JP2014521725A - JAKPI3K/mTOR併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2011年8月10日に出願された米国仮特許出願第61/522,001号の利益を主張するものであり、上記出願の内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。本明細書全体で引用されるあらゆる特許、特許出願および参考文献の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
の化合物であって、その立体異性体、互変異性体、ラセミ体、溶媒和物、代謝産物および薬学的に許容される塩を含めた、化合物と、式II:
の化合物であって、その互変異性体、水和物、溶媒和物および薬学的に許容される塩を含めた、化合物とを含む、併用療法が提供される。
JAKキナーゼ阻害剤(例えば、式Iの化合物)とPI3K/mTOR二重阻害剤(例えば、式IIの化合物)の組合せを投与すると、対象の癌、例えば骨髄増殖性新生物(MPN)および固形腫瘍の治療に驚くべき相乗効果が得られることが発見されている。このような二種類の薬剤の併用または共投与という方法は、現在利用できる治療法に奏効しないか、これに耐性を示す担癌個体の治療に有用であり得る。本明細書に提供される併用療法はほかにも、現在利用できる癌治療に耐性を示す個体において、このような治療法の効果を改善することおよび/またはこのような治療法の副作用を軽減することに有用である。
治療剤の組合せならびに癌、例えば、MPNおよび固形腫瘍を治療するための治療剤の組合せの投与方法が本明細書に提供される。本明細書で使用される「薬剤の組合せ」およびこれと同様の用語は、二種類の薬剤、すなわち(1)式IのJAK阻害剤と、(2)式IIのPI3K/mTOR二重阻害剤との組合せを指す。
化合物の立体異性体、互変異性体、ラセミ体、溶媒和物、代謝産物および薬学的に許容される塩を含めた
であり、式中、
R1、R2およびR3はH、ハロおよびC1〜4アルキルから独立して選択され;
ZはC3〜6シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)である。
式中、
R1aはフェニルであり、当該フェニルは、ハロゲン;非置換C1〜4アルキルまたはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルによって置換されたC1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;C1〜4アルキル、C1〜4アルキルスルホニルおよびC1〜4アルコキシからなる群より独立して選択される一つまたは二つの置換基によって置換されたアミノ;非置換ピペラジニルまたはC1〜4アルキルおよびC1〜4アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される一つもしくは二つの置換基によって置換されたピペラジニル;2−オキソ−ピロリジニル;イミダゾリル;ピラゾリル;ならびにトリアゾリルからなる群より独立して選択される一つまたは二つの置換基によって置換されており;
R2aはOまたはSであり;
R3aはC1〜4アルキルであり;
R4aは、非置換ピリジルまたはハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシもしくは非置換ピペラジニルもしくはC1〜4アルキルによって置換されたピペラジニルによって置換されたピリジル;非置換ピリミジニルまたはC1〜4アルキルによって置換されたピリミジニル;非置換キノリニルまたはハロゲンによって置換されたキノリニル;あるいはキノキサリニルであり;
R5aは水素またはハロゲンであり;
nは0または1であり、ここでn=1の場合、ラジカルR6を有するN原子は正電荷を有し;
R6aはオキシドであり;
R7aは水素またはアミノである。
の化合物であり、式中、
R1aはフェニルであり、当該フェニルは、ハロゲン;非置換C1〜4アルキルまたはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルによって置換されたC1〜4アルキル;ならびに非置換ピペラジニルまたはC1〜4アルキルおよびC1〜4アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される一つもしくは二つの置換基によって置換されたピペラジニルからなる群より独立して選択される一つまたは二つの置換基によって置換されており;
R2aはOであり;
R3aはC1〜4アルキルであり;
R4aは、非置換キノリニルまたはハロゲンによって置換されたキノリニルであり;
R5aは水素であり;
R7aは水素である。
R1aはフェニルであり、当該フェニルは、非置換C1〜4アルキルまたはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルによって置換されたC1〜4アルキルであり;
R2aはOであり;
R3aはC1〜4アルキルであり;
R4aは非置換キノリニルまたはハロゲンによって置換されたキノリニルであり;
R5aは水素であり;
nは0であり;
R7aは水素である。
上記の併用療法治療を用いて癌、例えば骨髄増殖性新生物および固形腫瘍を治療する方法が本明細書に提供される。
本明細書に提供される組合せ薬物は、医薬製剤の当業者に明らかな様々な方法によって調製することができる。様々な異なる方法で上記の各種放出特性がもたらされ得る。適切な製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、圧縮コーティング製剤および投与が容易なその他の製剤が挙げられる。
疾患治療のための薬剤の組合せの至適用量は、既知の方法を用いて、各個体について経験に基づき決定することが可能なものであり、特に限定されないが、疾患の進行の程度;個体の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事;投与の時間および経路;ならびに個人が服用している他の薬剤を含めた様々な因子によって決まる。当該技術分野で周知のルーチンの試験および方法を用いて至適用量を確立することができる。
温度はセ氏温度(℃)で測定されるものである。特に明示されない限り、反応は室温(RT)で行われる。溶媒の比(例えば、溶離液または溶媒混合物中のもの)は体積比(v/v)で記載する。
5−ブロモ−2−(2−ニトロ−ビニルアミノ)−安息香酸
2−アミノ−5−ブロモ−安息香酸(Fluka、Buchs、Switzerland)25g(16mmol)をH2O−HCl(37%)(10:1)に懸濁させた懸濁液を8時間攪拌した後、ろ過する(溶液A)。氷浴で冷却した氷35gとNaOH15.3g(382mmol)との混合物にニトロメタン(Fluka、Buchs、Switzerland)8.17g(255mmol)を10分間にわたって加える。0℃で1時間、rtで1時間攪拌した後、この溶液を氷28gとHCl(37%)42mlに0℃で加える(溶液B)。溶液AとBを合わせ、反応混合物をRTで18時間攪拌する。黄色沈殿をろ過除去し、H2Oで洗浄し、40℃、真空下で乾燥させると表題化合物が得られる。ES−MS:287,289(M+H)+,Brパターン;1H NMR(DMSO−d6):δ13.7−14.6/br s(1H),12.94/d(1H),8.07/d(1H),8.03/dd(1H),7.83/dd(1H),7.71/d(1H)1 6.76/d(1H)。
5−ブロモ−2−(2−ニトロ−ビニルアミノ)−安息香酸(実施例1a)29g(101mmol)と酢酸カリウム11.9g(121mmol)を無水酢酸129ml(152mmol)中、120℃で1.5時間攪拌する。沈殿をろ過除去し、ろ液が無色になるまで酢酸で洗浄した後、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると表題化合物が得られる。ES−MS:269,271(M+H)+,Brパターン;分析用HPLC:W=2.70分(勾配1)。
6−ブロモ−3−ニトロ−キノリン−4−オール(実施例1b)20g(74.3mmol)をPOCl3150ml(1.63mol)中、120℃で45分間攪拌する。混合物をRTまで冷却し、氷水中に穏やかに注ぐ。沈殿をろ過除去し、氷水で洗浄し、CH2Cl2に溶かす。有機相を冷ブラインで洗浄し、水相を捨てる。MgSO4で乾燥させた後、有機溶媒を蒸発乾固させると表題化合物が得られる。1H NMR(CDCl3):δ9.20/s(1H),8.54/d(1H),8.04/d(1H),7.96/dd(1H);分析用HPLC:W=4.32分(勾配1)。
(4−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル(Fluka、Buchs、Switzerland)15g(92.5mmol)と臭化テトラブチルアンモニウム(Fluka、Buchs、Switzerland)1.64mg(5.09mmol)とヨードメタン43.3g(305mmol)をCH2Cl2125mLに溶かした溶液に、NaOH10g(250mmol)を水125mlに溶かした溶液を加える。反応混合物をRTで20時間攪拌する。この後、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させる。残渣をジエチルエーテルに溶かし、黒炭で30分間処理し、セライトでろ過し、真空下で蒸発させると、表題化合物が淡黄色固体として得られる。分析用HPLC:tret=3.60分(勾配1)。
2−メチル−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例1d)16g(84.1mmol)とラネーNi4.16gをTHF−MeOH(1:1)160ml中、RT、1.1barのH2下で12時間混合する。反応終了後、触媒をろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。残渣をシリカゲル(ヘキサン−EtOAc 3:1〜1:2)上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が油として得られる。ES−MS:161(M+H)+;分析用HPLC:tret=2.13分(勾配1)。
6−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロ−キノリン(実施例1c)18g(62.6mmol)と(2−(4−アミノ−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル(実施例1e)11g(68.9mmol)を酢酸350mlに溶かし、2時間攪拌する。この後、水を加え、黄色沈殿をろ過除去し、H2Oで洗浄する。固体をEtOAc−THF(1:1)に溶かし、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。有機相を蒸発乾固させると、表題化合物が黄色固体として得られる。ES−MS:411,413(M+H)+,Brパターン;分析用HPLC:tret=3.69分(勾配1)。
2−[4−(6−ブロモ−3−ニトロ−キノリン−4−イルアミノ)−フェニル]−2−メチル−プロピオニトリル(実施例1e)24g(58.4mmol)をMeOH−THF(1:1)300ml中、1.1barのH2下、ラネーNi8.35gの存在下で1時間混合する。反応終了後、触媒をろ過除去し、ろ液を蒸発乾固させると、表題化合物が黄色の泡状物質として得られる。ES−MS:381,383(M+H)+,Brパターン;分析用HPLC:tret=3.21分(勾配1)。
2−[4−(3−アミノ−6−ブロモ−キノリン−4−イルアミノ)−フェニル]−2−メチル−プロピオニトリル(実施例1g)5g(13.1mmol)とトリエチルアミン1.59g(15.7mmol)をCH2Cl2120mlに溶かした溶液を、トリクロロメチルクロロホルマート(Fluka、Buchs、Switzerland)2.85g(14.4mmol)をCH2Cl280mlに溶かした溶液に氷浴中、0℃で40分間にわたって加える。反応混合物をこの温度で20分間攪拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で反応を停止させ、5分間攪拌し、CH2Cl2で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させると、粗表題化合物が茶色がかった固体として得られる。ES−MS:407,409(M+H)+,Brパターン;分析用HPLC:tret=3.05分(勾配1)。
2−[4−(8−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−フェニル]−2−メチル−プロピオニトリル(実施例1h)3.45g(8.47mmol)とヨードメタン(Fluka、Buchs、Switzerland)1.8g(12.7mmol)と臭化テトラブチルアンモニウム(Fluka、Buchs、Switzerland)273mg(0.847mmol)をCH2Cl2170mlに溶かした溶液に、NaOH(Fluka、Buchs、Switzerland)508mg(12.7mmol)をH2O85mlに溶かした溶液を加える。反応混合物を2日間攪拌し、ヨードメタン900mg(6.35mmol)とNaOH254mg(6.35mmol)をH2O5mlに溶かした溶液を加える。反応混合物をRTで1日間攪拌する。この後、H2Oで反応を停止させ、CH2Cl2(2回)で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させると、表題化合物がベージュ色固体として得られる。ES−MS:421,423(M+H)+,Brパターン;分析用HPLC:tret=3.15分(勾配1)。
3−キノリンボロン酸(Aldrich、Buchs、Switzerland)0.3mmol、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(Fluka、Buchs、Switzerland)8mgおよびNa2CO3の1M溶液0.5mlを、2−[4−(8−ブロモ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−フェニル]−2−メチル−プロピオニトリル(実施例1i)84mg(0.2mmol)をDMF2mlに溶かした溶液に加える。混合物を100℃で1時間攪拌する。この後、飽和NaHCO3水溶液で混合物の反応を停止させ、EtOAc(2回)で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲル上に負荷し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると表題化合物が得られる。ES−MS:470(M+H)+;分析用HPLC:tret=2.90分(勾配1)。
段階1.(2E)−および(2Z)−3−シクロペンチルアクリロニトリル
1.0Mカリウムtert−ブトキシドをTHF(235mL)に溶かした0℃の溶液に、シアノメチルホスホン酸ジエチル(39.9mL、0.246mol)をTHF(300mL)に溶かした溶液を滴加した。冷浴を取り外し、反応物を室温まで温めた後、0℃まで再冷却し、このとき、シクロペンタンカルボアルデヒド(22.0g、0.224mol)をTHF(60mL)に溶かした溶液を滴加した。冷浴を取り外し、反応物と外界温度まで温め、64時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルと水の間で分配し、水相を三回分のエーテル、次いで二回分の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、オレフィン異性体24.4gを含有する混合物を得、それ以上精製せずにこれを使用した(89%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.69(dd,1H,トランスオレフィン),6.37(t,1H,シスオレフィン),5.29(dd,1H,トランスオレフィン),5.20(d,1H,シスオレフィン),3.07−2.95(m,1H,シス生成物),2.64−2.52(m,1H,トランス生成物),1.98−1.26(m,16H)。
4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン(15.0g、0.0476mol)をACN(300mL)に溶かした溶液に、3−シクロペンチルアクリロニトリル(15g、0.12mol)(シス異性体とトランス異性体の混合物として)、次いでDBU(15mL、0.10mol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ACNを蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液を1.0N HClで洗浄した。水層を三回分の酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンの勾配)により精製し、粘稠性の透明なシロップを得、これをエタノールに溶かし、数回蒸発させて酢酸エチルを除去して、ラセミ付加物19.4gを得た(93%)。鏡像異性体を分取HPLC(OD−H、15%エタノール/ヘキサン)により分離し、次の段階で別々に使用して、その対応する最終生成物を得た。分離された各鏡像異性体から生じた最終生成物(段階3を参照)は活性なJAK阻害剤であることがわかったが、分取HPLCから溶出する第二ピークから生じた最終生成物の方がその鏡像異性体よりも活性が高かった。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.85(s,1H),8.32(s,2H),7.39(d,1H),6.80(d,1H),5.68(s,2H),4.26(dt,1H),3.54(t,2H),3.14(dd,1H),2.95(dd,1H),2.67−2.50(m,1H),2.03−1.88(m,1H),1.80−1.15(m,7H),0.92(t,2H),−0.06(s,9H);MS(ES):437(M+l)。
3−シクロペンチル−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル(6.5g、0.015mol、上で単離されたRまたはS鏡像異性体)をDCM(40mL)に溶かした溶液にTFA(16mL)を加え、これを6時間攪拌した。溶媒およびTFAを真空下で除去した。残渣をDCMに溶かし、ロータリーエバポレーターを用いてさらに二回濃縮し、TFAをできる限り除去した。この後、残渣をメタノール(30mL)中、エチレンジアミン(4mL、0.06mol)とともに一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、水を加え、生成物を三回分の酢酸エチル中に抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、傾捨し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(メタノール/DCMの勾配により溶離)により精製した。得られた混合物を分取HPLC/MS(0.15%NH4OHを含有するACN/H2Oの勾配により溶離するC18)によりさらに精製して、生成物を得た(2.68g、58%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.11(br s,1H),8.80(s,1H),8.67(s,1H),8.37(s,1H),7.60(d,1H),6.98(d,1H),4.53(dt,1H),3.27(dd,1H),3.19(dd,1H),2.48−2.36(m,1H),1.86−1.76(m,1H),1.68−1.13(m,7H);MS(ES):307(M+l)。
試験管に(3R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル(153.7mg、0.5mmol)とマレイン酸(61.7mg)、次いでイソプロピルアルコール(IPA)(4mL)を加えた。得られた混合物を透明になるまで加熱し、室温まで冷却した後、さらに2.5時間攪拌した。ろ過により沈殿を収集し、ろ塊を冷IPA0.8mLで洗浄した。ろ塊を真空下で一定重量まで乾燥させて、最終塩生成物を得た(173mg)。
試験管に(3R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル(153.5mg)とリン酸(56.6mg)、次いでイソプロピルアルコール(IPA)(5.75mL)を加えた。得られた混合物を透明になるまで加熱し、室温まで冷却した後、さらに2時間攪拌した。ろ過により沈殿を収集し、ろ塊を冷IPA0.6mLで洗浄した。ろ塊を真空下で一定重量まで乾燥させて、最終塩生成物を得た(171.7mg)。
試験管に(3R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル(153.0mg)と硫酸(56.1mg)、次いでアセトニトリル(7.0mL)を加えた。得られた混合物を透明になるまで加熱し、室温まで冷却した後、さらに2時間攪拌した。ろ過により沈殿を収集し、ろ塊を冷アセトニトリル0.8mLで洗浄した。ろ塊を真空下で一定重量まで乾燥させて、最終塩生成物を得た(180mg)。
慢性骨髄増殖性新生物(MPN)では、限定されるわけではないが主としてJAK2またはJAK/STAT経路に関与するMPL、CBLもしくはLnkなどの他のタンパク質の変異を有する細胞にみられる制御不能なJAK/STATシグナル伝達が病原事象である。しかし、JAK2V617F変異細胞では、ERKおよびPI3K/Akt/mTOR経路などの他の下流経路の活性化も報告されている。この研究は、特異的阻害剤を単独で用いて、またはJAK2阻害剤と併用してPI3K/Akt/mTor経路を標的とすることの妥当性をin vitroで検討するものであった。実際、臨床試験で近年、骨髄線維症の患者におけるJAK1/2阻害剤(Verstovsek S,NEJM,2010;363:117、Pardanani A,JCO 2011;29:789、Harrison C,NEJM 2012;366:787、Verstovsek S,NEJM 2012;366:799)およびmTOR阻害剤のRAD001(Guglielmelli S,Blood 2011;118:2069)の有効性が報告されている。
マウス(Ba/F3およびBa/F3−EPORの野生型またはJAK2V617F(VF)発現型)およびヒト(JAK2VF変異HELおよびSET2)細胞系ならびに骨髄線維症(MF)または真性赤血球増加症(PV)の患者由来の初代MPN CD34+細胞を使用し、一部の実験ではBCR/ABL変異K562細胞を用いた。細胞増殖、コロニー形成、アポトーシス、細胞周期およびタンパク質リン酸化状態を評価した。ChouおよびTalalayに従って組合せ薬物の効果を分析し、併用指数(CI)(CI<1.0が相乗的活性を表す)を算出した。
I.
単独のおよびJAK2阻害剤と併用したPI3K/Akt/mTOR経路を標的とする薬物の効果を骨髄増殖性新生物のマウスモデルで確認するため、SCID BaF3 JAK2V617Fルシフェラーゼマウスモデルを用いた。これにより、ルシフェラーゼ活性の監視によって白血病クローン拡大の監視が可能となり、同時に、疾患の進行および範囲を確認するのに動物を屠殺する必要がないためマウス生存率の推定値が得られる。雌SCIDマウス(4〜6週齢;Harlan)に標準固形飼料を与え、水を自由摂取させた。尾静脈注射により3×106個のJAK2V617F−luc+細胞をマウスに投与した。クローン量に比例する生物発光シグナルを検出するイメージングの前に、マウスにD−ルシフェリンを注射した。細胞注射後6日目、Photon Imager(Biospace Lab)装置を用いてベースラインのイメージングを実施し、生物発光を確認した。次いで、マウスをそれぞれ六匹のマウスからなる治療コホート(溶媒、化合物A、化合物B、化合物A+化合物B)に無作為に分けた。毎日、per osで(経口的に)薬物治療を実施した。最初の薬物投与後7日目、14日目、21日目および28日目にイメージングを実施した。毎日、生存についてマウスの経過を観察し、マウスが後肢麻痺を発症するか瀕死状態になったとき安楽死させ、安楽死させた時点で死亡したものと見なした。
不活性化V617Fエキソン13配列を挿入するフレックススイッチ(flex switch)戦略によりC57B16/J JAK2 V617Fノックイン(KI)マウスモデルを作製した。Vav−Creマウスとの交配により、JAK2VFヘテロ接合をもたらすMPN表現型を後代に生じさせるVF対立遺伝子を活性化する。マウスを5日間治療したのち、さらなる分析のために血液、脾臓および骨髄の細胞を採取した。
Claims (25)
- 癌の治療を必要とする対象体の癌を治療する方法であって、
式I:
[式中、
R1、R2およびR3はH、ハロおよびC1〜4アルキルから独立して選択され;
ZはC3〜6シクロアルキルである]
の化合物であって、その立体異性体、互変異性体、ラセミ体、溶媒和物、代謝産物および薬学的に許容される塩を含めた化合物、および
式IIa:
[式中、
R1aはフェニルであり、該フェニルは、ハロゲン;非置換C1〜4アルキルまたはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルによって置換されたC1〜4アルキル;ならびに非置換ピペラジニルまたはC1〜4アルキルおよびC1〜4アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される一つまたは二つの置換基によって置換されたピペラジニルからなる群より独立して選択される一つまたは二つの置換基によって置換されており;
R2aはOであり;
R3aはC1〜4アルキルであり;
R4aは、非置換キノリニルまたはハロゲンによって置換されたキノリニルであり;
R5aは水素であり;
R7aは水素である]
の化合物であって、その互変異性体、水和物、溶媒和物および薬学的に許容される塩を含めた化合物
を含む併用療法の有効量を前記対象体に投与することを含む方法。 - 前記癌が骨髄増殖性新生物である、請求項1に記載の方法。
- 前記骨髄増殖性新生物が慢性骨髄性白血病(CML)、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、原発性または特発性骨髄線維症(PMF)、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞症および非定型慢性骨髄性白血病からなる群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記骨髄増殖性新生物が真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)または原発性骨髄線維症(PMF)からなる群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記癌が固形腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃小区、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、腟、甲状腺、頸部または頭部の腫瘍である、請求項5に記載の方法。
- 前記癌がワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、請求項1に記載の方法。
- 前記対象体がヒトである、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 前記式Iの化合物が、(3R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記式IIの化合物が、2−メチル−2−[4−(3−メチル−2−オキソ−8−キノリン−3−イル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−フェニル]−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記式Iの化合物が、(3R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル・リン酸塩である、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記式Iの化合物と前記式IIの化合物が単一の製剤または単位投与剤形中にある、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 前記式Iの化合物と前記式IIの化合物が別々の製剤または単位投与剤形中にある、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 前記治療が、前記式Iの化合物と前記式IIの化合物を実質的に同時に投与することを含む、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 前記治療が、前記式Iの化合物と前記式IIの化合物を異なる時間に投与することを含む、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 前記式Iの化合物を前記対象体に投与した後、前記式IIの化合物を投与する、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 前記式IIの化合物を前記対象体に投与した後、前記式Iの化合物を投与する、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 前記式Iの化合物および前記式IIの化合物の一方または両方を単独で投与したときには効果的ではないが併用したときには効果的である用量で前記式Iの化合物および/または前記式IIの化合物を投与する、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- (3R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリルまたはその薬学的に許容される塩と、2−メチル−2−[4−(3−メチル−2−オキソ−8−キノリン−3−イル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−フェニル]−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容される塩を含む、骨髄増殖性新生物の治療のための併用療法。
- (3R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリルまたはその薬学的に許容される塩と、2−メチル−2−[4−(3−メチル−2−オキソ−8−キノリン−3−イル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−フェニル]−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容される塩を含む、固形腫瘍の治療のための併用療法。
- 式I:
[式中、
R1、R2およびR3はH、ハロおよびC1〜4アルキルから独立して選択され;
ZはC3〜6シクロアルキルである]
の化合物であって、その立体異性体、互変異性体、ラセミ体、溶媒和物、代謝産物および薬学的に許容される塩を含めた化合物、および
式IIa
[式中、
R1aはフェニルであり、該フェニルは、ハロゲン;非置換C1〜4アルキルまたはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルによって置換されたC1〜4アルキル;非置換ピペラジニルまたはC1〜4アルキルおよびC1〜4アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される一つまたは二つの置換基によって置換されたピペラジニルからなる群より独立して選択される一つまたは二つの置換基によって置換されており;
R2aはOであり;
R3aはC1〜4アルキルであり;
R4aは、非置換キノリニルまたはハロゲンによって置換されたキノリニルであり;
R5aは水素であり;
R7aは水素である]
の化合物であって、その互変異性体、水和物、溶媒和物および薬学的に許容される塩を含めた化合物
を含む、医薬組成物。 - 前記式IIの化合物が、2−メチル−2−[4−(3−メチル−2−オキソ−8−キノリン−3−イル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−フェニル]−プロピオニトリルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項21に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物が、(3R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項21に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物が(3R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル・リン酸塩である、請求項21に記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項21に記載の組成物。
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