CN112567247A - 用于移植物抗宿主病的生物标志物 - Google Patents

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Abstract

提供了预测受试者对包含JAK抑制剂的疗法的反应的生物标志物。本文所述的生物标志物、组合物和方法可用于为患有移植物抗宿主病、疑似患有移植物抗宿主病或存在发生移植物抗宿主病风险的受试者选择适当的治疗方式。

Description

用于移植物抗宿主病的生物标志物
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年4月13日提出的美国临时申请No.62/657,193和2018年11月30日提出的美国临时申请No.62/773,308的优先权。前述申请的内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明通常涉及生物标志物和移植物抗宿主病。
背景技术
当被转移至同种异体接受者的免疫机能健全细胞攻击接受者中的组织时，发生移植物抗宿主病(GvHD)。皮肤、肠上皮细胞和肝的组织常常是靶标并且可能在GvHD过程中受损。当免疫组织被移植时，例如在骨髓移植中，所述疾病呈现出尤为严重的问题。GvHD是同种异体造血干细胞移植后的第二大致死原因。例如心脏移植和肝移植的其它移植后，也有可能发生GvHD。
Janus激酶(JAK)抑制剂已发展成为用于治疗GvHD的剂。然而，对于任何治疗剂来说，JAK抑制剂在患有GvHD的所有受试者中可能并非同等有效。需要鉴定可最受益于JAK抑制剂治疗的那些患有GvHD的受试者以及鉴定对JAK抑制剂治疗展现治疗反应的那些受试者的方式。
发明内容
本申请至少部分地基于对预测GvHD受试者对包含JAK抑制剂的疗法的反应的生物标志物和鉴定已对JAK抑制剂发生治疗反应的受试者的生物标志物的鉴定。某些蛋白(例如，表1和表2中列举的蛋白)在治疗前的水平被确定作为对包含JAK抑制剂的疗法的反应的适用预测因子。另外，某些蛋白(例如，表13中列举的蛋白)在治疗过程期间的水平变化被确定作为对包含JAK抑制剂的疗法的反应的适用鉴定因子。因此，本文所述的生物标志物和组合物可用于例如鉴定、分化和/或选择可受益于或已受益于JAK抑制剂治疗的患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的患者或患者子集。另外，本文所述的方法可用于例如为患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的受试者选择适当的治疗方式(例如，包含JAK抑制剂的疗法)。
本公开的特征在于一种治疗患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的人类受试者的方法，所述方法是通过向人类受试者施用包含JAK抑制剂的疗法，其中所述人类受试者先前已经被确定具有(i)选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)在从所述人类受试者获得的生物样本中低于对照值的基线浓度：IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-1ra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU和TGM2，和/或(ii)选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)在从所述人类受试者获得的生物样本中高于对照值的基线浓度：PON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch 3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6和DRAXIN。
在一些实施方案中，人类受试者先前已经被确定具有(i)选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)在从所述人类受试者获得的生物样本中低于对照值的基线浓度：MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2和IL-18R1，和/或(ii)选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种蛋白)在从所述人类受试者获得的生物样本中高于对照值的基线浓度：PON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2和CR2。
在一些实施方案中，人类受试者先前已经被确定具有(i)选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种或16种蛋白)在从所述人类受试者获得的生物样本中低于对照值的基线浓度：MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19和ALDH1A1，和/或(ii)选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种或3种蛋白)在从所述人类受试者获得的生物样本中高于对照值的基线浓度：PON3、LEP和MBL2。
在一些实施方案中，人类受试者先前已经被确定具有(i)选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种蛋白)在从所述人类受试者获得的生物样本中低于对照值的基线浓度：MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5和SPINK1，和/或(ii)选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种或2种蛋白)在从所述人类受试者获得的生物样本中高于对照值的基线浓度：PON3和LEP。
本发明的特征还在于一种治疗患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的人类受试者的方法，所述方法是通过：提供从所述人类受试者获得的生物样本；测量到生物样本中选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)与对照值相比减小的浓度：IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-1ra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU和TGM2，和/或选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)与对照值相比增加的浓度：PON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch 3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6和DRAXIN；以及向所述人类受试者施用包含JAK抑制剂的疗法。
在一些实施方案中，所述方法包括：测量到生物样本中选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)与对照值相比减小的浓度：MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2和IL-18R1，和/或选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种蛋白)与对照值相比增加的浓度：PON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2和CR2；以及向所述人类受试者施用包含JAK抑制剂的疗法。
在一些实施方案中，所述方法包括：测量到生物样本中选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种或16种蛋白)与对照值相比减小的浓度：MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19和ALDH1A1，和/或选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种或3种蛋白)与对照值相比增加的浓度：PON3、LEP和MBL2；以及向所述人类受试者施用包含JAK抑制剂的疗法。
在一些实施方案中，所述方法包括：测量到生物样本中选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种蛋白)与对照值相比减小的浓度：MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5和SPINK1，和/或选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种或2种蛋白)与对照值相比增加的浓度：PON3和LEP；以及向所述人类受试者施用包含JAK抑制剂的疗法。
本发明的特征还在于一种预测患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的人类受试者对包含JAK抑制剂的疗法的反应的方法，所述方法是通过：提供在包含JAK抑制剂的疗法之前从所述受试者获得的生物样本；以及测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)在所述生物样本中的浓度：PON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6、DRAXIN、IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-1ra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU和TGM2，其中IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-1ra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU或TGM2中的至少一种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)与对照值相比浓度减小和/或PON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6或DRAXIN中的至少一种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)与对照值相比浓度增加预测所述受试者将对包含JAK抑制剂的疗法有反应。
在一些实施方案中，所述方法包括：测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)在生物样本中的浓度：PON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2、CR2、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2和IL-18R1，其中MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2或IL-18R1中的至少一种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)与对照值相比浓度减小和/或PON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2或CR2中的至少一种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)与对照值相比浓度增加预测所述受试者将对包含JAK抑制剂的疗法有反应。
在一些实施方案中，所述方法包括：测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种或19种蛋白)在生物样本中的浓度：PON3、LEP、MBL2、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19和ALDH1A1，其中MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19或ALDH1A1中的至少一种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种或16种)与对照值相比浓度减小和/或PON3、LEP或MBL2中的至少一种(例如，至少1种、2种或3种)与对照值相比浓度增加预测所述受试者将对包含JAK抑制剂的疗法有反应。
在一些实施方案中，所述方法包括：测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种或10种蛋白)在生物样本中的浓度：PON3、LEP、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5和SPINK1，其中MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5或SPINK1中的至少一种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)与对照值相比浓度减小和/或PON3或LEP中的至少一种(例如，至少1种或2种)与对照值相比浓度增加预测所述受试者将对包含JAK抑制剂的疗法有反应。
在本文所述方法的一些实施方案中，对照值为预先确定的截止值。
在本文所述方法的一些实施方案中，对照值为从对JAK抑制剂治疗无反应的一个或多个受试者获得的样本中的蛋白浓度。
本发明的特征还在于一种测量样本中的蛋白量的方法，所述方法是通过：提供从患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的人类受试者获得的生物样本；以及测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)在生物样本中的浓度：PON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6、DRAXIN、IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-1ra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU和TGM2。
在一些实施方案中，所述方法包括测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)在生物样本中的浓度：PON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2、CR2、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2和IL-18R1。
在一些实施方案中，所述方法包括测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种或19种蛋白)在生物样本中的浓度：PON3、LEP、MBL2、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19和ALDH1A1。
在一些实施方案中，所述方法包括测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种或10种蛋白)在生物样本中的浓度：PON3、LEP、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5和SPINK1。
在本文所述方法的一些实施方案中，测量不超过50种、40种、30种、20种、15种、10种或5种蛋白的浓度。
本发明的特征还在于一种治疗患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的人类受试者的方法，所述方法是通过：在施用包含JAK抑制剂的疗法之前从人类受试者获得的第一生物样本中，测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)的浓度：INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGF亚基B、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、MATN3、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR和SMOC2；向所述人类受试者施用包含JAK抑制剂的疗法；以及在施用包含JAK抑制剂的疗法之后从所述人类受试者获得的第二生物样本中，测量到选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)与第一生物样本相比减小的浓度：INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGF亚基B、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN和MATN3，和/或选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)与第一生物样本相比增加的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDPI、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR和SMOC2。
在一些实施方案中，所述方法包括：在施用包含JAK抑制剂的疗法之前从人类受试者获得的第一生物样本中，测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDPI、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY 1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM 8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID和RELT；向所述人类受试者施用包含JAK抑制剂的疗法；以及在施用包含JAK抑制剂的疗法之后从所述人类受试者获得的第二生物样本中，测量到选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)与第一生物样本相比减小的浓度：INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY 1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID和RELT，和/或选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)与第一生物样本相比增加的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDPI、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2和GPNMB。
在一些实施方案中，所述方法包括：在施用包含JAK抑制剂的疗法之前从人类受试者获得的第一生物样本中，测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9和HAVCR2；向所述人类受试者施用包含JAK抑制剂的疗法；以及在施用包含JAK抑制剂的疗法之后从所述人类受试者获得的第二生物样本中，测量到选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)与第一生物样本相比减小的浓度：INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH283、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9和HAVCR2，和/或选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种或10种蛋白)与第一生物样本相比增加的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14和KIM1。
在一些实施方案中，所述方法包括：在施用包含JAK抑制剂的疗法之前从人类受试者获得的第一生物样本中，测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α和CNTNAP2；向所述人类受试者施用包含JAK抑制剂的疗法；以及在施用包含JAK抑制剂的疗法之后从所述人类受试者获得的第二生物样本中，测量到选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种或17种蛋白)与第一生物样本相比减小的浓度：INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α和CNTNAP2，和/或选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种或7种蛋白)与第一生物样本相比增加的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAMl、Gal-3和CCL25。
在一些实施方案中，所述方法包括：在施用包含JAK抑制剂的疗法之前从人类受试者获得的第一生物样本中，测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种或16种蛋白)的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17和ITGB2；向所述人类受试者施用包含JAK抑制剂的疗法；以及在施用包含JAK抑制剂的疗法之后从所述人类受试者获得的第二生物样本中，测量到选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种蛋白)与第一生物样本相比减小的浓度：INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17和ITGB2，和/或选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种或5种蛋白)与第一生物样本相比增加的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7和NCAM1。
本发明的特征还在于一种鉴定患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的人类受试者对包含JAK抑制剂的疗法的治疗反应的方法，所述方法是通过：提供在施用包含JAK抑制剂的疗法之前从所述人类受试者获得的第一生物样本；测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)在所述第一生物样本中的浓度：INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGF亚基B、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、MATN3、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR和SMOC2；提供在施用包含JAK抑制剂的疗法之后从所述受试者获得的第二生物样本；以及测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)在所述第二生物样本中的浓度：INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGF亚基B、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、MATN3、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR和SMOC2，其中INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IOGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGF亚基B、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN和/或MATN3中的至少一种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)在第二生物样本中的浓度与第一生物样本相比减小和/或TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR和/或SMOC2中的至少一种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)在第二生物样本中的浓度与第一生物样本相比增加表明所述人类受试者已对包含JAK抑制剂的疗法发生治疗反应。
在一些实施方案中，所述方法包括：测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)在第一生物样本中的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID和RELT；以及测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)在第二生物样本中的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID和RELT，其中INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM 8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID和RELT中的至少一种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)在第二生物样本中的浓度与第一生物样本相比减小和/或TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2和GPNMB中的至少一种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)在第二生物样本中的浓度与第一生物样本相比增加表明所述人类受试者已对包含JAK抑制剂的疗法发生治疗反应。
在一些实施方案中，所述方法包括：测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)在第一生物样本中的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9和HAVCR2；以及测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)在第二生物样本中的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9和HAVCR2，其中INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9和HAVCR2中的至少一种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)在第二生物样本中的浓度与第一生物样本相比减小和/或TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Ga1-3、CCL25、THPO、hK14和KIM1中的至少一种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种或10种)在第二生物样本中的浓度与第一生物样本相比增加表明所述人类受试者已对包含JAK抑制剂的疗法发生治疗反应。
在一些实施方案中，所述方法包括：测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)在第一生物样本中的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α和CNTNAP2；以及测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种蛋白)在第二生物样本中的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α和CNTNAP2，其中INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α和CNTNAP2中的至少一种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种或17种)在第二生物样本中的浓度与第一生物样本相比减小和/或TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3和CCL25中的至少一种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种或7种)在第二生物样本中的浓度与第一生物样本相比增加表明所述人类受试者已对包含JAK抑制剂的疗法发生治疗反应。
在一些实施方案中，所述方法包括：测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种或16种蛋白)在第一生物样本中的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17和ITGB2；以及测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种或16种蛋白)在第二生物样本中的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17和ITGB2，其中INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17和ITGB2中的至少一种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)在第二生物样本中的浓度与第一生物样本相比减小和/或TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7和NCAM1中的至少一种(例如，至少1种、2种、3种、4种或5种)在第二生物样本中的浓度与第一生物样本相比增加表明所述人类受试者已对包含JAK抑制剂的疗法发生治疗反应。
本发明的特征还在于一种治疗患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的人类受试者的方法，所述方法是通过向人类受试者施用包含JAK抑制剂的疗法，其中所述人类受试者先前已经被确定具有(i)选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在从所述人类受试者获得的生物样本中低于对照值的基线浓度：MCP-3、CA5A、IL8、CXCL10、IL6、CCL19、CTSL1、ACE2、ALDH1A1、TNFRSF6B、KYNU、FOSB、ALDH3A1和DDAH1，和/或(ii)选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在从所述人类受试者获得的生物样本中高于对照值的基线浓度：PON3、SCF、GH、SRC和CR2。
本发明的特征还在于一种治疗患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的人类受试者的方法，所述方法是通过：提供从所述人类受试者获得的生物样本；在所述生物样本中测量到选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白与对照值相比减小的浓度：MCP-3、CA5A、IL8、CXCL10、IL6、CCL19、CTSL1、ACE2、ALDH1A1、TNFRSF6B、KYNU、FOSB、ALDH3A1和DDAH1，和/或选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白与对照值相比增加的浓度：PON3、SCF、GH、SRC和CR2；以及向所述人类受试者施用包含JAK抑制剂的疗法。
本发明的特征还在于一种预测患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的人类受试者对包含JAK抑制剂的疗法的反应的方法，所述方法是通过：提供在包含JAK抑制剂的疗法之前从所述受试者获得的生物样本；以及测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在所述生物样本中的浓度：PON3、SCF、GH、SRC、CR2、MCP-3、CA5A、IL8、CXCL10、IL6、CCL19、CTSL1、ACE2、ALDH1A1、TNFRSF6B、KYNU、FOSB、ALDH3A1和DDAH1，其中MCP-3、CA5A、IL8、CXCL10、IL6、CCL19、CTSL1、ACE2、ALDH1A1、TNFRSF6B、KYNU、FOSB、ALDH3A1和/或DDAH1与对照值相比浓度减小和/或PON3、SCF、GH、SRC和/或CR2与对照值相比浓度增加预测所述受试者将对包含JAK抑制剂的疗法有反应。
在本文所述方法的一些实施方案中，对照值为预先确定的截止值。
在本文所述方法的一些实施方案中，对照值为从对JAK抑制剂治疗无反应的一个或多个受试者获得的样本中的蛋白浓度。
本发明的特征还在于一种测量样本中的蛋白量的方法，所述方法是通过：提供从患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的人类受试者获得的生物样本；以及测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在所述生物样本中的浓度：PON3、SCF、GH、SRC、CR2、MCP-3、CA5A、IL8、CXCL10、IL6、CCL19、CTSL1、ACE2、ALDH1A1、TNFRSF6B、KYNU、FOSB、ALDH3A1和DDAH1。
在本文所述任何方法的一些实施方案中，测量不超过20种蛋白的浓度。
在本文所述任何方法的一些实施方案中，测量不超过10种蛋白的浓度。
在本文所述任何方法的一些实施方案中，生物样本为血液、血清、血浆、尿液、脊髓液、唾液、泪液或汗液。在一些实施方案中，生物样本为血液、血清或血浆。
在本文所述任何方法的一些实施方案中，通过免疫学方法测量蛋白浓度。所述免疫学方法可以为例如酶联免疫吸附测定法、酶免疫测定法、放射免疫测定法、化学发光免疫测定法、电致化学发光免疫测定法、胶乳比浊免疫测定法、胶乳光度免疫测定法、免疫色谱测定法或蛋白质印迹法。
在本文所述任何方法的一些实施方案中，通过质谱法来测量蛋白浓度。
在本文所述任何方法的一些实施方案中，JAK抑制剂为伊他替尼(itacitinib)。
在本文所述任何方法的一些实施方案中，JAK抑制剂为4-[3-(氰基甲基)-3-(3′，5′-二甲基-1H，1′H-4，4′-联吡唑-1-基)吖丁啶-1-基]-2，5-二氟-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]苄酰胺或其药学上可接受的盐或((2R，5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4，5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈或其药学上可接受的盐。
在本文所述任何方法的一些实施方案中，与JAK抑制剂组合向人类受试者施用第二治疗剂。所述第二治疗剂可以为例如皮质类固醇(例如，甲泼尼龙(methylprednisolone)或泼尼松(prednisone))、甲氨蝶呤(methotrexate)、环孢菌素(cyclosporine)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、抗胸腺细胞球蛋白、阿仑单抗(alemtuzumab)、环磷酰胺、依鲁替尼(ibrutinib)、伊马替尼(imatinib)、英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、托珠单抗(tocilizumab)、阿仑单抗、巴利昔单抗(basiliximab)、达利珠单抗(daclizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、地尼白介素(denileukin diftitox)、喷司他丁(pentostatin)、环孢素(ciclosporin)、沙利度胺(thalidomide)、卤夫酮(halofuginone)、羟氯喹(hydroxychloroquine)或间充质干细胞。JAK抑制剂与第二治疗剂可以同时或相继施用。
在本文所述任何方法的一些实施方案中，GvHD为急性GvHD。
在本文所述任何方法的一些实施方案中，GvHD为慢性GvHD。
术语蛋白的“基线浓度”是指在开始以JAK抑制剂治疗之前受试者体内的蛋白浓度。
术语“浓度减小”意指所分析的蛋白浓度低于那种蛋白在对照物或在先前样本中的浓度。例如，所分析的蛋白浓度可以比那种蛋白在对照物中的浓度低至少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、25倍、50倍、75倍或100倍，或低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1，000％、1，500％、2，000％、2，500％、3，000％、3，500％、4，000％、4，500％或5，000％。
术语“浓度增加”意指所分析的蛋白浓度高于那种蛋白在对照物或在先前样本中的浓度。例如，所分析的蛋白浓度可以比那种蛋白在对照物中的浓度高至少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、25倍、50倍、75倍或100倍，或高至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1,000％、1,500％、2,000％、2,500％、3,000％、3,500％、4,000％、4,500％或5,000％。
术语“对疗法有反应”意指施用所述疗法的受试者对所提供的JAK抑制剂疗法显示阳性反应。
除非另外定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述的方法和材料类似或等同的方法和材料，但下文描述例示性的方法和材料。本文提及的所有公布、专利申请、专利和其它参考文献均以全文引用的方式并入。在冲突的情形下，将以本申请(包括定义)为准。所述材料、方法和实施例仅为说明性的并且不意图为限制性的。
本发明的其它特征和优势将从以下具体实施方式以及从权利要求书显而易见。
具体实施方式
本公开提供了以JAK抑制剂治疗患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的受试者的方法和组合物。本公开提供了用于鉴定施用包含JAK抑制剂的疗法可能有效的那些患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的受试者的预测性生物标志物(例如，蛋白表达水平)。
移植物抗宿主病
当供体T细胞对宿主细胞上的遗传限定蛋白(包括(但不限于)人类白细胞抗原)有反应时，发生GvHD。急性GvHD通常限定为在移植后100天前发生，而慢性GvHD发生于这个时间之后。
急性GvHD的临床表现发生于皮肤、胃肠道和肝脏中。皮肤是急性GvHD中最常受影响的器官并且通常是所涉及的第一器官，常与供体细胞的植入同时发生。特征性斑状丘疹是瘙痒性的并且可能遍布全身。严重情形下，皮肤可能起水泡并形成溃疡。其它特征包括角化不良、淋巴细胞的胞吐作用、与角化不良性表皮角质细胞相邻的卫星淋巴细胞和真皮中的血管周围淋巴细胞浸润。急性GvHD中的胃肠道受累通常呈现为腹泻，但还可以包括呕吐、厌食和/或腹痛。由GvHD引起的肝病的组织学特征为内皮炎、门管区的淋巴细胞浸润、胆管周围炎和胆管损伤。
慢性GvHD是在造血细胞移植后导致晚期非复发性死亡的主要原因。其呈现形式可以为进展性的(例如，急性GvHD合并成慢性GvHD)、静态的(彻底消退，但后面紧接着发生慢性GvHD的急性GvHD)或其可重新出现。接受者年龄较大和急性GvHD病史是慢性GvHD的最大风险因素。慢性GvHD的临床征象常首先出现在颊粘膜中。
预测对包含JAK抑制剂的疗法的反应的方法
实施例中已经鉴定数种蛋白，这些蛋白的表达水平可用于预测患有GvHD的受试者对包含JAK抑制剂的疗法的反应(例如，疾病评分的改良和/或疾病消退)。这些蛋白列举于表1和2中。
表1：在对JAK抑制剂治疗有反应的GvHD受试者中展现与无反应的对照受试者相比表达减少的生物标志物
Figure BDA0002818969460000341
Figure BDA0002818969460000351
表2：在对JAK抑制剂治疗有反应的GvHD受试者中展现与无反应的对照受试者相比表达增加的生物标志物
蛋白
PON3
CNTN1
IGFBP3
LEP
Notch 3
TN-R
HSD11B1
FAM19A5
NCAN
F11
GDF-8
CCL28
GALNT10
BCAN
TIMP4
CRISP2
CD207
WNT9A
MBL2
EN-RAGE
TWEAK
CR2
MFAP5
KIT
GH
PFKM
CDSN
CRH
GCP5
KLK6
DRAXIN
表1中列举的一种或多种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)蛋白与对照值相比蛋白浓度减小表明/预测患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的受试者将对包含JAK抑制剂的疗法有反应。例如，在以包含JAK抑制剂的疗法治疗之前从受试者获得的生物样本中，CXCL10蛋白的低浓度(与对照值相比)预测所述受试者将对包含JAK抑制剂的疗法有反应。
表2中列举的一种或多种(例如，至少1种、2种、3种、4种或5种)蛋白与对照值相比蛋白浓度增加表明/预测患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的受试者将对包含JAK抑制剂的疗法有反应。例如，在以包含JAK抑制剂的疗法治疗之前从受试者获得的生物样本中，PON3蛋白的浓度增加(与对照值相比)预测所述受试者将对包含JAK抑制剂的疗法有反应。
表1中列举的一种或多种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)蛋白与对照值相比蛋白浓度减小连同表2中列举的一种或多种(例如，至少1种、2种、3种、4种或5种)蛋白与对照值相比蛋白浓度增加表明/预测患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的受试者将对包含JAK抑制剂的疗法有反应。例如，在以包含JAK抑制剂的疗法治疗之前从受试者获得的生物样本中，CXCL10蛋白的低浓度(与对照值相比)和PON3蛋白的浓度增加(与对照值相比)预测所述受试者将对包含JAK抑制剂的疗法有反应。在另一实例中，在以包含JAK抑制剂的疗法治疗之前从受试者获得的生物样本中，MCP-3、CA5A、IL8、CXCL10、IL6、CCL19、CTSL1、ACE2、ALDH1A1、TNFRSF6B、KYNU、FOSB、ALDH3A1和DDAH1蛋白的低浓度(与对照值相比)以及PON3、SCF、GH、SRC和CR2蛋白的浓度增加(与对照值相比)预测所述受试者将对包含JAK抑制剂的疗法有反应。
在一些实施方案中，GvHD为急性GvHD。在其它实施方案中，GvHD为慢性GvHD。
对照值
如上文所述，本发明的方法可以包括测量一种或多种蛋白(例如，表1和/或表2中所述的一种或多种蛋白)在来自患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的受试者的生物样本中的浓度，其中一种或多种蛋白的浓度与对照值相比来预测受试者对包含JAK抑制剂的治疗的反应。在某些实施方案中，当表1中的蛋白在来自患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的受试者的生物样本中的浓度低于对照值时，那么将所述受试者鉴定为可能对包含JAK抑制剂的疗法有反应。在其它实施方案中，当表2中的蛋白在来自患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的受试者的生物样本中的浓度高于对照值时，那么将所述受试者鉴定为可能对包含JAK抑制剂的疗法有反应。在这种情形下，术语“对照值”包括从已知对包含JAK抑制剂的疗法无反应的受试者获得的样本(来自相同组织类型)。术语“对照值”还包括在过去从已知对包含JAK抑制剂的疗法无反应的受试者获得并且作为参考物用于将来与从将要预测治疗反应的受试者获取的测试样本进行比较的样本(来自相同组织类型)。具体蛋白在具体细胞类型或组织中的“对照”表达水平/浓度可以通过分析在相同物种的对JAK抑制剂治疗无反应的一个或多个(例如，2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、15个、20个、25个、30个、35个或40个或更多个)受试者中的蛋白表达来预先确定。这个预先确定的参考值(其可以是从对疗法无反应的多个受试者获取的平均或中值表达水平/浓度)随后可以在与测试样本的比较中用作蛋白的“对照”浓度/表达水平。在这种比较中，如果所分析的蛋白的表达水平低于(表1)或高于(表2)预先确定的参考值，那么预测所述受试者对包含JAK抑制剂的疗法有反应。
可替代地，具体蛋白在具体细胞类型或组织中的“对照”浓度可以通过分析对JAK抑制剂治疗有反应的一个或多个受试者中的蛋白表达来预先确定。这个预先确定的参考值(其可以是从对疗法有反应的多个受试者获取的平均或中值表达水平)随后可以在与测试样本的比较中用作“对照”表达水平。在这种比较中，如果所分析蛋白的浓度与预先确定的参考值相同或相当(例如，至少85％，但小于100％)，那么预测所述受试者对包含JAK抑制剂的疗法有反应。
在某些实施方案中，“对照值”为预先确定的截止值。截止值通常是高于或低于这个值均被认为预测受试者对所关注疗法的反应性的蛋白浓度。因此，根据本文所述的方法和组合物，参考蛋白浓度(例如，表1或表2的蛋白的)被鉴定为截止值，高于或低于这个值均预测对包含JAK抑制剂的疗法有反应。被确定用于本文所述方法中的截止值可以与例如所公布的浓度范围进行比较，但也可以针对所用方法和患者群体个别考虑。
在一些实施方案中，所分析的蛋白浓度与那种蛋白在对照物中的浓度相比减小。例如，所分析的蛋白浓度可以比那种蛋白在对照物中的浓度低至少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、25倍、50倍、75倍或100倍，或低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1，000％、1，500％、2，000％、2，500％、3，000％、3，500％、4，000％、4，500％或5，000％。
在一些实施方案中，所分析的蛋白浓度与那种蛋白在对照物中的浓度相比增加。例如，所分析的蛋白浓度可以比那种蛋白在对照物中的浓度高至少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、25倍、50倍、75倍或100倍，或高至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1，000％、1，500％、2，000％、2，500％、3，000％、3，500％、4，000％、4，500％或5，000％。
鉴定对包含JAK抑制剂的疗法的治疗反应的方法
实施例中已经鉴定数种蛋白，这些蛋白在对JAK抑制剂治疗有反应的受试者中的表达水平在治疗过程期间发生改变，因此可用于鉴定患有GvHD的受试者对包含JAK抑制剂的疗法的治疗反应(例如，疾病评分的改善和/或疾病消退)。表13中鉴定这些蛋白。
与在以JAK抑制剂治疗之前从受试者获得的生物样本中的基线表达水平相比，INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM 8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGF亚基B、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN和/或MATN3中的一种或多种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)在以JAK抑制剂治疗之后从受试者获得的生物样本中的蛋白浓度减小表明所述受试者已对JAK抑制剂发生治疗反应。
与在以JAK抑制剂治疗之前从受试者获得的生物样本中的基线表达水平相比，TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、CCL11、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR和/或SMOC2中的一种或多种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)在以JAK抑制剂治疗之后从受试者获得的生物样本中的蛋白浓度增加表明所述受试者已对JAK抑制剂发生治疗反应。
与在以JAK抑制剂治疗之前从受试者获得的生物样本中的基线表达水平相比，INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、7BTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGF亚基B、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN和/或MATN3中的一种或多种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)在以JAK抑制剂治疗之后从受试者获得的生物样本中的蛋白浓度减小连同与在以JAK抑制剂治疗之前从受试者获得的生物样本中的基线表达水平相比，TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、CCL11、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR和/或SMOC2中的一种或多种(例如，至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)在以JAK抑制剂治疗之后从受试者获得的生物样本中的蛋白浓度增加表明所述受试者已对JAK抑制剂发生治疗反应。
在一些实施方案中，GvHD为急性GvHD。在其它实施方案中，GvHD为慢性GvHD。
生物样本
适用于本文所述方法的生物样本包括包含所关注蛋白的任何生物流体、细胞、组织或其部分。生物样本可以是例如从人类受试者获得的试样或可来源于这样的受试者。例如，生物样本可以为例如血液、血清、血浆、尿液、脊髓液、唾液、泪液或汗液的生物流体或吸附至基质(例如，玻璃、聚合物或纸)上的这样的样本。
生物样本可以从患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的受试者获得。在某些实施方案中，受试者患有急性GvHD。在一些实施方案中，受试者患有慢性GvHD。
用于获得和/或存储样本，保持分子(例如，蛋白)在样本中的活性或完整性的方法是所属领域的技术人员众所周知的。例如，生物样本可以进一步与一种或多种例如缓冲剂和/或抑制剂(包括核酸酶、蛋白酶和磷酸酶抑制剂中的一种或多种)的其它剂接触，所述剂保存样本中的分子或使其变化降至最低。
测定生物标志物的表达水平/浓度
基因的存在或表达水平(量)可以通过检测和/或测量所述基因的蛋白表达水平来测定。
在一实施方案中，基因的表达可以通过检测和/或测量由所述基因编码的蛋白的表达或浓度来测定。所属领域中众所周知用于测定蛋白表达/浓度的方法。通常使用的方法包括使用对所关注的靶蛋白具有特异性的抗体。例如，测定蛋白表达的方法包括(但不限于)蛋白质印迹或斑点印迹分析、免疫组织化学(例如，定量免疫组织化学)、免疫细胞化学、酶联免疫吸附测定法(ELISA)、酶联免疫吸附斑点法(ELISPOT；Coligan，J.E.等人编，(1995)Current Protocols in Immunology.Wiley，NewYork)、放射免疫测定法、化学发光免疫测定法、电致化学发光免疫测定法、胶乳比浊免疫测定法、胶乳光度免疫测定法、免疫色谱测定法和抗体阵列分析(参见，例如美国公布No.20030013208和No.2004171068，每个公布的公开内容以全文引用的方式并入本文中)。
在一实例中，基因(例如，表1、表2或表13中所述的基因)的存在或蛋白表达量可以使用蛋白质印迹技术来测定。例如，可以由生物样本制备溶胞产物，或生物样本本身可以与Laemmli缓冲液接触并经受十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)。按尺寸分开的经过SDS-PAGE拆分的蛋白随后可以被转移至过滤膜(例如，硝基纤维素)并经受使用对所关注蛋白具有特异性的可检测标记抗体的免疫印迹技术。结合的可检测标记的抗体的存在或量表明蛋白在所述生物样本中的存在或量。
在另一实例中，免疫测定法可以用于检测和/或测量基因(例如，表1、表2或表13中所述的基因)的蛋白表达。如上文，出于检测的目的，可以用带有检测部分(例如，荧光剂或酶)的抗体进行免疫测定法。来自生物样本的蛋白可以直接与固相基质(例如，多孔测定板、硝基纤维素、琼脂糖(agarose)、琼脂糖凝胶(sepharose)、编码粒子或磁珠)缀合或其可以与特异性结合对的第一成员(例如，生物素或抗生蛋白链菌素)缀合，所述第一成员经结合至特异性结合对的第二成员(例如，抗生蛋白链菌素或生物素)而连接至固相基质。与固相基质的这样的连接使得蛋白在与检测抗体接触之前可以与生物样本的其它干扰或不相关组分纯化开来，并且还允许对未结合的抗体进行后续清洗。此处如上文，结合的可检测标记的抗体的存在或量表明蛋白在所述生物样本中的存在或量。
关于抗体的形式无特定限制，并且本公开包括多克隆抗体以及单克隆抗体。还包括通过用蛋白或其片段(即，来自表1、表2或表13的蛋白或其免疫片段)对动物(例如，兔)进行免疫接种所获得的抗血清以及所有种类的多克隆和单克隆抗体、人抗体和通过基因重组产生的人源化抗体。对由一种或多种生物标志物编码的蛋白具有特异性的抗体或抗体片段还可以通过例如噬菌体呈现的体外方法来产生。此外，抗体可以为抗体片段或修饰抗体，只要其结合至由本发明的生物标志物编码的蛋白即可。例如，Fab、F(ab’)2、Fv或其中H链Fv与L链Fv由接头适当连接的单链Fv(scFv)(Huston等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85：5879-5883，(1988))可以作为抗体片段。
抗体可以与各种分子缀合，例如荧光物质、放射性物质和发光物质。用于使这样的部分与抗体连接的方法在所属领域中是已经确定的并且是常规的(参见，例如US 5,057,313和5,156,840)。
测定抗体的抗原结合活性的方法的实例包括例如测量吸光度、酶联免疫吸附测定法(ELISA)、酶免疫测定法(EIA)、放射免疫测定法(RIA)和/或免疫荧光法。例如，当使用ELISA时，将由本发明的生物标志物编码的蛋白加入至涂有本公开的抗体的平板上，随后加入抗体样本，例如产生抗体的细胞的培养物上清液或纯化的抗体。随后加入经过碱性磷酸酶和这样的酶标记的识别初级抗体的二级抗体，孵育并且清洗平板，并在加入例如磷酸对硝基苯酯的酶底物之后测量吸光度来评估抗原结合活性。作为蛋白，可以使用蛋白片段，例如包含C末端的片段或包含N末端的片段。为了评估本发明抗体的活性，可以使用BIAcore(GE Healthcare)。
通过使用这些方法，使抗体与假定含有所关注蛋白的样本接触，并通过检测或测定上述抗体与蛋白之间形成的免疫复合物来检测或测定由本发明的生物标志物编码的蛋白。
基于质谱法的定量测定方法，例如(但不限于)基于多反应监测(MRM)的方法与由稳定同位素标记的内标组合，是用于定量测量蛋白的免疫测定法的替代方法。这些方法不需要使用抗体(参见例如，Addona等人，Nat.Biotechnol.，27：633-641，2009；Kuzyk等人，Mol.Cell Proteomics，8：1860-1877，2009；Paulovich等人，Proteomics Clin.Appl.，2：1386-1402，2008)。另外，MRM提供了优越的多任务能力，使得可并行同时定量多种蛋白。这些方法的基础理论确立已久并且广泛用于小分子的药物代谢和药物动力学分析。
在一些实施方案中，可以评估和/或测量来自表1的两种蛋白、三种蛋白、四种蛋白、五种蛋白、六种蛋白、七种蛋白、八种蛋白、九种蛋白、10种蛋白、11种蛋白、12种蛋白、13种蛋白或14种蛋白，或至少两种蛋白、至少三种蛋白、至少四种蛋白、至少五种蛋白、至少六种蛋白、至少七种蛋白、至少八种蛋白、至少九种蛋白、至少10种蛋白、至少11种蛋白、至少12种蛋白、至少13种蛋白或至少14种蛋白的浓度。
在一些实施方案中，可以评估和/或测量来自表2的两种蛋白、三种蛋白、四种蛋白或五种蛋白，或至少两种蛋白、至少三种蛋白、至少四种蛋白或至少五种蛋白的浓度。
在一些实施方案中，可以评估和/或测量来自表13的两种蛋白、三种蛋白、四种蛋白、五种蛋白、六种蛋白、七种蛋白、八种蛋白、九种蛋白、10种蛋白、11种蛋白、12种蛋白、13种蛋白、14种蛋白、15种蛋白、16种蛋白、17种蛋白、18种蛋白、19种蛋白或20种蛋白，或至少两种蛋白、至少三种蛋白、至少四种蛋白、至少五种蛋白、至少六种蛋白、至少七种蛋白、至少八种蛋白、至少九种蛋白、至少10种蛋白、至少11种蛋白、至少12种蛋白、至少13种蛋白、至少14种蛋白、至少15种蛋白、至少16种蛋白、至少17种蛋白、至少18种蛋白、至少19种蛋白或至少20种蛋白的浓度。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述方法包括测量低于15pg/ml、低于10pg/ml、低于9pg/ml、低于8pg/ml、低于7pg/ml、低于6pg/ml、低于5pg/ml、低于4pg/ml或低于3pg/ml的MCP-3浓度。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述方法包括测量低于45,000pg/ml、低于40,000pg/ml、低于35,000pg/ml、低于30,000pg/m1、低于25,000pg/ml、低于20,000pg/ml、低于15,000pg/ml或低于10,000pg/ml的Reg3A浓度。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述方法包括测量低于400pg/ml、低于350pg/ml、低于300pg/ml、低于250pg/ml或低于200pg/ml的TNFRSF6B浓度。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述方法包括测量高于350pg/ml、高于400pg/ml、高于450pg/ml、高于500pg/ml、高于600pg/ml或高于650pg/ml的SCF浓度。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述方法包括测量低于900pg/ml、低于800pg/ml、低于700pg/ml、低于600pg/ml、低于500pg/ml或低于400pg/ml的CXCL10浓度。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述方法包括测量低于40pg/ml、低于35pg/ml、低于30pg/ml、低于25pg/ml、低于20pg/ml、低于15pg/ml或低于10pg/ml的IL-8浓度。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述方法包括测量低于140,000pg/ml、低于130,000pg/ml、低于120,000pg/ml、低于110,000pg/ml、低于100,000pg/ml、低于90,000pg/ml、低于80,000pg/ml或低于70,000pg/ml的ST2浓度。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述方法包括测量低于3,000pg/ml、低于2,900pg/ml、低于2,800pg/ml、低于2,700pg/ml、低于2,600pg/ml、低于2,500pg/ml、低于2,400pg/ml、低于2,300pg/ml、低于2,200pg/ml、低于2,100pg/ml或低于2,000pg/ml的CALCA浓度。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述方法包括测量低于12,000pg/ml、低于11,500pg/ml、低于11,000pg/ml、低于10,500pg/ml、低于10,000pg/ml或低于9,500pg/ml的TNF-R1浓度。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述方法包括测量低于3.5pg/ml、低于3pg/ml、低于2.5pg/ml、低于2pg/ml或低于1.5pg/ml的IL-6浓度。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述方法包括测量低于1,000pg/ml、低于900pg/ml、低于800pg/ml、低于700pg/ml、低于600pg/ml或低于500pg/ml的CCL19浓度。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述方法包括测量高于150,000pg/ml、高于200,000pg/ml、高于250,000pg/ml、高于300,000pg/ml、高于350,000pg/ml或高于400,000pg/ml的PON3浓度。
JAK抑制剂
在一些实施方案中，JAK抑制剂为抑制JAK1、JAK2、JAK3和/或TYK2的化合物。在一些实施方案中，JAK抑制剂对JAK1和JAK2的选择性优于JAK3和TYK2。在一些实施方案中，JAK抑制剂对JAK1的选择性优于JAK2、JAK3和TYK2。例如，本文所述的一些化合物或其药学上可接受的盐优于JAK2、JAK3和TYK2中的一个或多个而优先抑制JAK1。在一些实施方案中，化合物或盐优于JAK2而优先抑制JAK1(例如，JAK2/JAK1 IC50比＞1)。在一些实施方案中，化合物或盐对JAK1的选择性比对JAK2大出约10倍。在一些实施方案中，如通过在1mMATP下测量IC50所计算，化合物或盐对JAK1的选择性比对JAK2大出约3倍、约5倍、约10倍、约15倍或约20倍。
在一些实施方案中，JAK抑制剂为3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈。
在一些实施方案中，JAK抑制剂为(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(鲁索替尼(ruxolitinib)；又称INCB018424)。
3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈和鲁索替尼可以通过2006年12月12日提出的US7,598,257(实施例67)中所述的程序来制备，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，JAK抑制剂为(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸盐。
在一些实施方案中，JAK抑制剂为巴瑞替尼(baricitinib)、托法替尼(tofacitinib)、奥拉替尼(oclacitinib)、非戈替尼(filgotinib)、甘多替尼(gandotinib)、来他替尼(lestaurtinib)、莫美替尼(momelotinib)、巴利替尼(bacritinib)、PF-04965842、乌帕替尼(upadacitinib)、培非替尼(peficitinib)、菲卓替尼(fedratinib)、葫芦素I、ATI-501(Aclaris)、ATI-502(Aclaris)、JTE052(Leo Pharmaand Japan Tobacco)或CHZ868。
在一些实施方案中，JAK抑制剂可以是经过同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐。“经过同位素”或“放射性标记的”化合物是其中一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现(即，天然存在)的原子质量或原子数的原子质量或原子数的原子置换或取代的本公开的化合物。可以并入本公开的化合物中的合适放射性核素包括(但不限于)2H(氘又写作D)、3H(氚又写作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。例如，本公开的化合物中的一个或多个氢原子可以被氘原子置换(例如，式(I)的C1-6烷基的一个或多个氢原子可以任选地经氘原子取代，例如-CD3取代-CH3)。
本文所述化合物的一个或多个组成原子可以经天然或非天然丰度的原子同位素置换或取代。在一些实施方案中，化合物包括至少一个氘原子。在一些实施方案中，化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，化合物包括1-2个、1-3个、1-4个、1-5个或1-6个氘原子。在一些实施方案中，化合物中的所有氢原子皆可以被氘原子置换或取代。
所属领域中已知用于在有机化合物中包括同位素的合成方法(DeuteriumLabeling in Organic Chemistry，Alan F.Thomas(New York，N.Y.，Appleton-Century-Crofts，1971；The Renaissance of H/D Exchange，Jens Atzrodt，Volker Derdau，Thorsten Fey和Jochen Zimmermann，Angew.Chem.Int.编，2007，7744-7765；The OrganicChemistry of Isotopic Labelling，James R.Hanson，Royal Society of Chemistry，2011)。经过同位素标记的化合物可以用于例如NMR光谱法、代谢实验和/或测定法的各种研究中。
经较重同位素(例如氘)取代可以提供由更大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量需求减小，因此在某些情形下可能是优选的。(参见例如，A.Kerekes等人，J.Med.Chem.2011，54，201-210；R.Xu等人，J.LabelCompd.Radiopharm.2015，58，308-312)。具体来说，在一个或多个代谢位点取代可以提供一种或多种所述治疗优势。
因此，在一些实施方案中，JAK抑制剂是其中化合物中的一个或多个氢原子被氘原子置换的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，JAK抑制剂为鲁索替尼(其中一个或多个氢原子被氘原子置换)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，JAK抑制剂为美国专利9,249,149(其以全文引用的方式并入本文中)中的任何化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，JAK抑制剂为CTP-543或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物为式I化合物；
Figure BDA0002818969460000511
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H和D；
每个R2独立地选自H和D，其限制条件为连接至共同碳的每个R2相同；
每个R3独立地选自H和D，其限制条件为连接至共同碳的每个R3相同；
R4选自H和D；
每个R5相同并且选自H和D；且
R6、R7和R8各自独立地选自H和D；其限制条件为当R1为H，每个R2和每个R3为H，R4为H并且R6、R7和R8各自为H时，每个R5为D。
在一些实施方案中，JAK抑制剂为选自下表中的以下化合物100-130的式I化合物(其中R6、R7和R8各自为H)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，JAK抑制剂为选自下表中的以下化合物200-231的式I化合物(其中R6、R7和R8各自为D)或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0002818969460000521
Figure BDA0002818969460000531
Figure BDA0002818969460000541
在一些实施方案中，JAK抑制剂为其中一个或多个氢原子被氘原子置换的巴瑞替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，JAK抑制剂为美国专利9,540,367(其以全文引用的方式并入本文中)中的任何化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，JAK抑制剂为表3的化合物或其药学上可接受的盐。表3中的化合物为选择性JAK1抑制剂(选择性优于JAK2、JAK3和TYK2)。
表3：JAK抑制剂的实例
Figure BDA0002818969460000551
Figure BDA0002818969460000561
Figure BDA0002818969460000571
Figure BDA0002818969460000581
Figure BDA0002818969460000591
Figure BDA0002818969460000601
Figure BDA0002818969460000611
Figure BDA0002818969460000621
在一些实施方案中，JAK抑制剂为{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，JAK抑制剂为{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈己二酸盐。
{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈和其己二酸盐的合成和制备可见于例如2011年3月9日提出的美国专利公布No.2011/0224190、2012年9月6日提出的美国专利公布No.2013/0060026和2014年3月5日提出的美国专利公布No.2014/0256941中，每个专利公布以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，JAK抑制剂为4-[3-(氰基甲基)-3-(3′，5′-二甲基-1H，1′H-4，4′-联吡唑-1-基)吖丁啶-1-基]-2，5-二氟-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]苄酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，JAK抑制剂为4-[3-(氰基甲基)-3-(3′，5′-二甲基-1H，1′H-4，4′-联吡唑-1-基)吖丁啶-1-基]-2，5--二氟-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]苄酰胺磷酸盐。
4-[3-(氰基甲基)-3-(3′，5′-二甲基-1H，1′H-4，4′-联吡唑-1-基)吖丁啶-1-基]-2，5-二氟-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]苄酰胺和其磷酸盐的合成和制备可见于例如2014年5月16日提出的美国专利公布No.US 2014/0343030中，所述专利公布以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，JAK抑制剂为((2R，5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4，5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，JAK抑制剂为((2R，5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4，5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈单水合物。
((2R，5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4，5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈的合成和其无水和单水合物的表征在2013年10月31日提出的美国专利公布No.2014/0121198和2015年4月29日提出的美国专利公布No.2015/0344497中描述，每个专利公布以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，表3的化合物通过2011年3月9日提出的美国专利公布No.2011/0224190、2014年5月16日提出的美国专利公布No.2014/0343030、2013年10月31日提出的美国专利公布No.2014/0121198、2010年5月21日提出的美国专利公布No.2010/0298334、2010年8月31日提出的美国专利公布No.2011/0059951、2011年11月18日提出的美国专利公布No.2012/0149681、2011年11月18日提出的美国专利公布No.2012/0149682、2012年6月19日提出的美国专利公布No.2013/0018034、2012年8月17日提出的美国专利公布No.2013/0045963和2013年5月17日提出的美国专利公布No.2014/0005166中所述的合成程序来制备，每个专利公布以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，JAK抑制剂选自2011年3月9日提出的美国专利公布No.2011/0224190、2014年5月16日提出的美国专利公布No.2014/0343030、2013年10月31日提出的美国专利公布No.2014/0121198、2010年5月21日提出的美国专利公布No.2010/0298334、2010年8月31日提出的美国专利公布No.201I/0059951、2011年11月18日提出的美国专利公布No.2012/0149681、2011年11月18日提出的美国专利公布No.2012/0149682、2012年6月19日提出的美国专利公布No.2013/0018034、2012年8月17日提出的美国专利公布No.2013/0045963和2013年5月17日提出的美国专利公布No.2014/0005166中的化合物或其药学上可接受的盐，每个专利公布以全文引用的方式并入本文中。
治疗方法
本文公开的方法使得能够评估患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的受试者是否可能对包含JAK抑制剂的疗法有反应(例如，如疾病严重性减小和/或疾病缓解/消退所证实，疾病可能具有较大改善)。可以向可能对JAK抑制剂有反应的患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的受试者施用JAK抑制剂(例如，伊他替尼)。相反，可以向不太可能对JAK抑制剂(例如，伊他替尼)有反应的患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的受试者施用适合治疗GvHD的另一疗法。
本公开的方法还使得能够将患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD风险的受试者分化成更可能受益于包含JAK抑制剂的治疗的受试者组和不太可能受益于包含JAK抑制剂的治疗的受试者组。在考虑接受JAK抑制剂治疗的GvHD受试者集合中选择这样的受试者的能力有益于向受试者施用有效量。
在一实施方案中，将以JAK抑制剂(例如，伊他替尼)进行治疗的受试者患有GvHD、疑似患有GvHD或存在发生GvHD的风险。在某些实施方案中，将以包含JAK抑制剂(例如，伊他替尼)的疗法进行治疗的受试者患有GvHD、疑似患有GvHD或可能发生急性GvHD。在其它实施方案中，将以包含JAK抑制剂(例如，伊他替尼)的疗法进行治疗的受试者患有GvHD、疑似患有GvHD或可能发生慢性GvHD。
如果患有GvHD的受试者更可能对包含JAK抑制剂的疗法有反应(基于上文所述一种或多种生物标志物(参见表1和2)的浓度)，那么随后可以向所述受试者施用有效量的JAK抑制剂(例如，伊他替尼)。JAK抑制剂的有效量可适当地由保健医生考虑例如患者特征(年龄、性别、体重、种族等)、疾病的进展情况和先前的药物暴露来确定。如果受试者不太可能对包含JAK抑制剂的疗法有反应，那么随后可以任选地对所述受试者施用不包含JAK抑制剂的疗法。
所述方法还可以施用于存在发生GvHD风险的个体。这样的个体包括(i)已经历移植(例如，造血干细胞移植)但未发生GvHD或(ii)准备接受移植(例如，造血干细胞移植)的那些个体。
在基于受试者将更可能或不太可能对JAK抑制剂有反应来分化或选择受试者之后，开业医师(例如，医生)可以向所述受试者施用适当的治疗方式。所属领域中众所周知施用JAK抑制剂的方法。
在先前已经向患有GvHD且预测对JAK抑制剂有反应的受试者施用一种或多种非JAK抑制剂疗法的情形下，包含JAK抑制剂的疗法可以替代或增强先前或目前所施用的疗法。例如，经过包含JAK抑制剂的疗法治疗后，一种或多种非JAK抑制剂疗法的施用可以终止或减少，例如以较低水平施用。在施用包含JAK抑制剂的疗法的同时可以维持施用先前的疗法。在一些实施方案中，可以维持先前的疗法，直至包含JAK抑制剂的疗法的水平达到足以提供治疗效应的水平。
根据本文所述的方法以JAK抑制剂(例如，伊他替尼)治疗的受试者可以用一种或多种有效治疗GvHD的其它组合物进行组合治疗。可用于这样的组合治疗的组合物的实例包括皮质类固醇(例如，甲泼尼龙或泼尼松)、甲氨蝶呤、环孢菌素、霉酚酸酯、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、抗胸腺细胞球蛋白、阿仑单抗、环磷酰胺、依鲁替尼、伊马替尼、英夫利昔单抗、依那西普、托珠单抗、阿仑单抗、巴利昔单抗、达利珠单抗、利妥昔单抗、地尼白介素、喷司他丁、环孢素、沙利度胺、卤夫酮、羟氯喹和间充质干细胞。
下文为本发明的实践的实施例。所述实施例不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1：鉴定在作为伊他替尼治疗的完全反应者的急性移植物抗宿主病患者中 差异表达的蛋白
从在伊他替尼与皮质类固醇组合用于治疗急性移植物抗宿主病(GvHD)的研究中登记的个体采集血浆样本。所有受试者均使用骨髓、外周血干细胞或用于恶性血液病的脐带血进行来自任何供体来源(匹配的无关供体、同胞、单倍相合)的第一同种异体造血干细胞移植。所述受试者展示临床上疑似等级IIb至IVD的急性GvHD，发生于同种异体造血干细胞移植之后。所有受试者均同意采血。
一经采集，血浆样本均使用OLINKTM进行广泛性蛋白质组概况分析，允许分析＞1000种蛋白。基于对伊他替尼治疗的临床反应(INCB039110)，将样本分为以下各组。特定来说，基于在治疗28天时的治疗反应，样本分类为“完全反应者”(CR)、“部分/混合反应者”或“进行性疾病/死亡”(PD/死亡)。
血浆的广泛性蛋白质组分析总计鉴定118种在受试者的CR与PD/死亡组之间差异表达的蛋白。差异表达的蛋白为在完全反应者与进行性疾病/死亡定群的基线之间展示统计学上显著的差异(p＜0.05)和至少1.2倍变化的那些蛋白。本实施例中的变化倍数表示受试者的完全反应者与进行性疾病/死亡组之间的基线蛋白表达水平变化。与PD/死亡相比，CR中53种蛋白增加且65种蛋白减少(表4)。下调蛋白为表达随时间减少的蛋白，而上调蛋白为表达随时间增加的蛋白。展示每种蛋白的表达变化倍数，其为治疗后蛋白表达水平与治疗前蛋白表达水平(基线)的比率。值大于1表示与基线相比增加，而值小于1表示与基线相比减小。
表4.与进行性疾病/死亡组相比，完全反应者的血浆中基线处差异表达的蛋白
Figure BDA0002818969460000671
Figure BDA0002818969460000681
Figure BDA0002818969460000691
实施例2：表征治疗过程期间的蛋白表达
在基线处和第28天，从在实施例1的临床研究中登记的个体采集血浆样本。表5列举在基线与第28天之间因治疗而显著调节的蛋白。表6列举在整个研究期间稳定表达并且在基线与第28天之间未因治疗而显著调节的蛋白。
表5鉴定在第1天(基线)至第28天之间在完全反应者中发生变化的蛋白。本实施例中的变化倍数表示第1天(基线)与第28天之间的蛋白水平变化。使用配对t检验来比较第1天与第28天之间蛋白水平的相对变化。表5鉴定治疗反应的生物标志物。
表5.在基线与第28天之间，在完全反应者中显著调节的蛋白
Figure BDA0002818969460000692
Figure BDA0002818969460000701
表6鉴定在基线(第1天)与第28天之间在完全反应者中未调节的蛋白。因此，这些蛋白被指定为基线预测性生物标志物。
表6.在第1天与第28天之间在完全反应者中稳定表达的蛋白
Figure BDA0002818969460000702
Figure BDA0002818969460000711
实施例3：鉴定与REG3a、TNFR1和ST2相关或不相关的蛋白
已经鉴定数种炎性介质并且其与急性GvHD在已接受造血干细胞移植的经过类固醇治疗的受试者中的风险增加相关。这些炎性介质包括REG3a、TNFR1和ST2(Hartwell等人，″An early-biomarker algorithm predicts lethal graft-versus-host diseaseand survival，JCI Insight，2(3)：e89798)。使用来自在实施例1的临床研究中登记的受试者的血浆样本，评估蛋白与基线时的REG3a、TNFR1和ST2水平的相关性。相关性是指显示与REG3a、TNFR1和ST2类似的变化或分布的潜在生物标志物。表7鉴定与基线时的REG3a、TNFR1和ST2显著(p＜0.1)相关的蛋白。表8鉴定与基线时的REG3a、TNFR1和ST2不显著(p＞0.1)相关的蛋白。
表7.与REG3a、TNFR1和ST2显著相关的蛋白
Figure BDA0002818969460000721
表8.与REG3a、TNFR1和ST2不显著相关的蛋白
Figure BDA0002818969460000722
Figure BDA0002818969460000731
Figure BDA0002818969460000741
Figure BDA0002818969460000751
实施例4：选择能够预测JAK抑制作用在GvHD中的阳性治疗反应的蛋白
如在第28天分类为CR所证实，前述实施例的数据鉴定在基线时预测阳性治疗反应的数种蛋白。发现表9中(但不限于此)列举的蛋白：(1)在CR与PD/死亡治疗组之间差异表达；(2)在基线与第28天之间稳定；以及(3)与REG3a、TNFR1和ST2不相关。
表9.在CR与PD/死亡治疗组之间差异表达、在基线与第28天之间稳定以及与REG3a、TNFR1和ST2不相关的蛋白
Figure BDA0002818969460000761
使用2(绝对数)的更严格截止值，进一步减少预测性蛋白的数量(表10)。
表10.能够预测JAK抑制作用在GvHD中的阳性治疗反应的选定蛋白
蛋白 CR相对于PD/死亡的变化倍数 原始P值
PON3 3.9728 0.0005
SCF 3.0746 0.003
SCF 2.9526 0.0026
SCF 2.9112 0.003
GH 2.4121 0.0155
SRC 2.1146 0.036
CR2 2.0089 0.0197
MCP-3 -6.0399 0.0004
CA5A -4.5712 0.0085
IL8 -4.0642 0.0216
CXCL10 -3.8124 0.0065
IL6 -3.4705 0.0258
CCL19 -2.9578 0.0041
CTSL1 -2.9056 0.0018
ACE2 -2.8742 0.0054
IL6 -2.8377 0.0121
ALDH1A1 -2.6667 0.0141
IL6 -2.5189 0.0141
TNFRSF6B -2.3053 0.0037
KYNU -2.2368 0.0217
FOSB -2.2367 0.0169
ALDH3A1 -2.1808 0.0104
DDAH1 -2.036 0.0289
实施例5：鉴定在作为对伊他替尼治疗的完全反应者的急性移植物抗宿主病患者 中差异表达的蛋白
伊他替尼与皮质类固醇的组合在并行-定群1期试验中进行评估且改良未应用类固醇的aGvHD患者与难治性aGvHD患者的总体反应。广泛性蛋白质组分析鉴定对所述组合治疗有反应的预测性、预后性和药效动力学生物标志物。
临床试验中登记十位未应用类固醇的aGvHD受试者和十八位类固醇难治性aGvHD受试者。在治疗之前(筛检/基线)和治疗后第28天，从所有28位受试者采集血浆样本。在登记和采血之前，所有受试者均提供书面同意书。基于国际血液与骨髓移植研究中心(Centerfor International Blood and Marrow Transplant Research，CIBMTR)关于第28天的反应标准，将受试者分为反应者与无反应者。反应者包括完全反应者(CR；n＝10)、极佳部分反应者(VGPR；n＝1)和部分反应者(PR；n＝8)。无反应者包括混合反应者(n＝2)和进行性疾病/死亡(PD/死亡；n＝7)。
受试者每天一次(QD)用皮质类固醇与200mg(N＝14)或300mg(N＝14)伊他替尼组合治疗。两种伊他替尼剂量之间的临床反应并无显著不同；因此，将两个定群的数据组合。由于样本量有限，因此将未应用类固醇的患者(N＝10)与类固醇难治性患者(N＝18)组合用于进一步分析。通过OLINK Proteomics(Watertown，MA)，使用如制造商所述的邻位延伸测定对超过1000种的蛋白进行广泛性蛋白质组分析。数据呈现为log2标度的归一化蛋白表达(NPX)。使用未配对与配对t检验、单向协方差分析(ANOVA)和皮尔森相关(PearsonCorrelation)来评估统计学差异。当P＜0.05时，指定为显著性。
基于完全反应者与进行性疾病/死亡定群之间在基线时达到定群之间至少1.2变化倍数的显著差异来鉴定蛋白。参见表11。由于一些患者基于其第28天的反应重新分类，因此表11代表最初在实施例1表4中显示的蛋白的更新列表。
在受试者的CR组与PD/死亡组之间总计鉴定146种差异表达的蛋白。与PD/死亡相比，CR中57种蛋白增加且89种蛋白减少。参见表11。
表11.与进行性疾病/死亡组相比，完全反应者的血浆中基线处差异表达的蛋白
Figure BDA0002818969460000781
Figure BDA0002818969460000791
Figure BDA0002818969460000801
Figure BDA0002818969460000811
总计鉴定来自表11的89种蛋白在基线(第1天)与第28天之间在完全反应者中不调节。表12代表最初在实施例2表6中显示的蛋白的更新列表。这些蛋白被指定为基线预测性生物标志物。
表12.在第1天与第28天之间在完全反应者中稳定表达的来自表11的蛋白
Figure BDA0002818969460000812
Figure BDA0002818969460000821
实施例6：表征治疗过程期间的蛋白表达
通过评估来自基线/筛检和第28天的血浆样本来分析蛋白表达的纵向差异。鉴定在筛检/基线与第28天之间在包括CR、VGPR和PR患者的反应者(N＝19)中因治疗而显著调节的蛋白。总计鉴定353种蛋白且显示在表13中。由此清单可见，在基线与第28天之间105种蛋白显著增加且248种蛋白显著减少。表13中的蛋白列表包括实施例2表5中所包括的蛋白并且包括在CR、VGPR和PR患者中因治疗而调节的蛋白。表13鉴定治疗反应的生物标志物。
表13.在基线与第28天之间在反应者(CR、VGPR、PR；n＝19)中显著调节的蛋白
Figure BDA0002818969460000831
Figure BDA0002818969460000841
Figure BDA0002818969460000851
Figure BDA0002818969460000861
Figure BDA0002818969460000871
Figure BDA0002818969460000881
Figure BDA0002818969460000891
实施例7：选定的生物标志物在完全反应者和进行性疾病/死亡群体中的蛋白表达 水平
使用OLINK邻位延伸测定平台对MCP-3(CCL7)、Reg3A、TNFRSF6B、SCF、CXCL10、IL-8、ST2、CALCA、TNF-R1、IL-6、CCL19、IL-2Ra和PON3进行靶向蛋白质组分析。表14提供了完全反应者(CR)和进行性疾病/死亡(PD/死亡)组中的每种蛋白的表达信息。对于每种蛋白来说，表14包括CR与PD/死亡组之间每组内的中值和平均蛋白表达水平(pg/ml)、标准误差、范围和统计学差异。使用未配对的T检验鉴定各组间的统计学差异。
表14：完全反应者和进行性疾病/死亡群体中的蛋白表达
Figure BDA0002818969460000892
Figure BDA0002818969460000901
其它实施方案
尽管已结合具体实施方式来描述本发明，但以上描述意图说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由随附权利要求书的范围来定义。其它方面、优势和修改在以上权利要求书的范围内。

Claims (47)

1.一种治疗患有移植物抗宿主病(GvHD)、疑似患有移植物抗宿主病或存在发生移植物抗宿主病风险的人类受试者的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用包含JAK抑制剂的疗法，其中所述人类受试者先前已经被确定具有(i)选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在从所述人类受试者获得的生物样本中低于对照值的基线浓度：IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-lra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU和TGM2，和/或(ii)选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在从所述人类受试者获得的生物样本中高于对照值的基线浓度：PON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6和DRAXIN。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述人类受试者先前已经被确定具有(i)选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在从所述人类受试者获得的生物样本中低于对照值的基线浓度：MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2和IL-18R1，和/或(ii)选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在从所述人类受试者获得的生物样本中高于对照值的基线浓度：PON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2和CR2。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述人类受试者先前已经被确定具有(i)选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在从所述人类受试者获得的生物样本中低于对照值的基线浓度：MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19和ALDH1A1，和/或(ii)选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在从所述人类受试者获得的生物样本中高于对照值的基线浓度：PON3、LEP和MBL2。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述人类受试者先前已经被确定具有(i)选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在从所述人类受试者获得的生物样本中低于对照值的基线浓度：MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5和SPINK1，和/或(ii)选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在从所述人类受试者获得的生物样本中高于对照值的基线浓度：PON3和LEP。
5.一种治疗患有移植物抗宿主病(GvHD)、疑似患有移植物抗宿主病或存在发生移植物抗宿主病风险的人类受试者的方法，所述方法包括：
提供从所述人类受试者获得的生物样本；
测量到所述生物样本中选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白与对照值相比减小的浓度：IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-lra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU和TGM2，和/或选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白与对照值相比增加的浓度：PON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch 3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6和DRAXIN；以及
向所述人类受试者施用包含JAK抑制剂的疗法。
6.如权利要求5所述的方法，所述方法包括：
测量到所述生物样本中选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白与对照值相比减小的浓度：MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2和IL-18R1，和/或选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白与对照值相比增加的浓度：PON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2和CR2；以及
向所述人类受试者施用所述包含JAK抑制剂的疗法。
7.如权利要求5所述的方法，所述方法包括：
测量到所述生物样本中选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白与对照值相比减小的浓度：MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19和ALDH1A1，和/或选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白与对照值相比增加的浓度：PON3、LEP和MBL2；以及
向所述人类受试者施用所述包含JAK抑制剂的疗法。
8.如权利要求5所述的方法，所述方法包括：
测量到所述生物样本中选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白与对照值相比减小的浓度：MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5和SPINK1，和/或选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白与对照值相比增加的浓度：PON3和LEP；以及
向所述人类受试者施用所述包含JAK抑制剂的疗法。
9.如权利要求1或8中任一项所述的方法，其中与所述JAK抑制剂组合向所述人类受试者施用第二治疗剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述第二治疗剂为皮质类固醇、甲氨蝶呤、环孢菌素、霉酚酸酯、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、抗胸腺细胞球蛋白、阿仑单抗、环磷酰胺、依鲁替尼、伊马替尼、英夫利昔单抗、依那西普、托珠单抗、阿仑单抗、巴利昔单抗、达利珠单抗、利妥昔单抗、地尼白介素、喷司他丁、环孢素、沙利度胺、卤夫酮、羟氯喹或间充质干细胞。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述第二治疗剂为皮质类固醇。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述皮质类固醇为甲泼尼龙或泼尼松。
13.一种预测患有移植物抗宿主病(GvHD)、疑似患有移植物抗宿主病或存在发生移植物抗宿主病风险的人类受试者对包含JAK抑制剂的疗法的反应的方法，所述方法包括：
提供在所述包含JAK抑制剂的疗法之前从所述受试者获得的生物样本；以及
测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在所述生物样本中的浓度：PON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6、DRAXIN、IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NFATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-lra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU和TGM2，
其中IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NEATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-lra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU或TGM2中的至少一种与对照值相比浓度减小，和/或PON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6或DRAXIN中的至少一种与对照值相比浓度增加预测所述受试者将对所述包含JAK抑制剂的疗法有反应。
14.如权利要求13所述的方法，所述方法包括：
测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在所述生物样本中的浓度：PON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2、CR2、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2和IL-18R1，
其中MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2或IL-18R1中的至少一种与对照值相比浓度减小，和/或PON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2或CR2中的至少一种与对照值相比浓度增加预测所述受试者将对所述包含JAK抑制剂的疗法有反应。
15.如权利要求13所述的方法，所述方法包括：
测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在所述生物样本中的浓度：PON3、LEP、MBL2、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19和ALDH1A1，
其中MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19或ALDH1A1中的至少一种与对照值相比浓度减小，和/或PON3、LEP或MBL2中的至少一种与对照值相比浓度增加预测所述受试者将对所述包含JAK抑制剂的疗法有反应。
16.如权利要求13所述的方法，所述方法包括：
测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在所述生物样本中的浓度：PON3、LEP、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5和SPINK1，
其中MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5或SPINK1中的至少一种与对照值相比浓度减小，和/或PON3或LEP中的至少一种与对照值相比浓度增加预测所述受试者将对所述包含JAK抑制剂的疗法有反应。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对照值为预先确定的截止值。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述对照值为所述蛋白在从对所述JAK抑制剂治疗无反应的一个或多个受试者获得的样本中的浓度。
19.一种用于测量样本中的蛋白量的方法，所述方法包括：
提供从患有移植物抗宿主病(GvHD)、疑似患有移植物抗宿主病(GvHD)或存在发生移植物抗宿主病(GvHD)风险的人类受试者获得的生物样本；以及
测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在所述生物样本中的浓度：PON3、CNTN1、IGFBP3、LEP、Notch3、TN-R、HSD11B1、FAM19A5、NCAN、F11、GDF-8、CCL28、GALNT10、BCAN、TIMP4、CRISP2、CD207、WNT9A、MBL2、EN-RAGE、TWEAK、CR2、MFAP5、KIT、GH、PFKM、CDSN、CRH、GCP5、KLK6、DRAXIN、IL8、HAOX1、ENPP7、ACE2、SULT2A1、MCP-3、CES1、MFGE8、PLXNB1、TNFRSF10A、CCL15、SEMA4C、PREB、NEATC3、CCL19、DLL1、ENTPD2、IL-4RA、EPHA2、FOSB、CXCL10、VAMP5、ALDH3A1、MVK、IL12RB1、CALCA、AHCY、PRSS2、LILRB4、DDAH1、IL-lra、NECTIN2、PDCD1、CD74、PD-L1、REG3A、CA5A、N2DL-2、CDCP1、U-PAR、SIGLEC7、ANGPTL4、ALDH1A1、SPINK1、HTRA2、PRDX6、IL-1RT2、IGFBP-1、HNMT、TRAIL-R2、CXADR、CTSL1、IFN-γ-R1、IL-18R1、KRT19、KYNU和TGM2。
20.如权利要求19所述的方法，所述方法包括测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在所述生物样本中的浓度：PON3、LEP、MBL2、GH、GDF-8、EN-RAGE、CRISP2、CR2、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19、ALDH1A1、CES1、REG3A、KYNU、IL-4RA、CDCP1、MVK、FOSB、NFATC3、N2DL-2、DDAH1、IGFBP-1、ALDH3A1、CXADR、PLXNB1、CD74、ENTPD2、PREB、CCL19、HNMT、HTRA2、IL-1RT2和IL-18R1。
21.如权利要求19所述的方法，所述方法包括测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在所述生物样本中的浓度：PON3、LEP、MBL2、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5、SPINK1、ENPP7、ACE2、CTSL1、PRSS2、CXCL10、MFGE8、KRT19和ALDH1A1。
22.如权利要求19所述的方法，所述方法包括测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在所述生物样本中的浓度：PON3、LEP、MCP-3、HAOX1、CA5A、CALCA、IL8、SULT2A1、VAMP5和SPINK1。
23.如权利要求19至22中任一项所述的方法，其中测量不超过20种蛋白的浓度。
24.如权利要求19至22中任一项所述的方法，其中测量不超过10种蛋白的浓度。
25.一种治疗患有移植物抗宿主病(GvHD)、疑似患有移植物抗宿主病或存在发生移植物抗宿主病风险的人类受试者的方法，所述方法包括：
在施用包含JAK抑制剂的疗法之前从所述人类受试者获得的第一生物样本中，测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白的浓度：INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM 8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGF亚基B、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAPl、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCRl、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、MATN3、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR和SMOC2；
向所述人类受试者施用所述包含JAK抑制剂的疗法；以及
在施用所述包含JAK抑制剂的疗法之后从所述人类受试者获得的第二生物样本中，测量到选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白与所述第一生物样本相比减小的浓度：INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY 1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、EATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGF亚基B、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN和MATN3，和/或选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白与所述第一生物样本相比增加的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR和SMOC2。
26.如权利要求25所述的方法，所述方法包括：
在施用所述包含JAK抑制剂的疗法之前从所述人类受试者获得的所述第一生物样本中，测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY 1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、EATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID和RELT；
向所述人类受试者施用所述包含JAK抑制剂的疗法；以及
在施用所述包含JAK抑制剂的疗法之后从所述人类受试者获得的所述第二生物样本中，测量到选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白与所述第一生物样本相比减小的浓度：INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY 1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、EATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM 8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID和RELT，和/或选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白与所述第一生物样本相比增加的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2和GPNMB。
27.如权利要求25所述的方法，所述方法包括：
在施用所述包含JAK抑制剂的疗法之前从所述人类受试者获得的所述第一生物样本中，测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9和HAVCR2；
向所述人类受试者施用所述包含JAK抑制剂的疗法；以及
在施用所述包含JAK抑制剂的疗法之后从所述人类受试者获得的所述第二生物样本中，测量到选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白与所述第一生物样本相比减小的浓度：INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9和HAVCR2，和/或选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白与所述第一生物样本相比增加的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14和KIM1。
28.如权利要求25所述的方法，所述方法包括：
在施用所述包含JAK抑制剂的疗法之前从所述人类受试者获得的所述第一生物样本中，测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α和CNTNAP2；
向所述人类受试者施用所述包含JAK抑制剂的疗法；以及
在施用所述包含JAK抑制剂的疗法之后从所述人类受试者获得的所述第二生物样本中，测量到选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白与所述第一生物样本相比减小的浓度：INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α和CNTNAP2，和/或选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白与所述第一生物样本相比增加的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3和CCL25。
29.如权利要求25所述的方法，所述方法包括：
在施用所述包含JAK抑制剂的疗法之前从所述人类受试者获得的所述第一生物样本中，测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17和ITGB2；
向所述人类受试者施用所述包含JAK抑制剂的疗法；以及
在施用所述包含JAK抑制剂的疗法之后从所述人类受试者获得的所述第二生物样本中，测量到选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白与所述第一生物样本相比减小的浓度：INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17和ITGB2，和/或选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白与所述第一生物样本相比增加的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7和NCAM1。
30.如权利要求25至29中任一项所述的方法，其中与所述JAK抑制剂组合向所述人类受试者施用第二治疗剂。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述第二治疗剂为皮质类固醇、甲氨蝶呤、环孢菌素、霉酚酸酯、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、抗胸腺细胞球蛋白、阿仑单抗、环磷酰胺、依鲁替尼、伊马替尼、英夫利昔单抗、依那西普、托珠单抗、阿仑单抗、巴利昔单抗、达利珠单抗、利妥昔单抗、地尼白介素、喷司他丁、环孢素、沙利度胺、卤夫酮、羟氯喹或间充质干细胞。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述第二治疗剂为皮质类固醇。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述皮质类固醇为甲泼尼龙或泼尼松。
34.一种鉴定患有移植物抗宿主病(GvHD)、疑似患有移植物抗宿主病或存在发生移植物抗宿主病风险的人类受试者对包含JAK抑制剂的疗法的治疗反应的方法，所述方法包括：
提供在施用所述包含JAK抑制剂的疗法之前从所述人类受试者获得的第一生物样本；
测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在所述第一生物样本中的浓度：INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLECl、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGF亚基B、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、MATN3、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR和SMOC2；
提供在施用所述包含JAK抑制剂的疗法之后从所述受试者获得的第二生物样本；以及
测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在所述第二生物样本中的浓度：INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGF亚基B、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCQ、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN、MATN3、TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR和SMOC2，
其中INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID、RELT、CLEC5A、APEX1、PSP-D、FGR、SELE、SELL、MESDC2、IQGAP2、CRTAM、LILRB2、TANK、CPXM1、ARSB、SLAMF1、PEBP1、STIP1、PDGF亚基B、SCARF1、DEFA1、EPHB4、ARHGAP1、CLM-1、DAB2、LYN、CASP-8、APBB1IP、ANXA11、ICAM1、PRKCO、VCAM1、HDGF、CD2AP、TNFRSF6B、CLEC1A、TNFRSF14、TACC3、MMP-1、NRP1、ZBTB17、NADK、PLXNA4、MMP-9、NCR1、AMIGO2、FES、CD79B、TNXB、TXNDC5、TRANCE、ARG1、PCDH17、LRMP、C1QTNF1、CLM-6、CKAP4、APP、PGLYRP1、LILRA5、CLEC10A、NMNAT1、IL-6RA、ATG4A、TIMP1、COCH、DKN1A、CD1C、DECR1、DAG1、IGFBP-2、RET、GSAP、PILRB、CLEC6A、PECAM-1、PXN、ADGRG1、DPP7、TDRKH、Siglec-9、CD40-L、VEGFC、LYVE1、FADD、FCRL1、EGF、HGF、GZMH、CLEC4G、LY75、PRDX3、COL4A1、CEACAM8、SEMA7A、NUDT5、FCRL6、PAPPA、FASLG、GRN和/或MATN3中的至少一种在所述第二生物样本中的浓度与所述第一生物样本相比减小，和/或TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、ITGB5、GT、APLP1、TACSTD2、NINJ1、REN、GCG、SERPINA9、KAZALD1、SERPINA12、PODXL、AMN、IGF1R、LTBP2、ANGPTL3、SCARA5、B4GAT1、ROBO2、PDGFC、CA12、DDC、EDIL3、XPNPEP2、PRTG、NQO2、AMBP、ERBB2、IL6、MCP-1、VEGFD、GDF-2、MUC-16、KLK10、FAM3C、uPA、AGR2、METRNL、RTN4R、IGF2R、NTRK2、ITGB6、SCARF2、SCGB3A2、RGMB、EZR、PROC、FURIN、PIgR和/或SMOC2中的至少一种在所述第二生物样本中的浓度与所述第一生物样本相比增加表明所述人类受试者已对所述包含JAK抑制剂的疗法发生治疗反应。
35.如权利要求34所述的方法，所述方法包括：
测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在所述第一生物样本中的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY 1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、EATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID和RELT；以及
测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在所述第二生物样本中的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2、GPNMB、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY 1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、EATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID和RELT，
其中INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9、HAVCR2、CD84、STX8、LY9、ZBTB16、CD200R1、TOP2B、THY1、PRKRA、ITGB1BP2、CD48、CD244、HCLS1、MPO、SIT1、ICAM3、SOST、DDX58、TNF-R2、TRAF2、SMAD1、LAIR-2、PIK3AP1、VSIG4、SIGLEC10、CD6、SKAP1、FCRL5、CD177、KLRD1、ERBB2IP、MILR1、MIF、SNAP23、NUB1、TIGAR、STAMPB、DSC2、LAIR1、FKBP1B、RASSF2、FATC1、CBL、IgG Fc受体II-b、GLO1、PVALB、SCAMP3、SLAMF8、STX16、TNF-R1、DFFA、PPP1R2、ANG-1、CCL5、MAP2K6、CRKL、CD38、CXCL5、PILRA、IRAK1、CA13、STX6、PRTN3、IL-5R-α、ESM-1、EGLN1、CLEC1B、TYMP、SNAP29、PDGF亚基A、TNFRSF11A、gal-8、GCNT1、STK4、TNC、THBS4、CLEC4D、SIGLEC6、WASF1、WAS、COMT、RETN、SH2D1A、RNASE3、PAR-1、CD69、SIGLEC1、FR-γ、ADAM 8、AZU1、AREG、SDC4、DCTN2、BID和RELT中的至少一种在所述第二生物样本中的浓度与所述第一生物样本相比减小，和/或TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、Flt3L、PLIN1、SPON2、Gal-4、FABP4、DNER、GAL、CPM、VWC2、PPY、PAM、PVR、SERPINA5、ST3GAL1、CST5、CES2、CNDP1、CX3CL1、HO-1、PRELP、ADM、VSIG2、FABP2、CEACAM5、SLITRK2、MCP-1、NTRK3、CLUL1、CXCL16、SCF、TMPRSS5、REG4、hK11、SCGB3A1、DKKL1、NEP、CPA2、Ep-CAM、THBS2和GPNMB中的至少一种在所述第二生物样本中的浓度与所述第一生物样本相比增加表明所述人类受试者已对所述包含JAK抑制剂的疗法发生治疗反应。
36.如权利要求34所述的方法，所述方法包括：
测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在所述第一生物样本中的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9和HAVCR2；以及
测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在所述第二生物样本中的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14、KIM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9和HAVCR2，
其中INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α、CNTNAP2、ZBTB16、CD163、TXLNA、MEPE、BACH1、MAX、NFKBIE、hOSCAR、LAT、PTPRJ、SIRT2、SIRPB1、AXIN1、EIF4G1、PTX3、TRIM5、IDUA、NCF2、SELP、ARHGEF12、CASP-3、CD27、MAP4K5、DAPP1、PRDX5、TLT-2、PARK7、IL2-RA、FOXO1、ST1A1、GRAP2、NBN、CD93、FCGR2A、DCTN1、IRF9和HAVCR2中的至少一种在所述第二生物样本中的浓度与所述第一生物样本相比减小，和/或TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、THPO、hK14和KIM1中的至少一种在所述第二生物样本中的浓度与所述第一生物样本相比增加表明所述人类受试者已对所述包含JAK抑制剂的疗法发生治疗反应。
37.如权利要求34所述的方法，所述方法包括：
测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在所述第一生物样本中的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α和CNTNAP2；以及
测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在所述第二生物样本中的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3、CCL25、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α和CNTNAP2，
其中INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17、ITGB2、BANK1、TPSAB1、YES1、LAMP3、GM-CSF-R-α和CNTNAP2中的至少一种在所述第二生物样本中的浓度与所述第一生物样本相比减小，和/或TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、Gal-3和CCL25中的至少一种在所述第二生物样本中的浓度与所述第一生物样本相比增加表明所述人类受试者已对所述包含JAK抑制剂的疗法发生治疗反应。
38.如权利要求34所述的方法，所述方法包括：
测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在所述第一生物样本中的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17和ITGB2；以及
测量选自由下列各物组成的组的至少一种蛋白在所述第二生物样本中的浓度：TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7、NCAM1、INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17和ITGB2，
其中INPPL1、LAT2、CLEC7A、PPP1R9B、NEMO、SH2B3、BCR、CD5、DNAJB1、CCL17和ITGB2中的至少一种在所述第二生物样本中的浓度与所述第一生物样本相比减小，和/或TMPRSS15、CCL11、FAM3B、MMP7和NCAM1中的至少一种在所述第二生物样本中的浓度与所述第一生物样本相比增加表明所述人类受试者已对所述包含JAK抑制剂的疗法发生治疗反应。
39.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物样本为血液、血清、血浆、尿液、脊髓液、唾液、泪液或汗液。
40.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物样本为血液、血清或血浆。
41.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过免疫学方法来测量所述蛋白的浓度。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述免疫学方法选自由下列方法组成的组：酶联免疫吸附测定法、酶免疫测定法、放射免疫测定法、化学发光免疫测定法、电致化学发光免疫测定法、胶乳比浊免疫测定法、胶乳光度免疫测定法、免疫色谱测定法和蛋白质印迹法。
43.如权利要求1至40中任一项所述的方法，其中通过质谱法来测量所述蛋白的浓度。
44.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述JAK抑制剂为伊他替尼。
45.如权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述JAK抑制剂为4-[3-(氰基甲基)-3-(3′，5′-二甲基-1H，1′H-4，4′-联吡唑-1-基)吖丁啶-1-基]-2，5-二氟-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]苄酰胺或其药学上可接受的盐或((2R，5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4，5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈或其药学上可接受的盐。
46.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述GvHD为急性GvHD。
47.如权利要求1至45中任一项所述的方法，其中所述GvHD为慢性GvHD。
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