UA121532C2 - Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak - Google Patents

Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak Download PDF

Info

Publication number
UA121532C2
UA121532C2 UAA201902863A UAA201902863A UA121532C2 UA 121532 C2 UA121532 C2 UA 121532C2 UA A201902863 A UAA201902863 A UA A201902863A UA A201902863 A UAA201902863 A UA A201902863A UA 121532 C2 UA121532 C2 UA 121532C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
formula
salt
bringing
contact
Prior art date
Application number
UAA201902863A
Other languages
English (en)
Inventor
Пінлі Лю
Денцзінь Ван
Юнчжун У
Ганьфен Цао
Майкл Ксіа
Original Assignee
Інсайт Холдінгс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50382653&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA121532(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Інсайт Холдінгс Корпорейшн filed Critical Інсайт Холдінгс Корпорейшн
Publication of UA121532C2 publication Critical patent/UA121532C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/26—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24
    • B01J31/28—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24 of the platinum group metals, iron group metals or copper
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids

Abstract

Даний винахід належить до способів і проміжних сполук при отриманні {1-{1-[3-флуоро-2-(трифлуорометил)ізонікотиноїл]піперидин-4-іл}-3-[4-(7Н-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]азетидин-3-іл}ацетонітрилу, який є корисним при лікуванні захворювань, пов'язаних з активністю Янус кіназ (JAK), включаючи запальні захворювання, аутоімунні захворювання, рак та інші захворювання.

Description

Ця заявка заявляє пріоритет попередньої заявки США Мо 61/773659, поданої 6 березня 2013 року, яка включена в цю заявку у вигляді посилання в повному обсязі.
Даний винахід належить до способів і проміжних сполук при отриманні 1-11-(ІЗ-флуоро-2- (трифлуорометил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол- і-ілІіазетидин-3-іллуацетонітрилу, який є корисним при лікуванні захворювань, пов'язаних з активністю Янус-кіназ (ЗАК), включаючи запальні захворювання, аутоімунні захворювання, рак і інші захворювання.
Протеїнкінази (ПК) регулюють різні біологічні процеси, в тому числі, серед іншого, ріст, виживання та диференціацію клітин, формування органів, морфогенез, неоваскуляризацію, репарацію і регенерацію тканин. Крім того, протеїнкінази грають особливу роль у великій кількості захворювань людини, включаючи рак. Цитокіни, низькомолекулярні поліпептиди або глікопротеїни, регулюють багато шляхів, залучених до запольної реакції хазяїна на сепсіс.
Цитокіни впливають на диференціацію, проліферацію й активацію клітин, і можуть модулювати прозапальні та протизапальні реакції, що дозволяє реципієнту належним чином реагувати на патогенні фактори. Проведення сигналу широкого спектра цитокінів включає родину Янус-кіназ (9АК) протеїн-тирозинкіназ, а також сигнальні трансдуктори і активатори транскрипції (ЗТАТ).
Існують чотири відомих ЗАК ссавців: "АКТ (Янус-кіназа-1), "АК2, ЗАКЗ (також відома як Янус- кіназа, лейкоцитарна; УАКІ. і І -ЗАК) й ТУК2 (протеїн-тирозинкіназа 2).
Стимульовані цитокіном імунні і запальні відповіді сприяють патогенезу захворювань: патологіям, таким як тяжкий комбінований імунодефіцит (ЗСІЮ), які є результатом пригніченої імунної системи, в той час як гіперактивна або неадекватна імунна/запальна реакція сприяє патології аутоїмунних захворювань (наприклад астма, системний червоний вовчак, тиреоїдит, міокардит), і хворобам, таким як склеродерма і остеоартрит (Оптапп, В. А., Т. Спепо, єї аї. (2000) Артрит Нез 2(1): 16-32).
Недостатня експресія ЗУАК асоціюється з багатьма патологічними станами. Наприклад, миші
Уак1-/- народжуються карликовими, не в змозі смоктати і гинуть в перинатальному періоді (Бодід, 5. у., М. А. Мега?, єї аї. (1998) Сеї! 93(3): 373-83). Ембріони мишей дакг-/-анемічні та гинуть приблизно на 12,5 день після койтусу через відсутність розвинутого еритропоезу.
Метаболічний шлях УАК/5ТАТ, і, зокрема, всі чотири УАК, як вважають, відіграють певну
Зо роль в патогенезі астматичної відповіді, хронічної обструктивної хвороби легень, бронхіту та інших пов'язаних із запальними захворюваннями нижніх дихальних шляхів. Безліч цитокінів, які проводять сигнал через АК, пов'язані із запальними захворюваннями/станами верхніх відділів дихальних шляхів, наприклад, вражаючими ніс і придаткові пазухи носа (наприклад, риніт та синусит), незалежно від того чи є вони класичними алергічними реакціями, чи ні.
Активація ЧАК/ЗТАТ в ракових захворюваннях може відбуватися шляхом стимуляції цитокінів (наприклад, І/-б6 або 2М-С5Е) або шляхом зниження ендогенних супресорів УАК сигналізації, наприклад 5005 (супресорної або цитокінової сигналізації) або РІА5 (білковий інгібітор активованого ТАТ) (Воцапу, У., апа КомагікК, 9., Меоріазт. 49: 349-355,2002). Активація сигналізації ТАТ, а також інших метаболічних шляхів нижче АК (наприклад, АК), корелювала з несприятливим прогнозом при багатьох типів раку (Вомлтап, Т., єї а. Опсодепе 19: 2474-2488, 2000). Підвищення рівня цитокінів в кровотоці, які проводять сигнал через ЗАК/5ТАТ, відіграє визначальну роль у кахексії та/або хронічній втомі. Як таке, інгібування УАК може бути сприятливим для ракових пацієнтів з причини додаткового посилення потенційної протипухлинної активності.
ЧУАК2 тирозинкіназа може бути корисною для пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями, наприклад, справжньою поліцитемією (СП), ідіопатичною тромбоцитемією (ІТ), мієлофіброзом з мієлоїдною метаплазією МММ (і еміп, єї а!., Сапсег Сеї, мої. 7, 2005: 387- 397). Інгібування кінази "АК2У617Е зменшує проліферацію гемопоетичних клітин, припускаючи
ЧУАК2 як потенційну ціль для фармакологічного інгібування у пацієнтів з СП, ІТ, ії МММ.
Інгібування ЧАК може принести користь пацієнтам, що страждають від шкірних імунних розладів, таких як псоріаз і сенсибілізація шкіри. Підтримання псоріазу, як вважають, залежить від низки запальних цитокінів на додаток до різних хемокінів і факторів росту (УСІ, 113: 1664- 1675), багато з яких передають сигнал через ЗАК (Адм Ріаптасої. 2000; 47: 113-74).
УАКТ відіграє центральну роль у низці сигнальних шляхів цитокінів і факторів росту, які, коли дисрегульоровані, можуть призвести до, або сприяють хворобливим станам. Наприклад, рівні
І/-6 зростають при ревматоїдному артриті, хворобі, в якій, як вважають, це має згубні наслідки (Гопезса, УЕ еї аї., Ашоіттипйу Немієму5, 8: 5338-42, 2009). Оскільки ІЇ/-6 передає сигнал, щонайменше частково, через ХАКІ, протидія ІІ -6 прямо або опосередковано через інгібування
УАКТ, як очікується, може забезпечити сприятливий клінічний ефект (Сивспіп, О., М., ех аі. Етро 60 У 14: 1421, 1995; Зтоїеп, У, евї аї. І апсеї 371: 987, 2008). Крім того, в деяких видах раку УАКІ1 мутував, що в результаті призвело до небажаного росту пухлинних клітин та їх виживаності (Мийїднап СО, Ргос Маї! Асай сі О5 А. 106: 9414-86, 2 009; Рієх Е., еї а. У Ехр Мед. 205: 751-8, 2008). В інших аутоіїмунних захворюваннях і при раку, збільшувалися системні рівні запальних цитокінів, які активують ЗАКІ, які також можуть сприяти хворобам та/або пов'язаним з ними симптомам. Отже, пацієнти з такими захворюваннями можуть отримувати користь від інгібування АКТ. Селективні інгібітори ЧАК! можуть бути ефективними, поки можливе запобігання непотрібним і потенційно небажаним ефектам інгібування інших кіназ УАК.
Селективні інгібітори УАКІ, які належать до інших кіназ ЧАК, можуть мати декілька терапевтичних переваг в порівнянні з менш селективними інгібіторами. Відносно селективності відносно до ЗАК2, низка важливих цитокінів і факторів росту передають сигнал через УАК2, у тому числі, наприклад, еритропоетин (Еро) і тромбопоетин (Тро) (Рагдапаз Е, єї а!. СеїІ. 93: 385- 95, 1998). Еро є ключовим чинником росту для виробництва червоних кров'яних тілець; отже, недолік Еро-залежної сигналізації може призвести до скорочення числа червоних кров'яних клітин і анемії (КаизпапекКу К, МЕМ 354: 2034-45,2006). Тро, інший приклад ЗАК2, який залежить від чинника росту, який відіграє центральну роль у контролі проліферації і дозрівання мегакаріоцитів - клітин, з яких виробляються тромбоцити (КаизпапекКу К, МЕМ 354: 2034- 45,2006). Таким чином, зниження сигналізації Тро буде зменшувати кількість мегакаріоцитів (мегакаріоцитопенія) і знижувати кількість циркулюючих тромбоцитів (тромбоцитопенія). Це може призвести до небажаної і/або непіддатливій контролю кровотечі. Зниження інгібування інших ЧАК, таких як ЧАКЗ ї Тук2, також може бути бажане, так як люди, що не мають функціональну версію цих кіназ, як було показано, страждають від численних хвороб, таких як важкий комбінований імунодефіцит або синдромом гіперімуноглобуліну Е (Міпедівні, М, еї аї.
Іттииййу 25: 745-55,2006; Масспі Р, єї а). Маїште. 377: 65-8, 1995). Отже, інгібітор УАКІ1 зі зниженою афінністю до інших ДАК матиме значні переваги в порівнянні з менш селективним інгібітором відносно зниження побічних ефектів, включаючи пригнічення імунітету, анемію і тромбоцитопенію.
Завдяки користі інгібіторів ЧАК існує необхідність у розробці нових способів отримання інгібіторів "АК. Даний винахід спрямовано на задоволення цієї та інших потреб.
Інгібітори ЗАК описані в патенті США 2011/0224190, який включений в даний опис у повному
Зо обсязі за допомогою посилання, у тому числі 311-11-(З-флуоро-2- (трифлуорометил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол- 1-іл)азетидин-3-іліацетонітрил, який зображений нижче у вигляді Формули |.
Ше ше ех с
В ва щ
У даному винаході запропоновані, зокрема, способи і проміжні сполуки для отримання сполуки Формули І. Зокрема, даний винахід належить до способів отримання сполуки Формули
І:
гас м хо В х я хе дн х і - , ІЇ які включають приведення в контакт сполуки Формули ЇЇ:
ЖИ
СЯ ж
Ко щи зі сполукою Формули ІМ: х
МИ дя, п ще:
Зв ві з 5 М в умовах реакції Сузукі з отриманням сполуки Формули ІЇ, де: 7 являє собою Н або захисну групу;
Р' являє собою захисну групу;
Х' являє собою галоген; і
ВА ї В? кожен незалежно являє собою Н або С: .валкіл; або
В' ї 2, разом з двома атомами Оксигену, до яких вони приєднані і атомом бору, до якого приєднані атоми оксигену, утворюють 5- або б-членне гетероциклоалкільне кільце, яке необов'язково заміщене 1, 2, З або 4 С.і.залкільними групами.
Даний винахід також належить до способів отримання сполуки Формули Іа: бо В о»
Я А
М их іх м ох не м
І В
МДМа що включає приведення в контакт сполуки Формули Ша:
г Її з ще сх ще я в с ож
Е
В же: є к
Ша зі сполукою Формули ІМа: кі се
Ух т ми г 7" ма в умовах реакції Сузукі з отриманням сполуки Формули Па, причому умови реакції Сузукі включають нагрівання реакційної суміші, яка містить сполуку Формули Ша, сполуку Формули
ІМа, (1,1-бісідициклогексилфосфіно)фероцен|дихлоропаладій (ІІ), фторид цезію і компонент розчинника, причому компонент розчинника містить воду і трет-бутанол.
Спосіб додатково включає спосіб зняття захисних груп зі сполуки Формули ЇЇ або Па, з отриманням сполуки Формули У:
М
ОО с і кЯ
ВЕ ев і що оо я В і "7 М або її солі.
У даному винаході також запропоновано спосіб, що додатково включає приведення в контакт сполуки Формули М або її солі зі сполукою Формули МІ: і і ее ки нн а ШИЯ на М вій т іх х зеш шк в М
МІ в присутності відновлюючого агента з отриманням сполуки Формули І: ям
М р еЕжх о: ко М - ще ох що
Бо буть ши
Ї або її солі.
У даному винаході додатково запропоновані сполуки Формули МІ!: пе Яни М я обои в. ке
Е :
Й б
Ж
Мои й вчу сов МІ або їх солей, де:
ВА ї В? кожен незалежно являє собою Н або С: .лалкіл; або
В' ї В, разом з двома атомами оксигену, до яких вони приєднані і атомом бору, до якого приєднані атоми оксигену, утворюють 5- або б-членне гетероциклоалкільне кільце, яке необов'язково заміщене 1, 2, З або 4 С.і.залкільними групами.
У даному винаході додатково запропоновані способи отримання сполуки Формули МІЇ, що включають приведення в контакт сполуки Формули МІП: ий ви
Ок
Си ер, я У
Ко
ХУ. що М зі сполукою Формули ІХ:
ФЕН се "Ен Х
МА Бе У ІХ у присутності зв'язуючого агента з отриманням сполуки Формули МІЇ; де:
В' її В? кожен незалежно являє собою Н або Сз.лалкіл; або
А ї ВУ, разом з двома атомами Оксигену, до яких вони приєднані і атомом бору, до якого приєднані атоми оксигену, утворюють 5- або б-членне гетероциклоалкільне кільце, яке необов'язково заміщене 1, 2, З або 4 С.і.залкільними групами.
Даний винахід також належить до способів отримання сполуки Формули Ма, що включають приведення в контакт сполуки Формули МІЇЇ або її солі: а ше Ор,
Ся
КУ в «й тдх й ще МІ!
зі сполукою Формули ІХа:
Ей З й оо совок кана
Ка М
ІХа в присутності відновлюючого агента з отриманням сполуки Формули Мііа: вм ще
С и НАМ
К- ща ще «і і
Фо - и й й «МПа.
У даному винаході додатково запропоновані способи отримання сполуки Формули І, що включають приведення в контакт сполуки Формули МІ! або Міїа зі сполукою Формули ІМа:
З Ма в умовах реакції Сузукі з отриманням сполуки Формули І: ям ви ор,
ИН: у ще
ЖК їй се - хат
Не в ЩІ в якому умови реакції Сузукі включають нагрівання реакційної суміші, яка містить сполуку
Формули МІ! або Ма, сполуку Формули ІМа, зв'язуючий каталізатор Сузукі, основу та компонент розчинника.
У даному винаході також запропоновано сполуку Формули МІ:
З се и. че. че ще:
Хе
Що МІ або її сіль.
У даному винаході додатково запропоновані способи отримання сполуки Формули МІЇ або її солі, що включають приведення в контакт сполуки Формули МІ:
МІ зі сполукою Формули Х:
М ж х
З в
АТХ,
М х або її сіллю, у присутності відновлюючого агента.
У даному винаході додатково запропоновані способи отримання сполуки Формули І, що включають приведення в контакт сполуки Формули Х:
НЕ. ще бе ях або її солі, зі сполукою Формули ІХ: м-ещн й А шк й шостою од у присутності агента зв'язування з отриманням сполуки Формули ІІ або її солі; де:
ВА ї В? кожен незалежно являє собою Н або С: .валкіл; або
А ї ВУ, разом з двома атомами Оксигену, до яких вони приєднані і атомом бору, до якого приєднані атоми оксигену, утворюють 5- або б-членне гетероциклоалкільне кільце, яке необов'язково заміщене 1, 2, З або 4 С.і.залкільними групами.
У різних місцях в даному описі, замісники сполук винаходу, описані в групах або в діапазонах. Зокрема це передбачає, що даний винахід включає кожні окремі підкомбінації зазначених членів таких груп і діапазонів. Наприклад, термін "С.і-валкіл" спеціально призначений, щоб описати окремо метил, етил, Сз алкіл, Са алкіл, Сх алкіл, та Сє алкіл.
Це додатково припускає, що певні ознаки винаходу, які для ясності описані в контексті окремих варіантів реалізації винаходу, також можуть бути представлені в комбінації в одному варіанті реалізації винаходу. Навпаки, різні ознаки винаходу, які, для стислості, описані в контексті одного варіанта винаходу, також можуть бути представлені окремо або в будь-якій зручній підкомбінації.
Термін "п-ч-ленний", де п є цілим числом, зазвичай описує кількість утворюючих кільце
Зо атомів у фрагменті, де кількість утворюючих кільце атомів являє собою п. Наприклад,
піперидиніл являє собою приклад б-членного гетероциклоалкільного кільця і 1,2,3,4- тетрагідронафталін являє собою приклад 10-членної циклоалкільної групи.
Для сполук за даним винаходом, в якому змінна зустрічається більше одного разу, кожна змінна може бути іншим фрагментом, незалежно вибраним з групи, що визначає змінну.
Наприклад, якщо описана структура являє собою дві групи РН, які одночасно присутні в одній і тій самій сполуці, ці дві групи А можуть являти собою різні фрагменти, незалежно вибрані з групи, визначеної для В.
Як використовується в даному документі, фраза "необов'язково заміщений" означає незаміщений або заміщений. Як використовується в даному документі, термін "заміщений" означає, що атом водню вилучений і замінений замісником. Зрозуміло, що заміщення при будь- якому взятому атомі обмежене валентністю.
Як використовується в даному документі, термін "алкіл", який використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, належить до насиченої вуглеводневої групи, яка може бути лінійним або розгалуженим ланцюгом. У деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група містить від 1 до 12, від 1 до 8, або від 1 до 6 атомів вуглецю. Приклади алкільних фрагментів включають, але не обмежуються ними, хімічні групи, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н- бутил, трет-бутил, ізобутил, втор-бутил; вищі гомологи, такі як 2-метил-і-бутил, н-пентил, 3- пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропіл, н-гептил, н-октил, і подібні У деяких варіантах реалізації винаходу, алкільний фрагмент являє собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил або 2,4,4-триметилпентил. В деяких варіантах реалізації винаходу алкільний фрагмент являє собою метил.
Як використовується в даному документі, терміни "гало" і "галоген", що використовуються окремо або в комбінації з іншими термінами, належать до флуору, хлору, брому і йоду. У деяких варіантах реалізації винаходу гало являє собою хлоро, бромо або йодо. У деяких варіантах реалізації винаходу, гало являє собою хлоро.
Як використовується у даному документі: "гетероциклоалкіл" належить до неароматичного моноциклічного кільця, включаючи циклізовані алкільні або алкенільні групи, де один або більше з утворюючих кільце атомів Вуглецю замінено гетероатомом, таким як о, М, 5, або атомом В.
Ко) Способи, описані в даному документі, можуть бути перевірені відповідно до будь-якого придатного методу, відомого в даній галузі техніки. Наприклад, утворення продукту можна контролювати за допомогою спектроскопічних методів, таких як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, 'Н або 73С), інфрачервона спектроскопія, або спектрофотометрія (наприклад, УФ-видима); або за допомогою хроматографії, такої як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), або тонкошарова хроматографія (ТШХ), або іншими пов'язаних з ними методами.
Як використовується у даному документі: термін "приведення в контакт" використовується так, як відомо в даній області техніки і зазвичай він належить до приведення в контакт реагентів таким чином, щоб зробити можливим їх взаємодію на молекулярному рівні для досягнення хімічного або фізичного перетворення. У деяких варіантах реалізації винаходу приведення в контакт включає два реагенти, причому один або більше еквівалентів другого реагента використовують відносно першого реагенту. Етапи приведення в контакт способів, описаних в даному документі, можуть бути проведені протягом часу і в умовах, відповідних для отримання ідентифікованого продукту.
Отримання сполук може включати захист і видалення захисту різних хімічних груп.
Необхідність захисту і зняття захисту, і вибору відповідних захисних груп може бути легко визначена фахівцем у цій галузі техніки. Хімію захисних груп можна знайти, наприклад, Стеєпе, еї а!., Ргоїесіїме Стоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, 4й. Ед., УМІеу б 5опв5, 2007, яка включена в даний документ у повному обсязі за допомогою посилання. Підбір захисних груп і способів їх утворення та розщеплення, описаних в даному документі, можуть бути скориговані у міру необхідності з урахуванням різних замісників.
Реакції способів, описаних в даному документі, можуть бути виконані в придатних розчинниках, які можуть бути легко вибрані фахівцем в області органічного синтезу. Придатні розчинники можуть бути істотно нереакційноздатними з вихідними речовинами (реагентами), проміжними продуктами при температурах, при яких проходять реакції, наприклад температури, які можуть варіюватися від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Будь-яка вибрана реакція може бути здійснена в одному розчиннику або в суміші більш ніж одного розчинника. В залежності від конкретної стадії реакції, можуть бути вибрані відповідні розчинники для конкретної стадії реакції. У деяких варіантах здійснення реакції можна проводити за відсутності розчинника, наприклад, коли принаймні один з реагентів є рідиною або газом.
Придатні розчинники можуть включати галогеновані розчинники, такі як чотирихлористий вуглець, бромодихлорометан, дибромохлорометан, бромоформ, хлороформ, бромохлорометан, дибромометан, бутил хлориду, дихлорометан, тетрахлороетилен, трихлороетилен, 1,1,1-трихлороетан, 1,1,2-трихлороетан, 1,1-дихлороетан, 2-хлоропропан, а,а,а-трифлуоротолуен, 1,2-дихлороетан, 1,2-дибромоетан, гексафлуоробензен, 1,2,4- трихлоробензен, 1,2-дихлоробензен, хлоробензен, флуоробензен, їх суміші тощо.
Відповідні етерні розчинники включають: диметоксиметан, тетрагідрофуран, 1,3-діоксан, 1,4- діоксан, фуран, діетиловий етер, диметиловий етер етиленгліколю, діетиловий етер етиленгліколю, диметиловий етер діетиленгліколю, діетиловий етер діетиленгліколю, диметиловий етер триетиленгліколю, анізол, трет-бутилметиловий етер, їх суміші і т. д.
Відповідні протонні розчинники можуть включати, як приклад і без обмеження, воду, метанол, етанол, 2-нітроетанол, 2-флуороетанол, 2,2,2-трифлуороетанол, етиленгліколь, 1- пропанол, 2-пропанол, 2-метоксіеєтанол, 1-бутанол, 2-бутанол, ізобутиловий спирт, трет- бутиловий спирт, 2-етоксіетанол, діетиленгліколь, 1-, 2- або З-пентанол, неопентиловий спирт, трет-бутиловий спирт, монометиловий етер дієтиленгліколю, моноетиловий /етер діетиленгліколю, циклогексанол, бензиловий спирт, фенол або гліцерин.
Відповідні апротонні розчинники можуть включати, як приклад і без обмеження, тетрагідрофуран (ТГФ), М,М-диметилформамід (ДМФА), М,М-диметилацетамід (ДМА), 1,3- диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон (ОМРИ), 1,3-диметил-2-імідазолідинон (ДМІ), М- метилпіролідинон (ММР), формамід, М-метилацетамід, М-метилформамід, ацетонітрил, диметилсульфоксид, пропіонітрил, етилформіат, метилацетат, гексахлороацетон, ацетон, етилметилкетон, етилацетат, сульфолан, М,М-диметилпропіонамід, тетраметилсечовина, нітрометан, нітробензен або гексаметилфосфороамід.
Відповідні вуглеводневі розчинники включають бензен, циклогексан, пентан, гексан, толуен, циклогептан, метилциклогексан, гептан, етилбензен, м-, о- або п-ксилол, октан, індан, нонан або нафталін.
Реакції способів, описаних в даному документі, можуть бути виконані при відповідних
Зо температурах, які можуть бути легко визначені фахівцем у даній галузі техніки. Температура реакції буде залежати від, наприклад, температури плавлення і кипіння реагентів і розчинника, якщо він присутній; термодинаміки реакції (наприклад, може знадобитися проведення сильно екзотермічних реакцій при знижених температурах); і кінетики реакції (наприклад, підвищення температури може вимагатися для подолання високої активації енергетичного бар'єру). "Підвищена температура" належить до температури вище кімнатної температури (приблизно 2275).
Реакції способів, описаних в даному документі, можуть бути проведені на повітрі або в інертній атмосфері. Як правило, реакції, які містять реагенти або продукти, які істотно вступають у взаємодію з повітрям, можуть бути проведені, використовуючи чутливі до впливу повітря методики синтезу, які добре відомі фахівцям у даній галузі техніки.
У деяких варіантах реалізації винаходу, отримання сполук може включати додавання кислот або основ для здійснення, наприклад, каталізу бажаної реакції або утворення сольових форм, таких як кислотно-адитивні солі.
Наприклад, кислоти можуть бути неорганічні та органічні. Неорганічні кислоти включають хлороводневу кислоту, бромоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту та азотну кислоту. Органічні кислоти включають мурашину кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, бутанову кислоту, бензойну кислоту, 4-нітробензойну кислоту, метансульфонову кислоту, п- толуенсульфонову кислоту, бензенсульфонову кислоту, винну кислоту, трифлуорооцтову кислоту, пропіолову кислоту, масляну кислоту, 2-бутинову кислоту, вінілоцтову кислоту, пентанову кислоту, гексанову кислоту, гептанову кислоту, октанову кислоту, нонанову кислоту і деканову кислоту.
Приклади основ включають гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію, карбонат калію, і бікарбонат натрію. Деякі приклади сильних основ включають, але не обмежуються ними, гідроксид, алкоксиди, аміди металів, гідриди металів, діалкіламіди металів і ароматичні аміни, причому; алкоксиди включають солі літію, натрію і калію метил-, етил- і трет- бутил оксидів; аміди металів включають амід натрію, амід калію та амід літію; гідриди металів включають гідрид натрію, гідрид калію і гідрид літію; і діалкіламіди металів включають натрієві і калієві солі метил-, етил-, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, триметилсиліл та циклогексил заміщених амідів.
Проміжні сполуки і продукти можуть також включати солі сполук, описаних в даному документі. Як використовується в даному документі: термін "сіль" належить до солі, утвореної додаванням відповідної кислоти або основи до сполуки, описаної в даному документі. У деяких варіантах реалізації винаходу, солі являють собою фармацевтично прийнятні солі. Як використано в даному документі, вираз "фармацевтично прийнятний" належить до речовини, яка прийнятна для використання у фармацевтичній промисловості з токсикологічної точки зору і не має шкідливої взаємодії з активним інгредієнтом. Фармацевтично прийнятні солі, у тому числі моно- і бі-солі, включають, але не обмежуються ними, солі, отримані з органічних і неорганічних кислот, таких як, але не обмежуються ними, оцтова, молочна, лимонна, корична, винна, бурштинова, фумарова, малеїнова, малонова, мигдальна, яблучна, щавлева, пропіонова, хлороводнева, бромоводнева, фосфорна, азотна, сірчана, гліколева, піровиноградна, метансульфонова, етансульфонова, толуенсульфонова, саліцилова, бензойна і подібні відомі прийнятні кислоти. Списки придатних солей можна знайти в Ветіпаїоп'5
Ріпаптасецшііса! бсіепсев, 171й єд., Маск Рибіїзпіпа Сотрапу, Еавзіоп, Ра., 1985, р. 1418 І доштпаї
Рпагтасецшіїйсаї 5сієпсе, 66,2 (1977), кожен з яких включений в даний документ у повному обсязі за допомогою посилання.
При одержанні сполук, згідно зі способами, описаними в даному документі, можуть бути використані звичайні дії по виділенню та очистці, такі як концентрація, фільтрація, екстракція, твердофазна екстракція, перекристалізація, хроматографія і т. д., щоб виділити необхідний продукт.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки, описані в даному документі, та їх солі, в істотному ступені виділені. Під "в істотному ступені виділений" мають на увазі, що сполуку щонайменше частково або істотно відокремлено від середовища, в якому воно створено, або виявлено. Часткове розділення може включати, наприклад, композицію, збагачену сполукою за даним винаходом. Істотний поділ може включати композиції, які містять щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 70 95, щонайменше приблизно 80 95, щонайменше приблизно 90 95, щонайменше приблизно 95 95, щонайменше приблизно 97 95, або щонайменше приблизно 99 95 по масі сполуки даного винаходу або її солі.
Методи виділення сполук та їх солей є звичайними в даній галузі техніки.
Зо Способи отримання деяких проміжних продуктів можна знайти в попередній патентній заявці
США Мо 61/531896, поданої 7 вересня 2011, патентній заявці США Мо 12/687623, поданої 14 січня 2010, і патентній заявці США Мо 13/043986, поданої 9 березня 2011, кожна з яких включена в даний документ у повному обсязі за допомогою посилання.
СПОСОБИ І ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ
У даному винаході запропоновані, зокрема, способи і проміжні сполуки для отримання сполуки Формули І. Відповідно, в одному аспекті даний винахід належить до способу, що включає: приведення в контакт сполуки Формули ЇЇ: й «а щи
НИ Б. тах
ОХ МАХ ШІ зі сполукою Формули ІМ
М й пи
М в умовах реакції Сузукі з отриманням сполуки Формули ІІ:
ве
Драч їх і ви де: 7 являє собою Н або захисну групу;
Р' являє собою захисну групу;
Х' являє собою галоген; і
ВА ї В? кожен незалежно являє собою Н або С: .валкіл; або
В' ї В, разом з двома атомами оксигену, до яких вони приєднані і атомом бору, до якого приєднані атоми оксигену, утворюють 5- або б-членне гетероциклоалкільне кільце, яке необов'язково заміщене 1, 2, З або 4 С.і.залкільними групами.
У деяких варіантах реалізації винаходу Р' являє собою трет-бутоксикарбоніл. Відповідні Р: захисні групи включають, але не обмежуються ними, захисні групи для амінів, описаних в М/ціїв і
Стеепе, Ргоївсіїме СтоиМрз іп Огдапіс Зупіпевів, 4 вид., допп У/Іеу в опе: Мем/-Уегтзеу, радез 696- 887 (і, зокрема, раде5 872-887) (2007), яка включена в даний документ у повному обсязі за допомогою посилання. У деяких варіантах реалізації винаходу Рі являє собою бензилоксикарбоніл (Сб), 2,2,2-трихлороетоксикарбоніл (Тгос), 2- (триметилсиліл)етоксикарбоніл и (Теос), 2-(4--рифлуорометилфенілсульфоніл)етоксикарбоніл (Твс), трет-бутоксикарбоніл (ВОС), 1-адамантилоксикарбоніл (Адос), 2-адамантилкарбоніл (2-
Адос), 2,4-диметилпент-З-ілоксикарбоніл (бос), циклогексилоксикарбоніл (Нос), 1,1-диметил- 2,2,2-трихлороетоксикарбоніл (ТеВОС), вініл, 2-хлороетил, 2-фенілсульфонілетил, аліл, бензил, 2-нітробензил, 4-нітробензил, дифеніл-4-піридилметил, М'М'-диметилгідразин, метоксиметил, трет-бутоксиметил (Вит), бензилоксиметил (ВОМ), або 2-тетрагідропіраніл (ТНР). У деяких варіантах реалізації винаходу, Рі являє собою три(Сі4 алкіл)силіл (наприклад, три(ізопропіл)силіл). У деяких варіантах реалізації винаходу, Р: являє собою 1,1-діетоксиметил.
У деяких варіантах реалізації винаходу, Р: являє собою 2-(триметилсиліл)уетоксиметил (ЗЕМ). У деяких варіантах реалізації винаходу, Рі являє собою М-півалоїлоксиметил (РОМ). пфд В а ша м ро!
У деяких варіантах реалізації винаходу 7 5 являєсобою -
У деяких варіантах реалізації винаходу, В' і В? кожен незалежно являє собою метил або етил. У деяких варіантах реалізації винаходу, В' і В? кожен являє собою метил. У деяких варіантах реалізації винаходу, В! і В2 кожен являє собою етил.
Зо У деяких варіантах реалізації винаходу, Х' являє собою хлор.
У деяких варіантах реалізації винаходу, 7 являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполука Формули Ії має Формулу Ша:
М з ке в ШИ п Ша.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполука Формули ІМ являє собою Формулу ІМа:
сх м ям з 7 ма.
У деяких варіантах реалізації винаходу, умови реакції Сузукі включають нагрівання реакційної суміші, яка містить сполуку Формули ПІ, сполуку Формули ІМ, каталізатор реакції
Сузукі, основу і компонент розчинника.
Реакція Сузукі в способах, описаних в даному документі, може бути ініційована за допомогою низки різних відомих каталізаторів Сузукі, у тому числі каталізаторів на основі паладію (0) і паладію (Ії), і проведена в умовах, відомих у даній області техніки (див., наприклад,
Міуацга і 5Би2икі, Снет. Вему. 1 995, 95, 2457-2483, яка включена в повному обсязі в даний опис).
У деяких варіантах реалізації винаходу, "у присутності каталізатора" може належати до додавання попередника каталізатора, який присутній в якій-небудь іншій формі під час реакційного циклу. У деяких варіантах реалізації винаходу, паладієвий каталізатор являє собою
Ра(РРИз)х ії Ра(аррі)2Сігь. У деяких варіантах реалізації винаходу каталізатором є (1,1'- бісідициклогексилфосфіно)фероценідихлоропаладій (І). У деяких варіантах реалізації винаходу, паладієвий каталізатор являє собою 1,7- бісідициклогексилфосфіно)фероцені|дихлоропаладій (ІІ) ("Ра-127"7), тетракис(трифенілфосфін)паладій (0), або тетракіс(три(о-толіл)фосфін)паладій (0). У деяких варіантах реалізації винаходу, паладієвий каталізатор являє собою тетракис(трифенілфосфін)паладій (0). У деяких варіантах реалізації винаходу, завантаження паладієвого каталізатора становить від приблизно 1 х 107 до приблизно 0,1 еквівалентів. У деяких варіантах реалізації винаходу, завантаження паладієвого каталізатора становить від приблизно 0,0010 до приблизно 0,0015 еквівалентів.
У деяких варіантах реалізації винаходу, основа являє собою фторид цезію. У деяких варіантах реалізації винаходу, фторид цезію присутній в кількості З еквівалентів або більше (наприклад, 3,5 еквівалента) у розрахунку на сполуку Формули ІМ. У деяких варіантах реалізації винаходу, компонента розчинника може включати трет-бутанол і воду. У деяких варіантах реалізації винаходу, трет-бутанол і вода присутні в об'ємному співвідношенні 1:1.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули І ії ІМ присутні в молярному співвідношенні приблизно 1:1.
У деяких варіантах реалізації винаходу, компонента розчинника містить воду і органічний
Зо розчинник. У деяких варіантах реалізації винаходу, органічний розчинник являє собою 1,4- діоксан, 1-бутанол, трет-бутанол, 1,2-диметоксіетан (ОМЕ), ДМФА, 2-пропанол, толуен або етанол, або їх комбінації.
У деяких варіантах реалізації винаходу, основа являє собою неорганічну основу. У деяких варіантах реалізації винаходу, основа являє собою органічну основу. У деяких варіантах реалізації винаходу, основа являє собою карбонат лужного металу (наприклад, К»СОз або
Мао»). У деяких варіантах реалізації винаходу, основа являє собою карбонат калію (К2СОз) або С5Р. У деяких варіантах реалізації винаходу, застосовують від двох до п'яти еквівалентів основи (наприклад, К»СОз, С5Е).
У деяких варіантах реалізації винаходу, реакцію Сузукі проводять при температурі від приблизно 80 С до приблизно 100 "С. У деяких варіантах реалізації винаходу реакцію проводять протягом від двох до дванадцяти годин. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули ІЇ або Па можуть бути необов'язково виділені після водної обробки реакційної суміші реакції Сузукі або використані безпосередньо.
В іншому аспекті даний винахід належить до способів отримання сполуки Формули Іа, що включає приведення в контакт сполуки Формули Па:
Ох шт С й 5 є х
Ша зі сполукою Формули ІМа: га
М он
Мем
Ма в умовах реакції Сузукі з утворенням сполуки Формули Па:
КК я у ре ве я Що т С мук
Б а т Па, причому умови реакції Сузукі включають нагрівання реакційної суміші, яка містить сполуку
Формули Ша, сполуку Формули ІМа, (1,1-біс(ідициклогексилфосфіно)фероцен|дихлоропаладій (І), фторид цезію, і компоненту розчинника, причому компонента розчинника містить воду і трет-бутанол.
Способи отримання сполук Формули ІІ або Па додатково можуть включати зняття захисту зі сполуки Формули ІІ з отриманням сполуки Формули У: кий
Ко ш
М ях п і я ще ню М з
Не М або її солі. Зняття захисту може включати приведення в контакт сполуки Формули І або
Формули Іа з хлороводневою кислотою (наприклад, приблизно 5 М хлороводневої кислоти) у другій компоненті розчинника (наприклад воді і дихлорометані). У деяких варіантах реалізації винаходу, хлороводневу кислоту застосовують у кількості від 5 до 8 еквівалентів в розрахунку на сполуку Формули І. У даному описі "друга" у виразі "друга компонента розчинника" використовують для розрізнення компоненти розчинника від інших компонентів розчинника, що використовуються на більш ранніх або більш пізніх етапах способів і не вказує, що обидва розчинники повинні бути присутніми.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполука Формули У або їх сіль, далі приводиться в контакт зі сполукою Формули МІ: ет з З жк, - хх що М
Б МІ в присутності відновлюючого агента з утворенням сполуки Формули І:
ш-
М С шк
Не І або її солі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, відновлюючий агент, який являє собою ціаноборогідрид натрію або триацетоксиборогідрид натрію або їх солі, додатково приводять у контакт зі сполукою Формули МІ. У деяких варіантах реалізації винаходу, відновлюючий агент являє собою триацетоксиборогідрид натрію. У деяких варіантах реалізації винаходу, застосовують більш ніж 1 еквівалент (наприклад, 2 еквіваленти) триацетоксиборогідриду натрію в розрахунку на сполуку Формули У.
Відновлюючим агентом може бути будь-який відновлюючий агент, придатний для використання у відновному амінуванні, в тому числі різні борогідридні і боранвмісні відновлюючі агенти, такі, як описані в ЕПеп МУ. Вахіег і АПеп В. Вей», Ведисіме Атіпайопе5 ої СагбопуЇ
Сотроипаз м/п Вогопуагіде апа Вогапе Недисіпд Адепів, Огдапіс Неєасійопв5, СНарієг 1, Радез 1- 57 (Мієу, 2002), яка включена в повному обсязі в даний документ за допомогою посилання.
Необмежуючі класи придатних відновників включають борогідрид, ціаноборогідрид, три(С1- 4ацил)оксиборогідрид (наприклад, похідні триацетоксиборогідриду), 9- боробіцикло|3.3.1|Інонангідрид, три(С:-залкіл)борогідрид, і дизопінокамптилціаноборогідридні похідні, аміноборани, боран-піридин, і алкіламіни боранів. Необмежуючі приклади придатних відновлюючих агентів включають ціаноборогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію, ціано- 9-боробщикло!|3.3.1|нонангідрид натрію, ціаноборогідрид тетрабутиламонію, ціаноборогідрид на твердому носії, триацетоксиборогідрид тетраметиламонію, триацетоксиборогідрид натрію, триетилборогідрид літію, три(втор-бутил)борогідрид літій, діїззопінокамптилціаноборогідрид натрій, катехол боран, боран тетрагідрофуран, борогідрид натрію, борогідрид калію, борогідрид літію, паладій в присутності газоподібного водню, 5-етил-2-метилпіридинборан (РЕМВБ), 2- піколінборан або триацетоксиборогідрид на полімерному носії. У деяких варіантах реалізації винаходу, будь-який з вищезазначених, і, переважно ціаноборогідрид натрію, використовують у поєднанні з добавкою титану (ІМ), дегідратуючого агента або добавки галогеніду цинку. У деяких варіантах реалізації винаходу, відновлюючий агент являє собою тетра(С:-залкіл)уамонію ціаноборогідрид або триацетоксиборогідрид, ціаноборогідрид лужного металу, або триацетоксиборогідрид, або ціаноборогідрид лужноземельного, або трицетоксиборгідрид. У
Зо деяких варіантах реалізації винаходу, відновлюючий агент являє собою ціаноборогідрид лужного металу. У деяких варіантах реалізації винаходу, відновлюючий агент вибраний з ціаноборогідриду натрію і триацетоксиборогідриду натрію. У деяких варіантах реалізації винаходу, відновник являє собою триацетоксиборогідрид натрію. Як використовується в даному документі, добавка титану (ІМ) являє собою кислоту Льюїса, яка містить титан (ІМ) (наприклад, тетрахлорид титану, ізопропоксид титану, етоксид титану і т. д.).
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполука Формули У або її сіль являє собою 2-(3-4- (7Н-піроло|2,3-д|Ігримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)азетидин-3-іл)ацетонітрилдигідрохлорид. У деяких варіантах реалізації винаходу, приведення в контакт здійснюють у присутності щонайменше двох еквівалентів другої основи. У деяких варіантах реалізації винаходу, друга основа являє собою третинний амін (наприклад, триетиламін). Як використовується в даному документі, "другий" у фразі "друга основа" використовують для розрізнення основи від інших основ, що використовуються на більш ранніх або більш пізніх етапах способу і не означає, що обидві основи повинні бути присутніми.
У деяких варіантах реалізації винаходу, застосовують більш ніж 1 еквівалент сполуки
Формули МІ відносно сполуки Формули У або її солі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, приведення в контакт сполуки Формули У або її солі зі сполукою Формули МІ виконують в розчиннику дихлорометані.
У деяких варіантах реалізації винаходу, спосіб додатково включає приведення в контакт сполуки Формули І з адипіновою кислотою з отриманням солі адипінату сполуки Формули І.
В іншому аспекті, в даному винаході приведено сполуку Формули МІЇ: реше го - вч щу й У
Ся м в
ЗОНИ МІ або її сіль; де:
В' її В? кожен незалежно являє собою Н або Сз.валкіл; або
В' ї Ве, разом з двома атомами оксигену, до яких вони приєднані, і атомом бору, до якого приєднані атоми оксигену, утворюють 5- або б-членне гетероциклоалкільне кільце, яке необов'язково заміщене 1, 2, З або 4 С.і.залкільними групами.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполука Формули МІІ являє собою сполуку Формули
Ма: ше М
Мо ою ор, - що ЕК
Я ! що щі їх
Ох щем й х я !
АЗК А:
Й й Міа або її сіль.
У даному винаході також наведено спосіб отримання сполуки Формули МІЇ, що включає приведення в контакт сполуки Формули МІ: ше М бори юр мВ
БО
Ко чи о,
М МІ зі сполукою Формули ІХ:
кН й А я
Я вч оо
ІЇХ у присутності агента крос-поєднання з отриманням сполуки Формули МІЇ; де:
В' її В? кожен незалежно являє собою Н або Сз.валкіл; або
В ї В, разом з двома атомами оксигену, до яких вони приєднані, і атомом бору, до якого приєднані атоми оксигену, утворюють 5- або б-членне гетероциклоалкільне кільце, яке необов'язково заміщене 1, 2, З або 4 С.і.залкільними групами.
У деяких варіантах реалізації винаходу, спосіб включає отримання сполуки Формули Міа, що включає приведення в контакт сполуки Формули МІ: ва
Кок
Соре хе ре ЗЕ З т й с ше з;
Ц у, м
ХО
Щ МІ! зі сполукою Формули ІхХа: я себе секфннвння
Кей х
ЇХа у присутності агента зв'язування з отриманням сполуки Формули Мііа: чн ШЕ
Є Ух СЕ я.
СО:
М-М а ож; х У й МПа.
У деяких варіантах реалізації винаходу, агент зв'язування для приведення в контакт сполуки
Формули МІП зі сполукою Формули ЇХ або сполукою Формули ІХа, являє собою 1,8- діазабіцикло/5,4,0)ундецен. У деяких варіантах реалізації винаходу, від приблизно 1,05 до приблизно 1,2 еквівалентів (наприклад, 1,12 еквіваленти) агента зв'язування використовують в розрахунку на кількість сполуки Формули МІ.
У деяких варіантах реалізації винаходу, приведення в контакт сполуки Формули МІ! зі сполукою Формули ІХ або ІХа проводять в розчиннику, що містить ацетонітрил при температурі від приблизно 40 "С до приблизно 60 "С. У деяких варіантах реалізації винаходу, від 1 до 1,2 еквівалентів сполуки Формули ІХ або ІЇХа використовують в розрахунку на кількість сполуки
Формули МІ.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуку Формули Ма приводять у контакт зі сполукою Формули ІМа:
М «я ту сс сен м
Ма в умовах реакції Сузукі з утворенням сполуки Формули І: п ее М
РК б. Кк ч М
Б я ту я Га; КЕ х ши
М
В:
Кк єм че цк ее ше Ї причому умови реакції Сузукі включають нагрівання реакційної суміші, яка містить сполуку
Формули Мііа, сполуку Формули ІМа, каталізатор реакції Сузукі, основу та другу компоненту розчинника.
У деяких варіантах реалізації винаходу, каталізатор Сузукі являє собою тетракис(трифенілфосфін)паладій (0). У деяких варіантах реалізації винаходу, основа (наприклад, бікарбонат натрію) присутня в кількості 4 еквівалентів або більше (наприклад, 5 еквівалентів) у розрахунку на кількість сполуки Формули МІ! або Мііа.
У деяких варіантах реалізації винаходу, друга компонента розчинника містить 1,4-діоксан і воду, наприклад 1:1 в об'ємному співвідношенні.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули МІ або МіІІа, і Ма, присутні в приблизно молярному співвідношенні приблизно 1:1.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули МПа приводять в контакт зі сполукою Формули ІМа: що
Б що я
Мі
Ше
Ма в умовах реакції Сузукі з отриманням сполуки Формули І: в че. Бе бе пл ія я о «й жо ОМ с я «в
М ее й ї
М ті І причому умови реакції Сузукі включають нагрівання реакційної суміші, яка містить сполуку
Формули МііІа, сполуку Формули ІМа, тетракис(трифенілфосфін)паладій (0), бікарбонат натрію, і другу компоненту розчинника, причому друга компонента розчинника містить воду і 1,4-діоксан.
В іншому аспекті, в даному винаході також запропонована сполука Формули МІ: нх К ек щи
У
7м МИ або її сіль.
В ще одному аспекті, даний винахід належить до способу отримання сполуки Формули МІЇЇ або її солі, що включає приведення в контакт сполуки Формули МІ: шок те ше М зі сполукою Формули Х: «М
Я
К
ОК Х або її сіллю, у присутності відновлюючого агента.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполука Формули Х або її сіль, являє собою 2- (азетидин-3-іліден)зацетонітрил гідрохлорид.
У деяких варіантах реалізації винаходу, приведення в контакт сполуки Формули МІ і сполуки
Формули Х або її солі, проводять у присутності відновлюючого агента, такого як ціаноборогідрид натрію або триацетоксиборогідрид натрію (наприклад, триацетоксиборогідрид натрію). Від приблизно 1,5 до приблизно 2,5 еквівалентів (наприклад, 2 еквіваленти) відновника можуть бути застосовані у розрахунку на кількість сполуки Формули Х або її солі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, приведення в контакт сполуки Формули МІ і сполуки
Формули Х або її солі, здійснюють в компоненті розчинника, який містить дихлорометан.
В ще одному аспекті, даний винахід пропонує сполуку Формули І: м
Ще
Я
ШІ або її солі; де:
ВА ї В? кожен незалежно являє собою Н або С: .валкіл; або
В' ї Ве, разом з двома атомами оксигену, до яких вони приєднані, і атомом бору, до якого приєднані атоми оксигену, утворюють 5- або б-членне гетероциклоалкільне кільце, яке необов'язково заміщене 1, 2, З або 4 С.і.залкільними групами.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули ЇЇ являє собою
Зо сполуку Формули Ша:
шана
МеВ их со
Шин й й й Ша або її сіль.
В іншому аспекті, в даному винаході пропонується спосіб отримання сполуки Формули ЇЇ, що включає приведення в контакт сполуки Формули Х:
Ге: є КЗ бак ях або її солі, зі сполукою Формули ІХ: в
Вч В. ОК
ІХ у присутності агента зв'язування з отриманням сполуки Формули ІІ або її солі; де
ВА ї В? кожен незалежно являє собою Н або С: .валкіл; або
В' ї Ве, разом з двома атомами Оксигену, до яких вони приєднані, і атомом бору, до якого приєднані атоми оксигену, утворюють 5- або б-членне гетероциклоалкільне кільце, яке необов'язково заміщене 1, 2, З або 4 С.і.залкільними групами.
У деяких варіантах реалізації винаходу, агент зв'язування, що застосовується для приведення в контакт сполуки Формули Х або її солі зі сполукою Формули ІХ, являє собою 1,8- діазабіцикло/5,4,Ф)ундецен. У деяких варіантах реалізації винаходу, застосовують від 0,1 до 0,2 еквіваленти агента зв'язування в розрахунку на кількість сполуки Формули Х або її солі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, приведення в контакт сполуки Формули Х або її солі зі сполукою Формули ІХ здійснюють в компоненті розчинника, що містить ізопропіловий спирт, наприклад, при температурі від приблизно 70 "С до приблизно 90 "С.
У деяких варіантах реалізації винаходу, застосовують від 1 до 1,1 еквівалентів сполуки
Формули ІХ у розрахунку на кількість сполуки Формули Х або її солі.
В ще одному аспекті, даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки Формули Ша, що включає приведення в контакт сполуки Формули Х:
ГУ
Мч их зі сполукою Формули ІХа: щ-ки
Я й в ча о МХа у присутності агента зв'язування з утворенням сполуки Формули ІШ. У деяких варіантах реалізації винаходу, агент зв'язування, що застосовується у приведенні в контакт сполуки
Зо Формули Х зі сполукою Формули Ха являє собою 1,8-діазабіцикло/5,4,0|ундецен. У деяких варіантах реалізації винаходу, застосовують від 0,1 до 0,2 еквівалента агента зв'язування в розрахунку на кількість сполуки Формули Х.
У деяких варіантах реалізації винаходу, приведення в контакт сполуки Формули Х зі сполукою Формули ІХа здійснюють в компоненті розчинника, який містить ізопропіловий спирт, наприклад, при температурі від приблизно 70 "С до приблизно 90 С
У деяких варіантах реалізації винаходу, застосовують від 1 до 1,1 еквівалентів сполуки
Формули ІХа в розрахунку на кількість сполуки Формули Х.
Застосування
Сполука Формули І, 1-11-(З-флуоро-2-«трифлуорометил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-|4- (7Н-піроло|(2,3-а|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-З-іллацетонітрил, є інгібітором УАК (наприклад, УАКТ, УАК). Інгібітори ЧАК застосовують при лікуванні різних УАК-асоційованих захворювань або розладів. Приклади ЗАК-асоційованих захворювань включають захворювання, пов'язані з імунною системою, включаючи, наприклад, відторгнення трансплантованого органа (наприклад, відхилення алотрансплантата і реакція ""рансплантат проти хазяїна"). Додаткові приклади ЗАК-асоційованих захворювань включають аутоімунні захворювання, такі як розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, ювенільний артрит, псоріатичний артрит, діабет типу І, вовчак, псоріаз, запальне захворювання кишечнику, виразковий коліт, хвороба Крона, міастенія, нефропатія імуноглобулінів, міокардит, аутоїмунні захворювання щитовидної залози, хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХЛ) тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу, аутоімунні захворювання являють собою бульозні аутоїмунні захворювання шкіри, такі як пухирчатка звичайна (ПЗ) або бульозний пемфігоїд (БП).
Додаткові приклади ХАК-асоційованих захворювань включають алергічні стани такі як астма, харчова алергії, екзематозні дерматити, контактний дерматит, переміщений атопічний дерматит (екзема) та риніт. Додаткові приклади ШАК-асоційованих захворювань включають вірусні захворювання, такі як вірус Епштейн-Барра (ВЕБ), гепатит Б, гепатит С, ВІЛ, НТІМ 1, вірус вітряної віспи (ВВВ) і вірус папіломи людини (ВПЛ).
Додаткові приклади АК-асоційованих захворювань включають захворювання, пов'язані з обертом хряща, наприклад, подагричний артрит, септичний або інфекційний артрит, реактивний артрит, рефлекторна симпатична дистрофія, алгодистрофія, синдром Тітце, реберна
Зо артропатія, ендемічний деформуючий остеоартроз, хвороба Мселені, хвороба Хандігоду, дегенерація в результаті фіброміалгії системний червоний вовчак, склеродермія, або анкілозуючий спондиліт.
Додаткові приклади ЧАК-асоційованих захворювань включають вроджені вади розвитку хряща, в тому числі спадковий хондроліз, хондродисплазію і остеохондродисплазію (наприклад, мікротія, анотія і хондродисплазія метафізу).
Додаткові приклади ЗАК-асоційованих захворювань або патологічних станів включають шкірні захворювання, такі як псоріаз (наприклад, псоріазу), атопічний дерматит, шкірний висип, подразнення шкіри, підвищена чутливість шкіри (наприклад, контактний дерматит або алергічний контактний дерматит). Наприклад, деякі речовини, включаючи деякі лікарські препарати при місцевому застосуванні, можуть викликати подразнення шкіри. У деяких варіантах реалізації винаходу, одночасне введення або послідовне введення щонайменше одного інгібітору ЧАК у відповідності з даним винаходом з агентом викликають небажану сенсибілізацію, можуть бути корисні в лікуванні такої небажаної сенсибілізації або дерматиту. У деяких варіантах реалізації винаходу, захворювання шкіри лікують за допомогою місцевого введення щонайменше одного інгібітору ЗАК за даним винаходом.
Додаткові приклади ДАК-асоційованих захворювань або станів включають такі, які характеризуються солідними пухлинами (наприклад, рак передміхурової залози, рак нирки, рак печінки, рак підшлункової залози, рак шлунка, рак молочної залози, рак легені, рак голови і шиї, рак щитовидної залози, гліобластома, саркома Капоші, хвороба Кастлемана, лейоміосаркома матки, меланома і т. д.), гематологічний рак (наприклад лімфома, лейкемія, така як гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), гострий міелобластний лейкоз (ГМЛ) або множинна мієлома), рак шкіри і, наприклад, шкірна Т-клітинна лімфома (СТО) і шкірна В-клітинна лімфома. Приклад
СТОСЇ включають синдром Сезарі і фунгоїдний мікоз. Інші приклади ДАК-асоційованих захворювань або станів включають легеневу артеріальну гіпертензію.
Інші приклади ЗАК-асоційованих захворювань або станів включають види раку, асоційовані з запаленням. У деяких варіантах реалізації винаходу, рак асоційований з запальним захворюванням кишечнику. У деяких варіантах реалізації винаходу, запальне захворювання кишечнику являє собою виразковий коліт. У деяких варіантах реалізації винаходу, хвороба запаленого кишечнику являє собою хворобу Крона. У деяких варіантах реалізації винаходу, рак, бо асоційований з запаленням, являє собою коліт-асоційований рак. У деяких варіантах реалізації винаходу, рак, асоційований з запаленням, являє собою рак товстої кишки або колоректальний рак. У деяких варіантах реалізації винаходу, рак являє собою рак шлунка, шлунково-кишкову карциноїдну пухлину, шлунково-кишкову стромальну пухлину (СІ57Т), аденокарциноми, рак тонкої кишки або рак прямої кишки.
ЧУАК-асоційовані захворювання можуть додатково включати захворювання, що характеризуються експресією: ЗАК2 мутантів, таких як ті, які мають принаймні одну мутацію в область псевдо-кінази (наприклад, "АК2У617Е); УАК2 мутантів, що мають щонайменше одну мутацію поза області псевдокінази; ЗАКІ1 мутанти; УАКЗ мутантів; мутантів рецепторів еритропоетину (Ерог); або дисрегульованою експресією СВІ Е2.
УАК-асоційовані захворювання можуть додатково включати мієлопроліферативні розлади (МПР), такі як істинна поліцитемія (ІП), ефірна тромбоцитемія (ЕТ), мієлофіброз з мієлоїдною метаплазією (МММ), первинний мієлофіброз (ПМФ), хронічний мієлолейкоз (ХМЛ), хронічна мієломоноцитарна лейкемія (ХММЛ), гіпереозинофільний синдром (ГЕС), системний мастоцитоз (СМЦ) тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу, мієлопроліферативний розлад являє собою мієлофіброз (наприклад, первинний мієлофіброз (ПМФ) або після справжню поліцитемію/юсновну тромбоцитемію мієлофіброзу (Рові-РМ/Ро5І-ЕТ МЕ)). У деяких варіантах реалізації винаходу, мієлопроліферативний розлад являє собою пост-основну тромбоцитемію мієлофіброзу (Розі-ЕТ МЕ). У деяких варіантах реалізації винаходу, мієлопроліферативний розлад являє собою пост-справжню поліцитемію мієлофіброзу (Розі-ПВ МЕ).
Інші приклади ШАК-асоційованих захворювань або оппатологічних станів включають полегшення дерматологічних побічних ефектів від інших лікарських препаратів шляхом введення сполуки за даним винаходом. Наприклад, численні фармацевтичні агенти призводять до небажаних алергічних реакцій, які можуть проявлятися у вигляді вугрового висипу або пов'язані з дерматитом. Приклади фармацевтичних агентів, які мають такі небажані побічні ефекти, включають протиракові препарати, такі як гефітиніб, цетуксимаб, ерлотиніб тощо.
Сполуки за даним винаходом можуть бути введенні системно або місцево (наприклад, локалізовані поблизу дерматиту) у поєднанні з (наприклад, одночасно або послідовно) фармацевтичним агентом, що має небажані дерматологічні побічні ефекти. У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки по даному винаходу можуть бути введенні місцево разом з одним
Зо або більше фармацевтичним препаратом, де інші фармацевтичні препарати, при систематичному застосуванні за відсутності сполук за даним винаходом, викликають контактний дерматит, алергічні контактні сенсибілізації або подібні захворювання шкіри. Відповідно, композиції за даним винаходом включають справжні композиції, які містять сполуки за даним винаходом і додатково фармацевтичний агент, який може викликати дерматит, шкірні захворювання або має пов'язані з цим побічні ефекти.
Додатково ЧАК-асоційовані захворювання включають запалення і запальні захворювання.
Приклади запальних захворювань включають саркоїдоз, запальні захворювання ока (наприклад ірит, увеїт, склерит, кон'юнктивіт або схожих захворювань), запальні захворювання дихальних шляхів (наприклад, верхніх дихальних шляхів, включаючи ніс і пазухи, таких як риніт або синусит, або нижніх дихальних шляхів, включаючи бронхіт, хронічну обструктивну хворобу легенів тощо), запальна міопатія, така як міокардит, та інші запальні захворювання. У деяких варіантах реалізації винаходу, запальні захворювання очей являє собою блефарит.
Додатково ЗАК-асоційовані захворювання включають ішемію реперфузії пошкодження або захворювання, або стану, що належить до запальних ішемічних явищ, таких як інсульт або зупинка серця, ендотоксин-керовані хворобливі стани (наприклад, ускладнень після операції шунтування або хронічних станів ендотоксину, що сприяють хронічній серцевій недостатності), анорексія, кахексія, втома, яка є результатом або пов'язана з раком, рестеноз, склеродерміти, фібрози, стани, пов'язані з гіпоксією або астрогліозою, такі як, наприклад, діабетична ретинопатія, рак, або нейродегенерація та інші запальні захворювання, такі як синдром системної запальної відповіді (ССЗВ) і септичний шок.
Інші ХАК-асоційовані захворювання включають подагру і збільшений розмір простати через, наприклад, доброякісну гіпертрофію передміхурової залози або доброякісну гіперплазію передміхурової залози, а також захворювання кісткової резорбції, такі як остеопороз або остеоартрит, захворювання кісткової резорбції, пов'язані з: гормональним дисбалансом і/або гормональною терапією, аутоїмунними захворюваннями (наприклад, кістковим саркоїдозом), або раком (наприклад мієломою).
Додатково дАК-асоційовані захворювання включають "розлади сухого ока". Як використовують в даному документі, "розлад сухого ока" охоплює хворобливі стани, узагальнені в недавній офіційній доповіді про семінар-практикум Сухе Око (СПСО), який визначив сухе око, бо як "багатофакторну хворобу сліз і очної поверхні, що призводить до симптомів дискомфорту,
порушення зору, і нестійкості сльозоточивої плівки з потенціалом пошкодження очної поверхні.
Це супроводжується збільшенням осмолярності слізної плівки і запаленням очної поверхні."
Іетр, " Те Оеїййпйіоп апа Сіазвзіїйсайоп ої Огу Еує Оізеазе: Веропй ої Ше Оебїпйіоп апа
Сіазвіїїсайоп 5ирсоттійцее ої Те Іпіегпайопа! Огу Еуе УуоїКк5Пор ", Те Осшіаг Зипасе, 5 (2), 75- 92 квітня 2007, який включений в повному обсязі в даний документ за допомогою посилання. У деяких варіантах реалізації винаходу, розлад сухого ока вибраний з водного дефіциту сліз сухого ока (ВДСО) або випаровуючого розладу сухого ока, або відповідні їх комбінації. У деяких варіантах реалізації винаходу розлад сухого ока являє собою Шегренівський синдром сухого ока (ШССО). У деяких варіантах реалізації винаходу розлад сухого ока являє собою не
Шегренівський синдром сухого ока (НШССГ).
Додатково ЗАК-асоційовані захворювання включають кон'юнктивіт, увеїт (у тому числі хронічний увеїт), хоріодит, ретиніт, цикліт, склерит, епісклерит або ірит. Інші ЧАК-асоційовані захворювання включають дихальну дисфункцію або відмову, пов'язану з вірусною інфекцією, наприклад, на грип та ГРВІ.
Приклади
Даний винахід буде описаний більш докладно за допомогою конкретних прикладів. Наступні приклади представлені з метою пояснення і не призначені для обмеження винаходу будь-яким чином. Фахівці в даній області техніки легко зрозуміють різні некритичні параметри, які можуть бути змінені або модифіковані, щоб привести, по суті, до тих самим результатів.
Приклад 1. Синтез 2-(3-(4-(7Н-піроло|2,3-а|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-1-(1-(3-флуоро-2- (трифлуорометил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)азетидин-3-іл)лацетонітрил адипінат (9)
Схема що її ша мое ух ШОУ р ж м деку УКХ, К х : до ДЕх й 4 Я
Ку Й х й пиття ж тятттжююи КА Ї петля няття нити няння Н
Ше й МК зх ниня ЩЕ: ВИЗ ОВ вч ян ях Зм яка МашоніВо КО си хІмнда ЛУК дай, дцпжущх як ше в ВНІ М
З Х З ХОМеДКНими кое 5 сива Мах спечНиКАВ щем
Мк мм ІБ ядодь ма ІАЕ Ме шов ЗМУ Мен маки 07855 пВ | СЕ: їн х печеня Я ! Фени се !
МК зо вини че вч | вх ! «ох нн ШО і : ЩЕ ; як вк а ка ач : Ши дей Е ж ри: НИ х В афнізватинях х п: пЕХ Н Важ овек ВМ НИ врпокісваю С, о. х ї
М сяк ш х о ї це бо ще м і ше: й ї кі я оче МЕ зд Ук - ЩЕ : зер щ-- я :
Шабо ю. ШУнокине | ово :
Мох зи ОХ Ми: вас ВК і Б мас ОБ І
Мелжжжжжжжююєююютю юю юютюююююююьюютьи:
Трет-бутил 3-(ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1- іллуазетидин-1-карбоксилат (3). В 1 літрову колбу, обладнану впускним отвором для азоту, термопарою і механічною мішалкою, послідовно додавали ізопропанол (ІПС, 200 мл), 1,8- діазабіцикло|5,4,0ундецен (ДБУ, 9,8 г, 64,4 ммоль, 0,125 екв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (1, 101 г, 520,51 ммоль, 1,01 екв.) і трет-бутил-3- (ціанометилен)азетидин-1-карбоксилат (2, 100 г, 514,85 ммоль) при кімнатній температурі, щоб
Зо генерувати реакційну суміш у вигляді суспензії. Отриману реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин з отриманням гомогенного розчину, і суміш витримували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом додаткових 2-3 год. Після того, як реакція була завершена, контроль здійснювали за ВЕРХ, н-гептан (400 мл) поступово додавали до реакційної суміші протягом 45 хвилин при підтримці кипіння суміші зі зворотним холодильником. Сухий залишок осаджували під час додавання н-гептану. Після завершення додавання н-гептану, суміш поступово охолоджували до кімнатної температури і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом додаткової 1 години. Твердий залишок був зібраний при фільтрації, промитий н-гептаном (200 мл) і висушений під вакуумом при 50 "С зі встановленням рівноваги з азотом до постійної маси з отриманням трет-бутил-3-(ціанометил)- 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3.2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іллуазетидин-і-карбоксилату (3, 181 г, 199,9 г теоретичний, 90,5 95) у вигляді від білої до блідо-жовтої твердої речовини. Для 3:
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 8,31 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 4,45-4 23 (м, 2Н), 4,23-4, 03 (м, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,25 (с, 12Н) м. ч.; 3С ЯМР (101 МГц, ДМСО-ав) 5 155,34, 145,50, 135,88, 116,88, 107,08 (роз.), 83,15, 79,36, 58,74 (роз.), 56,28, 27,96, 26,59, 24,63 м. ч.; СіаНгоВМаОх (М. м. 388,27), РХ-МС (ЕЇ) т/е 389 (М"--Н).
Трет-бутил-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3-(ціанометил)-азетидин- 1- карбоксилат (5). В 1 л колбу, обладнану впускним отвором для азоту, термопарою і механічною мішалкою, додавали 4-хлоро-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин (4,39, 6 г, 257,6 ммоль), трет-бутил-3- (ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)азетидин- 1- карбоксилат (3, 100 г, 257 6 ммоль, 1,0 екв.), фторид цезію (136,9 г, 901,4 ммоль, 3,5 екв.), трет- бутанол (250 мл), воду (250 мл) і П1,1-бісі(ідициклогексилфосфіно)фероцені|дихлоропаладій (І) (Ра-127, 351,4 мг, 0,46 ммоль, 0.0018 екв.) при кімнатній температурі. Отриману реакційну суміш дегазовували і заповнювали азотом З рази, перш ніж нагріти до температури кипіння, і витримували при кипінні зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 20-24 годин.
Коли дані ВЕРХ показали, що реакція завершена, реакційну суміш охолоджували до 45-55 70 30 хв., відбувався поділ на дві фази, водну фазу відкидали. В органічну фазу додавали н-гептан (125 мл) протягом 30 хвилин при 45-55"7С. Отриману суміш повільно охолоджували до температури навколишнього середовища протягом однієї години і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом додаткових 2 годин. Твердий залишок збирали фільтруванням, промивали н-гептаном (100 мл) і сушили під вакуумом при 50 С зі встановленням рівноваги з азотом до постійної маси з отриманням третт-бутил-3-(4-(7Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-"(ціаанометил)-азетидин-1-карбоксилату (5, 96,8 г, 97,7 г теоретичний, 99 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Для 5: "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-св) 5 8,89 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,60 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 7,06 (д, У-3,6 Гу, 1Н), 4,62-4,А41 (м, 2Н), 4,31-4,12 (м, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н) м. ч.; С ЯМР (101 МГц, ДМСО-ав) 5
Коо) 155,40, 152,60, 150,63, 149,15, 139,76, 129,53, 127,65, 122,25, 116,92, 113,21, 99,71, 79,45, 58,34 (роз.), 56,80, 27,99, 26,83 м. ч.; СтеНа1 МО» (М. м. 379,4), РХ-МС (ЕЇ) т/е 380 (МН). 2-(3-(4-(7Н-Піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)азетидин-3-іллацетонітрил дигідрохлорид (6). У 0,5-літрову колбу, забезпечену впускним отвором для азоту, термопарою, додатковою лійкою і механічною мішалкою, були додані трет-бутил-3-(4-(7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-(ціанометил)азетидин-1-карбоксилат(5, 15 г, 39,5 ммоль), вода (7,5 мл, 416 ммоль) і дихлорометан (75 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі до отримання суспензії. До суспензії був доданий розчин 5М хлориду водню (НС) в ізопропанолі (55 мл, 275 ммоль, 7,0 екв.) протягом 5 хвилин.
Отриману реакційну суміш нагрівають при слабкому кипінні і витримують при кипінні протягом 3- 4 годин. Після того як реакція була завершена, що контролювали за допомогою ВЕРХ, трет- бутилметиловий етер (ТВМЕ, 45 мл) додавали до реакційної суспензії. Суміш поступово охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом ще однієї години. Твердий залишок збирали фільтруванням, промивали трет-бутилметиловим етером (ТВМЕ, 45 мл) і сушили під вакуумом при 50 "С зі встановленням рівноваги з азотом до постійної маси з отриманням дигідрохлоридної солі /2-(3-(4-(7Н-піроло|2,3-(1|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)уазетидин-3-іл)ацетонітрилу (6, 13,6 г, 13,9 г теоретичний, 98 95) у вигляді від майже білої до світло-жовтої твердої речовини. Для 6: "Н ЯМР (400 МГц, 020) 6 8,96 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,78 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,09 (д, 7-3,7 Гц, 1Н), 4,93 (ї, 9-12,8 Гц, 2Н), 4,74 (д, 9-12,5 Гц, 2Н), 3,74 (с, 2Н) м. ч.; "Зб ЯМР (101 МГц, 020) 6 151,35, 143,75, 143,33, 141,33, 132,03, 131,97, 115,90, 114,54, 113,85, 103,18, 59,72, 54,45 (20), 27,02 м. ч.; С14Ні5СІ2М?7 (СтаНізМ? для вільної основи, М. м. 279,30), РХ-МС (ЕЇ) т/е 280 (МАН). 2-(3-(4-(7Н-Піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-1-(1-(3-флуоро-2- (трифлуорометил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)азетидин-3-іл)лацетонітрил (8, вільна основа). У 0,5-літрову колбу, забезпечену впускним отвором для азоту, термопарою, додаткової лійкою і механічною мішалкою, були додані дигідрохлоридна сіль 2-(3-(4-(7Н-піроло|2,3-(1|піримідин-4- іл)-1Н-піразол-1-іл)азетидин-3-іл)лацетонітрилу (6, 20 г, 56,78 ммоль), дихлорометан (200 мл) і триетиламін (ТЕА, 16,62 мл, 119,2 ммоль, 2,1 екв.) при температурі навколишнього середовища. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища 30 хвилин до додавання 1-(3-флуоро-2-«трифлуорометил)ізонікотиноїл)іпіперидин-4-ону (7, 17,15 г, 57,91 60 ммоль, 1,02 екв.) до суміші. Потім суміш обробляли триацетоксиборогідридом натрію (25,34 г,
113,6 ммоль, 2,0 екв.) протягом 5 хвилин при температурі навколишнього середовища (нижче 2672). Отриману реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища 2 години. Після того, як реакція була завершена, що контролювали за допомогою ВЕРХ, реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсСоОз (200 мл). Дві фази розділяли і водну фазу екстрагували хлористим метиленом (200 мл). Об'єднану органічну фазу промивали 495 сольовим розчином (100 мл) з наступною заміною розчинника хлористого метилену на ацетон шляхом перегонки. Отриманий розчин бажаного сирого продукту (8) в ацетоні використовували безпосередньо для подальшого отримання солі адипінової кислоти. Невелику частину розчину очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, 0-10 95 МмМеон градієнтне оелюювання в ЕОАс) з отриманням аналітично чистого /2-(3-(4-(7Н- піроло(2,За|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-1-(1-(3-флуоро-2- (трифлуорометил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)азетидин-3-іллуацетонітрилу (8 вільна основа) у вигляді майже білої твердої речовини. Для 8: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4) 5 12,17 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,70 (м, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 7,93 (т, 7-4,7 Гц, 1Н), 7,63 (дд, У-3,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,09 (дд, У-3,6, 1,7 Гу, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,78 (д, У-7,9 Гц, 2Н), 3,61 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н), 3,58 (с, 2Н), 3,46 (м, 1Н), 3,28 (т, У-10,5 Гц, 1Н), 3,09 (ддд, 9У-13,2, 9,5, 3,1 Гц, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 1,83-1,75 (м, 1Н), 1,70-1,63 (м, 1Н), 1,35-1,21 (м, 2Н) м. ч.; 730 ЯМР (101 МГц, ДМСО-ав) 6 160,28,(153,51, 150,86), 152,20, 150,94, 149,62,(146,30, 146,25), 139,48,(134,78, 134,61), (135,04, 134,92, 134,72, 134,60, 134,38, 134,26, 134,03, 133,92), 129,22, 127,62, 126,84, 121,99, 122,04, (124,77, 122,02, 119,19, 116,52), 117,39, 113,00, 99,99, 61,47, 60,49, 57,05, 44,23, 28,62, 27,88, 27,19 м. ч.; СовНазЕаМеО (М.т. 553,51), РХ-МС (ЕЇ) т/е 554,1 (МАН). 2-(3-(4-(7Н-Піроло|2,3-4д|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-1-(1-(З-флуоро-2- (трифлуорометил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)азетидин-3-іллуацетонітрил адипінату (9). У 0,5- літрову колбу, забезпечену механічною мішалкою, термопарою, крапельною лійкою та краном для введення азоту, був доданий розчин неочищеного 2-(3-(4-(7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл)-1-(1-(3-флуоро-2-«трифлуорометил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)лазетидин-3- іл)уацетонітрилу (8 вільна основа, 31,38 г, 56,7 ммоль) в ацетоні (220 мл) і адипінову кислоту (8,7 г, 59,53 ммоль, 1,05 екв.) при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником для отримання розчину. н-Гептан (220 мл) поступово додавали до
Зо реакційної суміші при 40-50"С протягом однієї години. Отриману суміш поступово охолоджували до кімнатної температури протягом однієї години і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом додаткових 16 годин. Твердий залишок збирали фільтруванням, промивали н-гептаном (2х60 мл) і сушили під вакуумом при 50 С зі встановленням рівноваги з азотом до постійної маси з отриманням 2-(3-(4-(7Н-піроло(|2,3- а|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-1-(1-(3-флуоро-2-(трифлуорометил)ізонікотиноїл)піперидин-4- іл)луазетидин-3-ілілацетонітрил адипінату (9, 34,0 г, 39,7 г теоретичний, 85,6 95 для двох стадій) у вигляді від білої до зовсім білої твердої речовини. 9: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв) 5 12,16 (с, 1Н), 12,05 (роз. с, 2Н), 8,85 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,69 (д, У-4,7 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,93 (т, 9-4,7 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 9У-3,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 9У-3,6, 1,7 Гц, 1Н), 5 4,11 (дт, 9-11,0, 4,4 Гц, 1Н), 3,77 (д, 9-7,8 Гц, 2Н), 3,60 (т, 9У-7,8 Гу, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 3,44 (дт, 9У-14,4, 4,6 Гц, 1Н), 3,28 (т, У-10,4
Гц, 1Н), 3,09 (ддд, 9У-13,2, 9,6, 3,2 Гц, 1Н), 2,58 (тт, У-8,6, 3,5 Гц, 1Н), 2,28-2,17 (м, 4Н), 1,83-1,74 (м, 1Н), 1,67 (д, У-11,0 Гц, 1 Н), 1,59-1,46 (м, 4Н), 1,37-1,21 (м, 2Н) м. ч.; С ЯМР (101 МГц,
ДМСО-св) 5 174,38, 160,29, (153,52, 150,87), 152,20, 150,94, 149,63, (146,30, 146,25), 139,48, (134,79, 134,62), (135,08, 134,97, 134,74, 134,62, 134,38, 134,28, 134,04, 133,93), 129,21, 127,62, 126,84, 122,05, (124,75, 122,02, 119,29, 116,54), 117,39, 113,01, 99,99, 61,47, 60,50, 57,06, 44,24, 33,42, 30,70, 28,63, 27,89, 27,20, 24,07 мл.; Сз2НззЕ«МеО5 (М. м. 699,66; СгвНеазбаМеО для вільної основи, М. м., 553,51), РХ-МС (ЕЇ) т/е 554,0 (М"--Н).
Приклад 2: альтернативний синтез 2-(3-(4-("7/Н-піроло(2,3-4)піримидин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)- 1-(1-(3-флуоро-2-(трифлуорометил)уізонікотиноїл)піперидин-4-іл)азетидин-3-іл)іацетонітрилу
Схема ІІ о ха
БО ям чим К: З й В й Н бере СЕ ЗУЖх Жде др
ЧЕ КО
Щес В не і і
Як яв нс й шк ше ваш шк їх в: у те пт пляж ААУ АААЛ АНА ТВ й панна ння К . н УЖЕ шу ІН п Се
КУ ВАУМ, КО С ВЕН К ше ох я м 7 З І Ко
Кк: їв ву укуї меш ТБ ОА Мих» на ЗЕ Мал. маг: ЗМ ЗВ ком щон ше ов й ше чор хро яко я Я А хх и ях Е ен ШО ще ор НО сечу АВМ би що и «я 0 Х. 4 «З 4 с пжалляжикижжттажяжикижкттижнаннкжин й гм плкжжаккижттнижтанжатниттняжикннкі М Ок тк
ВЕУ. сн Ме й пам, Че ще що зи ' й се Ж ЗД
ТЕ ВУЗ норевом мамі й мах, оон
ОМ и шя ее Б : м ц
ІЕ ЕЗ сова К ум Сама ямаю 2-(Азетидин-3-іліден)зацетонітрил гідрохлорид (2а). У 0,5-літрову колбу, обладнану впускним отвором для азоту, термопарою і механічною мішалкою, були додані трет-бутил-3- (ціанометилен)азетидин-1-карбоксилат (2, 30 г, 154,46 ммоль) і метиленхлорид (300 мл) при температурі навколишнього середовища. Потім розчин обробляли розчином 5М хлористого водню (НОСІ) в розчині ізопропанолу (294,2 мл, 1,54 моль, 10 екв.) при температурі навколишнього середовища і отриману реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища 18 годин. Після завершення реакції, що визначали за допомогою
ВЕРХ, додавали суспензію трет-бутилметилового етеру (ТБМЕ, 150 мл), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Твердий залишок збирали фільтруванням, промивали н-гептаном (2х100 мл), і сушили на фільтрувальній лійці при температурі навколишнього середовища протягом З годин для отримання 2-(азетидин-3- іліден)ацетонітрилу гідрохлориду (2а, 13,7 г, 20,2 г теоретичний, 67,8 95) у вигляді білої твердої речовини. Для 2а: "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 5 9,99 (с, 2Н), 5,94 (п, У-2,5 Гц, 1Н), 4,85-4,80 (м, 15... 2Н), 4,77-4,71 (м, 2Н) м. ч.; 3С ЯМР (126 МГц, ДМСО-ав) 6 155,65, 114,54, 94,78, 55,26, 54,63 м. ч.; С5НОСІМ» (М. м. 130,58; СеНеМ?» для вільної основи. М. м. 94,11), РХ-МС (ЕЇ) т/е 95 (М---Н). 2-(1-(1-(3-Флуоро-2-«трифлуорометил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іляуазетидин-3- іліден)ацетонітрил (10). У 0,25 л колбу, обладнану впускним отвором для азоту, термопарою і магнітною мішалкою, були додані 2-(азетидин-3-іліден)ацетонітрил гідрохлорид (2а, 4,5 г, 34,46 ммоль), 1-(З-флуоро-2-(трифлуорометил)ізонікотиноїл)піперидин-4-он (7, 10 г, 34,46 ммоль, 1,0 екв.), і метиленхлорид (100 мл) при температурі навколишнього середовища і отриману суміш потім обробляли триацетоксиборогідридом натрію (14,6 г, 68,93 ммоль, 2,0 екв.) при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища 2 години перед гасінням насиченим розчином бікарбонату натрію (Мансо») у воді (50 мл). Дві фази розділили і водну фазу екстрагували дихлорометаном (200 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водою (50 мл) і насиченим розчином солі (50 мл) і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного бажаного продукту (10), який очищали за допомогою колонкової хроматографії (502, 0-10 95 етилацетат в гексані при градієнтному елююванні) З отриманням 2-(1-(1-(3-флуоро-2-
Зо (трифлуорометил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)азетидин-3-іліден)ацетонітрилу (10, 9,5 г, 12,7 г теоретичний, 74,8 95) у вигляді білої твердої речовини. Для 10: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 8,57 (д, 9-4,7 Гц, 1Н), 7,54 (т, У-4,6 Гц, 1Н), 5,29 (п, 922,4 Гу, 1Н), 4,18-4,08 (м, 1Н), 4,08-4,03 (м, 2Н), 3,98-3,94 (м, 2Н), 3,57-3,39 (м, 2Н), 3,17-3,04 (м, 1Н), 2,56 (тт, 9У-7,4, 3,5 Гу, 1Н), 1,86-1,77 (м, 1НУ, 1,75-1,64 (м, 1Н), 1,54-1,43 (м, 1Н), 1,43-1,31 (м, 1Н) м. ч.; ЗС ЯМР (101 МГц, СОСіз) 6 161,34, 160,73, 152,62 (д, 9-269,1 Гц), 145,75 (д, 9-61 Гц), 136,73 (да, У-36,1, 12,0 Гу), 134,56 (д, уУ-16,9 Гу), 126,89, 120,58 (кв. д., 9-275,0, 4,9 Гц), 115,11, 92,04, 62,05, 60,57 (23), 44,47, 39,42, 29,38, 28,47 м. ч.; С17Нів6Б4МаО (М. м. 368,33), РХ-МС (ЕЇ) т/е 369 (МАН). 2-(1-(1-(3-Флуоро-2-«трифлуорометил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)уазетидин-З-іллацетонітрил (11). У колбу 25 мл, обладнану впускним отвором для азоту, термопарою і магнітною мішалкою, були додані 4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (1, 210 мг, 1,08 ммоль, 1,08 екв.), 2-(1- (1-(3-флуоро-2-(трифлуорометил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)іазетидин-3-іліден)ацетонітрил (10, 370 мг, 1,0 ммоль) і ацетонітрил (З мл) при температурі навколишнього середовища. Потім розчин обробили 1,8-діазабіцикло(/5,4,0)ундецен (ДБУ, 173 мг, 0,17 мл, 1,12 ммоль, 1,12 екв.) при температурі навколишнього середовища і отриману реакційну суміш нагрівали до 50 С і перемішували при 50 "С протягом ночі. Коли реакція була завершена, що визначалося за допомогою ВЕРХ, реакційну суміш перенесли прямо на силікагельну колонку для хроматографічного очищення (0-2,5 90 МеОонН в етилацетаті при градієнтному елююванні) з отриманням 2-(1-(1-(3-флуоро-2-«трифлуорометил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)-3-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)азетидин-З-іллацетонітрилу (11, 263 мг, 562,4 мг теоретичний, 46,7 95) у вигляді білої твердої речовини. Для 11: "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 5 8,64 (д, 9У-4,7 Гц, 1 Н), 8,22 (д, 9У-0,6 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 9У-4,7 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 4,10-3,99 (м, 1Н), 3,58 (д, 9У-7,8 Гц, 2Н), 3,52-3,42 (м, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 3,41-3,33 (м, 1Н), 3,28-3,15 (м, 1Н), 3,03 (ддд, 9У-12,9, 9,2, 3,2 Гц, 1Н), 2,51-2,44 (м, 1Н), 1,77-1,66 (м, 1Н), 1,64-1,54 (м, 1Н), 1,28-1,17 (м, 2Н), 1,24 (с, 12Н) м. ч.; С ЯМР (101 МГц, ДМСО-ав) 5 160,22, 152,13 (д, 9У-265,8
Гц), 146,23 (д, 7-5,7 Гц), 145,12, 135,41, 134,66 (д, 7-16,9 Гц), 134,43 (кд, 9У-35,0, 11,7 Гу), 127,58, 120,61 (кд, У-274,4, 4,6 Гц), 117,35, 106,59 (роз.), 83,10, 61,40, 60,53 (2С), 56,49, 44,17, 38,99, 28,55, 27,82, 27,02, 24,63 м. ч.; СевбНзі ВЕаМвОз (М. м. 562,37), РХ-МС (ЕЇ) т/е 563 (МН). 2-(3-(4-(7Н-Піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-1-(1-(З-флуоро-2-
Зо (трифлуорометил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іллуазетидин-З-іл)яуацетонітрил (8). У колбу 25 мл, обладнану впускним отвором для азоту, термопарою і магнітною мішалкою, були додані 2-(1-(1- (З-флуоро-2-«трифлуорометил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)уазетидин-З3-іл)яацетонітрил (11, 307 мг, 0,546 ммоль), 4- хлоро-7Н-піроло|2,3-4Ігримідин (4, 84,8 мг, 0,548 ммоль, 1,0 екв.), бікарбонат натрію (МанНсСо»з, 229 мг, 2,72 ммоль, 5,0 екв.), вода (1,6 мл), їі 1,4-діоксан (1,6 мл) при кімнатній температурі.
Суміш потім обробляли тетракис(трифенілфосфін)паладієм (0) (12,8 мг, 0,011 ммоль, 0,02 екв.) при температурі навколишнього середовища і отриману реакційну суміш дегазовували і наповнювали азотом З рази перед нагріванням до 85 "С. Реакційну суміш перемішували при 85"С в атмосфері азоту протягом ночі. Коли реакція була завершена, що визначалося за допомогою ВЕРХ, реакційну суміш концентрували насухо при зниженому тиску і бажаний продукт, 2-(3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-1-(1-(3-флуоро-2- (трифлуорометил)ізонікотиноїл)піперидин-4-іл)азетидин-3-іл)лацетонітрил (8 вільна основа, 135 мг, 302,2 мг теоретичний, 44,6 95), був отриманий у вигляді не зовсім білої твердої речовини при безпосередньому очищенні на силікагельній (5іОг) хроматографічнії колонці (0-10 95 етилацетат в гексані при градієнтному елююванні) висушеної реакційної суміші. Сполука, отримана таким способом синтезу, ідентична у всіх порівняльних аспектах зі сполукою 8, отриманої при застосуванні способу синтезу, описаного вище в Прикладі 1.
Приклад 3. Синтез (З3-флуоро-2-(трифлуорометил)піридин-4-іл)(1,4-діокса-8- азаспіро(4,51декан-8-іл)уметанону
Схема ПІ у щи ор й
М. ; Кк СКАТ СДН де НН. в ля ВОК ТКА се ше НЕ вен
У ШЕ й яке ех Ії мк
ЕКЗ ТЕ а з
ПУНУМО, сно как Си аемх
Ка махню ТЕТ Морок ВМІВ Мак каом ЗХ ЗЕЖИ зак ШИХ (3-Флуоро-2-«(трифлуорометил)піридин-4-іл)(1,4-діокса-8-азаспіро(4,5|декан-8-ілуметанон (14). У 30 л реактор, оснащений механічною мішалкою, краплинною лійкою і септою, завантажували гідроксид натрію (Маон, 1,4 кг, 35 моль, 2,0 екв.) і воду (7 л) і отриманий розчин обробили 1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|декан гідрохлоридом (3,13 кг, 17,43 моль) при температурі навколишнього середовища. Потім отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища 30 хв. перед насиченням твердим хлоридом натрію (1,3 кг) і екстрагували 2-метилтетрагідрофураном (3х7 л). Об'єднану органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію (Ма»5О», 1,3 кг) і концентрували при зниженому тиску (70 мм рт. ст.) при 50"С після видалення осушуючого реактиву, сульфату натрію (Маг250»5), фільтруванням. Отримане таким чином жовте масло переганяли при зниженому тиску (80 мм рт. ст., точка кипіння від 115 до 120 С) з отриманням 1,4-діокса-8-азаспіро(|4,5|декану (2,34 кг, 2,496 кг теоретичний, 93,8 95) у вигляді прозорого масла, яке безпосередньо застосовують у подальшій реакції крос-поєднання.
У сухий 100 л реактор, оснащений механічною мішалкою, краплинною лійкою, термометром і вакуумним випускним отвором, завантажували 3-флуоро-2-«трифлуорометил)ізонікотинову кислоту (13, 3,0 кг, 14,35 моль), бензотриазол-1-ілокситрис(ідиметиламіно)фосфонію гексафлуорофосфат (реагент ВОР, 7,6 кг, 17,2 моль, 1,2 екв.), 1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|)декан (2,34 кг, 16,36 моль, 1,14 екв.) і М,М-диметилформамід (ДМФА, 18 л) при кімнатній температурі.
Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 хв. перед охолодженням від 5 до 10 "С. Потім триетиламін (ЕМ, 4 л, 28,67 моль, 2,0 екв.) додавали до реакційної суміші протягом 1 години і внутрішня температура підтримувалася в межах від 5 "С до 10 "С під час додавання триетиламіну. Отриманий таким чином темно- коричневий розчин перемішували протягом 12 год. при температурі навколишнього середовища (приблизно 20 "С) і потім охолоджували до приблизно 10 "С. При інтенсивному перемішуванні 18 л насиченого водного розчину бікарбонату натрію (Мансоз) і 36 л води послідовно додавали до охолодженої реакційної суміші і витримували внутрішню температуру до 15 "С. Осад (осад на фільтрі), отриманий таким чином, збирають фільтрацією. Водну фазу потім насичують 12 кг твердого хлориду натрію (МасСі) і екстрагують ЕТАс (2х18 л). Об'єднаний органічний шар
Зо послідовно промивали насиченим водним розчином (18 л) бікарбонату натрію (Мансо»з), і водою (2х18 л). Зібраний осад на фільтрі потім розчиняли назад в органічній фазі і отриманий темно-коричневий розчин промивали водою (2х18 л), а потім концентрували при зниженому тиску (40-50 "С, 30 мм рт. ст.) з отриманням приблизно 5,0 кг неочищеного цільового продукту (14) у вигляді в'язкого масла коричневого кольору. Неочищений продукт, отриманий вище, потім розчиняли в ЕТОН (8,15 л) при 50 "С і отриманий розчин обробляли водою (16,3 л) протягом 30 хвилин при приблизно 50 "С. Коричневий розчин був відібраний, перед тим, як поступово охолоджений до температури навколишнього середовища (приблизно 20 "С) протягом 3 год. при перемішуванні і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 12 год. Тверді речовини збирали фільтруванням, промивали сумішшю етанолу та води (ЕОН:Н2гО-1:20,2 л) і сушили при зниженому тиску (50 мм рт. ст.) при температурі приблизно 60 С протягом 24 год. з отриманням (З3-флуоро-2-(трифлуорометил)піридин-4-іл)(1,4-діокса-8- азаспіроІ4,5|декан-8-ілуметанону (14, 3,98 кг, 4,797 кг теоретичний, 83,0 95) у вигляді білої твердої речовини. Для 14: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-св) 6 8,64 (д, З)нн-4,68 Гц, 1Н, МОН в піридині), 7,92 (дд, ЗУнн-4,68 Гц, "не-4,68 Гц, 1Н, МОСН в піридині), 3,87-3,91 (м, 4Н,
ОСНеСНО), 3,70 (роз. с, 2Н, один протон МОН» в піперидиновому кільці, один протон другого
МОН» в піперидиновому кільці, обидва в аксіальному положенні), 3,26 (т, ЗУнн-5,86 Гц, 2Н, один протон МСН»е в піперидиновому кільці, один протон другого МСН»ео в піперидиновому кільці, обидва в екваторіальному положенні), 1,67 (д, З)нн-5,86 Гц, 2Н, один протон МССН» в піперидиновому кільці один протон другого МОССНо в піперидиновому кільці, обидва в екваторіальному положенні), 1,58 (роз с, 2Н, один протон МСОСН» в піперидиновому кільці, один протон другого МССН» в піперидиновому кільці, обидва в аксіальному положенні) м. ч.; 736 ЯМР (75 МГц, ДМСО-дв) 6 161,03 (М-С-О), 151,16 (д, Осе-266,03 Гц, С-БР), 146,85 (д, "Усе-4,32 Гу,
МСН в піридині), 135,24 (д, 2)се-11,51 Гц, С-С-0), 135,02 (квартет, 2)се-34,57 Гц, МОСЕз), 128,24 (д, Осе-7,48 Гц, МОСН в піридині), 119,43 (д х квартет, се-274,38 Гц, З)се-4,89 Гц, СЕз), 106,74 (ОСО), 64,60 (ОССО), 45,34 (МС в піперидиновому кільці), 39,62 (МС в піперидиновому кільці), 34,79 (МОСС в піперидиновому кільці), 34,10 (МОСС в піперидиновому кільці) м. ч.; "Є ЯМР (282
МГц, ДМСО-ав) 6-64,69 (д, "Угє-15,85 Гц, ЕзС),-129,26 (д х квартет, "Уге-15,85 Гц, "гєн-3,96 Гц,
ЕС) м. ч.; С14НіаБаМзОз (М. м., 334,27), РХ-МС (ЕЇ) т/е 335,1 (МАН). (3-Флуоро-2-«(трифлуорометил)піридин-4-іл) (1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|декан-8-іл)уметанон (7). У 5 л 4-горлу круглодонну колбу, оснащену механічною мішалкою, термопарою, крапельною лійкою та впускним отвором для азоту, завантажували (3-флуоро-2-(трифлуорометил)піридин- 4-іл)(1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|декан-8-ілуметанон (14, 100 г, 0,299 моль) в ацетонітрилі (АСМ, 400 мл) при температурі навколишнього середовища. Отриманий розчин охолоджували до температури нижче 10 "С перед обробкою 6,0 н. водним розчином хлороводневої кислоти (НС) (450 мл, 2,70 моль, 9,0 екв.), а внутрішня температура підтримувалася на рівні нижче 10 "с.
Отриману реакційну суміш потім поступово нагрівали до кімнатної температури і додаткову кількість 6,0 н. водного розчину хлороводневої кислоти (НСІ) (1050 мл, 6,30 моль, 21,0 екв.) повільно вводили в реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 8 годин через крапельну лійку. Коли реакція була завершена, що контролювалося за допомогою
ВЕРХ, реакційна суміш була охолоджена до 0 "С перед тим, як була оброблена 30 95 водним розчином гідроксиду натрію (МасН, 860 мл, 8,57 ммоль, 28,6 екв.) у той час як внутрішня температура підтримувалася на рівні нижче 10 "С. Отриману реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури перед додаванням твердого бікарбонату натрію (МанНсСо», 85,0 г, 1,01 моль, 3,37 екв.) протягом 1 години. Потім суміш екстрагували етилацетатом (2х1,2 л)і об'єднану органічну фазу промивали 16 95 водним розчином хлориду натрію (2х800 мл) і концентрували приблизно до 1,0 л за допомогою вакуумної перегонки. н-Гептан (2,1 л) був доданий до залишку, і отриману суміш концентрували до 1,0 л за допомогою вакуумної перегонки. До концентрованої суміші додавали н-гептан (2,1 л). Отриману білу суспензію концентрували до 1,0 л за допомогою вакуумної перегонки. У білу суспензію потім додавали
Зо трет-бутилметиловий етер (ТБМЕ, 1,94 л). Білий каламутний розчин нагрівали до 40 "С, щоб отримати прозорий. Отриманий розчин концентрують до приблизно 1,0 л за допомогою вакуумної перегонки. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Білий осад збирали фільтруванням, промивали н-гептаном (400 мл) і сушили на фільтрі в атмосфері азоту з тяговим вакуумом 3 одержанням (3-флуоро-2- (трифлуорометил)піридин-4-іл). (1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|декан-8-іл)уметанону (7, 78,3 г, 86,8 г теоретичний, 90,2 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Для 7: "Н ЯМР (300 МГц,
АМСО-дв) 5 8,68 (д, З)нн-4,69 Гц, 1Н, МОН в піридині), 7,97 (дд, ЗУнн-4,69 Гц, "Оне-4,69 Гц, 1Н,
МОСН в піридині), 3,92 (роз с, 2Н, один протон МСН»: в піперидиновому кільці, один протон другого МОН» в піперидиновому кільці, обидва в аксіальному положенні), 3,54 (т, ЗУнн-б,15 Гц, 2Н, один протон МСН»: в піперидиновому кільці, один протон другого МСН»: в піперидиновому кільці обидва в екваторіальному положенні), 2,48 (т, ЗУнн-6,44 Гц, 2Н, МОСН»), 2,34 (т,
З)нн-6,15Гц, 2Н, МОСН») м. ч.; Зб ЯМР (75 МГц, ДМСО-ав) 6 207,17 (С-О), 161,66 (М-С-О), 151,26 (д, Осе-266,89 Гц, С-Р), 146,90 (д, "Осе-6,05 Гц, МОН в піридині), 135,56 (С-С-0), 134,78- 135,56 (м, МСОСЕ»з), 128,27 (д, ЗУсе-7,19 Гц, МССН в піридині), 119,52 (д х квартет, Усе-274,38 ГЦ,
З)се-4,89 Гц, СЕз), 45,10 (МС вв піперидиновому кільці) м. ч., один вуглець (МОСС в піперидиновому кільці) відсутній через перекриття з (СО3)250; ЕЕ ЯМР (282 МГц, ДМСО-дв) 6- 64,58 (д, "Оге-15,85 Гц, ЕзС),-128,90 (д х квартет, "Уге-1 5,85 Гц, кн-4,05 Гц, ЕС) м. ч.;
С2НіогАМ2О: (М. м., 290,21), РХ-МС (ЕЇ) т/е 291,1 (МАН).
Приклад 4. Синтез трет-бутил-3-(ціанометилен)азетидин-1-карбоксилату Приклад ЇМ
Бснеая
Ще гр ї У Б ех ин У « ВХ ши ЗШ Що
СяЗиНн я ТР СА НАКЬ
Мол мав Зх Мел ом ет Мей мана ТУ ц шт рути Я хукцнами ват її б фе її ка ЕК: сен, сені; 1-Бензгідрилазетидин-3-ол гідрохлорид (16). Розчин дифенілметанаміну (2737 г, 15,0 моль, 1,04 екв.) в метанолі (Меон, 6 л) обробляли 2-(хлорометил)оксираном (1330 г, 14,5 моль) за допомогою крапельної лійки при температурі навколишнього середовища. Протягом початкового додавання була помічена невелика ендотерма. Отриману реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З днів, перш ніж нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом додаткових З днів. Коли ТШХ показала, що реакція вважалася завершеною, реакційну суміш спочатку охолоджували до кімнатної температури, а потім до 0-5 "С на льодяній бані. Тверді речовини збирали фільтруванням і промили ацетоном (4 л) з отриманням першої порції сирого цільового продукту (1516 г).
Фільтрат концентрували при зниженому тиску і отриманий напівтвердий продукт розбавляли ацетоном (1 л). Потім цю тверду речовину збирали фільтруванням з отриманням другої порції сирого цільового продукту (221 г). Неочищений продукт, 1-бензгідрилазетидин-3-ол гідрохлорид (1737 г, 3998,7 г теоретичний вихід 43,4 95), виявився досить чистим для використання без додаткового очищення в подальшій реакції. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 12,28 (роз. д, 1Н), 7,7 (м, 5Н), 7,49 (м, 5Н), 6,38 (д, 1Н), 4,72 (роз. с, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н) м. ч.;
СтівНівСІМО (М. м. 275,77; Сіб6Н/7МО для вільної основи, М. м., 239,31), РХ-МС (ЕЇ) т/е 240 (МАнН). трет-Бутил-З-гідроксіазетидин-і-карбоксилат (17). Суспензію 1-Бензгідрилазетидин-3-ол гідрохлориду (625 г, 2,27 моль) в 1095 розчині водного карбонату натрію (МагСоО», 5 л) і дихлорометану (СНесСі», 5 л) перемішували при кімнатній температурі до повного розчинення всіх твердих речовин. Два шари були розділені, і водний шар екстрагували дихлорометаном. (СНеСі», 2 л). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію (Ма»5О»5) і концентрували при зниженому тиску. Отриману неочищену вільну основу 1-бензгідрилазетидин-
З-олу потім розчиняли в ТГФ (б л) і розчин поміщали у велику бомбу Парра. Ди-трет- бутилдикарбонат (ВОС2О, 545 г, 2,5 моль, 1,1 екв.) і 20 95 паладій (Ра) на вуглі (125 г, 50 95 вологість) були додані в бомбу Парра. У колбу завантажили 30 фунтів на квадратний дюйм газоподібного водню (Нг) і перемішували при постійному тиску в атмосфері водню (посудину заряджали три рази, щоб підтримувати тиск в 30 фунтів на квадратний дюйм) при кімнатній
Зо температурі протягом 18 год. Коли ВЕРХ показала, що реакція пройшла повністю (більше водню не було поглинуто), реакційну суміш фільтрували через шар Целіту і шар Целіту промивали ТГФф (4 л). Фільтрати концентрували при зниженому тиску, щоб видалити розчинник, і залишок завантажували на колонку Віоїаде 150 з мінімальною кількістю дихлорометану (СНеСіІг). Колонку елюювали 20-50 95 етилацетатом в н-гептані і фракції, що містять чистий шуканий продукт, піре/и-бутил-З-гідроксіазетидин-1-карбоксилат, були зібрані і об'єднані.
Розчинники видаляли при зниженому тиску з одержанням трет-бутил-3-гідроксіазетидин- 1- карбоксилату (357 г, 393,2 г теоретичний вихід, 90,8 95) у вигляді безбарвного масла, яке твердне при стоянні при кімнатній температурі у вакуумі. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»), 5 4,56 (м, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 3,81 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н) м. ч. трет-Бутил-3З-оксоазетидин-1-карбоксилату (18). Розчин трет-бутил-З3-гідроксіазетидин- 1- карбоксилату (50 г, 289 ммоль) в етилацетаті (400 мл) охолодили до 0 "С. Отриманий розчин потім обробляли твердим ТЕМРО (0,5 г, 3,2 ммоль, 0,011 екв.) і розчином броміду калію (КВг, 3,9 г, 33,2 ммоль, 0,115 екв.) у воді (60 мл) при 0-5 "С. При підтримці температури реакції між 0- 5 "С добавляли насичений водний розчин бікарбонату натрію (Мансо»з, 450 мл) і водний розчин гіпохлориту натрію (масі, 10-13 95 активного хлору, 450 мл). Після того, як був доданий розчин гіпохлориту натрію, колір реакційної суміші миттєво змінювався. При додаванні додаткової кількості розчину гіпохлориту натрію, колір реакційної суміші поступово зник. Коли ТШХ показала, що весь вихідний матеріал був витрачений, колір реакційної суміші більш не змінювався. Реакційну суміш потім розбавляли етилацетатом (ЕТОАс, 500 мл) і два шари розділяли. Органічний шар промивали водою (500 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (500 мл) і сушили над сульфатом натрію (Маг2504). Потім розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, трет-бутил-3З-оксоазетидин-1- карбоксилату (48 г, 49,47 г теоретичний, 97 95 вихід), який виявився досить чистим і був використаний безпосередньо в подальшій реакції без додаткового очищення. "Н ЯМР (СОСіз, 10300 МГц) 56 4,65 (с, 4Н), 1,42 (с, 9Н) м. ч. трет-Бутил-3-(ціанометилен)азетидин-1-карбоксилат(2).
Діетилціанометилфосфат (745 г, 4,20 моль, 1,20 екв.) і безводний тетрагідрофуран (ТІ/Ф, 9 л) були додані в чотиригорлу колбу, забезпечену термопарокарманом, крапельною лійкою та захисною трубкою з азотом, при температурі навколишнього середовища. Розчин охолоджували на крижаній бані з метанолом до -14 "С і 1,0 М розчин трет-бутоксиду калію (ї-
ВиОК) в безводному тетрагідрофурані (ТГФ, 3,85 л, 3,85 моль, 1,1 екв.) додавали протягом 20 хв., підтримуючи температуру реакції нижче -5 "С. Отриману реакційну суміш перемішували протягом З год. при -10 "С ї розчин 1-трет-бутоксикарбоніл-3-азетидинону (600 г, 3,50 моль) в безводному тетрагідрофурані (ТГФ, 2 л) додавали протягом 2 год., підтримуючи внутрішню температуру нижче -5 "С. Реакційну суміш перемішували при від -5 до -10 "С більше години і потім повільно нагрівали до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі цілу ніч. Потім реакційну суміш розбавляли водою (4,5 л) і насиченим водним розчином хлориду натрію (Масі, 4,5 л) і екстрагували етилацетатом (ЕОАс, 2х9 л). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (б л) і сушили над безводним сульфатом натрію (Ма»5Ох4).
Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок розбавляли дихлорометаном (СНесі», 4 л) до того, як він абсорбувався на силікагелі (5іОг», 1,5 кг). Неочишений продукт, який був абсорбований силікагелем, очищали колонковою флеш-хроматографією (51О», 3,5 Кг, 0-25 95
ЕОАс/гексан градієнтне елюювання), що дало трет-бутил-3-(ціанометилен)азетидин- 1- карбоксилат (2,414,7 г, 679,8 г теоретичний, 61 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. Для 2:
Коо) І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 5,40 (м, 1Н), 4,70 (м, 2Н), 4,61 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н) м. ч.; СтоНіаМ2О»2 (М. м., 194,23), РХ-МС (ЕЇ) т/е 217 (М"--Ма).
Приклад 5. Синтез 4-14,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу
Приклад М
На м НЕ ее: Ше ЩИ о ПИ не ен йо й дж 000 пад ве й зу КИ 7 БІ Е а еЯ, Ма ТИР КК Кт, маш и ча З з 3
СМ ПМ Мх ки дім сан еВ»
Мел жихи ЗВ Мозляна: МЕ? Мп оно: ЕМВ кол аннов ТЯ 4-Йодопіразол (20). У колбу, оснащену впускним отвором для азоту, крапельною лійкою, термопарокарманом і механічною мішалкою, завантажували піразол (1,450 г, 6,62 моль) і тетрагідрофуран (ТГФ, 5 л) при температурі навколишнього середовища. Потім суміш охолоджували до 10 "С і додали М-йодосукцинімід (МІ, 1490 г, 6,62 моль, 1,0 екв.) до суміші порціями у вигляді твердої речовини приблизно при 10 "С. Отриману реакційну суміш потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години (більш тривалий час для реакції може бути необхідний в залежності від температури навколишнього середовища). Потім суміш фільтрували і ТГФ видаляли при зниженому тиску. Залишок суспендовували в етилацетаті (6 л) і нерозчинні речовини відфільтровували. Темний фільтрат послідовно промивали насиченим водним розчином натрію тіосульфату (2х3 л) (органічний шар світлішав до блідо-жовтого), водою (2х3 л) і насиченим розчином солі (2 л). Отриманий органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 4-йодопіразолу (1138 г, 1284,1 г теоретичний, 88,6 95) у вигляді від білої до блідо-жовтої твердої речовини після сушіння у вакуумній печі при приблизно 30 "С протягом ночі. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 13,17(роз. с, 111), 7,93 (роз. с, 111), 7,55 (роз. с, 1Н) м. ч.;
СзНзімМ» (М. м., 193,97) РХ-МС (ЕЇ) т/е 195 (МАН). 1-Триметилсиліл-4-йодопіразол (21). У колбу, оснащену зворотним холодильником, впускним краном для азоту, механічною мішалкою і термопарокарманом, завантажували 4- йодопіразол (200 г, 1,03 моль) і ТГФф (2 л) при кімнатній температурі. До цього розчину був
Зо доданий триєтиламін (ТЕА, 158 мл, 1,13 моль, 1,1 екв.) і отриманий розчин охолоджували до 0 "С на крижаній сольовій бані. До цього розчину додали хлоротриметилсилан (ТМО-СІ, 137 мл, 1,08 моль, 1,05 екв.) при енергійному перемішуванні, дозволяючи температурі досягти 18 760. (Реакційна суміш стає дуже густою і важко перемішується, але з часом стає рухливою). Коли екзотермічний процес спав, холодну баню видаляли і реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Контроль за ходом реакції здійснювали за допомогою ГХ і було виявлено, що вважати завершеною її можна після приблизно 1 години (вибірка з реакції повинна бути зроблена без доступу повітря при розбавленні сухим розчинником, щоб запобігти гідролізу
ТМ). Реакційну суміш розчинили в н-гептані (2 л) перед фільтрацією в атмосфері азоту.
Розчинник видаляли з фільтрату при зниженому тиску вентиляційним роторним випаровувачем в атмосфері азоту. Залишкове масло розбавляли н-гептаном (1 л) і повторно концентрували.
Якщо тверді речовини утворювалися при додаванні м-гептану, то була необхідна друга фільтрація. Потім залишок переганяли при зниженому тиску (70-90 "С приблизно 0,5 торр) з використанням дистилятора Кугельрофа, що дозволило отримати 1-триметилсиліл-4- йодопіразол (263 г, 274,1 г теоретичний, 96 95) у вигляді безбарвного масла. Цей матеріал повинен зберігатися в атмосфері азоту в будь-який час, оскільки ТМС група швидко гідролізується. Згодом було встановлено, що 1-триметилсиліл-4-йодопіразол може бути отриманий шляхом нагрівання йодопіразолу з 2 еквівалентами гексаметилдисилазану протягом 1 години. 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-їН-піразол (1). У колбу, оснащену механічною мішалкою, впускним краном для азоту, крапельною лійкою та термопарокарманом, були завантажені 1-триметилсиліл-4-йодопіразол (225,1 г, 0,85 моль) і ТГФ (2200 мл) при кімнатній температурі. Суміш охолоджували приблизно до -6 "С на крижаній сольовій бані перед додаванням розчину ізопропілмагнійхлориду в тетрагідрофурані (2М розчин в ТГФ, 510 мл, 1,02 моль, 1,2 екв.) з такою швидкістю, щоб внутрішня температура не перевищувала 0 "С. Ступінь обміну метал/галоген контролювали за допомогою ГХ і було знайдено, що реакція завершується через приблизно 10 хв. Потім до оранжево-коричневого розчину додавали 2- ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (ізопропілпінаколборат, 347 мл, 1,7 моль, 2,0 екв.) спочатку повільно, підтримуючи температуру нижче 0 "С, а потім швидше після того, як
Зо приблизно половина кількості сполуки була додана, дозволяючи температурі досягти 5 "С (реакційна суміш стає досить в'язкою, а потім повільно розріджується). Потім реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв., до того як нагрівати до кімнатної температури протягом 1 год. і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом додатково 1 год.
Реакційну суміш охолоджували приблизно до 6 "С і насичений водний розчин хлориду амонію (МНеСІ, 2,2 л) був доданий з підвищенням температури до 25 "С. Суміш перемішували протягом 5 хвилин, після чого розбавляли толуеном (10 л). Шари розділяли (велика кількість твердої речовини присутня у водному шарі) і органічний шар послідовно промивали водою (6х2,2 л) і насиченим розчином солі (2х2,2 л), а потім сушили над сульфатом натрію (Маг25025). Осушуючий реагент, сульфат натрію (Маг25О4), видаляли фільтруванням і розчин концентрували при зниженому тиску. Остаточний толуен випарювали спільно з н-гептаном з отриманням 4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (1, 90,3 г, 164,9 г теоретичний, 54,8 95) у вигляді білої твердої речовини. Для 1: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 13,8 (роз. с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 1,23 (с, 12Н) м. ч.; СеНі5ВМ2О» (М. м., 194,04), РХ-МС (ЕЇ) т/е 195 (МАН).
Приклад 6. Альтернативний синтез 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піразолу
Схема МІ джут і ня оон о ха
СНУ ен сімя
Мов кож ЗВО Мепоевою 1364 Мой мен СНІВ пре СЕ дру іш Не Мета рон немаю Ге бо ВК п ж з сне сне
Меп а ТЯ Мов мана Ам
4-Бромопіразол (22). Піразол (19, 34,0 г, 0,5 моль) і МВ5 (89,0 г, 0,5 моль, 1,0 екв.) були суспендовані у воді (625 мл) при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Потім реакційну суміш екстрагували ЕОАс (2х100 мл). Об'єднані екстракти ЕІОАс промивали водним розчином
Маг»52Оз і насиченим розчином солі сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного 4-бромопіразолу (72,0 г, 73,5 г теоретичний вихід 98 95) у вигляді білої твердої речовини (чистота по ГХ:»98 95), яку безпосередньо використовували в подальшій реакції без додаткового очищення. 4-Бромо-1-(етоксіетил)-1 Н-піразол (23). До розчину 4-бромопіразолу (70,0 г, 0,476 моль) в
СНеСІ» (600 мл) був доданий розчин 3, 1М НС в діоксані (4 мл) і етилвініловий етер (41 г, 0,569 моль, 1,2 екв.) при температурі навколишнього середовища. Отриману реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Реакційну суміш гасили водним розчином МанНсоз і два шари розділилися. Органічний шар промивали водою, сушили над Ма»5О»4, і концентрували при зниженому тиску насухо з отриманням 4-бромо-1- (етоксіетил)-1Н-піразолу (113 г, 104,3 г теоретичний, 97 Фо вихід) у вигляді масла (чистота по ГХ: 89 95), яке безпосередньо використовували в подальшій реакції без додаткового очищення. 1-(Етоксіетил)-4-(4,4,5,5-тетраметил/|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (24). До 100 мл розчину /РгМОСІ.ГіСІ (50 ммоль, 1,8 екв.) в ТГФ було додано 4-бромо-1-(етоксіетил)-1Н-піразолу (6,15 г, 28 ммоль) при температурі навколишнього середовища. Отриману реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища 12 годин, потім охолоджували до - 20 "С. Метоксипінакол борат (10,6 г, 67 ммоль, 2,4 екв.) був доданий до реакційної суміші при - 20 7С. Отримана суміш перемішувалася при 0-10 "С протягом 1 години. Водний розчин. МНАСІ був доданий, щоб погасити реакцію. Суміш потім екстрагували петролейним етером (ПЕ).
Об'єднані екстракти ПЕ промивали насиченим МанНсСоОз, сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт кристалізували з ПЕ з отриманням 1-(етоксіетил)-4- (4,4,5,5-тетраметилі|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (24,4,2 г, 7,45 г теоретичний, 56,4 95 вихід) у вигляді біло-жовтуватого кольору твердої речовини (чистота ГХ: 99 95). Для 24: "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 8,09 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 5,55 (кв., 1Н, У-6,1 Гц), 3,37 (роз. кв., 1Н,ше7,1,9,6 Гу), 3,12 (роз. Кв., 1Н, 9У-7,0, 9,7 Гу), 1,56 (д, ЗН, У-6,0 Гу), 1,24 (с, 12Н), 1,00 (т, ЗН,
Коо) У-7,0 Гу) м. ч.; СізНгзВМ2Оз (М. м, 266,14), РХ-МС (ЕЇ) т/е 267 (МН). 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (1). До суміші 2,3-диметилбутан- 2,3-діолу (25,0 кг, 211,6 моль) і 1-(1-етоксіетил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 1Н-піразолу (24, 55,0 кг, 206,7 моль) в 1,2-дихлороетані (750 кг) був повільно доданий розчин
НСІ в ТВМЕ (25,0 кг, 20-30 96 НС) при 0-57С. Отримана реакційна суміш перемішувалася при 10-20 "С протягом 3-5 годин. Після того, як селективне зняття захисту було завершено, що контролювалося ВЕРХ (1: нижче 1 95), реакційну суміш дегазовували і наповнювали азотом, потім охолоджували до -15"7С. Потім в охолоджену реакційну суміш додавали триетиламін (ТЕА, 30,0 кг, 296,5 моль), доводячи до рН 7-8. Суміш потім поступово нагрівали до температури навколишнього середовища перед тим, як обробити водою (150 кг). Дві фази поділяли і органічний шар промивали насиченим розчином солі (60 кг) і сушили над сульфатом натрію (Маг5О04). Осушуючий реагент, сульфат натрію (Маг25О4) видаляли фільтруванням і отриманий розчин концентрували при зниженому тиску при 40-50 "С до густого масла. Залишок нагрівали до 60-70 С і розбавляли петролейним етером (100 кг) при тій же температурі.
Отриману суміш потім поступово охолоджували до кімнатної температури, а потім до -57С і перемішували при тій же температурі протягом З годин. Тверді речовини збирали центрифугуванням і висушували при 50-60 "С під вакуумом з отриманням неочищеного бажаного продукту (1, 33,75 кг, 40,11 кг теоретичний, 84,1 95). Потім неочищений цільовий продукт суспендованих з 1,2-дихлороетаном (30 кг) і отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником з отриманням прозорого розчину. Потім до гарячого розчину додавали петролейний етер (150 кг) при тій же температурі Отриману суміш потім поступово охолоджували до кімнатної температури, а потім до -5 "С і перемішували при тій же температурі протягом З годин. Тверді речовини збирали шляхом центрифугування і сушили під вакуумом при 50-60 "С з отриманням 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (1, 31,0 кг, 40,11 кг теоретичний, 77,3 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини, яка ідентична у всіх порівняльних аспектах матеріалу, синтезованого при застосуванні способу синтезу, як описано вище у Прикладі 5.
Приклад 7. Синтез 4-хлоро-7Н-Іпіроло(2,3-4|піримідину
Схема МІЇ
М «бод пе БУ сб м Мав МЕН М ше м
К ен пер ке, пев ее шо ЗМЕН Ми мопужн, ВВС Мов, же ОНИ ХОЛОДИ иМНКОМ з шо ЗЕ од вно сам
Мох маха ТРУ Мол за НЕО Жких мае ІМЯ варчняма г тощо ї ще З зу бат зни. Вед мя я їв г: ото МНеВЬО СЕМ кн мав За Мем мае МЕТ 4,6-Дихлоропіримідин-5-карбальдегід (26). У 5 л 4-горлу колбу, оснащену механічною мішалкою, краплинною лійкою, конденсатором, термопарою, і Ме розгорткою у водний промивний розчин МаОН, завантажували і охолоджували на крижаній сольовій бані оксихлоридфосфору (РОС І», 1 л, 10,572 моль, 4,82 екв.). М,М-диметилформамід (ДМФА, 320 мл, 4,138 моль, 1,85 екв.) по краплях додавали в колбу при 0:х2 "С. Після додавання приблизно 100 мл ДМФА протягом приблизно 0,5 год., кристалізація відбулася, і температура реакції була збільшена від 0 до 10 "С. Додавання припиняли і суміш залишали для повторного охолодження приблизно до 2 "С. Залишкову кількість ДМФА додавали протягом 2,5 год. при температурі нижче 8 "С. Суспензія стала дуже густою, утруднюючи перемішування. Коли додавання ДМФА було завершено, суміш перемішували при 3-5 "С протягом 0,5 год. 4,6-Дигідроксипіримідин (250 г, 2,232 моль) додавали порційно у вигляді твердої речовини. Після додавання приблизно однієї третини 4,6б-дигідроксипіримідину реакційна суміш стала більш розрідженою і спостерігався повільний екзотермічний процес із зростанням температури реакції приблизно до 12" протягом 0,5 ч. Залишкову кількість 4,6-дигідроксипіримідину порціями додавали протягом 0,25 год. зі збільшенням температури реакції від 12 до 27 "С. Температура реакції підтримувалася на рівні 25-27 "С з перемінним охолодженням під час якого жовта суспензія ставала рідшою, а потім знову густішою. Після припинення екзотермічного процесу через приблизно 1 год., реакційну суміш повільно нагрівали. Приблизно 55 "С реакційна суміш стала дуже густою і спостерігався другий помірний екзотермічний процес. Нагрівальна гартівна сітка була знята в той час як температура реакції продовжувала зростати приблизно до 63 "С і залишалася при цій температурі протягом декількох хвилин перед тим як впасти. Нагрівання суміші було відновлено до досягнення слабкого кипіння (приблизно 1007). При приблизно 95"сС, відбувалося постійне досить швидке виділення газу НСІ і реакційна суміш поступово ставала розрідженою і затемненою. Після приблизно 0,5 год., прозорий коричневий розчин був отриманий, коли температура нагрівання повільно зростала до 115 "С протягом 1,25 год. В цілому, після 2,5 год. при кип'ятінні зі зворотним холодильником, реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Надмірна кількість РОСіз (так багато, наскільки можливо)
Зо видаляли при зниженому тиску (температура бані 45-50 "С). Залишкове густе коричневе масло виливали дуже повільно в холодну НгО (5 л) в 20 л ділильній лійці, додаючи лід, що необхідно для підтримки водної суміші приблизно температури навколишнього середовища. Потім водну суміш екстрагували ЕІЮАс (2х3 л з подальшим 1х2 л). Об'єднані ЕЮАс екстракти промивали
НгО (2х2,5 л), насиченим Мансо»з водним розчином (1 л), концентрованим сольовим розчином (1 л), сушили над Ма25О5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску (температура бані при температурі 35 "С) з отриманням неочищеного 4,6б-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду (270 г, 395 г теоретичний, 68,4 95) у вигляді жовто-оранжевої твердої речовини. Наважку 20 г цього сирого матеріалу очищали за допомогою дистиляції Кугельрора (температура печі при 90- 100 "С, 225 мТорр), що дало 15,3 г чистого 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду у вигляді білої твердої речовини, яка ставала жовтою при зберіганні при температурі навколишнього середовища. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 10,46 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н) м.ч. 4-Аміно-б6-хлоропіримідин-5-карбальдегіду (27). Розчин 7 М МНз в Меон (265 мл, 1,855 моль, 2,0 екв.) додавали протягом 1,25 год. до розчину 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегіду (163,7 г, 0,9301 моль) в толуені (З л) при температурі навколишнього середовища. Температура реакційної суміші поступово зростала від 20 до 26"С і утворювалася жовта суспензія.
Застосовувалося легке охолодження для підтримки температури реакційної суміші нижче 26 "с.
Суспензія перемішувалася при температурі навколишнього середовища протягом 3,5 год. перед відділенням твердих речовин фільтруванням. Тверді речовини промивали ЕОАс (1 л).
Фільтрат концентрували при зниженому тиску, і тверді речовини розтирали з толуеном і н- гептаном (2:11 об./06б., 600 мл), фільтрували і сушили з отриманням 71,1 г 4-аміно-6- хлоропіримідин-о-карбальдегіду у вигляді жовтої твердої речовини. Вихідну тверду речовину відфільтровували з реакційної суміші, яка містила додаткову кількість 4-аміно-б-хлоропіримідин-
Б-карбальдегіду. Продукт екстрагували з відфільтрованої твердої речовини перемішуванням в
КОДАс (1,25 л) протягом 1,5 год., фільтрували, потім перемішували в ТГФ (750 мл) протягом 1 год. і знову фільтрували. Обидва ЕОАс і ТГФ фільтрати концентрували при зниженому тиску і отримані тверді речовини розтирали з толуеном і н-гептаном (2:1 об./об., 450 мл), фільтрували і сушили з отриманням додаткових 44,1 г 4-аміно-б-хлоропіримідин-5-карбальдегіду у вигляді жовтої твердої речовини. Загальний вихід 4-аміно-б6-хлоропіримідин-5-карбальдегіду (115,2 г, 146,5 г теоретичний) був 78,6 95. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 10,23 (с, 1Н), 8,71 (роз. с, 1Н), 8,55 (роз. с, 1Н), 8,39 (с, 1Н) м. ч., С5НаС1МзО (М. м., 157,56), РХ-МС (ЕЇ) т/е 158 (МУН). б-Хлоро-5-(2-метоксивініл)/піримідин-4-іламін (28). Суспензія (метоксиметил)утрифенілфосфоній хлориду (276,0 г, 0,807 моль, 1,1 екв.) в ТГФ (1,5 л) була охолоджена на крижаній сольовій бані до -2 "С і 1М трет-бутоксид калію (КОВи) в ТГФф (807 мл, 0,807 моль, 1,1 екв.) додавали протягом 1,5 год. при -2 до -3 "С. Темну червоно-помаранчеву суміш перемішували при -2 до -3 "С протягом 1 год. 4-Аміно-б6-хлоропіримідин-5-карбальдегід (115,2 г, 0,7338 моль, 1,0 екв.) потім порційно додавали до реакційної суміші як тверду речовину із застосуванням ТГФ (200 мл) для промивання контейнера і ділильної лійки. Під час додавання, температура реакційної суміші зростала від -3 до 13 "С і колір змінювався на коричневий. Коли температура реакційної суміші знизилася до 10 "С, охолоджуючу баню зняли і дозволили реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 42 год. Реакційна суміш була охолоджена до -2 "С перед гасінням повільним додаванням насиченого водного розчину МНаС!І (750 мл), Суміш концентрували при зниженому тиску, щоб видалити більшу частину ТГФ. Залишок розподіляли між ЕОАс (З л) і НгО (1 л). Органічну фазу фільтрували для видалення нерозчинного матеріалу на межі розділу, потім екстрагували 2 н. НСІ (4х250 мл), потім З н. НСІ (2х250 мл). Об'єднані екстракти НСІ знову екстрагували етилацетатом (500 мл), потім фільтрували через Целіт, щоб видалити нерозчинний матеріал. Фільтрат охолоджували на крижаній сольовій бані, доводили
Зо до рН 8 за допомогою б н. водного розчину Маон і екстрагували ЕЮАс (3х1 л). Об'єднані екстракти ЕІЮАсС промивали насиченим розчином солі (1 л), сушили над Маг250.2, перемішували з активованим вугіллям (10 г) ії силікагелем (10 г) протягом 1 год. Суміш фільтрували через
Целіт, промиваючи Целіт етилацетатом (1 л). Фільтрат концентрували, спільно випаровуючи залишковий ЕТОАс з н-гептаном (500 мл). Отриману буру тверду речовину викачували під високим вакуумом протягом 2 год. 3 отриманням неочищеного б-хлоро-5-(2- метоксивініл)/піримідин-4-іламіну (72,3 г, 136,2 г теоретичний, 53,1 95). Сирий необхідний продукт був використаний у наступній реакції без додаткового очищення. Зразок сирого продукту (2,3 г) очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елюювання сумішшю 0-35 95
ЕОАс/н-гептан з одержанням 1,7 г чистого б-хлоро-5-(2-метоксивініл)піримідин-4-іламін у вигляді білої твердої речовини, яка була сумішшю від 1 до 2 Е/7 ізомерів. "Н ЯМР (300 МГц,
ДМСО-дв) для Е-ізомеру: 5 8,02 (с, 1Н), 7,08 (роз. с, 2Н), 6,92 (д, 1Н, 9У-13,1), 5,35 (д, 1Н, У-13,0
Гу), 3,68 (с, ЗН) м. ч. і для 2-ізомеру: б 8,06 (с, 1Н), 7,08 (роз. с, 2Н), 6,37 (д, 1Н, У-6,8 Гц), 5,02 (д, 1Н, 7-6,7 Гц), 3,69 (с, ЗН) м. ч.; С7НаСіМзО (М. м., 185,61), РХ-МС (ЕЇ) т/е 186/188 (МАН). 4-Хлоро-7Н-Іпіроло|2,3-д|Іпіримідин (4). Концентровану НСІ (5 мл) додавали до розчину сирого б-хлоро-5-(2-метоксивініл)піримідин-4-іламіну (70,0 г, 0,3784 моль) у ТГФ (700 мл) і отриману реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 7,5 годин. При нагріванні сформувалася негуста суспензія, яка поступово повторно розчинялася. Коли реакція була завершена, що підтвердив контроль ВЕРХ, реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Твердий МаНСОз (15 г) був доданий до реакційної суміші і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Активоване вугілля (7 г), силікагель (7 г) і Маг250х (20 г) були додані до суміші і нагрівали до 40 "С протягом 1 год.
Потім суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через Целіт, промиваючи
Целіт з ТГФ (1 л). Фільтрат концентрували при зниженому тиску і отриману тверду речовину сушили при зниженому тиску з одержанням неочищеного 4-хлоро-7Н-Іпіроло|2,3-4|Іпіримідину (4, 58,1 г, 58,1 г теоретичний, 10095) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини. Цей неочищений цільовий продукт розчиняли в ЕІОАс (1 л) при 50-55 "С та обробляли активованим вугіллям (З г). Суміш фільтрували через Целіт при нагріванні і шар Целіту промивали теплим
ЕЮОАс (250 мл). Фільтрат концентрували до приблизно 500 мл, і суспензію витримували при бо температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суспензію потім охолоджували до 0-
Б5"С протягом 2 год. перед тим як зібрати тверді речовини фільтрацією. Тверді речовини сушили з отриманням чистого 4-хлоро-7Н-Іпіроло|2,3-4|піримідину (4, 54,5 г, 58,1 г теоретичний, 94 95) у вигляді жовто-коричневих кристалів. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 12,58 (роз. с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н, 9У-3,5 Гц), 6,59 (д, 1Н, У-3,5 Гу) м. ч.; РХ-МС (ЕЇ) т/е 154/156 (М"Н).
Приклад А: Іп міо аналіз ЗАК Кінази
Сполуку Формули І випробовували на інгібуючу активність відносно АК об'єктів, відповідно до наступного іп міо аналізу, описаного в Раїк еї аї!., Апауїєса! Віоспетівігу 1999, 269, 94-104.
Каталітичні домени людського ДАК (аа. 8337-1142) і ЗАК2 (аа. 828-1132) з М-кінцевими мітками були експресовані за допомогою бакуловіруса в клітинах комах і очищені. Каталітичну активність АКТ ї УАК2 аналізували шляхом вимірювання фосфорилювання біотинільованого пептиду. Фосфорильований пептид був виявлений по однорідній з часовим поділом флуоресценції (НТРАБЕ). ІСво сполук були виміряні для кожної кінази в 40 мкл реакцій, які містили фермент, АТФ і 500 нМ пептид в 50 мМ Трис (рН 7,8) буфер з 100 мМ Масі, 5 мМ ДТ і 0,1 мг/мл (0.01 95) БСА. Для 1 мМ ІСво вимірювань, концентрація АТФ в реакціях становила 1 мМ. Реакції проводили при температурі навколишнього середовища протягом 1 год., а потім зупиняли 20 мкл 45 мМ ЕДТА, 300 нм 5А-АРС, 6 нм Еи-Руго в буфері для аналізу (РеїКкіп ЕІтег, Вов5іоп,
Маззаспизеїв). Зв'язування з міченим європієм антитілом проходило протягом 40 хвилин і НТАЕ сигналу вимірювали на лічильнику Ривіоп пластини (РеїКіп ЕІтег, Вовіоп, Маззаспивеїв),
Сполука Формули І і сіль адипінової кислоти мала ІСво в ХАКІ від «5 НМ (виміряні при 1 мМ АТФ) при співвідношенні ЧАК2/ЛАК1210 (виміряні при 1 мМ АТФ).
Приклад В: Клітинні дослідження
Лінії ракових клітин, що залежать від цитокінів і, отже, "АК/5ТАТ передачі сигналів, для росту, висівали при 6000 клітин на лунку (формат 96-лункового планшета) в середовищі ВРМІ 1640, 1095 ЕВ5, і 1 нг/мл відповідного цитокіну. Сполука може бути додана до клітин в
ДМСсО/носія (кінцева концентрація ДМСО 0,2 95), і інкубували протягом 72 годин при 37 "С, 5 95
СО». Вплив сполуки на життєздатність клітин оцінювали за допомогою СейПТйег-Сіо люмінесцентного осередку Аналіз життєздатності клітин (Рготеда) з наступним ТорСоипі (Режіп Е/Ітег, Вовіоп, МА) кількісним визначенням. Потенційні нецільові ефекти сполук виміряні в паралелі, використовуючи не-ЗАК, які ведуть клітинну лінію з тим самим аналізом зчитування.
Зо Всі експерименти, як правило, виконували у двох повторах.
Згадані вище лінії клітин можуть також використовуватися для дослідження впливу сполук на фосфорилювання ДАК кіназ або потенційних субстратів нижче в біохімічному шляху, таких як білки 5ТАТ, АКІ Зпр2 або Ек. Ці експерименти можуть виконуватись протягом ночі при голодуванні цитокіну, з подальшою короткою попередньою інкубацією зі сполукою (2 год. або менше) і цитокіновою стимуляцією протягом приблизно 1 год. або менше. Потім білки екстрагували з клітин і аналізували методами, знайомими фахівцям у даній галузі техніки, включаючи вестерн-блотинг або ТИФА із застосуванням антитіл, які можуть диференціювати між фосфорильованим і загальним білками. У зазначених експериментах можуть застосовуватися нормальні або ракові клітини, щоб досліджувати вплив сполук на біологію виживання клітини пухлини або на медіатори запального захворювання. Наприклад, щодо останнього, цитокіни, такі як 1/-6, 1-12, 1/-23 або ІРМ, можуть використовуватися для стимулювання активації ЧАК, що веде до фосфорилювання білка (ів) 5ТАТ і потенційно до транскрипціональних профілів (які оцінюють методом масиву або технологією кПЦР) або виробленні та/або секреції білків, таких як 1-17. Здатність сполук пригнічувати ці опосередковані цитокіном ефекти може бути виміряна з використанням методів, широко відомих фахівцям у даній галузі техніки.
Сполуки за даним винаходом додатково можуть бути протестовані на клітинних моделях, розроблених з метою оцінки їх ефективності та активності проти мутантних ЧАК, наприклад, з мутацією ШАК2М617Е, знайденої при мієлоїдних проліферативних розладах. У таких експериментах часто застосовують цитокінзалежні клітини гематологічної клітинної лінії (наприклад Ваг/3) в якій ектопічно експресуються ДАК кінази дикого типу або мутантні (Чатев,
О, еї а). Майте 434: 1144-1148; таєїк, .)., еї аі. УВС 280: 41893-41899). Кінцеві точки включають вплив сполук на виживання, проліферацію клітин і фосфорильовані білки УАК, ЗТАТ, АКІ або
ЕїжК.
Деякі сполуки за даним винаходом можуть бути оцінені щодо їх активності пригнічення проліферації Т-клітин. Як такий аналіз може розглядатися аналіз, який запускає другий цитокін (тобто ЧАК) проліферації, а також спрощений аналіз імуносупресії або інгібування імунної активації Нижче наведено короткий нарис того, яким чином можуть виконуватися дані експерименти. Моноядерні клітини периферичної крові (МКПК) отримують із зразків цільної бо крові людини з застосуванням способу виділення Рісої! Нурадие, і Т-клітини (фракція 2000)
можуть бути отримані з МКПК зціджуванням. Свіжовиділені Т-клітини людини можуть міститися в живильному середовищі (ВРМ11640 з додаванням 10 95 сироватки телячого ембріону, 100
Од/мл пеніциліну, 100 н г/мл стрептоміцину) зі щільністю 2х105 клітин/мл при температурі 37 "С до 2 днів. Для аналізу стимульованої ІІ -2 проліферації клітини, Т-клітини спочатку обробляють фітогемаглютиніном (ФГА) в кінцевій концентрації 10 р мкг/мл протягом 72 годин. Після одноразового промивання ФСБ 6000 клітин/лунку наносять на 96б-ямкові планшети і оброблюють сполуками в різних концентраціях в живильному середовищі в присутності 100
Од/мл ІІ -2 людини (Ргоб5рес-Тапу Тесппосепе; Вепомої, Ізраїль). Планшети інкубують при 37 "С протягом 72 годин і індекс проліферації оцінюють із застосуванням люмінесцентних реактивів
СеПТлег-Сіо, за запропонованим виробником протоколом (Рготеда; Мадізоп, М/ізсопвіп).
Приклад С: Іп мімо Протипухлинна ефективність
Сполуки за даним винаходом можуть бути оцінені на моделях ксенотрансплантата пухлини людини у мишей з ослабленим імунітетом. Наприклад, канцерогенний варіант лінії клітин плазмацитоми ІМА-6 можуть застосовувати для підшкірної інокуляції мишам 5СІО (Вигодег", В., єї аІ. Нетайо!і 9. 2: 42-53, 2001). Надалі тварини, які несуть пухлину, можуть бути рандомізовані у групи лікування лікарським засобом або розчинником, і різні дози сполук можуть бути введені будь-якою кількістю звичайних способів, включаючи пероральний, внутрішньочеревний або безперервну інфузію із застосуванням імплантованих насосів. Зростання пухлини відстежують в часі за допомогою штангенциркуля. Надалі зразки пухлини можуть бути відібрані для аналізу в будь-який час після початку лікування, як викладено вище (Приклад В), щоб оцінити вплив сполуки на активність ЧАК і нижчерозташованих шляхів проведення сигналу. Додатково, селективність сполуки(к) може бути оцінена із застосуванням моделей ксенотрансплантата пухлини, які запускаються іншими, відомими кіназами (наприклад ВсіІ-АБіІ), таких як модель пухлини К5б2.
Приклад 0: Тест шкірної реакції контактної гіперчутливості по сповільненому типу у мишей
Сполуки за даним винаходом додатково можуть бути протестовані щодо їх ефективності (іннібування мішеней АК) на тестовій моделі, яка запускається Т-клітинами сповільненої гіперчутливості у мишей. Шкірна реакція контактної гіперчутливості за сповільненим типом (ГЗТ) у мишей вважається придатною моделлю клінічного контактного дерматиту та інших
Зо опосередкованих Т-лімфоцитами імунних розладів шкіри, таких як псоріаз (Іттипої! Тодау. 1 998
Уап; 19 (1): 37-44). Численні характеристики об'єднують ГЗТ у мишей з псоріазом, у тому числі, імунний інфільтрат, супутнє підвищення рівня запальних цитокінів і гіперпроліферація кератиноцитів. Крім того, багато класів агентів, ефективних при лікуванні псоріазу в клініці, також є ефективними інгібіторами реакції ГЗТ у мишей (Адепів Асііопв. 1993 дап; 38 (1-2): 116- 21).
У 0-й і 1-й дні мишей Ваїр/с сенсибілізували місцевим нанесенням на виголене черево антигену 2,4-динітро-флуоробензолу (ДНФБ). На 5-й день вимірювали товщину вух за допомогою інженерного мікрометра. Результати вимірювання реєстрували і застосовували як початковий рівень. Потім обидва вуха тварин навантажували місцевим нанесенням ДНФБ в загальній дозі 20 мкл (10 мкл на внутрішню частину і 10 мкл на зовнішню частину вушної раковини) з концентрацією 0,295. Через 24-72 години після навантаження вуха знову вимірювали. Лікування тестовими сполуками проводили протягом фаз сенсибілізації і навантаження (з дня 1 до дня 7) або до і протягом фази навантаження (зазвичай починаючи з другої половини дня 4 до дня 7). Лікування тестовими сполуками (в різних концентраціях) проводили системно або місцево (місцеве нанесення лікарського засобу на вуха). На ефективність досліджуваних сполук вказувало зменшення припухлості вуха, в порівнянні з відсутністю лікування. Сполуки, що викликають зменшення на 20 95 або більше, вважаються ефективними. У деяких експериментах мишей навантажували без сенсибілізації (негативний контроль).
Інгібуючий ефект (пригнічення активації шляхів "АК-5ТАТ) досліджуваних сполук може бути підтверджений імуногістохімічним аналізом. Активація шляху(ів) ЧАК-ЗТАТ призводить до утворення та транслокації функціональних факторів транскрипції. Надалі, приплив імунних клітин і збільшена проліферація кератиноцитів також повинні забезпечувати унікальні зміни профілю експресії у вусі, які можуть бути досліджені і визначені кількісно. Фіксовані у формаліні і залиті парафіном зрізи вуха (зразки відібрані після фази навантаження в моделі ГЗТ) піддають імуногістохімічному аналізу із застосуванням антитіла, яке специфічно взаємодіє з фосфорильованим 5ТАТЗ (клон 58Е12, Сеї! бідпаїпЯ Тесппоіодієї). Вуха миші обробляють досліджуваними сполуками, розчинником або дексаметазоном (клінічно ефективне лікування для псоріазу), або залишають без лікування в моделі ГЗТ для порівняння. Досліджувані сполуки бо і дексаметазон можуть продукувати подібні транскрипційні зміни як якісно, так і кількісно, а також досліджувані сполуки і дексаметазон можуть зменшувати кількість інфільтруючих клітин.
Системне і місцеве застосування досліджуваних сполук може викликати інгібуючий ефект, тобто, зменшення кількості інфільтруючих клітин та інгібування транскрипціональних змін.
Приклад Е: Іп мімо протизапальна активність
Сполуки за даним винаходом можуть бути оцінені на моделях гризунів або не гризунів, розроблених для відтворення одиничної або комплексної реакції запалення. Наприклад, моделі артриту у гризунів можуть застосовуватися для оцінки терапевтичного потенціалу сполук, що вводяться превентивно або терапевтично. Ці моделі включають, без обмежень, індукований колагеном артрит у мишей чи пацюків, індукований ад'ювантом артрит у щурів і артрит, індукований антитілом до колагену. Крім того, аутоїмунні захворювання, в тому числі, без обмежень, розсіяний склероз, цукровий діабет | типу, увеоретиніт, тиреоїдит, міастенія, імуноглобулінова нефропатія, міокардити, сенсибілізація дихальних шляхів (астма), вовчак або коліт, можуть використовуватися для оцінки терапевтичного потенціалу сполук за даним винаходом. Ці моделі добре вивчені в співтоваристві дослідників і знайомі фахівцям в даній області техніки (Ситепі Ргоюсоїв5 іп Іттипоіоду, Мої 3., Соїїдап, УЕ еї а!., УМіІеу Ргев5.; Меїнодв іп
Моїесшіаг Віоіоду: Мої. 225, ІпПаттаїйоп Ргоїосоїів., Міпуага, Р. і УММійоцднбу, О.А., Нитапа
Ргез5, 2003.).
Приклад Е: Тваринні моделі для лікування сухості очей, увеїту і кон'юнктивіту
Агенти можуть бути оцінені на одній або більше доклінічних моделей сухості очей, відомих фахівцям у даній галузі техніки, у тому числі, без обмеження, модель із застосуванням конканаваліну А (СопА) на сльозовій залозі кроля, скополамінова модель (підшкірна або трансдермальна) на мишах, модель на сльозовій залозі миші із застосуванням ботулотоксину або будь-яка з цілої низки спонтанних аутоїмунних моделей у гризунів, які призводять до дисфункції очної залози (наприклад МОЮ0-5СІО, МАЇЛрг або МАВ/МАМ) (Вагабріпо еї аї.,
Ехрегпітепіа!ї Еує Везєагтсп 2004, 79, 613-621 і ЗсНгадег еї а!., Оемеіортепіа! ОріпаІтоіоду,
Кагаег 2008,41, 298-312, кожна з яких включена до даного документа у повному обсязі за допомогою посилання). Кінцеві точки в цих моделях можуть включати гістопатології очних залоз і очі (рогова оболонка і т. п), а також класичну пробу Ширмера або її модифіковані версії (Вагабіпо єї а!.), в яких вимірюють вироблення слізної рідини. Активність оцінюють при веденні
Ко) доз декількома способами (наприклад, системно або місцево), яке може починатися до або після появи вимірного захворювання.
Агенти можуть бути оцінені на одній або більше доклінічних моделях увеїту, відомих фахівцям у даній галузі техніки. Вони включають, без обмеження, моделі експериментального аутоїмунного увеїту (ЕАУ) і індукованого ендотоксином увеїту (ІЕУ). Експерименти ЕАУ можуть бути виконані на кролях, щурах або мишах, і можуть включати пасивну або активну імунізацію.
Наприклад, будь-який з безлічі антигенів сітківки може застосовуватися для сенсибілізації винаходів тварин до відповідного імуногенного засобу, після чого очі тварин можуть бути навантажені тим же антигеном. Модель ІЕУ є більш гострою і включає місцеве або системне введення ліпополісахаридів в сублетальних дозах. Кінцеві точки моделей ІЕУ і ЕАУ можуть включати, серед іншого, фундоскопічне обстеження і гістопатологію. Ці моделі розглянуті тій еї аІ. (ттипоіоду апа Сеї! Віоіоду 1998, 76, 497-512, яка включена в даний документ у повному обсязі за допомогою посилання). Активність оцінюють при введенні доз декількома способами (наприклад, системно або місцево), яке може починатися до або після появи вимірного захворювання. Крім того, в деяких моделях, перерахованих вище, може розвиватися склерит/епісклерит, хоріоїдит, цикліт або запалення райдужної оболонки ока, і, таким чином, вони є придатними для дослідження потенційної активності сполук для терапевтичного лікування зазначених захворювань.
Додатково, агенти можуть бути оцінені в одній або більше доклінічних моделях кон'юнктивіту, відомих фахівцям в даній галузі техніки. Вони включають, без обмеження, моделі на гризунах з застосуванням мурчака, щура або миші. Моделі на мурчаках включають моделі із застосуванням активної або пасивної імунізації та/або імунних протоколів навантаження антигенами, такими як яєчний білок або амброзія (розглянуті в Сстоперего, БА, еї аї. АПегау 2003,58, 1.101-1113, яка включена в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі). Моделі з пацюком і мишею по загальному дизайну схожі з моделями на мурчаках (також розглянуті Сгоперега). Активність оцінюють при введенні доз декількома способами (наприклад системно або місцево), яка може починатися до або після появи вимірюваного захворювання.
Кінцеві точки для такого дослідження можуть включати, наприклад, гістологічний, імунологічний, біохімічний або молекулярний аналіз очних тканин, таких як кон'юнктива.
Приклад С: Іп мімо захист кістки
Сполуки можуть бути оцінені на різних доклінічних моделях остеопенії, остеопорозу або резорбції кістки, відомих фахівцям у даній області техніки. Наприклад, гризуни з видаленими яєчниками можуть бути використані для оцінки здатності сполук впливати на ознаки і маркери ремоделювання та/або щільності кістки (М/55 деє і МУ. Мао, У МизсцозкКеї. Миегоп. Іпіегасі., 2001, 1 (3), 193-207, яка включена в даний документ у повному обсязі за допомогою посилання).
Альтернативно, щільність та архітектура кістки можуть бути оцінені в контролі або лікованих сполуками гризунах на моделях індукованої лікуванням (наприклад, глюкокортикоїдом) остеопенії (Мао, єї аї. Апйтйі5 апа АНецтаїійвт, 2008, 58 (6), 3485-3497; і там же 58 (11), 1674- 1686; обидві з яких включені в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі). Крім того, вплив сполук на резорбцію і щільність кістки може піддаватися оцінці на моделях артриту у гризунів, що обговорювалися вище (Приклад Е). Кінцеві точки для всіх зазначених моделей можуть варіюватися, але часто включають гістологічну і радіологічну оцінки, а також іммуногістологію і біохімічні маркери, які підходять для ремоделювання кістки.
Низка варіантів реалізації винаходу була описана. Проте, слід розуміти, що різні модифікації можуть бути виконані без відступу від суті і об'єму даного винаходу. Відповідно, інші варіанти реалізації винаходу знаходяться в межах обсягу прикладеної формули винаходу.

Claims (30)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука Формули МІЇ ше» М
- і. г ЩЕ 7 ше я Р й Хом вчу ОК МІ або її сіль; де: В' ї В2 кожний незалежно являє собою Н або С. .валкіл; або А ї В, разом з двома атомами кисню, до яких вони приєднані, і атомом бору, до якого приєднані атоми кисню, утворюють 5- або б-членне гетероциклоалкільне кільце, яке необов'язково заміщене 1, 2, З або 4 С.і.залкільними групами.
2. Сполука за п. 1, що має Формулу Ма: Коо)
он К р м її о її І З о Ашу Її з я Кя р м щ- М зе и с я у 0 о я х ; МіІа або її сіль.
3. Спосіб, який включає: приведення в контакт сполуки Формули МІЇ шо «7 Не В ль и А й в я М й |: о Я Ки г б З, в МИ із сполукою Формули ІХ ЩА я ше ти ему З гу Суд мб 000? Ах в присутності агента крос-поєднання з отриманням сполуки за п. 1; де: А ї В? кожний незалежно являє собою Н або С..валкіл; або АВ' Її В, разом з двома атомами кисню, до яких вони приєднані, і атомом бору, до якого приєднані атоми кисню, утворюють 5- або б-членне гетероциклоалкільне кільце, яке необов'язково заміщене 1, 2, З або 4 С.і.залкільними групами.
4. Спосіб за п. З, який відрізняється тим, що агент зв'язування являє собою 1,8- діазабіциклої5,4,Фундецен.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 3-4, який відрізняється тим, що застосовують від 1,05 до близько 1,2 еквівалента агента зв'язування, виходячи зі сполуки Формули МІ.
6. Спосіб за будь-яким з пп. 3-5, який відрізняється тим, що приведення в контакт сполуки Формули МІ зі сполукою Формули ЇХ проводиться в компоненті розчинника, який містить ацетонітрил.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 3-6, який відрізняється тим, що приведення в контакт сполуки Формули МІ зі сполукою Формули ІХ проводиться в компоненті розчинника, який містить ацетонітрил, при температурі від близько 40 "С до близько 60 "С.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 3-7, який відрізняється тим, що застосовуються 1-1,2 еквівалента сполуки Формули ІХ, виходячи зі сполуки Формули МІ.
9. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що включає приведення в контакт сполуки Формули МІ! С М Со б ще в чи в "М МИ! зі сполукою Формули ЇХа : Мен й х ІХа в присутності агента зв'язування з отриманням сполуки Формули Ма КИ й В. З ще Шо ри Ше і Її М ше ж й їм щи ке З Хе М од
АВ.
МПа.
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що агент зв'язування являє собою 1,8- діазабіцикло|5,4,Фундецен.
11. Спосіб за п. 9 або 10, який відрізняється тим, що застосовують від близько 1,05 до близько 1,2 еквівалента агента зв'язування, виходячи зі сполуки Формули МІ.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 9-11, який відрізняється тим, що приведення в контакт сполуки Формули МІ зі сполукою Формули ІЇХа проводять у компоненті розчинника, який містить ацетонітрил.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 9-12, який відрізняється тим, що приведення в контакт сполуки Формули МІ зі сполукою Формули ЇХа проводиться в компоненті розчинника, який містить ацетонітрил, при температурі від близько 40 "С до близько 60 "С.
14. Спосіб за будь-яким з пп. 9-13, який відрізняється тим, що застосовують 1-1,2 еквівалента сполуки Формули ІХа, виходячи зі сполуки Формули МІП.
15. Спосіб за будь-яким з пп. 9-14, що додатково включає приведення в контакт сполуки Формули Мііа зі сполукою Формули ІМа м ЩІ щ- тк м ше оз Ей Ма в умовах реакції Сузукі з отриманням сполуки Формули І: В НУ ж ін не Е М Я ве ; я ще г сх а й ї ,; І причому умови реакції Сузукі включають нагрівання реакційної суміші, що містить сполуку Формули Ма, сполуку Формули ІМа, каталізатор реакції Сузукі, основу і другий компонент розчинника.
16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що каталізатор являє собою тетракис(трифенілфосфін)паладій(0).
17. Спосіб за п. 15 або 16, який відрізняється тим, що основа являє собою бікарбонат натрію.
18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що бікарбонат натрію присутній в 4 еквівалентах або більше, виходячи зі сполуки Формули Міна.
19. Спосіб за будь-яким з пп. 15-18, який відрізняється тим, що другий компонент розчинника містить 1,4-діоксан і воду.
20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що 1,4-діоксан і вода присутні в об'ємному співвідношенні близько 1:1.
21. Спосіб за будь-яким з пп. 15-20, який відрізняється тим, що сполуки Формул Мііа і ЇМа присутні в молярному співвідношенні близько 1:21.
22. Спосіб за п. 9, що додатково включає приведення в контакт сполуки Формули Мііа зі сполукою Формули ІМа ЗМ ге Ма в умовах реакції Сузукі з отриманням сполуки Формули І: Зо
«од На ре ї3 х. йе що В я и ей у З гін Її к ! і ох т й ше М Ка Б х-М їз х Кон У В З ення І с ЕВ: ; причому умови реакції Сузукі включають нагрівання реакційної суміші, що містить сполуку Формули Мііа, сполуку Формули ІМа, тетракис(трифенілфосфін)паладій(0), бікарбонат натрію і другий компонент розчинника, причому другий компонент розчинника містить воду і 1,4-діоксан.
23. Сполука Формули МІЇЇ ко с кВ С рр, Я, КЕ тр КО З є Є КУ У ї М МИ або її сіль.
24. Спосіб отримання сполуки за п. 23 або її солі, що включає приведення в контакт сполуку Формули МІ г її о г ; їЕ М жк ов Я вм пт х МІ зі сполукою Формули Х і ся Зх чих або її сіллю, в присутності відновлюючого агента.
25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що сполука Формули Х або її сіль являє собою 2- (азетидин-3-іліден)дацетонітрилу гідрохлорид.
26. Спосіб за п. 24 або 25, який відрізняється тим, що відновлюючий агент являє собою ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію.
27. Спосіб за п. 24 або 26, який відрізняється тим, що відновлюючий агент являє собою триацетоксиборгідрид натрію.
28. Спосіб за будь-яким з пп. 24-27, який відрізняється тим, що використовують від близько 1,5 до близько 2,5 еквівалента відновлюючого агента, виходячи зі сполуки Формули Х або її солі.
29. Спосіб за будь-яким з пп. 24-28, який відрізняється тим, що використовують близько 2 еквівалентів відновлюючого агента на основі сполуки Формули Х або її солі.
30. Спосіб за будь-яким з пп. 24-29, який відрізняється тим, що приведення в контакт сполуки Формули МІ і сполуки Формули Х або її солі проводиться в компоненті розчинника, який містить дихлорметан.
UAA201902863A 2013-03-06 2014-03-05 Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak UA121532C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361773659P 2013-03-06 2013-03-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121532C2 true UA121532C2 (uk) 2020-06-10

Family

ID=50382653

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201509637A UA120162C2 (uk) 2013-03-06 2014-03-05 Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
UAA201902863A UA121532C2 (uk) 2013-03-06 2014-03-05 Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201509637A UA120162C2 (uk) 2013-03-06 2014-03-05 Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak

Country Status (35)

Country Link
US (3) US8987443B2 (uk)
EP (3) EP3985008A1 (uk)
JP (2) JP6397831B2 (uk)
KR (2) KR102366356B1 (uk)
CN (1) CN105189509B (uk)
AR (2) AR095018A1 (uk)
AU (1) AU2014225938B2 (uk)
BR (2) BR122021015061B1 (uk)
CA (2) CA3091179C (uk)
CL (2) CL2015002468A1 (uk)
CR (2) CR20190518A (uk)
CY (2) CY1121512T1 (uk)
DK (1) DK2964650T3 (uk)
EA (2) EA030705B1 (uk)
ES (2) ES2707355T3 (uk)
HK (1) HK1218540A1 (uk)
HR (2) HRP20211922T1 (uk)
HU (2) HUE057262T2 (uk)
IL (3) IL240891A0 (uk)
LT (2) LT3489239T (uk)
ME (1) ME03350B (uk)
MX (2) MX2020003446A (uk)
NZ (2) NZ749437A (uk)
PE (2) PE20200298A1 (uk)
PH (1) PH12015501958B1 (uk)
PL (2) PL2964650T3 (uk)
PT (2) PT3489239T (uk)
RS (2) RS62867B1 (uk)
SG (2) SG11201506758RA (uk)
SI (2) SI2964650T1 (uk)
TR (1) TR201820520T4 (uk)
TW (1) TWI634121B (uk)
UA (2) UA120162C2 (uk)
WO (1) WO2014138168A1 (uk)
ZA (1) ZA201908345B (uk)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP3495369B1 (en) 2007-06-13 2021-10-27 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
MX2011012262A (es) 2009-05-22 2012-01-25 Incyte Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak).
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
SG10201910912TA (en) 2010-05-21 2020-01-30 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
BR112013012502A2 (pt) 2010-11-19 2019-03-06 Incyte Corporation pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
BR112015007832B1 (pt) 2012-10-09 2021-10-05 Avery Dennison Corporation Líquido para cura local
SG10201703533VA (en) 2012-11-01 2017-06-29 Incyte Corp Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
EA030705B1 (ru) 2013-03-06 2018-09-28 Инсайт Холдингс Корпорейшн Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak
PE20160126A1 (es) 2013-05-17 2016-02-24 Incyte Corp Derivados del bipirazol como inhibidores jak
ES2792549T3 (es) 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
WO2015027124A1 (en) 2013-08-23 2015-02-26 Incyte Corporation Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
KR20220066179A (ko) 2014-04-08 2022-05-23 인사이트 코포레이션 Ｊａｋ 및 ｐｉ3ｋ 억제제 조합에 의한 ｂ-세포 악성종양의 치료
AU2015253192B2 (en) 2014-04-30 2019-05-16 Incyte Holdings Corporation Processes of preparing a JAK1 inhibitor and new forms thereto
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
AR104918A1 (es) * 2015-06-19 2017-08-23 Lilly Co Eli Procesos e intermediarios para la preparación de {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
CN105294699B (zh) * 2015-12-04 2019-06-11 上海勋和医药科技有限公司 巴瑞替尼的制备方法
CN105541891B (zh) * 2016-02-04 2017-11-28 东南大学 巴瑞替尼的中间体及其制备方法及由该中间体制备巴瑞替尼的方法
CN107759623B (zh) * 2016-08-23 2020-08-14 苏州旺山旺水生物医药有限公司 Jak抑制剂的中间体及其制备方法
CN106496195B (zh) * 2016-10-18 2019-03-08 杭州科巢生物科技有限公司 巴瑞替尼及其中间体的合成方法
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
EP3558314A4 (en) * 2016-12-21 2020-08-26 Bioaxone Biosciences, Inc. RHO KINASE BA-1049 (R) INHIBITOR AND ITS ACTIVE METABOLITES
CN106946917B (zh) * 2017-03-20 2019-06-11 杭州科巢生物科技有限公司 一种jak抑制剂巴瑞替尼及其中间体的新合成方法
WO2019014322A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 BioAxone BioSciences, Inc. KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
PL3746429T3 (pl) * 2018-01-30 2022-06-20 Incyte Corporation Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu)
SG11202007805SA (en) 2018-02-16 2020-09-29 Incyte Corp Jak1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
US11584961B2 (en) 2018-03-30 2023-02-21 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
MX2020010815A (es) 2018-04-13 2020-12-11 Incyte Corp Biomarcadores para enfermedad de injerto contra hospedero.
JP2021535176A (ja) * 2018-09-04 2021-12-16 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー Ｊａｋ阻害剤およびその中間体を調製するためのプロセス
US11324749B2 (en) 2018-10-31 2022-05-10 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
CN113692278A (zh) 2018-12-19 2021-11-23 因赛特公司 用于治疗胃肠道疾病的jak1途径抑制剂
KR20210137087A (ko) 2019-03-05 2021-11-17 인사이트 코포레이션 만성 폐 동종이식 기능장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제
TW202102222A (zh) 2019-03-19 2021-01-16 美商英塞特公司 白斑病之生物標記物
US20210123931A1 (en) 2019-10-10 2021-04-29 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
US20210123930A1 (en) 2019-10-10 2021-04-29 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
CN110627714A (zh) * 2019-10-16 2019-12-31 安庆博曼生物技术有限公司 3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成方法
JP2023506118A (ja) 2019-10-16 2023-02-15 インサイト・コーポレイション 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
CN110683978A (zh) * 2019-10-30 2020-01-14 西安医学院 一种3-腈基亚甲基氮杂环丁烷-1-碳酸叔丁酯的制备方法
CN111320634A (zh) * 2020-04-14 2020-06-23 浙江工业大学 一种乙酰氧取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
US11685731B2 (en) 2020-06-02 2023-06-27 Incyte Corporation Processes of preparing a JAK1 inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CR20230129A (es) 2020-08-18 2023-07-13 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de jak
EP4200278A1 (en) 2020-08-18 2023-06-28 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor
KR20230128472A (ko) 2020-12-04 2023-09-05 인사이트 코포레이션 피부 질환의 치료를 위한 비타민 d 유사체를 함유하는jak 억제제
KR20230118118A (ko) 2020-12-08 2023-08-10 인사이트 코포레이션 백반증의 치료를 위한 jak1 경로 저해제
CN112625030A (zh) * 2020-12-25 2021-04-09 杭州澳赛诺生物科技有限公司 一种一锅法合成n-保护3-溴代吡唑的合成方法
KR20230157307A (ko) 2021-01-11 2023-11-16 인사이트 코포레이션 Jak 경로 억제제 및 rock 억제제를 포함하는 병용 요법
US20240058343A1 (en) 2022-08-05 2024-02-22 Incyte Corporation Treatment of urticaria using jak inhibitors

Family Cites Families (285)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
US4921947A (en) 1986-03-31 1990-05-01 Eli Lilly And Company Process for preparing macrolide derivatives
JPH0710876Y2 (ja) 1989-08-31 1995-03-15 石垣機工株式会社 スクリュープレスにおける脱水筒の洗浄装置
AU645504B2 (en) 1989-10-11 1994-01-20 Teijin Limited Bicyclic pyrimidine derivative, method of producing the same, and pharmaceutical preparation containing the same as active ingredient
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
CN1105113C (zh) 1995-07-05 2003-04-09 纳幕尔杜邦公司 杀真菌嘧啶酮
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
JP2000504023A (ja) 1996-04-03 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 癌治療方法
AU2802297A (en) 1996-04-18 1997-11-07 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
JP2000508335A (ja) 1996-05-30 2000-07-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 癌の治療方法
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
WO1998044797A1 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
JP2001513502A (ja) 1997-08-11 2001-09-04 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ５，６−ヘテロアリールジピリド［２，３−ｂ：３’，２’−ｆ］アゼピン類及びＨＩＶ感染の予防及び治療におけるそれらの使用
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
SK18542000A3 (sk) 1998-06-04 2001-12-03 Abbott Laboratories Protizápalové zlúčeniny inhibujúce bunkovú adhéziu
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
ID26698A (id) 1998-06-19 2001-02-01 Pfizer Prod Inc SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA
ATE459616T1 (de) 1998-08-11 2010-03-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
CA2343148C (en) 1998-09-10 2005-11-15 Nycomed Danmark A/S Quick release pharmaceutical compositions of drug substances
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
WO2000051614A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
CA2387535A1 (en) 1999-10-13 2001-04-19 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazolidinone derivatives
DK1235830T3 (da) 1999-12-10 2004-03-29 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer
CN1615873A (zh) 1999-12-24 2005-05-18 阿文蒂斯药物有限公司 氮杂吲哚类化合物
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
DK1142566T3 (da) 2000-04-07 2004-02-09 Medidom Lab Oftalmologiske formuleringer på basis af ciclosporin, hyaluronsyre og polysorbat
WO2001081345A1 (fr) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Composes d'amides aromatiques
SI2223922T1 (sl) 2000-04-25 2016-04-29 Icos Corporation Inhibitorji humane fosfatidil-inositol 3-kinazne delta izoforme
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
JP4954426B2 (ja) 2000-06-16 2012-06-13 キュリス，インコーポレイテッド 血管形成調節組成物及び利用
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
ATE465756T1 (de) 2000-06-23 2010-05-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Antitumoreffekt-verstärker
EE200200711A (et) 2000-06-26 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Pürrolo[2,3-d]pürimidiinühendid kui immunosupressiivsed vahendid
CN1321628C (zh) 2000-06-28 2007-06-20 史密斯克莱·比奇曼公司 湿磨方法
AU2001278790A1 (en) 2000-08-22 2002-03-04 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd 1h-imidazopyridine derivatives
MXPA03005001A (es) 2000-12-05 2003-09-05 Vertex Pharma Inhibidores de n- terminal c-jun cinasas (jnk) y otras proteinas cinasas.
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
EP1363702A4 (en) 2001-01-30 2007-08-22 Cytopia Pty Ltd PROCESS FOR INHIBITING KINASES
JP4316893B2 (ja) 2001-05-16 2009-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｒｃおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US6852727B2 (en) 2001-08-01 2005-02-08 Merck & Co., Inc. Benzimisazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
DE60230890D1 (de) 2001-09-19 2009-03-05 Aventis Pharma Sa Indolizine als kinaseproteinhemmer
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
IL161156A0 (en) 2001-10-30 2004-08-31 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
AU2002224131A1 (en) 2001-11-30 2003-06-17 Teijin Limited Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7304061B2 (en) 2002-04-26 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
CA2483084A1 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2484632C (en) 2002-05-07 2012-12-11 Control Delivery Systems, Inc. Processes for forming a drug delivery device
CA2486183C (en) 2002-05-23 2012-01-10 Cytopia Pty Ltd. Protein kinase inhibitors
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
US7385018B2 (en) 2002-06-26 2008-06-10 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, process for producing the same, and hot-melt adhesive composition containing the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
JP2006502183A (ja) 2002-09-20 2006-01-19 アルコン，インコーポレイテッド ドライアイ障害の処置のためのサイトカイン合成インヒビターの使用
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
CA2506773A1 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
EP1572213A1 (en) 2002-11-26 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
TW200418806A (en) 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
US7167750B2 (en) 2003-02-03 2007-01-23 Enteromedics, Inc. Obesity treatment with electrically induced vagal down regulation
US7407962B2 (en) 2003-02-07 2008-08-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors or protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7547794B2 (en) 2003-04-03 2009-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
WO2005020921A2 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
EP1679074B1 (en) 2003-10-24 2010-12-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for keratoconjunctive disorder
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
BRPI0416909A (pt) 2003-11-25 2007-01-16 Pfizer Prod Inc método de tratamento de aterosclerose
CA2549485A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
EP1696920B8 (en) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
CA2550189A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Schering Corporation Thiadiazoles as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
CA2548374C (en) 2003-12-23 2014-05-27 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US20050165029A1 (en) 2004-01-13 2005-07-28 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
US20050277629A1 (en) 2004-03-18 2005-12-15 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury)
PL2332940T3 (pl) 2004-03-30 2013-03-29 Vertex Pharma Azaindole użyteczne jako inhibitory JAK i innych kinaz białkowych
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
JP2007536310A (ja) 2004-05-03 2007-12-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｓ１ｐ受容体アゴニストおよびｊａｋ３キナーゼ阻害剤を含む、組合せ剤
WO2005110410A2 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
TW200610762A (en) 2004-06-10 2006-04-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
EP1765819B1 (en) 2004-06-30 2014-03-12 Vertex Pharmaceuticals Inc. Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
CA2582985A1 (en) 2004-10-13 2006-04-20 Jin-Jun Liu Disubstituted pyrazolobenzodiazepines useful as inhibitors for cdk2 and angiogesis, and for the treatment of breast, colon, lung and prostate cancer
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
US7528138B2 (en) 2004-11-04 2009-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
AU2005309019A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
US20090124635A1 (en) 2005-01-20 2009-05-14 Pfizer Inc. Chemical compounds
KR20070104641A (ko) 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
WO2007044050A2 (en) 2005-02-04 2007-04-19 Bristol-Myers Squibb Company 1h-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
BRPI0608513A2 (pt) 2005-03-15 2010-01-05 Irm Llc compostos e composições como inibidores da proteìna quinase
BRPI0610514A2 (pt) 2005-04-05 2016-11-16 Pharmacopeia Inc composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
MX2007014619A (es) 2005-05-20 2009-02-13 Vertex Pharma Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa.
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
CN102603581B (zh) 2005-06-22 2015-06-24 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
EP1926735A1 (en) 2005-09-22 2008-06-04 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
AU2006297351A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2007044894A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
EP1937664B1 (en) 2005-10-14 2011-06-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Hydrazide compound and pesticidal use of the same
BRPI0618011A2 (pt) 2005-10-28 2011-08-16 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito pró-apoptósico em um animal de sangue quente, para tratar doença e para produzir um efeito inibidor de jak em um animal de sangue quente
DK1951684T3 (en) 2005-11-01 2016-10-24 Targegen Inc BIARYLMETAPYRIMIDIN kinase inhibitors
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
JP2009521504A (ja) 2005-12-22 2009-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ａｋｔ活性阻害剤
KR20080083680A (ko) 2005-12-23 2008-09-18 스미스클라인 비참 코포레이션 오로라 키나제의 아자인돌 억제제
BRPI0706537A2 (pt) 2006-01-17 2011-03-29 Vertex Pharma azaindóis úteis como inibidores de janus cinases
EP1979353A2 (en) 2006-01-19 2008-10-15 OSI Pharmaceuticals, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
JP2009525350A (ja) 2006-02-01 2009-07-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｒａｆキナーゼ阻害薬として有用なピロロ［２，３，ｂ］ピリジン誘導体
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
EP1995246A4 (en) 2006-03-10 2010-11-17 Ono Pharmaceutical Co NITROGENATED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND MEDICAMENT WITH DERIVATIVE ACTIVE SUBSTANCE
WO2007116866A1 (ja) 2006-04-03 2007-10-18 Astellas Pharma Inc. ヘテロ化合物
MX2008012860A (es) 2006-04-05 2009-01-07 Vertex Pharma Desazapurinas de utilidad como inhibidores de janus cinasas.
WO2007116313A2 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
WO2007135461A2 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical compositions comprising implitapide and methods of using same
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
US20080021217A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Allen Borchardt Heterocyclic inhibitors of rho kinase
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2008016123A1 (fr) 2006-08-03 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
CA2660560A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
WO2008028937A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Novartis Ag N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
AR063141A1 (es) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2- ( benzimidazolil ) purina 8- sustituida para inmunosupresion
AR063142A1 (es) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2-(bencimidazolil) purina y purinonas 6-sustituidas utiles como inmunosupresores,y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
NZ576234A (en) 2006-11-06 2011-06-30 Supergen Inc Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
JP5572388B2 (ja) 2006-11-22 2014-08-13 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのイミダゾトリアジンおよびイミダゾピリミジン
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
SG177221A1 (en) 2006-12-15 2012-01-30 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
CA2672903C (en) 2006-12-20 2012-10-23 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
CA2667072C (en) 2006-12-22 2015-11-24 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
BRPI0808523A2 (pt) 2007-03-01 2014-08-19 Novartis Vaccines & Diagnostic Inibidores de pim cinase e métodos de seu uso
BRPI0809998B8 (pt) 2007-04-03 2021-05-25 Array Biopharma Inc composto de imidazo[1,2-a] piridina como inibidores do receptor tirosina quinase, seus usos, seus processos de preparação e composições farmacêuticas
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
EP2155689B1 (en) 2007-05-31 2015-07-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
EP3495369B1 (en) 2007-06-13 2021-10-27 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
KR20120115413A (ko) 2007-07-11 2012-10-17 화이자 인코포레이티드 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법
AP2010005167A0 (en) 2007-08-01 2010-02-28 Pfizer Pyrazole compounds and their use as RAF inhibitors
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
CA2743756A1 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
CA2704599C (en) 2007-11-16 2015-05-12 Incyte Corporation 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2711384C (en) 2008-01-18 2016-07-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry As Cr, V.V.I. Cytostatic 7-deazapurine nucleosides
EA019309B1 (ru) 2008-02-04 2014-02-28 Меркьюри Терапьютикс, Инк. Модуляторы ampk (амф-активируемой протеинкиназы)
UY31679A1 (es) 2008-03-03 2009-09-30 Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
SI2288610T1 (sl) * 2008-03-11 2016-11-30 Incyte Holdings Corporation Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak
JP5384611B2 (ja) 2008-03-21 2014-01-08 ノバルティス アーゲー 新規ヘテロ環式化合物およびそれらの使用
US8344144B2 (en) 2008-06-18 2013-01-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Janus kinases
BRPI0914630A2 (pt) 2008-06-26 2019-09-24 Anterios Inc liberação dérmica
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
JP4884570B2 (ja) 2008-08-20 2012-02-29 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
PT2344474E (pt) 2008-09-02 2015-12-28 Novartis Ag Derivados de picolinamida como inibidores de cinase
BRPI0918846A2 (pt) 2008-09-02 2019-09-24 Novartis Ag inibidores de cinase heterocíclica
EP2342190A1 (en) 2008-09-02 2011-07-13 Novartis AG Bicyclic kinase inhibitors
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
MX2011012262A (es) 2009-05-22 2012-01-25 Incyte Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak).
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
CA2767079A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
US20120157500A1 (en) 2009-08-24 2012-06-21 Weikang Tao Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
JP5567136B2 (ja) 2009-09-08 2014-08-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ４−置換ピリジン−３−イル−カルボキサミド化合物及び使用方法
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
PT2486041E (pt) 2009-10-09 2013-11-14 Incyte Corp Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo
MX2012004020A (es) 2009-10-20 2012-05-08 Cellzome Ltd Analogos de heterociclilo pirazolopirimidina como inhibidores de jak.
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
CN102740888B (zh) 2009-11-24 2016-10-12 奥尔德生物制药公司 Il-6抗体及其用途
EP2506852A4 (en) 2009-12-04 2013-06-19 Univ Texas INTERFERONTHERAPIES IN COMBINATION WITH BLOCKING OF STAT3 ACTIVATION
CN102712640A (zh) 2010-01-12 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 三环杂环化合物、其组合物和应用方法
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
EA023444B1 (ru) 2010-02-18 2016-06-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн Циклобутановые и метилциклобутановые производные, композиции на их основе и способы их применения
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
KR20130094710A (ko) * 2010-04-14 2013-08-26 어레이 바이오파마 인크. Ｊａｋ 키나아제의 억제제로서 5,7-치환된-이미다조［1,2-ｃ］피리미딘
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
SG10201910912TA (en) 2010-05-21 2020-01-30 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
US8637529B2 (en) 2010-06-11 2014-01-28 AbbYie Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds
US9351943B2 (en) 2010-07-01 2016-05-31 Matthew T. McLeay Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
JP5833392B2 (ja) * 2010-09-17 2015-12-16 公益財団法人相模中央化学研究所 （トリフルオロビニル）ベンゼン類およびその製造方法
US20130237493A1 (en) 2010-09-30 2013-09-12 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
BR112013012502A2 (pt) 2010-11-19 2019-03-06 Incyte Corporation pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak
CN103370068A (zh) 2010-12-03 2013-10-23 Ym生物科学澳大利亚私人有限公司 Jak-2 介导的病症的治疗
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) * 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
JP2015526520A (ja) 2012-08-31 2015-09-10 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｉｔｋ阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体
SG10201703533VA (en) 2012-11-01 2017-06-29 Incyte Corp Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
EA030705B1 (ru) 2013-03-06 2018-09-28 Инсайт Холдингс Корпорейшн Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak
PE20160126A1 (es) 2013-05-17 2016-02-24 Incyte Corp Derivados del bipirazol como inhibidores jak
ES2792549T3 (es) 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
CN105555313A (zh) 2013-08-20 2016-05-04 因赛特公司 在c-反应蛋白水平较高的实体肿瘤患者中的存活益处
CN106456773A (zh) 2014-02-28 2017-02-22 因赛特公司 用于治疗骨髓增生异常综合征的jak1抑制剂
KR20220066179A (ko) 2014-04-08 2022-05-23 인사이트 코포레이션 Ｊａｋ 및 ｐｉ3ｋ 억제제 조합에 의한 ｂ-세포 악성종양의 치료
AU2015253192B2 (en) 2014-04-30 2019-05-16 Incyte Holdings Corporation Processes of preparing a JAK1 inhibitor and new forms thereto
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1

Also Published As

Publication number Publication date
EP3489239B1 (en) 2021-09-15
JP2016512196A (ja) 2016-04-25
IL259723B (en) 2019-08-29
CA3091179C (en) 2023-01-17
MX2015011667A (es) 2015-12-16
HK1218540A1 (zh) 2017-02-24
CY1121512T1 (el) 2020-05-29
PT3489239T (pt) 2021-12-17
PH12015501958A1 (en) 2016-01-18
TWI634121B (zh) 2018-09-01
SI2964650T1 (sl) 2019-05-31
BR122021015061B1 (pt) 2022-10-18
CN105189509A (zh) 2015-12-23
JP6397831B2 (ja) 2018-09-26
JP6640297B2 (ja) 2020-02-05
AR095018A1 (es) 2015-09-16
AR118162A2 (es) 2021-09-22
US8987443B2 (en) 2015-03-24
ES2707355T3 (es) 2019-04-03
HUE057262T2 (hu) 2022-04-28
BR112015021458A2 (pt) 2017-07-18
RS58547B1 (sr) 2019-05-31
AU2014225938A1 (en) 2015-09-24
AU2014225938B2 (en) 2018-07-19
IL268452A (en) 2019-09-26
LT3489239T (lt) 2022-03-10
KR102236232B1 (ko) 2021-04-05
CA2903418A1 (en) 2014-09-12
SI3489239T1 (sl) 2022-04-29
ES2900492T3 (es) 2022-03-17
US20160347734A1 (en) 2016-12-01
SG10201707259PA (en) 2017-10-30
CY1125072T1 (el) 2023-03-24
EP3489239A1 (en) 2019-05-29
EP2964650B1 (en) 2018-12-05
BR112015021458A8 (pt) 2021-09-08
EA201591650A1 (ru) 2016-01-29
PH12015501958B1 (en) 2016-01-18
PE20151902A1 (es) 2015-12-26
DK2964650T3 (en) 2019-02-11
BR112015021458B1 (pt) 2022-06-07
KR20150140287A (ko) 2015-12-15
CL2015002468A1 (es) 2016-02-05
LT2964650T (lt) 2019-04-25
CR20150471A (es) 2016-01-04
SG11201506758RA (en) 2015-09-29
TR201820520T4 (tr) 2019-01-21
TW201506026A (zh) 2015-02-16
UA120162C2 (uk) 2019-10-25
PL2964650T3 (pl) 2019-06-28
EP3985008A1 (en) 2022-04-20
PT2964650T (pt) 2019-02-26
WO2014138168A1 (en) 2014-09-12
US20140256941A1 (en) 2014-09-11
ME03350B (me) 2019-10-20
US9221845B2 (en) 2015-12-29
CA3091179A1 (en) 2014-09-12
KR20210038705A (ko) 2021-04-07
PL3489239T3 (pl) 2022-03-07
ZA201908345B (en) 2022-03-30
IL240891A0 (en) 2015-10-29
EP2964650A1 (en) 2016-01-13
CL2018001791A1 (es) 2018-08-31
EA030705B1 (ru) 2018-09-28
HUE042466T2 (hu) 2019-06-28
NZ749437A (en) 2020-07-31
PE20200298A1 (es) 2020-02-06
JP2019023190A (ja) 2019-02-14
HRP20211922T1 (hr) 2022-03-04
HRP20190233T1 (hr) 2019-05-03
US20150183805A1 (en) 2015-07-02
KR102366356B1 (ko) 2022-02-23
NZ711976A (en) 2019-01-25
CA2903418C (en) 2021-03-23
RS62867B1 (sr) 2022-02-28
IL259723A (en) 2018-07-31
MX2020003446A (es) 2021-07-29
US9714233B2 (en) 2017-07-25
EA201891157A1 (ru) 2019-02-28
CN105189509B (zh) 2017-12-19
CR20190518A (es) 2020-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121532C2 (uk) Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
US9802957B2 (en) Processes of preparing a JAK1 inhibitor and new forms thereto
JP7393348B2 (ja) （１－（３－フルオロ－２（トリフルオロメチル）イソニコチニル）ピぺリジン―４－オン）を作製するためのプロセス及び中間体
JP7391046B2 (ja) Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピリミジン誘導体
EA036503B1 (ru) Гидроксикислотные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
EA036448B1 (ru) Производные бипиразола в качестве ингибиторов jak
EA026122B1 (ru) Способы и промежуточные соединения для получения ингибиторов jak
WO2021119236A1 (en) Preparation of a chk1 inhibitor compound
TW202310834A (zh) Chk1抑制劑化合物之製法
EA045143B1 (ru) Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak