CN110770243A - 作为mtor抑制剂的雷帕霉素类似物 - Google Patents

作为mtor抑制剂的雷帕霉素类似物 Download PDF

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CN110770243A CN201880038307.7A CN201880038307A CN110770243A CN 110770243 A CN110770243 A CN 110770243A CN 201880038307 A CN201880038307 A CN 201880038307A CN 110770243 A CN110770243 A CN 110770243A
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Abstract

本公开涉及通式(I)的雷帕霉素类似物。化合物是mTOR抑制剂，并且因此适用于治疗癌症、免疫介导的疾病和与年龄相关的病状。

Description

作为MTOR抑制剂的雷帕霉素类似物
相关申请的交叉参考
本申请要求2017年5月2日提交的美国临时申请第62/500,410号的权益，所述申请的内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开涉及mTOR抑制剂。具体来说，实施例涉及抑制mTOR的化合物和组合物、治疗由mTOR介导的疾病的方法和合成这些化合物的方法。
背景技术
哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)是与磷酸肌醇3激酶(PI3K)家族的脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR存在于两种复合物mTORC1和mTORC2中，这两种复合物受到不同的调节，具有相异的底物特异性，并且对雷帕霉素具有不同的敏感性。mTORC1将来自生长因子受体的信号与细胞营养状况整合在一起，并且通过调节关键翻译组分(如帽结合蛋白和癌基因eIF4E)的活性来控制帽依赖性mRNA的翻译水平。
mTOR信号传导已得到越来越详细的解释。mTOR抑制剂的不同药理学尤其能提供信息。雷帕霉素是第一种报道的mTOR抑制剂，其现在被理解为mTORC1的不完全抑制剂。雷帕霉素是选择性mTORC1抑制剂，其通过借助于FK506结合蛋白12(FKBP12)结合到mTOR激酶的FK506雷帕霉素结合(FRB)域起作用。mTOR的FRB域在mTORC1复合物中可接近，但在mTORC2复合物中则较不可接近。引起关注地，已知通过雷帕霉素处理产生的针对mTORC1下游底物的抑制活性的效力在mTORC1底物之间是多样的。举例来说，雷帕霉素强烈抑制mTORC1底物S6K的磷酸化，并且间接抑制控制核糖体生物发生的下游核糖体蛋白S6的磷酸化。另一方面，雷帕霉素仅显示针对4E-BP1磷酸化的部分抑制活性，4E-BP1是eIF4E的主要调节子，eIF4E控制CAP依赖性翻译的起始。结果，更完全的mTORC1信号传导抑制剂受到关注。
报道了mTOR激酶的第二类“ATP位点”抑制剂。这类mTOR抑制剂将被称为asTORi(ATP位点TOR抑制剂)。分子在mTOR激酶的活性位点中与ATP(激酶反应的底物)竞争(并且因此也是mTOR活性位点抑制剂)。结果，这些分子抑制较宽范围的底物的下游磷酸化。
尽管由于mTOR抑制可能具有阻断4E-BP1磷酸化的作用，但这些药剂还可以抑制mTORC2，这由于抑制Akt S473的磷酸化引起Akt活化的阻断。
本文公开尤其mTORC1抑制剂。
发明内容
本公开涉及能够抑制mTOR活性的化合物。本公开进一步提供用于制备本公开的化合物的方法、包含此类化合物的药物制剂和在由mTOR介导的疾病或病症的管理中使用此类化合物和组合物的方法。
本公开提供式I-X化合物：
Figure BDA0002306547890000021
和其药学上可接受的盐和互变异构体，其中：
R16选自R1、R2、H、(C1-C6)烷基、-OR3、-SR3、＝O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)芳基和5到7元杂芳基，以及
Figure BDA0002306547890000022
其中所述芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
R26选自＝N-R1、＝N-R2、＝O、-OR3和＝N-OR3；
R28选自R1、R2、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2和-N(R3)S(O)2OR3；
R32选自＝N-R1、＝N-R2、H、＝O、-OR3、＝N-OR3、＝N-NHR3和N(R3)2；
R40选自R1、R2、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
Figure BDA0002306547890000031
以及
Figure BDA0002306547890000032
其中所述化合物包含一个R1或一个R2；
R1是-A-L1-B；
R2是-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH或-A-NHR3；并且
其中
A不存在或选自-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O-(C6-C10)亚芳基-、
-O-亚杂芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-以及
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-S(O)2NR3-(C6-C10)亚芳基-，
其中亚杂芳基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；亚杂环基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；
其中所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2、-N(R3)2和被-N(R3)2取代的烷基；L1选自
Figure BDA0002306547890000051
Figure BDA0002306547890000061
Figure BDA0002306547890000071
Figure BDA0002306547890000072
以及
Figure BDA0002306547890000073
其中三唑中具有可变位置的键在4位或5位，并且其中A环是亚苯基或5到8元亚杂芳基；
B选自
Figure BDA0002306547890000074
B1选自
Figure BDA0002306547890000075
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890000076
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890000077
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA0002306547890000078
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890000079
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA00023065478900000710
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00023065478900000711
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00023065478900000712
亚杂芳基-、
Figure BDA00023065478900000713
Figure BDA00023065478900000714
Figure BDA0002306547890000081
亚芳基-、
Figure BDA0002306547890000082
亚杂芳基-、亚杂芳基-亚芳基-以及
Figure BDA0002306547890000084
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-，其中如所绘制，B1左侧的
Figure BDA0002306547890000085
键结合到L1；并且其中所述杂芳基、杂环基和亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
每个R3独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH-芳基或-C(S)NH-芳基，其中所述烷基未被取代或被-COOH、(C6-C10)芳基或-OH取代；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5到12元杂芳基、5到12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基和芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)NR3-杂芳基或-C(O)NR3-杂环基取代；
每个Q独立地是C(R3)2或O；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个n独立地是一到12的数字；
每个o独立地是零到12的数字；
每个p独立地是零到12的数字；
每个q独立地是零到30的数字；并且
每个r独立地是1、2、3或4；
其限制条件是当R40是R1，其中R1是-A-L1-B；L1是B是
Figure BDA0002306547890000087
并且B1是
Figure BDA0002306547890000088
NR3-(C(R3)2)n-时；则A不是-O(CH2)2-O(CH2)-。
本公开提供式I-Xa化合物：
Figure BDA0002306547890000091
和其药学上可接受的盐和互变异构体，其中：
R16选自R1、R2、H、(C1-C6)烷基、-OR3、-SR3、＝O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)芳基和5到7元杂芳基，以及
Figure BDA0002306547890000092
其中所述芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
R26选自＝N-R1、＝N-R2、＝O、-OR3和＝N-OR3；
R28选自R1、R2、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2和-N(R3)S(O)2OR3；
R32选自＝N-R1、＝N-R2、H、＝O、-OR3、＝N-OR3、＝N-NHR3和N(R3)2；
R40选自R1、R2、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
Figure BDA0002306547890000093
以及
Figure BDA0002306547890000101
其中所述化合物包含一个R1或一个R2；
R1是-A-L1-B；
R2是-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH或-A-NHR3；并且
其中
A不存在或选自-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O-(C6-C10)亚芳基-、
-O-亚杂芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-以及
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-S(O)2NR3-(C6-C10)亚芳基-，
其中亚杂芳基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；亚杂环基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；
其中所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2、-N(R3)2和被-N(R3)2取代的烷基；
L1选自
Figure BDA0002306547890000111
Figure BDA0002306547890000121
Figure BDA0002306547890000131
Figure BDA0002306547890000132
以及
其中三唑中具有可变位置的键在4位或5位，并且其中A环是亚苯基或5到8元亚杂芳基；
B选自
Figure BDA0002306547890000141
B1选自
Figure BDA0002306547890000142
NR3-(C(R3)2)n-、NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890000144
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA0002306547890000145
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890000146
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890000149
Figure BDA00023065478900001410
亚杂芳基-、
Figure BDA00023065478900001411
Figure BDA00023065478900001412
亚芳基-、
Figure BDA00023065478900001419
Figure BDA00023065478900001420
亚杂芳基-、
Figure BDA00023065478900001416
亚杂芳基-亚芳基-以及
Figure BDA00023065478900001417
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-，其中如所绘制，B1左侧的
Figure BDA00023065478900001418
键结合到L1；并且其中所述杂芳基、杂环基和亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
每个R3独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH-芳基或-C(S)NH-芳基，其中所述烷基未被取代或被-COOH、(C6-C10)芳基或-OH取代；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5到12元杂芳基、5到12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基和芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)NR3-杂芳基或-C(O)NR3-杂环基取代；
每个Q独立地是C(R3)2或O；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个n独立地是一到12的数字；
每个o独立地是零到12的数字；
每个p独立地是零到12的数字；
每个q独立地是零到30的数字；并且
每个r独立地是1、2、3或4；
其限制条件是当R40是R1，其中R1是-A-L1-B；L1是
Figure BDA0002306547890000151
B是
Figure BDA0002306547890000152
并且B1是NR3-(C(R3)2)n-时；则A不是-O(CH2)2-O(CH2)-。
本公开提供式I化合物：
Figure BDA0002306547890000154
和其药学上可接受的盐和互变异构体，其中：
R16选自R1、R2、H、(C1-C6)烷基、-OR3、-SR3、＝O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)芳基和5到7元杂芳基，以及
Figure BDA0002306547890000155
其中所述芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
R26选自＝N-R1、＝N-R2、＝O、-OR3和＝N-OR3；
R28选自R1、R2、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2和-N(R3)S(O)2OR3；
R32选自＝N-R1、＝N-R2、H、＝O、-OR3和＝N-OR3；
R40选自R1、R2、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
Figure BDA0002306547890000161
以及
Figure BDA0002306547890000162
其中所述化合物包含一个R1或一个R2；
R1是-A-L1-B；
R2是-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH或-A-NHR3；并且
其中
A不存在或选自-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O-(C6-C10)亚芳基-、
-O-亚杂芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-以及
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-S(O)2NR3-(C6-C10)亚芳基-，
其中亚杂芳基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；亚杂环基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；
其中所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
L1选自
Figure BDA0002306547890000171
Figure BDA0002306547890000181
Figure BDA0002306547890000182
以及
Figure BDA0002306547890000183
其中三唑中具有可变位置的键在4位或5位，并且其中A环是亚苯基或5到8元亚杂芳基；
B选自
Figure BDA0002306547890000191
B1选自
Figure BDA0002306547890000192
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890000193
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA0002306547890000195
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890000196
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002306547890000197
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890000198
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890000199
Figure BDA00023065478900001910
亚杂芳基-、
Figure BDA00023065478900001911
Figure BDA00023065478900001912
Figure BDA00023065478900001913
亚芳基-以及其中如所绘制，B1左侧的键结合到L1；并且其中所述杂芳基、杂环基和亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
每个R3独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5到12元杂芳基、5到12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基和芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN或-C(O)NR3-杂芳基取代；
每个Q独立地是C(R3)2或O；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个Z独立地是H或不存在；
每个n独立地是一到12的数字；
每个o独立地是零到12的数字；
每个p独立地是零到12的数字；
每个q独立地是零到10的数字；并且
每个r独立地是1、2、3或4；
其限制条件是当R40是R1，其中R1是-A-L1-B；L1是
Figure BDA0002306547890000201
B是
Figure BDA0002306547890000202
并且B1是
Figure BDA0002306547890000203
NR3-(C(R3)2)n-时；则A不是-O(CH2)2-O(CH2)-。
本公开提供式(Ia)化合物：
Figure BDA0002306547890000204
和其药学上可接受的盐和互变异构体，其中：
R16是R1或R2；
R26选自＝O、-OR3和＝N-OR3；
R28选自-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2和-N(R3)S(O)2OR3；
R32选自H、＝O、-OR3和＝N-OR3；
R40选自-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、以及
Figure BDA0002306547890000212
其中R1是-A-L1-B；
R2是A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH或-A-NHR3；
其中
A不存在或选自-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O-(C6-C10)亚芳基-、
-O-亚杂芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-以及
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-S(O)2NR3-(C6-C10)亚芳基-，
其中亚杂芳基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；亚杂环基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；
其中所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
L1选自
Figure BDA0002306547890000231
Figure BDA0002306547890000241
以及
Figure BDA0002306547890000242
其中三唑中具有可变位置的键在4位或5位，并且其中A环是亚苯基或5到8元亚杂芳基；
B选自
Figure BDA0002306547890000243
B1选自
Figure BDA0002306547890000244
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890000245
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA0002306547890000247
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890000248
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002306547890000249
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00023065478900002410
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00023065478900002411
Figure BDA00023065478900002412
亚杂芳基-、
Figure BDA00023065478900002418
Figure BDA00023065478900002414
Figure BDA00023065478900002415
亚芳基-以及其中如所绘制，B1左侧的
Figure BDA00023065478900002417
键结合到L1；并且其中所述杂芳基、杂环基和亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
每个R3独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5到12元杂芳基、5到12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基和芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN或-C(O)NR3-杂芳基取代；
每个Q独立地是C(R3)2或O；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个Z独立地是H或不存在；
每个n独立地是一到12的数字；
每个o独立地是零到12的数字；
每个p独立地是零到12的数字；
每个q独立地是零到10的数字；并且
每个r独立地是1、2、3或4。
本公开提供式(Ib)化合物：
Figure BDA0002306547890000251
和其药学上可接受的盐和互变异构体，其中：
R16选自H、(C1-C6)烷基、-OR3、-SR3、＝O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)芳基和5到7元杂芳基，以及
Figure BDA0002306547890000261
其中所述芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
R26是＝N-R1或＝N-R2；
R28选自-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2和-N(R3)S(O)2OR3；
R32选自H、＝O、-OR3和＝N-OR3；
R40选自-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
Figure BDA0002306547890000262
以及
Figure BDA0002306547890000263
其中R1是-A-L1-B；
R2是A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH或-A-NHR3；
其中
A不存在或选自-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O-(C6-C10)亚芳基-、
-O-亚杂芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-以及
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-S(O)2NR3-(C6-C10)亚芳基-，
其中亚杂芳基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；亚杂环基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；
其中所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
L1选自
Figure BDA0002306547890000281
Figure BDA0002306547890000292
以及
Figure BDA0002306547890000293
其中三唑中具有可变位置的键在4位或5位，并且其中A环是亚苯基或5到8元亚杂芳基；
B选自
Figure BDA0002306547890000294
B1选自
Figure BDA0002306547890000295
NR3-(C(R3)2)n-、NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890000297
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA0002306547890000298
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890000299
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA00023065478900002910
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00023065478900002911
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00023065478900002912
Figure BDA00023065478900002913
亚杂芳基-、
Figure BDA00023065478900002914
Figure BDA0002306547890000301
Figure BDA0002306547890000302
亚芳基-以及其中如所绘制，B1左侧的
Figure BDA0002306547890000304
键结合到L1；并且其中所述杂芳基、杂环基和亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
每个R3独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5到12元杂芳基、5到12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基和芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN或-C(O)NR3-杂芳基取代；
每个Q独立地是C(R3)2或O；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个Z独立地是H或不存在；
每个n独立地是一到12的数字；
每个o独立地是零到12的数字；
每个p独立地是零到12的数字；
每个q独立地是零到10的数字；并且
每个r独立地是1、2、3或4。
本公开提供式(Ic)化合物：
Figure BDA0002306547890000311
和其药学上可接受的盐和互变异构体，其中：
R16选自H、(C1-C6)烷基、-OR3、-SR3、＝O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)芳基和5到7元杂芳基，以及
Figure BDA0002306547890000312
其中所述芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
R26选自＝O、-OR3和＝N-OR3；
R28是R1或R2；
R32选自H、＝O、-OR3和＝N-OR3；
R40选自-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
Figure BDA0002306547890000313
以及
Figure BDA0002306547890000314
其中所述化合物包含一个R1或一个R2；
其中R1是-A-L1-B；
R2是A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH或-A-NHR3；
其中
A不存在或选自-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O-(C6-C10)亚芳基-、
-O-亚杂芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-以及
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-S(O)2NR3-(C6-C10)亚芳基-，
其中亚杂芳基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；亚杂环基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；
其中所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
L1选自
Figure BDA0002306547890000331
Figure BDA0002306547890000341
Figure BDA0002306547890000342
以及
Figure BDA0002306547890000343
其中三唑中具有可变位置的键在4位或5位，并且其中A环是亚苯基或5到8元亚杂芳基；
B选自
Figure BDA0002306547890000344
Figure BDA0002306547890000351
B1选自
Figure BDA0002306547890000352
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890000353
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890000354
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA0002306547890000355
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890000356
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002306547890000357
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890000358
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890000359
Figure BDA00023065478900003510
亚杂芳基-、
Figure BDA00023065478900003511
Figure BDA00023065478900003512
亚芳基-以及
Figure BDA00023065478900003514
其中如所绘制，B1左侧的
Figure BDA00023065478900003515
键结合到L1；并且其中所述杂芳基、杂环基和亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
每个R3独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5到12元杂芳基、5到12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基和芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN或-C(O)NR3-杂芳基取代；
每个Q独立地是C(R3)2或O；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个Z独立地是H或不存在；
每个n独立地是一到12的数字；
每个o独立地是零到12的数字；
每个p独立地是零到12的数字；
每个q独立地是零到10的数字；并且
每个r独立地是1、2、3或4。
本公开提供式(Id)化合物：
和其药学上可接受的盐和互变异构体，其中：
R16选自H、(C1-C6)烷基、-OR3、-SR3、＝O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)芳基和5到7元杂芳基，以及
Figure BDA0002306547890000362
其中所述芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
R26选自＝O、-OR3和＝N-OR3；
R28选自-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2和-N(R3)S(O)2OR3；
R32是＝N-R1或R2；
R40选自-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
Figure BDA0002306547890000371
以及
Figure BDA0002306547890000372
其中R1是-A-L1-B；
R2是A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH或-A-NHR3；
其中
A不存在或选自-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O-(C6-C10)亚芳基-、
-O-亚杂芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-以及
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-S(O)2NR3-(C6-C10)亚芳基-，
其中亚杂芳基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；亚杂环基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；
其中所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
L1选自
Figure BDA0002306547890000381
Figure BDA0002306547890000392
以及
Figure BDA0002306547890000393
其中三唑中具有可变位置的键在4位或5位，并且其中A环是亚苯基或5到8元亚杂芳基；
B选自
Figure BDA0002306547890000401
B1选自
Figure BDA0002306547890000402
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890000403
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890000404
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890000406
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002306547890000407
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890000408
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890000409
Figure BDA00023065478900004010
亚杂芳基-、
Figure BDA00023065478900004011
Figure BDA00023065478900004012
Figure BDA00023065478900004013
亚芳基-以及
Figure BDA00023065478900004014
其中如所绘制，B1左侧的键结合到L1；并且其中所述杂芳基、杂环基和亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
每个R3独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5到12元杂芳基、5到12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基和芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN或-C(O)NR3-杂芳基取代；
每个Q独立地是C(R3)2或O；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个Z独立地是H或不存在；
每个n独立地是一到12的数字；
每个o独立地是零到12的数字；
每个p独立地是零到12的数字；
每个q独立地是零到10的数字；并且
每个r独立地是1、2、3或4。
本公开提供式(Ie)化合物：
和其药学上可接受的盐和互变异构体，其中：
R16选自H、(C1-C6)烷基、-OR3、-SR3、＝O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)芳基和5到7元杂芳基，以及其中所述芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
R26选自＝O、-OR3和＝N-OR3；
R28选自-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2和-N(R3)S(O)2OR3；
R32选自H、＝O、-OR3和＝N-OR3；
R40是R1或R2；
其中R1是-A-L1-B；
R2是A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH或-A-NHR3；
其中
A不存在或选自-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O-(C6-C10)亚芳基-、
-O-亚杂芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-以及
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-S(O)2NR3-(C6-C10)亚芳基-，
其中亚杂芳基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；亚杂环基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；
其中所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
L1选自
Figure BDA0002306547890000431
Figure BDA0002306547890000441
Figure BDA0002306547890000442
以及
Figure BDA0002306547890000443
其中三唑中具有可变位置的键在4位或5位，并且其中A环是亚苯基或5到8元亚杂芳基；
B选自
Figure BDA0002306547890000451
B1选自
Figure BDA0002306547890000452
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890000453
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890000454
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA0002306547890000455
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890000456
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002306547890000457
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890000458
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890000459
Figure BDA00023065478900004510
亚杂芳基-、
Figure BDA00023065478900004511
Figure BDA00023065478900004513
亚芳基-以及
Figure BDA00023065478900004514
其中如所绘制，B1左侧的
Figure BDA00023065478900004515
键结合到L1；并且其中所述杂芳基、杂环基和亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
每个R3独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5到12元杂芳基、5到12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基和芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN或-C(O)NR3-杂芳基取代；
每个Q独立地是C(R3)2或O；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个Z独立地是H或不存在；
每个n独立地是一到12的数字；
每个o独立地是零到12的数字；
每个p独立地是零到12的数字；
每个q独立地是零到10的数字；并且
每个r独立地是1、2、3或4；
其限制条件是当R40是R1，其中R1是-A-L1-B；L1是
Figure BDA0002306547890000461
B是
Figure BDA0002306547890000462
并且B1是
Figure BDA0002306547890000463
NR3-(C(R3)2)n-时；则A不是-O(CH2)2-O(CH2)-。
本公开提供一种治疗由mTOR介导的疾病或病症的方法，所述方法包含向患有或易患由mTOR介导的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种所公开的化合物。本公开提供一种预防由mTOR介导的疾病或病症的方法，所述方法包含向患有或易患由mTOR介导的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种所公开的化合物。本公开提供一种降低由mTOR介导的疾病或病症的风险的方法，所述方法包含向患有或易患由mTOR介导的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种所公开的化合物。
本公开的另一方面涉及医药组合物，其包含式I化合物(包括式Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If化合物)或式I-X化合物(包括式I-Xa化合物)或式Ia-X、Ib-X、Ic-X、Id-X或Ie-X化合物，或前述中的任一种的药学上可接受的盐和互变异构体，和药学上可接受的载剂。药学上可接受的载剂可以进一步包含赋形剂、稀释剂或表面活性剂。所述医药组合物可以有效治疗以下、预防以下或降低以下的风险：有需要的个体中由mTOR介导的疾病或病症，由mTOR介导的疾病。
本公开的另一方面涉及式I化合物(包括式Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If化合物)或式I-X化合物(包括式I-Xa化合物)或式Ia-X、Ib-X、Ic-X、Id-X或Ie-X化合物，或前述中的任一种的药学上可接受的盐和互变异构体，其用于治疗以下、预防以下或降低以下的风险：有需要的个体中由mTOR介导的疾病或病症，由mTOR介导的疾病。
本公开的另一方面涉及式I化合物(包括式Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If化合物)或式I-X化合物(包括式I-Xa化合物)或式Ia-X、Ib-X、Ic-X、Id-X或Ie-X化合物，或前述中的任一种的药学上可接受的盐和互变异构体的用途，其用于制造药剂，所述药剂用于治疗以下、预防以下或降低以下的风险：有需要的个体中由mTOR介导的疾病或病症，由mTOR介导的疾病。
本公开还提供适用于抑制mTOR的化合物。
具体实施方式
本公开涉及mTOR抑制剂。具体来说，实施例涉及抑制mTOR的化合物和组合物、治疗由mTOR介导的疾病的方法和合成这些化合物的方法。
本公开的细节在以下所附描述中阐述。虽然可以在本公开的实践或测试中使用类似于或等效于本文中所述的那些方法和材料的方法和材料，但现在描述说明性方法和材料。本公开的其它特征、目标和优点将根据描述和权利要求书显而易见。在说明书和所附权利要求书中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式也可以包括复数形式。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本说明书中引用的所有专利和公开都以全文引用的方式并入本文中。
术语
本公开中使用冠词“一(a/an)”，并且其可以指所述冠词的语法对象中的一个或超过一个(即，至少一个)。举例来说，“一个要素”可以意指一个要素或超过一个要素。
本公开中使用术语“和/或”，并且除非另外规定，否则其可以意指“和”或“或”。
除非另外说明，否则本身或作为另一取代基的一部分的术语“烷基”，可以意指具有指定碳原子数(即，C1-C10意指一到十个碳)的直链(即，无支链)或支链的非环状碳链(或碳)或其组合，其可以是完全饱和、单不饱和或多不饱和的，并且可以包括二价和多价基团。饱和烃基的实例可以包括(但不限于)如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体，和其类似基团。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例可以包括(但不限于)乙烯基、2-丙烯基、巴豆基(crotyl)、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。
除非另外说明，否则本身或作为另一取代基的一部分的术语“亚烷基”可以意指衍生自烷基的二价基团。通常，烷基(或亚烷基)将具有1到24个碳原子，如具有10个或更少碳原子的那些基团。
术语“烯基”可以意指含有碳-碳双键的脂肪族烃基，并且其可以是直链或支链的，在链中具有约2到约6个碳原子。某些烯基在链中具有2到约4个碳原子。支链的可以意指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接到直链烯基链。示例性烯基可以包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。C2-C6烯基是含有2个与6个之间的碳原子的烯基。
除非另外说明，否则本身或作为另一取代基的一部分的术语“亚烯基”可以意指衍生自烯烃的二价基团。
术语“炔基”可以意指含有碳-碳三键的脂肪族烃基，并且其可以是直链或支链的，在链中具有约2到约6个碳原子。某些炔基在链中具有2到约4个碳原子。支链的可以意指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接到直链炔基链。示例性炔基可以包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。C2-C6炔基是含有2个与6个之间的碳原子的炔基。
除非另外说明，否则本身或作为另一取代基的一部分的术语“亚炔基”可以意指衍生自炔烃的二价基团。
术语“环烷基”可以意指含有3到18个碳原子的单环或多环饱和碳环。环烷基的实例可以包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、双环[2.2.2]辛基或双环[2.2.2]辛烯基。C3-C8环烷基是含有3个与8个之间的碳原子的环烷基。环烷基可以是稠合的(例如，十氢化萘)或桥接的(例如，降冰片烷)。
单独或作为另一取代基的一部分的“亚环烷基”可以意指衍生自环烷基的二价基团。
术语“杂环基”或“杂环烷基”或“杂环”可以指单环或多环3到24元环，其含有碳和取自氧、磷氮或硫的杂原子，并且其中不存在环碳或杂原子中共享的离域π电子(芳香性)。杂环基环可以包括(但不限于)氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基(azetadinyl)、四氢呋喃基、吡咯烷基、恶唑啉基、恶唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二恶唑啉基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S-氧化物、硫吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮呯基、氧呯基、二氮呯基、托烷基以及高托烷基(homotropanyl)。杂环基或杂环烷基环也可以是稠合或桥接的，例如可以是双环的环。
单独或作为另一取代基的一部分的“亚杂环基”或“亚杂环烷基”可以意指衍生自“杂环基”或“杂环烷基”或“杂环”的二价基团。
除非另外说明，否则术语“芳基”可以意指多不饱和的芳香族烃取代基，其可以是单环，或稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接的多个环(优选1到3个环)。稠环芳基可以指稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是芳基环。
单独或作为另一取代基的一部分的“亚芳基”可以意指衍生自芳基的二价基团。
术语“杂芳基”可以指含有至少一个杂原子(如N、O或S)的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，并且(多个)氮原子任选被季铵化。因此，术语“杂芳基”可以包括稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是杂芳香族环)。5,6-稠环亚杂芳基可以指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,6-稠环亚杂芳基可以指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且6,5-稠环亚杂芳基可以指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以通过碳或杂原子连接到分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例可以包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基以及6-喹啉基。以上所指出的芳基和杂芳基环系统中的每一个的取代基选自本文所描述的可接受取代基的组。
所述术语还可以包括具有至少一个这类芳香族环的多重稠环系统，所述多重稠环系统将在下面进一步描述。所述术语还可以包括多重稠环系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中如上文所定义的杂芳基可以与选自以下的一个或多个环稠合，形成多重稠环系统：杂芳基(以形成例如萘啶基，如1,8-萘啶基)、杂环(以形成例如1,2,3,4-四氢萘啶基，如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)、碳环(以形成例如5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)。当价数要求允许时，多重稠环系统的环可以通过稠合键、螺键和桥键彼此连接。应理解，多重稠环系统的各个环可以相对于彼此以任何顺序连接。还应理解，多重稠环系统(如上文针对杂芳基所定义)的连接点可以在多重稠环系统的任何位置，包括多重稠环系统的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分，并且在多重稠环系统的任何合适原子处，包括碳原子和杂原子(例如，氮)。
单独或作为另一取代基的一部分的“亚杂芳基”可以意指衍生自杂芳基的二价基团。
芳基和杂芳基的非限制性实例可以包括吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、苯并恶二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二恶烷基、硫代十氢化萘基(thianaphthanyl)、吡咯并吡啶基、吲唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉酮基、苯并异恶唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噻吩基、苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、异喹啉基、噻二唑基、恶二唑基、吡咯基、二唑基、三唑基、四唑基、苯并噻二唑基、异噻唑基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、苯并三唑基、苯并恶唑基或喹啉基。以上实例可以是取代的或未取代的，并且以上每个杂芳基实例的二价基团是亚杂芳基的非限制性实例。杂芳基部分可以包括一个环杂原子(例如，O、N或S)。杂芳基部分可以包括两个任选不同的环杂原子(例如，O、N或S)。杂芳基部分可以包括三个任选不同的环杂原子(例如，O、N或S)。杂芳基部分可以包括四个任选不同的环杂原子(例如，O、N或S)。杂芳基部分可以包括五个任选不同的环杂原子(例如，O、N或S)。芳基部分可以具有单环。芳基部分可以具有两个任选不同的环。芳基部分可以具有三个任选不同的环。芳基部分可以具有四个任选不同的环。杂芳基部分可以具有一个环。杂芳基部分可以具有两个任选不同的环。杂芳基部分可以具有三个任选不同的环。杂芳基部分可以具有四个任选不同的环。杂芳基部分可以具有五个任选不同的环。
除非另外说明，否则本身或作为另一取代基的一部分的术语“卤代”或“卤素”可以意指氟、氯、溴或碘原子。另外，如“卤代烷基”的术语可以包括单卤代烷基和多卤代烷基。举例来说，术语“卤代(C1-C4)烷基”可以包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基和其类似基团。
如本文所用，术语“羟基”意指-OH。
如本文所用，术语“羟烷基”可以意指被一个或多个(如一个、两个或三个)羟基取代的如本文所定义的烷基部分。在某些情况下，相同的碳原子不携带超过一个羟基。代表性实例可以包括(但不限于)羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2,3-二羟丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2,3-二羟丁基、3,4-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基。
如本文所用，术语“氧代”意指与碳原子双键键合的氧。
如本文所用，取代基可以是选自以下部分的基团：
(A)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(B)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述基团被选自以下的至少一个取代基取代：
(i)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述基团被选自以下的至少一个取代基取代：
(a)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述基团被选自以下的至少一个取代基取代：氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基。
当与化合物结合使用时，“有效量”是有效治疗或预防如本文所描述的个体的疾病的量。
如本公开中所使用，术语“载剂”涵盖载剂、赋形剂和稀释剂，并且可以意指涉及将药剂从个体的一个器官或身体的一部分携带或运输到个体的另一器官或身体的一部分的材料、组合物或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。
关于个体的术语“治疗”可以指改善个体病症的至少一种症状。治疗可以包括治愈、改善或至少部分减轻病症。
关于个体的术语“预防(prevent/preventing)”可以指防止疾病或病症困扰个体。预防可以包括预防性治疗。举例来说，预防可以包括在个体受疾病困扰之前向个体施用本文所公开的化合物，并且施用将使个体免受疾病困扰。
除非另外指示，否则术语“病症”在本公开中使用并且可以意指术语疾病、病状或病痛，并且可以与术语疾病、病状或病痛互换使用。
如本公开中所使用，术语“施用(administer/administering/administration)”可以指向个体直接施用所公开的化合物或所公开的化合物的药学上可接受的盐或互变异构体或组合物，或向个体施用化合物或化合物的药学上可接受的盐或互变异构体或组合物的前药衍生物或类似物，其可以在个体体内形成当量的活性化合物。
“患者”或“个体”是哺乳动物，例如人类、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人类灵长类动物(如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴)。
化合物
本公开提供了具有式(I)结构的化合物，
Figure BDA0002306547890000541
和其药学上可接受的盐和互变异构体，其中R16、R26、R28、R32和R40如上文所描述。
在一些实施例中，式I化合物是式Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体。
本公开提供具有式(Ia)结构的化合物，
Figure BDA0002306547890000551
和其药学上可接受的盐和互变异构体，其中R16、R26、R28、R32和R40如上文所描述。
本公开提供具有式(Ib)结构的化合物，
Figure BDA0002306547890000552
和其药学上可接受的盐和互变异构体，其中R16、R26、R28、R32和R40如上文所描述。
本公开提供具有式(Ic)结构的化合物，
Figure BDA0002306547890000561
和其药学上可接受的盐和互变异构体，其中R16、R26、R28、R32和R40如上文所描述。
本公开提供具有式(Id)结构的化合物，
Figure BDA0002306547890000562
和其药学上可接受的盐和互变异构体，其中R16、R26、R28、R32和R40如上文所描述。
本公开提供具有式(Ie)结构的化合物，
Figure BDA0002306547890000571
和其药学上可接受的盐和互变异构体，其中R16、R26、R28、R32和R40如上文所描述。
本公开提供具有式(If)结构的化合物，
和其药学上可接受的盐和互变异构体，其中：
R16选自H、(C1-C6)烷基、-OR3、-SR3、＝O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)芳基和5到7元杂芳基，以及
Figure BDA0002306547890000573
其中所述芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
R26选自＝O、-OR3和＝N-OR3；
R28选自-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2和-OS(O)2N(R3)2，以及-N(R3)S(O)2OR3；
R32选自H、＝O、-OR3和＝N-OR3；并且
R40选自-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、以及
Figure BDA0002306547890000582
其限制条件是化合物不包含以下的组合：R16是-OCH3；R26是＝O；R28是-OH；R32是＝O；并且R40是-OH。
本公开提供具有式I-X结构的化合物：
Figure BDA0002306547890000583
和其药学上可接受的盐和互变异构体，其中R16、R26、R28、R32和R40如上文所描述。
在一些实施例中，式I-X化合物由式I-Xa结构表示：
Figure BDA0002306547890000591
和其药学上可接受的盐和互变异构体，其中R16、R26、R28、R32和R40如上文所描述。
在一些实施例中，式I、I-X和I-Xa化合物由式(Ia-X)结构表示：
Figure BDA0002306547890000592
和其药学上可接受的盐和互变异构体，其中R16是R1或R2。
在一些实施例中，式I、I-X和I-Xa化合物由式(Ib-X)结构表示：
和其药学上可接受的盐和互变异构体，其中R26是＝N-R1或＝N-R2。
在一些实施例中，式I、I-X和I-Xa化合物由式(Ic-X)结构表示：
Figure BDA0002306547890000602
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R28是R1或R2。
在一些实施例中，式I、I-X和I-Xa化合物由式(Id-X)结构表示：
Figure BDA0002306547890000603
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32是＝N-R1或R2。
在一些实施例中，式I、I-X和I-Xa化合物由式(Ie-X)结构表示：
Figure BDA0002306547890000611
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R40是R1或R2。
在某些实施例中，本公开提供式Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If，或式I-X化合物(包括式I-Xa化合物)，其中立体化学未确定，如以下所示。
和其药学上可接受的盐和互变异构体，其中R16、R26、R28、R32和R40。
在某些实施例中，R16是R1。在某些实施例中，R16是R2。在某些实施例中，R16是H、(C1-C6)烷基、-OR3、-SR3、＝O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)芳基和5到7元杂芳基，或
Figure BDA0002306547890000613
其中所述芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基。
在某些实施例中，R26是＝N-R1。在某些实施例中，R26是＝N-R2。在某些实施例中，R26是＝O、-OR3或＝N-OR3。
在某些实施例中，R28是R1。在某些实施例中，R28是R2。在某些实施例中，R28是-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2和-OS(O)2N(R3)2，或-N(R3)S(O)2OR3。
在某些实施例中，R32是＝N-R1。在某些实施例中，R32是＝N-R2。在某些实施例中，R32是H、＝O、-OR3或＝N-OR3。在某些实施例中，R32是、＝N-NHR3和N(R3)2。
在某些实施例中，R40是R1。在某些实施例中，R40是R2。在某些实施例中，R40是-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
Figure BDA0002306547890000621
在某些实施例中，化合物包含R1。在某些实施例中，化合物包含R2。
在某些实施例中，R2是-A-C≡CH。在某些实施例中，R2是-A-N3。在某些实施例中，R2是-A-COOH。在某些实施例中，R2是-A-NHR3。
在某些实施例中，A不存在。在某些实施例中，A是-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-或-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-。在某些实施例中，A是-O(C(R3)2)n-。在某些实施例中，A是-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-。
在某些实施例中，A是-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-、或-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-。在某些实施例中，A是-O-(C6-C10)亚芳基-或-O-亚杂芳基-。
在某些实施例中，A是-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-NR3(C(R3)2)n-或-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-。
在某些实施例中，A是-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-或-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-。在某些实施例中，A是-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-或-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-。在某些实施例中，A是-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-或-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-。在某些实施例中，A是-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-或-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-。
在某些实施例中，A是-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-或-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-S(O)2NR3-(C6-C10)亚芳基-。
在某些实施例中，在A中，亚杂芳基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子。在某些实施例中，在A中，亚杂环基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子。在某些实施例中，亚杂芳基是5到6元的，其包含1到4个为N的杂原子。在某些实施例中，亚杂环基是5到6元的，其包含1到4个为N的杂原子。
在某些实施例中，在A中，亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基。在某些实施例中，亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基被烷基、羟烷基或卤代烷基取代。在某些实施例中，亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基被烷氧基取代。在某些实施例中，亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基被卤素或羟基取代。在某些实施例中，亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基被、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2、-N(R3)2和被-N(R3)2取代的烷基取代。
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000641
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000642
在某些实施例中，L1是在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000644
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000645
Figure BDA0002306547890000651
Figure BDA0002306547890000652
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000653
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000654
并且q是零。
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000655
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000661
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000662
Figure BDA0002306547890000663
Figure BDA0002306547890000671
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000672
在某些实施例中，L1是
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000674
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000681
Figure BDA0002306547890000691
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000692
Figure BDA0002306547890000701
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000702
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000703
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000704
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000705
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000711
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000712
在某些实施例中，L1是
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000714
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000715
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000716
在某些实施例中，L1是
Figure BDA0002306547890000717
在某些实施例中，A环是亚苯基。在某些实施例中，A环是1,3-亚苯基。在某些实施例中，A环是1,4-亚苯基。在某些实施例中，A环是5到8元亚杂芳基，如5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、7元亚杂芳基或8元亚杂芳基。
在某些实施例中，B是
在某些实施例中，B是
在某些实施例中，B是
Figure BDA0002306547890000723
Figure BDA0002306547890000724
在某些实施例中，B是
在某些实施例中，B1是NR3-(C(R3)2)n-。
在某些实施例中，B1是
Figure BDA0002306547890000727
亚芳基-。在某些实施例中，B1是
Figure BDA0002306547890000728
亚芳基-，其中亚芳基任选地被卤代烷基取代。
在某些实施例中，B1是
Figure BDA0002306547890000729
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA00023065478900007210
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA00023065478900007211
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA00023065478900007212
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00023065478900007213
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-或
Figure BDA00023065478900007215
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-。在某些实施例中，B1是
Figure BDA00023065478900007216
或
Figure BDA0002306547890000731
亚杂芳基-。
在某些实施例中，B1是亚杂芳基-。在某些实施例中，B1是
Figure BDA0002306547890000733
亚杂芳基-亚芳基-。在某些实施例中，B1是
Figure BDA0002306547890000734
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-。
在某些实施例中，在B1中，杂芳基、杂环基和亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代。
在某些实施例中，R3是H。在某些实施例中，R3是(C1-C6)烷基。在某些实施例中，R3是任选地被-COOH或(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基。在某些实施例中，R3是被-COOH取代的(C1-C6)烷基。在某些实施例中，R3是被(C6-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基。在某些实施例中，R3是被OH取代的(C1-C6)烷基。
在某些实施例中，R3是-C(O)(C1-C6)烷基。在某些实施例中，R3是-C(O)NH-芳基。在某些实施例中，R3是-C(S)NH-芳基。
在某些实施例中，R4是H。在某些实施例中，R4是(C1-C6)烷基。在某些实施例中，R4是卤素。在某些实施例中，R4是5到12元杂芳基、5到12元杂环基或(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基和芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN或-C(O)NR3-杂芳基取代。在某些实施例中，R4是-C(O)NR3-杂环基。在某些实施例中，R4是任选地被-N(R3)2或-OR3取代的5到12元杂芳基。
在某些实施例中，Q是C(R3)2。在某些实施例中，Q是O。
在某些实施例中，Y是C(R3)2。在某些实施例中，Y是键。
在某些实施例中，Z是H。在某些实施例中，Z不存在。
在某些实施例中，n是1、2、3、4、5、6、7或8。在某些实施例中，n是1、2、3或4。在某些实施例中，n是5、6、7或8。在某些实施例中，n是9、10、11或12。
在某些实施例中，o是0、1、2、3、4、5、6、7或8。在某些实施例中，o是0、1、2、3或4。在某些实施例中，o是5、6、7或8。在某些实施例中，o是9、10、11或12。在某些实施例中，o是一到2。
在某些实施例中，p是0、1、2、3、4、5或6。在某些实施例中，p是7、8、9、10、11或12。在某些实施例中，p是0、1、2或3。在某些实施例中，p是4、5或6。
在某些实施例中，q是零到10的数字。在某些实施例中，q是0、1、2、3、4或5。在某些实施例中，q是6、7、8、9或10。在某些实施例中，q是一到7。在某些实施例中，q是一到8。在某些实施例中，q是一到9。在某些实施例中，q是3到8。
在某些实施例中，q是零到30的数字。在某些实施例中，q是零到26、27、28、29或30的数字。在某些实施例中，q是零到21、22、23、24或25的数字。在某些实施例中，q是零到16、17、18、19或20的数字。在某些实施例中，q是零到11、12、13、14或15的数字。
在某些实施例中，r是1、2、3或4。在某些实施例中，r是1。在某些实施例中，r是2。在某些实施例中，r是3。在某些实施例中，r是4。
本公开提供式(I)化合物，
Figure BDA0002306547890000741
其具有以下特征中的一个、两个、三个或四个：
a)A是-O(C(R3)2)n-或-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-；
b)L1是
Figure BDA0002306547890000751
c)B是和
d)B1是NR3-(C(R3)2)n-或
Figure BDA0002306547890000754
亚芳基-，其中亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代。
本公开提供式(I)化合物，
Figure BDA0002306547890000755
其具有以下特征中的一个、两个、三个或四个：
a)A是-O(C(R3)2)n-或-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-；
b)L1是
c)B是
Figure BDA0002306547890000761
和
d)B1是
Figure BDA0002306547890000762
NR3-(C(R3)2)n-或
Figure BDA0002306547890000763
亚芳基-，其中亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代。
本公开提供式(I)化合物，
Figure BDA0002306547890000764
其具有以下特征中的一个、两个、三个或四个：
a)A是-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-；
b)L1是
Figure BDA0002306547890000765
c)B是
Figure BDA0002306547890000766
和
d)B1是
Figure BDA0002306547890000767
NR3-(C(R3)2)n-或
Figure BDA0002306547890000768
亚芳基-，其中亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代。
本公开提供式(I)化合物，
Figure BDA0002306547890000771
其具有以下特征中的一个、两个、三个或四个：
a)A是-O(C(R3)2)n-；
b)L1是
Figure BDA0002306547890000772
c)q是零；
d)B是
Figure BDA0002306547890000773
e)B1是
Figure BDA0002306547890000774
NR3-(C(R3)2)n-；
f)R4是任选地被-NH2取代的杂芳基；以及
g)R26是＝N-R1。
在某些实施例中，本公开提供以下化合物和其药学上可接受的盐和互变异构体，
Figure BDA0002306547890000781
Figure BDA0002306547890000791
Figure BDA0002306547890000801
Figure BDA0002306547890000811
Figure BDA0002306547890000821
Figure BDA0002306547890000831
Figure BDA0002306547890000841
Figure BDA0002306547890000851
Figure BDA0002306547890000861
Figure BDA0002306547890000871
Figure BDA0002306547890000881
Figure BDA0002306547890000901
Figure BDA0002306547890000911
Figure BDA0002306547890000921
Figure BDA0002306547890000931
Figure BDA0002306547890000941
Figure BDA0002306547890000961
Figure BDA0002306547890000971
Figure BDA0002306547890000981
Figure BDA0002306547890001011
Figure BDA0002306547890001021
Figure BDA0002306547890001031
Figure BDA0002306547890001041
Figure BDA0002306547890001051
Figure BDA0002306547890001111
Figure BDA0002306547890001121
Figure BDA0002306547890001131
Figure BDA0002306547890001141
Figure BDA0002306547890001151
Figure BDA0002306547890001161
Figure BDA0002306547890001171
Figure BDA0002306547890001201
Figure BDA0002306547890001211
Figure BDA0002306547890001221
Figure BDA0002306547890001251
Figure BDA0002306547890001261
Figure BDA0002306547890001271
本公开的化合物可以包括本文所公开的化合物的药学上可接受的盐。代表性“药学上可接受的盐”可以包括例如水溶性和水不溶性盐，如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙内酰胺苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘甲酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、恩波酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物和戊酸盐。
“药学上可接受的盐”还可以包括酸加成盐和碱加成盐两者。“药学上可接受的酸加成盐”可以指保留游离碱的生物有效性和特性(其不是生物上或以其它方式不期望的)，并且可以用如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和其类似物的无机酸和如(但不限于)以下的有机酸形成的盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸以及其类似物。
“药学上可接受的碱加成盐”可以指保留游离酸的生物有效性和特性(其不是生物上或以其它方式不期望的)的盐。这些盐可以由将无机碱或有机碱添加到游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐可以包括(但不限于)钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐和其类似物。举例来说，无机盐可以包括(但不限于)铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐可以包括(但不限于)以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因(procaine)、海巴明、胆碱、甜菜碱、苯明(benethamine)、苯乍生(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆碱、三乙醇胺、缓血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多元胺树脂以及其类似物。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构还可以包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。举例来说，除氢原子被氘或氚置换，或碳原子被13C或14C置换，或氮原子被15N置换，或氧原子被17O或18O置换以外具有本发明结构的化合物在本公开的范围内。这类同位素标记的化合物适用作研究或诊断工具。
合成所公开化合物的方法
本公开的化合物可以通过多种方法制得，包括标准化学方法。在以下给出的方案中描绘合适的合成途径。
本文所描述的式中的任一个的化合物可以通过如以下合成方案和实例部分阐述的有机合成领域中已知的方法来制备。在下文所描述的方案中，充分理解的是，根据一般原理或化学，在必要时采用针对敏感或反应性基团的保护基。根据有机合成的标准方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)”,第三版,Wiley,纽约(New York)1999)来操纵保护基。使用所属领域技术人员显而易见的方法在化合物合成的适宜阶段去除这些基团。选择方法以及反应条件和其执行顺序应与式I化合物(包括式Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If化合物)或式I-X化合物(包括式I-Xa化合物)，或前述中的任一种的药学上可接受的盐和互变异构体的制备相符。
所属领域技术人员将认识到在本公开的化合物中的任一种中是否存在立体中心。因此，本公开可以包括两种可能的立体异构体(除非在合成中指定)，并且不仅可以包括外消旋化合物，而且还可以包括单独的对映异构体和/或非对映异构体。当期望呈单一对映异构体或非对映异构体形式的化合物时，可以通过立体特异性合成或通过拆分最终产物或任何适宜中间体来获得。可以通过所属领域中已知的任何合适方法来影响最终产物、中间体或起始物质的拆分。参见例如E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander的“有机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)”(Wiley-Interscience,1994)。
化合物的制备
本文所描述的化合物可以由可商购的起始物质制成或使用已知的有机、无机和/或酶促方法合成。
本公开的化合物可以以有机合成领域的技术人员众所周知的多种方式来制备。举例来说，可以使用下文所描述的方法，以及合成有机化学领域中已知的合成方法，或如所属领域技术人员所了解的其上的变化来合成本公开的化合物。这些方法可以包括(但不限于)下文所描述的方法。
术语“互变异构体”可以指一组具有相同数目和类型的原子，但是键连接性不同并且彼此处于平衡中的化合物。“互变异构体”是这组化合物的单个成员。通常绘制单一互变异构体，但可以理解，这种单一结构可以代表可能存在的所有可能的互变异构体。实例可以包括烯醇-酮互变异构。当绘制酮时，可以理解，烯醇和酮形式都是本公开的一部分。
除了可以在式I化合物(包括式Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If化合物)或式I-X化合物(包括式I-Xa化合物)或式Ia-X、Ib-X、Ic-X、Id-X或Ie-X化合物内的所有酰胺、羰基和肟基处存在的互变异构体，这一家族中的化合物很容易通过开环物种在两种主要的异构形式(称为吡喃和氧杂环庚烷异构体)之间相互转化(下图1)。可以通过镁离子、适度酸性条件或烷基胺盐促进这种相互转化，如以下参考文献中所描述：i)Hughes,P.F.；Musser,J.；Conklin,M.；Russo,R.1992.《四面体通讯(Tetrahedron Lett)》.33(33):4739-32.ii)Zhu,T.2007.美国专利7,241,771；惠氏(Wyeth)iii)Hughes,P.F.1994.美国专利5,344,833；美国家用产品公司(American Home Products Corp)。下面的方案显示式I化合物(包括式Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If化合物)或式I-X化合物(包括式I-Xa化合物)或式Ia-X、Ib-X、Ic-X、Id-X或Ie-X化合物中吡喃与氧杂环庚烷异构体之间的相互转化。
Figure BDA0002306547890001311
由于这种相互转化在温和条件下发生的，因此热力学平衡位置可以在式I化合物(包括式Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If化合物)或式I-X化合物(包括式I-Xa化合物)或式Ia-X、Ib-X、Ic-X、Id-X或Ie-X化合物的不同成员之间改变，对于式I化合物(包括式Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If化合物)或式I-X化合物(包括式I-Xa化合物)或式Ia-X、Ib-X、Ic-X、Id-X或Ie-X化合物，设想了两种异构体。出于简洁起见，显示所有中间体和式I化合物(包括式Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If化合物)或式I-X化合物(包括式I-Xa化合物)或式Ia-X、Ib-X、Ic-X、Id-X或Ie-X化合物的吡喃异构体形式。
双官能雷帕霉素类似物(Rapalog)的总体组装方法
参考以下方案，雷帕霉素是式II，
Figure BDA0002306547890001321
其中R16是-OCH3；R26是＝O；R28是-OH；R32是＝O；并且R40是-OH。“雷帕霉素类似物”可以指雷帕霉素的类似物或衍生物。举例来说，参考以下方案，雷帕霉素类似物可以是在任何位置，如R16、R26、R28、R32或R40处被取代的雷帕霉素。活性位点抑制剂(AS抑制剂)是活性位点mTOR抑制剂。在某些实施例中，在式I或式I-X中，AS抑制剂由B描绘。
系列1双官能雷帕霉素类似物的组装
系列1双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案1中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，A型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到7)的变体。炔烃部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I或式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。炔烃部分可以通过多种键联片段连接，包括见于实例章节中的表1中的变体。1型mTOR活性位点抑制剂可以通过伯胺或仲胺连接到接头，并且可以包括实例章节中的表2中的变体。这一组装序列开始于A型接头与活性位点抑制剂(如表2中所示的那些)的氨基末端反应，以提供中间体A1。然后，将中间体通过3+2环加成偶联到含炔烃的雷帕霉素类似物(如来自表1的那些)，以提供系列1双官能雷帕霉素类似物。
方案1.系列1双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890001331
系列2双官能雷帕霉素类似物的组装
系列2双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案2中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，B型接头可以包括变体，其中q＝0到30或0到10，如q＝1到8；o＝0到8，如o＝0到2；并且Q是CH2或O(当o>0时)。炔烃部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I或式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。炔烃部分可以通过多种键联片段连接，包括表1中的变体。活性位点抑制剂可以包括表2中的变体。这一组装序列开始于B型接头与环状酸酐反应，得到中间体B1。然后将中间体偶联到活性位点抑制剂(如表2中的那些)的氨基末端，以提供中间体B2。然后，将中间体通过3+2环加成偶联到含炔烃的雷帕霉素类似物(如来自表1的那些)，以提供系列2双官能雷帕霉素类似物。
方案2.系列2双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890001341
系列2双官能雷帕霉素类似物的总体组装可以用于制备B型接头、表1中的含炔烃的雷帕霉素类似物和表2中的1型活性位点抑制剂的组合。
系列3双官能雷帕霉素类似物的组装
系列3双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案3中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，B型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到8)的变体。炔烃部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I或式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。炔烃部分可以通过多种键联片段连接，包括表1中的变体。这一组装序列开始于B型接头与活性位点抑制剂(如实例章节中的表3中的那些)的羧酸反应，以提供中间体C1(方案3)。然后，将中间体通过3+2环加成偶联到含炔烃的雷帕霉素类似物(如来自表1的那些)，以提供系列3双官能雷帕霉素类似物。
方案3.系列3双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890001351
系列4双官能雷帕霉素类似物的组装
系列4双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案4中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，C型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到9)的变体。叠氮化物部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I或式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。叠氮化物部分可以通过多种键联片段连接，包括实例章节中的表4中的变体。这一组装序列开始于C型接头与胺反应性的含炔烃的前接头(pre linker)(如实例章节中的表5中的那些)反应，接着进行羧酸脱保护以提供中间体D1(方案4)。然后将中间体与含亲核胺的活性位点抑制剂(如表2中的那些)偶联，以提供中间体D2。然后，将中间体通过3+2环加成偶联到含叠氮化物的雷帕霉素类似物(如表4中的那些)，以提供系列4双官能雷帕霉素类似物。用于制备系列4双官能雷帕霉素类似物的另一方案显示在方案4A中。
方案4.系列4双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890001361
方案4A.系列4双官能雷帕霉素类似物的另外总体组装。
Figure BDA0002306547890001371
系列5双官能雷帕霉素类似物的组装
系列5双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案5中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，C型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到8)的变体。叠氮化物部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。叠氮化物部分可以通过多种键联片段连接，包括表4中的变体。这一组装序列开始于C型接头与胺反应性的含炔烃的前接头(如实例章节中的表5中的那些)反应，接着进行羧酸脱保护以提供中间体E1(方案5)。然后，使用标准肽形成条件，将中间体偶联到C型接头，接着进行羧酸脱保护以提供中间体E2。然后使用标准肽键形成条件将中间体偶联到含胺的活性位点抑制剂(如表2中的那些)，以提供中间体E3。然后，将中间体通过3+2环加成偶联到含叠氮化物的雷帕霉素类似物(如表4中的那些)，以提供系列5双官能雷帕霉素类似物。
方案5.系列5双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890001381
系列6双官能雷帕霉素类似物的组装
系列6双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案6中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，C型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到9)的变体。叠氮化物部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。叠氮化物部分可以通过多种键联片段连接，包括表4中的变体。这一组装序列开始于C型接头与胺反应性的含炔烃的前接头(如实例章节中的表5中的那些)反应，接着进行羧酸脱保护，得到中间体F1(方案6)。然后使用标准肽键形成条件，将中间体偶联到含胺的接头(如见于实例章节中的表6中的那些)，接着进行羧酸脱保护，以提供中间体F2。然后使用标准肽键形成条件将中间体偶联到含胺的活性位点抑制剂(如表2中的那些)，以提供中间体F3。最后，将中间体通过3+2环加成偶联到含叠氮化物的雷帕霉素类似物(如表4中的那些)，以提供系列6双官能雷帕霉素类似物。
方案6.系列6双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890001391
系列7双官能雷帕霉素类似物的组装
系列7双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案7中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，A型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到8)的变体，并且D型接头可以包括o＝0到10(如o＝1到8)的变体。炔烃部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。炔烃部分可以通过多种键联片段连接，包括表1中的变体。这一组装序列开始于D型接头与活性位点抑制剂(如实例章节中的表3中的那些)的羧酸反应，接着进行N-脱保护，得到中间体G1(方案7)。然后，将中间体偶联到A型接头，以提供中间体G2。最后，将中间体通过3+2环加成偶联到含炔烃的雷帕霉素类似物(如表1中的那些)，以提供系列7双官能雷帕霉素类似物。
方案7.系列7双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890001401
系列8双官能雷帕霉素类似物的组装
系列8双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案8中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，C型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到9)的变体。炔烃部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。炔烃部分可以通过多种键联片段连接，包括表1中的变体。这一组装序列开始于C型接头与含叠氮化物的前接头(如实例章节中的表7中的那些)反应，接着进行羧酸脱保护，得到中间体H1(方案8)。然后使用标准肽键形成条件将中间体偶联到含胺的活性位点抑制剂(如表2中的那些)，以提供中间体H2。最后，将中间体通过3+2环加成偶联到含炔烃的雷帕霉素类似物(如表1中的那些)，以提供系列8双官能雷帕霉素类似物。
方案8.系列8双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890001411
系列9双官能雷帕霉素类似物的组装
系列9双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案9中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，E型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到7)的变体。叠氮化物部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。叠氮化物部分可以通过多种键联片段连接，包括见于实例章节中的表4中的变体。1型mTOR活性位点抑制剂可以通过伯胺或仲胺连接到接头，并且可以包括实例章节中的表2中的变体。这一装配序列开始于E型接头与活性位点抑制剂(如表2中的那些)的氨基末端反应，以提供中间体I1。然后，将中间体通过3+2环加成偶联到含炔烃的雷帕霉素类似物(如来自表4的那些)，以提供系列9双官能雷帕霉素类似物。
方案9.系列9双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890001421
系列10双官能雷帕霉素类似物的组装
系列10双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案10中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，F型接头包括q＝0到30或0到10(如q＝1到8)的变体，并且G型接头包括o＝0到10(如o＝1到8)的变体。叠氮化物部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。叠氮化物部分可以通过多种键联片段连接，包括表4中的变体。这一组装序列开始于F型接头与活性位点抑制剂(如实例章节中的表2中的那些)的胺反应。然后，将中间体偶联到G型接头，以提供中间体J2。最后，将中间体通过3+2环加成偶联到含叠氮化物的雷帕霉素类似物(如表4中的那些)，以提供系列10双官能雷帕霉素类似物。
方案10.系列10双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890001431
系列11双官能雷帕霉素类似物的组装
系列11双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案11中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，A型接头包括q＝0到30或0到10(如q＝1到8)的变体，并且C型接头包括o＝0到10(如o＝1到8)的变体。炔烃部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。叠氮化物部分可以通过多种键联片段连接，包括表1中的变体。这一组装序列开始于A型接头与C型接头的胺反应，接着进行羧酸脱保护，以提供中间体K1。然后，将中间体偶联含胺的活性位点抑制剂(如见于表2中的那些)，以提供中间体K2。最后，将中间体通过3+2环加成偶联到含炔烃的雷帕霉素类似物(如表1中的那些)，以提供系列11双官能雷帕霉素类似物。
方案11.系列11双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890001441
系列12双官能雷帕霉素类似物的组装
系列12双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案12中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，H型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到9)的变体。炔烃部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。炔烃部分可以通过多种键联片段连接，包括表1中的变体。这一组装序列开始于H型接头与含亲核胺的活性位点抑制剂(如表2中的那些)反应，接着进行羧酸脱保护，以提供中间体L1。然后，将中间体与可以由伯胺或仲胺构成的含叠氮化物的胺前接头(如表8中的那些)偶联，以提供中间体L2。最后，将中间体通过3+2环加成偶联到含炔烃的雷帕霉素类似物(如表1中的那些)，以提供系列12双官能雷帕霉素类似物。
方案12.系列12双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890001451
系列13双官能雷帕霉素类似物的组装
系列13双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案13中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，I型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到9)的变体。叠氮化物部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I或式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。叠氮化物部分可以通过多种键联片段连接，包括表4中的变体。这一组装序列开始于I型接头与可以由伯胺或仲胺构成的含炔烃的前接头胺(如实例章节中的表9中的那些)反应，接着进行N-脱保护，得到中间体M1。然后使用标准肽键形成条件将中间体偶联到含羧酸的活性位点抑制剂(如表3中的那些)，以提供中间体M2。然后，将中间体通过3+2环加成偶联到含叠氮化物的雷帕霉素类似物(如表4中的那些)，以提供系列13双官能雷帕霉素类似物。
方案13.系列13双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890001461
系列14双官能雷帕霉素类似物的组装
系列14双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案14中。对于这种类型的双官能雷帕霉素类似物，I型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到9)的变体。羧酸部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I或式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。羧酸部分可以通过多种键联片段连接，包括表10中的变体。这一组装序列开始于I型接头与含亲核胺的活性位点抑制剂(如表2中的那些)反应，接着进行N-脱保护，以提供中间体N1。然后将中间体与含羧酸的雷帕霉素类似物(如实例章节中的表10中的那些)偶联，以提供系列14双官能雷帕霉素类似物。
方案14.系列14双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890001471
系列15双官能雷帕霉素类似物的组装
系列15双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案15中。对于这种类型的双官能雷帕霉素类似物，J型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝3到8)的变体。氨基部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I或式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。氨基部分可以通过多种键联片段连接，包括表11中的变体。这一组装序列开始于J型接头与含亲核胺的活性位点抑制剂(如表2中的那些)反应，接着进行羧酸脱保护，以提供中间体O1。然后将中间体偶联到含胺的雷帕霉素类似物(如实例章节中的表11中的那些)，以提供系列15双官能雷帕霉素类似物。
方案15.系列15双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890001481
系列16双官能雷帕霉素类似物的组装
系列16双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案16中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，C型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到9)的变体。含胺的雷帕霉素类似物单体可以包括表11中的那些。这一组装序列开始于C型接头与活性位点抑制剂(如表3中的那些)的羧酸反应，以提供中间体P1。然后，将中间体偶联到含胺的雷帕霉素类似物(如实例章节中的表11中的那些)，以提供系列16双官能雷帕霉素类似物。
方案16.系列16双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890001491
医药组合物
在另一方面中，提供一种医药组合物，其包括药学上可接受的赋形剂，和化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在医药组合物的实施例中，治疗有效量中可以包括化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体。
所公开的化合物或组合物的施用可以通过治疗剂的任何施用方式来实现。这些模式可以包括全身或局部施用，如经口、经鼻、非经肠、透皮、皮下、经阴道、经颊、经直肠或局部施用模式。
取决于预期的施用模式，所公开的化合物或医药组合物可以呈固体、半固体或液体剂型，例如可注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆、粉剂、液体、混悬剂或类似剂型，有时呈单位剂量并且与常规医药实践一致。同样，其也可以静脉内(推注和输注)、腹膜内、皮下或肌肉内形式，以及医药领域技术人员熟知的所有使用形式施用。
说明性医药组合物是片剂和明胶胶囊，其包含本公开的化合物和药学上可接受的载剂，如a)稀释剂，例如纯净水、甘油三酯油(如氢化或部分氢化的植物油，或其混合物)、玉米油、橄榄油、葵花籽油、红花油、鱼油(如EPA或DHA或其酯或甘油三酯或其混合物、Ω-3脂肪酸或其衍生物)、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸的镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；也用于片剂；c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶)或必要时，海藻酸钠、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，如吐温(Tween)80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、HPMC、DOSS、己酰基909、中链甘油三酯(labrafac)、油酸聚乙二醇甘油酯(labrafil)、单油酸甘油酯(peceol)、二乙二醇单乙醚(transcutol)、capmulMCM、capmul PG-12、captex 355、月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)、维生素E TGPS或其它可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物吸收的试剂，如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400、PEG200。
液体(尤其可注射)组合物可以例如通过溶解、分散等来制备。举例来说，将所公开的化合物溶解在药学上可接受的溶剂中或与其混合，所述药学上可接受的溶剂例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇和其类似物，从而形成可注射的等渗溶液或悬浮液。如白蛋白、乳糜微粒粒子或血清蛋白的蛋白质可以用于溶解所公开的化合物。
所公开的化合物也可以配制成栓剂，所述栓剂可以由悬浮液制备；使用聚亚烷基二醇，如丙二醇作为载剂。
所公开的化合物也可以脂质体递送系统形式施用，脂质体递送系统如小的单层囊泡、大的单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂形成，含有胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。在一些实施例中，脂质组分的膜与药物的水溶液水合成囊封药物的成形脂质层，如例如美国专利第5,262,564号中所描述，所述专利的内容以引用的方式并入本文中。
还可以通过使用单克隆抗体作为与所公开的化合物偶联的单独载体来递送所公开的化合物。所公开的化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，所公开的化合物可以偶联到用于实现药物的受控释放的一类可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。在一个实施例中，所公开的化合物未共价结合到聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。
非经肠可注射剂施用一般用于皮下、肌肉内或静脉内注射和输注。可注射剂可以常规形式制备，呈液体溶液或悬浮液形式，或适于在注射前溶解在液体中的固体形式。
本公开的另一方面涉及医药组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，和药学上可接受的载剂。药学上可接受的载剂可以进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
可以分别根据常规混合、造粒或包衣方法制备组合物，并且按重量或体积计，本发明的医药组合物可以含有约0.1％到约99％、约5％到约90％或约1％到约20％的所公开化合物。
在医药组合物的实施例中，医药组合物可以包括第二药剂(例如治疗剂)。在医药组合物的实施例中，医药组合物可以包括呈治疗有效量的第二药剂(例如治疗剂)。在实施例中，第二药剂是抗癌剂。在实施例中，第二药剂是免疫治疗剂。在实施例中，第二药剂是免疫肿瘤剂。在实施例中，第二药剂是抗自身免疫疾病剂。在实施例中，第二药剂是抗炎性疾病剂。在实施例中，第二药剂是抗神经退行性疾病剂。在实施例中，第二药剂是抗代谢疾病剂。在实施例中，第二药剂是抗心血管疾病剂。在实施例中，第二药剂是抗衰老剂。在实施例中，第二药剂是长寿剂。在实施例中，第二药剂是用于治疗或预防移植排斥反应的药剂。在实施例中，第二药剂是用于治疗或预防真菌感染的药剂。在实施例中，第二药剂是免疫系统阻遏剂。在实施例中，第二药剂是mTOR调节剂。在实施例中，第二药剂是mTOR抑制剂。在实施例中，第二药剂是活性位点mTOR抑制剂。在实施例中，第二药剂是雷帕霉素。在实施例中，第二药剂是雷帕霉素类似物。在实施例中，第二药剂是mTORC1路径抑制剂。
mTOR和治疗方法
术语“mTOR”可以指蛋白质“机制性雷帕霉素靶(丝氨酸/苏氨酸激酶)”或“哺乳动物雷帕霉素靶”。术语“mTOR”可以指人类mTOR的核苷酸序列或蛋白质序列(例如，Entrez2475、Uniprot P42345、RefSeq NM_004958或RefSeq NP_004949)(SEQ ID NO:1)。术语“mTOR”可以包括核苷酸序列或蛋白质的野生型形式以及其任何突变体。在一些实施例中，“mTOR”是野生型mTOR。在一些实施例中，“mTOR”是一种或多种突变形式。术语“mTOR”XYZ可以指突变mTOR的核苷酸序列或蛋白质，其中在野生型中通常具有X氨基酸的mTOR的Y编号氨基酸，在突变体中实际上具有Z氨基酸。在实施例中，mTOR是人类mTOR。在实施例中，mTOR具有对应于参考编号GL206725550的核苷酸序列(SEQ ID NO:2)。在实施例中，mTOR具有对应于RefSeq NM_004958.3的核苷酸序列(SEQ ID NO:2)。在实施例中，mTOR具有对应于参考编号GL4826730的蛋白质序列(SEQ ID NO:1)。在实施例中，mTOR具有对应于RefSeq NP_004949.1的蛋白质序列(SEQ ID NO:1)。在实施例中，mTOR具有以下氨基酸序列：
MLGTGPAAATTAATTSSNVSVLQQFASGLKSRNEETRAKAAKELQHYVTMELREMSQEESTRFYDQLNHHIFELVSSSDANERKGGILAIASLIGVEGGNATRIGRFANYLRNLLPSNDPWMEMASKAIGRLAMAGDTFTAEYVEFEVKRALEWLGADRNEGRRHAAVLVLRELAISVPTFFFQQVQPFFDNIFVAVWDPKQAIREGAVAALRACLILTTQREPKEMQKPQWYRHTFEEAEKGFDETLAKEKGMNRDDRIHGALLILNELVRISSMEGERLREEMEEITQQQLVHDKYCKDLMGFGTKPRHITPFTSFQAVQPQQSNALVGLLGYSSHQGLMGFGTSPSPAKSTLVESRCCRDLMEEKFDQVCQWVLKCRNSKNSLIQMTILNLLPRLAAFRPSAFTDTQYLQDTMNHVLSCVKKEKERTAAFQALGLLSVAVRSEFKVYLPRVLDIIRAALPPKDFAHKRQKAMQVDATVFTCISMLARAMGPGIQQDIKELLEPMLAVGLSPALTAVLYDLSRQIPQLKKDIQDGLLKMLSLVLMHKPLRHPGMPKGLAHQLASPGLTTLPEASDVGSITLALRTLGSFEFEGHSLTQFVRHCADHFLNSEHKEIRMEAARTCSRLLTPSIHLISGHAHVVSQTAVQVVADVLSKLLWGITDPDPDIRYCVLASLDERFDAHLAQAENLQALFVALNDQVFEIRELAICTVGRLSSMNPAFVMPFLRKMLIQILTELEHSGIGRIKEQSARMLGHLVSNAPRLIRPYMEPILKALILKLKDPDPDPNPGVINNVLATIGELAQVSGLEMRKWVDELFIIIMDMLQDSSLLAKRQVALWTLGQLVASTGYVVEPYRKYPTLLEVLLNFLKTEQNQGTRREAIRVLGLLGALDPYKHKVNIGMIDQSRDASAVSLSESKSSQDSSDYSTSEMLVNMGNLPLDEFYPAVSMVALMRIFRDQSLSHHHTMVVQAITFIFKSLGLKCVQFLPQVMPTFLNVIRVCDGAIREFLFQQLGMLVSFVKSHIRPYMDEIVTLMREFWVMNTSIQSTIILLIEQIVVALGGEFKLYLPQLIPHMLRVFMHDNSPGRIVSIKLLAAIQLFGANLDDYLHLLLPPIVKLFDAPEAPLPSRKAALETVDRLTESLDFTDYASRIIHPIVRTLDQSPELRSTAMDTLSSLVFQLGKKYQIFIPMVNKVLVRHRINHQRYDVLICRIVKGYTLADEEEDPLIYQHRMLRSGQGDALASGPVETGPMKKLHVSTINLQKAWGAARRVSKDDWLEWLRRLSLELLKDSSSPSLRSCWALAQAYNPMARDLFNAAFVSCWSELNEDQQDELIRSIELALTSQDIAEVTQTLLNLAEFMEHSDKGPLPLRDDNGIVLLGERAAKCRAYAKALHYKELEFQKGPTPAILESLISINNKLQQPEAAAGVLEYAMKHFGELEIQATWYEKLHEWEDALVAYDKKMDTNKDDPELMLGRMRCLEALGEWGQLHQQCCEKWTLVNDETQAKMARMAAAAAWGLGQWDSMEEYTCMIPRDTHDGAFYRAVLALHQDLFSLAQQCIDKARDLLDAELTAMAGESYSRAYGAMVSCHMLSELEEVIQYKLVPERREIIRQIWWERLQGCQRIVEDWQKILMVRSLVVSPHEDMRTWLKYASLCGKSGRLALAHKTLVLLLGVDPSRQLDHPLPTVHPQVTYAYMKNMWKSARKIDAFQHMQHFVQTMQQQAQHAIATEDQQHKQELHKLMARCFLKLGEWQLNLQGINESTIPKVLQYYSAATEHDRSWYKAWHAWAVMNFEAVLHYKHQNQARDEKKKLRHASGANITNATTAATTAATATTTASTEGSNSESEAESTENSPTPSPLQKKVTEDLSKTLLMYTVPAVQGFFRSISLSRGNNLQDTLRVLTLWFDYGHWPDVNEALVEGVKAIQIDTWLQVIPQLIARIDTPRPLVGRLIHQLLTDIGRYHPQALIYPLTVASKSTTTARHNAANKILKNMCEHSNTLVQQAMMVSEELIRVAILWHEMWHEGLEEASRLYFGERNVKGMFEVLEPLHAMMERGPQTLKETSFNQAYGRDLMEAQEWCRKYMKSGNVKDLTQAWDLYYHVFRRISKQLPQLTSLELQYVSPKLLMCRDLELAVPGTYDPNQPIIRIQSIAPSLQVITSKQRPRKLTLMGSNGHEFVFLLKGHEDLRQDERVMQLFGLVNTLLANDPTSLRKNLSIQRYAVIPLSTNSGLIGWVPHCDTLHALIRDYREKKKILLNIEHRIMLRMAPDYDHLTLMQKVEVFEHAVNNTAGDDLAKLLWLKSPSSEVWFDRRTNYTRSLAVMSMVGYILGLGDRHPSNLMLDRLSGKILHIDFGDCFEVAMTREKFPEKIPFRLTRMLTNAMEVTGLDGNYRITCHTVMEVLREHKDSVMAVLEAFVYDPLLNWRLMDTNTKGNKRSRTRTDSYSAGQSVEILDGVELGEPAHKKTGTTVPESIHSFIGDGLVKPEALNKKAIQIINRVRDKLTGRDFSHDDTLDVPTQVELLIKQATSHENLCQCYIGWCPFW(SEQ ID NO:1)
在实施例中，mTOR是突变mTOR。在实施例中，突变mTOR与不与野生型mTOR相关的疾病相关。在实施例中，与以上序列相比，mTOR可以包括至少一个氨基酸突变(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个突变)。
术语“mTORC1”可以指包括mTOR和Raptor(mTOR的调节相关蛋白)的蛋白质复合物。mTORC1还可以包括MLST8(具有SEC 13蛋白8的哺乳动物致死性蛋白)、PRAS40和/或DEPTOR。mTORC1可以充当营养/能量/氧化还原传感器和蛋白质合成的调节子。术语“mTORC1路径”或“mTORC1信号转导路径”可以指包括mTORC1的细胞路径。mTORC1路径包括mTORC1上游和下游的路径成分。mTORC1路径是通过调节mTORC1活性来调节的信号传导路径。在实施例中，mTORC1路径是通过调节mTORC1活性而不是通过调节mTORC2活性来调节的信号传导路径。在实施例中，mTORC1路径是与通过调节mTORC2活性相比，通过调节mTORC1活性在更大程度上调节的信号传导路径。
术语“mTORC2”可以指包括mTOR和RICTOR(mTOR的对雷帕霉素不敏感的伴侣)的蛋白质复合物。mTORC2还可以包括GβL、mSIN1(哺乳动物应激活化蛋白激酶相互作用蛋白1)、Protor 1/2、DEPTOR、TTI1和/或TEL2。mTORC2可以调节细胞代谢和细胞骨架。术语“mTORC2路径”或“mTORC2信号转导路径”可以指包括mTORC2的细胞路径。mTORC2路径包括mTORC2上游和下游的路径成分。mTORC2路径是通过调节mTORC2活性来调节的信号传导路径。在实施例中，mTORC2路径是通过调节mTORC2活性而不是通过调节mTORC1活性来调节的信号传导路径。在实施例中，mTORC2路径是与通过调节mTORC1活性相比，通过调节mTORC2活性在更大程度上调节的信号传导路径。
术语“雷帕霉素”或“西罗莫司(sirolimus)”可以指由吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopicus)产生的大环内酯。雷帕霉素可以阻止T细胞和B细胞的活化。雷帕霉素具有IUPAC名称(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十六氢-9,27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基]-10,21-二甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]-氧杂氮杂三十一环烯-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-戊酮。雷帕霉素的CAS号为53123-88-9。雷帕霉素可以合成(例如，通过化学合成)产生或通过使用不包括使用吸水链霉菌的产生方法来产生。
“类似物”根据其在化学和生物学中的普通含义使用，并且可以指结构上类似于另一种化合物(即，所谓的“参考”化合物)但组成不同的化合物，例如不同之处在于一个原子由不同元素的原子置换，或存在特定官能团，或一个官能团由另一官能团置换，或参考化合物(包括其异构体)的一个或多个手性中心的绝对立体化学。因此，类似物是在功能和外观上与参考化合物类似或相当，但在结构或来源上不类似或相当的化合物。
术语“雷帕霉素类似物(rapamycin analog/rapalog)”可以指雷帕霉素的类似物或衍生物(例如，前药)。
术语“活性位点mTOR抑制剂”和“ATP模拟物”可以指抑制mTOR活性(例如，激酶活性)并且结合到mTOR活性位点(例如，ATP结合位点，与ATP结合位点重叠，阻断ATP接近mTOR的ATP结合位点)的化合物。活性位点mTOR抑制剂的实例可以包括(但不限于)ΓNK128、PP242、PP121、MLN0128、AZD8055、AZD2014、NVP-BEZ235、BGT226、SF1126、Torin 1、Torin 2、WYE 687、WYE 687盐(例如，盐酸盐)、PF04691502、PI-103、CC-223、OSI-027、XL388、KU-0063794、GDC-0349和PKI-587。在实施例中，活性位点mTOR抑制剂是asTORi。在一些实施例中，“活性位点抑制剂”可以指“活性位点mTOR抑制剂”。
术语“FKBP”可以指蛋白质肽基-脯氨酰顺反异构酶。关于FKBP的非限制性实例，参见《细胞和分子生命科学(Cell Mol Life Sci)》.2013年9月；70(18):3243-75。在实施例中，“FKBP”可以指“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP 1A”。在实施例中，“FKBP”可以指人类蛋白质。术语“FKBP”中包括蛋白质的野生型和突变形式。在实施例中，“FKBP”可以指野生型人类蛋白质。在实施例中，“FKBP”可以指野生型人类核酸。在实施例中，FKBP是突变FKBP。在实施例中，突变FKBP与不与野生型FKBP相关的疾病相关。在实施例中，与野生型FKBP相比，FKBP包括至少一个氨基酸突变(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个突变)。
术语“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP1A”可以指蛋白质“肽基-脯氨酰顺反异构酶FKBP 1A”。在实施例中，“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP 1A”可以指人类蛋白质。术语“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP 1A”中包括蛋白质的野生型和突变形式。在实施例中，“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP 1A”可以指与Entrez Gene 2280、OMIM 186945、UniProtP62942和/或RefSeq(蛋白质)NP_000792相关的蛋白质(SEQ ID NO:3)。在实施例中，紧接在上面的参考编号可以指截至本申请提交日期已知的蛋白质和相关核酸。在实施例中，“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP 1A”可以指野生型人类蛋白质。在实施例中，“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP1A”可以指野生型人类核酸。在实施例中，FKBP-12是突变FKBP-12。在实施例中，突变FKBP-12与不与野生型FKBP-12相关的疾病相关。在实施例中，与野生型FKBP-12相比，FKBP-12可以包括至少一个氨基酸突变(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个突变)。在实施例中，FKBP-12具有对应于参考编号GI:206725550的蛋白质序列。在实施例中，FKBP-12具有对应于RefSeqNP_000792.1的蛋白质序列(SEQ ID NO:3)。
术语“4E-BP1”或“4EBP1”或“EIF4EBP1”可以指蛋白质“真核翻译起始因子4E结合蛋白1”。在实施例中，“4E-BP1”或“4EBP1”或“EIF4EBP 1”可以指人类蛋白质。术语“4E-BP1”或“4EBP 1”或“EIF4EBP1”中包括蛋白质的野生型和突变形式。在实施例中，“4E-BP1”或“4EBP1”或“EIF4EBP1”可以指与Entrez Gene 1978、OMIM 602223、UniProt Q13541和/或RefSeq(蛋白质)NP_004086相关的蛋白质(SEQ ID NO:4)。在实施例中，紧接在上面的参考编号可以指截至本申请提交日期已知的蛋白质和相关核酸。在实施例中，“4E-BP 1”或“4EBP1”或“EIF4EBP1”可以指野生型人类蛋白质。在实施例中，“4E-BP1”或“4EBP1”或“EIF4EBP1”可以指野生型人类核酸。在实施例中，4EBP1是突变4EBP1。在实施例中，突变4EBP1与不与野生型4EBP1相关的疾病相关。在实施例中，与野生型4EBP1相比，4EBP1可以包括至少一个氨基酸突变(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个突变)。在实施例中，4EBP1具有对应于参考编号GL4758258的蛋白质序列。在实施例中，4EBP1具有对应于RefSeq NP_004086.1的蛋白质序列(SEQ ID NO:4)。
术语“Akt”可以指细胞过程(如葡萄糖代谢、凋亡、增殖)和其它功能中涉及的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，也称为“蛋白激酶B”(PKB)或“Akt1”。在实施例中，“Akt”或“AM”或“PKB”可以指人类蛋白质。术语“Akt”或“Akt1”或“PKB”中包括蛋白质的野生型和突变形式。在实施例中，“Akt”或“Akt1”或“PKB”可以指与Entrez Gene 207、OMIM 164730、UniProtP31749和/或RefSeq(蛋白质)NP_005154相关的蛋白质(SEQ ID NO:5)。在实施例中，紧接在上面的参考编号可以指截至本申请提交日期已知的蛋白质和相关核酸。在实施例中，“Akt”或“Akt1”或“PKB”可以指野生型人类蛋白质。在实施例中，“Akt”或“Akt1”或“PKB”可以指野生型人类核酸。在实施例中，Akt是突变Akt。在实施例中，突变Akt与不与野生型Akt相关的疾病相关。在实施例中，与野生型Akt相比，Akt可以包括至少一个氨基酸突变(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个突变)。在实施例中，Akt具有对应于参考编号GI:62241011的蛋白质序列。在实施例中，Akt具有对应于RefSeq NP_005154.2的蛋白质序列(SEQ ID NO:5)。
本公开提供一种治疗由mTOR介导的疾病或病症的方法，所述方法包含对患有或易患由mTOR介导的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种所公开的组合物或化合物。本公开提供一种预防由mTOR介导的疾病或病症的方法，所述方法包含向患有或易患由mTOR介导的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种所公开的组合物或化合物。本公开提供一种降低由mTOR介导的疾病或病症的风险的方法，所述方法包含向患有或易患由mTOR介导的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种所公开的组合物或化合物。
在一些实施例中，所述疾病是癌症或免疫介导的疾病。在一些实施例中，癌症选自脑和神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌(kidney cancer)、肾癌(renal carcinoma)、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、皮肤癌、黑色素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增殖性病症、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道间质瘤以及神经内分泌肿瘤。在一些实施例中，病症是肝硬化。在一些实施例中，免疫介导的疾病选自由心脏、肾脏、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰、小肠(intestinum tenue)、肢体、肌肉、神经、十二指肠、小肠(small-bowel)或胰岛细胞移植产生的抗性；由骨髓移植引起的移植物抗宿主病；类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎以及肾小球肾炎。
本公开提供一种治疗癌症的方法，所述方法包含向个体施用治疗有效量的一种或多种所公开的组合物或化合物。在一些实施例中，癌症选自脑和神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、皮肤癌、黑色素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增殖性病症、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道间质瘤以及神经内分泌肿瘤。在一些实施例中，病症是肝硬化。
本公开提供一种治疗免疫介导的疾病的方法，所述方法包含向个体施用治疗有效量的一种或多种所公开的组合物或化合物。在一些实施例中，免疫介导的疾病选自由心脏、肾脏、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰、小肠、肢体、肌肉、神经、十二指肠、小肠或胰岛细胞移植产生的抗性；由骨髓移植引起的移植物抗宿主病；类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎以及肾小球肾炎。
本公开提供一种治疗与年龄相关的病状的方法，所述方法包含向个体施用治疗有效量的一种或多种所公开的组合物或化合物。在某些实施例中，与年龄相关的病状选自肌肉减少症、皮肤萎缩、肌肉萎缩、脑萎缩、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、痴呆、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、白内障、年龄相关性黄斑变性、前列腺癌、中风、预期寿命缩短、肾功能受损和年龄相关性听力丧失、衰老相关性行动功能障碍(例如，虚弱)、认知衰退、年龄相关性痴呆、记忆损伤、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大和收缩和舒张功能障碍)、免疫衰老、癌症、肥胖症以及糖尿病。
在某些实施例中，所公开的组合物或化合物可以与针对免疫衰老使用。免疫衰老可以指免疫功能降低，导致例如对癌症、疫苗接种、感染性病原体等的免疫反应减弱。其既涉及宿主对感染起反应的能力，也涉及尤其通过疫苗接种产生长期免疫记忆。这种免疫缺陷普遍存在，并且作为相对于预期寿命而不是时序时间(chronological time)的物种年龄的函数见于长时间存活和短时间存活物种中。其被认为是导致老年人发病频率和死亡频率增加的主要因素。免疫衰老不是随机恶化现象，而是似乎反向重复了进化模式，并且受免疫衰老影响的大多数参数似乎都处于遗传控制之下。有时也可以设想由于无法避免地暴露于多种抗原(如病毒和细菌)的持续挑战而出现免疫衰老。免疫衰老是例如在老年人群中导致许多病理学上显著的健康问题的多因素病状。年龄依赖性生物变化，如造血干细胞耗竭、PD1+淋巴细胞增加、吞噬细胞和NK细胞总数减少以及体液免疫衰退，促成免疫衰老的发生。在一个方面中，可以通过测量免疫细胞中的端粒长度来测量个体的免疫衰老(参见例如美国专利第5,741,677号)。也可以通过记录个体中低于正常数目的初始CD4和/或CD8 T细胞、T细胞库、表达PD1的T细胞数目(例如，低于正常数目的PD-1阴性T细胞)或对疫苗接种的反应来确定或大于或等于65岁的个体的免疫衰老。在某些实施例中，某些T细胞群体的mTORC1选择性调节可以改善衰老群体中的疫苗功效并且增强癌症免疫疗法的有效性。本公开提供一种治疗免疫衰老的方法，所述方法包含向个体施用治疗有效量的一种或多种所公开的组合物或化合物。
在一个方面中，提供一种治疗需要这类治疗的个体的与mTORC1活性异常水平相关的疾病的方法。疾病可能由mTORC1的上调引起。所述方法可以包括向个体施用一种或多种本文所描述的组合物或化合物。所述方法可以包括向个体施用治疗有效量的一种或多种本文所描述的组合物或化合物(例如，如上文所描述的mTORC1调节剂(例如，抑制剂))。
在一个方面中，提供一种或多种如本文所描述的组合物或化合物，其用作药剂。在实施例中，药剂适用于治疗由mTORC1的上调引起的疾病。使用可以包括向个体施用一种或多种本文所描述的组合物或化合物。使用可以包括向个体施用治疗有效量的一种或多种本文所描述的组合物或化合物(例如，如上文所描述的mTORC1调节剂(例如，抑制剂))。
在一个方面中，提供一种或多种如本文所描述的组合物或化合物，其用于治疗需要这类治疗的个体的由mTORC1活性异常水平引起的疾病。疾病可能由mTORC1的上调引起。使用可以包括向个体施用一种或多种本文所描述的组合物或化合物。使用可以包括向个体施用治疗有效量的一种或多种本文所描述的组合物或化合物(例如，如上文所描述的mTORC1调节剂(例如，抑制剂))。
与特定个体或健康个体群体中mTORC1活性的正常水平相比，mTORC1的上调会导致增加量的mTORC1活性。增加量的mTORC1活性会导致例如过量的细胞增殖，从而导致疾病状态。
疾病的治疗个体通常是哺乳动物。用化合物(例如，本文所描述的化合物、mTORC1调节剂(例如，抑制剂))治疗的哺乳动物可以是人类、非人类灵长类动物和/或非人类哺乳动物(例如，啮齿动物、犬科动物)。
在另一方面中，提供治疗需要这类治疗的个体的mTORC1活性相关疾病的方法，所述方法包括向个体施用一种或多种如包括实施例的本文(例如，权利要求、实施例、实例、表、图或权利要求)所描述的组合物或化合物。
在另一方面中，提供一种或多种如本文所描述的组合物或化合物，其用作药剂。在实施例中，药剂可以适用于治疗需要这类治疗的个体的mTORC1活性相关疾病。在实施例中，使用可以包括向个体施用一种或多种如包括实施例的本文(例如，方面、实施例、实例、表、图或权利要求)所描述的组合物或化合物。
在另一方面中，提供一种或多种组合物或化合物，其用于治疗需要这类治疗的个体的mTORC 1活性相关疾病。在实施例中，使用可以包括向个体施用一种或多种如包括实施例的本文(例如，方面、实施例、实例、表、图或权利要求)所描述的组合物或化合物。
在实施例中，mTORC1活性相关疾病或与mTORC1活性的异常水平相关的疾病是癌症。在实施例中，mTORC1活性相关疾病或与mTORC1活性的异常水平相关的疾病是自身免疫疾病。在实施例中，mTORC1活性相关疾病或与mTORC1活性的异常水平相关的疾病是炎性疾病。在实施例中，mTORC1活性相关疾病或与mTORC1活性的异常水平相关的疾病是神经退行性疾病。在实施例中，mTORC1活性相关疾病或与mTORC1活性的异常水平相关的疾病是代谢疾病。在实施例中，mTORC1活性相关疾病或与mTORC1活性的异常水平相关的疾病是移植排斥反应。在实施例中，mTORC1活性相关疾病或与mTORC1活性的异常水平相关的疾病是真菌感染。在实施例中，mTORC1活性相关疾病或与mTORC1活性的异常水平相关的疾病是心血管疾病。
在实施例中，mTORC1活性相关疾病或与mTORC1活性的异常水平相关的疾病是衰老。在实施例中，mTORC1活性相关疾病或与mTORC1活性异常水平相关的疾病是因年龄相关性疾病死亡。在实施例中，mTORC1活性相关疾病或与mTORC1活性的异常水平相关的疾病是年龄相关性病状。在某些实施例中，与年龄相关的病状选由以下组成的组：肌肉减少症、皮肤萎缩、肌肉萎缩、脑萎缩、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、痴呆、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、白内障、年龄相关性黄斑变性、前列腺癌、中风、预期寿命缩短、肾功能受损和年龄相关性听力丧失、衰老相关性行动功能障碍(例如，虚弱)、认知衰退、年龄相关性痴呆、记忆损伤、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大和收缩和舒张功能障碍)、免疫衰老、癌症、肥胖症以及糖尿病。在某些实施例中，某些T细胞群体的mTORC1选择性调节可以改善衰老群体中的疫苗功效并且增强癌症免疫疗法的有效性。本公开提供一种治疗免疫衰老的方法，所述方法包含向个体施用治疗有效量的一种或多种所公开的化合物。
在实施例中，mTORC1活性相关疾病或与mTORC1活性的异常水平相关的疾病是癌症(例如，癌瘤、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病、实体癌、淋巴癌；肾癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、食道癌、肝癌；睾丸癌、神经胶质瘤、肝癌、淋巴瘤(包括B细胞急性成淋巴细胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)(例如，伯基特氏(Burkitt's)淋巴瘤、小细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤)、白血病(包括AML、ALL和CML)、多发性骨髓瘤以及乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)。
在实施例中，mTORC1活性相关疾病或与mTORC1活性的异常水平相关的疾病是急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性坏死性出血性脑白质炎、艾迪生氏病(Addison's disease)、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性自主神经异常、自身免疫性肝炎、自身免疫性高脂血症、自身免疫性免疫缺陷、自身免疫性内耳病(AIED)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性荨麻疹、轴突或神经元神经病、巴洛病(Balo disease)、白塞氏病(Behcet's disease)、大疱性类天疱疮、心肌病、卡斯尔曼病(Castleman disease)、乳糜泻、查加斯病(Chagas disease)、慢性疲劳综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、丘-施二氏综合征(Churg-Strauss syndrome)、瘢痕性类天疱疮/良性粘膜类天疱疮、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、库庚综合征(Cogans syndrome)、冷凝集素病、先天性心脏传导阻滞、柯萨基心肌炎(Coxsackie myocarditis)、CREST病、原发性混合型冷球蛋白血症、脱髓鞘神经病、疱疹样皮炎、皮肌炎、德维克氏病(Devic's disease)(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德雷斯勒氏综合征(Dressier's syndrome)、子宫内膜异位症、嗜酸性食管炎、嗜酸性筋膜炎、结节性红斑、实验性变应性脑脊髓炎、伊文氏综合征(Evans syndrome)、纤维肌痛、纤维性肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture'ssyndrome)、肉芽肿性多血管炎(GPA)(以前称为韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sGranulomatosis))、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barresyndrome)、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonleinpurpura)、紫癜性紫癜、妊娠性疱疹、低丙种球蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、IgG4相关硬化性疾病、免疫调节脂蛋白、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎、川崎综合征(Kawasaki syndrome)、兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton syndrome)、白细胞破碎性血管炎、扁平苔癣、硬化性苔藓、木样结膜炎、线性IgA病(LAD)、狼疮(SLE)、慢性莱姆病(Lyme disease)、美尼尔氏病(Meniere'sdisease)、显微镜下多血管炎、混合性结缔组织病(MCTD)、穆恩氏溃疡(Mooren's ulcer)、穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease)、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、视神经脊髓炎(德维克氏)、中性粒细胞减少症、眼瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、PANDAS(与链球菌相关的小儿自身免疫性神经精神病症)、副肿瘤性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、帕罗综合征(Parry Romberg syndrome)、帕-特二氏综合征(Parsonnage-Turner syndrome)、睫状体平坦部炎(周围葡萄膜炎)、天疱疮、周围神经病、静脉周围脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、I型、II型和III型自身免疫性多内分泌腺综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、心肌梗塞后综合征、心包切开术后综合征、孕激素性皮炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮病、纯红细胞发育不良、雷诺现象(Raynauds phenomenon)、反应性关节炎、反射性交感神经营养不良、赖特氏综合征(Reiter's syndrome)、复发性多软骨炎、不宁腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、施密特综合征(Schmidt syndrome)、巩膜炎、硬皮病、休格连氏综合征(Sjogren's syndrome)、精子和睾丸自身免疫病、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克氏综合征(Susac'ssyndrome)、交感性眼炎、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、托洛萨-亨特综合征(Tolosa-Hunt syndrome)、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、水疱性皮肤病、白癜风、韦格纳氏肉芽肿病(即，肉芽肿性多血管炎(GPA)、创伤性脑损伤、关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型特发性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、幼发型糖尿病、1型糖尿病、吉兰-巴雷综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、休格连氏综合征、血管炎、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞氏病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病(Graves ophthalmopathy)、炎性肠病、艾迪生氏病、白癜风、哮喘、过敏性哮喘、寻常性痤疮、乳糜泻、慢性前列腺炎、炎性肠病、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、结节病、移植排斥反应、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化、特应性皮炎、亚历山大氏病(Alexander's disease)、阿尔珀氏病(Alper's disease)、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、巴腾病(Batten disease)(也称为施皮梅耶-沃格特-休格连-巴腾病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病(Canavan disease)、科凯恩综合征(Cockayne syndrome)、皮质基底核退化症、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、额颞叶痴呆、格氏曼-斯托斯勒-谢恩克尔综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、亨廷顿氏病、HTV相关痴呆、肯尼迪氏病(Kennedy's disease)、克拉贝氏病(Krabbe's disease)、库鲁病(kuru)、路易体痴呆、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)(3型脊髓小脑性共济失调)、多发性硬化症、多系统萎缩、发作性睡病、神经包柔螺旋体病、帕金森氏病、佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮克氏病(Pick's disease)、原发性侧索硬化症、朊病毒病、雷弗素姆氏病(Refsum's disease)、桑德霍夫氏病(Sandhoff s disease)、谢耳德氏病(Schilder's disease)、继发于恶性贫血的脊髓亚急性联合变性、精神分裂症、脊髓小脑共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、斯蒂尔-理查森-奥尔兹夫斯基病(Steele-Richardson-Olszewski disease)、脊髓痨、糖尿病(例如，I型或II型)、肥胖症、代谢综合征、线粒体疾病(例如，线粒体功能障碍或线粒体功能异常)、真菌感染、移植排斥反应或心血管疾病(例如，充血性心力衰竭；心律失常综合征(例如，阵发性心动过速、延迟后除极、心室性心动过速、突然心动过速、运动诱导的心律不齐、长QT综合征或双向心动过速)；血栓栓塞性病症(例如，动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症或心脏腔内的血栓栓塞性病症)；动脉粥样硬化；再狭窄；外周动脉疾病；冠状动脉搭桥术；颈动脉疾病；动脉炎；心肌炎；心血管炎症；血管炎症；冠心病(CHD)；不稳定型心绞痛(UA)；不稳定型难治性心绞痛；稳定型心绞痛(SA)；慢性稳定型心绞痛；急性冠状动脉综合征(ACS)；心肌梗塞(初发或复发)；急性心肌梗塞(AMI)；心肌梗塞；非Q波心肌梗塞；非STE心肌梗塞；冠状动脉疾病；缺血性心脏病；心肌缺血；局部缺血；缺血性猝死；短暂性脑缺血发作；中风；周围闭塞性动脉疾病；静脉血栓形成；深静脉血栓形成；血栓性静脉炎；动脉栓塞；冠状动脉血栓形成；脑动脉血栓形成、脑栓塞；肾栓塞；肺栓塞；血栓形成(例如，与假体瓣膜或其它植入物、留置导管、支架、心肺转流、血液透析相关)；血栓形成(例如，与动脉粥样硬化、手术、长期固定、动脉纤颤、先天性易栓病、癌症、糖尿病、激素或妊娠相关)；或心律失常(例如，室上性心律失常、房性心律失常、心房扑动或心房纤颤)。
在一个方面中，提供一种治疗疾病的方法，所述方法包括施用有效量的一种或多种如本文所描述的组合物或化合物。在一个方面中，提供一种或多种如本文所描述的组合物或化合物，其用作药剂(例如，用于治疗疾病)。在一个方面中，提供一种或多种如本文所描述的组合物或化合物，其用于治疗疾病(例如，包括施用有效量的一种或多种如本文所描述的组合物或化合物)。在实施例中，疾病是癌症。在实施例中，疾病是自身免疫疾病。在实施例中，疾病是炎性疾病。在实施例中，疾病是神经退行性疾病。在实施例中，疾病是代谢疾病。在实施例中，疾病是真菌感染。在实施例中，疾病是移植排斥反应。在实施例中，疾病是心血管疾病。
在实施例中，疾病是癌症(例如，癌瘤、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病、实体癌、淋巴癌；肾癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、食道癌、肝癌；睾丸癌、神经胶质瘤、肝癌、淋巴瘤(包括B细胞急性成淋巴细胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(例如，伯基特氏淋巴瘤、小细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤)、白血病(包括AML、ALL和CML)、多发性骨髓瘤以及乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)。
在实施例中，疾病是急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性坏死性出血性脑白质炎、艾迪生氏病、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性自主神经异常、自身免疫性肝炎、自身免疫性高脂血症、自身免疫性免疫缺陷、自身免疫性内耳病(AIED)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性荨麻疹、轴突或神经元神经病、巴洛病、白塞氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、卡斯尔曼病、乳糜泻、查加斯病、慢性疲劳综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、丘-施二氏综合征、瘢痕性类天疱疮/良性粘膜类天疱疮、克罗恩氏病、库庚综合征、冷凝集素病、先天性心脏传导阻滞、柯萨基心肌炎、CREST病、原发性混合型冷球蛋白血症、脱髓鞘神经病、疱疹样皮炎、皮肌炎、德维克氏病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德雷斯勒氏综合征、子宫内膜异位症、嗜酸性食管炎、嗜酸性筋膜炎、结节性红斑、实验性变应性脑脊髓炎、伊文氏综合征、纤维肌痛、纤维性肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合征、肉芽肿性多血管炎(GPA)(以前称为韦格纳氏肉芽肿病)、格雷夫斯氏病、吉兰-巴雷综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、亨-舍二氏紫癜、紫癜性紫癜、妊娠性疱疹、低丙种球蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、IgG4相关硬化性疾病、免疫调节脂蛋白、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎、川崎综合征、兰伯特-伊顿综合征、白细胞破碎性血管炎、扁平苔癣、硬化性苔藓、木样结膜炎、线性IgA病(LAD)、狼疮(SLE)、慢性莱姆病、美尼尔氏病、显微镜下多血管炎、混合性结缔组织病(MCTD)、穆恩氏溃疡、穆-哈二氏病、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、视神经脊髓炎(德维克氏)、中性粒细胞减少症、眼瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、PANDAS(与链球菌相关的小儿自身免疫性神经精神病症)、副肿瘤性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、帕罗综合征、帕-特二氏综合征、睫状体平坦部炎(周围葡萄膜炎)、天疱疮、周围神经病、静脉周围脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、I型、II型和III型自身免疫性多内分泌腺综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、心肌梗塞后综合征、心包切开术后综合征、孕激素性皮炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮病、纯红细胞发育不良、雷诺现象、反应性关节炎、反射性交感神经营养不良、赖特氏综合征、复发性多软骨炎、不宁腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、施密特综合征、巩膜炎、硬皮病、休格连氏综合征、精子和睾丸自身免疫病、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克氏综合征、交感性眼炎、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、托洛萨-亨特综合征、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、水疱性皮肤病、白癜风、韦格纳氏肉芽肿病(即，肉芽肿性多血管炎(GPA)、创伤性脑损伤、关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型特发性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、幼发型糖尿病、1型糖尿病、吉兰-巴雷综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、血管炎、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞氏病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病、炎性肠病、艾迪生氏病、白癜风、哮喘、过敏性哮喘、寻常性痤疮、乳糜泻、慢性前列腺炎、炎性肠病、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、结节病、移植排斥反应、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化、特应性皮炎、亚历山大氏病、阿尔珀氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、巴腾病(也称为施皮梅耶-沃格特-休格连-巴腾病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底核退化症、克雅氏病、额颞叶痴呆、格氏曼-斯托斯勒-谢恩克尔综合征、亨廷顿氏病、HTV相关痴呆、肯尼迪氏病、克拉贝氏病、库鲁病、路易体痴呆、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、多发性硬化症、多系统萎缩、发作性睡病、神经包柔螺旋体病、帕金森氏病、佩梅病、皮克氏病、原发性侧索硬化症、朊病毒病、雷弗素姆氏病、桑德霍夫氏病、谢耳德氏病、继发于恶性贫血的脊髓亚急性联合变性、精神分裂症、脊髓小脑共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、斯蒂尔-理查森-奥尔兹夫斯基病、脊髓痨、糖尿病(例如，I型或II型)、肥胖症、代谢综合征、线粒体疾病(例如，线粒体功能障碍或线粒体功能异常)、真菌感染、移植排斥反应或心血管疾病(例如，充血性心力衰竭；心律失常综合征(例如，阵发性心动过速、延迟后除极、心室性心动过速、突然心动过速、运动诱导的心律不齐、长QT综合征或双向心动过速)；血栓栓塞性病症(例如，动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症或心脏腔内的血栓栓塞性病症)；动脉粥样硬化；再狭窄；外周动脉疾病；冠状动脉搭桥术；颈动脉疾病；动脉炎；心肌炎；心血管炎症；血管炎症；冠心病(CHD)；不稳定型心绞痛(UA)；不稳定型难治性心绞痛；稳定型心绞痛(SA)；慢性稳定型心绞痛；急性冠状动脉综合征(ACS)；心肌梗塞(初发或复发)；急性心肌梗塞(AMI)；心肌梗塞；非Q波心肌梗塞；非STE心肌梗塞；冠状动脉疾病；缺血性心脏病；心肌缺血；局部缺血；缺血性猝死；短暂性脑缺血发作；中风；周围闭塞性动脉疾病；静脉血栓形成；深静脉血栓形成；血栓性静脉炎；动脉栓塞；冠状动脉血栓形成；脑动脉血栓形成、脑栓塞；肾栓塞；肺栓塞；血栓形成(例如，与假体瓣膜或其它植入物、留置导管、支架、心肺转流、血液透析相关)；血栓形成(例如，与动脉粥样硬化、手术、长期固定、动脉纤颤、先天性易栓病、癌症、糖尿病、激素或妊娠相关)；或心律失常(例如，室上性心律失常、房性心律失常、心房扑动或心房纤颤)。在实施例中，疾病是多囊性疾病。在实施例中，疾病是多囊性肾病。在实施例中，疾病是狭窄。在实施例中，疾病是再狭窄。在实施例中，疾病是新内膜增殖。在实施例中，疾病是新内膜增生。
在另一方面中，提供一种治疗需要这类治疗的个体的衰老的方法，所述方法包括向个体施用一种或多种如包括实施例的本文(例如，权利要求、实施例、实例、表、图或权利要求)所描述的组合物或化合物。本公开提供了一种治疗免疫衰老的方法，所述方法包含向个体施用治疗有效量的一种或多种所公开的化合物或组合物。
在另一方面中，提供一种或多种如本文所描述的组合物或化合物，其用作药剂。在实施例中，药剂可以适用于治疗需要这类治疗的个体的衰老。在实施例中，使用可以包括向个体施用一种或多种如包括实施例的本文(例如，方面、实施例、实例、表、图或权利要求)所描述的组合物或化合物。
在另一方面中，提供一种或多种如本文所公开的组合物或化合物，其用于治疗需要这类治疗的个体的衰老。在实施例中，使用可以包括向个体施用一种或多种如包括实施例的本文(例如，方面、实施例、实例、表、图或权利要求)所描述的组合物或化合物。
在另一方面中，提供一种在需要这类治疗的个体中延长平均生命期或诱导长寿的方法，所述方法包括向个体施用一种或多种如包括实施例的本文(例如，权利要求、实施例、实例、表、图或权利要求)所描述的组合物或化合物。
在另一方面中，提供一种或多种如本文所描述的组合物或化合物，其用作药剂。在实施例中，药剂可以适用于在需要这类治疗的个体中延长平均生命期或诱导长寿。在实施例中，使用可以包括向个体施用一种或多种如包括实施例的本文(例如，方面、实施例、实例、表、图或权利要求)所描述的组合物或化合物。
在另一方面中，提供一种或多种组合物或化合物，其用于在需要这类治疗的个体中延长平均生命期或诱导长寿。在实施例中，使用可以包括向个体施用一种或多种如包括实施例的本文(例如，方面、实施例、实例、表、图或权利要求)所描述的组合物或化合物。
在一个方面中，提供一种治疗需要这类治疗的个体的多囊性疾病的方法。多囊性疾病可以是多囊性肾病。所述方法可以包括向个体施用一种或多种本文所描述的组合物或化合物。所述方法可以包括向个体施用治疗有效量的一种或多种本文所描述的组合物或化合物(例如，如上文所描述的mTORC1调节剂(例如，抑制剂))。
在一个方面中，提供一种或多种如本文所描述的组合物或化合物，其用作药剂。在实施例中，药剂适用于治疗多囊性疾病。多囊性疾病可以是多囊性肾病。使用可以包括向个体施用一种或多种本文所描述的组合物或化合物。使用可以包括向个体施用治疗有效量的一种或多种本文所描述的组合物或化合物(例如，如上文所描述的mTORC1调节剂(例如，抑制剂))。
在一个方面中，提供一种或多种如本文所描述的组合物或化合物，其用于治疗需要这类治疗的个体的多囊性疾病。多囊性疾病可以是多囊性肾病。使用可以包括向个体施用一种或多种本文所描述的组合物或化合物。使用可以包括向个体施用治疗有效量的一种或多种本文所描述的组合物或化合物(例如，如上文所描述的mTORC1调节剂(例如，抑制剂))。
在一个方面中，提供一种治疗需要这类治疗的个体的狭窄的方法。狭窄可以是再狭窄。所述方法可以包括向个体施用一种或多种本文所描述的组合物或化合物。在实施例中，一种或多种组合物或化合物在药物洗脱支架中施用。所述方法可以包括向个体施用治疗有效量的一种或多种本文所描述的组合物或化合物(例如，如上文所描述的mTORC1调节剂(例如，抑制剂))。
在一个方面中，提供一种或多种如本文所描述的组合物或化合物，其用作药剂。在实施例中，药剂适用于治疗狭窄。狭窄可以是再狭窄。使用可以包括向个体施用一种或多种本文所描述的组合物或化合物。在实施例中，化合物在药物洗脱支架中施用。使用可以包括向个体施用治疗有效量的一种或多种本文所描述的组合物或化合物(例如，如上文所描述的mTORC1调节剂(例如，抑制剂))。
在一个方面中，提供一种或多种如本文所描述的组合物或化合物，其用于治疗需要这类治疗的个体的狭窄。狭窄可以是再狭窄。使用可以包括向个体施用一种或多种本文所描述的组合物或化合物。在实施例中，一种或多种组合物或化合物在药物洗脱支架中施用。使用可以包括向个体施用治疗有效量的一种或多种本文所描述的组合物或化合物(例如，如上文所描述的mTORC1调节剂(例如，抑制剂))。
在实施例中，所述疾病是本文所描述的疾病，并且所述化合物是本文所描述的化合物，并且所述组合物是本文所描述的组合物。
示例性实施例
本公开的一些实施例，实施例是下面表示的实施例I。
实施例I-1.由式(I)表示的化合物：
Figure BDA0002306547890001731
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R16选自R1、R2、H、(C1-C6)烷基、-OR3、-SR3、＝O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)芳基和5到7元杂芳基，以及
Figure BDA0002306547890001741
其中所述芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
R26选自＝N-R1、＝N-R2、＝O、-OR3和＝N-OR3；
R28选自R1、R2、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2和-N(R3)S(O)2OR3；
R32选自＝N-R1、＝N-R2、H、＝O、-OR3和＝N-OR3；
R40选自R1、R2、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
Figure BDA0002306547890001742
以及
Figure BDA0002306547890001743
其中所述化合物包含一个R1或一个R2；
R1是-A-L1-B；
R2是-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH或-A-NHR3；并且
其中
A不存在或选自
-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-、
-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、
-C(O)(C(R3)2)n-、
-C(O)NR3-、
-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、
-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、
-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O-(C6-C10)亚芳基-、
-O-亚杂芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-以及
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-S(O)2NR3-(C6-C10)亚芳基-，
其中亚杂芳基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；亚杂环基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；
其中所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
L1选自
Figure BDA0002306547890001761
Figure BDA0002306547890001771
Figure BDA0002306547890001772
以及
Figure BDA0002306547890001773
其中三唑中具有可变位置的键在4位或5位，并且其中A环是亚苯基或5到8元亚杂芳基；
B选自
Figure BDA0002306547890001774
Figure BDA0002306547890001781
B1选自
Figure BDA0002306547890001782
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890001783
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA0002306547890001785
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890001786
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002306547890001787
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890001788
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890001789
亚杂芳基-、
Figure BDA00023065478900017810
Figure BDA00023065478900017811
Figure BDA00023065478900017812
亚芳基-以及
Figure BDA00023065478900017813
其中如所绘制，B1左侧的
Figure BDA00023065478900017814
键结合到L1；并且其中所述杂芳基、杂环基和亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
每个R3独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5到12元杂芳基、5到12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基和芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN或-C(O)NR3-杂芳基取代；
每个Q独立地是C(R3)2或O；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个Z独立地是H或不存在；
每个n独立地是一到12的数字；
每个o独立地是零到12的数字；
每个p独立地是零到12的数字；
每个q独立地是零到10的数字；并且
每个r独立地是1、2、3或4；
其限制条件是当R40是R1，其中R1是-A-L1-B；L1是
Figure BDA0002306547890001791
B是并且B1是
Figure BDA0002306547890001793
NR3-(C(R3)2)n-时；则A不是-O(CH2)2-O(CH2)-。
实施例I-2.由式(Ia)表示的化合物：
Figure BDA0002306547890001794
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R16是R1或R2；
R26选自＝O、-OR3和＝N-OR3；
R28选自-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2和-N(R3)S(O)2OR3；
R32选自H、＝O、-OR3和＝N-OR3；
R40选自-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
Figure BDA0002306547890001801
以及
Figure BDA0002306547890001802
其中R1是-A-L1-B；
R2是-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH或-A-NHR3；
其中
A不存在或选自-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O-(C6-C10)亚芳基-、
-O-亚杂芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-以及
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-S(O)2NR3-(C6-C10)亚芳基-，
其中亚杂芳基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；亚杂环基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；
其中所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
L1选自
Figure BDA0002306547890001811
Figure BDA0002306547890001821
Figure BDA0002306547890001822
以及
Figure BDA0002306547890001823
其中三唑中具有可变位置的键在4位或5位，并且其中A环是亚苯基或5到8元亚杂芳基；
B选自
Figure BDA0002306547890001831
B1选自
Figure BDA0002306547890001832
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890001833
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA0002306547890001835
(C6-C10)亚芳基-、NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002306547890001837
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890001839
Figure BDA00023065478900018310
亚杂芳基-、
Figure BDA00023065478900018311
Figure BDA00023065478900018313
亚芳基-以及其中如所绘制，B1左侧的
Figure BDA00023065478900018315
键结合到L1；并且其中所述杂芳基、杂环基和亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
每个R3独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5到12元杂芳基、5到12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基和芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN或-C(O)NR3-杂芳基取代；
每个Q独立地是C(R3)2或O；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个Z独立地是H或不存在；
每个n独立地是一到12的数字；
每个o独立地是零到12的数字；
每个p独立地是零到12的数字；
每个q独立地是零到10的数字；并且
每个r独立地是1、2、3或4。
实施例I-3.由式(Ib)表示的化合物：
Figure BDA0002306547890001841
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R16选自H、(C1-C6)烷基、-OR3、-SR3、＝O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)芳基和5到7元杂芳基，以及
Figure BDA0002306547890001842
其中所述芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
R26是＝N-R1或＝N-R2；
R28选自-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2和-N(R3)S(O)2OR3；
R32选自H、＝O、-OR3和＝N-OR3；
R40选自-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
Figure BDA0002306547890001851
以及
Figure BDA0002306547890001852
其中R1是-A-L1-B；
R2是A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH或-A-NHR3；
其中
A不存在或选自-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O-(C6-C10)亚芳基-、
-O-亚杂芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-以及
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-S(O)2NR3-(C6-C10)亚芳基-，
其中亚杂芳基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；亚杂环基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；
其中所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
L1选自
Figure BDA0002306547890001861
Figure BDA0002306547890001871
Figure BDA0002306547890001872
以及
Figure BDA0002306547890001873
其中三唑中具有可变位置的键在4位或5位，并且其中A环是亚苯基或5到8元亚杂芳基；
B选自
Figure BDA0002306547890001881
B1选自
Figure BDA0002306547890001882
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890001883
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890001884
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890001886
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890001888
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890001889
亚杂芳基-、
Figure BDA00023065478900018811
Figure BDA00023065478900018812
Figure BDA00023065478900018813
亚芳基-以及
Figure BDA00023065478900018814
其中如所绘制，B1左侧的
Figure BDA00023065478900018815
键结合到L1；并且其中所述杂芳基、杂环基和亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
每个R3独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5到12元杂芳基、5到12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基和芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN或-C(O)NR3-杂芳基取代；
每个Q独立地是C(R3)2或O；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个Z独立地是H或不存在；
每个n独立地是一到12的数字；
每个o独立地是零到12的数字；
每个p独立地是零到12的数字；
每个q独立地是零到10的数字；并且
每个r独立地是1、2、3或4。
实施例I-4.由式(Ic)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R16选自H、(C1-C6)烷基、-OR3、-SR3、＝O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)芳基和5到7元杂芳基，以及
Figure BDA0002306547890001901
其中所述芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
R26选自＝O、-OR3和＝N-OR3；
R28是R1或R2；
R32选自H、＝O、-OR3和＝N-OR3；
R40选自-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
Figure BDA0002306547890001902
以及
其中所述化合物包含一个R1或一个R2；
其中R1是-A-L1-B；
R2是-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH或-A-NHR3；
其中
A不存在或选自-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O-(C6-C10)亚芳基-、
-O-亚杂芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-以及
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-S(O)2NR3-(C6-C10)亚芳基-，
其中亚杂芳基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；亚杂环基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；
其中所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
L1选自
Figure BDA0002306547890001921
Figure BDA0002306547890001931
以及
Figure BDA0002306547890001933
其中三唑中具有可变位置的键在4位或5位，并且其中A环是亚苯基或5到8元亚杂芳基；
B选自
B1选自
Figure BDA0002306547890001935
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890001936
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890001937
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA0002306547890001938
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890001939
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA00023065478900019310
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00023065478900019311
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00023065478900019312
Figure BDA00023065478900019313
亚杂芳基-、
Figure BDA00023065478900019314
Figure BDA0002306547890001941
Figure BDA0002306547890001942
亚芳基-以及
Figure BDA0002306547890001943
其中如所绘制，B1左侧的
Figure BDA0002306547890001944
键结合到L1；并且其中所述杂芳基、杂环基和亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
每个R3独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5到12元杂芳基、5到12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基和芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN或-C(O)NR3-杂芳基取代；
每个Q独立地是C(R3)2或O；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个Z独立地是H或不存在；
每个n独立地是一到12的数字；
每个o独立地是零到12的数字；
每个p独立地是零到12的数字；
每个q独立地是零到10的数字；并且
每个r独立地是1、2、3或4。
实施例I-5.由式(Id)表示的化合物：
Figure BDA0002306547890001951
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R16选自H、(C1-C6)烷基、-OR3、-SR3、＝O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)芳基和5到7元杂芳基，以及其中所述芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
R26选自＝O、-OR3和＝N-OR3；
R28选自-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2和-N(R3)S(O)2OR3；
R32是＝N-R1或R2；
R40选自-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
Figure BDA0002306547890001953
以及
Figure BDA0002306547890001954
其中R1是-A-L1-B；
R2是-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH或-A-NHR3；
其中
A不存在或选自-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O-(C6-C10)亚芳基-、
-O-亚杂芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-以及
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-S(O)2NR3-(C6-C10)亚芳基-，
其中亚杂芳基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；亚杂环基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；
其中所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
L1选自
Figure BDA0002306547890001971
Figure BDA0002306547890001982
以及
Figure BDA0002306547890001983
其中三唑中具有可变位置的键在4位或5位，并且其中A环是亚苯基或5到8元亚杂芳基；
B选自
Figure BDA0002306547890001984
B1选自
Figure BDA0002306547890001992
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890001993
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890001994
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890001996
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890001998
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890001999
Figure BDA00023065478900019910
亚杂芳基-、
Figure BDA00023065478900019911
Figure BDA00023065478900019913
亚芳基-以及
Figure BDA00023065478900019914
其中如所绘制，B1左侧的
Figure BDA00023065478900019915
键结合到L1；并且其中所述杂芳基、杂环基和亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
每个R3独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5到12元杂芳基、5到12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基和芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN或-C(O)NR3-杂芳基取代；
每个Q独立地是C(R3)2或O；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个Z独立地是H或不存在；
每个n独立地是一到12的数字；
每个o独立地是零到12的数字；
每个p独立地是零到12的数字；
每个q独立地是零到10的数字；并且
每个r独立地是1、2、3或4。
实施例I-6.由式(Ie)表示的化合物：
Figure BDA0002306547890002001
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R16选自H、(C1-C6)烷基、-OR3、-SR3、＝O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)芳基和5到7元杂芳基，以及
Figure BDA0002306547890002002
其中所述芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
R26选自＝O、-OR3和＝N-OR3；
R28选自-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2和-N(R3)S(O)2OR3；
R32选自H、＝O、-OR3和＝N-OR3；
R40是R1或R2；
其中R1是-A-L1-B；
R2是A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH或-A-NHR3；
其中
A不存在或选自-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O-(C6-C10)亚芳基-、
-O-亚杂芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-以及
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-S(O)2NR3-(C6-C10)亚芳基-，
其中亚杂芳基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；亚杂环基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；
其中所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
L1选自
Figure BDA0002306547890002021
Figure BDA0002306547890002031
Figure BDA0002306547890002032
以及
Figure BDA0002306547890002033
其中三唑中具有可变位置的键在4位或5位，并且其中A环是亚苯基或5到8元亚杂芳基；
B选自
B1选自
Figure BDA0002306547890002048
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002306547890002049
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA00023065478900020410
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure BDA00023065478900020411
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00023065478900020412
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00023065478900020414
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002306547890002042
Figure BDA0002306547890002043
亚杂芳基-、
Figure BDA0002306547890002044
Figure BDA0002306547890002045
亚芳基-以及
Figure BDA0002306547890002046
其中如所绘制，B1左侧的键结合到L1；并且其中所述杂芳基、杂环基和亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
每个R3独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5到12元杂芳基、5到12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基和芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN或-C(O)NR3-杂芳基取代；
每个Q独立地是C(R3)2或O；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个Z独立地是H或不存在；
每个n独立地是一到12的数字；
每个o独立地是零到12的数字；
每个p独立地是零到12的数字；
每个q独立地是零到10的数字；并且
每个r独立地是1、2、3或4；
其限制条件是当R40是R1，其中R1是-A-L1-B；L1是
Figure BDA0002306547890002051
B是
Figure BDA0002306547890002052
并且B1是
Figure BDA0002306547890002053
NR3-(C(R3)2)n-时；则A不是-O(CH2)2-O(CH2)-。
实施例I-7.如实施例I-1到I-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含R1。
实施例I-8.如实施例I-1到I-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含R2。
实施例I-9.如实施例I-8所述的化合物，其中所述化合物包含R2是-A-C≡CH。
实施例I-10.如实施例I-8所述的化合物，其中所述化合物包含R2是-A-N3。
实施例I-11.如实施例I-8所述的化合物，其中所述化合物包含R2是-A-COOH。
实施例I-12.如实施例I-8所述的化合物，其中所述化合物包含R2是-A-NHR3。
实施例I-13.如实施例I-1到I-12中任一项所述的化合物，其中A是-O(C(R3)2)n-。
实施例I-14.如实施例I-1到I-12中任一项所述的化合物，其中A是-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-。
实施例I-15.如实施例I-1到I-12中任一项所述的化合物，其中A是-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-。
实施例I-16.如实施例I-1到I-12中任一项所述的化合物，其中A是-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-或-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-S(O)2NR3-(C6-C10)亚芳基-。
实施例I-17.如实施例I-1到I-12中任一项所述的化合物，其中A是-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-或-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-。
实施例I-18.如实施例I-1到I-12中任一项所述的化合物，其中A是-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-或-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-。
实施例I-19.如实施例I-1到I-12中任一项所述的化合物，其中A是-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-或-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-。
实施例I-20.如实施例I-1到I-7和I-13到I-19中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002306547890002061
实施例I-21.如实施例I-1到I-7和I-13到I-19中任一项所述的化合物，其中L1是
实施例I-22.如实施例I-1到I-7和I-13到I-19中任一项所述的化合物，其中L1是
实施例I-23.如实施例I-1到I-7和I-13到I-19中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002306547890002072
实施例I-24.如实施例I-1到I-7和I-13到I-19中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002306547890002073
Figure BDA0002306547890002081
实施例I-25.如实施例I-1到I-7和I-13到I-19中任一项所述的化合物，其中L1是
实施例I-26.如实施例I-1到I-7和I-13到I-19中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002306547890002083
实施例I-27.如实施例I-1到I-7和I-13到I-19中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002306547890002084
实施例I-28.如实施例I-1到I-7和I-13到I-27中任一项所述的化合物，其中B是
Figure BDA0002306547890002085
实施例I-29.如实施例I-1到I-7和I-13到I-27中任一项所述的化合物，其中B是
Figure BDA0002306547890002086
实施例I-30.如实施例I-1到I-7和I-13到I-29中任一项所述的化合物，其中B1是
Figure BDA0002306547890002087
NR3-(C(R3)2)n-。
实施例I-31.如实施例I-1到I-7和I-13到I-29中任一项所述的化合物，其中B1是
Figure BDA0002306547890002091
亚芳基-。
实施例I-32.如实施例I-1到I-7和I-13到I-31中任一项所述的化合物，其中R4是5到12元杂芳基，任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN或-C(O)NR3-杂芳基取代。
实施例I-32A.选自由以下组成的组的化合物：
Figure BDA0002306547890002092
Figure BDA0002306547890002101
Figure BDA0002306547890002111
Figure BDA0002306547890002121
Figure BDA0002306547890002131
Figure BDA0002306547890002141
Figure BDA0002306547890002151
Figure BDA0002306547890002161
Figure BDA0002306547890002171
Figure BDA0002306547890002191
Figure BDA0002306547890002201
Figure BDA0002306547890002211
Figure BDA0002306547890002231
Figure BDA0002306547890002241
或其药学上可接受的盐或异构体。
实施例I-33.一种医药组合物，其包含如实施例I-1到I-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂中的至少一种。
实施例I-34.一种治疗由mTOR介导的疾病或病症的方法，所述方法包含向患有或易患由mTOR介导的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种如实施例I-1到I-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
实施例I-35.一种预防由mTOR介导的疾病或病症的方法，所述方法包含向患有或易患由mTOR介导的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种如实施例I-1到I-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
实施例I-36.一种降低由mTOR介导的疾病或病症的风险的方法，所述方法包含向患有或易患由mTOR介导的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种如实施例I-1到I-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
实施例I-37.如实施例I-34到I-36中任一项所述的方法，其中所述疾病是癌症或免疫介导的疾病。
实施例I-38.如实施例I-37所述的方法，其中所述癌症选自脑和神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、皮肤癌、黑色素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增殖性病症、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道间质瘤以及神经内分泌肿瘤。
实施例I-39.如实施例I-37所述的方法，其中所述免疫介导的疾病选自由心脏、肾脏、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰、小肠、肢体、肌肉、神经、十二指肠、小肠或胰岛细胞移植产生的抗性；由骨髓移植引起的移植物抗宿主病；类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎以及肾小球肾炎。
实施例I-40.一种治疗癌症的方法，所述方法包含向个体施用治疗有效量的一种或多种如实施例I-1到I-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
实施例I-41.如实施例I-40所述的方法，其中所述癌症选自脑和神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、皮肤癌、黑色素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增殖性病症、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道间质瘤以及神经内分泌肿瘤。
实施例I-42.一种治疗免疫介导的疾病的方法，所述方法包含向个体施用治疗有效量的一种或多种如实施例I-1到I-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
实施例I-43.如实施例I-42所述的方法，其中所述免疫介导的疾病选自由心脏、肾脏、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰、小肠、肢体、肌肉、神经、十二指肠、小肠或胰岛细胞移植产生的抗性；由骨髓移植引起的移植物抗宿主病；类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎以及肾小球肾炎。
实施例I-44.一种治疗与年龄相关的病状的方法，所述方法包含向个体施用治疗有效量的一种或多种如实施例I-1到I-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
实施例I-45.如实施例I-44所述的方法，其中所述与年龄相关的病状选自肌肉减少症、皮肤萎缩、肌肉萎缩、脑萎缩、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、痴呆、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、白内障、年龄相关性黄斑变性、前列腺癌、中风、预期寿命缩短、肾功能受损和年龄相关性听力丧失、衰老相关性行动功能障碍(例如，虚弱)、认知衰退、年龄相关性痴呆、记忆损伤、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大和收缩和舒张功能障碍)、免疫衰老、癌症、肥胖症以及糖尿病。
实施例I-46.如实施例I-1到I-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防由mTOR介导的疾病或病状或降低由mTOR介导的疾病或病状的风险。
实施例I-47.一种如实施例I-1到I-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗、预防由mTOR介导的疾病或病症或降低由mTOR介导的疾病或病症的风险的药剂。
实施例I-48.如实施例I-1到I-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
实施例I-49.一种如实施例I-1到I-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗癌症的药剂。
实施例I-50.如实施例I-1到I-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗免疫介导的疾病。
实施例I-51.一种如实施例I-1到I-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗免疫介导的疾病的药剂。
实施例I-52.在如实施例I-1到I-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与年龄相关的病状。
实施例I-53.一种如实施例I-1到I-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗与年龄相关的病状的药剂。
实例
本公开通过以下实例和合成实例得到进一步说明，所述实例和合成实例不应被解释为将本公开限制于本文中描述的具体程序的范围或精神内。应理解，所述实例是提供来说明某些实施例的并且并不由此旨在限制本公开的范围。还应理解，在不脱离本公开的精神和/或随附的权利要求书的范围的情况下，可以诉诸所属领域的技术人员可以想到的各种其它实施例、修改和等效方案。
在以下实例和本文其它地方使用的定义是：
CH2Cl2、DCM 氯化甲烷、二氯甲烷
CH3CN、MeCN 乙腈
DIPEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DME 二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
H2O 水
HCl 盐酸
HOBt 羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
LCMS 液相色谱-质谱
MeOH 甲醇
MTBE 甲基叔丁基醚
Na2SO4 硫酸钠
PEG 聚乙二醇
TBDMS 叔丁基二甲基硅烷基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMS 四甲基硅烷
双官能雷帕霉素类似物的总体组装方法
参考以下方案，雷帕霉素是式II，
其中R16是-OCH3；R26是＝O；R28是-OH；R32是＝O；并且R40是-OH。“雷帕霉素类似物”可以指雷帕霉素的类似物或衍生物。举例来说，参考以下方案，雷帕霉素类似物可以是在任何位置，如R16、R26、R28、R32或R40处被取代的雷帕霉素。活性位点抑制剂(AS抑制剂)是活性位点mTOR抑制剂。在某些实施例中，在式I或式I-X中，AS抑制剂由B描绘。
系列1双官能雷帕霉素类似物的组装
系列1双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案1中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，A型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到7)的变体。炔烃部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I或I-X)处连接到雷帕霉素类似物。炔烃部分可以通过多种键联片段连接，包括见于实例章节中的表1中的变体。1型mTOR活性位点抑制剂可以通过伯胺或仲胺连接到接头，并且可以包括实例章节中的表2中的变体。这一组装序列开始于A型接头与活性位点抑制剂(如表2中所示的那些)的氨基末端反应，以提供中间体A1。然后，将中间体通过3+2环加成偶联到含炔烃的雷帕霉素类似物(如来自表1的那些)，以提供系列1双官能雷帕霉素类似物。
方案1.系列1双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890002301
表1.含炔烃的雷帕霉素类似物单体。
Figure BDA0002306547890002302
Figure BDA0002306547890002321
Figure BDA0002306547890002331
Figure BDA0002306547890002341
Figure BDA0002306547890002351
Figure BDA0002306547890002371
Figure BDA0002306547890002381
Figure BDA0002306547890002391
表2.1型活性位点抑制剂。
Figure BDA0002306547890002401
Figure BDA0002306547890002411
Figure BDA0002306547890002421
Figure BDA0002306547890002431
系列2双官能雷帕霉素类似物的组装
系列2双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案2中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，B型接头可以包括变体，其中q＝0到30或0到10，如q＝1到8；o＝0到8，如o＝0到2；并且Q是CH2或O(当o>0时)。炔烃部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I或式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。炔烃部分可以通过多种键联片段连接，包括表1中的变体。活性位点抑制剂可以包括表2中的变体。这一组装序列开始于B型接头与环状酸酐反应，得到中间体B1。然后将中间体偶联到活性位点抑制剂(如表2中的那些)的氨基末端，以提供中间体B2。然后，将中间体通过3+2环加成偶联到含炔烃的雷帕霉素类似物(如来自表1的那些)，以提供系列2双官能雷帕霉素类似物。
方案2.系列2双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890002441
系列3双官能雷帕霉素类似物的组装
系列3双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案3中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，B型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到8)的变体。炔烃部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I或式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。炔烃部分可以通过多种键联片段连接，包括表1中的变体。这一组装序列开始于B型接头与活性位点抑制剂(如实例章节中的表3中的那些)的羧酸反应，以提供中间体C1(方案3)。然后，将中间体通过3+2环加成偶联到含炔烃的雷帕霉素类似物(如来自表1的那些)，以提供系列3双官能雷帕霉素类似物。
方案3.系列3双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890002451
表3.2型活性位点抑制剂。
Figure BDA0002306547890002461
系列4双官能雷帕霉素类似物的组装
系列4双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案4中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，C型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到9)的变体。叠氮化物部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I或式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。叠氮化物部分可以通过多种键联片段连接，包括实例章节中的表4中的变体。这一组装序列开始于C型接头与胺反应性的含炔烃的前接头(如实例章节中的表5中的那些)反应，接着进行羧酸脱保护以提供中间体D1(方案4)。然后将中间体与含亲核胺的活性位点抑制剂(如表2中的那些)偶联，以提供中间体D2。然后，将中间体通过3+2环加成偶联到含叠氮化物的雷帕霉素类似物(如表4中的那些)，以提供系列4双官能雷帕霉素类似物。
方案4.系列4双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890002471
表4.含叠氮化物的雷帕霉素类似物单体。
Figure BDA0002306547890002472
Figure BDA0002306547890002481
Figure BDA0002306547890002501
表5.含炔烃的胺反应性前接头。
Figure BDA0002306547890002511
系列5双官能雷帕霉素类似物的组装
系列5双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案5中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，C型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到8)的变体。叠氮化物部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。叠氮化物部分可以通过多种键联片段连接，包括表4中的变体。这一组装序列开始于C型接头与胺反应性的含炔烃的前接头(如实例章节中的表5中的那些)反应，接着进行羧酸脱保护以提供中间体E1(方案5)。然后，使用标准肽形成条件，将中间体偶联到C型接头，接着进行羧酸脱保护以提供中间体E2。然后使用标准肽键形成条件将中间体偶联到含胺的活性位点抑制剂(如表2中的那些)，以提供中间体E3。然后，将中间体通过3+2环加成偶联到含叠氮化物的雷帕霉素类似物(如表4中的那些)，以提供系列5双官能雷帕霉素类似物。
方案5.系列5双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890002521
系列6双官能雷帕霉素类似物的组装
系列6双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案6中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，C型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到9)的变体。叠氮化物部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。叠氮化物部分可以通过多种键联片段连接，包括表4中的变体。这一组装序列开始于C型接头与胺反应性的含炔烃的前接头(如实例章节中的表5中的那些)反应，接着进行羧酸脱保护，得到中间体F1(方案6)。然后使用标准肽键形成条件，将中间体偶联到含胺的后接头(如见于实例章节中的表6中的那些)，接着进行羧酸脱保护，以提供中间体F2。然后使用标准肽键形成条件将中间体偶联到含胺的活性位点抑制剂(如表2中的那些)，以提供中间体F3。最后，将中间体通过3+2环加成偶联到含叠氮化物的雷帕霉素类似物(如表4中的那些)，以提供系列6双官能雷帕霉素类似物。
方案6.系列6双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890002531
表6.含胺的后接头。
Figure BDA0002306547890002532
系列7双官能雷帕霉素类似物的组装
系列7双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案7中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，A型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到8)的变体，并且D型接头可以包括o＝0到10(如o＝1到8)的变体。炔烃部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。炔烃部分可以通过多种键联片段连接，包括表1中的变体。这一组装序列开始于D型接头与活性位点抑制剂(如实例章节中的表3中的那些)的羧酸反应，接着进行N-脱保护，得到中间体G1(方案7)。然后，将中间体偶联到A型接头，以提供中间体G2。最后，将中间体通过3+2环加成偶联到含炔烃的雷帕霉素类似物(如表1中的那些)，以提供系列7双官能雷帕霉素类似物。
方案7.系列7双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890002541
系列8双官能雷帕霉素类似物的组装
系列8双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案8中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，C型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到9)的变体。炔烃部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。炔烃部分可以通过多种键联片段连接，包括表1中的变体。这一组装序列开始于C型接头与含叠氮化物的前接头(如实例章节中的表7中的那些)反应，接着进行羧酸脱保护，得到中间体H1(方案8)。然后使用标准肽键形成条件将中间体偶联到含胺的活性位点抑制剂(如表2中的那些)，以提供中间体H2。最后，将中间体通过3+2环加成偶联到含炔烃的雷帕霉素类似物(如表1中的那些)，以提供系列8双官能雷帕霉素类似物。
方案8.系列8双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890002551
表7.含叠氮化物的胺反应性前接头。
Figure BDA0002306547890002552
Figure BDA0002306547890002561
系列9双官能雷帕霉素类似物的组装
系列9双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案9中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，F型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到7)的变体。叠氮化物部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。叠氮化物部分可以通过多种键联片段连接，包括见于实例章节中的表4中的变体。1型mTOR活性位点抑制剂可以通过伯胺或仲胺连接到接头，并且可以包括实例章节中的表2中的变体。这一装配序列开始于E型接头与活性位点抑制剂(如表2中的那些)的氨基末端反应，以提供中间体I1。然后，将中间体通过3+2环加成偶联到含叠氮化物的雷帕霉素类似物(如来自表4的那些)，以提供系列9双官能雷帕霉素类似物。
方案9.系列9双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890002571
系列10双官能雷帕霉素类似物的组装
系列10双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案10中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，F型接头包括q＝0到30或0到10(如q＝1到8)的变体，并且G型接头包括o＝0到10(如o＝1到8)的变体。叠氮化物部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。叠氮化物部分可以通过多种键联片段连接，包括表4中的变体。这一组装序列开始于F型接头与活性位点抑制剂(如实例章节中的表2中的那些)的胺反应。然后，将中间体偶联到G型接头，以提供中间体J2。最后，将中间体通过3+2环加成偶联到含叠氮化物的雷帕霉素类似物(如表4中的那些)，以提供系列10双官能雷帕霉素类似物。
方案10.系列10双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890002581
系列11双官能雷帕霉素类似物的组装
系列11双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案11中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，A型接头包括q＝0到30或0到10(如q＝1到8)的变体，并且C型接头包括o＝0到10(如o＝1到8)的变体。炔烃部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。叠氮化物部分可以通过多种键联片段连接，包括表1中的变体。这一组装序列开始于A型接头与C型接头的胺反应，接着进行羧酸脱保护，以提供中间体K1。然后，将中间体偶联含胺的活性位点抑制剂(如见于表2中的那些)，以提供中间体K2。最后，将中间体通过3+2环加成偶联到含炔烃的雷帕霉素类似物(如表1中的那些)，以提供系列11双官能雷帕霉素类似物。
方案11.系列11双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890002591
系列12双官能雷帕霉素类似物的组装
系列12双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案12中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，H型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到9)的变体。炔烃部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。炔烃部分可以通过多种键联片段连接，包括表1中的变体。这一组装序列开始于H型接头与含亲核胺的活性位点抑制剂(如表2中的那些)反应，接着进行羧酸脱保护，以提供中间体L1。然后，将中间体与可以由伯胺或仲胺构成的含叠氮化物的胺前接头(如表8中的那些)偶联，以提供中间体L2。最后，将中间体通过3+2环加成偶联到含炔烃的雷帕霉素类似物(如表1中的那些)，以提供系列12双官能雷帕霉素类似物。
方案12.系列12双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890002601
表8.含叠氮化物的胺前接头。
系列13双官能雷帕霉素类似物的组装
系列13双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案13中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，I型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到9)的变体。叠氮化物部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I或式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。叠氮化物部分可以通过多种键联片段连接，包括表4中的变体。这一组装序列开始于I型接头与可以由伯胺或仲胺构成的含炔烃的前接头胺(如实例章节中的表9中的那些)反应，接着进行N-脱保护，得到中间体M1。然后使用标准肽键形成条件将中间体偶联到含羧酸的活性位点抑制剂(如表3中的那些)，以提供中间体M2。然后，将中间体通过3+2环加成偶联到含叠氮化物的雷帕霉素类似物(如表4中的那些)，以提供系列13双官能雷帕霉素类似物。
方案13.系列13双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
表9.含炔烃的前接头胺。
Figure BDA0002306547890002622
Figure BDA0002306547890002631
系列14双官能雷帕霉素类似物的组装
系列14双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案14中。对于这种类型的双官能雷帕霉素类似物，I型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到9)的变体。羧酸部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I或式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。羧酸部分可以通过多种键联片段连接，包括表10中的变体。这一组装序列开始于I型接头与含亲核胺的活性位点抑制剂(如表2中的那些)反应，接着进行N-脱保护，以提供中间体N1。然后将中间体与含羧酸的雷帕霉素类似物(如实例章节中的表10中的那些)偶联，以提供系列14双官能雷帕霉素类似物。
方案14.系列14双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890002641
表10.含羧酸的雷帕霉素类似物单体。
Figure BDA0002306547890002642
Figure BDA0002306547890002651
系列15双官能雷帕霉素类似物的组装
系列15双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案15中。对于这种类型的双官能雷帕霉素类似物，J型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝3到8)的变体。氨基部分可以在R40、R16、R28、R32或R26位置(式I或式I-X)处连接到雷帕霉素类似物。氨基部分可以通过多种键联片段连接，包括表11中的变体。这一组装序列开始于J型接头与含亲核胺的活性位点抑制剂(如表2中的那些)反应，接着进行羧酸脱保护，以提供中间体O1。然后将中间体偶联到含胺的雷帕霉素类似物(如实例章节中的表11中的那些)，以提供系列15双官能雷帕霉素类似物。
方案15.系列15双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890002661
表11.含胺的雷帕霉素类似物单体。
Figure BDA0002306547890002662
Figure BDA0002306547890002671
系列16双官能雷帕霉素类似物的组装
系列16双官能雷帕霉素类似物的组装方法显示在以下方案16中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，C型接头可以包括q＝0到30或0到10(如q＝1到9)的变体。含胺的雷帕霉素类似物单体可以包括表11中的那些。这一组装序列开始于C型接头与活性位点抑制剂(如表3中的那些)的羧酸反应，以提供中间体P1。然后，将中间体偶联到含胺的雷帕霉素类似物(如实例章节中的表11中的那些)，以提供系列16双官能雷帕霉素类似物。
方案16.系列16双官能雷帕霉素类似物的总体组装。
Figure BDA0002306547890002681
活性位点抑制剂单体的制备
单体A.5-(4-氨基-1-(4-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890002682
步骤1：4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3.8g，14.56mmol，1.0当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(582.27mg，14.56mmol，60％纯度，1.0当量)，并且将反应溶液在这一温度下搅拌30分钟，然后在0℃下将4-(溴甲基)苄基氨基甲叔丁酯(4.59g，15.29mmol，1.05当量)添加到反应中并且将反应溶液在室温下搅拌2h。将溶液倒入H2O(80mL)中，并且将沉淀出的固体过滤。将固体饼用H2O(2×10mL)洗涤，并且然后减压干燥，得到呈黄色固体状的4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(5g，7.68mmol，53％产率)。LCMS(ESI)m/z：C18H21IN6O2的[M+Na]计算值：503.07；实测值：503.2。
步骤2：4-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(5g，7.68mmol，1.0当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)苯并[d]恶唑-2-胺(2.40g，9.22mmol，1.2当量)和Pd(PPh3)4(887.66mg，768.16μmol，0.1当量)在DME(100mL)和H2O(50mL)中的双相悬浮液中添加Na2CO3(1.91g，23.04mmol，3.0当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。使反应混合物冷却到室温并且过滤，将滤液用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机相，并且用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(0→20％MeOH/EtOAc)纯化，得到呈黄色固体状的4-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(4.5g，82％产率)。LCMS(ESI)m/z：C25H26N8O3的[M+H]计算值：487.22；实测值：487.2。
步骤3：5-(4-氨基-1-(4-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺的合成
在0℃下向4-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(4.5g，6.29mmol，1.0当量)在DCM(50ML)中的溶液中添加TFA(30.80g，270.12mmol，20mL，42.95当量)。将反应溶液在室温下搅拌2h。将反应溶液减压浓缩，得到残余物，将残余物溶解在10mL的MeCN中，然后倒入MTBE(100mL)中。然后将沉淀的固体过滤，并且将固体饼减压干燥，得到呈黄色固体状的5-[4-氨基-1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1,3-苯并恶唑-2-胺(2.22g，71％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z：C20H18N8O的[M+H]计算值：387.16；实测值：387.1。
单体B.2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-6-醇三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890002701
步骤1：2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-6-(苄氧基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的合成
向(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，694μmol，1.0当量)和(6-(苄氧基)1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(763mg，2.08mmol，3.0当量)在DMF(2.6mL)、EtOH(525μL)和H2O(350μL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(15.5mg，69μmol，0.1当量)、三苯基膦(36.1mg，138μmol，0.2当量)和碳酸钠(440mg，4.16mmol，6.0当量)。将反应物在80℃下加热20h，冷却到室温，并且用H2O(10mL)和EtOAc(10mL)淬灭。将混合物转移到分液漏斗中，并且将水相用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液(1×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(20→85％EtOAc/庚烷)纯化，以提供呈橙色固体状的产物(201mg，46％产率)。LCMS(ESI)m/z：C29H33N7O3的[M+H]计算值：528.27；实测值528.2。
步骤2：(4-(4-氨基-3-(6-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-6-苄氧基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.0当量)在EtOH中的溶液中添加Pd/C(10mol％)。用H2吹扫反应物并且使反应物在H2气氛下搅拌，直到如通过LCMS确定消耗起始物质。然后将反应物用EtOAc稀释，经硅藻土过滤，并且减压浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化，得到期望的产物。
步骤3：2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-6-醇的合成
在0℃下向(4-(4-氨基-3-(6-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在无水DCM中的溶液中逐滴添加TFA(50当量)。将反应物在0℃下搅拌，并且升温到室温。一旦反应完成(如通过LCMS确定)，则将反应物减压浓缩。将残余物用MeCN湿磨，然后在10分钟内滴入MTBE中。去除上清液，并且通过在N2下过滤收集沉淀物，得到2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚6-醇。
单体C.5-(4-氨基-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890002711
步骤1：6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的合成
在4℃下向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5g，19.16mmol，1.0当量)在DMF(50.0mL)中的悬浮液中添加NaH(766.22mg，19.16mmol，60％纯度，1.0当量)。将混合物在4℃下搅拌30分钟。在4℃下，向反应混合物中添加在DMF(30mL)中的6-(溴甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(6.87g，21.07mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌2h。然后使混合物冷却到4℃，并且添加H2O(400mL)，并且将混合物搅拌30分钟。通过过滤收集所得沉淀物，得到呈浅黄色固体状的粗6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(9.7g，76％产率)。粗产物直接用于下一步骤。
步骤2：6-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(9.7g，14.63mmol，1.0当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)苯并[d]恶唑-2-胺(4.57g，17.55mmol，1.2当量)和Na2CO3(7.75g，73.14dmmol，5.0当量)在DME(120.0mL)和H2O(60mL)中的双相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.69g，1.46mmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。然后使反应混合物冷却到室温，并且在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。分离水层，并且用EtOAc(60mL×2)萃取。合并有机层，用盐水(80mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(1→100％EtOAc/石油醚，然后20→50％MeOH/EtOAc)纯化，得到呈浅黄色固体状的6-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑)-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(4.5g，8.44mmol，58％产率)。
步骤3：5-(4-氨基-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺的合成
在室温下向纯TFA(32.5mL，438.97mmol，50.0当量)中添加6-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶丁-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(4.5g，8.78mmol，1.0当量)。将混合物搅拌30分钟，并且然后减压浓缩。将油状残余物用MeCN(8mL)湿磨，然后在10分钟内滴入MTBE(350mL)中。去除上清液，并且然后通过在N2下过滤收集沉淀物，得到呈浅粉红色固体状的5-(4-氨基-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺(5.72g，10.54mmol，超过100％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z：C22H20N8O的[M+H]计算值：413.18；实测值413.2。
单体D.2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-7-醇三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890002731
步骤1：2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的合成
向(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)和(1-(叔丁氧基羰基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)硼酸(3.0当量)在DME和H2O中的混合物中添加Pd(PPh3)4(0.1当量)和碳酸钠(6.0当量)。将反应物在80℃下加热，直到如通过LCMS和TLC分析确定反应完成。然后将反应用H2O和EtOAc淬灭。将混合物转移到分液漏斗中，并且将水相用EtOAc萃取。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。在硅胶色谱法后分离出期望的产物。
步骤2：2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7-羟基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的合成
向-10℃下的2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.0当量)在DCM中的溶液中添加BBr3(2.0当量)。使反应物搅拌，直到如通过LCMS确定消耗起始原料。通过缓慢添加饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，转移到分液漏斗中，并且将混合物用DCM萃取。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。在硅胶色谱法后分离出期望的产物。
步骤3：2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-7-醇的合成
向0℃下的2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7-羟基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.0当量)在DCM中的溶液中逐滴添加TFA。将反应物在0℃下搅拌，并且升温到室温。一旦反应完成(如通过LCMS确定)，则将反应物减压浓缩。将残余物用MeCN湿磨，然后在10分钟内滴入MTBE中。去除上清液，并且通过在N2下过滤收集沉淀物，得到2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-7-醇。
单体E.5-(4-氨基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-苯并[d]恶唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890002741
步骤1：4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3g，11.49mmol，1.0当量)在DMA(30mL)中的溶液中添加4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.36g，12.07mmol，1.05当量)和K2CO3(4.77g，34.48mmol，3.0当量)，然后将反应物在80℃下搅拌3h。过滤反应混合物以去除K2CO3，并且将滤液倒入H2O(200mL)中，沉淀出固体，然后将其过滤，得到呈浅黄色固体状的4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3g，6.55mmol，57％产率)。LCMS(ESI)m/z：C16H23IN6O2的[M+H]计算值：459.10；实测值459.1。
步骤2：4-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3g，6.55mmol，1.0当量)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)苯并[d]恶唑-2-胺(2.04g，7.86mmol，1.2当量)和Na2CO3(3.47g，32.73mmol，5.0当量)在DME(60mL)和H2O(30mL)中的双相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(756.43mg，654.60μmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。将两个批料合并且在一起。将反应混合物冷却，并且在EtOAc(500mL)和H2O(500mL)之间分配。分离水层，并且用EtOAc(3×300mL)萃取。合并所有有机层，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液减压浓缩，得到呈黄色固体状的4-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.5g，74％产率)。LCMS(ESI)m/z：C23H28N8O3的[M+H]计算值：465.24；实测值465.2。
步骤3：5-(4-氨基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺的合成
将4-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，5.38mmol，1.0当量)在TFA(25mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。将反应溶液减压浓缩以去除TFA。将残余物添加到MTBE(400mL)中，并且沉淀出固体，然后将其过滤，得到呈黄色固体状的5-(4-氨基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺(2.7g，超过100％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z：C18H20N8O的[M+H]计算值：365.18；实测值365.1。
单体F.2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890002761
步骤1：(4-(4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.31mmol，1.0当量)在二恶烷(10.5mL)和H2O(3.5mL)中的溶液中添加(1-(叔丁氧基羰基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)1H-吲哚-2-基)硼酸(1.54g，2.78mmol，1.2当量)、K3PO4(1.47g，6.94mmol，3.0当量)、Pd2(dba)3(211.84mg，231.34μmol，0.1当量)和SPhos(189.95mg，462.69μmol，0.2当量)。将密封管在微波中在150℃下加热20分钟。对另外9个批料重复这一操作。合并10个批料，并且使反应混合物冷却，并且在EtOAc(60mL)和H2O(80mL)之间分配。分离水层，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并有机层，用盐水(60mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。将悬浮液过滤并且将滤液减压浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(1→75％EtOAc/石油醚)纯化。合并期望的级分并且减压蒸发，得到呈浅黄色固体状的(4-(4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(10g，60％产率)。
步骤2：(4-(4-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(4-(4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(10g，18.12mmol，1.0当量)在THF(100mL)中的混合物中一次性添加TBAF·3H2O(1M，54.37mL，3.0当量)。将混合物搅拌1h，并且然后将H2O(100mL)添加到反应混合物中。分离各层，并且将水相用EtOAc(2×80mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(1→67％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈浅粉红色固体状的(4-(4-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(7g，87％产率)。
步骤3：2-[4-氨基-1-(4-氨基丁基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1H-吲哚-5-醇的合成
在室温下向TFA(50.0mL，675.26mmol，38.9当量)中添加(4-(4-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(7.6g，17.37mmol，1.0当量)。将混合物搅拌40分钟，并且然后减压浓缩。将油状残余物用MeCN(20mL)湿磨，然后逐滴添加到MTBE(300mL)中，持续10分钟。去除上清液，并且然后通过在N2下过滤收集沉淀物，得到呈浅黄色固体状的2-[4-氨基-1-(4-氨基丁基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1H-吲哚-5-醇(7.79g，91％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z：C17H19N7O的[M+H]计算值：338.17；实测值338.2。
单体G.5-(4-氨基-1-(氮杂环丁-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺三氟乙酸盐。
步骤1：3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
向冷却到0℃的3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(4g，15.32mmol，1.0当量)、3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.01g，16.09mmol，1.05当量)和PPh3(6.03g，22.99mmol，1.5当量)在THF(80mL)中的溶液中逐滴添加DIAD(4.47mL，22.99mmol，1.5当量)。添加完成后，将反应物在室温下搅拌14h。将反应物倒入H2O(200mL)中，并且然后用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机层，并且用盐水(2×50mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(0→100％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈白色固体状的3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(4.2g，64％产率)。LCMS(ESI)m/z：C14H19IN6O2的[M+H]计算值：431.07；实测值：431.0。
步骤2：3-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(4g，9.30mmol，1.0当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)苯并[d]恶唑-2-胺(2.90g，11.16mmol，1.2当量)和Na2CO3(4.93g，46.49mmol，5.0当量)在DME(100mL)和H2O(50mL)中的两相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.07g，929.71μmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。然后使反应混合物冷却到室温并且过滤，并且将滤液用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机层，并且用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(0→20％MeOH/EtOAc)纯化，得到呈黄色固体状的3-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.5g，80％产率)。LCMS(ESI)m/z：C21H24N8O3的[M+H]计算值：437.20；实测值：437.2。
步骤3：5-(4-氨基-1-(氮杂环丁-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺的合成
在0℃下向3-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.29g，6.87mmol，1.0当量)在DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(7.50mL，101.30mmol，14.7当量)。将反应物升温到室温并且搅拌2h。将反应溶液减压浓缩，得到残余物。将残余物溶解在MeCN(6mL)中，并且然后倒入MTBE(80mL)中。沉淀出固体，将其过滤并且将固体饼减压干燥，得到呈黄色固体状的5-[4-氨基-1-(氮杂环丁-3-基甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1,3-苯并恶唑-2-胺(4.34g，超过100％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z：C16H16N8O的[M+H]计算值：337.15；实测值：337.1。
单体H.5-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]-恶唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890002791
单体H遵循《自然(Nature)》2015,534,272-276中概述的程序合成，所述文献以全文引用的方式并入。
单体I.5-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890002801
步骤1：3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(4.5g，17.24mmol，1.0当量)、3-(溴甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.78g，18.10mmol，1.05当量)和K2CO3(7.15g，51.72mmol，3.0当量)在DMA(40mL)中的悬浮液加热到85℃。将反应物在85℃下搅拌3h，这时使溶液冷却到室温。然后，将H2O(80mL)添加到反应物中，并且沉淀出固体。过滤混合物，并且将固体饼用H2O(2×40mL)洗涤，并且然后减压干燥，得到呈黄色固体状的3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6g，78％产率)。LCMS(ESI)m/z：C15H21IN6O2的[M+H]计算值：445.08；实测值：445.1。
步骤2：3-[[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并恶唑-5-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4g，9.00mmol，1.0当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)苯并[d]恶唑-2-胺(2.81g，10.80mmol，1.2当量)和Na2CO3(4.77g，45.02mmol，5.0当量)在DME(120mL)和H2O(60mL)中的双相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.04g，900.35μmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。使反应混合物冷却到室温并且过滤，并且将滤液用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机相，并且用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(0→20％MeOH/EtOAc)纯化，得到呈黄色固体状的3-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3g，64％产率)。LCMS(ESI)m/z：C22H26N8O3的[M+H]计算值：451.21，实测值：451.2。
步骤3：5-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺的合成
在0℃下向3-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3g，6.66mmol，1.0当量)在DCM(40mL)中的溶液中逐滴添加TFA(20mL)。将反应混合物升温到室温并且搅拌2h。然后将反应溶液减压浓缩，得到残余物。将残余物溶解在MeCN(4mL)中，然后倒入MTBE(100mL)中，并且沉淀出固体。过滤固体，并且将饼减压干燥，得到呈黄色固体状的5-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺(4.00g，超过100％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z：C17H18N8O的[M+H]计算值：351.17；实测值：351.2。
单体J.1-(4-氨基丁基)-3-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890002811
步骤1：2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的合成
向(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)和(1-(叔丁氧基羰基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)硼酸(3.0当量)在DME和H2O中的混合物中添加Pd(PPh3)4(0.1当量)和碳酸钠(6.0当量)。将反应物在80℃下加热，直到如通过LCMS和TLC分析确定反应完成。然后将反应用H2O和EtOAc淬灭。将混合物转移到分液漏斗中，并且将水相用EtOAc萃取。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。在硅胶色谱法后分离出期望的产物。
步骤2：1-(4-氨基丁基)-3-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
向0℃下的2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7-羟基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.0当量)在DCM中的溶液中逐滴添加TFA。将反应物在0℃下搅拌，并且升温到室温。一旦反应完成(如通过LCMS确定)，则将反应物减压浓缩。将残余物用MeCN湿磨，然后在10分钟内滴入MTBE中。去除上清液，并且通过在N2下过滤收集沉淀物，得到1-(4-氨基丁基)-3-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
单体K.1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890002821
步骤1：(4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向0℃下的(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，694μmol，1.0当量)在MeOH(14mL)中的混合物中添加锌粉(226mg，3.46mmol，5.0当量)。将饱和NH4Cl水溶液(14mL)添加到反应混合物中，并且将反应物升温到室温并且搅拌18h。用EtOAc(40mL)和H2O(10mL)淬灭反应，并且将混合物转移到分液漏斗中。用EtOAc(3×20mL)萃取水相，并且将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩，以提供呈浅黄色固体状的产物(210mg，99％产率)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(ESI)m/z：C14H22N6O2的[M+H]计算值：307.19；实测值307.1。
步骤2：1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
向0℃下的(4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，691μmol)在DCM(3.5mL)中的溶液中逐滴添加TFA(3.5mL)。3h后，将反应物升温到室温，并且减压浓缩，以提供呈棕色油状的产物的三氟乙酸盐(220mg，99％产率)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(ESI)m/z：C9H14N6的[M+H]计算值：207.13；实测值207.1。
单体L.1-[4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-9-(喹啉-3-基)-1H,2H-苯并[h]1,6-萘啶-2-酮
Figure BDA0002306547890002831
先前已在文献中报道这种单体的制备。参见以下参考文献：i)Liu,Qingsong；Chang,Jae Won；Wang,Jinhua；Kang,Seong A.；Thoreen,Carson C.；Markhard,Andrew；Hur,Wooyoung；Zhang,Jianming；Sim,Taebo；Sabatini,David M.；等人来自《医药化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)》(2010),53(19),7146-7155.ii)Gray,Nathanael；Chang,Jae Won；Zhang,Jianming；Thoreen,Carson C.；Kang,Seong Woo Anthony；Sabatini,David M.；Liu,Qingsong来自PCT国际申请(2010),WO 2010044885A2，所述文献以全文引用的方式并入。
单体M.5-(1-(4-氨基丁基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺三氟乙酸盐。
步骤1：3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
在室温下用Cs2CO3(19.7g，60.34mmol，1.5当量)和[氯(二苯基)甲基]苯(13.5g，48.27mmol，1.2当量)处理3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(10.5g，40.23mmol，1.0当量)在DMF(170.0mL)中的悬浮液。将反应混合物在氮气气氛下在70℃下搅拌4h。将反应混合物添加到H2O(1200mL)中。过滤沉淀物并且用H2O洗涤。将残余物通过硅胶色谱法(0→60％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈白色固体状的3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(15.40g，73.5％产率)。
步骤2：3-碘-N,N-二甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
在0℃下向NaH(2.98g，74.50mmol，60％纯度，2.5当量)在DMF(150mL)中的悬浮液中添加3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(15.0g，29.80mmol，1.0当量)在DMF(50mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌10分钟。然后在0℃下向反应混合物中添加碘甲烷(16.92g，119.20mmol，7.42mL，4.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h，这时在0℃下添加H2O(1400mL)。将混合物在0℃下再搅拌10分钟。通过过滤收集所得沉淀物，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(1％→25％EtOAc/石油醚)纯化两次，得到呈白色固体状的3-碘-N,N-二甲基-1-三甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(9.0g，89.0％产率)。
步骤3：3-碘-N,N-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
在4℃下向TFA(19.1mL，258.1mmol，15.0当量)在DCM(100.0mL)中的冷却溶液中添加3-碘-N,N-二甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(9.10g，17.12mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌1h。将残余物倒入H2O(100mL)中，并且将水相用DCM(2×50mL)萃取。然后向水相中添加NaHCO3的饱和水溶液，直到溶液的pH为8。通过过滤收集所得沉淀物，得到呈白色固体状的3-碘-N,N-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3.40g，68.7％产率)。
步骤4：(4-(4-(二甲基氨基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在4℃下向3-碘-N,N-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.7g，5.88mmol，1.0当量)在DMF(20mL)中的悬浮液中添加NaH(247mg，6.17mmol，60％纯度，1.05当量)。将混合物在4℃下搅拌30分钟。然后在4℃下向反应混合物中添加DMF(10mL)中的N-(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.22g，8.82mmol，1.81mL，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌2h。然后在4℃下向混合物中添加H2O(100mL)。将混合物在4℃下再搅拌30分钟，并且通过过滤收集所得沉淀物，得到粗产物。将残余物通过硅胶色谱法(0→75％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈白色固体状的(4-(4-(二甲基氨基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，56％产率)。
步骤5：(4-(3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(4-(4-(二甲基氨基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(4.0g，8.69mmol，1.0当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)苯并[d]恶唑-2-胺(3.4g，13.03mmol，1.5当量)和Na2CO3(4.6g，43.45mmol，5.0当量)在DME(80.0mL)和H2O(40.0mL)的两相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.0g，868.98μmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。然后使反应混合物冷却，并且在EtOAc(300mL)和H2O(600mL)之间分配。分离水层，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。合并有机层，用盐水(2×60mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(50％EtOAc/己烷，接着20％MeOH/EtOAc)纯化。合并所需的级分并且减压浓缩，得到呈浅棕色固体状的(4-(3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d[嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(3.2g，78.9％产率)。
步骤6：5-(1-(4-氨基丁基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺的合成
在室温下向TFA(20.82mL，281.27mmol，36.5当量)中添加(4-(3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(3.6g，7.72mmol，1.0当量)。将混合物搅拌30分钟，这时将混合物减压浓缩。将油状残余物用MeCN(8mL)和MTBE(60mL)湿磨10分钟。去除上清液，并且然后通过在N2下过滤收集沉淀物，得到呈浅棕色固体状的5-(1-(4-氨基丁基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺(4.0g，粗产物，TFA)。
在室温下向1M NaOH(107.2mL，14.7当量)中添加5-(1-(4-氨基丁基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺(3.5g，粗产物，TFA)。将混合物搅拌10分钟，并且然后将水相用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。添加TFA(539.37μL，7.28mmol，1.0当量)并且减压浓缩。然后添加MeCN(10mL)，接着添加MTBE(150mL)。通过过滤收集所得沉淀物，得到呈浅棕色产物的5-(1-(4-氨基丁基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺(1.3g，36.6％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z：C18H22N8O的[M+H]计算值：367.19；实测值367.1。
单体N.6-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并-[d]异恶唑-3-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890002861
步骤1：(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)苯并[d]异恶唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向(6-溴苯并[d]异恶唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在二恶烷中的溶液中添加Pd(PPh3)4(0.1当量)、碳酸钠(6.0当量)和双(频哪醇)二硼(3.0当量)。搅拌并且加热反应混合物，直到如通过LCMS和TLC分析确定反应完成。使反应物冷却到室温，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并且将混合物转移到分液漏斗中。用EtOAc萃取水相，并且将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化后，分离出期望的产物。
步骤2：(4-(4-氨基-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]异恶唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)和(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)苯并[d]异恶唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.0当量)在DME和H2O中的混合物中添加Pd(PPh3)4(0.1当量)和碳酸钠(6.0当量)。将反应物在80℃下加热，直到如通过LCMS和TLC分析确定反应完成。然后将反应用H2O和EtOAc淬灭。将混合物转移到分液漏斗中，并且将水相用EtOAc萃取。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。在硅胶色谱法后分离出期望的产物。
步骤3：6-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并-[d]异恶唑-3-胺的合成
向0℃下的(4-(4-氨基-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]异恶唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在DCM中的溶液中逐滴添加TFA。将反应物在0℃下搅拌，并且升温到室温。一旦反应完成(如通过LCMS确定)，则将反应物减压浓缩。将残余物用MeCN湿磨，然后在10分钟内逐滴添加到MTBE中。去除上清液，并且通过在N2下过滤收集沉淀物，得到6-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并-[d]异恶唑-3-胺。
单体O.4-(5-(4-吗啉代-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)丁-1-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890002881
这种单体的合成通过在碱性条件下用(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯对WAY-600(CAS#1062159-35-6)进行烷基化，接着使用TFA进行Boc脱保护来产生TFA盐来进行。
关于制备WAY-600参考文献：《哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)激酶的强效并且选择性的抑制剂的发现(Discovery of Potent and Selective Inhibitors of the MammalianTarget of Rapamycin(mTOR)Kinase)》：Nowak,P.；Cole,D.C.；Brooijmans,N.；Bursavich,M.G.；Curran,K.J.；Ellingboe,J.W.；Gibbons,J.J.；Hollander,I.；Hu,Y.；Kaplan,J.；Malwitz,D.J.；Toral-Barza,L.；Verheijen,J.C.；Zask,A.；Zhang,W.-G.；Yu,K.2009；《医药化学杂志》第52卷,第22期,7081-89，所述文献以全文引用的方式并入。
单体P.2-(4-(8-(6-(氨基甲基)喹啉-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890002882
Figure BDA0002306547890002891
这种单体的合成首先通过由3-溴喹啉-6-羧酸甲酯开始合成铃木反应(Suzukireaction)偶联搭配物(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷)喹啉-6-基)-N-boc-甲胺来进行。用氢化铝锂还原甲酯，接着与邻苯二甲酰亚胺进行光延反应(Mitsunobureaction)并且进行肼裂解，以提供苄基胺。用二碳酸二叔丁酯保护苄基胺，接着进行宫浦硼酰化反应(Miyaura borylation reaction)，提供(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷)喹啉-6-基)-N-Boc-甲胺。
2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈与6-溴-4-氯-3-硝基喹啉的SNAr反应提供取代的氨基-硝基-吡啶。在氢气气氛下用雷尼镍(Raney-Ni)还原硝基，接着用氯甲酸三氯甲酯环化，提供芳基取代的脲。进行由四丁基溴化铵和氢氧化钠介导的用碘代甲烷取代尿素的游离N-H，接着进行(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷)喹啉-6-基)-N-boc-甲胺的铃木偶联，并且然后使用TFA进行Boc脱保护产生TFA盐。
关于制备2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基]-2-甲基-丙腈的参考文献：Vannucchi,A.M.；Bogani,C.；Bartalucci,N.2016.《JAKPI3K/mTOR组合疗法(JAK PI3K/mTOR combination therapy)》.US9358229.诺华制药公司(Novartis Pharma AG),因塞特公司(Incyte Corporation)，所述文献以全文引用的方式并入。
单体Q.8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H,2H,3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
这种单体是称为BGT226(CAS#1245537-68-1)的可商购的化学品。在准备本申请时，其可以游离胺的形式从几家供应商处购买。
单体R.3-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4,5-二氢噻唑-2-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890002902
步骤1：(4-(4-氨基-3-(3-((4,5-二氢噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向(3-((4,5-二氢噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)硼酸(500mg，1.15mmol，1.0当量)和(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(575mg，2.30mmol，2.0当量)在二恶烷(19.1mL)、EtOH(3.8mL)和H2O(2.3mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(265mg，230μmol，0.2当量)和碳酸钠(730mg，6.89mmol，6.0当量)。将反应混合物超声处理，直到形成澄清的黄色溶液，然后将所述溶液在80℃下加热14h。然后将反应物用饱和NaCl水溶液(30mL)稀释，并且将混合物转移到分液漏斗中。用DCM(3×25mL)萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。在硅胶色谱法(0→15％MeOH/DCM)之后，分离出呈黄色固体状的期望的产物(324mg，53％产率)。LCMS(ESI)m/z：C24H30N8O3S的[M+H]计算值：511.22；实测值511.2。
步骤2：3-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4,5-二氢噻唑-2-基)苯甲酰胺的合成
向0℃下的(4-(4-氨基-3-(3-((4,5-二氢噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(324mg，614μmol)在DCM(4.1mL)中的溶液中逐滴添加TFA(1.5mL)。1h后，将反应物升温到室温，并且减压浓缩，以提供呈黄色固体状的产物的三氟乙酸盐(320mg，99％产率)。不经进一步纯化即使用。LCMS(ESI)m/z：C19H22N8OS的[M+H]计算值：411.16；实测值411.1。
单体S.2-(5-(4-吗啉代-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-胺。
Figure BDA0002306547890002911
这种单体的合成通过将2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛与3-((4-肼基哌啶-1-基)甲基)吡啶盐酸盐缩合而进行。产物与吗啉反应，接着与硼酸酯进行铃木反应，得到Boc保护的胺。用TFA最终脱保护得到单体。这一合成途径紧密遵循以下参考文献中报道的高度相关结构的制备：i)Nowak,Pawel；Cole,Derek C.；Brooijmans,Natasja；Curran,Kevin J.；Ellingboe,John W.；Gibbons,James J.；Hollander,Irwin；Hu,Yong Bo；Kaplan,Joshua；Malwitz,David J.；等人来自《医药化学杂志》(2009),52(22),7081-7089.ii)Zask,Arie；Nowak,Pawel Wojciech；Verheijen,Jeroen；Curran,Kevin J.；Kaplan,Joshua；Malwitz,David；Bursavich,Matthew Gregory；Cole,Derek Cecil；Ayral-Kaloustian,Semiramis；Yu,Ker；等人来自PCT国际申请(2008),WO 2008115974 A2 20080925，所述文献以全文引用的方式并入。
单体T.1-(4-氨基丁基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890002921
向0℃下的(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(496mg，1.14mmol，1.0当量)在DCM(5.7mL)中的混合物中逐滴添加TFA(1.5mL)。使反应物在0℃下搅拌1h，这时将反应物减压浓缩，以提供黄色固体(505mg，99％产率)，其不经进一步纯化即采用。LCMS(ESI)m/z：C9H13IN6的[M+H]计算值：333.02；实测值332.9。
单体U.5-(4-氨基-1-(4-(甲基氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890002922
步骤1：(4-羟基丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向室温下的4-(甲基氨基)丁-1-醇(0.5g，4.85mmol，104.2mL，1.0当量)在DCM(10mL)中的溶液中添加Boc2O(1.06g，4.85mmol，1.11mL，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌3h，并且然后将混合物在30℃下减压浓缩。通过硅胶色谱法(100/1到3/1石油醚/EtOAc)纯化残余物，得到呈无色油状的(4-羟基丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g，91.4％产率)。
步骤2：(4-溴丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向室温下的(4-羟基丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g，4.43mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液中添加PPh3(2.21g，8.41mmol，1.9当量)和CBr4(2.79g，8.41mmol，1.9当量)。将混合物搅拌1h，并且然后将反应混合物过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(1/0到4/1石油醚/EtOAc)纯化，得到呈无色油状的(4-溴丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，93.3％产率)。
步骤3：(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向4℃下的3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.9g，3.45mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的悬浮液中添加NaH(137.92mg，3.45mmol，60％纯度，1.0当量)。将混合物在4℃下搅拌30分钟，并且然后添加(4-溴丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.01g，3.79mmol，25.92mL，1.1当量)在DMF(3mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌3h，这时添加H2O(100mL)。用EtOAc(3×30mL)萃取水相，并且用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(1/0到0/1石油醚/EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，78％产率)。LCMS(ESI)m/z：C15H23IN6O2的[M+H]计算值：447.10；实测值447.1。
步骤4：(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在N2下向室温下的(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸酯叔丁基(1.2g，2.69mmol，1.0当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)苯并[d]恶唑-2-胺(1.19g，3.23mmol，1.2当量)和Na2CO3(1.42g，13.44mmol，5.0当量)在DME(20mL)和H2O(10mL)中的双相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(310.71mg，268.89μmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌3h，并且然后使反应混合物冷却并且在EtOAc(20mL)和H2O(15mL)之间分配。分离水层，并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(1/0到4/1EtOAc/MeOH)纯化，得到呈橙色固体状的(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.78g，62.5％产率)。
步骤5：5-(4-氨基-1-(4-(甲基氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺的合成
将(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.78g，1.72mmol，1.0当量)在TFA(5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。将溶液减压浓缩并且将油状残余物用MeCN(1mL)湿磨，并且然后添加到MTBE(100mL)中。去除上清液，并且然后通过在N2下过滤收集沉淀物，得到呈橙色固体状的5-(4-氨基-1-(4-(甲基氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺双三氟磺酸盐(0.959g，93％产率)。LCMS(ESI)m/z：C17H20N8O的[M+H]计算值：353.18；实测值353.1。
单体V.1-(4-(4-(5-(氨基甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
Figure BDA0002306547890002951
步骤1：N-叔丁氧基羰基-N-[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下，向N-叔丁氧基羰基氨基甲酸叔丁酯(7.33g，33.74mmol，1.0当量)在DMF(80mL)中的溶液中添加NaH(1.62g，40.49mmol，60％纯度，1.2当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后添加5-(溴甲基)-2-氯-嘧啶(7g，33.74mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h，并且然后将混合物倒入饱和NH4Cl(300mL)中，并且搅拌5分钟。将水相用EtOAc(3×80mL)萃取，并且将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(20:1到1:1石油醚/EtOAc)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-叔丁氧基羰基-N-[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(7.0g，60.3％产率)。LCMS(ESI)m/z：C15H22ClN3O4的[M+H]计算值：344.14；实测值344.2。
步骤2：N-叔丁氧基羰基-N-[[2-[4-[4-[8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[4-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(0.4g，748.32μmol，1.0当量)在MeCN(7mL)中的溶液中添加N-叔丁氧基羰基-N-[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(514.55mg，1.50mmol，2.0当量)和K2CO3(413.69mg，2.99mmol，4当量)。将反应混合物在80℃下搅拌14h，并且然后使混合物冷却到室温，过滤并且浓缩到干燥。通过用MTBE(5mL)洗涤来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的N-叔丁氧基羰基-N-[[2-[4-[4-[8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.57g，90.5％)。LCMS(ESI)m/z：C43H46F3N9O6的[M+H]计算值：842.36；实测值842.7。
步骤3：1-[4-[4-[5-(氨基甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的合成
将N-叔丁氧基羰基-N-[[2-[4-[4-[8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.95g，1.13mmol，1当量)在TFA(10mL)中的溶液在室温下搅拌1h，这时将溶剂浓缩。将残余物溶解在MeCN(10mL)中，并且然后将溶液逐滴添加到MTBE(150mL)中。收集沉淀物，得到呈黄色固体状的1-[4-[4-[5-(氨基甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮三氟甲磺酸盐(0.778g，84.8％产率)。LCMS(ESI)m/z：C33H30F3N9O2的[M+H]计算值：642.26；实测值642.4。
单体W.1-(4-氨基丁基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
Figure BDA0002306547890002961
步骤1：N-[4-[4-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向N-[4-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(8g，18.51mmol，1当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.42g，22.21mmol，1.2当量)和Na2CO3(9.81g，92.54mmol，5当量)在二乙二醇二甲醚(160mL)和H2O(80mL)中的双相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(2.14g，1.85mmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。使反应混合物冷却到室温，过滤，并且将滤液在EtOAc(500mL)和H2O(500mL)之间分配。分离水层，并且用EtOAc(3×300mL)萃取。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥，然后过滤，并且将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(1/0到0/1石油醚/EtOAc，然后4/1EtOAc/MeOH)纯化，得到呈黄色固体状的N-[4-[4-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(6.6g，84.6％产率)。LCMS(ESI)m/z：C22H27N7O2的[M+H]计算值：422.22；实测值423.3。
步骤2：1-(4-氨基丁基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
向N-[4-[4-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(6.6g，15.66mmol，1当量)中添加TFA(66mL)，然后将其在室温下搅拌30分钟。将反应溶液减压浓缩以去除TFA，并且然后将MTBE(400mL)添加到残余物中。将悬浮液搅拌15分钟，这时将黄色固体过滤，并且将固体饼减压干燥，得到呈黄色固体状的1-(4-氨基丁基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(10.2g，97.1％产率)。LCMS(ESI)m/z：C16H18N8的[M+H]计算值：323.17；实测值323.1。
单体X.2-(4-氨基-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890002981
步骤1：6-((4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1g，1.97mmol，1.0当量)在二恶烷(10.5mL)和H2O(3.5mL)中的溶液中添加(1-(叔丁氧基羰基)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(1.16g，2.96mmol，1.5当量)、K3PO4(1.26g，5.92mmol，3.0当量)、Pd2(dba)3(180.85mg，197.50μmol，0.1当量)以及SPhos(162.16mg，394.99μmol，0.2当量)。将密封管在微波下在150℃加热20分钟。然后使反应混合物冷却，并且将6个独立的批料合并在一起。将反应混合物在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间分配。分离水层，并且用EtOAc(3×80mL)萃取。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。将溶液过滤并且将滤液减压浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(100/1到1/4石油醚/EtOAc)纯化，得到呈浅黄色固体状的6-((4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(6.17g，82.9％产率)。
步骤2：6-((4-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的合成
在0℃下在N2下向6-((4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(6.17g，9.86mmol，1.0当量)在THF(100mL)中的混合物中一次性添加四丁基氟化铵三水合物(1M，10.84mL，1.1当量)。将混合物在0℃下搅拌1h，并且然后添加到H2O(100mL)中。用EtOAc(3×80mL)萃取水相，并且用盐水(2×80mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(1/1到0/1石油醚/EtOAc)纯化，得到呈浅粉红色固体状的6-((4-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(4g，79.3％产率)。LCMS(ESI)m/z：C28H29N7O3的[M+H]计算值：512.24；实测值512.3。
步骤3：2-(4-氨基-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇2,2,2-三氟乙酸盐的合成
在室温下向6-((4-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(4.5g，8.80mmol，1.0当量)在MeOH(50mL)中的溶液中添加MeOH中的HCl(4M，50mL，22.7当量)。将混合物在室温下搅拌隔夜，并且然后减压浓缩。向粗产物中添加EtOAc(100mL)，并且通过在N2下过滤收集所得沉淀物，得到呈浅黄色固体状的2-(4-氨基-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇2,2,2-三氟乙酸盐(4.1g，85.0％产率，3HCl)。LCMS(ESI)m/z：C23H21N7O的[M+H]计算值：412.19；实测值412.1。
单体Y.3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
步骤1：6-(溴甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的合成
在0℃下将THF(200mL)中的NBS(34.07g，191.39mmol，4当量)逐份添加到6-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(12.6g，47.85mmol，1.0当量)和三苯膦(37.65g，143.55mmol，3.0当量)在THF(200mL)中的溶液中。添加完成后，将混合物在室温下搅拌1h。添加EtOAc(150mL)，并且将混合物用H2O(200mL)和盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(100/1到10/1石油醚/EtOAc)纯化，得到呈浅黄色固体状的6-(溴甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(8.56g，54.8％产率)。
步骤2：6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的合成
在0℃下向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(9.5g，36.40mmol，1.0当量)在DMF(110mL)中的悬浮液中添加NaH(1.46g，36.40mmol，60％纯度，1.0当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，这时在0℃下添加DMF(40mL)中的6-(溴甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(12.47g，38.22mmol，1.05当量)。将混合物在室温下搅拌1h，并且然后在0℃下添加H2O(1000mL)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后通过过滤收集所得沉淀物，得到呈浅黄色固体状的6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(17.8g，76.3％产率)，其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z：C20H23IN6O2的[M+H]计算值：507.10；实测值507.1。
步骤3：6-((4-氨基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-(甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(6.5g，10.14mmol，1.0当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.97g，12.16mmol，1.2当量)和Na2CO3(5.37g，50.68mmol，5.0当量)在二乙二醇二甲醚(100mL)和H2O(50mL)中的双相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.17g，1.01mmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。然后使反应混合物冷却，并且在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间分配。分离水层，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0/1到1/4MeOH/EtOAc)纯化，得到呈浅黄色固体状的6-((4-氨基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(3.77g，72.1％产率)。LCMS(ESI)m/z：C27H28N8O2的[M+H]计算值：497.24；实测值497.3。
步骤4：3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐的合成
在室温下将6-((4-氨基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(3.77g，7.59mmol，1.0当量)添加到TFA(85.36mL，1.15mol，151.8当量)中。将反应混合物搅拌1h。然后将其减压浓缩并且将油状残余物用MeCN(3mL)湿磨，然后滴入MTBE(200mL)中，持续5分钟。去除上清液，然后通过在N2下过滤收集沉淀物，得到产物，将产物溶解在MeCN(20mL)中，并且最后减压浓缩，得到呈浅黄色固体状的3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐(4.84g，85.0％产率，3TFA)。LCMS(ESI)m/z：C22H20N8的[M+H]计算值：397.19；实测值397.2。
单体Z.(4-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯基)(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890003021
步骤1：3,4-二氟-2-甲基苯甲酸甲酯的合成
在室温下向3,4-二氟-2-甲基苯甲酸(2g，11.62mmol，1.0当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(4.82g，34.86mmol，3.0当量)和碘甲烷(3.26mL，52.29mmol，4.5当量)。将混合物在室温下搅拌3h。3,4-二氟-2-甲基苯甲酸甲酯在DMF(20mL)中的溶液直接用于下一步骤。
步骤2：4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫代)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯的合成
在室温下向3,4-二氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.16g，11.28mmol，1.0当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加(2-巯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，11.28mmol，1当量)和K2CO3(3.12g，22.56mmol，2.0当量)。将反应物在110℃下搅拌12h，这时将混合物添加到H2O(50mL)中。然后将水溶液用EtOAc(3×30mL)萃取，并且将有机相合并并且减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(1/0到3/1石油醚/EtOAc)纯化，得到呈浅黄色固体状的4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫代)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(3.0g，76.0％产率)。
步骤3：4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯的合成
向4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫代)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(3.3g，9.61mmol，1.0当量)、NaOH(2M，4.80mL，1.0当量)和NaHCO3(2.42g，28.83mmol，3.0当量)在丙酮(30mL)中的溶液中添加过氧单硫酸钾(12.35g，20.08mmol，2.1当量)。将混合物在室温下搅拌12h，并且然后通过添加1N HCl将混合物酸化到pH 5。用EtOAc(3×30mL)萃取水层，并且用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(1/0到3/1石油醚/EtOAc)纯化，得到呈黄色固体状的4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.1g，58.2％产率)。LCMS(ESI)m/z：C16H22FNO6S的[M-56+H]计算值：320.12；实测值320.1。
步骤4：4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯甲酸的合成
在室温下向4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.1g，5.59mmol，1.0当量)在THF(20mL)、MeOH(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(704.16mg，16.78mmol，3.0当量)。将反应混合物在40℃下搅拌4h。然后将混合物减压浓缩以去除THF和MeOH。将水相用0.5N HCl中和，并且然后用EtOAc(5×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到呈白色固体状的4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯甲酸(2.01g，97.1％产率)。LCMS(ESI)m/z：C15H20FNO6S的[M-100+H]计算值：262.11；实测值262.1。
步骤5：(4-(叔丁氧基羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮呯-7-基)硼酸的合成
向-60℃下的7-溴-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸叔丁酯(4g，12.19mmol，1.0当量)在THF(80mL)中的溶液中添加的B(OiPr)3(4.58g，24.38mmol，5.60mL，2.0当量)，接着逐滴添加正己烷中的n-BuLi(2.5M，12.19mL，2.5当量)。将反应物在-65℃下搅拌1h。用1N HCl(12.25mL)淬灭反应混合物，并且使其升温到室温。将反应混合物用EtOAc(3×30mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到呈浅黄色油状的(4-(叔丁氧基羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮呯-7-基)硼酸(3.5g，粗物质)，其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z：C14H20BNO5的[M-100+H]计算值：194.15；实测值194.2。
步骤6：7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸叔丁酯的合成
在室温下向(4-(叔丁氧基羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮呯-7-基)硼酸(4.2g，14.33mmol，1.0当量)在H2O(20mL)和二恶烷(60mL)中的溶液中添加5-溴吡啶-2-胺(2.48g，14.33mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2·DCM(1.17g，1.43mmol，0.1当量)和TEA(4.35g，42.99mmol，5.98mL，3.0当量)。将混合物在85℃下搅拌12h。然后使混合物冷却到室温，并且将残余物倒入H2O(15mL)中。用EtOAc(3×40mL)萃取水相，并且用盐水(2×40mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(1/0到1/8石油醚/EtOAc)纯化，得到呈浅黄色固体状的7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸叔丁酯(3.3g，65.0％产率)。LCMS(ESI)m/z：C19H23N3O3的[M+H]计算值：342.18；实测值342.2。
步骤7：5-(2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮呯7-基)吡啶-2-胺的合成
在室温下向7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸叔丁酯(3.3g，9.67mmol，1.0当量)在THF(40mL)中的溶液中添加EtOAc中的HCl(4M，100mL，41.38当量)。将混合物搅拌3h。过滤反应混合物，并且用EtOAc(3×15mL)洗涤滤饼，并且然后减压干燥，得到呈浅黄色固体状的5-(2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮呯-7酰基)吡啶-2-胺(3g，95.1％产率，2HCl)。
步骤8：(2-((4-(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮呯-4-羰基)-2-氟-3-甲基苯基)磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯甲酸(690.08mg，1.91mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(1.09g，2.86mmol，1.5当量)和DIPEA(1.66mL，9.55mmol，5当量)。将反应物在室温下搅拌30分钟，并且然后添加5-(2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮呯-7-基)吡啶-2-胺(0.6g，1.91mmol，1.0当量，2HCl)。将混合物搅拌2h，这时添加H2O(40mL)。将混合物搅拌5分钟，并且通过过滤收集所得沉淀物，得到粗产物。将残余物通过硅胶色谱法(1/0到10/1EtOAc/MeOH)纯化，得到(2-((4-(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮呯-4-羰基)-2-氟-3-甲基苯基)磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.538g，47.4％产率)。LCMS(ESI)m/z：C29H33FN4O6S的[M+H]计算值：585.22；实测值585.3。
步骤9：(4-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯基)(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐的合成
将(2-((4-(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮呯-4-羰基)-2-氟-3-甲基苯基)磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.538g，920.20μmol，1.0当量)在TFA(10.35mL，139.74mmol，151.85当量)中的溶液在室温下搅拌2h。然后将溶液减压浓缩。将油状残余物用MeCN(1mL)湿磨，并且然后滴入MTBE(30mL)中，持续10分钟。去除上清液，并且然后通过在N2下过滤收集沉淀物，得到呈浅棕色固体状的(4-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯基)(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.50g，87.4％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z：C24H25FN4O4S的[M+H]计算值：485.17；实测值485.1。
单体AA.5-(4-氨基-1-(6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890003061
步骤1：1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
在0℃下向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5g，19.16mmol，1.0当量)在DMF(60mL)中的悬浮液中添加NaH(804.53mg，20.11mmol，60％纯度,1.05当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下向反应混合物中添加4,6-二氯嘧啶(3.42g，22.99mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌2.5h，这时将反应混合物添加到H2O(600mL)中。然后将悬浮液过滤，得到呈黄色固体状的产物(7.1g，99.2％产率)。LCMS(ESI)m/z：C9H5ClIN7的[M+H]计算值：373.94；实测值373.9。
步骤2：4-(6-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
向1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5g，13.39mmol，1.0当量)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.99g，16.06mmol，1.2当量)在DMF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(3.70g，26.77mmol，2.0当量)。将反应混合物在100℃下搅拌4h，这时将其添加到H2O(500mL)中。然后将悬浮液过滤，得到呈黄色固体状的产物(6.2g，88.5％产率)。LCMS(ESI)m/z：C18H22IN9O2的[M+H]计算值：524.09；实测值524.2。
步骤3：4-(6-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)苯并[d]恶唑-2-胺(3.08g，11.85mmol，1.0当量)、4-(6-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.2g，11.85mmol，1.0当量)和Na2CO3(6.28g，59.24mmol，5.0当量)在H2O(100mL)和DME(200mL)中的双相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.37g，1.18mmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌24h，并且然后将混合物过滤，得到固体饼。将固体添加到二恶烷(20mL)中，并且在110℃下搅拌60分钟，然后过滤，得到呈棕色固体状的产物(3.5g，55.8％产率)。LCMS(ESI)m/z：C25H27N11O3的[M+H]计算值：530.24；实测值530.3。
步骤4：5-(4-氨基-1-(6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺三氟乙酸盐的合成
将4-(6-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基])-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.5g，6.61mmol，1.0当量)在TFA(35mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将反应溶液减压浓缩，并且将所得粗物质溶解在MeCN(20mL)中，并且逐滴添加到MTBE(500mL)中。然后过滤所得固体，得到呈棕色固体状的产物(5.5g，91.9％产率，4TFA)。LCMS(ESI)m/z：C20H19N11O的[M+H]计算值：430.19；实测值430.1。
单体AB.8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮三氟乙酸盐。
步骤1：2-(4-(4-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯的合成
向8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(0.3g，561.24μmol，1.0当量)和2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(151.38mg，561.24μmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的混合物中添加K2CO3(193.92mg，1.40mmol，2.5当量)。将混合物在100℃下搅拌14h，这时添加H2O(20mL)。用EtOAc(3×40mL)萃取水层，并且将合并的有机层减压浓缩。通过柱色谱法(30/1到15/1DCM/MeOH)纯化粗物质，得到呈浅黄色固体状的产物(0.30g，69.6％产率)。LCMS(ESI)m/z：C40H40F3N9O4的[M+H]计算值：768.33；实测值768.5。
步骤2：8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的合成
将2-(4-(4-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(0.8g，1.04mmol，1.0当量)在TFA(8mL)中的溶液在室温下搅拌2h。浓缩溶剂，并且将残余物溶解在MeCN(5mL)中，然后将溶液逐滴添加到MTBE(150mL)中。过滤沉淀物，并且将固体减压干燥，得到呈黄色固体状的产物(600mg，70.6％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z：C35H32F3N9O2的[M+H]计算值：668.27；实测值668.3。
单体AC.5-(4-氨基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890003091
步骤1：4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在0℃下向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4g，19.87mmol，1.0当量)和TEA(3.87mL，27.82mmol，1.4当量)在DCM(40mL)中的溶液中添加MsCl(2.15mL，27.82mmol，1.4当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌1h。添加H2O(50mL)，并且将水相用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到呈黄色固体状的产物(5.62g，101％粗产率)，其直接用于下一步骤。
步骤2：4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5g，19.16mmol，1.0当量)和4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.62g，20.11mmol，1.05当量)在DMF(100mL)中的悬浮液中添加K2CO3(5.29g，38.31mmol，2.0当量)。将混合物在80℃下搅拌12h。然后在0℃下将反应混合物添加到H2O(400mL)中。过滤所得沉淀物，得到呈黄色固体状的产物(5.0g，58.8％产率)。LCMS(ESI)m/z：C15H21IN6O2的[M+H]计算值：445.09；实测值445.1。
步骤3：4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g，11.25mmol，1.0当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)苯并[d]恶唑-2-胺(3.51g，13.51mmol，1.2当量)和Na2CO3(5.96g，56.27mmol，5.0当量)在H2O(50mL)和DME(100mL)中的悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.30g，1.13mmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。然后使反应混合物冷却到室温并且过滤。将滤液在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配，并且然后分离水层，并且用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。将残余物用EtOAc(30mL)湿磨并且过滤，得到呈黄色固体状的产物(3.6g，71.0％产率)。LCMS(ESI)m/z：C22H26N8O3的[M+H]计算值：451.22；实测值451.3。
步骤4：5-(4-氨基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺三氟乙酸盐的合成
将4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.4g，3.11mmol，1.0当量)在TFA(10mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。将反应溶液减压浓缩并且将粗固体溶解在MeCN(20mL)中。将溶液逐滴添加到MTBE(100mL)中，并且将所得固体过滤，得到呈黄色固体状的产物(1.6g，85.8％产率，2TFA)。LCMS(ESI)m/z：C17H18N8O3的[M+H]计算值：351.17；实测值351.1。
单体AD.1-(哌啶-4-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002306547890003111
步骤1：4-(4-氨基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向5-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(857.12mg，3.51mmol，1.2当量)、4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.3g，2.93mmol，1.0当量)和Na2CO3(1.55g，14.63mmol，5.0当量)在DME(20mL)和H2O(10mL)中的悬浮液中添加Pd(PPh3)4(338.13mg，292.62μmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。然后使反应混合物冷却到室温并且过滤。将滤液在EtOAc(50mL)与H2O(50mL)之间分配，并且分离水层，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。将残余物用EtOAc(10mL)湿磨，过滤，将固体饼减压干燥，得到呈黄色固体状的产物(1.0g，78.7％产率)。
步骤2：1-(哌啶-4-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐的合成
将4-(4-氨基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g，3.45mmol，1.0当量)在TFA(10mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应溶液，并且将粗残余物溶解在MeCN(20mL)中。将溶液逐滴添加到MTBE(100mL)中，并且将所得固体过滤，得到呈浅黄色固体状的产物(1.19g，74.2％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z：C17H18N8的[M+H]计算值：335.18；实测值335.1。
单体AE.4-氨基-5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-5H-嘧啶基[5,4-b]吲哚-7-羧酸。
Figure BDA0002306547890003121
这种单体可以由7-甲基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-醇通过苄基氧化为羧酸，转化为乙酯，接着用四氟硼酸三乙基氧鎓进行O-乙基化而制备。进行钯介导的芳基化反应，接着进行酯水解和最终的氨解提供单体。
单体AF.4-氨基-5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-5H-嘧啶基[5,4-b]吲哚-8-羧酸。
可以按照与制备前一单体相似的途径制备这种单体，但使用来自8-甲基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-醇的异构起始物质。苯甲酸氧化为羧酸，转化为乙酯，接着用四氟硼酸三乙基氧鎓进行O-乙基化和钯介导的芳基化反应，接着进行酯水解和最终的氨解提供单体。
单体AG.3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)-4a,8a-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸。
Figure BDA0002306547890003132
步骤1：(3S)-4-[7-氯-2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基]3-甲基-吗啉的合成
向2,4,7-三氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(4.0g，17.06mmol，1.0当量)在DMA(10mL)中的溶液中添加(3S)-3-甲基吗啉(4.31g，42.65mmol，2.5当量)和DIPEA(5.51g，42.65mmol，7.43mL，2.5当量)。将反应溶液加热到70℃，持续48h。使反应悬浮液冷却到室温，倒入冷H2O(50mL)中以沉淀出固体。过滤固体，并且将滤饼用H2O冲洗，并且减压干燥，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(0→100％石油醚/EtOAc)纯化，得到呈黄色固体状的(3S)-4-[7-氯-2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基]3-甲基吗啉(3.5g，56.4％产率)。LCMS(ESI)m/z：C17H22ClN5O2的[M+H]计算值：364.15；实测值364.2。
步骤2：3-[2,4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶基[2,3-d]嘧啶-7-基]苯甲酸的合成
向(3S)-4-[7-氯-2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-吗啉(2g，5.50mmol，1.0当量)和3-二羟硼基苯甲酸(1.09g，6.60mmol，1.2当量)在1,4-二恶烷(40mL)中的溶液中添加K2CO3(911.65mg，6.60mmol，1.2当量)在H2O(4mL)中的溶液，接着添加Pd(PPh3)4(317.60mg,274.85μmol，0.05当量)。将溶液脱气10分钟，并且用N2再填充，然后将反应混合物在N2下加热到100℃，持续5h。使反应物冷却到室温并且过滤。将滤液用HCl(2N)酸化到pH 3，并且用EtOAc(3×20mL)洗涤水层。然后，将水相减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(50％→100％石油醚/EtOAc)纯化，得到呈黄色固体状的3-[2,4-双[(3S)]-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]苯甲酸盐酸盐(2.5g，89.9％产率)。LCMS(ESI)m/z：C24H27N5O4的[M+H]计算值：450.21；实测值450.2。
关于制备这种单体的参考文献：Menear,K.；Smith,G.C.M.；Malagu,K.；Duggan,H.M.E.；Martin,N.M.B.；Leroux,F.G.M.2012.《作为mTOR抑制剂的吡啶并-、吡唑并-和嘧啶并-嘧啶衍生物(Pyrido-,pyrazo-and pyrimido-pyrimidine derivatives as mTORinhibitors)》.US8101602.荣誉制药有限公司(Kudos Pharmaceuticals,Ltd)，所述参考文献以全文引用的方式并入。
单体AH.(1r,4r)-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪-7-基]环己烷-1-羧酸
这种单体也称为OSI-027(CAS#＝936890-98-1)，是可商购的化合物。在准备本申请时，其可以从几家供应商处购买。
单体AI.2-(4-(4-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸。
这种单体的制备通过BGT226与2-氯嘧啶-5-羧酸甲酯反应，接着酯水解来进行，得到标题单体。
单体AJ.4-氨基-5-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-羧酸。
Figure BDA0002306547890003161
这种单体可以由7-甲基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-醇通过苄基氧化为羧酸，转化为乙酯，接着用四氟硼酸三乙基氧鎓进行O-乙基化而制备。进行钯介导的芳基化反应，接着进行酯水解和最终的氨解提供单体。
前接头和后接头的制备
构建嵌段A.2-(4-(5-乙炔基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸。
步骤1：2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
在室温下向5-溴-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(7.5g，26.83mmol，1.0当量)和TEA(16.29g，160.96mmol，22.40mL，6.0当量)在二恶烷(100mL)中的溶液中添加2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(5.01g，26.83mmol，1.0当量)，并且然后将反应混合物加热到85℃，持续18h。使混合物冷却到室温，过滤，并且将固体饼用H2O(2×50mL)洗涤。将残余物用H2O(150mL)湿磨并且过滤，这时将固体饼用H2O(3×30mL)洗涤，得到呈白色固体状的2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(8.18g，77.5％)。LCMS(ESI)m/z：C15H17BrN6O2的[M+H]计算值：393.06；实测值393.2。
步骤2：2-(4-(5-((三甲基硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
在室温下在N2下向2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(5g，12.71mmol，1.0当量)在DMF(200mL)中的溶液中添加CuI(242.16mg，1.27mmol，0.1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(892.46mg，1.27mmol，0.1当量)、TEA(6.43g，63.57mmol，8.85mL，5.0当量)和乙炔基三甲基硅烷(6.24g，63.57mmol，8.81mL，5.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌4h，然后使混合物冷却到室温。过滤反应混合物，并且将所得固体饼用EtOAc(3×30mL)洗涤，并且减压干燥，得到呈浅灰色固体状的2-(4-(5-((三甲基硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(4.2g，80.5％产率)。LCMS(ESI)m/z：C20H26N6O2Si的[M+H]计算值：411.20；实测值411.3。
步骤3：2-(4-(5-乙炔基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸的合成
在室温下向2-(4-(5-((三甲基硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(4.2g，10.23mmol，1.0当量)在H2O(30mL)和EtOH(30mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(2.15g，51.15mmol，5.0当量)。将反应混合物在75℃下搅拌1.5h，并且然后使混合物冷却到室温并且在45℃下减压浓缩。用1NHCl酸化反应混合物，并且通过过滤收集所得沉淀物，得到呈棕色固体状的2-(4-(5-乙炔基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸盐酸盐(3.0g，84.6％产率)。LCMS(ESI)m/z：C15H14N6O2的[M+H]计算值：311.13；实测值：311.2。
构建嵌段J.2-(4-(5-(氨基甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯。
Figure BDA0002306547890003181
步骤1：2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
向250mL圆底烧瓶中添加二氯(二甲氧基乙烷)镍(11.17mg，50.86μmol，0.02当量)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(13.65mg，50.86μmol，0.02当量)和THF(1.5mL)中。将小瓶加盖，并且对所得悬浮液进行超声处理，直到镍和配体完全溶解，得到浅绿色溶液。然后减压去除溶剂，得到配位镍错合物的精细涂层。一旦干燥，则依次添加2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(1g，2.54mmol，1.0当量)、(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)三氟硼酸钾(904.30mg，3.81mmol，1.5当量)、Ir[dFCF3ppy]2(bpy)PF6(28.53mg，25.43μmol，0.01当量)和Cs2CO3(1.24g，3.81mmol，1.5当量)。然后将小瓶加盖，并且吹扫且抽空四次。在Ar气氛下，引入二恶烷(100mL)。将含有所有试剂的小瓶进一步用石蜡膜密封，并且在室温下搅拌4h，与三个7W荧光灯泡相距大约4cm。将三个批料合并且在一起，过滤反应混合物，并且将溶液浓缩到干燥。通过硅胶色谱法(10/1到0/1石油醚/EtOAc)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(3.6g，80.4％产率)LCMS(ESI)m/z：C21H29N7O4的[M+H]计算值：444.23；实测值444.2。
步骤2：2-(4-(5-(氨基甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
在室温下在N2下向2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(6.9g，15.56mmol，1.0当量)在DCM(100mL)中的混合物中一次性添加HCl/EtOAc(4M，80mL，20.6当量)。将混合物搅拌1.5h，并且然后减压浓缩到干燥。向残余物中添加MTBE(100mL)，并且通过在N2下过滤收集沉淀物，得到呈白色固体状的2-(4-(5-(氨基甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯盐酸盐(5.9g，99.8％)。LCMS(ESI)m/z：C16H21N7O2的[M+H]计算值：344.18；实测值344.1。
构建嵌段K.2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯。
Figure BDA0002306547890003191
步骤1：2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
向哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11.94g，53.59mmol，1.0当量，HCl)和2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(10g，53.59mmol，1.0当量)在MeCN(100mL)中的溶液中添加K2CO3(7.41g，53.59mmol，1.0当量)。将混合物在80℃搅拌17h，并且然后倒入H2O(200mL)中。过滤混合物，并且用H2O(80mL)洗涤滤饼，并且减压干燥，得到呈白色固体状的产物(15.76g，82％产率)。
步骤2：2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
在0℃下向2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(15.7g，46.67mmol，1.0当量)在EtOAc(150mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(150mL)。将所得混合物在室温下搅拌9h。将反应混合物过滤并且将滤饼用EtOAc(100mL)洗涤。将固体减压干燥，得到呈白色固体状的产物(12.55g，96％产率，HCl)。LCMS(ESI)m/z：C11H16N4O2的[M+H]计算值：237.14；实测值237.3。
构建嵌段L.2-(4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸。
Figure BDA0002306547890003201
步骤1：2-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
在室温下向2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(25g，63.57mmol，1.0当量)在DMSO(500mL)中的溶液中添加B2pin2(32.29g，127.15mmol，2.0当量)、KOAc(18.72g，190.72mmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(4.65g，6.36mmol，0.1当量)。将混合物在75℃下搅拌3h，这时使混合物冷却到室温。将DCM(500mL)添加到反应混合物中，并且将溶液过滤并且浓缩。向粗混合物中添加H2O(1000mL)，然后通过在N2下过滤收集沉淀物，得到粗产物。将残余物用(10/1石油醚/EtOAc，400mL)湿磨并且过滤，得到呈棕色固体状的2-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(25g，89.3％产率)。LCMS(ESI)m/z：C21H29BN6O4的[M+H]计算值：441.23；实测值441.1。
步骤2：2-(4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
向2-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(16g，36.34mmol，1.0当量)在DMSO(400mL)中的溶液中添加NaN3(3.54g，54.51mmol，1.5当量)和Cu(OAc)2(660.03mg，3.63mmol，0.1当量)。将溶液在55℃在O2(1atm)下剧烈搅拌1h。向混合物中添加H2O(2500mL)，并且通过过滤收集所得沉淀物，得到呈黑棕色固体状的粗产物。将残余物通过硅胶色谱法(1/10到5/1DCM/MeOH)纯化，得到呈浅黄色固体状的2-(4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(2.76g，21.4％产率)。LCMS(ESI)m/z：C15H17N9O2的[M+H]计算值：356.15；实测值356.2。
步骤3：2-(4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸的合成
在室温下向2-(4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(3.38g，9.51mmol，1.0当量)在THF(60mL)、H2O(20mL)和EtOH(20mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(598.66mg，14.27mmol，1.5当量)。将反应混合物在65℃下搅拌50分钟，这时使混合物冷却到室温，并且在45℃下减压浓缩以去除THF和EtOH。将混合物用1N HCl酸化到pH 7。通过过滤收集所得沉淀物，得到2-(4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸(3g，96.4％产率)。
构建嵌段M.2-(3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯。
Figure BDA0002306547890003211
步骤1：4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
向3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.5g，39.30mmol，1.0当量)在DMF(120mL)中的溶液中添加5-溴-2-氯嘧啶(7.6g，39.30mmol，1.0当量)和DIPEA(20.54mL，117.90mmol，3.0当量)。将混合物在130℃下搅拌16h。将混合物倒入H2O(500mL)中，并且将水相用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机相用饱和NH4Cl水溶液(2×150mL)、盐水(2×150mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物。将残余物通过硅胶色谱法(1/0到0/1石油醚/EtOAc)纯化，得到呈黄色油状的产物(12.6g，83％产率)。LCMS(ESI)m/z：C14H21BrN4O3的[M+H]计算值：373.09；实测值373.05。
步骤2：4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
向4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12.6g，33.76mmol，1.0当量)在DCM(150mL)中的溶液中添加叔丁基-氯-二苯基-硅烷(9.54mL，37.13mmol，1.1当量)和咪唑(4.60g，67.52mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液(2×80mL)、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(1/0到0/1石油醚/EtOAc)纯化，得到呈黄色油状的产物(16.5g，66％产率)。LCMS(ESI)m/z：C30H39BrN4O3Si的[M+H]计算值：611.21；实测值611.30。
步骤3：5-溴-2-(2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶的合成
向4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(41g，67.03mmol，1.0当量)在EtOAc(100mL)中的溶液中逐滴添加HCl/EtOAc(350mL)。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后将反应混合物过滤并且将滤饼用EtOAc(100mL)洗涤。将固体饼减压干燥，得到呈白色固体状的产物(30.6g，75％产率，HCl)。LCMS(ESI)m/z：C25H31BrN4OSi的[M+H]计算值：511.16；实测值511.2。
步骤4：2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
向5-溴-2-(2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶(23.5g，42.88mmol，1.0当量，HCl)和2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(8g，42.88mmol，1.0当量)在IPA(250mL)中的悬浮液中逐滴添加DIPEA(22.41mL，128.65mmol，3.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。然后将混合物倒入H2O(500mL)中并且将溶液过滤。将滤饼用H2O(200mL)洗涤，并且将固体减压干燥。将粗产物通过硅胶色谱法(1/0到0/1石油醚/EtOAc)纯化为呈白色固体状的产物(19.53g，68％产率)。
步骤5：2-(3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
向2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(15g，22.67mmol，1.0当量)在二恶烷(150mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼戊烷)(11.51g，45.34mmol，2.0当量)、Pd(dppf)Cl2(1.66g，2.27mmol，0.1当量)和KOAc(6.67g，68.01mmol，3当量)。将混合物在95℃下在N2下搅拌15h。使反应混合物冷却到室温，过滤，并且将滤饼用EtOAc(60mL)洗涤。将所得溶液减压浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(1/0到0/1石油醚/EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的产物(13g，76％产率)。LCMS(ESI)m/z：C38H49BN6O5Si的[M+H]计算值：709.37，实测值709.5。
步骤6：2-(4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)-3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成。
在2-(3-{[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]甲基}-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基)嘧啶-5羧酸乙酯(750mg，1.05mmol，1.0当量)在DMSO(10mL)中的溶液中添加乙酸铜(II)(19.0mg，0.105mmol，0.1当量)和叠氮化钠(102mg，1.57mmol，1.5当量)。将反应混合物放置在O2气氛(1atm)下并且加热到60℃。2.5h后，使反应物冷却到室温，并且然后逐滴添加到H2O(125mL)中，得到精细棕色固体，将其通过过滤收集。将固体用H2O(3×20mL)洗涤，并且减压干燥，得到产物(542mg，82％产率)，其直接用于下一反应。LCMS(ESI)m/z：C32H37N9O3Si的[M+H]计算值：624.29；实测值624.2。
步骤7：2-(4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
向2-[4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)-3-{[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]甲基}哌嗪-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯(478mg，0.7662mmol，1.0当量)在THF(5.1mL)中的溶液中添加TBAF(在THF中的1M，1.14mmol，1.14mL，1.5当量)。将反应混合物搅拌3.5h，这时将反应用饱和NH4Cl(4mL)淬灭，并且然后用EtOAc(20mL)和H2O(20mL)稀释。将分离的有机相用H2O(3×30mL)洗涤，并且将水洗液用EtOAc(15mL)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到呈棕色油状的粗产物。将这一物质与来自类似反应的粗产物(56mg)合并，得到490mg粗产物，将其通过硅胶色谱法(0→25％EtOAc/己烷)纯化，得到呈浅黄色固体状的产物(166mg，50％产率)。LCMS(ESI)m/z：C16H19N9O3的[M+H]计算值：386.17；实测值386.1。
步骤8：2-(4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸的合成
向2-[4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯(154mg，0.3995mmol，1.0当量)在THF(1.26mL)和EtOH(0.42mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(28.4mg，0.6791mmol，1.7当量)在H2O(0.42mL)中的溶液。将所得溶液在65℃下搅拌1h，这时使反应混合物冷却到室温，并且然后减压浓缩。添加1N HCl将溶液的pH调节到7。然后将溶液浓缩并且将残余物减压干燥。向残余物中添加10％MeOH/DCM(20mL)，并且将所得悬浮液搅拌1h，并且然后过滤。浓缩滤液，得到粉末，将其减压干燥，得到产物(95mg，66％产率)，所述产物不经进一步纯化即使用。LCMS(ESI)m/z：C14H15N9O3的[M+H]计算值：358.14；实测值358.1。
构建嵌段N.2-[4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)-2-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-羧酸。
Figure BDA0002306547890003251
这种构建嵌段可以通过利用哌嗪-2-羧酸叔丁酯，通过类似于用于构建嵌段L的方法来制备。
构建嵌段O.2-[(2R)-4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)-2-[双({2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基})氨基甲酰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-羧酸。
Figure BDA0002306547890003261
这种构建嵌段可以通过利用(2R)-1,4-双[(苄氧基)羰基]哌嗪-2-羧酸，通过类似于用于构建嵌段L的方法来制备。
构建嵌段P.2-[(2S)-4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)-2-[(二甲氨基)甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-羧酸。
Figure BDA0002306547890003271
这种构建嵌段可以通过利用二甲基({[(2R)-哌嗪-2-基]甲基})胺，通过类似于用于构建嵌段L的方法来制备。
构建嵌段Q.5-叠氮基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶。
Figure BDA0002306547890003272
步骤1：4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
关于由4-(5-氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的参考文献：Dorsch,D.；Muzerelle,M.；Burg-Dorf,L.；Wucherer-Plietker,M.；Czodrowski,P.；Esdar,C.2017.《喹啉-2-酮衍生物(Quinoline-2-onederivatives.)》.WO 2017/121444.默克专利有限公司(Merck Patent GmbH)。
步骤2：5-叠氮基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐的合成
向4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(252mg，0.8253mmol，1.0当量)在二恶烷(3mL)中的溶液中添加二恶烷(3mL)中的4N HCl。5分钟后，反应溶液变得不均匀，并且将其在室温下搅拌隔夜。第二天，将反应混合物减压浓缩，并且放置在高真空下，得到呈浅黄色粉末状的(215mg，108％产率)5-叠氮基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐。LCMS(ESI)m/z：C8H11N7的[M+H]计算值：206.12；实测值206.1。
构建嵌段R.5-叠氮基-2-(2-{[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]甲基}哌嗪-1-基)嘧啶。
Figure BDA0002306547890003281
这种构建嵌段可以通过利用4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，通过类似于用于构建嵌段L的方法来制备。
构建嵌段S.4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)哌嗪-2-羧酸叔丁酯。
这种构建嵌段可以通过利用4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1,2-二羧酸1,2-二叔丁酯，通过类似于用于构建嵌段L的方法来制备。
构建嵌段T.(2R)-4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)-N,N-双({2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基})哌嗪-2-羧酰胺。
这种构建嵌段可以通过利用(2R)-2-[双({2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基})氨基甲酰基]-4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，通过类似于用于构建嵌段L的方法来制备。
构建嵌段U.(2R)-4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)-N,N-二甲基哌嗪-2-甲酰胺。
Figure BDA0002306547890003291
这种构建嵌段可以通过利用(2R)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-(二甲基氨甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，通过类似于用于构建嵌段L的方法来制备。
雷帕霉素单体的制备。
中间体1.40(R)-O-间溴苄基雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003292
向干燥反应烧瓶中添加雷帕霉素(1.0g，1.09mmol，1.0当量)，接着添加庚烷(8.7mL)和DCM(3.4mL)。将3-溴苄基溴(2.17g，8.72mmol，8.0当量)和氧化银(I)(3.01g，13.0mmol，12.0当量)添加到溶液中，并且将反应烧瓶加盖并且在60℃下加热，直到如通过LCMS分析确定完全消耗雷帕霉素。然后使反应物冷却到室温，用EtOAc(15mL)稀释，通过硅藻土过滤，并且减压浓缩以提供黄色固体。通过硅胶色谱法纯化(10→40％EtOAc/庚烷)，得到呈白色固体状的产物(中间体1)(788mg，67％产率)。LCMS(ESI)m/z：C58H84BrNO13的[M+Na]计算值：1104.50；实测值1104.5。
中间体2.40(S)-(1-(5-(3-溴苯基)-1,2,3-三唑))雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003301
向烘箱干燥的反应烧瓶中添加氯(五甲基环戊二烯基)(环辛二烯)钌(II)(627.9mg，1.652mmol，0.4当量)，接着添加甲苯(42mL)。用N2吹扫混合物，随后添加40(S)-叠氮基雷帕霉素(3.55g，3.78mmol，1.0当量)，并且然后添加1-溴-3-乙炔基苯(1.325g，7.319mmol，1.9当量)。用N2吹扫烧瓶，并且在室温下搅拌隔夜。搅拌15h后，将反应混合物减压浓缩成深棕色残余物，用DCM(50mL)稀释，并且通过
Figure BDA0002306547890003303
塞。将
Figure BDA0002306547890003304
垫用DCM洗涤两次，并且将滤液减压浓缩。通过硅胶色谱法(0→50％EtOAc/己烷)纯化(2次)，得到呈灰色/棕色残余物状的产物(中间体2)(1.72g，37％产率)。LCMS(ESI)m/z：C59H83BrN4O12的[M+Na]计算值：1141.51、1143.51；实测值1141.7、1143.6。
单体1.40(R)-O-1-己炔基雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003302
向烘箱干燥的反应烧瓶中添加三氟甲磺酸六-5-炔-1-基酯(5.14g，22.3mmol，4.0当量)，接着添加DCM(24.0mL)。将混合物用N2吹扫，并且冷却到0℃，随后一次性添加呈固体状的2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2.25g，11.0mmol，2.0当量)。搅拌5分钟后，一次性添加呈固体状的雷帕霉素(5.04g，5.5mmol，1.0当量)。将烧瓶用N2吹扫，并且在0℃下搅拌45分钟，随后将其升温到室温并且搅拌18h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并且用100mL饱和NaHCO3水溶液和盐水中的每一种洗涤，然后干燥并且浓缩成绿色油。将油负载到含硅胶的玻璃料(约30g)上，并且用50％EtOAc的己烷溶液洗脱。浓缩洗脱液，并且通过硅胶色谱法(0→10％丙酮/DCM)纯化，以提供呈白色泡沫状的产物(2.48g)。通过硅胶色谱法(0→35％EtOAc/己烷)再纯化，得到呈白色泡沫状的纯化产物(1.90g，31％产率)。LCMS(ESI)m/z：C57H87NO13的[M+Na]计算值：1016.61；实测值1016.5。
单体2.16-O-炔丙基雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003311
所需的中间体可以使用文献中所描述的方法制备。可以按照所示的报道方法制备报道单体。
关于此的参考文献：1)《雷帕霉素效应域的操纵(Manipulation of theRapamycin Effector Domain)》.《C7甲氧基的选择性亲核取代(Selective NucleophilicSubstitution of the C7 Methoxy Group)》：Luengo,Juan I.；Konialian-Beck,Arda；Rozamus,Leonard W.；Holt,Dennis A.1994；《有机化学杂志(Journal of OrganicChemistry)》,第59卷,第22期,第6512-13页。2)Holt,D.A.；Clackson,T.P/；Rozamus,L.；Yang,W.；Gilman,M.Z.1997；《用于治疗或预防病原性真菌感染的材料和方法(Materialsand method for treating or preventing pathogenic fungal infection)》.WO98/02441.阿瑞德制药公司(Ariad Pharmaceuticals，Inc.)3)Clackson,T.P.；等人1999.《使用多聚嵌合蛋白调节生物事件(Regulation of biological events using multimericchimeric proteins)》.WO 99/36553。阿瑞德基因治疗剂公司(Ariad Gene TherapeuticsInc.)，所述专利以全文引用的方式并入。
单体3.32(R)-甲氧基-26-O-(丙-2-炔-1-基)肟雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003321
步骤1：32(R)-甲氧基-28,40-双三乙基硅烷基雷帕霉素的合成
向经搅拌的32(R)-羟基-28,40-双三乙基硅烷基雷帕霉素(3.83g，3.34mmol，1.0当量)在氯仿(95.8mL)中的溶液中添加Proton(7.17g，33.5mmol，10.0当量)以及新鲜干燥的
Figure BDA0002306547890003323
分子筛(4g)。在室温下将溶液搅拌1h，随后添加四氟硼酸三甲基氧鎓(4.95g，33.5mmol，10.0当量，在使用前通过在高真空下在50℃下加热1h干燥)。将反应混合物搅拌18h，并且然后将反应混合物用DCM稀释并且通过硅藻土过滤。将滤液依序用1M HCl水溶液(2次)、饱和NaHCO3水溶液洗涤，随后干燥并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(10→20％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色油状的期望的产物，其混杂有3wt.％Proton
Figure BDA0002306547890003324
将残余物吸收在MTBE中，并且用1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥，并且然后减压浓缩，得到黄色泡沫(3.15g，81.2％产率)。LCMS(ESI)m/z：C64H111NO13Si2的[M-TES+H2O]计算值：1061.68；实测值1061.9。
步骤2：32(R)-甲氧基雷帕霉素的合成
在0℃下向塑料小瓶中的经搅拌的32(R)-甲氧基-28,40-双三乙基硅烷基雷帕霉素(1.11g，0.958mmol，1.0当量)在THF(12.6mL)和吡啶(6.30mL)中的溶液中逐滴添加70％HF-吡啶(2.22mL，76.6mmol，80.0当量)。当HPLC显示起始物质完全消耗时，将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，随后升温到室温，持续3h。使反应混合物冷却到0℃并且缓慢倒入冰冷的饱和NaHCO3水溶液(50mL)中。将水层用EtOAc萃取(3次)，并且将合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥并且减压浓缩。将黄色残余物溶解在MeOH(5mL)中，并且逐滴添加到H2O(50mL)中以产生白色沉淀物。搅拌15分钟后，将浆液在中孔隙率漏斗上过滤，并且将饼用H2O洗涤(2次)。然后将固体溶解在MeCN(50mL)中并且冻干隔夜，以提供呈白色固体状的产物(780mg，87％产率)。LCMS(ESI)m/z：C52H83NO13的[M+Na]计算值：952.58；实测值952.4。
步骤3：32(R)-甲氧基-26-O-(丙-2-炔-1-基)肟雷帕霉素的合成
在室温下在1分钟内向32(R)-甲氧基雷帕霉素(780.0mg，0.838mmol，1.0当量)和3-(氨氧基)丙-1-炔盐酸盐(450.9mg，4.192mmol，5.0当量)在吡啶(3.9mL)中的溶液中逐滴添加1,4-二恶烷中的HCl(4M，1.46mL，5.84mmol，7.0当量)。然后将反应混合物在50℃下加热36h。反应物冷却到室温后，添加额外的3-(氨氧基)丙-1-炔盐酸盐(90.17mg，0.838mmol，1.0当量)和1,4-二恶烷中的HCl(4M，1.04mL，4.16mmol，5.0当量)。将反应混合物在50℃下再次加热并且搅拌72h。将反应混合物逐滴添加到H2O(70mL)中，并且在0℃下冷却。将所得固体滤出，用H2O洗涤，并且通过硅胶色谱法(0→60％EtOAc/己烷)纯化。将期望的产物冻干成白色固体(414mg，50.2％产率，E/Z异构体的混合物)。LCMS(ESI)m/z：C55H86N2O13的[M+H2O]计算值：1000.6；实测值1000.5。
单体4.32(R)-甲氧基-26-O-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)肟雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003341
向32(R)-甲氧基雷帕霉素(120.0mg，0.129mmol，1.0当量)和O-(2-{2-[2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)羟胺(100.0mg，0.492mmol，3.8当量)在吡啶(0.5mL)中的溶液中逐滴添加1,4-二恶烷中的HCl(4M，0.16mL，0.645mmol，5.0当量)，并且然后将反应混合物加热到50℃，持续18h。将MeOH(0.1mL)与额外的1,4-二恶烷中的HCl(4M，0.16mL，0.645mmol，5.0当量)一起添加到非均匀溶液中，并且在50℃下继续加热72h。使反应物冷却到室温，用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(40→80％EtOAc/己烷)纯化，并且从MeCN中冻干，得到呈白色固体状的产物(60mg，41％产率，E/Z异构体的混合物)。LCMS(ESI)m/z：C61H98N2O16的[M+Na]计算值：1137.68；实测值1137.7。
单体5.40(R)-O-(7-辛炔基)雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003342
向干燥的反应容器中添加三氟甲磺酸辛-7-炔-1-基酯(4.0当量)，接着添加无水DCM。将混合物用N2吹扫并且冷却到低于环境温度，随后一次性添加呈固体状的2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2.0当量)。然后一次性添加呈固体状的雷帕霉素(1.0当量)。搅拌反应物，并且在消耗雷帕霉素后，用DCM稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物混合物通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
单体6.32(R)-羟基-26-O-(丙-2-炔-1-基)肟雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003351
向干燥的反应烧瓶中添加32(R)-羟基雷帕霉素(2.74g，2.99mmol，1.0当量)和3-(氨氧基)丙-1-炔盐酸盐(1.608g，14.95mmol，5.0当量)，接着添加吡啶(13.9mL，172mmol，57.5当量)。在1分钟内逐滴添加二恶烷中的4M HCl(7.48mL，29.9mmol，10当量)，并且然后将反应物加热到50℃。反应混合物到达50℃后，添加MeOH(3.5mL，86mmol，29当量)，并且将溶液搅拌72h。将反应混合物减压浓缩到约5mL的总体积，随后逐滴添加到H2O(50mL)中。从溶液中沉淀出固体，并且然后倾析混合物以去除水层，并且将剩余的物质用H2O(25mL)洗涤。将粗固体溶解在EtOAc(50mL)中，并且用1M HCl(25mL)、饱和NaHCO3(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相减压浓缩以提供黄色泡沫。通过硅胶色谱法(0→60％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色泡沫状的产物(1.49g，45％产率，E/Z异构体的混合物)。LCMS(ESI)m/z：C54H84N2O13的[M+H]计算值：969.61；实测值969.8。
单体7.32(R)-羟基-26-O-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)肟雷帕霉素的合成。
在1分钟内向32(R)-羟基雷帕霉素(1.0当量)和O-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)羟胺盐酸盐(5.0当量)在吡啶中的溶液中逐滴添加在1,4-二恶烷中的HCl(7.0当量)。将反应混合物在50℃下加热。在反应过程期间，在反应物冷却到室温后，添加额外的O-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)羟胺盐酸盐(1.0当量)和1,4-二恶烷中的HCl(5.0当量)。将反应混合物再次在50℃下加热并且搅拌，直到消耗32(R)-羟基雷帕霉素。然后将反应混合物逐滴添加到H2O中并且冷却到0℃。滤出所得固体，用H2O洗涤，并且通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
单体8.28(R)-O-(5-己炔基)雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003362
合成首先由C40-O-TBDMS保护的雷帕霉素与三氟甲磺酸己-5-炔-1-基酯和DIPEA进行烷基化，并且然后酸性条件下用乙酸/THF/H2O溶液脱硅烷化来进行。
关于制备C40-O-TBDMS保护的雷帕霉素的参考文献：Abel,M.；Szweda,R.；Trepanier,D.；Yatscoff,R.W.；Foster,R.T.2004.《雷帕霉素碳水化合物衍生物(Rapamycin carbohydrate derivatives)》.WO 2004/101583.IsotechnicaInternational Inc.，所述专利以全文引用的方式并入。
单体9.40(R)-O-(3-(2-乙炔基嘧啶-5-基)丙基)雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003371
向干燥的反应容器中添加三氟甲磺酸3-(2-乙炔基嘧啶-5-基)丙酯(4.0当量)，接着添加无水DCM。将混合物用N2吹扫并且冷却到低于环境温度，随后一次性添加呈固体状的2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2.0当量)。然后一次性添加呈固体状的雷帕霉素(1.0当量)。搅拌反应物，并且在消耗雷帕霉素后，用DCM稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩到干燥。将粗产物混合物通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
单体10.32(R)-羟基26-O-(对乙炔基苄基)肟雷帕霉素的合成。
步骤1：2-[(4-乙炔基苄基)氧基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成
在5分钟内用DIAD(2.35mL，11.9mmol，1.05当量)逐滴处理0℃下的N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.94g，11.9mmol，1.05当量)、三苯膦(3.12g，11.9mmol，1.05当量)和(4-乙炔基苯基)甲醇(1.50g，11.3mmol，1.0当量)在THF(28.2mL)中的混合物。反应混合物变为黄色并且在添加过程中变得均匀。将黄色反应混合物搅拌5分钟，随后升温到室温。随着反应的进行，形成沉淀物。搅拌隔夜后，HPLC指示起始物质已被消耗。过滤浆液，并且将所得浅黄色固体用MTBE洗涤两次。将滤液浓缩成固体，将所述固体用MTBE湿磨。滤出固体，并且再次用MTBE洗涤。将合并的固体减压干燥，得到呈黄色固体状的产物(2.66g)，其纯度足以用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z：C17H11NO3的[M+Na]计算值：300.06；实测值300.0。
步骤2：1-[(氨氧基)甲基]-4-乙炔基苯盐酸盐的合成
在室温下用N-甲基肼(0.510mL，9.59mmol，1.0当量)处理2-[(4-乙炔基苄基)氧基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(2.66g，9.59mmol，1.0当量)在DCM(25.0mL)中的浆液。反应混合物变成深黄色并且仍是浆液。30分钟后，HPLC指示起始物质已被消耗，并且存在新产物。使混合物冷却到0℃，搅拌10分钟，并且将固体过滤，并且将滤饼用冷DCM洗涤。将滤液浓缩并且用MTBE稀释。将形成的任何固体过滤并且用MTBE洗涤。用乙醚中的2.0M HCl(4.80mL，9.59mmol)逐滴处理合并的滤液，得到稠的黄色浆液。搅拌5分钟后，将HCl盐过滤，用MTBE洗涤，并且在氮气压机下干燥，得到呈浅黄色固体状的产物，其适用于下一步骤。
步骤3：32(R)-羟基26-O-(对乙炔基苄基)肟雷帕霉素的合成
将32(R)-羟基雷帕霉素(930.0mg，1.015mmol，1.0当量)在吡啶(4.7mL)中的溶液用1-[(氨氧基)甲基]-4-乙炔基苯盐酸盐(745.6mg，4.060mmol，4.0当量)处理，接着用吡啶盐酸盐(1.173g，10.15mmol，10.0当量)一次性处理。将反应混合物加热到45℃，持续48h，这时HPLC指示起始物质已被消耗。将混合物逐滴添加到H2O(50mL)中，得到胶状混合物。将混合物用EtOAc(3×25mL)萃取，并且将合并的有机相用25mL份的1M HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。溶液经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。将残余物吸收到C18硅胶上，并且通过反相闪式(combiflash)色谱法纯化(150g RP柱，用含0.1％甲酸的MeCN/H2O洗脱，两种溶剂均在冰浴中冷却)，产生呈黄色油状的产物，所述产物是E/Z异构体的混合物。将产物吸收在95％MeCN水溶液中并且冻干，得到灰白色固体。LCMS(ESI)m/z：C60H88N2O13的[M+H]计算值：1045.64；实测值1045.5。
单体11.40(S)-N-炔丙基氨基甲酸酯雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003391
含炔烃的单体可以由先前报道的雷帕霉素C40-表胺通过与氯甲酸炔丙酯反应来制备，如上所示。
关于制备雷帕霉素C40-表胺的参考文献：Or,Y.S.；Luly,J.R.；Wagner,R.1996.《大环内酯类免疫调节剂(Macrolide Immunomodulators)》.US 5,527,907.雅培公司(Abbott Laboratories)，所述专利以全文引用的方式并入。
单体12.32(R)-甲氧基26-O-(对乙炔基苄基)肟雷帕霉素的合成。
向32(R)-甲氧基雷帕霉素在吡啶中的溶液中添加1-[(氨氧基)甲基]-4-乙炔基苯盐酸盐，接着一次性添加固体吡啶盐酸盐。将反应混合物在45℃下加热，直到如由HPLC分析指示起始物质被消耗。将混合物逐滴添加到H2O中，得到胶状混合物。将混合物用三份EtOAc萃取，并且将合并的有机相用1M HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。溶液经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。将残余物吸收到C18硅胶上，并且通过反相闪式色谱法纯化，得到产物。
单体13.40-O-炔丙基磺酰胺氨基甲酸酯雷帕霉素的合成。
单体可以由先前描述的氯磺酰胺制备，如上所示。
关于氯磺酰胺衍生物的形成和反应的参考文献：Sun,C.L.；Li,X.2009.《作为抗癌剂的雷帕霉素类似物(Rapamycin analogs as anti-cancer agents)》.WO 2009/131631.Poinard Pharmaceuticals Inc.，所述专利以全文引用的方式并入。
单体14.
Figure BDA0002306547890003402
步骤1：1-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)戊-4-炔-1-酮的合成
将叔丁醇钾(411mg，3.67mmol，1.2当量)溶解在MeOH(15mL)中，并且然后添加2-(哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶(1g，3.06mmol，1当量)，以使盐游离碱。反应物搅拌15分钟，并且然后浓缩成黄色固体。将固体和4-戊炔酸(329mg，3.36mmol，1.1当量)溶解在DMF(15.3mL)中。然后添加DIPEA(2.65mL，15.3mmol，5当量)并且使反应物冷却到0℃。接下来添加叠氮磷酸二苯酯(924mg，3.36mmol，1.1当量)。反应物在0℃下搅拌1h。将反应物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩，得到呈白色固体状的产物(1.6g，83％产率)。LCMS(ESI)m/z：C19H27BN4O3的[M+H]计算值：371.23；实测值371.1。
步骤2：1-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(三甲基硅烷基)戊-4-炔-1-酮的合成
将三氟甲磺酸锌(3.52g，9.71mmol，2.4当量)放入小瓶中，并且放置在氮气气球下。接下来添加DCM(8.10mL)，接着添加三乙胺(2.24mL，16.2mmol，4当量)。将反应物在30℃下加热30分钟。然后将1-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)戊-4-炔-1-酮(1.5g，4.05mmol，1当量)溶解在DCM(8.10mL)中，并且添加到反应物中。反应物搅拌1h，并且然后添加氯三甲基硅烷(2.04mL，16.2mmol，4当量)。将反应物在30℃下搅拌2h。将反应物用DCM稀释，用NH4Cl、Na2CO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩，得到呈橙色固体状的产物(1.2g，66％产率)。LCMS(ESI)m/z：C22H35BN4O3Si的[M+H]计算值：443.26；实测值443.2。
步骤3：将取代的嘧啶基哌嗪偶联到中间体2。
将中间体2(0.35g，0.3120mmol，1当量)和1-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(三甲基硅烷基)戊-4-炔-1-酮(172mg，0.3899mmol，1.25当量)溶解在二恶烷(3.11mL)中。接下来添加XPhos Pd G2(98.1mg，0.1248mmol，0.4当量)和氧化银(I)(216mg，0.936mmol，3当量)。将反应物加热到60℃，持续24h。减压浓缩反应物，并且将粗反应混合物通过硅胶色谱法(0→10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色固体状的产物(0.425g，100％产率)。LCMS(ESI)m/z：C75H106N8O13Si的[M+H]计算值：1355.77；实测值1355.8。
步骤4：脱硅烷基化
向塑料小瓶中的雷帕霉素TMS炔烃(0.425g，0.3137mmol，1当量)在THF(3.13mL)中的溶液中添加吡啶(2.09mL)。使反应物在冰浴中冷却到0℃。接下来添加HF-吡啶(70:30)(731μL，28.2mmol，90当量)。反应物在0℃下搅拌10分钟，并且然后在室温下搅拌4h。将反应物滴入冷却(0℃)NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取，用NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(0→10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色固体状的产物(0.21g，52％产率)。LCMS(ESI)m/z：C72H98N8O13的[M+H]计算值：1283.73；实测值1283.7。
单体15.40(S)-N2-炔丙基-硫二氨基雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003421
在干燥反应容器中制备40(S)-叠氮基雷帕霉素(1.0当量)和三苯膦(1.0当量)在THF和H2O中的溶液。加热反应物，直到如通过LCMS和/或TLC分析确定消耗叠氮基-雷帕霉素。然后使反应物冷却到室温，并且减压浓缩。然后将反应混合物悬浮在无水MeCN中，并且向这一悬浮液中添加3-甲基-1-(N-(丙-2-炔-1-基)氨磺酰基)-1H-咪唑-3-鎓三氟甲磺酸盐(1.5当量)和三乙胺(5.0当量)。加热反应物直到起始物质被消耗，并且然后冷却到室温，用H2O和EtOAc稀释。将反应混合物转移到分液漏斗中，并且将有机层用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并且然后通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
单体16.
Figure BDA0002306547890003431
步骤1：2-(4-(丁-3-炔-1-基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶的合成
将2-(哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶(1.6g，4.90mmol，1.0当量)和三乙胺(2.72mL，19.6mmol，4.0当量)在DCM(24.5mL)中的溶液在0℃下搅拌15分钟。然后将丁-3-炔-1-磺酰氯(640μL，5.88mmol，1.2当量)逐滴添加到反应物中。使反应升温到室温，并且搅拌18h。将反应物用DCM稀释，用H2O洗涤，并且然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(0→50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的产物(0.768g，39％产率)。LCMS(ESI)m/z：C18H27BN4O4S的[M+H]计算值：407.19；实测值407.1。
步骤2：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)-2-(4-((4-(三甲基硅烷基)丁-3-炔-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶的合成
将三氟甲磺酸锌(1.38g，3.81mmol，24.0当量)和三乙胺(885μL，6.36mmol，4.0当量)在DCM(3.18mL)中的混合物在30℃下搅拌30分钟。将2-(4-(丁-3-炔-1-基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶(0.650g，1.59mmol，1.0当量)在DCM(3.18mL)中的溶液添加到反应物中。将反应物在30℃下搅拌1h，并且然后添加氯三甲基硅烷(806μL，6.36mmol，4.0当量)。将反应混合物在30℃下再搅拌6h，这时将反应物用DCM稀释，用NH4Cl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(0→50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的产物(0.433g，57％产率)。LCMS(ESI)m/z：C21H35BN4O4SSi的[M+H]计算值：479.23；实测值479.2。
步骤3：将取代的嘧啶基哌嗪偶联到中间体2。
将中间体2(0.35g，0.3120mmol，1当量)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(4-((4-(三甲基硅烷基)丁-3-炔-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶(186mg，0.3899mmol，1.25当量)溶解在二恶烷(3.11mL)中。接下来添加XPhos Pd G2(98.1mg，0.1248mmol，0.4当量)和氧化银(I)(216mg，0.936mmol，3当量)。将反应物在60℃下加热24h。减压浓缩反应物，并且将粗反应混合物通过硅胶色谱法(0→10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色固体状的产物(0.64g，100％产率)。LCMS(ESI)m/z：C74H106N8O14SSi的[M+H]计算值：1391.74；实测值1391.6。
步骤4：脱硅烷基化
向塑料小瓶中的雷帕霉素TMS炔烃(0.64g，0.4601mmol，1当量)在THF(4.60mL)中的溶液中添加吡啶(3.06mL)。使反应物在冰浴中冷却到0℃。接下来添加HF-吡啶(70:30)(1.07mL，41.4mmol，90当量)。反应物在0℃下搅拌10分钟，并且然后在室温下搅拌4h。将反应物滴入冷却(0℃)NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取，用NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(0→10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色固体状的产物(0.256g，42％产率)。LCMS(ESI)m/z：C71H98N8O14S的[M+H]计算值：1319.70；实测值1319.6。
单体17.40(S)-O-(5-庚炔基)雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003451
含炔烃的单体可以由先前报道的雷帕霉素C40三氟甲磺酸盐衍生物制备，如上所示。
关于三氟甲磺酸盐的形成和由醇置换的参考文献：1)Or,Y.S.；Luly,J.R.；Wagner,R.1996.《大环内酯类免疫调节剂》.US 5,527,907.雅培公司.2)Rane,D.S.；Vyas,R.G.2012.《具有抗增殖特性的42-O-(杂烷氧基烷基)雷帕霉素化合物的制备方法(Processfor preparation of 42-O-(heteroalkoxyalkyl)rapamycin compoundswith anti-proliferative properties)》.WO 2012/017449.美泺生命科学私人有限公司(Meril LifeSciences PVT.LTD)，所述专利以全文引用的方式并入。
单体18.
Figure BDA0002306547890003452
步骤1：将取代的嘧啶基哌嗪偶联到中间体1。
将中间体1(0.4g，0.3698mmol，1当量)和1-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(三甲基硅烷基)戊-4-炔-1-酮(204mg，0.462mmol，1.25当量)溶解在二恶烷(3.69mL)中。接下来添加XPhos Pd G2(116mg，0.1479mmol，0.4当量)和氧化银(I)(254mg，1.10mmol，3当量)。将反应物加热到60℃，持续24h。减压浓缩反应物，并且将粗反应混合物通过硅胶色谱法(0→10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色固体状的产物(0.377g，77％产率)。LCMS(ESI)m/z：C74H107N5O14Si的[M+H]计算值：1318.77；实测值1318.6。
步骤2：脱硅烷基化
向塑料小瓶中雷帕霉素TMS炔烃(0.377g，0.2860mmol，1当量)溶解在THF(2.85mL)中的溶液中添加吡啶(1.90mL)。使反应物在冰浴中冷却到0℃。接下来添加HF-吡啶(70:30)(667μL，25.7mmol，90当量)。反应物在0℃下搅拌10分钟，并且然后在室温下搅拌4h。将反应物滴入冷却(0℃)NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取，用NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(0→10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色固体状的产物(0.377g，77中产率)。LCMS(ESI)m/z：C71H99N5O14的[M+H]计算值：1246.73；实测值1246.7。
单体19.40-O-(3-(2-炔丙氧基)嘧啶-5基)雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003461
步骤1：
向中间体1(1.0当量)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)-2-((3-(三甲基硅烷基)丙-2-炔-1-基)氧基)嘧啶(3.0当量)在二恶烷中的溶液中添加Ag2O(9.0当量)和XPhos Pd G2(40mol％)。将反应物加盖并且在60℃下加热，直到如通过LCMS和/或TLC分析确定芳基溴完全消耗。然后使反应物冷却到室温，经硅藻土过滤，并且减压浓缩。随后将粗产物混合物通过硅胶色谱法纯化，得到硅烷基化单体。
步骤2：
将来自第一反应的产物溶解在THF和吡啶中。在0℃下向这一溶液中逐滴添加70％HF-吡啶。将反应混合物在0℃下搅拌，并且然后升温到室温。将反应物在室温下搅拌，并且在LCMS分析显示起始物质消耗之后，使反应混合物冷却到0℃，并且缓慢倒入冰冷的饱和NaHCO3水溶液中。将这一水层用EtOAc萃取，并且有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。纯化这一粗产物混合物，得到产物。
单体20.
Figure BDA0002306547890003471
步骤1：
向中间体2(1.0当量)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)-2-((3-(三甲基硅烷基)丙-2-炔-1-基)氧基)嘧啶(3.0当量)在二恶烷中的溶液中添加Ag2O(9.0当量)和XPhos Pd G2(40mol％)。将反应物加盖并且在60℃下加热，直到如通过LCMS和/或TLC分析确定芳基溴完全消耗。然后使反应物冷却到室温，经硅藻土过滤，并且减压浓缩。随后将粗产物混合物通过硅胶色谱法纯化，得到硅烷基化单体。
步骤2：
将来自第一反应的产物溶解在THF和吡啶中。在0℃下向这一溶液中逐滴添加70％HF-吡啶。将反应混合物在0℃下搅拌，并且然后升温到室温。将反应物在室温下搅拌，并且在LCMS分析显示起始物质消耗之后，使反应混合物冷却到0℃，并且缓慢倒入冰冷的饱和NaHCO3水溶液中。将这一水层用EtOAc萃取，并且有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。纯化这一粗产物混合物，得到产物。
单体21.
Figure BDA0002306547890003481
步骤1：
向中间体2(1.0当量)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)-N-(3-(三甲基硅烷基)丙-2-炔-1-基)嘧啶-2-胺(3.0当量)在二恶烷中的溶液中添加Ag2O(9.0当量)和XPhos Pd G2(40mol％)。将反应物加盖并且加热到60℃，直到如通过LCMS和/或TLC分析确定芳基溴完全消耗。然后使反应物冷却到室温，经硅藻土过滤，并且减压浓缩。随后将粗产物混合物通过硅胶色谱法纯化，得到硅烷基化单体。
步骤2：
将来自第一反应的产物溶解在THF和吡啶中。在0℃下向这一溶液中逐滴添加70％HF-吡啶。将反应混合物在0℃下搅拌，并且然后升温到室温。将反应物在室温下搅拌，并且在LCMS分析显示起始物质消耗之后，使反应混合物冷却到0℃，并且缓慢倒入冰冷的饱和NaHCO3水溶液中。将这一水层用EtOAc萃取，并且有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。纯化所得混合物，得到产物。
单体22.40-O-(3-(2-(4-(丁-3-炔-1-基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苄基)雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003491
步骤1：将取代的嘧啶基哌嗪偶联到中间体1。
将中间体1(0.35g，0.3226mmol，1.0当量)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)-2-(4-((4-(三甲基硅烷基)丁-3-炔-1-基)磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶(192mg，0.403mmol，1.25当量)装入反应烧瓶中，并且溶解在二恶烷(3.22mL)中。然后将XPhosPd G2(101mg，0.129mmol，0.4当量)和氧化银(I)(224mg，0.968mmol，3.0当量)装入反应物中，然后将反应物在60℃下加热24h。减压浓缩反应物，并且将粗反应混合物通过硅胶色谱法(0→10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色固体状的产物(0.5g，100％产率)。LCMS(ESI)m/z：C73H107N5O15SSi的[M+H]计算值：1354.73；实测值1354.7。
步骤2：脱硅烷基化
在0℃下向雷帕霉素TMS炔烃(0.5g，0.369mmol)在THF(3.69mL)和吡啶(2.46mL)中的溶液中添加HF-吡啶(70:30)(861μL，33.2mmol)。将反应物在0℃下搅拌10分钟，并且然后在室温下搅拌4h。将反应物滴入冷却(0℃)NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取，用NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(0→10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色固体状的产物(0.25g，53％产率)。LCMS(ESI)m/z：C70H99N5O15S的[M+H]计算值：1282.69；实测值1282.6。
单体23.40(S)-(1-(5-(3-(1,2,3-三唑-5-基)苯基)-2-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)嘧啶雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003501
步骤1：将取代的嘧啶基哌嗪偶联到中间体2。
将中间体2(0.4g，0.358mmol，1.0当量)和TMS-2-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶(178mg，0.447mmol，1.25当量)溶解在二恶烷(3.57mL)中。接下来添加氧化银(I)(247mg，1.07mmol，3.0当量)和XPhosPd G2(112mg，0.143mmol，0.4当量)。将反应物在60℃下加热24h。将反应物用EtOAc稀释，用NH4Cl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩成泡沫。将泡沫通过硅胶色谱法(0→5％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色固体状的粗产物(0.4g，86％产率)。LCMS(ESI)m/z：C73H104N8O12Si的[M+H]计算值：1313.76；实测值1313.9。
步骤2：脱硅烷基化
将雷帕霉素TMS炔烃(0.350g，0.266mmol，1.0当量)溶解在塑料小瓶中的THF(2.65mL)和吡啶(1.77mL)中。使反应物在冰浴中冷却到0℃。接下来添加HF-吡啶(70:30)(412μL，15.9mmol，60.0当量)。将反应在0℃下搅拌10分钟，并且然后在室温下搅拌5h。将反应物滴入冷却(0℃)NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取，用NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩成油。将油通过硅胶色谱法(0→10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色固体状的产物(0.292g，88％产率)。LCMS(ESI)m/z：C70H96N8O12的[M+H]计算值：1241.72；实测值1241.7。
单体24.40-O-(3-(2-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苄基)雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003511
步骤1：2-(哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶盐酸盐的合成
向4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g，5.12mmol，1当量)在二恶烷(8.73mL)中的溶液中添加HCl(4M，在二恶烷中)(12.8mL，51.2mmol，10当量)。反应物在室温下搅拌2h并且浓缩成固体。将粗物质悬浮于DCM中，并且减压浓缩两次，并且然后减压干燥18h，得到呈黄色固体状的产物(1.7g，100％产率)。LCMS(ESI)m/z：C14H23BN4O2的[M+H]计算值：291.19；实测值291.1。
步骤2：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)-2-(4-(3-(三甲基硅烷基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)嘧啶的合成
将叔丁醇钾(452mg，4.03mmol，1.2当量)溶解在MeOH(10mL)中，并且然后添加2-(哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶(1.1g，3.36mmol，1当量)。反应物在室温下搅拌15分钟，并且然后浓缩成黄色固体。将黄色固体和3-(三甲基硅烷基)炔丙基溴(602μL，3.69mmol，1.1当量)悬浮于MeCN(13.4mL)中。接下来添加碳酸钾(649mg，4.70mmol，1.4当量)。将反应物在室温下搅拌24h。将反应物用EtOAc稀释，用NH4Cl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩成泡沫。将泡沫通过硅胶色谱法(0→50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的产物(0.350g，25％产率)。LCMS(ESI)m/z：C20H33BN4O2Si的[M+H]计算值：401.25；实测值401.1。
步骤3：将取代的嘧啶基哌嗪偶联到中间体1。
将中间体1(0.37g，0.3419mmol，1当量)和TMS-2-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶(171mg，0.4273mmol，1.25当量)溶解在二恶烷(3.41mL)中。接下来添加氧化银(I)(236mg，1.02mmol，3当量)和XPhosPd G2(107mg，0.1367mmol，0.4当量)。将反应物加热到60℃，持续24h。将反应物用EtOAc稀释，用NH4Cl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩成泡沫。将泡沫通过硅胶色谱法(0→5％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色固体状的产物(0.230g，50％产率)。LCMS(ESI)m/z：C72H105N5O13Si的[M+H]计算值：1276.75；实测值1276.6。
步骤4：脱硅烷基化
将雷帕霉素TMS炔烃(0.232g，0.182mmol，1当量)溶解在塑料小瓶中的THF和吡啶(606μL)中。使反应物在冰浴中冷却到0℃。接下来添加HF-吡啶(70:30)(282μL，10.9mmol，60当量)。将反应物在0℃下搅拌10分钟，并且然后在室温下搅拌3h。将反应物滴入冷却(0℃)NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取，用NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩成油。将油通过硅胶色谱法(0→10％DCM/MeOH)纯化，得到呈黄色固体状的产物(0.130g，60％粗产率)。LCMS(ESI)m/z：C69H97N5O13的[M+Na]计算值：1226.70；实测值1226.7。
单体25.16(S)-呋喃基-40-O-(5-己炔基)雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003531
在0℃下向搅拌的新鲜纯化三氟甲磺酸己-5-炔-1-基酯(0.969g，4.21mmol，4.0当量)在DCM(4mL)中的溶液中一次性添加固体2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(0.432g，2.10mmol，2.0当量)。将浅黄色混合物搅拌5分钟，随后一次性添加固体16(S)-呋喃基雷帕霉素(1.00g，1.05mmol，1.0当量)。然后使黄色反应混合物升温到室温隔夜。18h后，将溶液用DCM稀释并且用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥，并且在压力下浓缩。通过硅胶色谱法(0→45％EtOAc/己烷)纯化提供呈白色泡沫状的期望的产物(0.10g，9％产率)。LCMS(ESI)m/z：C60H87NO13的[M+Na]计算值：1052.61；实测值1052.6。
单体26.16(S)-氨基甲酸甲酯-40-O-(5-己炔基)的雷帕霉素合成。
向0℃下的搅拌的新鲜纯化三氟甲磺酸己-5-炔-1-基酯(0.416g，1.81mmol，4.0当量)在2.0mL DCM中的溶液中一次性添加固体2,6-二叔丁基-4-甲基-甲基吡啶(0.278g，1.35mmol，3.0当量)。将浅黄色混合物搅拌5分钟，随后一次性添加固体16(S)-氨基甲酸甲酯雷帕霉素(0.425g，0.444mmol，1.0当量)。然后使黄色反应混合物升温到室温。18h后，将反应混合物用EtOAc稀释并且通过硅藻土过滤。将滤液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥，并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(0→30％丙酮/己烷)纯化提供呈白色泡沫状的期望的产物(0.12g，26％产率)。LCMS(ESI)m/z：C58H88N2O14的[M+Na]计算值：1059.61；实测值1059.5。
单体27和28
Figure BDA0002306547890003541
步骤1：
向干燥的反应烧瓶中添加C16修饰的雷帕霉素(1.0当量)，接着添加庚烷和DCM。将3-溴苄基溴(8.0当量)和氧化银(I)(12.0当量)添加到溶液中，并且将反应烧瓶加盖并且加热，直到如通过LCMS分析确定完全消耗C16修饰的雷帕霉素。然后使反应物冷却到室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，并且减压浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化，得到步骤1的产物。
步骤2：
将步骤1的产物(1.0当量)溶解在二恶烷中。向这一溶液中添加硼酸频哪醇酯底物(3.0当量)，接着添加Ag2O(9.0当量)和XPhos Pd G2(40mol％)。将反应加盖并且加热，直到消耗基于雷帕霉素的起始物质。这时，使反应混合物冷却到室温，经硅藻土过滤，并且减压浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化，得到步骤2的产物。
步骤3：
将步骤2的产物(1.0当量)溶解在THF和吡啶中，并且冷却到0℃。将70％HF-吡啶逐滴添加反应物中。完全添加后，将反应物在0℃下搅拌，并且然后在室温下搅拌。如通过LCMS分析确定反应完成后，使反应物冷却到0℃并且缓慢倒入冰冷的饱和NaHCO3水溶液中。将这一水层用EtOAc萃取，并且有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。纯化这一粗产物混合物，得到产物。
单体29.40-O-(3-(2-(3-(羟甲基)-4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苄基)雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003551
步骤1：2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
向2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5g，23.1mmol，1.0当量)在DCM(12.8mL)中的溶液中添加叔丁基(氯)二苯基硅烷(7.61g，27.7mmol，1.2当量)和咪唑(3.45g，50.8mmol，2.2当量)。反应物在室温下搅拌18h。将反应直接加载到硅胶柱上，并且通过正相色谱法(0→10％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体状的产物(10g，95％产率)。LCMS(ESI)m/z：C26H38N2O3Si的[M+H]计算值：455.27；实测值455.2。
步骤2：4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
将2,5-二溴嘧啶(4.32g，18.2mmol，1.0当量)和2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10g，21.9mmol，1.2当量)溶解在MeCN(91.0mL)中。接下来添加碳酸钾(5.04g，36.5mmol，2.0当量)。将反应物在75℃下加热4h。然后将反应物过滤并且减压浓缩成白色泡沫。将泡沫通过硅胶色谱法(0→5％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的产物(10.2g，92％产率)。LCMS(ESI)m/z：C30H39BrN4O3Si的[M+H]计算值：611.20；实测值611.0。
步骤3：2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
在4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.2g，13.4mmol，1.0当量)和双(频哪醇)二硼(5.07g，20.0mmol，1.5当量)在二恶烷(107mL)中的溶液中添加乙酸钾(3.93g，40.1mmol，3.0当量)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.88g，2.68mmol，0.2当量)。将反应物加热到80℃，持续6h。将反应物用EtOAc稀释，用NH4Cl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(0→30％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的产物(7.6g，69％产率)。LCMS(ESI)m/z：C36H51BN4O5Si的[M+H]计算值：659.38；实测值659.3。
步骤4：2-(3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶盐酸盐的合成
将2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.6g，11.5mmol，1.0当量)溶解在二恶烷(19.6mL)中。接下来添加HCl(4M，在二恶烷中)(28.5mL，114mmol，10.0当量)。反应物搅拌2h，并且然后减压浓缩成固体。将固体悬浮在DCM中，并且减压浓缩两次。然后将固体减压干燥18h，得到呈黄色固体状的产物(8.22g，100％产率)。LCMS(ESI)m/z：C31H43BN4O3Si的[M+H]计算值：559.32；实测值559.2。
步骤5：2-(3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-4-(3-(三甲基硅烷基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶的合成
向叔丁醇钾(123mg，1.10mmol，1.2当量)在MeOH(10mL)中的溶液中添加2-(3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶盐酸盐(1.5g，2.52mmol，1.0当量)。将反应物搅拌15分钟，并且减压浓缩。将随后的游离碱胺和3-(三甲基硅烷基)炔丙基溴(534μL，3.27mmol，1.3当量)悬浮于MeCN(10.0mL)中。向反应物中添加碳酸钾(1.04g，7.56mmol，3.0当量)，并且将混合物在室温下搅拌18h。将反应物过滤，并且将固体用EtOAc洗涤。将滤液浓缩并且通过硅胶色谱法(0→50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的产物(0.77g，46％产率)。LCMS(ESI)m/z：C37H53BN4O3Si2的[M+H]计算值：669.38；实测值669.3。
步骤6：将取代的嘧啶基哌嗪偶联到中间体1。
将中间体1(0.35g，0.323mmol，1当量)和2-(3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-4-(3-(三甲基硅烷基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶(269mg，0.403mmol，1.25当量)溶解在二恶烷(3.22mL)中。接下来添加XPhosPd G2(101mg，0.129mmol，0.4当量)和氧化银(I)(224mg，0.968mmol，3当量)。将反应物加热到60℃，持续24h。将反应物用EtOAc稀释，用NH4Cl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩成泡沫。将泡沫通过硅胶色谱法(0→10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色固体状的产物(0.350g，70％产率)。LCMS(ESI)m/z：C89H125N5O14Si2的[M+H]计算值：1544.88；实测值1544.90。
步骤7：脱硅烷基化
在0℃下向雷帕霉素TMS炔烃(0.5g，0.3235mmol，1当量)在THF(3.23mL)和吡啶(2.15mL)中的溶液中添加HF-吡啶(70:30)(755μL，29.1mmol，90当量)。反应物在0℃下搅拌10分钟，并且然后在室温下搅拌6h。将反应物滴入冷却(0℃)NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取，用NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩成油。将油通过硅胶色谱法(0％→10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色固体状的产物(0.115g，29％产率)。LCMS(ESI)m/z：C70H99N5O14的[M+H]计算值：1234.72；实测值1234.7。
单体30.
Figure BDA0002306547890003581
步骤1：将取代的嘧啶基哌嗪偶联到中间体2。
将中间体2(0.4g，0.3576mmol，1.0当量)和2-(3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-4-(3-(三甲基硅烷基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)嘧啶(298mg，0.447mmol，1.25当量)溶解在二恶烷(3.57mL)中。接下来添加XPhosPd G2(112mg，0.143mmol，0.4当量)和氧化银(I)(247mg，1.07mmol，3.0当量)。将反应物加热到60℃，持续24h。将反应物用EtOAc稀释，用NH4Cl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩成泡沫。将泡沫通过硅胶色谱法(0→5％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色固体状的产物(0.530g，94％产率)。LCMS(ESI)m/z：C90H124N8O13Si2的[M+H]计算值：1581.89；实测值1581.85。
步骤2：脱硅烷基化
将雷帕霉素炔烃(0.55g，0.348mmol，1.0当量)溶解在塑料小瓶中的THF(3.47mL)和吡啶(2.31mL)中。使反应物在冰浴中冷却到0℃。接下来添加HF-吡啶(70:30)(812μL，31.3mmol，90.0当量)。将反应物在0℃下搅拌10分钟，并且然后在室温下搅拌6h。将反应物滴入冷却(0℃)NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取，用NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩成油。将油通过硅胶色谱法(0→10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色固体状的产物(0.530g，94％产率)。LCMS(ESI)m/z：C71H98N8O13的[M+H]计算值：1271.73；实测值1271.6。
单体74、75、31和32
Figure BDA0002306547890003591
步骤1：
向干燥的反应烧瓶中添加C16修饰的雷帕霉素(1.0当量)，接着添加2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2.0当量)和DCM。使反应物冷却到-10℃，并且将三氟甲磺酸酐(1.2当量)逐滴添加到反应物中。搅拌30分钟后，将呈固体状的叠氮化钠(4.8当量)一次性添加到反应物中。雷帕霉素起始物质完全消耗后，将反应用饱和用NaHCO3水溶液缓慢淬灭并且使其升温到室温。将反应混合物转移到分液漏斗中，并且将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化，得到步骤1的产物。
步骤2：
将步骤1的产物(1.0当量)和三苯膦(1.0当量)溶解在THF中。将H2O添加到溶液中。加热反应物，直到如通过LCMS和/或TLC分析确定消耗叠氮基-雷帕霉素。然后使反应物冷却到室温，并且减压浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化，得到步骤2的产物，即取决于起始物质的选择，任一种单体。
步骤3：
然后将步骤2的产物悬浮于无水MeCN中，并且向这一悬浮液中添加氯甲酸炔丙酯(1.5当量)和三乙胺(5.0当量)。将反应物加热并且通过TLC和LCMS监测。反应完成后，将反应物用H2O和EtOAc稀释。将反应混合物转移到分液漏斗中，并且将有机层用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并且然后通过硅胶色谱法纯化，得到产物，即取决于起始物质的选择，任一种单体。
单体33.40-O-(3'-乙炔基-[1,1'-联苯]-3-基)雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003601
合成通过中间体1与三甲基((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)苯基)乙炔基)硅烷进行铃木交叉偶联，接着使用HF-吡啶进行TMS裂解来进行，得到标题单体。
单体34.40(S)-(1-(5-(3'-乙炔基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,3-三唑)雷帕霉素的合成.
Figure BDA0002306547890003611
步骤1：将三甲基((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)苯基)乙炔基)硅烷偶联到中间体2。
向烘箱干燥的反应烧瓶中添加中间体2(0.10g，89.2μmol，1当量)，接着添加二恶烷(900μL)。将三甲基((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)苯基)乙炔基)硅烷(80.1mg，267μmol，3.0当量)、XPhos Pd G2(28.0mg，35.6μmol，0.4当量)和氧化银(I)(185mg，802μmol，9.0当量)依序添加到反应溶液中。将反应混合物加热到60℃，直到如通过LCMS分析确定起始物质完全消耗。使反应混合物冷却到室温，用EtOAc(2mL)稀释，并且通过硅藻土塞过滤。减压浓缩滤液以提供棕色油。通过正相色谱法(0→55％EtOAc/庚烷)纯化提供白色固体(41.9mg，39％产率)。LCMS(ESI)m/z：C70H96N4O12Si的[M+H]计算值：1213.69；实测值1213.7。
步骤2：脱硅烷基化
向塑料小瓶中添加步骤1的产物(30mg，24.7μmol，1当量)、THF(493μL)和吡啶(82μL)。使反应溶液冷却到0℃，并且然后添加HF-吡啶(38.3μL，1.5mmol，1.5当量)。将反应溶液在0℃下搅拌10分钟，并且然后在室温下搅拌，直到如通过LC-MS分析确定起始物质完全消耗。将反应溶液在0℃下倒入NaHCO3饱和溶液中。将所得溶液用EtOAc(3×10mL)萃取，并且将有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且过滤。减压浓缩滤液以提供油。通过正相色谱法(0→60％EtOAc/庚烷)纯化提供白色固体(10.4mg，37％产率)。LCMS(ESI)m/z：C67H88N4O12的[M+H]计算值：1141.65；；实测值发现1141.6。
单体35.40(R)-O-(氨基甲酸炔丙酯)雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003621
将40(R)碳酸4-硝基苯基酯雷帕霉素(2.42g，2.24mmol，1当量)在DCM(77mL)中的溶液冷却到0℃，并且用DCM(9.7mL)中的炔丙胺(0.72mL，11.2mmol，5.0当量)逐滴处理。搅拌反应混合物，并且使其在1h内升温到室温，接着在室温下搅拌，同时通过HPLC监测反应。49h后，将反应物浓缩成黄色粘稠油，将其通过快速色谱法(25→45％EtOAc/DCM)纯化，得到呈无色粘稠油状的产物(1.00g，44％产率)，所述产物减压形成玻璃/硬质泡沫。LCMS(ESI)m/z：C55H82N2O14的[M+H2O]计算值：1012.60；实测值1012.6；m/z：C56H82N2O14的[M+HCO2]计算值：1039.57；实测值1039.8。
单体36和37.
Figure BDA0002306547890003631
步骤1：
向干燥的反应烧瓶中添加C16修饰的雷帕霉素(1.0当量)，接着添加三乙胺(5.0当量)和DCM。使溶液冷却到-78℃，并且一次性添加4-硝基苯基氯甲酸酯(1.5当量)。将反应物在-78℃下搅拌，接着升温到室温。如通过LCMS分析确定反应完成后，将反应物用H2O和DCM稀释。将混合物转移到分液漏斗中，并且将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化，得到步骤1的产物。
步骤2：
将步骤1的产物(1.0当量)溶解在DCM中。将炔丙胺(5.0当量)和吡啶(5.0当量)在DCM中的溶液逐滴添加到反应物中，并且在升温到室温的同时搅拌反应混合物。如通过LCMS和TLC分析确定雷帕霉素起始物质消耗后，将反应物减压浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化，得到步骤2的产物。
单体38.32-O-(丙-2-炔-1-基)肟雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003641
在室温下向雷帕霉素(200.0mg，0.219mmol，1当量)在MeOH(5.00mL)中的溶液中依序添加乙酸钠(0.0718g，0.875mmol)和3-(氨氧基)丙-1-炔盐酸盐(0.0941g，0.875mmol，4.0当量)。将反应物在室温下搅拌72h。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并且用20mL份的H2O和盐水洗涤。溶液经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过闪式色谱法(0→80％EtOAc/hex)纯化所得残余物，得到Z异构体，接着是E异构体，其均为无色油。将两种产物分别吸收在95％MeCN水溶液中，并且冻干成白色粉末。Z异构体：LCMS(ESI)m/z：C54H82N2O13Na的[M+Na]计算值：989.57；实测值989.5。E异构体：LCMS(ESI)m/z：C54H82N2O13的[M+Na]计算值：989.57；实测值989.5。
单体39.
Figure BDA0002306547890003642
通过在TFA存在下，使雷帕霉素与氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯反应来进行单体的制备。
单体40.28-氨基甲酸炔丙酯雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003651
通过在吡啶存在下与炔丙胺反应，由已知的雷帕霉素的C28-对硝基苯基碳酸酯进行单体的制备。
关于制备C28-对硝基苯基碳酸酯中间体的参考文献：Abel,M.；Szweda,R.；Trepanier,D.；Yatscoff,R.W.；Foster,R.T.2007.《雷帕霉素碳水化合物衍生物》.美国专利7,160,867，所述专利以全文引用的方式并入。
单体41.40(S)-(1-(5-(3-乙炔基苯基)-1,2,3-三唑))雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003652
向烘箱干燥的反应烧瓶中，添加氯(五甲基环戊二烯基)(环辛二烯)钌(II)(37.0mg，0.0975mmol，0.46当量)，接着添加甲苯(2.35mL)。用N2吹扫混合物，随后添加40(S)-叠氮基雷帕霉素(0.200g，0.212mmol，1.0当量)，并且然后添加1,3-二乙炔基苯(0.0534g，0.424mmol，2.0当量)。将烧瓶用N2吹扫并且在60℃下搅拌隔夜。搅拌15h后，将反应混合物浓缩成深棕色残余物。通过硅胶色谱法(10→60％EtOAc/己烷)纯化，得到呈灰色残余物状的产物(0.077g，34％产率)。LCMS(ESI)m/z：C61H84N4O12的[M+H]计算值：1065.62；实测值1065.6。
单体42.16(S)-(2,4,6-三甲氧基苯基)40(R)-O-(1-己炔基)雷帕霉素的合成
Figure BDA0002306547890003661
向-40℃下搅拌的16(S)-(2,4,6-三甲氧基苯基)雷帕霉素(0.090g，0.0856mmol，1当量)在氯仿(0.34mL)中的溶液中添加DIPEA(0.745mL，4.28mmol，50当量)，接着添加三氟甲磺酸己-5-炔-1-基酯(0.200g，0.868mmol，10.1当量)。在-40℃下15分钟后，将溶液升温到室温，并且然后加热到60℃，持续18h。使反应物冷却到室温，并且用H2O(20mL)和EtOAc(15mL)稀释。分离各层，并且将水层用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，以提供红色油。将粗物质通过硅胶色谱法(0→60％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的产物(0.041g，43％产率)。LCMS(ESI)m/z：C65H95NO15的[M+H]计算值：1130.68；实测值1130.7。
单体43.32(R)-乙氧基-26-O-(丙-2-炔-1-基)肟雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003671
步骤1：32(R)-乙氧基-28,40-双三乙基硅烷基雷帕霉素的合成
用N,N,N',N'-四甲基-1,8-萘二胺(1.85g，8.63mmol，12.8当量)以及新鲜干燥的
Figure BDA0002306547890003672
分子筛处理32-羟基-28,40-双三乙基硅烷基雷帕霉素(773mg，0.675mmol，1.0当量)在氯仿(19mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，并且在室温下用四氟硼酸三乙基氧鎓(1.51g，7.95mmol，11.8当量)一次性处理。将反应混合物搅拌3h，这时将反应混合物用DCM稀释并且通过硅藻土过滤，用额外DCM洗涤滤垫。将合并的滤液用1M HCl洗涤两次，用饱和NaHCO3溶液洗涤一次，并且经Na2SO4干燥。将溶液过滤并且浓缩成残余物。将粗残余物用MTBE处理，并且过滤以去除极性不溶物质。将滤液浓缩并且通过硅胶色谱法(5→25％EtOAc/hex)纯化，得到呈泡沫状的产物(516mg，65％产率)。LCMS(ESI)m/z：C65H113NO13Si2的[M+Na]计算值1194.77；实测值1194.6。
步骤2：32(R)-乙氧基雷帕霉素的合成
将32(R)-乙氧基-28,40-双三乙基硅烷基雷帕霉素(131mg，0.112mmol，1.0当量)溶解在THF(1.3mL)中，冷却到0℃，并且用吡啶(271μL，3.35mmol，3.4当量)处理，接着用HF-吡啶(51μL，1.8mmol，1.8当量)处理。将反应烧瓶加盖并且在冰箱中储存3天，这时将反应混合物倒入20mL冷的饱和NaHCO3溶液中，并且将水层用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用1M HCl(2×20mL)、饱和NaHCO3溶液(20mL)和盐水洗涤。溶液经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物吸收在MeOH(1.5mL)中，并且逐滴添加到H2O(20mL)中，将产物烧瓶用额外的MeOH(0.5mL)冲洗，MeOH逐滴添加到浆液中。将固体通过玻璃料过滤，并且用额外的H2O洗涤，以提供呈白色粉末状的产物(53mg，51％产率)。LCMS(ESI)m/z：C53H85NO13的[M+Na]计算值：966.59；实测值966.5。
步骤3：32(R)-乙氧基-26-O-(丙-2-炔-1-基)肟雷帕霉素的合成
向32(R)-乙氧基雷帕霉素(1.49g，1.53mmol，1.0当量)和3-(氨氧基)丙-1-炔盐酸盐(849mg，7.89mmol，5.2当量)在吡啶(7.5mL)中的溶液中逐滴添加1,4-二恶烷中的4M HCl(2.76mL，11.04mmol，7.2当量)。然后将反应混合物加热到50℃，持续3天。使混合物冷却到环境温度，并且然后逐滴添加到H2O中。将所得固体过滤，用H2O洗涤并且吸收在EtOAc中。将有机层依序用1M HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩成稠的粘性油。将油通过硅胶色谱法(2:3→4:1EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体状的期望的产物(640mg，42％产率，E/Z异构体的混合物)。LCMS(ESI)m/z：C56H88N2O13的[M+Na]计算值：1019.62；实测值1019.8。
单体44.32(R)-甲氧基40(R)-O-(1-己炔基)雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003681
使三氟甲磺酸己-5-炔-1-基酯(2.12g，9.20mmol，4.0当量)在DCM(7.6mL)中的溶液冷却到0℃，并且用2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(1.89g，9.20mmol，4.0当量)一次性处理。搅拌5分钟后，将反应混合物用32(R)-甲氧基雷帕霉素(2.14g，2.30mmol，1.0当量)一次性处理。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，接着升温到室温。在室温下24h后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并且将有机相用饱和NaHCO3溶液、H2O和盐水洗涤，并且然后经Na2SO4干燥。将溶液过滤并且浓缩，得到浅黄色粘性油。将粗物质通过硅胶色谱法(20→50％EtOAc/hex)纯化，得到呈无色泡沫状的期望的产物，(0.73g，31％产率)。LCMS(ESI)m/z：C58H91NO13的[M+Na]计算值：1032.64；实测值：1032.7。
单体45.40(R)-O-1-(3,3-二甲基己-5-炔基)雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003691
步骤1：三氟甲烷磺酸3,3-二甲基己-5-炔-1-基酯的合成
向干燥的反应烧瓶中添加3,3-二甲基己-5-炔-1-醇(0.62g，4.9mmol，1.0当量)，接着添加DCM(4.8mL)，随后冷却到-60℃。将三氟甲磺酸酐(0.95mL，5.66mmol，1.1当量)逐滴添加到反应物中，同时保持温度低于-60℃。在-60℃下45分钟后，通过将混合物倒入冷的饱和KH2PO4溶液(100mL)中来淬灭反应。分离各层，并且将有机层减压浓缩，得到红色/棕色油。通过在10g二氧化硅上进行过滤法(filtography)(100mL 50％EtOAc/己烷)纯化粗油，得到棕色油(0.92g，72％产率)。
步骤2：40(R)-O-1-(3,3-二甲基己-5-炔基)雷帕霉素的合成
向0℃下的新鲜纯化的三氟甲烷磺酸3,3-二甲基己-5-炔-1-基酯(0.91g，3.5mmol，4.0当量)在DCM(6.8mL)中的溶液中一次性添加2,6-二叔丁基4-甲基吡啶(0.36g，1.7mmol，2.0当量)。搅拌20分钟后，添加雷帕霉素(0.80g，0.88mmol，1.0当量)，并且将混合物在0℃下搅拌1h，随后升温到室温并且搅拌隔夜。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并且然后用饱和NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤。减压浓缩有机层，得到绿色残余物。通过硅胶色谱法(0→10％丙酮/DCM)纯化，接着通过反相色谱法(MeCN/H2O)再纯化，得到呈灰白色残余物状的产物(0.071g，8％产率)。LCMS(ESI)m/z：C59H91NO13的[M+Na]计算值：1044.64；实测值1044.5。
单体46.32-乙酰基腙40(R)-O-(1-己炔基)雷帕霉素的合成
Figure BDA0002306547890003701
可以按照所示的报道方法制备报道单体。
关于这种转化的参考文献：Failli,A.A.；Steffan,R.J.1991.《雷帕霉素腙(Rapamycin Hydrazones)》.US5120726.美国家庭产品公司(American Home ProductsCorporation)，所述专利以全文引用的方式并入。
单体47.32-苯基半卡巴腙40(R)-O-(1-己炔基)雷帕霉素的合成
Figure BDA0002306547890003711
可以按照所示的报道方法制备报道单体。
关于这种转化的参考文献：Failli,A.A.；Steffan,R.J.1991.《雷帕霉素腙》.US5120726.美国家庭产品公司，所述专利以全文引用的方式并入。
单体48.32-苯基半硫代卡巴腙40(R)-O-(1-己炔基)雷帕霉素的合成
Figure BDA0002306547890003712
可以按照所示的报道方法制备报道单体。
关于这种转化的参考文献：Failli,A.A.；Steffan,R.J.1991.《雷帕霉素腙》.US5120726.美国家庭产品公司，所述专利以全文引用的方式并入。
单体49.32-腙40(R)-O-(1-己炔基)雷帕霉素的合成
向40-(R)-O-(1-己炔基)雷帕霉素(0.900g，0.905mmol，1.0当量)在MeOH(12.4mL)中的溶液中添加水合肼(2.72mmol，3.0当量)在MeOH中的1M溶液。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。然后将反应混合物减压浓缩以提供棕黄色粘性油。将粗物质通过硅胶色谱法(0→5％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色硬质泡沫状的产物(127mg，14％产率)。LCMS(ESI)m/z：C57H89N3O12的[M+Na]计算值：1030.63；实测值：1030.6。
单体50.32-氨基40(R)-O-(1-己炔基)雷帕霉素的合成
Figure BDA0002306547890003721
可以按照所示的报道方法制备报道单体。
关于这种转化的参考资料：Watanabe,M.；Tanaka,K.；Miki,T.；Murata,K.《制备胺化合物的方法(Process for Preparing Amine Compound)》.US20120065426.关东化学株式会社(Kanto Kagaku Kabushiki Kaisha)，所述专利以全文引用的方式并入。
单体51.32-O-甲基肟40(R)-O-(1-己炔基)雷帕霉素的合成
Figure BDA0002306547890003722
在室温下向40(R)-O-(1-己炔基)雷帕霉素(400mg，0.402mmol，1.0当量)在MeOH(9.19mL)中的溶液中添加乙酸钠(132mg，1.61mmol，4.0当量)，接着一次性添加甲氧基胺盐酸盐(134mg，1.61mmol，4.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜，这时将反应混合物用H2O(15mL)稀释并且用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤，并且经MgSO4干燥。将溶液过滤并且减压浓缩以提供无色泡沫。将粗物质通过反相色谱法(10％到100％MeCN/H2O)纯化。分离出两种单独的E/Z肟异构体，并且将其各自冻干成白色粉末，得到Z-肟(180mg，44.6％产率)和E-肟(50mg，12.4％产率)两者。LCMS(ESI)m/z：C58H90N2O13的[M+Na]计算值：1045.63；实测值：1046.0。
单体52.32-O-苄基肟40(R)-O-(1-己炔基)雷帕霉素的合成
Figure BDA0002306547890003731
向40(R)-O-(1-己炔基)雷帕霉素(0.50g，0.50mmol，1.0当量)在MeOH(11.5mL)中的溶液中添加乙酸钠(0.17g，2.0mmol，4.0当量)和O-苄基羟胺盐酸盐(0.33g，2.1mmol，4.0当量)。7h后，将反应混合物用H2O(60mL)稀释，并且用EtOAc(2×80mL)萃取。将有机相用H2O、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且减压浓缩以提供无色油。将粗物质通过硅胶色谱法(0→50％EtOAc/己烷)纯化，得到呈澄清无色油状的产物(180mg，32.6％产率)。LCMS(ESI)m/z：C64H94N2O13的[M+H]计算值：1099.68；实测值1099.9。
单体53.32(R)-羟基40(R)-O-(1-己炔基)雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003732
向0℃下的三氟甲磺酸己-5-炔-1-基酯(4.25g，18.5mmol，4.0当量)在DCM(15.2mL)中的溶液中添加2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(3.79g，18.5mmol，4.0当量)。搅拌5分钟后，将反应混合物用32(R)-羟基-雷帕霉素(4.23g，4.62mmol，1.0当量)处理，并且将反应物在0℃下搅拌15分钟，接着升温到室温。23h后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并且将有机相用100mL份的饱和NaHCO3溶液、H2O、盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥。将溶液过滤并且浓缩，得到深绿色粘性油。将粗物质通过硅胶色谱法(10→30％丙酮/己烷)纯化，得到呈棕黄色固体/硬质泡沫状的产物(1.30g，28％产率)。LCMS(ESI)m/z：C57H89NO13的[M+Na]计算值：1018.62；实测值：1018.5。
单体54.32-肟40(R)-O-(1-己炔基)雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003741
在室温下向40(R)-(己-5-炔-1-基氧基)-雷帕霉素(400mg，0.402mmol，1.0当量)在MeOH(9.2mL)中的溶液中添加乙酸钠(132mg，1.61mmol，4.0当量)，接着添加羟胺盐酸盐(112mg，1.61mmol，4.0当量)。40h后，将反应混合物用H2O(40mL)稀释，并且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到无色玻璃/硬质泡沫。将粗产物通过反相色谱法(10→100％MeCN/H2O)纯化。分离两种单独的E/Z肟异构体，得到呈白色固体状的极性较大的肟异构体(60.8mg，15.4％产率)和极性较小的肟异构体(45.6mg，11.5％产率)两者。LCMS(ESI)(极性较大的异构体)m/z：C57H88N2O13的[M+Na]计算值：1031.62；实测值：1031.6；LCMS(ESI)(极性较小的异构体)m/z：C57H88N2O13的[M+Na]计算值：1031.62；实测值：1031.6。
单体55.40(S)-叠氮基雷帕霉素的合成
Figure BDA0002306547890003751
关于已知单体的合成的参考文献：Wang,B.；Zhao,J.Z.2014；《雷帕霉素类似物和其制备方法(Rapamycin analogs and methods for making same)》.WO2014082286.杭州归创医药有限公司(Hangzhou Zylox Pharma Co.,Ltd)，所述专利以全文引用的方式并入。
单体56和62.40(R)-(间叠氮基苄基)醚和40(R)-(对叠氮基苄基)醚雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003752
向干燥的反应烧瓶中添加雷帕霉素，接着添加庚烷和DCM。3-叠氮基苄基胺或4-叠氮基苄基胺和氧化银(I)到溶液中并且将反应烧瓶加盖，并且加热到60℃，直到如通过LCMS分析确定雷帕霉素完全消耗。然后使反应物冷却到室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，并且减压浓缩以提供固体。通过硅胶色谱法纯化提供产物。
单体57.32(R)-羟基26-O-(对叠氮基苄基)肟雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003761
在室温下在1分钟内向32(R)-羟基雷帕霉素(1.0当量)和O-(4-叠氮基苄基)羟胺(5.0当量)在吡啶中的溶液中逐滴添加1,4-二恶烷中的HCl(7.0当量)。将反应混合物加热到50℃。在反应过程中，使反应物冷却到室温后，添加额外的O-(4-叠氮基苄基)羟胺(1.0当量)和1,4-二恶烷中的HCl(5.0当量)。将反应混合物再次在50℃下加热并且搅拌，直到消耗32(R)-羟基雷帕霉素。然后将反应混合物逐滴添加到H2O中并且冷却到0℃。滤出所得固体，用H2O洗涤，并且通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
单体58和60.40(R)-(间叠氮基苄基)氨基甲酸酯和40(R)-(对叠氮基苄基)氨基甲酸酯雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003771
可以通过使相应的叠氮基苄胺在吡啶存在下与雷帕霉素的C40-对硝基苯基碳酸酯衍生物反应来制备单体。
单体59.32(R)-甲氧基26-O-(对叠氮基苄基)肟雷帕霉素合成。
在1分钟内向32(R)-甲氧基雷帕霉素(1.0当量)和O-(4-叠氮基苄基)羟胺(5.0当量)在吡啶中的溶液中逐滴添加1,4-二恶烷中的HCl(7.0当量)。将反应混合物加热到50℃。在反应过程中，在反应物冷却到rt后添加额外的O-(4-叠氮基苄基)羟胺(1.0当量)和1,4-二恶烷中的HCl(5.0当量)。将反应混合物再次加热到50℃并且搅拌，直到消耗32(R)-甲氧基雷帕霉素。然后将反应混合物逐滴添加到H2O中并且冷却到0℃。滤出所得固体，用H2O洗涤，并且通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
单体61.32(R)-羟基26-O-(间叠氮基苄基)肟雷帕霉素合成。
Figure BDA0002306547890003781
在1分钟内向32(R)-羟基雷帕霉素(1.0当量)和O-(3-叠氮基苄基)羟胺(5.0当量)在吡啶中的溶液中逐滴添加1,4-二恶烷中的HCl(7.0当量)。将反应混合物加热到50℃。在反应过程中，在反应物冷却到室温后添加额外的O-(3-叠氮基苄基)羟胺(1.0当量)和1,4-二恶烷中的HCl(5.0当量)。将反应混合物再次加热到50℃并且搅拌，直到消耗32(R)-羟基雷帕霉素。然后将反应混合物逐滴添加到H2O中并且冷却到0℃。滤出所得固体，用H2O洗涤，并且通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
单体63.32(R)-甲氧基26-O-(间叠氮基苄基)肟雷帕霉素合成。
Figure BDA0002306547890003782
在1分钟内向32(R)-甲氧基雷帕霉素(1.0当量)和O-(3-叠氮基苄基)羟胺(5.0当量)在吡啶中的溶液中逐滴添加1,4-二恶烷中的HCl(7.0当量)。将反应混合物加热到50℃。在反应过程中，在反应物冷却到室温后添加额外的O-(3-叠氮基苄基)羟胺(1.0当量)和1,4-二恶烷中的HCl(5.0当量)。将反应混合物再次加热到50℃并且搅拌，直到消耗32(R)-甲氧基雷帕霉素。然后将反应混合物逐滴添加到H2O中并且冷却到0℃。滤出所得固体，用H2O洗涤，并且通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
单体64.
Figure BDA0002306547890003791
向干燥的反应容器中添加三氟甲磺酸3-(4-叠氮基苯基)丙酯(4.0当量)，接着添加无水DCM。将混合物用N2吹扫并且冷却到低于环境温度，随后一次性添加呈固体状的2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2.0当量)。然后一次性添加呈固体状的雷帕霉素(1.0当量)。搅拌反应物，并且在消耗雷帕霉素后，用DCM稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物混合物通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
单体65.
Figure BDA0002306547890003792
向干燥的反应容器中添加三氟甲磺酸6-叠氮基己酯(4.0当量)，接着添加无水DCM。将混合物用N2吹扫并且冷却到低于环境温度，随后一次性添加呈固体状的2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2.0当量)。然后一次性添加呈固体状的雷帕霉素(1.0当量)。搅拌反应物，并且在消耗雷帕霉素后，用DCM稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物混合物通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
单体66.16-呋喃40(S)-叠氮基雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003801
向干燥的反应烧瓶中添加40(S)-叠氮基雷帕霉素(0.56g，0.59mmol，1.0当量)和呋喃(0.89mL，12.2mmol，21当量)，接着添加DCM(24mL)。使反应混合物冷却到-40℃，随后添加TFA(0.77mL，9.96mmol，17当量)。3h后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并且用饱和NaHCO3(30mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，并且减压浓缩，以提供黄色泡沫。通过硅胶色谱法(0→45％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色泡沫状的产物(0.16g，27.8％产率)。LCMS(ESI)m/z：C54H78N4O12的[M+Na]计算值：997.55；实测值997.5。
单体67.16-氨基甲酸甲酯40(S)-叠氮基雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003802
向干燥的反应容器中添加40(S)-叠氮基雷帕霉素和氯甲酸甲酯，接着添加无水DCM。将混合物用N2吹扫，并且冷却到-40℃，随后添加TFA。搅拌反应物，并且在起始物质消耗后，用DCM稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物混合物通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
单体68.32(R)-甲氧基40(S)-叠氮基雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003811
向干燥的反应烧瓶中添加32(R)-甲氧基雷帕霉素(0.28g，0.30mmol，1.0当量)和2,6-二甲基吡啶(74μL，0.64mmol，2.1当量)，接着添加DCM(8.4mL)。使反应混合物冷却到-10℃，并且然后添加三氟甲磺酸酐(65μL，0.38mmol，1.3当量)。45分钟后，添加叠氮化四丁基铵(0.38g，1.33mmol，4.4当量)，并且将反应物升温到室温，同时搅拌隔夜。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释并且用pH 7磷酸盐缓冲液(2×10mL)洗涤，然后将有机层用MgSO4干燥并且减压浓缩以提供黄色油。通过硅胶色谱法(0→45％EtOAc/己烷)纯化，得到呈澄清无色油状的产物(0.20g，67％产率)。LCMS(ESI)m/z：C52H82N4O12的[M+Na]计算值：977.58；实测值977.7。
单体69.32(R)-乙氧基40(S)-叠氮基雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003812
向干燥的烧瓶中添加32(R)-乙氧基雷帕霉素(1.02g，1.08mmol，1.0当量)和2,6-二甲基吡啶(0.26mL，2.3mmol，2.1当量)，接着添加DCM(30mL)。使反应混合物冷却到-10℃，并且然后将三氟甲磺酸酐(0.23mL，1.4mmol，1.3当量)逐滴添加到混合物中。45分钟后，将叠氮化四丁基铵(1.35g，4.74mmol，4.4当量)一次性添加反应混合物中，然后将其搅拌隔夜，同时升温到室温。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，倒入分液漏斗中，并且用pH 7的磷酸盐缓冲液(2×10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且减压去除溶剂，得到澄清的黄色油。通过硅胶色谱法(2/3到3/2EtOAc/己烷)纯化，得到黄色油。然后冻干提供灰白色粉末(540mg，52％产率)。LCMS(ESI)m/z：C53H84N4O12的[M+Na]计算值：991.60；实测值991.8。
单体70.32(R)-羟基40(S)-叠氮基雷帕霉素的合成。
步骤1：32(R)-羟基雷帕霉素的合成
将32(R)-羟基-28,40-双三乙基硅烷基雷帕霉素(3.64g，3.18mmol，1当量)在THF(41.8mL)中的溶液用吡啶(20.8mL，258mmol，81当量)处理，并且使反应混合物冷却到0℃。将溶液用HF-吡啶(70:30；4.60mL，159mmol，50当量)逐滴处理，并且将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，接着升温到室温。5h后，使反应混合物冷却回到0℃，并且小心地添加到冰冷的饱和NaHCO3溶液(400mL)中。将混合物用EtOAc(2×100mL)萃取，并且将有机相用75mL份的H2O、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到浅黄色油，其在减压下产生硬质泡沫。将粗物质通过硅胶色谱法(20→40％丙酮/hex)纯化，得到呈白色无定形固体状的期望的产物(1.66g，57％产率)。LCMS(ESI)m/z：C51H81NO13的[M+Na]计算值：938.56；实测值：938.7；m/z：C51H81NO13的[M-H]计算值：914.56；实测值：914.7。
步骤2：32(R)-羟基40(S)-叠氮基雷帕霉素的合成
将32(R)-羟基雷帕霉素(245mg，0.267mmol，1.0当量)溶解在MeCN(6.0mL)中，并且将溶液用约1.0g
Figure BDA0002306547890003832
粉末状分子筛处理。将混合物搅拌1h，这时将混合物通过烧结漏斗过滤，用MeCN(1.4mL)洗涤玻璃料。将溶液用2,6-二甲基吡啶(65.0μL，0.562mmol，2.1当量)处理，并且冷却到-10℃。用三氟甲磺酸酐(58.5μL，0.348mmol，1.3当量)逐滴处理反应混合物。将反应混合物在-10℃下搅拌60分钟，在此期间反应混合物变为浅粉红色。一次性添加叠氮化四丁基铵(335mg，1.18mmol，4.4当量)，并且将反应混合物搅拌隔夜，同时升温到室温。19h后，将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，并且用pH7的磷酸盐缓冲液(2×20mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩成浅棕黄色粘性油，将其置于高真空下以去除二甲基吡啶。将粗物质通过硅胶色谱法(10→30％丙酮/hex)纯化，得到呈白色固体状的期望的产物(159mg，63％产率)。LCMS(ESI)m/z：C51H80N4O12的[M+Na]计算值：963.57；实测值：963.5；m/z：C51H80N4O12的[M+HCO2]计算值：985.57；实测值：985.8。
单体71.32-O-(甲基)肟40(S)-叠氮基雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003831
在室温下向40(S)-叠氮基雷帕霉素(820mg，0.87mmol，1当量)在MeOH(20mL)中的溶液中添加乙酸钠(0.286g，3.49mmol，4.0当量)和甲氧基胺盐酸盐(0.292g，3.49mmol，4.0当量)。搅拌隔夜后，将反应物用EtOAc稀释，并且用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩，得到白色泡沫。将泡沫通过反相色谱法(1/4到9/1MeCN/H2O，无TFA)纯化。分离出两种单独的E/Z肟异构体，并且将每种冻干成白色粉末，得到Z-肟(510mg，60％产率)和E-肟(190mg，22％产率)。LCMS(ESI)m/z：C52H81N5O12的[M+Na]计算值：990.58；实测值991.0。
单体72.32-O-(苄基)肟40(S)-叠氮基雷帕霉素的合成。
在室温下向40(S)-叠氮基雷帕霉素(1.05g，1.12mmol，1.0当量)在MeOH(26mL)中的溶液中添加乙酸钠(0.367g，4.47mmol，4.0当量)和O-苄基羟胺盐酸盐(0.714g，4.47mmol，4.0当量)。将反应物放置2天，这时将反应物用EtOAc稀释并且用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩，得到白色泡沫。将泡沫通过反相色谱法(1/4到9/1MeCN/H2O，无TFA)纯化。分离出两种单独的E/Z肟异构体，并且将每种冻干成白色粉末，得到Z-肟(620mg，53％产率)和E-肟(130mg，11％产率)两者。LCMS(ESI)m/z：C58H85N5O12的[M+Na]计算值：1066.61；实测值1066.9。
单体73.32-O-(叔丁基)肟40(S)-叠氮基雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003842
在室温下向40(S)-叠氮基雷帕霉素(1.05g，1.12mmol，1.0当量)在MeOH(26mL)中的溶液中添加乙酸钠(0.367g，4.47mmol，4.0当量)和2-(氨氧基)-2-甲基丙烷盐酸盐(0.562g，4.47mmol，4.0当量)。将反应物搅拌2天，这时将反应物用EtOAc稀释并且用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩，得到白色泡沫。将泡沫通过反相色谱法(1/4到9/1MeCN/H2O，无TFA)纯化。分离出两种单独的E/Z肟异构体，并且将每种冻干成白色粉末，得到Z-肟(390mg，34％产率)和E-肟(70mg，6％产率)两者。LCMS(ESI)m/z：C55H87N5O12的[M+Na]计算值：1032.62；实测值1032.9。
单体74.32-肟40(S)-叠氮基雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003851
在室温下向40(S)-叠氮基雷帕霉素(0.26g，0.27mmol，1.0当量)在MeOH(6.5mL)中的溶液中添加乙酸钠(0.092g，1.1mmol，4.0当量)和羟胺盐酸盐(0.076g，1.1mmol，4当量)。将反应物搅拌隔夜，这时将反应物用H2O(30mL)稀释并且用EtOAc(2×40mL)萃取。将有机相用40mL份的H2O和盐水洗涤，随后用MgSO4干燥并且减压浓缩以提供无色油。将粗物质通过反相色谱法(0→100％MeCN:H2O，无TFA)纯化。分离出两种单独的E/Z肟异构体，并且将每种冻干成白色粉末，得到主要的肟异构体(110mg，42.7％产率)和次要的肟异构体(54mg.21.0％产率)。LCMS(ESI)m/z：C51H79N5O12的[M+Na]计算值：976.56；实测值976.7。
单体75.32-O-(羧甲基)肟40(S)-叠氮基雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003861
在室温下向40(S)-叠氮基雷帕霉素(1.22g，1.30mmol，1.0当量)在MeOH(31mL)中的溶液中添加乙酸钠(0.44g，5.4mmol，4.0当量)和羧甲氧基胺半盐酸盐(1.1g，5.1mmol，4当量)。将反应物搅拌隔夜，这时将反应用H2O(75mL)稀释并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机相用100mL份的H2O和盐水洗涤，随后用MgSO4干燥并且减压浓缩以提供无色油。将粗物质通过反相色谱法(0→100％MeCN/H2O，无TFA)纯化。分离出两种单独的E/Z肟异构体，得到呈澄清无色油状的主要的肟异构体(51mg，3.9％产率)和次要的肟异构体(30mg，2.3％产率)。LCMS(ESI)m/z：C53H81N5O14的[M+Na]计算值：1034.57；实测值1034.8。
单体76.32(R)-羟基26-O-(羧甲基)肟雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003862
在室温下向干燥的反应烧瓶中添加32(R)-羟基雷帕霉素(3.39g，3.70mmol，1.0当量)和羧甲氧基胺半盐酸盐(1.62g，7.40mmol，2.0当量)，接着添加吡啶(18mL)。添加吡啶盐酸盐(2.99g，25.9mmol，7.0当量)，并且然后将反应混合物加热到50℃。1.5天后，减压去除溶剂，并且将半固体物质通过反相色谱法(15→90％MeCN/H2O，无TFA)纯化，得到呈白色粉末状的产物，E/Z肟异构体的混合物(1.51g，41％产率)。LCMS(ESI)m/z：C53H84N2O15的[M+Na]计算值：1011.58；实测值1011.6。
单体77.32(R)-甲氧基26-O-(羧甲基)肟雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003871
在室温下向干燥的反应烧瓶中添加32(R)-甲氧基雷帕霉素(118mg，0.127mmol，1.0当量)和羧甲氧基胺半盐酸盐(137mg，0.634mmol，5.0当量)，接着添加吡啶(0.59mL)。添加吡啶盐酸盐(0.103g，0.888mmol，7.0当量)，并且然后将反应混合物加热到50℃。1.5天后，使反应混合物冷却到室温并且逐滴添加到H2O(25mL)中，接着使混合物冷却到0℃。过滤沉淀的固体，用H2O洗涤两次并且干燥，得到呈白色粉末状的产物，E/Z肟异构体的混合物(99mg，77％产率)。LCMS(ESI)m/z：C54H86N2O15的[M-H]计算值：1001.59；实测值1001.7。
单体78.32-O-(羧甲基)肟雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003872
向雷帕霉素和O-(羧甲基)羟胺半盐酸盐在MeOH中的溶液中添加乙酸钠。然后将反应混合物在室温下搅拌，直到如通过LCMS分析确定雷帕霉素完全消耗。然后向反应混合物中添加H2O和DCM。分离各层，并且将水层用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且通过硅胶色谱法纯化。
关于单体制备的参考文献：Zheng,Y.F.；Wei,T.Q.；Sharma,M.2016.《小分子夹心测定设计(Sandwich assay design for small molecules)》.WO2016100116A1.西门子医疗诊断公司(Siemens Healthcare Diagnostics Inc.)，所述专利以全文引用的方式并入。
单体79.28-O-(羧甲基)醚雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003881
单体的合成首先通过将C40-O-TBDMS保护的雷帕霉素与碘乙酸和氧化银(I)进行烷基化，并且然后在酸性条件下用乙酸/THF/H2O溶液进行脱硅烷基化来进行。
关于制备C40-O-TBDMS保护的雷帕霉素的参考文献：Abel,M.；Szweda,R.；Trepanier,D.；Yatscoff,R.W.；Foster,R.T.2004.《雷帕霉素碳水化合物衍生物》.WO2004/101583.Isotechnica International Inc.，所述专利以全文引用的方式并入。
单体80.40(R)-O-(羧甲基)醚雷帕霉素的合成。
通过雷帕霉素与碘乙酸和氧化银(I)的烷基化进行单体合成。
单体81.32(R)-羟基26-O-(1-丁胺)肟雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003891
在室温下在1分钟内向32(R)-羟基雷帕霉素(1.0当量)和(4-(氨氧基)丁基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(5.0当量)在吡啶中的溶液中逐滴添加二恶烷中的HCl(7.0当量)。将反应混合物加热到50℃。在反应过程中，反应物冷却到室温后，添加额外的(4-(氨氧基)丁基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(5.0当量)(1.0当量)和二恶烷中的HCl(5.0当量)。将反应混合物再次加热到50℃并且搅拌，直到消耗32(R)-羟基雷帕霉素。然后将反应混合物逐滴添加到H2O中并且冷却到0℃。滤出所得固体，用H2O洗涤，并且纯化，得到产物。
单体82.32(R)-甲氧基26-O-(1-丁胺)肟雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003892
在1分钟内向32(R)-甲氧基雷帕霉素(1.0当量)和(4-(氨氧基)丁基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(5.0当量)在吡啶中的溶液中逐滴添加二恶烷中的HCl(7.0当量)。将反应混合物加热到50℃。在反应过程中，反应物冷却到室温后，添加额外的(4-(氨氧基)丁基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(5.0当量)(1.0当量)和二恶烷中的HCl(5.0当量)。将反应混合物再次加热到50℃并且搅拌，直到消耗32(R)-甲氧基雷帕霉素。然后将反应混合物逐滴添加到H2O中并且冷却到0℃。滤出所得固体，用H2O洗涤，并且纯化，得到产物。
单体83.40(S)-氨基雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003901
通过用三苯膦还原40(S)-叠氮雷帕霉素进行单体合成。
单体84.16-呋喃40(S)-氨基雷帕霉素的合成。
通过用三苯膦还原C16-呋喃40(S)-叠氮基雷帕霉素进行单体合成。
单体85.16-氨基甲酸甲酯40(S)-氨基雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003903
通过用三苯膦还原C16-氨基甲酸甲酯40(S)-叠氮基雷帕霉素进行单体合成。
单体86.32-脱氧40(R)-O-1-己炔基雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003911
以32-脱氧雷帕霉素而不是雷帕霉素开始，可以按照用于制备单体1的程序制备单体86。
单体87.32-脱氧26-O-(丙-2-炔-1-基)肟雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003912
以32-脱氧雷帕霉素而不是32(R)-羟基雷帕霉素开始，可以按照用于制备单体6的程序制备单体87。
单体88.32-脱氧40(S)-叠氮基雷帕霉素的合成。
Figure BDA0002306547890003913
以32-脱氧雷帕霉素而不是32(R)-甲氧基雷帕霉素开始，可以按照用于制备单体68的程序制备单体88。
通用程序和具体实例。
通用程序1：含胺的活性位点抑制剂与含叠氮化物的N-羟基丁二酰亚胺酯的偶联。
Figure BDA0002306547890003921
向胺盐(1.0当量)在DMF中的0.035M溶液中添加N-羟基丁二酰亚胺酯(1.25当量)，接着缓慢添加三乙胺(3.5当量)。使溶液在室温下在N2气氛下搅拌，直到如由LCMS分析指示胺盐消耗。减压浓缩反应物，并且通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
中间体A1-1：1-(4-(4-(1-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十七烷-27-酰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的合成
Figure BDA0002306547890003922
向8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(50mg，93.6μmol 1.0当量)在DMF(2.67mL)中的溶液中添加1-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十七烷-27-酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(65.4mg,116μmol)，接着缓慢添加三乙胺(46μL，327μmol，3.5当量)。将反应物搅拌12h，并且然后减压浓缩。在硅胶色谱法(0→5％MeOH/DCM)后分离出产物。LCMS(ESI)m/z：C47H61F3N9O11的[M+H]计算值：984.44；实测值984.5。
按照通用程序1，但使用适当的胺盐和叠氮化物官能化的N-羟基丁二酰亚胺酯，制备表12中的另外的中间体。
表12.所制备的另外的叠氮化物
Figure BDA0002306547890003931
Figure BDA0002306547890003941
Figure BDA0002306547890003951
Figure BDA0002306547890003961
Figure BDA0002306547890003971
通用程序2：通过Cu催化的环加成合成二价雷帕霉素类似物。
Figure BDA0002306547890003972
在0℃下，向炔基修饰的雷帕霉素(1.0当量)在MeOH中的0.005M溶液中添加有机叠氮化物试剂(1.25当量)。将1MCuSO4(3.7当量)水溶液添加到反应物中，接着缓慢添加1M抗坏血酸钠(5.0当量)水溶液。使反应物从0℃搅拌到室温，直到如由LCMS指示消耗炔烃。减压浓缩反应混合物，用DMSO、H2O和甲酸稀释，并且通过反相HPLC纯化，冻干后得到产物。
实例1：系列1二价雷帕霉素类似物的合成。
Figure BDA0002306547890003981
向单体1(125mg，125μmol，1.0当量)在MeOH(25mL)中的溶液中添加A1-17(118mg，150μmol，1.25当量)。使反应物冷却到0℃并且将1MCuSO4(462μL，462μmol，3.7当量)水溶液缓慢添加，接着逐滴添加1M抗坏血酸钠(625mL，625μmol，5.0当量)水溶液。在N2气氛下将反应物从0℃搅拌到室温，持续12h。然后将反应物减压浓缩，用DMSO(3mL)、H2O(600μL)和甲酸(30μL)稀释并且通过反相HPLC(10→40→65％MeCN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸)纯化。冻干纯级分提供呈白色固体状的产物(78.4mg，35％产率)。LCMS(ESI)m/z：C92H140N12O23的[M+H]计算值：1782.02；实测值1781.8。
按照通用程序2，但使用适当的炔基修饰的雷帕霉素和有机叠氮化物，合成表13中的系列1二价类似物：
表13.系列1二价类似物
Figure BDA0002306547890003991
Figure BDA0002306547890004011
Figure BDA0002306547890004031
Figure BDA0002306547890004041
Figure BDA0002306547890004051
Figure BDA0002306547890004061
Figure BDA0002306547890004071
Figure BDA0002306547890004081
Figure BDA0002306547890004091
Figure BDA0002306547890004101
Figure BDA0002306547890004111
Figure BDA0002306547890004121
Figure BDA0002306547890004131
通用程序3：通过Cu催化的环加成合成二价雷帕霉素类似物。
Figure BDA0002306547890004132
在以上方案中，“-间隔基-≡”意图在化合物上的任何适当位置，如所允许。
向炔基修饰的雷帕霉素(1.0当量)在DMSO中的0.01M溶液中添加有机叠氮化物试剂(2.0当量)。然后向反应物中添加六氟磷酸四(乙腈)铜(I)(2.0当量)，接着添加TBTA(4.0当量)。使反应物搅拌，直到如由LCMS指示消耗炔烃。然后将反应混合物用DMSO和甲酸稀释，并且通过反相HPLC纯化，冻干后得到产物。
实例70：系列1二价雷帕霉素类似物的合成。
Figure BDA0002306547890004141
向单体44(20mg，19.7μmol，1.0当量)和A1-19(26.9mg，39.4μmol，2.0当量)在DMSO(1.96mL)中的溶液中添加六氟磷酸四(乙腈)铜(I)(14.6mg，39.4μmol，2.0当量)，接着添加TBTA(41.8mg，78.8μmol，4.0当量)。反应物搅拌3h，并且然后用DMSO(2mL)和甲酸(1mL)稀释，并且通过反相HPLC(10→40→95％MeCN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸)纯化。冻干纯级分提供呈白色固体状的产物(11.7mg，35％产率)。LCMS(ESI)m/z：C89H136N12O20的[M+H]计算值：1694.01；实测值1694.4。
按照通用程序3，但使用适当的炔基修饰的雷帕霉素和有机叠氮化物，合成表14中的系列1二价类似物：
表14.系列1二价类似物
Figure BDA0002306547890004142
Figure BDA0002306547890004151
Figure BDA0002306547890004161
Figure BDA0002306547890004171
Figure BDA0002306547890004181
通用程序4：通过与环酐反应延伸氨基末端peg单元以制备中间体B1。
Figure BDA0002306547890004192
向反应小瓶中添加氨基-peg-叠氮化物接头部分(1.0当量)，接着添加DCM，使得这种试剂的浓度为0.27M。将环酐(1.09mmol，1.0当量)和三甲胺(0.1当量)依序添加到反应溶液中。将反应小瓶加盖并且在室温下搅拌隔夜。减压浓缩所得反应混合物，得到无色泡沫状残余物。通过硅胶色谱法纯化提供期望的中间体B1。
中间体B1-1：1-叠氮基-13-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸的合成。
向反应小瓶中添加2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺(250mg，1.09mmol，1.0当量)，接着添加DCM(4mL)。将二氢呋喃-2,5-二酮(109mg，1.09mmol，1.0当量)和三甲胺(11.0mg，109μmol，0.1当量)依序添加到反应溶液中。将反应小瓶加盖并且在室温下搅拌18h。减压浓缩反应混合物，得到无色泡沫状残余物。通过硅胶色谱法(0→5％MeOH/DCM)纯化提供呈无色油状的产物，1-叠氮基-13-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸(250mg，72％产率)。LCMS(ESI)m/z：C12H22N4O6的[M-H]计算值：317.15；实测值316.8。
按照通用程序4，但使用适当的环酐和氨基-peg前体，制备表15中的另外的中间体B1。
表15.所制备的另外的羧酸接头中间体B1。
Figure BDA0002306547890004202
Figure BDA0002306547890004211
通用程序5：将含胺的活性位点抑制剂与中间体B1偶联以制备中间体B2
Figure BDA0002306547890004212
向羧酸(1.0当量)在DMF中的0.18M悬浮液中添加胺盐(1.0当量)、HOBt水合物(1.2当量)、二异丙基乙胺(2.5当量)和EDCI HCl(1.2当量)。将反应物在室温下在N2气氛下搅拌14h，并且然后减压浓缩，并且将所得残余物与甲苯共沸(3次)。通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
中间体B2-1：N1-(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)-N4-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)丁二酰胺的合成。
Figure BDA0002306547890004213
向1-叠氮基-13-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸(116mg，364μmol，1.0当量)在DMF(2mL)中的悬浮液中添加5-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]恶唑-2-胺、TFA盐(164mg，364μmol，1.0当量)、HOBt水合物(66.7mg，436μmol，1.2当量)、二异丙基乙胺(157μL，909μmol，2.5当量)，并且然后添加EDCI HCl(83.5mg，436μmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下在N2气氛下搅拌隔夜。将反应混合物减压浓缩，去除尽可能多的DMF，并且然后与甲苯共沸三次。通过硅胶色谱法(0→20％MeOH/DCM)纯化提供呈棕黄色的胶状固体状的产物，N1-(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)-N4-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)丁二酰胺(58mg，25％产率)。LCMS(ESI)m/z：C28H38N12O6的[M+H]计算值：639.30；实测值639.2。
按照上述通用程序5，但使用来自表15的适当的羧酸接头部分，制备表16中的中间体B2。
表16.所制备的另外的含活性位点抑制剂的中间体B2。
Figure BDA0002306547890004221
Figure BDA0002306547890004231
按照以上通用程序2，但使用来自表16的适当中间体B2，制备表17中的系列2双官能雷帕霉素类似物。
表17.系列2二价化合物
Figure BDA0002306547890004232
Figure BDA0002306547890004241
Figure BDA0002306547890004251
通用程序6：含羧酸的活性位点抑制剂与含叠氮化物的PEG-胺的偶联。
向羧酸(1.0当量)在DMA中的0.18M悬浮液中添加PEG-胺(1.8当量)、DIPEA(4.0当量)和PyBOP(1.8当量)。使反应物搅拌，直到如由LCMS指示消耗羧酸。然后将反应混合物通过反相HPLC纯化，冻干后得到产物。
中间体C1-1：(1r,4r)-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-(20-叠氮基-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十烷-1-基)环己烷-1-羧酰胺的合成
Figure BDA0002306547890004253
向(1r,4r)-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪7-基]环己烷-1-甲酸(50mg，123μmol，1.0当量)和20-叠氮基3,6,9,12,15,18-六氧杂二十烷-1-胺(77.4mg，221μmol，1.8当量)在DMA(1.22mL)中的溶液中添加DIPEA(85.4μL，491μmol，4.0当量)，接着添加PyBOP(82.7mg，159μmol，1.8当量)。将反应物在室温下搅拌2h。然后将粗反应混合物通过反相HPLC(10→100％MeCN/H2O)纯化。冻干纯级分提供呈白色固体状的产物(47.2mg，52％产率)。LCMS(ESI)m/z：C35H50N10O8的[M+H]计算值：739.39；实测值739.4。
按照通用程序6，但使用适当的羧酸和叠氮化物官能化的胺，制备表18中的另外的中间体C1。
表18.所制备的另外的含活性位点抑制剂的中间体C1。
Figure BDA0002306547890004261
按照通用程序3，但使用适当的炔基修饰的雷帕霉素和来自表18的中间体C1，合成表19中的系列3二价类似物：
表19.系列3二价类似物
Figure BDA0002306547890004271
通用程序7：将胺反应性的含炔烃的前接头与含胺的酯偶联以制备中间体D1。
Figure BDA0002306547890004272
步骤1：
向羧酸(1.25当量)在DMF中的0.14M溶液中添加HATU(1.9当量)和DIPEA(3.75当量)，接着添加氨基-PEG-酯(1.0当量)。使反应物搅拌，直到如由LCMS指示消耗羧酸。将混合物倒入H2O中，并且将水相用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
步骤2：
使酯(1当量)在TFA中的0.67M溶液搅拌，直到如由LCMS指示消耗酯。在0℃下将反应混合物用DIPEA在DCM中的0.24M溶液淬灭，接着用NH4Cl淬灭。将水相用DCM萃取，并且将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到产物。
中间体D1-4：3-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-(5-乙炔基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-羰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸的合成
Figure BDA0002306547890004281
步骤1：
向2-[4-(5-乙炔基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-羧酸(8.5g，24.51mmol，1.25当量，HCl)在DMF(170mL)中的溶液中添加HATU(13.98g，36.77mmol，1.9当量)和DIPEA(12.81mL，73.54mmol，3.75当量)。搅拌30分钟后，将3-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸叔丁酯(6.30g，19.61mmol，1.0当量)添加到反应混合物中，这时将反应混合物在室温下再搅拌30分钟。将反应混合物用NH4Cl(100mL)淬灭，并且将水相用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法(25/1到4/1DCM/MeOH)纯化，得到呈浅黄色固体状的产物(6.3g，54.2％产率)。LCMS(ESI)m/z：C30H43N7O7的[M+H]计算值：614.33；实测值614.4。
步骤2：
将3-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-(5-乙炔基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-羰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸叔丁酯(3.3g，5.38mmol，1.0当量)在TFA(8mL)中的溶液在室温下搅拌5分钟。在0℃下，向反应混合物中添加DIPEA(18.8mL)在DCM(80mL)中的溶液，然后向反应混合物中添加NH4Cl(100mL)。用DCM(10×200mL)萃取水相。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到呈浅黄色固体状的产物(3g，80％产率)。LCMS(ESI)m/z：C26H35N7O7的[M+H]计算值：558.27；实测值558.2。
按照通用程序7，但使用适当的PEG-酯，制备表20中的另外的中间体D1：
表20.所制备的另外的炔烃
通用程序8：含炔烃的酸与含胺的活性位点抑制剂的偶联。
Figure BDA0002306547890004302
向羧酸(1.0当量)在DMF中的0.16M溶液中添加HATU(1.5当量)和DIPEA(3.0当量)。使反应物搅拌30分钟，并且然后使反应物冷却到0℃，并且添加含胺的活性位点抑制剂(1.0当量)。使反应物搅拌，直到如由LCMS指示消耗羧酸。然后将反应混合物通过反相HPLC纯化，得到产物。
中间体D2-7：N-[2-[2-[2-[2-[3-[4-[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并恶唑-5-基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基氨基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-2-[4-(5-乙炔基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-羧酰胺的合成
Figure BDA0002306547890004303
向3-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-(5-乙炔基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-羰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸(1.8g，3.23mmol，1.0当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(1.84g，4.84mmol，1.5当量)和DIPEA(1.25g，9.68mmol，1.69mL，3.0当量)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并且然后使反应混合物冷却到0℃，并且添加5-[4-氨基-1-(4-氨基丁基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1,3-苯并恶唑-2-胺(1.09g，3.23mmol，1.0当量)。将反应物在室温下搅拌1小时，并且然后添加H2O(10mL)。将反应物通过制备型HPLC(25→45％MeCN/H2O(10mM NH4OAc))纯化，得到呈浅黄色固体状的产物(0.5g，17.6％)。LCMS(ESI)m/z：C42H51N15O7的[M+H]计算值：878.42；实测值878.3。
按照通用程序8，但使用来自表20的适当的含胺的活性位点抑制剂和炔烃官能化的羧酸，制备表21中的另外的中间体D2：
表21.所制备的另外的含活性位点抑制剂的中间体D2。
Figure BDA0002306547890004311
Figure BDA0002306547890004321
Figure BDA0002306547890004331
通用程序9：通过Cu催化的环加成合成二价雷帕霉素类似物。
Figure BDA0002306547890004332
向叠氮基修饰的雷帕霉素(1.0当量)在DMSO中的0.05M溶液中添加有机炔试剂(2.0当量)。然后向反应物中添加六氟磷酸四(乙腈)铜(I)(2.0当量)，接着添加TBTA(4.0当量)。使反应物搅拌，直到如由LCMS指示消耗炔烃。然后将反应混合物用DMSO和甲酸稀释，并且通过反相HPLC纯化，冻干后得到产物。
实例115：系列4二价雷帕霉素类似物的合成。
Figure BDA0002306547890004341
向C40-叠氮基雷帕霉素(20mg，21.3μmol，1.0当量)和D2-7(37.3mg，42.6μmol，2.0当量)在DMSO(425μL)中的溶液中添加六氟磷酸四(乙腈)铜(I)(15.8mg，42.6μmol，2.0当量)，接着添加TBTA(45.1mg，85.2μmol，4.0当量)。反应物搅拌6h，并且然后通过反相HPLC(10→40→95％MeCN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸)纯化。冻干纯级分提供呈白色固体状的产物(8.31mg，21.5％产率)。LCMS(ESI)m/z：C93H129N19O19的[M+Na]计算值：1838.96；实测值1838.8。
按照通用程序9，但使用来自表21的适当的叠氮基修饰的雷帕霉素和中间体D2，合成表22中的系列4二价类似物：
表22.系列4二价类似物
Figure BDA0002306547890004351
Figure BDA0002306547890004371
通用程序10：胺反应性的含炔烃的前接头与含胺的PEG-酯的偶联。
Figure BDA0002306547890004372
步骤1：
向0℃下的胺(1.0当量)在DCM中的0.3M溶液中添加DIPEA(1.3当量)，接着添加胺反应性前接头(1.05当量)。使反应物搅拌，直到消耗PEG-胺。将混合物倒入H2O中，并且将水相用DCM萃取。将合并的有机相用NH4Cl、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
步骤2：
使酯(1当量)在TFA中的1.58M溶液搅拌，直到如由LCMS指示消耗酯。将反应混合物减压还原，并且将所得残余物通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
中间体E1-2：1-{[(丙-2-炔-1-基氧基)羰基]氨基}-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸的合成
Figure BDA0002306547890004381
步骤1：
在0℃下向1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯(14.5g，45.11mmol，1.0当量)和DIPEA(10.22mL，58.65mmol，1.3当量)在DCM(150mL)中的溶液中添加氯甲酸丙-2-炔-1-基酯(5.61g，47.37mmol，1.05当量)。将反应溶液在室温下搅拌2h，这时将混合物倒入冰-H2O(200mL)中并且搅拌5分钟。用DCM(3×100mL)萃取水相。将合并的有机相用NH4Cl水溶液(2×80mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(1/0到1/1石油醚/EtOAc)纯化，得到呈浅黄色油状的5-氧代-4,9,12,15,18-五氧杂-6-氮杂二十一-1-炔-21酸叔丁酯(13.5g，74.2％产率)。
步骤2：
在室温下向5-氧代-4,9,12,15,18-五氧杂-6-氮杂二十一-1-炔-21-酸叔丁酯(15g，37.18mmol，1.0当量)中添加TFA(23.45mL，316.70mmol，8.52当量)。将反应物搅拌5分钟，并且然后将混合物在45℃下减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0/1到1/20MeOH/EtOAc)纯化，得到呈浅黄色油状的产物(12g，92.9％产率)。
按照通用程序10，但使用适当的胺反应性前接头和胺官能化的酯，制备表23中的另外的中间体E1：
表23.所制备的另外的羧酸接头中间体E1。
Figure BDA0002306547890004391
通用程序11：含炔烃的酸与含胺的酯的偶联。
步骤1：
向羧酸(1.0当量)在DCM中的0.14M溶液中添加HATU(1.5当量)和DIPEA(3.0当量)。将混合物搅拌1h，然后添加氨基-PEG-酯(1.0当量)。使反应物搅拌，直到如由LCMS指示消耗羧酸。将混合物倒入H2O中，并且将水相用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
步骤2：
使酯(1当量)在TFA中的1.58M溶液搅拌，直到如由LCMS指示消耗酯。将反应混合物减压浓缩，并且将所得残余物通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
中间体E2-4：5,21-二氧代-4,9,12,15,18,25,28,31,34-九氧杂-6,22-二氮杂三十七-1-炔-37-酸的合成
步骤1：
向E1-2(5g，14.39mmol，1.0当量)在DCM(100mL)中的溶液中添加HATU(8.21g，21.59mmol，1.5当量)和DIPEA(7.52mL，43.18mmol，3.0当量)。将混合物在室温下搅拌1h，然后将1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯(4.63g，14.39mmol，1.0当量)添加到混合物中。将反应混合物搅拌2h，并且然后倒入H2O(100mL)中并且搅拌5分钟。将水相用DCM(2×50mL)萃取，并且将合并的有机相用0.5N HCl(3×50mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(1/0到12/1EtOAc/MeOH)纯化，得到呈浅黄色油状的5,21-二氧代-4,9,12,15,18,25,28,31,34-九氧杂-6,22-二氮杂三十七-1-炔-37-酸叔丁酯(8.5g，90.7％产率)。
步骤2：
将5,21-二氧代-4,9,12,15,18,25,28,31,34-九氧杂-6,22-二氮杂三十七-1-炔-37-酸叔丁酯(8.5g，13.06mmol，1.0当量)在TFA(8.24mL，111.27mmol，8.52当量)中的溶液在室温下搅拌5分钟。将混合物在45℃下减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0/1到1/10MeOH/EtOAc)纯化，得到呈浅黄色油状的产物(4.76g，60.4％产率)。LCMS(ESI)m/z：C26H46N2O13的[M+H]计算值：595.31；实测值595.4。
按照通用程序11，但使用来自表23的适当的含炔烃的羧酸和胺官能化的酯，制备表24中的另外的中间体E2：
表24.所制备的另外的炔烃
Figure BDA0002306547890004411
Figure BDA0002306547890004421
通用程序12：酸与含胺的活性位点抑制剂的偶联。
Figure BDA0002306547890004422
向羧酸(1.0当量)在二恶烷中的0.1M溶液中添加含胺的活性位点抑制剂(1.8当量)和DIPEA(3.0当量)，接着添加PyBOP(1.3当量)。使反应物搅拌，直到如由LCMS指示消耗羧酸。然后将反应混合物通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
中间体E3-7：N-(14-{[14-({4-[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基}氨基甲酰基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基]氨基甲酰基}-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯的合成
向E2-4(0.1g，0.1681mmol，1.0当量)在二恶烷(1.68mL)中的溶液中添加5-[4-氨基-1-(4-氨基丁基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1,3-苯并恶唑-2-胺(131mg，0.3025mmol，1.8当量)，接着添加DIPEA(87.7μL，0.5043mmol，3.0当量)。最后，添加PyBOP(113mg，1.3当量)。将反应物搅拌4h，并且然后通过硅胶色谱法(0％→20％DCM/MeOH)纯化。LCMS(ESI)m/z：C42H62N10O13的[M+H]计算值：915.46；实测值915.3。
按照通用程序12，但使用来自表24的适当的含炔烃的羧酸和含胺的活性位点抑制剂，制备表25中的另外的中间体E3：
表25.所制备的另外的含活性位点抑制剂的中间体E3。
Figure BDA0002306547890004441
Figure BDA0002306547890004451
Figure BDA0002306547890004461
中间体E3-25：N-{2-[2-(2-{2-[(2-{2-[2-({4-[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基}(甲基)氨基甲酰基)乙氧基]乙氧基}乙基)(甲基)氨基甲酰基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙基}-N-甲基己-5-炔酰胺的合成
Figure BDA0002306547890004462
向四丁基溴化铵(16.1mg，50.0μmol，0.4当量)和氢氧化钾(31.5mg，562μmol，4.5当量)在THF(1.25mL)中的悬浮液中添加E3-9(100mg，125μmol，1.0当量)，接着添加碘甲烷(34.9μL，562μmol，4.5当量)。搅拌21h后，添加H2O(0.2mL)。将反应混合物通过硅胶色谱法(0→20％MeOH/DCM)纯化，得到产物(17.1mg，16％产率)。LCMS(ESI)m/z：C41H60N10O9的[M+H]计算值：837.46；实测值837.4。
表26.所制备的另外的含活性位点抑制剂的中间体E3。
Figure BDA0002306547890004471
实例125：系列5二价雷帕霉素类似物的合成。
向40(S)-叠氮基雷帕霉素(25.0mg，26.6μmol，1.0当量)和E3-7(48.6mg，53.2μmol，2.0当量)在DMSO(532μL)中的溶液中添加六氟磷酸四(乙腈)铜(I)(19.8mg，53.2μmol，2.0当量)，接着添加TBTA(56.4mg，106.4μmol，4.0当量)。反应物搅拌6h，并且然后通过反相HPLC(10→40→95％MeCN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸)纯化。冻干纯级分提供呈白色固体状的产物(11.6mg，23.5％产率)。LCMS(ESI)m/z：C93H140N14O25的[M+H]计算值：1854.02；实测值1853.7。
按照通用程序3，但使用来自表25和表26的适当的叠氮化物修饰的雷帕霉素和中间体E3，合成表27中的系列5二价类似物：
表27.系列5二价类似物
Figure BDA0002306547890004491
Figure BDA0002306547890004501
Figure BDA0002306547890004511
Figure BDA0002306547890004521
Figure BDA0002306547890004531
Figure BDA0002306547890004541
Figure BDA0002306547890004551
Figure BDA0002306547890004561
Figure BDA0002306547890004571
按照通用程序10，但使用适当的胺反应性前接头和胺官能化的酯，制备表28中的另外的中间体F1：
表28.所制备的另外的羧酸接头中间体F1。
Figure BDA0002306547890004572
通用程序13：含炔烃的酸与含胺的后接头的偶联
Figure BDA0002306547890004582
步骤1：
向羧酸(1.3当量)在DMF中的0.2M溶液中添加HATU(1.9当量)和DIPEA(5.0当量)。将混合物搅拌1h，然后添加含氨基的后接头(1.0当量)。使反应物搅拌，直到如由LCMS指示消耗胺-接头。将混合物倒入H2O中，并且通过在N2下过滤收集沉淀物，得到粗产物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
步骤2：
在室温下，向酯(1.0当量)在THF/EtOH/H2O(2:1:1)中的0.02M溶液中添加LiOH·H2O(2.0当量)。搅拌反应混合物，直到如由LCMS指示消耗酯。将混合物减压浓缩以去除THF和EtOH。用HCl水溶液(0.5N)中和水相，并且然后通过在N2下过滤收集沉淀物，得到产物。
中间体F2-3：4-(4-(5-(3,19-二氧代-6,9,12,15,20-五氧杂-2,18-二氮杂二十三-22-炔-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酸的合成
Figure BDA0002306547890004583
步骤1：
向F1-3(4.40g，12.66mmol，1.3当量)在DMF(60mL)中的溶液中添加HATU(7.04g，18.51mmol，1.9当量)和DIPEA(8.48mL，48.70mmol，5当量)，将混合物在室温下搅拌1h，然后添加2-(4-(5-(氨基甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(3.7g，9.74mmol，1.0当量，HCl)。将反应物搅拌3h，并且然后倒入H2O(300mL)中并且搅拌10分钟。通过在N2下过滤收集沉淀物，得到呈棕色固体状的粗产物。将残余物通过硅胶色谱法(1/1到0/1石油醚/EtOAc，然后1/0到15/1DCM/MeOH)纯化，得到呈白色固体状的2-(4-(5-(3,19-二氧代-6,9,12,15,20-五氧杂-2,18-二氮杂二十三-22-炔-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(4.7g，70.2％产率)。LCMS(ESI)m/z：C31H44N8O9的[M+H]计算值：673.32；实测值673.3。
步骤2：
在25℃下向2-(4-(5-(3,19-二氧代-6,9,12,15,20-五氧杂-2,18-二氮杂二十三-22-炔-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(5.38g，8.00mmol，1.0当量)在THF(270mL)、EtOH(135mL)和H2O(135mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(671.13mg，15.99mmol，2.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌20h。将混合物减压浓缩以去除THF和EtOH。用HCl水溶液(0.5N)中和水相，并且然后通过在N2下过滤收集沉淀物，得到呈白色固体状的4-(4-(5-(3,19-二氧代-6,9,12,15,20-五氧杂-2,18-二氮杂二十三-22-炔-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯甲酸(4.34g，79.9％产率)。LCMS(ESI)m/z：C29H40N8O9的[M+H]计算值：645.30；实测值645.1。
按照通用程序13，但使用来自表28的适当的含炔烃的羧酸和胺官能化的酯，制备表29中的另外的中间体F2：
表29.所制备的另外的炔烃
Figure BDA0002306547890004601
中间体F3-5：N-(14-{[(2-{4-[5-({4-[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基}氨基甲酰基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-基)甲基]氨基甲酰基}-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氨基甲酸丙-2-炔-1-基酯的合成
Figure BDA0002306547890004602
向F2-3(0.1g，0.1551mmol，1.0当量)在二恶烷(1.55mL)中的溶液中添加5-[4-氨基-1-(4-氨基丁基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1,3-苯并恶唑-2-胺(121mg，0.2791mmol，1.8当量)，接着添加DIPEA(80.9μL，0.4653mmol，3.0当量)。最后，添加PyBOP(104mg，0.2016mmol，1.3当量)。反应物搅拌4h，并且然后通过硅胶色谱法(0％→20％DCM/MeOH)纯化。LCMS(ESI)m/z：C45H56N16O9的[M+H]计算值：965.45；实测值965.4。
按照通用程序12，但使用来自表29的适当的含炔烃的羧酸和含胺的活性位点抑制剂，制备表30中的另外的中间体F3：
表30.所制备的另外的炔烃
Figure BDA0002306547890004611
实例185：系列6二价雷帕霉素类似物的合成。
Figure BDA0002306547890004622
向40(S)-叠氮基雷帕霉素(25.0mg，26.6μmol，1.0当量)和F3-5(51.3mg，53.2μmol，2.0当量)在DMSO(532μL)中的溶液的中添加六氟磷酸四(乙腈)铜(I)(19.8mg，53.2μmol，2.0当量)，接着添加TBTA(56.4mg，106.4μmol，4.0当量)。反应物搅拌6h，并且然后通过反相HPLC(10→40→95％MeCN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸)纯化。冻干纯级分提供呈白色固体状的产物(11.6mg，22.7％产率)。LCMS(ESI)m/z：C96H134N20O21的[M+H]计算值：1904.01；实测值1903.9。
按照通用程序3，但使用适当的叠氮化物修饰的雷帕霉素和中间体F3，合成表31中的系列6二价类似物：
表31.系列6二价类似物
Figure BDA0002306547890004631
Figure BDA0002306547890004641
通用程序14：胺与含羧酸的活性位点抑制剂的偶联。
Figure BDA0002306547890004642
步骤1：
向羧酸(1.0当量)和氨基-PEG(1.1当量)在吡啶中的0.18M溶液中添加EDC(1.1当量)。使反应物搅拌，直到如由LCMS指示消耗羧酸。减压去除吡啶，并且将所得残余物溶解在DCM中，并且用H2O洗涤。将水相用DCM萃取，并且将合并的有机相用无水MgSO4干燥，过滤，并且减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
步骤2：
Boc保护的胺(1当量)在DCM中的0.03M溶液添加TFA(80当量)。使反应物搅拌，直到如由LCMS指示消耗起始物质。减压浓缩反应混合物，并且所得残余物得到产物。
中间体G1-2：(1r,4r)-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)环己烷-1-羧酰胺的合成
Figure BDA0002306547890004643
步骤1：
向反-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]环己烷羧酸(75.0mg，0.184mmol，1.0当量)和N-Boc-2,2′-[氧基双(乙氧基)]二乙胺(59.1mg，0.202mmol，1.1当量)在吡啶(1mL)中的溶液中添加EDC(39.8mg，0.208mmol，1.1当量)。搅拌隔夜后，减压去除吡啶。将所得残余物溶解在DCM(30mL)中，并且用H2O(30mL)洗涤。将水层用DCM(30mL)反萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，并且减压浓缩。将粗物质通过制备型TLC(60％丙酮/己烷)纯化，以提供呈浅棕色残余物状的产物(92.9mg，73％产率)。LCMS(ESI)m/z：C34H48N8O7的[M+H]计算值：681.37；实测值681.4。
步骤2：
向0℃下的N-(2-{2-[2-(2-{[(1r,4r)-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪-7-基]环己基]甲酰氨基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(92.9mg，0.136mmol，1当量)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(0.8mL，10mmol，80当量)。将混合物在0℃下搅拌45分钟，然后升温到室温。在室温下30分钟后，减压去除溶剂。将残余物用DCM(5mL)稀释并且浓缩，以提供呈黄色残余物状的产物(125.0mg，100％产率)。LCMS(ESI)m/z：C29H40N8O5的[M+H]计算值：581.32；实测值581.4。
按照通用程序14，但使用适当的含炔烃的羧酸和胺官能化的PEG，制备表32中的另外的中间体G1：
表32.所制备的另外的胺
Figure BDA0002306547890004661
中间体G2-2：1-叠氮基-N-(2-{2-[2-(2-{[(1r,4r)-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪-7-基]环己基]甲酰氨基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺的合成
Figure BDA0002306547890004662
在室温下向叠氮基PEG4-NHS酯(66.1mg，0.170mmol，1.25当量)和(1r,4r)-4-[4-胺基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)环己烷-1-羧酰胺(94.5mg，0.136mmol，1.0当量)在DMF(2.8mL)中的溶液中逐滴添加TEA(94μL，0.68mmol，5.0当量)。将反应物搅拌50分钟，并且然后减压去除溶剂，得到黄色油。将粗物质通过制备型TLC(10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色油状的产物(91.2mg，78％产率)。LCMS(ESI)m/z：C40H59N11O10的[M+H]计算值：854.45；实测值854.5。
按照通用程序1，但使用来自表32的适当的胺和叠氮化物官能化的N-羟基丁二酰亚胺酯，制备表33中的另外的中间体G2：
表33.所制备的另外的含活性位点抑制剂的中间体G2。
按照通用程序3，但使用适当的炔烃修饰的雷帕霉素和中间体G2，合成表34中的系列7二价类似物：
表34.系列7二价类似物
Figure BDA0002306547890004672
Figure BDA0002306547890004681
通用程序15：胺反应性的含叠氮化物的前接头与含胺的酯的偶联。
Figure BDA0002306547890004682
步骤1：
向羧酸(1.0当量)在DMF中的0.12M溶液中添加DIPEA(3.0当量)和HATU(1.5当量)，接着添加氨基-PEG-酯(1.5当量)。使反应物搅拌，直到如由LCMS指示消耗羧酸。将混合物倒入H2O中，并且通过过滤分离沉淀物。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，得到产物。
步骤2：
在室温下，向酯(1.0当量)在THF/H2O/MeOH(4:1:1)中的0.03M溶液中添加LiOH·H2O(1.50当量)。使反应物搅拌，直到如由LCMS指示消耗酯，这时将反应混合物用H2O稀释，并且将混合物用HCl水溶液(0.5M)酸化到pH 7。过滤沉淀物并且将滤饼用H2O洗涤，并且减压干燥，得到粗产物。将粗产物溶解在TFA中，并且然后减压蒸发。将油状残余物用MeCN湿磨，然后滴入MTBE中，持续10分钟。去除上清液，并且然后通过在N2下过滤收集沉淀物，得到产物。
中间体H1-1：3-[2-({2-[4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}甲酰氨基)乙氧基]丙酸的合成
Figure BDA0002306547890004691
步骤1：
在室温下向2-(4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸(796.12mg，2.43mmol，1.0当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加DIPEA(1.27mL，7.30mmol，3.0当量)和HATU(1.39g，3.65mmol，1.5当量)，1h后，将3-(2-氨基乙氧基)丙酸甲酯(0.67g，3.65mmol，1.5当量，HCl)添加到混合物中。将反应混合物搅拌20分钟，这时将混合物倒入H2O(200mL)中并且搅拌5分钟。去除上清液，并且然后通过在N2下过滤收集沉淀物，得到粗产物。将残余物通过硅胶色谱法(1/1到0/1石油醚/EtOAc)纯化，得到呈浅黄色固体状的产物(0.8g，1.68mmol，69.0％产率)。LCMS(ESI)m/z：C19H24N10O4的[M+Na]计算值：479.2；实测值479.1。
步骤2：
在室温下向3-(2-(2-(4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰氨基)乙氧基)丙酸甲酯(0.8g，1.75mmol，1.0当量)在THF(40mL)、H2O(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(0.11g，2.62mmol，1.50当量)。将反应混合物搅拌3h，这时将混合物减压浓缩以去除THF和MeOH。向残余物中添加H2O(50mL)，并且将混合物用HCl水溶液(0.5M)酸化到pH 7。过滤沉淀物，并且将滤饼用H2O(20mL)洗涤，并且减压干燥，得到粗产物。将粗产物溶解在TFA(3mL)中，并且然后减压蒸发。将油状残余物用MeCN(1mL)湿磨，然后滴入MTBE(20mL)中，持续10分钟。去除上清液，并且然后通过在N2下过滤收集沉淀物，得到呈浅黄色固体状的产物(0.368g，34.5％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z：C18H22N10O4的[M+H]计算值：443.19；实测值443.1。
按照通用程序15，但使用适当的胺和酸，制备表35中的另外的中间体H1：
表35.所制备的另外的叠氮化物
中间体H2-1：N-(2-(3-((4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙基)-2-(4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酰胺的合成
Figure BDA0002306547890004711
向3-(2-(2-(4-(5-叠氮基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酰氨基)乙氧基)丙酸(100mg，185μmol，1.0当量)和5-{4-氨基-1-戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-1,3-苯并恶唑-2-胺(99.9mg，221μmol，1.2当量)在DMA(1.84mL)中的溶液中添加DIPEA(112μL，647μmol，3.5当量)，接着添加HOBt水合物(42.2mg，221μmol，1.2当量)和EDCI HCl(42.3mg，221μmol，1.2当量)。将反应物在室温下搅拌7h，这时将反应混合物用DMSO稀释并且通过反相制备型HPLC(10→100％MeCN/H2O)纯化，以提供产物(28.4mg，20％产率)。LCMS(ESI)m/z：C34H38N18O4的[M+H]计算值：763.34；实测值763.3。
按照通用程序5，但使用适当的含胺的活性位点抑制剂和中间体H1，制备表36中的另外的中间体H2：
表36.所制备的另外的含活性位点抑制剂的中间体H2。
Figure BDA0002306547890004712
Figure BDA0002306547890004721
按照通用程序3，但使用适当的炔烃修饰的雷帕霉素和中间体H2，合成表37中的系列8二价类似物：
表37.系列8二价类似物
Figure BDA0002306547890004731
通用程序16：含炔烃的羧酸与含胺的活性位点抑制剂的偶联。
Figure BDA0002306547890004732
向含胺的活性位点抑制剂(1.8当量)在DMA中的0.1M溶液中添加羧酸(1.0当量)、DIPEA(3.0当量)，并且最后添加PyBOP(1.3当量)。使反应物搅拌，直到如由LCMS指示消耗羧酸。然后将反应混合物通过反相制备型HPLC纯化，得到产物。
中间体I1-1：N-{4-[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基}-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十氧杂三十四-33-炔酰胺的合成
向{4-[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基}氨基2,2,2-三氟乙酸盐(770mg，1.71mmol，1.8当量)在DMA(9.52mL)中的溶液中添加4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十氧杂三十四-33-炔酸(500mg，953μmol，1.0当量)、DIPEA(495μL，2.85mmol，3.0当量)，并且最后添加PyBOP(640mg，1.23mmol，1.3当量)。搅拌隔夜后，将粗反应混合物通过反相色谱法(10→100％MeCN/H2O)纯化，以提供产物(105.1mg，13％产率)。LCMS(ESI)m/z：C40H60N8O12的[M+H]计算值：845.44；实测值845.3。
按照通用程序16，但使用适当的含胺的活性位点抑制剂和含PEG的羧酸，制备表38中的另外的中间体I1：
表38.所制备的另外的炔烃
实例195：系列9二价雷帕霉素类似物的合成。
Figure BDA0002306547890004742
向40(S)-叠氮基雷帕霉素(105mg，124μmol，3.0当量)在DMSO(4.12mL)中的溶液中添加六氟磷酸四(乙腈)铜(I)(30.7mg，82.6μmol，2.0当量)，接着添加TBTA(87.5mg，165μmol，4.0当量)。搅拌4h后，将粗反应混合物通过反相色谱法(40→100％MeCN/H2O)纯化，以提供产物(11.0mg，14.9％产率)。LCMS(ESI)m/z：C91H138N12O24的[M+H]计算值：1784.00；实测值1784.7。
按照通用程序9，但使用适当的叠氮化物修饰的雷帕霉素和中间体I1，合成表39中的系列9二价类似物：
表39.系列9二价类似物
中间体J1-1：N-{4-[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基}-1-羟基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺
Figure BDA0002306547890004752
向1-羟基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸(97mg，364μmol，1.65当量)和5-[4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1,3-苯并恶唑-2-铵三氟乙酸盐(100mg，221μmol，1.0当量)在DMA(2.20mL)中的溶液中添加DIPEA(153μL，884μmol，4.0当量)，接着添加PyBOP(149mg，287μmol，1.3当量)。将反应物在室温下搅拌3h，然后通过硅胶色谱法(0→30％MeOH/DCM)纯化，得到产物(77.4mg，60％产率)。LCMS(ESI)m/z：C27H38N8O7的[M+H]计算值：587.30；实测值587.2。
表40.所制备的另外的醇
Figure BDA0002306547890004761
中间体J2-1：4,7,10,13-四氧杂十六-15-炔酸14-({4-[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基}氨基甲酰基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基酯
Figure BDA0002306547890004762
向4,7,10,13-四氧杂十六-15-炔酸(37.4mg，144μmol，1.1当量)在DMA(1mL)中的溶液中添加EDC(50.7mg，262μmol，2.0当量)，接着添加4-二甲氨基吡啶(32.0mg，262μmol，2.0当量)。将所得悬浮液搅拌5分钟，然后添加DMA(1.6mL)中的N-{4-[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基}-1-羟基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺(77.4mg，131μmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌24h，然后通过硅胶色谱法(0→20％MeOH/DCM)纯化，得到产物。LCMS(ESI)m/z：C39H56N8O12的[M+H]计算值：829.41；实测值829.3。
表41.所制备的另外的炔烃
Figure BDA0002306547890004771
按照通用程序3，但使用适当的叠氮化物修饰的雷帕霉素和中间体J2，合成表42中的系列10二价类似物：
表42.系列10二价类似物
按照通用程序7，但使用适当的NHS酯-PEG-叠氮化物和含胺的PEG-叔丁酯，合成表43中的中间体K1：
表43.所制备的另外的羧酸
Figure BDA0002306547890004773
按照通用程序1，但使用适当的中间体K1和含胺的活性位点抑制剂，合成表44中的中间体K2：
表44.所制备的另外的叠氮化物
按照通用程序3，但使用适当的炔烃修饰的雷帕霉素和中间体K2，合成表45中的系列11二价类似物：
表45.系列11二价类似物
通用程序17：含酯的羧酸与含胺的活性位点抑制剂的偶联。
Figure BDA0002306547890004791
步骤1：
向羧酸PEG(1.0当量)在DMF中的0.10M溶液中添加含胺的活性位点抑制剂(1.8当量)，接着添加DIPEA(3.0当量)和PyBOP(1.3当量)。使反应物搅拌，直到如由LCMS指示消耗羧酸。然后通过硅胶色谱法纯化混合物，得到产物。
步骤2：
酯(1当量)在DCM中的0.08M溶液添加TFA(80当量)。使溶液搅拌，直到如由LCMS指示消耗酯。将反应混合物减压浓缩，并且然后从MeCN中冻干，得到产物。
中间体L1-1：3-[2-({4-[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基}氨基甲酰基)乙氧基]丙酸的合成
Figure BDA0002306547890004792
步骤1：3-[2-({4-[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基}氨基甲酰基)乙氧基]丙酸叔丁酯的合成
向3-[3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基]丙酸(250mg，1.14mmol，1.0当量)在DMF(11.3mL)中的溶液中添加5-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]-恶唑-2-胺三氟乙酸盐(927mg，2.05mmol，1.8当量)、DIPEA(595μL，3.42mmol，3.0当量)和PyBOP(769mg，1.48mmol，1.3当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h。将粗产物通过硅胶色谱法(0→20％MeOH/DCM)纯化，得到呈粉红色油状的产物。将产物通过硅胶色谱法(0→15％MeOH/DCM)再纯化，得到呈粉红色固体状的产物(245mg，40％产率)。LC-MS(ESI)m/z：C26H34N8O5的[M+H]计算值：539.28；实测值539.2。
步骤2：3-[2-({4-[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基}氨基甲酰基)乙氧基]丙酸的合成
向3-[2-({4-[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并恶唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基}氨基甲酰基)乙氧基]丙酸叔丁酯(133mg，0.2469mmol，1.0当量)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.5mL)。将所得均匀溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物减压浓缩。将产物溶解在MeCN中并且冻干，得到呈浅粉红色粘性固体状的产物(222mg，150％)。LC-MS(ESI)m/z：C22H26N8O5的[M+H]计算值：483.21；实测值483.1。
按照通用程序17，但使用适当的羧酸-PEG-酯和含胺的活性位点抑制剂，合成表46中的中间体L1：
表46.所制备的另外的羧酸
Figure BDA0002306547890004811
按照通用程序1，但使用适当的中间体L1和含胺的前接头，合成表47中的中间体L2：
表47.所制备的另外的叠氮化物
Figure BDA0002306547890004812
按照通用程序3，但使用适当的炔烃修饰的雷帕霉素和中间体L2，合成表48中的系列12二价类似物：
表48.系列12二价类似物
Figure BDA0002306547890004821
生物实例
用于测定MDA-MB-468细胞中P-Akt(S473)、P-4E-BP1(T37/46)和P-P70S6K(T389)抑制的IC50的基于细胞的AlphaLISA分析
mTOR激酶细胞分析
为了测量mTORC1和mTORC2在细胞中的功能活性，使用AlphaLisa SureFire Ultra试剂盒(珀金埃尔默(Perkin Elmer))监测4EBP1(Thr37/46)和P70S6K(Thr389)以及AKT1/2/3(Ser473)的磷酸化。将MDA-MB-468细胞(HTB-132)在96孔组织培养板中培养，并且在37℃下用浓度从0.017到1,000nM变化的本公开中的化合物处理二到四个小时。通过去除分析缓冲液并且添加分析试剂盒提供的溶解缓冲液终止培育。根据制造商的说明书加工样品。使用微板读数仪(Envision，珀金埃尔默或Spectramax M5，分子仪器公司(Molecular Devices))，一式两份测量来自相应磷蛋白的α信号。使用利用基于对照的归一化的归一化IC50回归曲线拟合分析抑制剂浓度反应曲线。
作为一实例，以下报道所选化合物的实测IC50值：
Figure BDA0002306547890004831
作为一实例，以下报道所选化合物的实测pIC50值：
Figure BDA0002306547890004832
Figure BDA0002306547890004841
Figure BDA0002306547890004851
Figure BDA0002306547890004861
Figure BDA0002306547890004871
注意：
Figure BDA0002306547890004872
等效物
尽管已结合上文所阐述的具体实施例描述了本公开，但其许多替代方案、修改和其它变化对于所属领域的技术人员将是显而易见的。所有这类替代方案、修改和变化旨在处于本公开的精神和范围内。

Claims (63)

1.一种由式I-X表示的化合物，
Figure FDA0002306547880000011
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R16选自R1、R2、H、(C1-C6)烷基、-OR3、-SR3、＝O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)芳基和5到7元杂芳基，以及
Figure FDA0002306547880000012
其中所述芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
R26选自＝N-R1、＝N-R2、＝O、-OR3和＝N-OR3；
R28选自R1、R2、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2和-N(R3)S(O)2OR3；
R32选自＝N-R1、＝N-R2、H、＝O、-OR3、＝N-OR3、＝N-NHR3和N(R3)2；
R40选自R1、R2、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
Figure FDA0002306547880000013
以及
Figure FDA0002306547880000021
其中所述化合物包含一个R1或一个R2；
R1是-A-L1-B；
R2是-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH或-A-NHR3；并且
其中
A不存在或选自-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O-(C6-C10)亚芳基-、
-O-亚杂芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-以及
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-S(O)2NR3-(C6-C10)亚芳基-，
其中亚杂芳基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；亚杂环基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；
其中所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2、-N(R3)2和被-N(R3)2取代的烷基；
L1选自
Figure FDA0002306547880000031
Figure FDA0002306547880000041
Figure FDA0002306547880000051
Figure FDA0002306547880000052
以及
Figure FDA0002306547880000053
其中三唑中具有可变位置的键在4位或5位，并且其中A环是亚苯基或5到8元亚杂芳基；
B选自
Figure FDA0002306547880000061
B1选自
Figure FDA0002306547880000062
NR3-(C(R3)2)n-、NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure FDA0002306547880000064
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、(C6-C10)亚芳基-、NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure FDA0002306547880000067
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure FDA0002306547880000068
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure FDA0002306547880000069
以及
Figure FDA00023065478800000612
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-，其中如所绘制，B1左侧的键结合到L1；并且其中所述杂芳基、杂环基和亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
每个R3独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH-芳基或-C(S)NH-芳基，其中所述烷基未被取代或被-COOH、(C6-C10)芳基或-OH取代；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5到12元杂芳基、5到12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基和芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)NR3-杂芳基或-C(O)NR3-杂环基取代；
每个Q独立地是C(R3)2或O；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个n独立地是一到12的数字；
每个o独立地是零到12的数字；
每个p独立地是零到12的数字；
每个q独立地是零到30的数字；并且
每个r独立地是1、2、3或4；
其限制条件是当R40是R1，其中R1是-A-L1-B；L1是
Figure FDA0002306547880000071
B是
Figure FDA0002306547880000072
并且B1是
Figure FDA0002306547880000073
NR3-(C(R3)2)n-时；则A不是-O(CH2)2-O(CH2)-。
2.一种由式I-Xa表示的化合物，
Figure FDA0002306547880000081
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R16选自R1、R2、H、(C1-C6)烷基、-OR3、-SR3、＝O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)芳基和5到7元杂芳基，以及
Figure FDA0002306547880000082
其中所述芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
R26选自＝N-R1、＝N-R2、＝O、-OR3和＝N-OR3；
R28选自R1、R2、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2和-N(R3)S(O)2OR3；
R32选自＝N-R1、＝N-R2、H、＝O、-OR3、＝N-OR3、＝N-NHR3和N(R3)2；
R40选自R1、R2、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、
Figure FDA0002306547880000083
以及
其中所述化合物包含一个R1或一个R2；
R1是-A-L1-B；
R2是-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH或-A-NHR3；并且
其中
A不存在或选自-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-、-NR3(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、-C(O)(C(R3)2)n-、-C(O)NR3-、-NR3C(O)(C(R3)2)n-、-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、-NHSO2NH(C(R3)2)n-、-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O-(C6-C10)亚芳基-、
-O-亚杂芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-以及
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-S(O)2NR3-(C6-C10)亚芳基-，
其中亚杂芳基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；亚杂环基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；
其中所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2、-N(R3)2和被-N(R3)2取代的烷基；
L1选自
Figure FDA0002306547880000111
Figure FDA0002306547880000121
以及
其中三唑中具有可变位置的键在4位或5位，并且其中A环是亚苯基或5到8元亚杂芳基；
B选自
Figure FDA0002306547880000131
B1选自
Figure FDA0002306547880000132
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure FDA0002306547880000133
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure FDA0002306547880000134
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure FDA0002306547880000135
(C6-C10)亚芳基-、NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure FDA0002306547880000137
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure FDA0002306547880000138
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure FDA00023065478800001311
以及
Figure FDA00023065478800001312
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-，其中如所绘制，B1左侧的
Figure FDA00023065478800001313
键结合到L1；并且其中所述杂芳基、杂环基和亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
每个R3独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH-芳基或-C(S)NH-芳基，其中所述烷基未被取代或被-COOH、(C6-C10)芳基或-OH取代；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5到12元杂芳基、5到12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基和芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)NR3-杂芳基或-C(O)NR3-杂环基取代；
每个Q独立地是C(R3)2或O；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个n独立地是一到12的数字；
每个o独立地是零到12的数字；
每个p独立地是零到12的数字；
每个q独立地是零到30的数字；并且
每个r独立地是1、2、3或4；
其限制条件是当R40是R1，其中R1是-A-L1-B；L1是
Figure FDA0002306547880000141
B是
Figure FDA0002306547880000142
并且B1是NR3-(C(R3)2)n-时；则A不是-O(CH2)2-O(CH2)-。
3.一种由式(I)表示的化合物，
Figure FDA0002306547880000144
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R16选自R1、R2、H、(C1-C6)烷基、-OR3、-SR3、＝O、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、(C6-C10)芳基和5到7元杂芳基，以及其中所述芳基和杂芳基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
R26选自＝N-R1、＝N-R2、＝O、-OR3和＝N-OR3；
R28选自R1、R2、-OR3、-OC(O)O(C(R3)2)n、-OC(O)N(R3)2、-OS(O)2N(R3)2和-N(R3)S(O)2OR3；
R32选自＝N-R1、＝N-R2、H、＝O、-OR3和＝N-OR3；
R40选自R1、R2、-OR3、-SR3、-N3、-N(R3)2、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)N(R3)2、-NR3S(O)2OR3、-NR3S(O)2N(R3)2、-NR3S(O)2R3、-OP(O)(OR3)2、-OP(O)(R3)2、-NR3C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-OS(O)2NHC(O)R3、以及
其中所述化合物包含一个R1或一个R2；
R1是-A-L1-B；
R2是-A-C≡CH、-A-N3、-A-COOH或-A-NHR3；并且
其中
A不存在或选自
-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-、
-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-、
-C(O)(C(R3)2)n-、
-C(O)NR3-、
-NR3C(O)(C(R3)2)n-、
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-、
-OC(O)NR3(C(R3)2)n-、
-NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-、
-O-(C6-C10)亚芳基-、
-O-亚杂芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-NR3(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、
-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-以及
-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-S(O)2NR3-(C6-C10)亚芳基-，
其中亚杂芳基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；亚杂环基是5到12元的并且含有1到4个选自O、N和S的杂原子；
其中所述亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被各自独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素和羟基；
L1选自
Figure FDA0002306547880000171
Figure FDA0002306547880000181
Figure FDA0002306547880000182
以及
Figure FDA0002306547880000183
其中三唑中具有可变位置的键在4位或5位，并且其中A环是亚苯基或5到8元亚杂芳基；
B选自
B1选自
Figure FDA0002306547880000192
NR3-(C(R3)2)n-、NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure FDA0002306547880000194
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-、
Figure FDA0002306547880000195
(C6-C10)亚芳基-、
Figure FDA0002306547880000196
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure FDA0002306547880000197
NR3-(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure FDA0002306547880000198
亚杂芳基-亚杂环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure FDA0002306547880000199
Figure FDA00023065478800001910
以及
Figure FDA00023065478800001912
其中如所绘制，B1左侧的
Figure FDA00023065478800001913
键结合到L1；并且其中所述杂芳基、杂环基和亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；
每个R3独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5到12元杂芳基、5到12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基和芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN或-C(O)NR3-杂芳基取代；
每个Q独立地是C(R3)2或O；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个Z独立地是H或不存在；
每个n独立地是一到12的数字；
每个o独立地是零到12的数字；
每个p独立地是零到12的数字；
每个q独立地是零到10的数字；并且
每个r独立地是1、2、3或4；
其限制条件是当R40是R1，其中R1是-A-L1-B；L1是
Figure FDA0002306547880000201
B是
Figure FDA0002306547880000202
并且B1是
Figure FDA0002306547880000203
NR3-(C(R3)2)n-时；则A不是-O(CH2)2-O(CH2)-。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其由式(Ia-X)表示：
Figure FDA0002306547880000204
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R16是R1或R2。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其由式(Ib-X)表示：
Figure FDA0002306547880000211
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R26是＝N-R1或＝N-R2。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其由式(Ic-X)表示：
Figure FDA0002306547880000212
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R28是R1或R2。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其由式(Id-X)表示：
Figure FDA0002306547880000221
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32是＝N-R1或R2。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其由式(Ie-X)表示：
Figure FDA0002306547880000222
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R40是R1或R2。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含R1。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含R2。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物包含R2是-A-C≡CH。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物包含R2是-A-N3。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物包含R2是-A-COOH。
14.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物包含R2是-A-NHR3。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中A是-O(C(R3)2)n-。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中A是-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中A是-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中A是-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-、-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-或-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-S(O)2NR3-(C6-C10)亚芳基-。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中A是-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-、-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-或-O(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-亚杂环基-SO2(C(R3)2)n-。
20.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中A是-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-NR3-(C6-C10)亚芳基-、-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-(C(R3)2)n-或-O(C(R3)2)n-亚杂芳基-亚杂芳基-亚杂环基-C(O)(C(R3)2)n-。
21.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中A是-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-(C6-C10)亚芳基-、-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-O(C(R3)2)n-、或-亚杂芳基-(C6-C10)亚芳基-亚杂芳基-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-。
22.根据权利要求1至9和15至21中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure FDA0002306547880000231
23.根据权利要求1至9和15至21中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure FDA0002306547880000232
24.根据权利要求1至9和15至21中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure FDA0002306547880000241
25.根据权利要求1至9和15至21中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure FDA0002306547880000242
26.根据权利要求1至9和15至21中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure FDA0002306547880000243
27.根据权利要求7、8和15至21中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure FDA0002306547880000252
28.根据权利要求7、8和15至21中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure FDA0002306547880000253
29.根据权利要求7、8和15至21中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure FDA0002306547880000254
30.根据权利要求7、8和15至21中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure FDA0002306547880000255
31.根据权利要求7、8和15至21中任一项所述的化合物，其中L1是
32.根据权利要求7、8和15至21中任一项所述的化合物，其中L1是
33.根据权利要求1至9和15至21中任一项所述的化合物，其中L1是
34.根据权利要求1至9和15至21中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure FDA0002306547880000264
35.根据权利要求1至9和15至21中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure FDA0002306547880000265
36.根据权利要求1至9和15至35中任一项所述的化合物，其中B是
Figure FDA0002306547880000266
37.根据权利要求1至9和15至35中任一项所述的化合物，其中B是
38.根据权利要求1至9和15至37中任一项所述的化合物，其中B1是
Figure FDA0002306547880000271
NR3-(C(R3)2)n-。
39.根据权利要求1至9和15至37中任一项所述的化合物，其中B1是
40.根据权利要求1至9和15至39中任一项所述的化合物，其中R4是5到12元杂芳基，其任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN或-C(O)NR3-杂芳基取代。
41.根据权利要求1至9和15至41中任一项所述的化合物，其中R4是任选地被-NH2取代的杂芳基。
42.一种化合物，其选自由以下组成的组：
Figure FDA0002306547880000273
Figure FDA0002306547880000281
Figure FDA0002306547880000301
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或其药学上可接受的盐或异构体。
43.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂中的至少一种。
44.一种治疗由mTOR介导的疾病或病症的方法，所述方法包含向患有或易患由mTOR介导的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
45.一种预防由mTOR介导的疾病或病症的方法，所述方法包含向患有或易患由mTOR介导的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
46.一种降低由mTOR介导的疾病或病症的风险的方法，所述方法包含向患有或易患由mTOR介导的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
47.根据权利要求44至46中任一项所述的方法，其中所述疾病是癌症或免疫介导的疾病。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述癌症选自脑和神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、皮肤癌、黑色素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增殖性病症、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道间质瘤以及神经内分泌肿瘤。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述免疫介导的疾病选自由心脏、肾脏、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰、小肠、肢体、肌肉、神经、十二指肠、小肠或胰岛细胞移植产生的抗性；由骨髓移植引起的移植物抗宿主病；类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎以及肾小球肾炎。
50.一种治疗癌症的方法，所述方法包含向个体施用治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述癌症选自脑和神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、皮肤癌、黑色素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增殖性病症、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道间质瘤以及神经内分泌肿瘤。
52.一种治疗免疫介导的疾病的方法，所述方法包含向个体施用治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述免疫介导的疾病选自由心脏、肾脏、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰、小肠、肢体、肌肉、神经、十二指肠、小肠或胰岛细胞移植产生的抗性；由骨髓移植引起的移植物抗宿主病；类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎以及肾小球肾炎。
54.一种治疗与年龄相关的病状的方法，所述方法包含向个体施用治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述与年龄相关的病状选自肌肉减少症、皮肤萎缩、肌肉萎缩、脑萎缩、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、痴呆、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、白内障、年龄相关性黄斑变性、前列腺癌、中风、预期寿命缩短、肾功能受损和年龄相关性听力丧失、衰老相关性行动功能障碍(例如，虚弱)、认知衰退、年龄相关性痴呆、记忆损伤、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大和收缩和舒张功能障碍)、免疫衰老、癌症、肥胖症以及糖尿病。
56.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防由mTOR介导的疾病或病状或降低由mTOR介导的疾病或病状的风险。
57.一种根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗、预防由mTOR介导的疾病或病症或降低由mTOR介导的疾病或病症的风险的药剂。
58.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
59.一种根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗癌症的药剂。
60.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗免疫介导的疾病。
61.一种根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗免疫介导的疾病的药剂。
62.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与年龄相关的病状。
63.一种根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗与年龄相关的病状的药剂。
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