ES2945560T3 - Análogos de rapamicina unidos en C40, C28 y C-32 como inhibidores de mTOR - Google Patents

Análogos de rapamicina unidos en C40, C28 y C-32 como inhibidores de mTOR Download PDF

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Micah James Evans Gliedt
G Leslie Burnett
James Bradley Aggen
Gert Kiss
James Joseph Cregg
Christopher Michael Semko
Walter Won
Gang Wang
Julie Chu-Li Lee
Arun P Thottumkara
Adrian Liam Gill
Kevin T Mellem
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Abstract

La presente divulgación se refiere a los inhibidores de mTOR. Específicamente, las realizaciones están dirigidas a compuestos y composiciones que inhiben mTOR, métodos para tratar enfermedades mediadas por mTOR y métodos para sintetizar estos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Análogos de rapamicina unidos en C40, C28 y C-32 como inhibidores de mTOR
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. N.º 62/665.435, presentada el 1 de mayo de 2018, y la solicitud provisional de EE. UU. N.º 62/752.874, presentada el 30 de octubre de 2018, y la solicitud provisional de EE. UU. N.º 62/836.036, presentada el 18 de abril de 2019.
REFERENCIA A UN LISTADO DE SECUENCIAS
El Listado de secuencias asociado a la presente solicitud se proporciona en formato de texto en lugar de una copia en papel. El nombre del archivo de texto que contiene el Listado de secuencias es REME_008_01WO_SeqList_ST25.txt. El archivo de texto tiene aproximadamente 40 kilobytes, se creó el 26 de abril de 2019 y se presenta electrónicamente por EFS-Web.
CAMPO DE LA DIVULGACIÓN
La presente divulgación se refiere a inhibidores de mTOR. Específicamente, las realizaciones se refieren a compuestos y composiciones que inhiben mTOR, a métodos de tratamiento de enfermedades mediadas por mTOR y a métodos de síntesis de estos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA DIVULGACIÓN
La diana de mamífero de rapamicina (mTOR) es una serina-treonina cinasa relacionada con las cinasas lipídicas de la familia de fosfoinositida 3-cinasa (PI3K). mTOR existe en dos complejos, mTORC1 y mTORC2, que están regulados diferencialmente, tienen distintas especificidades por sustrato y son diferencialmente sensibles a la rapamicina. mTORC1 integra señales de receptores de los factores de crecimiento con estado nutricional celular y controla el nivel de traducción de ARNm dependiente de caperuza, modulando la actividad de componentes traduccionales clave, tales como la proteína de unión a caperuza y el oncogén eIF4E.
La señalización de mTOR se ha descifrado cada vez con más detalle. La farmacología diferente de los inhibidores de mTOR ha sido particularmente informativa. Se entiende ahora que el primer inhibidor de mTOR informado, la rapamicina, es un inhibidor incompleto de mTORC1. La rapamicina es un inhibidor selectivo de mTORC1 mediante la unión al dominio de unión a rapamicina (FRB) FK506 de cinasa de mTOR con la ayuda de la proteína 12 de unión a FK506 (FKBP12). El dominio de mTOR de FRB está accesible en el complejo de mTORC1, pero menos que en el complejo de mTORC2. Es interesante señalar que se sabe que la potencia de las actividades inhibidoras contra mTORC1 aguas abajo por el tratamiento de rapamicina es diversa entre los sustratos de mTORC1. Por ejemplo, la rapamicina inhibe fuertemente la fosforilación del sustrato de mTORC1 S6K e, indirectamente, la fosforilación de la proteína ribosómica aguas abajo S6 que controla la biogénesis ribosómica. Por otra parte, la rapamicina muestra solo actividad inhibidora parcial contra la fosforilación de 4E-BP1, un regulador importante de eIF4E que controla el inicio de la traducción dependiente de CAP. Como resultado, son de interés inhibidores más completos de la señalización de mTORC1.
Se informó de una segunda clase de inhibidores del "sitio de ATP" de la cinasa mTOR. Esta clase de inhibidores de mTOR se denominará TORi (inhibidor de TOR del sitio de ATP). Las moléculas compiten con ATP, el sustrato para la reacción de cinasa, en el sitio activo de la cinasa mTOR (y, por lo tanto, también son inhibidores del sitio activo de mTOR). Como resultado, estas moléculas inhiben la fosforilación aguas abajo de una variedad más amplia de sustancias.
Aunque la inhibición de mTOR puede tener el efecto de bloquear la fosforilación de 4E-BP1, estos agentes también pueden inhibir mTORC2, que conduce a un bloqueo de la activación de Akt debido a la inhibición de la fosforilación de Akt S473.
En el presente documento se desvelan, entre otras cosas, inhibidores de mTOR. En algunas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento son inhibidores más selectivos de mTORC1 frente a mTORC2. En algunas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento son inhibidores más selectivos de mTORC2 frente a mTORC1. En algunas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento no presentan diferencia de selectividad entre mTORC1 y mTORC2.
El documento de patente US 2016/279108 A1 desvela inhibidores de mTOR dirigidos. El documento de patente WO 2009/131631 A1 desvela análogos de rapamicina como agentes antineoplásicos. El documento de patente WO 2007/068462 A2 desvela un agente para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. El documento de patente US 5480989 A desvela carbamatos de rapamicina. Vanessa S. Rodrik-Outmezguine et al. desvelan, en NATURE, (2016), vol. 534, no. 7606, páginas 272-276, "Overcoming mTOR resistance mutations with a newgeneration mTOR inhibitor". El documento de patente WO 94/25072 A1 desvela conjugados y anticuerpos de rapamicina. El documento de patente WO 94/11380 A1 desvela ésteres de carbonato de rapamicina como inmunosupresores. El documento de patente WO 95/14023 A1 desvela análogos semisintéticos de rapamicina (macrólidos) que son inmunomoduladores. El documento de patente US 6 342 507 B1 desvela compuestos de rapamicina deuterados, método y usos de los mismos. El documento de patente WO 2009/122176 A2 desvela ésteres de carbonato de rapamicina.
SUMARIO DE LA DIVULGACIÓN
La presente invención se refiere a compuestos capaces de inhibir la actividad de mTOR, y preparados farmacéuticos que comprenden dichos compuestos. Los compuestos de la presente invención son los de los Ejemplos 1-152 que siguen, y sales, tautómeros o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también se refiere a dichos compuestos para su uso en un método de tratamiento, prevención o reducción del riesgo de una enfermedad o trastorno mediado por mTOR. En el presente documento también se desvela un proceso para la preparación de compuestos de la presente invención.
También se desvela en el presente documento (pero no es parte de la invención) un compuesto de la fórmula Ic:
Figure imgf000003_0001
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R32 es -H, =O, -OR3, -N3 o -O-C(=Z1)-R32a;
R28 es -H, alquilo (C1-C6) o -C(=Z1)-R28a;
R40 es -H o -C(=Z1)-R40a;
en donde cuando R28 y R40 son H, entonces R32 no es =O;
cada Z1 es independientemente O o S;
R28a, R32a y R40a son independientemente -A1-L1-A2-B; -A3-A2-B; -L2-A1-L1-A2-L3-B; -O-alquilo (C1-C6); o -O-arilo (C6-C10); en donde el arilo de -O-arilo (C6-C10) está sin sustituir o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de -NO2 y halógeno;
A1 y A2 están independientemente ausentes o se seleccionan de
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000004_0002
en donde el enlace en el lado izquierdo de A1, como está dibujado, está unido a -C(=Z1)- o L2; y en donde el enlace en el lado derecho del resto A2, como está dibujado, está unido a B o L3;
cada Q es independientemente 1 a 3 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada W está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada W1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada G está independientemente ausente o es un anillo seleccionado de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada G1 y G2 son independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada L1 se selecciona independientemente de
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
L2 y L3 están independientemente ausentes o se seleccionan de
Figure imgf000005_0002
cada B se selecciona independientemente de
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000006_0001
cada B1 se selecciona independientemente de
NR3-(C(R3)2)n-,
NR3-(C(R3)2)n-arileno (C6-C10)-(C(R3)2)n-,
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-,
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-(C(R3)2)n-,
arileno (C6-C10)-,
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-,
heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-arileno-C(O)-, y
Figure imgf000007_0002
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-arileno-(C(R3)2)n-, en donde el enlace
Figure imgf000007_0003
en el lado izquierdo de B1, como está dibujado, está unido a A2, L3 o L1; y en donde el heteroarileno, heterociclileno y arileno están cada uno independientemente opcionalmente sustituido con alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxi, halógeno o hidroxilo;
cada R3 es independientemente H o alquilo (C1-C6);
cada R4 es independientemente H, alquilo (C1-C6), halógeno, heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclilo de 5-12 miembros, arilo (C6-C10), en donde el heteroarilo, heterociclilo y arilo están cada uno independientemente opcionalmente sustituido con -N(R3)2, -OR3, halógeno, alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-heteroarilo, -alquileno (C1-C6)-CN, -C(O)NR3-heteroarilo o -C(O)NR3-heterociclilo;
cada R5 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) está cada uno independientemente opcionalmente sustituido con -N(R3)2 o -OR3;
cada R6 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) está cada uno independientemente opcionalmente sustituido con -N(R3)2 o -OR3;
cada R7 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) está cada uno independientemente opcionalmente sustituido con -N(R3)2 o -OR3;
cada R8 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) está cada uno independientemente opcionalmente sustituido con -N(R3)2 o -OR3;
cada Y es independientemente -C(R3)2 o un enlace;
cada n es independientemente un número entero de uno a 12;
cada o es independientemente un número entero de cero a 30;
cada p es independientemente un número entero de cero a 12;
cada q es independientemente un número entero de cero a 30; y
cada r es independientemente un número entero de uno a 6.
También se desvela en el presente documento (pero no es parte de la invención) un compuesto de la fórmula Ia:
Figure imgf000008_0001
o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R32 es -H, =O, -OR3, -N3 o -O-C(=Z1)-R32a;
R28 es -H, alquilo (C1-C6) o -C(=Z1)-R28a;
R40 es -H o -C(=Z1)-R40a;
en donde cuando R28 y R40 son H, entonces R32 no es =O;
cada Z1 es independientemente O o S;
R28a, R32a y R40a son independientemente -A1-L1-A2-B; -A3-A2-B; -L2-A1-L1-A2-L3-B; -O-alquilo (C1-C6); o -O-arilo (C6-C10); en donde el arilo de -O-arilo (C6-C10) está sin sustituir o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de -NO2 y halógeno;
A1 y A2 están independientemente ausentes o se seleccionan de
Figure imgf000009_0001
en donde el enlace en el lado izquierdo de A1, como está dibujado, está unido a -C(=Z1)- o L2; y en donde el enlace en el lado derecho del resto A2, como está dibujado, está unido a B o L3;
cada Q es independientemente 1 a 3 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada W está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada W1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada G está independientemente ausente o es un anillo seleccionado de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada G1 y G2 son independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada L1 se selecciona independientemente de
Figure imgf000010_0001
L2 y L3 están independientemente ausentes o se seleccionan de
Figure imgf000010_0002
cada B se selecciona independientemente de
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000011_0001
cada B1 se selecciona independientemente de
Figure imgf000011_0003
NR3-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000011_0004
NR3-(C(R3)2)n-arileno (C6-C10)-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000011_0005
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-,
Figure imgf000011_0006
arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000011_0007
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
Figure imgf000011_0008
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000011_0009
heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000011_0002
y
Figure imgf000011_0010
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-arileno-C(O)-, en donde el enlace
Figure imgf000011_0011
en el lado izquierdo de B1, como está dibujado, está unido a A2, L3 o L1; y en donde el heteroarileno, heterociclileno y arileno están cada uno independientemente opcionalmente sustituido con alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxi, halógeno o hidroxilo;
cada R3 es independientemente H o alquilo (C1-C6);
cada R4 es independientemente H, alquilo (C1-C6), halógeno, heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclilo de 5-12 miembros, arilo (C6-C10), en donde el heteroarilo, heterociclilo y arilo están cada uno independientemente opcionalmente sustituido con -N(R3)2, -OR3, halógeno, alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-heteroarilo, -alquileno (C1-C6)-CN, -C(O)NR3-heteroarilo o -C(O)NR3-heterociclilo;
cada R5 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) está cada uno independientemente opcionalmente sustituido con -N(R3)2 o -OR3;
cada R6 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) está cada uno independientemente opcionalmente sustituido con -N(R3)2 o -OR3;
cada R7 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) está cada uno independientemente opcionalmente sustituido con -N(R3)2 o -OR3;
cada R8 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) está cada uno independientemente opcionalmente sustituido con -N(R3)2 o -OR3;
cada Y es independientemente -C(R3)2 o un enlace;
cada n es independientemente un número entero de uno a 12;
cada o es independientemente un número entero de cero a 30;
cada p es independientemente un número entero de cero a 12;
cada q es independientemente un número entero de cero a 30; y
cada r es independientemente un número entero de uno a 6.
También se desvela en el presente documento (pero no es parte de la invención) un compuesto de la fórmula I:
Figure imgf000012_0001
o sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R32 es -H, =O o -OR3;
R28 es -H o -C(=Z1)-R28a;
R40 es -H o -C(=Z1)-R40a;
en donde al menos uno de R28 y R40 no es H;
Z1 es independientemente O o S;
R28a y R40a son independientemente -A1-L1-A2-B; -A3-A2-B; ―-L2-A1-L1-A2-L3-B; -O-alquilo (C1-C6); o -O-arilo (C6-C10); en donde el arilo de -O-arilo (C6-C10) está sin sustituir o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de -NO2 y halógeno;
A1 y A2 están independientemente ausentes o se seleccionan de
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
en donde el enlace en el lado izquierdo de A1, como está dibujado, está unido a -C(=Z1)- o L2; y en donde el enlace en el lado derecho del resto A2, como está dibujado, está unido a B o L3;
cada Q es independientemente 1 a 3 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada W está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada W1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada G está independientemente ausente o es un anillo seleccionado de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada G1 y G2 son independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada L1 se selecciona independientemente de
Figure imgf000014_0001
L2 y L3 están independientemente ausentes o se seleccionan de
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
cada B se selecciona independientemente de
Figure imgf000015_0002
cada B1 se selecciona independientemente de
Figure imgf000015_0003
NR3-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000015_0004
NR3-(C(R3)2)n-arileno (C6-C10)-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000015_0005
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-,
Figure imgf000016_0002
arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000016_0003
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
Figure imgf000016_0004
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000016_0005
heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000016_0001
y
Figure imgf000016_0006
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-arileno-C(O)-, en donde el enlace
Figure imgf000016_0007
en el lado izquierdo de B1, como está dibujado, está unido a A2, L3 o L1; y en donde el heteroarileno, heterociclileno y arileno están cada uno independientemente opcionalmente sustituido con alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxi, halógeno o hidroxilo;
cada R3 es independientemente H o alquilo (C1-C6);
cada R4 es independientemente H, alquilo (C1-C6), halógeno, heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclilo de 5-12 miembros, arilo (C6-C10), en donde el heteroarilo, heterociclilo y arilo están cada uno independientemente opcionalmente sustituido con -N(R3)2, -OR3, halógeno, alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-heteroarilo, -alquileno (C1-C6)-CN, -C(O)NR3-heteroarilo o -C(O)NR3-heterociclilo;
cada R5 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada R6 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo es de alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con -N(R3)2 o -OR3;
cada R7 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada R8 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada Y es independientemente -C(R3)2 o un enlace;
cada n es independientemente un número entero de uno a 12;
cada o es independientemente un número entero de cero a 30;
cada p es independientemente un número entero de cero a 12;
cada q es independientemente un número entero de cero a 30; y
cada r es independientemente un número entero de uno a 6.
También se desvela en el presente documento (pero no es parte de la invención) un compuesto de la fórmula II:
Figure imgf000017_0001
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R32 es -H, =O o -OR3;
R28 es -H o -C(=Z1)-R28a;
R40 es -H o -C(=Z1)-R40a;
en donde al menos uno de R28 y R40 no es H;
Z1 es independientemente O o S;
R28a y R40a son independientemente -A1-L1-A2-B; -A3-A2-B; -O-alquilo (C1-C6); o -O-arilo (C6-C10); en donde el arilo de -O-arilo (C6-C10) está sin sustituir o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de -NO2 y halógeno; A1 y A2 están independientemente ausentes o se seleccionan de
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
en donde el enlace en el lado izquierdo de A1, como está dibujado, está unido a -C(=Z1)-; y en donde el enlace en el lado derecho del resto A2, como está dibujado, está unido a B;
cada Q es independientemente 1 a 3 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada W está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada W1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada G está independientemente ausente o es un anillo seleccionado de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada G1 y G2 son independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada L1 se selecciona independientemente de
Figure imgf000019_0001
cada B se selecciona independientemente de
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
cada B1 se selecciona independientemente de
Figure imgf000020_0003
NR3-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000020_0004
NR3-(C(R3)2)n-arileno (C6-C10)-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000020_0005
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-,
Figure imgf000020_0007
arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000020_0006
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
Figure imgf000020_0008
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000020_0009
heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000020_0002
y
Figure imgf000020_0010
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-arileno-C(O)-, en donde el enlace
en el lado izquierdo de B1, como está dibujado, está unido a A2 o L1; y en donde el heteroarileno, heterociclileno y arileno están cada uno independientemente opcionalmente sustituido con alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxi, halógeno o hidroxilo;
cada R3 es independientemente H o alquilo (C1-C6);
cada R4 es independientemente H, alquilo (C1-C6), halógeno, heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclilo de 5-12 miembros, arilo (C6-C10), en donde el heteroarilo, heterociclilo y arilo están cada uno independientemente opcionalmente sustituido con -N(R3)2, -OR3, halógeno, alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-heteroarilo, -alquileno (C1-C6)-CN, -C(O)NR3-heteroarilo o -C(O)NR3-heterociclilo;
cada R5 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada R6 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada R7 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada R8 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada Y es independientemente C(R3)2 o un enlace;
cada n es independientemente un número entero de uno a 12;
cada o es independientemente un número entero de cero a 30;
cada p es independientemente un número entero de cero a 12;
cada q es independientemente un número entero de cero a 30; y
cada r es independientemente un número entero de uno a 6.
Un compuesto de la fórmula I o II se puede representar por la estructura de la fórmula I-28:
Figure imgf000021_0001
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto de la fórmula Ia, Ic, I o II se puede representar por la estructura de la fórmula I-28b:
Figure imgf000022_0001
o una sal o un tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, un compuesto de la fórmula I o II se representa por la estructura de la fórmula I-40:
Figure imgf000022_0002
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto de la fórmula Ia, Ic, I o II se puede representar por la estructura de la fórmula I-40b:
Figure imgf000022_0003
o una sal o un tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto de la fórmula Ia, Ic, I o II se puede representar por la estructura de la fórmula I-32b:
Figure imgf000023_0001
o una sal o un tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en un método de tratamiento, prevención o reducción del riesgo de una enfermedad o trastorno mediado por mTOR. El método puede comprender administrar al sujeto que padece o susceptible de desarrollar una enfermedad o trastorno mediado por mTOR una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de dichos compuestos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos uno de un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición puede comprender un tensioactivo. La composición farmacéutica puede ser eficaz para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una enfermedad o trastorno mediado por mTOR en un sujeto en necesidad del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA DIVULGACIÓN
La presente divulgación se refiere a inhibidores de mTOR. Específicamente, las realizaciones se refieren a compuestos y composiciones que inhiben mTOR, a métodos de tratamiento de enfermedades mediadas por mTOR y a métodos de síntesis de estos compuestos.
Los detalles de la divulgación se exponen en la descripción adjunta que sigue. Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o prueba de la presente divulgación, ahora se describen métodos y materiales ilustrativos. Otras características, objetos y ventajas de la divulgación serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular también pueden incluir el plural, a menos que el contexto dicte claramente de otro modo. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente es entendido por un experto habitual en la técnica a la que pertenece la presente divulgación.
Términos
Los artículos "un" y "una" se usan en la presente divulgación y se refieren a uno o más de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artículo, a menos que se indique lo contrario. A modo de ejemplo, "un elemento" puede significar un elemento o más de un elemento, a menos que se indique lo contrario.
El término "o" significa "y/o", a menos que se indique lo contrario. El término "y/o" significa o "y" u "o", o ambos, a menos que se indique lo contrario.
El término "opcionalmente sustituido", a menos que se especifique de otro modo, significa que un grupo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más (por ejemplo, 0, 1, 2, 3, 4 o 5 o más, o cualquier intervalo derivable en su interior) de los sustituyentes listados para ese grupo, en el que dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En una realización, un grupo opcionalmente sustituido tiene 1 sustituyente. En otra realización, un grupo opcionalmente sustituido tiene 2 sustituyentes. En otra realización, un grupo opcionalmente sustituido tiene 3 sustituyentes. En otra realización, un grupo opcionalmente sustituido tiene 4 sustituyentes. En otra realización, un grupo opcionalmente sustituido tiene 5 sustituyentes.
El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se establezca de otro modo, una cadena de carbono no cíclica lineal (es decir, no ramificada) o ramificada completamente saturada (o carbono), o combinación de los mismos, que puede incluir radicales di- y multivalentes, que tienen el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-C10 significa uno a diez carbonos). Los ejemplos de radicales de hidrocarburo saturado incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, secbutilo, (ciclohexil)metilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. El término "alquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se establezca de otro modo, un radical divalente derivado de un alquilo. Normalmente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá desde 1 hasta 24 átomos de carbono, tal como aquellos grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono.
El término "alquenilo" significa un grupo de hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que pueden ser lineal o ramificado que tiene aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ciertos grupos alquenilo tienen 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado puede significar que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal. Los grupos alquenilo a modo de ejemplo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo e i-butenilo. Los ejemplos adicionales incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo y 3-(1,4-pentadienilo). Un grupo alquenilo C2-C6 es un grupo alquenilo que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono.
El término "alquenileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se establezca de otro modo, un radical divalente derivado de un alqueno.
El término "alquinilo" significa un grupo de hidrocarburo alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y que pueden ser lineal o ramificado que tiene aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ciertos grupos alquinilo tienen 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado puede significar que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquinilo lineal. Los grupos alquinilo a modo de ejemplo incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo y n-pentinilo. Los ejemplos adicionales incluyen 1-propinilo, 3-propinilo y 3-butinilo. Un grupo alquinilo C2-C6 es un grupo alquinilo que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono.
El término "alquinileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se establezca de otro modo, un radical divalente derivado de un alquino.
El término "cicloalquilo" significa un anillo de carbono monocíclico o policíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene 3-18 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclooctanilo, norbornanilo, norbornenilo, biciclo[2.2.2]octanilo o biciclo[2.2.2]octenilo. Un cicloalquilo C3-C8 es un grupo cicloalquilo que contiene entre 3 y 8 átomos de carbono. Un grupo cicloalquilo puede estar condensado (por ejemplo, decalina) o puenteado (por ejemplo, norbornano).
Un "cicloalquileno", solo o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado de un cicloalquilo. Los términos "heterociclilo" o "heterocicloalquilo" o "heterociclo" se refiere a un anillo monocíclico o policíclico de 3 a 24 miembros que contiene carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, fósforo, nitrógeno y azufre y en donde no hay átomos π deslocalizados (aromaticidad) compartidos entre el anillo carbono o heteroátomo(s). Los anillos de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, oxetanilo, azetadinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, dioxalinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S-dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxepinilo, diazepinilo, tropanilo y homotropanilo. Un anillo de heterociclilo o heterocicloalquilo también puede estar condensado o puenteado, por ejemplo, puede ser un anillo bicíclico.
Un "heterociclileno" o "heterocicloalquileno", solo o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado de un "heterociclilo" o "heterocicloalquilo" o "heterociclo".
El término "arilo" significa, a menos que se establezca de otro modo, un sustituyente de hidrocarburo aromático poliinsaturado, que puede ser un único anillo o múltiples anillos (preferentemente desde 1 hasta 3 anillos) que están condensados juntos (es decir, un arilo de anillo condensado) o unido covalentemente. Un arilo de anillo condensado se puede referir a múltiples anillos condensados juntos, en donde al menos uno de los anillos condensados es un anillo de arilo.
Un "arileno", solo o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado de un arilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo arilo (o anillos) que contiene al menos un heteroátomo, tal como N, O o S, en donde el (los) átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el (los) átomo(s) de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Por lo tanto, el término "heteroarilo" incluye grupos heteroarilo de anillo condensados (es decir, múltiples anillos condensados juntos en donde al menos uno de los anillos condensados es un anillo heteroaromático). Un anillo heteroarileno 5,6-condensado se refiere a dos anillos condensados juntos, en donde un anillo tiene 5 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros, y en donde al menos un anillo es un anillo de heteroarilo. Asimismo, un anillo heteroarileno 6,6-condensado se refiere a dos anillos condensados juntos, en donde un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros, y en donde al menos un anillo es un anillo heteroarilo. Y un anillo heteroarileno 6,5-condensado se refiere a dos anillos condensados juntos, en donde un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 5 miembros, y en donde al menos un anillo es un anillo heteroarilo. Un grupo heteroarilo se puede unir al resto de la molécula mediante un carbono o heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillos de arilo y heteroarilo anteriormente mencionados se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descritos en el presente documento.
El término "heteroarilo" también puede incluir sistemas de múltiples anillos condensados que tienen al menos dicho anillo aromático, cuyos sistemas de múltiples anillos condensados se describen además más adelante. El término también puede incluir sistemas de múltiples anillos condensados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) en donde un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, se puede condensar con uno o más anillos seleccionados de heteroarilos (para formar, por ejemplo, un tal naftiridinilo, como 1,8-naftiridinilo), heterociclos (para formar, por ejemplo, un 1,2,3,4-tetrahidronaftiridinilo, tal como 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo), carbociclos (para formar, por ejemplo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo) y arilos (para formar, por ejemplo, indazolilo) para formar el sistema de múltiples de anillos condensados. Los anillos del sistema de múltiples de anillos condensados se pueden conectar entre sí por enlaces condensados, espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. Se debe entender que los anillos individuales de los sistemas de múltiples anillos condensados se pueden conectar en cualquier orden los unos con respecto a los otros. También se debe entender que el punto de unión de un sistemas de múltiples anillos condensados (como se ha definido anteriormente para un heteroarilo) puede estar en cualquier posición de los sistemas de múltiples anillos condensados que incluye una porción de heteroarilo, heterociclo, arilo o carbociclo del sistema de múltiples anillos condensados y en cualquier átomo adecuado del sistema de múltiples anillos condensados que incluye un átomo de carbono y heteroátomo (por ejemplo, un nitrógeno).
Un "heteroarileno", solo o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado de un heteroarilo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, tienilo, furanilo, indolilo, benzoxadiazolilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, tianaftanilo, pirrolopiridinilo, indazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, piridopirazinilo, quinazolinonilo, benzoisoxazolilo, imidazopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiofenilo, fenilo, naftilo, bifenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furiltienilo, piridilo, pirimidilo, benzotiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, isoquinolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzotiadiazolilo, isotiazolilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo o quinolilo. Los ejemplos anteriores pueden estar sustituidos o sin sustituir y radicales divalentes de cada ejemplo de heteroarilo anterior son ejemplos no limitantes de heteroarileno. Un resto heteroarilo puede incluir un heteroátomo de anillo (por ejemplo, O, N o S). Un resto heteroarilo puede incluir dos heteroátomos de anillo opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N o S). Un resto heteroarilo puede incluir tres heteroátomos de anillo opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N o S). Un resto heteroarilo puede incluir cuatro heteroátomos de anillo opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N o S). Un resto heteroarilo puede incluir cinco heteroátomos de anillo opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N o S). Un resto arilo puede tener un único anillo. Un resto arilo puede tener dos anillos opcionalmente diferentes. Un resto arilo puede tener tres anillos opcionalmente diferentes. Un resto arilo puede tener cuatro anillos opcionalmente diferentes. Un resto heteroarilo puede tener un anillo. Un resto heteroarilo puede tener dos anillos opcionalmente diferentes. Un resto heteroarilo puede tener tres anillos opcionalmente diferentes. Un resto heteroarilo puede tener cuatro anillos opcionalmente diferentes. Un resto heteroarilo puede tener cinco anillos opcionalmente diferentes. Los términos "halo" o "halógeno," por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se establezca de otro modo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, términos tales como "haloalquilo" pueden incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo (C1-C4)" puede incluir, pero no se limita a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, 1-fluoro-2-bromoetilo y similares.
El término "hidroxilo", como se usa en el presente documento, significa -OH.
El término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento, significa un resto alquilo como se define en el presente documento, sustituido con uno o más, tal como uno, dos o tres, grupos hidroxi. En ciertos casos, el mismo átomo de carbono no lleva más de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo.
El término "oxo", como se usa en el presente documento, significa un oxígeno que está doblemente unido a un átomo de carbono.
Un grupo sustituyente, como se usa en el presente documento, puede ser un grupo seleccionado de los siguientes restos:
1. (A) oxo, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, alquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
2. (B) alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de:
(i) oxo, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, alquilo sin sustituir, sin sustituir heteroalquilo, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
(ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de:
(a) oxo, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, alquilo sin sustituir, sin sustituir heteroalquilo, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
(b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: oxo, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, alquilo sin sustituir, sin sustituir heteroalquilo, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir.
Una "cantidad eficaz", cuando se usa a propósito de un compuesto, es una cantidad eficaz para tratar o prevenir una enfermedad en un sujeto como se describe en el presente documento.
El término "vehículo", como se usa en la presente divulgación, engloba vehículos, excipientes y diluyentes y puede significar un material, composición o vehículo, tal como una carga, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación líquido o sólido, implicado en llevar o transportar un agente farmacéutico de un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo de un sujeto.
El término "tratar", con respecto a un sujeto, se refiere a mejorar al menos un síntoma del trastorno del sujeto. Tratar puede incluir curar, mejorar o al menos aliviar parcialmente el trastorno.
El término "previenen" o "prevenir", con respecto a un sujeto, se refiere a evitar que una enfermedad o trastorno aqueje a un sujeto. Prevenir puede incluir tratamiento profiláctico. Por ejemplo, prevenir puede incluir administrar al sujeto un compuesto desvelado en el presente documento antes de que un sujeto esté aquejado de una enfermedad y la administración evitará que el sujeto esté aquejado de la enfermedad.
El término "trastorno" se usa en la presente divulgación y significa, y se usa indistintamente con, los términos enfermedad, afección o padecimiento, a menos que se indique lo contrario.
El término "administrar", "que administra" o "administración", como se usa en la presente divulgación, se refiere a o administrar directamente un compuesto desvelado o sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del compuesto desvelado o una composición a un sujeto, o administrar un derivado o análogo de profármaco del compuesto o sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del compuesto o composición al sujeto, que puede formar una cantidad equivalente de compuesto activo dentro del cuerpo del sujeto.
Un "paciente" o "sujeto" es un mamífero, por ejemplo, un humano, ratón, rata, cobaya, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o primate no humano, tal como un mono, chimpancé, babuino o macaco de la India.
Compuestos
La presente invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula
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o un estereoisómero del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula
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o un tautómero del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula
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o un isómero de oxepano del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula
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o un estereoisómero del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula
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o un tautómero del mismo
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula
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En algunas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula
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También se describe un compuesto que tiene la estructura de la fórmula Ic,
Figure imgf000060_0003
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R32, R28 y R40 se describen como antes. También se describe un compuesto que tiene la estructura de la fórmula Ia,
Figure imgf000060_0004
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R32, R28 y R40 se describen como antes. También se describe un compuesto que tiene la estructura de la fórmula I,
Figure imgf000061_0001
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R32, R28 y R40 se describen como antes. También se describe un compuesto que tiene la estructura de la fórmula Ib:
Figure imgf000061_0002
o una sal y o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R32, R28 y R40 se describen como antes para la fórmula I.
También se describe un compuesto que tiene la estructura de la fórmula II,
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o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R32, R28 y R40 se describen como antes. También se describe un compuesto que tiene la estructura de la fórmula IIb:
Figure imgf000062_0001
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R32, R28 y R40 se describen como antes para la fórmula II.
También se describe un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000062_0002
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
R32 puede ser =O. R32 puede ser -OR3. R32 puede ser H. R32 puede ser -N3.
Como se ha descrito anteriormente, cada R3 es independientemente H o alquilo (C1-C6). R3 puede ser H. R3 puede ser alquilo (C1-C6). R3 puede ser metilo.
R28 puede ser H. R28 puede ser alquilo (C1-C6). R40 puede ser H.
También se describe un compuesto representado por la estructura de la fórmula I-40b:
Figure imgf000062_0003
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R32 y R40 se describen como antes para la fórmula Ia, Ic, I, o II.
También se describe un compuesto representado por la estructura de la fórmula I-40:
Figure imgf000063_0001
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R32 y R40 se describen como antes.
R40 puede ser -C(=Z1)-R40a. Z1 puede ser O. Z1 puede ser S.
R40a puede ser -O-alquilo (C1-C6) o -O-arilo (C6-C10); en donde el arilo está sin sustituir o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de NO2 y halógeno.
R40a puede ser -A1-L1-A2-B. R40a puede ser -A1-A2-B. R40a puede ser -L2-A1-L1-A2-L3-B.
R40a puede ser -A1-L1-A2-B, en donde A1 y A2 están ausentes. R40a puede ser -A1-L1-A2-B, en donde A2 está ausente. R40a puede ser -A1-L1-A2-B, en donde A1 está ausente. R40a puede ser - A1-L1-A2-B. R40a puede ser -A1A2-B. R40a puede ser -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L2 y A1 están ausentes. R40a puede ser -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L2 está ausente. R40a puede ser -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L3 está ausente.
También se describe un compuesto representado por la estructura de la fórmula I-28b:
Figure imgf000063_0002
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R32 y R28 se describen como antes para la fórmula Ia, Ic, I, o II.
También se describe un compuesto representado por la estructura de la fórmula I-28:
Figure imgf000064_0001
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R32 y R28 se describen como antes.
R28 puede ser -C(=Z1)-R28a. Z1 puede ser O. Z1 puede ser S.
R28a puede ser -O-alquilo (C1-C6) o -O-arilo (C6-C10); en donde el arilo está sin sustituir o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de NO2 y halógeno.
R28a puede ser -A1-L1-A2-B. R28a puede ser -A1A2-B. R28a puede ser -L2-A1-L1-A2-L3-B.
R28a puede ser -A1-L1-A2-B, en donde A1 y A2 están ausentes. R28a puede ser -A1-L1-A2-B, en donde A2 está ausente. R28a puede ser -A1-L1-A2-B, en donde A1 está ausente. R28a puede ser - A1-L1-A2-B. R28a es -A1-A2-B. R28a puede ser -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L2 y A1 están ausentes. R28a puede ser -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L2 está ausente. R28a puede ser -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L3 está ausente.
También se describe un compuesto representado por la estructura de la fórmula I-32b:
Figure imgf000064_0002
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R32 se describe como antes para la fórmula Ia, Ic, I o II.
R32 puede ser -O-C(=Z1)-R32a. Z1 es O. Z1 puede ser S.
R32a puede ser -O-alquilo (C1-C6) o -O-arilo (C6-C10); en donde el arilo está sin sustituir o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de NO2 y halógeno.
R32a puede ser -A1-L1-A2-B. R32a puede ser -A1-A2-B. R32a puede ser -L2-A1-L1-A2-L3-B.
R32a puede ser -A1-L1-A2-B, en donde A1 y A2 están ausentes. R32a puede ser -A1-L1-A2-B, en donde A2 está ausente. R32a puede ser -A1-L1-A2-B, en donde A1 está ausente. R32a puede ser - A1-L1-A2-B. R32a puede ser -A1-A2-B. R32a es -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L2 y A1 están ausentes. R32a puede ser -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L2 está ausente. R32a puede ser -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L3 está ausente.
Como se ha descrito anteriormente, cada L1 se selecciona independientemente de
Figure imgf000065_0001
Como se ha descrito anteriormente para la fórmula Ia, cada L1 se selecciona independientemente de
Figure imgf000065_0002
Como se ha descrito anteriormente para la fórmula Ic, cada L1 se selecciona independientemente de
Figure imgf000066_0001
y
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L1 puede ser
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L1 puede ser
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L1 puede ser
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L1 puede ser
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L1 puede ser
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L1 puede ser
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L1 puede ser
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. L1 puede ser
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L1 puede ser
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L1 puede ser
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L1 puede ser
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L1 puede ser
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L1 puede ser
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L1 puede ser
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Como se ha descrito anteriormente, L2 y L3 están independientemente ausentes o se seleccionan de
Figure imgf000068_0002
Como se ha descrito anteriormente para la fórmula Ia y Ic, L2 y L3 están independientemente ausentes o se seleccionan de
Figure imgf000068_0003
Figure imgf000069_0001
L2 puede estar ausente. L2 puede ser
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L2 puede ser
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L2 puede ser
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L2 puede ser
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L2 puede ser
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L2 puede ser
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L2 puede ser
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L2 puede ser
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L2 puede ser
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L2 puede ser
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L2 puede ser
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L2 puede ser
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L3 puede estar ausente. L3 puede ser
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L3 puede ser
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L3 puede ser
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L3 puede ser
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L3 puede ser
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L3 puede ser
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L3 puede ser
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L3 puede ser
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L2 puede ser
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L2 puede ser
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L2 puede ser
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L3 puede ser
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L3 puede ser
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L3 puede ser
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Como se ha descrito anteriormente, A1 y A2 están independientemente ausentes o se seleccionan de
Figure imgf000072_0003
cada Q es independientemente 1 a 3 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada W está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada W1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada G está independientemente ausente o es un anillo seleccionado de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada G1 y G2 son independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno.
Como se ha descrito anteriormente para la fórmula Ia, A1 y A2 están independientemente ausentes o se seleccionan de
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
cada Q es independientemente 1 a 3 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada W está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada W1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada G está independientemente ausente o es un anillo seleccionado de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada G1 y G2 son independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno.
Como se ha descrito anteriormente para la fórmula Ic, A1 y A2 están independientemente ausentes o se seleccionan de
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
cada Q es independientemente 1 a 3 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada W está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada W1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada G está independientemente ausente o es un anillo seleccionado de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada G1 y G2 son independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
Para la fórmula I, el enlace en el lado izquierdo de A1, como está dibujado, está unido a -C(=Z1)- o L2; y el enlace en el lado derecho del resto A2, como está dibujado, está unido a B o L3. Para la fórmula II, el enlace en el lado izquierdo de A1, como está dibujado, está unido a -C(=Z1)-; y el enlace en el lado derecho del resto A2, como está dibujado, está unido a B. Para la fórmula Ia y Ic, el enlace en el lado izquierdo de A1, como está dibujado, está unido a -C(=Z1)- o L2; y en donde el enlace en el lado derecho del resto A2, como está dibujado, está unido a B o L3.
A1 puede estar ausente. A1 puede ser
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A1 puede ser
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A1 puede ser
Figure imgf000075_0004
A1 puede ser
Figure imgf000075_0005
en donde cada Q es independientemente 1 a 3 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno.
A1 puede ser
Figure imgf000075_0001
en donde cada Q es independientemente 1 a 3 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno.
A1 puede ser
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en donde cada X está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno; y cada X1 es un anillo de heteroarileno o heterociclileno.
A1 puede ser
Figure imgf000076_0002
en donde cada W está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno; y cada W1 es un anillo de heteroarileno o heterociclileno.
A1 puede ser
Figure imgf000076_0003
en donde cada W está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno; y cada W1 es un anillo de heteroarileno o heterociclileno.
A1 puede ser
Figure imgf000076_0004
en donde cada G está independientemente ausente o es un anillo seleccionado de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno.
A1 puede ser
Figure imgf000076_0005
en donde cada G está independientemente ausente o es un anillo seleccionado de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno; y cada G1 y G2 son independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno.
A1 puede ser
Figure imgf000076_0006
Figure imgf000077_0001
A1 puede ser
Figure imgf000077_0002
A1 puede ser
Figure imgf000077_0003
A1 puede ser
Figure imgf000077_0004
A1 puede ser
Figure imgf000077_0005
A2 puede estar ausente. A2 puede ser
Figure imgf000077_0006
. A2 puede ser
Figure imgf000077_0007
A2 puede ser
Figure imgf000078_0005
A2 puede ser
Figure imgf000078_0006
A2 puede ser
Figure imgf000078_0007
en donde cada Q es independientemente 1 a 3 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno.
A2 puede ser
Figure imgf000078_0001
en donde cada Q es independientemente 1 a 3 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno.
A2 puede ser
Figure imgf000078_0002
en donde cada X está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno; y cada X1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno.
A2 puede ser
Figure imgf000078_0003
en donde cada W está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno; y cada W1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno.
A2 puede ser
Figure imgf000078_0004
en donde cada W está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno; y cada W1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno.
A2 puede ser
Figure imgf000079_0001
en donde cada G está independientemente ausente o es un anillo seleccionado de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno.
A2 puede ser
Figure imgf000079_0002
en donde cada G está independientemente ausente o es un anillo seleccionado de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno; y cada G1 y G2 son independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno.
A2 puede ser
Figure imgf000079_0004
A2 puede ser
Figure imgf000079_0005
A2 puede ser
Figure imgf000079_0003
A2 puede ser
Figure imgf000080_0005
A2 puede ser
Figure imgf000080_0006
Como se ha descrito anteriormente, cada B se selecciona independientemente de
Figure imgf000080_0002
B puede ser
Figure imgf000080_0003
B puede ser
Figure imgf000080_0004
B puede ser
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0002
B puede ser
Figure imgf000081_0003
Como se ha descrito anteriormente, cada B1 se selecciona independientemente de
Figure imgf000081_0004
NR3-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000081_0005
NR3-(C(R3)2)n-arileno (C6-C10)-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000081_0006
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-,
Figure imgf000081_0007
arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000081_0008
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
Figure imgf000081_0009
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000081_0010
heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
y
Figure imgf000082_0003
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-arileno-C(O)-, en donde el enlace
en el lado izquierdo de B1, como está dibujado, está unido a A2 o L1; y en donde el heteroarileno, heterociclileno y arileno están cada uno independientemente opcionalmente sustituido con alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxi, halógeno o hidroxilo.
Como se ha descrito anteriormente para la fórmula Ic, cada B1 se selecciona independientemente de
Figure imgf000082_0004
NR3-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000082_0005
NR3-(C(R3)2)n-arileno (C6-C10)-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000082_0006
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-,
N
Figure imgf000082_0007
R (C(R3)2)n-heteroarileno-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000082_0008
arileno (C6-C10)-,
N
Figure imgf000082_0009
R3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
Figure imgf000082_0010
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000082_0011
heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000083_0001
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-arileno-C(O)-, y
Figure imgf000083_0005
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-arileno-(C(R3)2)n -; en donde el enlace
Figure imgf000083_0004
en el lado izquierdo de B1, como está dibujado, está unido a A2, L3 o L1; y en donde el heteroarileno, heterociclileno y arileno están cada uno independientemente opcionalmente sustituido con alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxi, halógeno o hidroxilo.
B1 puede ser
Figure imgf000083_0003
NR3-(C(R3)2)n-.
B1 puede ser
Figure imgf000083_0002
en donde arileno se sustituye opcionalmente con haloalquilo.
B1 puede ser
Figure imgf000083_0006
NR3-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000083_0007
NR3-(C(R3)2)n-arileno (C6-C10)-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000083_0008
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-,
Figure imgf000084_0002
arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000084_0003
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
Figure imgf000084_0004
NR3-(C(R3)2).-heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-, o
Figure imgf000084_0005
heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-. En ciertas realizaciones, B1 es
Figure imgf000084_0001
B1 puede ser
Figure imgf000084_0006
B1 puede ser
Figure imgf000084_0007
B1 puede ser
Figure imgf000084_0008
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-arileno-C(O)-.
B1 puede ser
Figure imgf000084_0009
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-(C(R3)2)n-. B1 puede ser
Figure imgf000084_0010
B1 puede ser
Figure imgf000084_0011
B1 puede ser
Figure imgf000084_0012
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-arileno-(C(R3)2)n -.
En B1, el heteroarilo, heterociclilo y arileno se pueden sustituir opcionalmente con alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxi, halógeno o hidroxilo.
R3 puede ser H. R3 puede ser alquilo (C1-C6).
R4 puede ser H. R4 puede ser alquilo (C1-C6). R4 puede ser halógeno. R4 puede ser heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclilo de 5-12 miembros, o arilo (C6-C10), en donde el heteroarilo, heterociclilo y arilo se sustituyen opcionalmente con -N(R3)2, -OR3, halógeno, alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-heteroarilo, -alquileno (C1-C6)-CN o -C(O)NR3-heteroarilo. R4 puede ser -C(O)NR3-heterociclilo. R4 puede ser heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con -N(R3)2 o -OR3.
Como se ha descrito anteriormente, cada R5 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3. En ciertas realizaciones, R5 es H. En ciertas realizaciones, R5 es alquilo (C1-C6), en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3. En ciertas realizaciones, R5 es -C(O)OR3. En ciertas realizaciones, R5 es -N(R3)2.
Como se ha descrito anteriormente, cada R6 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3. En ciertas realizaciones, R6 es H. En ciertas realizaciones, R6 es alquilo (C1-C6), en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3. En ciertas realizaciones, R6 es -C(O)OR3. En ciertas realizaciones, R6 es -N(R3)2.
Como se ha descrito anteriormente, cada R7 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3. En ciertas realizaciones, R7 es H. En ciertas realizaciones, R7 es alquilo (C1-C6), en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3. En ciertas realizaciones, R7 es -C(O)OR3. En ciertas realizaciones, R7 es -N(R3)2.
Como se ha descrito anteriormente, cada R8 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3. En ciertas realizaciones, R8 es H. En ciertas realizaciones, R8 es alquilo (C1-C6), en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3. En ciertas realizaciones, R8 es -C(O)OR3. En ciertas realizaciones, R8 es -N(R3)2.
Como se ha descrito anteriormente, cada Y es independientemente C(R3)2 o un enlace. En ciertas realizaciones, Y es C(R3)2. En ciertas realizaciones, Y es CH2. En ciertas realizaciones, Y es un enlace.
n puede ser 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, o cualquier intervalo derivable en su interior. Por ejemplo, n puede ser 1, 2, 3 o 4. Alternativamente, n puede ser 5, 6, 7 u 8. Alternativamente, n puede ser 9, 10, 11 o 12.
o puede ser un número entero de cero a 10, o cualquier intervalo derivable en su interior. Por ejemplo, o puede ser 0, 1, 2, 3, 4 o 5. Alternativamente, o puede ser 6, 7, 8, 9 o 10. Alternativamente, o puede ser uno a 7. Alternativamente, o puede ser uno a 8. Alternativamente, o puede ser uno a 9. Alternativamente, o es 3 a 8.
o puede ser un número entero de cero a 30, o cualquier intervalo derivable en su interior. Por ejemplo, o puede ser un número entero de cero a 30, 29, 28, 27 o 26. Alternativamente, o puede ser un número entero de cero a 25, 24, 23, 22 o 21. Alternativamente, o puede ser un número entero de cero a 20, 19, 18, 17 o 16. Alternativamente, o puede ser un número entero de cero a 15, 14, 13, 12 o 11.
p puede ser 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, o cualquier intervalo derivable en su interior. Por ejemplo, p puede ser 7, 8, 9, 10, 11 o 12. Alternativamente, p puede ser 0, 1, 2 o 3. Alternativamente, p puede ser 4, 5 o 6.
q puede ser un número entero de cero a 10, o cualquier intervalo derivable en su interior. Por ejemplo, q puede ser 0, 1, 2, 3, 4 o 5. Alternativamente, q puede ser 6, 7, 8, 9 o 10. Alternativamente, q puede ser uno a 7. Alternativamente, q puede ser uno a 8. Alternativamente, q puede ser uno a 9. Alternativamente, q puede ser 3 a 8.
q puede ser un número entero de cero a 30, o cualquier intervalo derivable en su interior. Por ejemplo, q puede ser un número entero de cero a 30, 29, 28, 27 o 26. Alternativamente, q puede ser un número entero de cero a 25, 24, 23, 22 o 21. Alternativamente, q puede ser un número entero de cero a 20, 19, 18, 17 o 16. Alternativamente, q puede ser un número entero de cero a 15, 14, 13, 12 u 11.
r puede ser un número entero de uno a 6. Por ejemplo, r puede ser uno. Alternativamente, r puede ser 2. Alternativamente, r puede ser 3. Alternativamente, r puede ser 4. Alternativamente, r puede ser 5. Alternativamente, r puede ser 6.
Como se ha descrito anteriormente, cuando R28 y R40 son H, entonces R32 no es =O. En ciertas realizaciones, el compuesto no es rapamicina, como se muestra a continuación:
Figure imgf000086_0001
En la fórmula Ia o Ic, R32 puede ser -O-C(=Z1)-R32a. R32 puede ser -O-C(=Z1)-R32a; en donde R32a es -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; o -L2-A1-L1-A2-L3-B. En Fórmula Ia o Ic, R28 puede ser -C(=Z1)-R28a. R28 puede ser -C(=Z1)-R28a; en donde R28a es -A1-L1- A2-B; -A1-A2-B; o -L2-A1-L1-A2-L3-B. En Fórmula Ia o Ic, R40 puede ser -C(=Z1)-R40a. R40 puede ser -C(=Z1)-R40a. en donde R40a es -A1-L1-A 2-B; -A1-A2-B; o -L2-A1-L1-A2-L3-B.
También se describe en el presente documento un compuesto de la fórmula Ia o Ic, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una, dos, o tres de las siguientes características:
a) R32 es -O-C=(Z1-R32a;
b) R28 es -C(=Z1)-R28a;
c) R40 es -C(=Z1)-R40a.
También se describe en el presente documento un compuesto de la fórmula Ia o Ic, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una, dos, o tres de las siguientes características:
a) R32 es -O-C(=Z1)-R32a; en donde R32a es -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; o -L2-A1-L1-A2 -L3-B;
b) R28 es -C(=Z1)-R28a; en donde R28a es -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; o -L2-A1-L1-A2-L3-B;
c) R40 es -C(=Z1)-R40a. en donde R40a es -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; o -L2-A1-L1-A2-L3-B.
También se describe en el presente documento un compuesto de la fórmula Ia o Ic, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una, dos, o tres de las siguientes características:
a) R40 es -C(=Z1)-R40a;
b) R40a es -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; -L2-A1-L1-A2-L3-B;
c) R32 es -OR3, tal como -OH.
También se describe en el presente documento un compuesto de la fórmula Ia o Ic, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una, dos, tres o cuatro de las siguientes características:
a) uno de R28a, R32a y R40a es -A1-L1-A2-B;
b) A1 está ausente;
c) A2 está ausente;
d) L1 es
Figure imgf000086_0002
e) B es
Figure imgf000087_0001
f) B1 es
Figure imgf000087_0006
NR3-(C(R3)2)n- o
Figure imgf000087_0007
g) R4 es heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con -N(R3)2 o -OR3.
También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula:
Figure imgf000087_0002
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una, dos, tres o cuatro de las siguientes características:
a) Z1 es O;
b) A1 está ausente;
c) L1 es
Figure imgf000087_0004
d) B es
Figure imgf000087_0005
e) B1 es
Figure imgf000087_0003
NR3-(C(R3)2)n- o
Figure imgf000088_0001
f) R4 es heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con -N(R3)2 o -OR3; y
g) R32 es =O.
En lo anterior, R40a puede ser -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; o -L2-A1-L1-A2-L3-B.
También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula:
Figure imgf000088_0002
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una, dos, tres o cuatro de las siguientes características:
a) Z1 es O;
b) A1 está ausente;
c) L1 es
Figure imgf000088_0003
d) B es
Figure imgf000088_0004
e) B1 es
Figure imgf000088_0005
NR3-(C(R3)2)n- o
Figure imgf000088_0006
f) R4 es heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con -N(R3)2 o -OR3; y
g) R32 es -OH.
En lo anterior, R40a puede ser -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; o -L2-A1-L1-A2-L3-B.
También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula:
Figure imgf000089_0001
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una, dos, tres o cuatro de las siguientes características:
a) Z1 es O;
b) A1 es
Figure imgf000089_0002
c) L1 es
Figure imgf000089_0003
d) B es
Figure imgf000089_0004
e) B1 es
Figure imgf000089_0005
NR3-(C(R3)2)n- o
Figure imgf000089_0006
f) R4 es heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con -N(R3)2 o -OR3; y
g) R32 es =O.
En lo anterior, R40a puede ser -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; o -L2-A1-L1-A2-L3-B.
También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula:
Figure imgf000090_0001
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una, dos, tres o cuatro de las siguientes características:
a) Z1 es O;
b) A1 está ausente;
c) L1 es
Figure imgf000090_0002
d) B es
Figure imgf000090_0003
e) B1 es
Figure imgf000090_0004
NR3-(C(R3)2)n- ,
Figure imgf000090_0005
o
Figure imgf000090_0006
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-arileno-C(O)-, en donde el arileno se sustituye opcionalmente con alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxi, halógeno o hidroxilo;
f) R4 es heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con -N(R3)2 o -OR3; y
g) R32 es -OH.
En lo anterior, R40a puede ser -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; o -L2-A1-L1-A2-L3-B.
También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula:
Figure imgf000091_0001
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene una, dos, tres o cuatro de las siguientes características:
a) Z1 es O;
b) A1 es
Figure imgf000091_0002
c) A2 es
Figure imgf000091_0003
d) L1 es
Figure imgf000091_0004
e) B es
Figure imgf000091_0005
f) B1 es
Figure imgf000091_0006
NR3-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000091_0007
o
Figure imgf000091_0008
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-arileno-C(O)-, en donde el arileno se sustituye opcionalmente con alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxi, halógeno o hidroxilo;
g) R4 es heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con -N(R3)2 o -OR3; y
h) R32 es -OH.
En lo anterior, R40a puede ser -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; o -L2-A1-L1-A2-L3-B.
En la fórmula Ia o Ic, R40a puede ser cualquier resto orgánico, que puede tener un peso molecular (por ejemplo, la suma de las masas atómicas de los átomos del sustituyente) inferior a 15 g/mol, 50 g/mol, 100 g/mol, 150 g/mol, 200 g/mol, 250 g/mol, 300 g/mol, 350 g/mol, 400 g/ moles, 450 g/mol o 500 g/mol.
Los compuestos de la divulgación pueden incluir sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos desvelados en el presente documento. "Sales farmacéuticamente aceptables" representativas pueden incluir, por ejemplo, sales solubles en agua e insolubles en agua, tales como las sales de acetato, amsonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-disulfonato), bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, setionato, lactato, lactobionato, laurato, magnesio, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metil sulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, 1,1-meteno-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato, pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
"Sal farmacéuticamente aceptable" también puede incluir tanto sales de adición de ácido como de base. "Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" puede referirse a las sales que retienen la eficacia biológica y propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otro modo no deseables, y que se pueden formar con ácidos inorgánicos tales como, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como, pero no se limitan a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido ptoluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico y similares.
"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" puede referirse a las sales que retienen la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo no deseables. Estas sales se pueden preparar a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Sales derivadas de bases inorgánicas pueden incluir, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Por ejemplo, las sales inorgánicas pueden incluir, pero no se limitan a, sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas pueden incluir, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que existen de forma natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, decanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares.
A menos que se establezca de otro modo, las estructuras representadas en el presente documento también pueden incluir compuestos que solo se diferencian en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura, excepto por la sustitución de un átomo de hidrógeno por deuterio o tritio o la sustitución de un átomo de carbono por 13C o 14C, o la sustitución de un átomo de nitrógeno por 15N, o la sustitución de un átomo de oxígeno con 17O o 18O, están dentro del alcance de la divulgación. Dichos compuestos isotópicamente marcados son útiles como herramientas de investigación o diagnóstico.
En algunas realizaciones, uno o más átomos de deuterio se pueden introducir en el resto de PEG de cualquier compuesto de la presente invención. Los mecanismos de dichas modificaciones se conocen en la técnica a partir de materiales de partida comercialmente disponibles, tales como elementos estructurales de hidroxilamina isotópicamente enriquecida. En algunas realizaciones, un tritio o un deuterio se puede introducir en la posición C32 de compuestos de la presente invención usando, por ejemplo, un agente reductor isotópicamente puro comercialmente disponible y métodos conocidos por los expertos en la técnica. En algunas realizaciones, se puede introducir 14C en el resto de carbamato C40 de los compuestos de la presente invención usando materiales comercialmente disponibles y métodos conocidos por los expertos en la técnica. En algunas realizaciones, un isótopo, tal como deuterio o tritio, se puede introducir en el sustituyente R40a de un compuesto de la fórmula Ia, Ic, I o II, usando materiales de partida comercialmente disponibles y métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Métodos de síntesis de los compuestos desvelados
Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar mediante una variedad de métodos, que incluyen química habitual. Rutas de síntesis adecuadas se representan en los esquemas dados a continuación.
Los compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica, como se expone en parte por los siguientes esquemas de síntesis y ejemplos. En los esquemas descritos a continuación, es bien entendido que grupos protectores de grupos sensibles o reactivos se emplean donde sea necesario según los principios generales o la química. Los grupos protectores se manipulan según métodos convencionales de síntesis orgánica (T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, Wiley, Nueva York 1999). Estos grupos se retiran en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto usando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Los procesos de selección, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución, debe estar de acuerdo con la preparación de los compuestos de la presente invención, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por métodos que evitan el uso de reacciones de cicloadición catalizadas por metal que requieren el uso de compuestos que contienen azida. Los compuestos que contienen azida presentan posibles riesgos de seguridad asociados a su preparación y almacenamiento (por ejemplo, explosión debido a descomposición de alta energía). Por tanto, los esquemas de reacción en el presente documento pueden evitan el uso de metales de cobre o rutenio en la penúltima o última etapas de síntesis, que puede ser ventajoso. El evitar el uso de metales de cobre o rutenio en la penúltima o última etapas de síntesis reduce las posibilidades de contaminación de los compuestos finales con impurezas metálicas no deseables.
Como la rapamicina puede ser un material de partida caro, son ventajosos buenos rendimientos de las reacciones. Los esquemas de reacción en el presente documento proporcionan mejores rendimientos que otros esquemas de reacción. En los esquemas de reacción en el presente documento, no hay necesidad de alquilar en el C40-hidroxilo de la rapamicina, que es ventajoso para proporcionar hasta 5 veces mejor rendimiento global en la preparación de compuestos bivalentes a partir de rapamicina en comparación con otros esquemas de reacción.
Hay una mejora sintética adicional asociada a mejores rendimientos. Evitar la necesidad de alquilar en el C40-hidroxilo da hasta 5 veces mejor rendimiento global en la preparación de compuestos bivalentes partir de rapamicina.
Los expertos en la técnica reconocerán si hay un estereocentro en alguno de los compuestos de la presente divulgación. Por consiguiente, la presente divulgación puede incluir tanto posibles estereoisómeros (a menos que se especifique en la síntesis) como puede incluir no solo compuestos racémicos, sino los enantiómeros individuales y/o diaestereómeros también. Cuando un compuesto se desea como un enantiómero individual o diaestereómero, se puede obtener por síntesis estereoespecífica o por resolución del producto final o cualquier producto intermedio conveniente. La redisolución del producto final, un producto intermedio o un material de partida se puede efectuar por cualquier método adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).
Preparación de compuestos
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar a partir de materiales de partida comercialmente disponibles o sintetizar usando procesos orgánicos, inorgánicos y/o enzimáticos conocidos.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar de varias formas bien conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. A modo de ejemplo, los compuestos de la divulgación se pueden sintetizar usando los métodos descritos a continuación, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones en ellos, como se aprecia por los expertos en la técnica. Estos métodos pueden incluir, pero no se limitan a, los métodos descritos a continuación.
El término "tautómeros" puede referirse a un conjunto de compuestos que tiene el mismo número y tipo de átomos, pero se diferencian en la conectividad del enlace y están en equilibrio entre sí. Un "tautómero" es un único miembro de este conjunto de compuestos. Normalmente, se dibuja un único tautómero, pero se puede entender que esta estructura individual puede representar todos los posibles tautómeros que podrían existir. Los ejemplos pueden incluir tautomería enol-cetona. Cuando una cetona se dibuja, se puede entender que tanto las formas de enol como de cetona son parte de la divulgación.
Además de los tautómeros que pueden existir en todos los grupos amida, carbonilo y oxima dentro de los compuestos de la presente invención, los compuestos en esta familia se interconvierten fácilmente por una especie de anillo abierto entre dos formas isoméricas principales, conocidos como los isómeros de pirano y oxepano (mostrados a continuación). Esta interconversión se puede promover por iones magnesio, condiciones ligeramente ácidas, o sales de alquilamina, como se describe en las siguientes referencias: i) Hughes, P. F.; Musser, J.; Conklin, M.; Russo, R.1992. Tetrahedron Lett. 33(33): 4739-32. ii) Zhu, T. 2007. Patente de EE. UU. 7.241.771; Wyeth. iii) Hughes, P.F. 1994. Patente de EE. UU.5.344.833; American Home Products Corp. El esquema que sigue muestra una interconversión entre los isómeros de pirano y oxepano en compuestos de la fórmula I, Ia, Ib, Ic, II o IIb.
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Como esta interconversión ocurre en condición suave, y la posición en equilibrio termodinámico puede variar entre diferentes miembros de los compuestos de la fórmula I, Ia, Ib, Ic, II o IIb, se contemplan ambos isómeros para los compuestos de la fórmula I, Ia, Ib, Ic, II o IIb. Por brevedad, se muestra la forma de isómero de pirano de todos los productos intermedios y compuestos de la fórmula I, Ia, Ib, Ic, II o IIb.
Enfoques de ensamblaje general para rapálogos bifuncionales
Con referencia a los esquemas que siguen, la rapamicina es la fórmula RAP,
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donde R16 es -OCH3; R26 es =O; R28 es -OH; R32 es =O; y R40 es -OH. Un "rapálogo" se refiere a un análogo o derivado de rapamicina. Por ejemplo, con referencia a los esquemas que siguen, un rapálogo puede ser rapamicina que está sustituida en cualquier posición, tal como R16, R26, R28, R32 o R40. Un inhibidor de sitio activo (inhibidor AS) es un inhibidor de sitio activo de mTOR. En ciertas realizaciones, el inhibidor AS se representa por B, en la fórmula I, Ia, Ib, Ic, II o IIb.
Rapálogos bifuncionales de la serie 1
Una estructura general de los rapálogos bifuncionales de la serie 1 se muestra en el Esquema 1 que sigue. Para estos tipos de rapálogos bifuncionales, el conector puede incluir variaciones donde q = 0 a 30, tal como q = 1 a 7 y r = 1 a 6. La amina conectora puede incluir sustituciones, tales como R = H y grupos alquilo C1-C6. El resto carbamato, donde Z1 = O o S, se puede unir al rapálogo en R40 o R28 (fórmula I, Ia, Ib, Ic, II o IIb), que incluye variaciones que se encuentran en la Tabla 1 en la sección de Ejemplos. Un inhibidor de sitio activo de mTOR se puede unir al conector por una amina primaria o secundaria, y puede incluir variaciones que se encuentran en la Tabla 2 en la sección de Ejemplos.
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Rapálogos bifuncionales de la serie 2
Una estructura general de los rapálogos bifuncionales de la serie 2 se muestra en el Esquema 2 que sigue. Para estos tipos de rapálogos bifuncionales, el conector puede incluir variaciones donde q = 0 a 30, tal como q = 1 a 7. La amina conectora puede incluir sustituciones, tales como R = H y grupos alquilo C1-C6. La amina preconectora puede incluir sustituciones, tales como R2 = H, grupos alquilo C1-C6 y cicloalquilo que incluye anillos de 4 a 8 miembros. El resto carbamato, donde Z1 = O o S, se puede unir al rapálogo en R40 o R28 (fórmula I, Ia, Ib, Ic, II o IIb), que incluye variaciones que se encuentran en la Tabla 1 en la sección de Ejemplos. Un inhibidor de sitio activo de mTOR se puede unir al conector por una amina primaria o secundaria, y puede incluir variaciones que se encuentran en la Tabla 2 en la sección de Ejemplos.
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Rapálogos bifuncionales de la serie 3
Una estructura general de los rapálogos bifuncionales de la serie 3 se muestra en el Esquema 3 que sigue. Para estos tipos de rapálogos bifuncionales, el conector puede incluir variaciones donde q = 0 a 30, tal como q = 1 a 7. La amina conectora puede incluir sustituciones, tales como R = H y grupos alquilo C1-C6. La amina posconectora puede incluir sustituciones, tales como R2 = H, grupos alquilo C1-C6 y cicloalquilo que incluye anillos de 4 a 8 miembros. El resto carbamato, donde Z1 = O o S, se puede unir al rapálogo en R40 o R28 (fórmula I, Ia, Ib, Ic, II o IIb), que incluye variaciones que se encuentran en la Tabla 1 en la sección de Ejemplos. Un inhibidor de sitio activo de mTOR se puede unir al conector por una amina primaria o secundaria, y puede incluir variaciones que se encuentran en la Tabla 2 en la sección de Ejemplos.
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Rapálogos bifuncionales de la serie 4
Una estructura general de los rapálogos bifuncionales de la serie 4 se muestra en el Esquema 4 que sigue. Para estos tipos de rapálogos bifuncionales, el conector puede incluir variaciones donde q = 0 a 30, tal como q = 1 a 7. La amina conectora puede incluir sustituciones, tales como R = H y grupos alquilo C1-C6. Las aminas pre- y posconectoras pueden cada una incluir sustituciones, tales como R2 = H, grupos alquilo C1-C6 y cicloalquilo que incluye anillos de 4 a 8 miembros. El resto carbamato, donde Z1 = O o S, se puede unir al rapálogo en R40 o R28 (fórmula I, Ia, Ib, Ic, II o IIb), que incluye variaciones que se encuentran en la Tabla 1 en la sección de Ejemplos. Un inhibidor de sitio activo de mTOR se puede unir al conector por una amina primaria o secundaria, y puede incluir variaciones que se encuentran en la Tabla 2 en la sección de Ejemplos.
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Rapálogos bifuncionales de la serie 5
Una estructura general de los rapálogos bifuncionales de la serie 5 se muestra en el Esquema 5 que sigue. Para estos tipos de rapálogos bifuncionales, la amina preconectora puede incluir sustituciones, tales como R2 = H, grupos alquilo C1-C6 y cicloalquilo que incluye anillos de 4 a 8 miembros. El resto carbamato, donde Z1 = O o S, se puede unir al rapálogo en R40 o R28 (fórmula I, Ia, Ib, Ic, II o IIb), que incluye variaciones que se encuentran en la Tabla 1 en la sección de Ejemplos. Un inhibidor de sitio activo de mTOR se puede unir al conector por una amina primaria o secundaria, y puede incluir variaciones que se encuentran en la Tabla 2 en la sección de Ejemplos.
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Rapálogos bifuncionales de la serie 6
Una estructura general de los rapálogos bifuncionales de la serie 6 se muestra en el Esquema 6 que sigue. Para estos tipos de rapálogos bifuncionales, el conector puede incluir variaciones donde q = 0 a 30, tal como q = 1 a 7. Las aminas conectoras pueden incluir sustituciones, tales como R = H y grupos alquilo C1-C6. La amina posconectora puede incluir sustituciones, tales como R2 = H, grupos alquilo C1-C6 y cicloalquilo que incluye anillos de 4 a 8 miembros. El resto carbamato, donde Z1 = O o S, se puede unir al rapálogo en R40 o R28 (fórmula I, Ia, Ib, Ic, II o IIb), que incluye variaciones que se encuentran en la Tabla 1 en la sección de Ejemplos. Un inhibidor de sitio activo de mTOR se puede unir al conector por una amina primaria o secundaria, y puede incluir variaciones que se encuentran en la Tabla 2 en la sección de Ejemplos.
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Rapálogos bifuncionales de la serie 7
Una estructura general de los rapálogos bifuncionales de la serie 7 se muestra en el Esquema 7 que sigue. Para estos tipos de rapálogos bifuncionales, el conector puede incluir variaciones donde q = 0 a 30, tal como q = 1 a 7. La amina conectora puede incluir sustituciones, tales como R = H y grupos alquilo C1-C6. Las aminas pre- y posconectoras pueden cada una incluir sustituciones, tales como R2 = H, grupos alquilo C1-C6 y cicloalquilo que incluye anillos de 4 a 8 miembros. El resto carbamato, donde Z1 = O o S, se puede unir al rapálogo en R40 o R28 (fórmula I, Ia, Ib, Ic, II o IIb), que incluye variaciones que se encuentran en la Tabla 1 en la sección de Ejemplos. Un inhibidor de sitio activo de mTOR se puede unir al conector por una amina primaria o secundaria, y puede incluir variaciones que se encuentran en la Tabla 2 en la sección de Ejemplos.
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Rapálogos bifuncionales de la serie 8
Una estructura general de los rapálogos bifuncionales de la serie 8 se muestra en el Esquema 8 que sigue. Para estos tipos de rapálogos bifuncionales, el conector puede incluir variaciones donde q = 0 a 30, tal como q = 1 a 7. La amina conectora puede incluir sustituciones, tales como R = H y grupos alquilo C1-C6. La amina posconectora puede incluir sustituciones, tales como R2 = H, grupos alquilo C1-C6 y cicloalquilo que incluye anillos de 4 a 8 miembros. El resto carbamato, donde Z1 = O o S, se puede unir al rapálogo en R40 o R28 (fórmula I, Ia, Ib, Ic, II o IIb), que incluye variaciones que se encuentran en la Tabla 1 en la sección de Ejemplos. Un inhibidor de sitio activo de mTOR se puede unir al conector por una amina primaria o secundaria, y puede incluir variaciones que se encuentran en la Tabla 2 en la sección de Ejemplos.
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Composiciones farmacéuticas
Otro aspecto proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la presente invención, o sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos uno de un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En realizaciones de las composiciones farmacéuticas, un compuesto de la presente invención, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede incluir en una cantidad terapéuticamente eficaz.
En algunas realizaciones, la composición comprende una mezcla de
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o un estereoisómero o tautómero del mismo y
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o un estereoisómero o tautómero del mismo. En algunas de dichas realizaciones, la composición comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la composición comprende una mezcla de
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En algunas de dichas realizaciones, la composición comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La administración de los compuestos desvelados o composiciones se puede llevar a cabo por cualquier modo de administración para agentes terapéuticos. Estos modos pueden incluir administración sistémica o local, tal como modos de administración oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutánea, vaginal, yugal, rectal, tópica, intratecal o intracraneal.
En ciertas realizaciones, la administración puede incluir administración por vía oral, administración como un supositorio, contacto tópico, administración intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intratecal, intracraneal, intranasal o subcutánea, o la implantación de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo, una minibomba osmótica, a un sujeto. La administración puede ser por cualquier vía, que incluye parenteral y transmucosa (por ejemplo, yugal, sublingual, palatal, gingival, nasal, vaginal, rectal o transdérmica). La administración parenteral incluye, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intrarterial, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneal. Otros modos de administración incluyen, pero no se limitan a, el uso de formulaciones liposomales, infusión intravenosa, parches transdérmicos, etc. Las composiciones de la presente divulgación se pueden administrar por vía transdérmica, por una vía tópica, formuladas como bastoncillos aplicadores, disoluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, pomadas, pastas, gelatinas, pinturas, polvos y aerosoles. Los preparados orales incluyen comprimidos, píldoras, polvo, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, líquidos, pastillas para chupar, sellos, geles, jarabes, suspensiones, suspensiones, etc., adecuados para ingestión por el paciente. Los preparados en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Los preparados en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o disoluciones de agua/propilenglicol. Las composiciones de la presente divulgación pueden incluir además componentes para proporcionar liberación sostenida y/o comodidad. Dichos componentes incluyen polímeros mucomiméticos aniónicos de alto peso molecular, polisacáridos gelificantes y sustratos para vehículos de fármaco finamente divididos. Estos componentes se tratan en mayor detalle en las patentes de EE. UU. N.º 4.911.920; 5.403.841; 5.212.162; y 4.861.760. Las composiciones de la presente divulgación también se pueden administrar como microesferas para la liberación lenta en el cuerpo. Por ejemplo, las microesferas se pueden administrar por inyección intradérmica de microesferas que contienen fármaco, que se liberan lentamente por vía subcutánea (véase Rao, J. Biomater Set Polym. Ed.7:623-645, 1995); como formulaciones en gel biodegradables e inyectables (véase, por ejemplo, Gao Pharm. Res.12:857-863, 1995); o como microesferas para administración por vía oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol.
49:669-674, 1997). En otra realización, las formulaciones de las composiciones de la presente divulgación se pueden administrar usando liposomas que se fusionan con la membrana celular o son endocitados, es decir, empleando ligandos de receptor unidos al liposoma, que se unen a receptores de la proteína de la membrana superficial de la célula, dando como resultado la endocitosis. Usando liposomas, particularmente donde la superficie del liposoma lleva ligandos receptores específicos de células diana, o se dirigen de otro modo preferentemente hacia un órgano específico, la administración de las composiciones de la presente invención se pueden centrar en las células diana in vivo (véanse, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul.13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol.6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm.46: 1576-1587, 1989). Las composiciones de la presente divulgación también se pueden administrar como nanopartículas.
Dependiendo del modo de administración previsto, los compuestos desvelados o composiciones farmacéuticas pueden ser una forma farmacéutica sólida, semisólida o líquida, tal como, por ejemplo, inyectables, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de liberación con el tiempo, elixires, tinturas, emulsiones, jarabes, polvos, líquidos, suspensiones o similares, algunas veces en dosis unitarias y de acuerdo con prácticas farmacéuticas convencionales. Asimismo, también se pueden administrar en forma intravenosa (tanto en embolada como en infusión), intraperitoneal, intratecal, subcutánea o intramuscular, y todas usando formas bien conocidas por los expertos en las técnicas farmacéuticas.
Composiciones farmacéuticas ilustrativas son comprimidos y cápsulas de gelatina que comprenden un compuesto de la divulgación y un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como a) un diluyente, por ejemplo, agua purificada, aceites de triglicéridos, tales como aceite vegetal hidrogenado o parcialmente hidrogenado, o mezclas de los mismos, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de alazor, aceites de pescado, tales como EPA o DHA, o sus ésteres o triglicéridos o mezclas de los mismos, ácidos grasos omega-3 o derivados de los mismos, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, sodio, sacarina, glucosa y/o glicina; b) un lubricante, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato sódico, cloruro sódico y/o polietilenglicol; para comprimidos también; c) un aglutinante, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carbonato de magnesio, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, ceras y/o polivinilpirrolidona, si se desea; d) un disgregante, por ejemplo, almidones, agar, metil celulosa, bentonita, goma xantana, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; e) absorbente, colorante, aromatizante y edulcorante; f) un emulsionante o dispersante, tal como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, Labrafac, Labrafil, Peceol, transcutol, Capmul MCM, Capmul PG-12, Captex 355, Gelucire, TGPS de vitamina E u otro emulsionante aceptable; y/o g) un agente que potencia la absorción del compuesto, tal como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400, PEG200.
Se pueden preparar composiciones líquidas, particularmente inyectables, por ejemplo, por disolución, dispersión, etc. Por ejemplo, el compuesto desvelado se disuelve en o se mezcla con un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para así formar una disolución o suspensión isotónica inyectable. Se pueden usar proteínas tales como albúmina, partículas de quilomicrones o proteínas séricas para solubilizar los compuestos desvelados.
Los compuestos desvelados también se pueden formular como un supositorio que se puede preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas; usando polialquilenglicoles, tales como propilenglicol, como vehículo.
Los compuestos desvelados también se pueden administrar en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, que contienen colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. En algunas realizaciones, una película de componentes lipídicos se hidrata con una disolución acuosa de fármaco dando una forma de capa lipídica que encapsula el fármaco, como se describe, por ejemplo, en la patente de EE. UU. N.º 5.262.564.
Los compuestos desvelados también se pueden administrar usando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan los compuestos desvelados. Los compuestos desvelados también se pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos de fármaco direccionable. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspanamida-fenol, o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituido con restos de palmitoílo. Además, los compuestos desvelados se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útil en logra la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles. En una realización, los compuestos desvelados no se unen covalentemente a un polímero, por ejemplo, un polímero de ácido policarboxílico, o un poliacrilato.
Se usa, en general, administración inyectable parenteral para inyecciones e infusiones subcutáneas, intramusculares o intravenosas. Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como disoluciones líquidas o suspensiones o formas sólidas adecuadas para disolver en líquido antes de inyección.
Otro aspecto de la divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente divulgación y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir adicionalmente un excipiente, diluyente o tensioactivo.
Las composiciones se pueden preparar según métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y las presentes composiciones farmacéuticas pueden contener desde aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente el 99 %, desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 90 %, o desde aproximadamente el 1 % hasta aproximadamente el 20 % del compuesto desvelado en peso o volumen.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar en combinación entre sí, con otros agentes activos que se sabe que son útiles en el tratamiento de cáncer, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad inflamatoria, enfermedad metabólica, enfermedad neurodegenerativa, infección fúngica o rechazo de trasplante, o con agentes complementarios que pueden no ser eficaces solos, pero pueden contribuir a la eficacia del agente activo. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar en combinación con otros agentes activos que se sabe que son agentes de longevidad o antienvejecimiento.
En realizaciones de las composiciones farmacéuticas, la composición farmacéutica puede incluir un segundo agente (por ejemplo, agente terapéutico). En realizaciones de las composiciones farmacéuticas, la composición farmacéutica puede incluir un segundo agente (por ejemplo, agente terapéutico) en una cantidad terapéuticamente eficaz. En ciertas realizaciones, el segundo agente es un agente antineoplásico. En ciertas realizaciones, el segundo agente es un agente inmunoterapéutico. En ciertas realizaciones, el segundo agente es un agente inmuno-oncológico. En ciertas realizaciones, el segundo agente es un agente anti-enfermedad autoinmunitaria. En realizaciones, el segundo agente es un agente anti-enfermedad inflamatoria. En ciertas realizaciones, el segundo agente es un agente anti-enfermedad neurodegenerativa. En ciertas realizaciones, el segundo agente es un agente anti-enfermedad metabólica. En ciertas realizaciones, el segundo agente es un agente anti-enfermedad cardiovascular. En ciertas realizaciones, el segundo agente es un agente antienvejecimiento. En ciertas realizaciones, el segundo agente es un agente de longevidad. En ciertas realizaciones, el segundo agente es un agente de tratamiento o prevención del rechazo de trasplante. En ciertas realizaciones, el segundo agente es un agente de tratamiento o prevención de infección fúngica. En ciertas realizaciones, el segundo agente es un represor del sistema inmunitario. En ciertas realizaciones, el segundo agente es un modulador de mTOR. En ciertas realizaciones, el segundo agente es un inhibidor de mTOR. En ciertas realizaciones, el segundo agente es un inhibidor de sitio activo de mTOR. En ciertas realizaciones, el segundo agente es una rapamicina. En ciertas realizaciones, el segundo agente es un análogo de rapamicina. En ciertas realizaciones, el segundo agente es un inhibidor de la vía de mTOR. En ciertas realizaciones, el segundo agente es un inhibidor de CDK4/6; anti-PD1/PD-L1, inhibidor de PI3K; o inhibidor de Ras.
"Agente antineoplásico" o "fármaco antineoplásico" se usa según su significado llano y corriente y se refiere a una composición (por ejemplo, compuesto, fármaco, antagonista, inhibidor, modulador) que tiene propiedades antineoplásicas o la capacidad de inhibir el crecimiento o la proliferación de células. En algunas realizaciones, un agente antineoplásico es un quimioterapéutico. En algunas realizaciones, un agente antineoplásico es un agente autorizado por la FDA o agencia reguladora similar de un país distinto de los EE. UU. para tratar el cáncer. Los ejemplos de agentes antineoplásicos incluyen, pero no se limitan a, rapamicina, análogo de rapamicina, bevacizumab, PP242, ΓN 128, MLN0128, antiandrógenos (por ejemplo, Casodex, flutamida, MDV3100 o ARN-509), inhibidores de MEK (por ejemplo, MEK1, MEK2, o MEK1 y MEK2) (por ejemplo, XL518, CI-1040, PD035901, selumetinib/ AZD6244, GSK1120212/ trametinib, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilo, busulfán, melfalán, mecloretamina, uramustina, tiotepa, nitrosoureas, mostazas nitrogenadas (por ejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, melfalán), etilenimina y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina, tiotepa), sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfán), nitrosoureas (por ejemplo, cardemustina, lomustina, semustina, estreptozocina), triazenos (decarbazina)), antimetabolitos (por ejemplo, 5-azatioprina, leucovorina, capecitabina, fludarabina, gemcitabina, pemetrexed, raltitrexed, análogo de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), análogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo, floxuridina, citarabina), análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina), etc.), alcaloides de planta (por ejemplo, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, podofilotoxina, paclitaxel, docetaxel, etc.), inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, irinotecán, topotecán, amsacrina, etopósido (VP 16), fosfato de etopósido, tenipósido, etc.), antibióticos antitumorales (por ejemplo, doxorubicina, adriamicina, daunorubicina, epirubicina, actinomicina, bleomicina, mitomicina, mitoxantrona, plicamicina, etc.), compuestos basados en platino (por ejemplo, cisplatino, oxaloplatino, carboplatino), antracenodiona (por ejemplo, mitoxantrona), urea sustituida (por ejemplo, hidroxiurea), derivado de metilhidracina (por ejemplo, procarbazina), supresor corticosuprarrenal (por ejemplo, mitotano, aminoglutetimida), epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), antibióticos (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina), enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa), inhibidores de la señalización de proteínas cinasas activadas por mitógeno (por ejemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina o LY294002), inhibidores de mTOR, anticuerpos (por ejemplo, rituxan), 5-aza-2'-desoxicitidina, doxorubicina, vincristina, etopósido, gemcitabina, imatinib (Gleevec.RTM.), geldanamicina, 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-AAG), bortezomib, trastuzumab, anastrozol; inhibidores de la angiogénesis; antiandrógeno, antiestrógeno; oligonucleótidos antisentido; moduladores de genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; arginina desaminasa; antagonistas de BCR/ABL; derivados de beta-lactama; inhibidor de bFGF; bicalutamida; derivados de camptotecina; inhibidores de caseína cinasas (ICOS); análogos de clomifeno; citarabina dacliximab; dexametasona; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; finasterida; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorubicina; gadolinio texapirina; nitrato de galio; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor de receptores del factor de crecimiento similar a la insulina-1; agonistas de interferón; interferones; interleucinas; letrozol; factor inhibidor de leucemia; alfainterferón de leucocitos; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de la matriz; inhibidor de MIF; mifepristona; ARN bicatenario de emparejamiento incorrecto; anticuerpo monoclonal; extracto de pared celular micobacteriana; moduladores de la óxido nítrico; oxaliplatino; panomifeno; pentrozol; inhibidores de la fosfatasa; inhibidor del activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; prednisona; inhibidores del proteasoma; modulador inmunitario basado en proteína A; inhibidor de la proteína cinasa C; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa; inhibidores de transferasa de la proteína ras farnesil; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; ribozimas; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de unión al antígeno monocatenario; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; inhibidores de estromelisina; glucosaminoglicanos sintéticos; metyoduro de tamoxifeno; inhibidores de la telomerasa; hormona estimulante tiroidea; inhibidores de la traducción; inhibidores de tirosina cinasas; antagonistas de receptores de urocinasa; esteroides (por ejemplo, dexametasona), finasterida, inhibidores de la aromatasa, agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), tales como goserelina o leuprolida, adrenocorticosteroides (por ejemplo, prednisona), progestinas (por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona), estrógenos (por ejemplo, dietilestilbestrol, etinilestradiol), antiestrógeno (por ejemplo, tamoxifeno), andrógenos (por ejemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona), antiandrógeno (por ejemplo, flutamida), inmunoestimulantes (por ejemplo, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), levamisol, interleucina-2, alfa-interferón, etc.), anticuerpos monoclonales (por ejemplo, anticuerpos monoclonales anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR y anti-VEGF), inmunotoxinas (por ejemplo, conjugado anticuerpo monoclonal anti-CD33-caliqueamicina, conjugado de anticuerpo monoclonal anti-CD22-exotoxina de pseudomonas, etc.), radioinmunoterapia (por ejemplo, anticuerpo monoclonal anti-CD20 conjugado con 111ln, 90Y o 131I, etc.), triptolida, homoharringtonina, dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, topotecán, itraconazol, vindesina, cerivastatina, vincristina, desoxiadenosina, sertralina, pitavastatina, irinotecán, clofazimina, 5-noniloxitriptamina, vemurafenib, dabrafenib, erlotinib, gefitinib, inhibidores de EGFR, terapia dirigida al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o terapéutico (por ejemplo, gefitinib (Iressa™), erlotinib (Tarceva™), cetuximab (Erbitux™), lapatinib (Tykerb™), panitumumab (Vectibix™), vandetanib (Caprelsa™), afatinib/BIBW2992, CI-1033/canertinib, neratinib/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, dacomitinib/PF299804, OSI-420/desmetil erlotinib, AZD8931, AEE788, pelitinib/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), sorafenib, imatinib, sunitinib, dasatinib, pirrolobenzodiacepinas (por ejemplo, tomaimicina), carboplatino, análogos de CC-1065 y CC-1065 que incluyen amino-CBI, mostazas nitrogenadas (tales como clorambucilo y melfalán), dolastatina y análogos de dolastatina (incluyendo auristatinas: por ejemplo, monometil auristatina E), antibióticos de antraciclina (tales como doxorubicina, daunorubicina, etc.), duocarmicinas y análogos de duocarmicina, enediínas (tales como neocarcinostatina y caliqueamicinas), derivados de leptomicina, maitansinoides y análogos de maitansinoides (por ejemplo, mertansina), metotrexato, mitomicina C, taxoides, alcaloides de la vinca (tales como vinblastina y vincristina), epotilonas (por ejemplo, epotilona B), camptotecina y sus análogos clínicos topotecán e irinotecán, GNK128, PP242, PP121, MLN0128, AZD8055, AZD2014, VP-BEZ235, BGT226, SFl 126, Torin 1, Torin 2, WYE 687, sal de WYE 687 (por ejemplo, clorhidrato), PF04691502, PI-103, CC-223, OSI-027, XL388, KU-0063794, GDC-0349, PKI-587, rapamicina, deforolimus (AP23573, MK-8669, ridaforolimus), temsirolimus (CCI-779), ABT478, everolimus (RAD001) o similares.
mTOR y métodos de tratamiento
El término "mTOR" se refiere a la proteína "diana mecanística de rapamicina (serina/treonina cinasa)" o "diana de mamífero de rapamicina". El término "mTOR" se puede referir a la secuencia de nucleótidos o secuencia de proteínas de mTOR humano (por ejemplo, Entrez 2475, Uniprot P42345, RefSeq NM_004958 o RefSeq NP_004949) (SEQ ID NO: 1). El término "mTOR" puede incluir tanto la forma natural de las secuencias de nucleótidos o proteínas, así como cualquier mutante de las mismas. En algunas realizaciones, "mTOR" es mTOR natural. En algunas realizaciones, "mTOR" es una o más formas mutantes. El término "mTOR" XYZ puede referirse a una secuencia de nucleótidos o proteína de una mTOR mutante en donde el aminoácido numerado Y de mTOR que normalmente tiene un aminoácido X en la natural, tiene en su lugar un aminoácido Z en el mutante. En realizaciones, un mTOR es mTOR humana. En realizaciones, mTOR tiene la secuencia de nucleótidos correspondiente al número de referencia GL206725550 (SEQ ID NO:2). En realizaciones, mTOR tiene la secuencia de nucleótidos correspondiente a RefSeq NM_004958.3 (SEQ ID NO:2). En realizaciones, mTOR tiene la secuencia de proteínas correspondiente al número de referencia GL4826730 (SEQ ID NO: 1). En realizaciones, mTOR tiene la secuencia de proteínas correspondiente a RefSeq NP_004949.1 (SEQ ID NO: 1). En realizaciones, mTOR tiene la siguiente secuencia de aminoácidos:
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En realizaciones, mTOR es un mTOR mutante. En realizaciones, mTOR mutante está asociado con una enfermedad que no está asociada a mTOR natural. En realizaciones, mTOR puede incluir al menos una mutación de aminoácido (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 mutaciones, o cualquier intervalo derivable en su interior) en comparación con la secuencia anterior.
El término "mTORC1" se refiere al complejo de proteína que incluye mTOR y Raptor (proteína reguladora asociada a mTOR). mTORC1 también puede incluir MLST8 (proteína 8 letal de mamífero con SEC 13), PRAS40 y/o DEPTOR. mTORC1 puede funcionar de sensor de nutrientes/energía/rédox y regulador de la síntesis de proteínas. El término "vía de mTORC1" o "vía de transducción de señales de mTORC1" se puede referir a una vía celular que incluye mTORC1. Una vía de mTORC1 incluye los componentes de la vía aguas arriba y aguas abajo de mTORC1. Una vía de mTORC1 es una vía de señalización que se modula por modulación de la actividad de mTORC1. En realizaciones, una vía de mTORC1 es una vía de señalización que se modula por modulación de la actividad de mTORC1, pero no por modulación de la actividad de mTORC2. En realizaciones, una vía de mTORC1 es una vía de señalización que se modula a un mayor grado por la modulación de la actividad de mTORC1 que por la modulación de la actividad de mTORC2.
El término "mTORC2" se refiere al complejo de proteína que incluye mTOR y RICTOR (acompañante insensible a la rapamicina de mTOR). mTORC2 también puede incluir GβL, mSIN1 (proteína 1 que interactúa con la proteína cinasa activada por estrés de mamífero), Protor 1/2, DEPTOR, TTI1 y/o TEL2. mTORC2 puede regular el metabolismo celular y el citoesqueleto. El término "vía de mTORC2" o "vía de transducción de señales de mTORC2" puede referirse a una vía celular que incluye mTORC2. Una vía de mTORC2 incluye los componentes de la vía aguas arriba y aguas abajo de mTORC2. Una vía de mTORC2 es una vía de señalización que se modula por modulación de la actividad de mTORC2. En realizaciones, una vía de mTORC2 es una vía de señalización que se modula por modulación de la actividad de mTORC2, pero no por modulación de la actividad de mTORC1. En realizaciones, una vía de mTORC2 es una vía de señalización que se modula a un mayor grado por modulación de la actividad de mTORC2 que por modulación de la actividad de mTORC1.
El término "rapamicina" o "sirolimus" se refiere a un macrólido producido por las bacterias Streptomyces hygroscopicus. La rapamicina puede prevenir la activación de linfocitos T y linfocitos B. La rapamicina tiene el nombre de la IUPAC (3S,6R,7E,9R,10A,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-hexadecahidro-9,27-dihidroxi-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil]-10,21-dimetoxi-6,8,12,14,20,26-hexametil-23,27-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1,4]-oxaazaciclohentriacontino-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-pentona. La rapamicina tiene el número CAS 53123-88-9. La rapamicina se puede producir sintéticamente (por ejemplo, por síntesis química) o mediante el uso de un método de producción que no incluye el uso de Streptomyces hygroscopicus.
"Análogo" se usa según su significado llano y corriente dentro de la química y biología y se refiere a un compuesto químico que es estructuralmente similar a otro compuesto (es decir, un denominado compuesto de "referencia"), pero se diferencia en composición, por ejemplo, en la sustitución de un átomo por un átomo de un elemento diferente, o en presencia de un grupo funcional particular o la sustitución de un grupo funcional por otro grupo funcional, o la estereoquímica absoluta de uno o más centros quirales del compuesto de referencia, que incluye isómeros del mismo.
El término "análogo de rapamicina" o "rapálogo" se refiere a un análogo o derivado (por ejemplo, un profármaco) de rapamicina.
Los términos "inhibidor de sitio activo de mTOR" y "mimético de ATP" se refieren a un compuesto que inhibe la actividad de mTOR (por ejemplo, actividad de cinasa) y se une al sitio activo de mTOR (por ejemplo, el sitio de unión a ATP, que se solapa con el sitio de unión a ATP, bloqueando el acceso por ATP al sitio de unión a ATP de mTOR). Los ejemplos de inhibidores de sitio activo de mTOR incluyen, pero no se limitan a, ΓNK128, PP242, PP121, MLN0128, AZD8055, AZD2014, NVP-BEZ235, BGT226, SF1126, Torin 1, Torin 2, WYE 687, sal de WYE 687 (por ejemplo, clorhidrato), PF04691502, PI-103, CC-223, OSI-027, XL388, KU-0063794, GDC-0349 y PKI-587. En realizaciones, un inhibidor de sitio activo de mTOR es un TORi. En algunas realizaciones, "inhibidor de sitio activo" puede referirse a "inhibidor de sitio activo de mTOR".
El término "FKBP" se refiere a la proteína peptidil-prolil cis-trans isomerasa. Para ejemplos no limitantes de FKBP, véase Cell Mol Life Sci.2013 Sep;70(18):3243-75. En realizaciones, "FKBP" puede referirse a "FKBP-12" o "FKBP 12" o "FKBP 1 A". En realizaciones, "FKBP" puede referirse a la proteína humana. En el término "FKBP" se incluyen las formas naturales y mutantes de la proteína. En realizaciones, "FKBP" puede referirse a la proteína humana natural. En realizaciones, "FKBP" puede referirse al ácido nucleico humano natural. En realizaciones, FKBP es una FKBP mutante. En realizaciones, la FKBP mutante está asociada con una enfermedad que no está asociada a FKBP natural. En realizaciones, la FKBP incluye al menos una mutación de aminoácido (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 mutaciones, o cualquier intervalo derivable en su interior) en comparación con FKBP natural.
El término "FKBP-12" o "FKBP 12" o "FKBP1A" puede referirse a la proteína "peptidil-prolil cis-trans isomerasa FKBP 1 A". En realizaciones, "FKBP-12" o "FKBP 12" o "FKBP 1 A" puede referirse a la proteína humana. En el término "FKBP-12" o "FKBP 12" o "FKBP 1 A" se incluyen las formas naturales y mutantes de la proteína. En realizaciones, "FKBP-12" o "FKBP 12" o "FKBP 1 A" puede referirse a la proteína asociada a Entrez Gene 2280, OMIM 186945, UniProt P62942 y/o RefSeq (proteína) NP_000792 (SEQ ID NO:3). En realizaciones, los números de referencia inmediatamente anteriores pueden referirse a la proteína, y ácidos nucleicos asociados, conocida a partir de la fecha de presentación de la presente solicitud. En realizaciones, "FKBP-12" o "FKBP 12" o "FKBP 1 A" puede referirse a la proteína humana natural. En realizaciones, "FKBP-12" o "FKBP 12" o "FKBP1A" puede referirse al ácido nucleico humano natural. En realizaciones, la FKBP-12 es una FKBP-12 mutante. En realizaciones, la FKBP-12 mutante está asociada con una enfermedad que no está asociada con FKBP-12 natural. En realizaciones, la FKBP-12 puede incluir al menos una mutación de aminoácido (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 mutaciones, o cualquier intervalo derivable en su interior) en comparación con FKBP-12 natural. En realizaciones, la FKBP-12 tiene la secuencia de proteínas correspondiente al número de referencia GE206725550. En realizaciones, la FKBP-12 tiene la secuencia de proteínas correspondiente a RefSeq NP_000792.1 (SEQ ID NO:3).
El término "4E-BP1" o "4EBP1" o "EIF4EBP1" se refiere a la proteína "proteína 1 de unión al factor de inicio de la traducción eucariota 4E". En realizaciones, "4E-BP1" o "4EBP1" o "EIF4EBP 1" puede referirse a la proteína humana. En el término "4E-BP 1" o "4EBP 1" o "EIF4EBP1" se incluyen las formas naturales y mutantes de la proteína. En realizaciones, "4E-BP1" o "4EBP1" o "EIF4EBP1" puede referirse a la proteína asociada a Entrez Gene 1978, OMIM 602223, UniProt Q13541 y/o RefSeq (proteína) NP_004086 (SEQ ID NO:4). En realizaciones, los números de referencia inmediatamente anteriores pueden referirse a la proteína, y ácidos nucleicos asociados, conocida a partir de la fecha de presentación de la presente solicitud. En realizaciones, "4E-BP 1" o "4EBP1" o "EIF4EBP1" puede referirse a la proteína humana natural. En realizaciones, "4E-BP1" o "4EBP1" o "EIF4EBP1" puede referirse al ácido nucleico humano natural. En realizaciones, la 4EBP1 es una 4EBP1 mutante. En realizaciones, la 4EBP1 mutante está asociada con una enfermedad que no está asociada con 4EBP1 natural. En realizaciones, la 4EBP1 puede incluir al menos una mutación de aminoácido (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 mutaciones, o cualquier intervalo derivable en su interior) en comparación con 4EBP1 natural. En realizaciones, 4EBP1 tiene la secuencia de proteínas correspondiente al número de referencia GL4758258. En realizaciones, 4EBP1 tiene la secuencia de proteínas correspondiente a RefSeq NP_004086.1 (SEQ ID NO: 4).
El término "Akt" se refiere a la proteína cinasa específica de serina/treonina implicada en procesos celulares, tales como el metabolismo de la glucosa, la apoptosis, la proliferación y otras funciones, también conocida como "proteína cinasa B" (PKB) o "Akt1". En realizaciones, "Akt" o "AM" o "PKB" puede referirse a la proteína humana. En el término "Akt" o "Akt1" o "PKB" se incluyen las formas naturales y mutantes de la proteína. En realizaciones, "Akt" o "Akt1" o "PKB" puede referirse a la proteína asociada a Entrez Gene 207, OMIM 164730, UniProt P31749 y/o RefSeq (proteína) NP_005154 (SEQ ID NO:5). En realizaciones, los números de referencia inmediatamente anteriores pueden referirse a la proteína, y ácidos nucleicos asociados, conocida a partir de la fecha de presentación de la presente solicitud. En realizaciones, "Akt" o "Akt1" o "PKB" puede referirse a la proteína humana natural. En realizaciones, "Akt" o "Akt1" o "PKB" puede referirse al ácido nucleico humano natural. En realizaciones, Akt es una Akt mutante. En realizaciones, la Akt mutante está asociada con una enfermedad que no está asociada con una Akt natural. En realizaciones, la Akt puede incluir al menos una mutación de aminoácido (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 mutaciones, o cualquier intervalo derivable en su interior) en comparación con Akt natural. En realizaciones, la Akt tiene la secuencia de proteínas correspondiente al número de referencia GI: 62241011. En realizaciones, la Akt tiene la secuencia de proteínas correspondiente a RefSeq NP_005154.2 (SEQ ID NO:5).
La presente invención proporciona un compuesto de uno cualquiera de los Ejemplos 1-152 o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en un método de tratamiento, prevención o reducción del riesgo de una enfermedad o trastorno mediado por mTOR. El método puede comprender administrar al sujeto que padece o susceptible de desarrollar una enfermedad o trastorno mediado por mTOR una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de dichos compuestos.
En algunas realizaciones, la enfermedad es cáncer o una enfermedad mediada por inmunidad. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de tumores cerebrales y neurovasculares, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de pulmón, mesotelioma, cáncer linfoide, cáncer de estómago, cáncer de riñón, carcinoma renal, cáncer de hígado, cáncer de ovario, endometriosis de ovario, cáncer testicular, cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer de piel, melanoma, cánceres neurológicos, cánceres del bazo, cánceres pancreáticos, trastornos proliferativos de la sangre, linfoma, leucemia, cáncer endometrial, cáncer de cuello uterino, cáncer de vulva, cáncer de próstata, cáncer de pene, cánceres de huesos, cánceres musculares, cánceres de tejido blando, cáncer intestinal o de recto, cáncer anal, cáncer de vejiga, cáncer de las vías biliares, cáncer ocular, tumores del estroma gastrointestinal y tumores neuroendocrinos. En algunas realizaciones, el trastorno es cirrosis hepática. En algunas realizaciones, la enfermedad mediada por la inmunidad se selecciona de resistencia por trasplante de corazón, riñón, hígado, médula ósea, piel, córnea, pulmón, páncreas, intestino delgado, extremidad, músculo, nervios, duodeno, intestino delgado o células de los islotes pancreáticos; enfermedad injerto contra huésped causada por trasplante de médula ósea; artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes de tipo I, uveítis, encefalomielitis alérgica y glomerulonefritis. En ciertas realizaciones, la enfermedad es complejo de esclerosis tuberosa (TSC). En ciertas realizaciones, la enfermedad es tumor neuroendocrino pancreático (PNET), linfoma de células del manto (MCL), cáncer colorrectal o cáncer de intestino (CRC), cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de las vías genitourinarias o carcinoma de células renales (RCC).
La presente invención también proporciona un compuesto de uno cualquiera de los Ejemplos 1-152 o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de cáncer. El método puede comprender administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de dichos compuestos. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de tumores cerebrales y neurovasculares, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de pulmón, mesotelioma, cáncer linfoide, cáncer de estómago, cáncer de riñón, carcinoma renal, cáncer de hígado, cáncer de ovario, endometriosis de ovario, cáncer testicular, cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer de piel, melanoma, cánceres neurológicos, cánceres del bazo, cánceres pancreáticos, trastornos proliferativos de la sangre, linfoma, leucemia, cáncer endometrial, cáncer de cuello uterino, cáncer de vulva, cáncer de próstata, cáncer de pene, cánceres de huesos, cánceres musculares, cánceres de tejido blando, cáncer intestinal o de recto, cáncer anal, cáncer de vejiga, cáncer de las vías biliares, cáncer ocular, tumores del estroma gastrointestinal y tumores neuroendocrinos. En algunas realizaciones, el trastorno es cirrosis hepática. En ciertas realizaciones, la enfermedad es complejo de esclerosis tuberosa (TSC). En ciertas realizaciones, la enfermedad es tumor neuroendocrino pancreático (PNET), linfoma de células del manto (MCL), cáncer colorrectal o cáncer de intestino (CRC), cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de las vías genitourinarias o carcinoma de células renales (RCC).
En ciertas realizaciones, el cáncer incluye cánceres y carcinomas humanos, sarcomas, adenocarcinomas, linfomas, leucemias, etc., que incluyen cánceres sólidos y linfoides, cáncer de riñón, mama, pulmón, vejiga, colon, ovario, próstata, páncreas, estómago, cerebro, cabeza y cuello, piel, uterino, testicular, glioma, esófago y de hígado, que incluye hepatocarcinoma, linfoma, que incluye linfoma linfoblástico agudo B, linfomas no Hodgkin (por ejemplo, linfomas de Burkitt, de células pequeñas y de células grandes), linfoma de Hodgkin, leucemia (incluyendo LMA, LLA y LMC), o mieloma múltiple. En ciertas realizaciones, la enfermedad es mieloma múltiple. En ciertas realizaciones, la enfermedad es cáncer de mama. En ciertas realizaciones, la enfermedad es cáncer de mama triple negativo.
En ciertas realizaciones, el cáncer incluye cáncer, neoplasia o tumores malignos encontrados en mamíferos (por ejemplo, seres humanos), que incluyen leucemia, carcinomas y sarcomas. Los cánceres a modo de ejemplo que se pueden tratar con un compuesto o método proporcionado en el presente documento incluyen cáncer de próstata, tiroides, sistema endocrino, cerebro, mama, cuello uterino, colon, cabeza y cuello, hígado, riñón, pulmón, pulmón no microcítico, melanoma, mesotelioma, ovario, sarcoma, estómago, útero, meduloblastoma, cáncer colorrectal, cáncer pancreático. Los ejemplos adicionales pueden incluir enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, neuroblastoma, glioma, glioblastoma multiforme, cáncer de ovario, rabdomiosarcoma, trombocitosis primaria, macroglobulinemia primaria, tumores cerebrales primarios, insulinoma pancreático maligno, carcinoide maligno, cáncer de vejiga urinario, lesiones premalignas de piel, cáncer testicular, linfomas, cáncer de tiroides, neuroblastoma, cáncer de esófago, cáncer de las vías genitourinarias, hipercalcemia maligna, cáncer endometrial, cáncer corticosuprarrenal, neoplasias del páncreas endocrino o exocrino, cáncer de tiroides medular, carcinoma tiroideo medular, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides papilar, carcinoma hepatocelular o cáncer de próstata.
En ciertas realizaciones, la enfermedad es leucemia. El término "leucemia" se refiere ampliamente a enfermedades malignas progresivas de los órganos hematopoyéticos y, en general, se caracteriza por una proliferación y desarrollo distorsionados de leucocitos y sus precursores en la sangre y la médula ósea. La leucemia se clasifica, en general, clínicamente basándose en (1) la duración y el carácter de la enfermedad - aguda o crónica; (2) el tipo de célula implicado; mieloide (mielógena), linfoide (linfógena) o monocítica; y (3) el aumento o no aumento en el número de células aberrantes en la sangre - leucémica o aleucémica (subleucémica). Las leucemias a modo de ejemplo que se pueden tratar con un compuesto o método proporcionado en el presente documento incluyen, por ejemplo, leucemia no linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crónica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de linfocitos T del adulto, leucemia aleucémica, una leucemia leucocitémica, leucemia basófila, leucemia de blastocitos, leucemia bovina, leucemia mielocítica crónica, leucemia cutánea, leucemia embrionaria, leucemia eosinofílica, leucemia de Gross, leucemia de células pilosas, leucemia hemoblástica, leucemia hemocitoblástica, leucemia histiocítica, leucemia de células madre, leucemia monocítica aguda, leucemia leucopénica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfógena, leucemia linfoide, leucemia de células de linfosarcoma, leucemia de mastocitos, leucemia de megacariocitos, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia de mieloblastos, leucemia mielocítica, leucemia granulocítica mieloide, leucemia mielomonocítica, leucemia de Naegeli, leucemia de células plasmáticas, mieloma múltiple, leucemia plasmacítica, leucemia promielocítica, leucemia de células de Rieder, leucemia de Schilling, leucemia de células madre, leucemia subleucémica o leucemia de células no diferenciadas.
En ciertas realizaciones, la enfermedad es sarcoma. El término "sarcoma" se refiere, en general, a un tumor que está constituido por una sustancia como el tejido conjuntivo embrionario y, en general, está compuesto por células estrechamente concentradas incorporadas en una sustancia fibrilar o homogénea. Los sarcomas que se pueden tratar con un compuesto o método proporcionado en el presente documento incluyen un condrosarcoma, fibrosarcoma, linfosarcoma, melanosarcoma, mixosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Abernethy, sarcoma adiposo, liposarcoma, sarcoma alveolar de partes blandas, sarcoma ameloblástico, sarcoma botrioide, sarcoma cloroma, coriocarcinoma, sarcoma embrionario, sarcoma de tumor de Wilms, sarcoma endometrial, sarcoma de estroma, sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma fibroblastoico, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico pigmentado idiopático múltiple, sarcoma inmunoblástico de linfocitos B, linfoma, sarcoma inmunoblástico de linfocitos T, sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de célula de Kupffer, angiosarcoma, leucosarcoma, sarcoma de mesenquimoma maligno, sarcoma parostal, sarcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sarcoma seroquístico, sarcoma sinovial o sarcoma telangiectásico.
En ciertas realizaciones, la enfermedad es melanoma. El término "melanoma" se refiere a un tumor que surge del sistema de melanocitos de la piel y otros órganos. Los melanomas que se pueden tratar con un compuesto o método proporcionado en el presente documento incluyen, por ejemplo, melanoma acral lentiginoso, melanoma amelanótico, melanoma juvenil benigno, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma de Harding-Passey, melanoma juvenil, melanoma lentigo maligno, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subungueal o melanoma de extensión superficial.
En ciertas realizaciones, la enfermedad es carcinoma. El término "carcinoma" se refiere a un nuevo crecimiento maligno constituido de células epiteliales que tienden a infiltrar los tejidos circundantes y dar lugar a metástasis. Los carcinomas a modo de ejemplo que se pueden tratar con un compuesto o método proporcionado en el presente documento incluyen, por ejemplo, carcinoma tiroideo medular, carcinoma tiroideo medular familiar, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenoquístico, carcinoma quístico adenoide, carcinoma adenomatoso, carcinoma de la corteza suprarrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de células alveolares, carcinoma de células basales, carcinoma basocelular, carcinoma basaloide, carcinoma de células basoescamosas, carcinoma broncoalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogénico, carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinoma coriónico, carcinoma coloide, comedocarcinoma, carcinoma del cuerpo, carcinoma cribriforme, carcinoma en coraza, carcinoma cutáneo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de células cilíndricas, carcinoma canalicular, carcinoma durum, carcinoma embrionario, carcinoma encefaloide, carcinoma epidermoide, carcinoma epitelial adenoide, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcere, carcinoma fibroso, carcinoma gelatiniforme, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigantes, carcinoma gigantocelular, carcinoma glandular, carcinoma de células de la granulosa, carcinoma de la matriz del pelo, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Hurthle, carcinoma hialino, carcinoma hipernefroide, carcinoma embrionario infantil, carcinoma in situ, carcinoma intraepidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompecher, carcinoma de células de Kulchitzky, carcinoma de células grandes, carcinoma lenticular, carcinoma lenticular, carcinoma lipomatoso, carcinoma linfoepitelial, carcinoma medular, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma medular, carcinoma mucinoso, carcinoma mucíparo, carcinoma mucocelular, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucoso, carcinoma mucoso, carcinoma mixomatodes, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células pequeñas, carcinoma osificante, carcinoma osteoide, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma preinvasivo, carcinoma espinocelular, carcinoma pultáceo, carcinoma de células renales de riñón, carcinoma de células de reserva, carcinoma sarcomatodes, carcinoma schneideriano, carcinoma escirroso, carcinoma del escroto, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma simple, carcinoma de células pequeñas, carcinoma solanoide, carcinoma de células esferoides, carcinoma de células del huso, carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma en collar, carcinoma telangiectásico, carcinoma telangiectodes, carcinoma de células transitorias, carcinoma tuberoso, carcinoma tuberoso, carcinoma verrucoso o carcinoma velloso.
La presente invención también proporciona un compuesto de una cualquiera de los Ejemplos 1-152 o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad mediada por la inmunidad. El método puede comprender administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de dichos compuestos. En algunas realizaciones, la enfermedad mediada por la inmunidad se selecciona de resistencia por trasplante de corazón, riñón, hígado, médula ósea, piel, córnea, pulmón, páncreas, intestino delgado, extremidad, músculo, nervios, duodeno, intestino delgado o células de los islotes pancreáticos; enfermedad injerto contra huésped causada por trasplante de médula ósea; artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes de tipo I, uveítis, encefalomielitis alérgica y glomerulonefritis.
En ciertas realizaciones, la enfermedad es enfermedad autoinmunitaria. Como se usa en el presente documento, el término "enfermedad autoinmunitaria" se refiere a una enfermedad o afección en la que el sistema inmunitario de un sujeto tiene una respuesta inmunitaria aberrante contra una sustancia que no causa normalmente una respuesta inmunitaria en un sujeto sano. Los ejemplos de enfermedades autoinmunitarias que se pueden tratar con un compuesto, composición farmacéutica o método descrito en el presente documento incluyen encefalomielitis aguda diseminada (ADEM), leucoencefalitis aguda hemorrágica necrotizante, enfermedad de Addison, agammaglobulinemia, alopecia areata, amiloidosis, espondilitis anquilosante, nefritis anti-GBM/anti-TBM, síndrome antifosfolípidos (APS), angioedema autoinmune, anemia aplásica autoinmune, disautonomía autoinmune, hepatitis autoinmune, hiperlipidemia autoinmune, inmunodeficiencia autoinmune, enfermedad autoinmune del oído interno (AIED), miocarditis autoinmune, ooforitis autoinmune, pancreatitis autoinmune, retinopatía autoinmune, púrpura trombocitopénica autoinmune (ATP), enfermedad tiroidea autoinmune, urticaria autoinmune, neuropatías axonales o neuronales, enfermedad de Baló, enfermedad de Behcet, pénfigo ampolloso, cardiomiopatía, enfermedad de Castleman, celiaquía, enfermedad de Chagas, síndrome de fatiga crónica, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), osteomielitis crónica multifocal recurrente (CRMO), síndrome de Churg-Strauss, penfigoide cicatricial / penfigoide mucoso benigno, enfermedad de Crohn, síndrome de Cogans, enfermedad de aglutininas frías, bloqueo auriculoventricular congénito, miocarditis de Coxsackie, enfermedad de CREST, crioglobulinemia esencial mixta, neuropatías desmielinizantes, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, enfermedad de Devic (neuromielitis óptica), lupus discoide, síndrome de Dressler, endometriosis, esofagitis eosinofílica, fascitis eosinofílica, eritema nodoso, encefalomielitis alérgica experimental, síndrome de Evans, fibromialgia, alveolitis fibrosante, arteritis de células gigantes (arteritis temporal), miocarditis de células gigantes, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, granulomatosis con poliangitis (GPA) (antiguamente llamada granulomatosis de Wegener), enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Schonlein, herpes gestacional, hipogammaglobulinemia, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), nefropatía de IgA, enfermedad esclerosante relacionada con IgG4, lipoproteínas inmunorreguladoras, miositis por cuerpos de inclusión, cistitis intersticial, artritis juvenil, diabetes juvenil (diabetes de tipo 1), miositis juvenil, síndrome de Kawasaki, síndrome de Lambert-Eaton, vasculitis leucocitoclástica, liquen plano, liquen escleroso, conjuntivitis lignea, enfermedad por IgA lineal (LAD), lupus (SLE), enfermedad de Lyme, crónica, enfermedad de Meniere, poliangitis microscópica, enfermedad mixta del tejido conjuntivo (MCTD), úlcera de Mooren, enfermedad de Mucha-Habermann, esclerosis múltiple, miastenia grave, miositis, narcolepsia, neuromielitis óptica (Devic), neutropenia, penfigoide cicatricial ocular, neuritis óptica, reumatismo palindrómico, PANDAS (trastornos pediátricos neuropsiquiátricos autoinmunes asociados a Streptococcus), degeneración cerebelosa paraneoplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome de Parry Romberg, síndrome de Parsonnage-Turner, pars planitis (uveítis periférica), pénfigo, neuropatía periférica, encefalomielitis perivenosa, anemia perniciosa, síndrome de POEMS, poliarteritis nodosa, síndromes poliglandulares autoinmunes de tipo I, II y III, polimialgia reumática, polimiositis, síndrome de postinfarto de miocardio, síndrome postpericardiotomía, dermatitis por progesterona, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, psoriasis, artritis psoriásica, fibrosis pulmonar idiopática, pioderma gangrenoso, aplasia pura de la serie roja, fenómeno de Raynaud, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, síndrome de Reiter, policondritis recidivante, síndrome de piernas inquietas, fibrosis retroperitoneal, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Schmidt, escleritis, esclerodermia, síndrome de Sjogren, autoinmunidad del esperma y testicular, síndrome del hombre rígido, endocarditis subaguda bacteriana (SBE), síndrome de Susac, oftalmia simpática, arteritis de Takayasu, arteritis temporal/arteritis de células gigantes, púrpura trombocitopénica (TTP), síndrome de Tolosa-Hunt, mielitis transversa, diabetes de tipo 1, colitis ulcerosa, enfermedad indiferenciada de tejido conjuntivo (UCTD), uveítis, vasculitis, dermatosis vesiculobulosa, vitíligo o granulomatosis de Wegener (es decir, granulomatosis con poliangitis (GPA)).
La presente invención también proporciona un compuesto de uno cualquiera de los Ejemplos 1-152 o una sal, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una afección senil. El método puede comprender administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de dichos compuestos. En ciertas realizaciones, la afección senil se selecciona de sarcopenia, atrofia de la piel, atrofia muscular progresiva, atrofia cerebral, aterosclerosis, arteriosclerosis, enfisema pulmonar, osteoporosis, osteoartritis, hipertensión arterial, disfunción eréctil, demencia, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, cataratas, degeneración macular senil, cáncer de próstata, accidente cerebrovascular, reducida esperanza de vida, deterioro de la función renal y sordera parcial senil, incapacidad de movilidad relacionada con el envejecimiento (por ejemplo, fragilidad), deterioro cognitivo, demencia senil, deterioro de la memoria, rigidez de los tendones, disfunción cardíaca, tal como hipertrofia cardíaca y disfunción sistólica y diastólica, inmunosenescencia, cáncer, obesidad y diabetes.
En ciertas realizaciones, las composiciones o compuestos desvelados se pueden usar con respecto a la inmunosenescencia. La inmunosenescencia puede referirse a una disminución en la función inmunitaria que da como resultado una alteración de la respuesta inmunitaria, por ejemplo, al cáncer, vacunación, patógenos infecciosos, entre otros. Implica tanto a la capacidad del hospedador para responder a infecciones como al desarrollo de la memoria inmunitaria a largo plazo, especialmente por vacunación. La deficiencia inmunitaria es ubicua y se encuentra en tanto especies de larga vida como de corta en función de su edad con respecto a la esperanza de vida en vez del tiempo cronológico. Se considera un factor contribuyente importante al aumento de la frecuencia de morbilidad y mortalidad entre los ancianos. La inmunosenescencia no es un fenómeno de deterioro aleatorio, quizás parece que repite inversamente un patón evolutivo y la mayoría de los parámetros afectados por la inmunosenescencia parecen estar bajo el control genético. La inmunosenescencia también puede ser algunas veces concebida como resultado del desafío continuo de la exposición inevitable a una variedad de antígenos, tales como virus y bacterias. La inmunosenescencia es una afección multifactorial que conduce a muchos problemas de salud patológicamente significativos, por ejemplo, en la población de edad avanzada. Los cambios biológicos dependientes de la edad, tales como reducción de células madre hematopoyéticas, un aumento en linfocitos PD1+, una disminución en el número total de fagocitos y células NK y una disminución en la inmunidad humoral, contribuyen a la aparición de inmunosenescencia. En un aspecto, la inmunosenescencia se pueden medir en un individuo midiendo la longitud de los telómeros en células inmunitarias (véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. N.º 5.741.677). La inmunosenescencia también se puede determinar documentando en un individuo un número inferior al normal de linfocitos T CD4 y/o CD8 intactos, repertorio de linfocitos T, el número de linfocitos T que expresan PD1, por ejemplo, un número inferior a normal de linfocitos T PD-1 negativos, o respuesta a la vacunación en un sujeto superior o igual a 65 años de edad. En ciertas realizaciones, la modulación selectiva de mTOR de ciertas poblaciones de linfocitos T puede mejorar la eficacia de una vacuna en la población en envejecimiento y potencia la eficacia de la inmunoterapia del cáncer. La presente divulgación proporciona un método de tratamiento de la inmunosenescencia que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una o más composiciones o compuestos desvelados.
En ciertas realizaciones, una enfermedad que se puede tratar con un compuesto, composición farmacéutica o método descrito en el presente documento es rechazo de trasplante de órgano o tejido (por ejemplo, trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinado, hígado, riñón, páncreas, piel o córnea; enfermedad injerto contra huésped), reestenosis, síndromes de hamartomas (por ejemplo, esclerosis tuberosa o enfermedad de Cowden), linfangioleiomiomatosis, retinitis pigmentosa, encefalomielitis, diabetes mellitus dependiente de insulina, lupus, dermatomiositis, artritis, enfermedades reumáticas, leucemia linfoblástica aguda resistente a esteroides, fibrosis, esclerodermia, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis quística, hipertensión pulmonar, esclerosis múltiple, síndrome de VHL, complejo de Carney, poliposis adenomatosa familiar, síndrome de poliposis juvenil, síndrome de Birt-Hogg-Duke, cardiomiopatía hipertrófica familiar, síndrome de Wolf-Parkinson-White, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, demencias provocadas por mutaciones tau, ataxia espinocerebelosa de tipo 3, enfermedad de las neuronas motoras causada por mutaciones SOD1, lipofucinosis neuronal ceroidea / enfermedad de Batten (neurodegeneración pediátrica), degeneración macular húmeda, degeneración macular seca, atrofia muscular progresiva (atrofia, caquexia), miopatías (por ejemplo, enfermedad de Danon), infección bacteriana, infección vírica, M. tuberculosis, estreptococo del grupo A, VHS tipo I, infección por HIV, neurofibromatosis (por ejemplo, neurofibromatosis tipo 1) o síndrome de Peutz-Jeghers.
En ciertas realizaciones, la enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa. Como se usa en el presente documento, el término "enfermedad neurodegenerativa" se refiere a una enfermedad o afección en la que se altera la función del sistema nervioso de un sujeto. Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas que se pueden tratar con un compuesto, composición farmacéutica o método descrito en el presente documento incluyen enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, ataxia telangiectasia, enfermedad de Batten (también conocida como enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten), encefalopatía espongiforme bovina (BSE), enfermedad de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia frontotemporal, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, enfermedad de Huntington, demencia asociada al VIH, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, kuru, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelosa de tipo 3), esclerosis múltiple, atrofia multisistémica, narcolepsia, neuroborreliosis, enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, enfermedades priónicas, enfermedad de Refsum, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, degeneración combinada subaguda de médula espinal secundaria a anemia perniciosa, esquizofrenia, ataxia espinocerebelosa (múltiples tipos con características variables), atrofia muscular espinal, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski o tabes dorsal.
En ciertas realizaciones, la enfermedad es una enfermedad metabólica. Como se usa en el presente documento, el término "enfermedad metabólica" se refiere a una enfermedad o afección en la que se altera el metabolismo o sistema metabólico de un sujeto (por ejemplo, función de almacenamiento o utilización de energía). Los ejemplos de enfermedades metabólicas que se pueden tratar con un compuesto, composición farmacéutica o método descrito en el presente documento incluyen diabetes (por ejemplo, tipo I o tipo II), obesidad, síndrome metabólico, o una enfermedad mitocondrial (por ejemplo, disfunción de mitocondrias o función mitocondrial aberrante).
En ciertas realizaciones, la enfermedad es una enfermedad fúngica. Como se usa en el presente documento, el término "enfermedad fúngica" se refiere a una enfermedad o afección asociada a una infección por hongo del sujeto. Los ejemplos de enfermedades fúngicas que se pueden tratar con un compuesto, composición farmacéutica o método descrito en el presente documento incluyen infección con Mucor circinelloides, cigomicetos, Cryptococcus neoformans, Candida albicans, levadura y Saccharomyces cerevisiae, entre otros.
En ciertas realizaciones, la enfermedad es una enfermedad inflamatoria. Como se usa en el presente documento, el término "enfermedad inflamatoria" se refiere a una enfermedad o afección caracterizada por inflamación aberrante (por ejemplo, un aumento del nivel de inflamación en comparación con un control, tal como una persona sana que no padece una enfermedad). Los ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen lesión cerebral traumática, artritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis idiopática juvenil, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), miastenia grave, diabetes juvenil, diabetes mellitus de tipo 1, síndrome de Guillain-Barre, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, espondilitis anquilosante, psoriasis, síndrome de Sjogren, vasculitis, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pénfigo ampolloso, sarcoidosis, ictiosis, oftalmopatía de Graves, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Addison, vitíligo, asma, asma alérgica, acné vulgar, celiaquía, prostatitis crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, sarcoidosis, rechazo de trasplante, cistitis intersticial, aterosclerosis y dermatitis atópica.
En ciertas realizaciones, la enfermedad es una enfermedad cardiovascular. Como se usa en el presente documento, el término "enfermedad cardiovascular" se refiere a una enfermedad o afección en la que se altera la función del sistema cardiovascular de un sujeto. Los ejemplos de enfermedades cardiovasculares que se pueden tratar con un compuesto, composición farmacéutica o método descrito en el presente documento incluyen insuficiencia cardíaca congestiva; síndromes arritmogénicos (por ejemplo, taquicardia paroxística, retardada después de despolarizaciones, taquicardia ventricular, taquicardia súbita, arritmias inducidas por el ejercicio, síndromes de QT largo, o taquicardia bidireccional); trastornos tromboembólicos (por ejemplo, trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos o trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón); aterosclerosis; reestenosis; enfermedad arterial periférica; cirugía de injerto de revascularización coronaria; enfermedad de las arterias carótidas; arteritis; miocarditis; inflamación cardiovascular; inflamación vascular; enfermedad cardíaca coronaria (CHD); angina inestable (UA); angina inestable refractaria; angina estable (SA); angina estable crónica; síndrome coronario agudo (ACS); infarto de miocardio (primer o recurrente); infarto agudo de miocardio (AMI); infarto de miocardio; infarto de miocardio sin onda Q; infarto de miocardio sin STE; enfermedad de las arterias coronarias; enfermedad cardíaca isquémica; isquemia cardíaca; isquemia; muerte súbita isquémica; ataque isquémico transitorio; accidente cerebrovascular; enfermedad arterial oclusiva periférica; trombosis venosa; trombosis venosa profunda; tromboflebitis; embolia arterial; trombosis de las arterias coronarias; trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral; embolia renal; embolia pulmonar; trombosis (por ejemplo, asociada a válvulas prostéticas u otros implantes, catéteres permanentes, prótesis endovasculares, derivación cardiopulmonar, hemodiálisis); trombosis (por ejemplo, asociada a aterosclerosis, cirugía, inmovilización prolongada, fibrilación arterial, trombofilia congénita, cáncer, diabetes, hormonas o embarazo); o arritmias cardíacas (por ejemplo, arritmias supraventriculares, arritmias auriculares, aleteo auricular o fibrilación auricular).
También se describe en el presente documento un método de tratamiento de una enfermedad asociada a un nivel aberrante de actividad de mTOR en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. La enfermedad puede ser causada por una regulación por incremento de mTOR. El método puede incluir administrar al sujeto una o más composiciones o compuestos descritos en el presente documento. El método puede incluir administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una o más composiciones o compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, un modulador de mTOR (por ejemplo, inhibidor) como se ha descrito anteriormente).
También se describe una o más composiciones o compuestos como se describe en el presente documento para su uso como un medicamento. En realizaciones, el medicamento es útil para tratar una enfermedad causada por una regulación por incremento de mTOR. El uso puede incluir administrar al sujeto una o más composiciones o compuestos descritos en el presente documento. El uso puede incluir administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una o más composiciones o compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, un modulador de mTOR (por ejemplo, inhibidor) como se ha descrito anteriormente).
También se describe una o más composiciones o compuestos como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad causada por niveles aberrantes de actividad de mTORC1 en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. La enfermedad puede ser causada por una regulación por incremento de mTORC1. El uso puede incluir administrar al sujeto una o más composiciones o compuestos descritos en el presente documento. El uso puede incluir administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una o más composiciones o compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, un modulador de mTORC1 (por ejemplo, inhibidor) como se ha descrito anteriormente).
La regulación por incremento de mTOR puede dar como resultado un aumento de la cantidad de actividad de mTOR en comparación con niveles normales de actividad de mTOR en un sujeto particular o una población de sujetos sanos. El aumento de la cantidad de actividad de mTOR puede dar como resultado, por ejemplo, excesivas cantidades de proliferación celular, provocando así el estado de enfermedad.
El sujeto de tratamiento para la enfermedad es normalmente un mamífero. El mamífero tratado con el compuesto (por ejemplo, compuesto descrito en el presente documento, modulador de mTOR (por ejemplo, inhibidor)) puede ser un humano, humano no primate y/o mamífero no humano (por ejemplo, roedor, canino).
El medicamento puede ser útil para tratar un enfermedad asociada a la actividad de mTORC1 en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. El uso puede incluir administrar una o más composiciones o compuestos como se describe en el presente documento al sujeto.
En otro aspecto, se proporciona una o más composiciones o compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada a la actividad de mTOR en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. En realizaciones, el uso puede incluir administrar una o más composiciones o compuestos como se describe en el presente documento, que incluyen realizaciones (por ejemplo, un aspecto, realización, ejemplo, tabla, figura o reivindicación) al sujeto.
En realizaciones, la enfermedad asociada a la actividad de mTOR o enfermedad asociada a niveles aberrantes de actividad de mTOR es cáncer. En realizaciones, la enfermedad asociada a la actividad de mTOR o enfermedad asociada a niveles aberrantes de actividad de mTOR es una enfermedad autoinmunitaria. En realizaciones, la enfermedad asociada a la actividad de mTOR o enfermedad asociada a niveles aberrantes de actividad de mTOR es una enfermedad inflamatoria. En realizaciones, la enfermedad asociada a la actividad de mTOR o enfermedad asociada a niveles aberrantes de actividad de mTOR es una enfermedad neurodegenerativa. En realizaciones, la enfermedad asociada a la actividad de mTOR o enfermedad asociada a niveles aberrantes de actividad de mTOR es una enfermedad metabólica. En realizaciones, la enfermedad asociada a la actividad de mTOR o enfermedad asociada a niveles aberrantes de actividad de mTOR es rechazo de trasplante. En realizaciones, la enfermedad asociada a la actividad de mTOR o enfermedad asociada a niveles aberrantes de actividad de mTOR es infección fúngica. En realizaciones, la enfermedad asociada a la actividad de mTOR o enfermedad asociada a niveles aberrantes de actividad de mTOR es una enfermedad cardiovascular.
En realizaciones, la enfermedad asociada a la actividad de mTOR o enfermedad asociada a niveles aberrantes de actividad de mTOR es envejecimiento. En realizaciones, la enfermedad asociada a la actividad de mTOR o enfermedad asociada a niveles aberrantes de actividad de mTOR es la muerte de una enfermedad senil. En realizaciones, la enfermedad asociada a la actividad de mTOR o enfermedad asociada a niveles aberrantes de actividad de mTOR es una afección senil. En ciertas realizaciones, la afección senil se selecciona del grupo que consiste en sarcopenia, atrofia de la piel, atrofia muscular progresiva, atrofia cerebral, aterosclerosis, arteriosclerosis, enfisema pulmonar, osteoporosis, osteoartritis, hipertensión arterial, disfunción eréctil, demencia, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, cataratas, degeneración macular senil, cáncer de próstata, accidente cerebrovascular, reducida esperanza de vida, deterioro de la función renal y sordera parcial senil, incapacidad de movilidad relacionada con el envejecimiento (por ejemplo, fragilidad), deterioro cognitivo, demencia senil, deterioro de la memoria, rigidez de los tendones, disfunción cardíaca, tal como hipertrofia cardíaca y disfunción sistólica y diastólica, inmunosenescencia, cáncer, obesidad y diabetes. En ciertas realizaciones, la modulación selectiva de mTOR de ciertas poblaciones de linfocitos T puede mejorar la eficacia de una vacuna en la población en envejecimiento y potenciar la eficacia de la inmunoterapia del cáncer. La presente divulgación proporciona un método de tratamiento de la inmunosenescencia que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos desvelados.
En realizaciones, la enfermedad asociada a la actividad de mTOR o enfermedad asociada a niveles aberrantes de actividad de mTOR es el cáncer (por ejemplo, carcinomas, sarcomas, adenocarcinomas, linfomas, leucemias, cánceres sólidos, cánceres linfoides; cáncer de riñón, mama, pulmón, vejiga, colon, gastrointestinal, ovario, próstata, páncreas, estómago, cerebro, cabeza y cuello, piel, uterino, esófago, hígado; cáncer testicular, glioma, hepatocarcinoma, linfoma, que incluye linfoma linfoblástico agudo B, linfomas no Hodgkin (por ejemplo, linfomas de Burkitt, de células pequeñas y de células grandes), linfoma de Hodgkin, leucemia (incluyendo LMA, LLA y LMC), mieloma múltiple y cáncer de mama (por ejemplo, triple negative cáncer de mama).
En realizaciones, la enfermedad asociada a la actividad de mTOR o enfermedad asociada a niveles aberrantes de actividad de mTOR es encefalomielitis aguda diseminada (ADEM), leucoencefalitis aguda hemorrágica necrotizante, enfermedad de Addison, agammaglobulinemia, alopecia areata, amiloidosis, espondilitis anquilosante, nefritis anti-GBM/anti-TBM, síndrome antifosfolípidos (APS), angioedema autoinmune, anemia aplásica autoinmune, disautonomía autoinmune, hepatitis autoinmune, hiperlipidemia autoinmune, inmunodeficiencia autoinmune, enfermedad autoinmune del oído interno (AIED), miocarditis autoinmune, ooforitis autoinmune, pancreatitis autoinmune, retinopatía autoinmune, púrpura trombocitopénica autoinmune (ATP), enfermedad tiroidea autoinmune, urticaria autoinmune, neuropatías axonales o neuronales, enfermedad de Baló, enfermedad de Behcet, pénfigo ampolloso, cardiomiopatía, enfermedad de Castleman, celiaquía, enfermedad de Chagas, síndrome de fatiga crónica, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), osteomielitis crónica multifocal recurrente (CRMO), síndrome de Churg-Strauss, penfigoide cicatricial / penfigoide mucoso benigno, enfermedad de Crohn, síndrome de Cogans, enfermedad de aglutininas frías, bloqueo auriculoventricular congénito, miocarditis de Coxsackie, enfermedad de CREST, crioglobulinemia esencial mixta, neuropatías desmielinizantes, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, enfermedad de Devic (neuromielitis óptica), lupus discoide, síndrome de Dressler, endometriosis, esofagitis eosinofílica, fascitis eosinofílica, eritema nodoso, encefalomielitis alérgica experimental, síndrome de Evans, fibromialgia, alveolitis fibrosante, arteritis de células gigantes (arteritis temporal), miocarditis de células gigantes, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, granulomatosis con poliangitis (GPA) (antiguamente llamada granulomatosis de Wegener), enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Schonlein, herpes gestacional, hipogammaglobulinemia, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), nefropatía de IgA, enfermedad esclerosante relacionada con IgG4, lipoproteínas inmunorreguladoras, miositis por cuerpos de inclusión, cistitis intersticial, artritis juvenil, diabetes juvenil (diabetes de tipo 1), miositis juvenil, síndrome de Kawasaki, síndrome de Lambert-Eaton, vasculitis leucocitoclástica, liquen plano, liquen escleroso, conjuntivitis lignea, enfermedad por IgA lineal (LAD), lupus (SLE), enfermedad de Lyme, crónica, enfermedad de Meniere, poliangitis microscópica, enfermedad mixta del tejido conjuntivo (MCTD), úlcera de Mooren, enfermedad de Mucha-Habermann, esclerosis múltiple, miastenia grave, miositis, narcolepsia, neuromielitis óptica (Devic), neutropenia, penfigoide cicatricial ocular, neuritis óptica, reumatismo palindrómico, PANDAS (trastornos pediátricos neuropsiquiátricos autoinmunes asociados a Streptococcus), degeneración cerebelosa paraneoplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome de Parry Romberg, síndrome de Parsonnage-Turner, pars planitis (uveítis periférica), pénfigo, neuropatía periférica, encefalomielitis perivenosa, anemia perniciosa, síndrome de POEMS, poliarteritis nodosa, síndromes poliglandulares autoinmunes de tipo I, II y III, polimialgia reumática, polimiositis, síndrome de postinfarto de miocardio, síndrome postpericardiotomía, dermatitis por progesterona, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, psoriasis, artritis psoriásica, fibrosis pulmonar idiopática, pioderma gangrenoso, aplasia pura de la serie roja, fenómeno de Raynaud, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, síndrome de Reiter, policondritis recidivante, síndrome de piernas inquietas, fibrosis retroperitoneal, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Schmidt, escleritis, esclerodermia, síndrome de Sjogren, autoinmunidad del esperma y testicular, síndrome del hombre rígido, endocarditis subaguda bacteriana (SBE), síndrome de Susac, oftalmia simpática, arteritis de Takayasu, arteritis temporal/arteritis de células gigantes, púrpura trombocitopénica (TTP), síndrome de Tolosa-Hunt, mielitis transversa, diabetes de tipo 1, colitis ulcerosa, enfermedad indiferenciada de tejido conjuntivo (UCTD), uveítis, vasculitis, dermatosis vesiculobulosa, vitíligo, granulomatosis de Wegener (es decir, granulomatosis con poliangitis (GPA)), lesión cerebral traumática, artritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis idiopática juvenil, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), miastenia grave, diabetes juvenil, diabetes mellitus de tipo 1, síndrome de Guillain-Barre, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, espondilitis anquilosante, psoriasis, síndrome de Sjogren, vasculitis, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pénfigo ampolloso, sarcoidosis, ictiosis, oftalmopatía de Graves, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Addison, vitíligo, asma, asma alérgica, acné vulgar, celiaquía, prostatitis crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, sarcoidosis, rechazo de trasplante, cistitis intersticial, aterosclerosis, dermatitis atópica, enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, ataxia telangiectasia, enfermedad de Batten (también conocida como enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten), encefalopatía espongiforme bovina (BSE), enfermedad de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia frontotemporal, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, enfermedad de Huntington, demencia asociada al VIH, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, kuru, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelosa de tipo 3), esclerosis múltiple, atrofia multisistémica, narcolepsia, neuroborreliosis, enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, enfermedades priónicas, enfermedad de Refsum, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, degeneración combinada subaguda de médula espinal secundaria a anemia perniciosa, esquizofrenia, ataxia espinocerebelosa (múltiples tipos con características variables), atrofia muscular espinal, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski, tabes dorsal, diabetes (por ejemplo, tipo I o tipo II), obesidad, síndrome metabólico, una enfermedad mitocondrial (por ejemplo, disfunción de mitocondrias o función mitocondrial aberrante), infección fúngica, rechazo de trasplante, o una enfermedad cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva; síndromes arritmogénicos (por ejemplo, taquicardia paroxística, retardada después de despolarizaciones, taquicardia ventricular, taquicardia súbita, arritmias inducidas por el ejercicio, síndromes de QT largo, o taquicardia bidireccional); trastornos tromboembólicos (por ejemplo, trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos o trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón); aterosclerosis; reestenosis; enfermedad arterial periférica; cirugía de injerto de revascularización coronaria; enfermedad de las arterias carótidas; arteritis; miocarditis; inflamación cardiovascular; inflamación vascular; enfermedad cardíaca coronaria (CHD); angina inestable (UA); angina inestable refractaria; angina estable (SA); angina estable crónica; síndrome coronario agudo (ACS); infarto de miocardio (primer o recurrente); infarto agudo de miocardio (AMI); infarto de miocardio; infarto de miocardio sin onda Q; infarto de miocardio sin STE; enfermedad de las arterias coronarias; enfermedad cardíaca isquémica; isquemia cardíaca; isquemia; muerte súbita isquémica; ataque isquémico transitorio; accidente cerebrovascular; enfermedad arterial oclusiva periférica; trombosis venosa; trombosis venosa profunda; tromboflebitis; embolia arterial; trombosis de las arterias coronarias; trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral; embolia renal; embolia pulmonar; trombosis (por ejemplo, asociada a válvulas prostéticas u otros implantes, catéteres permanentes, prótesis endovasculares, derivación cardiopulmonar, hemodiálisis); trombosis (por ejemplo, asociada a aterosclerosis, cirugía, inmovilización prolongada, fibrilación arterial, trombofilia congénita, cáncer, diabetes, hormonas o embarazo); o arritmias cardíacas (por ejemplo, arritmias supraventriculares, arritmias auriculares, aleteo auricular o fibrilación auricular).
También se describe un método de tratamiento de una enfermedad que incluye administrar una cantidad eficaz de una o más composiciones o compuestos como se describe en el presente documento. También se describe una o más composiciones o compuestos como se describe en el presente documento para su uso como un medicamento (por ejemplo, para el tratamiento de una enfermedad). En un aspecto se proporciona una o más composiciones o compuestos como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad (por ejemplo, que incluye administrar una cantidad eficaz de una o más composiciones o compuestos como se describe en el presente documento). En realizaciones, la enfermedad es el cáncer. En realizaciones, la enfermedad es una enfermedad autoinmunitaria. En realizaciones, la enfermedad es una enfermedad inflamatoria. En realizaciones, la enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa. En realizaciones, la enfermedad es una enfermedad metabólica. En realizaciones, la enfermedad es infección fúngica. En realizaciones, la enfermedad es rechazo de trasplante. En realizaciones, la enfermedad es una enfermedad cardiovascular.
En realizaciones, la enfermedad es cáncer (por ejemplo, carcinomas, sarcomas, adenocarcinomas, linfomas, leucemias, cánceres sólidos, cánceres linfoides; cáncer de riñón, mama, pulmón, vejiga, colon, ovario, próstata, páncreas, estómago, cerebro, cabeza y cuello, piel, uterino, esófago, hígado; cáncer testicular, glioma, hepatocarcinoma, linfoma, que incluye linfoma linfoblástico agudo B, linfomas no Hodgkin (linfomas de Burkitt, de células pequeñas y de células grandes), linfoma de Hodgkin, leucemia (incluyendo LMA, LLA y LMC), mieloma múltiple y cáncer de mama (por ejemplo, cáncer de mama triple negativo).
En realizaciones, la enfermedad es encefalomielitis aguda diseminada (ADEM), leucoencefalitis aguda hemorrágica necrotizante, enfermedad de Addison, agammaglobulinemia, alopecia areata, amiloidosis, espondilitis anquilosante, nefritis anti-GBM/anti-TBM, síndrome antifosfolípidos (APS), angioedema autoinmune, anemia aplásica autoinmune, disautonomía autoinmune, hepatitis autoinmune, hiperlipidemia autoinmune, inmunodeficiencia autoinmune, enfermedad autoinmune del oído interno (AIED), miocarditis autoinmune, ooforitis autoinmune, pancreatitis autoinmune, retinopatía autoinmune, púrpura trombocitopénica autoinmune (ATP), enfermedad tiroidea autoinmune, urticaria autoinmune, neuropatías axonales o neuronales, enfermedad de Baló, enfermedad de Behcet, pénfigo ampolloso, cardiomiopatía, enfermedad de Castleman, celiaquía, enfermedad de Chagas, síndrome de fatiga crónica, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), osteomielitis crónica multifocal recurrente (CRMO), síndrome de Churg-Strauss, penfigoide cicatricial / penfigoide mucoso benigno, enfermedad de Crohn, síndrome de Cogans, enfermedad de aglutininas frías, bloqueo auriculoventricular congénito, miocarditis de Coxsackie, enfermedad de CREST, crioglobulinemia esencial mixta, neuropatías desmielinizantes, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, enfermedad de Devic (neuromielitis óptica), lupus discoide, síndrome de Dressler, endometriosis, esofagitis eosinofílica, fascitis eosinofílica, eritema nodoso, encefalomielitis alérgica experimental, síndrome de Evans, fibromialgia, alveolitis fibrosante, arteritis de células gigantes (arteritis temporal), miocarditis de células gigantes, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, granulomatosis con poliangitis (GPA) (antiguamente llamada granulomatosis de Wegener), enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Schonlein, herpes gestacional, hipogammaglobulinemia, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), nefropatía de IgA, enfermedad esclerosante relacionada con IgG4, lipoproteínas inmunorreguladoras, miositis por cuerpos de inclusión, cistitis intersticial, artritis juvenil, diabetes juvenil (diabetes de tipo 1), miositis juvenil, síndrome de Kawasaki, síndrome de Lambert-Eaton, vasculitis leucocitoclástica, liquen plano, liquen escleroso, conjuntivitis lignea, enfermedad por IgA lineal (LAD), lupus (SLE), enfermedad de Lyme, enfermedad de Meniere, poliangitis microscópica, enfermedad mixta del tejido conjuntivo (MCTD), úlcera de Mooren, enfermedad de Mucha-Habermann, esclerosis múltiple, miastenia grave, miositis, narcolepsia, neuromielitis óptica (Devic), neutropenia, penfigoide cicatricial ocular, neuritis óptica, reumatismo palindrómico, PANDAS (trastornos pediátricos neuropsiquiátricos autoinmunes asociados a Streptococcus), degeneración cerebelosa paraneoplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome de Parry Romberg, síndrome de Parsonnage-Turner, pars planitis (uveítis periférica), pénfigo, neuropatía periférica, encefalomielitis perivenosa, anemia perniciosa, síndrome de POEMS, poliarteritis nodosa, síndromes poliglandulares autoinmunes de tipo I, II y III, polimialgia reumática, polimiositis, síndrome de postinfarto de miocardio, síndrome postpericardiotomía, dermatitis por progesterona, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, psoriasis, artritis psoriásica, fibrosis pulmonar idiopática, pioderma gangrenoso, aplasia pura de la serie roja, fenómeno de Raynaud, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, síndrome de Reiter, policondritis recidivante, síndrome de piernas inquietas, fibrosis retroperitoneal, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Schmidt, escleritis, esclerodermia, síndrome de Sjogren, autoinmunidad del esperma y testicular, síndrome del hombre rígido, endocarditis subaguda bacteriana (SBE), síndrome de Susac, oftalmia simpática, arteritis de Takayasu, arteritis temporal/arteritis de células gigantes, púrpura trombocitopénica (TTP), síndrome de Tolosa-Hunt, mielitis transversa, diabetes de tipo 1, colitis ulcerosa, enfermedad indiferenciada de tejido conjuntivo (UCTD), uveítis, vasculitis, dermatosis vesiculobulosa, vitíligo, granulomatosis de Wegener (es decir, granulomatosis con poliangitis (GPA)), lesión cerebral traumática, artritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis idiopática juvenil, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), miastenia grave, diabetes juvenil, diabetes mellitus de tipo 1, síndrome de Guillain-Barre, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, espondilitis anquilosante, psoriasis, vasculitis, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pénfigo ampolloso, sarcoidosis, ictiosis, oftalmopatía de Graves, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Addison, vitíligo, asma, asma alérgica, acné vulgar, celiaquía, prostatitis crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, sarcoidosis, rechazo de trasplante, cistitis intersticial, aterosclerosis, dermatitis atópica, enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, ataxia telangiectasia, enfermedad de Batten (también conocida como enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten), encefalopatía espongiforme bovina (BSE), enfermedad de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia frontotemporal, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, enfermedad de Huntington, demencia asociada al VIH, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, kuru, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelosa de tipo 3), esclerosis múltiple, atrofia multisistémica, narcolepsia, neuroborreliosis, enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, enfermedades priónicas, enfermedad de Refsum, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, degeneración combinada subaguda de médula espinal secundaria a anemia perniciosa, esquizofrenia, ataxia espinocerebelosa (múltiples tipos con características variables), atrofia muscular espinal, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski, tabes dorsal, diabetes (por ejemplo, tipo I o tipo II), obesidad, síndrome metabólico, una enfermedad mitocondrial (por ejemplo, disfunción de mitocondrias o función mitocondrial aberrante), infección fúngica, rechazo de trasplante, o una enfermedad cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva; síndromes arritmogénicos (por ejemplo, taquicardia paroxística, retardada después de despolarizaciones, taquicardia ventricular, taquicardia súbita, arritmias inducidas por el ejercicio, síndromes de QT largo, o taquicardia bidireccional); trastornos tromboembólicos (por ejemplo, trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos o trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón); aterosclerosis; reestenosis; enfermedad arterial periférica; cirugía de injerto de revascularización coronaria; enfermedad de las arterias carótidas; arteritis; miocarditis; inflamación cardiovascular; inflamación vascular; enfermedad cardíaca coronaria (CHD); angina inestable (UA); angina inestable refractaria; angina estable (SA); angina estable crónica; síndrome coronario agudo (ACS); infarto de miocardio (primer o recurrente); infarto agudo de miocardio (AMI); infarto de miocardio; infarto de miocardio sin onda Q; infarto de miocardio sin STE; enfermedad de las arterias coronarias; enfermedad cardíaca isquémica; isquemia cardíaca; isquemia; muerte súbita isquémica; ataque isquémico transitorio; accidente cerebrovascular; enfermedad arterial oclusiva periférica; trombosis venosa; trombosis venosa profunda; tromboflebitis; embolia arterial; trombosis de las arterias coronarias; trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral; embolia renal; embolia pulmonar; trombosis (por ejemplo, asociada a válvulas prostéticas u otros implantes, catéteres permanentes, prótesis endovasculares, derivación cardiopulmonar, hemodiálisis); trombosis (por ejemplo, asociada a aterosclerosis, cirugía, inmovilización prolongada, fibrilación arterial, trombofilia congénita, cáncer, diabetes, hormonas o embarazo); o arritmias cardíacas (por ejemplo, arritmias supraventriculares, arritmias auriculares, aleteo auricular o fibrilación auricular). En realizaciones, la enfermedad es una enfermedad poliquística. En realizaciones, la enfermedad es enfermedad renal poliquística. En realizaciones, la enfermedad es estenosis. En realizaciones, la enfermedad es reestenosis. En realizaciones, la enfermedad es proliferación de la neoíntima. En realizaciones, la enfermedad es hiperplasia de la neoíntima.
En otro aspecto, se proporciona una o más composiciones o compuestos desvelados en el presente documento para su uso en el tratamiento de envejecimiento en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. En realizaciones, el uso puede incluir administrar una o más composiciones o compuestos como se describe en el presente documento, que incluyen realizaciones (por ejemplo, un aspecto, realización, ejemplo, tabla, figura o reivindicación) al sujeto.
En otro aspecto, se proporciona una o más composiciones o compuestos para su uso en prolongar la esperanza de vida o inducir la longevidad en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. En realizaciones, el uso puede incluir administrar una o más composiciones o compuestos como se describe en el presente documento, que incluyen realizaciones (por ejemplo, un aspecto, realización, ejemplo, tabla, figura o reivindicación) al sujeto.
En un aspecto, se proporciona una o más composiciones o compuestos como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad poliquística en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. La enfermedad poliquística puede ser enfermedad renal poliquística. El uso puede incluir administrar al sujeto una o más composiciones o compuestos descritos en el presente documento. El uso puede incluir administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una o más composiciones o compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, un modulador de mTOR (por ejemplo, inhibidor) como se ha descrito anteriormente).
En un aspecto, se proporciona una o más composiciones o compuestos como se describen en el presente documento para su uso en el tratamiento de estenosis en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. La estenosis puede ser reestenosis. El uso puede incluir administrar al sujeto una o más composiciones o compuestos descritos en el presente documento. En realizaciones, la una o más composiciones o compuestos se administran en una prótesis endovascular que eluye fármaco. El uso puede incluir administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una o más composiciones o compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, un modulador de mTOR (por ejemplo, inhibidor) como se ha descrito anteriormente).
En realizaciones, la enfermedad es una enfermedad descrita en el presente documento y el compuesto es un compuesto descrito en el presente documento y la composición es una composición descrita en el presente documento.
Métodos de modulación de mTOR
En algunas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento son inhibidores más selectivos de mTORC1 frente a mTORC2. En algunas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento son inhibidores más selectivos de mTORC2 frente a mTORC1. En algunas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento no presentan diferencia de selectividad entre mTORC1 y mTORC2.
En el presente documento también se desvela un método de modulación de la actividad de mTORC1 en un sujeto en necesidad del mismo, que incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El método puede incluir inhibir la actividad de mTORC1. El método puede incluir inhibir la actividad de mTORC1 y no inhibir la actividad de mTORC2.
El método puede incluir inhibir la actividad de mTORC1 más que inhibir la actividad de mTORC2. El método puede incluir inhibir la actividad de mTORC1 al menos 1,1 veces más que inhibir la actividad de mTORC2 (por ejemplo, al menos 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 10000, 10000, 20000, 30000, 40000, 50000, 60000, 70000, 80000, 90000, 100000, 100000, 200000, 300000, 400000, 500000, 600000, 700000, 800000, 900000 o 1000000 veces).
También se describe un método de modulación de la actividad de mTORC2 en un sujeto en necesidad del mismo, que incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El método puede incluir inhibir la actividad de mTORC2. El método puede incluir inhibir la actividad de mTORC2 y no inhibir la actividad de mTORC1.
El método puede incluir inhibir la actividad de mTORC2 más que inhibir la actividad de mTORC1. El método puede incluir inhibir la actividad de mTORC2 al menos 1,1 veces más que inhibir la actividad de mTORC1 (por ejemplo, al menos 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 10000, 10000, 20000, 30000, 40000, 50000, 60000, 70000, 80000, 90000, 100000, 100000, 200000, 300000, 400000, 500000, 600000, 700000, 800000, 900000 o 1000000 veces).
En algunas realizaciones, mTOR es en una célula. En algunas realizaciones, la célula es una célula de mamífero, tal como una célula humana. La célula se pueden aislar in vitro, formar parte de un tejido in vitro, o puede formar parte de un organismo.
Divulgaciones adicionales
En el presente documento también se desvelan Compuestos I-1 a I-59, Realizaciones I-60 a I-71, Compuestos II-1 a II-71 y Realizaciones II-72 a II-83, del siguiente modo:
Compuesto I-1. Un compuesto de la fórmula I:
Figure imgf000114_0001
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R32 es -H, =O o -OR3;
R28 es -H o -C(=Z1)-R28a;
R40 es -H o -C(=Z1)-R40a;
en donde al menos uno de R28 y R40 no es H;
Z1 es O o S;
R28a y R40a son independientemente -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; --L2-A1-L1-A2-L3-B; -O-alquilo (C1-C6); o -O-arilo (C6-C10); en donde el arilo está sin sustituir o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de -NO2 y halógeno;
A1 y A2 están independientemente ausentes o se seleccionan de
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0002
en donde el enlace en el lado izquierdo de A1, como está dibujado, está unido a -C(=Z1)- o L2; y en donde el enlace en el lado derecho del resto A2, como está dibujado, está unido a B o L3;
cada Q es independientemente 1 a 3 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X1 es un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada W está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada W1 es un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada G está independientemente ausente o es un anillo seleccionado de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada G1 y G2 son independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno; L1 se selecciona de
Figure imgf000116_0001
L2 y L3 están independientemente ausentes o se seleccionan de
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000117_0001
B1 se selecciona de
Figure imgf000117_0002
NR3-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000117_0003
NR3-(C(R3)2)n-arileno (C6-C10)-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000118_0002
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-,
Figure imgf000118_0003
arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000118_0004
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
Figure imgf000118_0005
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000118_0006
heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000118_0001
y
Figure imgf000118_0007
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-arileno-C(O) -, en donde el enlace
Figure imgf000118_0008
en el lado izquierdo de B1, como está dibujado, está unido a A2, L3 o L1; y en donde el heteroarileno, heterociclileno y arileno se sustituyen opcionalmente con alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxi, halógeno o hidroxilo;
cada R3 es independientemente H o alquilo (C1-C6);
cada R4 es independientemente H, alquilo (C1-C6), halógeno, heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclilo de 5-12 miembros, arilo (C6-C10), en donde el heteroarilo, heterociclilo y arilo se sustituyen opcionalmente con -N(R3)2, -OR3, halógeno, alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-heteroarilo, -alquileno (C1-C6)-CN, -C(O)NR3-heteroarilo; o -C(O)NR3-heterociclilo;
cada R5 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada R6 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada R7 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada R8 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada Y es independientemente C(R3)2 o un enlace;
cada n es independientemente un número de uno a 12;
cada o es independientemente un número de cero a 30;
cada p es independientemente un número de cero a 12;
cada q es independientemente un número de cero a 30; y
cada r es independientemente un número de uno a 6.
Compuesto I-2. Un compuesto de la fórmula II:
Figure imgf000119_0001
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R32 es -H, =O o -OR3;
R28 es -H o -C(=Z1)-R28a;
R40 es -H o -C(=Z1)-R40a;
en donde al menos uno de R28 y R40 no es H;
Z1 es O o S;
R28a y R40a son independientemente -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; -O-alquilo (C1-C6); o -O-arilo (C6-C10); en donde el arilo está sin sustituir o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de -NO2 y halógeno;
A1 y A2 están independientemente ausentes o se seleccionan de
Figure imgf000120_0001
en donde el enlace en el lado izquierdo de A1, como está dibujado, está unido a -C(=Z1)-; y en donde el enlace en el lado derecho del resto A2, como está dibujado, está unido a B;
cada Q es independientemente 1 a 3 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X1 es un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada W está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada W1 es un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada G está independientemente ausente o es un anillo seleccionado de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada G1 y G2 son independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno; L1 se selecciona de
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
B1 se selecciona de
Figure imgf000122_0002
NR3-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000122_0003
NR3-(C(R3)2)n-arileno (C6-C10)-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000122_0004
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-,
Figure imgf000122_0005
arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000122_0006
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
Figure imgf000122_0007
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000122_0008
heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000122_0009
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-arileno-C(O) -, en donde el enlace
Figure imgf000122_0010
en el lado izquierdo de B1, como está dibujado, está unido a A2 o L1; y en donde el heteroarileno, heterociclileno y arileno se sustituyen opcionalmente con alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxi, halógeno o hidroxilo;
cada R3 es independientemente H o alquilo (C1-C6);
cada R4 es independientemente H, alquilo (C1-C6), halógeno, heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclilo de 5-12 miembros, arilo (C6-C10), en donde el heteroarilo, heterociclilo y arilo se sustituyen opcionalmente con -N(R3)2, -OR3, halógeno, alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-heteroarilo, -alquileno (C1-C6)-CN, -C(O)NR3-heteroarilo; o -C(O)NR3-heterociclilo;
cada R5 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada R6 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada R7 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada R8 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada Y es independientemente C(R3)2 o un enlace;
cada n es independientemente un número de uno a 12;
cada o es independientemente un número de cero a 30;
cada p es independientemente un número de cero a 12;
cada q es independientemente un número de cero a 30; y
cada r es independientemente un número de uno a 6.
Compuesto I-3. Compuesto I-1 o I-2, en donde R32 es =O.
Compuesto I-4. Compuesto I-1 o I-2, en donde R32 es -OR3.
Compuesto I-5. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-4, en donde los compuestos se representan por la estructura de la fórmula I-40:
Figure imgf000123_0001
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto I-6. Compuesto I-5, en donde Z1 es O.
Compuesto I-7. Compuesto I-5, en donde Z1 es S.
Compuesto I-8. Uno cualquiera de los Compuestos I-5 a I-7, en donde R40a es -A1-L1-A2-B, en donde A1 y A2 están ausentes.
Compuesto I-9. Uno cualquiera de los Compuestos I-5 a I-7, en donde R40a es -A1-L1-A2-B, en donde A2 está ausente.
Compuesto I-10. Uno cualquiera de los Compuestos I-5 a I-7, en donde R40a es -A1-L1-A2-B, en donde A1 está ausente.
Compuesto I-11. Uno cualquiera de los Compuestos I-5 a I-7, en donde R40a es -A1-L1-A2-B.
Compuesto I-12. Uno cualquiera de los Compuestos I-5 a I-7, en donde R40a es -A1-A2-B.
Compuesto I-13. Uno cualquiera de los Compuestos I-5 a I-7, en donde R40a es -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L2 y A1 están ausentes.
Compuesto I-14. Uno cualquiera de los Compuestos I-5 a I-7, en donde R40a es -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L2 está ausente.
Compuesto I-15. Uno cualquiera de los Compuestos I-5 a I-7, en donde R40a es --L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L3 está ausente.
Compuesto I-16. Uno cualquiera de los Compuestos I-5 a I-7, en donde R40a es -O-alquilo (C1-C6) o -O-arilo (C6-C10); en donde el arilo está sin sustituir o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de -NO2 y halógeno.
Compuesto I-17. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-4, en donde los compuestos se representan por la estructura de la fórmula I-28:
Figure imgf000124_0001
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto I-18. Compuesto I-17, en donde Z1 es O.
Compuesto I-19. Compuesto I-17, en donde Z1 es S.
Compuesto I-20. Uno cualquiera de los Compuestos I-17 a I-19, en donde R28a es -A1-L1-A2-B, en donde A1 y A2 están ausentes.
Compuesto I-21. Uno cualquiera de los Compuestos I-17 a I-19, en donde R28a es -A1-L1-A2-B, en donde A2 está ausente.
Compuesto I-22. Uno cualquiera de los Compuestos I-17 a I-19, en donde R28a es -A1-L1-A2-B, en donde A1 está ausente.
Compuesto I-23. Uno cualquiera de los Compuestos I-17 a I-19, en donde R28a es -A1-L1-A2-B.
Compuesto I-24. Uno cualquiera de los Compuestos I-17 a I-19, en donde R28a es -A1-A2-B.
Compuesto I-25. Uno cualquiera de los Compuestos I-17 a I-19, en donde R28a es -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L2 y A1 están ausentes.
Compuesto 1-26. Uno cualquiera de los Compuestos I-17 a I-19, en donde R28a es -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L2 está ausente.
Compuesto I-27. Uno cualquiera de los Compuestos I-17 a I-19, en donde R28a es --L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L3 está ausente.
Compuesto I-28. Uno cualquiera de los Compuestos I-17 a I-19, en donde R28a es -O-alquilo (C1-C6) o -O-arilo (C6-C10); en donde el arilo está sin sustituir o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de -NO2 y halógeno.
Compuesto I-29. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-11, I-13 a I-15, I-17 a I-23, y I-25 a I-27, en donde L1 es
Figure imgf000125_0001
Compuesto I-30. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-11, I-13 a I-15, I-17 a I-23, y I-25 a I-27, en donde L1 es
Figure imgf000125_0002
Compuesto I-31. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-11, I-13 a I-15, I-17 a I-23, y I-25 a I-27, en donde L1 es
Figure imgf000125_0003
Compuesto I-32. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-11, I-13 a I-15, I-17 a I-23, y I-25 a I-27, en donde L1 es
Figure imgf000125_0004
iera de los Compuestos I-1 a I-11, I-13 a I-15, I-17 a I-23, y I-25 a I-27, en donde
Compuesto I-34. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-7, I-15, I-17 a I-19, y I-27, en donde L2 es
Figure imgf000125_0005
Compuesto I-35. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-7, I-13 a I-14, I-17 a I-19, y I-25 a I-26, en donde L3 es
Figure imgf000125_0006
Compuesto I-36. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-8, I-10, I-13, I-17 a I-19, I-20, I-22, I-25 y I-29 a 1-35, en donde A1 está ausente.
Compuesto I-37. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-7, I-9, I-11 a I-12, I-14 a I-15, 1-17 a I-19, I-21, I-23 a I-24, I-26 a I-27, y I-29 a 1-35, en donde A1 es
Figure imgf000126_0001
Compuesto I-38. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-7, I-9, I-11 a I-12, I-14 a I-15, 1-17 a I-19, I-21, I-23 a I-24, I-26 a I-27, y I-29 a 1-35, en donde A1 es
Figure imgf000126_0002
Compuesto I-39. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-7, I-9, I-11 a I-12, I-14 a I-15, 1-17 a I-19, I-21, I-23 a I-24, I-26 a I-27, y I-29 a 1-35, en donde A1 es
Figure imgf000126_0003
Compuesto I-40. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-7, I-9, I-11 a I-12, I-14 a I-15, 1-17 a I-19, I-21, I-23 a I-24, I-26 a I-27, y I-29 a 1-35, en donde A1 es
Figure imgf000126_0004
Compuesto I-41. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-7, I-9, I-11 a I-12, I-14 a I-15, 1-17 a I-19, I-21, I-23 a I-24, I-26 a I-27, y I-29 a 1-35, en donde A1 es
Figure imgf000126_0005
Compuesto I-42. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-7, I-9, I-11 a I-12, I-14 a I-15, 1-17 a I-19, I-21, I-23 a I-24, I-26 a I-27, y I-29 a 1-35, en donde A1 es
Figure imgf000126_0006
Compuesto I-43. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-7, I-9, I-11 a I-12, I-14 a I-15, 1-17 a I-19, I-21, I-23 a I-24, I-26 a I-27, y I-29 a 1-35, en donde A1 es.
Figure imgf000127_0001
Compuesto I-44. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-7, I-9, I-11 a I-12, I-14 a I-15, 1-17 a I-19, I-21, I-23 a I-24, I-26 a I-27, y I-29 a 1-35, en donde A1 es
Figure imgf000127_0002
Compuesto I-45. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-9, I-17 a I-21, y I-29 a I-44, en donde A2 está ausente.
Compuesto I-46. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-7, I-10 a I-15, I-17 a I-19, I-22 a I-27 y I-29 a I-44,en donde A2 es
Figure imgf000127_0003
Compuesto I-47. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-7, I-10 a I-15, I-17 a I-19, I-22 a I-27 y I-29 a I-44,en donde A2 es
Figure imgf000127_0004
Compuesto I-48. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-7, I-10 a I-15, I-17 a I-19, I-22 a I-27 y I-29 a I-44,en donde A2 es
Figure imgf000127_0005
Compuesto I-49. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-7, I-10 a I-15, I-17 a I-19, I-22 a I-27 y I-29 a I-44,en donde A2 es
Figure imgf000127_0006
Compuesto I-50. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-7, I-10 a I-15, I-17 a I-19, I-22 a I-27 y I-29 a I-44,en donde A2 es.
Figure imgf000128_0001
Compuesto I-51. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-7, I-10 a I-15, I-17 a I-19, I-22 a I-27 y I-29 a I-44,en donde A2 es
Figure imgf000128_0002
Compuesto I-52. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-7, I-10 a I-15, I-17 a I-19, I-22 a I-27 y I-29 a I-44,en donde A2 es.
Figure imgf000128_0003
Compuesto I-53. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-7, I-10 a I-15, I-17 a I-19, I-22 a I-27 y I-29 a I-44,en donde A2 es
Figure imgf000128_0004
Compuesto I-54. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-53, en donde B es
Figure imgf000128_0005
Compuesto I-55. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-53, en donde B es
Figure imgf000128_0006
Compuesto I-56. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-53, en donde B1 es
Figure imgf000128_0008
NR3-(C(R3)2)n-.
Compuesto I-57. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-53, en donde B1 es
Figure imgf000128_0007
Compuesto I-58. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-57, en donde R4 es heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con -N(R3)2, -OR3, halógeno, alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-heteroarilo, -alquileno (C1-C6)-CN o -C(O)NR3-heteroarilo.
Compuesto I-59. Uno cualquiera de los Compuestos I-1 a I-58, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000129_0001
Realización I-60. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000129_0002
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000132_0002
Figure imgf000132_0003
Figure imgf000132_0004
Figure imgf000132_0005
Figure imgf000133_0002
Figure imgf000133_0003
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0004
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0002
Figure imgf000135_0003
Figure imgf000135_0004
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0002
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0002
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0002
Figure imgf000143_0003
Figure imgf000143_0004
Figure imgf000144_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o isómero del mismo.
Realización I-61. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Realización I-60, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos uno de un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Realización I-62. Un compuesto de la Realización I-60, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento, prevención o reducción del riesgo de una enfermedad o afección mediada por mTOR.
Realización I-63. El compuesto para el uso de una cualquiera de la Realización I-62, en donde la enfermedad es cáncer o una enfermedad mediada por inmunidad.
Realización I-64. El compuesto para el uso de la Realización I-63, en donde el cáncer se selecciona de tumores cerebrales y neurovasculares, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de pulmón, mesotelioma, cáncer linfoide, cáncer de estómago, cáncer de riñón, carcinoma renal, cáncer de hígado, cáncer de ovario, endometriosis de ovario, cáncer testicular, cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer de piel, melanoma, cánceres neurológicos, cánceres del bazo, cánceres pancreáticos, trastornos proliferativos de la sangre, linfoma, leucemia, cáncer endometrial, cáncer de cuello uterino, cáncer de vulva, cáncer de próstata, cáncer de pene, cánceres de huesos, cánceres musculares, cánceres de tejido blando, cáncer intestinal o de recto, cáncer anal, cáncer de vejiga, cáncer de las vías biliares, cáncer ocular, tumores del estroma gastrointestinal y tumores neuroendocrinos.
Realización I-65. El compuesto para el uso de la Realización I-63, en donde la enfermedad mediada por la inmunidad se selecciona de resistencia por trasplante de corazón, riñón, hígado, médula ósea, piel, córnea, pulmón, páncreas, intestino delgado, extremidad, músculo, nervios, duodeno, intestino delgado o células de los islotes pancreáticos; enfermedad injerto contra huésped causada por trasplante de médula ósea; artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes de tipo I, uveítis, encefalomielitis alérgica y glomerulonefritis.
Realización I-66. Un compuesto de la Realización I-60, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer.
Realización I-67. El compuesto para el uso de la Realización I-66, en donde el cáncer se selecciona de tumores cerebrales y neurovasculares, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de pulmón, mesotelioma, cáncer linfoide, cáncer de estómago, cáncer de riñón, carcinoma renal, cáncer de hígado, cáncer de ovario, endometriosis de ovario, cáncer testicular, cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer de piel, melanoma, cánceres neurológicos, cánceres del bazo, cánceres pancreáticos, trastornos proliferativos de la sangre, linfoma, leucemia, cáncer endometrial, cáncer de cuello uterino, cáncer de vulva, cáncer de próstata, cáncer de pene, cánceres de huesos, cánceres musculares, cánceres de tejido blando, cáncer intestinal o de recto, cáncer anal, cáncer de vejiga, cáncer de las vías biliares, cáncer ocular, tumores del estroma gastrointestinal y tumores neuroendocrinos.
Realización I-68. Un compuesto de la Realización I-60, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por inmunidad.
Realización I-69. El compuesto para el uso de la Realización I-68, en donde la enfermedad mediada por la inmunidad se selecciona de resistencia por trasplante de corazón, riñón, hígado, médula ósea, piel, córnea, pulmón, páncreas, intestino delgado, extremidad, músculo, nervios, duodeno, intestino delgado o células de los islotes pancreáticos; enfermedad injerto contra huésped causada por trasplante de médula ósea; artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes de tipo I, uveítis, encefalomielitis alérgica y glomerulonefritis.
Realización I-70. Un compuesto de la Realización I-60, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección senil.
Realización I-71. El compuesto para el uso de la Realización I-70, en donde la afección senil se selecciona de sarcopenia, atrofia de la piel, atrofia muscular progresiva, atrofia cerebral, aterosclerosis, arteriosclerosis, enfisema pulmonar, osteoporosis, osteoartritis, hipertensión arterial, disfunción eréctil, demencia, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, cataratas, degeneración macular senil, cáncer de próstata, accidente cerebrovascular, reducida esperanza de vida, deterioro de la función renal y sordera parcial senil, incapacidad de movilidad relacionada con el envejecimiento (por ejemplo, fragilidad), deterioro cognitivo, demencia senil, deterioro de la memoria, rigidez de los tendones, disfunción cardíaca, tal como hipertrofia cardíaca y disfunción sistólica y diastólica, inmunosenescencia, cáncer, obesidad y diabetes.
Compuesto II-1. Un compuesto de la fórmula Ic:
Figure imgf000145_0001
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R32 es -H, =O, -OR3, -N3 o -O-C(=Z1)-R32a;
R28 es -H, alquilo (C1-C6) o -C(=Z1)-R28a;
R40 es -H o -C(=Z1)-R40a;
en donde cuando R28 y R40 son H, entonces R32 no es =O;
cada Z1 es independientemente O o S;
R28a, R32a y R40a son independientemente -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; -L2-A1-L1-A2-L3-B; -O-alquilo (C1-C6); o -O-arilo (C6-C10); en donde el arilo de -O-arilo (C6-C10) está sin sustituir o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de -NO2 y halógeno;
A1 y A2 están independientemente ausentes o se seleccionan de
Figure imgf000146_0001
en donde el enlace en el lado izquierdo de A1, como está dibujado, está unido a -C(=Z1)- o L2; y en donde el enlace en el lado derecho del resto A2, como está dibujado, está unido a B o L3;
cada Q es independientemente 1 a 3 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada W está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada W1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada G está independientemente ausente o es un anillo seleccionado de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada G1 y G2 son independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada L1 se selecciona independientemente de
Figure imgf000147_0003
L2 y L3 están independientemente ausentes o se seleccionan de
Figure imgf000147_0001
cada B se selecciona independientemente de
Figure imgf000147_0002
Figure imgf000148_0001
cada B1 se selecciona independientemente de
Figure imgf000148_0003
NR3-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000148_0004
NR3-(C(R3)2)n-arileno (C6-C10)-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000148_0005
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-,
Figure imgf000148_0006
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000148_0007
arileno (C6-C10)-, -NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
Figure imgf000148_0008
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000148_0009
heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000148_0002
Figure imgf000149_0001
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-arileno-C(O)-, y
Figure imgf000149_0002
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-arileno-(C(R3)2)n -, en donde el enlace
Figure imgf000149_0003
en el lado izquierdo de B1, como está dibujado, está unido a A2, L3 o L1; y en donde el heteroarileno, heterociclileno y arileno están cada uno independientemente opcionalmente sustituido con alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxi, halógeno o hidroxilo;
cada R3 es independientemente H o alquilo (C1-C6);
cada R4 es independientemente H, alquilo (C1-C6), halógeno, heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclilo de 5-12 miembros, arilo (C6-C10), en donde el heteroarilo, heterociclilo y arilo se sustituyen opcionalmente con -N(R3)2, -OR3, halógeno, alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-heteroarilo, -alquileno (C1-C6)-CN, -C(O)NR3-heteroarilo o -C(O)NR3-heterociclilo;
cada R5 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada R6 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada R7 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada R8 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada Y es independientemente C(R3)2 o un enlace;
cada n es independientemente un número entero de uno a 12;
cada o es independientemente un número entero de cero a 30;
cada p es independientemente un número entero de cero a 12;
cada q es independientemente un número entero de cero a 30; y
cada r es independientemente un número entero de uno a 6.
Compuesto II-1A. Un compuesto de la fórmula Ia:
Figure imgf000150_0001
o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R32 es -H, =O, -OR3, -N3 o -O-C(=Z1)-R32a;
R28 es -H, alquilo (C1-C6) o -C(=Z1)-R28a;
R40 es -H o -C(=Z1)-R40a;
en donde cuando R28 y R40 son H, entonces R32 no es =O;
cada Z1 es independientemente O o S;
R28a, R32a y R40a son independientemente -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; -L2-A1-L1-A2-L3-B; -O-alquilo (C1-C6); o -O-arilo (C6-C10); en donde el arilo de -O-arilo (C6-C10) está sin sustituir o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de -NO2 y halógeno;
A1 y A2 están independientemente ausentes o se seleccionan de
Figure imgf000151_0001
en donde el enlace en el lado izquierdo de A1, como está dibujado, está unido a -C(=Z1)- o L2; y en donde el enlace en el lado derecho del resto A2, como está dibujado, está unido a B o L3;
cada Q es independientemente 1 a 3 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada X1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada W está independientemente ausente o es 1 a 2 anillos seleccionados de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada W1 es independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada G está independientemente ausente o es un anillo seleccionado de arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterociclileno;
cada G1 y G2 son independientemente un anillo de heteroarileno o heterociclileno;
cada L1 se selecciona independientemente de
Figure imgf000152_0001
L2 y L3 están independientemente ausentes o se seleccionan de
Figure imgf000152_0002
cada B se selecciona independientemente de
Figure imgf000152_0003
Figure imgf000153_0001
B1 se selecciona de
Figure imgf000153_0003
NR3-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000153_0004
NR3-(C(R3)2)n-arileno (C6-C10)-(C(R3)2)n-,
Figure imgf000153_0005
-NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-,
Figure imgf000153_0006
-arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000153_0007
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
Figure imgf000153_0008
NR3-(C(R3)2)n-heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-,
heteroarileno-heterociclileno-arileno (C6-C10)-,
Figure imgf000153_0002
y
Figure imgf000153_0009
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-arileno-C(O)-, en donde el enlace
en el lado izquierdo de B1, como está dibujado, está unido a A2, L3 o L1; y en donde el heteroarileno, heterociclileno y arileno se sustituyen opcionalmente con alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxi, halógeno o hidroxilo;
cada R3 es independientemente H o alquilo (C1-C6);
cada R4 es independientemente H, alquilo (C1-C6), halógeno, heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclilo de 5-12 miembros, arilo (C6-C10), en donde el heteroarilo, heterociclilo y arilo se sustituyen opcionalmente con -N(R3)2, -OR3, halógeno, alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-heteroarilo, -alquileno (C1-C6)-CN, -C(O)NR3-heteroarilo o -C(O)NR3-heterociclilo;
cada R5 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada R6 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada R7 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada R8 es independientemente H, alquilo (C1-C6), -C(O)OR3 o -N(R3)2, en donde el alquilo de alquilo (C1-C6) se sustituye opcionalmente con -N(R3)2 o -OR3;
cada Y es independientemente C(R3)2 o un enlace;
cada n es independientemente un número entero de uno a 12;
cada o es independientemente un número entero de cero a 30;
cada p es independientemente un número entero de cero a 12;
cada q es independientemente un número entero de cero a 30; y
cada r es independientemente un número entero de uno a 6.
Compuesto II-2. Compuesto II-1, en donde R32 es =O.
Compuesto II-3. Compuesto II-1, en donde R32 es -OR3.
Compuesto II-4. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-3, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se representa por la estructura de la fórmula (I-40b):
Figure imgf000154_0001
en donde R40 es -C(=Z1)-R40a.
Compuesto II-5. Compuesto II-4, en donde Z1 es O.
Compuesto II-6. Compuesto II-4, en donde Z1 es S.
Compuesto II-7. Uno cualquiera de los Compuestos II-4 a II-6, en donde R40a es -A1-L1-A2-B, en donde A1 y A2 están ausentes.
Compuesto II-8. Uno cualquiera de los Compuestos II-4 a II-6, en donde R40a es -A1-L1-A2-B, en donde A2 está ausente. Compuesto II-9. Uno cualquiera de los Compuestos II-4 a II-6, en donde R40a es -A1-L1-A2-B, en donde A1 está ausente. Compuesto II-10. Uno cualquiera de los Compuestos II-4 a II-6, en donde R40a es -A1-L1-A2-B.
Compuesto II-11. Uno cualquiera de los Compuestos II-4 a II-6, en donde R40a es -A1-A2-B.
Compuesto II-12. Uno cualquiera de los Compuestos II-4 a II-6, en donde R40a es -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L2 y A1 están ausentes.
Compuesto II-13. Uno cualquiera de los Compuestos II-4 a II-6, en donde R40a es -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L2 está ausente.
Compuesto II-14. Uno cualquiera de los Compuestos II-4 a II-6, en donde R40a es -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L3 está ausente.
Compuesto II-15. Uno cualquiera de los Compuestos II-4 a II-6, en donde R40a es -O-alquilo (C1-C6) o -O-arilo (C6-C10); en donde el arilo de -O-arilo (C6-C10) está sin sustituir o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de -NO2 y halógeno.
Compuesto II-16. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-3, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los compuestos se representan por la estructura de la fórmula (I-28b):
Figure imgf000155_0001
en donde R28 es -C(=Z1)-R28a.
Compuesto II-17. Compuesto II-16, en donde Z1 es O.
Compuesto II-18. Compuesto II-16, en donde Z1 es S.
Compuesto II-19. Uno cualquiera de los Compuestos II-16 a II-18, en donde R28a es -A1-L1-A2-B, en donde A1 y A2 están ausentes.
Compuesto II-20. Uno cualquiera de los Compuestos II-16 a II-18, en donde R28a es -A1-L1-A2-B, en donde A2 está ausente.
Compuesto II-21. Uno cualquiera de los Compuestos II-16 a II-18, en donde R28a es -A1-L1-A2-B, en donde A1 está ausente.
Compuesto II-22. Uno cualquiera de los Compuestos II-16 a II-18, en donde R28a es -A1-L1-A2-B.
Compuesto II-23. Uno cualquiera de los Compuestos II-16 a II-18, en donde R28a es -A1-A2-B.
Compuesto II-24. Uno cualquiera de los Compuestos II-16 a II-18, en donde R28a es -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L2 y A1 están ausentes.
Compuesto II-25. Uno cualquiera de los Compuestos II-16 a II-18, en donde R28a es -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L2 está ausente.
Compuesto II-26. Uno cualquiera de los Compuestos II-16 a II-18, en donde R28a es -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L3 está ausente.
Compuesto II-27. Uno cualquiera de los Compuestos II-16 a II-18, en donde R28a es -O-alquilo (C1-C6) o -O-arilo (C6-C10); en donde el arilo de -O-arilo (C6-C10) está sin sustituir o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de -NO2 y halógeno.
Compuesto II-28. Compuesto II-1, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se representa por la estructura de la fórmula (I-32b):
Figure imgf000156_0001
en donde R32 es -O-C(=Z1)-R32a.
Compuesto II-29. Compuesto II-28, en donde Z1 es O.
Compuesto II-30. Compuesto II-28, en donde Z1 es S.
Compuesto II-31. Uno cualquiera de los Compuestos II-28 a II-30, en donde R32a es -A1-L1-A2-B, en donde A1 y A2 están ausentes.
Compuesto II-32. Uno cualquiera de los Compuestos II-28 a II-30, en donde R32a es -A1-L1-A2-B, en donde A2 está ausente.
Compuesto II-33. Uno cualquiera de los Compuestos II-28 a II-30, en donde R32a es -A1-L1-A2-B, en donde A1 está ausente.
Compuesto II-34. Uno cualquiera de los Compuestos II-28 a II-30, en donde R32a es -A1-L1-A2-B.
Compuesto II-35. Uno cualquiera de los Compuestos II-28 a II-30, en donde R32a es -A1-A2-B.
Compuesto II-36. Uno cualquiera de los Compuestos II-28 a II-30, en donde R32a es -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L2 y A1 están ausentes.
Compuesto II-37. Uno cualquiera de los Compuestos II-28 a II-30, en donde R32a es -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L2 está ausente.
Compuesto II-38. Uno cualquiera de los Compuestos II-28 a II-30, en donde R32a es -L2-A1-L1-A2-L3-B, en donde L3 está ausente.
Compuesto II-39. Uno cualquiera de los Compuestos II-28 a II-30, en donde R32a es -O-alquilo (C1-C6) o -O-arilo (C6-C10); en donde el arilo de -O-arilo (C6-C10) está sin sustituir o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de -NO2 y halógeno.
Compuesto II-40. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-10, II-12 a II-22, II-24 a II-35, y II-36 a II-39, en donde L1 es
Figure imgf000157_0005
Compuesto II-41. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-10, II-12 a II-22, II-24 a II-35, y II-36 a II-39, en donde L1 es
Figure imgf000157_0006
Compuesto II-42. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-10, II-12 a II-22, 24-35, y 36-39, en donde L1 es
Figure imgf000157_0001
Compuesto II-43. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-10, II-12 a II-22, II-24 a II-35, y II-36 a II-39, en donde L1 es
Figure imgf000157_0007
Compuesto II-44. Uno cualquiera de los Compuestos II- 1 a II-10, II-12 a II-22, II-24 a II-35, y II-36 a II-39, en donde L1 es
Figure imgf000157_0008
Compuesto II-45. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-10, II-12 II-22, 11-24 a II-35, y II-36 a II-39, en donde L1 es
Figure imgf000157_0002
Compuesto II-46. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-6, II-12 a II-18, II-24 a II-30, y II-36 a II-45, en donde L2 es
Figure imgf000157_0003
Compuesto II-47. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-6, II-12 a II-18, II-24 a II-30, y II-36 a II-45, en donde L3 es
Figure imgf000157_0004
Compuesto II-48. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-7, II-9, II-12, II-16 a II-19, II-21, II-24, II-28 a II-31, II-33, II-36, y II-39 a II-45, en donde A1 está ausente.
Compuesto II-49. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-6, II-8, II-10 a II-11, II-13 a II-18, II-20, II-22 a II-23, II-25 a II-30, II-32, II-34 a II-35, y II-37 a II-45, en donde A1 es
Figure imgf000158_0001
Compuesto II-50. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-6, II-8, II-10 a II-11, II-13 a II-18, II-20, II-22 a II-23, II-25 a II-30, II-32, II-34 t o II-35, y II-37 a II-45, en donde A1 es
Figure imgf000158_0002
Compuesto II-51. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-6, II-8, II-10 a II-11, II-13 a II-18, II-20, II-22 a II-23, II-25 a II-30, II-32, II-34 a II-35, y II-37 a II-45, en donde A1 es
Figure imgf000158_0003
Compuesto II-52. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-6, II-8, II-10 a II-11, II-13 a II-18, II-20, II-22 a II-23, II-25 a II-30, II-32, II-34 a II-35, y II-37 a II-45, en donde A1 es
Figure imgf000158_0004
Compuesto II-53. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-6, II-8, II-10 a II-11, II-13 a II-18, II-20, II-22 a II-23, II-25 a II-30, II-32, II-34 a II-35, y II-37 a II-45, en donde A1 es
Figure imgf000158_0005
Compuesto II-54. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-6, II-8, II-10 a II-11, II-13 a II-18, II-20, II-22 a II-23, II-25 a II-30, II-32, II-34 a II-35, y II-37 a II-45, en donde A1 es
Figure imgf000158_0006
Compuesto II-55. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-6, II-8, II-10 a II-11, II-13 a II-18, II-20, II-22 a II-23, II-25 a II-30, II-32, II-34 a II-35, y II-37 a II-45, en donde A1 es.
Figure imgf000159_0003
Compuesto II-56. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-6, II-8, II-10 a II-11, II-13 a II-18, II-20, II-22 a II-23, II-25 a II-30, II-32, II-34 a II-35, y II-37 a II-45, en donde A1 es
Figure imgf000159_0004
Compuesto II-57. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-8, II-15 a II-20, II-27 a II-32, y II-39 a II-45, en donde A2 está ausente.
Compuesto II-58. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-6, II-9 a II-18, II-21 a II-30, y II-33 a II-45, en donde A2 es
Figure imgf000159_0005
Compuesto II-59. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-6, II-9 a II-18, II-21 a II-30, y II-33 a II-45, en donde A2 es
Figure imgf000159_0006
Compuesto II-60. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-6, II-9 a II-18, II-21 a II-30, y II-33 a II-45, en donde A2 es
Figure imgf000159_0001
Compuesto II-61. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-6, II-9 a II-18, II-21 a II-30, y II-33 a II-45, en donde A2 es
Figure imgf000159_0002
Compuesto II-62. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-6, II-9 a II-18, II-21 a II-30, y II-33 a Ii-45, en donde A2 es.
Figure imgf000160_0004
Compuesto II-63. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-6, II-9 a II-18, II-21 a II-30, y II-33 a II-45, en donde A2 es
Figure imgf000160_0005
Compuesto II-64. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-6, II-9 a II-18, II-21 a II-30, y II-33 a II-45, en donde A2 es.
Figure imgf000160_0006
Compuesto II-65. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-6, II-9 a II-18, II-21 a II-30, y II-33 a II-45, en donde A2 es
Figure imgf000160_0007
Compuesto II-66. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-65, en donde B es
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Compuesto II-67. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-65, en donde B es
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Compuesto II-68. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-65, en donde B1 es
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NR3-(C(R3)2)n-.
Compuesto II-69. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-65, en donde B1 es
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Compuesto II-70. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-69, en donde R4 es heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con -N(R3)2, -OR3, halógeno, alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-heteroarilo, -alquileno (C1-C6)-CN o -C(O)NR3-heteroarilo.
Compuesto II-71. Uno cualquiera de los Compuestos II-1 a II-70, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene la siguiente fórmula:
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Realización II-72. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización II-73. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Realización II-72, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos uno de un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Realización II-74. Un compuesto de la Realización II-72, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento, prevención o reducción del riesgo de una enfermedad o afección mediada por mTOR.
Realización II-75. El compuesto para el uso de la Realización II-74, en donde la enfermedad es cáncer o una enfermedad mediada por inmunidad.
Realización II-76. El compuesto para el uso de la Realización II-75, en donde el cáncer se selecciona de tumores cerebrales y neurovasculares, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de pulmón, mesotelioma, cáncer linfoide, cáncer de estómago, cáncer de riñón, carcinoma renal, cáncer de hígado, cáncer de ovario, endometriosis de ovario, cáncer testicular, cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer de piel, melanoma, cánceres neurológicos, cánceres del bazo, cánceres pancreáticos, trastornos proliferativos de la sangre, linfoma, leucemia, cáncer endometrial, cáncer de cuello uterino, cáncer de vulva, cáncer de próstata, cáncer de pene, cánceres de huesos, cánceres musculares, cánceres de tejido blando, cáncer intestinal o de recto, cáncer anal, cáncer de vejiga, cáncer de las vías biliares, cáncer ocular, tumores del estroma gastrointestinal y tumores neuroendocrinos.
Realización II-77. El compuesto para el uso de la Realización II-75, en donde la enfermedad mediada por la inmunidad se selecciona de resistencia por trasplante de corazón, riñón, hígado, médula ósea, piel, córnea, pulmón, páncreas, intestino delgado, extremidad, músculo, nervios, duodeno, intestino delgado o células de los islotes pancreáticos; enfermedad injerto contra huésped causada por trasplante de médula ósea; artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes de tipo I, uveítis, encefalomielitis alérgica y glomerulonefritis.
Realización II-78. Un compuesto de la Realización II-72, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por inmunidad .
Realización II-79. El compuesto para el uso de la Realización II-78, en donde el cáncer se selecciona de tumores cerebrales y neurovasculares, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de pulmón, mesotelioma, cáncer linfoide, cáncer de estómago, cáncer de riñón, carcinoma renal, cáncer de hígado, cáncer de ovario, endometriosis de ovario, cáncer testicular, cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer de piel, melanoma, cánceres neurológicos, cánceres del bazo, cánceres pancreáticos, trastornos proliferativos de la sangre, linfoma, leucemia, cáncer endometrial, cáncer de cuello uterino, cáncer de vulva, cáncer de próstata, cáncer de pene, cánceres de huesos, cánceres musculares, cánceres de tejido blando, cáncer intestinal o de recto, cáncer anal, cáncer de vejiga, cáncer de las vías biliares, cáncer ocular, tumores del estroma gastrointestinal y tumores neuroendocrinos.
Realización II-80. Un compuesto de la Realización II-72, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por inmunidad.
Realización II-81. El compuesto para el uso de la Realización II-80, en donde la enfermedad mediada por la inmunidad se selecciona de resistencia por trasplante de corazón, riñón, hígado, médula ósea, piel, córnea, pulmón, páncreas, intestino delgado, extremidad, músculo, nervios, duodeno, intestino delgado o células de los islotes pancreáticos; enfermedad injerto contra huésped causada por trasplante de médula ósea; artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes de tipo I, uveítis, encefalomielitis alérgica y glomerulonefritis.
Realización II-82. Un compuesto de la Realización II-72, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección senil.
Realización II-83. El compuesto para el uso de la Realización II-82, en donde la afección senil se selecciona de sarcopenia, atrofia de la piel, atrofia muscular progresiva, atrofia cerebral, aterosclerosis, arteriosclerosis, enfisema pulmonar, osteoporosis, osteoartritis, hipertensión arterial, disfunción eréctil, demencia, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, cataratas, degeneración macular senil, cáncer de próstata, accidente cerebrovascular, reducida esperanza de vida, deterioro de la función renal y sordera parcial senil, incapacidad de movilidad relacionada con el envejecimiento (por ejemplo, fragilidad), deterioro cognitivo, demencia senil, deterioro de la memoria, rigidez de los tendones, disfunción cardíaca, tal como hipertrofia cardíaca y disfunción sistólica y diastólica, inmunosenescencia, cáncer, obesidad y diabetes.
Ejemplos
La divulgación se ilustra además por los siguientes ejemplos y ejemplos de síntesis, que no se deben interpretar como limitantes del alcance o espíritu de la presente divulgación a los procedimientos específicos descritos en el presente documento. Se debe entender que los ejemplos se proporcionan para ilustrar ciertas realizaciones y que no pretenden limitar el alcance de la divulgación. Se debe entender además que se puede recurrir a diversas otras realizaciones, modificaciones y equivalentes de las mismas que puedan ser sugeridas ellas mismas a los expertos en la técnica sin apartarse del espíritu de la presente divulgación y/o alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Las definiciones usadas en los siguientes ejemplos y en cualquier parte en el presente documento son:
CH2Cl2, DCM
Cloruro de metileno, diclorometano
CH3CN, MeCN
Acetonitrilo
DIPEA
Diisopropiletilamina o base de Hunig
DMA
Dimetilacetamida
DME
Dimetoxietano
DMF
N,N-Dimetilformamida
EDCI
1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EtOAc
Acetato de etilo
h
hora
H2O
Agua
HCl
Ácido clorhídrico
HOBt
Hidroxibenzotriazol
HPLC
Cromatografía de líquidos de alta resolución
LCMS
Cromatografía de líquidos-espectrometría de masas
MeOH
Metanol
MTBE
Metil terc-butil éter
Na2SO4
Sulfato de sodio
PEG
Polietilenglicol
TBDMS
terc-butildimetilsililo
TFA
Ácido trifluoroacético
THF
Tetrahidrofurano
TMS
Tetrametilsilano
Rapálogos bifuncionales de la serie 1
Una estructura general de los rapálogos bifuncionales de la serie 1 se muestra en el Esquema 1 que sigue. Para estos tipos de rapálogos bifuncionales, el conector puede incluir variaciones donde q = 0 a 30, tal como q = 1 a 7 y r = 1 a 6. La amina conectora puede incluir sustituciones, tales como R = H y grupos alquilo C1-C6. El resto carbamato, donde Z1 = O o S, se puede unir al rapálogo en R40 o R28 (fórmula I y II), que incluye variaciones que se encuentran en la Tabla 1 en la sección de Ejemplos. Un inhibidor de sitio activo de mTOR se puede unir al conector por una amina primaria o secundaria, y puede incluir variaciones que se encuentran en la Tabla 2 en la sección de Ejemplos.
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Rapálogos bifuncionales de la serie 2
Una estructura general de los rapálogos bifuncionales de la serie 2 se muestra en el Esquema 2 que sigue. Para estos tipos de rapálogos bifuncionales, el conector puede incluir variaciones donde q = 0 a 30, tal como q = 1 a 7. La amina conectora puede incluir sustituciones, tales como R = H y grupos alquilo C1-C6. La amina preconectora puede incluir sustituciones, tales como R2 = H, grupos alquilo C1-C6 y cicloalquilo que incluye anillos de 4 a 8 miembros. El resto carbamato, donde Z1 = O o S, se puede unir al rapálogo en R40 o R28 (fórmula I y II), que incluye variaciones que se encuentran en la Tabla 1 en la sección de Ejemplos. Un inhibidor de sitio activo de mTOR se puede unir al conector por una amina primaria o secundaria, y puede incluir variaciones que se encuentran en la Tabla 2 en la sección de Ejemplos.
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Rapálogos bifuncionales de la serie 3
Una estructura general de los rapálogos bifuncionales de la serie 3 se muestra en el Esquema 3 que sigue. Para estos tipos de rapálogos bifuncionales, el conector puede incluir variaciones donde q = 0 a 30, tal como q = 1 a 7. La amina conectora puede incluir sustituciones, tales como R = H y grupos alquilo C1-C6. La amina posconectora puede incluir sustituciones, tales como R2 = H, grupos alquilo C1-C6 y cicloalquilo que incluye anillos de 4 a 8 miembros. El resto carbamato, donde Z1 = O o S, se puede unir al rapálogo en R40 o R28 (fórmula I y II), que incluye variaciones que se encuentran en la Tabla 1 en la sección de Ejemplos. Un inhibidor de sitio activo de mTOR se puede unir al conector por una amina primaria o secundaria, y puede incluir variaciones que se encuentran en la Tabla 2 en la sección de Ejemplos.
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Rapálogos bifuncionales de la serie 4
Una estructura general de los rapálogos bifuncionales de la serie 4 se muestra en el Esquema 4 que sigue. Para estos tipos de rapálogos bifuncionales, el conector puede incluir variaciones donde q = 0 a 30, tal como q = 1 a 7. La amina conectora puede incluir sustituciones, tales como R = H y grupos alquilo C1-C6. Las aminas pre- y posconectoras pueden cada una incluir sustituciones, tales como R2 = H, grupos alquilo C1-C6 y cicloalquilo que incluye anillos de 4 a 8 miembros. El resto carbamato, donde Z1 = O o S, se puede unir al rapálogo en R40 o R28 (fórmula I y II), que incluye variaciones que se encuentran en la Tabla 1 en la sección de Ejemplos. Un inhibidor de sitio activo de mTOR se puede unir al conector por una amina primaria o secundaria, y puede incluir variaciones que se encuentran en la Tabla 2 en la sección de Ejemplos.
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Rapálogos bifuncionales de la serie 5
Una estructura general de los rapálogos bifuncionales de la serie 5 se muestra en el Esquema 5 que sigue. Para estos tipos de rapálogos bifuncionales, la amina preconectora puede incluir sustituciones, tales como R2 = H, grupos alquilo C1-C6 y cicloalquilo que incluye anillos de 4 a 8 miembros. El resto carbamato, donde Z1 = O o S, se puede unir al rapálogo en R40 o R28 (fórmula I y II), que incluye variaciones que se encuentran en la Tabla 1 en la sección de Ejemplos. Un inhibidor de sitio activo de mTOR se puede unir al conector por una amina primaria o secundaria, y puede incluir variaciones que se encuentran en la Tabla 2 en la sección de Ejemplos.
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Rapálogos bifuncionales de la serie 6
Una estructura general de los rapálogos bifuncionales de la serie 6 se muestra en el Esquema 6 que sigue. Para estos tipos de rapálogos bifuncionales, el conector puede incluir variaciones donde q = 0 a 30, tal como q = 1 a 7. Las aminas conectoras pueden incluir sustituciones, tales como R = H y grupos alquilo C1-C6. La amina posconectora puede incluir sustituciones, tales como R2 = H, grupos alquilo C1-C6 y cicloalquilo que incluye anillos de 4 a 8 miembros. El resto carbamato, donde Z1 = O o S, se puede unir al rapálogo en R40 o R28 (fórmula I y II), que incluye variaciones que se encuentran en la Tabla 1 en la sección de Ejemplos. Un inhibidor de sitio activo de mTOR se puede unir al conector por una amina primaria o secundaria, y puede incluir variaciones que se encuentran en la Tabla 2 en la sección de Ejemplos.
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Rapálogos bifuncionales de la serie 7
Una estructura general de los rapálogos bifuncionales de la serie 7 se muestra en el Esquema 7 que sigue. Para estos tipos de rapálogos bifuncionales, el conector puede incluir variaciones donde q = 0 a 30, tal como q = 1 a 7. La amina conectora puede incluir sustituciones, tales como R = H y grupos alquilo C1-C6. Las aminas pre- y posconectoras pueden cada una incluir sustituciones, tales como R2 = H, grupos alquilo C1-C6 y cicloalquilo que incluye anillos de 4 a 8 miembros. El resto carbamato, donde Z1 = O o S, se puede unir al rapálogo en R40 o R28 (fórmula I y II), que incluye variaciones que se encuentran en la Tabla 1 en la sección de Ejemplos. Un inhibidor de sitio activo de mTOR se puede unir al conector por una amina primaria o secundaria, y puede incluir variaciones que se encuentran en la Tabla 2 en la sección de Ejemplos.
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Rapálogos bifuncionales de la serie 8
Una estructura general de los rapálogos bifuncionales de la serie 8 se muestra en el Esquema 8 que sigue. Para estos tipos de rapálogos bifuncionales, el conector puede incluir variaciones donde q = 0 a 30, tal como q = 1 a 7. La amina conectora puede incluir sustituciones, tales como R = H y grupos alquilo C1-C6. La amina posconectora puede incluir sustituciones, tales como R2 = H, grupos alquilo C1-C6 y cicloalquilo que incluye anillos de 4 a 8 miembros. El resto carbamato, donde Z1 = O o S, se puede unir al rapálogo en R40 o R28 (fórmula I y II), que incluye variaciones que se encuentran en la Tabla 1 en la sección de Ejemplos. Un inhibidor de sitio activo de mTOR se puede unir al conector por una amina primaria o secundaria, y puede incluir variaciones que se encuentran en la Tabla 2 en la sección de Ejemplos.
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Tabla 1. Monómeros de rapálogos que contienen carbonato y tiocarbonato.
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Tabla 2. Monómeros de inhibidor de sitio activo.
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Tabla 3. Monómeros de inhibidor de sitio activo
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Tabla 4. Pre- y posconectores que contienen amina.
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Preparación de monómero de inhibidor de sitio activo
Monómero A. Sal de ácido trifluoroacético de 5-(4-amino-1-(4-(aminometil)bencil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina.
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Etapa 1: Síntesis de 4-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)bencilcarbamato de terc-butilo A una disolución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (3,8 g, 14,56 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (20 ml) se añadió NaH (582,27 mg, 14,56 mmoles, 60 % en peso, 1,0 equiv) a 0 °C y la disolución de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min, entonces se añadió 4-(bromometil)bencilcarbamato de terc-butilo (4,59 g, 15,29 mmoles, 1,05 equiv) a la reacción a 0 °C y la disolución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La disolución se vertió en H2O (80 ml) y se filtró el sólido que precipitó. La torta sólida se lavó con H2O (2 × 10 ml) y luego se secó a presión reducida dando 4-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)bencilcarbamato de terc-butilo (5 g, 53 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C18H21IN6O2: 503,07; observado 503,2.
Etapa 2: Síntesis de 4-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)bencilcarbamato de terc-butilo
A una suspensión bifásica de 4-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)bencilcarbamato de terc-butilo (5 g, 7,68 mmoles, 1,0 equiv), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol-2-amina (2,40 g, 9,22 mmoles, 1,2 equiv) y Pd(PPh3)4 (887,66 mg, 768,16 µmoles, 0,1 equiv) en DME (100 ml) y H2O (50 ml) se añadió Na2CO3 (1,91 g, 23,04 mmoles, 3,0 equiv) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró, el filtrado se extrajo con EtOAc (3 × 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida dando un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0→20 % de MeOH/EtOAc) dando 4-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)bencilcarbamato de terc-butilo (4,5 g, 82 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C25H26N8O3: 487,22; observado 487,2.
Etapa 3: Síntesis de 5-(4-amino-1-(4-(aminometil)bencil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina
A una disolución de 4-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)bencilcarbamato de terc-butilo (4,5 g, 6,29 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (50 ml) se añadió TFA (30,80 g, 270,12 mmoles, 20 ml, 42,95 equiv) a 0 °C. La disolución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La disolución de reacción se concentró a presión reducida dando un residuo, que se disolvió en 10 ml de MeCN, luego se vertió en MTBE (100 ml). Entonces se filtró el sólido que precipitó y la torta sólida se secó a presión reducida dando 5-[4-amino-1-[[4-(aminometil)fenil]metil]pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1,3-benzoxazol-2-amina (2,22 g, 71 % de rendimiento, TFA) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C20H18N8O: 387,16; observado 387,1.
Monómero B. Sal de ácido trifluoroacético de 2-(4-amino-1-(4-aminobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-ol.
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Etapa 1: Síntesis de N-(4-{4-amino-3-[6-(benciloxi)-1H-indol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}butil)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de (4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo (300 mg, 694 µmoles, 1,0 equiv) y ácido (6-(benciloxi)-1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-il)borónico (763 mg, 2,08 mmoles, 3,0 equiv) en DMF (2,6 ml), EtOH (525 µl) y H2O (350 µl) se añadieron Pd(OAc)2 (15,5 mg, 69 µmoles, 0,1 equiv), trifenilfosfina (36,1 mg, 138 µmoles, 0,2 equiv) y carbonato sódico (440 mg, 4,16 mmoles, 6,0 equiv). La reacción se calentó a 80 °C durante 20 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se enfrió rápidamente con H2O (10 ml) y EtOAc (10 ml). La mezcla se transfirió a un embudo de decantación y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con NaCl ac. sat. (1 × 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (20→85 % de EtOAc/heptano) proporcionando el producto (201 mg, 46 % de rendimiento) como un sólido naranja. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C29H33N7O3: 528,27; observado 528,2.
Etapa 2: Síntesis de (4-(4-amino-3-(6-hidroxi-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo
A una disolución de N-(4-{4-amino-3-[6-(benciloxi)-1H-indol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}butil)carbamato de terc-butilo (1,0 equiv) en EtOH se añade Pd/C (10 % en moles). La reacción se purga con H2 y se deja que la reacción se agite bajo una atmósfera de H2 hasta que se consuma el material de partida, como se ha determinado por LCMS. La reacción se diluye entonces con EtOAc, se filtra sobre Celite y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice proporcionando el producto deseado.
Etapa 3: Síntesis de 2-(4-amino-1-(4-aminobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-ol
A una disolución de (4-(4-amino-3-(6-hidroxi-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo (1,0 equiv) en DCM anhidro se añade TFA (50 equiv.) gota a gota a 0 °C. La reacción se agita a 0 °C y se calienta hasta temperatura ambiente. Una vez la reacción está completa, como se ha determinado por LCMS, la reacción se concentra a presión reducida. El residuo se tritura con MeCN, luego se añade gota a gota en MTBE durante 10 min. El sobrenadante se retira y el precipitado se recoge por filtración bajo N2 dando 2-(4-amino-1-(4-aminobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-ol.
Monómero C. Sal de ácido trifluoroacético de 5-(4-amino-1-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina.
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Etapa 1: Síntesis de 6-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (5 g, 19,16 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (50,0 ml) se añadió NaH (766,22 mg, 19,16 mmoles, 60 % en peso, 1,0 equiv) a 4 °C. La mezcla se agitó a 4 °C durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió 6-(bromometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (6,87 g, 21,07 mmoles, 1,1 equiv) en DMF (30 ml) a 4 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se enfrió entonces hasta 4 °C y se añadió H2O (400 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. El precipitado resultante se recogió por filtración dando 6-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (9,7 g, 76 % de rendimiento) en bruto como un sólido amarillo claro. El producto en bruto se usó para la siguiente etapa directamente.
Etapa 2: Síntesis de 6-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión bifásica de 6-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (9,7 g, 14,63 mmoles, 1,0 equiv), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol-2-amina (4,57 g, 17,55 mmoles, 1,2 equiv) y Na2CO3 (7,75 g, 73,14 mmoles, 5,0 equiv) en DME (120,0 ml) y H2O (60 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (1,69 g, 1,46 mmoles, 0,1 equiv) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc (100 ml) y H2O (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 × 60 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (80 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1→100 % de EtOAc/éter de petróleo, luego 20-50 % de MeOH/EtOAc) proporcionando 6-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (4,5 g, 58 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
Etapa 3: Síntesis de 5-(4-amino-1-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]piramidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina
A TFA puro (32,5 ml, 438,97 mmoles, 50,0 equiv) se añadió 6-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (4,5 g, 8,78 mmoles, 1,0 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo aceitoso se trituró con MeCN (8 ml), luego se añadió gota a gota en MTBE (350 ml) durante 10 min. El sobrenadante se retiró y entonces el precipitado se recogió por filtración bajo N2 dando 5-(4-amino-1-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina (5,72 g, rendimiento superior al 100 %, TFA) como un sólido rosa claro. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C22H20N8O: 413,18; observado 413,2.
Monómero D. Sal de ácido trifluoroacético de 2-(4-amino-1-(4-aminobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-7-ol.
Figure imgf000216_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-amino-1-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-7-metoxi-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de (4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo (1,0 equiv) y ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-7-metoxi-1H-indol-2-il)borónico (3,0 equiv) en DME y H2O se añade Pd(PPh3)4 (0,1 equiv) y carbonato sódico (6,0 equiv). La reacción se calienta a 80 °C hasta que se completa, como se ha determinado por LCMS y análisis por CCF. La reacción se inactiva entonces con H2O y EtOAc. La mezcla se transfiere a un embudo de decantación y la fase acuosa se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con NaCl ac. sat., se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El producto deseado se aísla después de la cromatografía sobre gel de sílice.
Etapa 2: Síntesis de 2-(4-amino-1-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-7-hidroxi-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 2-(4-amino-1-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-7-metoxi-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 equiv) en DCM a -10 °C se añade BBr3 (2,0 equiv). La reacción se deja con agitación hasta que se consume el material de partida, como se ha determinado por LCMS. La reacción se inactiva por adición lenta de NaHCO3 ac. sat., se transfiere a un embudo de decantación y la mezcla se extrae con DCM. La fase orgánica se lava con NaCl ac. sat., se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El producto deseado se aísla después de la cromatografía sobre gel de sílice.
Etapa 3: Síntesis de 2-(4-amino-1-(4-aminobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-7-ol
A una disolución de 2-(4-amino-1-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-7-hidroxi-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 equiv) en DCM a 0 °C se añade TFA gota a gota. La reacción se agita a 0 °C y se calienta hasta temperatura ambiente. Una vez la reacción está completa, como se ha determinado por LCMS, la reacción se concentra a presión reducida. El residuo se tritura con MeCN, luego se añade gota a gota en MTBE durante 10 min. El sobrenadante se retira y el precipitado se recoge por filtración bajo N2 dando 2-(4-amino-1-(4-aminobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-7-ol.
Monómero E. Sal de ácido trifluoroacético de 5-(4-amino-1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina.
Figure imgf000217_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (3 g, 11,49 mmoles, 1,0 equiv) en DMA (30 ml) se añadió 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,36 g, 12,07 mmoles, 1,05 equiv) y K2CO3 (4,77 g, 34,48 mmoles, 3,0 equiv), entonces la reacción se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró para retirar K2CO3 y el filtrado se vertió en H2O (200 ml). Entonces se filtró un sólido precipitado dando 4-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3 g, 57 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C16H23IN6O2: 459,10; observado 459,1.
Etapa 2: Síntesis de 4-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión bifásica de 4-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (3 g, 6,55 mmoles, 1,0 equiv) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol-2-amina (2,04 g, 7,86 mmoles, 1,2 equiv) y Na2CO3 (3,47 g, 32,73 mmoles, 5,0 equiv) en DME (60 ml) y H2O (30 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (756,43 mg, 654,60 µmoles, 0,1 equiv) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h y los dos lotes se combinaron juntos. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre EtOAc (500 ml) y H2O (500 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 × 300 ml). Todos las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida dando 4-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,5 g, 74 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C23H28N8O3: 465,24; observado 465,2.
Etapa 3: Síntesis de 5-(4-amino-1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina Se agitó una disolución de 4-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,5 g, 5,38 mmoles, 1,0 equiv) en TFA (25 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. La disolución de reacción se concentró a presión reducida para retirar el TFA. El residuo se añadió a MTBE (400 ml) y un sólido precipitado, que entonces se filtró dando 5-(4-amino-1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina (2,7 g, rendimiento superior al 100 %, TFA) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C18H20N8O: 365,18; observado 365,1.
Monómero F. Sal de ácido trifluoroacético de 2-(4-amino-1-(4-aminobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-5-ol.
Figure imgf000218_0001
Etapa 1: Síntesis de (4-(4-amino-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo
A una disolución de (4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo (1,0 g, 2,31 mmoles, 1,0 equiv) en dioxano (10,5 ml) y H2O (3,5 ml) se añadió ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-5-((tercbutildimetilsilil)oxi)-1H-indol-2-il)borónico (1,54 g, 2,78 mmoles, 1,2 equiv), K3PO4 (1,47 g, 6,94 mmoles, 3,0 equiv), Pd2(dba)3 (211,84 mg, 231,34 µmoles, 0,1 equiv) y SPhos (189,95 mg, 462,69 µmoles, 0,2 equiv) a temperatura ambiente bajo N2. El tubo cerrado se calentó a 150 °C durante 20 min en un microondas. Esto se repitió para 9 lotes adicionales. Los 10 lotes se combinaron y la mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre EtOAc (60 ml) y H2O (80 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 × 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (60 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (1→75% de EtOAc/éter de petróleo). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida dando (4-(4-amino-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo (10 g, 60 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
Etapa 2: Síntesis de (4-(4-amino-3-(5-hidroxi-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de (4-(4-amino-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo (10 g, 18,12 mmoles, 1,0 equiv) en THF (100 ml) se añadió TBAF•3H2O (1 M, 54,37 ml, 3,0 equiv) en una porción a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó durante 1 h y entonces se añadió H2O (100 ml) a la mezcla de reacción. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 × 80 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1→67 % de EtOAc/ éter de petróleo) proporcionando (4-(4-amino-3-(5-hidroxi-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo (7 g, 87 % de rendimiento) como un sólido rosa claro.
Etapa 3: Síntesis de 2-[4-amino-1-(4-aminobutil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1H-indol-5-ol
A TFA (50,0 ml, 675,26 mmoles, 38,9 equiv) se añadió (4-(4-amino-3-(5-hidroxi-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo (7,6 g, 17,37 mmoles, 1,0 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 40 min y entonces se concentró a presión reducida. El residuo aceitoso se trituró con MeCN (20 ml), luego se añadió gota a gota en MTBE (300 ml) durante 10 min. El sobrenadante se retiró y entonces el precipitado se recogió por filtración bajo N2 dando 2-[4-amino-1-(4-aminobutil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1H-indol-5-ol (7,79 g, 91 % de rendimiento, TFA) como un sólido amarillo claro. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C17H19N7O: 338,17; observado 338,2. Monómero G. Sal de ácido trifluoroacético de 5-(4-amino-1-(azetidin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina.
Figure imgf000218_0002
Etapa 1: Síntesis de 3-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (4 g, 15,32 mmoles, 1,0 equiv), 3-(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,01 g, 16,09 mmoles, 1,05 equiv) y PPh3 (6,03 g, 22,99 mmoles, 1,5 equiv) en THF (80 ml) enfriada a 0 °C se añadió DIAD (4,47 ml, 22,99 mmoles, 1,5 equiv), gota a gota. Después de completarse la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La reacción se vertió en H2O (200 ml) y entonces se extrajo con EtOAc (3 × 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (2 × 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida dando un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0→100 % de EtOAc/ éter de petróleo) dando 3-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,2 g, 64 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C14H19IN6O2: 431,07; observado 431,0.
Etapa 2: Síntesis de 3-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión bifásica de 3-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (4 g, 9,30 mmoles, 1,0 equiv), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 -dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol-2-amina (2,90 g, 11,16 mmoles, 1,2 equiv) y Na2CO3 (4,93 g, 46,49 mmoles, 5,0 equiv) en DME (100 ml) y H2O (50 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (1,07 g, 929,71 µmoles, 0,1 equiv) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró y el filtrado se extrajo por EtOAc (3 × 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida dando un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0→20 % de MeOH/EtOAc) dando 3-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,5 g, 80 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C21H24N8O3: 437,20; observado 437,2.
Etapa 3: Síntesis de 5-(4-amino-1-(azetidin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 3-il)benzo[d]oxazol-2-amina A una disolución de 3-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,29 g, 6,87 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (20 ml) se añadió TFA (7,50 ml, 101,30 mmoles, 14,7 equiv) a 0 °C. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La disolución de reacción se concentró a presión reducida dando un residuo. El residuo se disolvió en MeCN (6 ml) y luego se vertió en MTBE (80 ml). Precipitó un sólido, que se filtró, y la torta sólida se secó a presión reducida dando 5-[4-amino-1-(azetidin-3-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1,3-benzoxazol-2-amina (4,34 g, rendimiento superior al 100 %, TFA) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C16H16N8O: 337,15; observado 337,1.
Monómero H. Sal de ácido trifluoroacético de 5-(4-amino-1-(4-aminobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]-oxazol-2-amina.
Figure imgf000219_0001
Este monómero se sintetizó siguiendo los procedimientos brevemente expuestos en Nature 2015, 534, 272-276. Monómero I. Sal de ácido trifluoroacético de 5-(4-amino-1-(pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina.
Figure imgf000219_0002
Etapa 1: Síntesis de 3-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una suspensión de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (4,5 g, 17,24 mmoles, 1,0 equiv), 3-(bromometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,78 g, 18,10 mmoles, 1,05 equiv) y K2CO3 (7,15 g, 51,72 mmoles, 3,0 equiv) en DMA (40 ml) se calentó hasta 85 °C. La reacción se agitó a 85 °C durante 3 h, momento en el que la disolución se enfrió hasta temperatura ambiente. Entonces, se añadió H2O (80 ml) a la reacción, y precipitó un sólido. La mezcla se filtró, y la torta sólida se lavó con H2O (2 × 40 ml), y luego se secó a presión reducida dando 3-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (6 g, 78 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C15H21IN6O2: 445,08; observado 445,1.
Etapa 2: Síntesis de 3-[[4-amino-3-(2-amino-1,3-benzoxazol-5-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión bifásica de 3-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (4 g, 9,00 mmoles, 1,0 equiv), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol-2-amina (2,81 g, 10,80 mmoles, 1,2 equiv) y Na2CO3 (4,77 g, 45,02 mmoles, 5,0 equiv) en DME (120 ml) y H2O (60 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (1,04 g, 900,35 µmoles, 0,1 equiv) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc (3 × 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0→20 % de MeOH/EtOAc) dando 3-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (3 g, 64 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C22H26N8O3: 451,21, observado 451,2.
Etapa 3: Síntesis de 5-(4-amino-1-(pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina A una disolución de 3-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (3 g, 6,66 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (40 ml) se añadió TFA (20 ml) a 0 °C, gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La disolución de reacción se concentró entonces a presión reducida dando un residuo. El residuo se disolvió en MeCN (4 ml), luego se vertió en MTBE (100 ml), y precipitó un sólido. El sólido se filtró y la torta se secó a presión reducida dando 5-(4-amino-1-(pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina (4,00 g, rendimiento superior al 100 %, TFA) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C17H18N8O: 351,17; observado 351,2.
Monómero J. Sal de ácido trifluoroacético 1-(4-aminobutil)-3-(7-metoxi-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000220_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-amino-1-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-7-metoxi-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de (4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo (1,0 equiv) y ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-7-metoxi-1H-indol-2-il)borónico (3,0 equiv) en DME y H2O se añade Pd(PPh3)4 (0,1 equiv) y carbonato sódico (6,0 equiv). La reacción se calienta a 80 °C hasta que se completa, como se ha determinado por LCMS y análisis por CCF. La reacción se inactiva entonces con H2O y EtOAc. La mezcla se transfiere a un embudo de decantación y la fase acuosa se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con NaCl ac. sat., se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El producto deseado se aísla después de la cromatografía sobre gel de sílice.
Etapa 2: Síntesis de 1-(4-aminobutil)-3-(7-metoxi-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
A una disolución de 2-(4-amino-1-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-7-hidroxi-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 equiv) en DCM a 0 °C se añade TFA gota a gota. La reacción se agita a 0 °C y se calienta hasta temperatura ambiente. Una vez la reacción está completa, como se ha determinado por LCMS, la reacción se concentra a presión reducida. El residuo se tritura con MeCN, luego se añade gota a gota en MTBE durante 10 min. El sobrenadante se retira y el precipitado se recoge por filtración bajo N2 dando 1-(4-aminobutil)-3-(7-metoxi-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Monómero K. Síntesis de sal de ácido trifluoroacético 1-(4-aminobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000220_0002
Etapa 1: Síntesis de (4-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de (4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo (300 mg, 694 µmoles, 1,0 equiv) en MeOH (14 ml) a 0 °C se añadió polvo de cinc (226 mg, 3,46 mmoles, 5,0 equiv). Se añadió NH4Cl ac. sat. (14 ml) a la mezcla de reacción y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La reacción se inactivó por EtOAc (40 ml) y H2O (10 ml) y la mezcla se transfirió a un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. sat. (15 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto (210 mg, 99 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro que se usó sin más purificación. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C14H22N6O2: 307,19; observado 307,1.
Etapa 2: Síntesis de 1-(4-aminobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
A una disolución de (4-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo (210 mg, 691 µmoles) en DCM (3,5 ml) a 0 °C se añadió TFA (3,5 ml), gota a gota. Después de 3 h, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida proporcionando la sal de trifluoroacetato del producto (220 mg, 99 % de rendimiento) como un aceite marrón, que se usó sin más purificación. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C9H14N6: 207,13; observado 207,1.
Monómero L.1-[4-(piperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-9-(quinolin-3-il)-1H,2H-benzo[h] 1,6-naftiridin-2-ona
Figure imgf000221_0001
La preparación de este monómero se ha informado previamente en la bibliografía. Véanse las siguientes referencias: i) Liu, Qingsong; Chang, Jae Won; Wang, Jinhua; Kang, Seong A.; Thoreen, Carson C.; Markhard, Andrew; Hur, Wooyoung; Zhang, Jianming; Sim, Taebo; Sabatini, David M.; et al From Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(19), 7146-7155. ii) Gray, Nathanael; Chang, Jae Won; Zhang, Jianming; Thoreen, Carson C.; Kang, Seong Woo Anthony; Sabatini, David M.; Liu, Qingsong de la solicitud internacional PCT (2010), WO 2010044885A2.
Monómero M. Sal de ácido trifluoroacético de 5-(1-(4-aminobutil)-4-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina.
Figure imgf000221_0002
Etapa 1: Síntesis de 3-yodo-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Se trató una suspensión de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (10,5 g, 40,23 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (170,0 ml) con Cs2CO3 (19,7 g, 60,34 mmoles, 1,5 equiv) y [cloro(difenil)metil]benceno (13,5 g, 48,27 mmoles, 1,2 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se añadió a H2O (1200 ml). El precipitado se filtró y se lavó con H2O. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0→60 % de EtOAc/ éter de petróleo) proporcionando 3-yodo-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (15,40 g, 73,5 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de 3-yodo-N,N-dimetil-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-d]pirirnidin-4-amina
A una suspensión de NaH (2,98 g, 74,50 mmoles, 60 % en peso, 2,5 equiv) en DMF (150 ml) se añadió la disolución de 3-yodo-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (15,0 g, 29,80 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (50 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. A la mezcla de reacción se añadió entonces yodometano (16,92 g, 119,20 mmoles, 7,42 ml, 4,0 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, momento en que se añadió H2O (1400 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 10 min adicionales a 0 °C. El precipitado resultante se recogió por filtración dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (1 %→25 % de EtOAc/éter de petróleo) dos veces proporcionando 3-yodo-N,N-dimetil-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (9,0 g, 89 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 3: Síntesis de 3-yodo-N,N-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
A una disolución enfriada de TFA (19,1 ml, 258,1 mmoles, 15,0 equiv) en DCM (100,0 ml) se añadió 3-yodo-N,N-dimetil-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (9,10 g, 17,12 mmoles, 1,0 equiv) a 4 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El residuo se vertió en H2O (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 × 50 ml). A la fase acuosa se añadió entonces una disolución acuosa saturada de NaHCO3 hasta que la disolución estuvo a pH 8. El precipitado resultante se recogió por filtración dando 3-yodo-N,N-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (3,40 g, 68,7 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 4: Síntesis de (4-(4-(dimetilamino)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo A una suspensión de 3-yodo-N,N-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,7 g, 5,88 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (20 ml) se añadió NaH (247 mg, 6,17 mmoles, 60 % en peso, 1,05 equiv) a 4 °C. La mezcla se agitó a 4 °C durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió entonces N-(4-bromobutil)carbamato de terc-butilo (2,22 g, 8,82 mmoles, 1,81 ml, 1,5 equiv) en DMF (10 ml) a 4 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla se añadió entonces H2O (100 ml) a 4 °C. La mezcla se agitó durante 30 min adicionales a 4 °C y el precipitado resultante se recogió por filtración dando el producto en bruto. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0→75 % de EtOAc/éter de petróleo) proporcionando (4-(4-(dimetilamino)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo (2,0 g, 56 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 5: Síntesis de (4-(3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo
A una suspensión bifásica de (4-(4-(dimetilamino)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo (4,0 g, 8,69 mmoles, 1,0 equiv), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol-2-amina (3,4 g, 13,03 mmoles, 1,5 equiv) y Na2CO3 (4,6 g, 43,45 mmoles, 5,0 equiv) en DME (80,0 ml) y H2O (40,0 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (1,0 g, 868,98 µmoles, 0,1 equiv) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción y se repartió entre EtOAc (300 ml) y H2O (600 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 × 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 × 60 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (50 % de EtOAc/hexanos seguido de 20 % de MeOH/EtOAc). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida dando (4-(3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]piramidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo (3,2 g, 78,9 % de rendimiento) como un sólido marrón claro.
Etapa 6: Síntesis de 5-(1-(4-aminobutil)-4-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina
A TFA (20,82 ml, 281,27 mmoles, 36,5 equiv) se añadió (4-(3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo (3,6 g, 7,72 mmoles, 1,0 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min, momento en el que la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo aceitoso se trituró con MeCN (8 ml) y MTBE (60 ml) durante 10 min. El sobrenadante se retiró y entonces el precipitado se recogió por filtración bajo N2 dando 5-(1-(4-aminobutil)-4-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina (4,0 g, en bruto, TFA) como un sólido marrón claro.
A NaOH 1 M (107,2 ml, 14,7 equiv) se añadió 5-(1-(4-aminobutil)-4-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina (3,5 g, en bruto, TFA) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 min y entonces la fase acuosa se extrajo con DCM (3 × 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se añadió TFA (539,37 µl, 7,28 mmoles, 1,0 equiv) y se concentró a presión reducida. Entonces se añadió MeCN (10 ml), seguido de MTBE (150 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración dando 5-(1-(4-aminobutil)-4-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina (1,3 g, 36,6 % de rendimiento, TFA) como un producto marrón claro. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C18H22N8O: 367,19; observado 367,1.
Monómero N. Sal de ácido trifluoroacético de 6-(4-amino-1-(4-aminobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo-[d]isoxazol-3-amina.
Figure imgf000223_0001
Etapa 1: Síntesis de (6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]isoxazol-3-il)carbamato de terc-butilo A una disolución de (6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)carbamato de terc-butilo (1,0 equiv) en dioxano se añade Pd(PPh3)4 (0,1 equiv), carbonato sódico (6,0 equiv) y bis(pinacolato)diboro (3,0 equiv). La mezcla de reacción se agita y se calienta hasta que se completa, como se ha determinado por LCMS y análisis por CCF. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se enfría rápidamente con NaHCO3 ac. sat. y la mezcla se transfiere a un embudo de decantación. La fase acuosa se extrae con EtOAc y la fase orgánica se lava con NaCl ac. sat., se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El producto deseado se aísla después de la purificación por cromatografía en gel de sílice.
Etapa 2: Síntesis de (4-(4-amino-3-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)benzo[d]isoxazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de (4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo (1,0 equiv) y (6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]isoxazol-3-il)carbamato de terc-butilo (3,0 equiv) en DME y H2O se añade Pd(PPh3)4 (0,1 equiv) y carbonato sódico (6,0 equiv). La reacción se calienta a 80 °C hasta que se completa, como se ha determinado por LCMS y análisis por CCF. La reacción se inactiva entonces con H2O y EtOAc. La mezcla se transfiere a un embudo de decantación y la fase acuosa se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con NaCl ac. sat., se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El producto deseado se aísla después de la cromatografía sobre gel de sílice.
Etapa 3: Síntesis de 6-(4-amino-1-(4-aminobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo-[d]isoxazol-3-amina A una disolución de (4-(4-amino-3-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)benzo[d]isoxazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo (1,0 equiv) en DCM a 0 °C se añade TFA, gota a gota. La reacción se agita a 0 °C y se calienta hasta temperatura ambiente. Una vez la reacción está completa, como se ha determinado por LCMS, la reacción se concentra a presión reducida. El residuo se tritura con MeCN, luego se añade gota a gota en MTBE durante 10 min. El sobrenadante se retira y el precipitado se recoge por filtración bajo N2 dando 6-(4-amino-1-(4-aminobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo-[d]isoxazol-3-amina.
Monómero O. Sal de ácido trifluoroacético de 4-(5-(4-morfolino-1-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-1H-indol-1-il)butan-1-amina.
Figure imgf000223_0002
La síntesis de este monómero avanza por alquilación de WAY-600 (CAS# 1062159-35-6) con (4-bromobutil)carbamato de terc-butilo en condiciones básicas, seguido de desprotección de Boc usando TFA para producir la sal de TFA. Referencia para la preparación de WAY-600: Discovery of Potent and Selective Inhibitors of the Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Kinase: Nowak, P.; Cole, D.C.; Brooijmans, N.; Bursavich, M.G.; Curran, K.J.; Ellingboe, J.W.; Gibbons, J.J.; Hollander, I.; Hu, Y.; Kaplan, J.; Malwitz, D.J.; Toral-Barza, L.; Verheijen, J.C.; Zask, A.; Zhang, W.-G.; Yu, K.2009; Journal of Medicinal Chemistry, Volumen 52, edición 22, 7081-89.
Monómero P. Sal de ácido trifluoroacético de 2-(4-(8-(6-(aminometil)quinolin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)fenil)-2-metilpropanonitrilo.
Figure imgf000224_0001
La síntesis de este monómero avanza primero por síntesis del componente de acoplamiento de la reacción de Suzuki (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolane)quinolin-6-il)-N-boc-metanamina a partir de 3-bromoquinolina-6-carboxilato de metilo. La reducción del éster metílico con hidruro de litio y aluminio seguido de reacción de Mitsunobu con ftalimida y escisión de hidracina proporciona la amina bencílica. La protección de la amina bencílica con dicarbonato de di-terc-butilo, seguido de una reacción de borilación de Miyaura proporciona (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)quinolin-6-il)-N-boc-metanamina.
Una reacción SNAr de 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanonitrilo con 6-bromo-4-cloro-3-nitroquinolina proporciona la amino-nitro-piridina sustituida. La reducción del grupo nitro con Ni Raney bajo una atmósfera de hidrógeno, seguido de ciclación con cloroformiato de triclorometilo proporciona la urea sustituida con arilo. La sustitución de N-H libre de la urea con yoduro de metilo mediada por bromuro de tetrabutilamonio e hidróxido sódico seguido de acoplamiento de Suzuki de (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolane)quinolin-6-il)-N-boc-metanamina y luego Boc-desprotección usando TFA produce la sal de TFA.
Referencia para la preparación de 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metilpropionitrilo: Vannucchi, A.M.; Bogani, C.; Bartalucci, N.2016. JAK PI3K/mTOR combination therapy. Documento de patente US9358229. Novartis Pharma AG, Incyte Corporation.
Monómero Q. 8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1-[4-(piperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1H,2H,3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
Figure imgf000224_0002
Este monómero es un producto químico disponible comercialmente como BGT226(CAS# 1245537-68-1). En el momento en que se hizo la presente solicitud, estaba disponible para su compra de varios vendedores como la amina libre.
Monómero R. Sal de ácido trifluoroacético de 3-(4-amino-1-(4-aminobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)benzamida.
Figure imgf000225_0001
Etapa 1: Síntesis de (4-(4-amino-3-(3-((4,5-dihidrotiazol-2-il)carbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo
A una disolución de ácido (3-((4,5-dihidrotiazol-2-il)carbamoil)fenil)borónico (500 mg, 1,15 mmoles, 1,0 equiv) y (4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo (575 mg, 2,30 mmoles, 2,0 equiv) en dioxano (19,1 ml), EtOH (3,8 ml), y H2O (2,3 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (265 mg, 230 µmoles, 0,2 equiv) y carbonato sódico (730 mg, 6,89 mmoles, 6,0 equiv). La mezcla de reacción se sonicó hasta que se formó una disolución amarilla clara, que posteriormente se calentó a 80 °C durante 14 h. La reacción se diluyó entonces con NaCl ac. sat. (30 ml) y la mezcla se transfirió a un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 × 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto deseado se aisló como un sólido amarillo (324 mg, 53 % de rendimiento) después de la cromatografía en gel de sílice (0→15 % de MeOH/DCM). LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C24H30N8O3S: 511,22; observado 511,2.
Etapa 2: Síntesis de 3-(4-amino-1-(4-aminobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)benzamida
A una disolución de (4-(4-amino-3-(3-((4,5-dihidrotiazol-2-il)carbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo (324 mg, 614 µmol) en DCM (4,1 ml) a 0 °C se añadió TFA (1,5 ml), gota a gota. Después de 1 h, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida proporcionando la sal de trifluoroacetato del producto como un sólido amarillo (320 mg, 99 % de rendimiento). Se usó sin más purificación. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C19H22N8OS: 411,16; observado 411,1
Monómero S. 2-(5-(4-morfolino-1-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-1H-indol-3-il)etan-1-amina.
Figure imgf000225_0002
La síntesis de este monómero avanza por condensación de 2,4,6-tricloropirimidin-5-carbaldehído con clorhidrato de 3-((4-hidracinailpiperidin-1-il)metil)piridina. La reacción del producto con morfolina seguido de una reacción de Suzuki con éster borónico da la amina protegida con Boc. La desprotección final con TFA da el monómero. Esta vía de síntesis sigue estrechamente la preparación informada de estructuras altamente relacionadas en las siguientes referencias: i) Nowak, Pawel; Cole, Derek C.; Brooijmans, Natasja; Curran, Kevin J.; Ellingboe, John W.; Gibbons, James J.; Hollander, Irwin; Hu, Yong Bo; Kaplan, Joshua; Malwitz, David J.; et al From Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(22), 7081-7089. ii) Zask, Arie; Nowak, Pawel Wojciech; Verheijen, Jeroen; Curran, Kevin J.; Kaplan, Joshua; Malwitz, David; Bursavich, Matthew Gregory; Cole, Derek Cecil; Ayral-Kaloustian, Semiramis; Yu, Ker; et al. de la solicitud internacional PCT (2008), documento de patente WO 2008115974 A220080925.
Monómero T. Sal de ácido trifluoroacético de 1-(4-aminobutil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000226_0001
A una mezcla de (4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)carbamato de terc-butilo (496 mg, 1,14 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (5,7 ml) a 0 °C se añadió TFA (1,5 ml) gota a gota. La reacción se dejó con agitación a 0 °C durante 1 h, momento en el que la reacción se concentró a presión reducida proporcionando un sólido amarillo (505 mg, 99 % de rendimiento) que se sacó on sin más purificación. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C9H13IN6: 333,02; observado 332,9.
Monómero U. Sal de ácido trifluoroacético de 5-(4-amino-1-(4-(metilamino)butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina.
Figure imgf000226_0002
Etapa 1: Síntesis de (4-hidroxibutil)(metil)carbamato de terc-butilo
A una disolución de 4-(metilamino)butan-1-ol (0,5 g, 4,85 mmoles, 104,2 ml, 1,0 equiv) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente se añadió BoczO (1,06 g, 4,85 mmoles, 1,11 ml, 1,0 equiv). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y entonces la mezcla se concentró a presión reducida a 30 °C. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (100/1 a 3/1 de éter de petróleo/EtOAc) proporcionando (4-hidroxibutil)(metil)carbamato de terc-butilo (0,9 g, 91,4 % de rendimiento) como un aceite incoloro.
Etapa 2: Síntesis de (4-bromobutil)(metil)carbamato de terc-butilo
A una disolución de (4-hidroxibutil)(metil)carbamato de terc-butilo (0,9 g, 4,43 mmoles, 1,0 equiv) en THF (20 ml) a temperatura ambiente se añadió PPh3 (2,21 g, 8,41 mmoles, 1,9 equiv) y CBr4 (2,79 g, 8,41 mmoles, 1,9 equiv). La mezcla se agitó durante 1 h y entonces la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/0 a 4/1 de éter de petróleo/EtOAc) proporcionando (4-bromobutil)(metil)carbamato de terc-butilo (1,1 g, 93,3 % de rendimiento) como un aceite incoloro.
Etapa 3: Síntesis de (4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)(metil)carbamato de terc-butilo A una suspensión de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,9 g, 3,45 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (10 ml) a 4 °C se añadió NaH (137,92 mg, 3,45 mmoles, 60 % en peso, 1,0 equiv). La mezcla se agitó a 4 °C durante 30 min y entonces se añadió una disolución de (4-bromobutil)(metil)carbamato de terc-butilo (1,01 g, 3,79 mmoles, 25,92 ml, 1,1 equiv) en DMF (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, momento en el que se añadió H2O (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 30 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/0 a 0/1 de éter de petróleo/EtOAc) proporcionando (4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)(metil)carbamato de terc-butilo (1,2 g, 78 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C15H23IN6O2: 447,10; observado 447,1.
Etapa 4: Síntesis de (4-(4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)(metil)carbamato de terc-butilo
A una suspensión bifásica de (4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)butil)(metil)carbamato de terc-butilo (1,2 g, 2,69 mmoles, 1,0 equiv), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol-2-amina (1,19 g, 3,23 mmoles, 1,2 equiv) y Na2CO3 (1,42 g, 13,44 mmoles, 5,0 equiv) en DME (20 ml) y H2O (10 ml) a temperatura ambiente se añadió Pd(PPh3)4 (310,71 mg, 268,89 µmoles, 0,1 equiv) bajo N2. La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h y entonces la mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre EtOAc (20 ml) y H2O (15 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 × 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 × 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/0 a 4/1 EtOAc/MeOH) dando (4-(4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)(metil)carbamato de terc-butilo (0,78 g, 62,5 % de rendimiento) como un sólido naranja.
Etapa 5: Síntesis de 5-(4-amino-1-(4-(metilamino)butil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-3-il) benzo[d]oxazol-2-amina
Una disolución de (4-(4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)(metil)carbamato de terc-butilo (0,78 g, 1,72 mmoles, 1,0 equiv) en TFA (5 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 30 min. La disolución se concentró a presión reducida y el residuo aceitoso se trituró con MeCN (1 ml) y entonces se añadió a MTBE (100 ml). El sobrenadante se retiró y entonces el precipitado se recogió por filtración bajo N2 dando bistrifluorosulfonato de 5-(4-amino-1-(4-(metilamino)butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina (0,959 g, 93 % de rendimiento) como un sólido naranja. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C17H20N8O: 353,18; observado 353,1.
Monómero V. 1-(4-(4-(5-(aminometil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil)-8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo [4,5-c] quinolin-2-ona.
Figure imgf000227_0001
Etapa 1: Síntesis de N-terc-butoxicarbonil-N-[(2-cloropirimidin-5-il)metil] carbamato de terc-butilo
A una disolución de N-terc-butoxicarbonilcarbamato de terc-butilo (7,33 g, 33,74 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (80 ml) se añadió NaH (1,62 g, 40,49 mmoles, 60 % en peso, 1,2 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y entonces se añadió 5-(bromometil)-2-cloropirimidina (7 g, 33,74 mmoles, 1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y entonces la mezcla se vertió en NH44Cl sat. (300 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 80 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20:1 a 1:1 de éter de petróleo/EtOAc) proporcionando de N-terc-butoxicarbonil-N-[(2-cloro pirimidin-5-il)metil]carbamato de terc-butilo (7,0 g, 60,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C15H22ClN3O4: 344,14; observado 344,2.
Etapa 2: Síntesis de N-terc-butoxicarbonil-N-[[2-[4-[4-[8-(6-metoxi-3-piridil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-2-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il]pirimidin-5-il]metil]carbamato de terc-butilo
A una disolución de 8-(6-metoxi-3-piridil)-3-metil-1-[4-piperazin-1-il-3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (0,4 g, 748,32 µmoles, 1,0 equiv) en MeCN (7 ml) se añadió N-terc-butoxicarbonil-N-[(2-cloropirimidin-5-il)metil]carbamato de terc-butilo (514,55 mg, 1,50 mmoles, 2,0 equiv) y K2CO3 (413,69 mg, 2,99 mmoles, 4 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 14 h y entonces la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó lavando con MTBE (5 ml) dando N-terc-butoxicarbonil-N-[[2-[4-[4-[8-(6-metoxi-3-piridil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-2-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il]pirimidin-5-il]metil]carbamato de terc-butilo (0,57 g, 90,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C43H46F3N9O6: 842,36; observado 842,7
Etapa 3: Síntesis de 1-[4-[4-[5-(aminometil)pirimidin-2-il]piperazin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil]-8-(6-metoxi-3-piridil)-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
Una disolución de N-terc-butoxicarbonil-N-[[2-[4-[4-[8-(6-metoxi-3-piridil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-2-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il]pirimidin-5-il]metil]carbamato de terc-butilo (0,95 g, 1,13 mmoles, 1 equiv) en TFA (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el que el disolvente se concentró. El residuo se disolvió en MeCN (10 ml) y entonces la disolución se añadió a MTBE (150 ml), gota a gota. El precipitado se recogió dando trifluorometanosulfonato de 1-[4-[4-[5-(aminometil)pirimidin-2-il]piperazin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil]-8-(6-metoxi-3-piridil)-3-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (0,778 g, 84,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C33H30F3N9O2: 642,26; observado 642,4
Monómero W.1-(4-aminobutil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000228_0001
Etapa 1: Síntesis de N-[4-[4-amino-3-(1H-indol-5-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]butil]carbamato de terc-butilo A una suspensión bifásica de N-[4-(4-amino-3-yodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil]carbamato de terc-butilo (8 g, 18,51 mmoles, 1 equiv), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5,42 g, 22,21 mmoles, 1,2 equiv) y Na2CO3 (9,81 g, 92,54 mmoles, 5 equiv) en diglima (160 ml) y H2O (80 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (2,14 g, 1,85 mmoles, 0,1 equiv) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se repartió entre EtOAc (500 ml) y H2O (500 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 × 300 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, entonces se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/0 a 0/1 de éter de petróleo/EtOAc entonces 4/1 EtOAc/MeOH) dando N-[4-[4-amino-3-(1H-indol-5-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]butil]carbamato de terc-butilo (6,6 g, 84,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C22H27N7O2: 422,22; observado 423,3.
Etapa 2: Síntesis de 1-(4-aminobutil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
A N-[4-[4-amino-3-(1H-indol-5-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]butil]carbamato de terc-butilo (6,6 g, 15,66 mmoles, 1 equiv) se añadió TFA (66 ml), que entonces se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La disolución de reacción se concentró a presión reducida para retirar el TFA y entonces se añadió MTBE (400 ml) al residuo. La suspensión se agitó durante 15 min, momento en el que se filtró el sólido amarillo, y la torta sólida se secó a presión reducida dando 1-(4-aminobutil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (10,2 g, 97,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C16H18N8: 323,17; observado 323,1.
Monómero X. 2,2,2-Trifluoroacetato de 2-(4-amino-1-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-5-ol.
Figure imgf000228_0002
Etapa 1: Síntesis de 6-((4-amino-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 6-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (1 g, 1,97 mmoles, 1,0 equiv) en dioxano (10,5 ml) y H2O (3,5 ml) se añadió ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-5-((tertbutildimetilsilil)oxi)-1H-indol-2-il)borónico (1,16 g, 2,96 mmoles, 1,5 equiv), K3PO4 (1,26 g, 5,92 mmoles, 3,0 equiv), Pd2(dba)3 (180,85 mg, 197,50 µmoles, 0,1 equiv) y SPhos (162,16 mg, 394,99 µmoles, 0,2 equiv) a temperatura ambiente bajo N2. El tubo cerrado se calentó a 150 °C durante 20 min bajo microondas. Entonces se enfrió la mezcla de reacción y 6 lotes separados se combinaron juntos. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (100 ml) y H2O (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 × 80 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La disolución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (100/1 a 1/4 éter de petróleo/EtOAc) dando 6-((4-amino-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (6,17 g, 82,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
Etapa 2: Síntesis de 6-((4-amino-3-(5-hidroxi-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de 6-((4-amino-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (6,17 g, 9,86 mmoles, 1,0 equiv) en THF (100 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado (1 M, 10,84 ml, 1,1 equiv) en una porción a 0 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y entonces se añadió a H2O (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 80 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 × 80 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/1 a 0/1 de éter de petróleo/EtOAc) proporcionado 6-((4-amino-3-(5-hidroxi-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (4 g, 79,3 % de rendimiento) como un sólido rosa claro. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C28H29N7O3: 512,24; observado 512,3.
Etapa 3: Síntesis de 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(4-amino-1-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-5-ol
A una disolución de 6-((4-amino-3-(5-hidroxi-1H-indol-2-il)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (4,5 g, 8,80 mmoles, 1,0 equiv) en MeOH (50 ml) se añadió HCl en MeOH (4 M, 50 ml, 22,7 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y entonces se concentró a presión reducida. Al producto en bruto se añadió EtOAc (100 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración bajo N2 dando 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(4-amino-1-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-5-ol (4,1 g, 85,0 % de rendimiento, 3HCl) como un sólido amarillo claro. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C23H21N7O: 412,19; observado 412,1.
Monómero Y. 2,2,2-Trifluoroacetato de 3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000229_0001
Etapa 1: Síntesis de 6-(bromometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- carboxilato de terc-butilo
Una disolución de NBS (34,07 g, 191,39 mmoles, 4 equiv) en THF (200 ml) se añadió en porciones a una disolución de 6-(hidroximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (12,6 g, 47,85 mmoles, 1,0 equiv) y trifenilfosfina (37,65 g, 143,55 mmoles, 3,0 equiv) en THF (200 ml) a 0 °C. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (150 ml) y la mezcla se lavó con H2O (200 ml) y salmuera (150 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (100/1 a 10/1 de éter de petróleo/EtOAc) proporcionando 6-(bromometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (8,56 g, 54,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. Etapa 2: Síntesis de 6-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (9,5 g, 36,40 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (110 ml) se añadió NaH (1,46 g, 36,40 mmoles, 60 % en peso, 1,0 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min at que puna una disolución de terc-butil 6-(bromometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato (12,47 g, 38,22 mmoles, 1,05 equiv) en DMF (40 ml) se añadió a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y entonces H2O (1000 ml) se añadió a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y entonces el precipitado resultante se recogió por filtración dando 6-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (17,8 g, 76,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro, que se usó la siguiente etapa directamente. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C20H23IN6O2: 507,10; observado 507,1.
Etapa 3: Síntesis de 6-((4-amino-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión bifásica de 6-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (6,5 g, 10,14 mmoles, 1,0 equiv), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (2,97 g, 12,16 mmoles, 1,2 equiv) y Na2CO3 (5,37 g, 50,68 mmoles, 5,0 equiv) en diglima (100 ml) y H2O (50 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (1,17 g, 1,01 mmoles, 0,1 equiv) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción y se repartió entre EtOAc (100 ml) y H2O (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 × 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0/1 a 1/4 MeOH/EtOAc) proporcionando 6-((4-amino-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]piramid in-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (3,77 g, 72,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C27H28N8O2: 497,24; observado 497,3.
Etapa 4: Síntesis de 2,2,2-trifluoroacetato de 3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Se añadió 6-((4-amino-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (3,77 g, 7,59 mmoles, 1,0 equiv) a TFA (85,36 ml, 1,15 moles, 151,8 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Entonces se concentró a presión reducida y el residuo aceitoso se trituró con MeCN (3 ml), entonces se añadió gota a gota en MTBE (200 ml) durante 5 min. El sobrenadante se retiró y entonces el precipitado se recogió por filtración bajo N2 dando el producto, que se disolvió en MeCN (20 ml), y finalmente se concentró a presión reducida dando 2,2,2-trifluoroacetato de 3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (4,84 g, 85,0 % de rendimiento, 3TFA) como un sólido amarillo claro. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C22H20N8: 397,19; observado 397,2. Monómero Z. 2,2,2-Trifluoroacetato de (4-((2-aminoetil)sulfonil)-3-fluoro-2-metilfenil)(7-(6-aminopiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona.
Figure imgf000231_0001
Etapa 1: Síntesis de 3,4-difluoro-2-metilbenzoato de metilo
A una disolución de ácido 3,4-difluoro-2-metilbenzoico (2 g, 11,62 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (20 ml) se añadió K2CO3 (4,82 g, 34,86 mmoles, 3,0 equiv) y yodometano (3,26 ml, 52,29 mmoles, 4,5 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La disolución de 3,4-difluoro-2-metilbenzoato de metilo en DMF (20 ml) se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: Síntesis de 4-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)tio)-3-fluoro-2-metilbenzoato de metilo
A una disolución de 3,4-difluoro-2-metilbenzoato de metilo (2,16 g, 11,28 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (20 ml) se añadió (2-mercaptoetil)carbamato de terc-butilo (2,0 g, 11,28 mmoles, 1 equiv) y K2CO3 (3,12 g, 22,56 mmoles, 2,0 equiv) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 110 °C durante 12 h, momento en el que la mezcla se añadió a H2O (50 ml). La disolución acuosa se extrajo entonces con EtOAc (3 × 30 ml) y la fase orgánica se combinó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/0 a 3/1 de éter de petróleo/EtOAc) proporcionando 4-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)tio)-3-fluoro-2-metilbenzoato de metilo (3,0 g, 76 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
Etapa 3: Síntesis de 4-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)sulfonil)-3-fluoro-2-metilbenzoato de metilo
A una disolución de 4-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)tio)-3-fluoro-2-metilbenzoato de metilo (3,3 g, 9,61 mmoles, 1,0 equiv), NaOH (2 M, 4,80 ml, 1,0 equiv) y NaHCO3 (2,42 g, 28,83 mmoles, 3,0 equiv) en acetona (30 ml) se añadió peroximonosulfato de potasio (12,35 g, 20,08 mmoles, 2,1 equiv). La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente y entonces la mezcla se acidificó hasta pH 5 mediante la adición de HCl 1 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 30 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/0 a 3/1 de éter de petróleo/EtOAc) proporcionando 4-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)sulfonil)-3-fluoro-2-metilbenzoato de metilo (2,1 g, 58,2 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M-56 H] calculado para C16H22FNO6S: 320,12; observado 320,1
Etapa 4: Síntesis de ácido 4-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)sulfonil)-3-fluoro- 2-metilbenzoico
A una disolución de 4-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)sulfonil)-3-fluoro-2-metilbenzoato de metilo (2,1 g, 5,59 mmoles, 1,0 equiv) en THF (20 ml), MeOH (10 ml) y H2O (10 ml) se añadió LiOH•H2O (704,16 mg, 16,78 mmoles, 3,0 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 4 h. La mezcla se concentró entonces a presión reducida para retirar el THF y el MeOH. La fase acuosa se neutralizó con HCl 0,5N y entonces se extrajo con EtOAc (5 × 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 × 20 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida dando ácido 4-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)sulfonil)-3-fluoro-2-metilbenzoico (2,01 g, 97,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M-100 H] calculado para C15H20FNO6S: 262,11; observado 262,1.
Etapa 5: Síntesis de ácido (4-(terc-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)borónico A una disolución de 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepino-4(5H)-carboxilato de terc-butilo (4 g, 12,19 mmoles, 1,0 equiv) en THF (80 ml) a -60 °C se añadió B(OiPr)3 (4,58 g, 24,38 mmoles, 5,60 ml, 2,0 equiv), seguido de la adición gota a gota de n-BuLi (2,5 M, 12,19 ml, 2,5 equiv) en n-hexano. La reacción se agitó a -65 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N (12,25 ml) y se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 × 30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida dando ácido (4-(terc-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)borónico (3,5 g, en bruto) como un aceite amarillo claro, que se usó en la siguiente etapa directamente. LCMS (ESI) m/z: [M-100 H] calculado para C14H20BNO5: 194,15; observado 194,2.
Etapa 6: Síntesis de 7-(6-aminopiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepino-4(5H)-carboxilato de terc-butilo A una disolución de ácido (4-(terc-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)borónico (4,2 g, 14,33 mmoles, 1,0 equiv) en H2O (20 ml) y dioxano (60 ml) se añadió 5-bromopiridin-2-amina (2,48 g, 14,33 mmoles, 1,0 equiv), Pd(dppf)Cl2•DCM (1,17 g, 1,43 mmoles, 0,1 equiv) y Et3N (4,35 g, 42,99 mmoles, 5,98 ml, 3,0 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 85 °C durante 12 h. La mezcla se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y el residuo se vertió en H2O (15 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 40 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 × 40 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/0 a 1/8 éter de petróleo/EtOAc) proporcionando 7-(6-aminopiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepino-4(5H)-carboxilato de terc-butilo (3,3 g, 65,0 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C19H23N3O3: 342,18; observado 342,2.
Etapa 7: Síntesis de 5-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)piridin-2-amina
A una disolución de 7-(6-aminopiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepino-4(5H)-carboxilato de terc-butilo (3,3 g, 9,67 mmoles, 1,0 equiv) en THF (40 ml) se añadió HCl en EtOAc (4 M, 100 ml, 41,38 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOAc (3 × 15 ml) y entonces se secó a presión reducida dando 5-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)piridin-2-amina (3 g, 95,1 % de rendimiento, 2HCl) como un sólido amarillo claro.
Etapa 8: Síntesis de (2-((4-(7-(6-aminopiridin-3-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-2-fluoro-3-metilfenil)sulfonil)etil)carbamato de terc-butilo
A una disolución de ácido 4-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)sulfonil)-3-fluoro-2-metilbenzoico (690,08 mg, 1,91 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (10 ml) se añadió HATU (1,09 g, 2,86 mmoles, 1,5 equiv) y DIPEA (1,66 ml, 9,55 mmoles, 5 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y entonces se añadió 5-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)piridin-2-amina (0,6 g, 1,91 mmoles, 1,0 equiv, 2HCl). La mezcla se agitó durante 2 h, momento en el que se añadió H2O (40 ml). La mezcla se agitó durante 5 min y el precipitado resultante se recogió por filtración dando el producto en bruto. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/0 a 10/1 EtOAc/MeOH) proporcionando (2-((4-(7-(6-aminopiridin-3-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-2-fluoro-3-metilfenil)sulfonil)etil)carbamato de terc-butilo (0,538 g, 47,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C29H33FN4O6S: 585,22; observado 585,3.
Etapa 9: Síntesis de 2,2,2-trifluoroacetato de (4-((2-aminoetil)sulfonil)-3-fluoro-2-metilfenil)(7-(6-aminopiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona
Una disolución (2-((4-(7-(6-aminopiridin-3-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-2-fluoro-3-metilfenil)sulfonil)etil)carbamato de terc-butilo (0,538 g, 920,20 µmoles, 1,0 equiv) en TFA (10,35 ml, 139,74 mmoles, 151,85 equiv) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Entonces se concentró la disolución a presión reducida. El residuo aceitoso se trituró con MeCN (1 ml) y entonces se añadió gota a gota en MTBE (30 ml) durante 10 min. El sobrenadante se retiró y entonces el precipitado se recogió por filtración bajo N2 dando 2,2,2-trifluoroacetato de (4-((2-aminoetil)sulfonil)-3-fluoro-2-metilfenil)(7-(6-aminopiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona (0,50 g, 87,4 % de rendimiento) como un sólido marrón claro. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C24H25FN4O4S: 485,17; observado 485,1.
Monómero AA. Sal de ácido trifluoroacético de 5-(4-amino-1-(6-(piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina.
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Etapa 1: Síntesis de 1-(6-cloropirimidin-4-il)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
A una suspensión de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (5 g, 19,16 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (60 ml) se añadió NaH (804,53 mg, 20,11 mmoles, 60 % en peso, 1,05 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. A la mezcla de reacción entonces se añadió 4,6-dicloropirimidina (3,42 g, 22,99 mmoles, 1,2 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, momento en el que la mezcla de reacción se añadió a H2O (600 ml). La suspensión se filtró entonces dando el producto (7,1 g, 99,2 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C9H5ClIN7: 373,94; observado 373,9.
Etapa 2: Síntesis de 4-(6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 1-(6-cloropirimidin-4-il)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (5 g, 13,39 mmoles, 1,0 equiv) y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,99 g, 16,06 mmoles, 1,2 equiv) en DMF (50 ml) se añadió K2CO3 (3,70 g, 26,77 mmoles, 2,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 h, momento en el que se añadió a H2O (500 ml). La suspensión se filtró entonces dando el producto (6,2 g, 88,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C18H22IN9O2: 524,09; observado 524,2.
Etapa 3: Síntesis de 4-(6-(4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión bifásica de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol-2-amina (3,08 g, 11,85 mmoles, 1,0 equiv), 4-(6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (6,2 g, 11,85 mmoles, 1,0 equiv) y Na2CO3 (6,28 g, 59,24 mmoles, 5,0 equiv) en H2O (100 ml) y DME (200 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (1,37 g, 1,18 mmoles, 0,1 equiv) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó a 110 °C durante 24 h y entonces la mezcla se filtró dando una torta sólida. El sólido se añadió a dioxano (20 ml) y se agitó a 110 °C durante 60 min, entonces se filtró dando el producto (3,5 g, 55,8 % de rendimiento) como un sólido marrón. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C25H27N11O3: 530,24; observado 530,3.
Etapa 4: Síntesis de sal de ácido trifluoroacético de 5-(4-amino-1-(6-(piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina
Una disolución de 4-(6-(4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (3,5 g, 6,61 mmoles, 1,0 equiv) en TFA (35 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La disolución de reacción se concentró a presión reducida y el material resultante en bruto se disolvió en MeCN (20 ml) y se añadió gota a gota a MTBE (500 ml). El sólido resultante se filtró entonces dando el producto (5,5 g, 91,9 % de rendimiento) como un sólido marrón. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C20H19N11O: 430,19; observado 430,1.
Monómero AB. Sal de ácido trifluoroacético de 8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ona.
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Etapa 1: Síntesis de 2-(4-(4-(8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)-7, 8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de 8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1-(4-(piperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ona (0,3 g, 561,24 µmoles, 1,0 equiv) y 2-cloro-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (151,38 mg, 561,24 µmoles, 1,0 equiv) en DMF (5 ml) se añadió K2CO3 (193,92 mg, 1,40 mmoles, 2,5 equiv). La mezcla se agitó a 100 °C durante 14 h, momento en el que se añadió H2O (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 40 ml) y las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (30/1 a 15/1 DCM/MeOH) dando el producto (0,30 g, 69,6 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C40H40F3N9O4: 768,33; observado 768,5.
Etapa 2: Síntesis de 8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ona
Una disolución de 2-(4-(4-(8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (0,8 g, 1,04 mmoles, 1,0 equiv) en TFA (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se concentró y el residuo se disolvió en MeCN (5 ml), entonces la disolución se añadió gota a gota a MTBE (150 ml). El precipitado se filtró y el sólido se secó a presión reducida dando el producto (600 mg, 70,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C35H32F3N9O2: 668,27; observado 668,3.
Monómero AC. Sal de ácido trifluoroacético 5-(4-amino-1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina.
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Etapa 1: Síntesis de 4-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (4 g, 19,87 mmoles, 1,0 equiv) y Et3N (3,87 ml, 27,82 mmoles, 1,4 equiv) en DCM (40 ml) se añadió MsCl (2,15 ml, 27,82 mmoles, 1,4 equiv) a 0 °C. Entonces la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió H2O (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 × 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida dando el producto (5,62 g, rendimiento en bruto del 101 %) como un sólido amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: Síntesis de 4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo A una suspensión de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (5 g, 19,16 mmoles, 1,0 equiv) y 4-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,62 g, 20,11 mmoles, 1,05 equiv) en DMF (100 ml) se añadió K2CO3 (5,29 g, 38,31 mmoles, 2,0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se añadió entonces a H2O (400 ml) a 0 °C. El precipitado resultante se filtró dando el producto (5,0 g, 58,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C15H21IN6O2: 445,09; observado 445,1.
Etapa 3: Síntesis de 4-(4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión de 4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5 g, 11,25 mmoles, 1,0 equiv), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol-2-amina (3,51 g, 13,51 mmoles, 1,2 equiv) y Na2CO3 (5,96 g, 56,27 mmoles, 5,0 equiv) en H2O (50 ml) y DME (100 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (1,30 g, 1,13 mmoles, 0,1 equiv) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se repartió entre EtOAc (100 ml) y H2O (100 ml) y entonces la fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 × 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con EtOAc (30 ml) y se filtró dando el producto (3,6 g, 71 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C22H26N8O3: 451,22; observado 451,3.
Etapa 4: Síntesis de sal de ácido trifluoroacético de 5-(4-amino-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina
Una disolución de 4-(4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,4 g, 3,11 mmoles, 1,0 equiv) en TFA (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La disolución de reacción se concentró a presión reducida y el sólido en bruto se disolvió en MeCN (20 ml). La disolución se añadió gota a gota a MTBE (100 ml) y el sólido resultante se filtró dando el producto (1,6 g, 85,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C17H18N8O3: 351,17; observado 351,1.
Monómero AD. Sal de ácido trifluoroacético de 1-(piperidin-4-il)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000235_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-(4-amino-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión de 5-(4,4,5-trimetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (857,12 mg, 3,51 mmoles, 1,2 equiv), 4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,3 g, 2,93 mmoles, 1,0 equiv) y Na2CO3 (1,55 g, 14,63 mmoles, 5,0 equiv) en DME (20 ml) y H2O (10 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (338,13 mg, 292,62 µmoles, 0,1 equiv) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se repartió entre EtOAc (50 ml) y H2O (50 ml) y la fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 × 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre anhidro Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con EtOAc (10 ml), se filtró, la torta sólida se secó a presión reducida dando el producto (1,0 g, 78,7 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Etapa 2: Síntesis de sal de ácido trifluoroacético de 1-(piperidin-4-il)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Una disolución de 4-(4-amino-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 3,45 mmoles, 1,0 equiv) en TFA (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La disolución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo en bruto se disolvió en MeCN (20 ml). La disolución se añadió gota a gota a MTBE (100 ml) y el sólido resultante se filtró dando el producto (1,19 g, 74,2 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C17H18N8: 335,18; observado 335,1.
Monómero AE. (4-((2-aminoetil)sulfonil)-2-metilfenil)(7-(6-aminopiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona.
Figure imgf000236_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-fluoro-2-metilbenzoato de metilo
A una disolución de ácido 4-fluoro-2-metilbenzoico (86 g, 557,94 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (900 ml) se añadió K2CO3 (231,33 g, 1,67 moles, 3,0 equiv) y yodometano (79,19 g, 557,94 mmoles, 34,73 ml, 1,0 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La disolución de 4-fluoro-2-metilbenzoato de metilo en DMF (900 ml) se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: Síntesis de 4-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)tio)-2-metilbenzoato de metilo
A una disolución de 4-fluoro-2-metilbenzoato de metilo (93,8 g, 557,94 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (900 ml) se añadió (2-mercaptoetil)carbamato de terc-butilo (98,91 g, 557,97 mmoles, 1,0 equiv) y K2CO3 (154,23 g, 1,12 moles, 2,0 equiv). La reacción se agitó a 110 °C durante 12 h, momento en el que la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió a H2O (1000 ml). La fase acuosa se extrajo entonces con EtOAc (3 × 600 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→25 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado como un aceite incoloro (144 g, 79 % de rendimiento).
Etapa 3: Síntesis de 4-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)sulfonil)-2-metilbenzoato de metilo
A dos lotes separados que contenían una disolución de 4-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)tio)-2-metilbenzoato de metilo (72 g, 221,25 mmoles, 1,0 equiv), NaOH (2 M, 110,6 ml, 1,0 equiv) y NaHCO3 (55,76 g, 663,75 mmoles, 3,0 equiv) en acetona (750 ml) se añadió peroximonosulfato de potasio (284,28 g, 462,41 mmoles, 2,1 equiv). La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente, momento en el que los dos lotes se combinaron y entonces la mezcla se acidificó hasta pH 5 mediante la adición de HCl 1 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 1500 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 × 500 ml), se secaron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→25 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado como un sólido blanco (120 g, 76 % de rendimiento).
Etapa 4: Síntesis de ácido 4-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)sulfonil)-2-metilbenzoico
A una disolución de 4-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)sulfonil)-2-metilbenzoato de metilo (35 g, 97,92 mmoles, 1,0 equiv) en THF (200 ml), MeOH (100 ml) y H2O (100 ml) se añadió LiOH•H2O (12,33 g, 293,77 mmoles, 3,0 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 1 h. La mezcla se concentró entonces a presión reducida para retirar el THF y el MeOH. La fase acuosa se neutralizó con HCl 0,5 N y el precipitado resultante se aisló por filtración. La torta sólida se lavó con H2O (3 × 20 ml) proporcionando el producto deseado como un sólido blanco (25 g, 74 % de rendimiento).
Etapa 5: Síntesis de (2-((4-(7-(6-aminopiridin-3-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-3-metilfenil)sulfonil)etil)carbamato de terc-butilo
A una disolución de ácido 4-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)sulfonil)-2-metilbenzoico (9,7 g, 28,25 mmoles, 1,0 equiv) y 5-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepin-7-il)piridin-2-amina (8,88 g, 28,25 mmoles, 1,0 equiv, 2HCl) en DMF (120 ml) se añadió HATU (16,11 g, 42,37 mmoles, 1,5 equiv) y DIPEA (18,25 g, 141,24 mmoles, 24,60 ml, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el que la mezcla de reacción se vertió en H2O (1000 ml). La mezcla se agitó durante 5 min y el precipitado resultante se recogió por filtración dando el producto en bruto. El producto en bruto se trituró con EtOAc (100 ml), se filtró y la torta sólida se secó a presión reducida proporcionando el producto deseado como un sólido blanco (14 g, 87 % de rendimiento).
Etapa 6: Síntesis de (4-((2-aminoetil)sulfonil)-2-metilfenil)(7-(6-aminopiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metanona
Una disolución (2-((4-(7-(6-aminopiridin-3-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepino-4-carbonil)-3-metilfenil)sulfonil)etil)carbamato de terc-butilo (19 g, 33,53 mmoles, 1,0 equiv) en TFA (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La disolución se concentró entonces a presión reducida. El residuo se trituró con MeCN (30 ml) y entonces se añadió gota a gota en MTBE (600 ml) y se agitó durante 20 min. La suspensión se filtró y el sólido resultante se disolvió en MeCN (30 ml) y se concentró a presión reducida proporcionando el producto deseado como un sólido amarillo claro (24 g, sal de TFA). LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C24H26N4O4S:467,18; observado 467,1.
Monómero AF. 5-(4-amino-1-((5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina.
Figure imgf000237_0001
Etapa 1: Síntesis de 3-((dimetilamino)metileno)-4-oxopiperidin-1-carboxilato de (Z)-terc-butilo
Una disolución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (15 g, 75,28 mmoles, 1,0 equiv) y 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (11,00 ml, 82,81 mmoles, 1,1 equiv) en DMF (105 ml) se agitó a 95 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró entonces a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en EtOAc (30 ml) y se lavó con salmuera (3 × 30 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto deseado como un sólido amarillo (10,1 g, 53 % de rendimiento).
Etapa 2: Síntesis de 2-(hidroximetil)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de NaOEt (1,98 g, 29,10 mmoles, 1,0 equiv) en EtOH (70 ml) se añadió 3-((dimetilamino)metileno)-4-oxopiperidin-1-carboxilato de (Z)-terc-butilo (7,4 g, 29,10 mmoles, 1,0 equiv) y clorhidrato de 2-hidroxiacetimidamida (3,54 g, 32,01 mmoles, 1,1 equiv). La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C durante 12 h, momento en el que la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió con EtOAc (40 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. (40 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 × 50 ml), se secaron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (25 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado como un sólido amarillo (7,24 g, 94 % de rendimiento).
Etapa 3: Síntesis de 2-(bromometil)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 2-(hidroximetil)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (6,24 g, 23,52 mmoles, 1,0 equiv) y PPh3 (12,34 g, 47,04 mmoles, 2,0 equiv) en DCM (140 ml) se añadió CBr4 (14,82 g, 44,69 mmoles, 1,9 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, momento en el que mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc (20 ml) y H2O (20 ml), la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 × 50 ml), se secaron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (14 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado como un sólido amarillo (3,6 g, 47 % de rendimiento).
Etapa 4: Síntesis de 2-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,59 g, 6,09 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (15 ml) se añadió NaH (243,73 mg, 6,09 mmoles, 60 % en peso, 1,0 equiv) a 0 °C. La suspensión se agitó durante 30 min y entonces se añadió 2-(bromometil)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (2,2 g, 6,70 mmoles, 1,1 equiv). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se vertió en H2O a 0 °C y el precipitado se recogió por filtración proporcionando el producto deseado como un sólido marrón (2,5 g, 66 % de rendimiento).
Etapa 5: Síntesis de 2-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 2-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (4,55 g, 8,95 mmoles, 1,0 equiv), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol-2-amina (2,79 g, 10,74 mmoles, 1,2 equiv) y Na2CO3 (4,74 g, 44,76 mmoles, 5,0 equiv) en dioxano (70 ml) y H2O (35 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (1,03 g, 895,11 µmoles, 0,1 equiv). La mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C durante 3 h, momento en el que la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en H2O a 0 °C. El precipitado se filtró, y la torta sólida se secó a presión reducida. El producto en bruto se lavó con EtOAc (50 ml) proporcionando el producto deseado como un sólido amarillo claro (3,14 g, 68 % de rendimiento).
Etapa 6: Síntesis de 5-(4-amino-1-((5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina
Una disolución de 2-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (3,14 g, 6,10 mmoles, 1,0 equiv) en TFA (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se añadió disuelto en MeCN (7 ml) y se añadió a MTBE (700 ml). El precipitado se recogió por filtración proporcionando el producto deseado como un sólido marrón (4,25 g, 92 % de rendimiento, 3 TFA). LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C20H18N10O: 415,18; observado 415,1.
Monómero AG. 5-(4-amino-1-((2-((2-aminoetil)sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina.
Figure imgf000238_0001
Etapa 1: Síntesis de sal de tetrabutilamonio de N-Boc taurina
A una disolución de ácido 2-aminoetanosulfónico (10,00 ml, 79,91 mmoles, 1,0 equiv) en THF (60 ml) y NaOH acuoso (2 M, 40 ml, 1,0 equiv) se añadió Boc2O (18,31 g, 83,90 mmoles, 1,05 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, momento en el que la mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml). La fase acuosa se diluyó con H2O (450 ml), se trató con LiOH•H2O (3,35 g, 79,83 mmoles, 1,0 equiv) y nBu4NHSO4 (27,13 g 79,90 mmoles, 1,0 equiv) y se agitó durante 30 min. Esta mezcla se extrajo con DCM (3 × 80 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto deseado como un aceite incoloro (34,26 g, 91 % de rendimiento).
Etapa 2: Síntesis de (2-(clorosulfonil)etil)carbamato de terc-butilo
A una disolución de sal de tetrabutilamonio de N-Boc taurina (4,7 g, 10,05 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (42 ml) se añadió DMF (77,32 µl, 1,00 mmol, 0,1 equiv) seguido de una disolución de trifosgeno (0,5 M, 8,04 ml, 0,4 equiv) en DCM a 0 °C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La disolución de (2-(clorosulfonil)etil)carbamato de terc-butilo (2,45 g, en bruto) en DCM se usó directamente en la siguiente etapa. Etapa 3: Síntesis de (2-((6-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil)etil)carbamato de terc-butilo
A una disolución de 5-(4-amino-1-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina (6,04 g, 9,44 mmoles, 1,0 equiv, 2TFA) en DMF (40 ml) se añadió Et3N (7,88 ml, 56,63 mmoles, 6,0 equiv). Se añadió una disolución de (2-(clorosulfonil)etil)carbamato de terc-butilo en DCM (42 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para retirar el DCM y la disolución resultante se purificó por cromatografía de fase inversa (15→45 % de MeCN/H2O) proporcionando el producto deseado como un sólido blanco (5,8 g, 83 % de rendimiento, TFA). LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C29H33N9O5S: 620,24; observado 620,3.
Etapa 4: Síntesis de 5-(4-amino-1-((2-((2-aminoetil)sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina
Una disolución de (2-((6-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)sulfonil)etil)carbamato de terc-butilo (5,8 g, 9,36 mmoles, 1,0 equiv) en TFA (48 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, momento en el que la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en MeCN (30 ml) y se añadió gota a gota en MTBE (200 ml). La mezcla se agitó durante 5 min y se filtró, la torta de filtración se secó a presión reducida proporcionando el producto deseado como un sólido amarillo (3,6 g, 62 % de rendimiento, 2,2TFA). LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C24H25N9O3S: 520,19; observado 520,1.
Monómero AH. ((5-((4-Amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirimidin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000239_0001
Etapa 1: Síntesis de metanosulfonato de (2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-5-il)metilo
A una disolución de ((5-(hidroximetil)pirimidin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (4,2 g, 17,55 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (42 ml) a 0 °C se añadió Et3N (7,33 ml, 52,66 mmoles, 3,0 equiv) seguido de MsCl (2,41 g, 21,06 mmoles, 1,63 ml, 1,2 equiv). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min, y entonces se añadió H2O (15 ml). La mezcla de reacción se extrajo con DCM (5 × 10 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto deseado (5,5 g, 98,7 % de rendimiento) como un sólido incoloro.
Etapa 2: Síntesis de ((5-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirimidin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo
A una disolución de metanosulfonato de (2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-5-il)metilo (5,47 g, 17,24 mmoles, 1,2 equiv) y 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (3,75 g, 14,37 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (55 ml) a temperatura ambiente se añadió K2CO3 (5,96 g, 43,10 mmoles, 3 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 5 h, momento en el que se vertieron H2O (100 ml) y salmuera (20 ml) en la mezcla de reacción. La disolución se extrajo con EtOAc (10 × 30 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→30 % de EtOAc/MeOH) dio el producto deseado (2 g, 28,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Etapa 3: Síntesis de ((5-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirimidin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo
A una disolución de ((5-((4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirimidin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (2 g, 4,15 mmoles, 1,0 equiv), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzoxazol-2-amina (1,13 g, 4,35 mmoles, 1,05 equiv) y Na2CO3 (688,39 mg, 8,29 mmoles, 2,0 equiv) en dioxano (20 ml) y H2O (10 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (479,21 mg, 414,70 µmoles, 0,1 equiv). La mezcla se agitó a 110 °C durante 1 h, momento en el que la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y la torta sólida se lavó con MeOH (3 × 10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para retirar el MeOH y entonces se añadió gota a gota en H2O (50 ml). La suspensión resultante se filtró, y la torta de filtración se lavó con H2O (3 × 10 ml). La torta sólida se agitó en MeOH (20 ml) durante 30 min. La suspensión resultante se filtró, y la torta de filtración se lavó con MeOH (3 × 8 ml). La torta de filtración se secó a presión reducida proporcionando el producto deseado (1,03 g, 48,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C23H24N10O3: 489,21; observado 489,2.
Etapa 4: Síntesis de 5-(4-amino-1-{[2-(aminometil)pirimidin-5-il]metil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1,3-benzoxazol-2-amina
A ((5-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirimidin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,205 mmoles, 1,0 equiv) se añadió HCl conc. (850 µl, 10,2 mmoles, 50 equiv). La reacción se agitó durante 1 h y entonces se vertió en acetona (3 ml). El precipitado resultante se filtró, se lavó con acetona y se secó a presión reducida proporcionando el producto deseado (80 mg, 92 % de rendimiento) como un sólido marrón. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C18H16N10O: 389,16; observado 389,0.
Monómero Al. Sal de ácido trifluoroacético de 5-(4-(dimetilamino)-1-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina
Figure imgf000240_0001
Etapa 1: Síntesis de 6-((4-(dimetilamino)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 3-yodo-N,N-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (3,6 g, 12,45 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (36 ml) a 0 °C se añadió NaH (523,00 mg, 13,08 mmoles, 60 % en peso, 1,05 equiv). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió entonces una disolución de 6-(bromometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (4,47 g, 13,70 mmoles, 1,1 equiv) en DMF (18 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se añadió entonces a H2O fría (200 ml) y se agitó durante 30 min. El precipitado resultante se recogió por filtración proporcionando el producto deseado (6 g, 71,9 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de 6-((3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 6-((4-(dimetilamino)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (2 g, 2,96 mmoles, 1,0 equiv) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol-2-amina (922,81 mg, 3,55 mmoles, 1,2 equiv) en dioxano (24 ml) y H2O (12 ml) se añadió Na2CO3 (1,57 g, 14,78 mmoles, 5,0 equiv) y Pd(PPh3)4 (341,66 mg, 295,66 µmoles, 0,1 equiv). La mezcla se agitó a 110 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en H2O fría (200 ml) y se agitó durante 30 min. El precipitado resultante se recogió por filtración. La purificación por cromatografía en gel de sílice (5→100 % éter de petróleo/EtOAc) dio el producto deseado (1,2 g, 72,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Etapa 3: Síntesis de 5-(4-(dimetilamino)-1-((1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina
Una disolución de 6-((3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-4-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (1,7 g, 3,14 mmoles, 1,0 equiv) en TFA (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró entonces a presión reducida. El residuo se añadió a MeCN (10 ml) y la disolución se añadió gota a gota en MTBE (200 ml). El sólido resultante se disolvió en MeCN (30 ml) y la disolución se concentró a presión reducida proporcionando el producto deseado (1,67 g, 92,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C24H24N8O: 441,22; observado 441,2.
Monómero AJ. Ácido 4-amino-5-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-5H-pirimido[5,4-b]indol-7-carboxílico
Figure imgf000241_0001
Este monómero se puede preparar a partir de 7-metil-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-ol por oxidación bencílica al ácido carboxílico, conversión en el éster etílico, seguido de O-etilación con tetrafluoroboroato de trietiloxonio. La arilación mediada por paladio, seguida de hidrólisis de éster y amoniólisis final, proporciona el monómero.
Monómero AK. Ácido 4-amino-5-(2-aminobenzo[d]oxazo-5-il)-5H-pirimido[5,4-b]indol-8-carboxílico.
Figure imgf000241_0002
Este monómero se puede preparar siguiendo una vía similar a aquella para preparar el monómero previo, pero usando el material de partida isomérico de 8-metil-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-ol. La oxidación bencílica al ácido carboxílico, conversión en el éster etílico, seguida de O-etilación con tetrafluoroboroato de trietiloxonio y arilación mediada por paladio, seguida de hidrólisis de éster y amoniólisis final, proporciona el monómero.
Monómero AL. Ácido 3-(2,4-bis((S)-3-metilmorfolino)-4a,8a-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7-il)benzoico.
Figure imgf000242_0001
Etapa 1: Síntesis de (3S)-4-[7-cloro-2-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d] pirimidin-4-il] 3-metil-morfolina A una disolución de 2,4,7-tricloropirido[2,3-d]pirimidina (4,0 g, 17,06 mmoles, 1,0 equiv) en DMA (10 ml) se añadió (3S)-3-metilmorfolina (4,31 g, 42,65 mmoles, 2,5 equiv) y DIPEA (5,51 g, 42,65 mmoles, 7,43 ml, 2,5 equiv). La disolución de reacción se calentó hasta 70 °C durante 48 h. La suspensión de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H2O fría (50 ml) para precipitar un sólido. El sólido se filtró y la torta de filtración se aclaró con H2O, y se secó a presión reducida dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0→100 % éter de petróleo/EtOAc) dando (3S)-4-[7-cloro-2-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d] pirimidin-4-il] 3-metil-morfolina (3,5 g, 56,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C17H22ClN5O2: 364,15; observado 364,2
Etapa 2: Síntesis de ácido 3-[2,4-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]benzoico
A una disolución de (3S)-4-[7-cloro-2-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-metil-morfolina (2 g, 5,50 mmoles, 1,0 equiv) y ácido 3-boronobenzoico (1,09 g, 6,60 mmoles, 1,2 equiv) en 1,4-dioxano (40 ml) se añadió una disolución de K2CO3 (911,65 mg, 6,60 mmoles, 1,2 equiv) en H2O (4 ml), seguido por Pd(PPh3)4 (317,60 mg, 274,85 µmoles, 0,05 equiv). La disolución se desgasificó durante 10 min y se rellenó con N2, entonces la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C bajo N2 durante 5 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se acidificó por HCl (2 N) a pH 3, y la fase acuosa se lavó con EtOAc (3 × 20 ml). La fase acuosa se concentró a presión reducida dando un residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50 %→100 % de éter de petróleo/EtOAc) dando clorhidrato de ácido 3-[2,4-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]benzoico (2,5 g, 89,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C24H27N5O4: 450,21; observado 450,2.
Referencia para la preparación de este monómero: Menear, K.; Smith, G.C.M.; Malagu, K.; Duggan, H.M.E.; Martin, N.M.B.; Leroux, F.G.M. 2012. Pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors. US8101602. Kudos Pharmaceuticals, Ltd.
Monómero AM. Ácido (1r,4r)-4-[4-amino-5-(7-metoxi-1H-indol-2-il)imidazo[4,3-f][1,2,4]triazin-7-il]ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000242_0002
Este monómero, también conocido como OSI-027 (CAS N.º = 936890-98-1), es un compuesto comercialmente disponible. En el momento en que se preparó la presente solicitud, estuvo disponible para compra de varios vendedores.
Monómero AN. Ácido 2-(4-(4-(8-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
Figure imgf000242_0003
La preparación de este monómero avanza haciendo reaccionar BGT226 con 2-cloropirimidin-5-carboxilato de metilo, seguido de hidrólisis de éster, dando el monómero del título.
Monómero AO. Ácido 4-amino-5-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5H-pirimido[5,4-b]indol-8-carboxílico
Figure imgf000243_0001
Este monómero se puede preparar a partir de 7-metil-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-ol por oxidación bencílica al ácido carboxílico, conversión en el éster etílico, seguido de O-etilación con tetrafluoroboroato de trietiloxonio. La arilación mediada por paladio, seguida de hidrólisis de éster y amoniólisis final, proporciona el monómero.
Preparación de pre- y posconectores
Elemento estructural A. N-[(terc-butoxi)carbonil]-N-{[2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il]metil}carbamato de terc-butilo.
Figure imgf000243_0002
Etapa 1: Síntesis de 5-(bromometil)-2-cloropirimidina
A una disolución de 2-cloro-5-metilpirimidina (92 g, 715,62 mmoles, 1,0 equiv) en CCl4 (1000 ml) se añadió NBS (178,31 g, 1,00 moles, 1,4 equiv) y peróxido de benzoílo (3,47 g, 14,31 mmoles, 0,02 equiv). La mezcla se agitó a 76 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se filtró y la torta sólida se lavó con DCM (150 ml). La disolución resultante se concentró a presión reducida dando el producto en bruto. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/0 a 0/1 de éter de petróleo/EtOAc) dando el producto (70,8 g, rendimiento en bruto del 47,7 %) como un aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C5H4BrClN2: 206,93; observado 206,9.
Etapa 2: Síntesis de N-terc-butoxicarbonil-N-((2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo A una disolución de N-terc-butoxicarbonilcarbamato de terc-butilo (36,89 g, 169,79 mmoles, 0,74 equiv) en DMF (750 ml) se añadió NaH (6,88 g, 172,09 mmoles, 60 % en peso, 0,75 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Entonces, se añadió 5-(bromometil)-2-cloropirimidina (47,6 g, 229,45 mmoles, 1,0 equiv) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15,5 h. La mezcla se vertió entonces en H2O (1600 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 × 200 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/0 a 0/1 de éter de petróleo/EtOAc) dando el producto (70 g, en bruto) como un sólido amarillo, que se usó en la siguiente etapa directamente.
Etapa 3: Síntesis de N-terc-butoxicarbonil-N-[(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)metil]carbamato de terc-butilo A una disolución de 1-bencilpiperazina (30,44 g, 122,16 mmoles, 1,0 equiv, 2HCl) en MeCN (550 ml) se añadió N-terc-butoxicarbonil-N-((2-cloropirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo (42 g, 122,16 mmoles, 1,0 equiv) y K2CO3 (84,42 g, 610,81 mmoles, 5,0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 61 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con EtOAc (150 ml) y la mezcla se filtró. La disolución resultante se concentró a presión reducida dando el producto en bruto. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/0 a 0/1 de éter de petróleo/EtOAc) dando el producto (45 g, 74 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 4: Síntesis de N-terc-butoxicarbonil-N-[(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)metil]carbamato de terc-butilo A una disolución de N-[[2-(4-bencilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]metil]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (24 g, 49,63 mmoles, 1,0 equiv) en MeOH (600 ml) se añadió Pd/C (24 g, 47,56 mmoles, 10 % en peso, 1,0 equiv) bajo argón. La mezcla se desgasificó a presión reducida y se purgó con H2 tres veces. La mezcla se agitó bajo H2 (50 psi) a 50 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y la torta de filtración se lavó con MeOH (500 ml). La disolución resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/0 a 0/1 de EtOAc/MeOH) dando el producto (25,5 g, 68 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Elemento estructural B. Ácido 2-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000244_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-(5-((bis(terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo
A una disolución de 2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (2,37 g, 12,71 mmoles, 1,0 equiv) y N-terc-butoxicarbonil-N-((2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo (5 g, 12,71 mmoles, 1,0 equiv) en MeCN (80 ml) se añadió K2CO3 (5,27 g, 38,12 mmoles, 3,0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en H2O (200 ml) y la suspensión se filtró. El filtrado se lavó con H2O (80 ml) y se secó a presión reducida dando el producto (6,1 g, 87 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de ácido 2-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A una disolución de 2-(4-(5-((bis(terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo (5 g, 9,20 mmoles, 1,0 equiv) en H2O (50 ml), EtOH (15 ml) y THF (50 ml) se añadió LiOH•H2O (1,54 g, 36,79 mmoles, 4,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 16 h. La mezcla se concentró entonces para retirar el THF y el EtOH y entonces la mezcla se diluyó con H2O (55 ml) y se acidificó (pH=3) con HCl acuoso (1 N). La mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con H2O (36 ml). La torta de filtración se secó a presión reducida dando el producto (2,7 g, 69,3 %) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C19H25N7O4: 416,21; observado 416,1.
Elemento estructural C.2-(Piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo.
Figure imgf000244_0002
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-bencilpiperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo A una disolución de 2-cloro-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (15 g, 55,61 mmoles, 1,0 equiv) en MeCN (150 ml) se añadió 1-bencilpiperazina (11,76 g, 66,73 mmoles, 1,2 equiv) y K2CO3 (46,12 g, 333,67 mmoles, 6,0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 27 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/0 a 0/1 de éter de petróleo/EtOAc) dando el producto (20,2 g, 80 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C23H31N5O2: 410,26; observado 410,1.
Etapa 2: Síntesis de 2-(piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 2-(4-bencilpiperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (8 g, 19,53 mmoles, 1,0 equiv) en MeOH (200 ml) se añadió Pd/C (8 g, 19,53 mmoles, 10 % en peso, 1,0 equiv) bajo argón. La mezcla se desgasificó y se purgó con H2 tres veces. La mezcla se agitó bajo H2 (50 psi) a 50 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite y la torta de filtración se lavó con MeOH (150 ml). La disolución resultante se concentró a presión reducida. El producto en bruto se lavó con éter de petróleo (60 ml) dando el producto (9,25 g, 72 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C16H25N5O2: 320,21; observado 320,2.
Elemento estructural D. Ácido 2-(4-(6-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000245_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-(5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (4,09 g, 21,92 mmoles, 1,0 equiv) en dioxano (80 ml) se añadió 2-(piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (7 g, 21,92 mmoles, 1,0 equiv) y Et3N (9,15 ml, 65,75 mmoles, 3,0 equiv). La mezcla se agitó a 90 °C durante 64 h. La disolución se vertió en H2O (200 ml) y entonces la mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con H2O (100 ml), seguido de éter de petróleo (60 ml). La torta de filtración se secó a presión reducida dando el producto (10,1 g, 92 % de rendimiento) como un sólido marrón. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C23H31N7O4: 470,25; observado 470,4.
Etapa 2: Síntesis de ácido 2-(4-(6-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A una disolución de 2-(4-(5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (6,0 g, 12,78 mmoles, 1,0 equiv) en THF (40 ml), EtOH (20 ml) y H2O (40 ml) se añadió LiOH•H2O (1,07 g, 25,56 mmoles, 2,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante 15 h. La mezcla se concentró entonces a presión reducida para retirar el THF y el EtOH. La mezcla se diluyó entonces con H2O (500 ml) y se ajustó a pH 3 con HCl acuoso (1 N). La mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con H2O (80 ml), seguido de éter de petróleo (80 ml). La torta de filtración se secó a presión reducida dando el producto (3,8 g, 65 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C21H27N7O4: 442,22; observado 442,3.
Elemento estructural E. Metil((2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo.
Figure imgf000245_0002
Etapa 1: Síntesis de (2-cloropirimidin-5-il)metanamina
A una disolución de N-terc-butoxicarbonil-N-((2-cloropirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo (28 g, 81,44 mmoles, 1,0 equiv) en EtOAc (30 ml) se añadió HCl en EtOAc (260 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOAc (100 ml). La torta sólida se secó a presión reducida dando el producto (14,3 g, 96,6 % de rendimiento, HCl) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de ((2-cloropirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo
A una disolución de (2-cloropirimidin-5-il)metanamina (13 g, 72,21 mmoles, 1,0 equiv, HCl) en DCM (130 ml) se añadió DIPEA (20,41 ml, 144,42 mmoles, 1,8 equiv) y Boc2O (16,59 ml, 72,21 mmoles, 1,0 equiv), entonces la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se añadió a H2O (100 ml) y entonces la fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (2 × 100 ml). Entonces se lavó fase orgánica combinada con NH4Cl sat. (2 × 200 ml) y salmuera (2 × 200 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/0 a 1/1 de éter de petróleo/EtOAc) dando el producto (12 g, 68,2 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 3: Síntesis de ((2-cloropirimidin-5-il)metil)(metil)carbamato de terc-butilo
A una disolución de ((2-cloropirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo (11 g, 45,14 mmoles, 1,0 equiv) y MeI (14,05 ml, 225,70 mmoles, 5,0 equiv) en THF (150 ml) se añadió NaH (1,99 g, 49,65 mmoles, 60 % en peso, 1,1 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h y entonces la reacción se inactivó con H2O (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 150 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/0 a 3/1 de éter de petróleo/EtOAc) dando el producto (9 g, 77,4 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 4: Síntesis de ((2-(4-bencilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)(metil)carbamato de terc-butilo
A una disolución de ((2-cloropirimidin-5-il)metil)(metil)carbamato de terc-butilo (9 g, 34,92 mmoles, 1,0 equiv) en MeCN (90 ml) se añadió 1-bencilpiperazina (8,70 g, 34,92 mmoles, 1,0 equiv, 2HCl) y K2CO3 (24,13 g, 174,61 mmoles, 5,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 20 h. Entonces se filtró la mezcla y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/0 a 1/1 de éter de petróleo/EtOAc) dando el producto (12 g, 86,4 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Etapa 5: Síntesis de metil((2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo
A una disolución de ((2-(4-bencilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)(metil)carbamato de terc-butilo (12 g, 30,19 mmoles, 1,0 equiv) en MeOH (120 ml) se añadió Pd/C (2 g, 10 % en peso). La suspensión se desgasificó y se purgó con H2 y entonces la mezcla se agitó bajo H2 (15 psi) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/0 a 1/1 de éter de petróleo/EtOAc) dando material semipuro (9 g) como un aceite amarillo. Se añadió éter de petróleo al residuo y la disolución se agitó a -60 °C hasta que apareció el sólido. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida dando el producto (4,07 g, 55,6 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C15H25N5O2: 308,21; observado 308,1.
Elemento estructural F. Ácido 2-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000246_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo
A una mezcla de metil((2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo (4,3 g, 13,99 mmoles, 1,0 equiv) y 2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (2,87 g, 15,39 mmoles, 1,1 equiv) en MeCN (20 ml) se añadió K2CO3 (3,87 g, 27,98 mmoles, 2,0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/0 a 1/1 de éter de petróleo/EtOAc) dando el producto (4,7 g, 71,3 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de ácido 2-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A una disolución de 2-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo (6 g, 13,11 mmoles, 1,0 equiv) en THF (100 ml), EtOH (30 ml) y H2O (30 ml) se añadió LiOH•H2O (1,10 g, 26,23 mmoles, 2,0 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró entonces a presión reducida para retirar el THF y el EtOH y entonces se neutralizó mediante la adición de HCl 1 N. El precipitado resultante se recogió por filtración dando el producto (5,11 g, 90,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C20H27N7O4: 430,22; observado 430,2.
Elemento estructural G. N-terc-butoxicarbonil-N-((2-(2-((terc-butil(difenil)silil)oximetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo.
Figure imgf000247_0001
Etapa 1: Síntesis de N-((2-(4-bencil-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)-N-terc-butoxicarbonilcarbamato de terc-butilo
A una disolución de N-terc-butoxicarbonil-N-((2-cloropirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo (18,33 g, 53,32 mmoles, 1,1 equiv) y (4-bencilpiperazin-2-il)metanol (10 g, 48,48 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (100 ml) se añadió K2CO3 (13,40 g, 96,95 mmoles, 2,0 equiv). La mezcla se agitó a 100 °C durante 12 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió H2O (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 × 150 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida dando el producto (7,3 g, 29,3 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C27H39N5O5: 514,31; observado 514,5
Etapa 2: Síntesis de N-((2-(4-bencil-2-((terc-butil(difenil)silil)oximetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo
A una disolución de N-((2-(4-bencil-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (2,3 g, 4,48 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (30 ml) se añadió imidazol (609,69 mg, 8,96 mmoles, 2,0 equiv) y TBDPSCl (1,73 ml, 6,72 mmoles, 1,5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se lavó entonces con H2O (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 × 60 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20/1 a 3/1 de éter de petróleo/EtOAc) dando el producto (4 g, 59,4 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C43H57N5O5Si: 752,42; observado 752,4.
Etapa 3: Síntesis de N-terc-butoxicarbonil-N-((2-(2-((terc-butil(difenil)silil)oximetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo
A una disolución de N-((2-(4-bencil-2-((terc-butil(difenil)silil)oximetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (3,3 g, 4,39 mmoles, 1,0 equiv) en EtOH (10 ml) se añadió Pd(OH)2/C (1 g, 10 % en peso). La mezcla se calentó hasta 50 °C bajo H2 (30 psi) durante 30 h. Entonces se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20/1 a 3/1 de EtOAc/EtOH) dando el producto (1,44 g, 45,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C36H51N5O5Si: 662,38; observado 662,3.
Elemento estructural H. Ácido 2-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000248_0001
Etapa 1: Síntesis de N-terc-butoxicarbonil-N-((2-(2-(hidroximetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo
A una disolución de N-((2-(4-bencil-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (3 g, 5,84 mmoles, 1,0 equiv) en EtOH (40 ml) se añadió Pd/C (2 g, 10 % en peso). La suspensión se desgasificó y se purgó con H2, luego se agitó bajo H2 (50 psi) a 30 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite y entonces se concentró a presión reducida dando el producto (1,6 g, en bruto) como un aceite amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C20H33N5O5: 424,26; observado 424,3.
Etapa 2: Síntesis de 2-(4-(5-((bis(terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo
A una disolución de N-terc-butoxicarbonil-N-((2-(2-(hidroximetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo (1,4 g, 3,31 mmoles, 1,0 equiv) en MeCN (20 ml) se añadió K2CO3 (2,28 g, 16,53 mmoles, 5,0 equiv) y 2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (616,84 mg, 3,31 mmoles, 1,0 equiv). La disolución se agitó a 80 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en H2O (30 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 × 30 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla se purificó por cromatografía en gel de sílice (20/1 a 3/1 de éter de petróleo/EtOAc) dando el producto (1,6 g, 66,7 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C27H39N7O7: 574,30; observado 574,4.
Etapa 3: Síntesis de ácido 2-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)pilimidin-2-il)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A una disolución de 2-(4-(5-((bis(terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo (1,4 g, 2,44 mmoles, 1,0 equiv) en THF (6 ml) y EtOH (6 ml) a 0 °C se añadió una disolución de LiOH•H2O (512,07 mg, 12,20 mmoles, 5,0 equiv) en H2O (3 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Entonces se concentró la mezcla a presión reducida para retirar el THF y el EtOH. La fase acuosa se ajustó a pH 3 con HCl 0,1 M y la suspensión resultante se filtró. La torta sólida se secó a presión reducida dando el producto (613,14 mg, 55,6 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C20H27N7O5: 446,22; observado 446,2.
Elemento estructural I. N-[(terc-butoxi)carbonil]-N-({2-[(3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il]pirimidin-5-il}metil)carbamato de terc-butilo.
Figure imgf000248_0002
Etapa 1: Síntesis de (R)-terc-butil-N-terc-butoxicarbonil-((2-(3-(((terc-butildifenilsilil)-oxi)metil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)carbamato
A una disolución de terc-butil-N-terc-butoxicarbonil-((2-cloropirimidin-5-il)metil)carbamato (24,24 g, 70,51 mmoles, 1,0 equiv) en MeCN (300 ml) se añadió (R)-2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)piperazina (25 g, 70,51 mmoles, 1,0 equiv) y K2CO3 (29,24 g, 211,53 mmoles, 3,0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (200 ml), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→100 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado (46,5 g, 94 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de N-[(terc-butoxi)carbonil]-N-({2-[(3R)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il]pirimidin-5-il}metil)carbamato de terc-butilo
A una disolución de (R)-terc-butil-N-terc-butoxicarbonil-((2-(3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)carbamato (12 g, 18,13 mmoles, 1,0 equiv) en THF (120 ml) se añadió TBAF (1 M, 23,93 ml, 1,3 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en H2O (300 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 80 ml). Las fases orgánicas combinadas se combinaron, se lavaron con salmuera (80 ml), se secaron, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→20 % de MeOH/DCM) dio el producto deseado (5 g, 64 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Elemento estructural J. Ácido 2-{4-[5-({[(terc-butoxi)carbonil]amino)metil)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000249_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-(5-(((di-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)-2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de (R)-etilo
A una disolución de (R)-terc-butil-N-terc-butoxicarbonil-N-((2-(3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)carbamato (31,5 g, 45,21 mmoles, 1,0 equiv) en MeCN (350 ml) se añadió 2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (8,44 g, 45,21 mmoles, 1,0 equiv) y K2CO3 (18,75 g, 135,63 mmoles, 3,0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (150 ml) y se filtró para retirar las sales inorgánicas. El filtrado se concentró entonces a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→100 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado (33,5 g, 89 % de rendimiento).
Etapa 2: Síntesis de 2-(4-(5-(((di-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de (R)-etilo
A una disolución de 2-(4-(5-(((di-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)-2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de (R)-etilo (36,5 g, 44,95 mmoles, 1,0 equiv) en THF (300 ml) se añadió TBAF (1 M, 59,33 ml, 1,32 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, momento en el que la mezcla de reacción se vertió en H2O (500 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 × 150 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→100 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado (17 g, 64 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Etapa 3: Síntesis de ácido (R)-2-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A una disolución de 2-(4-(5-(((di-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de (R)-etilo (17 g, 29,64 mmoles, 1,0 equiv) en H2O (160 ml), EtOH (80 ml) y THF (160 ml) se añadió LiOH•H2O (4,97 g, 118,54 mmoles, 4,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 16 h. A la mezcla se añadió entonces LiOH•H2O (1,01 g, 24,00 mmoles, 0,81 equiv) y la mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 9 h adicionales. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con H2O (150 ml) y se concentró a presión reducida para retirar el THF y el EtOH. La mezcla se acidificó (pH = 5) con HCl 1 N, se filtró y la torta de filtración se lavó con H2O (2 × 30 ml). La torta de filtración se secó a presión reducida proporcionando el producto deseado (9,2 g, 67 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C20H27N7O5: 446,22; observado 446,1.
Elemento estructural K. N-[(terc-butoxi)carbonil]-N-(12-[(3S)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il]pirimidin-5-il}metil)carbamato de terc-butilo.
Figure imgf000250_0001
Este elemento estructural se prepara por un proceso similar a aquél para el Elemento estructural I utilizando [(2S)-piperazin-2-il]metanol.
Elemento estructural L. Ácido 2-[(2S)-4-[5-({[(terc-butoxi)carbonil]amino}metil)pirimidin-2-il]-2-(hidroximetil)piperazin-1-il]pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000250_0002
Este elemento estructural se prepara a partir del Elemento estructural K por un proceso similar a aquél para el Elemento estructural J.
Elemento estructural M.2-[(3R)-3-(Hidroximetil)piperazin-1-il]-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxilato de terc-butilo.
Figure imgf000250_0003
Etapa 1: Síntesis de 2-(3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)-metil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una disolución de (R)-2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)piperazina (25 g, 70,51 mmoles, 1,0 equiv) en MeCN (250 ml) se añadió K2CO3 (29,24 g, 211,53 mmoles, 3,0 equiv) y 2-cloro-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (17,12 g, 63,46 mmoles, 0,9 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 17 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→100 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado (31 g, 73,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C33H45N5O3Si: 588,34; observado 588,2.
Etapa 2: Síntesis de 2-(3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una mezcla de 2-(3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (R)-terc-butilo (12 g, 20,41 mmoles, 1,0 equiv) en THF (120 ml) se añadió TBAF (1,0 M, 24,50 ml, 1,2 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se vertió en H2O (100 ml), y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 × 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→10 % de MeOH/DCM) dio el producto deseado (6 g, 84,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C17H27N5O3: 350,22; observado 350,2.
Elemento estructural N. Ácido 2-[(2R)-4-{6-[(terc-butoxi)carbonil]-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}-2-(hidroximetil)piperazin-1-il]pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000251_0001
Este elemento estructural se prepara a partir del Elemento estructural M por un proceso similar a aquél para el Elemento estructural J.
Elemento estructural O.2-[(3S)-3-(Hidroximetil)piperazin-1-il]-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxilato de terc-butilo.
Figure imgf000251_0002
Este elemento estructural se prepara por un proceso similar a aquél para el Elemento estructural I utilizando 2-cloro-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo y [(2S)-piperazin-2-il]metanol.
Elemento estructural P. Ácido 2-[(2S)-4-16-[(terc-butoxi)carbonil]-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}-2-(hidroximetil)piperazin-1-il]pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000251_0003
Este elemento estructural se prepara a partir del Elemento estructural O por un proceso similar a aquél para el Elemento estructural J.
Elemento estructural Q. N-[(terc-Butoxi)carbonil]-N-({2-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]piperazin-1-il]pirimidin-5-il}metil)carbamato de terc-butilo.
Figure imgf000251_0004
Etapa 1: Síntesis de 2-(dimetilcarbamoil)piperazin-1,4-dicarboxilato de (R)-dibencilo
A una disolución de CDI (12,21 g, 75,30 mmoles, 1,2 equiv) en DCM (300 ml) a 0 °C se añadió ácido (R)-1,4-bis((benciloxi)carbonil)piperazin-2-carboxílico (25 g, 62,75 mmoles, 1,0 equiv). La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h, momento en el que se añadió dimetilamina (8,51 ml, 92,87 mmoles, 1,5 equiv, HCl). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se añadió entonces a H2O (200 ml), y la fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (2 × 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 × 50 ml), se secaron, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (50→100 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado (23,5 g, 88,0 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 2-((dimetilamino)metil)piperazin-1,4-dicarboxilato de (S)-dibencilo
A una disolución de 2-(dimetilcarbamoil)piperazin-1,4-dicarboxilato de (R)-dibencilo (28 g, 65,81 mmoles, 1,0 equiv) en THF (300 ml) a 0 °C se añadió BH3•Me2S (10 M, 13,16 ml, 2,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó entonces a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y entonces se añadió MeOH (50 ml). Después de agitar durante 1 h adicional, la mezcla se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (50→100 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado (18 g, 66,5 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Etapa 3: Síntesis de (R)-N,N-dimetil-1-(piperazin-2-il)metanamina
A una disolución de 2-((dimetilamino)metil)piperazin-1,4-dicarboxilato de (S)-dibencilo (18 g, 43,74 mmoles, 1,0 equiv) en EtOAc (200 ml) se añadió Pd/C (1,5 g, 10 % en peso). La suspensión se desgasificó a presión reducida y se purgó con H2 tres veces. La suspensión se agitó bajo H2 (30 psi) a 30 °C durante 5 h. Entonces se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando el producto deseado (6 g, 95,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Etapa 4: Síntesis de N-terc-butoxicarbonil-N-((2-((3S)-3-((dimetilamino)metil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo
A una disolución de (R)-N,N-dimetil-1-(piperazin-2-il)metanamina (2,8 g, 19,55 mmoles, 1,0 equiv) en MeCN (40 ml) se añadió N-terc-butoxicarbonil-N-((2-cloropirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo (6,72 g, 19,55 mmoles, 1,0 equiv) y K2CO3 (5,40 g, 39,10 mmoles, 2,0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 24 h. Entonces se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOAc (3 × 10 ml). El filtrado se concentró entonces a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→100 % de MeOH/EtOAc) dio el producto deseado (5,3 g, 57,8 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C22H38N6O4: 451,31; observado 451,2.
Elemento estructural R. Ácido 2-[(2S)-4-[5-({[(terc-butoxi)carbonil]amino}metil)pirimidin-2-il]-2-[(dimetilamino)metil]piperazin-1-il]pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000252_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-(5-(((bi-terc-butoxicarbonil)amino)metil) pirimidin-2-il)-2-((dimetilamino)metil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de (S)-etilo
A una disolución de ((2-(3-((dimetilamino)metil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)carbamato de (S)-terc-butil-N-terc-butoxicarbonilo (3,26 g, 7,24 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (30 ml) se añadió Et3N (3,02 ml, 21,71 mmoles, 3,0 equiv) y 2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (1,47 g, 7,86 mmoles, 1,1 equiv). La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h y entonces se concentró a presión reducida proporcionando el producto deseado (4,35 g, en bruto) como una disolución en DMF (30 ml), que se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C29H44N8O6: 601,35; observado 601,5.
Etapa 2: Síntesis de ácido (S)-2-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-pirimidin-2-il)-2-((dimetilamino)metil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A una disolución de 2-(4-(5-(((bi-terc-butoxicarbonil)amino)metil)-pirimidin-2-il)-2-((dimetilamino)metil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de (S)-etilo (4,35 g, 7,24 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (30 ml) se añadió DMF (50 ml), EtOH (30 ml) y H2O (30 ml). A la disolución se añadió entonces LiOH•H2O (3 g, 71,50 mmoles, 9,9 equiv) a 50 °C. La reacción se agitó a 50 °C durante 36 h. La mezcla se enfrió entonces hasta temperatura ambiente, se neutralizó con HCl 0,5 N y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía de fase inversa (2→30 % de MeCN/H2O) dio el producto deseado (1,15 g, 34 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C22H32N8O4: 473,26; observado 473,3.
Elemento estructural S. N-[(terc-Butoxi)carbonil]-N-({2-[(3R)-3-[(dimetilamino)metil]piperazin-1-il]pirimidin-5-il}metil)carbamato de terc-butilo.
Figure imgf000253_0001
Este elemento estructural se prepara por un proceso similar a aquél para el Elemento estructural I utilizando dimetil({[(2S)-piperazin-2-il]metil})amina.
Elemento estructural T. Ácido 2-[(2R)-4-[5-({[(terc-butoxi)carbonil]amino}metil)pirimidin-2-il]-2-[(dimetilamino)metil]piperazin-1-il]pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000253_0002
Este elemento estructural se prepara a partir del Elemento estructural S por un proceso similar a aquél para el Elemento estructural J.
Elemento estructural U. 2-[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]piperazin-1-il]-SH,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxilato de terc-butilo.
Figure imgf000253_0003
A una disolución de 2-cloro-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (4,80 g, 17,80 mmoles, 1,4 equiv) en MeCN (45 ml) se añadió K2CO3 (10,42 g, 75,40 mmoles, 3,0 equiv) y (R)-N,N-dimetil-1-(piperazin-2-il)metanamina (3,6 g, 25,13 mmoles, 1,0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 8 h. La mezcla se enfrió entonces hasta temperatura ambiente, se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOAc (50 ml). A la fase orgánica se añadió H2O (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (8→67 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado (6,5 g, 63,5 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Elemento estructural V. Ácido 2-[(2S)-4-{6-[(terc-butoxi)carbonil]-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}-2-[(dimetilamino)metil]piperazin-1-il]pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000253_0004
Etapa 1: Síntesis de 2-(3-((dimetilamino)metil)-4-(5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una disolución de 2-(3-((dimetilamino)metil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (S)-terc-butilo (3 g, 7,97 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (70 ml) a 0 °C se añadió NaH (382,44 mg, 9,56 mmoles, 60 % en peso, 1,2 equiv). La suspensión se agitó a 0 °C durante 0,5 h, entonces se añadió 2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (1,49 g, 7,97 mmoles, 1 equiv) en DMF (50 ml), gota a gota. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La mezcla se enfrió entonces hasta 0 °C y se vertió en H2O (360 ml). La suspensión se filtró, y la torta de filtración se lavó con H2O (30 ml) y se secó a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (6 %→33 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado (1,8 g, 39,6 % de rendimiento) como un aceite marrón.
Etapa 2: Síntesis de ácido (S)-2-(4-(6-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-((dimetilamino)metil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A una disolución de 2-(3-((dimetilamino)metil)-4-(5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,1 g, 2,09 mmoles, 1,0 equiv) en THF (5 ml), EtOH (2,5 ml) y H2O (2,5 ml) se añadió LiOH•H2O (175,30 mg, 4,18 mmoles, 2,0 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, momento en el que el pH se ajustó a 7 mediante la adición de HCl 1 N a 0 °C. La mezcla se concentró a presión reducida para retirar el THF y el MeOH. La suspensión resultante se filtró, y la torta de filtración se lavó con H2O (5 ml) y se secó a presión reducida proporcionando el producto deseado (680 mg, 65,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C24H34N8O4: 499,28; observado 499,2.
Elemento estructural W. 2-[(3R)-3-[(Dimetilamino)metil]piperazin-1-il]-SH,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxilato de terc-butilo.
Figure imgf000254_0001
Este elemento estructural se prepara por un proceso similar a aquél para el Elemento estructural I utilizando 2-cloro-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo y dimetil({[(2S)-piperazin-2-il]metil})amina.
Elemento estructural X. Ácido 2-[(2R)-4-{6-[(terc-butoxi)carbonil]-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}-2-[(dimetilamino)metil]piperazin-1-il]pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000254_0002
Este elemento estructural se prepara a partir del Elemento estructural W por un proceso similar a aquél para el Elemento estructural J.
Elemento estructural Y. (2R)-4-16-[(terc-Butoxi)carbonil]-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}piperazin-2-carboxilato de terc-butilo.
Figure imgf000254_0003
Etapa 1: Síntesis de ácido (R)-1,4-bis((benciloxi)carbonil)piperazin-2-carboxílico
A una disolución de ácido (R)-piperazin-2-carboxílico (70 g, 344,71 mmoles, 1,0 equiv, 2HCl) en dioxano (1120 ml) y H2O (700 ml) se añadió 50 % de NaOH ac. hasta que la disolución tuvo pH=11. Se añadió cloroformiato de bencilo (156,82 ml, 1,10 moles, 3,2 equiv) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. A la disolución se añadió entonces H2O (1200 ml) y la fase acuosa se lavó con MTBE (3 × 800 ml). La fase acuosa se ajustó a pH=2 con HCl concentrado (12 N) y se extrajo con EtOAc (2 × 1000 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando el producto deseado (137 g, 99,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C21H22N2O6: 399,16; observado 399,2.
Etapa 2: Síntesis de piperazin-1,2,4-tricarboxilato de (R)-1,4-dibencil-2-terc-butilo
A una disolución de ácido (R)-1,4-bis((benciloxi)carbonil)piperazin-2-carboxílico (50 g, 125,50 mmoles, 1,0 equiv) en tolueno (500 ml) a 80 °C se añadió 1,1-di-terc-butoxi-N,N-dimetilmetanamina (57,17 ml, 238,45 mmoles, 1,9 equiv). La disolución se agitó a 80 °C durante 2 h, momento en el que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc (300 ml) y H2O (500 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 × 500 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0 %→25 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado (35 g, 61,2 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C25H30N2O6: 477,20; observado 477,1.
Etapa 3: Síntesis de piperazin-2-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una disolución de piperazin-1,2,4-tricarboxilato de (R)-1,4-dibencil-2-terc-butilo (35 g, 77,01 mmoles, 1,0 equiv) en EtOAc (350 ml) se añadió Pd/C (10 g, 10 % en peso). La suspensión se desgasificó a presión reducida y se purgó con H2 tres veces. La mezcla se agitó bajo H2 (30 psi) a 30 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de Celite, el residuo se lavó con MeOH (5 × 200 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando el producto deseado (14 g, 79,6 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C9H19N2O2: 187,15; observado 187,1.
Etapa 4: Síntesis de 2-(3-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una disolución de (2R)-piperazin-2-carboxilato de terc-butilo (12 g, 64,43 mmoles, 1,0 equiv) en MeCN (200 ml) se añadió K2CO3 (17,81 g, 128,86 mmoles, 2,0 equiv) y 2-cloro-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (17,38 g, 64,43 mmoles, 1,0 equiv). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 12 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró, el residuo se lavó con EtOAc (3 × 150 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0 %→100 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado (19 g, 69,2 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C21H33N5O4: 420,26; observado 420,2.
Elemento estructural Z. Ácido 4-amino-2-[(2R)-2-[(terc-butoxi)carbonil]-4-{6-[(terc-butoxi)carbonil]-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}piperazin-1-il]pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000255_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-(4-amino-5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)-3-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una disolución con agitación de 2-(3-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (R)-terc-butilo (12 g, 28,60 mmoles, 1,0 equiv) en MeCN (150 ml) se añadió K2CO3 (7,91 g, 57,20 mmoles, 2,0 equiv) y 4-amino-2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (6,92 g, 34,32 mmoles, 1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 12 h, momento en el que la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0 %→17 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado (16 g, 91,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C28H40N8O6: 585,32; observado 585,1.
Etapa 2: Síntesis de ácido (R)-4-amino-2-(2-(terc-butoxicarbonil)-4-(6-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A dos lotes separados realizados en paralelo que contenía cada uno una disolución de 2-(4-(4-amino-5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)-3-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (R)-terc-butilo (7 g, 11,97 mmoles, 1,0 equiv) en THF (70 ml), EtOH (35 ml) y H2O (35 ml) se añadió LiOH•H2O (2,01 g, 47,89 mmoles, 4,0 equiv). Las mezclas se agitaron a 60 °C durante 3 h, momento en el que las dos mezclas de reacción se combinaron, y se ajustaron a pH=7 con HCl 1 N. La mezcla se concentró a presión reducida para retirar el THF y el EtOH, se filtró y el residuo se secó a presión reducida. El residuo se agitó en MTBE (100 ml) durante 10 min, se filtró y el residuo se secó a presión reducida proporcionando el producto deseado (8,02 g, 55,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C26H36N8O6:557,29; observado 557,3.
Elemento estructural AA. (2S)-4-{6-[(terc-Butoxi)carbonil]-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}piperazin-2-carboxilato de terc-butilo.
Figure imgf000256_0001
Este elemento estructural se prepara por un proceso similar a aquél para el Elemento estructural I utilizando 2-cloro-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato y terc-butilo (2S)-piperazin-2-carboxilato de terc-butilo.
Elemento estructural AB. Ácido 4-amino-2-[(2S)-2-[(terc-butoxi)carbonil]-4-16-[(terc-butoxi)carbonil]-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}piperazin-1-il]pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000256_0002
Este elemento estructural se prepara a partir del Elemento estructural AA por un proceso similar a aquél para el Elemento estructural J utilizando 4-amino-2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo.
Elemento estructural AC. Ácido 4-amino-2-(4-{6-[(terc-butoxi)carbonil]-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000256_0003
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-(4-amino-5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 2-(piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (8,3 g, 25,99 mmoles, 1,0 equiv) y 4-amino-2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (5,24 g, 25,99 mmoles, 1,0 equiv) en MeCN (100 ml) se añadió a K2CO3 (7,18 g, 51,97 mmoles, 2,0 equiv). La reacción se agitó a 80 °C durante 12 h. La reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente, se añadió DCM (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La suspensión se filtró, y la torta de filtración se lavó con DCM (6 × 100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con EtOAc (30 ml), se filtró y entonces la torta de filtración se secó a presión reducida proporcionando el producto deseado (8,7 g, 65,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
Etapa 2: Síntesis de ácido 4-amino-2-(4-(6-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A una disolución de 2-(4-(4-amino-5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (8,7 g, 17,95 mmoles, 1,0 equiv) en THF (120 ml), EtOH (60 ml) y H2O (60 ml) se añadió LiOH•H2O (1,51 g, 35,91 mmoles, 2,0 equiv). La mezcla se agitó a 55 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró entonces a presión reducida para retirar el EtOH y el THF, y la mezcla de reacción se ajustó a pH=6 mediante la adición de HCl 1 N. El precipitado se filtró, y la torta de filtración se lavó con H2O (3 × 50 ml) y entonces se secó a presión reducida proporcionando el producto deseado (7,3 g, 89,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C21H28N8O4: 457,23; observado 457,2.
Elemento estructural AD. Ácido 4-amino-2-{4-[5-({[(terc-butoxi)carbonil]amino}metil)pirimidin-2-il] piperazin-1-il} pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000257_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-amino-2-(4-(5-(((di-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo
A una disolución de terc-butil-N-terc-butoxicarbonil-N-((2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)carbamato (8,3 g, 21,09 mmoles, 1,0 equiv) en MeCN (100 ml) se añadió 4-amino-2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (4,04 g, 20,04 mmoles, 0,95 equiv) y K2CO3 (8,75 g, 63,28 mmoles, 3,0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 3 h. La reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente, se añadió DCM (150 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La suspensión se filtró, la torta de filtración se lavó con DCM (3 × 100 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0 %→100 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado (8,35 g, 67 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de ácido 4-amino-2-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A una disolución de 4-amino-2-(4-(5-(((di-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo (8,3 g, 14,86 mmoles, 1,0 equiv) en H2O (70 ml), EtOH (36 ml) y THF (80 ml) se añadió LiOH•H2O (2,49 g, 59,43 mmoles, 4,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 16 h. La mezcla se concentró entonces a presión reducida para retirar el THF y el EtOH. La mezcla se diluyó con H2O (55 ml) y se ajustó a pH=6 mediante la adición de HCl 1 N. La mezcla se filtró, y la torta de filtración se lavó con H2O (2 × 20 ml). La torta sólida se secó a presión reducida proporcionando el producto deseado (5,5 g, 84 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C19H26N8O4: 431,22; observado 431,4.
Elemento estructural AE. Ácido 4-amino-2-[(2R)-4-16-[(terc-butoxi)carbonil]-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-ill-2-(hidroximetil)piperazin-1-il]pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000257_0002
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-(4-amino-5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)-3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una disolución de 2-(3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil) piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (R)-terc-butilo (17,2 g, 29,26 mmoles, 1,0 equiv) en MeCN (200 ml) se añadió K2CO3 (12,13 g, 87,78 mmoles, 3,0 equiv) y 4-amino-2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (6,37 g, 31,60 mmoles, 1,08 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 18 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0 %→33 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado (20,3 g, 90,6 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C40H52N8O5Si: 753,39; observado 753,4.
Etapa 2: Síntesis de ácido (R)-4-amino-2-(4-(6-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A una disolución de 2-(4-(4-amino-5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)-3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (R)-terc-butilo (20,3 g, 26,96 mmoles, 1,0 equiv) en THF (200 ml) se añadió TBAF (1,0 M, 50,75 ml, 1,9 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se vertió entonces en H2O (200 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 × 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 × 100 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0 %→20 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado (12 g, 85,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C24H34N8O5: 515,28; observado 515,4.
Etapa 3: Síntesis de ácido (R)-4-amino-2-(4-(6-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A una disolución de ácido (R)-4-amino-2-(4-(6-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico (12 g, 23,32 mmoles, 1,0 equiv) en THF (100 ml), EtOH (30 ml) y H2O (30 ml) se añadió LiOH•H2O (5,87 g, 139,92 mmoles, 6,0 equiv). La mezcla se agitó a 50 °C durante 22 h. La mezcla se concentró entonces a presión reducida para retirar el THF y el EtOH. La fase acuosa se neutralizó con HCl 1 N y el precipitado resultante se filtró. La torta de filtración se lavó con H2O (50 ml) y se secó a presión reducida. El filtrado se extrajo con DCM (8 × 60 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 × 50 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se combinó con la torta de filtración inicial y el sólido se disolvió en DCM (150 ml) y se concentró a presión reducida proporcionando el producto deseado (9,76 g, 85,2 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C22H30N8O5: 487,24; observado 487,2.
Elemento estructural AF. Ácido 4-amino-2-[(2S)-4-{6-[(terc-butoxi)carbonil]-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}-2-(hidroximetil)piperazin-1-il]pirimidin-5-carboxílico
Figure imgf000258_0001
Este elemento estructural se prepara a partir del Elemento estructural O por un proceso similar a aquél para el Elemento estructural J utilizando 4-amino-2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo.
Elemento estructural AG. Ácido 2-((2-(4-(5-((di-(terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)(metil)amino)acético.
Figure imgf000258_0002
A una disolución de N-terc-butoxicarbonil-N-((2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo (4,88 g, 12,39 mmoles, 1,0 equiv) en EtOAc (40 ml) se añadió 4-metilmorfolino-2,6-diona (1,6 g, 12,39 mmoles, 1,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, entonces mezcla de reacción se concentró a presión reducida dando el producto en bruto. El residuo se trituró con EtOAc (15 ml) y se filtró dando el producto (5,65 g, 87,2 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C24H39N6O7: 523,28; observado 523,3.
Elemento estructural AH. N-terc-Butoxicarbonil-N-((2-(4-(3-(2-piperazin-1-iletoxi)propanoil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo.
Figure imgf000258_0003
Etapa 1: Síntesis de 4-(2-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropoxi)etil)piperazin-1-carboxilato de bencilo A una disolución de 3-(2-bromoetoxi)propanoato de terc-butilo (35 g, 138,27 mmoles, 1,0 equiv) y piperazin-1-carboxilato de bencilo (31,14 ml, 138,27 mmoles, 1,0 equiv, HCl) en MeCN (420 ml) se añadió K2CO3 (57,33 g, 414,80 mmoles, 3,0 equiv). La reacción se agitó a 80 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la suspensión se filtró. La torta de filtración se lavó con EtOAc (3 × 50 ml) y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida dando el producto en bruto. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5/1 a 0/1 de éter de petróleo/EtOAc) dando el producto (46 g, 84,8 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Etapa 2: Síntesis de ácido 3-(2-(4-((benciloxi)carbonil)piperazin-1-il)etoxi)propanoico
Una disolución de 4-(2-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropoxi)etil)piperazin-1-carboxilato de bencilo (21 g, 53,50 mmoles, 1,0 equiv) en TFA (160 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y entonces se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/0 a 4/1 de EtOAc/MeOH) dando el producto (20,4 g, 84,7 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C17H24N2O5: 337,18; observado 337,1.
Etapa 3: Síntesis de 4-(2-(3-(4-(5-(((di-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etil)piperazin-1-carboxilato de bencilo
A una disolución de ácido 3-(2-(4-((benciloxi)carbonil)piperazin-1-il)etoxi)propanoico (20,2 g, 44,85 mmoles, 1,0 equiv, TFA) en DCM (500 ml) se añadió HATU (25,58 g, 67,27 mmoles, 1,5 equiv) y DIPEA (17,39 g, 134,55 mmoles, 23,44 ml, 3,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y entonces se añadió N-terc-butoxicarbonil-N-((2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo (14,12 g, 35,88 mmoles, 0,8 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y entonces se enfrió rápidamente con NH4Cl sat. (500 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 × 300 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó con anhidro Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida dando el producto en bruto. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0/1 de éter de petróleo/EtOAc a 10/1 DCM/MeOH) dando el producto (29 g, 90,8 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C36H53N7O8: 712,41; observado 712,4.
Etapa 4: Síntesis de N-terc-butoxicarbonil-N-((2-(4-(3-(2-piperazin-1-iletoxi)propanoil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo
A una disolución de 4-(2-(3-(4-(5-(((di-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etil)piperazin-1-carboxilato (5 g, 7,02 mmoles, 1,0 equiv) en EtOAc (150 ml) se añadió Pd/C (2 g, 10 % en peso). La suspensión se desgasificó y se purgó con H2 y entonces se agitó bajo H2 (30 psi) a 30 °C durante 3 h. La suspensión se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. La torta de filtración se lavó con MeOH (15 × 100 ml) y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida dando el producto (12 g, 89,9 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C28H47N7O6: 578,37; observado 578,5.
Elemento estructural AI.2-(Piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo.
Figure imgf000259_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo
A una disolución de piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (11,94 g, 53,59 mmoles, 1,0 equiv, HCl) y 2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (10 g, 53,59 mmoles, 1,0 equiv) en MeCN (100 ml) se añadió K2CO3 (7,41 g, 53,59 mmoles, 1,0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 17 h y luego se vertió en H2O (200 ml). La mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con H2O (80 ml) y se secó a presión reducida dando el producto (15,76 g, 82 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de 2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo
A una disolución de 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo (15,7 g, 46,67 mmoles, 1,0 equiv) en EtOAc (150 ml) se añadió HCl/EtOAc (150 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 9 h. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOAc (100 ml). El sólido se secó a presión reducida dando el producto (12,55 g, 96 % de rendimiento, HCl) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C11H16N4O2: 237,14; observado 237,3.
Elemento estructural AJ. Ácido 2-(4-(2-(3-(4-(5-(((di-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000260_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-(2-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo A una disolución de 2-piperazin-1-ilpirimidin-5-carboxilato de etilo (17,92 g, 75,85 mmoles, 1,2 equiv) y 3-(2-bromoetoxi)propanoato de terc-butilo (16 g, 63,21 mmoles, 1,0 equiv) en MeCN (200 ml) se añadió K2CO3 (17,47 g, 126,42 mmoles, 2,0 equiv). La reacción se agitó a 80 °C durante 12 h y entonces la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se suspendió en éter de petróleo (200 ml) y se agitó durante 20 min a 0 °C y entonces se filtró. El sólido se secó a presión reducida dando el producto (19,4 g, 75,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Etapa 2: Síntesis de ácido 3-(2-(4-(5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)propanoico
Una disolución de 2-(4-(2-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo (19,4 g, 47,49 mmoles, 1,0 equiv) en TFA (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró entonces a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (50/1 a 1/1 de EtOAc/MeOH) dando el producto (18 g, 81,3 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Etapa 3: Síntesis de 2-(4-(2-(3-(4-(5-(((di-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo
A una disolución de ácido 3-(2-(4-(5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)propanoico (13 g, 27,87 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (200 ml) se añadió HATU (15,90 g, 41,81 mmoles, 1,5 equiv) y DIPEA (19,42 ml, 111,49 mmoles, 4,0 equiv). La reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 30 min y entonces se añadió N-terc-butoxicarbonil-N-[(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)metil]carbamato de terc-butilo (10,97 g, 27,87 mmoles, 1,0 equiv). La mezcla se agitó a durante 2 h y luego se vertió en una disolución sat. de NH4Cl (200 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 × 200 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 × 20 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (100/1 a 9/1 de EtOAc/MeOH) dando el producto (17 g, 79,0 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Etapa 4: Síntesis de ácido 2-(4-(2-(3-(4-(5-(((di-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A una disolución de 2-(4-(2-(3-(4-(5-(((di-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo (11 g, 15,11 mmoles, 1,0 equiv) en THF (40 ml), EtOH (10 ml) y H2O (20 ml) se añadió LiOH●H2O (1,27 g, 30,23 mmoles, 2,0 equiv). La mezcla se agitó entonces a 35 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (30 ml) y la fase acuosa se ajustó a pH = 7 mediante la adición de HCl (1 N). La mezcla se concentró entonces a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa (20/1 a 3/1 de H2O/MeCN) dando el producto (6,1 g, 67,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C33H49N9O8: 700,38; observado 700,4.
Elemento estructural AK. Ácido 2-(4-(2-(3-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000261_0001
A una disolución de 2-(4-(2-(3-(4-(5-(((di-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo (5,4 g, 7,42 mmoles, 1,0 equiv) en THF (40 ml), EtOH (10 ml) y H2O (10 ml) se añadió LiOH●H2O (933,92 mg, 22,26 mmoles, 3,0 equiv). La mezcla se agitó entonces a 30 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se extrajo entonces con EtOAc (2 × 50 ml) y la fase acuosa se ajustó a pH = 7 mediante la adición de HCl (1 N). La disolución se concentró entonces a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa (20/1 a 3/1 de H2O/MeCN) dando el producto (1,01 g, 22,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C28H41N9O6: 600,33; observado 600,2.
Elemento estructural AL. Ácido 4-{4-[2-(3-{4-[5-({[(terc-butoxi)carbonil]amino}metil)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}-3-oxopropoxi)etil]piperazin-1-il}-4-oxobutanoico.
Figure imgf000261_0002
A una disolución de N-terc-butoxicarbonil-N-((2-(4-(3-(2-piperazin-1-iletoxi)propanoil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo (1,0 equiv) en DCM se añade anhídrido succínico (1,2 equiv) y Et3N (2,0 equiv). La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se consume el material de partida, como se ha determinado por análisis de LCMS. La mezcla de reacción se concentra entonces a presión reducida dando el producto en bruto. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice proporcionando el producto.
Elemento estructural AM. Ácido 2-(4-(4-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-4-oxobutil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000261_0003
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-(4-(terc-butoxi)-4-oxobutil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo
A una disolución de clorhidrato de 2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo (10 g, 36,67 mmoles, 1,0 equiv, HCl) y 4-bromobutanoato de terc-butilo (8,18 g, 36,67 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (100 ml) se añadió Et3N (15,31 ml, 110,00 mmoles, 3,0 equiv). La mezcla se agitó a 130 °C durante 14 h. La mezcla se vertió entonces en H2O (400 ml) y la disolución se extrajo con EtOAc (3 × 150 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5/1 a 1/1 de éter de petróleo/EtOAc) dando el producto (9,5 g, 68,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z:
[M H] calculado para C19H30N4O4: 379,24; observado 379,2, 380,2.
Etapa 2: Síntesis de clorhidrato de ácido 4-(4-(5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)butanoico
A una disolución de 2-(4-(4-(terc-butoxi)-4-oxobutil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo (9,5 g, 25,10 mmoles, 1,0 equiv) en EtOAc (100 ml) se añadió HCl/EtOAc (500 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 h y entonces la disolución se concentró a presión reducida dando el producto (9,6 g, 96,8 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C15H22N4O4: 323,17; observado 323,2.
Etapa 3: Síntesis de ácido etil-2-(4-(4-(4-(5-(((di-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-4-oxobutil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A una disolución de clorhidrato de ácido 4-(4-(5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)butanoico (5 g, 15,51 mmoles, 1,0 equiv) y N-terc-butoxicarbonil-N-((2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo (6,10 g, 15,51 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (150 ml) se añadió DIPEA (8,11 ml, 46,53 mmoles, 3,0 equiv) y HATU (7,08 g, 18,61 mmoles, 1,2 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y entonces la disolución se vertió en H2O (600 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 200 ml) y entonces la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (50/1 a 15/1 de DCM/MeOH) dando el producto (6,3 g, 58,2 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C34H51N9O7: 698,40; observado 698,6.
Etapa 4: Síntesis de ácido 2-(4-(4-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-4-oxobutil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A una disolución de 2-(4-(4-(4-(5-((bis(terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-4-oxobutil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo (4,5 g, 6,45 mmoles, 1,0 equiv) en EtOH (7 ml) y THF (28 ml) se añadió una disolución de LiOH•H2O (541,17 mg, 12,90 mmoles, 2,0 equiv) en H2O (7 ml). La mezcla se agitó a 30 °C durante 8 h, entonces se añadió LiOH•H2O adicional (541 mg, 12,90 mmoles, 2,0 equiv). Después de agitar durante 8 h adicionales a 30 °C, la disolución se concentró a presión reducida. Se añadió H2O (20 ml) y disolución se ajustó a pH 3 con HCl 1 N. La suspensión se filtró y el sólido se secó a presión reducida dando el producto (3,2 g, 79,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C27H39N9O5: 570,32; observado 570,3.
Elemento estructural AN. Ácido 2-(4-(2-(2-(4-(6-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000262_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-carboxilato de bencilo
A una disolución de clorhidrato de piperazin-1-carboxilato de bencilo (41,09 g, 160,04 mmoles, 1,0 equiv, HCl) en MeCN (200 ml) se añadió K2CO3 (66,36 g, 480,13 mmoles, 3,0 equiv) y 2-bromoetanol (20 g, 160,04 mmoles, 1,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h, momento en el que se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtración se lavó con EtOAc (100 ml) y el filtrado se lavó entonces con H2O (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (5→25 % de MeOH/EtOAc) dio el producto deseado como un sólido amarillo (20 g, 47 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C14H20N2O3: 265,16; observado 264,9.
Etapa 2: Síntesis de 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (198,72 g, 1,07 moles, 1,0 equiv) en MeCN (1500 ml) se añadió 2-bromoetanol (240 g, 1,92 moles, 1,8 equiv) y K2CO3 (221,19 g, 1,60 moles, 1,5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h, momento en el que la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→714 % de MeOH/EtOAc) dio el producto deseado como un sólido blanco (146 g, 59 % de rendimiento).
Etapa 3: Síntesis de 4-(2-bromoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (45 g, 195,39 mmoles, 1,0 equiv) en THF (600 ml) se añadió trifenilfosfina (97,38 g, 371,25 mmoles, 1,9 equiv) y CBr4 (116,64 g, 351,71 mmoles, 1,8 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se combinaron dos lotes separados, y la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (1→25 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado como un sólido amarillo claro (31 g, 27 % de rendimiento).
Etapa 4: Síntesis de 4-(2-(2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)etoxi)etil)piperazin-1-carboxilato de bencilo A una disolución de 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-carboxilato de bencilo (18 g, 68,10 mmoles, 1,0 equiv) en tolueno (200 ml) se añadió NaNH2 (26,57 g, 680,99 mmoles, 10,0 equiv). Se añadió 4-(2-bromoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (25 g, 85,27 mmoles, 1,25 equiv) y la mezcla se calentó hasta 90 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en H2O (700 ml) a 0 °C. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 240 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con H2O (350 ml) y salmuera sat. (2 × 200 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→12 % de MeOH/EtOAc) dio el producto deseado como un aceite amarillo claro (20 g, 62 % de rendimiento).
Etapa 5: Síntesis de 4-(2-(2-(piperazin-1-il)etoxi)etil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 4-(2-(2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)etoxi)etil)piperazin-1-carboxilato de bencilo (20 g, 41,96 mmoles, 1,0 equiv) en EtOAc (180 ml) se añadió Pd/C (8 g, 10 % en peso). La suspensión se desgasificó a presión reducida y se purgó con H2 tres veces. La mezcla se agitó bajo H2 (30 psi) a 35 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró entonces, y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→100 % de MeOH/EtOAc) dio el producto deseado como un aceite incoloro (10,8 g, 75 % de rendimiento).
Etapa 6: Síntesis de 2-(4-(2-(2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)etoxi)-etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo
A una disolución de 4-(2-(2-(piperazin-1-il)etoxi)etil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (10,8 g, 31,54 mmoles, 1,0 equiv) en MeCN (100 ml) se añadió K2CO3 (13,08 g, 94,61 mmoles, 3,0 equiv) y 2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (5,88 g, 31,54 mmoles, 1,0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h, momento en el que la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→9 % de MeOH/DCM) dio el producto deseado como un sólido blanco (13,6 g, 85 % de rendimiento).
Etapa 7: Síntesis de ácido 2-(4-(2-(2-(4-(6-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido-[4,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A una disolución de 2-(4-(2-(2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)etoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo (13,6 g, 27,61 mmoles, 1,0 equiv) en MeOH (50 ml) se añadió una disolución de HCl en MeOH (4 M, 150 ml, 21,7 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, momento en el que la mezcla se concentró a presión reducida proporcionando el producto deseado en bruto como un sólido blanco (13,8 g, 4HCl) que se llevó directamente a la siguiente etapa. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C19H32N6O3: 393,26; observado 393,3.
Etapa 8: Síntesis de 2-(4-(2-(2-(4-(5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)-piperazin-1-il)etoxi)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
A una disolución con agitación de ácido 2-(4-(2-(2-(4-(6-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico (10,2 g, 18,95 mmoles, 1,0 equiv, 4HCl) y DIPEA (16,50 ml, 94,74 mmoles, 5,0 equiv) en DMF (100 ml) se añadió 2-cloro-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (5,11 g, 18,95 mmoles, 1,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 12 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió a EtOAc (200 ml) y H2O (400 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 × 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NH4Cl acuoso (4 × 100 ml), salmuera (2 × 100 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→9 % de MeOH/DCM) dio el producto deseado como un sólido blanco (5,4 g, 45 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C31H47N9O5: 626,38; observado 626,3.
Etapa 9: Síntesis de ácido 2-(4-(2-(2-(4-(6-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A una disolución de 2-(4-(2-(2-(4-(5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (5,4 g, 8,63 mmoles, 1,0 equiv) en THF (50 ml), EtOH (20 ml) y H2O (20 ml) se añadió LiOH•H2O (1,09 g, 25,89 mmoles, 3,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante 12 h, momento en el que la mezcla se concentró a presión reducida para retirar el THF y el EtOH. La fase acuosa se neutralizó a pH = 7 con HCl 0,5 N y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía de fase inversa dio el producto deseado como un sólido blanco (4,72 g, 92 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C29H43N9O5: 598,35; observado 598,3.
Elemento estructural AO. Ácido 1'-[(terc-butoxi)carbonil]-[1,4'-bipiperidin]-4-carboxílico.
Figure imgf000264_0001
En el momento de la presente solicitud este elemento estructural estaba comercialmente disponible (CAS N.º 201810-59-5).
Elemento estructural AP. Sal de clorhidrato de 2-((2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)isoindolin-1,3-diona.
Figure imgf000264_0002
Etapa 1: Síntesis de 2-cloro-5-(dibromometil)pirimidina
A una disolución de 2-cloro-5-metilpirimidina (100 g, 777,85 mmoles, 1,0 equiv) en CCl4 (1200 ml) se añadió NBS (304,58 g, 1,71 moles, 2,2 equiv) y AIBN (51,09 g, 311,14 mmoles, 0,4 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La disolución de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se vertió en H2O (1500 ml). La disolución se diluyó con DCM (3 × 250 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera (300 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida dando el producto en bruto como un aceite marrón, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: Síntesis de 5-(bromometil)-2-cloropirimidina
A una disolución de 2-cloro-5-(dibromometil)pirimidina (229 g, 799,72 mmoles, 1,0 equiv) en THF (600 ml) se añadió DIPEA (111,44 ml, 639,77 mmoles, 0,8 equiv) y 1-etoxifosfonoiloxietano (82,57 ml, 639,77 mmoles, 0,8 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla se vertió entonces en H2O (1200 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (300 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1/0 a 0/1 de éter de petróleo/EtOAc) dando el producto como un aceite marrón, que se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 3: Síntesis de 2-((2-cloropirimidin-5-il)metil)isoindolin-1,3-diona
A una mezcla de isoindolin-1,3-diona (15 g, 101,95 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (126 ml) se añadió NaH (4,89 g, 122,34 mmoles, 60 % en peso, 1,2 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, entonces se añadió gota a gota una disolución de 5-(bromometil)-2-cloro-pirimidina (30,21 g, 101,95 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (24 ml) a la mezcla anterior a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y entonces se enfrió hasta 0 °C y se enfrió rápidamente con NH4Cl sat. (600 ml). La suspensión se filtró y el sólido se secó a presión reducida dando el producto en bruto (27,4 g, 98,2 % de rendimiento) como un sólido gris, que se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C13H8ClN3O2: 274,04; observado 274,0.
Etapa 4: Síntesis de 4-(5-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo A una disolución de 2-((2-cloropirimidin-5-il)metil)isoindolin-1,3-diona (27 g, 98,66 mmoles, 1,0 equiv) y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (20,21 g, 108,52 mmoles, 1,1 equiv) en DMF (270 ml) se añadió K2CO3 (34,09 g, 246,64 mmoles, 2,5 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 3 h y entonces la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en H2O (1200 ml). La suspensión se filtró y el sólido se secó a presión reducida dando el producto en bruto (35,58 g, 85,2 % de rendimiento) como un sólido blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa. Etapa 5: Síntesis de 2-((2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)isoindolin-1,3-diona
Una disolución de 4-(5-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (15 g, 35,42 mmoles, 1 equiv) en HCl/EtOAc (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y entonces la torta de filtración se lavó con EtOAc (20 ml) y se secó a presión reducida dando el producto (42,53 g, 92,5 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Elemento estructural AQ. Ácido 2-[(2-{4-[2-(3-{4-[5-({bis[(terc-butoxi)carbonil]amino}metil)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}-3-oxopropoxi)etil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)(metil)amino]acético.
Figure imgf000265_0001
A una disolución de N-[(terc-butoxi)carbonil]-N-{[2-(4-{3-[2-(piperazin-1-il)etoxi]propanoil}piperazin-1-il)pirimidin-5-il]metil}carbamato de terc-butilo (300 mg, 519 µmoles, 1,0 equiv) en piridina (8 ml) a 0 °C se añadió 4-metilmorfolina-2,6-diona (80,3 mg, 622 µmoles, 1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y entonces se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h adicionales. El disolvente se concentró a presión reducida y el sólido se repartió entre DCM y H2O. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y el disolvente se concentró a presión reducida dando el producto (23,0 mg, 6,28 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C33H54N8O9: 707,41; observado 707,4.
Elemento estructural AR. Ácido 2-(4-(2-(3-(4-(6-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000265_0002
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-(3-(2-(4-(5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)propanoil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de ácido 3-(2-(4-(5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)propanoico (6 g, 12,86 mmoles, 1,0 equiv, TFA) en DMF (55 ml) se añadió HATU (6,36 g, 16,72 mmoles, 1,3 equiv) y DIPEA (11,20 ml, 64,32 mmoles, 5,0 equiv). Después de 0,5 h, se añadió 2-(piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (4,11 g, 12,86 mmoles, 1,0 equiv). La mezcla se agitó durante 3 h, momento en el que se filtró y la torta sólida se secó a presión reducida proporcionando el producto deseado como un sólido blanco (7,5 g, 89 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C32H47N9O6: 654,37; observado 654,4.
Etapa 2: Síntesis de ácido 2-(4-(2-(3-(4-(6-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A una disolución de 2-(4-(3-(2-(4-(5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)propanoil)piperazin-1-il)-7, 8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (7,2 g, 11,01 mmoles, 1,0 equiv) en THF (72 ml), EtOH (36 ml) y H2O (36 ml) se añadió LiOH•H2O (1,85 g, 44,05 mmoles, 4,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, momento en el que la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para retirar el THF y el EtOH. La fase acuosa se neutralizó a pH = 7 con HCl 1 N, y entonces se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía de fase inversa (30 % de MeCN/H2O) dio el producto deseado como un sólido blanco (3,85 g, 54 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C30H43N9O6: 626,34; observado 626,3.
Elemento estructural AS. Ácido 2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-((di-terc-butoxicarbonilamino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxo-propoxi)etoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000266_0001
Etapa 1: Síntesis de ácido 3-(2-(2-(4-(5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)piperazin-1il)etoxi)etoxi)propanoico Una disolución de 2-(4-(2-(2-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropoxi)etoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo (4 g, 8,84 mmoles, 1,0 equiv) en TFA (12,29 ml, 166,00 mmoles, 18,8 equiv) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→720 % de MeOH/EtOAc) dio el producto deseado como un aceite marrón (4,35 g, 95 % de rendimiento, sal de TFA).
Etapa 2: Síntesis de 2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-((bis(terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo
A una disolución de ácido 3-(2-(2-(4-(5-etoxicarbonilpirimidin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)propanoico (3,8 g, 7,44 mmoles, 1,0 equiv, TFA) en DCM (30 ml) se añadió HATU (4,25 g, 11,17 mmoles, 1,5 equiv) y DIPEA (6,48 ml, 37,22 mmoles, 5,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y entonces se añadió N-terc-butoxicarbonil-N-((2-piperazin-lilpirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butilo (2,93 g, 7,44 mmoles, 1,0 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h, momento en el que la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→20 % de MeOH/EtOAc) dio el producto deseado como un aceite marrón (4,14 g, 70 % de rendimiento).
Etapa 3: Síntesis de ácido 2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-((di-terc-butoxicarbonilamino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxo-propoxi)etoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A una disolución de 2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-((bis(terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo (1,4 g, 1,81 mmoles, 1,0 equiv) en THF (28 ml), EtOH (14 ml) y H2O (14 ml) se añadió LiOH•H2O (304,44 mg, 7,25 mmoles, 4,0 equiv). La mezcla se agitó a 40 °C durante 30 min, momento en el que la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía de fase inversa (10→40 % de MeCN/H2O) dio el producto deseado como un sólido amarillo (500 mg, 43 % de rendimiento).
Elemento estructural AT. Ácido 2-{4-[2-(2-{4-[5-({[(terc-butoxi)carbonil]amino)metil)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}etoxi)etil]piperazin-1-il}pirimidin-5-carboxílico.
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Etapa 1: Síntesis de 2-(4-(2-(2-(4-(5-(((di-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo
A una disolución de clorhidrato de 2-(4-(2-(2-(piperazin-1-il)etoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo (7,3 g, 13,56 mmoles, 1,0 equiv, 4HCl) en DMF (75 ml) se añadió DIPEA (14,17 ml, 81,36 mmoles, 6,0 equiv) y terc-butil-N-terc-butoxicarbonil-N-[(2-cloropirimidin-5-il)metil]carbamato (5,59 g, 16,27 mmoles, 1,2 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se vertió en H2O (300 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 80 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NH4Cl sat. (4 × 80 ml) y salmuera (150 ml), se secaron, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0 %→17 % de MeOH/EtOAc) dio el producto deseado (7,7 g, 81,1 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro. LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C34H53N9O7: 722,40; observado 722,4. Etapa 2: Síntesis de ácido 2-(4-(2-(2-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A una disolución de 2-(4-(2-(2-(4-(5-(((di-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo (7,7 g, 11,00 mmoles, 1,0 equiv) en THF (80 ml), EtOH (20 ml) y H2O (40 ml) se añadió LiOH•H2O (2,31 g, 55,01 mmoles, 5,0 equiv). La mezcla se agitó a 50 °C durante 26 h. La mezcla se concentró entonces a presión reducida para retirar el THF y el EtOH. La fase acuosa se neutralizó con HCl 0,5 N y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía de fase inversa dio el producto deseado (4,67 g, 74,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M - H] calculado para C27H41N9O5: 570,31; observado 570,3.
Elemento estructural AU. 4-(5-(((terc-Butoxicarbonil-N-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-2-carboxilato de (R)-terc-butilo.
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Etapa 1: Síntesis de ácido (R)-1,4-bis((benciloxi)carbonil)piperazin-2-carboxílico
A dos lotes separados que contenían una disolución de ácido (2R)-piperazin-2-carboxílico (70 g, 344,71 mmoles, 1 equiv, 2HCl) en H2O (700 ml) y dioxano (1120 ml) se añadió 50 % de NaOH ac. hasta que pH = 11. Se añadió cloroformiato de bencilo (156,82 ml, 1,10 moles, 3,2 equiv) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Las dos mezclas de reacción se combinaron y se añadió H2O (1200 ml). La fase acuosa se extrajo con MTBE (3 × 1000 ml), se ajustó a pH = 2 con HCl conc. y luego se extrajo con EtOAc (2 × 1000 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el producto deseado (280 g, 86 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C21H22N2O6: 399,16; observado 399,0.
Etapa 2: Síntesis de piperazin-1,2,4-tricarboxilato de (R)-1,4-dibencil-2-terc-butilo
A una disolución de ácido (R)-1,4-bis((benciloxi)carbonil)piperazin-2-carboxílico (70 g, 175,70 mmoles, 1,0 equiv) en tolueno (700 ml) a 80 °C se añadió 1,1-di-terc-butoxi-N,N-dimetil-metanamina (80,04 ml, 333,83 mmoles, 1,9 equiv). La reacción se agitó a 80 °C durante 2 h, momento en el que se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc (300 ml) y H2O (500 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 × 500 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→25 de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado como un sólido blanco (50 g, 57 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C25H30N2O6: 477,20; observado 476,9.
Etapa 3: Síntesis de piperazin-2-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una disolución de piperazin-1,2,4-tricarboxilato de (R)-1,4-dibencil-2-terc-butilo (50 g, 110,01 mmoles, 1 equiv) en EtOAc (20 ml) se añadió Pd/C (15 g, 10 % en peso). La suspensión se desgasificó a presión reducida y se purgó con H2 tres veces. La suspensión se agitó bajo H2 (30 psi) a 30 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró entonces, el residuo se lavó con MeOH (5 × 200 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando el producto deseado como un aceite amarillo (17 g, 81 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C9H18N2O2: 187,15; observado 187,1.
Etapa 4: Síntesis de 4-(5-(((terc-butoxicarbonil-N-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-2-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una suspensión de piperazin-2-carboxilato de (R)-terc-butilo (8 g, 23,27 mmoles, 1,0 equiv) y ((2-cloropirimidin-5-il)metil)carbamato de terc-butil-N-terc-butoxicarbonilo (5,20 g, 27,92 mmoles, 1,2 equiv) en MeCN (100 ml) se añadió K2CO3 (6,43 g, 46,54 mmoles, 2,0 equiv). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 12 h, momento en el que se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→100 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado como un sólido amarillo (9,2 g, 73 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C24H39N5O6:494,30; observado 494,1.
Elemento estructural AV. 4-(5-(((terc-Butoxicarbonil-N-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-2-carboxilato de (S)-terc-butilo.
Figure imgf000268_0001
Este elemento estructural se prepara por un proceso similar a aquél para el Elemento estructural AU utilizando ácido (2S)-piperazin-2-carboxílico.
Elemento estructural AW. Ácido (R)-2-(4-(2-(3-(2-(terc-butoxicarbonil)-4-(5-(((terc-butoxicarbonil-N-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000268_0002
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-(2-(3-(2-(terc-butoxicarbonil)-4-(5-(((terc-butoxicarbonil-N-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de (R)-etilo
A una disolución de 4-(5-(((terc-butoxicarbonil-N-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-2-carboxilato de (R)-terc-butilo (5,3 g, 11,36 mmoles, 1,0 equiv, TFA) en DCM (80 ml) se añadió HATU (6,48 g, 17,05 mmoles, 1,5 equiv) y DIPEA (7,92 ml, 45,45 mmoles, 4,0 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y entonces se añadió (2R)-4-(5-((bis(terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-2-carboxilato de terc-butilo (5,61 g, 11,36 mmoles, 1,0 equiv). La mezcla se agitó durante 1 h, momento en el que se añadió NH4Cl sat. (80 ml). La fase orgánica se lavó con NH4Cl sat. (5 × 80 ml), se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→9 % de MeOH/EtOAc) dio el producto deseado como un sólido amarillo (8,4 g, 85 % de rendimiento).
Etapa 2: Síntesis de ácido (R)-2-(4-(2-(3-(2-(terc-butoxicarbonil)-4-(5-(((terc-butoxicarbonil-N-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A dos lotes separados que contenían una disolución una disolución de 2-(4-(2-(3-(2-(terc-butoxicarbonil)-4-(5-(((terc-butoxicarbonil-N-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de (R)-etilo (3,4 g, 4,11 mmoles, 1,0 equiv) en THF (16 ml), EtOH (8 ml) y H2O (8 ml) se añadió LiOH•H2O (344,61 mg, 8,21 mmoles, 2,0 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Las dos mezclas de reacción se combinaron entonces y se ajustaron a pH = 7 con HCl 1 N. La disolución se concentró a presión reducida para retirar el THF y el EtOH. La disolución se filtró entonces, y el sólido resultante se purificó por cromatografía de fase inversa proporcionando el producto deseado como un sólido blanco (4 g, 59 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z:
[M H] calculado para C38H57N9O10: 800,43; observado 800,3.
Elemento estructural AX. Ácido (S)-2-(4-(2-(3-(2-(terc-butoxicarbonil)-4-(5-(((terc-butoxicarbonil-N-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000269_0001
Este elemento estructural se prepara a partir del Elemento estructural AV por un proceso similar a aquél para el Elemento estructural AW.
Elemento estructural AY. Ácido 1'-(2-(3-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etil)-[1,4'-bipiperidina]-4-carboxílico.
Figure imgf000269_0002
Etapa 1: Síntesis de 4-etil[1,4'-bipiperidin]-1',4-dicarboxilato de 1'-terc-butilo
A una disolución de piperidin-4-carboxilato de etilo (30 g, 150,57 mmoles, 1,0 equiv) y 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (23,67 g, 150,57 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (300 ml) se añadió HOAc (6,00 ml, 104,95 mmoles, 0,7 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, entonces se añadió NaBH(OAc)3 (63,82 g, 301,13 mmoles, 2,0 equiv). La mezcla se agitó durante 16 h, momento en el que se añadió H2O (50 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 × 15 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (8→100 de MeOH/EtOAc) dio el producto deseado como un aceite amarillo (30 g, 59 % de rendimiento).
Etapa 2: Síntesis de [1,4'-bipiperidin]-4-carboxilato de etilo
A una disolución de HCl en EtOAc (200 ml) se añadió 4-etil[1,4'-bipiperidin]-1',4-dicarboxilato de 1'-terc-butilo (20 g, 58,74 mmoles, 1,0 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró entonces a presión reducida proporcionando el producto en bruto deseado como un sólido blanco (15 g, sal de HCl).
Etapa 3: Síntesis de 1'-(2-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropoxi)etil)-[1,4'-bipiperidin]-4-carboxilato de etilo
A una disolución de 3-(2-bromoetoxi)propanoato de terc-butilo (6,46 g, 25,54 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (240 ml) se añadió K2CO3 (10,59 g, 76,61 mmoles, 3,0 equiv) y [1,4'-bipiperidina]-4-carboxilato de etilo (8 g, 25,54 mmoles, 1,0 equiv, 2HCl). La mezcla se agitó a 120 °C durante 12 h, momento en el que la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró la torta de filtración, se lavó con H2O (20 ml), y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→11 % de MeOH/EtOAc) dio el producto deseado como un aceite amarillo (6,6 g, 63 % de rendimiento).
Etapa 4: Síntesis de ácido 3-(2-(4-(etoxicarbonil)-[1,4'-bipiperidin]-1'-il)etoxi)propanoico
A la disolución de HCl en EtOAc (70 ml) se añadió 1'-(2-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropoxi)etil)-[1,4'-bipiperidin]-4-carboxilato de etilo (6,6 g, 16,00 mmoles, 1,0 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, momento en el que la reacción se concentró a presión reducida proporcionando el producto deseado como un sólido blanco (6,5 g, 95 % de rendimiento, 2HCl).
Etapa 5: Síntesis de 1'-(2-(3-(4-(5-(((N,N-di-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etil)-[1,4'-bipiperidin]-4-carboxilato de etilo
A una disolución de terc-butil-terc-butoxicarbonil((2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)carbamato (2,49 g, 6,33 mmoles, 1,5 equiv) en DMF (40 ml) se añadió DIPEA (9,74 ml, 55,89 mmoles, 6,0 equiv) y HATU (5,31 g, 13,97 mmoles, 1,5 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y entonces se añadió ácido 3-(2-(4-(etoxicarbonil)-[1,4'-bipiperidin]-1'-il)etoxi)propanoico (4 g, 9,32 mmoles, 1,0 equiv, 2HCl). La mezcla se agitó a durante 1,5 h, momento en el que se añadieron H2O (5 ml) y EtOAc (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 10 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía de fase inversa dio el producto deseado como un aceite marrón (1,6 g, 23 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C37H61N7O8: 732,47; observado 732,6.
Etapa 6: Síntesis de ácido 1'-(2-(3-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etil)-[1,4'-bipiperidina]-4-carboxílico
A una disolución de 1'-(2-(3-(4-(5-(((N,N-di-terc-butoxicarbonil)amino)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etil)-[1,4'-bipiperidin]-4-carboxilato de etilo (1,4 g, 1,91 mmoles, 1,0 equiv) en THF (7,5 ml), EtOH (3,8 ml) y H2O (3,8 ml) se añadió LiOH•H2O (321,07 mg, 7,65 mmoles, 4,0 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, momento en el que la mezcla se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía de fase inversa (5→38 % de MeCN/H2O) dio el producto deseado como un sólido amarillo (325 mg, 22 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C30H49N7O6: 604,38; observado 604,3.
Elemento estructural AZ. Ácido 1-(4-{2-[2-(2-{[(benciloxi)carbonil]amino}etoxi)etoxi]etil}piperazin-1-il)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oico.
Figure imgf000270_0001
Etapa 1: Síntesis de (2-(2-(2-bromoetoxi)etoxi)etil)carbamato de bencilo
A una disolución de (2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etil)carbamato de bencilo (10 g, 35,30 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (300 ml) a 0 °C se añadió PPh3 (13,79 g, 52,59 mmoles, 1,49 equiv) y CBr4 (17,44 g, 52,59 mmoles, 1,49 equiv). Entonces la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Entonces se filtró la mezcla de reacción, y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (1 %→25 % de EtOAc/éter de petróleo) dio el producto deseado (10,8 g, 88,4 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 4-(3-oxo-1-fenil-2,7,10-trioxa-4-azadodecan-12-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo A una disolución de (2-(2-(2-bromoetoxi)etoxi)etil)carbamato de bencilo (10,8 g, 31,19 mmoles, 1,0 equiv) y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (5,81 g, 31,19 mmoles, 1,0 equiv) en MeCN (100 ml) se añadió K2CO3 (4,31 g, 31,19 mmoles, 1,0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. Entonces se filtró la mezcla de reacción, y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0 %→50 % de MeOH/EtOAc) dio el producto deseado (13,1 g, 93,0 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Etapa 3: Síntesis de (2-(2-(2-(piperazin-1-il)etoxi)etoxi)etil)carbamato de bencilo
Una disolución de 4-(3-oxo-1-fenil-2,7,10-trioxa-4-azadodecan-12-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (5,64 g, 12,49 mmoles, 1,0 equiv) en HCl/EtOAc (50 ml, 4 M) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró entonces a presión reducida proporcionando el producto deseado (5,23 g, en bruto, HCl sal) como un aceite amarillo.
Etapa 4: Síntesis de 1-(4-(3-oxo-1-fenil-2,7,10-trioxa-4-azadodecan-12-il)piperazin-1-il)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oato de terc-butilo
A una disolución de (2-(2-(2-(piperazin-1-il)etoxi)etoxi)etil)carbamato de bencilo (13,3 g, 31,34 mmoles, 1,0 equiv, 2HCl) y 1-bromo-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oato de terc-butilo en MeCN (150 ml) se añadió K2CO3 (21,66 g, 156,71 mmoles, 5,0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h. Entonces se filtró la mezcla de reacción, y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (1 %→17 % de MeOH/DCM) dio el producto deseado (5,4 g, 26,3 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Etapa 5: Síntesis de ácido 1-(4-(3-oxo-1-fenil-2,7,10-trioxa-4-azadodecan-12-il)piperazin-1-il)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oico
Una disolución de 1-(4-(3-oxo-1-fenil-2,7,10-trioxa-4-azadodecan-12-il)piperazin-1-il)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oato de terc-butilo (2,4 g, 3,66 mmoles, 1,0 equiv) en TFA (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró entonces a presión reducida proporcionando el producto deseado (3,03 g, sal de TFA) como un aceite amarillo.
Elemento estructural BA. Ácido (R)-2-(2-(terc-butoxicarbonil)-4-(6-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000271_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(3-(terc-butoxicarbonil)-4-(5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (R)-terc-butilo
A dos lotes separados realizados en paralelo que contenía cada uno una disolución de 2-(3-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (R)-terc-butilo (6 g, 14,30 mmoles, 1,0 equiv) y K2CO3 (3,95 g, 28,60 mmoles, 2,0 equiv) en MeCN (80 ml) se añadió 2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (3,20 g, 17,16 mmoles, 1,2 equiv). Las mezclas de reacción se agitaron a 80 °C durante 12 h. Las dos mezclas de reacción se combinaron y se filtraron, el residuo se lavó con EtOAc (3 × 50 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0 %→17 % de MeOH/EtOAc) dio el producto deseado (15 g, 91,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C28H39N7O6: 570,31; observado 570,1.
Etapa 2: Síntesis de ácido (R)-2-(2-(terc-butoxicarbonil)-4-(6-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico
A una disolución de 2-(3-(terc-butoxicarbonil)-4-(5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (R)-terc-butilo (15 g, 26,33 mmoles, 1,0 equiv) en THF (80 ml), EtOH (40 ml) y H2O (40 ml) se añadió LiOH●H2O (2,21 g, 52,66 mmoles, 2,0 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se ajustó entonces a pH=6 con HCl 1 N. La suspensión resultante se filtró, y la torta sólida se secó a presión reducida proporcionando el producto deseado (10,87 g, 75,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C26H35N7O6: 542,27; observado 542,1.
Elemento estructural BB. Ácido (S)-2-(2-(terc-butoxicarbonil)-4-(6-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000272_0001
Este elemento estructural se prepara a partir del Elemento estructural AA por un proceso similar a aquél para el Elemento estructural BA.
Elemento estructural BC. Ácido 2-[(2R)-2-[(terc-butoxi)carbonil]-4-[5-({[(terc-butoxi)carbonil]amino}metil)pirimidin-2-il]piperazin-1-il]pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000272_0002
Este elemento estructural se prepara a partir del Elemento estructural AU por un proceso similar a aquél para el Elemento estructural BA.
Elemento estructural BD. Ácido 2-[(2S)-2-[(terc-butoxi)carbonil]-4-[5-({[(terc-butoxi)carbonil]amino}metil)pirimidin-2-il]piperazin-1-il]pirimidin-5-carboxílico.
Figure imgf000272_0003
Este elemento estructural se prepara a partir del Elemento estructural AV por un proceso similar a aquél para el Elemento estructural BA.
Elemento estructural BE. 15-(6-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-1-((1S,4S)-5-(2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-ona.
Figure imgf000272_0004
Etapa 1: Síntesis de 5-(3-oxo-1-fenil-2,7,10-trioxa-4-azadodecan-12-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S)-terc-butilo
A una disolución de 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S)-terc-butilo (2,85 g, 14,37 mmoles, 1,0 equiv) en MeCN (50 ml) se añadió K2CO3 (3,97 g, 28,75 mmoles, 2,0 equiv) y (2-(2-(2-bromoetoxi)etoxi)etil)carbamato de bencilo (4,98 g, 14,37 mmoles, 1,0 equiv). La mezcla se agitó a 80 °C durante 24 h. Entonces se filtró la mezcla de reacción, y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→710 % de MeOH/EtOAc) dio el producto deseado (6,2 g, 93,0 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C24H37N3O6: 464,27; observado 464,2.
Etapa 2: Síntesis de (2-(2-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)etoxi)etoxi)etil)carbamato de bencilo A una disolución de 5-(3-oxo-1-fenil-2,7,10-trioxa-4-azadodecan-12-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S)-terc-butilo (6,2 g, 13,37 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (60 ml) se añadió TFA (20,7 ml, 279,12 mmoles, 20,9 equiv). La reacción se agitó durante 2 h, momento en el que la mezcla se concentró a presión reducida a 45 °C proporcionando el producto en bruto deseado (10,5 g, 4TFA) como un aceite marrón claro, que se usó la siguiente etapa directamente. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C19H29N3O4: 364,22; observado 364,2.
Etapa 3: Síntesis de 1-((1S,4S)-5-(3-oxo-1-fenil-2,7,10-trioxa-4-azadodecan-12-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oato de terc-butilo
A una disolución de (2-(2-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)etoxi)etoxi)etil)carbamato de bencilo (5 g, 6,10 mmoles, 1,0 equiv, 4TFA) en MeCN (80 ml) se añadió K2CO3 (5,06 g, 36,61 mmoles, 6,0 equiv) y 1-bromo-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oato de terc-butilo (2,35 g, 6,10 mmoles, 1,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 12 h. Entonces se filtró la mezcla de reacción, y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→15 % de MeOH/EtOAc) dio el producto deseado (5,2 g, 92,8 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C34H57N3O10: 668,4; observado 668,4.
Etapa 4: Síntesis de ácido 1-((1S,4S)-5-(3-oxo-1-fenil-2,7,10-trioxa-4-azadodecan-12-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oico
Una disolución de 1-((1S,4S)-5-(3-oxo-1-fenil-2,7,10-trioxa-4-azadodecan-12-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oato de terc-butilo (5,2 g, 5,66 mmoles, 1,0 equiv) en TFA (47,3 ml, 638,27 mmoles, 112,75 equiv) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Entonces se concentró la mezcla a presión reducida a 45 °C. La purificación por cromatografía de fase inversa (2→35 % de MeCN/H2O (0,05 % de NH4OH)) dio el producto deseado (1,88 g, 54,3 % de rendimiento) como un aceite marrón claro. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C30H49N3O10: 612,34; observado 612,3.
Elemento estructural BF. 21-(6-((4-Amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-1-(piperazin-1-il)-3,6,9,12,15,18-hexaoxahenicosan-21-ona.
Figure imgf000273_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-(23,23-dimetil-21-oxo-3,6,9,12,15,18,22-heptaoxatetracosil)piperazin-1-carboxilato de bencilo
A una disolución de 1-bromo-3,6,9,12,15,18-hexaoxahenicosan-21-oato de terc-butilo (5 g, 10,56 mmoles, 1,0 equiv) y piperazin-1-carboxilato de bencilo (2,62 ml, 11,62 mmoles, 1,1 equiv, HCl) en MeCN (50 ml) se añadió K2CO3 (4,38 g, 31,69 mmoles, 3,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 10 h. Entonces se filtró la mezcla, la torta sólida se lavó con EtOAc (3 × 3 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→10 % de MeOH/EtOAc) dio el producto deseado (4 g, 61,8 % de rendimiento) como un líquido rojo.
Etapa 2: Síntesis de ácido 1-(4-((benciloxi)carbonil)piperazin-1-il)-3,6,9,12,15,18-hexaoxahenicosan-1-oico A una disolución de 4-(23,23-dimetil-21-oxo-3,6,9,12,15,18,22-heptaoxatetracosil)piperazin-1-carboxilato de bencilo (1,8 g, 2,94 mmoles, 1,0 equiv) en DCM(10 ml) se añadió TFA (10 ml). La disolución se agitó durante 0,5 h. La disolución se concentró entonces a presión reducida. Al residuo se añadió DCM (30 ml) y entonces la disolución se concentró a presión reducida proporcionando el producto deseado (1,6 g, 2,87 mmoles, TFA) como un líquido rojo.
Preparación de monómeros de rapamicina.
Monómero 1.40(R)-O-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina.
Figure imgf000274_0001
A una disolución de rapamicina (30,10 g, 32,92 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (148,9 ml) se añadió piridina (29,6 ml, 367 mmoles, 11,1 equiv). La disolución se enfrió hasta -78 °C y entonces se añadió cloroformiato de p-nitrofenilo (12,48 g, 61,92 mmoles, 1,9 equiv). La reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió entonces DCM y la disolución se vertió entonces en H2O. La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (0→50 % de EtOAc/hexanos) proporcionando el producto (23,1 g, 59,2 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C58H82N2O17: 1101,55; observado 1101,6.
Monómero 2.32(R)-hidroxi 40(R)-O-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina.
Figure imgf000274_0002
Etapa 1: Síntesis de 32(R)-hidroxi rapamicina
Una disolución de 32(R)-hidroxi-28,40-bistrietilsilil rapamicina (3,64 g, 3,18 mmoles, 1 equiv) en THF (41,8 ml) se trató con piridina (20,8 ml, 258 mmoles, 81 equiv) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. La disolución se trató gota a gota con 70 % de HF-piridina (4,60 ml, 159 mmoles, 50 equiv) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min, seguido de calentamiento hasta temperatura ambiente. Después de 5 h, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0 °C y se añadió cuidadosamente una disolución sat. helada de NaHCO3 (400 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 × 100 ml) y las fases orgánicas se lavaron con porciones de 75 ml de H2O, disolución sat. de NaHCO3 y salmuera. La disolución orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró dando un aceite amarillo claro que produjo una espuma rígida a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (20→40 % de acetona/hexanos) dando el producto deseado como un sólido amorfo blanco (1,66 g, 57 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C51H81NO13: 938,56; observado 938,7; m/z: [M - H] calculado para C51H81NO13: 914,56; observado 914,7.
Etapa 2: Síntesis de 32(R)-hidroxi 40(R)-O-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina
A una suspensión de tamices moleculares en polvo de 4Å (6,0 g) en DCM (130 ml) se añadió 32(R)-hidroxi rapamicina (6,00 g, 6,55 mmoles, 1,0 equiv). Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 min, se añadió piridina (5,99 ml, 74,0 mmoles, 11,3 equiv). La suspensión se enfrió hasta -15 °C y entonces se añadió 4-nitrofenilcloroformiato (1,78 g, 8,84 mmoles, 1,4 equiv). La mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 2 h y entonces se filtró y la almohadilla de filtro se lavó con DCM (140 ml). El filtrado se lavó con NaHCO3 sat. (130 ml), H2O (130 ml) y salmuera (130 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (20→50 % de EtOAc/hexanos) dando el producto (4,44 g, 63 % de rendimiento) como una espuma rígida blanquecina. LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C58H84N2O17: 1103,57; observado 1103,5.
Monómero 3.32(R)-metoxi 40(R)-O-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina.
Figure imgf000275_0001
Etapa 1: Síntesis de 32(R)-metoxi-28,40-bistrietilsilil rapamicina
A una disolución con agitación de 32(R)-hidroxi-28,40-bistrietilsilil rapamicina (3,83 g, 3,34 mmoles, 1,0 equiv) en cloroformo (95,8 ml) se añadió Proton Sponge® (7,17 g, 33,5 mmoles, 10,0 equiv) junto con tamices moleculares de 4 Å recién secados (4 g). La disolución se agitó durante 1 h antes de la adición de tetrafluoroborato de trimetiloxonio (4,95 g, 33,5 mmoles, 10,0 equiv, se secó calentando a presión reducida a 50 °C durante 1 h antes de uso) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, y entonces la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó sucesivamente con HCl acuoso 1 M (2×), disolución acuosa sat. de NaHCO3, luego se secó y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (10→20 % de EtOAc/hexanos) dio el producto deseado como un aceite amarillo que estuvo contaminado con 3 % en peso de Proton Sponge®. El residuo se recogió en MTBE y se lavó con HCl acuoso 1 M, disolución acuosa sat. de NaHCO3, se secó y luego se concentró a presión reducida proporcionando una espuma amarilla (3,15 g, 81,2 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M - TES H2O] calculado para C64H111NO13Si2: 1061,68; observado 1061,9.
Etapa 2: Síntesis de 32(R)-metoxi rapamicina
A una disolución con agitación de 32(R)-metoxi-28,40-bistrietilsilil rapamicina (1,11 g, 0,958 mmoles, 1,0 equiv) en THF (12,6 ml) y piridina (6,30 ml) en un vial de plástico se añadió 70 % de HF-piridina (2,22 ml, 76,6 mmoles, 80,0 equiv) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min antes de calentarse hasta temperatura ambiente durante 3 h, cuando la HPLC mostró el consumo completo de material de partida. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se vertió lentamente en helado disolución acuosa sat. de NaHCO3 (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3×) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución acuosa sat. de NaHCO3, salmuera, se secaron y se concentraron a presión reducida. El residuo amarillo se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió gota a gota a H2O (50 ml) produciendo un precipitado blanco. Después de agitar durante 15 min, la suspensión se filtró sobre un embudo de porosidad media y la torta se lavó con H2O (2×). Entonces se disolvieron los sólidos en MeCN (50 ml) y se liofilizaron durante la noche proporcionando el producto como un sólido blanco (780 mg, 87 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C52H83NO13: 952,58; observado 952,4.
Etapa 3: Síntesis de 32(R)-metoxi 40(R)-O-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina
A una disolución de 32(R)-metoxi rapamicina (4,50 g, 4,84 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (180 ml) se añadió tamices moleculares en polvo de 4Å (6,0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y entonces se añadió piridina (3,91 ml, 48,4 mmoles, 10 equiv). La mezcla se enfrió hasta -10 °C y se añadió 4-nitrofenilcloroformiato (0,990 g, 4,91 mmoles, 1,0 equiv) en una porción. La reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y después de 3 h la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió 4-nitrofenilcloroformiato (250 mg, 1,24 mmoles, 0,3 equiv). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y después de 1 h la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con DCM (140 ml). El filtrado se lavó con H2O (120 ml) y NaHCO3 sat. (2 × 120 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (20→50 % de EtOAc/hex) dando una espuma blanca rígida. El material se recogió en MeCN, tiempo durante el cual se formó un sólido blanco. El sólido se filtró, se lavó con MeCN adicional y se dejó secar al aire proporcionando el producto (4,51 g, 85 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z [M Na] calculado para C59H86N2O17: 1117,58; observado 1117,6.
Monómeros 4.32(R)-etoxi 40(R)-O-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina.
Figure imgf000276_0001
Etapa 1: Síntesis de 32(R)-etoxi-28,40-bistrietilsilil rapamicina
Una disolución de 32(R)-hidroxi-28,40-bistrietilsilil rapamicina (773 mg, 0,675 mmoles, 1,0 equiv) en cloroformo (19 ml) se trató con N,N,N',N'-tetrametil-1,8-naftalenodiamina (1,85 g, 8,63 mmoles, 12,8 equiv) junto con tamices moleculares de 4Å recién secado. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se trató con tetrafluoroborato de trietiloxonio (1,51 g, 7,95 mmoles, 11,8 equiv) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, momento en el que la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró a través de Celite, lavando la almohadilla de filtro con DCM adicional. Los filtrados combinados se lavaron dos veces con HCl 1 M, una vez con disolución saturada de NaHCO3 y se secaron sobre Na2SO4. La disolución se filtró y se concentró a un residuo. El residuo en bruto se trató con MTBE y se filtró para retirar el material insoluble polar. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (5→25 % de EtOAc/hex) proporcionando el producto como una espuma (516 mg, 65 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C65H113NO13Si21194,77; observado 1194,6.
Etapa 2: Síntesis de 32(R)-etoxi rapamicina
A una disolución de 32(R)-etoxietoxi-28,40-bistrietilsilil rapamicina (131 mg, 0,112 mmoles, 1,0 equiv) en THF (1,3 ml) a 0 °C se añadió piridina (271 µl, 3,35 mmoles, 3,4 equiv), seguido de 70 % de HF-piridina (51 µl, 1,8 mmoles, 1,8 equiv). Se tapó el matraz de reacción y se guardó en el frigorífico durante 3 días, momento en el que la mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 saturado frío (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 M (2 × 20 ml), disolución saturada de NaHCO3 (20 ml) y salmuera. La disolución se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se recogió en MeOH (1,5 ml) y se añadió gota a gota a H2O (20 ml). Los sólidos se filtraron y se lavaron con H2O adicional proporcionando el producto (53 mg, 51 % de rendimiento) como un polvo blanco. LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C53H85NO13: 966,59; observado 966,5.
Etapa 3: Síntesis de 32(R)-etoxi 40(R)-O-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina
A una disolución 0,03 M de 32(R)-etoxi rapamicina (1,0 equiv) en DCM se añaden tamices moleculares en polvo de 4Å. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h y entonces se añade piridina (10 equiv). La mezcla se enfría hasta -10 °C y se añade 4-nitrofenilcloroformiato (1,0 equiv) en una porción. La reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agitó hasta que se consume la 32(R)-etoxi rapamicina, como se determina por análisis de LCMS. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lava con DCM. El filtrado se lava con H2O y NaHCO3 sat. Entonces se seca la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El material en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (20→50 % de EtOAc/hex) proporcionando el producto.
Monómero 5.40(R)-O-(4-nitrofenil)tiocarbonato rapamicina.
Figure imgf000277_0001
A una disolución de rapamicina (4,00 g, 4,38 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (20 ml) a -78 °C se añadió piridina (4,0 ml, 49 mmoles, 11,2 equiv), seguido por una disolución de O-(4-nitrofenil)clorotiocarbonato (1,19 g, 5,47 mmoles, 1,3 equiv) en DCM (8,0 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta -20 °C y se agitó durante 48 h. Entonces se añadió hexano (40 ml) y la suspensión resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (15/25/60 de EtOAc/DCM/hexano, luego 20/25/55 EtOAc/DCM/hexano) proporcionando el producto (3,09 g, 64,4 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C58H82N2O16S: 1117,53; observado 1117,5.
Monómero 6.28-O-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina.
Figure imgf000277_0002
Etapa 1: Síntesis de 40-O-terc-butildimetilsilil rapamicina
A una disolución de rapamicina (1,00 g, 1,09 mmoles, 1,0 equiv) en DMF (4 ml) a temperatura ambiente se añadió imidazol (0,22 g, 3,2 mmoles, 2,9 equiv), seguido de cloruro de terc-butildimetilsililo (0,176 g, 1,17 mmoles, 1,07 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con DCM (100 ml) y se lavó con 20 % de LiCl ac. (3 × 20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20→40 % de EtOAc/hexanos) dando el producto (950 mg, 75 % de rendimiento) como un vidrio amarillo pálido. LCMS (ESI) m/z: [M H2O] calculado para C57H93NO13Si: 1045,65; observado 1045,9.
Etapa 2: Síntesis de 28-O-(4-nitrofenoxicarbonil)-40-O-(terc-butildimetilsilil) rapamicina
A una disolución de 40-O-terc-butildimetilsilil rapamicina (0,845 g, 0,822 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (0,9 ml, 10 mmoles, 12,1 equiv), seguido de cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,373 g, 1,85 mmoles, 2,25 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con DCM (150 ml) y la disolución se lavó sucesivamente con NaHCO3 sat. (20 ml), 10 % de ácido cítrico (2 × 20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (30-7100 % de MeCN/H2O) dando el producto (930 mg, 95 % de rendimiento) como una espuma amarilla pálida. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C64H96N2O17Si: 1193,66; observado 1193,7.
Etapa 3: Síntesis de 28-O-(4-nitrofenoxicarbonil) rapamicina
A una disolución de 28-O-(4-nitrofenoxicarbonil)-40-O-(terc-butildimetilsilil)rapamicina (0,930 g, 0,779 mmoles, 1,0 equiv) en THF (10,7 ml) se añadió piridina (3,78 ml, 46,8 mmoles, 60,1 equiv), seguido de la adición gota a gota de 70 % de HF-piridina (0,91 ml, 31,2 mmoles, 40,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Entonces se vertió lentamente la mezcla en NaHCO3 acuosa sat. helado (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 20 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 sat. (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (30→100 % de MeCN/H2O) dando el producto (200 mg, 24 % de rendimiento) como un polvo amarillo pálida. LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C58H82N2O17: 1101,55; observado 1101,3.
Monómero 7.32(R)-hidroxi 40(R)-O-(4-nitrofenil)tiocarbonato rapamicina.
Figure imgf000278_0001
A una disolución de 32(R)-hidroxi rapamicina (2,80 g, 3,06 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (28 ml) se añadió piridina (27,6 ml, 34 mmoles, 11 equiv) y tamices moleculares de 4Å secados (2,8 g). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el que la mezcla se enfrió hasta -25 °C y se añadió una disolución de O-(4-nitrofenil)clorotioformiato (0,798 g, 3,67 mmoles, 1,2 equiv) en DCM (6 ml). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y después de 21 h se filtró a través de Celite. El filtrado se repartió entre DCM y H2O y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos) dio el producto deseado como un sólido blanco (2,15 g, 64 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C58H84N2O16S: 1119,54; observado 1120,0.
Monómero 8.32(R)-metoxi 40(R)-O-(4-nitrofenil)tiocarbonato rapamicina.
Figure imgf000278_0002
A una disolución de 32(R)-metoxi rapamicina (6,69 g, 7,19 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (67 ml) se añadió piridina (6,6 ml, 81 mmoles, 11 equiv) y tamices moleculares de 4Å secados (6,7 g). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el que la mezcla se enfrió hasta -25 °C y se añadió una disolución de O-(4-nitrofenil)clorotioformiato (1,88 g, 8,63 mmoles, 1,20 equiv) en DCM (13 ml). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y después de 21 h se filtró a través de Celite. El filtrado se repartió entre DCM y H2O y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos) dio el producto deseado como un sólido blanco (5,1 g, 64 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C59H86N2O16S: 1133,56; observado 1134,1.
Monómero 9.32-desoxi 40(R)-O-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina.
Figure imgf000279_0001
A una disolución de 32-desoxi rapamicina (0,623 g, 0,692 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (24,7 ml) se añadió tamices moleculares de 4 Å (600 mg). La suspensión se agitó durante 1 h y entonces se añadió piridina (557 µL, 6,92 mmoles, 10 equiv). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y entonces se añadió O-(4-nitrofenil)cloroformiato (175 mg, 1,03 mmoles, 1,7 equiv). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, momento en el que la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0→10 % de MeOH/DCM) dio el producto deseado como un sólido blanco (0,61 g, 82 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C58H84N2O16: 1087,57; observado 1087,6.
Monómero 10.32-desoxi 40(R)-O-(4-nitrofenil)tiocarbonato rapamicina.
Figure imgf000279_0002
A una disolución 0,2 M de 32-desoxi rapamicina (1,0 equiv) en DCM a -78 °C se añade piridina (11,2 equiv), seguido de una disolución 0,7 M de O-(4-nitrofenil)clorotiocarbonato (1,3 equiv) en DCM. La mezcla de reacción se calienta a -20 °C y se agita hasta que se consume del material de partida, como se ha determinado por análisis de LCMS. Entonces se añade hexano y la suspensión resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice proporcionando el producto.
Monómero 11.28(R)-metoxi 32(R)-hidroxi 40(R)-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina.
Figure imgf000280_0001
Etapa 1: Síntesis de 28(R)-metoxi 40(R)-O-terc-butildimetilsilil rapamicina
A una disolución de 40(R)-O-terc-butildimetilsilil rapamicina (4,00 g, 4,89 mmoles, 1,0 equiv) en cloroformo (67 ml) se añadió Proton Sponge (11,2 ml, 52,3 mmoles, 13 equiv) y tamices moleculares secados de 4 Å (5,8 g). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el que se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (7,21 g, 48,8 mmoles, 12,5 equiv). Después de 4 h, la suspensión se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó sucesivamente o con acuosa HCl 2 N, H2O, NaHCO3 acuoso sat., luego se secó y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexano) dio el producto deseado como un sólido blanco (2,1 g, 52 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C58H95NO13Si: 1064,65; observado 1065,26.
Etapa 2: Síntesis de 28(R)-metoxi 32(R)-hidroxi 40(R)-O-terc-butildimetilsilil rapamicina
A una disolución de 28(R)-metoxi 40(R)-O-terc-butildimetilsilil rapamicina (2,13 g, 2,04 mmoles, 1,0 equiv) en THF (31 ml) a -20 °C se añadió una disolución de hidruro de tri-terc-butoxialuminio y litio en THF (1 M, 4,09 ml, 4,09 mmoles, 2,0 equiv), gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y después de 3 h se añadió a una disolución de H2O (4 ml), EtOAc (31 ml) y ácido cítrico acuoso 2 M (4 ml) a 0 °C. Después de 5 min, la mezcla se repartió, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se vertieron en una disolución acuosa sat. de NaHCO3 (60 ml) a 0 °C. Las fases se repartieron, y la fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida proporcionando un sólido blanco en bruto (2,32 g). El sólido en bruto se disolvió en DCM (12 ml) y entonces se añadieron piridina (241 µl, 2,98 mmoles, 1,5 equiv), tamices moleculares secados de 4Å (2,1 g) y acetato cúprico (0,27 g, 1,49 mmoles, 0,7 equiv). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión se burbujeó con O2 y entonces se mantuvo bajo una atmósfera de O2 durante 30 min. Después de 2 h, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexano) dio el producto deseado como un sólido blanco (307 mg, 14 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C58H97NO13Si: 1066,66; observado 1067,0.
Etapa 3: Síntesis de 28(R)-metoxi 32(R)-hidroxi rapamicina
A una disolución de 28(R)-metoxi 32(R)-hidroxi 40(R)-O-terc-butildimetilsilil rapamicina (0,307 g, 0,294 mmoles, 1,0 equiv) en THF (4 ml) en un vial de polipropileno a 0 °C se añadió piridina (1,42 ml, 17,6 mmoles, 60,0 equiv), seguido de 70 % de HF-piridina (0,34 ml, 11,7 mmoles, 40 equiv). La disolución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 21 h, momento en el que la disolución se vertió en NaHCO3 acuoso sat. a 0 °C. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2×) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso sat. y salmuera, luego se secaron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexano) dio el producto deseado como un sólido blanco (146 mg, 53 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C52H83NO13: 952,58; observado 952,8.
Etapa 4: Síntesis de 28(R)-metoxi 32(R)-hidroxi 40(R)-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina
A una disolución de 28(R)-metoxi 32(R)-hidroxi rapamicina (0,66 g, 0,71 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (3 ml) se añadió piridina (0,64 ml, 7,9 mmoles, 11 equiv) y tamices moleculares secados de 4 Å (0,66 g). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el que la mezcla se enfrió hasta -35 °C y se añadió O-(4-nitrofenil)cloroformiato (0,17 g, 0,85 mmoles, 1,2 equiv). Después de 3 h, se añadió DCM (5 ml) y la suspensión se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con H2O, se secó y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos) dio el producto deseado como un sólido blanco (0,44 g, 57 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C59H86N2O17: 1117,58; observado 1118,0.
Monómero 12.28(R)-metoxi 32(R)-metoxi 40(R)-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina.
Figure imgf000281_0001
Etapa 1: Síntesis de 28(R)-metoxi 32(R)-metoxi 40(R)-O-terc-butildimetilsilil rapamicina
A una disolución de 28(R)-metoxi 32(R)-hidroxi 40(R)-O-terc-butildimetilsilil rapamicina (1,15 g, 1,10 mmoles, 1,0 equiv) en cloroformo (19 ml) se añadió Proton Sponge (3,22 ml, 15,0 mmoles, 14 equiv) y tamices moleculares secados de 4Å (2,3 g). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el que se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (2,07 g, 14,0 mmoles, 12,7 equiv). Después de 4 h, la suspensión se filtró a través de Celite y el filtrado se lavó con HCl 1 N, H2O y NaHCO3 acuoso sat., se secó y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexano) dio el producto deseado como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z:
[M Na] calculado para C59H99NO13Si: 1080,68; observado 1081,2.
Etapa 2: Síntesis de 28(R)-metoxi 32(R)-metoxi rapamicina
A una disolución de 28(R)-metoxi 32(R)-metoxi 40(R)-O-terc-butildimetilsilil rapamicina en THF (4 ml) en un vial de polipropileno a 0 °C se añadió piridina (1,13 ml, 14,2 mmoles, 12,9 equiv), seguido de 70 % de HF-piridina (0,27 ml, 9,42 mmoles, 8,6 equiv). La disolución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 41 h, momento en el que la disolución se vertió en NaHCO3 acuoso sat. a 0 °C. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2×) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso sat. y salmuera, luego se secaron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexano) dio el producto deseado como un sólido blanco (516 mg, 49 % de rendimiento en 2 etapas). LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C53H85NO13: 966,59; observado 967,0.
Etapa 3: Síntesis de 28(R)-metoxi 32(R)-metoxi 40(R)-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina
A una disolución de 28(R)-metoxi 32(R)-metoxi rapamicina (0,30 g, 0,32 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (1,4 ml) se añadió piridina (0,29 ml, 3,5 mmoles, 11 equiv) y tamices moleculares secados de 4 Å (0,30 g). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el que se enfrió hasta -35 °C y se añadió O-(4-nitrofenil)cloroformiato (0,08 g, 0,38 mmoles, 1,2 equiv). Después de 3 h, se añadió DCM (2 ml) y la suspensión se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con H2O, se secó y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos) dio el producto deseado como un sólido blanquecino (0,20 g, 57 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z:
[M Na] calculado para C60H88N2O17: 1131,60; observado 1132,1.
Monómero 13.32(R)-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina.
Figure imgf000282_0001
Etapa 1: Síntesis de 28,40-O-bis(trietilsilil) 32(R)-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina
A una disolución de 28,40-O-bis(trietilsilil) 32(R)-hidroxi rapamicina (0,602 g, 0,526 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (16 ml) a -20 °C se añadió piridina (0,82 ml, 10 mmoles, 19 equiv), seguido de O-(4-nitrofenil)cloroformiato (0,36 g, 1,8 mmoles, 3,4 equiv). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, momento en el que la disolución se diluyó con DCM (50 ml) y se vertió en H2O (30 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron y se concentraron a presión reducida proporcionando una espuma amarilla tenue que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: Síntesis de 32(R)-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina
A una disolución de 28,40-O-bis(trietilsilil) 32(R)-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina en THF (10 ml) en un vial de polipropileno a 0 °C se añadió piridina (1,70 ml, 21,0 mmoles, 40,0 equiv), seguido de 70 % de HF-piridina (0,46 ml, 15,8 mmoles, 30,0 equiv). La disolución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche, momento en el que la disolución se vertió en NaHCO3 acuoso sat. a 0 °C. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3×) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso sat. y salmuera, luego se secaron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía de fase inversa (20→100 % de MeCN/H2O) dio el producto deseado como un polvo blanquecino (420 mg, 74 % de rendimiento en 2 etapas). LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C58H84N2O17: 1103,57; observado 1104,0.
Monómero 14.32(S)-azido 40-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina.
Figure imgf000283_0001
Etapa 1: Síntesis de 28,40-O-bis(trietilsilil) 32(R)-O-metanosulfonil rapamicina
A una disolución de 28,40-O-bis(trietilsilil) 32(R)-hidroxi rapamicina (2,50 g, 2,18 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (25 ml) a 0 °C se añadió Et3N (0,912 ml, 6,54 mmoles, 3,0 equiv), seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,338 ml, 4,36 mmoles, 2,0 equiv). La disolución se agitó a 0 °C durante 3 h, momento en el que se añadió EtOAc y la disolución se lavó con NaHCO3 acuoso sat. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a presión reducida dando un aceite amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: Síntesis de 28-O-trietilsilil 32(S)-azido rapamicina
A una disolución de 28,40-O-bis(trietilsilil) 32(R)-O-metanosulonil rapamicina en THF (40 ml) se añadió DIPEA (0,761 ml, 4,37 mmoles, 2,0 equiv) y azida de tetrabutilamonio (3,72 g, 13,1 mmoles, 6,0 equiv). La disolución de reacción se calentó a reflujo durante 5,5 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La disolución se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso sat. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía de fase inversa (30→100 % de MeCN/H2O) dio el producto deseado como un vidrio claro (746 mg, 33 % de rendimiento en 2 etapas). LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C57H94N4O12Si: 1077,65; observado 1077,8.
Etapa 3: Síntesis de 28-O-trietilsilil 32(S)-azido 40(R)-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina
A una disolución de 28-O-trietilsilil 32(S)-azido rapamicina (0,505 g, 0,478 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (15 ml) se añadió piridina (0,75 ml, 9,3 mmoles, 19 equiv) y tamices moleculares de 4 Å. La suspensión se enfrió hasta -20 °C y se añadió O-(4-nitrofenil)cloroformiato (0,32 g, 1,6 mmoles, 3,4 equiv). La suspensión se agitó a -20 °C durante 2 h, momento en el que se diluyó con DCM (50 ml), se filtró y se vertió en H2O (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron y se concentraron a presión reducida dando una espuma amarilla pálida que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: Síntesis de 32(S)-azido 40-O-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina
A una disolución de 28-O-trietilsilil 32(S)-azido 40(R)-(4-nitrofenil)carbonato rapamicina en THF (10 ml) en un vial de polipropileno a 0 °C se añadió piridina (1,55 ml, 19,1 mmoles, 40,0 equiv), seguido de 70 % de HF-piridina (0,42 ml, 14,4 mmoles; 30,0 equiv). La disolución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche, momento en el que la disolución se vertió en NaHCO3 acuoso sat. a 0 °C. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3×) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso sat. y salmuera, luego se secaron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía de fase inversa (30→7100 % de MeCN/H2O) dio el producto deseado como un polvo blanquecino (410 mg, 77 % de rendimiento en 2 etapas). LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C58H83N5O16: 1128,57; observado 1129,0.
Monómero 15.28-metoxi-40-O-(4-nitrofenoxi)carbonil rapamicina.
Figure imgf000284_0001
Etapa 1: Síntesis de 28-metoxi rapamicina
A una disolución de 28-metoxi-40-O-(terc-butildimetil)silil rapamicina (0,500 g, 0,480 mmoles, 1,0 equiv) en MeOH (1,6 ml) a -20 °C se añadió H2SO4 (1,28 µl, 0,024 mmoles, 0,05 equiv). La mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en NaHCO3 acuoso sat. (4 ml)/H2O (4 ml). La fase acuosa se extrajo con MTBE (2 × 6 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía de fase inversa (30-7100 % de MeCN/H2O) dio el producto deseado como un polvo amarillo (270 mg, 61 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C52H81NO13: 950,5; observado 950,7.
Etapa 2: Síntesis de 28-metoxi-40-O-(4-nitrofenoxi)carbonil rapamicina
A una disolución de 28-metoxi rapamicina (0,210 g, 0,226 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (7,1 ml) a -20 °C se añadió piridina (0,35 ml, 4,4 mmoles, 19 equiv) y luego cloroformiato de p-nitrofenilo (0,15 g, 0,76 mmoles, 3,4 equiv). La mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 30 min y luego se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, se añadió cloroformiato de p-nitrofenilo (0,15 g, 0,76 mmoles, 3,4 equiv) y la reacción se agitó durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se vertió en H2O (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (9 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía de fase inversa (50→100 % de MeCN/H2O) dio el producto deseado como un polvo amarillo pálido (200 mg, 81 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C59H84N2O17: 1115,6; observado 1115,8.
Monómero 16.32(R),40-O,O-bis[(4-nitrofenoxi)carbonil] rapamicina.
Figure imgf000284_0002
A una disolución de 32(R)-O-[(4-nitrofenoxi)carbonil] rapamicina (675 mg, 0,624 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (13 ml) se añadió tamices moleculares en polvo de 4Å (675 mg). La suspensión se agitó durante 1 h, momento en el que se añadió piridina (0,56 ml, 6,90 mmoles, 11,1 equiv). La mezcla se enfrió hasta -15 °C y entonces se añadió cloroformiato de p-nitrofenilo (132 mg, 0,655 mmoles, 1,05 equiv) en una porción. La mezcla se calentó hasta 0 °C, se agitó durante 4 h y luego se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con DCM (25 ml). El filtrado se lavó con NaHCO3 acuoso sat. (15 ml), H2O (15 ml) y salmuera (10 ml), se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (25→45 % de EtOAc/hexanos) dio el producto deseado como un sólido amarillo tenue (566 mg, 73 % de rendimiento). LC-MS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C65H87N3O21: 1268,57; observado 1269,3.
Monómero 17.28(R),32(R),40(R)-O,O,O-tris[(4-nitrofenoxi)carbonil] rapamicina.
Figure imgf000285_0001
A una disolución de 32(R)-hidroxi rapamicina (1,00 g, 1,09 mmoles, 1,0 equiv) en DCM (22 ml) se añadió tamices moleculares en polvo de 4Å (1,0 g). La suspensión se agitó durante 45 min, momento en el que se añadió piridina (0,97 ml, 12,0 mmoles, 11,0 equiv). La mezcla se enfrió hasta -15 °C y entonces se añadió cloroformiato de p-nitrofenilo (550 mg, 2,73 mmoles, 2,5 equiv) en una porción. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 4 h y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió cloroformiato de p-nitrofenilo adicional (220 mg, 1,09 mmoles, 1,0 equiv) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se calentó hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante 2 h. La mezcla se enfrió nuevamente a 0 °C y se añadió cloroformiato de p-nitrofenilo adicional (660 mg, 3,27 mmoles, 3,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y luego a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con DCM (25 ml). El filtrado se lavó con NaHCO3 acuoso sat. (20 ml), H2O (20 ml) y salmuera (15 ml), se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (5→15 % de EtOAc/DCM) dio el producto deseado como un sólido amarillo tenue (550 mg, 36 % de rendimiento). LC-MS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C72H90N4O25: 1433,58; observado 1434,3.
Procedimientos generales y ejemplos específicos.
Procedimiento general 1: Acoplamiento de un ácido carboxílico y una amina, seguido de desprotección de N-Boc.
Figure imgf000285_0002
Etapa 1:
A una disolución 0,1 M de ácido carboxílico (1,0 equiv) en DMA se añadió una amina (1,2 equiv), DIPEA (4,0 equiv) y PyBOP (1,3 equiv). La reacción se dejó con agitación hasta que se consumió el ácido carboxílico, como se indica por LCMS. La mezcla de reacción se purificó entonces por cromatografía en gel de sílice proporcionando el producto. Etapa 2:
A una disolución 0,07 M de la amina protegida con N-Boc (1,0 equiv) en dioxano se añadió HCl (4 M en dioxano) (50 equiv). La reacción se dejó con agitación hasta que se consumió la amina protegida con N-Boc, como se indica por LCMS. Entonces se concentró la reacción a un aceite, que luego se disolvió en H2O y se liofilizó proporcionando el producto.
Producto intermedio A1-7. 1-Amino-27-(6-{[4-amino-3-(2-amino-1,3-benzoxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxaheptacosan-27-ona
Figure imgf000286_0001
Etapa 1: Síntesis de N-[27-(6-{[4-amino-3-(2-amino-1,3-benzoxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-27-oxo-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxaheptacosan-1-il]carbamatocarbamato de terc-butilo
A una disolución de ácido 1-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxaheptacosan-27-oico (102 mg, 189 µmoles, 1,0 equiv) y 6-{[4-amino-3-(2-amino-1,3-benzoxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-io (120 mg, 227 µmoles, 1,2 equiv) en DMA (1,88 ml) se añadió DIPEA (131 µL, 756 µmoles, 4,0 equiv), seguido de PyBOP (127 mg, 245 µmoles, 1,3 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (0→20 % de MeOH/DCM) dando el producto (161,5 mg, 91 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C46H65N9O12: 936,49; observado 936,3.
Etapa 2: Síntesis de 1-amino-27-(6-{[4-amino-3-(2-amino-1,3-benzoxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxaheptacosan-27-ona
A una disolución de N-[27-(6-{ [4-amino-3-(2-amino-1,3-benzoxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-27-oxo-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxaheptacosan-1-il]carbamato de terc-butilo (0,9 g, 0,9614 mmoles, 1,0 equiv) en dioxano (3,20 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 2,40 ml, 9,61 mmoles, 10,0 equiv). La reacción se agitó durante 2 h y entonces se concentró a presión reducida a un aceite. El aceite se destiló azeotrópicamente con DCM (3 × 15 ml) proporcionando el producto (881 mg, 105 % de rendimiento, HCl) como un sólido de color tostado, que se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C41H57N9O10: 836,43; observado 836,3.
Siguiendo el Procedimiento general 1, pero usando el inhibidor de sitio activo que contiene amina apropiado en la Tabla 2 y ácido carboxílico de PEG, se prepararon los Productos intermedios A1 en la Tabla 5:
Tabla 5. Aminas adicionales preparadas
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Siguiendo el Procedimiento general 1, pero usando el Producto intermedio A1 apropiado en la Tabla 5 y ácido carboxílico de PEG, se prepararon los Productos intermedios A2 en la Tabla 6:
Tabla 6. Aminas adicionales preparadas
Figure imgf000294_0001
Procedimiento general 2: Acoplamiento de un monómero de rapamicina que contiene carbonato de 4-nitrofenilo y un producto intermedio que contiene inhibidor de sitio activo que tiene una amina primaria o secundaria.
Figure imgf000295_0001
A una disolución 0,02 M de monómero de rapamicina que contiene carbonato de 4-nitrofenilo (1,0 equiv) y un producto intermedio que contiene inhibidor de sitio activo (2,0 equiv) en DMA se añadió DIPEA (4,0 equiv). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Tras completarse como se ha determinado por análisis de LCMS, la mezcla de reacción en bruto se purificó por HPLC preparativa proporcionando el producto.
Ejemplo 2: Síntesis del compuesto de rapamicina bivalente de la serie 1
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A una disolución de 40(R)-O-(carbonato de 4-nitrofenilo) rapamicina (25 mg, 23,16 µmoles, 1,0 equiv) y Producto intermedio A1-7 (42,0 mg, 46,32 µmoles, 2,0 equiv) en DMA (1,15 ml) se añadió DIPEA (16,0 µl, 92,64 µmoles, 4,0 equiv). La reacción se agitó durante 18 h, momento en el que la mezcla de reacción se purificó por cromatografía de fase inversa (10→40→95 % de MeCN 0,1 % de ácido fórmico/H2O 0,1 % de ácido fórmico) dando el producto (9,92 mg, 24 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C93H134N10O24: 1775,97; observado 1775,7.
Siguiendo el Procedimiento general 2, pero usando el monómero de rapamicina que contiene carbonato de 4-nitrofenilo apropiado en la Tabla 1 y los Productos intermedios A1 y A2 de las Tablas 5 y 6, se sintetizaron los análogos bivalentes de la serie 1 en la Tabla 7:
Tabla 7. Compuestos bivalentes de la serie 1:
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Procedimiento general 3: Acoplamiento de un éster de PEG que contiene haluro y un preconector que contiene amina, seguido de desprotección del éster.
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Etapa 1:
A una disolución 0,1 M de preconector que contiene amina (1,0 equiv) en MeCN se añadió K2CO3 (2,0 equiv), seguido de éster de PEG que contiene haluro (1,0 equiv). La reacción se agitó a 80 °C hasta que se consumió el preconector que contiene amina, como se indica por análisis de LCMS. La reacción se purificó entonces por cromatografía en gel de sílice proporcionando el producto.
Etapa 2:
una disolución 0,1 M de éster terc-butílico de PEG (1,0 equiv) en EtOAc se añadió una disolución de HCl en EtOAc. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió el éster de PEG, como se indica por análisis de LCMS. La reacción se concentró entonces a presión reducida proporcionando el producto.
Producto intermedio B1-1. Ácido1-(4-(5-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oico
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Etapa 1: Síntesis de 1-(4-(5-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oato de terc-butilo
A una mezcla de 2-((2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)metil)isoindolin-1,3-diona (7,97 g, 24,66 mmoles, 1,0 equiv) en MeCN (200 ml) se añadió K2CO3 (6,82 g, 49,31 mmoles, 2,0 equiv), seguido de 1-bromo-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oato de terc-butilo (9,5 g, 24,66 mmoles, 1,0 equiv). La mezcla de reacción se calentó hasta 85 °C y se agitó durante 15 h. La mezcla se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0→20 % de EtOAc/MeOH) dando el producto (11,5 g, 74,3 % de rendimiento) como un líquido amarillo claro.
Etapa 2: Síntesis de ácido 1-(4-(5-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oico
A una disolución de 1-(4-(5-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oato de terc-butilo (3,5 g, 5,58 mmoles, 1,0 equiv) en EtOAc (50 ml) se añadió una disolución de HCl en EtOAc (500 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró entonces a presión reducida dando el producto (5,3 g, 78,2 % de rendimiento, HCl) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C28H37N5O8: 572,27; observado 572,4.
Siguiendo el Procedimiento general 3, pero usando el PEG que contiene haluro apropiado y preconectores que contienen amina en la Tabla 4, se prepararon los Productos intermedios B1 en la Tabla 8:
Tabla 8. Amina protegidas adicionales preparadas
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Procedimiento general 4: Acoplamiento de un ácido carboxílico de PEG y un inhibidor de sitio activo que contiene amina, seguido de desprotección de amina.
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Etapa 1:
A una disolución 0,15 M de ácido carboxílico de PEG (1,0 equiv) en DMF se añadió HATU (1,3 equiv) y DIPEA (5,0 equiv). Después de agitar durante 30 min, se añadió el inhibidor de sitio activo que contiene amina (1,2 equiv). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió el ácido carboxílico de PEG, como se indica por LCMS. La reacción se purificó entonces por cromatografía de fase inversa proporcionando el producto.
Etapa 2:
A una disolución 0,1 M de amina protegida con ftalimida (1,0 equiv) en MeOH a 0 °C se añadió NH2NH2•H2O (4,0 equiv). La mezcla resultante se agitó a 60 °C hasta que se consumió la amina protegida con ftalimida, como se indica por análisis de LCMS. La reacción se purificó entonces por cromatografía de fase inversa proporcionando el producto.
Producto intermedio B2-1. N-(4-(4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)-1-(4-(5-(aminometil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-amida
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Etapa 1: Síntesis de N-(4-(4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)-1-(4-(5-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-amida
A una mezcla de ácido 1-(4-(5-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oico (3 g, 4,93 mmoles, 1,0 equiv, HCl) en DMF (30 ml) se añadió HATU (12,11 µl, 6,41 mmoles, 1,3 equiv) y DIPEA (4,30 ml, 24,67 mmoles, 5,0 equiv). Después de 30 min, se añadió 5-(4-amino-1-(4-aminobutil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzo[d]oxazol-2-amina (4,03 g, 5,92 mmoles, 1,2 equiv, 3TFA). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Entonces se purificó la mezcla de reacción por prep-HPLC (MeCN/H2O) dando el producto (5,4 g, 81,2 % de rendimiento, 4TFA) como un sólido rojo claro. LCMS (ESI) m/z: [M 2H]/2 calculado para C44H53N13O8: 446,71; observado 447,0.
Etapa 2: Síntesis de N-(4-(4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)-1 -(4-(5 -(aminometil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15 -amida
A una mezcla de N-(4-(4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)butil)-1-(4-(5-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-amida (4 g, 2,97 mmoles, 1,0 equiv, 4TFA) en MeOH (25 ml) a 0 °C se añadió NH2NH2•H2O (588,63 µl, 11,87 mmoles, 4,0 equiv). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. Entonces, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró y la torta de filtración se lavó con MeOH (5 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por prep-HPLC (MeCN/H2O) dando el producto (700 mg, 24,5 % de rendimiento, TFA) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: [M 2H]/2 calculado para C36H51N13O6: 381,71; observado 381,8.
Siguiendo el Procedimiento general 4, pero usando el Producto intermedio B1 apropiado en la Tabla 8 y los inhibidores de sitio activo que contienen amina en la Tabla 2, se prepararon los productos intermedios B2 en la Tabla 9:
Tabla 9. Aminas adicionales preparadas
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Procedimiento general 5: Acoplamiento de un ácido carboxílico de PEG que contiene haluro y un inhibidor de sitio activo que contiene amina.
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A una disolución 0,1 M de inhibidor de sitio activo que contiene amina (1,0 equiv) y ácido carboxílico que contiene PEG (1,2 equiv) en DMA se añadió DIPEA (4,0 equiv), seguido de PyBOP (1,3 equiv). La reacción se agitó hasta que se consumió el inhibidor de sitio activo que contiene amina, como se indica por LCMS. La reacción se purificó entonces por HPLC de fase inversa proporcionando el producto.
Producto intermedio B3-1. 18-{6-[(4-amino-3-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il}-1-bromo-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecan-18-ona
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A una disolución de ácido 1-bromo-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecan-18-oico (105 mg, 282 µmoles, 1,2 equiv) y 3-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1-[(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (120 mg, 235 µmoles, 1,0 equiv) en DMA (2,34 ml) se añadió DIPEA (163 µl, 940 µmoles, 4,0 equiv), seguido de PyBOP (158 mg, 305 µmoles, 1,3 equiv). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se purificó por HPLC de fase inversa (10→98 % de MeCN 0,1 % de ácido fórmico/H2O 0,1 % de ácido fórmico) proporcionando el producto (82,7 mg, 47 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C35H43BrN8O6: 751,26; observado 751,2.
Siguiendo el Procedimiento general 5, pero usando el ácido carboxílico de PEG que contiene haluro apropiado e inhibidores de sitio activo que contiene amina en la Tabla 2, se prepararon los Productos intermedios B3 en la Tabla 10:
Tabla 10. Haluros de PEG adicionales preparados
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Procedimiento general 6: Desplazamiento de un haluro de PEG con un posconector que contiene amina y desprotección de la amina.
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Etapa 1:
A una disolución 0,1 M de haluro que contiene PEG (1,0 equiv) en MeCN se añadió K2CO3 (3,0 equiv), seguido de posconector que contiene amina (1,2 equiv). La suspensión resultante se calentó hasta 80 °C y se agitó hasta que se consumió el haluro de PEG, como se indica por análisis de LCMS. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice proporcionando el producto.
Etapa 2:
A una disolución 0,07 M de amina protegida con N-Boc (1,0 equiv) en dioxano se añadió HCl (4 M en dioxano, 10,0 equiv). La reacción se agitó hasta que se consumió la amina protegida con N-Boc, como se indica por análisis de LCMS. La reacción se concentró entonces a presión reducida proporcionando el producto.
Producto intermedio B2-4. 18-{6-[(4-amino-3-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il}-1-(4-{5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}piperazin-1-il)-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecan-18-ona
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Etapa 1: Síntesis de 2-[4-(18-{6-[(4-amino-3-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il}-18-oxo-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecan-1-il)piperazin-1-il]-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión de 18-{6-[(4-amino-3-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il}-1-bromo-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecan-18-ona (82,7 mg, 110 µmoles, 1,0 equiv) en MeCN (1,09 ml) se añadió K2CO3 (45,6 mg, 330 µmoles, 3,0 equiv), seguido de 2-(piperazin-1-il)-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxilato de terc-butilo (42,1 mg, 132 µmoles, 1,2 equiv). La suspensión resultante se calentó hasta 80 °C durante 8 h, luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (0→20 % de MeOH/DCM) proporcionando el producto (75,1 mg, 70 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: [M H] calculado para C51H67N13O8: 990,53; observado 990,5.
Etapa 2: Síntesis de 18-{6-[(4-amino-3-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il}-1-(4-{5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}piperazin-1-il)-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecan-18-ona
A una disolución de 2-[4-(18-{6-[(4-amino-3-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il}-18-oxo-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecan-1-il)piperazin-1-il]-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxilato de terc-butilo (75,1 mg, 75,8 µmoles, 1,0 equiv) en dioxano (1 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 472 µl, 1,89 mmoles, 10,0 equiv). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, entonces se concentró a presión reducida proporcionando el producto. LCMS (ESI) m/z: [M Na] calculado para C46H59N13O6: 912,46; observado 912,5.
Siguiendo el Procedimiento general 6, pero usando el ácido carboxílico de PEG apropiado y los inhibidores de sitio activo que contienen amina en la Tabla 2, se prepararon los Productos intermedios B2 en la Tabla 11:
Tabla 11. Aminas adicionales preparadas
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Siguiendo el Procedimiento general 1, pero usando el éster terc-butílico de PEG de ácido carboxílico apropiado e inhibidores de sitio activo que contienen amina en la Tabla 2, se prepararon los Productos intermedios B4 en la Tabla 12:
Tabla 12. Aminas adicionales preparadas
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Siguiendo el Procedimiento general 1, pero usando los Productos intermedios B4 apropiados en la Tabla 12 y preconectores que contienen amina en la Tabla 4, se prepararon los Productos intermedios B2 en la Tabla 13: Tabla 13. Aminas adicionales preparadas
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Siguiendo el Procedimiento general 1, pero usando los Productos intermedios A1 apropiados y preconectores que contienen amina en la Tabla 4, se prepararon los Productos intermedios B2 en la Tabla 14:
Tabla 14. Aminas adicionales preparadas
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Figure imgf000313_0001
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Figure imgf000318_0002
Siguiendo el Procedimiento general 2, pero usando el monómero de rapamicina que contiene carbonato de 4-nitrofenilo apropiado en la Tabla 1 y los Productos intermedios B2 de las Tablas 9, 11, y 13 y 14, se sintetizaron los análogos bivalentes de la serie 2 en la Tabla 15:
Tabla 15. Compuestos bivalentes de la serie 2:
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Figure imgf000319_0001
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Figure imgf000322_0001
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Siguiendo el Procedimiento general 1, pero usando los inhibidores de sitio activo que contienen amina apropiados en la Tabla 2 y preconectores que contienen amina en la Tabla 4, se prepararon los Productos intermedios C1 en la Tabla 16:
Tabla 16. Aminas adicionales preparadas
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Figure imgf000324_0001
Figure imgf000325_0001
Siguiendo el Procedimiento general 1, pero usando los ácidos carboxílicos de PEG y Productos intermedios C1 en la Tabla 16, se prepararon los Productos intermedios C2 en la Tabla 17:
Tabla 17. Aminas adicionales preparadas
Figure imgf000325_0002
Figure imgf000326_0001
Siguiendo el Procedimiento general 2, pero usando el monómero de rapamicina que contiene carbonato de 4-nitrofenilo apropiado en la Tabla 1 y Productos intermedios C2 de la Tabla 17, se sintetizaron los análogos bivalentes de la serie 3 en la Tabla 18:
Tabla 18. Compuestos bivalentes de la serie 3
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Figure imgf000328_0002
Siguiendo el Procedimiento general 1, pero usando los Productos intermedios C2 apropiados en la Tabla 17 y preconectores que contienen amina en la Tabla 4, se prepararon los productos intermedios D1 en la Tabla 19: Tabla 19. Aminas adicionales preparadas
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Siguiendo el Procedimiento general 1, pero usando los inhibidores de sitio activo que contienen amina apropiados en la Tabla 2 y preconectores que contienen amina en la Tabla 4, se prepararon los Productos intermedios D1 en la Tabla 20:
Tabla 20. Aminas adicionales preparadas、
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Figure imgf000329_0001
Figure imgf000330_0001
Figure imgf000331_0001
Figure imgf000332_0001
Siguiendo el Procedimiento general 2, pero usando el monómero de rapamicina que contiene carbonato de 4-nitrofenilo apropiado en la Tabla 1 y Productos intermedios D1 de las Tablas 19 y 20, se sintetizaron los análogos bivalentes de la serie 4 en la Tabla 21:
Tabla 21. Compuestos bivalentes de la serie 4
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Figure imgf000333_0001
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Siguiendo el Procedimiento general 1, pero usando los Productos intermedios C1 apropiados en la Tabla 16 y preconectores que contienen amina en la Tabla 4, se prepararon los Productos intermedios E1 en la Tabla 22: Tabla 22. Aminas adicionales preparadas
Figure imgf000338_0002
Figure imgf000339_0001
Siguiendo el Procedimiento general 2, pero usando el monómero de rapamicina que contiene carbonato de 4-nitrofenilo apropiado en la Tabla 1 y Productos intermedios E1 de la Tabla 22, se sintetizaron los análogos bivalentes de la serie 5 en la Tabla 23:
Tabla 23. Compuestos bivalentes de la serie 5
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Tabla 24. Aminas adicionales preparadas
Figure imgf000341_0002
Siguiendo el Procedimiento general 2, pero usando el monómero de rapamicina que contiene carbonato de 4-nitrofenilo apropiado en la Tabla 1 y Productos intermedios F1 de la Tabla 24, se sintetizaron los análogos bivalentes de la serie 6 en la Tabla 25:
Tabla 25. Compuestos bivalentes de la serie 6
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Siguiendo el Procedimiento general 1, pero usando los Productos intermedios A1 apropiados en la Tabla 5 y preconectores que contienen amina en la Tabla 4, se prepararon los Productos intermedios G1 en la Tabla 26: Tabla 26. Aminas adicionales preparadas
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Siguiendo el Procedimiento general 6, pero usando los Productos intermedios B3 apropiados en la Tabla 10 y preconectores que contienen amina en la Tabla 4, se prepararon los Productos intermedios G1 en la Tabla 27: Tabla 27. Aminas adicionales preparadas
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Siguiendo el Procedimiento general 2, pero usando el monómero de rapamicina que contiene carbonato de 4-nitrofenilo apropiado en la Tabla 1 y Productos intermedios G1 de las Tablas 26 y 27, se sintetizaron los análogos bivalentes de la serie 7 en la Tabla 28:
Tabla 28. Compuestos bivalentes de la serie 7
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Siguiendo el Procedimiento general 1, pero usando los Productos intermedios D1 apropiados en las Tablas 19 y 20 y ácidos carboxílicos de PEG, se prepararon los Productos intermedios H1 en la Tabla 29:
Tabla 29. Aminas adicionales preparadas
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Siguiendo el Procedimiento general 2, pero usando el monómero de rapamicina que contiene carbonato de 4-nitrofenilo apropiado en la Tabla 1 y Productos intermedios H1 de la Tabla 29, se sintetizaron los análogos bivalentes de la serie 8 en la Tabla 30:
Tabla 30. Compuestos bivalentes de la serie 8:
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Ejemplos biológicos
Ensayos AlphaLISA basados en células para determinar CI50 para la inhibición de P-Akt (S473), P-4E-BP1 (T37/46) y P-P70S6K (T389) en células MDA-MB-468
Ensayo celular de cinasa mTOR
Para medir la actividad funcional de mTORC1 y mTORC2 en células, se monitorizó la fosforilación de 4EBP1 (Thr37/46) y P70S6K (Thr389), y AKT1/2/3 (Ser473) usando AlphaLisa SureFire Ultra Kits (Perkin Elmer). Se cultivaron células MDA-MB-468 (ATCC® HTB-132) en placas de cultivo de tejido de 96 pocillos y se trataron con compuestos en la divulgación a concentraciones variables desde 0,017 - 1.000 nM durante dos a cuatro horas a 37 °C. Las incubaciones se terminaron por retirada de tampón de ensayo y adición de tampón de lisis proporcionados por el kit del ensayo. Se procesaron muestras según las instrucciones del fabricante. Se midió por duplicado la señal de Alpha de las fosfoproteínas respectivas usando un lector de microplacas (Envision, Perkin-Elmer o Spectramax M5, Molecular Devices). Se analizaron curvas de respuesta a concentración de inhibidor usando un ajuste de curva de regresión de CI50 normalizado con normalización basada en controles.
Como un ejemplo, se informan a continuación los valores de CI50 medidos para compuestos seleccionados:
Figure imgf000345_0002
Como un ejemplo, se informan a continuación los valores de pCI50 medidos para compuestos seleccionados:
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Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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Figure imgf000403_0002
o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
Figure imgf000404_0001
o un estereoisómero del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
Figure imgf000404_0002
o un tautómero del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
Figure imgf000404_0003
o un isómero de oxepano del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
Figure imgf000404_0004
o un estereoisómero del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
Figure imgf000405_0001
o un tautómero del mismo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
Figure imgf000405_0002
8. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
Figure imgf000405_0003
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos uno de un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que comprende una mezcla de
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o un estereoisómero o tautómero del mismo y
Figure imgf000406_0001
o un estereoisómero o tautómero del mismo.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que comprende una mezcla de
Figure imgf000406_0002
13. La composición de la reivindicación 12, que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento, prevención o reducción del riesgo de una enfermedad o trastorno mediado por mTOR.
15. El compuesto para el uso de la reivindicación 14, en donde la enfermedad es cáncer o una enfermedad mediada por inmunidad.
16. El compuesto para el uso de la reivindicación 15, en donde el cáncer se selecciona de tumores cerebrales y neurovasculares, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de pulmón, mesotelioma, cáncer linfoide, cáncer de estómago, cáncer de riñón, carcinoma renal, cáncer de hígado, cáncer de ovario, endometriosis de ovario, cáncer testicular, cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer de piel, melanoma, cánceres neurológicos, cánceres del bazo, cánceres pancreáticos, trastornos proliferativos de la sangre, linfoma, leucemia, cáncer endometrial, cáncer de cuello uterino, cáncer de vulva, cáncer de próstata, cáncer de pene, cánceres de huesos, cánceres musculares, cánceres de tejido blando, cáncer intestinal o de recto, cáncer anal, cáncer de vejiga, cáncer de las vías biliares, cáncer ocular, tumores del estroma gastrointestinal y tumores neuroendocrinos.
17. El compuesto para el uso de la reivindicación 15, en donde la enfermedad mediada por la inmunidad se selecciona de resistencia por trasplante de corazón, riñón, hígado, médula ósea, piel, córnea, pulmón, páncreas, intestino delgado, extremidad, músculo, nervios, duodeno, intestino delgado o células de los islotes pancreáticos; enfermedad injerto contra huésped causada por trasplante de médula ósea; artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes de tipo I, uveítis, encefalomielitis alérgica y glomerulonefritis.
18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer.
19. El compuesto para el uso de la reivindicación 18, en donde el cáncer se selecciona de tumores cerebrales y neurovasculares, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de pulmón, mesotelioma, cáncer linfoide, cáncer de estómago, cáncer de riñón, carcinoma renal, cáncer de hígado, cáncer de ovario, endometriosis de ovario, cáncer testicular, cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer de piel, melanoma, cánceres neurológicos, cánceres del bazo, cánceres pancreáticos, trastornos proliferativos de la sangre, linfoma, leucemia, cáncer endometrial, cáncer de cuello uterino, cáncer de vulva, cáncer de próstata, cáncer de pene, cánceres de huesos, cánceres musculares, cánceres de tejido blando, cáncer intestinal o de recto, cáncer anal, cáncer de vejiga, cáncer de las vías biliares, cáncer ocular, tumores del estroma gastrointestinal y tumores neuroendocrinos.
20. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por inmunidad.
21. El compuesto para el uso de la reivindicación 20, en donde la enfermedad mediada por la inmunidad se selecciona de resistencia por trasplante de corazón, riñón, hígado, médula ósea, piel, córnea, pulmón, páncreas, intestino delgado, extremidad, músculo, nervios, duodeno, intestino delgado o células de los islotes pancreáticos; enfermedad injerto contra huésped causada por trasplante de médula ósea; artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes de tipo I, uveítis, encefalomielitis alérgica y glomerulonefritis.
22. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección senil.
23. El compuesto para el uso de la reivindicación 22, en donde la afección senil se selecciona de sarcopenia, atrofia de la piel, atrofia muscular progresiva, atrofia cerebral, aterosclerosis, arteriosclerosis, enfisema pulmonar, osteoporosis, osteoartritis, hipertensión arterial, disfunción eréctil, demencia, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, cataratas, degeneración macular senil, cáncer de próstata, accidente cerebrovascular, reducida esperanza de vida, deterioro de la función renal y sordera parcial senil, incapacidad de movilidad relacionada con el envejecimiento (por ejemplo, fragilidad), deterioro cognitivo, demencia senil, deterioro de la memoria, rigidez de los tendones, disfunción cardíaca, tal como hipertrofia cardíaca y disfunción sistólica y diastólica, inmunosenescencia, cáncer, obesidad y diabetes.
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