.
화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NR5R6이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, Ra는 -H이다.
화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 다환 헤테로사이클이다.
화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 N이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 CH이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 N이다. 화학식 IV-J의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CH이다.
화학식 IV의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-K
[화학식 IV-K]
Figure pct00146
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 및 이성질체이다.
화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 시클로알킬이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 아릴이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, A는 페닐이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, A는 인다졸릴이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2이다.
화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5, 할로겐, -C1-C6알킬, -CN, 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 할로겐이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -OR5이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 할로겐이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 할로겐 또는 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6는 모두 -H이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -CN 또는 할로겐이다.
화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬이다.
화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NR5R6이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 N이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 CH이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 N이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CH이다.
화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로사이클이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 7 내지 12원 헤테로사이클이다.
화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 융합된다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 가교된다.
화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 7 내지 12원 헤테로아릴이다.
화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, 다환 헤테로아릴은 전술한 바와 같은 다중 축합 고리이다. 원자가 요건에 의해 허용되는 경우, 다중 축합 고리 시스템의 고리는 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다.
화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nOH로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 옥소로 치환된다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환된다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -OH로 치환된다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -NH2로 치환된다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CF3로 치환된다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CHF2로 치환된다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다.
화학식 IV의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-L
[화학식 IV-L]
Figure pct00147
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 및 이성질체이며, 식 중,
C는 부착되는 질소 원자와 함께, 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클, 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클, 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-L의 일부 구현예에서, C 고리는 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-L의 일부 구현예에서, C 고리는 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다.
화학식 IV-L의 특정 구현예에서, C 고리는 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-L의 특정 구현예에서, C 고리는 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-L의 특정 구현예에서, 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클이다.
화학식 IV-L의 특정 구현예에서, C 고리는 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된
Figure pct00148
이다. 화학식 IV-L의 특정 구현예에서, C 고리는 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된
Figure pct00149
이다. 화학식 IV-L의 특정 구현예에서, C 고리는 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된
Figure pct00150
이다.
화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 시클로알킬이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 아릴이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, A는 페닐이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, A는 인다졸릴이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2이다.
화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5, 할로겐, -C1-C6알킬, -CN, 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 할로겐이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -OR5이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 할로겐이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 할로겐 또는 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6는 모두 -H이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -CN 또는 할로겐이다.
화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬이다.
화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 IV-K의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NR5R6이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 N이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 CH이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 N이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CH이다.
화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로사이클이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 7 내지 12원 헤테로사이클이다.
화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 융합된다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 가교된다.
화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 7 내지 12원 헤테로아릴이다.
화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, 다환 헤테로아릴은 전술한 바와 같은 다중 축합 고리이다. 원자가 요건에 의해 허용되는 경우, 다중 축합 고리 시스템의 고리는 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다.
화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nOH로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 옥소로 치환된다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환된다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -OH로 치환된다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -NH2로 치환된다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CF3로 치환된다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CHF2로 치환된다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-L의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다.
화학식 IV의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-M
[화학식 IV-M]
Figure pct00151
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 및 이성질체이며, 식 중, XB1은 N, NR9, CR9, S, 또는 O이고; XB2는 N, NR9, CR9, S, 또는 O이고; XB3는 N, NR9, CR9, S, 또는 O이고, R9은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F이고, 단 X1이 C인 경우, XB1, XB2, 및 XB3 중 적어도 하나는 CR9이 아니고, 또는 XB1, XB2, 및 XB3 각각이 CR9인 경우, X1은 N이어야 한다.
화학식 IV-M의 특정 구현예에서, XB1은 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-M의 특정 구현예에서, XB1은 CR9이다. 화학식 IV-M의 특정 구현예에서, XB1은 S이다. 화학식 IV-M의 특정 구현예에서, XB1은 O이다. 화학식 IV-M의 특정 구현예에서, XB2는 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-M의 특정 구현예에서, XB2는 CR9이다. 화학식 IV-M의 특정 구현예에서, XB2는 S이다. 화학식 IV-M의 특정 구현예에서, XB2는 O이다. 화학식 IV-M의 특정 구현예에서, XB3는 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-M의 특정 구현예에서, XB3는 CR9이다. 화학식 IV-M의 특정 구현예에서, XB3는 S이다. 화학식 IV-M의 특정 구현예에서, XB3는 O이다.
화학식 IV-M의 특정 구현예에서, XB1은 N, NR9, 또는 CR9이고; XB2는 N, NR9, 또는 CR9이고; XB3는 N, NR9, 또는 CR9이다. 화학식 IV-M의 특정 구현예에서, XB1은 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-M의 특정 구현예에서, XB1은 CR9이다. 화학식 IV-M의 특정 구현예에서, XB2는 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-M의 특정 구현예에서, XB2는 CR9이다. 화학식 IV-M의 특정 구현예에서, XB3는 N 또는 NR9이다. 화학식 IV-M의 특정 구현예에서, XB3는 CR9이다.
화학식 IV-M의 일부 구현예에서, R9은 -(CH2)nOH이고, n은 1이다. 화학식 IV-M의 일부 구현예에서, R9은 H이다.
화학식 IV-M의 특정 구현예에서,
Figure pct00152
(
Figure pct00153
은 원자가 규칙을 만족시키는 단일 결합 또는 이중 결합임)은
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
, 또는
Figure pct00166
이다.
화학식 IV-M의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -(CRa 2)m-이다. 화학식 IV-M의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -NRa-이다.
화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H이다. 화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NR5R6이다. 화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, Ra는 -H이다.
화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 다환 헤테로사이클이다.
화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 N이다. 화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 CH이다. 화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 N이다. 화학식 IV-M의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CH이다.
화학식 IV의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-N
[화학식 IV-N]
Figure pct00167
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 및 이성질체이며, 식 중, XB4는 N 또는 CR9이고; XB5는 N 또는 CR9이고; XB6는 N 또는 CR9이고; XB7은 N 또는 CR9이고, R9은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F이고, 단 X1이 C인 경우, XB4, XB5, XB6, 및 XB7 중 적어도 하나는 CR9이 아니고, 또는 XB4, XB5, XB6, 및 XB7 각각이 CR9인 경우, X1은 N이어야 한다.
화학식 IV-N의 특정 구현예에서, XB4는 N이다. 화학식 IV-N의 특정 구현예에서, XB4는 CR9이다. 화학식 IV-N의 특정 구현예에서, XB5는 N이다. 화학식 IV-N의 특정 구현예에서, XB5는 CR9이다. 화학식 IV-N의 특정 구현예에서, XB6는 N이다. 화학식 IV-N의 특정 구현예에서, XB6는 CR9이다. 화학식 IV-N의 특정 구현예에서, XB7은 N이다. 화학식 IV-N의 특정 구현예에서, XB7은 CR9이다. 화학식 IV-N의 특정 구현예에서, XB4는 N이고, XB5는 CR9이고, XB6는 N이고, XB7은 CR9이다. 이러한 특정 구현예에서, R9은 독립적으로, 각 경우에, -H이다.
화학식 IV-N의 일부 구현예에서, R9은 -(CH2)nOH이고, n은 1이다. 화학식 IV-N의 일부 구현예에서, R9은 H이다.
화학식 IV-N의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -(CRa 2)m-이다. 화학식 IV-N의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -NRa-이다.
화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H이다. 화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NR5R6이다. 화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, Ra는 -H이다.
화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 다환 헤테로사이클이다.
화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 N이다. 화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 CH이다. 화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 N이다. 화학식 IV-N의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CH이다.
화학식 IV의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-O
[화학식 IV-O]
Figure pct00168
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 및 이성질체이다.
화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H이다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NR5R6이다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 N이다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 CH이다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 N이다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CH이다.
화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클이다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로사이클이다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 7 내지 12원 헤테로사이클이다.
화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 융합된다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 가교된다.
화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 7 내지 12원 헤테로아릴이다.
화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, 다환 헤테로아릴은 전술한 바와 같은 다중 축합 고리이다. 원자가 요건에 의해 허용되는 경우, 다중 축합 고리 시스템의 고리는 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다.
화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nOH로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 옥소로 치환된다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환된다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -OH로 치환된다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -NH2로 치환된다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CF3로 치환된다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CHF2로 치환된다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-O의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다.
화학식 IV의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-P
[화학식 IV-P]
Figure pct00169
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 및 이성질체이며, 식 중,
C는 부착되는 질소 원자와 함께, 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클, 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클, 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-P의 일부 구현예에서, C 고리는 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-P의 일부 구현예에서, C 고리는 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다.
화학식 IV-P의 특정 구현예에서, C 고리는 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-P의 특정 구현예에서, C 고리는 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클이다. 화학식 IV-P의 특정 구현예에서, 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클이다.
화학식 IV-P의 특정 구현예에서, C 고리는 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된
Figure pct00170
이다. 화학식 IV-P의 특정 구현예에서, C 고리는 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된
Figure pct00171
이다. 화학식 IV-P의 특정 구현예에서, C 고리는 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된
Figure pct00172
이다.
화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H이다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NR5R6이다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 N이다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 CH이다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 N이다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CH이다.
화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클이다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로사이클이다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 7 내지 12원 헤테로사이클이다.
화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 융합된다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 가교된다.
화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 7 내지 12원 헤테로아릴이다.
화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, 다환 헤테로아릴은 전술한 바와 같은 다중 축합 고리이다. 원자가 요건에 의해 허용되는 경우, 다중 축합 고리 시스템의 고리는 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다.
화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nOH로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 옥소로 치환된다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환된다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -OH로 치환된다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -NH2로 치환된다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CF3로 치환된다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CHF2로 치환된다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-P의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다.
화학식 IV의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 IV-Q
[화학식 IV-Q]
Figure pct00173
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이며, 식 중,
R4는 H 또는
Figure pct00174
이고;
A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 아릴 또는 헤테로아릴이고(단 헤테로아릴은
Figure pct00175
또는
Figure pct00176
이 아님);
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5, 할로겐, -C1-C6알킬, -CN, 또는 -NR5R6이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
X1은 N 또는 C이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함해 B는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고(각각의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고(각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환됨);
Y2는 -NRa-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되고, 단 R3와 Ra의 결합에 의해 형성된 헤테로사이클은 선택적으로 치환된 피페라지닐이 아님);
R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, Y1은 -S-이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, Y1은 직접 결합이다.
화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 아릴이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, A는 페닐이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, A는 인다졸릴이다.
화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2이다.
화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 할로겐이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -OR5이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 할로겐이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 -NR5R6이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 할로겐 또는 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6는 모두 -H이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -CN 또는 할로겐이다.
화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬이다.
화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NR5R6이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다.
화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다.
화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다.
화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다.
화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 N이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 CH이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 N이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CH이다.
화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로사이클이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 7 내지 12원 헤테로사이클이다.
화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 융합된다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 가교된다.
화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 7 내지 12원 헤테로아릴이다.
화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, 다환 헤테로아릴은 전술한 바와 같은 다중 축합 고리이다. 원자가 요건에 의해 허용되는 경우, 다중 축합 고리 시스템의 고리는 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다.
화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nOH로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 옥소로 치환된다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환된다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -OH로 치환된다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -NH2로 치환된다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CF3로 치환된다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CHF2로 치환된다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CH2F로 치환된다. 화학식 IV-Q의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다.
하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I', I, II, III, 또는 IV의 화합물)은 다음으로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
및 이들 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 V의 화합물
[화학식 V]
Figure pct00185
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체이며, 식 중,
R4는 H 또는
Figure pct00186
이고;
A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고(단 헤테로아릴은
Figure pct00187
또는
Figure pct00188
이 아님);
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR5, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
부착점의 원자를 포함해 B는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고(각각의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -NH2, 할로겐, -C3-C8시클로알킬, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R3는 -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클, -C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb이거나(각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환됨);
R3는 Ra와 결합하여 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되고, 단 R3와 Ra의 결합에 의해 형성된 헤테로사이클은 선택적으로 치환된 피페라지닐이 아님);
R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
R10은 -H 또는 -C1-C6 알킬이고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R4는 H이다.
화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R4는
Figure pct00189
이다. 이러한 특정 구현예에서, Y1은 -S- 또는 직접 결합이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, Y1은 -S-이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, Y1은 직접 결합이다.
화학식 V의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -(CRa 2)m-이다. 화학식 V의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -NRa-이다.
화학식 V의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R10은 -H이다. 화학식 V의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R10은 -C1-C6알킬이다.
화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 시클로알킬이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 아릴이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, A는 페닐이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, A는 인다졸릴이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2이다.
화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5, 할로겐, -C1-C6알킬, -CN, 또는 -NR5R6이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -OR5 또는 할로겐이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -OR5이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 할로겐이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -NR5R6이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 -NR5R6이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 할로겐 또는 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6는 모두 -H이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -CN 또는 할로겐이다.
화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬이다.
화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NR5R6이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, Ra는 -H이다.
화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 다환 헤테로사이클이다.
화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로사이클이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 7 내지 12원 헤테로사이클이다.
화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 융합된다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 가교된다.
화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 7 내지 12원 헤테로아릴이다.
화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, 다환 헤테로아릴은 전술한 바와 같은 다중 축합 고리이다. 원자가 요건에 의해 허용되는 경우, 다중 축합 고리 시스템의 고리는 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다.
화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nOH로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 옥소로 치환된다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환된다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -OH로 치환된다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -NH2로 치환된다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CF3로 치환된다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CHF2로 치환된다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -CH2F로 치환된다. 화학식 V의 하나 이상의 구현예에서, B는 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다.
화학식 V의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 V-A
[화학식 V-A]
Figure pct00190
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 및 이성질체이며, 식 중, XB4는 N 또는 CR9이고; XB5는 N 또는 CR9이고; XB6는 N 또는 CR9이고; XB7은 N 또는 CR9이고, R9은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F이다.
화학식 V-A의 특정 구현예에서, XB4는 N이다. 화학식 V-A의 특정 구현예에서, XB4는 CR9이다. 화학식 V-A의 특정 구현예에서, XB5는 N이다. 화학식 V-A의 특정 구현예에서, XB5는 CR9이다. 화학식 V-A의 특정 구현예에서, XB6는 N이다. 화학식 V-A의 특정 구현예에서, XB6는 CR9이다. 화학식 V-A의 특정 구현예에서, XB7은 N이다. 화학식 V-A의 특정 구현예에서, XB7은 CR9이다.
화학식 V-A의 일부 구현예에서, R9은 -(CH2)nOH이고, n은 1이다. 화학식 V-A의 일부 구현예에서, R9은 H이다.
화학식 V-A의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R10은 -H이다. 화학식 V-A의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R10은 -C1-C6알킬이다.
화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R4는 H이다.
화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R4는
Figure pct00191
이다. 이러한 특정 구현예에서, Y1은 -S- 또는 직접 결합이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, Y1은 -S-이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, Y1은 직접 결합이다.
화학식 V-A의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -(CRa 2)m-이다. 화학식 V-A의 화합물의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -NRa-이다.
화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 시클로알킬이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 아릴이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, A는 페닐이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, A는 인다졸릴이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2이다.
화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5, 할로겐, -C1-C6알킬, -CN, 또는 -NR5R6이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 할로겐이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -OR5이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 할로겐이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -NR5R6이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 -NR5R6이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 할로겐 또는 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6는 모두 -H이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -CN 또는 할로겐이다.
화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬이다.
화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NR5R6이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, Ra는 -H이다.
화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 다환 헤테로사이클이다.
화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -(CH2)nNH2, 또는 -NH2로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 화학식 V-A의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 10 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환된다.
화학식 I', IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, R4는 H이다. 화학식 I', I, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, R4는
Figure pct00192
이다.
화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 시클로알킬이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 아릴이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴이다.
화학식 I', I, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, Y1은 -S-이다. 화학식 I', I, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, Y1은 직접 결합이다.
화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -NRa-이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -(CRa 2)m-이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -C(O)-이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -C(Ra)2NH- 또는 -(CRa 2)mO-이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(S)-, 또는 -C(S)N(Ra)-이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, 또는 -C(O)N(Ra)O-이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, Y2는 -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -OC(O)O-이다.
화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -OH이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, 각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환된다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 -C2-C6알케닐이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 -C4-C8시클로알케닐이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 -C2-C6알키닐이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 -C3-C8시클로알킬이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, R2는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환 헤테로사이클릴이다.
화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, Ra는 -H이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, Ra는 -OH이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, Ra는 선택적으로 치환된 -C3-C8시클로알킬이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, Ra는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다.
화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, Rb는 H이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, Rb는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, Rb는 선택적으로 치환된 -C3-C8시클로알킬이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, Rb는 선택적으로 치환된 -C2-C6알케닐이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, Rb는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환 헤테로사이클릴이다.
화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 다환 헤테로사이클이다.
화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성한다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성한다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성한다.
화학식 I', I, II, III, 또는 IV의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이다. 화학식 I', I, II, III, 또는 IV의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이다.
화학식 I', I, II, III, 또는 IV의 하나 이상의 구현예에서, X2는 N이다. 화학식 I', I, II, III, 또는 IV의 하나 이상의 구현예에서, X2는 CH이다.
화학식 I', I, II, III, 또는 IV의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 N이다. 화학식 I', I, II, III, 또는 IV의 하나 이상의 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CH이다. 화학식 I', I, II, III, 또는 IV의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 N이다. 화학식 I', I, II, III, 또는 IV의 하나 이상의 구현예에서, X1은 C이고 X2는 CH이다.
화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 6원 헤테로사이클이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 7 내지 12원 헤테로사이클이다.
화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 융합된다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 가교된다.
화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 7 내지 12원 헤테로아릴이다.
화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이다. 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 하나 이상의 구현예에서, 다환 헤테로아릴은 전술한 바와 같은 다중 축합 고리이다. 원자가 요건에 의해 허용되는 경우, 다중 축합 고리 시스템의 고리는 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다.
화학식 I', I, II, III, 또는 IV의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는
Figure pct00193
이고, X1은 N이며, 이로써
Figure pct00194
을 형성한다.
화학식 I', I, II, III, 또는 IV의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는
Figure pct00195
이고, X1은 C이며, 이로써
Figure pct00196
을 형성한다.
화학식 I', I, II, III, 또는 IV의 하나 이상의 구현예에서, 부착점의 원자를 포함해 B는
Figure pct00197
이고, X1은 C이며, 이로써
Figure pct00198
을 형성한다.
화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 일 변형예에서, R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이고, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 특정 예에서, R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이고, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5원 헤테로아릴이다. 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 특정 예에서, R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이고, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 6원 헤테로아릴이다.
화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 일 변형예에서, R2는 -OH이고, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 특정 예에서, R2는 -OH이고, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 5원 헤테로아릴이다. 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 특정 예에서, R2는 -OH이고, 부착점의 원자를 포함해 B는 선택적으로 치환된 단환의 6원 헤테로아릴이다.
화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 일 변형예에서, Y1은 -S-이고, A는 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 단환 또는 다환 시클로알킬이다. 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 특정 예에서, Y1은 -S-이고, A는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬이다. 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 특정 예에서, Y1은 -S-이고, A는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환 아릴이다. 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 특정 예에서, Y1은 S이고, A는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환 헤테로아릴이다.
화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 일 변형예에서, Y1은 직접 결합이고, A는 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 단환 또는 다환 시클로알킬이다. 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 특정 예에서, Y1은 직접 결합이고, A는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬이다. 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 특정 예에서, Y1은 직접 결합이고, A는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환 아릴이다. 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 특정 예에서, Y1은 직접 결합이고, A는 선택적으로 치환된 단환 또는 다환 헤테로아릴이다.
개시된 화합물의 합성 방법
본 발명의 화합물은 표준 화학을 비롯한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로는 아래에 제시된 반응식들로 도시된다.
본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물은 다음의 합성 반응식 및 실시예에 의해 부분적으로 제시된 바와 같은 유기 합성의 기술 분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 아래에 기술된 반응식에서, 일반적인 원칙 또는 화학에 따라 필요한 경우, 민감성 또는 반응성 기를 위한 보호기가 이용된다는 점은 잘 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 처리된다(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). 이들 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 선택 공정뿐만 아니라, 반응 조건 및 이의 실행의 순서도 본 발명의 화합물의 제조와 일치할 것이다.
당업자라면 입체 중심이 본 발명의 임의의 화합물에 존재하는지를 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 (합성법에 명시되지 않는 한) 가능성 있는 입체이성질체 모두를 포함할 수 있고, 라세미 화합물뿐만 아니라, 개별적인 거울상 이성질체 및/또는 부분입체이성질체도 포함한다. 화합물이 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로서 요구되는 경우, 이는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해 또는 입체특이적인 합성에 의해 얻을 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분해는 당해 분야에서 알려진 임의의 적합한 방법에 의해 영향 받을 수 있다. 예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-1nterscience, 1994)] 참조.
화합물의 제조
본원에 기술된 화합물은 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로부터 제조되거나, 알려진 유기, 무기, 및/또는 효소 공정을 이용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 잘 알려진 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 예로서, 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학의 분야에 알려진 합성 방법, 또는 당업자에 의해 이해되는 변형예와 함께, 아래에 기술된 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 아래 기술된 방법을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
반응식 1. 1-(5-아릴(또는 헤테로아릴)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-4-아민의 일반적인 합성.
Figure pct00199
1-(5-아릴(또는 헤테로아릴)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-4-아민의 일반적인 합성은 반응식 1과 같다. 2-클로로-3-시아노-5-메틸피라진은 적절하게 치환된 아민에 커플링되고, 브롬화된 후, 팔라듐계 촉매의 존재 하에, 적절하게 치환된 아릴- 또는 헤테로아릴 보론산에 커플링될 수 있다. 생성된 바이아릴 화합물은 이어서 포르밀화되고 고리화되어, 적절하게 치환된 이미다졸-피라진을 형성할 수 있다. 최종 화합물을 제조하기 위해 추가적인 탈보호 및/또는 기능화 단계가 필요할 수 있다.
반응식 2. 아미노 이미다조[1,5-a]피라진(또는 대안적인 이환 구조)의 일반적인 합성
Figure pct00200
아미노 이미다조[1,5-a]피라진(또는 대안적인 이환 구조)의 일반적인 합성을 반응식 2에 개략적으로 나타내었다. 5-브로모-8-클로로이미다조-[1,5-a]피라진(또는 대안적인 이환 구조)을 치환된 1차 또는 2차 아민에 커플링시켜 5-브로모-이미다조[1,5-a]피라진-8-아민을 얻을 수 있다. 생성된 중간체는 구리 촉매(예를 들어, CuI)의 존재 하에 또는 SNAr 조건 하에, 치환된 아릴- 또는 헤테로아릴-티올에 커플링될 수 있고, 대안적으로, 생성된 중간체는 Pd 촉매의 존재 하에, 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산에 커플링될 수 있다. 최종 화합물을 제조하기 위해 추가적인 탈보호 및/또는 기능화 단계가 필요할 수 있다.
개시된 화합물 및 조성물의 이용 방법
본 발명의 방법 및 용도
본 발명의 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 SHP2 조절과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본 발명의 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 I' I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체), 또는 본 발명의 1종 이상의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 질병은 누난증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. SHP2는 혈소판 유래 성장 인자(PDGF-R), 섬유모세포 성장 인자(FGF-R) 및 상피 성장 인자(EGF-R)의 수용체들을 포함한, 다수의 수용체 티로신 키나제를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2는 또한, 암 발병의 전제 조건인 세포 형질전환을 초래할 수 있는 미토겐 활성화 단백질(MAP) 키나제 경로의 활성화를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2의 녹다운은 SHP2 돌연변이 또는 EML4/ALK 전위가 있는 폐암 세포주의 세포 성장뿐만 아니라, EGFR 증폭 유방암 및 식도암도 상당히 억제하였다. SHP2는 또한, 위암종, 역형성 대세포 림프종 및 아교모세포종의 종양 유전자의 하류에서 활성화된다.
또한, SHP2는 예정 세포사 단백질 1(PD-1) 및 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA-4)를 포함하는(이에 한정되는 것은 아님) 면역 체크포인트 분자로부터 유래하는 신호를 전달하는 역할을 한다. 이러한 맥락에서, SHP2 기능의 조절은 면역 활성화, 특히 항암 면역 반응을 일으킬 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2를 억제하는 방법을 대상으로 한다. 이 방법은 본 발명의 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 I' I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체), 또는 본 발명의 1종 이상의 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 SHP2의 활성을 조절(예컨대, 억제)할 수 있는 본원에 개시된 화합물 또는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 화합물 및 조성물의 치료적 용도에 관한 것이다.
1종 이상의 개시된 화합물 또는 조성물은 대상체의 장애의 치료 또는 예방 및/또는 장애 발병의 예방을 위한 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, SHP2는 본 발명의 화합물 1000 nM 미만으로 치료한 후에 억제된다. 일부 구현예에서, SHP2는 본 발명의 화합물 약 1 nM 내지 약 10 nM로 치료한 후에 억제된다. 일부 구현예에서, SHP2는 본 발명의 화합물 약 1 nM 미만으로 치료한 후에 억제된다. 일부 구현예에서, SHP2는 본 발명의 화합물 약 10 nM 내지 약 100 nM로 치료한 후에 억제된다. 일부 구현예에서, SHP2는 본 발명의 화합물 약 100 nM 내지 약 10 μM로 치료한 후에 억제된다.
본 발명의 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 I' I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체), 또는 본 발명의 1종 이상의 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 질병은 누난증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암이다. SHP2는 혈소판 유래 성장 인자(PDGF-R), 섬유모세포 성장 인자(FGF-R) 및 상피 성장 인자(EGF-R)의 수용체들을 포함한, 다수의 수용체 티로신 키나제를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2는 또한, 암 발병의 전제 조건인 세포 형질전환을 초래할 수 있는 미토겐 활성화 단백질(MAP) 키나제 경로의 활성화를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2의 녹다운은 SHP2 돌연변이 또는 EML4/ALK 전위가 있는 폐암 세포주의 세포 성장뿐만 아니라, EGFR 증폭 유방암 및 식도암도 상당히 억제하였다. SHP2는 또한, 위암종, 역형성 대세포 림프종 및 아교모세포종의 종양 유전자의 하류에서 활성화된다.
다른 양태에서, 본 발명은 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체)의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 질병은 SHP2 조절과 관련이 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한, 본 발명의 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체)에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 의약은 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용된다.
일 양태에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한, 본 발명의 1종 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 I', I, II, III, IV, 또는 V의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체)을 포함하는 1종 이상의 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 의약은 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용된다.
본 발명의 약학적 조성물 및 투여 방식
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 1종 이상의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 희석제, 또는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 각각 종래의 혼합 방법, 과립화 방법 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있고, 본 약학적 조성물은 개시된 화합물 중 1종 이상을 중량 또는 부피 기준으로 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20% 함유할 수 있다.
개시된 화합물 및 조성물의 투여는 임의의 치료제 투여 방식을 통해 달성될 수 있다. 이들 방식은 전신 또는 국소 투여, 예컨대 구강, 비강, 비경구, 정맥 내, 경피, 피하, 질, 협측, 직장 또는 국부 투여 방식을 포함할 수 있다.
의도된 투여 방식에 따라, 개시된 화합물 또는 약학적 조성물은, 예를 들어 주사제, 정제, 좌제, 환제, 지속 방출형 캡슐, 엘릭시르, 팅크제, 에멀젼, 시럽제, 산제, 액제, 현탁액 등과 같은 고체, 반고체 또는 액체 제형일 수 있고, 때때로 단위 제형일 수 있고, 통상적인 제약 관행과 일치할 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한, 정맥 내(볼루스 및 주입 둘 다), 복강 내, 피하 또는 근육 내 형태, 및 제약 분야의 당업자에게 잘 알려진 모든 이용 형태로 투여될 수 있다.
예시적인 약학적 조성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체(예컨대, 이에 한정되는 것은 아니지만, a) 희석제, 예를 들어, 정제수, 트리글리세라이드 오일, 예컨대 수소화 또는 부분 수소화 식물성 오일, 또는 이의 혼합물, 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 홍화유, 어유, 예컨대 EPA 또는 DHA, 또는 그의 에스테르 또는 트리글리세라이드 또는 이의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제용으로 또한; c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 탄산마그네슘, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 필요한 경우; d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 메틸 셀룰로스, 벤토나이트, 잔탄 검, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 포화제(effervescent mixture); e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미료; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대 Tween 80, 라브라솔(Labrasol), HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팍, 라브라필, 페세올, 트랜스큐톨, 캅물 MCM, 캅물 PG-12, 카프텍스 355, 겔루시어, 비타민 E TGPS 또는 기타 허용 가능한 유화제; 및/또는 g) 화합물의 흡수를 증진시키는 작용제, 예컨대 시클로덱스트린, 히드록시프로필-시클로덱스트린, PEG400, PEG200)를 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐을 포함할 수 있다.
액제, 특히 주사 가능한, 조성물은, 예를 들어 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물 중 1종 이상은, 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매에 용해되거나 혼합되어, 주사 가능한 등장액 또는 현탁액을 형성한다. 개시된 화합물의 가용화를 위해 단백질, 예컨대 알부민, 킬로미크론 입자, 또는 혈청 단백질이 사용될 수 있다.
개시된 화합물 또는 조성물 중 1종 이상은 프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 담체로 사용하여, 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 좌제로 제형화될 수도 있다.
1종 이상의 개시된 화합물 또는 조성물은 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단일라멜라 소포, 대형 단일라멜라 소포 및 다중라멜라 소포의 형태로 투여될 수도 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 함유하는 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어 미국 특허 5,262,564호(그 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기술된 바와 같이, 지질 성분의 필름은 약물의 수용액으로 수화되어 약물을 캡슐화하는 지질층을 형성한다.
1종 이상의 개시된 화합물 또는 조성물은 단일 클론 항체를 개시된 화합물이 커플링되는 개별 담체로서 사용하여 전달될 수도 있다. 개시된 화합물은 또한, 표적화 가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파나미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드 폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 1종 이상의 개시된 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체의 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합형 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 개시된 화합물은 중합체, 예를 들어, 폴리카복실산 중합체, 또는 폴리아크릴레이트에 공유 결합되지 않는다.
1종 이상의 개시된 화합물 또는 조성물은 비경구 투여에 의해 전달될 수 있다. 비경구 주사제 투여는 일반적으로 피하, 근육 내 또는 정맥 내 주사 및 주입에 이용된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액 또는 주사 전에 액체에 용해시키기에 적합한 고체 형태로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 투여 요법
개시된 화합물 또는 조성물 중 1종 이상을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 사용된 특정 개시된 화합물을 포함한 여러 가지의 인자에 따라 선택될 수 있다. 당업계의 의사 또는 수의사는 병태 진행의 예방, 대응 또는 저지에 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
개시된 화합물의 유효 투여량은, 지시된 효과를 위해 사용되는 경우, 병태를 치료하기 위해 필요에 따라, 개시된 화합물 약 0.5 mg 내지 약 5000 mg의 범위일 수 있다. 생체 내 또는 시험관 내 사용을 위한 조성물은 개시된 화합물을 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000 mg, 또는 이 용량 목록 중 하나의 양에서 다른 하나의 양까지의 범위로 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 분할선을 새길 수 있는 정제 형태이다.
원하는 경우, 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 유효 1일 용량은, 선택적으로 단위 투여 형태로, 하루 동안 적당한 간격으로 나누어 투여되는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상의 분할용량(sub-doses)으로 투여될 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물, 또는 이의 혼합물은 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물은 1일 1회 투여될 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 1종 이상의 화합물 또는 조성물은 단독으로 또는 함께 사용되거나, 공동 투여되거나, 다른 유형의 치료제와 함께 병용될 수 있다. 공동 투여 또는 병용은 이전에 투여된 치료 화합물 또는 조성물이 체내에서 여전히 유효한 동안 제2의 화합물 또는 조성물이 투여되는, 2종 이상의 상이한 치료 화합물 또는 조성물의 임의의 투여 형태를 의미할 수 있다. 예를 들어, 상이한 치료 화합물 또는 조성물은 동일한 제형으로 또는 별개의 제형으로, 동시에, 순차적으로, 또는 개별 치료 성분들의 개별적 투약에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상이한 치료 화합물 또는 조성물은 서로 1시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 또는 1주 이내에 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 치료를 받는 개체는 상이한 치료 화합물 또는 조성물의 병용 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.
키트
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 조성물로 채워진 1개 이상의 용기를 포함하는 약학적 패키지 또는 키트를 또한 제공한다. 의약품 또는 생물학적 제제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정한 형태의 안내문이 이러한 용기(들)와 선택적으로 관련될 수 있으며, 이 안내문은 (a) 인간 투여용 제조, 사용 또는 판매에 대한 기관의 승인, (b) 사용시 주의사항, 또는 둘 다를 나타낸다. 일부 구현예에서, 키트는 적어도 2개의 용기를 포함하며, 그 중 적어도 1개는 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 조성물을 함유한다. 일부 구현예에서, 키트는 적어도 2개의 용기를 포함하고, 적어도 2개의 용기 각각은 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 조성물을 함유한다.
일부 구현예에서, 키트는 대상 화합물 및 조성물의 전달을 용이하게 하기 위해 추가의 물질을 포함한다. 예를 들어, 키트는 카테터, 튜빙, 주입백, 주사기 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 및 조성물은 동결건조된 형태로 포장될 수 있고, 키트는 적어도 2개의 용기, 즉 동결건조된 화합물 또는 조성물을 포함하는 용기, 및 적당한 양의 물, 완충액, 또는 동결건조된 물질을 복원시키기에 적합한 다른 액체를 포함하는 용기를 포함한다.
전술한 사항은 본원에 기술된 임의의 화합물, 조성물, 방법, 및 용도에 적용된다. 본 발명은 특히 이러한 화합물, 조성물, 방법, 및 용도(단독 또는 병용)의 특징과 본 섹션에 기술된 다양한 키트에 대해 기술된 특징의 임의의 조합을 고려한다.
예시적인 구현예
본 발명의 일부 구현예는 다음과 같은 구현예 I이다.
구현예 I-1. 화학식 I'의 화합물
[화학식 I']
Figure pct00201
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체.
(식 중,
R4는 H 또는
Figure pct00202
이고;
A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 C이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함해 B는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
R2는 -H, -ORb, -NR5R6, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -NH2, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R3는 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클, -C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되거나(각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환됨);
R3는 Ra와 결합하여 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임.)
구현예 I-2. 구현예 I-1에 있어서, R4는 -H인 화합물.
구현예 I-3. 구현예 I-1에 있어서, R4는
Figure pct00203
인 화합물.
구현예 I-4. 구현예 I-1 또는 I-3에 있어서, A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 시클로알킬인 화합물.
구현예 I-5. 구현예 I-1 또는 I-3에 있어서, A는 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬인 화합물.
구현예 I-6. 구현예 I-1 또는 I-3에 있어서, A는 단환 또는 다환 아릴인 화합물.
구현예 I-7. 구현예 I-1 또는 I-3에 있어서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴인 화합물.
구현예 I-8. 구현예 I-1 또는 I-3 내지 I-7 중 어느 하나에 있어서, Y1은 -S-인 화합물.
구현예 I-9. 구현예 I-1 또는 I-3 내지 I-7 중 어느 하나에 있어서, Y1은 직접 결합인 화합물.
구현예 I-10. 구현예 I-1 내지 I-9 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -NRa-인 화합물.
구현예 I-11. 구현예 I-1 내지 I-9 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -(CRa 2)m-인 화합물.
구현예 I-12. 구현예 I-1 내지 I-9 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -C(O)-인 화합물.
구현예 I-13. 구현예 I-1 내지 I-9 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -C(Ra)2NH- 또는 -(CRa 2)mO-인 화합물.
구현예 I-14. 구현예 I-1 내지 I-9 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(S)-, 또는 -C(S)N(Ra)-인 화합물.
구현예 I-15. 구현예 I-1 내지 I-9 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, 또는 -C(O)N(Ra)O-인 화합물.
구현예 I-16. 구현예 I-1 내지 I-9 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -OC(O)O-인 화합물.
구현예 I-17. 구현예 I-1 내지 I-16 중 어느 하나에 있어서, R2는 -ORb인 화합물.
구현예 I-18. 구현예 I-1 내지 I-16 중 어느 하나에 있어서, R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 I-19. 구현예 I-1 내지 I-16 중 어느 하나에 있어서, R2는 -CN인 화합물.
구현예 I-20. 구현예 I-1 내지 I-16 중 어느 하나에 있어서, R2는 선택적으로 치환된 -C2-C6알케닐인 화합물.
구현예 I-21. 구현예 I-1 내지 I-16 중 어느 하나에 있어서, R2는 선택적으로 치환된 -C4-C8시클로알케닐인 화합물.
구현예 I-22. 구현예 I-1 내지 I-16 중 어느 하나에 있어서, R2는 선택적으로 치환된 -C2-C6알키닐인 화합물.
구현예 I-23. 구현예 I-1 내지 I-16 중 어느 하나에 있어서, R2는 선택적으로 치환된 -C3-C8시클로알킬인 화합물.
구현예 I-24. 구현예 I-1 내지 I-16 중 어느 하나에 있어서, R2는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
구현예 I-25. 구현예 I-1 내지 I-16 중 어느 하나에 있어서, R2는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
구현예 I-26. 구현예 I-1 내지 I-25 중 어느 하나에 있어서, Ra는 -H인 화합물.
구현예 I-27. 구현예 I-1 내지 I-25 중 어느 하나에 있어서, Ra는 -OH인 화합물.
구현예 I-28. 구현예 I-1 내지 I-25 중 어느 하나에 있어서, Ra는 선택적으로 치환된 -C3-C8시클로알킬인 화합물.
구현예 I-29. 구현예 I-1 내지 I-25 중 어느 하나에 있어서, Ra는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 I-30. 구현예 I-1 내지 I-29 중 어느 하나에 있어서, Rb는 -H인 화합물.
구현예 I-31. 구현예 I-1 내지 I-29 중 어느 하나에 있어서, Rb는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 I-32. 구현예 I-1 내지 I-29 중 어느 하나에 있어서, Rb는 선택적으로 치환된 -C3-C8시클로알킬인 화합물.
구현예 I-33. 구현예 I-1 내지 I-29 중 어느 하나에 있어서, Rb는 선택적으로 치환된 -C2-C6알케닐인 화합물.
구현예 I-34. 구현예 I-1 내지 I-29 중 어느 하나에 있어서, Rb는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
구현예 I-35. 구현예 I-1 내지 I-34 중 어느 하나에 있어서, R3는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 I-36. 구현예 I-1 내지 I-34 중 어느 하나에 있어서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클인 화합물.
구현예 I-37. 구현예 I-1 내지 I-34 중 어느 하나에 있어서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클인 화합물.
구현예 I-38. 구현예 I-1 내지 I-34 중 어느 하나에 있어서, R3는 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 다환 헤테로사이클인 화합물.
구현예 I-39. 구현예 I-1 내지 I-25 또는 I-30 내지 I-34 중 어느 하나에 있어서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
구현예 I-40. 구현예 I-1 내지 I-25 또는 I-30 내지 I-34 중 어느 하나에 있어서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
구현예 I-41. 구현예 I-1 내지 I-25 또는 I-30 내지 I-34 중 어느 하나에 있어서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하는 화합물.
구현예 I-42. 구현예 I-1 내지 I-41 중 어느 하나에 있어서, X1은 N이고 X2는 N인 화합물.
구현예 I-43. 구현예 I-1 내지 I-41 중 어느 하나에 있어서, X1은 N이고 X2는 CH인 화합물.
구현예 I-44. 구현예 I-1 내지 I-41 중 어느 하나에 있어서, X1은 C이고 X2는 N인 화합물.
구현예 I-45. 구현예 I-1 내지 I-41 중 어느 하나에 있어서, X1은 C이고 X2는 CH인 화합물.
구현예 I-46. 구현예 I-1 내지 I-45 중 어느 하나에 있어서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 3 내지 12원 헤테로아릴인 화합물.
구현예 I-47. 구현예 I-1 내지 I-41 중 어느 하나에 있어서, 부착점의 원자를 포함해 B는
Figure pct00204
이고, X1은 N이며, 이로써
Figure pct00205
을 형성하는 화합물.
구현예 I-48. 구현예 I-1 내지 I-41 중 어느 하나에 있어서, 부착점의 원자를 포함해 B는
Figure pct00206
이고, X1은 C이며, 이로써
Figure pct00207
을 형성하는 화합물.
구현예 I-49. 구현예 I-1 내지 I-41 중 어느 하나에 있어서, 부착점의 원자를 포함해 B는
Figure pct00208
이고, X1은 C이며, 이로써
Figure pct00209
을 형성하는 화합물.
구현예 I-50.
Figure pct00210
인 화합물.
구현예 I-51.
Figure pct00211
인 화합물.
구현예 I-52. 구현예 I-1 내지 I-51 중 어느 하나의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 I-53. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 구현예 I-1 내지 I-51 중 어느 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 I-54. 구현예 I-53에 있어서, 질병은 누난증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
구현예 I-55. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 구현예 I-1 내지 I-51 중 어느 하나의 화합물.
구현예 I-56. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 I-1 내지 I-51 중 어느 하나의 화합물의 용도.
본 발명의 일부 구현예는 다음과 같은 구현예 II이다.
구현예 II-1. 화학식 IV의 화합물
[화학식 IV]
Figure pct00212
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체.
(식 중,
R4는 H 또는
Figure pct00213
이고;
A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고(단 헤테로아릴은
Figure pct00214
또는
Figure pct00215
이 아님);
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR5, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
X1은 N 또는 C이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함해 B는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고(각각의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -NH2, 할로겐, -C3-C8시클로알킬, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R3는 -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클, -C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb이거나(각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환됨);
R3는 Ra와 결합하여 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되고, 단 R3와 Ra의 결합에 의해 형성된 헤테로사이클은 선택적으로 치환된 피페라지닐이 아님);
R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임.)
구현예 II-2. 구현예 II-1에 있어서, Y2는 -NRa-인 화합물.
구현예 II-3. 구현예 II-1에 있어서, Y2는 -(CRa 2)m-인 화합물.
구현예 II-4. 구현예 II-1에 있어서, Y2는 -C(O)-인 화합물.
구현예 II-5. 구현예 II-1에 있어서, Y2는 -C(Ra)2NH- 또는 -(CRa 2)mO-인 화합물.
구현예 II-6. 구현예 II-1에 있어서, Y2는 -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(S)-, 또는 -C(S)N(Ra)-인 화합물.
구현예 II-7. 구현예 II-1에 있어서, Y2는 -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, 또는 -C(O)N(Ra)O-인 화합물.
구현예 II-8. 구현예 II-1에 있어서, Y2는 -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -OC(O)O-인 화합물.
구현예 II-9. 구현예 II-1 내지 II-8 중 어느 하나에 있어서, Ra는 -H인 화합물.
구현예 II-10. 구현예 II-1 내지 II-8 중 어느 하나에 있어서, Ra는 -OH인 화합물.
구현예 II-11. 구현예 II-1 내지 II-8 중 어느 하나에 있어서, Ra는 선택적으로 치환된 -C3-C8시클로알킬인 화합물.
구현예 II-12. 구현예 II-1 내지 II-8 중 어느 하나에 있어서, Ra는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 II-13. 구현예 II-1 내지 II-12 중 어느 하나에 있어서, Rb는 -H인 화합물.
구현예 II-14. 구현예 II-1 내지 II-12 중 어느 하나에 있어서, Rb는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 II-15. 구현예 II-1 내지 II-12 중 어느 하나에 있어서, Rb는 선택적으로 치환된 -C3-C8시클로알킬인 화합물.
구현예 II-16. 구현예 II-1 내지 II-12 중 어느 하나에 있어서, Rb는 선택적으로 치환된 -C2-C6알케닐인 화합물.
구현예 II-17. 구현예 II-1 내지 II-12 중 어느 하나에 있어서, Rb는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
구현예 II-18. 구현예 II-1 내지 II-17 중 어느 하나에 있어서, R3는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 II-19. 구현예 II-1 내지 II-17 중 어느 하나에 있어서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클인 화합물.
구현예 II-20. 구현예 II-1 내지 II-17 중 어느 하나에 있어서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클인 화합물.
구현예 II-21. 구현예 II-1 내지 II-17 중 어느 하나에 있어서, R3는 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 다환 헤테로사이클인 화합물.
구현예 II-22. 구현예 II-1 내지 II-8 중 어느 하나에 있어서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되는 화합물.
구현예 II-23. 구현예 II-1 내지 II-8 중 어느 하나에 있어서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되는 화합물.
구현예 II-24. 구현예 II-1 내지 II-8 중 어느 하나에 있어서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되는 화합물.
구현예 II-25. 구현예 II-22 또는 II-23에 있어서, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환되는 화합물.
구현예 II-26. 구현예 II-22, II-23, 또는 II-25 중 어느 하나에 있어서, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환되는 화합물(n은 1임).
구현예 II-27. 구현예 II-22, II-23, II-25, 또는 II-26 중 어느 하나에 있어서, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되는 화합물.
구현예 II-28. 구현예 II-24에 있어서, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환되는 화합물.
구현예 II-29. 구현예 II-24 또는 II-28에 있어서, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환되는 화합물(n은 1임).
구현예 II-30. 구현예 II-24, II-28, 또는 II-29 중 어느 하나에 있어서, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되는 화합물.
구현예 II-31. 구현예 II-1에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 화학식 IV-Q의 화합물
[화학식 IV-Q]
Figure pct00216
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체인 화합물.
(식 중,
R4는 H 또는
Figure pct00217
이고;
A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 아릴 또는 헤테로아릴이고(단 헤테로아릴은
Figure pct00218
또는
Figure pct00219
이 아님);
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5, 할로겐, -C1-C6알킬, -CN, 또는 -NR5R6이고;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
X1은 N 또는 C이고;
X2는 N 또는 CH이고;
부착점의 원자를 포함해 B는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고(각각의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고(각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환됨);
Y2는 -NRa-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되고, 단 R3와 Ra의 결합에 의해 형성된 헤테로사이클은 선택적으로 치환된 피페라지닐이 아님);
R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임.)
구현예 II-32. 구현예 II-31에 있어서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2로 치환되는 화합물.
구현예 II-33. 구현예 II-31에 있어서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되는 화합물.
구현예 II-34. 구현예 II-31에 있어서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되는 화합물.
구현예 II-35. 구현예 II-32 또는 II-33에 있어서, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환되는 화합물.
구현예 II-36. 구현예 II-32, II-33, 또는 II-35 중 어느 하나에 있어서, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환되는 화합물(n은 1임).
구현예 II-37. 구현예 II-32, II-33, II-35, 또는 II-36 중 어느 하나에 있어서, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되는 화합물.
구현예 II-38. 구현예 II-34에 있어서, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환되는 화합물.
구현예 II-39. 구현예 II-34 또는 II-38에 있어서, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환되는 화합물(n은 1임).
구현예 II-40. 구현예 II-34, II-38, 또는 II-39 중 어느 하나에 있어서, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되는 화합물.
구현예 II-41. 구현예 II-1 내지 II-40 중 어느 하나에 있어서, R4는
Figure pct00220
인 화합물.
구현예 II-42. 구현예 II-1 내지 II-41 중 어느 하나에 있어서, A는 단환 또는 다환 아릴인 화합물.
구현예 II-43. 구현예 II-42에 있어서, A는 페닐인 화합물.
구현예 II-44. 구현예 II-1 내지 II-41 중 어느 하나에 있어서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴인 화합물.
구현예 II-45. 구현예 II-44에 있어서, A는 피리디닐인 화합물.
구현예 II-46. 구현예 II-1 내지 II-45 중 어느 하나에 있어서, Y1은 -S-인 화합물.
구현예 II-47. 구현예 II-1 내지 II-45 중 어느 하나에 있어서, Y1은 직접 결합인 화합물.
구현예 II-48. 구현예 II-1 내지 II-47 중 어느 하나에 있어서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 할로겐인 화합물.
구현예 II-49. 구현예 II-1 내지 II-47 중 어느 하나에 있어서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 -NR5R6인 화합물.
구현예 II-50. 구현예 II-1 내지 II-47 중 어느 하나에 있어서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 할로겐 또는 -NR5R6인 화합물.
구현예 II-51. 구현예 II-1 내지 II-47 중 어느 하나에 있어서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -OR5인 화합물.
구현예 II-52. 구현예 II-48 또는 II-51에 있어서, R5는 -H 또는 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 II-53. 구현예 II-1 내지 II-47 중 어느 하나에 있어서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 할로겐인 화합물.
구현예 II-54. 구현예 II-1 내지 II-47 중 어느 하나에 있어서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -NR5R6인 화합물.
구현예 II-55. 구현예 II-1 내지 II-47 중 어느 하나에 있어서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2인 화합물.
구현예 II-56. 구현예 II-49, II-50, 또는 II-54에 있어서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 II-57. 구현예 II-56에 있어서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H인 화합물.
구현예 II-58. 구현예 II-56에 있어서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 II-59. 구현예 II-1 내지 II-40 중 어느 하나에 있어서, R4는 -H인 화합물.
구현예 II-60. 구현예 II-1 내지 II-59 중 어느 하나에 있어서, R2는 -OH인 화합물.
구현예 II-61. 구현예 II-1 내지 II-59 중 어느 하나에 있어서, R2는 -C1-C6알킬이고, 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환되는 화합물.
구현예 II-62. 구현예 II-1 내지 II-59 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸인 화합물.
구현예 II-63. 구현예 II-1 내지 II-59 중 어느 하나에 있어서, R2는 -NR5R6인 화합물.
구현예 II-64. 구현예 II-63에 있어서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H인 화합물.
구현예 II-65. 구현예 II-63에 있어서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 II-66. 구현예 II-1 내지 II-59 중 어느 하나에 있어서, R2는 -H인 화합물.
구현예 II-67. 구현예 II-1 내지 II-59 중 어느 하나에 있어서, R2는 -NH2인 화합물.
구현예 II-68. 구현예 II-1 내지 II-67 중 어느 하나에 있어서, X1은 N이고 X2는 N인 화합물.
구현예 II-69. 구현예 II-1 내지 II-67 중 어느 하나에 있어서, X1은 N이고 X2는 CH인 화합물.
구현예 II-70. 구현예 II-1 내지 II-67 중 어느 하나에 있어서, X1은 C이고 X2는 N인 화합물.
구현예 II-71. 구현예 II-1 내지 II-67 중 어느 하나에 있어서, X1은 C이고 X2는 CH인 화합물.
구현예 II-72. 구현예 II-1 내지 II-71 중 어느 하나에 있어서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 각각의 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되는 화합물.
구현예 II-73. 구현예 II-1 내지 II-71 중 어느 하나에 있어서, 부착점의 원자를 포함해 B는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 각각의 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되는 화합물.
구현예 II-74. 구현예 II-72 또는 II-73에 있어서, B 헤테로사이클은 1개 이상의 옥소로 치환되는 화합물.
구현예 II-75. 구현예 II-1 내지 II-71 중 어느 하나에 있어서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 각각의 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되는 화합물.
구현예 II-76. 구현예 II-1 내지 II-71 중 어느 하나에 있어서, 부착점의 원자를 포함해 B는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 각각의 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되는 화합물.
구현예 II-77. 구현예 II-75 또는 II-76에 있어서, B 헤테로아릴은 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환되는 화합물.
구현예 II-78. 구현예 II-75 내지 II-77 중 어느 하나에 있어서, B 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH로 치환되는 화합물.
구현예 II-79. 구현예 II-75 내지 II-78 중 어느 하나에 있어서, B 헤테로아릴은 1개 이상의 -NH2로 치환되는 화합물.
구현예 II-80. 구현예 II-75 내지 II-79 중 어느 하나에 있어서, B 헤테로아릴은 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환되는 화합물.
구현예 II-81. 구현예 II-75 내지 II-80 중 어느 하나에 있어서, B 헤테로아릴은 1개 이상의 -(CH2)nOH로 치환되는 화합물.
구현예 II-82. 구현예 II-80 또는 II-81에 있어서, n은 1인 화합물.
구현예 II-83. 구현예 II-75 내지 II-82 중 어느 하나에 있어서, B 헤테로아릴은 1개 이상의 -CF3로 치환되는 화합물.
구현예 II-84. 구현예 II-75 내지 II-83 중 어느 하나에 있어서, B 헤테로아릴은 1개 이상의 -CHF2로 치환되는 화합물.
구현예 II-85. 구현예 II-75 내지 II-84 중 어느 하나에 있어서, B 헤테로아릴은 1개 이상의 -CH2F로 치환되는 화합물.
구현예 II-86.
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체.
구현예 II-87. 구현예 II-1 내지 II-86 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 II-88. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 구현예 II-1 내지 II-86 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 II-89. 구현예 II-88에 있어서, 질병은 누난증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
구현예 II-90. 의약으로 사용하기 위한, 구현예 II-1 내지 II-86 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체.
구현예 II-91. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 II-1 내지 II-86 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체.
구현예 II-92. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 구현예 II-1 내지 II-86 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 용도.
구현예 II-93. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 구현예 II-87의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 II-94. 구현예 II-93에 있어서, 질병은 누난증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
구현예 II-95. 의약으로 사용하기 위한 구현예 II-87의 약학적 조성물.
구현예 II-96. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 구현예 II-87의 약학적 조성물.
구현예 II-97. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 II-87의 약학적 조성물의 용도.
실시예
다음의 실시예 및 합성예에 의해 본 발명이 추가로 설명되나, 실시예 및 합성예가 본 발명을 범위 또는 사상면에서 본원에 기술된 특정 절차로 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 특정 구현예를 설명하기 위해 제공된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아닌 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범위를 벗어나지 않으면서, 당업자에게 제안할 수 있는 다양한 다른 구현예, 변형예, 및 균등물이 있을 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다.
다음 실시예 및 본원에서 사용된 정의는 다음과 같다.
Figure pct00229
실시예 1.
4-메틸-1-(6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일)피페리딘-4-아민의 합성.
Figure pct00230
단계 1.
물(20 mL) 중의 디에틸아미노 염산염(25 g, 0.12 mol)의 용액에 고체 탄산수소나트륨을 pH가 7을 초과할 때까지 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 분리하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올성 암모니아 용액(6 M, 300 mL)에 넣고, 반응 혼합물을 80℃의 고압 반응기에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 및 디에틸 에테르로 연속 세척하여 아미노말론아미드(10 g, 73%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.41 (s, 3H), 7.25 (s, 3H), 3.76 (s, 1H).
단계 2.
중아황산나트륨(24 g, 0.23 mol)을 40% 메틸글리옥살 용액 25 mL에 첨가한 후, 수산화나트륨(0.86 g, 0.021 mol)을 함유하는 물 86 mL를 서서히 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 80℃로 가열하고, 아미노말론아미드(18 g, 0.15 mol)를 첨가하고, 교반 하에 용액의 온도를 80℃로 2시간 동안 더 유지하였다. 아세트산나트륨(32.78 g, 0.4 mol)을 첨가하고, 용액을 20℃로 냉각시키고, 60~65℃에서 교반하면서 30% 과산화수소 25 mL를 서서히 첨가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성물을 제거하고, 찬물로 세척하여 5-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-카복사미드(8.5 g, 36%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.21 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
단계 3.
5-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-카복사미드(2.0 g, 0.013 mol)를 Et3N(3.63 mL, 0.026 mol)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 36.5 mL의 POCl3와 반응시켰다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 흑색 오일을 에테르(5×50 mL)로 추출하고, 합쳐진 추출액을 10% Na2CO3(150 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-5-메틸피라진-2-카보니트릴(1.5 g, 75%)을 솜털같은 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.77 (s, 1H), 2.63 (s, 3H).
단계 4.
3-클로로-5-메틸피라진-2-카보니트릴(1.1 g, 0.007 mol)을 무수 DMF(11 mL)에 용해시키고, DIPEA(3.74 mL, 0.021 mol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(1.84 g, 0.008 mol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 2% NaCl(수용액)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 원하는 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/아세톤 97:3)를 통해 정제하여 tert-부틸 N-[1-(3-시아노-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일]카바메이트를 담황색 고체로서 수득하였다(2.14 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 6.67 (bs, 1H), 3.96 (dt, J = 13.7, 4.3 Hz, 2H), 3.39 (dd, J = 13.4, 10.3 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.15 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.51 (ddd, J = 14.1, 10.6, 3.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (s, 3H).
단계 5.
tert-부틸 N-[1-(3-시아노-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일]카바메이트(1 g, 0.003 mol)를 무수 DCM(20 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 헥산 중의 DIBAL-H 1 M(9 mL, 0.009 mol)을 조금씩 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, NH4Cl의 포화 용액(4 mL) 및 주석산칼륨나트륨의 포화 용액(30 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 유기층과 수층이 분리될 때까지 교반하였다. 수층을 제거하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 tert-부틸 N-{1-[3-(아미노메틸)-6-메틸피라진-2-일]-4-메틸피페리딘-4-일}카바메이트(1 g, 100%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 6.53 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 3H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.27 (s, 3H).
단계 6.
tert-부틸 N-{1-[3-(아미노메틸)-6-메틸피라진-2-일]-4-메틸피페리딘-4-일}카바메이트(0.88 g, 0.002 mol)를 포름산(17.6 mL)에 용해시키고, 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포름산을 감압 하에 제거하고, 수득된 적색 오일을 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 유기층을 제거하고, 수상을 NaHCO3(수용액)로 pH 11로 염기성화시킨 후, 이소프로필 알코올과 클로로포름 1:3의 혼합물(4×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 원하는 생성물을 컬럼 크로마토그래피(NH3 3 M을 함유한 MeOH/DCM 0:100 내지 3:97)를 통해 정제하여 4-메틸-1-{6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일}피페리딘-4-아민을 황색 오일로서 수득하였다(0.224 g, 25%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.37 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.19 (ddd, J = 12.7, 9.0, 3.5 Hz, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.57 (ddd, J = 12.9, 9.1, 3.8 Hz, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.10 (s, 3H).
단계 7.
4-메틸-1-{6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일}피페리딘-4-아민(0.2 g, 0.55 mmol)을 POCl3(10 mL)에 현탁시키고 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. POCl3를 감압 하에 제거하고, 수득된 고체를 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수층을 NaHCO3(수용액)로 세척하고, 이소프로필 알코올과 클로로포름 1:3의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취 TLC 크로마토그래피(1000 미크론) (NH3 3 M을 함유한 MeOH/DCM 8:92; 2회 전개)에 의한 정제를 통해 4-메틸-1-(6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일)피페리딘-4-아민을 황색 오일로서 수득하였다(16.6 mg, 9%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 2.12 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 4H), 1.09 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C13H20N5에 대한 계산치: 246.2; 실측치 246.3.
실시예 2. 1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성.
Figure pct00231
단계 1.
tert-부틸 N-[1-(3-시아노-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일]카바메이트(1 g, 0.003 mol)를 무수 DMF(15 mL)에 용해시키고, 반응 플라스크를 알루미늄 호일로 빛을 차단하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NBS(0.8 g, 0.004 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후 물과 EtOAc로 세척하였다. 유기상을 10% NaCl(수용액) (3×100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-[1-(5-브로모-3-시아노-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일]카바메이트를 담황색 고체로서 수득하였다(1 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 6.69 (s, 1H), 4.00 (dt, J = 14.1, 4.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.15 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.50 (ddd, J = 14.0, 10.7, 3.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.26 (s, 3H). UPLC [M+1] = 409.9.
단계 2.
tert-부틸 N-[1-(5-브로모-3-시아노-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일]카바메이트(0.2 g, 49 mmol)를 EtOH(6.6 mL) 및 톨루엔(5 mL)에 현탁시키고, 수득된 용액을 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 이어서, K2CO3(0.34 g, 0.002 mol)를 첨가한 후, 2,3-디클로로페닐보론산(0.1 g, 53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 한 번 15분 동안 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다(0.03 g, 2 mmol). 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 생성된 고체를 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 수층을 DCM(2×100 mL)으로 추출하였다. 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의한 정제를 통해 tert-부틸 N-{1-[3-시아노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일]-4-메틸피페리딘-4-일}카바메이트를 담황색 고체로서 수득하였다(0.35 g, 10%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.48 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); UPLC [M+1] = 475.55.
단계 3.
tert-부틸 N-{1-[3-시아노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일]-4-메틸피페리딘-4-일}카바메이트(0.04 g, 8.4 mmol)를 Ar 하에서 무수 DCM(2 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 헥산 중의 DIBAL-H 1 M(0.3 mL, 25.1 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, NH4Cl의 포화 용액(1 mL) 및 주석산칼륨나트륨의 포화 용액(7 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 유기층과 수층이 분리될 때까지 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 tert-부틸 N-{1-[3-(아미노메틸)-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일]-4-메틸피페리딘-4-일}카바메이트(0.03 g, 75%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.27 (m, 3H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.19 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.29 (d, J = 3.9 Hz, 3H); UPLC [M+1] = 480.15.
단계 4.
tert-부틸 N-{1-[3-(아미노메틸)-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일]-4-메틸피페리딘-4-일}카바메이트(0.08 g, 16.6 mmol)를 포름산(1.6 mL)에 용해시키고, 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포름산을 감압 하에 제거하고, 생성된 적색 오일을 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 수상을 NaHCO3(수용액)로 pH 11로 염기성화시킨 후, 이소프로필 알코올과 클로로포름 1:3의 혼합물(4×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 분취 TLC(NH3 3 M을 함유한 MeOH/DCM 4:96)에 의한 정제를 통해 N-{[3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일]메틸}포름아미드(0.017 g, 25%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.14 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.66 - 1.47 (m, 4H), 1.13 (s, 3H). UPLC [M+1] = 409.5.
단계 5.
N-{[3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일]메틸}포름아미드(0.017 g, 4.2 mmol)를 POCl3(1 mL)에 현탁시키고, 90℃에서 2시간 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반하였다. POCl3를 감압 하에 제거하였다. 분취 HPLC에 의한 정제를 통해 3.4 mg(21%)의 1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.64 - 7.50 (m, 3H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.76 - 1.61 (m, 4H), 1.34 - 1.19 (m, 3H); LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C19H22Cl2N5에 대한 계산치: 390.1; 실측치 390.3.
실시예 3. (1R)-8-[5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성.
tert-부틸 N-[1-(3-시아노-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일]카바메이트를 tert-부틸 (R)-(8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트로 대체한 것을 제외하고 실시예 2와 유사한 방식으로 (1R)-8-[5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 합성하였다. 1H NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.16 (m, 8H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C22H26Cl2N5에 대한 계산치: 431.3; 실측치 431.5
실시예 4. (1R)-8-[6-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성.
Figure pct00232
단계 1.
3-브로모-6-클로로피라진-2-아민(5.00 g, 24.0 mmol) 및 Na2CO3·10H2O(20.6 g, 72.0 mmol)를 디옥산:물 4:1의 혼합물에 현탁시켰다. 아르곤을 통과시켜 용매를 탈기시키고, Pd(dppf)Cl2(0.88 g, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 반응은 110℃에서 6시간 동안 수행되었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드(AcOEt)를 통해 여과하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:AcOEt, 9:1 -> 4.1)로 정제하여 4.63 g(70%)의 6-클로로-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] 실측치 275.7.
단계 2.
6-클로로-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민(1.8 g, 6.56 mmol)을 DMF에 용해시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, NBS(1.75 g, 9.83 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응은 실온에서 밤새 수행되었다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배시키고, 유기상을 물과 염수로 세척하였다. 그 다음에, 합쳐진 수상을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.14 g(92%)의 5-브로모-6-클로로-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.76 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 6.92 (s, 2H).
단계 3.
5-브로모-6-클로로-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민(2.14 g, 6.05 mmol)을 무수 DMF에 용해시킨 후, CuCN(1.09 g, 12.1 mmol)을 첨가하였다. 반응은 100℃에서 밤새 수행되었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(3.2 g, 176%)을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 7.97 (s, 2H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: [M - H] 실측치 498.6 (음이온화).
단계 4.
5-아미노-3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카보니트릴(1.81 g, 6.04 mmol)을 ACN에 현탁시키고, 이어서 Boc2O(4.62 g, 21.2 mmol)를 첨가한 후, DMAP(0.04 g, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응은 실온에서 밤새 수행되었고, 이어서, DMAP의 다음 분량(0.22 g, 1.81 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 반응을 계속시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 실리카겔에 흡착시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.09 g(45%)의 tert-부틸 N-[6-클로로-5-시아노-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일]카바메이트를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 10.65 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 1.30 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z: [M - H] 실측치 398.5 (음이온화).
단계 5.
tert-부틸 N-[6-클로로-5-시아노-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일]카바메이트(1.09 g, 2.73 mmol) 및 DIPEA(1.43 mL, 8.18 mmol)를 무수 DMF에 용해시켰다. 15분 후, N-{8-아자스피로[4.5]데칸-1-일}-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.78 g, 3.00 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 AcOEt와 물 사이로 분배시켰다. 분리된 수층을 AcOEt로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[5-시아노-3-(2,3-디클로로페닐)-6-[(1R)-1-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-일]카바메이트(1.18 g, 70%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.80 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 5.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 3H), 2.01 - 1.82 (m, 4H), 1.76 - 1.61 (m, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.12 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] 실측치 622.9.
단계 6.
tert-부틸 N-[5-시아노-3-(2,3-디클로로페닐)-6-[(1R)-1-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-일]카바메이트(0.50 g, 0.80 mmol)를 무수 DCM에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 DIBAL-H의 1 M 용액(2.41 mL, 2.41 mmol)을 적가하고, -78℃에서 2시간 동안 반응시키고, 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 이어서, NaHCO3 포화 수용액을 첨가한 후, 로셸염 포화 수용액을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 이 생성된 혼합물을 유기층과 수층이 분리될 때까지 교반하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 tert-부틸 N-[5-(아미노메틸)-3-(2,3-디클로로페닐)-6-[(1R)-1-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-일]카바메이트(0.48 g, 95% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 5.06 - 4.88 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.20 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.91 (q, J = 12.7 Hz, 2H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.50 (m, 4H), 1.48-1.41 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.14 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] 실측치 626.6.
단계 7.
tert-부틸 N-[5-(아미노메틸)-3-(2,3-디클로로페닐)-6-[(1R)-1-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-일]카바메이트(0.48 g, 0.77 mmol)를 무수 DCM에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 아세틱 포름산 무수물(0.39 mL, 5.37 mmol)을 적가하고, 반응물을 4℃에서 밤새 교반하였다. 물(5 mL)을 첨가하고, 층들을 분리하고, 수상을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.27 g(54%)의 tert-부틸 N-[3-(2,3-디클로로페닐)-5-(포름아미도메틸)-6-[(1R)-1-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-일]카바메이트를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 4.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.20 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.94 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.14 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] 실측치 654.8.
단계 8.
tert-부틸 N-[3-(2,3-디클로로페닐)-5-(포름아미도메틸)-6-[(1R)-1-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-일]카바메이트(0.10 g, 0.15 mmol)를 폴리인산(1.00 g, 10.2 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 분취 HPLC에 의한 정제를 통해 (1R)-8-[6-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 포르메이트염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.49 (s, 3H), 7.81 - 7.67 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.14 - 1.96 (m, 5H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: [M+1]+ C21H25N6Cl2에 대한 계산치: 431.1; 실측치 431.2.
실시예 5. 1-[6-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성.
Figure pct00233
단계 1.
tert-부틸 N-[6-클로로-5-시아노-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일]카바메이트(0.7 g, 1.75 mmol) 및 DIPEA(0.92 mL, 5.25 mmol)를 무수 DMF에 용해시켰다. 15분 후, tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.45 g, 0.21 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 72시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 5% NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-[6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-5-시아노-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일]카바메이트(0.99 g, 99%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.13 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.28 (s, 12H).
단계 2.
tert-부틸 N-[6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-5-시아노-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일]카바메이트(0.83 g, 1.44 mmol)를 밤새 진공 펌프로 밤새 건조시키고, 무수 DCM에 용해시켰다. 용액을 -60℃로 냉각시키고, 헥산 중의 1 M DIBAL-H(10 mL, 10.1 mmol)를 적가하였다. 반응은 -30℃에서 4시간 동안 수행되었다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 이어서, NH4Cl 포화 수용액을 첨가한 후, 주석산칼륨나트륨 포화 수용액을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 이 생성된 혼합물을 유기층과 수층이 분리될 때까지 교반하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 tert-부틸 N-[6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(아미노메틸)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일]카바메이트(0.6 g, 71% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 - 7.55 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.28 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] 실측치 582.4.
단계 3.
Tert-부틸 N-[6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(아미노메틸)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일]카바메이트(0.6 g, 1.38 mmol)를 무수 DCM에 용해시키고 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 아세틱 포름산 무수물(0.70 mL, 9.63 mmol)을 적가하고, 4℃에서 밤새 반응을 계속시켰다. 물을 첨가하여 반응물을 ?칭시켰다. 층들을 분리하고, 그 다음 수상을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.30 g(36%)의 tert-부틸 N-[6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-(포름아미도메틸)피라진-2-일]카바메이트를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 7.6, 3.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 3.10 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.30 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] 실측치 610.2.
단계 4.
Tert-부틸 N-[6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-(포름아미도메틸)피라진-2-일]카바메이트(0.15 g, 0.25 mmol)를 POCl3(1.5 mL, 16.1 mmol)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. POCl3를 감압 하에 제거하였다. 분취 HPLC에 의한 정제를 통해 4.5 mg의 1-[6-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-4-메틸피페리딘-4-아민을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.32 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M+1]+ C18H21N6Cl2에 대한 계산치: 391.1; 실측치 391.2.
실시예 6. (3S,4S)-8-{5-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00234
단계 1.
EtOH(2000 mL) 중의 프로판-1,2-디아민(46.28 g, 624.34 mmol, 53.32 mL)의 용액에 디에틸 프로판디오에이트(100 g, 624.34 mmol, 94.34 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 120℃로 가열하고 O2 하에 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-하이드록시-5-메틸-피라진-2-카복실레이트(24 g, 658.70 mmol, 21.10% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C8H11N2O3에 대한 계산치: 183.07; 실측치 183.1.
단계 2.
DCM(1500 mL) 중의 에틸 3-하이드록시-5-메틸-피라진-2-카복실레이트(166 g, 911.21 mmol)의 용액에 NBS(178.40 g, 1.00 mol)를 N2 하에 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 Na2SO3 포화 수용액(1000 mL)으로 희석하고, 수상을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 에틸 6-브로모-3-하이드록시-5-메틸-피라진-2-카복실레이트(230 g, 미정제)를 암갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 4.54 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 2.77 (s, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 1.46 (t, J=7.09 Hz, 3 H)
단계 3.
DMF(2.1 L) 중의 에틸 6-브로모-3-하이드록시-5-메틸-피라진-2-카복실레이트(115 g, 440.49 mmol) 및 K2CO3(182.64 g, 1.32 mol)의 용액에 PMB-Cl(103.48 g, 660.74 mmol, 89.98 mL)을 N2 하에 20℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 6-브로모-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-메틸-피라진-2-카복실레이트(60 g, 35.73% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +Na] C16H17BrN2O4Na에 대한 계산치: 403.04; 실측치 403.1.
단계 4.
MeOH(1300 mL) 중의 에틸 6-브로모-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-메틸-피라진-2-카복실레이트(150 g, 393.47 mmol)의 용액에 H2O(400 mL) 중의 LiOH(47.12 g, 1.97 mol)의 용액을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 HCl 수용액(1 M)을 pH가 6에 도달할 때까지 적가하여 반응 혼합물로 하였다. 생성된 혼합물을 H2O(2000 mL)로 희석하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 6-브로모-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-메틸-피라진-2-카복실산(138 g, 미정제)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +Na] C14H13BrN2O4Na에 대한 계산치: 375.01; 실측치 375.1.
단계 5.
톨루엔(1800 mL) 중의 6-브로모-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-메틸-피라진-2-카복실산(100 g, 283.15 mmol) 및 DPPA(116.89 g, 424.73 mmol, 92.04 mL)의 용액에 TEA(57.30 g, 566.30 mmol, 78.82 mL) 및 t-BuOH(209.87 g, 2.83 mol, 270.80 mL)를 N2 하에 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(1000 mL)로 희석하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 0:1)로 정제하여 6-브로모-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-메틸-피라진-2-아민(5 g, 15.42 mmol, 5.45% 수율) 및 tert-부틸 N-[6-브로모-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-메틸-피라진-2-일]카바메이트(90 g, 212.12 mmol, 74.91% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C18H23BrN3O4에 대한 계산치: 424.08; 실측치 424.2.
단계 6.
MeOH(1000 mL) 중의 K2CO3(87.95 g, 636.36 mmol)의 용액에 tert-부틸 N-[6-브로모-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-메틸-피라진-2-일]카바메이트(90 g, 212.12 mmol)를 70℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-브로모-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-메틸-피라진-2-아민(90 g, 미정제)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.38 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 6.99 - 6.86 (m, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 4.87 (br s, 2 H) 3.87 - 3.77 (m, 3 H) 2.49 - 2.38 (m, 3 H).
단계 7.
H2O 중의 2-클로로아세트알데히드(272.42 g, 1.39 mol, 223.29 mL)의 40% 용액에 6-브로모-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-메틸-피라진-2-아민(50 g, 154.24 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-6-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-8-올(7 g, 30.70 mmol, 19.90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C7H7BrN3O에 대한 계산치: 227.97; 실측치 228.1.
단계 8.
POCl3(100.86 g, 657.76 mmol, 61.12 mL) 중의 5-브로모-6-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-8-올(5 g, 21.93 mmol) 및 TEA(2.22 g, 21.93 mmol, 3.05 mL)의 용액을 0.5시간 동안 120℃로 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL) 및 NaHCO3 포화 수용액(400 mL)으로 희석하였다. 유기층을 제거하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=15:1)로 정제하여 5-브로모-8-클로로-6-메틸-이미다조[1,2-a]피라진(3.83 g, 10.78 mmol, 49.19% 수율, 69.41% 순도)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.93 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 2.66 (s, 3 H) LCMS: m/z: [M +H] C7H5BrClN3에 대한 계산치: 245.94; 실측치 245.9.
단계 9.
DMA(5.46 mL) 중의 5-브로모-8-클로로-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진(135 mg, 547 μmol)의 용액에 (3S,4S)-4-암모니오-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-윰 클로라이드(159 mg, 656 μmol) 및 DIPEA(474 μL, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(0~10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 (3S,4S)-8-(5-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] C16H23BrN5O에 대한 계산치: 380.1; 실측치 380.4.
단계 10.
바이알에 (3S,4S)-8-(5-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(162 mg, 425 μmol), 칼륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(126 mg, 637 μmol), Pd2(dba)3(23.2 mg, 25.4 μmol), Xantphos(24.5 mg, 42.5 μmol)를 채웠다. 반응 바이알을 배기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. 디옥산 및 DIPEA(221 μL, 1.27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 분취상 HPLC로 정제하여 (3S,4S)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(60.0 mg, 130 μmol, 30.7%)을 포름산염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 31.5, 13.9 Hz, 3H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 4.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] C21H27ClN7OS에 대한 계산치: 460.2; 실측치 460.5.
실시예 7. (3S,4S)-8-(5-(3-클로로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00235
바이알에 (3S,4S)-8-(5-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(125 mg, 328 μmol), (3-클로로페닐)보론산(61.4 mg, 393 μmol), Pd(dppf)Cl2 · DCM(53.5 mg, 65.6 μmol), 및 K2CO3(181 mg, 1.31 mmol)를 채웠다. 이어서, 바이알을 배기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. 탈기된 ACN(3.28 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (3S,4S)-8-(5-(3-클로로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(48.0 mg, 116 μmol, 35.5%)을 포름산염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 7.39 (dt, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.89 (m, 3H), 4.31 (qd, J = 6.6, 4.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.45 (dddd, J = 35.4, 13.9, 10.8, 3.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.00 - 1.81 (m, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] C22H27ClN5O에 대한 계산치: 412.2; 실측치 412.4.
실시예 8. (3S,4S)-8-(5-(1H-인다졸-6-일)-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00236
(3-클로로페닐)보론산을 (1H-인다졸-6-일)보론산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 7과 유사한 방식으로 (3S,4S)-8-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 합성하였다. 생성물을 포름산염으로서 단리시켰다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.39 (m, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.02 - 1.82 (m, 3H), 1.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [Μ + H] C23H28N7O에 대한 계산치: 418.2; 실측치 418.5.
실시예 9. (3S,4S)-8-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00237
바이알에 (3S,4S)-8-(5-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(100 mg, 262 μmol), (2,3-디클로로페닐)보론산(59.9 mg, 314 μmol), Antphos(19.4 mg, 52.4 μmol), Pd(OAc)2(5.88 mg, 26.2 μmol), 및 K3(PO)4(166 mg, 786 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 10분 동안 배기시킨 후, 탈기된 디옥산(2.61 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 뚜껑을 닫은 바이알에서 밤새 125℃에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 DCM 및 MeOH로 세척하는 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (3S,4S)-8-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(17.0 mg, 38.0 μmol, 14.6%)을 포름산염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 3.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.51 (m, 2H), 3.17 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.77 (dd, J = 33.3, 13.4 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [Μ + H] C22H26Cl2N5O에 대한 계산치: 446.1; 실측치 446.3.
실시예 10. (3S,4S)-8-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
(2,3-디클로로페닐)보론산을 (3-클로로-2-플루오로페닐)보론산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 9와 유사한 방식으로 (3S,4S)-8-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d6) δ 7.72 (ddd, J = 7.8, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 3H), 7.17 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 3.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.44 (m, 2H), 3.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.28 (dd, J = 6.5, 1.6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H26ClFN5O에 대한 계산치: 430.2; 실측치 430.4.
실시예 11. (3S,4S)-8-[5-(3-클로로페닐)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00238
단계 1.
ACN(2 L) 중의 메틸 1H-이미다졸-5-카복실레이트(96 g, 761.22 mmol) 및 1-클로로프로판-2-온(105.65 g, 1.14 mol)의 용액에 K2CO3(210.41 g, 1.52 mol)를 75℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 남은 잔류물을 EtOAc(500 mL)로 연마(triturate)하고, 여과하였다. 생성된 여과액을 감압 하에 농축시켜 메틸 3-아세토닐이미다졸-4-카복실레이트(144 g, 41.54% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z [M+H] C8H11N2O3에 대한 계산치: 183.07; 실측치 183.3.
단계 2.
CH3COOH(700 mL) 중의 메틸 3-아세토닐이미다졸-4-카복실레이트(130 g, 713.59 mmol)의 용액에 CH3COONH4(275.03 g, 3.57 mol)를 130℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 48시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-올(40 g, 230.64 mmol, 32.32% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z [M+H] C8H11N2O3에 대한 계산치: 150.06; 실측치 150.02.
단계 3.
DMF(300 mL) 중의 6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-올(10 g, 67.05 mmol)의 용액에 NBS(12.17 g, 68.39 mmol)를 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 완료시, Na2SO3 수용액(60 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 ?칭시켰고, 이로 인해 생성물이 백색 고체로 부서졌다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 5-브로모-6-메틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-올(11.1 g, 72.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.13 (br s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 2.18 (s, 3 H).
단계 4.
5-브로모-6-메틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-올(8.9 g, 39.03 mmol)의 용액에 POCl3(146.85 g, 957.73 mmol, 89 mL)를 질소의 양압 하에 25℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 가열하고 120℃에서 45분 동안 교반하였다. 완료시, 과잉의 POCl3를 감압 하에 제거하였다. 이어서, NaHCO3 포화 수용액(100 mL)으로 혼합물을 ?칭시켜 남아있는 POCl3를 제거하였다. 생성된 혼합물을 물(300 mL)에 붓고 2분 동안 교반하였다. 수상을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-8-클로로-6-메틸-이미다조[1,5-a]피라진(7.8 g, 78.24% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 2.53 (s, 3 H) LCMS: m/z: [M+H] C7H6BrClN3에 대한 계산치: 245.94; 실측치 245.90.
단계 5.
2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드(842 mg, 2.18 mmol) 및 DMA(9.09 mL)가 담긴 플라스크에 5-브로모-8-클로로-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진(450 mg, 1.82 mmol)을 첨가한 후, DIEA(1.58 mL, 9.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 20분 동안 교반하였고, 이 시점에 LCMS 결과 거의 완전히 생성물로 전환된 것으로 나타났다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물/NH4OH와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 상들을 분리하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-[(3S,4S)-8-{5-브로모-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(364 mg, 41.3%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H22BrN5O에 대한 계산치: 380.1; 실측치 380.1.
단계 6.
N-[(3S,4S)-8-{5-브로모-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(90 mg, 185 μmol), DCM과의 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 복합체(30.2 mg, 37.0 μmol), K2CO3(102 mg, 740 μmol), 및 (3-클로로페닐)보론산(37 mg, 240 μmol)을 스크류캡 격막 및 교반 막대를 갖춘 2 드럼 바이알 내에 칭량하였다. 반응 용기를 N2로 3회 플러싱하였다. ACN(1.84 mL, N2로 1시간 동안 퍼징하여 탈기)을 N2에 대해 첨가하고, 반응 용기의 상부 공간을 N2로 3회 플러싱하였다. 혼합물을 105℃로 예열된 가열 블록에 넣고, 1.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 증발 건조시키고, MeOH(4 mL)에 재용해시켰다. HCl(디옥산 중의 4 N, 2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 (3S,4S)-8-[5-(3-클로로페닐)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(22.1 mg, 53.6 μmol, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (td, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 13.8, 10.4, 3.5 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 13.8, 10.9, 2.9 Hz, 1H), 3.35 - 3.33 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.77 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C22H26ClN5O에 대한 계산치: 412.2; 실측치 412.3.
실시예 12. (3S,4S)-8-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00239
단계 1.
5-브로모-8-클로로-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진(850 mg, 3.44 mmol) 및 N-[(3S,4S)-8-클로로-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]클로란아민(903 mg, 3.78 mmol)을 ACN(17.2 mL)에 현탁시키고, DIPEA(2.97 mL, 17.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합액을 밀봉된 40 mL 바이알에서 100℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3S,4S)-8-(5-브로모-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(1.20 g, 92.3%)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [Μ + H] C16H22BrN5O에 대한 계산치: 380.1; 실측치 380.1.
단계 2.
(3S,4S)-8-(5-브로모-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(465 mg, 1.21 mmol)을 DCM(3.10 mL)에 용해시키고, Boc2O(414 μL, 1.81 mmol)를 첨가한 후, TEA(250 μL, 1.81 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 244 mg(42%)의 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-브로모-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [Μ + H] C21H30BrN5O3에 대한 계산치: 480.1; 실측치 480.2.
단계 3.
바이알에 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-브로모-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(60 mg, 124 μmol), (3-클로로-2-플루오로페닐)보론산(25.8 mg, 148 μmol), Antphos(9.18 mg, 24.8 μmol), Pd(OAc)2(2.78 mg, 12.4 μmol), 및 K3(PO)4(78.9 mg, 372 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하우스 진공 하에 10분 동안 배기시킨 후, 탈기된 디옥산(1.24 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 채우고 3회 배기시킨 후, 뚜껑을 닫은 바이알에서 밤새 125℃에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 DCM 및 MeOH로 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 10% MeOH/DCM을 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [Μ + H] C27H34ClFN5O3에 대한 계산치: 530.2; 실측치 530.2.
단계 4.
MeOH(264 μL) 중의 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(28 mg, 52.8 μmol)의 용액에 디옥산 중의 4 M HCl(132 μL, 528 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (3S,4S)-8-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(3.0 mg, 13.2%)을 포름산염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 1H), 3.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.43 (m, 2H), 3.17 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.79 (dd, J = 36.5, 14.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [Μ + H] C22H26ClFN5O에 대한 계산치: 430.2; 실측치 430.1.
실시예 13. (3S,4S)-8-{5-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00240
단계 1.
ACN(2 L) 중의 메틸 1H-이미다졸-5-카복실레이트(96 g, 761.22 mmol) 및 1-클로로프로판-2-온(105.65 g, 1.14 mol)의 용액에 K2CO3(210.41 g, 1.52 mol)를 75℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 남은 잔류물을 EtOAc(500 mL)로 연마하고, 여과하였다. 생성된 여과액을 감압 하에 농축시켜 메틸 3-아세토닐이미다졸-4-카복실레이트(144 g, 41.54% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z [M+H] C8H11N2O3에 대한 계산치: 183.07; 실측치 183.3.
단계 2.
CH3COOH(700 mL) 중의 메틸 3-아세토닐이미다졸-4-카복실레이트(130 g, 713.59 mmol)의 용액에 CH3COOHNH3(275.03 g, 3.57 mol)를 130℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 48시간 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-올(40 g, 32.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z: [M+H] C8H11N2O3에 대한 계산치: 150.06; 실측치 150.02.
단계 3.
DMF(300 mL) 중의 6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-올(10 g, 67.05 mmol)의 용액에 NBS(12.17 g, 68.39 mmol)를 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 완료시, Na2SO3 수용액(60 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 ?칭시켰고, 이로 인해 생성물이 백색 고체로 부서졌다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 5-브로모-6-메틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-올(11.1 g, 72.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.13 (br s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 2.18 (s, 3 H).
단계 4.
5-브로모-6-메틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-올(8.9 g, 39.03 mmol)의 용액에 POCl3(146.85 g, 957.73 mmol, 89 mL)를 질소의 양압 하에 25℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 가열하고 120℃에서 45분 동안 교반하였다. 완료시, 과잉의 POCl3를 감압 하에 제거하였다. 이어서, NaHCO3 포화 수용액(100 mL)으로 혼합물을 ?칭시켜 남아있는 POCl3를 제거하였다. 생성된 혼합물을 물(300 mL)에 붓고 2분 동안 교반하였다. 수상을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-8-클로로-6-메틸-이미다조[1,5-a]피라진(7.8 g, 78.24% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 2.53 (s, 3 H) LCMS: m/z: [M+H] C7H6BrClN3에 대한 계산치: 245.94; 실측치 245.90.
단계 5.
DMA(9.09 mL) 중의 5-브로모-8-클로로-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진(450 mg, 1.82 mmol) 및 2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드(842 mg, 2.18 mmol)의 용액에 DIEA(1.58 mL, 9.10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 130℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 남은 잔류물을 물/NH4OH와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 상들을 분리하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-[(3S,4S)-8-{5-브로모-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(364 mg, 41.3%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H22BrN5O에 대한 계산치: 380.1; 실측치 380.1.
단계 6.
바이알에 N-((3S,4S)-8-(5-브로모이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(60 mg, 123 μmol), 칼륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(36.5 mg, 184 μmol), Pd2(dba)3(6.74 mg, 7.37 μmol), Xantphos(7.05 mg, 12.2 μmol), 및 DIPEA(64.1 μL, 369 μmol)를 채웠다. 반응 바이알을 배기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. 디옥산을 첨가하고, 용액을 140℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(0~10% MeOH/DCM)로 정제하여 N-((3S,4S)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [Μ + H] C25H35ClN7O2S2에 대한 계산치: 564.2; 실측치 564.5.
단계 7.
MeOH(1.76 mL) 중의 N-((3S,4S)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(100 mg, 177 μmol)의 용액에 디옥산 중의 4 M HCl(440 μL, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (3S,4S)-8-{5-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(20.0 mg, 24.5%)을 포름산염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 3H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.55 (dddd, J = 38.4, 13.8, 10.1, 3.8 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.01 - 1.84 (m, 3H), 1.77 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] C21H27ClN7OS에 대한 계산치: 460.2; 실측치 460.5.
실시예 14. 1-[7-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘-4-일]-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성.
Figure pct00241
단계 1.
DMA(3.18 mL) 중의 7-브로모-4-클로로-[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘(160 mg, 638 μmol)의 용액에 tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(409 mg, 1.91 mmol) 및 DIPEA(555 μL, 3.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 뚜껑을 닫은 바이알에서 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 가능한 한 많은 DMA를 제거하였다. 잔류물을 0~10% MeOH/DCM을 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물인 tert-부틸 (1-(7-브로모-[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [Μ + H] C16H22BrN5O2S에 대한 계산치: 427.07; 실측치 427.9.
단계 2.
바이알에 tert-부틸 (1-(7-브로모-[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(60 mg, 140 μmol), (2,3-디클로로페닐)보론산(40.0 mg, 210 μmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(22.8 mg, 28.0 μmol), 및 K2CO3(77.3 mg, 560 μmol)를 첨가하였다. 바이알을 하우스 진공 하에 15분 동안 배기시킨 후, 탈기된 ACN(1.39 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 채우고 3회 배기시킨 후, 뚜껑을 닫은 바이알에서 밤새 100℃에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 0~10% MeOH/DCM을 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물인 tert-부틸 (1-(7-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [Μ + H] C22H25Cl2N5O2S에 대한 계산치: 493.11; 실측치 493.9.
단계 3.
메탄올(1.38 mL) 중의 tert-부틸 (1-(7-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(69 mg, 139 μmol)의 용액에 디옥산 중의 4 M HCl(347 μL, 1.39 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 뚜껑을 닫은 바이알에서 1시간 동안 35℃에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 5~35% ACN+0.1% 포름산/H2O+0.1% 포름산을 사용해 분취 HPLC로 정제하여 원하는 생성물인 1-(7-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘-4-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(30.0 mg, 54.7%)을 포름산염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.54 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 2H), 4.01 - 3.83 (m, 4H), 1.97 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.57 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [Μ + H] C17H18Cl2N5S에 대한 계산치: 394.1; 실측치 394.1.
실시예 15. 4-((4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘-7-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민의 합성.
Figure pct00242
단계 1.
마이크로파 바이알에 tert-부틸 (1-(7-브로모-[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(60 mg, 140 μmol), 3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민(36.5 mg, 184 μmol), 칼륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(41.7 mg, 210 μmol), Pd2(dba)3(12.8 mg, 14.0 μmol), Xantphos(16.2 mg, 28.0 μmol), 및 DIPEA(73.0 μL, 420 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 탈기된 디옥산(1.39 mL)을 첨가하였다. 반응 바이알을 배기시키고, N2로 3회 퍼징한 후 140℃에서 3시간 동안 마이크로파 조건 하에 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 MeOH로 세척하는 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물인 tert-부틸 (1-(7-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] C21H26ClN7O2S2에 대한 계산치: 507.13; 실측치 508.1.
단계 2.
메탄올(1.20 mL) 중의 tert-부틸 (1-(7-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(61 mg, 120 μmol)의 용액에 디옥산 중의 4 M HCl(300 μL, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 뚜껑을 닫은 바이알에서 1시간 동안 35℃에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 4-((4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘-7-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(40.0 mg, 98.0 μmol, 81.7%)을 포름산염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.50 (d, J = 37.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 4H), 2.07 - 1.87 (m, 4H), 1.57 (d, J = 0.9 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [Μ + H] C16H19ClN7S2에 대한 계산치: 408.1; 실측치 408.2.
실시예 16. (3S,4S)-8-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]피리도[4,3-d]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00243
단계 1.
8-브로모-5-클로로피리도[4,3-d]피리미딘(179 mg, 732 μmol) 및 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(175 mg, 732 μmol)을 DMA(3.66 mL)에 용해시키고, DIPEA(1.27 mL, 7.32 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (3S,4S)-8-{8-브로모피리도[4,3-d]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(182 mg, 65.9%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C16H20BrN5O에 대한 계산치: 379.3; 실측치 379.9.
단계 2.
3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민(78.6 mg, 396 μmol), (3S,4S)-8-{8-브로모피리도[4,3-d]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(100 mg, 264 μmol), Xantphos(30.5 mg, 52.8 μmol), Pd2dba3(24.1 mg, 26.4 μmol), 및 DIEA(91.7 μL, 528 μmol)를 교반 막대를 갖춘 마이크로파 바이알 내에 칭량하였다. 반응 용기를 N2로 퍼징하고, 디옥산(2.63 mL)을 첨가한 후, DIEA(91.7 μL, 528 μmol)를 첨가하였다. 반응 용기의 상부 공간을 N2로 3회 다시 채우고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 직접 정제하여 (3S,4S)-8-{8-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]피리도[4,3-d]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(5.70 mg, 4.75%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.57 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 4.27 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.62 (ddd, J = 14.0, 11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 14.0, 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.47 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.98 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H25ClN7OS에 대한 계산치: 458.1; 실측치 458.5.
실시예 17. (1R)-8-[8-(2,3-디클로로페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-5-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성.
Figure pct00244
단계 1.
DMA(1 mL) 중의 8-브로모-5-클로로피리도[4,3-d]피리미딘(25 mg, 102 μmol)의 용액에 2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드(28.9 mg, 112 μmol) 및 DIPEA(88.8 μL, 510 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 캡핑하고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 따르면 반응은 완료되었다. 생성된 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기층을 분리한 후, H2O로 3회 더 세척하였다. 생성된 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 0~100% EtOAc/헵탄을 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물인 N-((R)-8-(8-브로모피리도[4,3-d]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(40.0 mg, 84.2%)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [Μ + H] C20H29BrN5OS에 대한 계산치: 466.12; 실측치 466.3.
단계 2.
반응 바이알에 N-((R)-8-(8-브로모피리도[4,3-d]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(20 mg, 42.8 μmol), (2,3-디클로로페닐) 보론산(12.2 mg, 64.1 μmol), 탄산칼륨(17.6 mg, 128 μmol), 및 테트라키스(2.95 mg, 2.56 μmol)를 첨가하였다. 바이알을 고진공 하에 10분 동안 배기시킨 후, 탈기된 에틸 알코올(548 μL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고 배기시킨 후 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 DCM 및 MeOH로 세척하는 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 생성된 여과액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((R)-8-(8-(2,3-디클로로페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(11 mg, 48.4%)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [Μ + H] C27H32Cl2N5OS에 대한 계산치: 533.5; 실측치 533.3.
단계 3.
N-((R)-8-(8-(2,3-디클로로페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(25 mg, 46.9 μmol)를 MeOH(2 mL)에 용해시킨 후, 디옥산 중의 4 M HCl(1 mL, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 뚜껑을 닫은 바이알에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (1R)-8-[8-(2,3-디클로로페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-5-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(8.79 mg, 43.9%)을 포름산염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.59 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 25.8, 13.6 Hz, 3H), 3.51 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.76 (m, 5H), 1.76 - 1.53 (m, 3H). LCMS (ESI): m/z [Μ + H] C22H24Cl2N5에 대한 계산치: 428.1; 실측치 428.4.
실시예 18. (1R)-8-[8-(3-클로로페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-5-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성.
Figure pct00245
(2,3-디클로로페닐)보론산을 (3-클로로페닐)보론산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 17과 유사한 방식으로 (1R)-8-[8-(3-클로로페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-5-일]-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.58 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.73 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.23 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 1.78 (m, 5H), 1.78 - 1.53 (m, 3H). LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H25ClN5에 대한 계산치: 394.2; 실측치 394.3.
실시예 19. 4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-7-(2,3-디클로로페닐)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온의 합성.
Figure pct00246
단계 1.
4-클로로-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온(50 mg, 296 μmol) 및 tert-부틸 N-(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(317 mg, 1.48 mmol)를 DMA(1.47 mL)에 용해시키고, DIPEA(514 μL, 2.96 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 110℃로 가열하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-(4-메틸-1-{1-옥소-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}피페리딘-4-일)카바메이트(72.0 mg, 70.5%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C18H26N4O3에 대한 계산치: 347.2; 실측치 347.5.
단계 2.
tert-부틸-N-(4-메틸-1-{1-옥소-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}피페리딘-4-일)카바메이트(100 mg, 288 μmol)를 MeCN(1.44 mL)에 용해시키고, NBS(56.2 mg, 316 μmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸-N-(1-{7-브로모-1-옥소-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(98.0 mg, 80.3%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C18H25BrN4O3에 대한 계산치: 424.1; 실측치 423.7.
단계 3.
디옥산(3 ml) 중의 tert-부틸-N-(1-{7-브로모-1-옥소-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(80 mg, 0.19 mmol)의 용액에 (2,3-디클로로페닐)보론산(72 mg, 0.38 mmol) 및 PdCl2(dppf)(15 mg, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 물 1 mL 중의 Cs2CO3(72 mg, 0.38 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고 100℃에서 2시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(3×15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 디옥산(2 mL)에 용해시키고, 디옥산 중의 HCl의 용액(1 M, 1 mL, 과량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 황색 침전물을 수득하고, 이를 여과하고 공기 중에서 건조시켜 4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-7-(2,3-디클로로페닐)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온(20 mg, 27%)의 HCl 염을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.00 (s, 1H), 7.65 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.18 (s, 1H), 2.12 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C19H21Cl2N4O에 대한 계산치: 391.1; 실측치 391.3.
실시예 20. 7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온의 합성.
Figure pct00247
3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민(52.4 mg, 264 μmol), tert-부틸 N-(1-{7-브로모-1-옥소-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(75 mg, 176 μmol), Xantphos(20.3 mg, 35.2 μmol), 및 Pd2dba3(16.1 mg, 17.6 μmol)를 마이크로파 바이알 내에 첨가하였다. 반응 용기를 N2로 퍼징하고, 디옥산(1.75 mL)을 첨가한 후, DIEA(61.1 μL, 352 μmol)를 첨가하였다. 반응 용기의 상부 공간을 N2로 3회 다시 채우고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 미정제 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 상에서 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH(1 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중의 HCl(4 M, 0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 4.6 mg(6%)의 7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.30 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.18 (dt, J = 14.2, 4.6 Hz, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 4H), 1.54 (s, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C18H22ClN6OS에 대한 계산치: 405.1; 실측치 405.3.
실시예 21. 1-{1-[5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-4-메틸피페리딘-4-일}메탄아민의 합성.
Figure pct00248
단계 1.
DMA(10.1 mL) 중의 5-브로모-8-클로로-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진(500 mg, 2.02 mmol)의 용액에 tert-부틸 N-[(1-클로로-4-메틸피페리딘-4-일)메틸]카바메이트(583 mg, 2.21 mmol) 및 DIPEA(1.75 mL, 10.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 뚜껑을 닫은 바이알에서 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[(1-{5-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-4-메틸피페리딘-4-일)메틸]카바메이트(580 mg, 65%)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [Μ + H] C19H29BrN5O2에 대한 계산치: 438.1; 실측치 438.4.
단계 2.
바이알에 (2,3-디클로로페닐)보론산(121 mg, 638 μmol), (2,3-디클로로페닐)보론산(121 mg, 638 μmol), AntPhos(34 mg, 91.2 μmol), K3PO4(288 mg, 1.36 mmol), 및 Pd(OAc)2(10 mg, 45.6 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하우스 진공 하에 10분 동안 배기시킨 후, 탈기된 디옥산(4.56 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 채우고 3회 탈기시킨 후 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 DCM 및 MeOH로 세척하는 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH(2 mL)에 용해시켰다. HCl(디옥산 중의 4 M, 1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 1-{1-[5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-4-메틸피페리딘-4-일}메탄아민(4.40 mg, 2.39%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 2H), 3.80 (dtd, J = 13.6, 10.3, 3.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.72 (ddt, J = 13.4, 10.1, 3.7 Hz, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.24 (s, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C20H24Cl2N5에 대한 계산치: 404.1; 실측치 404.1.
실시예 22. (3S,4S)-8-[7-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00249
단계 1.
20 mL 바이알에 7-브로모-4-클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진(300 mg, 1.21 mmol), N-[(3S,4S)-8-클로로-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]클로란아민(352 mg, 1.45 mmol), DMA(6 mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.05 mL, 6.04 mmol)을 순차적으로 채웠다. 이어서, 플라스크를 밀봉하고 85℃로 가온시켰다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디-tert-부틸 디카보네이트(1.05 g, 4.84 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL) 및 물(10 mL)로 희석하고, 층들을 분리하였다. 이어서, 유기 용액을 물(10 mL), 반포화 염화나트륨 수용액(10 mL), 및 포화 염화나트륨 수용액(10 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과액을 농축시켜 주황색 오일을 수득하였다. 이 미정제 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-{7-브로모-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(475.7 mg, 82% 수율)를 연분홍 발포체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H31BrN5O3에 대한 계산치: 480.1; 실측치 480.0.
단계 2.
20 mL 바이알에 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-{7-브로모-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(200 mg, 0.4 mmol), (2,3-디클로로페닐)보론산(95.3 mg, 0.5 mmol), 인산삼칼륨(263 mg, 1.24 mmol), 4-(안트라센-9-일)-3-tert-부틸-2,3-디하이드로-1,3-벤족사포스폴(30.8 mg, 0.08 mmol), 및 탈기된 디옥산(4 mL)을 채웠다. 이어서, 생성된 슬러리를 10분 동안 탈기시킨 후 아세트산팔라듐(II) (9.34 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 주황색 혼합물을 다시 한 번 5분 동안 탈기시켰다. 이 시간 후, 바이알을 밀봉하고 105℃로 가온시켰다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이어서, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[7-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트를 순수하지 않은 주황색 오일로서 수득하였다. 이 오일을 추가 처리 없이 다음 단계에 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C27H34Cl2N5O3에 대한 계산치: 546.2; 실측치 546.1.
단계 3.
20 mL 바이알에 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[7-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(227 mg, 0.4 mmol), DCM(2 mL), 및 TFA(0.5 mL)를 실온에서 순차적으로 채웠다. 생성된 황색 용액을 1시간 동안 교반되도록 한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 주황색 잔류물을 수득하였다. 이 미정제 물질을 분취 HPLC로 정제하여 (3S,4S)-8-[7-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(6.9 mg, 3.7% 수율)을 솜털같은 백색 고체로서 수득하였다. 포르메이트염으로서의 (3S,4S)-8-[7-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.1, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 3H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z [M + H] C22H26Cl2N5O에 대한 계산치: 446.1; 실측치 446.4.
실시예 23. (3S,4S)-8-[7-(2-클로로-3-메톡시페닐)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00250
단계 1.
20 mL 바이알에 7-브로모-4-클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진(300 mg, 1.2 mmol), N-[(3S,4S)-8-클로로-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]클로란아민(352 mg, 1.5 mmol), DMA(6 mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.05 mL, 6.04 mmol)을 순차적으로 채웠다. 이어서, 플라스크를 밀봉하고 85℃로 가온시켰다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3S,4S)-8-{8-브로모-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(360 mg, 78%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C16H23BrN5O에 대한 계산치: 380.1; 실측치 380.1.
단계 2.
DME(990 μL) 및 H2O(197 μL) 중의 (3S,4S)-8-{8-브로모-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(75 mg, 0.2 mmol) 및 (2,3-디클로로페닐)보론산(56 mg, 0.29 mmol)의 용액에 탄산나트륨(42 mg, 0.3944 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (23 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 10 mg(17%)의 (3S,4S)-8-[7-(2-클로로-3-메톡시페닐)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.49 (ddt, J = 13.8, 10.3, 3.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (dddt, J = 27.6, 14.1, 10.3, 3.9 Hz, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C23H29ClN5O2에 대한 계산치: 442.2; 실측치 442.4.
실시예 24. 4-{[4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피라진-7-일]설파닐}-3-클로로피리딘-2-아민의 합성.
Figure pct00251
단계 1.
4 mL 바이알에 4-클로로피라졸로[1,5-a]피라진(50 mg, 0.3 mmol), tert-부틸 N-(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(83 mg, 0.39 mmol), DMA(2 mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(281 μL, 1.6 mmol)을 순차적으로 채웠다. 이어서, 플라스크를 밀봉하고 120℃로 가온시켰다. 16시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트(10 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 유기상을 물(5 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(5 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 세척된 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 건조된 용액을 여과하고, 여과액을 농축시켜 주황색 오일을 수득하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-(4-메틸-1-{피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}피페리딘-4-일)카바메이트(101 mg, 94.3% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C17H26N5O2에 대한 계산치: 332.2; 실측치 332.0.
단계 2.
20 mL 바이알에 tert-부틸 N-(4-메틸-1-{피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}피페리딘-4-일)카바메이트(101 mg, 0.3 mmol) 및 DMA(2.54 mL)를 채운 후 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 후, DMA(0.5 mL) 중의 N-브로모석신이미드(57 mg, 0.3 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 혼합물에 적가하여 버건디색 용액을 수득하였다. 0.5시간 후, 반응물을 물(5 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하였다. 2상 혼합물을 분리하고, 유기 용액을 물(5 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(5 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 합쳐진 세척 수용액을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과액을 주황색 오일로 농축시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-(1-{7-브로모피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(37.3 mg, 30% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C17H25BrN5O2에 대한 계산치: 410.1; 실측치 409.9.
단계 3.
2 mL 마이크로파 바이알에 tert-부틸 N-(1-{7-브로모피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(37 mg, 0.09 mmol), 3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민(22 mg, 0.11 mmol), xantphos(10 mg, 0.02 mmol), 탈기된 디옥산(910 μL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(47.4 μL, 0.27 mmol)을 순차적으로 채웠다. 생성된 혼합물을 10분 동안 용액을 통해 질소 가스를 버블링시켜 탈기시킨 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(8 mg, 0.01 mmol)을 바이알에 한 번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 다시 한 번 5분 동안 탈기시킨 후 밀봉하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로파 조사를 통해 120℃로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 이어서 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 주황색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1-(7-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트를 순수하지 않은 주황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C22H29ClN7O2S에 대한 계산치: 490.2; 실측치 490.5.
단계 4.
20 mL 바이알에 tert-부틸 N-(1-{7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(45 mg, 0.09 mmol), DCM(2 mL), 및 TFA(0.5 mL)를 순차적으로 채워 밝은 붉은빛 주황색 용액을 수득하였다. 이 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 붉은빛 주황색 오일로 농축시키고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 4-{[4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피라진-7-일]설파닐}-3-클로로피리딘-2-아민(17 mg, 0.04 mmol, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. 포르메이트염으로서의 {[4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피라진-7-일]설파닐}-3-클로로피리딘-2-아민. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 (dt, J = 13.9, 4.6 Hz, 2H), 3.67 (dt, J = 14.0, 6.9 Hz, 2H), 1.96 (dd, J = 6.8, 4.6 Hz, 4H), 1.55 (s, 3H); LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H21ClN7S에 대한 계산치: 390.1; 실측치 390.4.
실시예 25. (3S,4S)-8-{7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00252
단계 1.
20 mL 바이알에 4-클로로피라졸로[1,5-a]피라진(200 mg, 1.30 mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(379 mg, 1.5 mmol), DMA(7 mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1 mL, 6.5 mmol)을 순차적으로 채웠다. 이어서, 플라스크를 밀봉하고 120℃로 가온시켰다. 60시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디-tert-부틸 디카보네이트(1.41 g, 6.5 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL) 및 물(5 mL)로 희석하고, 층들을 분리하였다. 이어서, 유기 용액을 물(5 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(5 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 합쳐진 세척 수용액을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 건조된 용액을 여과하고, 여과액을 농축시켜 주황색 오일을 수득하였다. 이 미정제 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-3-메틸-8-{피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(503 mg, 100% 수율)를 녹색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C20H30N5O3에 대한 계산치: 388.2; 실측치 388.1.
단계 2.
20 mL 바이알에 tert-부틸 N-[(3S,4S)-3-메틸-8-{피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(555 mg, 1.4 mmol) 및 DMA(11 mL)를 채웠다. 이어서, 생성된 연한 황갈색 용액을 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 후, DMA(3 mL) 중의 N-브로모석신이미드(227 mg, 1.28 mmol)의 용액을 반응물에 서서히 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 물(15 mL) 및 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 층들을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 용액을 물(2 x 10 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(10 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 세척된 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과액을 농축시켜 주황색 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-{7-브로모피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(92 mg, 14% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C20H29BrN5O3에 대한 계산치: 466.1; 실측치 466.2.
단계 3.
2 mL 마이크로파 바이알에 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-{7-브로모피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(53 mg, 0.1 mmol), 3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민(27 mg, 0.1 mmol), xantphos(13.1 mg, 0.02 mmol), 탈기된 디옥산(1 mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(59.2 μL, 0.3 mmol)을 순차적으로 채웠다. 생성된 혼합물을 10분 동안 용액을 통해 질소 가스를 버블링시켜 탈기시킨 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(10 mg, 0.01 mmol)을 바이알에 한 번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 다시 한 번 5분 동안 탈기시킨 후 밀봉하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로파 조사를 통해 120℃로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 주황색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸-N-[(3S,4S)-8-{7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트를 순수하지 않은 주황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C25H33ClN7O3S에 대한 계산치: 546.2; 실측치 546.5.
단계 4.
20 mL 바이알에 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-{7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(62 mg, 0.1 mmol) 및 DCM(2 mL)을 채워 주황색 용액을 수득하였다. TFA(0.5 mL)를 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 주황빛 적색 잔류물로 농축시키고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 (3S,4S)-8-{7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(23.4 mg, 46.2% 수율)을 포르메이트염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.40 (ddd, J = 14.0, 11.3, 2.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 3H), 1.78 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C20H25ClN7OS에 대한 계산치: 446.1; 실측치 446.2.
실시예 26. (3S,4S)-8-[7-(2,3-디클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00253
단계 1.
2 mL 바이알에 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-{7-브로모피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(32 mg, 0.07 mmol), (2,3-디클로로페닐)보론산(16 mg, 0.08 mmol), 탄산칼륨(37 mg, 0.27 mmol), 및 탈기된 아세토니트릴(677 μL)을 채웠다. 생성된 혼합물을 10분 동안 용액을 통해 질소 가스를 버블링시켜 탈기시킨 후, Pd(dppf)Cl2(11 mg, 0.014 mmol)를 바이알에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 다시 한 번 5분 동안 탈기시키고, 2시간 동안 105℃로 가온시켰다. 생성된 혼합물을 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[7-(2,3-디클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(36 mg, 100% 수율)를 주황색 발포체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C26H31Cl2N5O3에 대한 계산치: 532.2; 실측치 532.1.
단계 2.
20 mL 바이알에 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[7-(2,3-디클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(36 mg, 0.06 mmol), DCM(2 mL), 및 TFA(0.5 mL)를 순차적으로 채웠다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 짙은 붉은빛 주황색 오일을 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 (3S,4S)-8-[7-(2,3-디클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(5.54 mg, 18.9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 3H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 3H), 1.79 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C21H24Cl2N5O에 대한 계산치: 432.1; 실측치 432.3.
실시예 27. [4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-7-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일]메탄올의 합성.
Figure pct00254
단계 1.
40 mL 바이알에 에틸 4-클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실레이트(500 mg, 2.08 mmol), tert-부틸 N-(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(533 mg, 2.4 mmol), DMA(10 mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2 mL, 10.4 mmol)을 순차적으로 채웠다. 이어서, 플라스크를 밀봉하고 120℃로 가온시켰다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고 에틸 아세테이트(40 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 유기상을 물(10 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(10 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 세척된 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과액을 주황색 오일로 농축시켰다. 이 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4-(4-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-4-메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실레이트(836 mg, 96.3% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C21H32N5O4에 대한 계산치: 418.2; 실측치 418.1.
단계 2.
8 mL 바이알에 에틸 4-(4-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-4-메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실레이트(200 mg, 0.4 mmol) 및 DMF(3 mL)를 채웠다. 생성된 연한 황갈색 용액을 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 후, DMF(2.0 mL) 중의 N-브로모석신이미드(76 mg, 0.43 mmol)의 용액을 반응물에 서서히 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 물(10 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고, 층들을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 물(2 x 5 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(5 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 세척된 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과액을 분홍색 오일로 농축시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 7-브로모-4-(4-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-4-메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실레이트(165.7 mg, 69.6% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C21H31BrCl2N5O4에 대한 계산치: 496.11; 실측치 496.0.
단계 3.
20 mL 바이알에 에틸 7-브로모-4-(4-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-4-메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실레이트(100 mg, 0.2 mmol), (2,3-디클로로페닐)보론산(46 mg, 0.24 mmol), 인산삼칼륨(128 mg, 0.6 mmol), 4-(안트라센-9-일)-3-tert-부틸-2,3-디하이드로-1,3-벤족사포스폴(15 mg, 0.04 mmol), 및 탈기된 디옥산(2 mL)을 채웠다. 이어서, 생성된 슬러리를 10분 동안 탈기시킨 후 아세트산팔라듐(II) (4.51 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 주황색 혼합물을 다시 한 번 5분 동안 탈기시켰다. 이 시간 후, 바이알을 밀봉하고 105℃로 가온시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 여과액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4-(4-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-4-메틸피페리딘-1-일)-7-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실레이트(75.8 mg, 67% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C27H34Cl2N5O4에 대한 계산치: 562.2; 실측치 562.2.
단계 4.
20 mL 바이알에 에틸 4-(4-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-4-메틸피페리딘-1-일)-7-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실레이트(76 mg, 0.13 mmol) 및 DCM(1.3 mL)을 채운 후, -78℃로 냉각시켰다. 냉각된 후, DIBAL-H(DCM 중의 1 M, 538 μL, 0.53 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반되도록 한 후, 0℃로 가온시키고 다시 한 번 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 다시 한 번 -78℃로 냉각시켰다. 이 시간 후, 반응 용액을 0℃로 미리 냉각된 로셸염 포화 수용액(10 mL)에 붓고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 격렬하게 교반되도록 하였다. 이어서, 층들을 분리하고, 수상을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-{1-[7-(2,3-디클로로페닐)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일]-4-메틸피페리딘-4-일}카바메이트를 투명한 무색 글레이즈로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 제공하였다.
단계 5.
20 mL 바이알에 tert-부틸 N-{1-[7-(2,3-디클로로페닐)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일]-4-메틸피페리딘-4-일}카바메이트(46 mg, 0.09 mmol), DCM(2 mL), 및 TFA(0.5 mL)를 순차적으로 채웠다. 생성된 담황색 용액을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 [4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-7-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일]메탄올(20.6 mg, 56% 수율)을 솜털같은 백색 고체로서 수득하였다. [4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-7-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일]메탄올을 포르메이트염으로서 단리시켰다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.50 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.35 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 4H), 1.54 (s, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C20H24Cl2N5O에 대한 계산치: 420.13; 실측치 420.1.
실시예 28. {4-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-7-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}메탄올의 합성.
tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트를 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민으로 대체한 것을 제외하고 실시예 27과 유사한 방식으로 {4-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-7-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}메탄올을 합성하였다.1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 3H), 3.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 3.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C23H28Cl2N5O2에 대한 계산치: 476.2; 실측치 476.4.
실시예 29. {7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-4-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}메탄올의 합성.
Figure pct00255
단계 1.
5 mL 마이크로파 바이알에 에틸 7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-4-[(3S,4S)-4-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실레이트(200 mg, 0.36 mmol), 3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민(86 mg, 0.4 mmol), Xantphos(42 mg, 0.07 mmol), 탈기된 디옥산(3.6 mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(187 μL, 1.08 mmol)을 순차적으로 채웠다. 생성된 혼합물을 10분 동안 용액을 통해 질소 가스를 버블링시켜 탈기시킨 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(33.1 mg, 0.0362 mmol)을 바이알에 한 번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 다시 한 번 5분 동안 탈기시킨 후 밀봉하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로파 조사를 통해 120℃로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 주황색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-4-[(3S,4S)-4-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실레이트(197 mg, 86% 수율)를 주황색 발포체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C29H39ClN7O5S에 대한 계산치: 632.2; 실측치 632.5.
단계 2.
20 mL 바이알에 에틸 7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-4-[(3S,4S)-4-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실레이트(197 mg, 0.31 mmol) 및 DCM(3 mL)을 채웠다. 이어서, 생성된 주황색 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 냉각된 후, DIBAL-H(DCM 중의 1 M, 1.2 mL, 1.2 mmol)를 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고 다시 한 번 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 한 번 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 미리 냉각된 로셸염 포화 수용액(10 mL)에 붓고, 2상 혼합물을 실온으로 가온시키면서 밤새 격렬하게 교반하였다. 이 시간 후, 2상 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고, 층들을 분리하였다. 이어서, 수상을 DCM으로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-{7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-2-(하이드록시메틸)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(93 mg, 51% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C27H37ClN7O4S에 대한 계산치: 590.2; 실측치 590.6.
단계 3.
실온에서 20 mL 바이알에 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-{7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-2-(하이드록시메틸)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(93 mg, 0.158 mmol), DCM(2 mL), 및 TFA(0.5 mL)를 순차적으로 채웠다. 생성된 황색 용액을 1시간 동안 교반되도록 한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 진한 금색 오일을 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 {7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-4-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}메탄올(40.2 mg, 52% 수율)을 포르메이트염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.58 (ddt, J = 13.5, 5.4, 2.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.33 (qd, J = 6.5, 4.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 14.0, 11.3, 2.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.99 - 1.89 (m, J = 4.2 Hz, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C22H29ClN7O2S에 대한 계산치: 490.2; 실측치 490.4.
실시예 30. (3S,4S)-8-{7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00256
단계 1.
8 mL 마이크로파 바이알에 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-{7-브로모-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(200 mg, 0.4163 mmol), 3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민(99.2 mg, 0.49 mmol), Xantphos(48 mg, 0.08 mmol), 탈기된 디옥산(4.16 mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(215 μL, 1.24 mmol)을 순차적으로 채웠다. 생성된 혼합물을 10분 동안 용액을 통해 질소 가스를 버블링시켜 탈기시킨 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(38.1 mg, 0.04163 mmol)을 바이알에 한 번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 다시 한 번 5분 동안 탈기시킨 후 밀봉하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로파 조사를 통해 120℃로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 주황색 오일로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-{7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(233 mg, 100% 수율)를 주황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C26H34ClN7O3S에 대한 계산치: 560.2; 실측치 560.3.
단계 2.
실온에서 20 mL 바이알에 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-{7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(233 mg, 0.41 mmol), DCM(2 mL), 및 TFA(1 mL)를 순차적으로 채웠다. 생성된 붉은빛 주황색 용액을 1시간 동안 교반되도록 한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 진한 적색 오일을 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 (3S,4S)-8-{7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(54 mg, 26% 수율)을 포르메이트염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.21 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.32 (qd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.3, 0.9 Hz, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.38 (ddd, J = 14.0, 11.3, 2.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, J = 4.2 Hz, 4H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C21H27ClN7OS에 대한 계산치: 460.2; 실측치 460.4.
실시예 31. (3S,4S)-8-{5-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00257
단계 1.
tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-{5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(50 mg, 106 μmol), 3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민(31.5 mg, 159 μmol), (XantPhos로 알려진) [5-(디페닐포스파닐)-9,9-디메틸-9H-잔텐-4-일]디페닐포스판(12.2 mg, 21.2 μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(10 mg, 10.6 μmol), 및 테프론 코팅된 자기 교반 막대를 2.5 mL 마이크로파 바이알에 순차적으로 첨가하였다. 바이알을 캡핑한 후, 질소 가스로 3분 동안 퍼징하였다. 이어서, 이 바이알에 질소 가스로 30분 동안 퍼징된 디옥산(1.1 mL)을 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민(36.7 μL, 212 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 이 이종 혼합물을 1.5시간 동안 120℃까지 마이크로파로 가열하였다. 반응물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] C24H32ClN8O3S에 대한 계산치: 547.2; 실측치 547.2.
단계 2.
DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-{5-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(58 mg, 106 μmol)의 용액에 TFA(706 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (3S,4S)-8-{5-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(20 mg, 38.6%)을 포름산염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.38 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.39 - 5.20 (m, 2H), 4.35 (qd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 2H), 3.46 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 1.81 (dt, J = 14.1, 3.6 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [Μ + H] C19H24ClN8OS에 대한 계산치: 447.1; 실측치 447.4.
실시예 32. (3S,4S)-8-[5-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00258
단계 1.
반응 바이알에 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-{5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(100 mg, 213 μmol), (2,3-디클로로페닐)보론산(60.8 mg, 319 μmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(34.7 mg, 42.6 μmol), 및 K2CO3(117 mg, 852 μmol)를 첨가하였다. 혼합물에 N2를 10분 동안 뿌리고 ACN(2.1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C25H31Cl2N6O3에 대한 계산치: 533.2; 실측치 533.5.
단계 2.
DCM(1 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[5-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(56 mg, 104 μmol)의 용액에 TFA(260 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (3S,4S)-8-[5-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(18.5 mg, 38.5 μmol, 37%)을 포름산염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.36 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 5.15 (ddt, J = 28.2, 13.7, 3.2 Hz, 2H), 4.33 (qd, J = 6.5, 4.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.62 (ddd, J = 14.1, 9.9, 4.3 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J = 13.8, 11.0, 2.9 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [M +H] C20H23Cl2N6O에 대한 계산치: 433.1; 실측치 433.2.
실시예 33. (3S,4S)-8-{7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00259
단계 1.
DMA(7 mL) 중의 4-클로로-[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘(230 mg, 1.34 mmol) 및 N-[(3S,4S)-8-클로로-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]클로란아민(454 mg, 1.87 mmol)의 용액에 DIPEA(1 mL, 6.70 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 캡핑하고 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 25℃로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C14H20N5OS에 대한 계산치: 306.14; 실측치 306.1.
단계 2.
ACN(3.94 mL) 중의 (3S,4S)-3-메틸-8-{[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘-7-일}-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(409 mg, 1.34 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(261 mg, 1.47 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(6 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(2 x 3 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C14H19BrN5OS에 대한 계산치: 384.04; 실측치 384.2.
단계 3.
마이크로파 바이알에 (3S,4S)-8-{7-브로모-[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(80 mg, 208 μmol), 3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민(82.6 mg, 416 μmol), Pd2dba3(19.0 mg, 20.8 μmol), Xantphos(24 mg, 41.6 μmol), 및 DIEPA(53 mg, 416 μmol), 및 탈기된 디옥산(1 mL)을 첨가하였다.　혼합물을 N2로 퍼징하고, 3회 배기시켰다. 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 마이크로파 조건 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3S,4S)-8-{7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(78.0 mg, 168 μmol, 80.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), δ 3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z [M + H] C19H23ClN7OS2에 대한 계산치: 464.10; 실측치 464.3.
실시예 34. 4-{[4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-c]피리딘-7-일]설파닐}-3-클로로피리딘-2-아민의 합성.
Figure pct00260
단계 1.
DMA(9.90 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘-4-아민(0.50 g, 1.98 mmol)의 용액에 tert-부틸 N-(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.63 g, 2.96 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.7 mL, 9.89 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 100℃로 가열하고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제 없이 다음 단계에 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H]+ C16H25BrN5O4에 대한 계산치: 430.1; 실측치 430.1.
단계 2.
tert-부틸 N-[1-(4-아미노-5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일]카바메이트(650 mg, 1.51 μmol)를 벤젠(7.55 mL, 0.2 M)에 용해시켰다. (아세틸옥시)(페닐)-λ³-요오다닐 아세테이트(0.53 g, 1.66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM으로 희석하고, pH가 8이 될 때까지 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 다음 단계에 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H]+ C16H23BrN5O4에 대한 계산치: 428.1; 실측치 427.9.
단계 3.
PhMe(0.5 mL) 중의 트리페닐포스핀(0.12 g, 0.46 mmol)의 용액을 PhMe(1.24 mL) 중의 tert-부틸 7-브로모-4-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-c]피리딘 3-옥사이드(0.15 g, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H23BrN5O3에 대한 계산치: 412.1; 실측치 412.0.
단계 4.
마이크로파 바이알에 tert-부틸 N-(1-{7-브로모-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-c]피리딘-4-일}-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.075 g, 0.181 mmol), 3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민(0.072 g, 0.362 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.016 g, 0.0181 mmol), xantphos(0.02 g, 0.0362 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.0944 mL, 0.534 mmol)을 채웠다. 혼합물을 탈기시킨 후, 탈기된 디옥산(1.80 mL, 0.1 M)을 첨가하였다. 반응 바이알을 배기시키고, N2로 3회 퍼징한 후 130℃에서 2시간 동안 마이크로파 조건 하에 교반하였다. 1.5시간 후, LCMS 결과 완전히 전환된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(3 mL)에 용해시키고, TFA(1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 컬럼에 제공하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 4-{[4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-c]피리딘-7-일]설파닐}-3-클로로피리딘-2-아민(52.7 mg, 61% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 4H), 1.89 (s, 4H), 1.42 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z [M + H]+ C16H19ClN7OS에 대한 계산치: 392.1; 실측치 392.3.
실시예 35. (3S,4S)-8-{5-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00261
단계 1.
DCM(300 mL) 중의 5-메틸피라진-2-아민(10 g, 92 mmol)의 혼합물에 NBS(16 g, 91.63 mmol)을 N2 하에 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 Na2SO3 포화 수용액(100 mL)에 붓고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-5-메틸-피라진-2-아민(12 g, 69% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.82 (s, 1 H) 4.79 - 5.03 (m, 2 H) 2.39 (s, 3 H).
단계 2.
MeOH(150 mL) 중의 3-브로모-5-메틸-피라진-2-아민(31 g, 164.87 mmol)의 혼합물에 NaOMe(14 g, 263.79 mmol)를 N2 하에 30℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물(100 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-메톡시-5-메틸-피라진-2-아민(21 g, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.39 (s, 1 H) 4.59 (br s, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H)
단계 3.
CH2I2(40 mL) 중의 3-메톡시-5-메틸-피라진-2-아민(21 g, 150.91 mmol)의 용액에 아질산 이소펜틸(35.36 g, 301.82 mmol, 40.64 mL) 및 I2(45.96 g, 181.09 mmol, 36.48 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30℃로 가온시키고 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 300 mL의 Na2SO3 포화 수용액에 붓고, 수상을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-요오도-3-메톡시-5-메틸-피라진(21 g, 55.65% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.81 (s, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H)
단계 4.
N2 하에 70℃에서 EtOH(50 mL) 중의 2-요오도-3-메톡시-5-메틸-피라진(5 g, 20 mmol)의 혼합물에 히드라진 일수화물(5.01 g, 100 mmol, 4.9 mL)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3-메톡시-5-메틸-피라진-2-일)히드라진(2.16 g, 14.01 mmol, 70% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C6H11N4O에 대한 계산치: 155.1; 실측치 155.2.
단계 5.
(3-메톡시-5-메틸-피라진-2-일)히드라진(2 g, 12.97 mmol)과 트리에틸 오르토포르메이트(17.8 g, 120.24 mmol, 20 mL)의 혼합물을 N2 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 8-메톡시-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(1.5 g, 70.4% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C7H9N4O에 대한 계산치: 165.1; 실측치 165.1.
단계 6.
CH3COOH(18 mL) 중의 8-메톡시-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(740 mg, 4.51 mmol)의 혼합물에 HCl(1 N, 6 mL)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-올(740 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C6H7N4O에 대한 계산치: 151.1; 실측치 151.1.
단계 7.
POCl3(29.70 g, 193.70 mmol, 18.00 mL) 중의 6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-올(900 mg, 5.99 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 과잉의 POCl3를 감압 하에 제거하였다. 이어서, NaHCO3 포화 수용액(100 mL)으로 혼합물을 ?칭시켜 남아있는 POCl3를 제거하였다. 생성된 혼합물을 물(300 mL)에 붓고 2분 동안 교반하였다. 수상을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-클로로-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(900 mg, 84.61% 수율)을 흑갈색 고체로서 수득하였다.
단계 8.
i-PrOH(20 mL) 중의 8-클로로-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(400 mg, 2.37 mmol)과 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(403.49 mg, 2.37 mmol)의 혼합물에 DIEA(1.53 g, 11.85 mmol, 2.06 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, Boc2O(517.25 mg, 2.37 mmol, 544.47 μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 0:1)로 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-3-메틸-8-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(800 mg, 1.95 mmol, 82.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.61 (s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 4.63 (br d, J=10.80 Hz, 2 H) 4.17 - 4.24 (m, 1 H) 4.01 (br dd, J=10.69, 4.30 Hz, 1 H) 3.68 - 3.77 (m, 2 H) 2.26 (s, 2 H) 1.82 - 1.96 (m, 2 H) 1.53 - 1.59 (m, 4 H) 1.52 (s, 1 H) 1.49 (s, 1 H) 1.45 (s, 9 H) 1.18 - 1.25 (m, 4 H).
단계 9.
DMF(7 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3S,4S)-3-메틸-8-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(700 mg, 1.74 mmol)의 혼합물에 NBS(309 mg, 1.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 Na2SO3 포화 수용액(10 mL)을 첨가하여 ?칭시키고, 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(5-브로모-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(500 mg, 59.7% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C20H30BrN6O3에 대한 계산치: 481.15; 실측치 481.3.
단계 10.
디옥산(3 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(5-브로모-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(200 mg, 415 μmol)의 용액에 2-아미노-3-클로로-피리딘-4-티올(166 mg, 1.04 mmol), K3PO4(176 mg, 830 μmol), 1,10-페난트롤린(14.9 mg, 83.1 μmol), 및 CuI(7.91 mg, 41.5 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응물을 여과하고 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1, 0:1)로 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[5-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(80 mg, 32.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C25H34ClN8O3S에 대한 계산치: 561.2; 실측치 561.3.
단계 11.
HCl/MeOH(1 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[5-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(20 mg, 35.6 μmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS 및 HPLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, -78℃에서 MeOH 중의 NaOH로 pH를 7로 조절한 후, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (3S,4S)-8-[5-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(10 mg, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C20H26ClN8OS에 대한 계산치: 461.16; 실측치 461.2.1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.99 (s, 1 H) 7.60 (d, J = 5.50 Hz, 1 H) 5.88 (d, J = 5.50 Hz, 1 H) 5.26 - 4.96 (m, 1 H) 4.57 (s, 1 H) 4.34 - 4.21 (m, 1 H) 4.05 - 3.71 (m, 4 H) 3.07 (d, J = 5.01 Hz, 1 H) 2.48 (s, 3 H) 2.03 - 1.67 (m, 4 H) 1.25 (d, J = 6.48 Hz, 3 H).
실시예 36. 4-[[8-(4-아미노-4-메틸-1-피페리딜)-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-5-일]설파닐]-3-클로로-피리딘-2-아민의 합성.
Figure pct00262
단계 1.
디옥산(2 mL) 중의 2-아미노-3-클로로-피리딘-4-티올(122 mg, 764 μmol)의 용액에 tert-부틸 N-[1-(5-브로모-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)-4-메틸-4-피페리딜]카바메이트(130 mg, 305 μmol), K3PO4(129 mg, 611 μmol), 1,10-페난트롤린(11.0 mg, 61.1 μmol), 및 CuI(6 mg, 30.5 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[1-[5-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일]-4-메틸-4-피페리딜]카바메이트(60 mg, 37% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H30ClN8O2S에 대한 계산치: 505.18; 실측치 505.3.
단계 2.
HCl/MeOH(2 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-[5-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일]-4-메틸-4-피페리딜]카바메이트(30 mg, 59 μmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 MeOH(2 mL)에 용해시키고, -78℃에서 MeOH에 NaOH를 첨가하여 용액의 pH를 pH 7로 조절하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 4-[[8-(4-아미노-4-메틸-1-피페리딜)-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-5-일]설파닐]-3-클로로-피리딘-2-아민(10 mg, 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다; 실측치 405.3. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.96 (s, 1 H) 7.57 (d, J = 5.50 Hz, 1 H) 5.85 (d, J = 5.50 Hz, 1 H) 4.47 (s, 2 H) 3.34 (s, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 1.79 - 1.59 (m, 4 H) 1.25 (s, 2 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] C17H22ClN8S에 대한 계산치: 405.1; 실측치 405.1.
실시예 37. 1-[5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일]-4-메틸-피페리딘-4-아민의 합성.
Figure pct00263
단계 1.
6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-올(120 mg, 799.27 μmol)과 POCl3(3.30 g, 21.52 mmol, 2.00 mL)의 혼합물을 120℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 과잉의 POCl3를 감압 하에 제거하였다. 이어서, NaHCO3 포화 수용액(100 mL)으로 혼합물을 ?칭시켜 남아있는 POCl3를 제거하였다. 생성된 혼합물을 물(300 mL)에 붓고 2분 동안 교반하였다. 수상을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-클로로-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(120 mg, 80.2% 수율)을 흑갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 2.09 (s, 3 H).
단계 2.
i-PrOH(2 mL) 중의 8-클로로-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(120 mg, 711.81 μmol)과 tert-부틸 N-(4-메틸-4-피페리딜)카바메이트(198 mg, 925.36 μmol)의 혼합물에 DIEA(460 mg, 3.56 mmol, 619.93 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[4-메틸-1-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)-4-피페리딜]카바메이트(160 mg, 55% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.99 (s, 1 H) 7.55 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 3.68 (br t, J=11.13 Hz, 2 H) 2.26 (d, J=0.98 Hz, 3 H) 2.21 (br d, J=13.08 Hz, 2 H) 2.02 (s, 1 H) 1.58 - 1.67 (m, 2 H) 1.43 - 1.51 (m, 9 H) 1.37 (s, 3 H).
단계 3.
DMF(2 mL) 중의 tert-부틸 N-[4-메틸-1-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)-4-피페리딜]카바메이트(160 mg, 461.86 μmol)의 혼합물에 NBS(82.20 mg, 461.86 μmol)를 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 Na2SO3 포화 수용액(10 mL)을 첨가하여 ?칭시키고, 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[1-(5-브로모-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)-4-메틸-4-피페리딜]카바메이트(180 mg, 91.6% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.82 (s, 1 H) 4.83 (br s, 2 H) 4.46 (br s, 1 H) 3.82 (br s, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 2.16 (br d, J=15.21 Hz, 2 H) 2.06 (s, 1 H) 1.70 (ddd, J=14.22, 10.47, 3.97 Hz, 2 H) 1.46 (s, 9 H) 1.42 (s, 3 H)
단계 4.
DME(2 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-(5-브로모-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)-4-메틸-4-피페리딜]카바메이트(180 mg, 423.21 μmol)와 (2,3-디클로로페닐)보론산(121 mg, 634.81 μmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(63.58 mg, 55.02 μmol) 및 Na2CO3(112 mg, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 남은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[1-[5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일]-4-메틸-4-피페리딜]카바메이트(100 mg, 47.6% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C23H29Cl2N6O2에 대한 계산치: 491.2; 실측치 491.2.
단계 5.
HCl/MeOH(6 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-[5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일]-4-메틸-4-피페리딜]카바메이트(100 mg, 203.5 μmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 1-[5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일]-4-메틸-피페리딘-4-아민(66 mg, 160.24 μmol, 78% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.86 (s, 1 H) 7.84 (dd, J=7.89, 1.75 Hz, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 5.10 (br s, 2 H) 3.99 (br s, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.05 (br t, J=5.26 Hz, 5 H) 1.59 (s, 3 H). LCMS (ESI): m/z [M +H] C18H21Cl2N6에 대한 계산치: 391.11; 실측치 391.1.
실시예 38. (3S,4S)-8-[5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00264
단계 1.
DME(2 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(5-브로모-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(150 mg, 311.60 μmol)와 (2,3-디클로로페닐)보론산(89.19 mg, 467.40 μmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(46.81 mg, 40.51 μmol) 및 Na2CO3(82.57 mg, 779.00 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열 및 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(90 mg, 51.70% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C26H32Cl2N6O3에 대한 계산치: 547.19; 실측치 547.3.
단계 2.
HCl/MeOH(3 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(40 mg, 73.06 μmol)의 용액을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (3S,4S)-8-[5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(29 mg, 77.94% 수율 HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.92 (s, 1 H) 7.86 (dd, J=7.64, 1.65 Hz, 1 H) 7.57 - 7.61 (m, 1 H) 7.56 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 5.36 (br s, 1 H) 5.17 (br s, 1 H) 4.36 (dd, J=6.42, 4.10 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 3.96 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 3.80 (br s, 2 H) 3.55 (d, J=4.16 Hz, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 2.07 - 2.17 (m, 3 H) 1.91 (br d, J = 12.47 Hz, 1 H) 1.32 - 1.39 (m, 3 H). LMS (ESI): m/z [M +H] C21H25Cl2N6O에 대한 계산치: 447.1; 실측치 447.1.
실시예 39. 1-[7-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-4-메틸-피페리딘-4-아민의 합성.
Figure pct00265
단계 1.
DCM(3 mL) 중의 4-클로로-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(0.5 g, 2.98 mmol)의 용액에 SEM-Cl(1.24 g, 7.46 mmol, 1.32 mL) 및 DIEA(3.86 g, 29.8 mmol, 5.20 mL)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음물에 붓고 5분 동안 교반하였다. 수상을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-[(4-클로로-6-메틸-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란(365 mg, 41.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.69 (s, 2 H) 3.66 - 3.60 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 0.98 - 0.91 (m, 2 H), 0.01 -0.05 (m, 9 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] C13H21ClN3OSi에 대한 계산치: 298.1; 실측치 298.3;
단계 2.
i-PrOH(1 mL) 중의 2-[(4-클로로-6-메틸-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란(350 mg, 1.18 mmol)의 용액에 DIEA(911 mg, 7.05 mmol, 1.23 mL) 및 tert-부틸 N-(4-메틸-4-피페리딜)카바메이트(755 mg, 3.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[4-메틸-1-[6-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-4-피페리딜]카바메이트(384 mg, 68.7% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.52 (s, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 5.54 - 5.49 (m, 2 H) 4.01 - 3.96 (m, 1 H) 3.53 (t, J = 8.11 Hz, 1 H) 3.48 - 3.30 (m, 3 H) 2.25 (s, 2 H) 2.09 (d, J = 12.72 Hz, 2 H) 1.91 (s, 1 H) 1.59 - 1.49 (m, 2 H) 1.34 (s, 9 H) 1.26 (s, 3 H) 0.85 - 0.72 (m, 2 H) -0.12 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] C24H42N5O3Si에 대한 계산치: 476.3; 실측치 476.3.
단계 3.
DMF(3 mL) 중의 tert-부틸 N-[4-메틸-1-[6-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-4-피페리딜]카바메이트(250 mg, 525 μmol)의 용액에 NBS(112 mg, 630 μmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, Na2SO3 포화 수용액(9 mL)에 붓고 여과하였다. 수상을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[1-[7-브로모-6-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-4-메틸-4-피페리딜]카바메이트(160 mg, 54.9% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.19 (s, 1 H) 5.68 (s, 2 H) 4.43 (s, 1 H) 4.04 (d, J = 12.96 Hz, 2 H) 3.71 - 3.63 (m, 2 H) 3.45 - 3.55 (m, 2 H) 2.51 (s, 3 H) 2.19 - 2.07 (m, 2 H) 1.78 - 1.66 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 1.41 (s, 3 H) 0.99 - 0.80 (m, 2 H) 0.09 - 0.01 (m, 9 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] C24H41BrN5O3Si에 대한 계산치: 556.2; 실측치 556.0.
단계 4.
H2O(0.2 mL) 및 DME(1 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-[7-브로모-6-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-4-메틸-4-피페리딜]카바메이트(50 mg, 90.2 μmol)의 용액에 (2,3-디클로로페닐)보론산(18.9 mg, 99.2 μmol), Na2CO3(19.1 mg, 180 μmol), 및 Pd(PPh3)4(10.4 mg, 9.02 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 6시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[1-[7-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-4-메틸-4-피페리딜]카바메이트(20.0 mg, 32.2 μmol, 35.7% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C30H43Cl2N5O3Si에 대한 계산치: 620.3; 실측치 620.3.
단계 5.
HCl/MeOH(각각 2 mL) 중의 tert-부틸-N-[1-[7-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-4-메틸-4-피페리딜]카바메이트(40 mg, 64.5 μmol)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 1-[7-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-4-메틸-피페리딘-4-아민(2.7 mg, 10.70% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.37 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.53 (J =8.07, 1.34 Hz, 1 H) 7.30 (t, J = 7.89 Hz, 1 H) 7.16 (J = 7.58, 1.47 Hz, 1 H) 4.31 (t, J =14.12 Hz, 2 H) 3.58 - 3.33 (m, 2 H) 2.06 (s, 3 H) 1.92 - 1.75 (m, 4 H) 1.42 (s, 3 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] C19H22Cl2N5에 대한 계산치: 390.1; 실측치 390.3.
실시예 40. (3S,4S)-8-[7-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘-4-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00266
단계 1.
DMA(6.7 mL) 중의 4-클로로-[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘(230 mg, 1.34 mmol) 및 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(454 mg, 1.87 mmol)의 용액에 DIPEA(1.19 mL, 6.70 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 캡핑하고 2시간 동안 110℃로 가열하고, 25℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C14H20N5OS에 대한 계산치: 306.14; 실측치 306.1.
단계 2.
아세토니트릴(3.94 mL) 중의 (3S,4S)-3-메틸-8-{[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘-7-일}-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(409 mg, 1.34 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(261 mg, 1.47 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서의 농축 후, 미정제 잔류물을 EtOAc(6 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(2 x 3 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C14H19BrN5OS에 대한 계산치: 384.04; 실측치 384.2.
단계 3.
(3S,4S)-8-{7-브로모-[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(166 mg, 431 μmol)이 담긴 20 mL 바이알에 (2,3-디클로로페닐)보론산(123 mg, 646 μmol), 팔라듐(2+) 비스(시클로펜타-1,3-디엔-1-일디페닐포스판) 염화메틸렌 염화제일철(70.3 mg, 86.2 μmol), 및 탄산칼륨(237 mg, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 N2로 플러싱하고, ACN(4.31 mL)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고 100℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응물을 25℃로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 용출시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (3S,4S)-8-[7-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,5]티아디아졸로[3,4-c]피리딘-4-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(12.1 mg, 5.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.55 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 2H), 5.19 - 5.08 (m, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 13.9, 10.4, 3.4 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 13.9, 10.5, 2.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.06 - 1.86 (m, 3H), 1.80 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C20H22Cl2N5OS에 대한 계산치: 450.1; 실측치 450.3.
실시예 41. 4-{[4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-7-일]설파닐}-3-클로로피리딘-2-아민의 합성.
Figure pct00267
단계 1.
0℃에서 2 N HCl 수용액(12.4 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘-3,4-디아민(2.5 g, 9.36 mmol)의 현탁액에 아질산나트륨 수용액(3.7 mL 물, 965 mg)을 첨가하였다. 첨가 완료시, 반응 온도를 0℃로 유지하면서 용액을 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 회수된 고체를 얼음물로 세척하고 감압 하에 건조시켜 4,7-디브로모-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘(2.38 g, 91% 수율)을 연한 황갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C5H2Br2N4에 대한 계산치: 276.9; 실측치 277.0.
단계 2.
바이알에 4,7-디브로모-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘(753 mg, 2.70 mmol), tert-부틸 N-(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(867 mg, 4.05 mmol), 요오드화구리(51.4 mg, 0.27 mmol), 인산삼칼륨(573 mg, 2.70 mmol), N,N-비스(2,4,6-트리메톡시페닐)옥살아미드(BTMPO, 113 mg, 0.27 mmol), 및 탈기된 DMSO(5 mL)를 순차적으로 채웠다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 반응물 상부 공간을 배기시키고 N2로 채웠다. 이 과정을 2회 반복한 후, 바이알을 120℃의 예열된 반응 블록에 넣었다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 더 희석하고, 물(4 x 50 ml) 및 염화나트륨 포화 수용액(1 x 25 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 세척된 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1-(7-브로모-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(213 mg, 19% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H23BrN6O2에 대한 계산치: 411.1; 실측치 410.9.
단계 3.
5 mL 바이알에 tert-부틸 N-(1-{7-브로모피라졸로[1,5-a]피라진-4-일}-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(37.3 mg, 0.09 mmol), 3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민(21.6 mg, 0.10 mmol), Xantphos(10.5 mg, 0.018 mmol), 탈기된 디옥산(909 μL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(47.4 μL, 0.27 mmol)을 순차적으로 채웠다. 생성된 혼합물을 10분 동안 용액을 통해 질소 가스를 버블링시켜 탈기시킨 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(8.32 mg, 0.01 mmol)을 바이알에 한 번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 다시 한 번 5분 동안 탈기시킨 후 밀봉하고, 혼합물을 마이크로파 조사를 통해 120℃로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 주황색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-(1-{7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-일}-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트를 순수하지 않은 주황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C21H27ClN8O2S에 대한 계산치: 491.2; 실측치 491.4.
단계 4.
20 mL 바이알에 tert-부틸 N-(1-{7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-일}-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(33 mg, 0.07 mmol), DCM(2 mL), 및 TFA(0.5 mL)를 실온에서 순차적으로 채웠다. 생성된 황색 용액을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 주황색 잔류물을 수득하였다. 이 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 4-{[4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-7-일]설파닐}-3-클로로피리딘-2-아민(7.7 mg, 29% 수율)을 솜털같은 백색 고체로서 수득하였다. 4-{[4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-7-일]설파닐}-3-클로로피리딘-2-아민을 포르메이트염으로서 단리시켰다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 14.0, 9.5, 4.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 4H), 1.57 (s, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C16H20ClN8S에 대한 계산치: 391.1; 실측치 391.2.
실시예 42. 1-[5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성.
Figure pct00268
단계 1.
DMA(16.2 mL) 중의 5-브로모-8-클로로-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진(800 mg, 3.24 mmol)의 용액에 tert-부틸 N-(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(762 mg, 3.56 mmol) 및 DIPEA(16.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 뚜껑을 닫은 바이알에서 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 가능한 한 많은 DMA를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-(1-{5-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(1.10 g, 80%)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C18H27BrN5O2에 대한 계산치: 424.13; 실측치 424.4.
단계 2.
바이알에 tert-부틸 N-(1-{5-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(100 mg, 235 μmol), (2,3-디클로로페닐)보론산(53.8 mg, 282 μmol), Antphos(17.4 mg, 47.0 μmol), K3PO4(149 mg, 705 μmol), 및 Pd(OAc)2(5.27 mg, 23.5 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하우스 진공 하에 10분 동안 배기시킨 후, 탈기된 디옥산(2.34 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 채우고 3회 탈기시킨 후 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 DCM 및 MeOH로 세척하는 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-{1-[5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-4-메틸피페리딘-4-일}카바메이트(95.0 mg, 82.6%)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C24H30Cl2N5O2에 대한 계산치: 490.2; 실측치 490.4.
단계 3.
메탄올(1.9 mL) 중의 tert-부틸 N-{1-[5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-4-메틸피페리딘-4-일}카바메이트(115 mg, 234 μmol)의 용액에 디옥산 중의 4 M 염화수소(482 μL, 1.93 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 뚜껑을 닫은 바이알에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(Biotage)로 정제하여 원하는 생성물인 1-[5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-4-메틸피페리딘-4-아민(10.0 mg, 25.6 μmol, 13.2%)을 포름산염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (dt, J = 11.7, 4.8 Hz, 6H), 1.49 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M +H] C19H22Cl2N5에 대한 계산치: 390.1; 실측치 390.1.
실시예 43. (3S,4S)-8-[7-(2,3-디클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00269
단계 1.
반응 바이알에 7-브로모-4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(130 mg, 559 μmol), 2-메틸-N-[(3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]프로판-2-설핀아미드(153 mg, 559 μmol), CuI(106 mg, 559 μmol), K3PO4(118 mg, 559 μmol), 및 BTMPO(235 mg, 559 μmol)를 첨가하였다. 바이알을 배기시키고 N2로 3회 채운 후, 디메틸 설폭사이드(1 mL)를 첨가하였다. 뚜껑을 닫은 바이알 내 반응물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하였다. 생성된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물인 N-[(3S,4S)-8-{7-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(60 mg, 22.9%)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C19H29BrN5O2S에 대한 계산치: 470.1; 실측치 470.2.
단계 2.
반응 바이알에 N-[(3S,4S)-8-{7-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(50 mg, 106 μmol), (2,3-디클로로페닐)보론산(30.3 mg, 159 μmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(17.3 mg, 21.2 μmol), 및 K2CO3(43.9 mg, 318 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고 N2로 3회 채운 후, 아세토니트릴(1.05 mL)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[(3S,4S)-8-[7-(2,3-디클로로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(25.0 mg, 44.0%)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C25H32Cl2N5O2S에 대한 계산치: 536.1; 실측치 536.3.
단계 3.
메탄올(1 mL) 중의 N-((3S,4S)-8-(7-(2,3-디클로로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(25 mg, 46.5 μmol)의 용액에 디옥산 중의 염화수소 4 M 용액(34.7 μL, 139 μmol)을 첨가하였다. 뚜껑을 닫은 바이알 내 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (3S,4S)-8-[7-(2,3-디클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(5.00 mg, 24.8%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 6.5, 4.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 41.6 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.96 (dd, J = 16.0, 10.6 Hz, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 4H). LCMS (ESI): m/z [M +H] C21H24Cl2N5O에 대한 계산치: 432.1; 실측치 432.2.
실시예 44. (3S,4S)-8-{5-[(2,3-디클로로페닐)설파닐]이미다조[1,5-a]피라진-8-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00270
단계 1.
DMA(1 mL) 중의 5-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진(30 mg, 129 μmol)의 용액에 2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드(38.6 mg, 141 μmol) 및 DIPEA(112 μL, 645 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 캡핑하고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기층을 분리한 후, H2O로 3회 더 세척하였다. 합쳐진 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((3S,4S)-8-(5-브로모이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(30.0 mg, 49.5%)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C19H29BrN5O2S에 대한 계산치: 470.1; 실측치 470.3.
단계 2.
마이크로파 바이알에 N-((3S,4S)-8-(5-브로모이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(30 mg, 63.7 μmol), 2,3-디클로로벤젠티올(22.7 mg, 127 μmol), Xantphos(7.34 mg, 12.7 μmol), Pd2(dba)3(2.84 mg, 6.37 μmol), 및 DIPEA(16.4 mg, 127 μmol)를 첨가하였다. 바이알을 10분 동안 배기시킨 후, 탈기된 디옥산(637 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 가스로 3회 퍼징하고 배기시켰다. 반응물을 110℃에서 2시간 동안 마이크로파 조건에 노출시켰다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((3S,4S)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(23.0 mg, 63.5%)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C25H32Cl2N5O2S2에 대한 계산치: 568.1; 실측치 568.3.
단계 3.
메탄올(2 mL) 중의 N-((3S,4S)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(23 mg, 40.4 μmol)의 용액에 디옥산 중의 4 M HCl(1 mL, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 뚜껑을 닫은 바이알 내 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (3S,4S)-8-{5-[(2,3-디클로로페닐)설파닐]이미다조[1,5-a]피라진-8-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(7.00 mg, 37.4%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 4H), 1.78 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [M +H] C21H24Cl2N5OS에 대한 계산치: 464.1; 실측치 464.2.
실시예 45. (3S,4S)-8-[5-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00271
단계 1.
DMA(2 mL) 중의 5-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진(120 mg, 516 μmol)의 용액에 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(135 mg, 567 μmol) 및 DIPEA(447 μL, 2.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 캡핑하고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 EtOAc 및 NH4OH로 희석하였다. 유기층을 분리한 후, H2O로 3회 더 세척하였다. 생성된 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3S,4S)-8-(5-브로모이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(113 mg, 60.1%)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [Μ + H] C15H21BrN5O에 대한 계산치: 366.09; 실측치 366.2.
단계 2.
(3S,4S)-8-(5-브로모이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(113 mg, 308 μmol), (2,3-디클로로페닐)보론산(88.1 mg, 462 μmol), 테트라키스(21.2 mg, 18.4 μmol), 및 탄산칼륨(127 mg, 924 μmol)을 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 바이알을 N2로 플러싱한 후, 탈기된 EtOH(3.94 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고 배기시켰다. 반응물을 110℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상으로 정제하여 (3S,4S)-8-[5-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(35.0 mg, 26.3%)을 포름산염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.40 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 2H), 4.33 (qd, J = 6.5, 4.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 1.95 (s, 4H), 1.79 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [M +H] C21H24Cl2N5O에 대한 계산치: 432.1; 실측치 432.2.
실시예 46. (3S,4S)-8-{7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]퓨로[3,2-c]피리딘-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00272
단계 1.
디메틸아세트아미드(5.35 mL) 중의 7-브로모-4-클로로퓨로[3,2-c]피리딘(250 mg, 1.07 mmol) 및 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(311 mg, 1.28 mmol, HCl 염)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(931 μL, 5.35 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 용액을 140℃에서 18시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (3S,4S)-8-{7-브로모퓨로[3,2-c]피리딘-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(390 mg, 100%)을 점성 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H]+ C16H21BrN3O2에 대한 계산치: 366.1; 실측치 366.2.
단계 2.
5 mL 마이크로파 바이알에 (3S,4S)-8-{7-브로모퓨로[3,2-c]피리딘-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(100 mg, 273 μmol), 3-클로로-4-(포타시오설파닐)피리딘-2-아민(81 mg, 409 μmol), XantPhos(32 mg, 54.6 μmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(25 mg, 27.3 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 바이알을 캡핑하고 N2로 퍼징한 후, 탈기된 디옥산(3 mL) 및 DIPEA(95 μL, 546 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 20% MeOH/DCM으로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 후 분취 HPLC에 의한 정제를 통해 (3S,4S)-8-{7-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]퓨로[3,2-c]피리딘-4-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(7.9 mg, 7% 수율)을 포름산염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 14.0, 10.0, 4.1 Hz, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z [M + H]+ C21H25ClN5O2S에 대한 계산치: 446.1; 실측치 446.3.
실시예 47. (3S,4S)-8-[5-(2H-인다졸-6-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00273
40 mL 바이알에 (3S,4S)-8-{5-브로모-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일}-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.1 g, 262 μmol), (1H-인다졸-6-일)보론산(50.8 mg, 314 μmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(21.3 mg, 26.2 μmol), 및 탄산칼륨(143 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑한 후, 상부 공간을 질소 가스로 3분 동안 퍼징하였다. 이어서, 45분 동안 질소 가스가 뿌려진 ACN(3.61 mL)을 고체 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 이종 용액을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 용액에 디메틸아세트아미드(0.5 mL), ACN(0.5 mL), Pd(dppf)Cl2·DCM(21.3 mg, 26.2 μmol), 및 (1H-인다졸-6-일)보론산(20 mg, 123 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 용액에 질소 가스를 10분 동안 뿌렸다. 이어서, 반응물을 115℃에서 다시 한 번 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 20% MeOH/DCM으로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC를 통해 정제하여 (3S,4S)-8-[5-(1H-인다졸-6-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(8.0 mg, 7% 수율)을 포름산염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.55 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 2H), 7.19 (dt, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.21 (m, 3H), 3.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 14.4, 9.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.13 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.06 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z [M + H] C23H28N7O에 대한 계산치: 418.2; 실측치 418.4.
실시예 48. 4-((7-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민의 합성.
Figure pct00274
단계 1.
바이알에 4-브로모-7-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(200 mg, 0.860 mmol), tert-부틸 N-(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(276 mg, 1.29 mmol), 요오드화구리(16.3 mg, 0.08603 mmol), 인산삼칼륨(182 mg, 0.860 mmol), 및 N,N-비스(2,4,6-트리메톡시페닐)옥살아미드(BTMPO)(36.1 mg, 0.08603 mmol)를 채우고, 탈기된 DMSO(860 μL)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 반응물 상부 공간을 배기시키고 N2로 채우고, 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 (1-(4-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(240 mg, 68%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C17H24BrN5O2에 대한 계산치: 410.1; 실측치 409.9.
단계 2.
마이크로파 바이알에 tert-부틸 (1-(4-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(47 mg, 0.115 mmol), 칼륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(34.1 mg, 0.1717 mmol), Pd2(dba)3(6.29 mg, 0.0069 mmol), 및 xantphos(6.62 mg, 0.0115 mmol)를 채우고, 탈기된 디옥산(1.14 mL)을 첨가한 후, DIPEA(60 μL, 0.343 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 반응물 상부 공간을 배기시키고 N2로 채웠다. 바이알을 캡핑하고, 반응물 상부 공간을 배기시키고 N2로 채우고, 혼합물을 125℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1-(4-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트, 19 mg(33%)을 연황색 필름으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C22H28ClN7O2S에 대한 계산치: 490.2; 실측치 490.5.
단계 3.
tert-부틸 (1-(4-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(19 mg, 0.038 mmol)의 디클로로메탄(3 mL) 용액에 트리플루오로아세트산(500 μL)을 첨가하였다. 생성된 균질 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 4-((7-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(10.7 mg, 71%)을 포르메이트염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.26 (br s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (br s, 1H), 3.77 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.58 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z [M + H] C17H21ClN7S에 대한 계산치: 390.1; 실측치 390.4.
실시예 49. (3S,4S)-8-[6-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00275
단계 1.
ACN(200 mL) 중의 메틸 4H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트(15 g, 118.02 mmol )와 2-클로로아세토니트릴(13 g, 177.02 mmol, 11.23 mL)의 혼합물에 K2CO3(32 g, 236 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(시아노메틸)-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트(5 g, 25.50% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C6H7N4O2에 대한 계산치: 167.1; 실측치 167.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (s, 1 H) 5.79 (s, 2 H) 3.94 (s, 3 H).
단계 2.
NH3/MeOH(100 mL, 30%) 중의 메틸 2-(시아노메틸)-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트(5 g, 30.10 mmol)의 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 MTBE(100 mL)를 적가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 단리시켜 6-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-올(3.4 g, 22.5 mmol, 74% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C5H6N5O에 대한 계산치: 152.1; 실측치 152.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.24 (br s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 5.35 (s, 2 H).
단계 3.
THF(60 mL) 중의 6-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-올(3 g, 19.8 mmol)의 혼합물에 TEA(6.03 g, 59.55 mmol, 8.3 mL), Boc2O(13.00 g, 59.55 mmol, 13.68 mL), 및 DMAP(242.52 mg, 1.99 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸-N-tert-부톡시카보닐-N-(8-하이드록시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)카바메이트(700 mg, 10.04% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C15H22N5O5에 대한 계산치: 352.1; 실측치 352.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12.51 (br s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 1.41 (s, 18 H).
단계 4.
DMF(4 mL) 중의 tert-부틸 N-tert-부톡시카보닐-N-(8-하이드록시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)카바메이트(400 mg, 1.14 mmol)의 혼합물에 NBS(222.88 mg, 1.25 mmol)를 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후 Na2SO3(포화 수용액)로 ?칭시켰다. 황색 침전물이 형성되었고 이를 여과에 의해 단리시켜 tert-부틸 N-(5-브로모-8-하이드록시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-N-tert-부톡시카보닐-카바메이트(430 mg, 83.40% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01 (br s, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 1.41 (s, 18 H).
단계 5.
디옥산(17 mL) 중의 tert-부틸 N-(5-브로모-8-하이드록시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)-N-tert-부톡시카보닐-카바메이트(430 mg, 999.41 μmol)의 혼합물에 PPh3(521.65 mg, 1.99 mmol) 및 NCS(272.25 mg, 2.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. TEA(5 mL)를 15분에 걸쳐 첨가한 후, MTBE(10 mL)를 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 단리시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-(5-브로모-8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)카바메이트(100 mg, 28.70% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 - 9.04 (m, 1 H) 1.40 (s, 9 H).
단계 6.
i-PrOH(3 mL) 중의 tert-부틸 N-(5-브로모-8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일)카바메이트(50 mg, 143.44 μmol)와 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 염산염(29 mg, 143.4 μmol, HCl)의 혼합물에 DIEA(92 mg, 717 μmol, 124 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[8-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]카바메이트(20 mg, 28.91% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C19H29BrN7O3에 대한 계산치: 482.1, 실측치 482.2.
단계 7.
DME(1 mL) 중의 tert-부틸 N-[8-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]카바메이트(22 mg, 45.6 μmol)의 용액에 (2,3-디클로로페닐)보론산(13.0 mg, 68.4 μmol), H2O(0.2 mL) 중의 Na2CO3(9.67 mg, 91.2 μmol, 3.11 μL), 및 Pd(PPh3)4(5.27 mg, 4.56 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸-N-[8-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]카바메이트(12 mg, 47.9% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C25H32Cl2N7O3에 대한 계산치: 548.2; 실측치 548.2.
단계 8.
DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 N-[8-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-6-일]카바메이트(10 mg, 18.2 μmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고 MeOH에 재용해시켰다. 용액을 -78℃에서 NaOH/MeOH(0.5 N)로 pH 7로 조절하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 최종 여과액을 MeOH로 용해시키고, 음이온 교환 수지로 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 수지를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (3S,4S)-8-[6-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(1 mg, 12.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.66 - 8.36 (m, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.68 (d, J = 7.02 Hz, 1 H) 7.51 - 7.37 (m, 1 H) 5.23 - 5.00 (m, 1 H) 4.61 (s, 1 H) 4.35 - 4.24 (m, 1 H) 4.04 - 3.99 (m, 1 H) 3.89 (d, J = 9.65 Hz, 1 H) 3.60 - 3.53 (m, 2 H) 1.93 - 1.88 (m, 2 H) 1.74 -1.71 (m, 1 H) 1.30 (d, J = 6.14 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] C20H24Cl2N7O에 대한 계산치: 448.1; 실측치 448.2.
실시예 50. 4-[[4-(4-아미노-4-메틸-1-피페리딜)-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7-일]설파닐]-3-클로로-피리딘-2-아민의 합성.
Figure pct00276
단계 1.
탈기된 디옥산(4.00 mL)을 N2 하에 tert-부틸 N-[1-[7-브로모-6-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-4-메틸-4-피페리딜]카바메이트(60 mg, 108 μmol), 2-아미노-3-클로로-피리딘-4-티올(34.8 mg, 216 μmol), 1,10-페난트롤린(5.85 mg, 32.5 μmol), K3PO4(45.9 mg, 216 μmol), 및 CuI (4.12 mg, 21.6 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 tert-부틸 N-[1-[7-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-6-메틸-1- (2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-4-메틸-4-피페리딜]카바메이트(15.0 mg, 15.8 μmol, 21.9% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M +H] C29H45ClN7O3SSi에 대한 계산치 634.27; 실측치 634.4.
단계 2.
HCl/MeOH(2 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-[7-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-6-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-4-메틸-4-피페리딜]카바메이트(15 mg, 23.7 μmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH(0.5 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 NaOH/MeOH(0.5 M)로 pH 약 8로 조절하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM/MeOH(2 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액으로부터 4-[[4-(4-아미노-4-메틸-1-피페리딜)-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-7-일]설파닐]-3-클로로-피리딘-2-아민(3.30 mg, 7.86 μmol, 33.2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.25 (s, 1 H) 7.49 (d, J = 5.26 Hz, 1 H) 5.68 (d, J=5.70 Hz, 1 H) 4.40 (d, J = 13.15 Hz, 2 H) 3.75 (s, 2 H) 2.51 (s, 3 H) 1.87 (s, 4 H) 1.46 (s, 3 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] C18H23ClN7S에 대한 계산치 404.13; 실측치 404.3.
실시예 51. (3S,4S)-8-(7-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성.
Figure pct00277
단계 1.
무수 THF(25 mL) 중의 4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(2 g, 13.02 mmol)의 용액에 NaH(625 mg, 15.6 mmol, 60%)를 0℃에서 첨가하였다. 25℃에서 20분 동안 교반한 후, SEM-Cl(2.82 g, 16.93 mmol, 3 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후 H2O를 서서히 첨가하여 ?칭시켰다. EtOAc로 추출한 후, 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(1.7 g, 5.99 mmol, 46% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C12H19ClN3OSi에 대한 계산치: 284.1; 실측치 284.1.
단계 2.
i-PrOH(8 mL) 중의 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(400 mg, 1.41 mmol)의 용액에 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 비스-염산염(377 mg, 1.55 mmol) 및 DIEA(1.27 g, 9.87 mmol, 1.72 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반한 후 농축시켜 (3S,4S)-3-메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(600 mg, 미정제)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C21H36N5O2Si에 대한 계산치: 418.3; 실측치 418.3.
단계 3.
DCM(10 mL) 중의 (3S,4S)-3-메틸-8-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(600 mg, 1.44 mmol)의 용액에 TEA(290 mg, 2.87 mmol, 399 μL) 및 Boc2O(627 mg, 2.87 mmol, 660 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((3S,4S)-3-메틸-8-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(300 mg, 40% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.06 (s, 1 H) 8.01 (d, J = 5.99 Hz, 1 H) 6.86 (d, J = 5.87 Hz, 1 H) 5.69 (s, 2 H) 4.67 (d, J = 10.64 Hz, 1 H) 4.20 - 4.04 (m, 3 H) 3.81 - 3.74 (m, 3 H) 3.70 - 3.56 (m, 3 H) 2.22 (s, 1 H) 2.03 - 1.82 (m, 3 H) 1.77 - 1.68 (m, 1 H) 1.50 (s, 9 H) 1.26 (d, J = 6.36 Hz, 3 H) 0.00 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z: [M +H] C26H44N5O4Si에 대한 계산치: 518.3; 실측치 518.4.
단계 4.
DMF(5 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3S,4S)-3-메틸-8-[1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(300 mg, 579 μmol)의 용액에 NBS(123 mg, 695 μmol)를 -20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반한 후 Na2SO3(포화 수용액)를 첨가하여 ?칭하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[7-브로모-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(250 mg, 72% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.06 (d, J = 1.34 Hz, 1 H) 6.05 (s, 1 H) 4.66 (d, J = 10.64 Hz, 1 H) 4.27 - 4.20 (m, 1 H) 4.09 - 3.94 (m, 3 H) 3.79 - 3.71 (m, 3 H) 3.69 - 3.61 (m, 3 H) 2.01 - 1.81 (m, 3 H) 1.76 - 1.67(m, 1 H) 1.50 (s, 9 H) 1.26 (d, J = 6.36 Hz, 3 H) 1.02 - 0.892 (m, 2 H) -0.02 - 0.05 (m, 8 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] C26H43BrN5O4Si에 대한 계산치: 598.2; 실측치 598.4.
단계 5.
디옥산(3.5 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[7-브로모-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(250 mg, 419 μmol)의 용액에 2-아미노-3-클로로-피리딘-4-티올(134 mg, 838 μmol), K3PO4(177 mg, 838 μmol), 1,10-페난트롤린(15.1 mg, 83.8 μmol), 및 CuI(7.98 mg, 41.9 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 130℃에서 48시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 분취 TLC로 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[7-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(50 mg, 73.9 μmol, 17% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z [M +H] C31H47ClN7O4SSi에 대한 계산치: 676.3; 실측치 676.1.
단계 6.
HCl/MeOH(2 mL) 중의 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[7-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(40 mg, 59.1 μmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (3S,4S)-8-(7-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(16 mg, 60% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.61 - 8.42 (m, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.48 (d, J = 5.50 Hz, 1 H) 5.72 (d, J = 5.62 Hz, 1 H) 4.61 - 4.42 (m, 2 H) 4.36 - 4.25 (m, 1 H) 4.00 (d, J = 9.05 Hz, 1 H) 3.88 (d, J = 9.05 Hz, 1 H) 3.60 - 3.37 (m, 2 H) 3.34 (d, J = 4.40 Hz, 1 H) 1.97 - 1.84 (m, 3 H) 1.76 (d, J = 13.08 Hz, 1 H) 1.30 (d, J = 6.48 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] C20H25ClN7OS에 대한 계산치: 446.2; 실측치 446.0.
실시예 52: 3-{4-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-7-일}-2-클로로벤조니트릴의 합성.
(2,3-디클로로페닐)보론산 대신 (2-클로로-3-시아노페닐)보론산을 사용한 것으로 제외하고 실시예 22와 유사한 방식으로 3-{4-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-7-일}-2-클로로벤조니트릴을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.99 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 1H), 3.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.63 - 3.42 (m, 2H), 3.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.95 (dtd, J = 28.8, 9.9, 5.0 Hz, 2H), 1.79 (dd, J = 27.2, 13.3 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z [M + H] C23H26ClN6O에 대한 계산치: 437.2; 실측치 437.4.
생물학적 실시예 - SHP2 알로스테릭 억제 검정
이론에 구속되기를 바라지는 않으나, SHP는 비스-티로실-인산화 펩티드가 그것의 Src 상동성 2(SH2) 도메인에 결합하는 것을 통해 알로스테릭적으로 활성화된다. 후자의 활성화 단계는 SHP2의 자가 억제 계면의 해제로 이어지고, 이는 결국 SHP2 단백질 티로신 포스파타제(PTP)를 활성화하여 기질 인식 및 반응 촉매 작용에 이용될 수 있게 한다. 즉발 형광 검정 방식으로 대용 기질 DiFMUP를 이용하여 SHP2의 촉매 활성을 모니터링하였다.
100 μL의 최종 반응 부피, 및 50 mM HEPES, pH 7.2, 100 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 0.05% P-20, 1 mM DTT의 검정 완충제 조건을 이용하여 96-웰 흑색 폴리스티렌 플레이트, 편평 바닥, 비-결합 표면(Corning, Cat# 3650)에서 포스파타제 반응을 실온에서 수행하였다.
0.2 nM의 SHP2를 0.5 μM의 활성화 펩티드 1(서열: H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-아미드) 또는 활성화 펩티드 2(서열: H2N-LN(pY)AQLWHA(dPEG8)LTI(pY)ATIRRF-아미드)와 함께 인큐베이션하는 검정을 이용해 본 발명의 화합물에 의한 SHP2의 억제를 모니터링하였다(농도 변화는 0.00005~10 μM). 25℃에서 30~60분의 인큐베이션 후, 대용 기질 DiFMUP(Invitrogen, Cat # D6567)를 반응물에 첨가하고, 마이크로플레이트 판독기(Envision, Perkin-Elmer 또는 Spectramax M5, Molecular Devices)를 이용한 동적 판독치에 의해 활성을 결정하였다. 여기 및 방출 파장은 각각 340 nm 및 450 nm였다. 데이터의 선형 피팅으로부터 초기 속도를 결정하였고, 대조군 기반 정규화로 정규화된 IC50 회귀 곡선 피팅을 이용하여 억제제 용량 반응 곡선을 분석하였다.
상기 프로토콜을 이용하여 측정된 SHP2 억제를 표 1에 나타내었다.
시험 화합물의 SHP2 억제
화합물 SHP2 IC 50 , nM
화합물 2(실시예 2) 190
화합물 3(실시예 3) 34
화합물 6(실시예 6) 1100
화합물 15(실시예 15) 340
화합물 16(실시예 16) 83
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1000 nM 미만의 활성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약 1 nM 내지 약 10 nM의 활성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약 1 nM 미만의 활성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약 10 nM 내지 약 100 nM의 활성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약 100 nM 내지 약 10 μM의 활성을 가질 수 있다.
균등물
본 발명이 위에 기재된 특정 구현예와 함께 기술되었지만, 이의 많은 대안예, 변경예 및 다른 변형예는 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 모든 대안예, 변경예 및 변형예는 본 발명의 사상 및 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (97)

  1. 화학식 IV의 화합물
    [화학식 IV]
    Figure pct00278

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체.
    (식 중,
    R4는 H 또는
    Figure pct00279
    이고;
    A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고(단 헤테로아릴은
    Figure pct00280
    또는
    Figure pct00281
    이 아님);
    R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR5, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);
    Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
    X1은 N 또는 C이고;
    X2는 N 또는 CH이고;
    부착점의 원자를 포함해 B는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고(각각의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
    R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -NH2, 할로겐, -C3-C8시클로알킬, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);
    Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
    Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);
    Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
    R3는 -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클, -C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb이거나(각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환됨);
    R3는 Ra와 결합하여 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되고, 단 R3와 Ra의 결합에 의해 형성된 헤테로사이클은 선택적으로 치환된 피페라지닐이 아님);
    R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
    R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);
    m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임.)
  2. 제1항에 있어서, Y2는 -NRa-인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y2는 -(CRa 2)m-인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y2는 -C(O)-인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Y2는 -C(Ra)2NH- 또는 -(CRa 2)mO-인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Y2는 -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(S)-, 또는 -C(S)N(Ra)-인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Y2는 -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, 또는 -C(O)N(Ra)O-인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Y2는 -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -OC(O)O-인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 -H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 -OH인 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 선택적으로 치환된 -C3-C8시클로알킬인 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 -H인 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬인 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 선택적으로 치환된 -C3-C8시클로알킬인 화합물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 선택적으로 치환된 -C2-C6알케닐인 화합물.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬인 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클인 화합물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 선택적으로 치환된 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클인 화합물.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 선택적으로 치환된 5 내지 12원의 다환 헤테로사이클인 화합물.
  22. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되는 화합물.
  23. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되는 화합물.
  24. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되는 화합물.
  25. 제22항 또는 제23항에 있어서, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환되는 화합물.
  26. 제22항, 제23항, 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환되는 화합물(n은 1임).
  27. 제22항, 제23항, 제25항, 또는 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되는 화합물.
  28. 제24항에 있어서, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환되는 화합물.
  29. 제24항 또는 제28항에 있어서, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환되는 화합물(n은 1임).
  30. 제24항, 제28항, 또는 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되는 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 화학식 IV-Q의 화합물
    [화학식 IV-Q]
    Figure pct00282

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체인 화합물.
    (식 중,
    R4는 H 또는
    Figure pct00283
    이고;
    A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 아릴 또는 헤테로아릴이고(단 헤테로아릴은
    Figure pct00284
    또는
    Figure pct00285
    이 아님);
    R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5, 할로겐, -C1-C6알킬, -CN, 또는 -NR5R6이고;
    Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
    X1은 N 또는 C이고;
    X2는 N 또는 CH이고;
    부착점의 원자를 포함해 B는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고(각각의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);
    R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, 또는 -NH2이고(각각의 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환됨);
    Y2는 -NRa-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);
    R3는 Ra와 결합되어 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되고, 단 R3와 Ra의 결합에 의해 형성된 헤테로사이클은 선택적으로 치환된 피페라지닐이 아님);
    R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이고;
    m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임.)
  32. 제31항에 있어서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 단환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2로 치환되는 화합물.
  33. 제31항에 있어서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 3 내지 12원의 다환 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되는 화합물.
  34. 제31항에 있어서, R3와 Ra는 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성하고, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되는 화합물.
  35. 제32항 또는 제33항에 있어서, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환되는 화합물.
  36. 제32항, 제33항, 또는 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환되는 화합물(n은 1임).
  37. 제32항, 제33항, 제35항, 또는 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되는 화합물.
  38. 제34항에 있어서, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환되는 화합물.
  39. 제34항 또는 제38항에 있어서, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환되는 화합물(n은 1임).
  40. 제34항, 제38항, 또는 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되는 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R4는
    Figure pct00286
    인 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, A는 단환 또는 다환 아릴인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, A는 페닐인 화합물.
  44. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, A는 단환 또는 다환 헤테로아릴인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, A는 피리디닐인 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 -S-인 화합물.
  47. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 직접 결합인 화합물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 할로겐인 화합물.
  49. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -OR5 또는 -NR5R6인 화합물.
  50. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 할로겐 또는 -NR5R6인 화합물.
  51. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -OR5인 화합물.
  52. 제48항 또는 제51항에 있어서, R2는 -H 또는 -C1-C6알킬인 화합물.
  53. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 할로겐인 화합물.
  54. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -NR5R6인 화합물.
  55. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2인 화합물.
  56. 제49항, 제50항, 또는 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬인 화합물.
  57. 제56항에 있어서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H인 화합물.
  58. 제56항에 있어서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬인 화합물.
  59. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -H인 화합물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -OH인 화합물.
  61. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C1-C6알킬이고, 알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6로 치환되는 화합물.
  62. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸인 화합물.
  63. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -NR5R6인 화합물.
  64. 제63항에 있어서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H인 화합물.
  65. 제63항에 있어서, R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬인 화합물.
  66. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -H인 화합물.
  67. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -NH2인 화합물.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N이고 X2는 N인 화합물.
  69. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N이고 X2는 CH인 화합물.
  70. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 C이고 X2는 N인 화합물.
  71. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 C이고 X2는 CH인 화합물.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 각각의 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되는 화합물.
  73. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 부착점의 원자를 포함해 B는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클이고, 각각의 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되는 화합물.
  74. 제72항 또는 제73항에 있어서, B 헤테로사이클은 1개 이상의 옥소로 치환되는 화합물.
  75. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 부착점의 원자를 포함해 B는 단환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 각각의 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되는 화합물.
  76. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 부착점의 원자를 포함해 B는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 각각의 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되는 화합물.
  77. 제75항 또는 제76항에 있어서, B 헤테로아릴은 1개 이상의 -C1-C6알킬로 치환되는 화합물.
  78. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, B 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH로 치환되는 화합물.
  79. 제75항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, B 헤테로아릴은 1개 이상의 -NH2로 치환되는 화합물.
  80. 제75항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, B 헤테로아릴은 1개 이상의 -(CH2)nNH2로 치환되는 화합물.
  81. 제75항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, B 헤테로아릴은 1개 이상의 -(CH2)nOH로 치환되는 화합물.
  82. 제80항 또는 제81항에 있어서, n은 1인 화합물.
  83. 제75항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, B 헤테로아릴은 1개 이상의 -CF3로 치환되는 화합물.
  84. 제75항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, B 헤테로아릴은 1개 이상의 -CHF2로 치환되는 화합물.
  85. 제75항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, B 헤테로아릴은 1개 이상의 -CH2F로 치환되는 화합물.
  86. Figure pct00287

    Figure pct00288

    Figure pct00289

    Figure pct00290

    Figure pct00291

    Figure pct00292

    Figure pct00293

    Figure pct00294

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들 중 임의의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  88. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  89. 제88항에 있어서, 질병은 누난증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암, 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
  90. 의약으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체.
  91. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체.
  92. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 용도.
  93. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이 질병을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제87항의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  94. 제93항에 있어서, 질병은 누난증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 폐암, 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
  95. 의약으로 사용하기 위한 제87항의 약학적 조성물.
  96. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제87항의 약학적 조성물.
  97. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 제87항의 약학적 조성물의 용도.
KR1020197024604A 2017-01-23 2018-01-09 알로스테릭 shp2 억제제로서의 이환 화합물 KR102665763B1 (ko)

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TW (1) TWI820013B (ko)
WO (1) WO2018136265A1 (ko)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11466017B2 (en) 2011-03-10 2022-10-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
CN109475531B (zh) 2016-05-31 2021-08-17 得克萨斯州立大学董事会 Ptpn11的杂环抑制剂
EA036446B1 (ru) 2016-06-14 2020-11-11 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
EP3484856B1 (en) 2016-07-12 2023-11-15 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
EP3515916B1 (en) 2016-09-22 2023-06-07 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW201819386A (zh) 2016-10-24 2018-06-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
BR112019014527A2 (pt) 2017-01-23 2020-02-27 Revolution Medicines, Inc. Compostos de piridina como inibidores de shp2 alostéricos
EP3571199A1 (en) 2017-01-23 2019-11-27 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
WO2018218133A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
EP3678703A1 (en) 2017-09-07 2020-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor compositions and methods for treating cancer
US10435389B2 (en) 2017-09-11 2019-10-08 Krouzon Pharmaccuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of SHP2
WO2019067843A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Relay Therapeutics, Inc. PYRAZOLO [3,4-B] PYRAZINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PHOSPHATASE SHP2
AU2018347516A1 (en) 2017-10-12 2020-05-07 Revolution Medicines, Inc. Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric SHP2 inhibitors
MX2020006273A (es) * 2017-12-15 2020-09-14 Revolution Medicines Inc Compuestos policiclicos como inhibidores alostericos de shp2.
CN112384515A (zh) 2018-02-27 2021-02-19 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的咪唑并嘧啶和三唑并嘧啶
RU2020134302A (ru) 2018-03-21 2022-04-22 Рилэй Терапьютикс, Инк. Ингибиторы shp2 фосфатазы и способы их применения
CA3097709A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Synblia Therapeutics, Inc. Shp2 inhibitors and uses thereof
AU2019263294B2 (en) 2018-05-02 2024-03-21 Navire Pharma, Inc. Substituted heterocyclic inhibitors of PTPN11
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
GEP20237548B (en) 2018-07-05 2023-10-10 Incyte Corp Fused pyrazine derivatives as a2a /a2b inhibitors
PE20211050A1 (es) 2018-08-10 2021-06-04 Navire Pharma Inc Inhibidores de ptpn11
JP7337174B2 (ja) 2018-09-18 2023-09-01 ニカング セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓｒｃホモロジー－２ホスファターゼ阻害剤としての三置換ヘテロアリール誘導体
US11873307B2 (en) * 2018-09-29 2024-01-16 Novartis Ag Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
KR20210068473A (ko) * 2018-09-29 2021-06-09 노파르티스 아게 Shp2 활성 억제용 화합물의 제조 방법
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
EP3863636A1 (en) 2018-10-08 2021-08-18 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor compositions for use in treating cancer
BR112021005733A2 (pt) * 2018-10-17 2021-07-27 Array Biopharma Inc. inibidores de proteína tirosina fosfatase
CN111138412B (zh) * 2018-11-06 2023-09-15 上海奕拓医药科技有限责任公司 一种螺芳环化合物及其应用
EP3878853A4 (en) * 2018-11-07 2022-12-14 Shanghai Ringene BioPharma Co., Ltd. NITROGEN-CONTAINING FUSED HETEROCYCLIC SHP2 INHIBITOR COMPOUND, METHOD OF PREPARATION AND USE
CN111153899B (zh) * 2018-11-08 2023-12-01 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代吡啶化合物、其制备方法和用途
WO2020108590A1 (zh) 2018-11-30 2020-06-04 上海拓界生物医药科技有限公司 嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3931195A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
JP2022524759A (ja) 2019-03-07 2022-05-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｈｐ２アンタゴニストとしてのカルボキサミド－ピリミジン誘導体
EP3947367A1 (en) 2019-04-02 2022-02-09 Array Biopharma, Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors
WO2020210384A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as shp2 antagonists
CA3137458A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Relay Therapeutics, Inc. Fgfr inhibitors and methods of use thereof
EP3991731A4 (en) 2019-06-28 2022-07-20 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. FIVE-MEMBERED NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC PYRIMIDINE DERIVATIVE, PROCESS FOR ITS PREPARATION AND ITS PHARMACEUTICAL USE
CN111704611B (zh) * 2019-07-25 2022-01-14 上海凌达生物医药有限公司 一类芳基螺环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
CN112300160A (zh) * 2019-08-01 2021-02-02 上海奕拓医药科技有限责任公司 一种螺芳环化合物、其制备及应用
EP3772513A1 (en) 2019-08-09 2021-02-10 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening Shp2 inhibitors
MX2022003454A (es) 2019-09-24 2022-04-19 Relay Therapeutics Inc Inhibidores de fosfatasa shp2 y metodos para su fabricacion y uso.
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
KR20220100903A (ko) 2019-11-08 2022-07-18 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN114829362A (zh) * 2019-12-10 2022-07-29 成都倍特药业股份有限公司 一种可用作shp2抑制剂的含氮杂原子的六元并五元芳环衍生物
TW202140011A (zh) 2020-01-07 2021-11-01 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法
JP7392164B2 (ja) 2020-01-16 2023-12-05 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司 ヘテロアリール誘導体、その製造方法およびその使用
CN111393459B (zh) * 2020-04-16 2022-07-22 南京安纳康生物科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
CN113754683A (zh) 2020-06-05 2021-12-07 上海奕拓医药科技有限责任公司 同位素取代的螺芳环化合物及其应用
TW202214636A (zh) * 2020-06-11 2022-04-16 大陸商貝達藥業股份有限公司 Ｓｈｐ２抑制劑及其組合物和應用
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
CN111925333A (zh) * 2020-09-01 2020-11-13 济南悟通生物科技有限公司 一种2-氨基-5-甲基吡嗪的制备方法及产品与应用
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
AU2021370660A1 (en) 2020-10-27 2023-06-08 Amgen Inc. Heterocyclic spiro compounds and methods of use
CN112402385B (zh) * 2020-11-30 2022-04-01 北京华氏开元医药科技有限公司 4-羟甲基-1h-吲哚类化合物药物制剂及其制备方法
CN112194652B (zh) * 2020-11-30 2021-03-05 北京华氏开元医药科技有限公司 4-羟甲基-1h-吲哚类化合物、制备方法及应用
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
TW202241902A (zh) * 2020-12-25 2022-11-01 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 一種嘧啶并五元氮雜環類衍生物的晶型及其製備方法
EP4039685A1 (en) 2021-02-08 2022-08-10 Irbm S.P.A. Azabicyclic shp2 inhibitors
WO2022187856A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
EP4067358A1 (en) 2021-04-02 2022-10-05 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening (s)-1-(5-((pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2-yl)-4'h,6'h-spiro[piperidine-4,5'-pyrrolo[1,2-b]pyrazol]-4'-amine derivatives and similar compounds as shp2 inhibitors for the treatment of e.g. cancer
WO2022232332A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Amgen Inc. 2-aminobenzothiazole compounds and methods of use thereof
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AU2022268962A1 (en) 2021-05-05 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
WO2022259157A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Novartis Ag A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, trametinib and a shp2 inhibitor
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
WO2023031781A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023109761A1 (zh) * 2021-12-15 2023-06-22 贝达药业股份有限公司 吡唑并嘧啶酮类化合物及其盐的结晶
WO2023159086A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Amgen Inc. Quinazoline compounds and use thereof as inhibtors of mutant kras proteins
WO2023159087A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Amgen Inc. Quinazoline compounds and use thereof as inhibtors of mutant kras proteins
WO2023160577A1 (zh) * 2022-02-23 2023-08-31 正大天晴药业集团股份有限公司 含有吡咯啉酮的稠合双环化合物
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
CN114685301A (zh) * 2022-03-31 2022-07-01 山东省药学科学院 一种2-氨基丙二酰胺的生产改良方法
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024035830A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Relay Therapeutics, Inc. Solid forms of a cdk inhibitor
WO2024040131A1 (en) 2022-08-17 2024-02-22 Treeline Biosciences, Inc. Pyridopyrimidine kras inhibitors
EP4345101A1 (en) 2022-09-29 2024-04-03 Irbm S.P.A. Azole derivatives as shp2 inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008503591A (ja) * 2004-06-22 2008-02-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ユビキチンリガーゼ阻害剤
KR20160002667A (ko) * 2012-11-29 2016-01-08 케모센트릭스, 인크. Cxcr7 길항제

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2572728A (en) 1949-01-07 1951-10-23 American Cyanamid Co Hydroxybenzenesulfonamidopyra-zines and preparation of same
US2636882A (en) 1950-08-11 1953-04-28 Quaker Oats Co Preparation of 3-pyridols from 2-acylfurans
BE758503A (fr) 1969-11-07 1971-05-05 Shell Int Research Compositions pesticides
GB1459571A (en) 1974-09-12 1976-12-22 Pfizer Ltd Thiophene-2-sulphonamide derivatives and their use as therapeutic agents sheet orienting apparatus
JPS5762269A (en) 1980-10-03 1982-04-15 Ogawa Koryo Kk 2,3,5-trisubstituted pyrazine derivative
US4513135A (en) 1982-03-05 1985-04-23 Eli Lilly And Company Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding
DE3242195A1 (de) 1982-11-15 1984-05-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue 2-aminopyrazine und verfahren zur herstellung von 2-aminopyrazinen und pyrazinen
JPH0249775A (ja) 1988-05-19 1990-02-20 Nippon Soda Co Ltd ６員環又は７員環を有する複素環化合物及びその製造方法
JPH04112877A (ja) 1990-09-04 1992-04-14 Nippon Soda Co Ltd 新規シアノピラジン誘導体及びその製造方法
EP0579835A4 (en) 1991-11-12 1994-06-01 Nippon Soda Co Wavelength conversion material for agriculture
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
GB9504854D0 (en) 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
TR199800792T2 (xx) 1996-02-07 1998-07-21 Janssen Pharmaceutica N.V. CRF resept�r antagonistleri olarak pirazolopirimidinler.
AU8071698A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Sugen, Inc. Novel heteroaryl compounds for the modulation of protein tyrosine enzyme relatedcellular signal transduction
AU775625B2 (en) * 1999-08-27 2004-08-05 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
MXPA02007868A (es) 2000-02-16 2003-02-10 Neurogen Corp Arilpirazinas sustituidas.
EP1448587B1 (en) 2001-10-01 2009-09-02 Mount Sinai School of Medicine Noonan syndrome gene
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
ATE447561T1 (de) 2001-11-21 2009-11-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Substituierte aryl 1,4-pyrazin derivate
US7271266B2 (en) 2002-03-28 2007-09-18 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
MXPA05002418A (es) 2002-09-12 2005-05-27 Pharmacia & Upjohn Co Llc Derivados de 1,4-pirazina sustituidos.
WO2004056875A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
US7157460B2 (en) * 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
MXPA05012082A (es) 2003-05-09 2006-02-22 Pharmacia & Upjohn Co Llc Compuestos como antagonistas del receptor crf1.
GB0314057D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2856684B1 (fr) 2003-06-26 2008-04-11 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1675858A2 (en) 2003-09-03 2006-07-05 Neurogen Corporation 5-aryl-pyrazolo [4,3-d] pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
JP2007508290A (ja) * 2003-10-10 2007-04-05 ファイザー・プロダクツ・インク ＧＳＫ−３阻害剤としての置換２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
EP1678160A1 (en) 2003-10-27 2006-07-12 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
CA2562126A1 (en) 2004-04-01 2005-10-13 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
DE102004015954A1 (de) 2004-04-01 2005-11-10 Ina-Schaeffler Kg Umschlingungstrieb
DE602005020981D1 (de) 2004-12-23 2010-06-10 Mallinckrodt Inc Fluoreszente pyrazinderivate und verfahren zu deren anwendung bei der bewertung der nierenfunktion
CA2606288A1 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
BRPI0611863B1 (pt) 2005-06-22 2021-11-23 Plexxikon, Inc Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo
EP1948827B1 (en) 2005-10-21 2016-03-23 The Regents of The University of California C-kit oncogene mutations in melanoma
AU2006340061A1 (en) 2006-02-24 2007-09-20 Mallinckrodt Llc Process for using optical agents
JP2007277097A (ja) 2006-04-03 2007-10-25 Mie Univ 発光化合物、発光方法、及びその製造方法
WO2007117699A2 (en) 2006-04-07 2007-10-18 University Of South Florida Inhibition of shp2/ptpn11 protein tyrosine phosphatase by nsc-87877, nsc-117199 and their analogs
CA2650625A1 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases
CA2650704A1 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Salts of pyridazine compounds
US7893058B2 (en) * 2006-05-15 2011-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
EA200870592A1 (ru) * 2006-05-31 2009-08-28 Галапагос Н.В. Триазолопиразиновые соединения, пригодные для лечения дегенеративных и воспалительных заболеваний
WO2007145921A1 (en) * 2006-06-06 2007-12-21 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
CN101687040A (zh) 2007-03-01 2010-03-31 马林克罗特公司 整合光活性的小分子及其用途
US20120142685A1 (en) 2007-04-06 2012-06-07 Markus Rolf Dobler Organic compounds
US8148369B2 (en) * 2007-05-10 2012-04-03 Janssen Pharmaceutica Nv Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2008138843A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Galapagos N.V. Imidazopyridines and triazolopyrimidines useful for the treatment of joint degenerative & inflammatory diseases
US20100190980A1 (en) 2007-06-21 2010-07-29 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Pyrazinamide compound
AU2008284268A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Merck & Co., Inc. Pyridine carboxamide orexin receptor antagonists
WO2009025823A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Amgen Inc. Phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2010011666A2 (en) * 2008-07-21 2010-01-28 University Of South Florida Indoline scaffold shp-2 inhibitors and cancer treatment method
JP2012507540A (ja) 2008-10-30 2012-03-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ピリダジンカルボキサミド・オレキシン受容体アンタゴニスト
ES2473584T3 (es) 2009-01-23 2014-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
WO2010121212A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 H. Lee Moffit Cancer Center And Research Institute, Inc. Indoline scaffold shp-2 inhibitors and method of treating cancer
US20120065205A1 (en) 2009-06-01 2012-03-15 Mercer Swati P Pyrazine carboxamide orexin receptor antagonists
MX353747B (es) 2009-08-17 2018-01-26 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Star Compuesto de union a proteina de choque termico, composiciones, y metodos para producir y usar los mismos.
EP2473530B1 (en) 2009-09-03 2015-04-22 Vancouver Biotech Ltd. Monoclonal antibodies against gonadotropin-releasing hormone receptor
US8673913B2 (en) 2009-11-13 2014-03-18 Case Western Reserve University SHP-2 phosphatase inhibitor
KR101647871B1 (ko) 2010-03-05 2016-08-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 인간 ｃｓｆ-1ｒ에 대한 항체 및 이의 용도
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
EP2569304A1 (en) 2010-05-11 2013-03-20 Sanofi Substituted n-heteroaryl spirolactam bipyrrolidines, preparation and therapeutic use thereof
US8703768B2 (en) 2010-06-09 2014-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Nitrogen containing heteroaryl compounds
EA022046B1 (ru) 2010-07-14 2015-10-30 Новартис Аг Гетероциклические соединения, агонисты рецептора ip
GB201106829D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Proximagen Ltd Heterocyclic compounds
WO2012116237A2 (en) * 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012149280A2 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds
CN103181918B (zh) 2011-05-04 2014-10-29 厦门大学 脂肪酸类化合物在制备预防和治疗肝癌药物中的应用
EP2802583A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
EP2882746B1 (en) * 2012-08-07 2016-12-07 Merck Patent GmbH Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
JP5857168B2 (ja) * 2012-11-08 2016-02-10 ファイザー・インク ドーパミンｄ１リガンドとしての複素芳香族化合物およびその使用
US20150352131A1 (en) 2013-01-16 2015-12-10 Rhode Island Hospital Compositions and Methods for the Prevention and Treatment of Osteolysis and Osteoporosis
CA2900303A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Patent Gmbh Substituted quinoxaline derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur4
EP3626741A1 (en) 2013-02-20 2020-03-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor
JP6674888B2 (ja) 2013-03-13 2020-04-01 プロセナ バイオサイエンシーズ リミテッド タウ免疫療法
CN103554038B (zh) * 2013-06-19 2015-10-14 云南大学 多卤代苯腈喹唑啉酮化合物及其制备方法和用途
CN105899493B (zh) 2014-01-17 2019-03-29 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
CN105899491B (zh) * 2014-01-17 2019-04-02 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的1-哒嗪-/三嗪-3-基-哌(-嗪)/啶/吡咯烷衍生物及其组合物
CA2946759A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Treatment of h-ras-driven tumors
WO2016007731A1 (en) * 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
MY187540A (en) 2014-08-01 2021-09-28 Nuevolution As Compounds active towards bromodomains
US10472347B2 (en) 2014-11-18 2019-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrazine compounds with A2A antagonist properties
US20170362305A1 (en) 2014-12-17 2017-12-21 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Sandwich assay design for small molecules
CN107108637B (zh) 2014-12-23 2019-10-29 诺华股份有限公司 三唑并嘧啶化合物及其用途
EP3247378B8 (en) 2015-01-09 2023-08-23 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic compounds that participate in cooperative binding and medical uses thereof
CN112494653A (zh) 2015-02-05 2021-03-16 特尔诺沃有限公司 用于治疗癌症的irs/stat3双重调节剂与抗癌剂的组合
EP3277689B1 (en) 2015-04-03 2019-09-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
EP3310774B1 (en) 2015-06-19 2020-04-29 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
ES2741746T3 (es) * 2015-06-19 2020-02-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
EP3310771B1 (en) 2015-06-19 2020-07-22 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2017011618A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 The Curators Of The University Of Missouri Targeted nanoparticle conjugate and method for co-delivery of sirna and drug
EP3355930A4 (en) 2015-10-01 2019-03-06 Warp Drive Bio, Inc. METHOD AND REAGENTS FOR THE ANALYSIS OF PROTEIN-PROTEIN INTERFACES
WO2017156397A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem Heterocyclic inhibitors of ptpn11
GB201604970D0 (en) 2016-03-23 2016-05-04 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
SG10202110874TA (en) 2016-06-07 2021-11-29 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
EA036446B1 (ru) 2016-06-14 2020-11-11 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
EP3484856B1 (en) 2016-07-12 2023-11-15 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
EP3515916B1 (en) 2016-09-22 2023-06-07 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW201819386A (zh) 2016-10-24 2018-06-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
WO2018130928A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and a shp2 inhibitor
BR112019014527A2 (pt) 2017-01-23 2020-02-27 Revolution Medicines, Inc. Compostos de piridina como inibidores de shp2 alostéricos
EP3571199A1 (en) 2017-01-23 2019-11-27 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
JP6878615B2 (ja) 2017-03-23 2021-05-26 ジャコバイオ ファーマスーティカルズ カンパニー リミテッドＪａｃｏｂｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｓｈｐ２阻害剤として有用な新規な複素環式誘導体
JP2020520988A (ja) 2017-04-05 2020-07-16 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッドＲｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｉｎｃ． タンパク質−タンパク質界面を分析するための方法及び試薬
AU2018248417A1 (en) 2017-04-05 2019-11-14 Revolution Medicines, Inc. Compounds that participate in cooperative binding and uses thereof
WO2018218133A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
EP3678703A1 (en) 2017-09-07 2020-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor compositions and methods for treating cancer
AU2018347516A1 (en) 2017-10-12 2020-05-07 Revolution Medicines, Inc. Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric SHP2 inhibitors
MX2020006273A (es) 2017-12-15 2020-09-14 Revolution Medicines Inc Compuestos policiclicos como inhibidores alostericos de shp2.
SG11202007740TA (en) 2018-02-13 2020-09-29 Shanghai Blueray Biopharma Co Ltd Pyrimidine-fused cyclic compound, preparation method therefor and application thereof
CN115448923B (zh) 2018-02-13 2024-03-22 上海青煜医药科技有限公司 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
CA3097709A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Synblia Therapeutics, Inc. Shp2 inhibitors and uses thereof
SG11202009793TA (en) 2018-04-10 2020-10-29 Revolution Medicines Inc Shp2 inhibitor compositions, methods for treating cancer and methods for identifying a subject with shp2 mutations
EP3788050A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
IL300091A (en) 2018-05-01 2023-03-01 Revolution Medicines Inc C40-, C28-, and C-32-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors
EP3849535A4 (en) 2018-09-10 2022-06-29 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
JP7337174B2 (ja) 2018-09-18 2023-09-01 ニカング セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓｒｃホモロジー－２ホスファターゼ阻害剤としての三置換ヘテロアリール誘導体
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
EP3863636A1 (en) 2018-10-08 2021-08-18 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor compositions for use in treating cancer
EP3878853A4 (en) 2018-11-07 2022-12-14 Shanghai Ringene BioPharma Co., Ltd. NITROGEN-CONTAINING FUSED HETEROCYCLIC SHP2 INHIBITOR COMPOUND, METHOD OF PREPARATION AND USE
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US20220073521A1 (en) 2018-11-30 2022-03-10 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Pyrimidine and five-membered nitrogen heterocycle derivative, preparation method therefor, and medical uses thereof
WO2020108590A1 (zh) 2018-11-30 2020-06-04 上海拓界生物医药科技有限公司 嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
BR112021012057A2 (pt) 2018-12-21 2021-10-19 Revolution Medicines, Inc. Compostos que participam de ligação cooperativa e usos dos mesmos
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008503591A (ja) * 2004-06-22 2008-02-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ユビキチンリガーゼ阻害剤
KR20160002667A (ko) * 2012-11-29 2016-01-08 케모센트릭스, 인크. Cxcr7 길항제

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STN Registry No. 1918768-32-7 (2016.05.26.)* *
STN Registry No. 1918847-95-6 (2016.05.26.)* *
STN Registry No. 1918848-03-9 (2016.05.26.)* *
STN Registry No. 777873-55-9 (2004.11.10.)* *
STN Registry No. 777873-58-2 (2004.11.10.)* *
STN Registry No.777880-58-7 (2004.11.10.)* *

Also Published As

Publication number Publication date
US11739093B2 (en) 2023-08-29
KR102665763B1 (ko) 2024-05-10
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CN110446709A (zh) 2019-11-12
IL268030A (en) 2019-09-26
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IL268030B (en) 2022-10-01
US20200017511A1 (en) 2020-01-16
RU2019126456A (ru) 2021-02-24
IL296456A (en) 2022-11-01
US20240199616A1 (en) 2024-06-20
WO2018136265A1 (en) 2018-07-26
AU2018210770B2 (en) 2022-03-24
MX2019008695A (es) 2019-09-11
MX2023004037A (es) 2023-04-27
AU2018210770A1 (en) 2019-08-15
TWI820013B (zh) 2023-11-01
JP2023018095A (ja) 2023-02-07
BR112019015075A2 (pt) 2020-03-10
CA3051206A1 (en) 2018-07-26
CN110446709B (zh) 2023-09-12
AR110740A1 (es) 2019-05-02
SG11201906209SA (en) 2019-08-27
TW201827435A (zh) 2018-08-01
JP2020506178A (ja) 2020-02-27
IL268030B2 (en) 2023-02-01

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