BR112019015075A2

BR112019015075A2 - Compostos bicíclicos como inibidores de shp2 alostéricos

Info

Publication number: BR112019015075A2
Application number: BR112019015075-7A
Authority: BR
Inventors: R. BLANK Brian; Pitzen Jennifer; Wang Gang; S. WON Walter; Tzitzilonis Christos; Jack Li Jie; S. Koltun Elena; Aay Naing; Buckl Andreas; Mellem Kevin; Semko Christopher; Jogalekar Ash; Kiss Gert; Gill Adrian
Original assignee: Revolution Medicines, Inc.
Priority date: 2017-01-23
Filing date: 2018-01-09
Publication date: 2020-03-10
Also published as: AR110740A1; KR20190111079A; IL268030A; SG11201906209SA; TWI820013B; RU2019126456A; IL268030B2; CN117327075A; US11739093B2; CN110446709A; CN110446709B; US20200017511A1; MX2019008695A; CA3051206A1; JP7240319B2; EP3571199A1; AU2018210770A1; MX2023004037A; TW201827435A; IL268030B

Abstract

a presente invenção refere-se aos inibidores de shp2 e seu uso no tratamento de doença. são também descritas composições farmacêuticas compreendendo os mesmos.

Description

COMPOSTOS BICÍCLICOS COMO INIBIDORES DE SHP2

ALOSTÉRICOS.

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório Norte Americano n^Q 62/449.530, depositado em 23 de Janeiro de 2017, os teores do qual são incorporados aqui por referência em sua totalidade.

Campo da Invenção [002] A presente invenção refere-se aos inibidores de proteína tirosina fosfatase SHP2 úteis no tratamento de doenças ou distúrbios. Especialmente, esta invenção está envolvida com os compostos e composições que inibem SHP2, métodos de tratamento de doenças associadas com SHP2, e métodos de sintetização destes compostos. Antecedentes da Invenção [003] A proteína tirosina fosfatase-2 contendo o domínio SH2 (SHP2) é uma proteína tirosina fosfatase não receptora codificada pelo gene PTPNI1 que contribui para múltiplas funções celulares incluindo proliferação, diferenciação, migração e manutenção do ciclo celular. SHP2 está envolvida na sinalização através da proteína cinase ativada por mitógeno Ras, das vias JAK-STAT ou fosfoinositol 3-cinase-AKT.

[004] SHP2 tem dois domínios de homologia Src 2 N-terminal (NSH2 e C-SH2), um domínio catalítico (PTP), e uma cauda C-terminal. Os dois domínios de SH2 controlam a localização subcelular e regulação funcional de SHP2, A molécula existe em uma conformação inativa, autoinibida estabilizada por uma rede de ligação envolvendo resíduos tanto dos domínios de N-SH2 quanto PTP. A estimulação, por exemplo, por citocinas e fatores de crescimento induz à exposição do sítio catalítico resultando na ativação enzimática de SHP2.

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2/361 [005] Mutações no gene PTPNI1 e subsequentemente em SHP2 foram identificadas em diversas doenças humanas, tais como Síndrome de Noonan, Síndrome Leopard, leucemias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, melanoma, leucemia mieloide aguda e cânceres da mama, pulmão e cólon. SHP2, portanto, representas um alvo altamente atrativo para o desenvolvimento de novas terapias para o tratamento de várias doenças. Os compostos da presente invenção atendem a necessidade de moléculas pequenas que inibem a atividade de SHP2,

Sumário da Invenção [006] A presente invenção refere-se aos compostos capazes de inibir a atividade de SHP2, A invenção também fornece um processo para a preparação de compostos descritos aqui, preparações farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos e composições no controle de doenças ou distúrbios associados com a atividade aberrante de SHP2, [007] Um aspecto da invenção refere-se aos compostos de fórmula I':

e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, em que:

^(Rl)n“T ^A )

R⁴ é H ou ;

A é uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros;

R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -Ci

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Ce alquila, -C2-Cealquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2-Cealquinila, -C3Cecicloalquila, -OH, halogênio, -NO2, -CN, -NR⁵R⁶,-SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, -C(O)R⁵, ou -CO2R⁵, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila;

Y¹ é —S—, uma ligação direta, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH₂)-, -CH-, ou -S(O)-;

X¹ é N ou C;

X² é N ou CH;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros ou uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros;

R² é -H, -OR^b, -NR⁵R⁶,-CN, -Ci-C6alquila, -C2Cealquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2-Cealquinila, -NH2, halogênio, -C(O)OR^b, -Cs-Cecicloalquila, heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou heteroarila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não é ligada por meio de um átomo de nitrogênio;

Y² é -NR^a-, —(CR^a2)m—, -C(O)-, -C(R^a)2NH-, -(CR^a2)mO-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)2N(R^a)-, -N(R^a)S(O)₂-, -N(R^a)C(O)N(R^a)-N(R^a)C(S)N(R^a)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)O-,

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-C(O)N(R^a)O-, -N(R^a)C(S)-, -C(S)N(R^a)-, ou -OC(O)O-; em que a ligação no lado esquerdo de Y², como desenhado, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y², como desenhado, é ligada a R³;

R^a é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -OH, -Cs-Cecicloalquila, ou -Ci-Ce alquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -NH2, em que 2 R^a, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados, podem combinar-se para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

R^bé independentemente, em cada ocorrência, -H, -D,-CiCealquila, -Cs-Cecicloalquila, -C2-C6alquenila, ou heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila, heteroarila, -(CH2)nOH, -Ci-C₆alquila, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R³ é -H, —Ci-Cealquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, -Cs-Cecicloalquila, ou -(CH2)n-R^b, em que cada alquila, heterociclo, ou cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -OR^b, -NHR^b, -(CH₂)nOH, heterociclila, ou espiro-heterociclila; ou

R³ pode combinar-se com R^a para formar um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, heteroarila, heterociclila, -(CH2)nNH2, -COOR^b, -CONHR^b, -CONH(CH2)nCOOR^b, -NHCOOR^b, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H,

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-D, —Ci-Cealquila, -C2-C6alquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C₂Cealquinila, -Cs-Cecicloalquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, -OR⁷, -SR⁷, halogênio, -NR⁷R⁸, -NO₂, ou -CN;

R⁷ e R⁸ são independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -Ci-C₆ alquila, -C₂-Ce alquenila, -C4-C8 cicloalquenila, -C2-C6 alquinila, -C3-C8 cicloalquila, ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -OH, -SH, -NH₂, -NO2, ou -CN;

m é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, [008] Outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de fórmula I:

R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -C1Cealquila, -C2-C6alquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2-C6alquinila, -C3Cecicloalquila, -OH, halogênio, -NO2, -CN, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, -C(O)R⁵, ou -CO2R⁵, em

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6/361 que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵,

-NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶,

-NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila;

Y¹ é —S—, uma ligação direta, -NH-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NH-, -C(=CH₂)-, -CH-, ou -S(O)-;

X¹ é N ou C;

X² é N ou CH;

R² é -H, -OR^b, -NR⁵R⁶,-CN, -Ci-C6alquila, -C2Cealquenila, -C^Cscicloalquenila, -C2-C6alquinila, -NH2, halogênio, -C(O)OR^b, -Cs-Cecicloalquila, heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou heteroarila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não é ligada por meio de um átomo de nitrogênio;

Y² é -NR^a-, —(CR^a2)m—, -C(O)-, -C(R^a)2NH-, -(CR^a2)mO-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)2N(R^a)-, -N(R^a)S(O)₂-, -N(R^a)C(O)N(R^a)-N(R^a)C(S)N(R^a)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)O-, -C(O)N(R^a)O-, -N(R^a)C(S)-, -C(S)N(R^a)-, ou -OC(O)O-; em que a ligação no lado esquerdo de Y², como desenhado, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y², como desenhado, é ligada a R³;

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R^a é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -OH, -Cs-Cecicloalquila, ou —Ci-Cealquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -NH2, em que 2 R^a, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados, podem combinar-se para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

R³ é -H, -C1-C6 alquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, -Cs-Cecicloalquila, ou -(CH2)n-R^b, em que cada alquila, heterociclo, ou cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais -C1 -Cealquila, -OH, -NH2, -OR^b, -NHR^b, (CH₂)nOH, heterociclila, ou espiro-heterociclila; ou

R³ pode combinar-se com R^a para formar um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, heteroarila, heterociclila, -(CH2)nNH2, -COOR^b, -CONHR^b, -CONH(CH2)nCOOR^b, -NHCOOR^b, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F;

R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, —Ci-Cealquila, -C2-C6alquenila, -Czi-Cscicloalquenila, -C2Cealquinila, -Cs-Cscicloalquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, -OR⁷, -SR⁷, halogênio, -NR⁷R⁸, -NO2, ou -CN;

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R⁷ e R⁸ são independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, —Ci-Cealquila, -C₂-C6alquenila, -CyCscicloalquenila, -C₂Cealquinila, -Cs-Cecicloalquila, ou um heterociclo monociclico ou policiclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -OH, -SH, -NH2, -NO2, ou -CN;

m é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, [009] Outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de fórmula II:

R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -C1Cealquila, -C2-C6alquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2-C6alquinila, -C3Cecicloalquila, -OH, halogênio, -NO2, -CN, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, -C(O)R⁵, ou -CO2R⁵, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶,

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-NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila;

X¹ é N ou C;

X² é N ou CH;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros ou uma heteroarila monociclica ou policiclica de 5 a 12 membros;

R² é -H, -OR^b, -NR⁵R⁶,-CN, -Ci-C6alquila, -C2Cealquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2-C6alquinila, -NH2, halogênio, -C(O)OR^b, -Cs-Cecicloalquila, arila, heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou heteroarila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não é ligada por meio de um átomo de nitrogênio;

Y² é -NR^a-, —(CR^a2)m—, -C(0)-, -C(R^a)2NH-, -(CR^a2)mO-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)2N(R^a)-, -N(R^a)S(0)2-, -N(R^a)C(O)N(R^a)-N(R^a)C(S)N(R^a)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -OC(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)O-, -C(O)N(R^a)O-, -N(R^a)C(S)-, -C(S)N(R^a)-, ou -0C(0)0-; em que a ligação no lado esquerdo de Y², como desenhado, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y², como desenhado, é ligada a R³;

R^a é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -OH, -Cs-Cecicloalquila, ou -Ci-Ce alquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -NH₂, em que 2 R^a, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados, podem combinar-se para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

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R^bé independentemente, em cada ocorrência, -H, -D,-CiCealquila, -Cs-Cecicloalquila, -C2-C6alquenila, ou heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila, heteroarila, -(CH2)nOH, -Ci-C₆alquila, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R³ é, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em -H, —Ci-Cealquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, Cs-Cecicloalquila, ou -(CH2)n-R^b, em que cada alquila, heterociclo, ou cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -OR^b, -NHR^b, (CH₂)nOH, heterociclila, ou espiro-heterociclila; ou

R³ pode combinar-se com R^a para formar um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, heteroarila, heterociclila, -(CH2)nNH2, -COOR^b, -CONHR^b, -CONH(CH2)nCOOR^b, -NHCOOR^b, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R⁷ e R⁸ são independentemente, em cada ocorrência, -H, D, —Ci-Cealquila, -C₂-C6alquenila, -Czi-Cscicloalquenila, -C₂Cealquinila, -Cs-Cscicloalquila, ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila,

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11/361 cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -OH, -SH, -NH2, -NO2, ou -CN;

m é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, 3, 4,

5, 6, 7, 8, 9, ou 10, [0010] Outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de fórmula III:

R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -C1Cealquila, -C2-C6alquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2-C6alquinila, -C3Cecicloalquila, -OH, halogênio, -NO2, -CN, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, -C(O)R⁵, ou -CO2R⁵, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵,

-NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila;

X¹ é N ou C;

X² é N ou CH;

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R² é -H, -OR^b, -NR⁵R⁶,-CN, -Ci-C6alquila, -C2Cealquenila, -C^Cscicloalquenila, -C2-C6alquinila, -NH2, halogênio, -C(O)OR^b, -Cs-Cecicloalquila, heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou heteroarila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não é ligada por meio de um átomo de nitrogênio;

Y² é -NR^a-, —(CR^a2)m—, -C(O)-, -C(R^a)2NH-, -(CR^a2)mO-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)2N(R^a)-, -N(R^a)S(O)₂-,

-N(R^a)C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(S)N(R^a)-, -C(O)O-, -OC(O)-,

-OC(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)O-, -C(O)N(R^a)O-, -N(R^a)C(S)-,

-C(S)N(R^a)- ou -OC(O)O-; em que a ligação no lado esquerdo de Y², como desenhado, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y², como desenhado, é ligada a R³;

R^a é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -OH, -Cs-Cecicloalquila, ou —Ci-Cealquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais —NH₂, em que 2 R^a, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados, podem combinar-se para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

R^bé independentemente, em cada ocorrência, -H, -D,—C1Cealquila, -Cs-Cecicloalquila, -C₂-C6alquenila, ou heterociclila

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13/361 contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -OH, halogênio, -NO₂, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila, heteroarila, -(CH2)_nOH, -Ci-C₆alquila, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R³ é -H, —Ci-Cealquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, -Cs-Cecicloalquila, ou -(CH2)n-R^b, em que cada alquila, heterociclo, ou cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -OR^b, -NHR^b, (CH₂)_nOH, heterociclila, ou espiro-heterociclila; ou

R³ pode combinar-se com R^a para formar um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, heteroarila, heterociclila, -(CH2)nNH2, -COOR^b, -CONHR^b, -CONH(CH2)_nCOOR^b, -NHCOOR^b, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R⁷ e R⁸ são independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, —Ci-Cealquila, -C₂-C6alquenila, -Czi-Cscicloalquenila, -C₂Cealquinila, -Cs-Cscicloalquila, ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -OH, -SH, -NH₂, -NO₂, ou -CN;

m é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e

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14/361 n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, 3, 4,

5, 6, 7, 8, 9, ou 10, [0011] Um aspecto da invenção refere-se aos compostos de fórmula IV:

^(Rl)n“T ^A )

R⁴ é H ou ;

A é uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros, contanto que a 0_<S ou ;

R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -CiCealquila, -C2-C6alquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2-C6alquinila, -C3Cecicloalquila, -OH, -OR⁵, halogênio, -NO2, -CN, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, -C(O)R⁵, ou -CO2R⁵, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵,

-NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila;

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X¹ é N ou C;

X² é N ou CH;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monociclico ou policiclico de 5 a 12 membros ou uma heteroarila monociclica ou policiclica de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH,-CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, -Ci-Cealquila, -C2-C6alquenila, -C4Cecicloalquenila, —C2-Cealquinila, -NH2, halogênio, -Cs-Cecicloalquila, ou heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila; e em que a heterociclila não é ligada por meio de um átomo de nitrogênio;

R^a é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -OH, -Cs-Cecicloalquila, ou —Ci-Cealquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -NH₂, em que 2 R^a, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados, podem combinar-se para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

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R^bé independentemente, em cada ocorrência, -H, -D,-CiCealquila, -Cs-Cecicloalquila, -C2-C6alquenila, ou heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila, heteroarila, -(CH2)_nOH, -Ci-C₆alquila, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R³ pode combinar-se com R^a para formar um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH,-CF3, -CHF₂, ou CH₂F, contanto que 0 heterociclo formado pela combinação de R³ e R^anão seja uma piperazinila opcionalmente substituída;

R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, —Ci-Cealquila, -C2-C6alquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2Cealquinila, -Cs-Cecicloalquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, -OR⁷, -SR⁷, halogênio, -NR⁷R⁸, -N02, ou -CN;

R⁷ e R⁸ são independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, —Ci-Cealquila, -C₂-C6alquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C₂Cealquinila, -Cs-Cecicloalquila, ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila,

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17/361 cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -OH, -SH, -NH₂, -NO₂, ou -CN;

5, 6, 7, 8, 9, ou 10, [0012] Um aspecto da invenção refere-se a compostos de fórmula IV que são os compostos de fórmula IV-Q:

^(Rl)n“T ^A )

R⁴ é H ou ;

A é uma arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 0_<S ou ;

R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵, halogênio, -Ci-Cealquila, -CN, ou -NR⁵R⁶;

Y¹ é —S— ou uma ligação direta;

X¹ é N ou C;

X² é N ou CH;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros ou uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais

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-Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, -Ci-Cealquila, ou -NH₂; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶;

Y² é -NR^a-, em que a ligação no lado esquerdo de Y², como desenhado, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y², como desenhado, é ligada a R³;

R³ é combinado com R^a para formar um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F, contanto que 0 heterociclo formado pela combinação de R³ e R^a não seja uma piperazinila opcionalmente substituída;

R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H ou -C1-C6 alquila;

m é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, [0013] Outro aspecto da invenção refere-se aos métodos de tratamento de uma doença associada com modulação de SHP2 em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, compostos de fórmula I', I, II, III, IV, ou V, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos).

[0014] Outro aspecto da invenção refere-se aos métodos de inibição de SHP2, O método compreende administrar ao um indivíduo

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19/361 em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, compostos de fórmula I', I, II,

III, IV, ou V, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos).

[0015] Outro aspecto da invenção está direcionada às composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, compostos de fórmula I', I, II, III, IV, ou V, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos) e um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo farmaceuticamente aceitável pode também compreender um excipiente, diluente ou tensoativo. A composição farmacêutica pode ser eficaz para o tratamento de uma doença associada com a modulação de SHP2 em um indivíduo em necessidade do mesmo.

[0016] Outro aspecto da invenção refere-se aos métodos de tratamento de uma doença associada com a modulação de SHP2 em um indivíduo em necessidade dos mesmos, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, compostos de fórmula I', I, II, III, IV, ou V, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos).

[0017] Outro aspecto da invenção refere-se aos métodos de inibição de SHP2 compreendendo administrar a um paciente em necessidade dos mesmos, uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, compostos de fórmula I', I, II, III, IV, ou V, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos).

[0018] Outro aspecto da invenção refere-se a um ou mais

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20/361 compostos descritos aqui (por exemplo, compostos de fórmula I', I, II, III, IV, ou V, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos), para uso no tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2, Um aspecto da invenção refere-se às composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, compostos de fórmula I', I, II, III, IV, ou V, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos), e um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2, [0019] Outro aspecto da invenção refere-se ao uso de um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, compostos de fórmula I', I, II, III, IV, ou V, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos), na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2, Outro aspecto da invenção refere-se ao uso de composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, compostos de fórmula I', I, II, III, IV, ou V, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos), e um veículo farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2, [0020] Outro aspecto da invenção refere-se a um ou mais compostos descritos aqui (por exemplo, compostos de fórmula I', I, II, III, IV, ou V, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos), para uso como um medicamento. Outro aspecto da invenção refere-se às composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos

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21/361 descritos aqui (por exemplo, compostos de fórmula I', I, II, III, IV, ou V, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos), para uso como um medicamento. Em algumas modalidades, o medicamento é usado para o tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2, [0021] A presente invenção também fornece compostos e composições farmacêuticas que são úteis na inibição de SHP2, Descrição Detalhada da Invenção [0022] Em um primeiro aspecto, os compostos de fórmula I' são descritos:

e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, em que B, X¹, X², R², R³, R⁴, e Y² são como descritos acima.

[0023] Em outro aspecto, os compostos da fórmula I são descritos:

e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, em que A, B, X¹, X², R¹, R², R³, Y¹, Y², e n são como descritos acima.

[0024] Em outro aspecto, os compostos da fórmula II são descritos:

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e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvates, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, em que A, B, X¹, X², R¹, R², R³, Y², e n são como descritos acima.

[0025] Em outro aspecto, os compostos da fórmula III são descritos:

III e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, em que A, B, X¹, X², R¹, R², R³, Y², e n são como descritos acima.

[0026] Em um primeiro aspecto, os compostos de fórmula IV são descritos:

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23/361 [0027] Os detalhes da invenção são mencionados na descrição acompanhante abaixo. Embora os métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, métodos e materiais ilustrativos são agora descritos. Outras características, objetivos e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição e das reivindicações. Na especificação e reivindicações anexas, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto claramente dite de outro modo. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence. Todas as patentes e publicações citadas nesta especificação são incorporadas aqui por referência em suas totalidades.

Informação Geral [0028] Os artigos 'um, uma (a)' e 'um, uma (an)' são usados nesta invenção e podem referir-se a um ou mais do que um (isto é, a pelo menos um) dos objetivos gramaticais do artigo. Por meio de exemplo, 'um elemento' pode significar um elemento ou mais do que um elemento.

[0029] O termo 'e/ou' é usado nesta invenção para possivelmente significar ou 'e' ou Ou', a menos que indicado de outro modo.

[0030] Como usado aqui, 'opcional' ou Opcionalmente,' pode significar que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casos em que não. Por exemplo, 'arila opcionalmente substituída' pode abranger tanto 'arila' quanto 'arila substituída' como definido aqui. Será entendido por aqueles ordinariamente versados na técnica, com respeito a qualquer grupo contendo um ou mais substituintes, que tais grupos não de destinam a introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição que são

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24/361 estericamente impraticáveis, sinteticamente inviáveis, e/ou inerentemente instáveis.

[0031] O termo 'opcionalmente substituído' é entendido possivelmente significar que uma determinada porção química (por exemplo, um grupo alquila) pode (porém, não é requerida para) ser ligada a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo alquila que é opcionalmente substituído pode ser uma cadeia alquila totalmente saturada (isto é, um hidrocarboneto puro). Alternativamente, o mesmo grupo alquila opcionalmente substituído pode ter substituintes diferentes de hidrogênio. Por exemplo, ele pode, em qualquer ponto ao longo da cadeia ser ligado a um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, ou qualquer outro substituinte descrito aqui. Desse modo, o termo 'opcionalmente substituído' pode significar que uma determinada porção química tem o potencial de conter outros grupos funcionais, porém não necessariamente ter quaisquer outros grupos funcionais.

[0032] O termo 'arila' pode referir-se aos grupos hidrocarboneto cíclicos, aromáticos que têm de 1 a 2 anéis aromáticos, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos tais como fenila, bifenila ou naftila. Onde contendo dois anéis aromáticos (bicíclicos, etc.), os anéis aromáticos do grupo arila podem ser ligados em um ponto simples (por exemplo, bifenila), ou fundidos (por exemplo, naftila). O grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de ligação. Substituintes exemplares incluem, porém não estão limitados a, -H, -halogênio, -O-Ci-Cealquila, —Ci-Cealquila, -OC2-C6alquenila, -OC2Cealquinila, -C2-C6alquenila, -C2-C6alquinila, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)Ci-C6alquila, -C(O)Ci-C6alquila, -OC(O)OCi-C6alquila, -NH2, -NH(Ci-C₆alquil), -N(Ci-C₆alquil)₂, -S(O)₂-Ci-C₆alquila, -S(O)NHCiCealquila, e -S(O)N(Ci-C6alquil)2, Os substituintes podem por si sós

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25/361 ser opcionalmente substituídos.

[0033] A menos que de outro modo especialmente definido, 'heteroarila' pode significar um radical aromático monocíclico monovalente ou um radical aromático policíclico de 5 a 24 átomos de anel, contendo um ou mais heteroátomos de anel selecionados de N, S, P, e O, os átomos de anel restantes sendo C. Heteroarila, como definida aqui, também pode significar um grupo heteroaromático bicíclico, em que o heteroátomo é selecionado de N, S, P, e O. O termo pode também incluir sistemas de múltiplos anéis condensados que têm pelo menos um tal anel aromático, cujos sistemas de múltiplos anéis condensados são também descritos abaixo. O termo pode também incluir sistemas de múltiplos anéis condensados (por exemplo, sistemas de anel compreendendo 2, 3 ou 4 anéis), em que um grupo heteroarila, como definido acima, pode ser condensado com um ou mais anéis selecionados de heteroarilas (para formar, por exemplo, uma naftiridinila tal como 1,8-naftiridinila), heterociclos, (para formar, por exemplo, uma 1, 2, 3, 4-tetra-hidronaftiridinila tal como 1, 2, 3, 4tetra-hidro-1,8-naftiridinila), carbociclos (para formar, por exemplo, 5,6,7, 8-tetra-hidroquinolila) e arilas (para formar, por exemplo, indazolila) para formar o sistema de múltiplos anéis condensados. Os anéis do sistema de múltiplos anéis condensados podem ser conectados uns aos outros por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte, quando permitido pelos requisitos de valência. Deve-se entender que os anéis individuais do sistema de múltiplos anéis condensados podem ser conectados, em qualquer ordem relativa, uns aos outros. Deve-se também entender que o ponto de ligação de um sistema de múltiplos de anéis condensados (como definido acima para uma heteroarila) pode estar em qualquer posição do sistema de múltiplos anéis condensados incluindo uma porção heteroarila, heterociclo, arila ou carbociclo do sistema de múltiplos anéis

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26/361 condensados e em qualquer átomo adequado do sistema de múltiplos anéis condensados incluindo um átomo de carbon e heteroátomo (por exemplo, um nitrogênio). O radical heteroaromático pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui. Exemplos incluem, porém não estão limitados à, furila, tienila, pirrolila, piridila, pirazolila, pirimidinila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, pirazinila, indolila, tiofen2-ila, quinolila, benzopiranila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazolila, benzimidazolila, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolila, triazinila, imidazo[1,2-

b] pirazolila, furo[2,3-c]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[1,5a]pirazinila, indazolila, 1-metil-1/-7-indazolila, pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pirazolo[3,4-c]piridinila, tieno[3,2-c]piridinila, tieno[2,3-c]piridinila, tieno[2,3-b]piridinila, benzotiazolila, indolila, indolinila, indolinonila, di-hidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofuranila, benzofurano, cromanila, tiocromanila, tetra-hidroquinolinila, dihidrobenzotiazina, di-hidrobenzoxanila, quinolinila, isoquinolinila, 1,6naftiridinila, benzo[de]isoquinolinila, pirido[4,3-b][1,6]naftiridinila, tieno[2,3-b]pirazinila, quinazolinila, tetrazolo[1,5-a]piridinila, [1.2.4] triazolo[4,3-a]piridinila, isoindolila, isoindolin-1-ona, indolin-2ona, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[3,4-b]piridinila, pirrolo[3,2-b]piridinila, imidazo[5,4-b]piridinila, pirrolo[1,2-a]pirimidinila, tetra-hidro pirrolo[1,2-

a] pirimidinila, 3,4-di-hidro-2H-1 À²-pirrolo[2,1 -b]pirimidina, dibenzo[b,d] tiofeno, piridin-2-ona, benzo[d]isoxazolila, benzo[d]oxazolila, furo[3,2-

c] piridinila, f uro[2,3-c]piridinila, 1 H-pirido[3,4-b][1,4] tiazinila, 2metilbenzo[d]oxazolila, 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidi Ia, 2,3dihidrobenzofuranila, benzooxazolila, benzoisoxazolila, furo[2,3-

b] piridinila, benzotiofenila, 1,5-naftiridinila, furo[3,2-b]piridinila, [1.2.4] triazolo[1,5-a]piridinila, benzo [1,2,3]triazolila, 1 -metil-1 Hbenzo[d][1,2,3]triazolila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, [1,2,4]triazolo[4,3b]piridazinila, benzo[c][1,2,5]tiadiazolila, quinoxalinila,

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27/361 benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, 1,3-di-hidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona,

3,4-di-hidro-2H-pirazolo [1,5-b][1,2]oxazinila, 3,4-di-hidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazinila, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinila, tiazolo[5,4-d]tiazolila, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, tieno[2,3b]pirrolila, 3H-indolila, benzo[d][1,3] dioxolila, pirazolo[1,5-a]piridinila, e derivados de qualquer um dos anteriores.

[0034] 'Alquila' pode referir-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada. Grupos O-Cealquila contêm de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de um grupo O-Cealquila podem incluir, porém não estão limitados à, metila, etila, propila, butila, pentila, isopropila, isobutila, sec-butila e terc-butila, isopentila e neopentila.

[0035] O termo 'alquenila' pode significar um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação dupla carbono — carbono e que pode ser linear ou ramificado tendo de cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Certos grupos alquenila pode ter de cerca de 2 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. Ramificado pode significar que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila, ou propila são ligados a uma cadeia alquenila linear. Grupos alquenila exemplares podem incluir, porém não estão limitados à, etenila, propenila, n-butenila, e i-butenila. Um grupo C2-C6 alquenila é um grupo alquenila contendo entre 2 e 6 átomos de carbono.

[0036] O termo 'alquinila' pode significar um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado tendo de cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Certos grupos alquinila podem ter de cerca de 2 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. Ramificado pode significar que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila, ou propila são ligados a uma cadeia alquinila linear. Grupos alquinila exemplares podem incluir, porém não estão limitados à, etinila, propinila, n-butinila, 2-butinila, 3-metilbutinila, e n-pentinila. Um grupo

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C2-C6 alquinila é um grupo alquinila contendo entre 2 e 6 átomos de carbono.

[0037] O termo 'cicloalquila' pode significar anéis de carbono saturado monocíclico ou policíclico contendo de 3 a 18 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila podem incluir, sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloheptanila, ciclo-octanila, norboranila, norborenila, biciclo[2,2,2]octanila, ou biciclo[2,2,2]octenila. Uma Cs-Ce cicloalquila é um grupo cicloalquila contendo entre 3 e 8 átomos de carbono. Um grupo cicloalquila pode ser fundido (por exemplo, decalina) ou em ponte (por exemplo, norbornano).

[0038] O termo 'cicloalquenila' pode significar anéis carbono insaturado, monocíclico, não aromático contendo de 4 a 18 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquenila podem incluir, sem limitação, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ciclo-octenila, e norborenila. Uma C4-C8 cicloalquenila é um grupo cicloalquenila contendo entre 4 e 8 átomos de carbono.

[0039] Em algumas modalidades, os termos 'heterociclila' ou 'heterocicloalquila' ou 'heterociclo' podem referir-se aos anéis monocíclicos ou policíclicos de 3 a 24 membros contendo carbono e heteroátomos selecionados de oxigênio, fósforo, nitrogênio, e enxofre e em que não existe nenhum π elétron deslocalizado (aromaticidade) compartilhado entre 0 carbono de anel ou heteroátomos. Anéis heterociclila podem incluir, porém não estão limitados à, oxetanila, azetidinila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, piranila, tiopiranila, tetra-hidropiranila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiomorfolinila S-óxido, tiomorfolinila S-dióxido, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila, e homotropanila. Um anel heterociclila ou heterocicloalquila pode também ser fundido ou em ponte, por exemplo, pode ser um anel bicíclico.

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29/361 [0040] Em algumas modalidades 'heterociclila' ou 'heterocicloalquila' ou 'heterociclo' pode ser um anel mono ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo de 3 a 24 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que pode, a menos que de outro modo especificado, ser carbono ou nitrogênio ligado, em que um grupo -CH2- pode opcionalmente ser substituído por um -C(O)- ou um átomo de enxofre de anel pode ser oxidado para formar os S-óxidos. 'Heterociclila' pode ser um anel mono ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo de 5 ou 6 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que pode, a menos que de outro modo especificado, ser carbono ou nitrogênio ligado, em que um grupo -CH2- pode opcionalmente ser substituído por um -C(O)- ou um átomo de enxofre de anel pode ser opcionalmente oxidado para formar S-óxido(s). Exemplos não limitantes e valores adequados do termo 'heterociclila' podem incluir tiazolidinila, pirrolidinila, pirrolidin-2-ona, pirrolinila, 2pirrolidonila, 2,5-dioxopirrolidinila, 2-benzoxazolinonila, 1,1-dioxotetrahidrotienila, 2,4-dioxoimidazolidinila, 2-oxo-1,3,4-(4-triazolinila), 2oxazolidinonila, 5,6-di-hidro uracilila, 1,3-benzodioxolila, 1,2,4oxadiazolila, 2-azabiciclo[2,2,1 ]heptila, 4-tiazolidonila, morfolino, 2oxotetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, benzotienila, tetra-hidropiranila, piperidila, 1-oxo-l ,3-di-hidroisoindolila, piperazinila, tiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, tetra-hidropiranila, 1,3dioxolanila, homopiperazinila, tienila, isoxazolila, imidazolila, pirrolila, tiadiazolila, isotiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,3,4-triazolila, piranila, indolila, pirimidila, tiazolila, pirazinila, piridazinila, piridila, 4-piridonila, quinolila e 1-isoquinolonila.

[0041] Como usado aqui, 0 termo 'halo' ou 'halogênio' pode significar um grupo flúor, cloro, bromo ou iodo.

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30/361 [0042] O termo 'carbonila' pode referir-se a um grupo funcional compreendendo um átomo de carbono com ligação dupla a um átomo de oxigênio. Ele pode ser abreviado aqui como 'oxo,' como C(O), ou como C=O.

[0043] 'Espirociclo' ou 'espirocíclico' pode significar sistemas de anel bicíclico carbogênico com ambos os anéis conectados através um um único átomo. O anel pode ser diferente em tamanho e natureza, ou idêntico em tamanho e natureza. Exemplos podem incluir, porém não estão limitados a, espiropentano, espiro-hexano, espiro-heptano, espiro-octano, espirononano, ou espirodecano. Um ou ambos os anéis em um espirociclo podem ser fundidos a outro anel carbocíclico, heterocíclico, aromático ou heteroaromático. Um ou mais dos átomos de carbono no espirociclo podem ser substituídos com um heteroátomo (por exemplo, O, N, S, ou P). Um C5-C12 espirociclo é um espirociclo contendo entre 5 e 12 átomos de carbono. Um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos com um heteroátomo.

[0044] O termo 'heterociclo espirocíclico,' 'espiro-heterociclila,' ou 'espiro-heterociclo' é entendido possivelmente significar um espirociclo, em que pelo menos um dos anéis é um heterociclo (por exemplo, pelo menos um dos anéis é furanila, morfolinila ou piperadinila). Um heterociclo espirocíclico pode conter entre 5 e 12 átomos, pelo menos um dos quais é um heteroátomo selecionado de N, O, S e P.

[0045] A invenção também inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos descritos e um veículo farmaceuticamente aceitável. Como usado aqui, 'veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável' pode incluir sem limitação qualquer adjuvante, veículo, excipiente, deslizante, agente adoçante, diluente, conservante, tintura/corante, realçador de sabor, tensoativo, agente umectante, agente de suspensão, estabilizante, agente isotônico, solvente, tensoativo ou

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31/361 emulsificante que foi aprovado pela United States Food and Drug

Administration como sendo aceitável para o uso em humanos ou animais domésticos.

[0046] A invenção pode incluir sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui. 'Sais farmaceuticamente aceitáveis' representativos podem incluir, por exemplo, sais solúveis em água e insolúveis em água, tal como os sais de acetato, amsonato (4,4diaminostilbeno-2,2-dissulfonato), benzenossulfonato, benzonato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, butirato, cálcio, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, citrato, clavulariato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobrometo, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, setionato, lactato, lactobionato, laurato, magnésio, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio de N-metilglucamina, 3hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, 1,1-meteno-bis2-hidróxi-3-naftoato, einbonato, pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenossulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto, e valerato.

[0047] 'Sal farmaceuticamente aceitável' também inclui tanto sais de adição de ácido quanto de base. 'Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável' pode referir-se àqueles sais que retêm a eficácia biológica e propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis, e que podem ser formados com ácidos inorgânicos tais como, porém não estão limitados a, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido enxofreico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácido orgânicos tais como, porém não limitados a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido

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32/361 adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinnâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico-heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido laúrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido undecilênico e similares.

[0048] 'Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável' pode referir-se àquees sais que mantêm a eficácia e prorpiedades biológicas dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Estes sais podem ser preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Sais derivados de bases inorgânicas podem incluir, porém não estão limitados aos, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares. Por exemplo, sais inorgânicos podem incluir, porém não estão limitados aos, sais de amônio, sódio, potássio, cálcio, e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas podem incluir, porém não estão limitados a, sais de aminas

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33/361 primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de permuta de íon básicas, tais como resinas de amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, diethanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glicosamina, metilglicamina, teobromo, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, A/-etilpiperidina, poliamina e similares.

[0049] O termo 'tautômeros' pode referir-se a um grupo de compostos que têm o mesmo número e tipo de átomos, porém diferem na conectividade de ligação e estão em equilíbrio um com o outro. Um 'tautômero' é um membro simples deste grupo de compostos. Tipicamente um tautômero simples é desenhado, porém pode ser entendido que esta estrutura simples pode representar todos os possíveis tautômeros que podem existir. Exemplos incluem tautomerismo de enol-cetona. Quando uma cetona é desenhada, pode-se entender que tanto as formas de enol quanto cetona são parte da invenção.

[0050] Por exemplo, os compostos da presente invenção podem existir em forma tautomérica. Em algumas modalidades de Fórmula I, II, III, ou IV, R² pode ser -OH e tautômeros dos compostos podem existir em equilíbrio:

[0051] A invenção pode incluir profármacos dos compostos descritos aqui. O termo 'profármaco,' como usado nesta invenção,

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34/361 pode significar um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) em um composto descrito. Além disso, como usado aqui, um profármaco pode ser um fármaco que é inativo no corpo, porém pode ser transformado no corpo tipicamente durante a absorção ou após absorção do trato gastrointestinal no composto ativo. A conversão do profármaco no composto ativo no corpo pode ser feita química ou biologicamente (isto é, usando uma enzima).

[0052] A invenção pode incluir solvatos dos compostos descritos aqui. O termo 'solvato' pode referir-se a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto e solvente. Tais solventes para o propósito da invenção podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de suitable solvents podem incluir, porém não estão limitados a, água, MeOH, EtOH e AcOH. Solvatos em que água é a molécula de solvente são tipicamente referidos como hidratos. Hidratos podem incluir composições contendo quantidades estequiométricas de água, bem como composições contendo quantidades variáveis de água.

[0053] A invenção pode incluir isômeros dos compostos descritos aqui. O termo 'isômero' pode referir-se aos compostos que têm a mesma composição e peso molecular, porém diferem em propriedades físicas e/ou químicas. A diferença estrutural pode estar na constituição (isômeros geométricos) ou na capacidade de girar o plano de luz polarizada (estereoisômeros). Com respeito aos estereoisômeros, os compostos da presente invenção podem ter um ou mais átomos de carbono assimétrico e podem ocorrer como racematos, misturas racêmicas e como enantiômeros individuais ou diastereômeros.

[0054] A invenção pode incluir estereoisômeros dos compostos descritos aqui. O termo 'estereoisômeros' pode referir-se ao grupo de compostos que tem o mesmo número e tipo de átomos e compartilha a

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35/361 mesma conectividade de ligação entre aqueles átomos, porém difere na estrutura tridimensional. O termo 'estereoisômero' pode referir-se a qualquer membro deste grupo de compostos. Por exemplo, um estereoisômero pode ser um enantiômero ou um dastereômero.

[0055] Além disso, a presente invenção pode abranger todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto da presente invenção incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, tanto as formas cis quanto trans, bem como misturas, serão abrangidos dentro do escopo da invenção. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte poderá estar na configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte de cicloalquila poderá ter uma configuração cis ou trans.

[0056] O termo 'enantiômeros' pode referir-se a um par de estereoisômeros que são imagens refletidas não sobreponíveis uma da outra. O termo 'enantiômero' pode referir-se a um membro simples deste par de estereoisômeros. O termo 'racêmico' pode referir-se a uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros. A invenção pode incluir enantiômeros dos compostos descritos aqui. Cada composto aqui descrito inclui todos os enantiômeros que se conformam à estrutura geral do composto. Os compostos podem estar em uma forma racêmica ou enantiomericamente pura, ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica. Em algumas modalidades, os compostos podem ser o enantiômero (S). Em outras modalidades, os compostos podem ser o enantiômero (fí). Ainda em outras modalidades, os compostos podem ser os enantiômeros (+) ou (-).

[0057] Em algumas modalidades, os compostos e composições da invenção podem ser enriquecidos para fornecer predominantemente um enantiômero de um composto descrito aqui. Uma mistura enantiomericamente enriquecida pode compreender, por exemplo, pelo menos 60 por cento em mol de um enantiômero, ou mais

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36/361 preferivelmente pelo menos 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 ou ainda 100 por cento em mol. Em algumas modalidades, o composto descrito aqui enriquecido em um enantiômero pode ser substancialmente livre do outro enantiômero, em que substancialmente livre pode significar que a substância em questão compõe menos do que 10%, ou menos do que 5%, ou menos do que 4%, ou menos do que 3%, ou menos do que 2%, ou menos do que 1% em comparação com a quantidade do outro enantiômero, por exemplo, na composição ou mistura de composto. Por exemplo, se uma composição ou mistura de composto contiver 98 gramas de um primeiro enantiômero e 2 gramas de um segundo enantiômero, ela seria referida conter 98 por cento em mol do primeiro enantiômero e apenas 2 por cento em mol do segundo enantiômero.

[0058] O termo 'diastereômeros' pode referir-se ao grupo de estereoisômeros que não pode tornar-se sobreponível por rotação em torno das ligações simples. Por exemplo, ligações duplas cis e trans, substituição endo e exo em sistemas de anel bicíclico, e compostos contendo múltiplos centros estereogênicos com diferentes configurações relativas podem ser considerados ser diastereômeros. O termo 'diastereômero' pode referir-se a qualquer membro deste grupo de compostos. Em alguns exemplos apresentados, a otina sintética pode produzir um único diastereômero ou uma mistura de diastereômeros. A invenção pode incluir diastereômeros dos compostos descritos aqui.

[0059] Em algumas modalidades, os compostos e composições da invenção podem ser enriquecidos para fornecer predominantemente um diastereômeros de um composto descrito aqui. Uma mistura diastereomericamente enriquecida pode compreender, por exemplo, pelo menos 60 por cento em mol de um diastereômero, ou mais preferivelmente pelo menos 75, 99, 95, 96, 97, 98, 99, ou ainda 100 por cento em mol.

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37/361 [0060] Os compostos descritos aqui também incluem todos os compostos isotopicamente rotulados farmaceuticamente aceitáveis. Um composto 'isotopicamente' ou 'radiorrotulado' pode ser um composto onde um ou mais átomos são trocados ou substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (isto é, de ocorrência natural). Por exemplo, em algumas modalidades, nos compostos descritos aqui, átomos de hidrogênio são trocados ou substituídos por um ou mais de deutério ou trício. Certos compostos isotopicamente rotulados desta invenção, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, podem ser úteis em estudos de distribuição de tecido de fármaco e/ou substrato. Os isótopos radioativos, trício, isto é, ³H, e carbono 14, isto é, ¹⁴C, podem ser particularmente úteis para ese propósito em vista de sua facilidade de incorporação e meios prontos de detecção. Substituição com isótopos mais pesados tais como, deutério, isto é, ²H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, consequentemente, pode ser preferido em algumas circunstâncias. Isótopos adequados que podem ser incorporados em compostos descritos aqui incluem, porém não estão limitados a ²H (também descrito como D para deutério), ³H (também descrito como T para trício), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶CI , ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³l, ¹²⁴l, ¹²⁵l, e ¹³¹1. A substituição com isótopos de emissão de positron, tais como ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O, e ¹³N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Positron (PET).

[0061] Uma 'quantidade eficaz' quando usada em conexão com um composto pode ser uma quantidade eficaz para o tratamento ou prevenção de uma doença em um indivíduo como descrito aqui.

[0062] O termo 'veículo', como usado nesta invenção, pode

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38/361 abrangercarradores, excipientes e diluentes e pode significar um material, composição ou veículo, tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação, envolvido na condução ou transporte de um agente farmacêutico de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo de um indivíduo.

[0063] O termo 'tratamento' com respeito a um indivíduo, pode referir-se à melhora de pelo menos um sintoma do distúrbio do indivíduo. Tratamento pode incluir cura, melhora, ou pelo menos, parcialmente, alívio do distúrbio.

[0064] O termo 'prevenir' ou 'prevenindo' com respeito a um indivíduo pode referir-se à prevenção de uma doença ou distúrbio de aflingir o indivíduo. A prevenção pode incluir tratamento profilático. Por exemplo, prevenção pode incluir a administração ao indivíduo de um ou mais compostos descritos aqui anes de um indivíduo ser afligido com uma doença e a administração evitará que o indivíduo seja afligido com a doença.

[0065] O termo 'distúrbio' é usado nesta invenção e pode ser usado alternadamente com, os termos doença, condição ou enfermidade, a menos que de outro modo indicado.

[0066] O termo 'administrar', 'administrando' ou 'administração' como usado nesta invenção refere-se a administrar diretamente um ou mais compostos descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável de um ou mais compostos descritos ou uma composição compreendendo um ou mais compostos descritos a um indivíduo, ou administrar um derivado de profármaco ou análogo de um ou mais compostos descritos ou sais farmaceuticamente aceitáveis de um ou mais compostos descritos ou composições ao indivíduo, que pode formar uma quantidade equivalente do composto ativo dentro do corpo do indivíduo.

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39/361 [0067] Um 'paciente' ou 'indivíduo' pode ser um mamífero, por exemplo, um humano, camundongo, rato, cobaia, cachorro, gato, cavalo, vaca, porco ou primata não humano, tal como um macaco, chimpanzé, babuíno ou reso.

Compostos da invenção [0068] Os compostos da invenção incluem compostos de fórmula I' I, II, III, IV, ou V, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros de qualquer um dos anteriores.

[0069] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula I, o composto é da fórmula l-A:

I-A e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros do mesmo, em que:

A é arila;

R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -CiCealquila, -C2-C6alquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2-C6alquinila, -C3Cecicloalquila, -OH, halogênio, -NO2, -CN, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, -C(O)R⁵ ou -CO2R⁵, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila;

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Y¹ é —S—, uma ligação direta, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-,

-C(=CH₂)-, -CH-, ou -S(O)-;

X¹ é N ou C;

X² é N ou CH;

R² é -H, -OR^b, -NR⁵R⁶, -CN, -Ci-C6alquila, -C2Cealquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2-C6alquinila, -NH2, halogênio, -C(O)OR^b, -Cs-Cecicloalquila, heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou heteroarila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵,

-NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não é ligada por meio de um átomo de nitrogênio;

Y² -NR^a-, -(CR^a2)m-, -C(O)-, -C(R^a)2NH-, -(CR^a2)mO-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)2N(R^a)-, -N(R^a)S(O)₂-, -N(R^a)C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(S)N(R^a)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)O-C(O)N(R^a)O-, -N(R^a)C(S)-, -C(S)N(R^a)-, ou -OC(O)O-; em que a ligação no lado esquerdo de Y², como desenhado, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y², como desenhado, é ligada a R³;

R^a é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -OH, -Cs-Cecicloalquila, ou -Ci-Cealquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -NH₂, em que 2 R^a, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são

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41/361 ligados, podem combinar-se para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

R^bé independentemente, em cada ocorrência, -H, -DCiCealquila, -Cs-Cecicloalquila, -C2-C6alquenila, ou heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila, heteroarila, -(CH2)nOH, -Ci-C₆alquila, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R³ é -H, —Ci-Cealquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, -Cs-Cscicloalquila, ou -(CH2)n-R^b, em que cada alquila, heterociclo, ou cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -ΝΗ2, -OR^b, -NHR^b, -(CH2)nOH, heterociclila, ou espiro-heterociclila; ou

R³ pode combinar-se com R^a para formar um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -ΝΗ2, heteroarila, heterociclila, -(CH2)nNH2, -COOR^b, -CONHR^b, -CONH(CH2)nCOOR^b, -NHCOOR^b, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, —Ci-Cealquila, -C2-C6alquenila, -Czi-Cscicloalquenila, -C₂Cealquinila, -Cs-Cscicloalquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, -OR⁷, -SR⁷, halogênio, -NR⁷R⁸, -NO2, ou -CN;

R⁷ e R⁸ são independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, —Ci-Cealquila, -C2-C6alquenila, -Czi-Cscicloalquenila, -C₂Cealquinila, -Cs-Cscicloalquila, ou um heterociclo monocíclico ou

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42/361 policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -OH, -SH, -NH2, -NO2, ou -CN;

[0070] m é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, [0071] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula I, 0 composto é da fórmula l-B:

e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros do mesmo, em que:

A é heteroarila;

R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -C1Cealquila, -C₂-C6alquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C₂-C6alquinila, -C3Cecicloalquila, -OH, halogênio, -NO2, -CN, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, -C(O)R⁵, ou -CO2R⁵, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila;

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X¹ é N ou C;

X² é N ou CH;

R² é -H, -OR^b, -NR⁵R⁶, -CN, -Ci-C6alquila, -C2Cealquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2-C6alquinila, -NH2, halogênio, -C(O)OR^b, -Cs-Cecicloalquila, heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou heteroarila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -N02, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não é ligada por meio de um átomo de nitrogênio;

Y² é -NR^a-, —(CR^a2)m—, -C(0)-, -C(R^a)2NH-, -(CR^a2)mO-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)2N(R^a)-, -N(R^a)S(O)₂-, -N(R^a)C(O)N(R^a)-N(R^a)C(S)N(R^a)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -OC(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)O-, -C(O)N(R^a)O-, -N(R^a)C(S)-, -C(S)N(R^a)-, ou -0C(0)0-; em que a ligação no lado esquerdo de Y², como desenhado, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y², como desenhado, é ligada a R³;

R^a é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -OH, -Cs-Cecicloalquila, ou —Ci-Cealquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -NH₂, em que 2 R^a, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, podem combinar-se para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

R^b é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D,-CiPetição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 55/411

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Cealquila, -Cs-Cscicloalquila, -C2-Cealquenila, ou heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -OH, halogênio, -NO₂, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila, heteroarila, -(CH2)nOH, -Ci-C₆alquila, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R³ é -H, —Ci-Cealquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, -Cs-Cscicloalquila, ou -(CH2)n-R^b, em que cada alquila, heterociclo, ou cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -OR^b, -NHR^b, -(CH₂)nOH, heterociclila, ou espiro-heterociclila; ou

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45/361 m é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, 3, 4,

5, 6, 7, 8, 9, ou 10, [0072] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula

II, o composto é da fórmula Il-A:

II-A e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômero do mesmo.

[0073] Em uma ou mais modalidades dos compostos da fórmula IIA, o composto é da fórmula II-A1:

e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros do mesmo, em que: [0074] C forma um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, em que o heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -CiCealquila, -OH, ou -NH₂,

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46/361 [0075] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula ll-A, o composto é da fórmula II-A2:

II-A2 e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros do mesmo.

[0076] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula ll-A, o composto é da fórmula II-A3:

II-A3 e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros do mesmo.

[0077] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula II, o composto é da fórmula Il-B:

e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos,

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47/361 solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros do mesmo.

[0078] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula

Il-B, o composto é da fórmula II-B1:

II-Bl e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros do mesmo, em que:

[0079] C forma urn heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou urn espiro-heterociclo de 5 a 12 membros junto com o átomo de carbono ao qual ele é ligado, em que o heterociclo ou espiroheterociclo é opcionalmente substituído com urn ou mais -CiCealquila, -OH, ou -NH2, [0080] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula Il-B, 0 composto é da fórmula II-B2:

e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros do mesmo.

[0081] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula Il-B, 0 composto é da fórmula II-B3:

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R²

OH

II-B3 e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros do mesmo.

[0082] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula Il-B, o composto é da fórmula II-B4:

R²

ch₃

II-B4 e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros do mesmo.

[0083] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula Il-B, o composto é da fórmula II-B5:

[0084] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula

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Il-B, o composto é da fórmula II-B6:

[0085] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula II, o composto é da fórmula Il-C:

II-C e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros do mesmo, em que:

[0086] C forma um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que o heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, ou -NH₂, [0087] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula Il-C, o composto é da fórmula II-C1:

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II-Cl e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros do mesmo.

[0088] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula II, o composto é da fórmula Il-D:

II-D e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros do mesmo, em que: [0089] C forma um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que o heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, ou -NH₂, [0090] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula

Il-D, o composto é da fórmula II-D1:

II-Dl

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51/361 e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros do mesmo.

[0091] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula

II, o composto é da fórmula Il-E:

[0092] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula II, o composto é da fórmula Il-F:

[0093] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula II, o composto é da fórmula Il-G:

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II-G e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros do mesmo, em que R² é uma arila ou heteroarila.

[0094] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula

III, o composto é da fórmula 11 l-A:

[0095] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula l-A, o composto é da fórmula III-A1:

e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros do mesmo, em que

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C forma um heterociclo monociclico ou policiclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, em que o heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -CiCealquila, -OH, ou —NH₂, [0096] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula lll-A, o composto é da fórmula III-A2:

[0097] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula lll-A, o composto é da fórmula III-A3:

[0098] Em algumas modalidades, os compostos da invenção são compostos de fórmula IV:

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^(Rl)n“T ^A )

R⁴ é H ou ;

A é uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros, contanto que a Or'⁸ ou ;

R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -CiCealquila, -C2-C6alquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2-C6alquinila, -C3Cecicloalquila, -OH, -OR⁵, halogênio, -NO2, -CN, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, -C(O)R⁵, ou -CO2R⁵, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila;

X¹ é N ou C;

X² é N ou CH;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros ou uma

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55/361 heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)nNH₂,

-(CH₂)nOH,-CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, —Ci-Cealquila, -C2-C6alquenila, -C4Cecicloalquenila, -C2-C6alquinila, -NH2, halogênio, -Cs-Cecicloalquila, ou heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila; e em que a heterociclila não é ligada por meio de um átomo de nitrogênio;

Y² é -NR^a-, —(CR^a2)m—, -C(O)-, -C(R^a)2NH-, -(CR^a2)mO-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)2N(R^a)-, -N(R^a)S(O)2-, -N(R^a)C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(S)N(R^a)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)O-, -C(O)N(R^a)O-, -N(R^a)C(S)-, -C(S)N(R^a)-, ou -OC(O)O-; em que a ligação no lado esquerdo de Y², como desenhado, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y², como desenhado, é ligada a R³;

R^a é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -OH, -Cs-Cecicloalquila, ou -Ci-Cealquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -NH₂, em que 2 R^a, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados, podem combinar-se para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

R^b é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D,—C1Cealquila, -Cs-Cecicloalquila, -C₂-C6alquenila, ou heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou

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56/361 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶,

-S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵,

-NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila, heteroarila,

-(CH₂)_nOH, -Ci-C₆alquila, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R³ é -H, —Ci-Cealquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, -Cs-Cscicloalquila, ou -(CH2)n-R^b, em que cada alquila, heterociclo, ou cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais -C1 -Cealquila, -OH, -NH2, -OR^b, -NHR^b, (CH₂)_nOH, heterociclila, ou espiro-heterociclila; ou

R³ pode combinar-se com R^a para formar um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -C1 -Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH,-CF₃, -CHF₂, ou CH₂F, contanto que 0 heterociclo formado pela combinação de R³ e R^anão seja uma piperazinila opcionalmente substituída;

R⁷ e R⁸ são independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, - Ci-Cealquila, -C₂-C6alquenila, -Czi-Cscicloalquenila, -C₂Cealquinila, -Cs-Cscicloalquila, ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -OH, -SH, -NH₂, -NO₂, ou -CN;

m é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e

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57/361 n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, 3, 4,

5, 6, 7, 8, 9, ou 10,

[0099] [00100]	Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R⁴ é H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R⁴ é
^(Rl)n	' . Em certas tais modalidades, Y¹ é -S- ou uma

ligação direta. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, Y¹ é -S-. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, Y¹ é uma ligação direta.

[00101]

Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula

IV, Y² é -(CR^a2)m- Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula IV, Y²é-NR^a-

[00102]

Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, A é uma

cicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, A é uma heterocicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, A é uma arila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, A é fenila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, A é uma heteroarila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, A é piridinila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, A é indazolila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, A é uma arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros. [00103] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, ou 3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, n é independentemente, em cada ocorrência, 1 ou 2, [00104] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵, halogênio, -CiCealquila, -CN, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R¹ é

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58/361 independentemente, em cada ocorrência, -H ou -OR^5, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, halogênio ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R⁵ e R⁶ são ambos -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, metila, flúor, cloro, ou -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -CN ou halogênio.

[00105] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H ou -Ci-Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -Ci-Cealquila.

[00106] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R² é -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R² é —Ci-Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R² é metila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, Ci-Cealquila, ou -NH2; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R² é -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R² é -NH2, [00107] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R^a é -H.

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59/361 [00108] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R³ é uma Ci-Cealquila opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R³ é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R³ é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R³ é um heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00109] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R³ e R^ajuntamente com o átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)_nNH₂, ou -NH₂, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF3, -CHF₂, ou CH₂F.

[00110] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH₂, -OH, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico

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60/361 de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)_nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou CH₂F.

[00111] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF₃, -CHF2, ou -CH2F.

[00112] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo

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61/361 de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -(CH₂)nNH₂, ou -NH₂, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, —NH₂, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00113] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, X¹ é N e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, X¹ é C e X² é CH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, X¹ é C e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, X¹ é N e X² é CH.

[00114] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 7 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00115] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heterociclila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída Em certas modalidades, o anel heterociclila é fundido. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, o anel heterociclila é ligado em ponte.

[00116] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros

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62/361 opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula

IV, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 7 a 12 membros.

[00117] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, a heteroarila policíclica é um anel múltiplo condensado como descrito acima. Os anéis do sistema de múltiplos anéis condensados podem ser conectados uns aos outros por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte, quando permitido pelos requisitos de valência.

[00118] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, B é substituído com um ou mais -(CH2)nOH. Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, B é substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, B é substituído com um ou mais oxo. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, B é substituído com um ou mais -Ci-Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, B é substituído com um ou mais -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, B é substituído com um ou mais -NH₂, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, B é substituído com um ou mais -CF3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, B é substituído com um ou mais -CHF₂, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, B é substituído com um ou mais -CH₂F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV, B é substituído com um ou mais -(CH₂)_nNH₂, Em certas tais modalidades, n é 1.

[00119] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

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63/361

R⁴é Η;

X¹ éCeX²éCH;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo de 5 a 12 membros monocíclico, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF_3j -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH2;

R³ é combinado com R^a para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, em que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH,-CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00120] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

R⁴é H;

X¹ é N eX²é N;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo de 5 a 12 membros monocíclico, em que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH,-CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH2;

R³ é combinado com R^a para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, em que 0 heterociclo é

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64/361 opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH,

-NH₂, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00121] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

R⁴é H;

X¹ éCeX²éN;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo de 5 a 12 membros monocíclico, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH₂;

R³ é combinado com R^a para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00122] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

R⁴é H;

X¹ éNeX²éCH;

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65/361

R² é -H, -Ci-Cealquila, ou -NH2;

R³ é combinado com R^a para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, em que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH,-CF3, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00123] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

R⁴é H;

X¹ éCeX²éCH;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH,-CF3, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH2;

[00124] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

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66/361

R⁴é Η;

X¹ é N eX²é N;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH,-CF3, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, -Ci-Cealquila, ou -NH2;

R³ é combinado com R^a para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, em que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH,-CF3, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00125] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

R⁴é H;

X¹ éCeX²éN;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH,-CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, -Ci-Cealquila, ou -NH2;

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67/361 opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH,

-NH₂, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00126] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

R⁴é H;

X¹ éNeX²éCH;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH₂;

R³ é combinado com R^a para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00127] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

R⁴é H;

X¹ éCeX²éCH;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo de 5 a 12 membros monocíclico, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

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68/361

R² é -Η, - Ci-Cealquila, ou -NH2;

R³ é combinado com R^a para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que the espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -(CH₂)_nNH₂, (CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00128] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

R⁴é H;

X¹ é N eX²é N;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo de 5 a 12 membros monocíclico, em que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, -Ci-Cealquila, ou -NH₂;

R³ é combinado com R^a para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que the espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00129] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

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69/361

R⁴é Η;

X¹ éCeX²éN;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo de 5 a 12 membros monocíclico, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH₂;

R³ é combinado com R^a para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que 0 espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00130] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

R⁴é H;

X¹ éNeX²éCH;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo de 5 a 12 membros monocíclico, em que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH₂;

R³ é combinado com R^a para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que 0 espiro-heterociclo é opcionalmente

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70/361 substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -(CH₂)nNH₂, (CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00131] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

R⁴é H;

X¹ éCeX²éCH;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, -Ci-Cealquila, ou -NH₂;

R³ é combinado com R^a para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que 0 espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)nNH₂, (CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00132] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

R⁴é H;

X¹ é N eX²é N;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais -C1 -Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

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71/361

R² é -Η, —Ci-Cealquila, ou -NH2;

R³ é combinado com R^a para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que 0 espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -(CH₂)_nNH₂, (CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00133] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

R⁴é H;

X¹ éCeX²éN;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH₂;

R³ é combinado com R^a para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que 0 espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00134] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 83/411

72/361

R⁴é Η;

X¹ éNeX²éCH;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH2;

R³ é combinado com R^a para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que 0 espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -(CH2)_nNH2, (CH₂)nOH, -CF₃, -CHF2, ou -CH2F.

[00135] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

(^Rl)n-V ^A )

R⁴ é policíclica ou piridinila, e Y¹ é -S-;

X¹ éCeX²éCH;

A é uma arila monocíclica ou

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH2;

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 84/411

73/361

R³ é combinado com R^a para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH,

-NH₂, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH,-CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00136] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

(^Rl)n--F ^A )

R⁴ é policíclica ou piridinila, e Y¹ é -S-;

X¹ é N eX²é N;

A é uma arila monocíclica ou

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo de 5 a 12 membros monocíclico, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH,-CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, -Ci-Cealquila, ou -NH₂;

R³ é combinado com R^a para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH,-CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00137] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 85/411

74/361

(R¹),

R⁴ é policíclica ou piridinila, e Y¹ é -S-;

X¹ éCeX²éN;

, A é uma arila monocíclica ou

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo de 5 a 12 membros monocíclico, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH2;

[00138] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

(^Rl)n-4- ^A )

R⁴ é policíclica ou piridinila, e Y¹ é -S-;

X¹ éNeX²éCH;

A é uma arila monocíclica ou

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo de 5 a 12 membros monocíclico, em que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH2;

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 86/411

75/361

R³ é combinado com R^a para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF_3j -CHF₂, ou -CH₂F.

[00139] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

(^Rl)n--F ^A )

R⁴ é policíclica ou piridinila, e Y¹ é -S-;

X¹ éCeX²éCH;

A é uma arila monocíclica ou

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH,-CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH2;

[00140] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos,

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 87/411

76/361 têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

(^Rl)n-t ^A )

R⁴ é ' , A é uma arila monocíclica ou policíclica ou piridinila, e Y¹ é -S-;

X¹ é N eX²é N;

R² é -H, -Ci-Cealquila, ou -NH2;

R³ é combinado com R^a para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, em que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH,-CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00141] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

(^Rl)n--(- ^A )

R⁴ é policíclica ou piridinila, e Y¹ é -S-;

X¹ éCeX²éN;

A é uma arila monocíclica ou

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 88/411

77/361

R² é -H, -Ci-Cealquila, ou -NH2;

R³ é combinado com R^a para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, em que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH,-CF3, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00142] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

R⁴ é policíclica ou piridinila, e Y¹ é -S-;

X¹ éNeX²éCH;

A é uma arila monocíclica ou

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH₂;

R³ é combinado com R^a para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, em que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00143] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis,

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 89/411

78/361 profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

(^Rl)n-V ^A )

R⁴ é policíclica ou piridinila, e Y¹ é -S-;

X¹ éCeX²éCH;

A é uma arila monocíclica ou

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo de 5 a 12 membros monocíclico, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH,-CF3, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, -Ci-Cealquila, ou -NH₂;

[00144] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

(^Rl)n-V ^A )

R⁴ é policíclica ou piridinila, e Y¹ é -S-;

X¹ é N eX²é N;

A é uma arila monocíclica ou

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo de 5 a 12 membros monocíclico, em que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂,

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 90/411

79/361 oxo, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_n0H, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH₂;

R³ é combinado com R^a para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que o espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)_nNH₂, (CH₂)_nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00145] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

(^Rl)n--F ^A )

R⁴ é policíclica ou piridinila, e Y¹ é -S-;

X¹ éCeX²éN;

A é uma arila monocíclica ou

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo de 5 a 12 membros monocíclico, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)nOH,-CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH₂;

[00146] Em algumas modalidades, os compostos da invenção

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 91/411

80/361 compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

(^Rl)n--(- ^A )

R⁴ é policíclica ou piridinila, e Y¹ é -S-;

X¹ éNeX²éCH;

A é uma arila monocíclica ou

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH2;

[00147] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

(^Rl)n--(- ^A )

R⁴ é policíclica ou piridinila, e Y¹ é -S-;

X¹ éCeX²éCH;

A é uma arila monocíclica ou

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica, em que a heteroarila é

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 92/411

81/361 opcionalmente substituída com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, -Ci-Cealquila, ou -NH₂;

R³ é combinado com R^a para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que 0 espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais - C1-Cealquila,

-OH, -NH2, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00148] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

(^Rl)n--F ^A )

R⁴ é policíclica ou piridinila, e Y¹ é -S-;

X¹ é N eX²é N;

A é uma arila monocíclica ou

R² é -H, -Ci-Cealquila, ou -NH₂;

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 93/411

82/361 [00149] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

R⁴ é policíclica ou piridinila, e Y¹ é -S-;

X¹ éCeX²éN;

A é uma arila monocíclica ou

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH₂;

R³ é combinado com R^a para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que 0 espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00150] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

R⁴ é policíclica ou piridinila, e Y¹ é -S-;

X¹ éNeX²éCH;

A é uma arila monocíclica ou

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 94/411

83/361 heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH,-CF3, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, -Ci-Cealquila, ou -NH2;

[00151] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

A é uma arila monocíclica ou policíclica ou piridinila, e Y¹ é uma ligação direta;

X¹ éCeX²éCH;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH2;

R³ é combinado com R^a para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, em que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2,

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 95/411

84/361

-(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)nOH,-CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00152] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

(^Rl)_n-^A )

R⁴ é , A é uma arila monocíclica ou policíclica ou piridinila, e Y¹ é uma ligação direta;

X¹ é N eX²é N;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH₂;

[00153] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

(^Rl)_n-^A )

X¹ éCeX²éN;

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 96/411

85/361

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo de 5 a 12 membros monocíclico, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH₂;

[00154] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

X¹ éNeX²éCH;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH₂;

R³ é combinado com R^a para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, em que o heterociclo é

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 97/411

86/361 opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2,

-(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF_3j -CHF₂, ou -CH₂F.

[00155] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

X¹ éCeX²éCH;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH2;

[00156] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 98/411

87/361

X¹ é N eX²é N;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH2;

[00157] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

X¹ éCeX²éN;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH2;

R³ é combinado com R^a para formar um heterociclo

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 99/411

88/361 monocíclico de 3 a 12 membros, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2,

-(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00158] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

(^Rl)_n-^A )

R⁴ é ' , A é uma arila monocíclica ou policíclica ou piridinila, e Y¹ é uma ligação direta;

X¹ éNeX²éCH;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH2;

R³ é combinado com R^a para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, em que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00159] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

A é uma arila monocíclica ou

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 100/411

89/361 policíclica ou piridinila, e Y¹ é uma ligação direta;

X¹ éCeX²éCH;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo de 5 a 12 membros monocíclico, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, -Ci-Cealquila, ou -NH₂;

[00160] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

X¹ é N eX²é N;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo de 5 a 12 membros monocíclico, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, -Ci-Cealquila, ou -NH₂;

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 101/411

90/361

R³ é combinado com R^a para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que o espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -(CH₂)_nNH₂, (CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00161] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

X¹ éCeX²éN;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo de 5 a 12 membros monocíclico, em que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH₂;

[00162] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 102/411

91/361

X¹ éNeX²éCH;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH2;

[00163] R³ é combinado com R^a para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que 0 espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -(CH2)_nNH2, (CH₂)nOH, -CF₃, -CHF2, ou -CH2F.

[00164] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

X¹ éCeX²éCH;

R² é -H, —Ci-Cealquila, ou -NH2;

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 103/411

92/361

R³ é combinado com R^a para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que o espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -(CH₂)nNH₂, (CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00165] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

X¹ é N eX²é N;

R² é -H, -Ci-Cealquila, ou -NH₂;

[00166] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos,

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93/361 têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

(^Rl)n-t ^A )

X¹ éCeX²éN;

R² é -H, -Ci-Cealquila, ou -NH2;

-OH, -NH2, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00167] Em algumas modalidades, os compostos da invenção compostos de fórmula IV, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos, têm uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

X¹ éNeX²éCH;

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94/361

R² é -H, -Ci-Cealquila, ou -NH2;

[00168] Em certas modalidades de Fórmula IV, 0 composto é de fórmula IV-A:

e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros e isômeros do mesmo, em que X^B1 é N, NR⁹, CR⁹, S, ou O; X^B2 é N, NR⁹, CR⁹, S, ou O; e X^B3 é N, NR⁹, CR⁹, S, ou O, em que R⁹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -C1Cealquila, -OH, -NH₂, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F, contanto que se X¹ for C, pelo menos um de X^B1, X^B2, e X^B3 não será CR⁹, ou contanto que se cada um de X^B1, X^B2, e X^B3 for CR⁹, X¹ deverá ser N.

[00169] Em certas modalidades de Fórmula IV-A, X^B1 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-A, X^B1 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-A, X^B1 é S. Em certas modalidades de Fórmula IV-A, X^B1 é O. Em certas modalidades de Fórmula IV-A, X^B2 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-A, X^B2 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-A, X^B2 é S. Em certas modalidades

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95/361 de Fórmula IV-A, X^B2 é O. Em certas modalidades de Fórmula IV-A,

X^B3 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-A, X^B3 é CR⁹.

Em certas modalidades de Fórmula IV-A, X^B3 é S. Em certas modalidades de Fórmula IV-A, X^B3 é O.

[00170] Em certas modalidades de Fórmula IV-A, X^B1 é N, NR⁹, ou CR⁹; X^B2 é N, NR⁹, ou CR⁹; e X^B3 é N, NR⁹, ou CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-A, X^B1 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-A, X^B1 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-A, X^B2 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-A, X^B2 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-A, X^B3 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-A, X^B3 é CR⁹.

[00171] Em algumas modalidades de Fórmula IV-A, R⁹ é -(CFEJnOH e n é 1. Em algumas modalidades de Fórmula IV-A, R⁹ é H.

I I jvw íçH [00172] Em certas modalidades de Fórmula IV-A, ^x ~x^B3 , em que------é uma ligação simples ou ligação dupla para satisfazer as

[00173] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R⁴ é H. [00174] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R⁴ é

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96/361 .γ;

. Em certas tais modalidades, Y¹ é -S- ou uma

ligação direta. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, Y¹ é S-. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, Y¹ é uma ligação direta.

[00175] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula

IV-A, Y² é

-(CR^a2)m- Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula

IV-A, Y²é-NR^a- [00176] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, A é uma cicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, A é uma heterocicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, A é uma arila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, A é fenila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, A é

uma heteroarila	monocíclica ou	policíclica.	Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	IV-A, A	é	piridinila.	Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	IV-A, A	é	indazolila.	Em	uma	ou	mais

modalidades de Fórmula IV-A, A é uma arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros.

[00177] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, ou 3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, n é independentemente, em cada ocorrência, 1 ou 2, [00178] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵, halogênio, -CiCealquila, -CN, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -OR⁵’ Em uma ou

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97/361 mais modalidades de Fórmula IV-A, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, halogênio ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R⁵ e R⁶ são ambos -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, metila, flúor, cloro, ou -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -CN ou halogênio.

[00179] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R⁵ e R⁶são independentemente, em cada ocorrência, -H ou -Ci-Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -Ci-Cealquila.

[00180] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R² é -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R² é —Ci-Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R² é metila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, —Ci-Cealquila, ou -NH2; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R² é -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R² é -NH2, [00181] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R^a é -H. [00182] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R³ é uma

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98/361 —Ci-Cealquila opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R³ é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R³ é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R³ é um heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00183] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R³ e R^ajuntamente com o átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)_nNH₂, ou -NH₂, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinamse para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00184] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH₂, -OH, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com

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99/361 um ou mais -Ci-Cealquila, -(CH2)_nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinamse para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH,-CF3, -CHF2, ou CH₂F.

[00185] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00186] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou

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100/361 mais - Ci-Cealquila, -(ChDnNhL, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH,-CF3, -CHF2, ou CH₂F.

[00187] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, X¹ é N e X²é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, X¹ é C e X² é CH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, X¹ é C e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-A, X¹ é N e X² é CH.

[00188] Em certas modalidades de Fórmula IV, 0 composto é de fórmula IV-B:

e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros e isômeros do mesmo, em que X^B4 é N ou CR⁹; X^B5 é N ou CR⁹; X^B6 é N ou CR⁹; e X^B7 é N ou CR⁹, em que R⁹é independentemente, em cada ocorrência, -H, —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH2F, contanto que se X¹ for C, pelo menos um de X^B4, X^B5, X^B6, e X^B7 não será CR⁹, ou contanto que se cada um de X^B4, X^B5, X^B6, e X^B7for CR⁹, X¹ deverá ser N.

[00189] Em certas modalidades de Fórmula IV-B, X^B4 é N. Em certas modalidades de Fórmula IV-B, X^B4 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-B, X^B5 é N. Em certas modalidades de

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101/361 [00191] [00192] (R¹)_n-l· a

Fórmula IV-B, X^B5 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-B, X^B6é N. Em certas modalidades de Fórmula IV-B, X^B6 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-B, X^B7 é N. Em certas modalidades de Fórmula IV-B, X^B7 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-B, X^B4é N, X^B5 é CR⁹, X^B6 é N, e X^B7 é CR⁹. Em certas tais modalidades, R⁹ é independentemente, em cada ocorrência, -H.

[00190] Em algumas modalidades de Fórmula IV-B, R⁹ é -(CH2)nOH e n é 1. Em algumas modalidades de Fórmula IV-B, R⁹ é H.

Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R⁴ é H.

Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R⁴ é .Y^ . Em certas tais modalidades, Y¹ é -S- ou uma ligação direta. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, Y¹ é -S-. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, Y¹ é uma ligação direta.

[00193] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula IV-B, Y² é -(CR^a2)m- Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula IV-B, Y² é -NR^a[00194] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, A é uma cicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, A é uma heterocicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, A é uma arila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, A é fenila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, A é

uma heteroarila	monocíclica ou	policíclica.	Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	IV-B, A	é	piridinila.	Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	IV-B, A	é	indazolila.	Em	uma	ou	mais

modalidades de Fórmula IV-B, A é uma arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros.

[00195] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, n é

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102/361 independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, ou 3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, n é independentemente, em cada ocorrência, 1 ou 2, [00196] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵, halogênio, -CiCealquila, -CN, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -OR⁵’ Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, halogênio ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R⁵ e R⁶ são ambos -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, metila, flúor, cloro, ou -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -CN ou halogênio.

[00197] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R⁵ e R⁶são independentemente, em cada ocorrência, -H ou -Ci-Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -Ci-Cealquila.

[00198] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R² é -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R² é -Ci-Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH,

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103/361 halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R² é metila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, —Ci-Cealquila, ou -NH2; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R² é -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R² é -NH2, [00199] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R^a é -H. [00200] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R³ é uma -Ci-Cealquila opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R³ é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R³ é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R³ é um heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00201] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R³ e R^ajuntamente com o átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, (CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais Ci-Cealquila, -(CH2)_nNH₂, ou -NH₂, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

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104/361 [00202] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinamse para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH,-CF3, -CHF2, ou CH₂F.

[00203] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 116/411

105/361 [00204] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -(CH2)_nNH₂, ou -NH₂, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00205] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, X¹ é N e X²é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, X¹ é C e X² é CH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, X¹ é C e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-B, X¹ é N e X² é CH.

[00206] Em certas modalidades de Fórmula IV, 0 composto é de fórmula IV-C:

IV-C e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros e isômeros do mesmo.

[00207] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R⁴ é H.

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 117/411

106/361

[00208]	Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R⁴ é
(^Rl)n-£	a ) . Em certas tais modalidades, Y¹ é -S- ou uma

ligação direta. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, Y¹ é -S-. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, Y¹ é uma ligação direta.

[00209] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, A é uma cicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, A é uma heterocicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, A é uma arila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, A é fenila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, A é

uma heteroarila	monocíclica ou	policíclica. Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	IV-C, A	é	piridinila. Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	IV-C, A	é	indazolila. Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	IV-C,	A	é uma arila	ou heteroarila

monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros.

[00210] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, ou 3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, n é independentemente, em cada ocorrência, 1 ou 2, [00211] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵, halogênio, -CiCealquila, -CN, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -OR⁵’ Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou

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107/361

-NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, halogênio ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R⁵ e R⁶ são ambos -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, metila, flúor, cloro, ou -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -CN ou halogênio.

[00212] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R⁵ e R⁶são independentemente, em cada ocorrência, -H ou -Ci-Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -Ci-Cealquila.

[00213] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R² é -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R² é —Ci-Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R² é metila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, -Ci-Cealquila, ou -NH2; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R² é -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R² é -NH2, [00214] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R³ e R^ajuntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)_nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais

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108/361 modalidades de Fórmula IV-C, R³ e R^a juntamente com o átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinamse para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)nNH₂, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00215] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH₂, ou -NH₂, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinamse para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00216] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH₂, -OH, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F. Em uma ou mais

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109/361 modalidades de Fórmula IV-C, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00217] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00218] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, X¹ é N e X²é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, X¹ é C e X² é CH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, X¹ é C e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, X¹ é N e X² é CH.

[00219] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, B,

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110/361 incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 7 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00220] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heterociclila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída Em certas modalidades, o anel heterociclila é fundido. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, o anel heterociclila é ligado em ponte. [00221] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 7 a 12 membros.

[00222] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, a heteroarila policíclica é um anel múltiplo condensado como descrito acima. Os anéis do sistema de múltiplos anéis condensados podem ser conectados uns aos outros por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte, quando permitido pelos requisitos de valência.

[00223] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, B é

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111/361 substituído com um ou mais -(CH2)_nOH. Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, B é substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, B é substituído com um ou mais oxo. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, B é substituído com um ou mais -C1Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, B é substituído com um ou mais -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, B é substituído com um ou mais -NH₂, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, B é substituído com um ou mais -CF3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, B é substituído com um ou mais -CHF₂, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, B é substituído com um ou mais -CH₂F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-C, B é substituído com um ou mais -(CH₂)nNH₂, Em certas tais modalidades, n é 1.

[00224] Em certas modalidades de Fórmula IV, 0 composto é de fórmula IV-D:

IV-D e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros e isômeros do mesmo, em que:

C forma um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, em que 0 heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, heteroarila,

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112/361 heterociclila, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F. Em algumas modalidades de Fórmula IV-D, o anel C é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -NH₂, -OH, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F. Em certas tais modalidades, n é 1. Em algumas modalidades de Fórmula IV-D, 0 anel C é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH₂)_nNH₂, ou —NH₂, Em certas tais modalidades, n é 1.

[00225] Em certas modalidades de Fórmula IV-D, 0 anel C, junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades de Fórmula IV-D, 0 anel C, junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um anel heterociclo policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades de Fórmula IV-D, junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um anel espiro-heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00226] Em certas modalidades de Fórmula IV-D, anel C, junto com átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um opcionalmente substituído. Em certas modalidades de Fórmula IV-D, anel C, junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é opcionalmente substituído. Em certas modalidades de Fórmula IV-D, anel C, junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um opcionalmente substituído.

[00227] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, R⁴ é H. [00228] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, R⁴ é

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113/361 .γ;

. Em certas tais modalidades, Y¹ é -S- ou uma

ligação direta. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, Y¹ é S-. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, Y¹ é uma ligação direta.

[00229] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, A é uma cicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, A é uma heterocicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, A é uma arila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, A é fenila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, A é

uma heteroarila	monocíclica ou	policíclica. Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	IV-D, A	é	piridinila. Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	IV-D, A	é	indazolila. Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	IV-D,	A	é uma arila	ou heteroarila

monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros.

[00230] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, ou 3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, n é independentemente, em cada ocorrência, 1 ou 2, [00231] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵, halogênio, -CiCealquila, -CN, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -OR⁵’ Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, R¹ é

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 125/411

114/361 independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, halogênio ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R⁵ e R⁶ são ambos -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, metila, flúor, cloro, ou -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -CN ou halogênio.

[00232] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, R⁵ e R⁶são independentemente, em cada ocorrência, -H ou -Ci-Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -Ci-Cealquila.

[00233] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, R² é -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, R² é —Ci-Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R² é metila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, R² é -H, -OH, NR⁵R⁶, —Ci-Cealquila, ou -NH2; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, R² é -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, R² é -NH2, [00234] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, X¹ é N e X²é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, X¹ é C e X² é CH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, X¹ é C e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, X¹ é N e X² é CH.

[00235] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, B,

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115/361 incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 7 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00236] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heterociclila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída Em certas modalidades, o anel heterociclila é fundido. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, o anel heterociclila é ligado em ponte. [00237] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 7 a 12 membros.

[00238] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, a heteroarila policíclica é um anel múltiplo condensado como descrito acima. Os anéis do sistema de múltiplos anéis condensados podem ser conectados uns aos outros por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte, quando permitido pelos requisitos de valência.

[00239] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, B é

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 127/411

116/361 substituído com um ou mais -(CH2)_nOH. Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, B é substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH2)_nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, B é substituído com um ou mais oxo. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, B é substituído com um ou mais -C1Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, B é substituído com um ou mais -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, B é substituído com um ou mais -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, B é substituído com um ou mais -CF3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, B é substituído com um ou mais -CHF2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, B é substituído com um ou mais -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-D, B é substituído com um ou mais -(CH2)nNH2, Em certas tais modalidades, n é 1.

[00240] Em certas modalidades de Fórmula IV, 0 composto é de fórmula IV-E:

R²

IV-E e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros e isômeros do mesmo, em que X^B1 é N, NR⁹, CR⁹, S, ou O; X^B2 é N, NR⁹, CR⁹, S, ou O; e X^B3 é N, NR⁹, CR⁹, S, ou O, em que R⁹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -C1Cealquila, -OH, -NH2, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F, contanto que se X¹ for C, pelo menos um de X^B1, X^B2, e X^B3 não será CR⁹, ou contanto que se cada

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117/361 um de X^B1, X^B2, e X^B3 for CR⁹, X¹ deverá ser N.

[00241] Em certas modalidades de Fórmula IV-E, X^B1 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-E, X^B1 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-E, X^B1 é S. Em certas modalidades de Fórmula IV-E, X^B1 é O. Em certas modalidades de Fórmula IV-E, X^B2 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-E, X^B2 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-E, X^B2 é S. Em certas modalidades de Fórmula IV-E, X^B2 é O. Em certas modalidades de Fórmula IV-E, X^B3 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-E, X^B3 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-E, X^B3 é S. Em certas modalidades de Fórmula IV-E, X^B3 é O.

[00242] Em certas modalidades de Fórmula IV-E, X^B1 é N, NR⁹, ou CR⁹; X^B2 é N, NR⁹, ou CR⁹; e X^B3 é N, NR⁹, ou CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-E, X^B1 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-E, X^B1 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-E, X^B2 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-E, X^B2 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-E, X^B3 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-E, X^B3 é CR⁹.

[00243] Em algumas modalidades de Fórmula IV-E, R⁹ é -(CH2)nOH e n é 1. Em algumas modalidades de Fórmula IV-E, R⁹ é H.

[00244]

Em certas modalidades de Fórmula IV-E,

em que------é uma ligação simples ou ligação dupla para satisfazer as regras de valência,

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118/361

[00245] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula

IV-E, Y² é -(CR^a2)m- Em uma ou mais modalidades dos compostos de

Fórmula IV-E, Y² é -NR^a [00246] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, A é uma cicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, A é uma heterocicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, A é uma arila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, A é fenila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, A é uma heteroarila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, A é piridinila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, A é indazolila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, A é uma arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros.

[00247] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, ou 3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, n é independentemente, em cada ocorrência, 1 ou 2, [00248] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵, halogênio, -CiCealquila, -CN, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R¹ é

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 130/411

119/361 independentemente, em cada ocorrência, -H ou -OR⁵’ Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, halogênio ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R⁵ e R⁶ são ambos -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, metila, flúor, cloro, ou -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -CN ou halogênio.

[00249] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R⁵ e R⁶são independentemente, em cada ocorrência, -H ou -Ci-Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -Ci-Cealquila.

[00250] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R² é -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R² é —Ci-Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R² é metila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, -Ci-Cealquila, ou -NH2; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R² é -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R² é -NH2, [00251] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R^a é -H.

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120/361 [00252] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R³ é uma -Ci-Cealquila opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R³ é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R³ é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R³ é um heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00253] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R³ e R^ajuntamente com o átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)_nNH₂, ou -NH₂, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinamse para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00254] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH₂, -OH, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 132/411

121/361 policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH₂)nNH₂, ou -NH₂, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R³ e R^a juntamente com o átomo ao qual eles são ligados combinamse para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH,-CF3, -CHF₂, ou CH₂F.

[00255] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH₂, ou -NH₂, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00256] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH₂, -OH, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo

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122/361 de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -(CH2)_nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00257] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, X¹ é N e X²é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, X¹ é C e X² é CH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, X¹ é C e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-E, X¹ é N e X² é CH.

[00258] Em certas modalidades de Fórmula IV, 0 composto é de fórmula IV-F:

R²

IV-F e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros e isômeros do mesmo, em que X^B4 é N ou CR⁹; X^B5 é N ou CR⁹; X^B6 é N ou CR⁹; e X^B7 é N ou CR⁹, em que R⁹é independentemente, em cada ocorrência, -H, —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH2F, contanto que se X¹ for C, pelo menos um de X^B4, X^B5, X^B6, e X^B7 não será CR⁹, ou contanto que se cada um de X^B4, X^B5, X^B6, e X^B7for CR⁹, X¹ deverá ser N.

[00259] Em certas modalidades de Fórmula IV-F, X^B4 é N. Em certas modalidades de Fórmula IV-F, X^B4 é CR⁹. Em certas

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123/361 modalidades de Fórmula IV-F, X^B5 é N. Em certas modalidades de Fórmula IV-F, X^B5 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-F, X^B6é N. Em certas modalidades de Fórmula IV-F, X^B6 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-F, X^B7 é N. Em certas modalidades de Fórmula IV-F, X^B7 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-F, X^B4é N, X^B5 é CR⁹, X^B6 é N, e X^B7 é CR⁹. Em certas tais modalidades, R⁹ é independentemente, em cada ocorrência, -H.

[00260] Em algumas modalidades de Fórmula IV-F, R⁹ é -(CH2)nOH e n é 1. Em algumas modalidades de Fórmula IV-F, R⁹ é H.

[00261] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula IV-F, Y² é -(CR^a2)m- Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula IV-F, Y² é -NR^a[00262] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, A é uma cicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, A é uma heterocicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, A é uma arila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, A é fenila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, A é

uma heteroarila	monocíclica <	DU	policíclica.	Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	IV-F,	A	é	piridinila.	Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	IV-F,	A	é	indazolila.	Em	uma	ou	mais

modalidades de Fórmula IV-F, A é uma arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros.

[00263] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, ou 3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, n é independentemente, em cada ocorrência, 1 ou 2, [00264] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵, halogênio, -CiCealquila, -CN, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula

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IV-F, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -OR⁵’ Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, halogênio ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R⁵ e R⁶ são ambos -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, metila, flúor, cloro, ou -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -CN ou halogênio.

[00265] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H ou -Ci-Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -Ci-Cealquila.

[00266] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R² é -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R² é —Ci-Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R² é metila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, —Ci-Cealquila, ou -NH2; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R² é -NR⁵R⁶. Em uma ou mais

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125/361 modalidades de Fórmula IV-F, R² é -NH2, [00267] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R^a é -H. [00268] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R³ é uma -Ci-Cealquila opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R³ é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R³ é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R³ é um heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00269] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R³ e R^ajuntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R³e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00270] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais

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126/361 modalidades de Fórmula IV-F, R³ e R^a juntamente com o átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R³e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00271] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF₃, -CHF2, ou -CH2F.

[00272] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais

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127/361 modalidades de Fórmula IV-F, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -(CFkjnNFk, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00273] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, X¹ é N e X²é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, X¹ é C e X² é CH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, X¹ é C e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-F, X¹ é N e X² é CH.

[00274] Em certas modalidades de Fórmula IV, 0 composto é de fórmula IV-G:

e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros e isômeros do mesmo.

[00275] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, A é uma cicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, A é uma heterocicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, A é uma arila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, A é fenila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, A é

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uma heteroarila	monocíclica ou	policíclica. Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	IV-G, A	é	piridinila. Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	IV-G, A	é	indazolila. Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	IV-G,	A	é uma arila	ou heteroarila

monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros.

[00276] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, ou 3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, n é independentemente, em cada ocorrência, 1 ou 2, [00277] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵, halogênio, -CiCealquila, -CN, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -OR⁵’ Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, halogênio ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R⁵ e R⁶ são ambos -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, metila, flúor, cloro, ou -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -CN ou halogênio.

[00278] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R⁵ e R⁶são independentemente, em cada ocorrência, -H ou -Ci-Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R⁵ e R⁶ são

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129/361 independentemente, em cada ocorrência, -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -Ci-Cealquila.

[00279] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R² é -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R² é -Ci-Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R² é metila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, —Ci-Cealquila, ou -NH2; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R² é -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R² é -NH2, [00280] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R³ e R^ajuntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinamse para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00281] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se

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130/361 para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinamse para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)nNH2, -(CH2)_nOH,-CF₃, -CHF2, ou CH₂F.

[00282] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF₃, -CHF2, ou -CH2F.

[00283] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se

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131/361 para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)_nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00284] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, X¹ é N e X²é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, X¹ é C e X² é CH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, X¹ é C e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, X¹ é N e X² é CH.

[00285] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 7 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00286] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heterociclila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída Em certas modalidades, 0 anel heterociclila é fundido. Em uma ou mais

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132/361 modalidades de Fórmula IV-G, o anel heterociclila é ligado em ponte. [00287] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 7 a 12 membros.

[00288] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, a heteroarila policíclica é um anel múltiplo condensado como descrito acima. Os anéis do sistema de múltiplos anéis condensados podem ser conectados uns aos outros por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte, quando permitido pelos requisitos de valência.

[00289] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, B é substituído com um ou mais -(CH2)nOH. Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, B é substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH2)_nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, B é substituído com um ou mais oxo. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, B é substituído com um ou mais -C1Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, B é substituído com um ou mais -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, B é substituído com um ou mais -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, B é substituído com um ou mais -CF₃, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, B é substituído com um ou mais -CHF2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, B

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133/361 é substituído com um ou mais -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-G, B é substituído com um ou mais -(CH2)nNH2, Em certas tais modalidades, n é 1.

[00290] Em certas modalidades de Fórmula IV, 0 composto é de fórmula IV-H:

e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros e isômeros do mesmo, em que:

C forma um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, em que 0 heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F. Em algumas modalidades de Fórmula IV-H, 0 anel C é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)_nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em certas tais modalidades, n é 1. Em algumas modalidades de Fórmula IV-H, 0 anel C é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)_nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1.

[00291] Em certas modalidades de Fórmula IV-H, 0 anel C, junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades de Fórmula IV-H, 0 anel C, junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um anel heterociclo policíclico de 3 a

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134/361 membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades de

Fórmula IV-H, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um anel espiro-heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00292] Em certas modalidades de Fórmula IV-H, anel C, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um opcionalmente substituído o opcionalmente substituído. Em certas modalidades de Fórmula IV-H, anel C, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um opcionalmente substituído. Em certas modalidades de Fórmula IV-H, anel C, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um opcionalmente substituído.

[00293] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, A é uma cicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, A é uma heterocicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, A é uma arila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, A é fenila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, A é uma heteroarila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, A é piridinila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, A é indazolila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, A é uma arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros.

[00294] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, ou 3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, n é independentemente, em cada ocorrência, 1 ou 2,

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135/361 [00295] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵, halogênio, -CiCealquila, -CN, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -OR⁵’ Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, halogênio ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R⁵ e R⁶ são ambos -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, metila, flúor, cloro, ou -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -CN ou halogênio.

[00296] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, R⁵ e R⁶são independentemente, em cada ocorrência, -H ou -Ci-Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -Ci-Cealquila.

[00297] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, R² é -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, R² é —Ci-Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R² é metila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, —Ci-Cealquila, ou -NH2; em que cada alquila é opcionalmente

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136/361 substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, R² é -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, R² é -NH2, [00298] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, X¹ é N e X²é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, X¹ é C e X² é CH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, X¹ é C e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, X¹ é N e X² é CH.

[00299] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 7 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00300] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heterociclila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída Em certas modalidades, 0 anel heterociclila é fundido. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, 0 anel heterociclila é ligado em ponte.

[00301] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 7 a 12 membros.

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137/361 [00302] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, a heteroarila policíclica é um anel múltiplo condensado como descrito acima. Os anéis do sistema de múltiplos anéis condensados podem ser conectados uns aos outros por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte, quando permitido pelos requisitos de valência.

[00303] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, B é substituído com um ou mais -(CH2)_nOH. Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, B é substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH2)_nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, B é substituído com um ou mais oxo. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, B é substituído com um ou mais -CiCealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, B é substituído com um ou mais -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, B é substituído com um ou mais -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, B é substituído com um ou mais -CF3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, B é substituído com um ou mais -CHF2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, B é substituído com um ou mais -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-H, B é substituído com um ou mais -(CH2)nNH2, Em certas tais modalidades, n é 1.

[00304] Em certas modalidades de Fórmula IV, 0 composto é de fórmula IV-I:

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138/361

ιν-ι e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros e isômeros do mesmo, em que X^B1 é N, NR⁹, CR⁹, S, ou O; X^B2 é N, NR⁹, CR⁹, S, ou O; e X^B3 é N, NR⁹, CR⁹, S, ou O, em que R⁹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -CiCealquila, -OH, -NH2, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F, contanto que se X¹ for C, pelo menos um de X^B1, X^B2, e X^B3 não será CR⁹, ou contanto que se cada um de X^B1, X^B2, e X^B3 for CR⁹, X¹ deverá ser N.

[00305] Em certas modalidades de Fórmula IV-I, X^B1 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-I, X^B1 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-I, X^B1 é S. Em certas modalidades de Fórmula IV-I, X^B1 é O. Em certas modalidades de Fórmula IV-I, X^B2 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-I, X^B2 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-I, X^B2 é S. Em certas modalidades de Fórmula IV-I, X^B2 é O. Em certas modalidades de Fórmula IV-I, X^B3 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-I, X^B3 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-I, X^B3 é S. Em certas modalidades de Fórmula IV-I, X^B3 é O.

[00306] Em certas modalidades de Fórmula IV-I, X^B1 é N, NR⁹, ou CR⁹; X^B2 é N, NR⁹, ou CR⁹; e X^B3 é N, NR⁹, ou CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-I, X^B1 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-I, X^B1 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-I, X^B2 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-I, X^B2 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-I, X^B3 é N ou NR⁹. Em certas

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139/361 modalidades de Fórmula IV-I, X^B3 é CR⁹.

[00307] Em algumas modalidades de Fórmula IV-I, R⁹ é -(CH2)nOH e n é 1. Em algumas modalidades de Fórmula IV-I, R⁹ é H.

[00308]

Em certas modalidades de Fórmula IV-I,

em que------é uma ligação simples ou ligação dupla para satisfazer as

[00309] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula IV-I, Y² é -(CR^a2)m- Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula IV-I, Y² é -NR^a [00310] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, A é uma cicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, A é uma heterocicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, A é uma arila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, A é fenila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, A é uma heteroarila modalidades de modalidades de monocíclica ou

Fórmula IV-I, A

Fórmula IV-I, A policíclica. Em é piridinila. Em é indazolila. Em uma ou mais uma ou mais uma ou mais

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140/361 modalidades de Fórmula IV-I, A é uma arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros.

[00311] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, ou 3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, n é independentemente, em cada ocorrência, 1 ou 2, [00312] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵, halogênio, -CiCealquila, -CN, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -OR⁵’ Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, halogênio ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R⁵ e R⁶ são ambos -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, metila, flúor, cloro, ou -NFE, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -CN ou halogênio.

[00313] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H ou -Ci-Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -Ci-Cealquila.

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141/361 [00314] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R² é -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R² é -Ci-Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R² é metila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, —Ci-Cealquila, ou -NH2; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R² é -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R² é -NH2, [00315] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R^a é -H. [00316] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R³ é uma -Ci-Cealquila opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R³ é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R³ é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R³ é um heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00317] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R³ e R^ajuntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um

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142/361 heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou

-CH2F.

[00318] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00319] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar

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143/361 um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou

-CH2F.

[00320] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00321] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, X¹ é N e X²é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, X¹ é C e X² é CH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, X¹ é C e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-I, X¹ é N e X² é CH.

[00322] Em certas modalidades de Fórmula IV, 0 composto é de fórmula IV-J:

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 155/411

144/361

IV-J e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros e isômeros do mesmo, em que X^B4 é N ou CR⁹; X^B5 é N ou CR⁹; X^B6 é N ou CR⁹; e X^B7 é N ou CR⁹, em que R⁹é independentemente, em cada ocorrência, -H, —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F, contanto que se X¹ é C, pelo menos um de X^B4, X^B5, X^B6, e X^B7 não será CR⁹, ou contanto que se cada um de X^B4, X^B5, X^B6, e X^{B7 sã0} CR⁹, X¹ deverá ser N.

[00323] Em certas modalidades de Fórmula IV-J, X^B4 é N. Em certas modalidades de Fórmula IV-J, X^B4 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-J, X^B5 é N. Em certas modalidades de Fórmula IV-J, X^B5 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-J, X^B6é N. Em certas modalidades de Fórmula IV-J, X^B6 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-J, X^B7 é N. Em certas modalidades de Fórmula IV-J, X^B7 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-J, X^B4é N, X^B5 é CR⁹, X^B6 é N, e X^B7 é CR⁹. Em certas tais modalidades, R⁹ é independentemente, em cada ocorrência, -H.

[00324] Em algumas modalidades de Fórmula IV-J, R⁹ é -(CH₂)nOH e n é 1. Em algumas modalidades de Fórmula IV-J, R⁹ é H.

[00325] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula IV-J, Y² é -(CR^a ₂)m-. Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula IV-J, Y² é -NR^a[00326] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, A é uma cicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades

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145/361 de Fórmula IV-J, A é uma heterocicloalquila monocíclica ou policíclica.

Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, A é uma arila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula

IV-J, A é fenila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, A é

uma heteroarila	monocíclica	ou	policíclica.	Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	IV-J,	A	é	piridinila.	Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	IV-J,	A	é	indazolila.	Em	uma	ou	mais

modalidades de Fórmula IV-J, A é uma arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros.

[00327] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, ou 3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, n é independentemente, em cada ocorrência, 1 ou 2, [00328] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵, halogênio, -CiCealquila, -CN, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -OR⁵’ Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, halogênio ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R⁵ e R⁶ são ambos -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, metila, flúor, cloro, ou -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R¹é independentemente, em cada ocorrência, -H, -CN ou halogênio.

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146/361 [00329] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H ou -Ci-Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -Ci-Cealquila.

[00330] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R² é -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R² é -Ci-Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída com urn ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R² é metila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, -Ci-Cealquila, ou -NH2; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R² é -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R² é -NH2, [00331] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R^a é -H. [00332] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R³ é uma -Ci-Cealquila opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R³ é urn heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R³ é urn heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R³ é urn heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00333] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R³ e R^ajuntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais

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147/361 modalidades de Fórmula IV-J, R³ e R^a juntamente com o átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CFkjnNFk, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R³e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00334] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R³e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00335] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais

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148/361 modalidades de Fórmula IV-J, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00336] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF₃, -CHF2, ou -CH2F.

[00337] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, X¹ é N e X²é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, X¹ é C e X² é CH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, X¹ é C e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-J, X¹ é N e X² é CH.

[00338] Em certas modalidades de Fórmula IV, 0 composto é de

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149/361 fórmula IV-K:

IV-K e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros e isômeros do mesmo.

[00339] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, A é uma cicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, A é uma heterocicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, A é uma arila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, A é fenila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, A é uma heteroarila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, A é piridinila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, A é indazolila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, A é uma arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros.

[00340] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, ou 3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, n é independentemente, em cada ocorrência, 1 ou 2, [00341] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵, halogênio, -CiCealquila, -CN, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -OR⁵’ Em uma ou

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150/361 mais modalidades de Fórmula IV-K, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, halogênio ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R⁵ e R⁶ são ambos -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, metila, flúor, cloro, ou -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -CN ou halogênio.

[00342] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R⁵ e R⁶são independentemente, em cada ocorrência, -H ou -Ci-Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -Ci-Cealquila.

[00343] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R² é -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R² é -C1 -Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R² é metila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, —Ci-Cealquila, ou -NH2; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R² é -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R² é -NH2, [00344] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R³ e R^ajuntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para

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151/361 formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH₂, -OH, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinamse para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH,-CF3, -CHF₂, ou CH₂F.

[00345] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)_nNH₂, ou -NH₂, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinamse para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH,-CF3, -CHF₂, ou CH₂F.

[00346] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se

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152/361 para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)_nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00347] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00348] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, X¹ é N e X²é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, X¹ é C e X² é CH.

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153/361

Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, X¹ é C e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, X¹ é N e X² é CH.

[00349] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 7 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00350] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heterociclila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída Em certas modalidades, o anel heterociclila é fundido. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, o anel heterociclila é ligado em ponte.

[00351] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 7 a 12 membros.

[00352] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, a heteroarila policíclica é um anel múltiplo condensado como descrito acima. Os anéis do sistema de múltiplos anéis condensados podem ser conectados uns aos outros

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154/361 por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte, quando permitido pelos requisitos de valência.

[00353] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, B é substituído com um ou mais -(CH2)nOH. Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, B é substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH2)_nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, B é substituído com um ou mais oxo. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, B é substituído com um ou mais -CiCealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, B é substituído com um ou mais -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, B é substituído com um ou mais -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, B é substituído com um ou mais -CF3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, B é substituído com um ou mais -CHF2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, B é substituído com um ou mais -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, B é substituído com um ou mais -(CH2)nNH2, Em certas tais modalidades, n é 1.

[00354] Em certas modalidades de Fórmula IV, 0 composto é de fórmula IV-L:

IV-L e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros e isômeros do mesmo, em que:

C forma um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, ou um espiro-heterociclo de

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155/361 a 12 membros, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, em que o heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F. Em algumas modalidades de Fórmula IV-L, 0 anel C é opcionalmente substituído com um ou mais -C1-Cealquila, -NH₂, -OH, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F. Em certas tais modalidades, n é 1. Em algumas modalidades de Fórmula IV-L, 0 anel C é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH₂)nNH₂, ou —NH₂, Em certas tais modalidades, n é 1.

[00355] Em certas modalidades de Fórmula IV-L, 0 anel C, junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades de Fórmula IV-L, 0 anel C, junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um anel heterociclo policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades de Fórmula IV-L, junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um anel espiro-heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00356] Em certas modalidades de Fórmula IV-L, anel C, junto com átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um opcionalmente substituído. Em certas modalidades de Fórmula IV-L, anel C, junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um ^Yopcionalmente substituído. Em certas modalidades de Fórmula

IV-L, anel C, junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um opcionalmente substituído.

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156/361 [00357] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, A é uma cicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, A é uma heterocicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, A é uma arila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, A é fenila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, A é

uma heteroarila	monocíclica i	ou	policíclica.	Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	IV-L,	A	é	piridinila.	Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	IV-L,	A	é	indazolila.	Em	uma	ou	mais

modalidades de Fórmula IV-L, A é uma arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros.

[00358] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, ou 3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, n é independentemente, em cada ocorrência, 1 ou 2, [00359] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵, halogênio, -CiCealquila, -CN, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -OR⁵’ Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, halogênio ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R⁵ e R⁶ são ambos -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H,

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157/361 metila, flúor, cloro, ou -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula

IV-L, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -CN ou halogênio.

[00360] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H ou -Ci-Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -Ci-Cealquila.

[00361] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, R² é -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, R² é -Ci-Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R² é metila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-K, R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, —Ci-Cealquila, ou -NH2; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, R² é -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, R² é -NH2, [00362] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, X¹ é N e X²é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, X¹ é C e X² é CH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, X¹ é C e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, X¹ é N e X² é CH.

[00363] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula

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IV-L, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 7 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00364] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heterociclila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída Em certas modalidades, o anel heterociclila é fundido. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, o anel heterociclila é ligado em ponte.

[00365] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 7 a 12 membros.

[00366] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, a heteroarila policíclica é um anel múltiplo condensado como descrito acima. Os anéis do sistema de múltiplos anéis condensados podem ser conectados uns aos outros por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte, quando permitido pelos requisitos de valência.

[00367] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, B é substituído com um ou mais -(CH2)nOH. Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, B é substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, B é substituído com um ou mais oxo. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, B é substituído com um ou mais -C1Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 170/411

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Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, B é substituído com um ou mais -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, B é substituído com um ou mais -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, B é substituído com um ou mais -CF3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, B é substituído com um ou mais -CHF2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, B é substituído com um ou mais -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-L, B é substituído com um ou mais -(CH2)nNH2, Em certas tais modalidades, n é 1.

[00368] Em certas modalidades de Fórmula IV, 0 composto é de fórmula IV-M:

e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros e isômeros do mesmo, em que X^B1 é N, NR⁹, CR⁹, S, ou O; X^B2 é N, NR⁹, CR⁹, S, ou O; e X^B3 é N, NR⁹, CR⁹, S, ou O, em que R⁹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -C1Cealquila, -OH, -NH2, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F, contanto que se X¹ for C, pelo menos um de X^B1, X^B2, e X^B3 não será CR⁹, ou contanto que se cada um de X^B1, X^B2, e X^B3 for CR⁹, X¹ deverá ser N.

[00369] Em certas modalidades de Fórmula IV-M, X^B1 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-M, X^B1 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-M, X^B1 é S. Em certas modalidades de Fórmula IV-M, X^B1 é O. Em certas modalidades de Fórmula IV-M, X^B2 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-M, X^B2 é CR⁹. Em

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 171/411

160/361 certas modalidades de Fórmula IV-M, X^B2 é S. Em certas modalidades de Fórmula IV-M, X^B2 é O. Em certas modalidades de Fórmula IV-M,

X^B3 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-M, X^B3 é CR⁹.

Em certas modalidades de Fórmula IV-M, X^B3 é S. Em certas modalidades de Fórmula IV-M, X^B3 é O.

[00370] Em certas modalidades de Fórmula IV-M, X^B1 é N, NR⁹, ou CR⁹; X^B2 é N, NR⁹, ou CR⁹; e X^B3 é N, NR⁹, ou CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-M, X^B1 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-M, X^B1 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-M, X^B2 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IVM, X^B2 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-M, X^B3 é N ou NR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-M, X^B3 é CR⁹.

[00371] Em algumas modalidades de Fórmula IV-M, R⁹ é -(CH2)nOH e n é 1. Em algumas modalidades de Fórmula IV-M, R⁹ é H.

I ¹ s/VW [00372] Em certas modalidades de Fórmula IV-M, ^χΒ2-χ^Β3 , em que------é uma ligação simples ou ligação dupla para satisfazer as

[00373] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula IV-M, Y² é -(CR^a2)m- Em uma ou mais modalidades dos compostos

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 172/411

161/361 de Fórmula IV-M, Y² é -NR^a[00374] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R² é -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R² é -Ci-Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R² é metila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, —Ci-Cealquila, ou -NH2; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R² é -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R² é -NH2, [00375] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R^a é -H. [00376] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R³ é uma -Ci-Cealquila opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R³ é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R³ é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R³ é um heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00377] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R³ e R^ajuntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M,

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R³ e R^a juntamente com o átomo ao qual eles são ligados combinamse para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou

-CH2F.

[00378] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinamse para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00379] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R³ e R^a juntamente

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163/361 com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou

-CH2F.

[00380] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00381] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, X¹ é N e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, X¹ é C e X² é CH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, X¹ é C e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-M, X¹ é N e X² é CH.

[00382] Em certas modalidades de Fórmula IV, 0 composto é de fórmula IV-N:

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IV-N e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros e isômeros do mesmo, em que X^B4 é N ou CR⁹; X^B5 é N ou CR⁹; X^B6 é N ou CR⁹; e X^B7 é N ou CR⁹, em que R⁹é independentemente, em cada ocorrência, -H, -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F, contanto que se X¹ for C, pelo menos um de X^B4, X^B5, X^B6, e X^B7 não será CR⁹, ou contanto que se cada um de X^B4, X^B5, X^B6, e X^B7forCR⁹, X¹ deverá ser N.

[00383] Em certas modalidades de Fórmula IV-N, X^B4 é N. Em certas modalidades de Fórmula IV-N, X^B4 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-N, X^B5 é N. Em certas modalidades de Fórmula IV-N, X^B5 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-N, X^B6é N. Em certas modalidades de Fórmula IV-N, X^B6 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-N, X^B7 é N. Em certas modalidades de Fórmula IV-N, X^B7 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula IV-N, X^B4é N, X^B5 é CR⁹, X^B6 é N, e X^B7 é CR⁹. Em certas tais modalidades, R⁹ é independentemente, em cada ocorrência, -H.

[00384] Em algumas modalidades de Fórmula IV-N, R⁹ é -(CH₂)nOH e n é 1. Em algumas modalidades de Fórmula IV-N, R⁹ é H.

[00385] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula IV-N, Y² é -(CR^a ₂)m-. Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula IV-N, Y² é -NR^a[00386] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R² é -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R² é —Ci-Cealquila, em

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 176/411

165/361 que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R² é metila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, —Ci-Cealquila, ou -NH2; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R² é -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R² é -NH2, [00387] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R^a é -H. [00388] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R³ é uma -Ci-Cealquila opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R³ é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R³ é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R³ é um heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00389] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R³ e R^ajuntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH₂, ou -NH₂, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinamse para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂,

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 177/411

166/361 oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_n0H,-CF3, -CHF2, ou CH₂F.

[00390] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinamse para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00391] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo,

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 178/411

167/361 heteroarila, heterociclila, -(CH₂)_nNH₂, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou

-CH2F.

[00392] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -(CH2)_nNH₂, ou -NH₂, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -C1 -Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00393] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, X¹ é N e X²é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, X¹ é C e X² é CH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, X¹ é C e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-N, X¹ é N e X² é CH.

[00394] Em certas modalidades de Fórmula IV, 0 composto é de fórmula IV-O:

e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos,

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 179/411

168/361 solvatos, hidratos, tautômeros e isômeros do mesmo.

[00395] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, R² é -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, R² é -Ci-Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R² é metila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, -Ci-Cealquila, ou -NH2; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, R² é -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, R² é -NH2, [00396] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, R³ e R^ajuntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinamse para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00397] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH,

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 180/411

169/361

-(CH2)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinamse para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH,-CF3, -CHF₂, ou CH₂F.

[00398] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH₂, ou -NH₂, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00399] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH₂, -OH,

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 181/411

170/361

-(CH2)_nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH,-CF3, -CHF2, ou CH₂F.

[00400] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, X¹ é N e X²é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, X¹ é C e X² é CH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, X¹ é C e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, X¹ é N e X² é CH.

[00401] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 7 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00402] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heterociclila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída Em certas modalidades, 0 anel heterociclila é fundido. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, 0 anel heterociclila é ligado em ponte. [00403] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, B,

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 182/411

171/361 incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 7 a 12 membros.

[00404] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, a heteroarila policíclica é um anel múltiplo condensado como descrito acima. Os anéis do sistema de múltiplos anéis condensados podem ser conectados uns aos outros por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte, quando permitido pelos requisitos de valência.

[00405] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, B é substituído com um ou mais -(CH2)nOH. Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, B é substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH2)_nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, B é substituído com um ou mais oxo. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, B é substituído com um ou mais -CiCealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, B é substituído com um ou mais -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, B é substituído com um ou mais -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, B é substituído com um ou mais -CF3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, B é substituído com um ou mais -CHF2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, B é substituído com um ou mais -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-O, B é substituído com um ou mais -(CH2)nNH2, Em

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172/361 certas tais modalidades, n é 1.

[00406] Em certas modalidades de Fórmula IV, o composto é de fórmula IV-P:

e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros e isômeros do mesmo, em que: [00407] C forma um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, em que o heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F. Em algumas modalidades de Fórmula IV-P, 0 anel C é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)_nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em certas tais modalidades, n é 1. Em algumas modalidades de Fórmula IV-P, 0 anel C é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)_nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1.

[00408] Em certas modalidades de Fórmula IV-P, 0 anel C, junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades de Fórmula IV-P, 0 anel C, junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um anel heterociclo policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades de Fórmula IV-P, junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é

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173/361 um anel espiro-heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00409] Em certas modalidades de Fórmula IV-P, anel C, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um opcionalmente substituído. Em certas modalidades de Fórmula IV-P, anel C, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um opcionalmente substituído. Em certas modalidades de Fórmula IV-P, anel C, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, é um opcionalmente substituído.

[00410] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, R² é -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, R² é -Ci-Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R² é metila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, —Ci-Cealquila, ou -NH₂; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, R² é -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, R² é -NH2, [00411] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, X¹ é N e X²é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, X¹ é C e X² é CH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, X¹ é C e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, X¹ é N e X² é CH.

[00412] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente

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174/361 substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 7 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00413] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heterociclila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída Em certas modalidades, o anel heterociclila é fundido. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, o anel heterociclila é ligado em ponte.

[00414] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 7 a 12 membros.

[00415] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, a heteroarila policíclica é um anel múltiplo condensado como descrito acima. Os anéis do sistema de múltiplos anéis condensados podem ser conectados uns aos outros por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte, quando permitido pelos requisitos de valência.

[00416] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, B é substituído com um ou mais -(CH2)nOH. Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, B é substituído

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175/361 com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH2)_nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, B é substituído com um ou mais oxo. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, B é substituído com um ou mais -CiCealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, B é substituído com um ou mais -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, B é substituído com um ou mais -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, B é substituído com um ou mais -CF3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, B é substituído com um ou mais -CHF2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, B é substituído com um ou mais -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-P, B é substituído com um ou mais -(CH2)nNH2, Em certas tais modalidades, n é 1.

[00417] Em certas modalidades de Fórmula IV, 0 composto é de fórmula IV-Q:

^(Rl) _n-r^A )

R⁴ é H ou ;

A é uma arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5

Or^^s ou ;

R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵, halogênio, -C1 -Cealquila, -CN, ou -NR⁵R⁶;

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176/361

Y¹ é —S— ou uma ligação direta;

X¹ é N ou C;

X² é N ou CH;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros ou uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-C₆alquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R³ é combinado com R^a para formar um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F, contanto que 0 heterociclo formado pela combinação de R³ e R^a não seja uma piperazinila opcionalmente substituída;

R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H ou —Ci-Cealquila;

m é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, [00418] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, Y¹ é -S-. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, Y¹ é uma ligação direta.

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177/361 [00419] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, A é uma arila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, A é fenila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IVQ, A é uma heteroarila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, A é piridinila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, A é indazolila.

[00420] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, ou 3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, n é independentemente, em cada ocorrência, 1 ou 2, [00421] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -OR⁵’ Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, halogênio ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R⁵ e R⁶ são ambos -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, metila, flúor, cloro, ou -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -CN ou halogênio.

[00422] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R⁵ e R⁶são independentemente, em cada ocorrência, -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -Ci-Cealquila.

[00423] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R² é -H.

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Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R² é -Ci-Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R² é metila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R² é -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R² é -NH2, [00424] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R³ e R^ajuntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1.

[00425] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1.

[00426] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH,

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-(CH2)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CFDnNFL, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. [00427] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1.

[00428] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, X¹ é N e X²é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, X¹ é C e X² é CH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, X¹ é C e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, X¹ é N e X² é CH.

[00429] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 7 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00430] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heterociclila

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180/361 policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída Em certas modalidades, o anel heterociclila é fundido. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, o anel heterociclila é ligado em ponte. [00431] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 7 a 12 membros.

[00432] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, a heteroarila policíclica é um anel múltiplo condensado como descrito acima. Os anéis do sistema de múltiplos anéis condensados podem ser conectados uns aos outros por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte, quando permitido pelos requisitos de valência.

[00433] Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, B é substituído com um ou mais -(CH2)nOH. Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, B é substituído com um ou mais oxo. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, B é substituído com um ou mais -Ci-Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, B é substituído com um ou mais -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, B é substituído com um ou mais -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, B é substituído com um ou mais -CF3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, B é substituído com um ou mais -CHF2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, B é substituído com um ou mais Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 192/411

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CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula IV-Q, B é substituído com um ou mais -(CH2)_nNH2, Em certas tais modalidades, n é 1.

[00434] Em uma ou mais modalidades, um composto da presente invenção (por exemplo, um composto de fórmula I', I, II, III, ou IV) pode ser selecionado de:

1	ã X ^N Ck™² 5
2	ΓΊι /=^N\ ^Cl τΎV ^Cl 5
3	Cl NH, / ÍT ^N η ? v 1] I La* N— ? 5
4	T² ^Cl nh₂ ΠΛ 5
5	XX T* Cl \ // ^N 1 N—! l\Xv^CH3 nh₂ 5

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6	Cl Me H₂r\L Js. HJ ΊΟ ¹—-o 5
7	_n ^Me 5
00	r ν' ^1Λ ^N ¹—Ό 5
9	í^^íl ^Me ” <í^aQ<- 5
10	Cr^j^^>^^r<^íí:^N F ,N JJ\ NH₂ V_ ÍT L >_?íy'Me L-'-O 5
11	Cl I^<ÍÍ\|1 ?^H3 .iSk IL NHj r 7r n = v // 1 N·---' ^x-v X.üiüCHa / (S) '—O 5

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12	^Me F NH₂ v. IJ I —-o 5
13	Cl Me H₂N. hY ^ll ΛχΤν NH₂ <Ϊολ N >®^Me —-o 5
14	jOl I XA/x ^NX/ T I S--N ^NH2 ch₃ 5
15	Cl H₂hk η Χί kl JL f[ N ] \ // S--N ^NH2 ch₃ 5
16	Cl ^H2^N- ^í\ HJ nh₂ N”^ N s U J L —-o 5

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23	í^^íl T^H3 ^H3^C\ O N ^Cl ,™. tv π 7 ? 'λ U 1 ---V® ^L~^-o^/ 5
24	Cl ^H2^N\ YYYT hk _hk 1ST N ] ^__J7 1 ^^NH* ch₃ 5
25	Cl H₂hL . ^N\^ /^N\ nh₂ < if N > F X..UUCH, 1 /(S) ³ ^k—Ό 5
26	jOl ^Cl nh₂ if n η ? /&'^Me—o 5
27	r^ííí:r'''\|i C<^%''^''''r<í^;íS'''N C! _N. 1L 5\__J 1 L^^NH2 HO--' CH₃ 5
28	í^^íl ?^H3 ^Cl nh₂ < 1 1 F 'λ J 1 >a^,,CH’ ^HO ' —o 5

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29	Cl ch₃ h₂n. JL -s. VY Y\|\| < II 1 1 F 'λ__J 1 L-íp> / 1 /ÍSJ HO^ -o 5
30	Cl ch₃ H₂hL ^^S-X. ^íjT ' í hk UM. 2-k /x ^^NH2 ___li 1 L--s?s> /^»ch₃^*o^z 5
31	Cl ^Η2*< ΥΥΥΊι ^Ν\^ NH₂ < Ί ΙΛ ^N ^^Γ^/>·$^,ιΜε ¹—-o 5
32	jOl CI'^^Y^^><^íí^^N ^Cl z^N\ NH₂ n-; /A f 1 ^? /'^^,Me—o 5
33	ώχϊ „. s—n 1 L-^c⁵^ ---11 CH ₃ ^L~~-o^/ 5
34	νχχι_ 'o-N L^P^NH2ch₃ 5

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35	Cl ch₃ ^K2^N\ Hj ^LL — < rr n ί s- V· ” i ”-^N ^r>®^cH3—o 5
36	Cl ch₃ HjN. H] J KL ,KL Ik <>i ]_ N N —^NH2 ch₃ 5
37	Cl .Cl \ lí ?^H3 7' N N —^NHz ch₃ 5
38	Cl .Cl \ 11 ϊ^Η3 /^N\ JL nh₂ ^{N N} /&'^1CH:> —O 5
39	íT^i ?^Hs ^Cl ^HN ϊ 1 \\|=/ \^S~^NH2 ch₃ 5
40	jOl ^Cl ---^NH2 n<^ if n η = ^{s N}—o 5

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41	Cl \\ / I ^nh, n—nh ch₃ 5
42	^Μθ Cl J\k V--N —^NHz ch₃ 5
43	í^l Cl LÍ HN^Z ^^H2 \=N L VTíihCH₃ 5
44	Cl CL /S.. ιΓ ^N T Η T II ”^Hz \\ IJ I L^S> N >®^CH3 —-o 5
45	XX ^a C/ϊϊΛ n— \..ü«ch₃ 1 /(S) ³ ^~~~o 5

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46	Y L LL H,N Cl NH, ² O^Z 7^ 7 > S \=J L \Y\| V.tHCH, 1 / (S) ³ —0 5
47	ⁿ^''~'77i ?^Hj _X^N\ NH; < rr r< ί ? \\ JJ i La® ^N /-&^nCH3 —o 5
48	Cl H₂Nk Jx. ΎΎΎ7 i\l ÁL N V / I ^-NH, ^N—^NH ch₃ 5
49	Cl .Cl \ ll T² /^N\ 7\ ---NH₂ Ϊ^Λ —-o 5
50	Cl ch₃ ^h ₂N^ Jx. .s^ .-L tY 7 ^N\<Y HN JT N ^\| \=^ NH₂ ch₃ 5
51	%·χχ.., n=t / L—Ssi y^ncH₃ ^L~~-o^z , θ

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190/361

e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros de qualquer um dos anteriores.

[00435] Em algumas modalidades, os compostos da invenção são compostos de fórmula V:

^(Rl)n“T ^A )

R⁴ é H ou ;

A é uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros, contanto que a

Or^^s\ ou ;

R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -CiCealquila, -C2-C6alquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2-C6alquinila, -C3Cecicloalquila, -OH, -OR⁵, halogênio, -NO2, -CN, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, -C(O)R⁵, ou -CO2R⁵, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é

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191/361 opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵,

-NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros ou uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH,-CF3, -CHF2, ou -CH2F;

Y² é -NR^a-, -(CR^a2)m-, -C(O)-, -C(R^a)2NH-, -(CR^a2)mO-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)2N(R^a)-, -N(R^a)S(O)₂-, -N(R^a)C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(S)N(R^a)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)O-, -C(O)N(R^a)O-, -N(R^a)C(S)-, -C(S)N(R^a)-, ou -OC(O)O-; em que a ligação no lado esquerdo de Y², como desenhado, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y², como desenhado, é ligada a R³;

R^a é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -OH, -Cs-Cecicloalquila, ou —Ci-Cealquila, em que cada alquila ou

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192/361 cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -NH2, em que 2 R^a, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados, podem combinar-se para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

R^b é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D,-CiCealquila, -Cs-Cecicloalquila, -C2-Cealquenila, ou heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila, heteroarila, -(CH2)nOH, -Ci-C₆alquila, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R³ pode combinar-se com R^a para formar um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH,-CF3, -CHF2, ou CH2F, contanto que 0 heterociclo formado pela combinação de R³ e R^anão seja uma piperazinila opcionalmente substituída;

R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, —Ci-Cealquila, -C2-Cealquenila, -C^Oscicloalquenila, -C2Cealquinila, -Cs-Cecicloalquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, -OR⁷, -SR⁷, halogênio, -NR⁷R⁸, -NO2, ou -CN;

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193/361 [00436] R⁷ e R⁸ são independentemente, em cada ocorrência, -Η, -D, —Ci-Cealquila, -C₂-C6alquenila, -Cá-Cscicloalquenila, -C₂Cealquinila, -Cs-Cecicloalquila, ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -OH, -SH, -NH₂, -NO₂, ou -CN;

	R¹⁰ é -H ou -Ci-Cealquila; m é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5
ou 6; e	n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, 3, 4,

5, 6, 7, 8, 9, ou 10,

[00437] [00438]	Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R⁴ é H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R⁴ é
(^Rl)_n-t	a ) . Em certas tais modalidades, Y¹ é -S- ou uma

ligação direta. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, Y¹ é -S-. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, Y¹ é uma ligação direta.

[00439]

Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula

V, Y² é -(CR^a ₂)m-. Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula V, Y²é-NR^a-

[00440]

Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula

V, R¹⁰ é -H. Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula V, R¹⁰ é -Ci-Cealquila.

[00441]

Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, A é uma

cicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, A é uma heterocicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, A é uma arila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, A é fenila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, A é uma heteroarila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades

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194/361 de Fórmula V, A é piridinila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, A é indazolila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, A é uma arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros. [00442] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, ou 3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, n é independentemente, em cada ocorrência, 1 ou 2, [00443] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵, halogênio, -CiCealquila, -CN, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -OR⁵ ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -OR⁵’ Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, halogênio ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R⁵ e R⁶ são ambos -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, metila, flúor, cloro, ou -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -CN ou halogênio.

[00444] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H ou -Ci-Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -Ci-Cealquila.

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195/361 [00445] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R² é -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R² é -Ci-Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R² é metila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, -Ci-Cealquila, ou -NH2; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R² é -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R² é -NH2, [00446] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R^a é -H.

[00447] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R³ é uma -Ci-Cealquila opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R³ é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R³ é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R³ é um heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00448] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R³ e R^ajuntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 207/411

196/361 heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF3, -CHF₂, ou CH₂F.

[00449] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)_nNH₂, ou -NH₂, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00450] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)_nNH₂, ou -NH₂, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 208/411

197/361 espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila ,-OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou

-CH2F.

[00451] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00452] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 7 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00453] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heterociclila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída Em certas modalidades, 0 anel

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198/361 heterociclila é fundido. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, o anel heterociclila é ligado em ponte.

[00454] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 7 a 12 membros.

[00455] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila policíclica de 5 a 12 membros opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, a heteroarila policíclica é um anel múltiplo condensado como descrito acima. Os anéis do sistema de múltiplos anéis condensados podem ser conectados uns aos outros por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte, quando permitido pelos requisitos de valência.

[00456] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, B é substituído com um ou mais -(CH2)nOH. Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, B é substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, B é substituído com um ou mais oxo. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, B é substituído com um ou mais -Ci-Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, B é substituído com um ou mais -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, B é substituído com um ou mais -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, B é substituído com um ou mais -CF3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, B é substituído com um ou mais -CHF2, Em uma ou mais

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199/361 modalidades de Fórmula V, B é substituído com um ou mais -CH2F.

Em uma ou mais modalidades de Fórmula V, B é substituído com um ou mais -(CH2)_nNH2, Em certas tais modalidades, n é 1.

[00457] Em certas modalidades de Fórmula V, 0 composto é de fórmula V-A:

e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros e isômeros do mesmo, em que X^B4 é N ou CR⁹; X^B5 é N ou CR⁹; X^B6 é N ou CR⁹; e X^B7 é N ou CR⁹, em que R⁹é independentemente, em cada ocorrência, -H, —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, OU -CH2F.

[00458] Em certas modalidades de Fórmula V-A, X^B4 é N. Em certas modalidades de Fórmula V-A, X^B4 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula V-A, X^B5 é N. Em certas modalidades de Fórmula V-A, X^B5 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula V-A, X^B6 é N. Em certas modalidades de Fórmula V-A, X^B6 é CR⁹. Em certas modalidades de Fórmula V-A, X^B7 é N. Em certas modalidades de Fórmula V-A, X^B7 é CR⁹.

[00459] Em algumas modalidades de Fórmula V-A, R⁹ é -(CH2)nOH e n é 1. Em algumas modalidades de Fórmula V-A, R⁹ é H.

[00460] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula

V-A, R¹⁰ é -H. Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula V-A, R¹⁰ é -Ci-Cealquila.

[00461] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R⁴ é H.

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200/361 [00462] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R⁴ é

(^RlrM

. Em certas tais modalidades, Y¹ é -S- ou uma

ligação direta. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, Y¹ é S-. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, Y¹ é uma ligação direta.

[00463] Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula

V-A, Y² é -(CR^a2)m- Em uma ou mais modalidades dos compostos de Fórmula V-A, Y² é -NR^a- [00464] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, A é uma cicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, A é uma heterocicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, A é uma arila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, A é fenila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, A é

uma heteroarila	monocíclica	ou	policíclica.	Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	V-A,	A	é	piridinila.	Em	uma	ou	mais
modalidades	de	Fórmula	V-A,	A	é	indazolila.	Em	uma	ou	mais

modalidades de Fórmula V-A, A é uma arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros.

[00465] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, ou 3, Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, n é independentemente, em cada ocorrência, 1 ou 2, [00466] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵, halogênio, -CiCealquila, -CN, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -OR⁵’ Em uma ou

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201/361 mais modalidades de Fórmula V-A, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou halogênio. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, halogênio ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R⁵ e R⁶ são ambos -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, metila, flúor, cloro, ou -NH2, Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -CN ou halogênio.

[00467] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H ou -Ci-Cealquila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -Ci-Cealquila.

[00468] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R² é -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R² é -Ci-Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em certas tais modalidades, R² é metila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, -Ci-Cealquila, ou -NH2; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R² é -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R² é -NH2, [00469] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R^a é -H. [00470] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R³ é uma

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-Ci-Cealquila opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R³ é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R³ é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R³ é um heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00471] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R³ e R^ajuntamente com o átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R³e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00472] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com

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203/361 um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)_nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R³e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00473] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00474] Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -NH2, -OH, -(CH2)nNH2, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou

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204/361 mais - Ci-Cealquila, -(CH2)nNH2, ou -NH2, Em certas tais modalidades, n é 1. Em uma ou mais modalidades de Fórmula V-A, R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 10 a 12 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00475] Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', IV, ou V, R⁴ é H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, IV, ou V, R⁴ é

[00476] Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, A é uma cicloalquila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, A é uma heterocicloalquila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, A é uma arila monocíclica ou policíclica. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, A é uma heteroarila monocíclica ou policíclica.

[00477] Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, IV, ou V, Y¹é -S-. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, IV, ou V, Y¹ é uma ligação direta.

[00478] Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, Y² é -NR^a- Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, Y² é -(CR^a2)m- Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, Y² é —C(O)—. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, Y² é -C(R^a)2NH- ou -(CR^a2)mO-. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, Y² é -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)2N(R^a)-, -N(R^a)S(O)2-, -N(R^a)C(S)-, ou -C(S)N(R^a)-. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, Y² é -N(R^a)C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(S)N(R^a)-, -OC(O)N(R^a)

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-N(R^a)C(O)O-, ou -C(O)N(R^a)O- Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, Y² é -C(O)O-, -OC(O)-, ou -OC(O)O-. [00479] Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, R² é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, R² é —Ci-Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, R² é an opcionalmente substituída -C2-C6alquenila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, R² é an opcionalmente substituída -Czi-Cecicloalquenila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, R² é an opcionalmente substituída -C2-C6alquinila. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III,

IV, ou V, R² é uma-Cs-Cecicloalquila opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, R² é uma heterociclila monocíclica ou policíclica opcionalmente substituída contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O.

[00480] Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou

V, R^a é -H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, R^a é -OH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, R^a é uma -Cs-Cecicloalquila opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, R^a é uma -Ci-Cealquila opcionalmente substituída.

[00481] Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, R^b é H. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, R^b é uma -Ci-Cealquila opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, R^b é uma-CsCecicloalquila opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, R^b é uma -C2-Cealquenila opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula

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I', I, II, III, IV, ou V, R^b é uma heterociclila monocíclica ou policíclica opcionalmente substituída contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O.

[00482] Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, R³ é uma-Ci-Cealquila opcionalmente substituída. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, R³ é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, R³ é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, R³ é um heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00483] Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, R³ e R^a juntamente com o átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar uma opcionalmente substituída heterociclo policíclico de 3 a 12 membros. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um anel espiro-heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00484] Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, ou IV, X¹ é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, ou IV, X¹ é C.

[00485] Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, ou IV, X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, ou IV, X² é CH.

[00486] Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, ou IV,

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X¹ é N e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, ou IV, X¹ é N e X² é CH. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I',

I, II, III, ou IV, X¹ é C e X² é N. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, ou IV, X¹ é C e X² é CH.

[00487] Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 7 a 12 membros.

[00488] Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heterociclila policíclica de 5 a 12 membros. Em certas modalidades, o anel heterociclila é fundido. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I,

II, III, IV, ou V, o anel heterociclila é ligado em ponte.

[00489] Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclila de 5 a 6 membros. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 7 a 12 membros.

[00490] Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila policíclica de 5 a 12 membros. Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, IV, ou V, a heteroarila policíclica é um anel múltiplo condensado como descrito acima. Os anéis do sistema de múltiplos

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208/361 anéis condensados podem ser conectados uns aos outros por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte, quando permitido pelos requisitos de valência.

[00491] Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, ou IV, x!

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é n e X¹ é N, desse modo formando n [00492] Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, ou IV,

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é ^hn~n e X¹ é C,

desse modo formando ^hn~n [00493] Em uma ou mais modalidades de Fórmula I', I, II, III, ou IV,

X¹ c.

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é n=/ e X¹ é C,

HN desse modo formando I^s [00494] Em uma variação de fórmula I, II, III, IV, ou V, R² é uma -Ci-Cealquila opcionalmente substituída e B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros opcionalmente substituída. Em certos casos de fórmula I, II, III, IV, ou V, R² é uma -Ci-Cealquila opcionalmente substituída e B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 membros opcionalmente substituída. Em certos casos de fórmula I, II, III, IV, ou V, R² é uma-Ci-Cealquila opcionalmente substituída e B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 6 membros opcionalmente substituída.

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209/361 [00495] Em uma variação de fórmula I, II, III, IV, ou V, R² é -OH e B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros opcionalmente substituída. Em certos casos de fórmula I, II, III, IV, ou V, R² é -OH e B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 membros opcionalmente substituída. Em certos casos de fórmula I, II, III, IV, ou V, R² é -OH e B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 6 membros opcionalmente substituída.

[00496] Em uma variação de fórmula I, II, III, IV, ou V, Y¹ é -S- e A é an opcionalmente substituíduma cicloalquila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros. Em certos casos de fórmula I, II, III, IV, ou V, Y¹ é -S- e A é uma heterocicloalquila monocíclica ou policíclica opcionalmente substituída. Em certos casos de fórmula I, II, III, IV, ou V, Y¹ é -S- e A é an opcionalmente substituíduma arila monocíclica ou policíclica. Em certos casos de fórmula I, II, III, IV, ou V, Y¹ é S e A é uma heteroarila monocíclica ou policíclica opcionalmente substituída.

[00497] Em uma variação de fórmula I, II, III, IV, ou V, Y¹ é uma ligação direta e A é uma cicloalquila monocíclica ou policíclica opcionalmente substituída de 5 a 12 membros. Em certos casos de fórmula I, II, III, IV, ou V, Y¹ é uma ligação direta e A é uma heterocicloalquila monocíclica ou policíclica opcionalmente substituída. Em certos casos de fórmula I, II, III, IV, ou V, Y¹ é uma ligação direta e A é uma arila monocíclica ou policíclica opcionalmente substituída. Em certos casos de fórmula I, II, III, IV, ou V, Y¹ é uma ligação direta e A é uma heteroarila monocíclica ou policíclica opcionalmente substituída.

Métodos de Sintetização dos Compostos Descritos [00498] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Rotinas sintéticas adequadas são descritas nos esquemas fornecidos abaixo.

[00499] Os compostos de qualquer uma das fórmulas descritas aqui

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210/361 podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica como mencionado em parte pelos seguintes esquemas sintéticos e exemplos. Nos esquemas descritos abaixo, será entendido que os grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são empregados onde necessário de acordo com os princípios gerais ou química. Os grupos de proteção são manipulados de acordo com os métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis,' Terceira Edição, Wiley, Nova lorque 1999). Estes grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese de composto usando métodos que são facilmente evidentes para aqueles versados na técnica. Os processos de seleção, bem como as condições de reação e ordem de sua execução, devem ser consistentes com a preparação de compostos da presente invenção.

[00500] Aqueles versados na técnica reconhecerão se um estereocentro existe em qualquer dos compostos da presente invenção. Consequentemente, a presente invenção pode incluir tanto possíveis estereoisômeros (a menos que especificado na síntese) quanto incluir não apenas compostos racêmicos, porém também os enantiômeros individuais e/ou diastereômeros. Quando um composto é desejado como um enantiômero simples ou diastereômero, pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediário, ou um material de partida pode ser afetada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Veja, por exemplo, 'Stereochemistry of Organic Compounds' por E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).

Preparação de Compostos [00501] Os compostos descritos aqui podem ser preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis ou sintetizados usando processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos.

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211/361 [00502] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de diversas maneiras bem conhecidas por aqueles versados na técnica de síntese orgânica. Por meio de exemplo, os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntamente com os métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica, ou variações sobre eles como apreciado por aqueles versados na técnica. Estes métodos incluem, porém não estão limitados àqueles métodos descritos abaixo.

Esquema 1. Síntese geral de 1-(5-aril (ou heteroaril)-6metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il)-4aminas.

[00503] A síntese geral de 1-(5-aril (or heteroaril)-6metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il)-4-aminas está no Esquema 1. 2-Cloro3-ciano-5-metilpirazina pode ser acoplada a uma amina apropriadamente substituída, bromada e subsequentemente acoplada a um ácido aril- ou heteroaril borônico apropriadamente substituído na presença de catalisador com base em paládio. O composto de bi-arila resultant epode em seguida ser formilado e ciclizado para formar uma imidazol-pirazina apropriadamente substituída. Etapas de desproteção e/ou funcionalização adicionais podem ser requeridas para produzir o composto final.

Esquema 2, Síntese geral de amino imidazo[1,5-a]pirazinas (ou uma

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estrutura bicíclica alternativa).
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R· Si·-, gfC·?	T -
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>- - LIN, L. CO. -C [00504] A síntese geral de amino imidazo[1,5-a]pirazinas (ou uma

estrutura bicíclica alternativa) é delineada no Esquema 2, 5-Bromo-8cloroimidazo[1,5-a]pirazina (ou uma estrutura bicíclica alternativa) pode ser acoplada a uma amina primária ou secundária substituída para fornecer 5-bromo-imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina. O intermediário resultante pode ser acoplado a um aril- ou heteroaril-tiol substituído na presença de um catalisador de cobre (por exemplo, Cul) ou sob condições de SNAr, alternativamente, o intermediário resultante pode ser acoplado a um ácido aril ou heteroaril borônico apropriadamente substituído na presença de catalisador de Pd. As etapas de desproteção e/ou funcionalização adicionais podem ser requeridas para produzir o composto final.

Métodos de Uso dos Compostos e Composições Descritos Métodos e Usos da Invenção [00505] Outro aspecto da invenção refere-se aos métodos de tratamento de uma doença associada com modulação de SHP2 em um indivíduo em necessidade do mesmo. Os métodos podem envolver a administração a um paciente em necessidade de tratamento de doenças ou distúrbios associados com modulação de SHP2 de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da presente invenção (por exemplo, os compostos de fórmula I' I, II, III, IV, ou V, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos,

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213/361 tautômeros ou isômeros do mesmo), ou de uma ou mais composições farmacêuticas da presente invenção. Em algumas modalidades, a doença pode ser, porém não está limitada à Síndrome de Noonan, Síndrome Leopard, leucemias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, melanoma, leucemia mieloide aguda e cânceres da mama, pulmão e cólon. SHP2 é uma importante molécula de sinalização a jusante para uma variedade de tirosina cinases receptoras, incluindo os receptores de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF-R), fator de crescimento de fibroblasto (FGF-R) e fator de crescimento epidérmico (EGF-R). SHP2 é também uma importante molécula de sinalização a jusante para a ativação da via de proteína cinase ativada por mitógeno (MAP) que pode induzir à transformação celular, um pré-requisito para o desenvolvimento de câncer. A redução de SHP2 significantemente inibiu o crescimento celular de linhagens de célula de câncer de pulmão com mutação de SHP2 ou translocações de EML4/ALK, bem como cânceres esofágicos e cânceres de mama ampliados por EGFR. SHP2 é também ativada a jusante de oncogenes em carcinoma gástrico, linfoma de célula grande anaplásico e glioblastoma.

[00506] Além disso, SHP2 desempenha um papel nos sisnais de transdução que se originam de moléculas de ponto de verificação imunológico, incluindo, porém não limitadas à proteína de morte celular programada 1 (PD-1) e proteína associada com linfócito T citotóxico 4 (CTLA-4). Neste contexto, a modulação de SHP2 pode induzir à ativação imune, especialmente respostas imunes anticâncer. [00507] Outro aspecto da invenção está direcionado a um método de inibição de SHP2, O método envolve a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da presente invenção (por exemplo, os compostos de fórmula I' I, II, III, IV, ou V, e sais farmaceuticamente aceitáveis,

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214/361 profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros do mesmo), ou de uma ou mais composições farmacêuticas da presente invenção. [00508] A presente invenção refere-se aos compostos ou composições desritos aqui que são capazes de modular a atividade de (por exemplo, inibir) SHP2, A presente invenção também refere-se ao uso terapêutico de tais compostos e composições.

[00509] Um ou mais compostos descritos ou composições podem ser administrados em quantidades eficazes para tratar ou prevenir um distúrbio e/ou prevenir o desenvolvimento do mesmo em indivíduos. Em algumas modalidades, SHP2 é inibida após o tratamento com menos do que 1000 nM de um composto da invenção. Em algumas modalidades, SHP2 é inibida após o tratamento com de cerca de 1 nM a cerca de 10 nM de um composto da invenção. Em algumas modalidades, SHP2 é inibida após o tratamento com menos do que de cerca de 1 nM de um composto da invenção. Em algumas modalidades, SHP2 é inibida após o tratamento com de cerca de 10 nM a cerca de 100 nM de um composto da invenção. Em algumas modalidades, SHP2 é inibida após o tratamento com de cerca de 100 nM a cerca de 10 μΜ de um composto da invenção.

[00510] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um ou mais compostos da presente invenção (por exemplo, os compostos de fórmula I' I, II, III, IV, ou V, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros do mesmo), ou um ou mais composições da presente invenção, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2, Em algumas modalidades, a doença é Síndrome de Noonan, Síndrome Leopard, leucemias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, melanoma, leucemia mieloide aguda e cânceres da mama, pulmão e cólon. SHP2 é uma importante molécula de sinalização a jusante para uma variedade de tirosinas cinases

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215/361 receptoras, incluindo os receptores de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF-R), fator de crescimento de fibroblasto (FGF-R) e fator de crescimento epidérmico (EGF-R). SHP2 é também uma importante molécula de sinalização a jusante para a ativação da via de proteína cinase ativada por mitógeno (MAP) que pode induzir à transformação celular, um pré-requesito para o desenvolvimento de câncer. A redução de SHP2 significantemente reduziu o crescimento celular de linhagens de célula de câncer de pulmão com mutação de SHP2 ou translocações de EML4/ALK, bem como cânceres esofágicos e cânceres de mama ampliados por EGFR. SHP2 é também ativada a jusante de oncogenes em carcinoma gástrico, linfoma de célula grande anaplásico e glioblastoma.

[00511] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um ou mais compostos da presente invenção (por exemplo, os compostos de fórmula I', I, II, III, IV, ou V, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos), na fabricação de um medicamento no tratamento ou prevenção de uma doença. Em algumas modalidades, a doença é associada com modulação de SHP2, [00512] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um ou mais compostos da presente invenção (por exemplo, os compostos de fórmula I', I, II, III, IV, ou V, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos), para uso como um medicamento. Em algumas modalidades, o medicamento é usado para o tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2.

[00513] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a uma ou mais composições compreendendo um ou mais compostos da presente invenção (por exemplo, os compostos de fórmula I', I, II, III, IV, ou V, e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos,

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216/361 hidratos, tautômeros ou isômeros dos mesmos), para uso como um medicamento. Em algumas modalidades, o medicamento é usado para o tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2.

Composições Farmacêuticas e Modos de Administração da Invenção [00514] Outro aspecto da presente invenção refere-se às composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo farmaceuticamente aceitável pode também incluir um excipiente, diluente ou tensoativo.

[00515] Composições da invenção podem ser preparadas de acordo com os métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter de cerca de 0,1% a cerca de 99%, de cerca de 5% a cerca de 90%, ou de cerca de 1% a cerca de 20% de um ou mais dos compostos descritos por peso ou volume.

[00516] A administração dos compostos e composições descritos pode ser realizada por meio de qualquer administração para agentes terapêuticos. Estes modos podem incluir administração sistêmica ou local tal como modos de administração oral, nasal, parenteral, intravenosa, transdérmica, subcutânea, vaginal, bucal, retal ou tópica.

[00517] Dependendo do modo pretendido de administração, os compostos ou composições farmacêuticas descritos podem estar forma de dosagem sólida, semissólida ou líquida, tal como, por exemplo, injetáveis, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de liberação retardada, elixires, tinturas, emulsões, xaropes, pós, líquidos, suspensões ou similares, alguma vezes em dosagens unitárias e consistentes com as práticas farmacêuticas convencionais. Igualmente, eles podem também ser administrados em forma

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217/361 intravenosa (tanto bolo quanto infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, e todos usando a forma bem conhecida por aqueles versados nas técnicas farmacêuticas.

[00518] Composições farmacêuticas ilustrativas podem incluir comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo um ou mais compostos da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável, tais como, porém não limitados a, a) um diluente, por exemplo, água purificada, óleos de triglicerídeos, tais como óleo vegetal hidrogenado ou parcialmente hidrogenado, ou misturas dos mesmos, óleo de milho, azeite de oliva, óleo de girasol, óleo de cártamo, óloes de peixe, tais como EPA ou DHA, ou seus eésteres ou triglicerídeos ou misturas dos mesmos, ácidos graxos de ômega-3 ou derivados dos mesmos, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, sódio, sacarina, glicose e/ou glicina; b) um lubrificante, por exemplo, silica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e/ou polietileno glicol; para comprimidos também; c) um aglutinante, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amida, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carbonato de magnésio, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, ceras e/ou polivinilpirrolidona, se desejado; d) um desintegrante, por exemplo, amidos, ágar, metil cellulose, bentonita, goma xantana, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e) absorvente, corante, aromatizante e adoçante; f) um emulsificante ou agente de dispersão, tal como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outros emulsificantes aceitáveis; e/ou g) um agente que realça a absorção do composto tal

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218/361 como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400, PEG200, [00519] Composições líquidas, particularmente injetáveis podem, por exemplo, ser preparadas por dissolução, dispersão, etc. Por exemplo, um ou mais dos compostos descritos são dissolvidos em ou misturados com um solvente farmaceuticamente aceitável tal como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol, e similares, para assim formar uma solução ou suspensão isotônica injetável. Proteínas tais como albumina, partículas de quilomícrons, ou proteínas do soro podem ser usadas para solubilizar o compostos descritos.

[00520] Um ou mais dos compostos descritos ou composições podem também ser formulados como um supositório que pode ser preparado a partir de suspensões ou emulsões graxas; usando polialquileno glicóis tal como propileno glicol, como o veículo.

[00521] Um ou mais compostos descritos ou composições podem também ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídios, contendo colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas. Em algumas modalidades, uma película de components de lipídio é hidratada com uma solução aquosa de fármaco para formar uma camada lipídica que encapsula o fármaco, como descrito, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos N^Q 5,262,564, os teores da qual são pelo presente incorporados por referência.

[00522] Um ou mais compostos descritos ou composições podem também ser liberados pelo uso de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais os compostos descritos são acoplados. Os compostos descritos podem também ser acoplados com polímeros solúveis como veículos de fármaco alvejável. Tais polímeros podem

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219/361 incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, poli-hidroxietilaspanamidafenol, ou polietileno-oxidopolilisina substituída com resíduos de palmitoíla. Além disso, um ou mais compostos descritos podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção de liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido poli-hidróxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco reticulado ou anfipático de hidrogéis. Em algumas modalidades, um ou mais compostos descritos não são covalentemente ligados a um polímero, por exemplo, um polímero de ácido policarboxílico, ou um poliacrilato.

[00523] Um ou mais compostos descritos ou composições podem ser liberados por administração parental. Administração injetável parental é geralmente usada para injeções e infusões subcutâneas, intramusculares ou intravenosas. Injetáveis podem ser preparados em forma convencional, como soluções ou suspensões líquidas ou forma sólida adequadas para dissolver em líquida antes da injeção.

Regimes de Dosagem da Invenção [00524] O regime de dosagem utilizando um ou mais dos compostos descritos ou composições podem ser selecionados de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a rotina de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto particular descrito empregado. Um médico ou veterinário versado na técnica pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco necessária para prevenir, enfrentar ou interromper o progresso da condição.

[00525] As quantidades de dosagem eficazes dos compostos descritos, quando usadas para os efeitos indicados, podem variar de

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220/361 cerca de 0,5 mg a cerca de 5000 mg dos compostos descritos conforme necessário para tratar a condição. Composições para uso in vivo ou in vitro podem conter de cerca de 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, ou 5000 mg dos compostos descritos, ou, em uma faixa de uma quantidade para outra quantidade da lista de doses. Em algumas modalidades, as composições estão na forma de um comprimido que pode ser marcado.

[00526] Se desejado, a dose diária eficaz de um ou mais compostos ou composições desta invenção pode ser administrada como uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses administradas separadamente em intervalos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em forma de dosagem unitária. Em algumas modalidades desta invenção, um ou mais compostos ou composições desta invenção, ou misturas dos mesmos, podem ser administrados duas ou três vezes diariamente. Em algumas modalidades, um ou mais compostos ou composições desta invenção serão administrados uma vez diariamente.

[00527] Em algumas modalidades, um ou mais compostos descritos ou composições aqui podem ser usados sozinhos ou juntamente ou conjuntamente administrados, ou usados em combinação, com outro tipo de agente terapêutico. Administração conjunta ou uso em combinação pode referir-se a qualquer forma de administração de dois ou mais diferentes compostos ou composições terapêuticos de modo que o segundo composto ou composição seja administrado enquanto o composto ou composição terapêutico anteriormente administrado é ainda eficaz no corpo. Por exemplo, os diferentes compostos ou composições terapêuticos podem ser administrados na mesma formulação ou em uma formulação separada, ou simultaneamente, sequencialmente, ou por dosagem separada dos components individuais do tratamento. Em algumas modalidades, os diferentes

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221/361 compostos ou composições terapêuticos podem ser administrados em um período de uma hora, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 72 horas, ou uma semana de um outro. Desse modo, um indivíduo que recebe tal tratamento pode beneficiar-se de um efeito combinado de diferentes compostos ou composições terapêuticos.

Kits [00528] Em algumas modalidades, esta invenção também fornece uma embalagem farmacêutica ou kit compreendendo um ou mais recipientes preenchidos com pelo menos um composto ou composição desta invenção. Opcionalmente associado com tal recipiente(s) pode ser um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, cujo aviso reflete (a) aprovação pela agência de fabricação, uso ou venda para administração humana, (b) orientações quanto ao uso, ou ambos. Em algumas modalidades, o kit compreende pelo menos dois recipientes, pelo menos um dos quais contêm pelo menos um composto ou composição desta invenção. Em algumas modalidades, o kit contém pelo menos dois recipientes, e cada um dos pelo menos dois recipientes contém pelo menos um composto ou composição desta invenção.

[00529] Em algumas modalidades, o kit inclui materiais adicionais para facilitar a liberação dos compostos e composições objeto. Por exemplo, o kit pode incluir um ou mais de um cateter, tubo, bolsa de infusão, seringa e similares. Em algumas modalidades, os compostos e composições podem ser embalados em uma forma liofilizada, e o kit inclui pelo menos dois recipientes: um recipiente compreendendo os compostos ou composições liofilizados e um recipiente compreendendo uma quantidade adequada de água, tampão ou outro líquido adequado para reconstituição do material liofilizado.

[00530] O precedente se aplica a qualquer um dos compostos,

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222/361 composições, métodos e usos descritos aqui. Esta invenção especialmente contempla qualquer combinação das características de tais compostos, composições, métodos e usos (sozinhos ou em combinação) com as características descritas para os vários kits descritos nesta seção.

Modalidades Exemplares [00531] Algumas modalidades desta invenção são Modalidade I, como segue:

[00532] Modalidade 1-1. Um composto da fórmula I':

ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato ou isômero do mesmo, em que:

^(Rl)n“T ^A J

R⁴ é H ou ;

[00533] A é uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros;

R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -CiCealquila, -C2-C6alquenila, -C^Cscicloalquenila, -C2-C6alquinila, -C3Cecicloalquila, -OH, halogênio, -NO2, -CN, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, -C(O)R⁵, ou -CO2R⁵, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵,

-NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila;

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223/361

Y¹ é —S—, uma ligação direta, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-,

-C(=CH₂)-, -CH-, ou -S(O)-;

X¹ é N ou C;

X² é N ou CH;

R² é -H, -OR^b, -NR⁵R⁶,-CN, -Ci-C6alquila, -C2Cealquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2-C6alquinila, -NH2, halogênio, -C(O)OR^b, -Cs-Cecicloalquila, heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou heteroarila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não é ligada por meio de um átomo de nitrogênio;

Y² é -NR^a-, -(CR^a2)m-, -C(O)-, -C(R^a)2NH-, -(CR^a2)mO-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)2N(R^a)-, -N(R^a)S(O)2-, -N(R^a)C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(S)N(R^a)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)O-C(O)N(R^a)O-, -N(R^a)C(S)-, -C(S)N(R^a)-, ou -OC(O)O-; em que a ligação no lado esquerdo de Y², como desenhado, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y², como desenhado, é ligada a R³; [00534] R^a é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -OH, -Cs-Cecicloalquila, ou —Ci-Cealquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -NH2, em que 2 R^a, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados, podem combinar-se para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

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224/361

R^b é independentemente, em cada ocorrência, -H, -DCiCealquila, -Cs-Cecicloalquila, -C2-C6alquenila, ou heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila, heteroarila, -(CH2)nOH, -Ci-Cealquila, -CF3, -CHF2, ou -CH2F;

R³ é, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em -H, - Ci-Cealquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, Cs-Cecicloalquila, ou -(CH2)n-R^b, em que cada alquila, heterociclo, ou cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -OR^b, -NHR^b, (CH₂)nOH, heterociclila, ou espiro-heterociclila; ou

R³ pode combinar-se com R^a para formar um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, heteroarila, heterociclila, -(CH2)nNH2, -COOR^b, -CONHR^b, -CONH(CH2)nCOOR^b, -NHCOOR^b, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência,-H, -D, —Ci-Cealquila, -C2-C6alquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2Cealquinila, -Cs-Cecicloalquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, -OR⁷, -SR⁷, halogênio, -NR⁷R⁸, -NO2, ou -CN;

R⁷ e R⁸ são independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, —Ci-Cealquila, -C2-C6alquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2Cealquinila, -Cs-Cecicloalquila, ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila,

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225/361 cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo e opcionalmente substituído com um ou mais -OH, -SH, -NH₂, -NO₂, ou -CN;

5, 6, 7, 8, 9, ou 10, [00535] Modalidade I-2, que R⁴ é -H.

[00536] Modalidade I-3,

O composto de Modalidade 1-1, em

O composto de Modalidade 1-1, em [00537] Modalidade I-4. em que A é uma cicloalquila membros.

O composto de Modalidade 1-1 ou I-3, monocíclica ou policíclica de 5 a 12 [00538] Modalidade I-5, O composto de Modalidade 1-1 ou I-3, em que A é heterocicloalquila monocíclica ou policíclica.

[00539] Modalidade I-6. O composto de Modalidade 1-1 ou I-3, em que A é arila monocíclica ou policíclica.

[00540] Modalidade I-7. O composto de Modalidade 1-1 ou I-3, em que A é heteroarila monocíclica ou policíclica.

[00541] Modalidade I-8. O composto de any um de Modalidades 1-1 ou I-3 a I-7, em que Y¹ é -S-.

[00542] Modalidade I-9. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 ou I-3 a I-7, em que Y¹ é uma ligação direta.

[00543] Modalidade 1-10, O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a I-9, em que Y² é -NR^a-.

[00544] Modalidade 1-11. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a I-9, em que Y² é -(CR^a ₂)_m[00545] Modalidade 1-12, O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a I-9, em que Y² é -C(O)-.

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226/361 [00546] Modalidade 1-13, O composto de qualquer uma das

Modalidades 1-1 a I-9, em que Y² é -C(R^a)2NH- ou -(CR^a2)mO[00547] Modalidade 1-14. O composto de qualquer uma das

Modalidades 1-1 a I-9, em que Y² é -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)-,

-S(O)₂N(R^a)-, -N(R^a)S(O)₂-, -N(R^a)C(S)-, ou -C(S)N(R^a)-.

[00548] Modalidade 1-15, O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a I-9, em que Y² é -N(R^a)C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(S)N(R^a)-, -OC(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)O-, ou -C(O)N(R^a)O-.

[00549] Modalidade 1-16. O composto de qualquer uma das

Modalidades 1-1 a I-9, em que Y² é -C(O)O-, -OC(O)-, ou -OC(O)O[°°⁵⁵°] Modalidade 1-17. O composto de qualquer uma das

Modalidades 1-1 a 1-16, em que R² é -OR^b.

[00551] Modalidade 1-18. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-16, em que R² é uma-Ci-Cealquila opcionalmente substituída.

[00552] Modalidade 1-19. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-16, em que R² é -CN.

[00553] Modalidade I-20, O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-16, em que R² é uma -C2-Cealquenila opcionalmente substituída.

[00554] Modalidade 1-21. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-16, em que R² é uma -Czi-Cecicloalquenila opcionalmente substituída. [00555] Modalidade I-22, Modalidades 1-1 a 1-16, em opcionalmente substituída.

[00556] Modalidade I-23, Modalidades 1-1 a 1-16, em opcionalmente substituída.

[00557] Modalidade I-24.

O composto de qualquer uma das que R² é uma -C2-Cealquinila

O composto de qualquer uma das que R² é uma -Cs-Cecicloalquila

O composto de qualquer uma das

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Modalidades 1-1 a 1-16, em que R² é uma heterociclila opcionalmente substituída contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O.

[00558] Modalidade I-25, O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-16, em que R² é uma heteroarila opcionalmente substituída contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O.

[00559] Modalidade I-26. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a I-25, em que R^a é -H.

[00560] Modalidade I-27. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a I-25, em que R^a é -OH.

[00561] Modalidade I-28. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a I-25, em que R^a é uma -Cs-Cecicloalquila opcionalmente substituída.

[00562] Modalidade I-29. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a I-25, em que R^a é uma -Ci-Cealquila opcionalmente substituída.

[00563] Modalidade 1-30, O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a I-29, em que R^b é -H.

[00564] Modalidade 1-31. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a I-29, em que R^b é uma -Ci-Cealquila opcionalmente substituída.

[00565] Modalidade 1-32, O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a I-29, em que R^b é uma -Cs-Cecicloalquila opcionalmente substituída.

[00566] Modalidade I-33, O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a I-29, em que R^b é uma -C2-Cealquenila opcionalmente substituída.

[00567] Modalidade I-34. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a I-29, em que R^b é uma heterociclila opcionalmente

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228/361 substituída contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O.

[00568] Modalidade I-35, O composto de qualquer uma das

Modalidades 1-1 a I-34, em que R³ é uma -Ci-Cealquila opcionalmente substituída.

[00569] Modalidade 1-36. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a I-34, em que R³ é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00570] Modalidade I-37. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a I-34, em que R³ é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00571] Modalidade I-38. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a I-34, em que R³ é um heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00572] Modalidade I-39. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a I-25 ou I-30 a I-34, em que R³ e R^a juntamente com o átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00573] Modalidade I-40, O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a I-25 ou I-30 a I-34, em que R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar uma opcionalmente substituída heterociclo policíclico de 3 a 12 membros.

[00574] Modalidade 1-41. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a I-25 ou I-30 a I-34, em que R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um anel espiro-heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00575] Modalidade I-42, O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-41, em que X¹ é N e X² é N.

[00576] Modalidade I-43, O composto de qualquer uma das

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Modalidades 1-1 a 1-41, em que X¹ é N e X² é CH.

[00577] Modalidade I-44. O composto de qualquer uma das

Modalidades 1-1 a 1-41, em que X¹ é C e X² é N.

[00578] Modalidade I-45, O composto de qualquer uma das

Modalidades 1-1 a 1-41, em que X¹ é C e X² é CH.

[00579] Modalidade I-46. O composto de qualquer uma das Modalidades anteriores, em que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 3 a 12 membros.

[00580] Modalidade I-47. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-41, em que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é n—/ e X¹ é N, desse modo formando n—/ [00581] Modalidade I-48. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-41, em que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é ^HN~^N e X¹ é C, desse modo formando ^HN~^N [00582] Modalidade I-49. O composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-41, em que B, incluindo os átomos nos pontos de

ligação, é ^N==y [00583] Mod.

HN n=/ e X¹ é C, desse modo formando Modalidade I-50, Um composto que é [00584]

Modalidade 1-51. Um composto que é [00585] Modalidade I-52, Uma composição farmacêutica

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230/361 compreendendo um composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a

1-51 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00586] Modalidade I-53, Um método de tratamento de uma doença associada com modulação de SHP2 em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-51.

[00587] Modalidade I-54. O método of Modalidade I-53, em que a doença é selecionada de Síndrome de Noonan, Síndrome Leopard, leucemias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, melanoma, leucemia mieloide aguda e cânceres da mama, pulmão e cólon.

[00588] Modalidade I-55, Um composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-51 para uso no tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2, [00589] Modalidade I-56. Uso de um composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-51 na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2, [00590] Algumas modalidades desta invenção são Modalidade II, como segue:

[00591] Modalidade 11-1. Um composto da fórmula IV:

^(Rl)n“T ^A )

R⁴ é H ou Y-' ;

A é uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila

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231/361 monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros, contanto que a

O^s . «,cz

R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -CiCealquila, -C2-C6alquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2-C6alquinila, -C3Cecicloalquila, -OH, -OR⁵, halogênio, -NO2, -CN, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, -C(O)R⁵, ou -CO2R⁵, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila;

X¹ é N ou C;

X² é N ou CH;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros ou uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)nNH₂, (CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, -C1 -Cealquila, -C2-C6alquenila, -C4Cscicloalquenila, -C2-C6alquinila, -NH2, halogênio, -Cs-Cscicloalquila, ou heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶,

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232/361

-NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila; e em que a heterociclila não é ligada por meio de um átomo de nitrogênio;

Y² é -NR^a-, -(CR^a2)m—, -C(O)-, -C(R^a)2NH-, -(CR^a2)mO-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)2N(R^a)-, -N(R^a)S(O)₂-, -N(R^a)C(O)N(R^a)-N(R^a)C(S)N(R^a)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)O-, -C(O)N(R^a)O-, -N(R^a)C(S)-, -C(S)N(R^a)-, ou -OC(O)O-; em que a ligação no lado esquerdo de Y², como desenhado, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y², como desenhado, é ligada a R³;

R^b é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D,-CiCealquila, -Cs-Cecicloalquila, -C2-Cealquenila, ou heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila, heteroarila, -(CH2)_nOH, -Ci-C₆alquila, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R³ é -H, —Ci-Cealquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, -Cs-Cecicloalquila, ou -(CH2)n-R^b, em que cada alquila, heterociclo, ou cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -OR^b, -NHR^b, -(CH₂)_nOH, heterociclila, ou espiro-heterociclila; ou

R³ pode combinar-se com R^a para formar um heterociclo

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233/361 monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH,-CF3, -CHF2, ou CH2F, contanto que 0 heterociclo formado pela combinação de R³ e R^anão seja uma piperazinila opcionalmente substituída;

R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, —Ci-Cealquila, -C2-Cealquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2Cealquinila, -Cs-Cecicloalquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, -OR⁷, -SR⁷, halogênio, -NR⁷R⁸, -NO2, ou -CN;

R⁷ e R⁸ são independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, —Ci-Cealquila, -C2-Cealquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2Cealquinila, -Cs-Cecicloalquila, ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -OH, -SH, -NH2, -NO2, ou -CN;

m é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, [00592] Modalidade II-2, O composto de Modalidade 11-1, em que Y² é -NR^a[00593] Modalidade II-3, O composto de Modalidade 11-1, em que Y² é -(CR^a ₂)m-.

[00594] Modalidade II-4. O composto de Modalidade 11-1, em que Y² é -C(O)-.

[00595] Modalidade II-5, O composto de Modalidade 11-1, em que Y² é -C(R^a)2NH- ou -(CR^a2)mO-.

[00596] Modalidade II-6. O composto de Modalidade 11-1, em

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234/361 que Y² é -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)2N(R^a)-, -N(R^a)S(O)2-,

-N(R^a)C(S)-, ou -C(S)N(R^a)-.

[00597] Modalidade II-7. O composto de Modalidade 11-1, em que Y² é -N(R^a)C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(S)N(R^a)-, -OC(O)N(R^a)-,

-N(R^a)C(O)O-, ou -C(O)N(R^a)O[00598] Modalidade II-8. O composto de Modalidade 11-1, em que Y² é -C(O)O-, -OC(O)-, ou -OC(O)O-.

[00599] Modalidade II-9. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-8, em que R^a é -H.

[00600] Modalidade 11-10, O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-8, em que R^a é -OH.

[00601] Modalidade 11-11. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-8, em que R^a é uma -Cs-Cecicloalquila opcionalmente substituída.

[00602] Modalidade 11-12, O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-8, em que R^a é uma -Ci-Cealquila opcionalmente substituída.

[00603] Modalidade 11-13, O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-12, em que R^b é -H.

[00604] Modalidade 11-14. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-12, em que R^b é uma -Ci-Cealquila opcionalmente substituída.

[00605] Modalidade 11-15, O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-12, em que R^b é uma -Cs-Cecicloalquila opcionalmente substituída.

[00606] Modalidade 11-16. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-12, em que R^b é uma -C₂-C6alquenila opcionalmente substituída.

[00607] Modalidade 11-17. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-12, em que R^b é uma heterociclila opcionalmente

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235/361 substituída contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O.

[00608] Modalidade 11-18. O composto de qualquer uma das

Modalidades 11-1 a 11-17, em que R³ é uma -Ci-Cealquila opcionalmente substituída.

[00609] Modalidade 11-19. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-17, em que R³ é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00610] Modalidade II-20, O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-17, em que R³ é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00611] Modalidade 11-21. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-17, em que R³ é um heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[00612] Modalidade II-22, O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-8, em que R³ e R^a juntamente com o átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais - Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -(ΟΗ₂)ηΝΗ₂, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00613] Modalidade II-23, O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-8, em que R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, em que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00614] Modalidade II-24. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-8, em que R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que 0 espiro-heterociclo é opcionalmente

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236/361 substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -(CH2)_nNH2,

-(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.

[00615] Modalidade II-25, O composto de Modalidade II-22 ou

II-23, em que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com uma ou mais -Ci-Cealquila.

[00616] Modalidade II-26. O composto de qualquer uma das Modalidades II-22, II-23, ou II-25, em que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -(CH2)_nNH2, em que n é 1.

[00617] Modalidade II-27. O composto de qualquer uma das Modalidades II-22, II-23, II-25, ou II-26, em que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -NH2, [00618] Modalidade II-28. O composto de Modalidade II-24, em que 0 espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com uma ou mais -Ci-Cealquila.

[00619] Modalidade II-29. O composto de Modalidade II-24 ou II-28, em que 0 espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -(CH2)_nNH2, em que n é 1.

[00620] Modalidade II-30, O composto de qualquer uma das Modalidades II-24, II-28, ou II-29, em que 0 espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -NH2, [00621] Modalidade 11-31. O composto de Modalidade 11-1, em que 0 composto de fórmula IV é um composto de fórmula IV-Q:

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237/361

R⁴ é H ou

A é uma arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 0_<S ou ;

Y¹ é —S— ou uma ligação direta;

X¹ é N ou C;

X² é N ou CH;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros ou uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R³ é combinado com R^a para formar um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F, contanto que 0 heterociclo formado pela combinação de R³ e R^a não seja uma piperazinila opcionalmente substituída;

R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H

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238/361 ou —Ci-Cealquila;

5, 6, 7, 8, 9, ou 10, [00622] Modalidade II-32, O composto de Modalidade 11-31, em que R³ e R^a juntamente com o átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-C₆alquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂, [00623] Modalidade II-33, O composto de Modalidade 11-31, em que R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-C₆alquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00624] Modalidade II-34. O composto de Modalidade 11-31, em que R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que o espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-C₆alquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00625] Modalidade II-35, O composto de Modalidade II-32 ou II-33, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila.

[00626] Modalidade 11-36. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-32, 11-33, ou 11-35, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -(CH₂)nNH₂, em que n é 1.

[00627] Modalidade II-37. O composto de qualquer uma das

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239/361

Modalidades II-32, II-33, II-35, ou II-36, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -NH2, [00628] Modalidade II-38. O composto de Modalidade II-34, em que 0 espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais

-Ci-Cealquila.

[00629] Modalidade 11-39. O composto de Modalidade 11-34 ou 11-38, em que 0 espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -(CH2)nNH2, em que n é 1.

[00630] Modalidade II-40, O composto de qualquer uma das Modalidades II-34, II-38, ou II-39, em que 0 espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -NH2, [00631] Modalidade 11-41. O composto qualquer uma das (^Rl)n-F ^A )

Modalidades 11-1 a II-40, em que R⁴ é [00632] Modalidade II-42, O composto de qualquer uma das

O composto de Modalidade II-42, em

O composto de qualquer uma das que A é heteroarila monocíclica ou

O composto de Modalidade II-44,

O composto de qualquer uma em das

Modalidades 11-1 a 11-41, em que A é arila monocíclica ou policíclica. [00633] Modalidade II-43, que A é fenila.

[00634] Modalidade II-44.

Modalidades 11-1 a 11-41, em policíclica.

[00635] Modalidade II-45, que A é piridinila.

[00636] Modalidade II-46.

Modalidades 11-1 a II-45, em que Y¹ é -S-.

[00637] Modalidade II-47. O composto de qualquer Modalidades 11-1 a II-45, em que Y¹ é uma ligação direta.

[00638] Modalidade II-48. O composto de qualquer Modalidades 11-1 a II-47, em que R¹ é independentemente, ocorrência, -H, -OR⁵ ou halogênio.

uma uma das das em cada

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240/361 [00639] Modalidade II-49. O composto de qualquer uma das

Modalidades 11-1 a II-47, em que R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou -NR⁵R⁶.

[00640] Modalidade II-50, O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-47, em que R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, halogênio ou -NR⁵R⁶.

[00641] Modalidade 11-51. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-47, em que R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -OR⁵’ [00642] Modalidade II-52, O composto de Modalidade II-48 ou 11-51, em que R⁵ é -H ou -Ci-Cealquila.

[00643] Modalidade 11-53, O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-47, em que R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou halogênio.

[00644] Modalidade II-54. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-47, em que R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -NR⁵R⁶.

[00645] Modalidade II-55, O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-47, em que R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, metila, flúor, cloro, ou -NH2, [00646] Modalidade II-56. O composto de qualquer uma das Modalidades II-49, II-50, ou II-54, em que R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H ou -Ci-Cealquila.

[00647] Modalidade 11-57. O composto de Modalidade 11-56, em que R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H.

[00648] Modalidade 11-58. O composto de Modalidade 11-56, em que R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -C1Cealquila.

[00649] Modalidade II-59. O composto qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-40, em que R⁴ é -H.

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241/361 [00650] Modalidade II-60, O composto de qualquer uma das

Modalidades 11-1 a II-59, em que R² é -OH.

[00651] Modalidade 11-61. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-59, em que R² é -Oi-Cealquila, em que the alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶.

[00652] Modalidade II-62, O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-59, em que R² é metila.

[00653] Modalidade II-63, O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-59, em que R² é -NR⁵R⁶.

[00654] Modalidade II-64. O composto de Modalidade II-63, em que R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H.

[00655] Modalidade II-65, O composto de Modalidade II-63, em que R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -CiCealquila.

[00656] Modalidade II-66. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-59, em que R² é -H.

[00657] Modalidade II-67. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-59, em que R² é -NH₂, [00658] Modalidade II-68. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-67, em que X¹ é N e X² é N.

[00659] Modalidade II-69. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-67, em que X¹ é N e X² é CH.

[00660] Modalidade II-70, O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-67, em que X¹ é C e X² é N.

[00661] Modalidade 11-71. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-67, em que X¹ é C e X² é CH.

[00662] Modalidade II-72, O composto de qualquer uma das

Modalidades 11-1 a 11-71, em que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo de 5 a 12 membros monocíclico, em que

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242/361 cada heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais

-Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(ΟΗ₂)ηΝΗ₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00663] Modalidade 11-73, O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-71, em que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é heterociclo policíclico de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -CiC₆alquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00664] Modalidade II-74. O composto de Modalidade II-72 ou II-73, em que o heterociclo B é substituído com um ou mais oxo.

[00665] Modalidade II-75, O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-71, em que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica, em que cada heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00666] Modalidade 11-76. O composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-71, em que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila policíclica de 5 a 12 membros, em que cada heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.

[00667] Modalidade 11-77. O composto de Modalidade 11-75 ou 11-76, em que a heteroarila B é substituída com uma ou mais -CiCealquila.

[00668] Modalidade II-78. O composto de qualquer uma das Modalidades II-75 a II-77, em que a heteroarila B é substituída com um ou mais -OH.

[00669] Modalidade II-79. O composto de qualquer uma das

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Modalidades II-75 a II-78, em que a ou mais -NH2, [00670] Modalidade II-80, O Modalidades II-75 a II-79, em que a ou mais -(CH2)_nNH2, [00671] Modalidade 11-81. O Modalidades II-75 a II-80, em que a ou mais -(CH₂)nOH.

[00672] Modalidade II-82, O

11-81, em que n é 1.

[00673] Modalidade II-83, O Modalidades II-75 a II-82, em que a ou mais -CF3, [00674] Modalidade II-84. O Modalidades II-75 a II-83, em que a ou mais -CHF2, [00675] Modalidade II-85, O Modalidades II-75 a II-84, em que a ou mais -CH2F.

heteroarila B é substituída com um composto de qualquer uma das heteroarila B é substituída com um composto de qualquer uma das heteroarila B é substituída com um composto de Modalidade II-80 ou composto de qualquer uma das heteroarila B é substituída com um composto de qualquer uma das heteroarila B é substituída com um composto de qualquer uma das heteroarila B é substituída com um [00676] Modalidade II-86. Um composto selecionado do grupo que consiste em:

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26	^Cl XxYx NH₂ < // I 1 -= 'X____// 1 —o 5
27	ί^^ϊΐ ?^H3 ^ci zⁿ\ JY __ Ύ // 7 1 X J 1 1^^nh2 HO--' CH₃ 5
28	?^H3 ^cl /^N\ Y\ nh₂ < II i 1 ^? 'X IJ l / ^V >’^CH’ ho-^ '—-o⁷ 5
29	Cl ch₃ H₂N. ^Yx /S_v Υχχ YY Υιϊ /xXx NH₂ < ir 7 Ί F 'X__u 1 L^ 7-^ >&^ch3 ho^ L__o/ 5
30	Cl ch₃ ^H ₂Ns. Yj^ Υιϊ rZ ^^NH2 v U 1 L-—&s; >-^.ch₃^*o^z 5
31	Cl H₂N^ Jx. /S< ___ YY NÍ iT 7 Ί ? n L ΥΎ ^xx-Zr X.nnlMe — 1 / (S) —o 5

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ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero de qualquer um dos anteriores. [00677] Modalidade II-87. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-86, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato,

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253/361 hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00678] Modalidade II-88. Um método de tratamento de uma doença associada com modulação de SHP2 em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-86, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo.

[00679] Modalidade II-89. O método de Modalidade II-88, em que a doença é selecionada de Síndrome de Noonan, Síndrome Leopard, leucemias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, melanoma, leucemia mieloide aguda e cânceres da mama, pulmão e cólon.

[00680] Modalidade II-90, Um composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-86, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, para uso como um medicamento.

[00681] Modalidade 11-91. Um composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-86, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2, [00682] Modalidade II-92, Uso de um composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-86, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2, [00683] Modalidade II-93, Um método de tratamento de uma doença associada com modulação de SHP2 em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma

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254/361 quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de Modalidade II87.

[00684] Modalidade II-94. O método of Modalidade II-93, em que a doença é selecionada de Síndrome de Noonan, Síndrome Leopard, leucemias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, melanoma, leucemia mieloide aguda e cânceres da mama, pulmão e cólon.

[00685] Modalidade II-95, Uma composição farmacêutica de

Modalidade II-87 para uso como um medicamento.

[00686] Modalidade II-96. Uma composição farmacêutica de Modalidade II-87 para uso no tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2.

[00687] Modalidade II-97. Uso de uma composição farmacêutica de Modalidade II-87 na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2.

Exemplos [00688] A invenção é também ilustrada pelos seguintes exemplos e exemplos de síntese, que não devem ser construídos como limitantes desta invenção no escopo ou espírito para os procedimentos específicos descritos aqui. Deve-se entender que os exemplos são fornecidos para ilustrar certas modalidades e que nenhuma limitação ao escopo da invenção é pretendida pelo presente documento. Devese entender também que o recurso pode usado para outras várias modalidades, modificações e equivalentes das mesmas que pode sugerir-se para aqueles versados na técnica sem afastar-se do espírito da presente invenção e/ou escopo das reivindicações anexas.

[00689] As definições usadas nos seguintes exemplos e em outro lugar aqui são:

CH2CI2, DCM Cloreto de metileno, Diclorometano

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CH₃CN, MeCN	Acetonitrila
Cul	lodeto de cobre (1)
DIPEA	Di-isopropiletil amina
DMF	N,N-Dimetilformamida
EtOAc	Acetato de etila
hr ou h	Hora
H₂O	Água
HCI	Ácido hidroclórico
K3PO4	Fosfato de potássio (tribásico)
MeOH	Metanol
Min	Minuto
Na₃SO4	Sulfato de sódio
NBS	N-bromossuccinimida
NMP	N-metil pirrolidona
Pd(dppf)CI₂	[1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll)
POCI3	Oxicloreto de fósforo

Exemplo 1.

Síntese de 4-metil-1-(6-metilimjdazo[1,5-a]pirazin-8-il)piperidin-4amina.

O 0 A A NH₃ , MeOH EtOyOEt _______ NH₂CI ₈₀ O_C	O OO n A .N^CN A. A if ^NH2 EtgN, POCI3 í Y h₂n^y^nh₂ -------- A_NA₀ -------- A-Y-ci NH₂ NaOH, NaOOCCHg H
CN [ LNHBoc η η DIPEA, DMF POCI₃, 90 °C <^N T	O <ⁿ^nh₂ DIBAI-H, DCM Η Ί HCOOH,105°C N J H X^NHB0C -78 °C ‘ ^N 'Q^NHBoc ’ ^N .nh₂

Etapa 1.

[00690] A uma solução de cloridrato de dietilaminomalonato (25 g,

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0,12 mol) em água (20 mL) foi adicionado carbonato de hidrogênio de sólido sólido até o pH > 7. Após extração com acetato de etila, a fase orgânica foi separada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em uma solução de amônia metanólica (6M, 300 mL) e a mistura de reação foi aquecida em um reator de pressão elevada a 80°C durante a noite. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi lavado sucessivamente com metanol e dietil éter para fornecer aminomalonamida (10 g, 73%). ¹H RMN (400 MHz, DMSO- c/6) δ 7,41 (s, 3H), 7,25 (s, 3H), 3,76 (s, 1H).

Etapa 2.

[00691] Bissulfeto de sódio (24 g, 0,23 mol) foi adicionado a 25 mL de solução de metilglioxal a 40% seguido por adição gradual de 86 mL de água contendo hidróxido de sódio (0,86 g, 0,021 mol). A solução foi aquecida para 80°C durante uma hora, aminomalonamida (18 g, 0,15 mol) foi adicionado e a temperatura da solução mantida a 80°C durante mais duas horas com agitação. Acetato de sódio (32,78 g, 0,4 mol) foi adicionado, a solução resfriada para 20°C e 25 mL de peróxido de hidrogênio a 30% adicionado gradualmente com agitação a 6065°C. Após resfriar para temperatura ambiente, o produto foi removido, lavado com água fria para fornecer 5-metil-3-oxo-3,4-di-hidropirazina-

2-carboxamida (8.5 g, 36%) que foi usada na etapa seguinte sem outra purificação. ¹H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 13,21 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 2,37 (s, 3H).

Etapa 3.

[00692] 5-Metil-3-oxo-3,4-di-hidropirazina-2-carboxamida (2,0 g, 0,013 mol), foi suspensa em Et₃N (3,63 mL, 0,026 mol), resfriada para 0°C e reagida com 36,5 mL de POCI₃, A mistura foi aquecida até refluxo durante 2 hr e concentrada sob pressão reduzida. O óleo preto resultante foi extraído com éter (5x50 mL), e os extratos combinados foram tratados com Na2CO₃ a 10% (150 mL). As camadas orgânicas

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257/361 foram separadas, lavadas com água e salmoura, secas (Na2SO4), e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer 3-cloro-5-metilpirazina-2carbonitrila (1,5 g, 75%) como um sólido fofo. ¹H RMN (400 MHz,

DMSO- c/6) δ 8,77 (s, 1H), 2,63 (s, 3H).

Etapa 4.

[00693] 3-Cloro-5-metilpirazina-2-carbonitrila (1,1 g, 0,007 mol) foi dissolvida em DMF anidroso (11 mL) e DIPEA (3,74 mL, 0,021 mol) foi adicionado. Após agitação durante 30 min em temperatura ambiente, (4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (1,84 g, 0,008 mol) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida diluída com EtOAc e extraída com NaCI a 2% (aq.). A camada orgânica foi seca sobre Na2SÜ4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto desejado foi purificado por meio de cromatografia de coluna (DCM/acetona 97:3) para produzir Λ/-[1 -(3-ciano-6-meti I pi razi n-2-i I )-4-meti I pi perid in-4il]carbamato de terc-butila como um sólido amarelo claro (2,14 g, 90%), ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 7,97 (s, 1H), 6,67 (bs, 1H), 3,96 (dt, J = 13,7, 4,3 Hz, 2H), 3,39 (dd, J = 13,4, 10,3 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,15 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,51 (ddd, J = 14,1, 10,6, 3,9 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,27 (s, 3H).

Etapa 5.

[00694] Λ/-[1 -(3-ciano-6-meti I pi razi n-2-i I )-4-meti I pi perid i n-4il]carbamato de terc-butila (1 g, 0,003 mol) foi dissolvido em DCM anidroso (20 mL) e resfriado para -78°C e 1 M de DIBAL-H em hexanos (9 mL, 0,009 mol) foi adicionado em pequenas porções. Após uma hora, a mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e solução saturada de NH4CI (4 mL) e solução saturada de tartarato de potássio de sódio (30 mL) foram adicionados. Esta solução foi agitada até as camadas orgânicas e de se separarem. A

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258/361 camada de água foi removida e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO₄ e concentrada sob pressão reduzida para fornecer N-{1-[3(aminometil)-6-metilpirazin-2-il]-4-metilpiperidin-4-il}carbamato de tercbutila bruto (1 g, 100%) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,01 (s, 1H), 6,53 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,19 - 3,08 (m, 3H), 3,04 - 2,95 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,18-2,10 (m, 2H), 1,60- 1,50 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,27 (s, 3H). Etapa 6.

[00695] A/-{1-[3-(aminometil)-6-metilpirazin-2-il]-4-metilpiperidin-4iljcarbamato de terc-butila (0,88 g, 0,002 mol) foi dissolvido em ácido fórmico (17,6 ml_) e agitado a 105°C durante duas horas. Ácido fórmico foi removido sob pressão reduzida e o óleo vermelho obtido foi dividido entre água e DCM. A camada orgânica foi removida e a fase aquosa foi basificada com NaHCO₃ (aq.) para pH 11, em seguida extraída com mistura de álcool isopropílico e clorofórmio 1:3 (4x50 ml_). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO₄ e concentradas sob pressão reduzida. O produto desejado foi purificado por meio de cromatografia de coluna (MeOH com NH₃ 3M/DCM de 0:100 a 3:97) para fornecer 4-metil-1-{6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8il}piperidin-4-amina como um óleo amarelo (0,224 g, 25%). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,38 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 4,37 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,19 (ddd, J = 12,7, 9,0, 3,5 Hz, 2H), 3,13 - 3,04 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,57 (ddd, J = 12,9, 9,1,3,8 Hz, 2H), 1,52 - 1,42 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 1,10 (s, 3H).

Etapa 7.

[00696] 4-Meti I-1 -{6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il}piperidin-4-amina (0,2 g, 0,55 mmols) foi suspensa em POCI₃ (10 ml_) e agitada a 90°C durante duas horas. POCI₃ foi removido sob pressão reduzida e 0 sólido obtido foi dividido entre água e DCM. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi lavada com NaHCOs (aq.), e extraída

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259/361 com mistura de álcool isopropílico e clorofórmio 1:3, As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SÜ4e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia de TLC preparativa (1000 microns) (MeOH com 3M a NH3 /DCM 8:92; desenvolvido x2) resultou em 4-metil-1-(6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il)piperidin-4amina como óleo amarelo (16,6 mg, 9%). ¹H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 8,26 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (t, J = 1,1 Hz, 1 H), 3,98 - 3,87 (m, 2H), 3,75 - 3,63 (m, 2H), 2,12 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,54 - 1,41 (m, 4H), 1,09 (s, 3H); LC-EM (ESI) m/z: [M + H] calculada para C13H20N5: 246.2; encontrada 246,3,

Exemplo 2, Síntese de 1 -(5-(2,3-diclorofenil)-6-metilimidazo[1,5a]pirazin-8-il)-4-metilpiperidin-4-amina.

Etapa 1.

[00697] Λ/-[1 -(3-ciano-6-meti I pi razi n-2-i I )-4-meti I pi perid i n-4il]carbamato de terc-butila (1 g, 0,003 mol) foi dissolvido em DMF anidroso (15 mL) e 0 frasco de reação foi protegido da luz com folha de alumínio. A mistura de reação foi resfriada para 0°C e NBS foi adicionado (0,8 g, 0,004 mol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 72 hrs e em seguida lavada com água e EtOAc. A fase orgânica foi extraída com NaCI a 10% (aq.) (3x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSÜ4 e concentradas sob pressão reduzida para fornecer A/-[1-(5-bromo-3Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 271/411

260/361 ciano-6-metilpirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il]carbamato de terc-butila como um sólido amarelo claro (1 g, 81%). ¹H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 6,69 (s, 1H), 4,00 (dt, J = 14,1,4,2 Hz, 2H), 3,46-3,35 (m, 2H),

2,15 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,50 (ddd, J = 14,0, 10,7, 3,9 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,26 (s, 3H). UPLC [M+1] = 409,9.

Etapa 2.

[00698] A/-[1-(5-bromo-3-ciano-6-metilpirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4il]carbamato de terc-butila (0,2 g, 49 mmols) foi suspenso em EtOH (6,6 mL) e tolueno (5 mL) e a solução recebida foi desgaseificada com argônio durante 15 min. Em seguida, K2CO3 (0,34 g, 0,002 mol) seguido por ácido 2,3-diclorofenilborônico (0,1 g, 53 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi desgaseificada durante mais 15 min e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) foi adicionado (0,03 g, 2 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante a noite. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e 0 sólido resultante foi dividido entre água e DCM. A camada aquosa foi extraída com DCM (2x100 mL). A purificação com cromatografía de coluna (hexano/acetato de etila 4:1) resultou em A/-{1-[3-ciano-5-(2,3-diclorofenil)-6-metilpirazin-2il]-4-metilpiperidin-4-il}carbamato de terc-butila como um sólido amarelo claro (0,35 g, 10%). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 7,78 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,14 - 4,05 (m, 2H), 3,48 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 1,61 - 1,50 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,29 (s, 3H); UPLC [M+1] = 475,55,

Etapa 3.

[00699] A/-{1-[3-ciano-5-(2,3-diclorofenil)-6-metilpirazin-2-il]-4metilpiperidin-4-il}carbamato de terc-butila (0,04 g, 8,4 mmols) foi dissolvido em DCM anidroso (2 mL) sob Ar, resfriado para -78°C e DIBAL-H 1 M em hexanos (0,3 mL, 25,1 mmols) foi adicionado em pequenas porções. Após 1 hr, a mistura de reação foi deixada aquecer

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261/361 para temperatura ambiente e solução saturada de NH4CI (1 mL) e solução saturada de tartarato de potássio de sódio (7 mL) foram adicionadas. A solução resultante foi agitada até as camadas orgânicas e de água se separarem. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre Na2SÜ4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 0 A/-{1-[3-(aminometil)-5-(2,3-diclorofenil)-6metilpirazin-2-il]-4-metilpiperidin-4-il}carbamato de terc-butila bruto (0,03 g, 75%) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 7,73 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,27 (m, 3H), 3,19-3,05 (m, 2H), 2,19 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 2,17 2,12 (m, 2H), 1,65 - 1,53 (m, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,29 (d, J = 3,9 Hz, 3H); UPLC [M+1] = 480,15,

Etapa 4.

[00700] A/-{1-[3-(aminometil)-5-(2,3-diclorofenil)-6-metilpirazin-2-il]4-metilpiperidin-4-il}carbamato de terc-butila (0,08 g, 16,6 mmols) foi dissolvida em ácido fórmico (1,6 mL) e agitada a 105°C durante duas horas. Ácido fórmico foi removido sob pressão reduzida, e 0 óleo vermelho resultante foi dividido entre água e DCM. Uma fase aquosa foi basificada com NaHCOs (aq.) para pH 11, em seguida extraída com mistura de álcool isopropílico e clorofórmio 1:3 (4x50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por TLC preparativa (MeOH com NH3 3M/DCM 4:96) resultou em A/-{[3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-6-(2,3diclorofenil)-5-metilpirazin-2-il]metil}formamida (0,017 g, 25%) como um óleo amarelo. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 - 3,14 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,66- 1,47 (m, 4H), 1,13 (s, 3H), UPLC [M+1] = 409,5,

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Etapa 5.

[00701 ] A/-{[3-(4-am i no-4-meti I pi peridi η-1 - i l)-6-(2,3-d iclorofen i l)-5metilpirazin-2-il]metil}formamida (0,017 g, 4,2 mmols) foi suspensa em POCI3 (1 mL) e agitada a 90°C durante duas horas, em seguida em temperatura ambiente durante a noite. POCI3 foi removido sob pressão reduzida. A purificação por preparative HPLC resultou em 3,4 mg (21 %) de 1 -(5-(2,3-diclorofenil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il)-4metilpiperidin-4-amina. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,28 (s, 1H), 7,93 - 7,83 (m, 2H), 7,64 - 7,50 (m, 3H), 4,07 - 3,97 (m, 2H), 3,82 3,72 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,76 - 1,61 (m, 4H), 1,34 - 1,19 (m, 3H); LC-EM (ESI) m/z: [M + H] calculada para C19H22CI2N5: 390,1; encontrada 390,3,

Exemplo 3, Síntese de (1 R)-8-[5-(2,3-diclorofenil)-6-metilimidazo[1,5a]pirazin-8-il]-8-azaspiro[4.5]decan-1 -amina.

[00702] (1 R)-8-[5-(2,3-diclorofenil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il]8-azaspiro[4.5]decan-1-amina foi sintetizada de maneira similar ao Exemplo 2, exceto que A/-[1-(3-ciano-6-metilpirazin-2-il)-4metilpiperidin-4-il]carbamato de terc-butila foi substituído com (R)-(8azaspiro[4.5]decan-1-il)carbamato de terc-butila. ¹H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,89 - 7,80 (m, 2H), 7,61 - 7,52 (m, 3H), 4,48 - 4,33 (m, 2H), 2,73 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,92 - 1,79 (m, 2H), 1,78 1,16 (m, 8H). LC-EM (ESI) m/z: [M + H] calculada para C22H26CI2N5: 431,3; encontrada 431,5

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Exemplo 4. Síntese de (1 R)-8-[6-amino-5-(2,3-diclorofenil)imidazo[1,5a]pirazin-8-il]-8-azaspiro[4.5]decan-1 -amina.

Etapa 1.

[00703] 3-Bromo-6-cloropirazina-2-amina (5,00 g, 24.0 mmols) e Na2CO3-10H2O (20,6 g, 72,0 mmols) foram suspensos em mistura de dioxano:água, 4:1. O solvente foi desgaseificado passando argônio através dele e Pd(dppf)Cl2 (0,88 g, 1,20 mmols) foi adicionado. A reação foi realizada 6 horas a 110°C. A mistura de reação foi filtrada através de almofada de celite (AcOEt). O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (hexano:AcOEt, 9:1 -> 4:1) para fornecer 4,63 g (70%) de 6-cloro-3-(2,3-diclorofenil)pirazin-2-amina. ¹H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,85 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H). LC-EM (ESI) m/z: [M + H] encontrada 275,7.

Etapa 2.

[00704] 6-Cloro-3-(2,3-diclorofenil)pirazin-2-amina (1,8 g, 6,56 mmols) foi dissolvida em DMF, em seguida resfriada para 0°C. Nesta temperatura, NBS (1,75 g, 9,83 mmols) em uma porção foi adicionado. A reação foi realizada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre DCM e água e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura. Em seguida, as fases de água combinadas foram extraídas com DCM. As fases orgânicas

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264/361 combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 2,14 g (92%) de 5-bromo-6-cloro-3-(2,3diclorofenil)pirazin-2-amina. ¹H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,76 (dd,

J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 6,92 (s, 2H).

Etapa 3.

[00705] 5-Bromo-6-cloro-3-(2,3-diclorofenil)pirazin-2-amina (2,14 g, 6,05 mmols) foi dissolvida em DMF anidroso, em seguida CuCN (1,09 g, 12,1 mmols) foi adicionado. A reação foi realizada durante a noite a 100°C. A mistura de reação foi filtrada através de almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto (3,2 g, 176%) foi usado na etapa seguinte sem a purificação. ¹H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 7,97 (s, 2H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,39 (m, 2H). LC-EM (ESI) m/z: [Μ - H] encontrada 498,6 (ionização negativa).

Etapa 4.

[00706] 5-Amino-3-cloro-6-(2,3-diclorofenil)pirazina-2-carbonitrila (1,81 g, 6,04 mmols) foi suspensa em ACN, em seguida Boc₂O (4,62 g, 21,2 mmols) foi adicionado seguido por DMAP (0,04 g, 0,30 mmols). A reação foi realizada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida a porção de DMAP (0,22 g, 1,81 mmols) foi adicionada. A reação foi continuda em temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo foi adsorvido em sílica-gel para purificação. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 1,09 g (45%) de N-[6-cloro-5ciano-3-(2,3-diclorofenil)pirazin-2-il]carbamato de terc-butila. ¹H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 10,65 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 1,30 (s, 9H). LC-EM (ESI) m/z: [Μ - H] encontrada 398,5 (ionização negativa).

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Etapa 5.

[00707] N-[6-cloro-5-ciano-3-(2,3-diclorofenil)pirazin-2-il]carbamato de terc-butila (1,09 g, 2,73 mmols) e DIPEA (1,43 mL, 8,18 mmols) foram dissolvidos em DMF anidroso. Após 15 minutos, N-{8azaspiro[4.5]decan-1-il}-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,78 g, 3,00 mmols) foi adicionada e a reação foi realizada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre AcOEt e água. A camada de água separada foi extraída com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer N-[5-ciano-3-(2,3diclorofen i l)-6-[( 1 F?)-1 -[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]-8azaspiro[4.5]decan-8-il]pirazin-2-il]carbamato de terc-butila (1,18 g, 70%). ¹H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,80 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 6,9, 2,7 Hz, 1 H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 5,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,55 - 4,40 (m, 2H), 3,28 - 3,12 (m, 3H), 2,01 - 1,82 (m, 4H), 1,76-1,61 (m, 3H), 1,53- 1,45 (m, 1H), 1,42- 1,32 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,12 (s, 9H), LCEM (ESI) m/z: [M + H] encontrada 622,9.

Etapa 6.

[00708] N-[5-ciano-3-(2,3-diclorofenil)-6-[(1 R)-1 -[(2-metilpropano-2sulfinil)amino]-8-azaspiro[4.5]decan-8-il]pirazin-2-il]carbamato de tercbutila (0,50 g, 0,80 mmols) foi dissolvido em DCM anidroso e resfriado para -78°C. Uma solução a 1 M de DIBAL-H em hexano (2,41 mL, 2,41 mmols) foi adicionada gota a gota e a reação foi realizada a -78°C durante duas horas e mistura foi deixada aquecer para 0°C. A reação foi em seguida extinta por adição de NaHCOs saturado aquoso, seguido por sal de Rochelle saturado aquoso. Esta mistura resultante foi agitada até as camadas orgânicas e de água se separem. A camada aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4 e concentradas sob pressão

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266/361 reduzida para fornecer o N-[5-(aminometil)-3-(2,3-diclorofenil)-6-[(1 R)1-[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]-8-azaspiro[4.5]decan-8-il]pirazin-2il]carbamato de terc-butila bruto (0,48 g, 95% de produção) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 9,27 (s, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 2H), 5,06 - 4,88 (m, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,62 - 3,51 (m, 1H), 3,20 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 3,08-3,00 (m, 1H), 2,91 (q, J = 12,7 Hz, 2H), 2,14-1,98 (m, 1H), 1,97- 1,88 (m, 1H), 1,87- 1,72 (m, 2H), 1,69 - 1,50 (m, 4H), 1,48-1,41 (m, 1H), 1,40 - 1,30 (m, 2H), 1,21 (s, 9H), 1,14 (s, 9H), LC-EM (ESI) m/z: [M + H] encontrada 626,6.

Etapa 7.

[00709] N-[5-(aminometil)-3-(2,3-diclorofenil)-6-[(1 R)-1 -[(2metilpropano-2-sulfinil)amino]-8-azaspiro[4.5]decan-8-il]pirazin-2il]carbamato de terc-butila (0,48 g, 0,77 mmols) foi dissolvido em DCM anidroso e resfriado para 0°C. Anidrido fórmico acético (0,39 mL, 5,37 mmols) foi adicionado gota a gota e a reação foi deixada agitar durante a noite a 4°C. Água (5 mL) foi adicionada, as camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 0,27 g (54%) de N-[3-(2,3-diclorofenil)-5-(formamidometil)-6[(1 R)-1-[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]-8-azaspiro[4.5]decan-8il]pirazin-2-il]carbamato de terc-butila como um sólido amarelo claro. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 9,33 (s, 1H), 8,38 - 8,28 (m, 1H), 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 4,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,20 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 2,94 (q, J = 12,1 Hz, 2H), 2,04 - 1,90 (m, 2H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,68 - 1,61 (m, 2H), 1,58 - 1,52 (m, 1H), 1,49 - 1,42 (m, 1H), 1,40-1,34 (m, 1H), 1,35 - 1,27 (m, 2H), 1,21 (s, 9H), 1,14 (s, 9H). LCEM (ESI) m/z: [M + H] encontrada 654,8.

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Etapa 8.

[00710] N-[3-(2,3-diclorofenil)-5-(formamidometil)-6-[(1 F?)-1 -[(2metilpropano-2-sulfinil)amino]-8-azaspiro[4.5]decan-8-il]pirazin-2il]carbamato de terc-butila (0,10 g, 0,15 mmols) foi misturado com ácido polifosfórico (1,00 g, 10,2 mmols). A mistura de reação foi aquecida para 100°C e reação foi realizada nesta temperatura durante uma hora. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa resultou em (1 F?)-8-[6-amino-5(2,3-diclorofenil)imidazo[1,5-a]pirazin-8-il]-8-azaspiro[4.5]decan-1amina como um sal de formiato. ¹H RMN (300 MHz, Metanol-c/4) δ 8,49 (s, 3H), 7,81 - 7,67 (m, 2H), 7,55 - 7,46 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 4,45 - 4,25 (m, 2H), 3,66 - 3,54 (m, 2H), 2,35 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,14 - 1,96 (m, 5H), 1,89 - 1,78 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,39 - 1,27 (m, 2H). LC-EM (ESI) m/z: [M+1]⁺ calculada para C21H25N6CI2: 431,1; encontrada 431,2,

Exemplo 5, Síntese de 1-[6-amino-5-(2,3-diclorofenil)imidazo[1,5a]pirazin-8-il]-4-metilpiperidin-4-amina.

Etapa 1.

[00711] A/-[6-cloro-5-ciano-3-(2,3-diclorofenil)pirazin-2-il]carbamato de terc-butila (0,7 g, 1,75 mmols) e DIPEA (0,92 mL, 5,25 mmols) foram dissolvidos em DMF anidroso. Após 15 minutos, (4metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (0,45 g, 0,21 mmols) foi adicionado e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução de NaCI a 5%. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4,

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268/361 filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer Λ/-[6-(4amino-4-metilpiperidin-1-il)-5-ciano-3-(2,3-diclorofenil)pirazin-2il]carbamato de terc-butila (0,99 g, 99%). ¹H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 7,66 (dd, J = 7,4, 2,2 Hz, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,13 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,63 - 1,47 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,28 (s, 12H).

Etapa 2, [00712] A/-[6-(4-amino-4-metilpiperidin-1 -il)-5-ciano-3-(2,3diclorofenil)pirazin-2-il]carbamato de terc-butila (0,83 g, 1,44 mmols) foi secado durante a noite em uma bomba a vácuo e dissolvido em DCM anidroso. A solução foi resfriada para -60°C e 1 M DIBAL-H em hexano (10 mL, 10,1 mmols) foi adicionado gota a gota. A reação foi realizada a -30°C durante 4 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi deixada aquecer para 0°C. A reação foi em seguida extinta por adição de NH4CI saturado aquoso, seguido por tartarato de potássio de sódio saturado aquoso Esta mistura resultante foi agitada até as camadas orgânicas e de água se separarem. A camada de água foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para fornecer A/-[6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-5-(aminometil)-3-(2,3diclorofenil)pirazin-2-il]carbamato de terc-butila bruto (0,6 g, 71% de produção) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 7,68 - 7,55 (m, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,62 - 3,47 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,28 (s, 3H). LC-EM (ESI) m/z: [M + H] encontrada 582,4.

Etapa 3.

[00713] A/-[6-(4-amino-4-metilpiperidin-1 -il)-5-(aminometil)-3-(2,3diclorofenil)pirazin-2-il]carbamato de terc-butila (0,6 g, 1,38 mmols) foi dissolvido em DCM anidroso e resfriado para 0°C em banho gelado.

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Anidrido fórmico acético (0,70 mL, 9,63 mmols) foi adicionado gota a gota e a reação foi continuada durante a noite a 4°C. A reação foi extinta por adição de água. As camadas foram separadas e a fase aquosa seguinte foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 0,30 g (36%) A/-[6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-3-(2,3diclorofenil)-5-(formamidometil) pirazin-2-il]carbamato de de terc-butila como um sólido amarelo claro. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 9,35 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 7,6, 3,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,34 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,43 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,30-3,21 (m, 3H), 3,10 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 2,17 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,70 - 1,54 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,30 (s, 3H). LC-EM (ESI) m/z: [M + H] encontrada 610,2,

Etapa 4.

[00714] A/-[6-(4-am i no-4-meti Ipiperidi n-1 -i l)-3-(2,3-diclorofen i l)-5(formamidometil) pirazin-2-il]carbamato de terc-butila (0,15 g, 0,25 mmols) foi misturado com POCI3 (1,5 mL, 16,1 mmols). A mistura de reação foi aquecida até 90°C e deixada agitar durante 3 horas. POCI3 foi removido sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa resultou em 4,5 mg de 1-[6-amino-5-(2,3-diclorofenil)imidazo[1,5a]pirazin-8-il]-4-metilpiperidin-4-amina. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,36 (s, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 2H), 7,56 - 7,46 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 1,72 (s, 4H), 1,32 (s, 3H). LCEM (ESI) m/z: [M+1]⁺ calculada para C18H21N6CI2: 391,1; encontrada 391,2,

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Exemplo 6. Síntese de (3S,4S)-8-{5-[(2-amino-3-cloropiridin-4il)sulfanil]-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina.

Etapa 1.

[00715] A uma solução de propano-1,2-diamina (46,28 g, 624,34 mmols, 53,32 ml_) em EtOH (2000 ml_) foi adicionado propanodioato de dietila (100 g, 624,34 mmols, 94,34 ml_) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 1,5 horas, em seguida aquecida para 120°C e agitada durante 20 horas sob O2, A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 3-hidróxi-5-metil-pirazina-2carboxilato de etila (24 g, 658,70 mmol, 21,10% de produção) como um sólido branco. LCMS (ESI): m/z: [Μ +H] calculada para C8H11N2O3: 183,07; encontrada 183,1.

Etapa 2.

[00716] A uma solução de 3-hidróxi-5-metil-pirazina-2-carboxilato de etila (166 g, 911,21 mmols) em DCM (1500 ml_) foi adicionado NBS (178,40 g, 1,00 mol) em uma porção a 0°C sob N2, A mistura foi agitada a 25°C durante 10 min. A mistura resultante foi diluída com NasSOs saturado aquoso (1000 ml_) e a fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml_),

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271/361 seca com Na2SO4anidroso, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 6-bromo-3-hidróxi-5-metil-pirazina-2-carboxilato de etila (230 g, bruto) como um sólido marrom escuro. ¹H RMN (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 4,54 (q, J=7,13 Hz, 2 H) 2,77 (s, 1 H) 2,68 (s, 3 H) 1,46 (t,

J=7,09 Hz, 3 H)

Etapa 3.

[00717] A uma solução de 6-bromo-3-hidróxi-5-metil-pirazina-2carboxilato de etila (115 g, 440,49 mmols) e K2CO3 (182,64 g, 1,32 mol) em DMF (2,1 L) foi adicionado PMB-CI (103,48 g, 660,74 mmol, 89,98 mL) em uma porção a 20°C sob N2, A mistura foi agitada a 50°C durante duas horas. A mistura resultante foi diluída com água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL), seca com Na2SO₄ anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo restante foi purificado por cromatografía de coluna para fornecer 6-bromo-3-[(4metoxifenil)metóxi]-5-metil-pirazina-2-carboxilato de etila (60 g, 35,73% de produção) como um sólido branco. LCMS (ESI): m/z [M +Na] calculada para Ci6Hi7BrN2O₄Na: 403,04; encontrada 403,1.

Etapa 4.

[00718] A uma solução de 6-bromo-3-[(4-metoxifenil)metóxi]-5metil-pirazina-2-carboxilato de etila (150 g, 393,47 mmols) em MeOH (1300 mL) foi adicionado uma solução de LiOH (47,12 g, 1,97 mol) em H2O (400 mL) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 15 horas. À mistura resultante foi adicionado HCI aquoso (1M) gota a gota na mistura de reação até 0 pH = 6 ser obtido. A mistura resultante foi diluída com H2O (2000 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca com Na2SO₄ anidroso, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer ácido 6-bromo-3-[(4-metoxifenil)metóxi]-5-metil-pirazina-2-carboxílico (138 g, bruto) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI): m/z [M +Na]

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272/361 calculada para Ci4HisBrN2O4Na: 375,01; encontrada 375,1.

Etapa 5.

[00719] A uma solução de ácido 6-bromo-3-[(4-metoxifenil)metóxi]5-metil-pirazina-2-carboxílico (100 g, 283,15 mmols) e DPPA (116,89 g, 424,73 mmols, 92,04 mL) em tolueno (1800 mL) foram adicionados TEA (57,30 g, 566,30 mmols, 78,82 mL) e FBuOH (209,87 g, 2,83 rnols, 270,80 mL) em uma porção sob N2, A mistura resultante foi agitada a 110°C durante uma hora. A mistura foi diluída com H2O (1000 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas com Na2SÜ4 anidroso, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna (S1O2, éter de petróleo/acetato de etila=10:1 a 0:1) para fornecer 6-bromo-3-[(4metoxifenil)metóxi]-5-metil-pirazin-2-amina (5 g, 15,42 mmol, 5,45% de produção) e N-[6-bromo-3-[(4-metoxifenil)metóxi]-5-metil-pirazin-2il]carbamato de terc-butila (90 g, 212,12 mmol, 74,91% de produção) como sólidos brancos. LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para Ci8H23BrNsO4: 424,08; encontrada 424,2,

Etapa 6.

[00720] A uma solução de K2CO3 (87,95 g, 636,36 mmols) em MeOH (1000 mL) foi adicionado N-[6-bromo-3-[(4-metoxifenil)metóxi]5-metil-pirazin-2-il]carbamato de terc-butila (90 g, 212,12 mmols) em uma porção a 70°C. A reação foi agitada a 70°C durante 15 horas. A mistura de reação resultante foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 6-bromo-3-[(4-metoxifenil)metóxi]-5-metilpirazin-2-amina (90 g, bruto) como um sólido branco. ¹H RMN (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 7,38 (d, J=8,68 Hz, 2 H) 6,99 - 6,86 (m, 2 H) 5,30 (s, 2 H) 4,87 (br s, 2 H) 3,87 - 3,77 (m, 3 H) 2,49 - 2,38 (m, 3 H).

Etapa 7.

[00721] A uma solução a 40% de 2-cloroacetaldeído (272,42 g, 1,39

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 284/411

273/361 mol, 223,29 mL) em H2O foi adicionada 6-bromo-3-[(4metoxifenil)metóxi]-5-metil-pirazin-2-amina (50 g, 154,24 mmols) a 25°C. A reação foi agitada a 120°C durante uma hora. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para fornecer 5-bromo-6-metil-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ol (7 g, 30,70 mmol, 19,90% de produção) como um sólido branco. LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para CyHyBrNsO: 227.97; encontrada 228,1.

Etapa 8.

[00722] Uma solução de 5-bromo-6-metil-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ol (5 g, 21,93 mmols) e TEA (2,22 g, 21,93 mmols, 3,05 mL) em POCI3 (100,86 g, 657,76 mmol, 61,12 mL) foi aquecido para 120°C durante 0,5 h. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etila (200 mL) e NaHCOs saturado aquoso (400 mL). A camada orgânica foi removida, lavada com água, seca sobre Na2SÜ4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna (S1O2, éter de petróleo/acetato de etila=15:1) para fornecer 5-bromo-8-cloro-6-metil-imidazo [1,2-a] pirazina (3,83 g, 10,78 mmols, 49,19% de produção, 69,41% de pureza) como um sólido branco. ¹H RMN (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 7,93 (d, J=0,88 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 2,66 (s, 3 H) LCMS: m/z: [Μ +H] calculada para CyHsBrCINs: 245,94; encontrada 245,9.

Etapa 9.

[00723] A uma solução de 5-bromo-8-cloro-6-metilimidazo[1,2a]pirazina (135 mg, 547 pmol) em DMA (5,46 mL) foi adicionado cloreto de (3S,4S)-4-amônio-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-io (159 mg, 656 pmol) e DIPEA (474 pL, 2,73 mmols). A mistura de reação foi agitada a 100°C durante uma hora. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna (0-10% de MeOH/CH2Cl2)

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 285/411

274/361 para fornecer (3S,4S)-8-(5-bromo-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-3metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina. LCMS (ESI): m/z: [M + H] calculada para Cieh^BrNsO: 380,1; encontrada 380,4.

Etapa 10.

[00724] Um frasconete foi carregado com (3S,4S)-8-(5-bromo-6metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina (162 mg, 425 pmol), 2-amino-3-cloropiridina-4-tiolato de potássio (126 mg, 637 pmol), Pd2(dba)s (23,2 mg, 25,4 pmol), Xantphos (24,5 mg, 42,5 pmol). O frasco de reação foi evacuado e purgado com N2 três vezes. Dioxano e DIPEA (221 μΙ_, 1,27 mmols) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 140°C durante duas horas. A mistura de reação foi filtrada, e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo restante foi purificado por HPLC de fase preparativa para fornecer (3S,4S)-8-(5-((2-amino-3-cloropiridin-4il)thio)-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina (60,0 mg, 130 μιτιοΙ, 30,7 %) como sal de ácido fórmico. ¹H RMN (500 MHz, Metanol-c/4) δ 8,53 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 31,5, 13,9 Hz, 3H), 4,38 - 4,24 (m, 1H), 4,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,69 - 3,51 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,97 - 1,86 (m, 3H), 1,75 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H] calculada para C21H27CIN7OS: 460,2; encontrada 460,5,

Exemplo 7. Síntese de (3S,4S)-8-(5-(3-clorofenil)-6-metilimidazo[1,2a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[00725] Um frasconete foi carregado com (3S,4S)-8-(5-bromo-6metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 286/411

275/361 amina (125 mg, 328 μηποΙ), ácido (3-clorofenil)borônico (61,4 mg, 393 μηποΙ), Pd(dppf)Cl2 DCM (53,5 mg, 65,6 μιτιοΙ), e K2CO3 (181 mg, 1,31 mmols). O frasconete foi em seguida evacuado e purgado com N2 três vezes. ACN desgaseificado (3,28 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 105°C durante 2 horas. A mistura de reação resultante foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo restante foi purificado por HPLC preparativa para fornecer (3S,4S)-8-(5-(3-clorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-3-metil-2oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (48,0 mg, 116 μηποΙ, 35,5 %) como sal de ácido fórmico. ¹H RMN (500 MHz, Metanol-c/4) δ 8,53 (s, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H), 7,39 (dt, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,06 - 4,89 (m, 3H), 4,31 (qd, J = 6,6, 4,4 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,45 (dddd, J = 35,4, 13,9, 10,8, 3,1 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,00 - 1,81 (m, 3H), 1,77- 1,69 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H] calculada para C22H27CIN5O: 412,2; encontrada 412,4.

Exemplo 8. Síntese de (3S,4S)-8-(5-(1 H-indazol-6-il)-6metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina.

[00726] (3S, 4S)-8-(5-(2,3-diclorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin8-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sintetizada de maneira similar ao Exemplo 7, exceto que ácido (3-clorofenil)borônico foi substituído com ácido (1 H-indazol-6-il)borônico. O produto foi isolado como 0 sal de ácido fórmico. ¹H RMN (500 MHz, metanol-c/4) δ 8,54 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 7,64 (q, J = 1,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,23-7,13 (m, 2H), 4,37 - 4,26 (m, 1H), 4,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H),

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 287/411

276/361

3,58 - 3,39 (m, 3H), 2,67 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,02 - 1,82 (m, 3H),

1,75 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [M + H] calculada para C23H28N7O: 418,2; encontrada 418,5,

Exemplo 9. Síntese de (3S,4S)-8-(5-(2,3-diclorofenil)-6metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina.

[00727] A um frasconete foram adicionados (3S,4S)-8-(5-bromo-6metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina (100 mg, 262 pmol), ácido (2,3-diclorofenil)borônico (59,9 mg, 314 μηποΙ), Antphos (19,4 mg, 52,4 pmol), Pd(OAc)2 (5,88 mg, 26,2 μηποΙ), e Ks(PO)4 (166 mg, 786 pmol). A mistura foi evacuada sob pressão reduzida durante 10 min antes da adição em dioxano desgaseificado (2,61 ml_). A mistura resultante foi desgaseificada e deixada agitar a 125°C durante a noite no frasconete tampado. A mistura de reação resultante foi filtrada através de uma almofada de lavagem de celite com DCM e MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir (3S,4S)-8-(5-(2,3-diclorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (17,0 mg, 38,0 μηποΙ,

14,6 %) como 0 sal de ácido fórmico. ¹H RMN (500 MHz, metanol-c/4) δ 8,56 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1 H), 7,60 - 7,51 (m, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 2H), 7,01 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,84 4,79 (m, 1H), 4,35 - 4,24 (m, 1H), 3,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,73 - 3,51 (m, 2H), 3,17 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,04 - 1,85 (m, 3H), 1,77 (dd, J = 33,3, 13,4 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [M + H] calculada para C22H26CI2N5O: 446,1;

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 288/411

277/361 encontrada 446,3,

Exemplo 10, Síntese de (3S,4S)-8-(5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina.

[00728] (3S,4S)-8-(5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metilimidazo[1,2a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sintetizada de maneira similar ao Exemplo 9, exceto que ácido (2,3diclorofenil)borônico foi substituído com ácido (3-cloro-2fluorofenil)borônico. ¹H RMN (500 MHz, metanol-c/6) δ 7,72 (ddd, J = 7,8, 7,1, 1,9 Hz, 1 H), 7,53 - 7,35 (m, 3H), 7,17 (q, J = 1,5 Hz, 1H), 4,99 - 4,88 (m, 2H), 4,37 - 4,23 (m, 1H), 3,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,73 - 3,44 (m, 2H), 3,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,16 (d, J =

1,6 Hz, 3H), 2,00 - 1,85 (m, 3H), 1,84 - 1,69 (m, 1H), 1,28 (dd, J = 6,5,

1,6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C22H26CIFN5O: 430,2; encontrada 430,4.

Exemplo 11. Síntese de (3S,4S/-8-[5-(3-clorofenil)-6-metilimidazo[1,5a]pirazin-8-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina.

K₂CO₃,CH₃CN, 75°C,1h reflux

O

Á' Me

Me Me

CH3COOHNH3 ch₃cooh

130 °C,48h

POCI3 reflux

DIPEA, DMA, 130 °C

NBS

DMF, 0 °C 5min

Legendas da figura: refluxo

Etapa 1.

[00729] A uma solução de 1 H-imidazol-5-carboxilato de metila (96 g, 761,22 mmols) e 1-cloropropan-2-ona (105,65 g, 1,14 mol) em ACN (2 L) foi adicionado K2CO3 (210,41 g, 1,52 mol) em uma porção a 75°C. A mistura foi agitada a 75°C durante uma hora. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e 0 filtrado foi evaporado sob pressão

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 289/411

278/361 reduzida. O resíduo restante foi triturado com EtOAc (500 mL) e filtrado. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 3-acetonilimidazol-4-carboxilato de metila (144 g, 41,54% de produção) como um sólido amarelo. LCMS: m/z [M+H] calculada para

C8H11N2O3: 183,07; encontrada 183,3,

Etapa 2.

[00730] A uma solução de 3-acetonilimidazol-4-carboxilato de metila (130 g, 713,59 mmols) em CH3COOH (700 mL) foi adicionado CH3COONH4 (275,03 g, 3,57 rnols) em uma porção a 130°C. A mistura de reação foi agitada a 130°C durante 48 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografía de coluna de fase reversa para fornecer 6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ol (40 g, 230,64 mmol, 32,32% de produção) como um sólido amarelo. LCMS: m/z [M+H] calculada para C8H11N2O3: 150,06; encontrada 150,02,

Etapa 3.

[00731] A uma solução de 6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ol (10 g, 67.05 mmols) em DMF (300 mL) foi adicionado NBS (12,17 g, 68,39 mmols) em uma porção a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 5 min. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta pela adição de Na2SOs aquoso (60 mL), que fez com que 0 produto repousasse como um sólido branco. O sólido foi filtrado e a massa filtrada foi seca sob pressão reduzida para fornecer 5-bromo-6-metil-imidazo[1,5-a]pirazin8-0I (11,1 g, 72,6% de produção) como um sólido branco. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 11,13 (br s, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 2,18 (s, 3 H).

Etapa 4.

[00732] A uma solução de 5-bromo-6-metil-imidazo[1,5-a]pirazin-8ol (8,9 g, 39,03 mmols) foi adicionado POCI3 (146,85 g, 957,73 mmols, 89 mL) em uma porção a 25°C sob uma pressão positiva de

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 290/411

279/361 nitrogênio. A mistura foi aquecida para 120°C e agitada durante 45 minutos a 120°C. Na conclusão, o excesso de POCI3 foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi em seguida extinta NaHCOs com saturado aquoso (100 mL) para remover qualquer POCI3 restante. A mistura resultante foi vertida em água (300 mL) e agitada durante 2 min. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 5-bromo-8-cloro-6-metil-imidazo[1,5-a]pirazina (7,8 g, 78,24% de produção) como um sólido amarelo. ¹H RMN (400 MHz, metanol-c/4) δ ppm 8,63 (s, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 2,53 (s, 3 H) LCMS: m/z: [M+H] calculada para CyHeBrCINs: 245,94; encontrada 245,90,

Etapa 5.

[00733] 5-bromo-8-cloro-6-metilimidazo[1,5-a]pirazina (450 mg, 1.82 mmols) foi adicionado a um frasco contendo 2-metil-N-((3S,4S)-3metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il)propano-2-sulfinamida (842 mg, 2,18 mmols) e DMA (9,09 mL), seguido por DIEA (1,58 mL, 9,10 mmols). A mistura foi agitada a 130°C durante 20 min, em cujo ponto LCMS indicou conversão quase completa no produto. O solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo foi dividida entre água/NHziOH e EtOAc. A fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSÜ4 e 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer N-[f3S,4S/-8-{5-bromo-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il}-3metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (364 mg, 41,3 %) como um óleo amarelo. LC-EM (ESI): m/z: [M + H] calculada para Ci6H22BrNsO: 380,1; encontrada 380,1.

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280/361

Etapa 6.

[00734] N-[(3S,4S)-8-{5-bromo-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il}-3metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (90 mg, 185 pmol), [1 ,T-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) complex com DCM (30,2 mg, 3,0 pmol), K2CO3 (102 mg, 740 μιτιοΙ) e ácido (3-clorofenil)borônico (37 mg, 240 μιτιοΙ) foram pesados em um frasco de 2 dram equipado com um septo de tampa de rosca e uma barra de agitação. O vaso de reação foi estimulado 3 vezes com N2, ACN (1,84 mL, desgaseificado purgando-se com N2 durante uma hora) foi adicionado contra N2 e 0 espaço vazio do vaso de reação foi inundado 3 vezes com N2, A mistura foi colocado em um bloco de aquecimento pré-aquecido a 105°C e agitada vigorosamente durante 1,5 horas. A mistura foi filtrada sobre celite, evaporada para secura e redissolvida em MeOH (4 mL). HCI (4 N em dioxano, 2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer (3S,4S)-8-[5(3-clorofenil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il]-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina (22,1 mg, 53,6 μιτιοΙ, 29 %) como um sólido branco. ¹H RMN (500 MHz, metanol-c/4) δ 8,56 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 2H), 7,52 (td, J = 1,7, 0,6 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 7,0, 1,7 Hz, 1H), 4,45 - 4,35 (m, 2H), 4,35 - 4,30 (m, 1H), 4,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,48 (ddd, J = 13,8, 10,4, 3,5 Hz, 1H), 3,40 (ddd, J = 13,8, 10,9, 2,9 Hz, 1H), 3,35-3,33 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,00 - 1,86 (m, 3H), 1,77 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C22H26CIN5O: 412,2; encontrada 412,3,

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 292/411

281/361

Exemplo 12. Síntese de (3S,4S)-8-(5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6 metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina.

DIPEA

MeCN, 100 °C, 18h

Boc₂O, TEA

DCM, rt, 5h

Pd(OAc)₂, (10 mol %), Antphos (20 mol %)

K₃(PO)₄, dioxane, 120 °C, 18h

HCI/dioxane

MeOH

Legenda: dioxano

Etapa 1.

[00735] 5-bromo-8-cloro-6-metilimidazo[1,5-a]pirazina (850 mg, 3,44 mmols) e N-[(3S,4S)-8-cloro-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4il]cloranamina (903 mg, 3,78 mmols) foram suspensos em ACN (17,2 mL) e DIPEA (2,97 mL, 17,2 mmols) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 100°C em um frasconete selado de 40 mL. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer (3S,4S)-8-(5-bromo-6metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina (1.20 g, 92,3%). LCMS (ESI): m/z [M + H] calculada para Ci6H22BrNsO: 380,1; encontrada 380,1.

Etapa 2.

[00736] (3S, 4S)-8-(5-bromo-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il)-3metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (465 mg, 1,21 mmols) foi dissolvida em DCM (3,10 mL) e BOC2O (414 pL, 1,81 mmols) foi adicionado, seguido por TEA (250 pL, 1,81 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 293/411

282/361 cromatografia de coluna para fornecer 244 mg (42%) de ((3S,4S)-8-(5bromo-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il)carbamato de terc-butila. LCMS (ESI): m/z [M +

H] calculada para C2iH3oBrNs03: 480,1; encontrada 480,2,

Etapa 3.

[00737] A um frasconete foram adicionados ((3S,4S)-8-(5-bromo-6metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4il)carbamato de terc-butila (60 mg, 124 pmol), ácido (3-cloro-2fluorofenil)borônico (25,8 mg, 148 pmol), Antphos (9,18 mg, 24,8 pmol), Pd(OAc)₂ (2,78 mg, 12,4 pmol) e K₃(PO)4 (78,9 mg, 372 pmol). A mistura foi evacuada sob vácuo local durante 10 min antes da adição em dioxano desgaseificado (1,24 mL). A mistura resultante foi carregada com N₂ e evacuada três vezes antes de agitar a 125°C durante a noite no frasconete tampado. A mistura de reação resultante foi filtrada através de uma almofada de celite com DCM e MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando 10% de MeOH/DCM para produzir ((3S,4S)-8-(5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il)-3metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il)carbamato de terc-butila. LCMS (ESI): m/z [M + H] calculada para C27H34CIFN5O3: 530,2; encontrada 530,2,

Etapa 4.

[00738] A uma solução de ((3S,4S)-8-(5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4il)carbamato de terc-butila (28 mg, 52,8 pmol) em MeOH (264 pL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (132 pL, 528 pmol). A mistura de reação foi agitada a 40°C durante suA horas. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado por HPLC prep para produzir (3S,4S)-8-(5-(3-cloro-2fluorofenil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 294/411

283/361 azaspiro[4.5]decan-4-amina (3,0 mg, 13,2 %) como o sal de ácido fórmico. ¹H RMN (500 MHz, Metanol-c/4) δ 8,56 (s, 3H), 7,83 (s, 1H),

7,76 - 7,66 (m, 2H), 7,50 - 7,38 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,83 (d, J = 1,8

Hz, 1H), 4,44 - 4,24 (m, 1H), 3,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 8,8

Hz, 1H), 3,63 - 3,43 (m, 2H), 3,17 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,01 - 1,87 (m, 1H), 1,79 (dd, J = 36,5, 14,2 Hz, 3H). 1,28 (d, J = 6,5

Hz, 3H), LCMS (ESI): m/z [M + H] calculada para C22H26CIFN5O:

430,2; encontrada 430,1.

Exemplo 13. Síntese de (3S,4S)-8-{5-[(2-amino-3-cloropiridin-4 il)sulfanil]-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il}-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina.

K₂CO3,CH₃CN, 75°C,1h,reflux

CH3COOHNH3

CH₃COOH,130°C,48h

NBS

DMF,0°C,5min

POCI₃reflux

DIPEA, DMA, 130 °C

DIPEA, dioxane, 140°C, 3h

Pd₂(dba)₃, (1 mol %), Xantphos (2 mol %)

HCI/dioxane

MeOH

Legenda da tabela: dioxano - refluxo - % em mol

Etapa 1.

[00739] A uma solução de 1 H-imidazol-5-carboxilato de metila (96 g, 761,22 mmols) e 1-cloropropan-2-ona (105,65 g, 1,14 mol) em ACN (2 L) foi adicionado K2CO3 (210,41 g, 1,52 mol) em uma porção a 75°C. A mistura foi agitada a 75°C durante um hora. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo restante foi triturado com EtOAc (500 mL) e filtrado. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 3-acetonilimidazol-4-carboxilato de metila (144 g, 41,54% de produção) como um sólido amarelo. LCMS: m/z [M+H] calculada para

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284/361

C8H11N2O3: 183,07; encontrada 183,3,

Etapa 2.

[00740] A uma solução de metil 3-acetonilimidazol-4-carboxilato de (130 g, 713,59 mmols) em CH3COOH (700 mL) foi adicionado CH3COOHNH3 (275,03 g, 3,57 mol) em uma porção a 130°C. A mistura de reação foi agitada a 130°C durante 48 horas. Na conclusão, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografía de coluna de fase reversa para fornecer 6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ol (40 g, 32,3% de produção) como um sólido amarelo. LCMS: m/z: [M+H] calculada para C8H11N2O3: 150,06; encontrada 150,02.

Etapa 3.

[00741] A uma solução de 6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ol (10 g, 67,05 mmols) em DMF (300 mL) foi adicionado NBS (12,17 g, 68,39 mmols) em uma porção a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 5 min. Na conclusão, a mistura de reação foi extinta pela adição de Na2SOs aquoso (60 mL), que fez com que 0 produto repousasse como um sólido branco. O sólido foi filtrado e a massa filtrada foi seca sob pressão reduzida para fornecer 5-bromo-6-metil-imidazo[1,5-a]pirazin8-0I (11,1 g, 72,6% de produção) como um sólido branco. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6)õ ppm 11,13 (br s, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 2,18 (s, 3 H).

Etapa 4.

[00742] A uma solução de 5-bromo-6-metil-imidazo[1,5-a]pirazin-8ol (8,9 g, 39,03 mmols) foi adicionado POCI3 (146,85 g, 957,73 mmols, 89 mL) em uma porção a 25°C sob uma pressão positiva de nitrogênio. A mistura foi aquecida para 120°C e agitada durante 45 minutos a 120°C. Na conclusão, 0 excesso de POCI3 foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi em seguida extinta com NaHCOs saturado aquoso (100 mL) para remover qualquer POCI3 restante, A

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285/361 mistura resultante foi vertida em água (300 mL) e agitada durante 2 min. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 5-bromo-8-cloro-6-metil-imidazo[1,5-a]pirazina (7,8 g, 78,24% de produção) como um sólido amarelo. ¹H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) δ ppm 8,63 (s, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 2,53 (s, 3 H) LCMS: m/z: [M+H] calculada para CyHeBrCINs: 245,94; encontrada 245,90.

Etapa 5.

[00743] A uma solução de 5-bromo-8-cloro-6-metilimidazo[1,5a]pirazina (450 mg, 1,82 mmols) e 2-metil-N-((3S,4S)-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il)propano-2-sulfinamida (842 mg, 2,18 mmols) em DMA (9,09 mL) foi adicionado DIEA (1,58 mL, 9,10 mmols). A mistura de reação resultante foi agitada a 130°C durante 20 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo restante foi dividida entre água/NHziOH e EtOAc. A fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer N-[(3S,4S)-8-{5-bromo-6metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]2-metilpropano-2-sulfinamida (364 mg, 41,3 %) como um óleo amarelo. LC-EM (ESI): m/z: [M + H] calculada para Ci₆H22BrN₅O: 380,1; encontrada 380,1.

Etapa 6.

[00744] Um frasconete foi carregado com N-((3S,4S)-8-(5bromoimidazo[1,5-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (60 mg, 123 pmol), 2-amino-3cloropiridina-4-tiolato de potássio (36,5 mg, 184 pmol) Pd2(dba)3 (6.74

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286/361 mg, 7,37 μηποΙ), Xantphos (7,05 mg, 12,2 μηποΙ), e DIPEA (64,1 μΙ_, 369 μηποΙ). O frasconete de reação foi evacuado e purgado com N2 três vezes. Dioxano foi adicionado e a solução foi agitada a 140°C durante 3 horas. A mistura resultante foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (0-10% de MeOH/DCM) para fornecer N-((3S,4S)-8-(5-((2amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il)-3-metil-2oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida. LCMS (ESI): m/z [M + H] calculada para C25H35CIN7O2S2: 564,2; encontrada 564,5.

Etapa 7.

[00745] A uma solução de N-((3S,4S)-8-(5-((2-amino-3-cloropiridin4-il)tio)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5] decan-4-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (100 mg, 177 μηποΙ) em MeOH (1,76 mL) foi adicionado HCI a 4 M (440 μί, 1,76 mmols) em dioxano. A mistura de reação foi agitada a 35°C durante uma hora. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo resultante foi purificado por HPLC prep para fornecer (3S,4S)8-{5-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (20,0 mg, 24,5 %) como 0 sal de ácido fórmico. ¹H RMN (500 MHz, metanol-c/4) δ 8,53 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,57 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,61 - 4,44 (m, 3H), 4,36 - 4,25 (m, 1H), 3,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,55 (dddd, J = 38,4, 13,8, 10,1, 3,8 Hz, 2H), 2,44 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 2,01 - 1,84 (m, 3H), 1,77 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 3H), LCMS (ESI): m/z: [M + H] calculada para C21H27CIN7OS: 460,2; encontrada 460,5.

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Exemplo 14. Síntese de 1-[7-(2,3-diclorofenil)-[1,2,5]tiadiazolo[3,4c]piridin-4-il]-4-metilpiperidin-4-amina.

Etapa 1.

[00746] A uma solução de 7-bromo-4-cloro-[1,2,5]tiadiazolo[3,4c]piridina (160 mg, 638 pmol) em DMA (3,18 mL) foi adicionado (4metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (409 mg, 1,91 mmol) e DIPEA (555 pL, 3,19 mmols). A mistura de reação foi agitada em um frasconete tampado a 100°C durante uma hora. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, removendo o máximo possível de DMA. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando 0-10% de MeOH/DCM para produzir o produto desejado tercbutila (1 -(7-bromo-[1,2,5]thiadiazolo[3,4-c]piridin-4-il)-4-metilpiperidin-4il)carbamato. LCMS (ESI): m/z [M + H] calculada para Ci6H22BrNsO2S: 427,07; encontrada 427,9.

Etapa 2.

[00747] A um frasconete foi adicionado (1-(7-bromo- [1,2,5]tiadiazolo[3,4-c]piridin-4-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (60 mg, 140 pmol), ácido (2,3-diclorofenil)borônico (40,0 mg, 210 pmol), Pd(dppf)Cl2-DCM (22,8 mg, 28,0 pmol), e K2CO3 (77,3 mg, 560 pmol). O frasconete foi evacuado sob vácuo local durante 15 min antes da adição em ACN desgaseifiçado (1,39 mL). A mistura resultante foi carregada com N2 e evacuada três vezes antes de agitar a 100°C durante durante a noite no frasconete tampado. A mistura de

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288/361 reação resultante foi filtrada através de uma almofada de celite. o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de colunausando 0-10% de MeOH/DCM para produzir o produto desejado (1-(7-(2,3-diclorofenil)- [1,2,5]tiadiazolo[3,4-c]piridin-4-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila. LCMS (ESI): m/z [M + H] calculada para C22H25CI2N5O2S: 493,11; encontrada 493,9.

Etapa 3.

[00748] A uma solução de (1-(7-(2,3-diclorofenil)- [1.2.5] tiadiazolo[3,4-c]piridin-4-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (69 mg, 139 pmol) em metanol (1,38 ml_) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (347 pL, 1,39 mmol). A reação foi agitada em um frasconete tampado a 35°C durante um hora. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado por HPLC prep usando 5-35% de ACN+0,1% de ácido fórmico/H2O+0,1% de ácido fórmico para produzir 0 produto desejado 1 -(7-(2,3-di clorofen i l)-[1,2,5]tiadi azolo[3,4-c] pi r id i n-4-i I )-4metilpiperidin-4-amina (30,0 mg, 54,7%) como 0 sal de ácido fórmico. ¹H RMN (500 MHz, metanol-c/4) δ 8,54 (s, 2H), 8,00 (s, 1 H), 7,63 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,31 (m, 2H), 4,01 - 3,83 (m, 4H), 1,97 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 1,57 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M + H] calculada para C17H18CI2N5S: 394,1; encontrada 394,1.

Exemplo 15. Síntese de 4-((4-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)- [1.2.5] tiadiazolo[3,4-c]piridin-7-il)tio)-3-cloropiridin-2-amina.

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289/361

Etapa 1.

[00749] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados (1-(7bromo-[1,2,5]tiadiazolo[3,4-c]piridin-4-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (60mg, 140pmol), 3-cloro-4-(potassiosulfanil)piridin-2amina (36,5 mg, 184 pmol), 2-amino-3-cloropiridina-4-tiolato de potássio (41,7 mg, 210 pmol), Pd2(dba)s (12,8 mg, 14,0 pmol), Xantphos (16,2 mg, 28,0 pmol), e DIPEA (73,0 μΙ_, 420 pmol). A mistura foi desgaseificada edioxano desgaseificado (1,39 mL) foi adicionado. O frasconete de reação foi evacuado e purgado com N2três vezes antes de agitação sob condições de micro-ondas a 140°C durante 3 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de lavagem de celite com DCM e MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para produzir o produto desejado, (1-(7-((2-amino-3-cloropiridin4-il)tio)-[1,2,5]tiadiazolo[3,4-c]piridin-4-il)-4-metilpiperidin-4il)carbamato de terc-butila. LCMS (ESI): m/z: [M + H] calculada para C21H26CIN7O2S2: 507,13; encontrada 508,1.

Etapa 2.

[00750] A uma solução de (1-(7-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)- [1,2,5]tiadiazolo[3,4-c]piridin-4-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (61 mg, 120 pmol) em metanol (1,20 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (300 pL, 1,20 mmol). A reação foi agitada em um frasconete tampado a 35°C durante uma hora. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado por HPLC prep para produzir 4-((4-(4-amino-4-metilpiperidin1 -il)-[1,2,5]tiadiazolo[3,4-c]piridin-7-il)tio)-3-cloropiridin-2-amina (40,0 mg, 98,0 pmol, 81,7%) como 0 sal de ácido fórmico. ¹H RMN (500 MHz, metanol-c/4) δ 8,50 (d, J = 37,7 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,45 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,80 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,03 - 3,90 (m, 4H), 2,07 - 1,87 (m, 4H), 1,57 (d, J = 0,9 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [M + H] calculada

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290/361 para C16H19CIN7S2: 408,1; encontrada 408,2.

Exemplo 16. Síntese de f3S,4S/-8-{8-[(2-amino-3-cloropiridin-4il)sulfanil]pirido[4,3-d]pirimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan4-amina.

DIPEA, DMA

120 °C

Legenda: dioxano

Etapa 1.

[00751] 8-bromo-5-cloropirido[4,3-d]pirimidina (179 mg, 732 pmol) e (3S, 4S)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (175 mg, 732 μιτιοΙ) foram dissolvidas em DMA (3,66 mL) e DIPEA (1,27 mL, 7,32 mmols) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida para 120°C durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer f3S,4S/-8-{8-bromopirido[4,3-d]pirimidin-5-il}-3metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (182 mg, 65,9 %) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para Cieh^oBrNsO:

379,3; encontrada 379,9.

Etapa 2.

[00752] 3-cloro-4-(potassiossulfanil)piridin-2-amina (78,6 mg, 396 pmol), (3S,4S)-8-{8-bromopirido[4,3-d]pirimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina (100 mg, 264 pmol), Xantphos (30,5 mg, 52,8 pmol), Pd2dbas (24,1 mg, 26,4 pmol) e DIEA (91,7 pL, 528 pmol) foram pesados em um frasconete de micro-ondas equipado com uma barra de agitação. O vaso de reação foi purgado com N2 e dioxano (2,63 mL) foi adicionado, seguido por DIEA (91,7 pL, 528 pmol). O espaço vazio do vaso de reação foi recarregado 3 vezes com N2 e a mistura foi aquecida durante duas horas a 120°C sob irradiação por micro-ondas. A mistura resultante foi filtrada sobre celite e 0 solvente

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 302/411

291/361 foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi diretamente purificado por HPLC preparativa para fornecer f3S,4S/-8-{8-[(2-amino-

3-cloropiridin-4-il)sulfanil]pirido[4,3-d]pirimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina (5,70 mg, 4.75 %) como um sólido amarelo. ¹H RMN (500 MHz, Metanol-c/4) δ 9,57 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,38-4,30 (m, 2H), 4,27 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,62 (ddd, J = 14,0, 11,1, 3,0 Hz, 1H), 3,52 (ddd, J = 14,0, 11,3, 2,9 Hz, 1H), 3,49-3,47 (m, 1H), 2,13-2,04 (m, 2H), 1,98 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LC-EM (ESI): m/z: [M + H] calculada para C21H25CIN7OS: 458,1; encontrada 458,5,

Exemplo 17. Síntese de (/R)-8-[8-(2,3-diclorofenil)pirido[4,3d]pirimidin-5-il]-8-azaspiro[4.5]decan-1-amina.

DMA, 80C, 2h

DIPEA

Pd(tetrakis), K₂CO₃

EtOH, 80C, 1h

HCI/dioxane

MeOH

Legendas da figura: tetracis - dioxano

Etapa 1.

[00753] A uma solução de 8-bromo-5-cloropirido[4,3-d]pirimidina (25 mg, 102 μιτιοΙ) em DMA (1 mL) foi adicionada 2-metil-N-((fí)-8azaspiro[4.5]decan-1-il)propano-2-sulfinamida (28,9 mg, 112 μηποΙ) e DIPEA (88,8 μί, 510 μηποΙ). A mistura foi tampada e agitada a 80°C durante duas horas. A reação foi concluída de acordo com LCMS. A mistura de reação resultante foi diluída com EtOAc e H2O. A camada orgânica foi separada e em seguida lavada mais três vezes com H2O. a camada orgânica resultante foi separada, seca sobre MgSCU, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 303/411

292/361 por cromatografía de coluna usando 0-100% de EtOAc/heptano para produzir o produto desejado N-((R)-8-(8-bromopirido[4,3-d]pirimidin-5il)-8-azaspiro[4.5]decan-1 -il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (40,0 mg,

84,2%). LCMS (ESI): m/z [M + H] calculada para C2oH29BrNsOS:

466,12; encontrada 466,3.

Etapa 2.

[00754] A um frasconete de reação foram adicionados N-((R)-8-(8bromopirido[4,3-d]pirimidin-5-il)-8-azaspiro[4.5]decan-1-il)-2metilpropano-2-sulfinamida (20 mg, 42,8 pmol), ácido (2,3-diclorofenil) borônico (12,2 mg, 64,1 pmol), carbonato de potássio (17,6 mg, 128 pmol), e tetracis (2,95 mg, 2,56 pmol). O frasconete foi evacuado sob vácuo elevado durante 10 min antes da adição em álcool desgaseifiçado (548 pL). A mistura resultante foi purgada e evacuada com N2 três vezes e em seguida agitada a 80°C durante uma hora. A mistura de reação resultante foi filtrada através de uma almofada de lavagem de ceiite com DCM e MeOH. O filtrado resultante foi purificado por cromatografía de coluna para produzir N-((R)-8-(8(2,3-diclorofenil)pirido[4,3-d]pirimidin-5-il)-8-azaspiro[4.5]decan-1 -il)-2metilpropano-2-sulfinamida (11 mg, 48,4 %). LCMS (ESI): m/z [M + H] calculada para C27H32CI2N5OS: 533,5; encontrada 533,3.

Etapa 3.

[00755] N-((fí)-8-(8-(2,3-diclorofenil)pirido[4,3-d]pirimidin-5-il)-8azaspiro[4.5]decan-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (25 mg, 46.9 pmol) foi dissolvida em MeOH (2 mL) e em seguida adicionado HCI a 4 M em dioxano (1 mL, 4,00 mmols). A mistura foi agitada em um frasconete tampado durante uma hora. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía de fase reversa para produzir (/ R)-8-[8-(2,3diclorofenil)pirido[4,3-d]pirimidin-5-il]-8-azaspiro[4.5]decan-1amina (8,79 mg, 43,9%) como 0 sal de ácido fórmico. ¹H RMN (500

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MHz, metanol-c/4) δ 9,59 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 25,8, 13,6 Hz, 3H), 3,51 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,19 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,30-2,12 (m, 1H), 2,10-1,76 (m, 5H), 1,76 - 1,53 (m, 3H). LCMS (ESI): m/z [M + H] calculada para C22H24CI2N5: 428,1; encontrada 428,4.

Exemplo 18. Síntese de (1 R)-8-[8-(3-clorofenil)pirido[4,3-d]pirimidin-5il]-8-azaspiro[4.5]decan-1-amina.

[00756] (1 R)-8-[8-(3-clorofenil)pirido[4,3-d]pirimidin-5-il]-8azaspiro[4.5]decan-1-amina foi sintetizada de maneira similar ao Exemplo 17, exceto que ácido (2,3-diclorofenil)borônico foi substituído com ácido (3-clorofenil)borônico. ¹H RMN (500 MHz, metanol-c/4) δ 9,58 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,73 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J = 8,0, 2,1, 1,2 Hz, 1H), 4,18 - 4,01 (m, 3H), 3,52 - 3,41 (m, 2H), 3,23 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,29 - 2,17 (m, 1H), 2,07 - 1,78 (m, 5H), 1,78 1,53 (m, 3H). LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C22H25CIN5: 394,2; encontrada 394,3.

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Exemplo 19. Síntese de 4-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-7-(2,3diclorofen i I)-1H ,2H ,3 H-pi rrolo[3,4-c] pi ridi n-1 -one.

Legenda: dioxano

Etapa 1.

[00757] 4-cloro-1 H,2H,3H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (50 mg, 296 pmol) e N-(4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (317 mg, 1,48 mmols) foram dissolvidos em DMA (1,47 mL) e DIPEA (514 pL, 2,96 mmols) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 110°C durante 4 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer N-(4-metil-1 {1 -oxo-1 H ,2H, 3 H-pi rrolo[3,4-c]pi ridi n-4-i IJpiperidi n-4-i l)carbamato de terc-butila (72,0 mg, 70,5%) como um sólido marrom. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C18H26N4O3: 347,2; encontrada 347,5.

Etapa 2.

[00758] 7erc-butil-N-(4-metil-1 -{1 -oxo-1 H ,2H ,3 H-pi rrolo[3,4-c]pi ridi n-

4-il}piperidin-4-il)carbamato (100 mg, 288 pmol) foi dissolvido em MeCN (1,44 mL) e NBS (56,2 mg, 316 pmol) foi adicionado. Após agitação durante 30 min em temperatura ambiente 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer terc-butil-A/-(1-{7-bromo-1oxo-1 H,2H,3H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il}-4-metilpiperidin-4-il)carbamato (98,0 mg, 80,3 %) como um bege sólido. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para Ci8H25BrN4O₃: 424,1; encontrada 423,7.

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Etapa 3.

[00759] A uma solução de terc-butil-A/-(1-{7-bromo-1-oxo-1 H,2H,3Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-il}-4-metilpiperidin-4-il)carbamato (80 mg, 0,19 mmols) em dioxano (3 ml) foram adicionados ácido (2,3diclorofenil)borônico (72 mg, 0,38 mmols) e PdCl2(dppf) (15 mg, 0,019 mmols). Uma solução aquosa de CS2CO3 (72 mg, 0,38 mmols) em 1 mL de água foi adicionada. A reação foi selada e submetida a microondas a 100°C durante duas horas. Ela foi em seguida resfriada para temperatura ambiente, extraída com EtOAc (3x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas, lavadas com salmoura (5 mL), secas (MgSOzí), filtradas e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 0 produto desejado como um sólido branco. O sólido foi apreendido em dioxano (2 mL) e uma solução de HCI em dioxano (1 M, 1 mL, excesso) foi adicionada. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas para fornecer um precipitado amarelo, que foi filtrado e secado por ar para fornecer 0 sal de HCI de 4-(4-amino-4meti Ipiperidi n-1 -il)-7-(2,3-diclorofenil)-1 Η, 2H ,3 H-pi rrolo[3,4-c]pi ridi n-1 ona (20 mg, 27%). ¹H RMN (500 MHz, metanol-c/4) δ 8,00 (s, 1H), 7,65 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 2H), 4,16 (s, 1H), 3,79 (s, 1 H), 3,37 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,18 (s, 1H), 2,12 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,60 (s, 3H); LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C19H21CI2N4O: 391,1; encontrada 391,3.

Exemplo 20. Síntese de 7-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]-4-(4amino-4-metilpiperidin-1 -il)-1 H ,2H ,3 H-pi rrolo[3,4-c]pi ridi n-1 -ona.

Pd₂dba₃, Xantphos DIEA dioxane , 120 °C 2. HCI, dioxane/MeOH

Legenda: dioxano [00760] 3-Cloro-4-(potassiosulfanil)piridin-2-amina (52,4 mg, 264

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 307/411

296/361 μιτιοΙ), Ν-(1 -{7-bromo-1 -οχο-1 Η ,2Η ,3 H-pi rrolo[3,4-c]pi ridi n-4-il}-4metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (75 mg, 176 μιτιοΙ), Xantphos (20,3 mg, 35,2 μηποΙ) e Pd2dbas (16,1 mg, 17,6 μηποΙ) foram adicionados em um frasconete de micro-ondas. O vaso de reação foi purgado com N2e dioxano (1,75 mL) foi adicionado, seguido por DIEA (61,1 pL, 352 μηποΙ). O espaço vazio do vaso de reação foi recarregado 3 vezes com N2 e a mistura foi aquecida durante 2 horas a 120°C sob irradiação sob micro-ondas. A mistura crua foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada sobre celite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo foi apreendeido em MeOH (1 mL). HCI em dioxano (4 M, 0,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 produto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 4,6 mg (6 %) de 7-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]-4(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-1 H,2H,3H-pirrolo[3,4-c]piridin-1 -ona. ¹H RMN (500 MHz, Metanol-c/4) δ 8,30 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,18 (dt, J = 14,2, 4,6 Hz, 2H), 3,58 - 3,45 (m, 2H), 1,97 - 1,90 (m, 4H), 1,54 (s, 3H); LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C18H22CIN6OS: 405,1; encontrada 405,3.

Exemplo 21, Síntese de 1-{1-[5-(2,3-diclorofenil)-6-metilimidazo[1,2a]pirazin-8-il]-4-metilpiperidin-4-il}metanamina.

Me

DMA, 100C, 1h

2. HCI dioxane/MeOH

Legenda: dioxano

Etapa 1.

[00761] A uma solução de 5-bromo-8-cloro-6-metilimidazo[1,2a]pirazina (500 mg, 2,02 mmols) em DMA (10,1 mL) foi adicionada NPetição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 308/411

297/361 [(1 -cloro-4-metilpiperidin-4-il)metil]carbamato de terc-butila (583 mg, 2,21 mmols) e DIPEA (1,75 mL, 10,1 mmols). A mistura de reação foi agitada em urn frasconete tampado a 100°C durante uma hora. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Ο resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para produzir N-[(1{5-bromo-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}-4-metilpiperidin-4il)metil]carbamato de terc-butila (580 mg, 65%) LCMS (ESI): m/z [M + H] calculada para CigHggBrNsCh: 438.1; encontrada 438,4.

Etapa 2.

[00762] A um frasconete foram adicionados ácido (2,3diclorofenil)borônico acid (121 mg, 638 pmol), (2,3-diclorofenil)borônico (121 mg, 638 pmol), AntPhos (34 mg, 91,2 pmol), K3PO4 (288 mg, 1,36 mmols) e Pd(OAc)₂ (10 mg, 45,6 pmol). A mistura foi evacuada sob vácuo local durante 10 min antes da adição em dioxano desgaseificado (4,56 mL). A mistura resultante foi carregada com N₂ e desgaseificada três vezes antes de agitar a 110°C durante 2 horas. A mistura de reação resultante foi filtrada através de uma almofada de lavagem de celite com DCM e MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e 0 resíduo foi apreendido em MeOH (2 mL). HCI (4 M em dioxano, 1 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 1-{1-[5-(2,3-diclorofenil)-6-metilimidazo[1,2a]pirazin-8-il]-4-metilpiperidin-4-il}metanamina (4.40 mg, 2,39%) como um sólido incolor. ¹H RMN (500 MHz, Metanol-c/4) δ 8,57 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,49 (d, J = 1,3 Hz, 1H),

7,45 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,85 - 4,76 (m, 2H), 3,80 (dtd, J = 13,6, 10,3, 3,2 Hz, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,72 (ddt, J = 13,4, 10,1,3,7 Hz, 2H), 1,67- 1,55 (m, 2H), 1,24 (s, 3H); LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C20H24CI2N5: 404,1;

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 309/411

298/361 encontrada 404,1.

Exemplo 22. Síntese de (3S,4S)-8-[7-(2,3-diclorofenil)-6metilpirazolo[1,5-a]pirazin-4-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina.

Legendas da figura: em seguida - dioxano

Etapa 1.

[00763] Um frasconete de 20 mL foi carregado com 7-bromo-4cloro-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazina (300 mg, 1,21 mmols), A/-[(3S,4S)8-cloro-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]cloranamina (352 mg,

1,45 mmols), DMA (6 mL), e A/,A/-di-isopropiletilamina (1,05 mL, 6,04 mmols), sequencialmente. O frasco foi em seguida selado e aquecido para 85°C. Após agitação durante 16 horas, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e dicarbonato de di-terc-butila (1,05 g, 4.84 mmols) foi adicionado em uma porção. Após agitação durante uma hora, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (30 mL) e água (10 mL), e as camadas foram separadas. A solução orgânica foi em seguida lavada com água (10 mL), cloreto de sódio aquoso meio saturado (10 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (10 mL) sequencialmente. A solução orgânica foi em seguida seca sobre sulfato de sódio. A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer um óleo laranja. Este óleo bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer A/-[(3S,4S)-8-{7-bromo-6metilpirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4il]carbamato de terc-butila (475,7 mg, 82% de produção) como uma espuma rosa clara. LC-EM (ESI): m/z: [M + H] calculada para C2iH3iBrNsO3: 480,1; encontrada 480,0.

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 310/411

299/361

Etapa 2.

[00764] A 20 mL vial foi carregado com terc-butila N-[(3S,4S)-8-{7bromo-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de (200 mg, 0,4 mmols), ácido (2,3diclorofenil)borônico (95,3 mg, 0,5 mmols), fosfato de tripotássio (263 mg, 1,24 mmols), 4-(antracen-9-il)-3-terc-butil-2,3-di-hidro-1,3benzoxafosfol (30,8 mg, 0,08 mmols), e dioxano desgaseificado (4 mL). a suspensão resultante foi em seguida desgaseificada surante 10 min antes de acetato de paládio (II) (9,34 mg, 0,04 mmols) ser adicionado, e a mistura laranja foi desgaseificada durante mais 5 min. Após este tempo, o frasconete foi selado e aquecido para 105°C. Após agitação durante duas horas, a reação foi filtrada através de uma curta almofada de celite, e o filtrado foi em seguida concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer A/-[(3S,4S)-8-[7-(2,3diclorofenil)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-4-il]-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila como um óleo laranja impuro. Este óleo foi levado para a etapa seguinte sem outra manipulação. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C27H34CI2N5O3: 546,2; encontrada 546.1,

Etapa 3.

[00765] Um frasconete de 20 mL foi carregado com N-[(3S,4S)-8-[7(2,3-diclorofenil)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-4-il]-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (227 mg, 0,4 mmols), DCM (2 mL), e TFA (0,5 mL), sequencialmente, em temperatura ambiente. A solução amarela resultante foi deixada agitar durante uma hora antes de a mistura de reação ser concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo laranja. Este material bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer (3S,4S)-8-[7-(2,3diclorofenil)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-4-il]-3-metil-2-oxa-8

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300/361 azaspiro[4.5]decan-4-amina (6,9 mg, 3,7% de produção) como um sólido branco fofo. (3S,4S)-8-[7-(2,3-diclorofenil)-6-metilpirazolo[1,5a]pirazin-4-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina como um sal de formiato. ¹H RMN (500 MHz, metanol-c/4) δ 8.53 (s, 1H), 7,80 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 8,1,7,6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,41 - 4,26 (m, 3H), 3,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,48 - 3,34 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,02 - 1,91 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,79 - 1,73 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C22H26CI2N5O: 446,1; encontrada 446,4.

Exemplo 23. Síntese de (3S,4S)-8-[7-(2-cloro-3-metoxifenil)-6metilpirazolo[1,5-a]pirazin-4-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina.

Me

DIPEA, DMA

100 °C

Etapa 1.

[00766] Um frasconete de 20 mL foi carregado com 7-bromo-4cloro-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazina (300 mg, 1,2 mmols), A/-[(3S,4S)-8cloro-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]chloranamina (352 mg, 1,5 mmols), DMA (6 mL), e A/,A/-di-isopropiletilamina (1,05 mL, 6.04 mmols), sequencialmente. O frasco foi em seguida selado e aquecido para 85°C. Após agitação durante 16 horas, a reação foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer (3S, 4S)-8-{8-bromo-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina (360 mg, 78%). LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para Cie^sBrNsO: 380,1; encontrada 380,1.

Etapa 2.

[00767] A uma solução de (3S,4S)-8-{8-bromo-7-metilimidazo[1,2

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 312/411

301/361

c]pirimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (75 mg, 0,2 mmols) e ácido (2,3-diclorofenil)borônico (56 mg, 0,29 mmols) em DME (990 μΙ_) e H2O (197 μΙ_) foi adicionado carbonato de sódio (42 mg, 0,3944 mmols), em seguida tetracis(trifeniifosfina)paládio(0) (23 mg, 0,02 mmols) foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi agitada a 100°C durante uma hora. Após resfriar para temperatura ambiente a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 10 mg (17%) de (3S, 4S)-8-[7-(2-cloro-3-metoxifenil)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-4-il]-3metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina. ¹H RMN (500 MHz, metanol-c/4) δ 7,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,3, 7,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J= 8,4, 1,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J= 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,30 - 4,17 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,49 (ddt, J = 13,8, 10,3, 3,5 Hz, 1H),

3,46 - 3,37 (m, 1H), 3,11 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 2,11 (s, 3H), 1,94 (dddt, J = 27,6, 14,1, 10,3, 3,9 Hz, 2H), 1,84 - 1,69 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LC-EM (ESI): m/z: [M + H] calculada para C23H29CIN5O2: 442,2; encontrada 442,4.

Exemplo 24. Síntese de 4-{[4-(4-amino-4-metilpiperidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirazin-7-il]sulfanil}-3-cloropiridin-2-amina.

HN

NHBoc

Me

DIPEA

DMA, 85 °C

NHBoc

Me

SK

Cl

Pd₂(dba)₃, xantphos DIPEA

Me

Etapa 1.

[00768] Um frasconete de 4 mL foi carregado com 4

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302/361 cloropirazolo[1,5-a]pirazina (50 mg, 0,3 mmols), N-(4-metilpiperidin-4il)carbamato de terc-butila (83 mg, 0,39 mmols), DMA (2 mL), e Λ/,Λ/diisopropiletilamina (281 pL, 1,6 mmols), sequencialmente. O frasco foi em seguida selado e aquecido para 120°C. Após 16 horas, a reação foi diluída com acetato de etila (10 mL) e água (5 mL). As camadas foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com água (5 mL) e cloreto de sódio saturado aquoso (5 mL), sequencialmente. A solução orgânica lavada foi em seguida seca sobre sulfato de sódio. A solução seca foi em seguida filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer um óleo laranja. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer A/-(4-metil-1-{pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}piperidin4-il)carbamato de terc-butila (101 mg, 94,3% de produção) como um óleo amarelo claro. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C17H26N5O2: 332,2; encontrada 332,0.

Etapa 2, [00769] Um frasconete de 20 mL foi carregado com A/-(4-metil-1 {pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}piperidin-4-il)carbamato de terc-butila (101 mg, 0,3 mmols) e DMA (2,54 mL) antes de ele ser resfriado para 0°C. Uma vez resfriada, uma solução de A/-bromossuccinimida (57 mg, 0,3 mmols) em DMA (0,5 mL) foi adicionada à mistura gota a gota durante 10 min para fornecer uma solução bordô. Após 0,5 hr, a reação foi diluída com água (5 mL) e acetato de etila (10 mL). A mistura bifásica foi separada, e a solução orgânica foi lavada com água (5 mL) e cloreto de sódio saturado aquoso (5 mL), sequencialmente. As lavagens aquosas combinadas foram em seguida extraídas com acetato de etila (10 mL), e as soluções orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio. A solução seca foi filtrada, e 0 filtrado foi concentrado para um óleo laranja que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer A/-(1-{7-bromopirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}-4metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (37,3 mg, 30% de produção)

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 314/411

303/361 como um sólido branco. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para

Ci7H25BrNsO2: 410,1; encontrada 409,9.

Etapa 3.

[00770] Um frasconete de micro-ondas de 2 mL foi carregado com A/-(1-{7-bromopirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (37 mg, 0,09 mmols), 3-cloro-4-(potassiossulfanil)piridin2-amina (22 mg, 0,11 mmols), xantphos (10 mg, 0,02 mmols), dioxano desgaseificado (910 pL), e N,N-di-isopropiletilamina (47,4 pL, 0,27 mmols), sequencialmente. A mistura resultante foi desgaseificada borbulhando gás de nitrogênio através da solução durante 10 min, e em seguida tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (8 mg, 0,01 mmols) foi adicionado ao frasconete em uma porção. A mistura foi em seguida desgaseificada durante mais 5 min antes de ela ser selada. A mistura foi em seguida aquecida para 120°C por meio de radiação por microondas e agitada durante 1,5 horas. Após este tempo, a mistura foi em seguida filtrada através de uma almofada de celite e concentrada para um óleo laranja. Este óleo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer (1-(7-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazolo[1,5a]pirazin-4-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila como um óleo laranja impuro que foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C22H29CIN7O2S: 490,2; encontrada 490,5.

Etapa 4.

[00771] Um frasconete de 20 mL foi carregado com Λ/-(1-{7-[(2amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}-4metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (45 mg, 0,09 mmols), DCM (2 mL), e TFA (0,5 mL), sequencialmente, para fornecer uma solução vermelha-laranja brilhante. Esta solução foi deixada agitar a 23°C durante uma hora. Após este tempo, a mistura de reação foi concentrada para um óleo vermelho-laranja que foi purificado por

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 315/411

304/361

HPLC preparativa para fornecer 4-{[4-(4-amino-4-metilpiperidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirazin-7-il]sulfanil}-3-cloropiridin-2-amina (17 mg, 0,04 mmols, 46%) como um sólido branco. 4-{[4-(4-amino-4-metilpiperidin1 -il)pirazolo[1,5-a]pirazin-7-il]sulfanil}-3-cloropiridin-2-amina como um sal deformiato. ¹H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,13 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,43 (dt, J = 13,9, 4,6 Hz, 2H), 3,67 (dt, J = 14,0, 6,9 Hz, 2H), 1,96 (dd, J = 6,8, 4,6 Hz, 4H), 1,55 (s, 3H); LC-EM (ESI): m/z: [M + H] calculada para C17H21CIN7S: 390,1; encontrada 390,4.

Exemplo 25. Síntese de (3S,4S)-8-{7-[(2-amino-3-cloropiridin-4il)sulfanil]pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan4-amina.

DMA

2. BOC2O

NBS

DMA

Pd₂(dba)₃, xantphos DIPEA, dioxane

Legenda: dioxano

Etapa 1.

[00772] Um frasconete de 20 mL foi carregado com 4cloropirazolo[1,5-a]pirazina (200 mg, 1,30 mmols), (3S,4S)-3-metil-2oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (379 mg, 1,5 mmols), DMA (7 mL), e A/,A/-di-isopropiletilamina (1 mL, 6,5 mmols), sequencialmente. O frasco foi em seguida selado e aquecido para 120°C. Após agitação durante 60 horas, a reação foi resfriada para temperatura ambiente, e dicarbonato de di-terc-butila (1,41 g, 6,5 mmols) foi adicionado em

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 316/411

305/361 uma porção. Após agitação durante uma hora, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 mL) e água (5 mL), e as camadas foram separadas. A solução orgânica foi em seguida lavada com água (5 mL) e cloreto de sódio saturado aquoso (5 mL) sequencialmente. As lavagens aquosas combinadas foram em seguida extraídas com acetato de etila (20 mL), e as soluções orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio. A solução seca foi em seguida filtradas, e o filtrado foi concentrado para fornecer um óleo laranja. Este óleo bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer Λ/[(3S,4S)-3-metil-8-{pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (503 mg, 100% de produção) como óleo verde. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C20H30N5O3: 388,2; encontrada 388,1.

Etapa 2.

[00773] Um frasconete de 20 mL foi carregado com N-[(3S,4S)-3metil-8-{pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4il]carbamato de terc-butila (555 mg, 1,4 mmols) e DMA (11 mL). A solução estanha clara resultante foi em seguida resfriada para 0°C. Uma vez resfriada, uma solução de A/-bromossuccinimida (227 mg, 1,28 mmols) em DMA (3 mL) foi adicionada à reação em um modelo lento, gota a gota. A solução resultante foi deixada agitar durante uma hora a 0°C. Após este tempo, a mistura de reação foi diluída com água (15 mL) e acetato de etila (15 mL), e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (10 mL), e a solução orgânica combinada foi lavada com água (2 x 10 mL) e cloreto de sódio saturado aquoso (10 mL), sequencialmente. A solução orgânica lavada foi em seguida seca sobre sulfato de sódio. A solução seca foi filtradas, e 0 filtrado foi concentrado para fornecer um óleo laranja que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer N-[(3S,4S)-8{7-bromopirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decanPetição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 317/411

306/361

4-il]carbamato de terc-butila (92 mg, 14% de produção) como uma espuma branca. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para

C2oH29BrNs03: 466,1; encontrada 466,2.

Etapa 3.

[00774] Um frasconete de micro-ondas de 2 mL foi carregado com A/-[(3S,4S)-8-{7-bromopirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (53 mg, 0,1 mmols), 3cloro-4-(potassiossulfanil)piridin-2-amina (27 mg, 0,1 mmols), xantphos (13,1 mg, 0,02 mmols), dioxano desgaseificado (1 mL), e Λ/,ΛΖ-diisopropiletilamina (59,2 pL, 0,3 mmols), sequencialmente. A mistura resultante foi desgaseificada borbulhando gás de nitrogênio através da solução durante 10 min, e em seguida tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (10 mg, 0,01 mmols) foi adicionado ao frasconete em uma porção. A mistura foi em seguida desgaseificada durante mais 5 min antes de ela ser selada. A mistura foi em seguida aquecida para 120°C por meio de radiação por micro-ondas e agitada durante 1,5 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada para um óleo laranja. Este óleo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer terc-butil-A/[(3S, 4S)-8-{7-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]pirazolo[1,5-a]pirazin4-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato como um óleo laranja impuro que foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C25H33CIN7O3S: 546,2; encontrada 546,5.

Etapa 4.

[00775] Um frasconete de 20 mL foi carregado com A/-[(3S,4S)-8-{7[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}-3-metil-2oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (62 mg, 0,1 mmols) e DCM (2 mL), fornecendo uma solução laranja. TFA (0,5 mL) foi adicionado à solução, e a mistura resultante foi deixada agitar

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 318/411

307/361 durante uma hora. Após este tempo, a mistura de reação foi concentrada para um resíduo laranja-vermelho que foi purificado por HPLC preparativa para fornecer (3S,4S)-8-{7-[(2-amino-3-cloropiridin4-il)sulfanil]pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina (23,4 mg, 46,2% de produção) como um sal deformiato. ¹H RMN (500 MHz, Metanol-c/4) δ 8,16 (s, 1H), 7,95 (d,

J = 2,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J =2,5

Hz, 1H), 5,67 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,58 - 4,47 (m, 2H), 4,37 - 4,28(m,

1H), 4,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,52 - 3,44(m,

2H), 3,40 (ddd, J = 14,0, 11,3, 2,9 Hz, 1H), 2,00 - 1,90 (m, 3H), 1,78 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 1,33 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C20H25CIN7OS: 446,1; encontrada 446,2.

Exemplo 26. Síntese de (3S,4S)-8-[7-(2,3-diclorofenil)pirazolo[1,5a]pirazin-4-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina.

Etapa 1.

[00776] Um frasconete de 2 mL foi carregado com A/-[(3S,4S)-8-{7bromopirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4il]carbamato de terc-butila (32 mg, 0,07 mmols), ácido (2,3diclorofenil)borônico (16 mg, 0,08 mmols), carbonato de potássio (37 mg, 0,27 mmols), e acetonitrila desgaseificada (677 pL). A mistura resultante foi desgaseificada borbulhando gás de nitrogênio através da solução durante 10 min, e em seguida Pd(dppf)CÍ2 (11 mg, 0,014 mmols) foi adicionado ao frasconete. A mistura foi em seguida desgaseificada durante mais 5 min e aquecida para 105°C durante 2 horas. A mistura resultante foi resfriada e filtrada através de uma almofada de celite. 0 filtrado foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna para fornecer Λ/Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 319/411

308/361 [(3S,4S)-8-[7-(2,3-diclorofenil)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il]-3-metil-2-oxa8-azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (36 mg, 100% de produção) como uma espuma laranja que foi levada para a etapa seguinte sem outra purificação. LC-EM (ESI): m/z: [M + H] calculada para C26H31CI2N5O3: 532,2; encontrada 532,1.

Etapa 2.

[00777] Um frasconete de 20 mL foi carregado com A/-[(3S,4S)-8-[7(2,3-diclorofenil)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il]-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (36 mg, 0,06 mmols), DCM (2 mL), e TFA (0,5 mL), sequencialmente. Após agitação durante uma hora, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo vermelho-laranja espresso que foi purificado por HPLC preparativa para fornecer (3S,4S)-8-[7-(2,3diclorofenil)pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il]-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina (5,54 mg, 18,9% de produção). ¹H RMN (500 MHz, Metanol-c/4) δ 7,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,47 - 7,44 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,46 - 4,29 (m, 3H), 4,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,46-3,32 (m, 2H), 2,05- 1,92 (m, 3H), 1,79 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C21H24CI2N5O: 432,1; encontrada 432,3.

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309/361

Exemplo 27. Síntese de [4-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-7-(2,3diclorofenil)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il]metanol.

DMA, 85 °C

Pd(OAc)₂, K₃PO₄

OH

Etapa 1.

[00778] Um frasconete de 40 mL foi carregado com 4-cloro-6metilpirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (500 mg, 2,08 mmols), A/-(4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (533 mg, 2,4 mmols), DMA (10 mL), e A/,A/-di-isopropiletilamina (2 mL, 10,4 mmols), sequencialmente. O frasco foi em seguida selado e aquecido para 120°C. Após agitação durante 16 horas, a reação foi resfriada e diluída com acetato de etila (40 mL) e água (10 mL). As camadas foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com água (10 mL) e cloreto de sódio saturado aquoso (10 mL), sequencialmente. A solução orgânica lavada foi em seguida seca sobre sulfato de sódio. A solução seca foi filtrada e o filtrado foi concentrado para um óleo laranja. Este material bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 4-(4{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-4-metilpiperidin-1-il)-6-metilpirazolo[1,5

a]pirazina-2-carboxilato de etila (836 mg, 96,3% de produção) como um óleo amarelo claro. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C21H32N5O4: 418,2; encontrada 418,1.

Etapa 2.

[00779] Um frasconete de 8 mL foi carregado com 4-(4-{[(tercbutóxi)carbonil]amino}-4-metilpiperidin-1-il)-6-metilpirazolo[1,5a]pirazina-2-carboxilato de etila (200 mg, 0,4 mmols) e DMF (3 mL). A

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310/361 solução estanha clara resultante foi resfriada para 0°C. Ua vez resfriada, uma solução de A/-bromossuccinimida (76 mg, 0,43 mmols) em DMF (2,0 mL) foi adicionada à reação em um modelo gota a gota, lento. A solução resultante foi deixada agitar durante uma hora a 0°C. Após este tempo, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e acetato de etila (10 mL), e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (10 mL), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2x5 mL) e cloreto de sódio saturado aquoso (5 mL), sequencialmente. A solução orgânica lavada foi em seguida seca sobre sulfato de sódio. A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para um óleo rosa que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 7-bromo-4-(4-{[(tercbutóxi)carbonil]amino}-4-metilpiperidin-1 -il)-6-metilpirazolo[1,5a]pirazina-2-carboxilato de etila (165,7 mg, 69,6% de produção) como uma espuma branca. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C2iH3iBrCl2NsO4: 496,11; encontrada 496,0.

Etapa 3.

[00780] Um frasconete de 20 mL foi carregado com 7-bromo-4-(4{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-4-metilpiperidin-1-il)-6-metilpirazolo[1,5a]pirazina-2-carboxilato de etila (100 mg, 0,2 mmols), ácido (2,3diclorofenil)borônico (46 mg, 0,24 mmols), fosfato de tripotássio (128 mg, 0,6 mmols), 4-(anthracen-9-il)-3-terc-butil-2,3-di-hidro-1,3benzoxafosfole (15 mg, 0,04 mmols), e dioxano desgaseificado (2 mL). A suspensão resultante foi em seguida desgaseificada durante 10 min antes de acetato de paládio(ll) (4,51 mg, 0,02 mmols) ser adicionado, e a mistura laranja foi desgaseificada durante mais 5 min. Após este tempo, o frasconete foi selado e aquecido para 105°C. Após duas horas, a mistura de reação foi resfriada e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi em seguida concentrado e purificado por cromatografia de coluna para fornecer 4-(4-{[(tercPetição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 322/411

311/361 butóxi)carbonil]amino}-4-metilpiperidin-1 -il)-7-(2,3-diclorofenil)-6metilpirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (75,8 mg, 67% de produção). LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C27H34CI2N5O4:

562,2; encontrada 562,2.

Etapa 4.

[00781] Um frasconete de 20 mL foi carregado com 4-(4-{[(tercbutóxi)carbonil]amino}-4-metilpiperidin-1-il)-7-(2,3-diclorofenil)-6metilpirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (76 mg, 0,13 mmols) e DCM (1,3 mL) antes de ela ser resfriada para -78°C. Uma vz resfriada, DIBAL-H (1 M in DCM, 538 pL, 0,53 mmols) foi adicionado em um modelo gota a gota. Após adição complete, a reação foi deixada agitar a -78°C durante 30 min antes de ela ser aquecida para 0°C e agitada durante mais 30 min. Após este tempo, a reação foi mais uma vez resfriada para -78°C. Neste tempo, a solução de reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de sal de Rochelle (10 mL) pré-resfriada para 0°C, e a mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e deixada agitar vigorosamente durante a noite. As camadas foram em seguida separadas, e a fase aquosa foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio. A solução seca foi filtrada, e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi em seguida purificado por cromatografia de coluna para fornecer Λ/-{1-[7-(2,3diclorofenil)-2-(hidroximetil)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-4-il]-4metilpiperidin-4-il}carbamato de terc-butila como um esmalte claro, incolor que foi submetido à reação seguinte sem outra purificação.

Etapa 5.

[00782] Um frasconete de 20 mL foi carregado com Λ/-{1-[7-(2,3diclorofenil)-2-(hidroximetil)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-4-il]-4metilpiperidin-4-il}carbamato de terc-butila (46 mg, 0,09 mmols), DCM (2 mL), e TFA (0,5 mL), sequencialmente. A solução amarela clara

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312/361 resultante foi deixada agitar durante uma hora. Após este tempo, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer [4-(4-amino-4metilpiperidin-1 -il)-7-(2,3-diclorofenil)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2il]metanol (20,6 mg, 56% de produção) como um sólido branco fofo. [4(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-7-(2,3-diclorofenil)-6-metilpirazolo[1,5a]pirazin-2-il]metanol foi isolado como seu sal de formiato. ¹H RMN (500 MHz, Metanol-c/4) δ 8,50 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,35 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,37-4,27 (m, 2H), 3,63-3,51 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,05- 1,90 (m, 4H), 1,54 (s, 3H); LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C20H24CI2N5O: 420,13; encontrada 420,1.

Exemplo 28. Síntese de {4-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-8-il]-7-(2,3-diclorofenil)-6-metilpirazolo[1,5a]pirazin-2-il}metanol.

[00783] {4-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8il]-7-(2,3-diclorofenil)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}metanol foi sintetizado de maneira similar ao Exemplo 27, exceto que (4metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila foi substituído por (3S,4S)3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina ¹H RMN (500 MHz, metanol-c/4) δ 8,53 (s, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,37 - 4,25 (m, 3H), 3,97 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,49 3,34 (m, 2H), 3,27 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,02 - 1,90 (m, 2H), 1,90 - 1,82 (m, 1H), 1,79 - 1,72 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C23H28CI2N5O2: 476,2; encontrada 476,4.

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Exemplo 29. Síntese de {7-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]-4[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il]-6metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}metanol.

OEt OH

Etapa 1.

[00784] Um frasconete de micro-ondas de 5 mL foi carregado com 7-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]-4-[(3S,4S)-4-{[(tercbutóxi)carbonil]amino}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il]-6metilpirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (200 mg, 0,36 mmols), 3-cloro-4-(potassiossulfanil)piridin-2-amina (86 mg, 0,4 mmols), Xantphos (42 mg, 0,07 mmols), dioxano desgaseificado (3,6 mL), e A/,A/-di-isopropiletilamina (187 pL, 1,08 mmols), sequencialmente. A mistura resultante foi desgaseificada borbulhando gás de nitrogênio através da solução durante 10 min, e em seguida tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (33,1 mg, 0,0362 mmols) foi adicionado ao frasconete em uma porção. A mistura foi em seguida desgaseificada durante mais 5 min antes de ela ser selada. A mistura foi em seguida aquecida para 120°C por meio de radiação por microondas e agitada durante 1,5 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Ceiite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para um óleo laranja. Este óleo foi purificado por cromatografía de coluna para fornecer 7-[(2-amino-3cloropiridin-4-il)sulfanil]-4-[(3S,4S)-4-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-3metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il]-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazina-2carboxilato de etila (197 mg, 86% de produção) como uma espuma laranja. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C29H39CIN7O5S: 632,2; encontrada 632,5.

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314/361

Etapa 2.

[00785] Um frasconete de 20 mL foi carregado com 7-[(2-amino-3cloropiridin-4-il)sulfanil]-4-[(3S,4S)-4-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-3metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il]-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazina-2carboxilato de etila (197 mg, 0,31 mmols) e DCM (3 mL). A solução laranja resultante foi em seguida resfriada para -78°C. Uma vez resfriada, DIBAL-H (1 M em DCM, 1,2 mL, 1,2 mmols) foi adicionado à solução de uma maneira gota a gota, e a mistura resultante foi deixada agitar a -78°C durante 30 min. Após este tempo, a mistura de reação foi aquecida para 0°C e agitada durante mais 30 min. A mistura de reação foi em seguida resfriada para -78°C mais uma vez. A mistura de reação foi em seguida vertida em solução de sal de Rochelle aquoso saturado (10 mL) pré-resfriada para 0°C, e a mistura bifásica foi agitada vigorosamente durante a noite enquanto deixando a mistura aquecer para temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura bifásica foi transferida para um funil separatório, e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi em seguida extraída com DCM, e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio. A solução seca foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto so obtido foi em seguida purificado por cromatografia de coluna para fornecer A/-[(3S,4S)-8-{7-[(2-amino-3cloropiridin-4-il)sulfanil]-2-(hidroximetil)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-4il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (93 mg, 51% de produção) como um sólido estanho. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C27H37CIN7O4S: 590,2; encontrada 590,6.

Etapa 3.

[00786] Um frasconete de 20 mL em temperatura ambiente foi carregado com A/-[(3S,4S)-8-{7-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]-2(hidroximetil)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (93 mg, 0,158 mmols),

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DCM (2 mL), e TFA (0,5 mL), sequencialmente. A solução amarela resultante foi deixada agitar durante uma hora antes de a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo dourado denso que foi purificado por HPLC preparativa para fornecer {7-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]-4-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il]-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-2-il}metanol (40,2 mg, 52% de produção) como seu sal de formiato. ¹H RMN (500 MHz, Metanol-c/4) δ 8,11 (s, 1H), 7,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,65 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,58 (ddt, J = 13,5, 5,4, 2,6 Hz, 1H), 4,55 - 4,48 (m, 1H), 4,33 (qd, J = 6,5, 4,1 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 3,48 - 3,42 (m, 2H), 3,37 (ddd, J = 14,0, 11,3, 2,9 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,99- 1,89 (m, J = 4,2 Hz, 3H), 1,82 - 1,74 (m, 1 H), 1,33 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C22H29CIN7O2S: 490,2; encontrada 490,4.

Exemplo 30. Síntese de (3S,4S)-8-{7-[(2-amino-3-cloropiridin-4il)sulfanil]-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina.

TFA

Etapa 1

Cl

Me [00787] Um frasconete de micro-ondas de 8 mL foi carregado com A/-[(3S,4S)-8-{7-bromo-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}-3-metil-2-oxa8-azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (200 mg, 0,4163 mmols), 3-cloro-4-(potassiossulfanil)piridin-2-amina (99,2 mg, 0,49 mmols), Xantphos (48 mg, 0,08 mmols), dioxano desgaseificado (4,16 mL), e A/,A/-di-isopropiletilamina (215 pL, 1,24 mmols), sequencialmente. A mistura resultante foi desgaseificada borbulhando gás de nitrogênio através da solução durante 10 min, e em seguida tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (38.1 mg, 0,04163 mmols) foi adicionado ao frasconete em uma porção. A mistura foi em seguida

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316/361 desgaseificada durante mais 5 min antes de ela ser selada. A mistura foi em seguida aquecida para 120°C por meio de radiação por microondas e agitada durante 1,5 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para um óleo laranja. A purificação por cromatografia de coluna resultou em A/-[(3S,4S)-8-{7-[(2-amino-3cloropiridin-4-il)sulfanil]-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}-3-metil-2-oxa8-azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (233 mg, 100% de produção) como um óleo laranja. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C26H34CIN7O3S: 560,2; encontrada 560,3.

Etapa 2.

[00788] Um frasconete de 20 mL em temperatura ambiente foi carregado com A/-[(3S,4S)-8-{7-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]-6metilpirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4il]carbamato de terc-butila (233 mg, 0,41 mmols), DCM (2 mL), e TFA (1 mL), sequencialmente. A solução vermelha-laranja resultante foi deixada agitar durante uma hora antes de a mistura de reação ser concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo vermelho espesso que foi purificado por HPLC preparativa para fornecer (3S, 4S)-8-{7-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]-6-metilpirazolo[1,5a]pirazin-4-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (54 mg, 26% de produção) como sal de formiato. ¹H RMN (500 MHz, metanol-c/4) δ 8,21 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 5,61 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,62 - 4,56 (m, 1 H), 4,56 4,49 (m, 1H), 4,32 (qd, J = 6,5, 4,2 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 9,3, 0,9 Hz, 1H), 3,50 - 3,42 (m, 2H), 3,38 (ddd, J = 14,0, 11,3, 2,9 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,99-1,91 (m, J = 4,2 Hz, 4H), 1,81 1,75 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C21H27CIN7OS: 460,2; encontrada 460,4.

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317/361

Exemplo 31. Síntese de (3S,4S)-8-{5-[(2-amino-3-cloropiridin-4il)sulfanil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il}-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina.

Cl

Br>

‘Me

Legenda: dioxano

Etapa 1.

[00789] A/-[(3S,4S)-8-{5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazi n-8-il}-3metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (50 mg, 106 μιτιοΙ), 3-cloro-4-(potassiossulfanil)piridin-2-amina (31,5 mg, 159 μιτιοΙ), [5-(difenilfosfanil)-9,9-dimetil-9H-xanten-4-il]difenilfosfano (conhecido como XantPhos) (12,2 mg, 21,2 μιτιοΙ), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (10 mg, 10,6 μηποΙ) e uma barra de agitação magnética revestida com Teflon foram sequencialmente adicionados a um frasconete de micro-ondas de 2,5 mL. O frasconete foi tampado, e em seguida purgado com gás de nitrogênio durante 3 min. A este frasconete foi em seguida adicionado dioxano (1,1 mL), que foi purgado com gás de nitrogênio durante 30 minutos, seguido pela adição de A/,A/-di-isopropiletilamina (36,7 pL, 212 μιτιοΙ). Esta mistura heterogênea foi em seguida aquecida em um micro-ondas para 120°C durante 1,5 horas. A reação foi filtrada sobre uma almofada de celite, lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel. LCMS (ESI): m/z: [M + H] calculada para C24H32CIN8O3S: 547,2; encontrada 547,2.

Etapa 2 [00790] A uma solução de N-[(3S,4S)-8-{5-[(2-amino-3-cloropiridin4-il)sulfanil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il}-3-metil-2-oxa-8Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 329/411

318/361 azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (58 mg, 106 pmol) em

DCM (3 mL) foi adicionado TFA (706 pL). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante uma hora. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC prep para produzir (3S,4S)-8-{5-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pirazin-8-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina (20 mg, 38,6%) como sal de ácido fórmico. ¹H RMN (500 MHz, Metanol-c/4) δ 8,38 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,39 - 5,20 (m, 2H), 4,35 (qd, J = 6,5, 4,2 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,70 - 3,51 (m, 2H), 3,46 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 2,00 - 1,89 (m, 3H), 1,81 (dt, J = 14,1,3,6 Hz, 2H), 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 3H), LCMS (ESI): m/z [M + H] calculada para C19H24CIN8OS: 447,1; encontrada 447,4.

Exemplo 32, Síntese de (3S,4S)-8-[5-(2,3-diclorofenil)- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina.

Etapa 1.

[00791] A um frasconete de reação foram adicionados N-[(3S,4S)-8{5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il}-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (100 mg, 213 pmol), ácido (2,3-diclorofenil)borônico (60,8 mg, 319 pmol), Pd(dppf)CI₂-CH2CI₂ (34,7 mg, 42,6 pmol), e K2CO3 (117 mg, 852 pmol). A mistura foi borrifada com N2 durante 10 minutos antes da adição em ACN (2,1 mL). A reação foi agitada a 100°C durante uma hora. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna para produzir 0

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319/361 produto desejado. LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para

C25H31CI2N6O3: 533,2; encontrada 533,5.

Etapa 2.

[00792] A uma solução de N-[(3S,4S)-8-[5-(2,3-diclorofenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4il]carbamato de terc-butila (56 mg, 104 pmol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (260 pL). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 1,5 horas. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado por HPLC prep para produzir (3S, 4S)-8-[5-(2,3-diclorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-3-metil-2oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (18,5 mg, 38,5 pmol, 37%) como 0 sal de ácido fórmico. ¹H RMN (500 MHz, Metanol-c/4) δ 8,36 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 2H), 5,15 (ddt, J = 28,2, 13,7, 3,2 Hz, 2H), 4,33 (qd, J = 6,5, 4,4 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,62 (ddd, J = 14,1, 9,9, 4,3 Hz, 1H), 3,55 (ddd, J = 13,8, 11,0, 2,9 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 3H), 1,83 - 1,75 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C20H23CI2N6O: 433,1; encontrada 433,2.

Exemplo 33. Síntese de (3S,4S)-8-{7-[(2-amino-3-cloropiridin-4il)sulfanil]-[1,2,5]tiadiazolo[3,4-c]piridin-4-il}-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina.

120 °C, 2 h

Legendas da figura: acetonitrila - dioxano

Etapa 1.

[00793] A uma solução de 4-cloro-[1,2,5]tiadiazolo[3,4-c]piridina (230 mg, 1,34 mmols) e N-[(3S,4S)-8-cloro-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il]chloranamina (454 mg, 1,87 mmols) em DMA (7 mL) foi adicionado DIPEA (1 mL, 6,70 mmols) a 25°C. A mistura foi

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320/361 tampada e aquecida para 110°C durante duas horas. Após este tempo, a reação foi resfriada para 25°C e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi submetido à etapa seguinte sem outra purificação. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C14H20N5OS:

306,14; encontrada 306,1.

Etapa 2.

[00794] A uma solução de (3S,4S)-3-metil-8-{[1,2,5]tiadiazolo[3,4c]piridin-7-il}-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (409 mg, 1,34 mmol) em ACN (3,94 mL) foi adicionada N-bromossuccinimida (261 mg, 1,47 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluída com EtOAc (6 mL), lavada com NaHCOs saturado (2x3 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto submetido à etapa seguinte sem outra purificação. LC-

EM (ESI): m/z [M + H] calculada para CuHigBrNsOS: 384,04;
encontrada 384,2. Etapa 3. [00795] A um	frasconete	de	micro-ondas foram

adicionados (3S,4S)-8-{7-bromo-[1,2,5]tiadiazolo[3,4-c]piridin-4-il}-3metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (80 mg, 208 pmol), 3-cloro4-(potassiossulfanil)piridin-2-amina (82,6 mg, 416 pmol), Pd2dbas (19,0 mg, 20,8 pmol) , Xantphos (24 mg, 41,6 pmol), e DIEPA (53 mg, 416 pmol), e dioxano desgaseificado (1 mL). A mistura foi purgada com N2 e evacuada três vezes. A mistura de reação foi agitada sob condições de micro-ondas a 130°C durante duas horas. A mistura resultante foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer (3S,4S)-8-{7-[(2-amino-3cloropiridin-4-il)sulfanil]-[1,2,5]tiadiazolo[3,4-c]piridin-4-il}-3-metil-2-oxa8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (78,0 mg, 168 pmol, 80,8 %) como um sólido amarelo. ¹H RMN (500 MHz, Metanol-c/4) δ 8,41 (s, 1H), 8,22 (s,

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Η), 7,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 6,6,

4,2 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), δ

3,73 - 3,56 (m, 2H), 3,45 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,01 - 1,91 (m, 3H), 1,85 - 1,78 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,5 Hz, 3H), LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C19H23CIN7OS2: 464,10; encontrada 464,3.

Exemplo 34. Síntese de 4-{[4-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-c]piridin-7-il]sulfanil}-3-cloropiridin-2-amina.

/-Pr₂NEt, DMA

100 °C

Phl(OAc)₂Benzene, 85 °C

PPh₃Toluene, 110 °C

Pd₂(dba)₃, XantPhos /-Pr₂NEt, dioxane 120 °C, MW 2. TFA, CH₂CI₂

Legendas da figura: tolueno - benzeno - dioxano

Etapa 1.

[00796] A uma solução de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridin-4-amina (0,50 g, 1,98 mmols) em DMA (9,90 mL) foi adicionado Λ/-(4metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (0,63 g, 2,96 mmols) e Λ/,ΛΖdiisopropiletilamina (1,7 mL, 9,89 mmols) em temperatura ambiente. A reação foi aquecida para 100°C durante uma hora, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi submetido à etapa seguinte sem outra purificação. LC-EM (ESI): m/z [M + H]⁺ calculada para Ci6H25BrNsO4: 430,1; encontrada 430,1.

Etapa 2.

[00797] A/-[1-(4-amino-5-bromo-3-nitropiridin-2-il)-4-metilpiperidin-4il]carbamato de terc-butila (650 mg, 1,51 pmol) foi em benzeno (7,55 mL, 0,2 M). Acetato de (acetilóxi)(fenil)-À³-iodanila (0,53 g, 1,66 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 85°C durante 4 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com DCM,

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322/361 lavada com NaHCOs até o pH 8, e seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido à etapa seguinte. LC-EM (ESI): m/z [M + H]⁺ calculada para Cie^sBrNsCU:

428,1; encontrada 427,9.

Etapa 3.

[00798] Uma solução de trifenilfosfina (0,12 g, 0,46 mmol) em PhMe (0,5 mL) foi adicionada a uma solução de 3-óxido de 7-bromo-4-(4((terc-butoxicarbonil)amino)-4-metilpiperidin-1-il)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4c]piridina de terc-butila (0,15 g, 0,35 mmol) em PhMe (1,24 mL). A mistura de reação foi agitada durante 4 horas a 110°C, filtrada através da almofada de sílica-gel, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto resultante foi submetido à etapa seguinte sem outra purificação. LC-EM (ESI): m/z: [M + H] calculada para Ci6H23BrNsO3: 412,1; encontrada 412,0.

Etapa 4.

[00799] Um frasconete de micro-ondas foi carregado com Λ/-(1-{7bromo-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-c]piridin-4-il}-4-metilpiperidin-4il)carbamato de terc-butila (0,075g, 0,181mmol), 3-cloro-4(potassiossulfanil)piridin-2-amina (0,072 g, 0,362 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0,016 g, 0,0181 mmol), xantphos (0,02 g, 0,0362 mmol), e A/,A/-di-isopropiletilamina (0,0944 mL, 0,543 mmol). A mistura foi desgaseificada antes da adição em dioxano desgaseificado (1,80 mL 0,1 Μ). O frasconete de reação foi evacuado e purgado com N2três vezes antes de agitação sob condições de micro-ondas a 130°C durante duas horas. Após 1,5 horas, LCMS mostrou conversão total. A mistura de reação foi filtrada através da almofada de celite e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (3 mL), e TFA (1 mL) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante uma hora naquela temperatura. A mistura

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323/361 de reação foi concentrada sob pressão reduzida e submetida à coluna. A purificação por cromatografia de coluna de fase reversa forneceu 4{[4-(4-amino-4-metilpiperidin-1 -il)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-c]piridin-7il]sulfanil}-3-cloropiridin-2-amina (52,7 mg, 61% de produção). ¹H RMN (500 MHz, DMSO-c/6) δ 8,11 (s, 1H), 7,59 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,97 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,33 (s, 4H), 1,89 (s, 4H), 1,42 (s, 3H). LC-EM (ESI): m/z [M + H]+ calculada para C16H19CIN7OS: 392,1; encontrada 392,3.

Exemplo 35. Síntese de (3S,4S)-8-{5-[(2-amino-3-cloropiridin-4il)sulfanil]-6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il}-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina.

Me . MeMe

I ² 1i

NBS 2 NaOMe p N isopentyl nitrite hydrazine monohydrate

Me'T^^N DCM, 0-30°C M<%^Br MeOH, 100°C _CH₃I₂, 0-30C EtOH,70°C ^Νχ^Ό

NH₂ IHl<

NH₂

Legendas da figura: isopentil nitrito - mono-hidrato de hidrazina fenantrolina - dioxano

Etapa 1.

[00800] À mistura de 5-metilpirazin-2-amina (10 g, 92 mmols) em DCM (300 mL) foi adicionado NBS (16 g, 91,63 mmols) em uma porção a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 30°C durante uma hora. A mistura resultante foi vertida em Na2SOs saturado aquoso (100 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 3-bromo-5-metil-pirazin-2amina (12 g, 69% de produção,) como um sólido amarelo claro. ¹H

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RMN (400 MHz, CDCI₃-d) δ ppm 7,82 (s, 1 H) 4,79 - 5,03 (m, 2 H) 2,39 (s, 3 H).

Etapa 2.

[00801] À mistura de 3-bromo-5-metil-pirazin-2-amina (31 g, 164,87 mmols) em MeOH (150 mL) foi adicionado NaOMe (14 g, 263,79 mmols) em uma porção a 30°C sob N2. A mistura foi agitada a 100°C durante 6 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo resultante foi dissolvido em água (100 mL). A mistura foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografía de coluna (para fornecer 3-metóxi-5-metil-pirazin-2amina (21 g, 92% de produção) como um sólido branco. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃-d) δ ppm 7.39 (s, 1 H) 4.59 (br s, 2 H) 3,97 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H)

Etapa 3.

[00802] A uma solução de 3-metóxi-5-metil-pirazin-2-amina (21 g, 150,91 mmols) em CH2I2 (40 mL) foram adicionados isopentil nitrita (35,36 g, 301,82 mmols, 40,64 mL) e I2 (45,96 g, 181,09 mmols, 36.48 mL) a 0°C. A mistura foi aquecida para 30°C e agitada a 30°C durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em 300 mL de Na2SO₃saturado aquoso e a fase aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO₄ anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografía de coluna para fornecer 2-iodo-3-metóxi-5-metil-pirazina (21 g, 55,65% de produção) como um sólido amarelo. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃-d) δ ppm 7,81 (s, 1 H) 3,99 (s, 3 H) 2,40 (s, 3 H)

Etapa 4.

[00803] À mistura de 2-iodo-3-metóxi-5-metil-pirazina (5 g, 20

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325/361 mmols) em EtOH (50 mL) a 70°C sob N₂ foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (5,01 g, 100 mmols, 4.9 mL) em uma porção. A mistura foi agitada a 70°C durante 48 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna para fornecer (3-metóxi-5-metil-pirazin-2-il)hidrazina (2,16 g, 14,01 mmols, 70% de produção) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI): m/z [M +H] calculada para CeHulSkO: 155,1; encontrada 155,2.

Etapa 5.

[00804] A mistura de (3-metóxi-5-metil-pirazin-2-il)hidrazina (2 g, 12,97 mmols) e ortoformiato de trietila (17,8 g, 120,24 mmols, 20 mL) foi aquecida a 140°C sob N₂ durante uma hora. A solução de reação foi filtrada e a massa filtrada foi secas sob pressão reduzida para fornecer 8-metóxi-6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (1,5 g, 70,4% de produção) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C7H9N4O: 165,1; encontrada 165,1.

Etapa 6.

[00805] À mistura de 8-metóxi-6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (740 mg, 4,51 mmols) em CH3COOH (18 mL) foi adicionado HCI (1N, 6 mL) em uma porção. A mistura foi agitada a 105°C durante uma hora. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ol (740 mg) como um sólido marrom. LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C6H7N4O: 151,1; encontrada 151,1.

Etapa 7.

[00806] A mistura de 6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ol (900 mg, 5,99 mmol ) em POCI3 (29.70 g, 193,70 mmols, 18,00 mL) foi aquecida a 120°C durante uma hora. O excesso de POCI3 foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi em seguida extinta com NaHCOs aquoso saturado (100 mL) para remover qualquer POCI3 restante. A mistura resultante foi vertida em água (300 mL) e agitada durante 2

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326/361 min. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 8-cloro-6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (900 mg, 84,61% de produção,) como um sólido marrom escuro.

Etapa 8.

[00807] À mistura de 8-cloro-6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (400 mg, 2,37 mmols) e (3S,4S)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina (403,49 mg, 2,37 mmols) em i-PrOH (20 mL) foi adicionado DIEA (1,53 g, 11,85 mmols, 2,06 mL). A mistura foi aquecida para 80°C e agitada durante uma hora. Após uma hora, BOC2O (517.25 mg, 2,37 mmols, 544,47 pL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 20°C durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna (S1O2, éter de petróleo/acetato de etila=5/1 a 0:1) para fornecer N-[(3S,4S)-3-metil-8-(6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (800 mg, 1,95 mmols, 82,1% de produção) como um sólido branco. ¹H RMN (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 8,61 (s, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 4,63 (br d, 3=10,80 Hz, 2 H) 4,17 - 4,24 (m, 1 H) 4,01 (br dd, 3=10,69, 4,30 Hz, 1 H) 3,68 - 3,77 (m, 2 H) 2,26 (s, 2 H) 1,82 - 1,96 (m, 2 H) 1,53 - 1,59 (m, 4 H) 1,52 (s, 1 H) 1,49 (s, 1 H) 1,45 (s, 9 H) 1,18- 1,25 (m, 4 H).

Etapa 9.

[00808] À mistura de N-[(3S,4S)-3-metil-8-(6-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4il]carbamato de terc-butila (700 mg, 1,74 mmols) em DMF (7 mL) foi adicionado NBS (309 mg, 1,74 mmols). A mistura foi agitada a 0°C durante 5 min. A mistura resultante foi extinta por adição de Na2SOs aquoso saturado (10 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna para

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327/361 fornecer N-[(3S,4S)-8-(5-bromo-6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (500 mg, 59.7% de produção) como um sólido vermelho. LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C2oH3oBrNe03: 481,15; encontrada 481,3.

Etapa 10.

[00809] A uma solução de N-[(3S,4S)-8-(5-bromo-6-metil- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4il]carbamato de terc-butila (200 mg, 415 μηποΙ) em dioxano (3 mL) foram adicionados 2-amino-3-cloro-piridina-4-tiol (166 mg, 1,04 mmols), K3PO4 (176 mg, 830 μηποΙ), 1,10-fenantrolina (14,9 mg, 83,1 μηποΙ) e Cul (7,91 mg, 41,5 μηποΙ). A mistura de reação foi agitada a 130°C durante 4 horas. A reação foi monitorada por LCMS. A reação foi filtrada e concentrada, 0 resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila=5: 1, 0: 1) para fornecer N[(3S,4S)-8-[5-[(2-amino-3-cloro-4-piridil)sulfanil]-6-metil- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-8-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4il]carbamato de terc-butila (80 mg, 32,7% de produção) como sólido branco. LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C25H34CIN8O3S: 561,2; encontrada 561,3.

Etapa 11.

[00810] A mistura de N-[(3S,4S)-8-[5-[(2-amino-3-cloro-4piridil)sulfanil]-6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il]-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (20 mg, 35,6 μηποΙ) em HCI/MeOH (1 mL) foi agitada a 25°C durante duas horas. A reação foi monitorada por LCMS e HPLC. A mistura de reação foi concentrada para secura, e ajustada para 0 pH = 7 com NaOH em MeOH a -78°C, em seguida filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer (3S,4S)-8-[5-[(2-amino-3-cloro-4piridil)sulfanil]-6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il]-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina (10 mg, 60% de produção,) como sólido

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328/361 branco. LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C20H26CIN8OS: 461,16; encontrada 461,2.¹H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) δ ppm 8,99 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 5,50 Hz, 1 H) 5,88 (d, J = 5,50 Hz, 1 H) 5,26 - 4,96 (m, 1 H) 4,57 (s, 1 H) 4,34 - 4,21 (m, 1 H) 4,05 - 3,71 (m, 4 H) 3,07 (d, J = 5,01 Hz, 1 H) 2,48 (s, 3 H) 2,03 - 1,67 (m, 4 H) 1,25 (d, J = 6,48 Hz, 3 H).

Exemplo 36. Síntese de 4-[[8-(4-amino-4-metil-1-piperidil)-6-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-5-il]sulfanil]-3-cloro-piridin-2-amina.

Legenda: fenantrolina

Etapa 1.

[00811] A uma solução de 2-amino-3-cloro-piridina-4-tiol (122 mg, 764 pmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado N-[1-(5-bromo-6-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il)-4-metil-4-piperidil]carbamato de tercbutila (130 mg, 305 pmol), K3PO4 (129 mg, 611 pmol), 1,10fenantrolina (11,0 mg, 61,1 pmol) e Cul (6 mg, 30,5 pmol). A mistura de reação foi agitada a 130°C durante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer N-[1-[5-[(2-amino-

3- cloro-4-piridil)sulfanil]-6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il]-4-metil-

4- piperidil]carbamato de terc-butila (60 mg, 37% de produção) como um sólido branco. LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C22H30CIN8O2S: 505,18; encontrada 505,3.

Etapa 2.

[00812] A mistura de N-[1-[5-[(2-amino-3-cloro-4-piridil)sulfanil]-6metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il]-4-metil-4-piperidil]carbamato de terc-butila (30 mg, 59 pmol) em HCI/MeOH (2 mL) foi agitada a 25°C durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo restante foi dissolvida in MeOH (2 mL) e 0 pH da

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329/361 solução foi ajustada para o pH 7 pela adição de NaOH em MeOH a 78°C. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 4-[[8-(4-amino-4-metil-1-piperidil)-6-metil- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-5-il]sulfanil]-3-cloro-piridin-2-amina (10 mg, 40% de produção) como um sólido branco; encontrada 405,3. ¹H RMN (400 MHz, metanol-c/4) δ ppm 8,96 (s, 1 H) 7,57 (d, J = 5,50 Hz, 1 H) 5,85 (d, J = 5,50 Hz, 1 H) 4,47 (s, 2 H) 3,34 (s, 2 H) 2,45 (s, 3 H) 1,79 1,59 (m, 4 H) 1,25 (s, 2 H); LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C17H22CIN8S: 405,1; encontrada 405,1.

Exemplo 37. Síntese de 1-[5-(2,3-diclorofenil)-6-metil- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-8-il]-4-metil-piperidin-4-amina.

Etapa 1.

[00813] A mistura de 6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ol (120 mg, 799,27 pmol) e POCI3 (3,30 g, 21,52 mmols, 2,00 mL) foi aquecida para 120°C e agitada durante uma hora. O excesso de POCI3 foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi em seguida extinta com NaHCOs saturado aquoso (100 mL) para remover qualquer POCI3 restante. A mistura resultante foi vertida em água (300 mL) e agitada durante 2 min. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 8-cloro-6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (120 mg, 80,2% de produção) como um sólido marrom escuro. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 9,05 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 2,09 (s, 3 H).

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Etapa 2.

[00814] À mistura de 8-cloro-6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (120 mg, 711,81 pmol) e N-(4-metil-4-piperidil)carbamato de terc-butila (198 mg, 925,36 pmol) em /-PrOH (2 mL) foi adicionado DIEA (460 mg, 3,56 mmols, 619.93 pL). A mistura foi aquecida para 80°C e agitada durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer N-[4-metil-1-(6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin8-il)-4-piperidil]carbamato de terc-butila (160 mg, 55% de produção) como um sólido vermelho. ¹H RMN (400 MHz, metanol-c/4) δ ppm 8,99 (s, 1 H) 7,55 (d, 3=0,98 Hz, 1 H) 3,68 (br t, 3=11,13 Hz, 2 H) 2,26 (d, 3=0,98 Hz, 3 H) 2,21 (br d, 3=13,08 Hz, 2 H) 2,02 (s, 1 H) 1,58 - 1,67 (m, 2 H) 1,43 - 1,51 (m, 9 H) 1,37 (s, 3 H).

Etapa 3.

[00815] À mistura de N-[4-metil-1-(6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-8-il)-4-piperidil]carbamato de terc-butila (160 mg, 461,86 pmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NBS (82,20 mg, 461,86 pmol) em uma porção a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 10 min. A mistura foi extinta por adição de Na2SOs saturado aquoso (10 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer N-[1-(5-bromo-6-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il)-4-metil-4-piperidil]carbamato de tercbutila (180 mg, 91,6% de produção) como um sólido vermelhor. ¹H RMN (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 8,82 (s, 1 H) 4,83 (br s, 2 H) 4,46 (br s, 1 H) 3,82 (br s, 2 H) 2,41 (s, 3 H) 2,16 (br d, 3=15,21 Hz, 2 H) 2,06 (s, 1 H) 1,70 (ddd, 3=14,22, 10,47, 3,97 Hz, 2 H) 1,46 (s, 9 H) 1,42 (s, 3 H)

Etapa 4.

[00816] À mistura de N-[1-(5-bromo-6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-8-il)-4-metil-4-piperidil]carbamato de terc-butila (180

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331/361 mg,423,21 pmol) e ácido (2,3-diclorofenil)borônico (121 mg, 634,81 pmol) em DME (2 mL) e H2O (1 mL) foram adicionados Pd(PPhs)4 (63,58 mg, 55,02 pmol) e Na2COs (112 mg, 1,06 mmols). A mistura de reação foi aquecida para 80°C e agitada durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer N-[1-[5-(2,3diclorofenil)-6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il]-4-metil-4piperidil]carbamato de terc-butila (100 mg, 47.6 % de produção) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C23H29CI2N6O2: 491,2; encontrada 491,2.

Etapa 5 [00817] A mistura de N-[1-[5-(2,3-diclorofenil)-6-metil- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-8-il]-4-metil-4-piperidil]carbamato de tercbutila (100 mg, 203,5 pmol) em HCI/MeOH (6 mL) foi agitada a 20°C durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1-[5-(2,3-diclorofenil)-6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-8-il]-4-metil-piperidin-4-amina (66 mg, 160,24 pmol, 78% de produção) como um sólido amarelo claro. ¹H RMN (400 MHz, metanolc/4) δ ppm 8,86 (s, 1 H) 7,84 (dd, 3=7,89, 1,75 Hz, 1 H) 7,55 - 7,60 (m, 1 H) 7,50 - 7,55 (m, 1 H) 5,10 (br s, 2 H) 3,99 (br s, 2 H) 2,17 (s, 3 H) 2,05 (br t, 3=5,26 Hz, 5 H) 1,59 (s, 3 H). LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C18H21CI2N6: 391,11; encontrada 391,1,

Exemplo 38. Síntese de (3S,4S)-8-[5-(2,3-diclorofenil)-6-metil- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-8-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4 amma.

Cl

Me

Cl .OH

NHBoc

OH iMe

Pd(PPh₃)₄, Na₂CO₃, DME 'Me

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Etapa 1.

[00818] À mistura de N-[(3S,4S)-8-(5-bromo-6-metil- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4il]carbamato de terc-butila (150 mg, 311,60 μηποΙ) e ácido (2,3diclorofenil)borônico (89,19 mg, 467,40 pmol) em DME (2 mL) foram adicionados Pd(PPhs)4 (46,81 mg, 40,51 μηποΙ) e Na2COs (82,57 mg, 779,00 μηποΙ). A mistura foi aquecida e agitada a 80°C durante duas horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer N-[(3S,4S)-8-[5(2,3-diclorofenil)-6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il]-3-metil-2-oxa8-azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (90 mg, 51,70% de produção) como um sólido branco. LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C26H32CI2N6O3: 547,19; encontrada 547,3.

Etapa 2.

[00819] Uma solução de N-[(3S,4S)-8-[5-(2,3-diclorofenil)-6-metil- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-8-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4il]carbamato de terc-butila (40 mg, 73,06 μηποΙ) em HCI/MeOH (3 mL) foi agitada a 25°C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer (3S,4S)-8-[5-(2,3diclorofenil)-6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il]-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina (29 mg, 77,94% de produção de sal de HCI) como um sólido branco. ¹H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) δ ppm 8,92 (s, 1 H) 7,86 (dd, 3=7,64, 1,65 Hz, 1 H) 7,57 - 7,61 (m, 1 H) 7,56 (d, 3=3,30 Hz, 1 H) 5,36 (br s, 1 H) 5,17 (br s, 1 H) 4,36 (dd, 3=6,42, 4,10 Hz, 1 H) 4,08 (d, 3=9,29 Hz, 1 H) 3,96 (d, 3=9,17 Hz, 1 H) 3,80 (br s, 2 H) 3,55 (d, 3=4,16 Hz, 1 H) 2,20 (s, 3 H) 2,07 - 2,17 (m, 3 H) 1,91 (br d, 3 = 12,47 Hz, 1 H) 1,32 - 1,39 (m, 3 H). LMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C21H25CI2N6O: 447.1; encontrada 447,1.

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Exemplo 39. Síntese de 1-[7-(2,3-diclorofenil)-6-metil-1 H-pirazolo[4,3c]piridin-4-il]-4-metil-piperidin-4-amina.

Me Me

Etapa 1.

[00820] A uma solução de 4-cloro-6-metil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina (0,5 g, 2,98 mmols) em DCM (3 mL) foram adicionados SEM-CI (1,24 g, 7.46 mmols, 1,32 mL) e DIEA (3,86 g, 29,8 mmols, 5,20 mL) a 0°C e a mistura foi agitada a 0°C durante 4 horas. A reação foi vertida em água gelada e agitada durante 5 min. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO₄ anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía de sílica-gel para fornecer 2-[(4-cloro-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)metóxi]etil-trimetilsilano (365 mg, 41,1% de produção). ¹H RMN (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5,69 (s, 2 H) 3,66 - 3,60 (m, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 0,98 - 0,91 (m, 2 H), 0,01 -0,05 (m, 9 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] calculada para C13H21CIN3OSÍ: 298,1; encontrada 298,3;

Etapa 2.

[00821 ] A uma solução de 2-[(4-cloro-6-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-1 il)metóxi]etil-trimetil-silano (350 mg, 1,18 mmols) em /-PrOH (1 mL) foram adicionados DIEA (911 mg, 7,05 mmols, 1,23 mL) e N-(4-metil

4-piperidil)carbamato de terc-butila (755 mg, 3,53 mmols) e a mistura foi agitada a 90°C durante 24 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografía de coluna para fornecer N-[4Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 345/411

334/361 metil-1 -[6-metil-1 -(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]-4piperidil]carbamato de terc-butila (384 mg, 68,7% de produção). ¹H

RMN (400 MHz, Metanol-c/4) δ ppm 8,52 (s, 1 H) 6,51 (s, 1 H) 5,54 -

5.49 (m, 2 H) 4,01 - 3,96 (m, 1 H) 3,53 (t, J = 8,11 Hz, 1 H) 3,48 - 3,30 (m, 3 H) 2,25 (s, 2 H) 2,09 ( d, J = 12,72 Hz, 2 H) 1,91 (s, 1 H) 1,59 -

1.49 (m, 2 H) 1,34 (s, 9 H) 1,26 (s, 3 H) 0,85 - 0,72 (m, 2 H) -0,12 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para: C24H42N5O3SÍ 476,3; encontrada 476,3.

Etapa 3.

[00822] A uma solução de N-[4-metil-1-[6-metil-1-(2trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]-4-piperidil]carbamato de terc-butila (250 mg, 525 μιτιοΙ) em DMF (3 mL) foi adicionado NBS (112 mg, 630 μιτιοΙ) a 0°C e a mistura foi agitada a 0°C durante 0,5 h. e em seguida vertida em saturado aquoso Na2SOs(9 mL) e filtrada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer N-[1-[7-bromo-6-metil-1-(2trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]-4-metil-4piperidil]carbamato de terc-butila (160 mg, 54,9% de produção). ¹H RMN (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 8,19 (s, 1 H) 5,68 (s, 2 H) 4,43 ( s, 1 H) 4,04 ( d, J = 12,96 Hz, 2 H) 3,71 - 3,63 (m, 2 H) 3,45 - 3,55 (m, 2 H) 2,51 (s, 3 H) 2,19 - 2,07 (m, 2 H) 1,78 - 1,66 (m, 2 H) 1,44 (s, 9 H) 1,41 (s, 3 H) 0,99 - 0,80 (m, 2 H) 0,09 - 0,01 (m, 9 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] calculada para C24H4iBrNsO3Si: 556,2; encontrada 556,0.

Etapa 4.

[00823] A uma solução de N-[1-[7-bromo-6-metil-1-(2trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]-4-metil-4piperidil]carbamato de terc-butila (50 mg, 90,2 μιτιοΙ) em H2O (0,2 mL) e DME (1 mL) foi adicionado ácido (2,3-diclorofenil)borônico (18,9 mg,

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99,2 pmol), Na₂CO₃ (19.1 mg, 180 pmol) e Pd(PPh₃)₄ (10,4 mg, 9,02 pmol). A mistura foi agitada sob sob N₂ a 80°C durante 6 horas, resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer N-[1-[7-(2,3-diclorofenil)-6-metil-1-(2trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]-4-metil-4piperidil]carbamato de terc-butila (20,0 mg, 32,2 pmol, 35,7% de produção). LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C30H43CI2N5O3SÍ: 620,3; encontrada 620,3.

Etapa 5 [00824] A mistura de terc-butil-N-[1-[7-(2,3-diclorofenil)-6-metil-1-(2trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]-4-metil-4piperidil]carbamato (40 mg, 64,5 pmol) em HCI/MeOH (2 mL cada) foi agitada a 25°C durante 0,5 hr. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 1 -[7-(2,3-diclorofen i l)-6-meti I-1 H-pi razolo[4,3-c]pi ridi n-4-il]-4metil-piperidin-4-amina (2,7 mg, 10,70% de produção,). ¹H RMN (400 MHz, metanol-c/4) δ ppm 8,37 ( s, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 7,53 ( J =8,07, 1,34 Hz, 1 H) 7,30 (t, J = 7,89 Hz, 1 H) 7,16 ( J = 7,58, 1,47 Hz, 1 H) 4,31 (t, J =14,12 Hz, 2 H) 3,58 - 3,33 (m, 2 H) 2,06 (s, 3 H) 1,92 - 1,75 (m, 4 H) 1,42 (s, 3 H); LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C19H22CI2N5: 390,1; encontrada 390,3.

Exemplo 40. Síntese de (3S,4S)-8-[7-(2,3-diclorofenil)- [1,2,5]tiadiazolo[3,4-c]piridin-4-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina.

Etapa 1.

[00825] A uma solução de 4-cloro-[1,2,5]tiadiazolo[3,4-c]piridina (230 mg, 1,34 mmols) e (3S,4S)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 347/411

336/361 amina (454 mg, 1,87 mmols) em DMA (6,7 mL) foi adicionado DIPEA (1,19 mL, 6.70 mmols) a 25°C. A mistura foi tampada e aquecida para 110°C durante duas horas, resfriada para 25°C, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi submetido à etapa seguinte sem outra purificação. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C14H20N5OS: 306,14; encontrada 306,1.

Etapa 2.

[00826] A uma solução de (3S,4S)-3-metil-8-{[1,2,5]tiadiazolo[3,4c]piridin-7-il}-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (409 mg, 1,34 mmol) em acetonitrila (3,94 mL) foi adicionada N-bromossuccinimida (261 mg, 1,47 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Após concentração sob pressão reduzida, 0 resíduo bruto foi diluído com EtOAc (6 mL), lavado com NaHCOs saturado (2x3 mL), secado sobre Na2SO4, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O material bruto desse modo obtido foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para CuHigBrNsOS: 384,04; encontrada 384,2. Etapa 3.

[00827] A um frasconete de 20 mL contendo (3S,4S)-8-{7-bromo- [1.2.5] tiadiazolo[3,4-c]piridin-4-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina (166 mg, 431 pmol) foram adicionados ácido (2,3diclorofenil)borônico (123 mg, 646 pmol), dicloreto de ferro de cloreto de paládio(2+) bis(ciclopenta-1,3-dien-1-ildifenilfosfano) metileno (70,3 mg, 86,2 pmol), e carbonato de potássio (237 mg, 1,72 mmols). O frasconete foi estimulado com N2. ACN (4,31 mL) foi adicionado e 0 frasconete foi selado e aquecido para 100°C. Após uma hora, a reação foi resfriada para 25°C, filtrada através de celite, eluída com EtOAc e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer (3S,4S)-8-[7-(2,3-diclorofenil)- [1.2.5] tiadiazolo[3,4-c]piridin-4-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 348/411

337/361 amina (12,1 mg, 5,7% de produção) como um sólido branco. ¹H RMN (500 MHz, Metanol-c/4) δ 8,55 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,33 (m, 2H), 5,19 - 5,08 (m, 2H), 4,38 - 4,25 (m, 1H), 4,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,77 (ddd, J = 13,9, 10,4, 3,4 Hz, 1H), 3,69 (ddd, J = 13,9, 10,5, 2,9 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 2,68 (s, 3H), 2,06 - 1,86 (m, 3H), 1,80 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C20H22CI2N5OS: 450,1; encontrada 450,3.

Exemplo 41. Síntese de 4-{[4-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-3H[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-7-il]sulfanil}-3-cloropiridin-2-amina.

NaNO₂, HCI

Cul, BTMPO, K₂CO₃

DMSO, 85 °C

Pd₂(dba)₃, xantphos DIPEA

TFA

DCM

Cl

Me

Etapa 1.

[00828] A uma suspensão de 2,5-dibromopiridina-3,4-diamina (2,5 g, 9,36 mmols) em HCI a 2 N aquoso (12,4 mL) a 0°C foi adicionada uma solução aquosa de nitrito de sódio (3,7 mL de água, 965 mg). Na conclusão de adição, a solução foi vigorosamente agitada durante duas horas enquanto mantendo a temperatura de reação a 0°C. Após este tempo, a mistura de reação foi filtrada, e 0 sólido coletado foi lavado com água gelada e secado sob pressão reduzida para fornecer 4,7-dibromo-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (2,38 g, 91% de produção) como um sólido estanho claro. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para Cs^B^Nzi: 276,9; encontrada 277,0.

Etapa 2.

[00829] Um frasconete foi carregado com 4,7-dibromo-3H

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 349/411

338/361 [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (753 mg, 2,70 mmols), A/-(4-metilpiperidin4-il)carbamato de terc-butila (867 mg, 4,05 mmols), iodeto de cobre (51,4 mg, 0,27 mmols), fosfato de tripotássio (573 mg, 2,70 mmols), A/,A/-bis(2,4,6-trimetoxifenil)oxalamida (BTMPO, 113 mg, 0,27 mmols), e DMSO desgaseificado (5 mL), sequencialmente. O frasconete foi em seguida selado, e o espaço vazio da reação foi evacuado e carregado com N2. Este procedimento foi repetido duas vezes e 0 frasconete foi em seguida colocado em um bloco de reação pré-aquecido a 120°C. Após agitação durante 16 horas, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi também diluída com acetato de etila e lavado com água (4 x 50 ml) e cloreto de sódio saturado aquoso (1 x 25 mL), sequencialmente. A solução lavada foi seca sobre sulfato de magnésio. A solução seca foi filtrada, e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado cromatografia de coluna para fornecer (1-(7-bromo-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4-il)-4metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (213 mg, 19% de produção) como um sólido amarelo. LC-EM (ESI): m/z: [M + H] calculada para Ci6H23BrNeO2: 411,1; encontrada 410,9.

Etapa 3.

[00830] Um frasconete de micro-ondas de 5 mL foi carregado com A/-(1-{7-bromopirazolo[1,5-a]pirazin-4-il}-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (37,3 mg, 0,09 mmols), 3-cloro-4-(potassiosulfanil)piridin2-amina (21,6 mg, 0,10 mmols), Xantphos (10,5 mg, 0,018 mmols), dioxano desgaseificado (909 pL), e A/,A/-di-isopropiletilamina (47,4 pL, 0,27 mmols), sequencialmente. A mistura resultante foi desgaseificada borbulhando gás de nitrogênio através da solução durante 10 min, e em seguida tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (8,32 mg, 0,01 mmols) foi adicionado ao frasconete em uma porção. A mistura foi em seguida desgaseificada durante mais 5 min antes de ela ser selada, e a mistura

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339/361 foi aquecida para 120°C por meio de radiação por micro-ondas e agitada durante 1,5 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para um óleo laranja. Este óleo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer A/-(1-{7-[(2-amino-3-cloropiridin4-il)sulfanil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4-il}-4-metilpiperidin-4il)carbamato de terc-butila como um óleo laranja impuro que foi submetido para a etapa seguinte sem outra purificação. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C21H27CIN8O2S: 491,2; encontrada 491,4.

Etapa 4.

[00831] Um frasconete de 20 mL foi carregado com Λ/-(1-{7-[(2amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4-il}-4metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (33 mg, 0,07 mmols), DCM (2 mL), e TFA (0,5 mL), sequencialmente, em temperatura ambiente. A solução amarela resultante foi deixada agitar durante uma hora. Após este tempo, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo laranja. Este resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 4-{[4-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-7-il]sulfanil}-3-cloropiridin-2-amina (7,7 mg, 29% de produção) como um sólido branco fofo. 4-{[4-(4-amino-4metilpiperidin-1 -il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-7-il]sulfanil}-3cloropiridin-2-amina foi isolado como seu sal de formiato. ¹H RMN (500 MHz, Metanol-c/4) δ 8,34 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 3,88 (ddd, J = 14,0, 9,5, 4,0 Hz, 2H), 2,01 - 1,88 (m, 4H), 1,57 (s, 3H); LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C16H20CIN8S: 391,1; encontrada 391,2.

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340/361

Exemplo 42, Síntese de 1-[5-(2,3-diclorofenil)-6-metilimidazo[1,2a]pirazin-8-il]-4-metilpiperidin-4-amina.

HCI/dioxane

MeOH

Me

Legenda: dioxano

Etapa 1.

[00832] A uma solução de 5-bromo-8-cloro-6-metilimidazo[1,2a]pirazina (800 mg, 3,24 mmols) em DMA (16,2 mL) foram adicionados N-(4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (762 mg, 3,56 mmols) e DIPEA (16,2 mmols). A mistura de reação foi agitada em um frasconete tampado a 100°C durante uma hora. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, removendo 0 máximo possível de DMA. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para produzir N-(1-{5-bromo-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}-4metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (1,10 g, 80 %). LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para CiehbyBrNsCte: 424,13; encontrada 424,4.

Etapa 2.

[00833] A um frasconete foi adicionado N-(1-{5-bromo-6 metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de tercbutila (100 mg, 235 pmol), ácido (2,3-diclorofenil)borônico (53,8 mg, 282 pmol), Antphos (17.4 mg, 47.0 pmol), K3PO4 (149 mg, 705 pmol), e Pd(OAc)2 (5,27 mg, 23,5 pmol). A mistura foi evacuado sob vácuo local durante 10 min antes da adição em dioxano desgaseificado (2,34 mL). A mistura resultante foi carregada com N2 e desgaseificado três vezes antes de agitar a 105°C durante duas horas. A mistura de reação resultante foi filtrada através de uma almofada de lavagem de celite com DCM e MeOH. 0 filtrado foi concentrado sob pressão

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341/361 reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografía de coluna para produzir N-{1 -[5-(2,3-diclorofen i l)-6-meti I i m idazo[1,2-a]pi razi n-8-il]-4metilpiperidin-4-il}carbamato de terc-butila (95,0 mg, 82,6 %). LCMS (ESI): m/z [M+H] calculada para C24H30CI2N5O2: 490,2; encontrada

490,4.

Etapa 3.

[00834] A uma solução de N-{1-[5-(2,3-diclorofenil)-6metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il]-4-metilpiperidin-4-il}carbamato de tercbutila (115 mg, 234 pmol) em metanol (1,9 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio a 4 M em dioxano (482 pL, 1,93 mmols). A reação foi agitada em frasconete tampado durante 4 horas. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Biotage) para produzir 0 produto desejado 1 -[5-(2,3-diclorofenil)-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il]-4metilpiperidin-4-amina (10,0 mg, 25,6 pmol, 13,2 %) como 0 sal de ácido fórmico. ¹H RMN (500 MHz, metanol-c/4) δ 8,56 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,92 - 3,77 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,90 (dt, J = 11,7, 4,8 Hz, 6H), 1,49 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C19H22CI2N5: 390,1; encontrada 390,1.

Exemplo 43. Síntese de (3S,4S)-8-[7-(2,3-diclorofenil)-3H-imidazo[4,5c]piridin-4-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina.

Cl

Cul, (1 mol %), BTMPO (1 mol %)

K₃PO₄, DMSO,

120 °C, 24h

B(OH)₂

HCl/dioxane

MeOH

Legenda: dioxano

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Etapa 1.

[00835] A um frasconete de reação foram adicionados 7-bromo-4cloro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina (130 mg, 559 pmol), 2-metil-N-[(3S,4S)3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]propano-2-sulfinamida (153 mg, 559 pmol), Cul (106 mg, 559 pmol), K3PO4 (118 mg, 559 pmol), e BTMPO (235 mg, 559 pmol). O frasconete foi evacuado e carregado com N2 três vezes antes da adição em dimetil sulfóxido (1 mL). A reação foi agitada no frasconete tampado a 120°C durante 24 horas. A mistura de reação resultante foi diluída com EtOAc e H2O. A camada aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. A camada orgânica resiltante foi seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 0 produto desejado, N-[(3S,4S)-8-{7-bromo-1 H-imidazo[4,5c]piridin-4-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]-2-metilpropano-2sulfinamida (60 mg, 22,9 %). LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para Ci9H29BrNsO2S: 470,1; encontrada 470,2.

Etapa 2.

[00836] A um frasconete de reação foram adicionados N-[(3S,4S)-8{7-bromo-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il}-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (50 mg, 106 pmol), ácido (2,3-diclorofenil)borônico (30,3 mg, 159 pmol), Pd(dppf)CI₂-DCM (17,3 mg, 21,2 pmol), e K2CO3 (43,9 mg, 318 pmol). A mistura foi evacuada e carregada com N2 três vezes antes da adição em acetonitrila (1,05 mL). A reação foi agitada a 100°C durante 2 horas. A mistura de reação resultante foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para produzir N[(3S,4S)-8-[7-(2,3-diclorofenil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il]-3-metil-2oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (25,0 mg,

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44.0%). LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C25H32CI2N5O2S:

536,1; encontrada 536,3.

Etapa 3 [00837] A uma solução de N-((3S,4S)-8-(7-(2,3-diclorofenil)-1 Himidazo[4,5-c]piridin-4-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il)-2metilpropano-2-sulfinamida (25 mg, 46,5 pmol) em metanol (1 mL) foi adicionada uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio (34,7 pL, 139 μηποΙ) em dioxano. A mistura de reação foi agitada em urn frasconete tampado em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir (3S,4S)-8-[7-(2,3diclorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il]-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina (5,00 mg, 24,8 %). ¹H RMN (500 MHz, Metanol-c/4) δ 8,57 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,32 (m, 2H), 4,30 (dd, J = 6,5, 4,8 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 41,6 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 1,96 (dd, J = 16,0, 10,6 Hz, 2H), 1,82 (s, 1H), 1,76 (s, 1H), 1,28 (d, J = 6,5 Hz, 4H). LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C21H24CI2N5O: 432,1; encontrada 432,2.

Exemplo 44. Síntese de (3S,4S)-8-{5-[(2,3diclorofenil)sulfanil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-il}-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina.

Br

Cl

DIPEA

DMA, 80 °C, 2h

Pd₂(dba)₃, (1 mol %), Xantphos (2 mol %)

DIPEA, dioxane

MeOH

Legenda: dioxano

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 355/411

344/361

Etapa 1.

[00838] A uma solução de 5-bromo-8-cloroimidazo[1,5-a]pirazina (30 mg, 129 pmol) em DMA (1 mL) foi adicionada 2-metil-N-((3S,4S)-3metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il)propano-2-sulfinamida (38,6 mg, 141 pmol) e DIPEA (112 pL, 645 pmol). A mistura foi tampada e agitada a 80°C durante duas horas. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e H2O. A camada orgânica foi separada e em seguida lavada mais 3 vezes com H2O. A camada orgânica combinada foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para produzir N-((3S,4S)-8-(5bromoimidazo[1,5-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (30,0 mg, 49,5%). LCMS (ESI): m/z [M +H] calculada para CigHggBrNsOgS: 470,1; encontrad 470,3.

Etapa 2.

[00839] Em um frasconete de micro-ondas foram adicionados N((3S, 4S)-8-(5-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (30 mg, 63,7 pmol), 2,3-diclorobenzenotiol (22,7 mg, 127 pmol), Xantphos (7,34 mg, 12,7 pmol), Pd2(dba)s (2,84 mg, 6,37 pmol) e DIPEA (16,4 mg, 127 pmol). O frasconete foi evacuado durante 10 min antes da adição em dioxano desgaseificado (637 pL). A mistura foi purgada e evacuada com gás de N2 três vezes. A reação foi submetida às condições de micro-ondas durante duas horas a 110°C. A mistura de reação resultante foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para produzir N-((3S,4S)-8-(5-((2,3diclorofenil)tio)imidazo[1,5-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (23,0 mg, 63,5%). LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C25H32CI2N5O2S2: 568,1; encontrada 568,3.

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345/361

Etapa 3.

[00840] A uma solução de N-((3S,4S)-8-(5-((2,3diclorofenil)tio)imidazo[1,5-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (23 mg, 40,4 μιτιοΙ), em metanol (2 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (1 mL, 4.00 mmols). A mistura de reação foi agitada em um frasconete tampado em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir (3S,4S)-8-{5-[(2,3diclorofenil)sulfanil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-il}-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina (7,00 mg, 37,4 %). ¹H RMN (500 MHz, Metanol-c/4) δ 8,53 (s, 1H), 8,21 (s, 1 H), 7,99 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 4,53 - 4,41 (m, 2H), 4,37 - 4,25 (m, 1H), 3,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,70 - 3,50 (m, 2H), 2,04 - 1,84 (m, 4H), 1,78 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 3H), LCMS (ESI): m/z [M +H] calculada para C21H24CI2N5OS: 464,1; encontrada 464,2.

Exemplo 45. Síntese de (3S,4S)-8-[5-(2,3-diclorofenil)imidazo[1,5a]pirazin-8-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina.

Etapa 1.

[00841] A uma solução de 5-bromo-8-cloroimidazo[1,5-a]pirazina (120 mg, 516 μηποΙ) em DMA (2 mL) foram adicionados (3S,4S)-3metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (135 mg, 567 μηποΙ) e DIPEA (447 μί, 2,57 mmols). A mistura foi tampada e agitada a 80°C durante 2 horas. A mistura de reação resultante foi diluída com EtOAc e NH4OH. A camada orgânica foi separada e em seguida lavada mais três vezes com H2O. A camada orgânica resultante foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo

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346/361 foi purificado por cromatografia de coluna para produzir (3S,4S)-8-(5bromoimidazo[1,5-a]pirazin-8-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina (113 mg, 60,1%). LCMS (ESI): m/z [M + H] calculada para

Ci5H2iBrNsO: 366,09; encontrada 366,2.

Etapa 2.

[00842] (3S, 4S)-8-(5-Bromoimidazo[1,5-a]pirazin-8-il)-3-metil-2oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (113 mg, 308 pmol), ácido (2,3diclorofenil)borônico (88,1 mg, 462 pmol), tetracis(21,2 mg, 18,4 pmol), e carbonato de potássio (127 mg, 924 pmol) foram adicionados a um frasconete de micro-ondas. O frasconete foi estimulado com N2 antes da adição em EtOH desgaseificado (3,94 mL). A mistura foi purgada e evacuada com N2 três vezes. A reação foi aquecida sob irradiação por micro-ondas durante duas horas a 110°C. A mistura de reação resultante foi filtrada através de uma almofada de celite, concentrada sob pressão reduzida e resídeuo foi purificado por fase reversa para produzir 0 (3S, 4S)-8-[5-(2,3-diclorofenil)imidazo[1,5-a]pirazi n-8-il]-3metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (35,0 mg, 26,3 %) como sal de ácido fórmico. ¹H RMN (500 MHz, Metanol-c/4) δ 8,40 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 4,58 - 4,39 (m, 2H), 4,33 (qd, J = 6,5, 4,1 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,99 - 3,87 (m, 1H), 3,49 - 3,45 (m, 2H), 1,95 (s, 4H), 1,79 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 3H), LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C21H24CI2N5O: 432,1; encontrada 432,2.

Exemplo 46. Síntese de (3S,4S)-8-{7-[(2-amino-3-cloropiridin-4il)sulfanil]furo[3,2-c]piridin-4-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina.

•2HCI

/Pr₂NEt

DMA

140 ’C

Pd₂(dba)₃XantPhos /-Pr₂NEt dioxane 120 “C MW

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Etapa 1.

[00843] A uma solução de 7-bromo-4-clorofuro[3,2-c]piridina (250 mg, 1,07 mmols) e (3S,4S)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina (311 mg, 1,28 mmols, sal de HCI) em dimetilacetamida (5,35 mL) foi adicionada A/,A/-diisopropiletilamina (931 pL, 5,35 mmols) em temperatura ambiente. A solução foi em seguida aquecida a 140°C durante 18 horas. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia de coluna rápida para produzir (3S,4S)-8-{7-bromofuro[3,2-c]piridin-4-il}-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina (390 mg, 100%) como um óleo amarelo claro viscoso. LC-EM (ESI): m/z [M + H]+ calculada para Ci6H2iBrNsO2: 366,1; encontrada 366,2.

Etapa 2.

[00844] A um frasconete de micro-ondas de 5 mL foram adicionados (3S,4S)-8-{7-bromofuro[3,2-c]piridin-4-il}-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina (100 mg, 273 pmol), 3-cloro-4(potassiosulfanil)piridin-2-amina (81 mg, 409 pmol), XantPhos (32 mg, 54.6 pmol), e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (25 mg, 27,3 pmol). O frasconete foi em seguida tampado e purgado com N2, seguido ela adição de dioxano desgaseificado (3 mL) e DIPEA (95 pL, 546 pmol). A mistura foi aquecida para 120°C durante duas horas sob irradiação por micro-ondas. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de celite, lavada com MeOH a 20%/DCM, e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia de sílica-gel, seguida pela purificação por HPLC preparatória produziu (3S,4S)-8-{7[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]furo[3,2-c]piridin-4-il}-3-metil-2-oxa8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (7,9 mg, 7% de produção) como um sal de ácido fórmico. ¹H RMN (500 MHz, metanol-c/4) δ 8,49 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,39 (dt, J = 14,2, 4,5 Hz, 1H),

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 359/411

348/361

4,36 - 4,26 (m, 2H), 4,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H),

3,44 (ddd, J = 14,0, 10,0, 4,1 Hz, 1H), 3,41 -3,33 (m, 2H), 2,02-1,87 (m, 3H), 1,75 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LC-EM (ESI): m/z [M + H]+ calculada para C21H25CIN5O2S: 446,1; encontrada

446,3.

Exemplo 47. Síntese de (3S,4S)-8-[5-(2H-indazol-6-il)-6metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina.

Me

OH

K₂CO₃CH3CN 115 °C

Pd(dppf)CI₂ · CH₂CI₂

[00845] A um frasconete de cintilação de 40 mL foram adicionados (3S, 4S)-8-{5-bromo-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il}-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina (0,1 g, 262 pmol), ácido (1 H-indazol-6il)borônico (50,8 mg, 314 pmol), Pd(dppf)Cl2-DCM (21,3 mg, 26,2 pmol) e carbonato de potássio (143 mg, 1,04 mmols). O frasconete foi tampado e os espaço vazio foi em seguida purgado com gás de nitrogênio durante 3 min. À mistura de sólidos foi em seguida adicionado ACN (3,61 mL) que havia sido borrifado com gás de nitrogênio durante 45 minutos. A solução heterogênea foi em seguida aquecida para 100°C durante uma hora. Dimetilacetamida (0,5 mL), ACN (0,5 mL), Pd(dppf)CI₂-DCM (21,3 mg, 26,2 pmol), e ácido (1Hindazol-6-il)borônico (20 mg, 123 pmol) foram adicionados à solução. A solução foi em seguida borrifada com gás de nitrogênio durante 10 minutos. A reação foi em seguida deixada agitar a 115°C durante mais 16 horas. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de ceiite, que foi lavada com 20% de MeOH/DCM e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparatória para fornecer (3S,4S)-8-[5-(1 H-indazol-6-il)-6metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina (8,0 mg, 7% de produção) como sal de ácido fórmico. ¹H RMN

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349/361 (500 MHz, metanol-c/4) δ 8.55 (s, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (dt, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,7, 1,0 Hz, 2H), 7,19 (dt, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 4,43 - 4,21 (m, 3H), 3,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 14,4, 9,3 Hz, 1H), 3,50 3,38 (m, 1 H), 3,24 - 3,09 (m, 1H), 2,13 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,06 - 1,87 (m, 2H), 1,86 - 1,79 (m, 1H), 1,78- 1,70 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C23H28N7O: 418,2; encontrada 418,4.

Exemplo 48. Síntese de 4-((7-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-1 Hpirazolo[3,4-c]piridin-4-il)tio)-3-cloropiridin-2-amina.

^BrV^N -'S ^BrY^N ÇI

I h ^{+ HI}L LnHBoc Cui, BTMPO, K3PO4 AA_n-^s H₂NyAxzSK

Y?Y^CI ^Me DMSO VnH lI-NHBoc ₊

120 °C,16 h _Me

Cl Cl

Me Me

Legenda: dioxano

Etapa 1.

[00846] A urn frasconete carregado com 4-bromo-7-cloro-1 Hpirazolo[3,4-c]piridina (200 mg, 0,860 mmols), N-(4-metilpiperidin-4il)carbamato de terc-butila (276 mg, 1,29 mmols), cobre iodide (16.3 mg, 0,08603 mmols), fosfato de tripotássio (182 mg, 0,860 mmols), e A/,A/-bis(2,4,6-trimetoxifenil)oxalamida (BTMPO) (36,1 mg, 0,08603 mmols), foi adicionado DMSO desgaseificado (860 pL). O frasconete foi tampado e 0 espaço vazio da reação foi evacuado e carregado com N₂ e mistura foi deixada agitar a 120°C durante a noite. A mistura resultante foi diluída com acetato de etila, filtrada através de uma almofada de celite, e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida. Ο material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna para fornecer (1 -(4-bromo-1 H-pi razolo[3,4-c]pi ridi n-7-i l)-4-meti lpiperidin-4il)carbamato de terc-butila (240 mg, 68%). LC-EM (ESI): m/z [M + H]

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350/361 calculada para Ci7H24BrNsO2: 410,1; encontrada 409,9.

Etapa 2.

[00847] A um frasconete de micro-ondas carregado com (1-(4bromo-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (47 mg, 0,115 mmols), 2-amino-3-cloropiridina-4-tiolato de potássio (34,1 mg, 0,1717 mmols), Pd2(dba)s (6,29 mg, 0,0069 mmols), e xantphos (6.62 mg, 0,0115 mmols), foi adicionado dioxano desgaseificado (1,14 mL) seguido por DIPEA (60 pL, 0,343 mmols). O frasconete foi tampado e o espaço vazio da reação evacuado e carregado com N2, O frasconete foi tampado e 0 espaço vazio da reação foi evacuado e carregado com N2 e a mistura foi deixada agitar a 125°C durante 1,5 horas. A mistura resultante foi em seguida diluída com acetato de etila, filtrada através da almofada de celite e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer (1-(4-((2-amino-3-cloropiridin-4il)tio)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila, 19 mg (33%) como uma película amarela clara. LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C22H28CIN7O2S: 490,2; encontrada 490,5.

Etapa 3.

[00848] A uma solução de diclorometano (3 mL) de (1-(4-((2-amino3-cloropiridin-4-il)tio)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)-4-metilpiperidin-4il)carbamato de terc-butila (19 mg, 0,038 mmols) foi adicionado ácido trifluoroacético (500 pL). A solução homogênea resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reação foi concentrada e 0 produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 4-((7-(4-amino-4-metilpiperidin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-4il)tio)-3-cloropiridin-2-amina, (10,7 mg, 71%) como sal de formiato. ¹H RMN (500 MHz, metanol-c/4) δ 8,26 (br s, 1H), 7,83 (br s, 1H), 7,48 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,06 (br s, 1H), 3,77 (m, 2H),

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1,96 (m, 4H), 1,58 (s, 3H). LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para

C17H21CIN7S: 390,1; encontrada 390,4.

Exemplo 49. Síntese de (3S,4S)-8-[6-amino-5-(2,3-diclorofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina.

K₂CO₃, ACN

CI'^CN

NH₃

MeOH

BOC2O, Et₃N

DMAP, THF

NBS

DMF, 20 °C

PPh₃, NCS dioxane,100 °C

Pd(PPh₃)₄, Na₂CO₃H₂O, DME, 85 °C

Cl

Legenda: dioxano

Etapa 1.

[00849] À mistura de 4H-1,2,4-triazole-3-carboxilato de metila (15 g, 118,02 mmol) e 2-cloroacetonitrila (13 g, 177,02 mmols, 11,23 mL) em ACN (200 mL) foi adicionado K2CO3 (32 g, 236 mmols). A mistura foi aquecida para 80°C durante 24 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer 2-(cianometil)-1,2,4-triazole-3-carboxilato de metila (5 g, 25,50% de produção). LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C6H₇N₄O2:167,1; encontrada 167,0, ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 8,30 (s, 1 H) 5,79 (s, 2 H) 3,94 (s, 3 H).

Etapa 2.

[00850] A mistura de 2-(cianometil)-1,2,4- triazole-3-carboxilato de metila (5 g, 30,10 mmols) em NHs/MeOH (100 mL, 30%) foi agitada a 25°C durante 24 hr. MTBE (100 mL) foi adicionado gota a gota à

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352/361 mistura de reação e o precipitado formado foi isolado por filtragem para fornecer 6-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-ol (3,4 g, 22,5 mmols, 74 % de produção). LCMS (ESI): m/z: [Μ +H] calculada para

C5H₆N₅O:152,1; encontrada 152,3, ¹H RMN (400 MHz, DMSO-ctâ) δ ppm 11,24 (br s, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 6,94 (s, 1 H) 5,35 (s, 2 H).

Etapa 3.

[00851] À mistura de 6-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-8-ol (3 g, 19,8 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado TEA (6,03 g, 59,55 mmols, 8,3 mL), BOC2O (13,00 g, 59,55 mmols, 13,68 mL) e DMAP (242,52 mg, 1,99 mmols). A mistura foi agitada a 30°C durante 3 horas e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer íerc-butil-Nterc-butoxicarbonil-N-(8-hidróxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-6il)carbamato (700 mg, 10,04% de produção). LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C15H22N5O5: 352,1; encontrada 352,2; ¹H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,51 (br s, 1 H) 8,55 (s, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 1,41 (s, 18 H).

Etapa 4.

[00852] À mistura de N-terc-butoxicarbonil-N-(8-hidróxi- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pirazin-6-il)carbamato de terc-butila (400 mg, 1,14 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado NBS (222,88 mg, 1,25 mmols) a 0°C sob N2, A mistura foi agitada a 0°C durante 5 min e em seguida extinta com Na2SOs(aq. sat.). Um precipitado amarelo formou-se e foi isolado por filtragem para fornecer N-(5-bromo-8-hidróxi- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butila (430 mg, 83,40% de produção). ¹H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 13,01 (br s, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 1,41 (s, 18 H).

Etapa 5.

[00853] À mistura de N-(5-bromo-8-hidróxi-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirazin-6-il)-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butila (430 mg,

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999,41 pmol) em dioxano (17 mL) foram adicionados PPh₃ (521,65 mg, 1,99 mmols) e NCS (272,25 mg, 2,04 mmols). A mistura foi agitada a 100°C durante 8 h e em seguida resfriada para temperatura ambiente. TEA (5 mL) foi adicionado durante 15 min, seguido por MTBE (10 mL). O precipitado formado foi isolado por filtragem e purificado por cromatografia de coluna para fornecer N-(5-bromo-8-cloro- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-6-il)carbamato de terc-butila (100 mg, 28,70% de produção) como um sólido amarelo. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 8,99 - 9,04 (m, 1 H) 1,40 (s, 9 H).

Etapa 6.

[00854] À mistura de N-(5-bromo-8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirazin-6-il)carbamato de terc-butila (50 mg, 143,44 pmol) e cloridrato de (3S,4S)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (29 mg, 143,4 pmol, HCI) em /-PrOH (3 mL) foi adicionado DIEA (92 mg, 717 pmol, 124 pL). A mistura foi agitada a 80°C durante 2 h e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer N-[8-[(3S,4S)-4-amino-3metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il]-5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirazin-6-il]carbamato de terc-butila (20 mg, 28,91% de produção). LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para Ci9H29BrN₇O₃: 482,1, encontrada 482,2.

Etapa 7.

[00855] A uma solução de N-[8-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-8-il]-5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-6il]carbamato de terc-butila (22 mg, 45,6 pmol) em DME (1 mL) foram adicionados ácido (2,3-diclorofenil)borônico (13,0 mg, 68,4 pmol), Na₂CO₃ (9,67 mg, 91,2 pmol, 3,11 pL) em H₂O (0,2 mL) e Pd(PPh₃)₄(5,27 mg, 4,56 pmol). A mistura de reação foi agitada a 85°C durante 0,5 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi

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354/361 purificado por cromatografia de coluna para fornecer terc-butil-N-[8[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il]-5-(2,3diclorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-6-il]carbamato (12 mg, 47,9% de produção). LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C25H32CI2N7O3:

548,2; encontrada 548,2.

Etapa 8.

[00856] A uma solução de N-[8-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-8-il]-5-(2,3-diclorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin6-il]carbamato de terc-butila (10 mg, 18.2 pmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 48 horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada para secura e redissolvida em MeOH. A solução foi ajustada para 0 pH 7 com NaOH/MeOH (0,5 N) a -78°C. A mistura foi em seguida concentrada e quaisquer sólidos foram removidos por filtragem. O filtrado final foi dissolvido com MeOH e agitado com resina de permuta de íon durante 4 horas. A resina foi em seguida filtrada e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer (3S,4S)-8-[6-amino-5-(2,3-diclorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirazin-8-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (1 mg, 12,2% de produção). ¹H RMN (400 MHz, metanol-c/4) δ ppm 8,66 8,36 (m, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 7,68 ( d, J = 7,02 Hz, 1 H) 7,51 - 7,37 (m, 1 H) 5,23 - 5,00 (m, 1 H) 4,61 (s, 1 H) 4,35 - 4,24 (m, 1 H) 4,04 - 3,99 (m, 1 H) 3,89 (d, J = 9,65 Hz, 1 H) 3,60 - 3,53 (m, 2 H) 1,93 - 1,88 (m, 2 H) 1,74 -1,71 (m, 1 H) 1,30 (d, J = 6,14 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para: C20H24CI2N7O: 448,1; encontrada 448,2.

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Exemplo 50. Síntese de 4-[[4-(4-amino-4-metil-1-piperidil)-6-metil-1 Hpirazolo[4,3-c]piridin-7-il]sulfanil]-3-cloro-piridin-2-amina.

Legendas da figura: fenantrolina - dioxano

Etapa 1.

[00857] Dioxano desgaseificado (4.00 mL) foi adicionado à mistura de N-[1 -[7-bromo-6-metil-1 -(2-trimetiIsiIiletoximetiI)pirazolo[4,3-c]piridin4-il]-4-metil-4-piperidil]carbamato de terc-butila (60 mg, 108 μηποΙ), 2amino-3-cloro-piridina-4-tiol (34,8 mg, 216 μιτιοΙ), 1,10-fenantrolina (5,85 mg, 32,5 μηποΙ), K3PO4 (45,9 mg, 216 μηποΙ) e Cul (4,12 mg, 21,6 μηποΙ) sob N2 e a mistura foi agitada a 130°C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer N-[1-[7-[(2-amino-3cloro-4-piridil)sulfanil]-6-metil-1 - (2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3c]piridin-4-il]-4-metil-4-piperidil]carbamato de terc-butila (15,0 mg, 15,8 μηποΙ, 21,9% de produção). LCMS (ESI): m/z: [Μ +H] calculada para C29H45CIN7O3SSÍ 634,27; encontrada 634,4.

Etapa 2.

[00858] Uma solução de N-[1-[7-[(2-amino-3-cloro-4-piridil)sulfanil]6-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]-4-metil-4piperidil]carbamato de terc-butila (15 mg, 23,7 μηποΙ) em HCI/MeOH (2 mL) foi agitada a 25°C durante uma hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida 0 resíduo foi dissolvido em MeOH (0,5 mL). A mistura resultante foi ajustada para 0 pH ~8 com NaOH/MeOH (0,5 M). O solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo foi suspenso em DCM/MeOH (2 mL). A mistura foi filtradas e 0 filtrado foi para fornecer 4-[[4-(4-amino-4-metil-1 -piperidi l)-6-meti I-1 H-pirazolo[4,3c]piridin-7-il]sulfanil]-3-cloro-piridin-2-amina (3,30 mg, 7,86 μηποΙ,

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33,2% de produção). ¹H RMN (400 MHz, metanol-c/4) δ ppm 8.25 (s, 1

H) 7,49 (d, J = 5,26 Hz, 1 H) 5,68 (d, 3=5,70 Hz, 1 H) 4,40 ( d, J =

13,15 Hz, 2 H) 3,75 ( s, 2 H) 2,51 (s, 3 H) 1,87 ( s, 4 H) 1,46 (s, 3 H);

LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C18H23CIN7S 404,13;

encontrada 404,3.

Exemplo 51. Síntese de (3S,4S)-8-(7-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4amina.

NBS, DMF

-20 °C

Legendas da figura: fenantrolina - dioxano

Etapa 1.

[00859] A uma solução de 4-cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina (2 g, 13,02 mmols) em THF anidroso (25 mL) foi adicionado NaH (625 mg, 15,6 mmols, 60% ) a 0°C. Após agitação a 25°C durante 20 min SEMCl (2,82 g, 16,93 mmols, 3 mL) foi adicionado gota a gota a 0°C. A reação foi agitada a 25°C durante 2 horas e em seguida extinta por lenta adição de H2O. Após extração com EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SÜ4 anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 4-cloro1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina (1,7 g, 5,99 mmols, 46% de produção). LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C12H19CIN3OSÍ: 284,1; encontrada 284,1.

Etapa 2.

[00860] A uma solução de 4-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 Hpirazolo[4,3-c]piridina (400 mg, 1,41 mmols) em /-PrOH (8 mL) foram

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357/361 adicionados bis-cloridrato de (3S,4S)-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina (377 mg, 1,55 mmols) e DIEA (1,27 g, 9,87 mmols, 1,72 mL). A mistura de reação foi agitada a 85°C durante 16 horas e em seguida concentrada para fornecer (3S,4S)-3-metil-8-(1((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina (600 mg, bruto) como sólod amarelo que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C21H36N5O2SÍ: 418,3; encontrada 418,3.

Etapa 3.

[00861] A uma solução de (3S,4S)-3-metil-8-[1-(2trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina (600 mg, 1,44 mmol ) em DCM (10 mL) foram adicionados TEA (290 mg, 2,87 mmols, 399 pL) e BOC2O (627 mg, 2,87 mmols, 660 pL). A mistura de reação foi agitada a 40°C durante uma hora e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer ((3S, 4S)-3-metil-8-(1 -((2-(tri meti Isi I i l)etóxi) meti I)-1Hpirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il)carbamato de terc-butila (300 mg, 40% de produção). ¹H RMN (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 8,06 (s, 1 H) 8,01 (d, J = 5,99 Hz, 1 H) 6,86 (d, J = 5,87 Hz, 1 H) 5,69 (s, 2 H) 4,67 (d, J = 10,64 Hz, 1 H) 4,20 - 4,04 (m, 3 H) 3,81 - 3,74 (m, 3 H) 3,70 - 3,56 (m, 3 H) 2,22 (s, 1 H) 2,03 - 1,82 (m, 3 H) 1,77 1,68 (m, 1 H) 1,50 (s, 9 H) 1,26 (d, J = 6,36 Hz, 3 H) 0,00 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z: [Μ +H] calculada para C26H44N5O4SÍ: 518,3; encontrada 518,4.

Etapa 4.

[00862] A uma solução de N-[(3S,4S)-3-metil-8-[1-(2trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (300 mg, 579 pmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NBS (123 mg, 695 pmol) a -20°C. A

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358/361 mistura de reação foi agitada a -20°C durante 30 min e em seguida extinta por adição de Na2SOs (sat. aq.). A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer N-[(3S,4S)-8-[7-bromo-1-(2trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (250 mg, 72% de produção). ¹H RMN (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 8,06 (d, J = 1,34 Hz, 1 H) 6,05 (s, 1 H) 4,66 (d, J = 10,64 Hz, 1 H) 4,27 - 4,20 (m, 1 H) 4,09 3,94 (m, 3 H) 3,79 - 3,71 (m, 3 H) 3,69 - 3,61 (m, 3 H) 2,01 - 1,81 (m, 3 H) 1,76 - 1,67(m, 1 H) 1,50 (s, 9 H) 1,26 (d, J = 6,36 Hz, 3 H) 1,02 0,892 (m, 2 H) -0,02 - 0,05 (m, 8 H); LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C26H43BrNsO4Si: 598,2; encontrada 598,4.

Etapa 5.

[00863] A uma solução de N-[(3S,4S)-8-[7-bromo-1-(2trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (250 mg, 419 pmol) em dioxano (3,5 mL) foram adicionados 2-amino-3-cloro-piridina-4-tiol (134 mg, 838 pmol), K3PO4 (177 mg, 838 pmol), 1,10-fenantrolina (15,1 mg, 83,8 pmol) e Cul (7.98 mg, 41,9 pmol). A mistura de reação foi agitada a 130°C durante 48 horas sob N2. Após resfriar para temperatura ambiente a mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por TLC preparativa para fornecer N-[(3S,4S)-8-[7-[(2-amino-3-cloro-4-piridil)sulfanil]-1-(2trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (50 mg, 73,9 pmol, 17% de produção). LCMS (ESI): m/z [Μ +H] calculada para C31H47CIN7O4SSÍ: 676,3; encontrada 676,1.

Etapa 6.

[00864] Uma solução de N-[(3S,4S)-8-[7-[(2-amino-3-cloro-4piridil)sulfanil]-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]-3

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359/361 metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (40 mg, 59,1 pmol) em HCI/MeOH (2 mL) foi agitada a 25°C durante uma hora e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer (3S,4S)-8-(7-((2-amino3-cloropiridin-4-il)tio)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-4-amina (16 mg, 60% de produção). ¹H RMN (400 MHz, Metanol-c/4) δ ppm 8,61 - 8,42 (m, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 7,48 (d, J = 5,50 Hz, 1 H) 5,72 (d, J = 5,62 Hz, 1 H) 4,61 - 4,42 (m, 2 H) 4,36 - 4,25 (m, 1 H) 4,00 (d, J = 9,05 Hz, 1 H) 3,88 (d, J = 9,05 Hz, 1 H) 3,60 - 3,37 (m, 2 H) 3,34 (d, J = 4,40 Hz, 1 H) 1,97 - 1,84 (m, 3 H) 1,76 (d, J = 13,08 Hz, 1 H) 1,30 (d, J = 6,48 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] calculada para C20H25CIN7OS: 446,2; encontrada 446,0.

Exemplo 52: Síntese de 3-{4-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8azaspiro[4.5]decan-8-il]-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-7-il}-2clorobenzonitrila.

[00865] 3-{4-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan8-il]-6-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-7-il}-2-clorobenzonitrila foi sintetizada de maneira similar ao Exemplo 22, exceto que ácido (2-cloro-3cianofenil)borônico foi usado em vez de ácido (2,3diclorofenil)borônico.¹H RMN (500 MHz, Metanol-c/4) δ 7,99 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,37 - 4,20 (m, 1H), 3,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,63 - 3,42 (m, 2H), 3,12 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,95 (dtd, J = 28,8, 9,9, 5,0 Hz, 2H), 1,79 (dd, J = 27,2, 13,3 Hz, 2H), 1,27 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LC-EM (ESI): m/z [M + H] calculada para C23H26CIN6O: 437,2; encontrada 437,4.

Exemplos Biológicos - Ensaio de Inibição de SHP2 Alostérica [00866] Sem desejar estar ligado à teoria, SHP é alostericamente ativada através da inibição de peptídeos fosforilados por bis-tirosila em

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360/361 seus domínios de Homologia Src 2 (SH2). A última etapa de ativação induz à liberação da interface autoinibitória de SHP2, que por sua vez torna a proteína tirosina fosfatase (PTP) de SHP2 ativa e disponível para reconhecimento de substrato e catálise de reação. A atividade catalítica de SHP2 foi monitorada usando o substrato substituto, DiFMUP, em um formato de ensaio de fluorescência imediato.

[00867] As reações de fosfatase foram realizadas em temperatura ambiente em placa de poliestireno preta de 96 cavidades, de base plana, de superfície não aglutinante (Corning, Cat # 3650) usando um volume de reação final de 100 pL e as seguintes condições de tampão de ensaio: HEPES a 50 mM, pH 7,2, NaCI a 100 mM, EDTA a 0,5 mM, 0,05% de P-20, DTT a 1 mM.

[00868] A inibição de SHP2 por compostos da invenção (concentrações variando de 0,00005-10 μΜ) foi monitorada usando um ensaio em que 0,2 nM de SHP2 foi incubado com 0,5 μΜ de Peptídeo de Ativação 1 (sequência: H2NLN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-amida) ou Peptídeo de Ativação 2 (sequência: H₂N-LN(pY)AQLWHA(dPEG8)LTI(pY)ATIRRFamida). Após incubação de 30 a 60 minutos a 25°C, 0 substrato substituto. DiFMUP (Invitrogen, Cat # D6567) foi adicionado à reação e a atividade foi determinada por leitura cinética usando um leitor de microplaca (Envision, Perkin-Elmer ou Spectramax M5, Molecular Devices). Os comprimentos de ondas de excitação e emissão foram de 340 nm e 450 nm, respectivamente. As taxas iniciais foram determinadas a partir de um ajuste linear dos dados, e as curvas de resposta à dose do inibidor foram analisadas usando ajuste de curva de regressão de IC50 normalizado com normalização com base em controle.

[00869] Usando 0 protocolo acima, a inibição de SHP2 medida como estabelecido na Tabela 1.

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Tabela 1: Inibição de SHP2 de Compostos Testados

Composto	IC₅o de SHP2, nM
Composto 2 (Exemplo 2)	190
Composto 3 (Exemplo 3)	34
Composto 6 (Exemplo 6)	1100
Composto 15 (Exemplo 15)	340
Composto 16 (Exemplo 16)	83

[00870] Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ter uma atividade de menos do que 1000 nM. Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ter uma atividade de cerca de 1 nM a cerca de 10 nM. Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ter uma atividade de menos do que de cerca de 1 nM. Em algumas modalidades, compostos da invenção podem ter uma atividade de cerca de 10 nM a cerca de 100 nM. Em algumas modalidades, compostos da invenção podem ter uma atividade de cerca de 100 nM a cerca de 10 μΜ.

Equivalentes [00871] Enquanto a presente invenção foi descrita em conjunção com as modalidades específicas mencionadas acima, muitas alternativas, modificações e outras variações das mesmas tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica. Todas as tais alternativas, modificações e variações são pretendidas incluir-se no espírito e escopo da presente invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula IV:

ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato ou isômero do mesmo, em que :

(^Rl)n

R⁴ é H ou

A é uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros, contanto que a O^s

..cz

R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -CiCealquila, -C2-C6alquenila, -Cz-Cscicloalquenila, -C2-C6alquinila, -C3Cecicloalquila, -OH, -OR⁵, halogênio, -NO2, -CN, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, -C(O)R⁵, ou -CO2R⁵, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila;

Y¹ é —S—, uma ligação direta, -NH-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NH-, -C(=CH₂)-, -CH-, ou -S(O)-;

X¹ é N ou C;

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2/24

X² é N ou CH;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros ou uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH₂)nNH₂, (CH₂)nOH, -CF₃, -CHF2 ou -CH2F;

R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, -C1 -Cealquila, -C2-C6alquenila, -C4Cecicloalquenila, -C2-C6alquinila, -NH2, halogênio, -Cs-Cecicloalquila, ou heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila ou heteroarila; e em que a heterociclila não é ligada por meio de um átomo de nitrogênio;

Y² é -NR^a-, —(CR^a2)m—, -C(O)-, -C(R^a)2NH-, -(CR^a2)mO-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)2N(R^a)-, -N(R^a)S(O)₂-, -N(R^a)C(O)N(R^a)-N(R^a)C(S)N(R^a)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)O-C(O)N(R^a)O-, -N(R^a)C(S)-, -C(S)N(R^a)-, ou -OC(O)O-; em que a ligação no lado esquerdo de Y², como desenhado, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y², como desenhado, é ligada a R³;

R^a é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, OH, -Cs-Cecicloalquila, ou —Ci-Cealquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais -NH₂, em que 2 R^a, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados, podem combinar-se para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

R^b é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D,—C1

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 375/411
3/24

Cealquila, -Cs-Cecicloalquila, -C2-Cealquenila, ou heterociclila contendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituido com um ou mais -OH, halogênio, -NO₂, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)2NR⁵R⁶, -S(O)2R⁵, -NR⁵S(O)2NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)2R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arila, heteroarila, -(CH₂)nOH, -Ci-C₆alquila, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R³ é -H, —Ci-Cealquila, urn heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, -Cs-Cscicloalquila, ou -(CH2)n-R^b, em que cada alquila, heterociclo, ou cicloalquila é opcionalmente substituido com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -OR^b, -NHR^b, -(CH₂)nOH, heterociclila, ou espiro-heterociclila; ou

R³ pode combinar-se com R^a para formar urn heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou urn espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituido com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, heteroarila, heterociclila, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH,-CF3, -CHF2, ou CH2F, contanto que 0 heterociclo formado pela combinação de R³ e R^anão seja uma piperazinila opcionalmente substituída;

R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, —Ci-Cealquila, -C2-C6alquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2Cealquinila, -Cs-Cecicloalquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, -OR⁷, -SR⁷, halogênio, -NR⁷R⁸, -NO2, ou -CN;

R⁷ e R⁸ são independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, —Ci-Cealquila, -C2-C6alquenila, -Czi-Cecicloalquenila, -C2Cealquinila, -Cs-Cecicloalquila, ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 376/411
4/24 substituído com um ou mais -OH, -SH, -NH2, -NO2, ou -CN;

m é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, 3, 4,
5, 6, 7, 8, 9, ou 10,

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y² é -NR^a-

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y² é -(CR^a2)m·

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y² é -C(O)-.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y² é -C(R^a)2NH- ou -(CR^a2)mO-
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y² é -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)-,

-S(O)₂N(R^a)-,

-N(R^a)S(O)₂-, -N(R^a)C(S)-, ou -C(S)N(R^a)-.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y² é -N(R^a)C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(S)N(R^a)-, -OC(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)O-, ou -C(O)N(R^a)O-.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y² é -C(O)O-, -OC(O)-, ou -OC(O)O-
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R^a é -H.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R^a é -OH.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R^a é uma -Cs-Cecicloalquila opcionalmente substituída.
12. Composto de acordo com qualquer uma das

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 377/411

5/24 reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que -Ci-Cealquila opcionalmente substituída.
13. Composto de acordo com qualquer reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R^b é -l·
14. Composto de acordo com qualquer reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que -Ci-Cealquila opcionalmente substituída.
15. Composto de acordo com qualquer reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que -Cs-Cecicloalquila opcionalmente substituída.
16. Composto de acordo com qualquer reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que -C2-C6alquenila opcionalmente substituída.
17. Composto de acordo com qualquer reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que heterociclila opcionalmente substituída contendo de heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O.
18. Composto de acordo com qualquer reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que -Ci-Cealquila opcionalmente substituída.
19. Composto de acordo com qualquer reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 opcionalmente substituído.
20. Composto de acordo com qualquer reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R³ é um heterociclo policíclico de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

R^a é uma uma j das 1. uma das R^b é uma uma das R^b é uma uma das R^b é uma uma das R^b é uma

a 5

uma das R³ é uma uma das R³ é um membros

uma das

R³ é urn

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6/24

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R³ e R^ajuntamente com o átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -CiC₆alquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -CiC₆alquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R³ e R^ajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que o espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -CiC₆alquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F.
25. Composto de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que o heterociclo é opcionalmente substituído com uma ou mais -Ci-Cealquila.
26. Composto de acordo com areivindicação 22, 23, ou 25, caracterizado pelo fato de que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -(CH₂)nNH₂, em que n é 1.
27. Composto de acordo com areivindicação 22, 23, 25, ou 26, caracterizado pelo fato de que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -NH₂,
28. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com uma ou mais -Ci-Cealquila.

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7/24
29. Composto de acordo com a reivindicação 24 ou 28, caracterizado pelo fato de que o espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -(ChDnNhh, em que n é 1,
30. Composto de acordo com a reivindicação 24, 28, ou 29, caracterizado pelo fato de que o espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -NH2,
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 0 composto de fórmula IV é um composto de fórmula IV-Q:

ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato ou isômero do mesmo, em que:

^(Rl)n-T ^A )

R⁴ é H ou ;

A é uma arila ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5

O^s ou ;

R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵, halogênio, -C1 -Cealquila, -CN, ou -NR⁵R⁶;

Y¹ é —S— ou uma ligação direta;

X¹ é N ou C;

X² é N ou CH;

B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros ou uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros, em que cada

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8/24 heterociclo ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais

-Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, oxo, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF₃, -CHF₂, ou -CH₂F;

R² é -H, -OH, -NR⁵R⁶, -Ci-Cealquila, ou -NH₂; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶;

Y² é -NR^a-, em que a ligação no lado esquerdo de Y², como desenhado, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y², como desenhado, é ligada a R³;

R³ é combinado com R^a para formar um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂F, contanto que 0 heterociclo formado pela combinação de R³ e R^a não seja uma piperazinila opcionalmente substituída;

R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H ou —Ci-Cealquila;

m é independentemente, em cada ocorrência, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente, em cada ocorrência, 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R³ e R^a juntamente com 0 átomo ao qual eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, em que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -Ci-Cealquila, -OH, -NH₂, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)nOH, -CF3, -CHF₂, ou -CH₂,
33. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R³ e R^a juntamente com os átomos aos

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9/24 quais eles são ligados combinam-se para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -(CH2)_nNH2,

-(CH₂)nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.
34. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R³ e R^a juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que 0 espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, -(CH2)_nNH2, -(CH₂)nOH,-CF3, -CHF2, ou -CH2F.
35. Composto de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com uma ou mais -Ci-Cealquila.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 32, 33, ou 35, caracterizado pelo fato de que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -(CH2)_nNH2, em que n é 1.
37. Composto de acordo com areivindicação 32, 33, 35, ou

36, caracterizado pelo fato de que 0 heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -NH2,
38. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que 0 espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com uma ou mais -Ci-Cealquila.
39. Composto de acordo com a reivindicação 34 ou 38, caracterizado pelo fato de que 0 espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -(CH2)nNH2, em que n é 1,
40. Composto de acordo com areivindicação 34, 38, ou 39, caracterizado pelo fato de que 0 espiro-heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais -NH2,
41. Composto de acordo com qualquer uma das

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10/24 reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que R⁴ é
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, caracterizado pelo fato de que A é arila monocíclila ou policíclica.
43. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que A é fenila.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, caracterizado pelo fato de que A é heteroarila monocílica ou policíclica.
45. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que A é piridinila.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que Y¹ é -S-.
47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que Y¹ é uma ligação direta.
48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado pelo fato de que R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou halogênio.
49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado pelo fato de que R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, -OR⁵ ou -NR⁵R⁶.
50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado pelo fato de que R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, halogênio ou -NR⁵R⁶.
51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado pelo fato de que R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -OR⁵’

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11/24
52. Composto de acordo com a reivindicação 48 ou 51, caracterizado pelo fato de que R⁵ é -H ou -Ci-Cealquila.
53. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado pelo fato de que R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou halogênio.
54. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado pelo fato de que R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -NR⁵R⁶.
55. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado pelo fato de que R¹ é independentemente, em cada ocorrência, -H, metila, flúor, cloro, ou -NH₂.
56. Composto de acordo com a reivindicação 49, 50, ou 54, caracterizado pelo fato de que R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H ou -Ci-Cealquila.
57. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H.
58. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -Ci-Cealquila.
59. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que R⁴ é -H.
60. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 59, caracterizado pelo fato de que R² é -OH.
61. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 59, caracterizado pelo fato de que R² é -CiCealquila, em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH, halogênio, -OR⁵, ou -NR⁵R⁶.
62. Composto de acordo com qualquer uma das

Petição 870190069424, de 22/07/2019, pág. 384/411

12/24 reivindicações 1 a 59, caracterizado pelo fato de que R² é metila.
63. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 59, caracterizado pelo fato de que R² é -NR⁵R⁶.
64. Composto de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -H.
65. Composto de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que R⁵ e R⁶ são independentemente, em cada ocorrência, -Ci-Cealquila.
66. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 59, caracterizado pelo fato de que R² é -H.
67. Composto de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 59, caracterizado pelo fato de que R² é -NH2,
68. Composto de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 67, caracterizado pelo fato de que X¹ é N e X² é N.
69. Composto de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 67, caracterizado pelo fato de que X¹ é N e X² é CH.
70. Composto de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 67, caracterizado pelo fato de que X¹ é C e X² é N.
71. Composto de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 67, caracterizado pelo fato de que X¹ é C e X² é CH.
72. Composto de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 71, caracterizado pelo fato de que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo de 5 a 12 membros monocíclico, em que cada heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH2)_nNH2, -(CH₂)nOH,-CF3, -CHF2, ou -CH2F.
73. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 71, caracterizado pelo fato de que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo policíclico de 5 a 12

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13/24 membros, em que cada heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, CF₃, -CHF2, ou -CH2F.
74. Composto de acordo com a reivindicação 72 ou 73, caracterizado pelo fato de que 0 heterociclo B é substituído com um ou mais oxo.
75. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 71, caracterizado pelo fato de que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica, em que cada heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.
76. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 71, caracterizado pelo fato de que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila policíclica de 5 a 12 membros, em que cada heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais —Ci-Cealquila, -OH, -NH2, oxo, -(CH2)_nNH2, -(CH2)_nOH, -CF3, -CHF2, ou -CH2F.
77. Composto de acordo com a reivindicação 75 ou 76, caracterizado pelo fato de que a heteroarila B é substituída com uma ou mais-Ci-Cealquila.
78. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 77, caracterizado pelo fato de que a heteroarila B é substituída com um ou mais -OH.
79. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 78, caracterizado pelo fato de que a heteroarila B é substituída com um ou mais -NH2.
80. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 79, caracterizado pelo fato de que a heteroarila B é substituída com um ou mais -(CH2)_nNH2.

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14/24
81. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 80, caracterizado pelo fato de que a heteroarila B é substituída com um ou mais -(CH2)nOH.
82. Composto de acordo com a reivindicação 80 ou 81, caracterizado pelo fato de que n é 1.
83. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 82, caracterizado pelo fato de que a heteroarila B é substituída com um ou mais -CF3.
84. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 83, caracterizado pelo fato de que a heteroarila B é substituída com um ou mais -CHF2.
85. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 75 a 84, caracterizado pelo fato de que a heteroarila B é substituída com um ou mais -CH2F.
86. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em:

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15/24

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16/24

10 ^Me cf^Z^^Y^^n F Y NH₂ Z 7r In y ~ ² _{/ i Ly? 5 11 Cl ?^H3 ,[\L X^Y XX ^NH2 / Tr n > = \\ // I lY<? N-- Ys/\ \yo\\CH₃ '—O 5 12 ^Me crY^^Z^N F /N YY NH₂ N ^lYs^x***^z| /'ís;^lMe —O 5 13 Cl Me H₂Nx /L /S. χΧχ <J# ΓΥλ ⁿ >®^Me—o 5 14 jOl í XjY/\ ^N<^/Y^Y s—N Y^^Y—^nh ₂ ch₃ 5 15 YhA-n \--N N^h ₂ ch₃ 5

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ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero de qualquer um dos anteriores.
87. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 86, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
88. Método de tratamento de uma doença associada com modulação de SHP2 em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 86, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo.
89. Método de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada de Síndrome de Noonan, Síndrome Leopard, leucemias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, melanoma, leucemia mieloide aguda e cânceres da mama, pulmão e cólon.
90. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 86, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
91. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 86, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo,

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24/24 caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2.
92. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 86, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2.
93. Método de tratamento de uma doença associada com modulação de SHP2 em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 87.
94. Método de acordo com a reivindicação 93, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada de Síndrome de Noonan, Síndrome Leopard, leucemias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, melanoma, leucemia mieloide aguda e cânceres da mama, pulmão e cólon.

95. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 87, caracterizada pelo fato de ser para uso como um medicamento. 96. Composição farmacêutica de acordo com a

reivindicação 87, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2.
97. Uso de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 87, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2,