CN105189509A - 用于制备jak抑制剂的方法及中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备可用于治疗与Janus激酶(JAK)的活性相关的疾病的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的方法及中间体,所述疾病包括炎症性病症、自身免疫性病症、癌症及其他疾病。
Description
本申请要求2013年3月6日提交的美国临时申请第61/773,659号的优先权权益,该临时申请以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明涉及用于制备可用于治疗与Janus激酶(JAK)的活性相关的疾病的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的方法及中间体,所述疾病包括炎症性病症、自身免疫性病症、癌症及其他疾病。
背景
蛋白质激酶(PK)调控不同生物过程,尤其包括细胞生长、存活、分化、器官形成、形态发生、新血管生成、组织修复及再生。蛋白质激酶也在许多人类疾病(包括癌症)中起特别作用。细胞因子、低分子量多肽或糖蛋白调控宿主对败血症的炎症性反应中涉及的许多路径。细胞因子影响细胞分化、增殖及活化,且可调节促炎症反应与抗炎反应两者以使宿主可对病原体起适当反应。广泛范围的细胞因子的信号传导涉及蛋白质酪氨酸激酶的Janus激酶家族(JAK)及信号转导及转录活化因子(SignalTransducersandActivatorsofTranscription;STAT)。存在四种已知哺乳动物JAK:JAK1(Janus激酶-1)、JAK2、JAK3(也称为白血球Janus激酶;JAKL;及L-JAK)及TYK2(蛋白质-酪氨酸激酶2)。
细胞因子刺激的免疫及炎症性反应有助于疾病的发病机制:诸如严重合并性免疫缺失(SCID)的病理学起因于免疫系统受遏制,而活性过高或不想要的免疫/炎症性反应有助于自身免疫性疾病(例如哮喘、全身性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus)、甲状腺炎、心肌炎)及诸如硬皮病及骨关节炎的疾病的病理学(Ortmann,R.A.,T.Cheng等人,(2000)ArthritisRes2(1):16-32)。
JAK的表达不足与许多疾病病况相关。例如,Jak1-/-小鼠在出生时矮小、无法照料且在围产期死亡(Rodig,S.J.,M.A.Meraz等人,(1998)Cell93(3):373-83)。Jak2-/-小鼠胚胎由于不存在确定性红血球生成而贫血且在交配后约第12.5天死亡。
据信JAK/STAT路径及具体而言所有四种JAK在哮喘反应、慢性阻塞性肺病、支气管炎及下呼吸道的其他相关炎症性疾病的发病机制中起作用。已发现经由JAK传导信号的多种细胞因子与上呼吸道的炎症性疾病/病状,诸如影响鼻和窦的那些(例如,鼻炎和窦炎)相关联,而无论其是否为典型过敏性反应。也已发现JAK/STAT路径牵涉于眼睛的炎症性疾病/病状及慢性过敏性反应中。
癌症中JAK/STAT的活化可通过细胞因子刺激(例如IL-6或GM-CSF)或内源性JAK信号传导抑制因子,诸如SOCS(抑制因子或细胞因子信号传导)或PIAS(活化STAT的蛋白质抑制剂)的减少而发生(Boudny,V.和Kovarik,J.,Neoplasm.49:349-355,2002)。STAT信号传导以及JAK下游的其他路径(例如Akt)的活化已与许多癌症类型中的不良预后相关联(Bowman,T.等人,Oncogene19:2474-2488,2000)。经由JAK/STAT传导信号的循环细胞因子的含量升高在恶病质(cachexia)和/或慢性疲劳中起病因性作用。因此,JAK抑制可能因延及潜在抗肿瘤活性以外的原因而有益于癌症患者。
JAK2酪氨酸激酶可有益于患有骨髓增生性病症,例如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、伴有骨髓纤维化的骨髓化生(MMM)的患者(Levin等人,CancerCell,第7卷,2005:387-397)。抑制JAK2V617F激酶会减少造血细胞的增殖,表明JAK2为用于在患有PV、ET及MMM的患者中进行药理学抑制的潜在目标。
抑制JAK可能有益于罹患皮肤免疫病症,诸如银屑病及皮肤敏化的患者。据信除各种趋化因子及生长因子之外,银屑病的维持也取决于许多炎症性细胞因子(JCI,113:1664-1675),其中许多炎症性细胞因子经由JAK传导信号(AdvPharmacol.2000;47:113-74)。
JAK1在当调控异常时可导致或促成疾病病况的许多细胞因子及生长因子信号传导路径中起重要作用。例如,在类风湿性关节炎(一种已表明具有不利影响的疾病)中,IL-6含量升高(Fonesca,J.E.等人,AutoimmunityReviews,8:538-42,2009)。因为IL-6至少部分经由JAK1传导信号,所以预期经由JAK1抑制直接或间接拮抗IL-6会提供临床益处(Guschin,D.,N.等人,EmboJ14:1421,1995;Smolen,J.S.等人,Lancet371:987,2008)。此外,在一些癌症中,JAK1突变,从而导致不合需要的组成性肿瘤细胞生长及存活(MullighanCG,ProcNatlAcadSciUSA.106:9414-8,2009;FlexE.等人,JExpMed.205:751-8,2008)。在其他自身免疫性疾病及癌症中,活化JAK1的炎症性细胞因子的全身性含量升高也可促成疾病和/或相关症状。因此,患有此类疾病的患者可受益于JAK1抑制。JAK1的选择性抑制剂可为有效的,同时避免抑制其他JAK激酶的不必要及可能不合需要的效应。
相对于其他JAK激酶对JAK1具有选择性的抑制剂可具有优于选择性较低的抑制剂的多种治疗优势。关于针对JAK2的选择性,许多重要细胞因子及生长因子经由JAK2传导信号,包括例如红血球生成素(Epo)及血小板生成素(Tpo)(ParganasE等人Cell.93:385-95,1998)。Epo为产生红血球的关键生长因子;因此缺乏Epo依赖性信号传导可导致红血球数目减少及贫血(KaushanskyK,NEJM354:2034-45,2006)。作为JAK2依赖性生长因子的另一实例,Tpo在控制巨核细胞-即自其产生血小板的细胞的增殖及成熟中起重要作用(KaushanskyK,NEJM354:2034-45,2006)。因此,Tpo信号传导降低将使巨核细胞数目减少(巨核细胞减少症(megakaryocytopenia))及循环血小板计数降低(血小板减少症(thrombocytopenia))。此可导致不合需要和/或不可控制的出血。对诸如JAK3及Tyk2的其他JAK的抑制降低也可能合乎需要,因为缺乏这些激酶的功能性形式的人类已显示罹患众多疾病,诸如严重合并性免疫缺失或高免疫球蛋白E综合征(Minegishi,Y等人,Immunity25:745-55,2006;MacchiP等人,Nature.377:65-8,1995)。因此,就涉及免疫遏制、贫血及血小板减少症的副作用减少而言,对其他JAK的亲和力降低的JAK1抑制剂将具有优于选择性较低的抑制剂的显著优势。
归因于JAK抑制剂的适用性,需要开发用于制备JAK抑制剂的新颖方法。本发明针对这种需要和其他需要。
概述
JAK抑制剂描述于US2011/0224190(其以引用的方式整体并入本文)中,包括{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈,其在下文描绘为式I。
本发明尤其提供用于制备式I化合物的方法及中间体。具体而言,本发明提供制备式II化合物:
的方法,其包括使式III化合物:
与式IV化合物:
在Suzuki偶联条件下反应以形成式II化合物,其中:
Z为H或保护基;
P1为保护基;
X1为卤基;且
R1和R2各自独立地为H或C1-6烷基;或
R1和R2连同其所连接的两个氧原子和所述氧原子所连接的硼原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-4烷基取代的5至6元杂环烷基环。
本发明进一步提供用于制备式IIa化合物:
的方法,其包括使式IIIa化合物:
与式IVa化合物:
在Suzuki偶联条件下反应以形成式IIa化合物,其中所述Suzuki偶联条件包括加热包含式IIIa化合物、式IVa化合物、[1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、氟化铯及溶剂组分的反应混合物,其中该溶剂组分包含水和叔丁醇。
方法进一步包括一种用于将式II或IIa化合物脱保护以形成式V化合物:
或其盐的方法。
本发明也提供一种进一步包括使式V化合物或其盐与式VI化合物:
在还原剂存在下反应以形成式I化合物:
或其盐的方法。
本发明进一步提供式VII化合物:
或其盐;其中:
R1和R2各自独立地为H或C1-6烷基;或
R1和R2连同其所连接的两个氧原子和所述氧原子所连接的硼原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-4烷基取代的5至6元杂环烷基环。
本发明进一步提供用于制备式VII化合物的方法,其包括使式VIII化合物:
与式IX化合物:
在偶联剂存在下反应以形成式VII化合物;其中:
R1和R2各自独立地为H或C1-6烷基;或
R1和R2连同其所连接的两个氧原子和所述氧原子所连接的硼原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-4烷基取代的5至6元杂环烷基环。
本发明进一步提供用于制备式VIIa化合物的方法,其包括使式VIII化合物或其盐:
与式IXa化合物:
在偶联剂存在下反应以形成式VIIa化合物:
本发明进一步提供用于制备式I化合物的方法,其包括使式VII或VIIa化合物与式IVa化合物:
在Suzuki偶联条件下反应以形成式I化合物:
其中所述Suzuki偶联条件包括加热包含式VII或VIIa化合物、式IVa化合物、Suzuki偶联催化剂、碱及溶剂组分的反应混合物。
本发明进一步提供一种式VIII化合物:
或其盐。
本发明进一步提供制备式VIII化合物或其盐的方法,其包括使式VI化合物:
与式X化合物:
或其盐在还原剂存在下反应。
本发明进一步提供制备式III化合物的方法,其包括使式X化合物:
或其盐与式IX化合物:
在偶联剂存在下反应以形成式III化合物或其盐;其中:
R1和R2各自独立地为H或C1-6烷基;或
R1和R2连同其所连接的两个氧原子和所述氧原子所连接的硼原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-4烷基取代的5至6元杂环烷基环。
详述
在本说明书中的各处,本发明化合物的取代基以群组或范围形式公开。本发明明确意欲包括此类群组及范围的成员的各个及每一个别子组合。例如,术语“C1-6烷基”明确意欲个别地公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
应进一步了解,为清楚起见在个别实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可于单一实施方案中组合提供。反之,为简洁起见在单一实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可单独或以任何适合子组合提供。
术语“n元”(其中n为整数)通常描述部分中的成环原子数,其中成环原子数为n。例如,哌啶基为6元杂环烷基环的实例,且1,2,3,4-四氢-萘为10元环烷基的实例。
对于变量出现一次以上的本发明化合物,各变量可为独立地选自定义该变量的群组的不同部分。例如,当描述的结构具有同时存在于同一化合物上的两个R基团时,该两个R基团可代表独立地选自定义R的群组的不同部分。
如本文所用,词组“任选地被取代”意指未经取代或经取代。如本文所用,术语“被取代”意指氢原子被移除且置换为取代基。应了解,在给定原子处的取代受原子价限制。
如本文所用,单独或与其他术语组合使用的术语“烷基”是指可为直链或支链的饱和烃基。在一些实施方案中,烷基含有1至12、1至8、或1至6个碳原子。烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团,诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基;高级同系物,诸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、正庚基、正辛基及其类似基团。在一些实施方案中,烷基部分为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或2,4,4-三甲基戊基。在一些实施方案中,烷基部分为甲基。
如本文所用,单独或与其他术语组合使用的术语“卤基”及“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中,卤基为氯、溴或碘。在一些实施方案中,卤基为氯。
如本文所用,“杂环烷基”是指非芳族单环,包括环化烷基或烯基,其中一或多个成环碳原子被诸如O、N、S或B原子的杂原子置换。
本文所述的方法可根据本领域已知的任何适合方法进行监测。例如,产物形成可通过光谱手段,诸如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法或分光光度测定法(例如紫外线-可见光);或通过层析,诸如高效液相层析(HPLC)或薄层层析(TLC);或其他相关技术进行监测。
如本文所用,术语“反应”如本领域所已知加以使用且通常是指以允许化学试剂在分子层面上相互作用以达成化学或物理转化的方式使其集合。在一些实施方案中,反应涉及两种试剂,其中相对于第一试剂使用一个或多个当量的第二试剂。本文所述的方法的反应步骤可持续一定时间且在适于制备所鉴别产物的条件下进行。
制备化合物可涉及各种化学基团的保护及脱保护。保护及脱保护的需要和适当保护基的选择可由本领域技术人员容易地确定。保护基的化学可见于例如Greene等人,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第4版,Wiley&Sons,2007中,该文献以引用的方式整体并入本文。针对本文所述的保护基及形成和裂解方法所作的调整可在必要时根据各种取代基来调整。
本文所述的方法的反应可在可容易由有机合成领域技术人员选择的适合溶剂中进行。适合溶剂可实质上不与起始物质(反应物)、中间体或产物在进行反应的温度(例如可在溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的范围内的温度)下反应。给定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。视特定反应步骤而定,可选择适于特定反应步骤的溶剂。在一些实施方案中,反应可在不存在溶剂下进行,诸如当至少一种试剂为液体或气体时。
适合溶剂可包括卤化溶剂,诸如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、氯丁烷、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯乙烷、2-氯丙烷、α,α,α-三氟甲苯、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、六氟苯、1,2,4-三氯苯、1,2-二氯苯、氯苯、氟苯、其混合物及其类似物。
适合醚溶剂包括:二甲氧基甲烷、四氢呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚、叔丁基甲基醚、其混合物及其类似物。
适合质子性溶剂可包括例如且不限于水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苯甲醇、苯酚或甘油。
适合非质子性溶剂可包括例如且不限于四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、环丁砜、N,N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酰胺。
适合烃溶剂包括苯、环己烷、戊烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙苯、间二甲苯、邻二甲苯或对二甲苯、辛烷、茚满、壬烷或萘。
本文所述的方法的反应可在可容易由熟练技术人员确定的适当温度下进行。反应温度将取决于例如试剂及溶剂(若存在)的熔点及沸点;反应的热力学(例如剧烈放热反应可能需要在低温下进行);及反应的动力学(例如高活化能势垒可能需要高温)。“高温”是指高于室温(约22℃)的温度。
本文所述的方法的反应可在空气中或在惰性氛围下进行。通常,含有实质上可与空气反应的试剂或产物的反应可使用熟练技术人员熟知的空气敏感性合成技术进行。
在一些实施方案中,制备化合物可涉及添加酸或碱以影响例如对所要反应的催化作用或诸如酸加成盐的盐形式的形成。
示例性酸可为无机酸或有机酸。无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸及硝酸。有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、丙炔酸、丁酸、2-丁炔酸、乙烯基乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸及癸酸。
示例性碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾及碳酸氢钠。一些示例性强碱包括但不限于氢氧化物、烷氧化物、金属酰胺、金属氢化物、金属二烷基酰胺及芳基胺,其中:烷氧化物包括甲基氧化物、乙基氧化物及叔丁基氧化物的锂盐、钠盐及钾盐;金属酰胺包括酰胺钠、酰胺钾及酰胺锂;金属氢化物包括氢化钠、氢化钾及氢化锂;且金属二烷基酰胺包括经甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基硅烷基及环己基取代的酰胺的钠盐及钾盐。
中间体及产物也可包括本文公开的化合物的盐。如本文所用,术语“盐”是指通过向本文公开的化合物中添加可接受的酸或碱所形成的盐。在一些实施方案中,盐为药学上可接受的盐。如本文所用,词组“药学上可接受的”是指某一物质就毒理学观点来看可为在医药应用中使用所接受且不会不利地与活性成分相互作用。药学上可接受的盐(包括单盐及双盐)包括但不限于由诸如(但不限于)以下的有机酸及无机酸获得的盐:乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙二酸、杏仁酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸及类似已知的可接受酸。适合盐的清单见于Remington'sPharmaceuticalSciences,第17版,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1985,第1418页及JournalofPharmaceuticalScience,66,2(1977)中,所述文献各自以引用的方式整体并入本文。
在根据本文所述的方法制备化合物后,可使用常用分离及纯化操作,诸如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、再结晶、层析及其类似操作来分离所要产物。
在一些实施方案中,本文所述的化合物及其盐实质上是经分离的。“实质上是经分离的”意指化合物至少部分或实质上自其形成或检测到时所处的环境分离。部分分离可包括例如本发明化合物富集的组合物。实质上分离可包括含有至少约50重量%、至少约60重量%、至少约70重量%、至少约80重量%、至少约90重量%、至少约95重量%、至少约97重量%或至少约99重量%的本发明化合物或其盐的组合物。用于分离化合物及其盐的方法在本领域为常规的。
用于制备一些中间体的方法可见于2011年9月7日提交的美国临时专利申请第61/531,896号、2010年1月14日提交的美国专利申请第12/687,623号及2011年3月9日提交的美国专利申请第13/043,986号中,所述临时专利申请各自以引用的方式整体并入本文。
方法及中间体
本发明尤其提供用于制备式I化合物的方法及中间体。因此,在一个方面中,本发明提供一种方法,其包括:
使式III化合物:
与式IV化合物:
在Suzuki偶联条件下反应以形成式II化合物:
其中:
Z为H或保护基;
P1为保护基;
X1为卤基;且
R1和R2各自独立地为H或C1-6烷基;或
R1和R2连同其所连接的两个氧原子和所述氧原子所连接的硼原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-4烷基取代的5至6元杂环烷基环。
在一些实施方案中,P1为叔丁氧基羰基。适当P1保护基包括(但不限于)Wuts及Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第4版,JohnWiley&Sons:NewJersey,第696-887页(且具体而言,第872-887页)(2007)中描绘的胺的保护基,该文献以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中,P1为苄氧基羰基(Cbz)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、2-(4-三氟甲基苯磺酰基)乙氧基羰基(Tsc)、叔丁氧基羰基(BOC)、1-金刚烷基氧基羰基(Adoc)、2-金刚烷基羰基(2-Adoc)、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基(Doc)、环己基氧基羰基(Hoc)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧基羰基(TcBOC)、乙烯基、2-氯乙基、2-苯磺酰基乙基、烯丙基、苯甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯基-4-吡啶基甲基、N',N'-二甲基肼基、甲氧基甲基、叔丁氧基甲基(Bum)、苄氧基甲基(BOM)或2-四氢吡喃基(THP)。在一些实施方案中,P1为三(C1-4烷基)硅烷基(例如三(异丙基)硅烷基)。在一些实施方案中,P1为1,1-二乙氧基甲基。在一些实施方案中,P1为2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM)。在一些实施方案中,P1为N-特戊酰基氧基甲基(POM)。
在一些实施方案中,为
在一些实施方案中,R1和R2各自独立地为甲基或乙基。在一些实施方案中,R1和R2各自为甲基。在一些实施方案中,R1和R2各自为乙基。
在一些实施方案中,X1为氯。
在一些实施方案中,Z为H。
在一些实施方案中,式III化合物具有式IIIa:
在一些实施方案中,式IV化合物具有式IVa:
在一些实施方案中,Suzuki偶联条件包括加热包含式III化合物、式IV化合物、Suzuki偶联催化剂、碱及溶剂组分的反应混合物。
本文所述的方法中的Suzuki偶联反应可使用许多不同的已知Suzuki催化剂(包括钯(0)及钯(II)催化剂)引发且在本领域已知的条件下进行(参见例如Miyaura及Suzuki,Chem.Rev.1995,95,2457-2483,其据此全文并入本文中)。在一些实施方案中,“在催化剂存在下”可指添加在反应循环期间以某些其他形式存在的催化剂前驱物。在一些实施方案中,钯催化剂为Pd(PPh3)4及Pd(dppf)2Cl2。在一些实施方案中,催化剂为[1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。在一些实施方案中,钯催化剂为[1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(“Pd-127”)、四(三苯膦)钯(0)或四(三(邻甲苯基)膦)钯(0)。在一些实施方案中,钯催化剂为四(三苯膦)钯(0)。在一些实施方案中,钯催化剂装载量为约1×10-4至约0.1当量。在一些实施方案中,钯催化剂装载量为约0.0010至约0.0015当量。
在一些实施方案中,碱为氟化铯。在一些实施方案中,以式IV化合物计,氟化铯以3当量或3当量以上(例如3.5当量)存在。在一些实施方案中,溶剂组分可包括叔丁醇和水。在一些实施方案中,叔丁醇和水以1:1体积比存在。
在一些实施方案中,式III化合物及式IV化合物以约1:1摩尔比存在。
在一些实施方案中,溶剂组分包含水和有机溶剂。在一些实施方案中,有机溶剂为1,4-二噁烷、1-丁醇、叔丁醇、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、DMF、2-丙醇、甲苯或乙醇或其组合。
在一些实施方案中,碱为无机碱。在一些实施方案中,碱为有机碱。在一些实施方案中,碱为碱金属碳酸盐(例如K2CO3或Na2CO3)。在一些实施方案中,碱为碳酸钾(K2CO3)或CsF。在一些实施方案中,使用2至5当量的碱(例如K2CO3、CsF)。
在一些实施方案中,Suzuki偶联反应在约80℃至约100℃的温度下进行。在一些实施方案中,反应进行2至12小时。在一些实施方案中,式II或IIa化合物可任选地由水性处理Suzuki偶联反应混合物分离或直接使用。
在另一方面中,本发明提供用于制备式IIa化合物的方法,其包括使式IIIa化合物:
与式IVa化合物:
在Suzuki偶联条件下反应以形成式IIa化合物:
其中所述Suzuki偶联条件包括加热包含式IIIa化合物、式IVa化合物、[1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、氟化铯及溶剂组分的反应混合物,其中该溶剂组分包含水和叔丁醇。
用于制备式II或IIa化合物的方法进一步可包括将式II化合物脱保护以形成式V化合物:
或其盐。脱保护可包括使式II或式IIa化合物与盐酸(例如约5M盐酸)在第二溶剂组分(例如水及二氯甲烷)中反应。在一些实施方案中,以式II化合物计,盐酸以5至8当量的量使用。如本文所用,将词组“第二溶剂组分”中的“第二”用于区分该溶剂组分与较早或稍后方法步骤中使用的其他溶剂组分且不指示必须存在两种溶剂。
在一些实施方案中,进一步使式V化合物或其盐与式VI化合物:
在还原剂存在下反应以形成式I化合物:
或其盐。
在一些实施方案中,还原剂为氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。在一些实施方案中,还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。在一些实施方案中,以式V化合物计,使用大于1当量(例如2当量)的三乙酰氧基硼氢化钠。
还原剂可为可用于还原性胺化中的任何还原剂,包括各种硼氢化物及硼烷还原剂,诸如EllenW.Baxter及AllenB.Reitz,ReductiveAminationsofCarbonylCompoundswithBorohydrideandBoraneReducingAgents,OrganicReactions,第1章,第1-57页(Wiley,2002)中的还原剂,该文献以引用的方式整体并入本文。非限制性类别的适当还原剂包括硼氢化物、氰基硼氢化物、三(C1-4酰基)氧基硼氢化物(例如三乙酰氧基硼氢化物衍生物)、9-硼双环[3.3.1]壬烷氢化物、三(C1-4烷基)硼氢化物及二异松蒎基氰基硼氢化物衍生物(disopinocampteylcyanoborohydridederivative)、胺基硼烷、硼烷-吡啶复合物及烷基胺硼烷。适当还原剂的非限制性实例包括氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基-9-硼双环[3.3.1]壬烷氢化钠、氰基硼氢化四丁铵、于固体支撑物上的氰基硼氢化物、三乙酰氧基硼氢化四甲铵、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、三(仲丁基)硼氢化锂、二异松蒎基氰基硼氢化钠、儿茶酚硼烷、硼烷四氢呋喃、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、在氢气存在下的钯、5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(PEMB)、2-甲基吡啶硼烷或聚合物负载的三乙酰氧基硼氢化物。在一些实施方案中,任何以上提及者及优选氰基硼氢化钠与钛(IV)添加剂、脱水剂或卤化锌添加剂组合使用。在一些实施方案中,还原剂为氰基硼氢化四(C1-4烷基)铵或三乙酰氧基硼氢化四(C1-4烷基)铵、碱金属氰基硼氢化物或碱金属三乙酰氧基硼氢化物、或碱土氰基硼氢化物或碱土三乙酰氧基硼氢化物。在一些实施方案中,还原剂为碱金属氰基硼氢化物。在一些实施方案中,还原剂选自氰基硼氢化钠及三乙酰氧基硼氢化钠。在一些实施方案中,还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。如本文所用,钛(IV)添加剂为含有钛(IV)金属的刘易斯酸(Lewisacid)(例如四氯化钛、异丙醇钛、乙醇钛及其类似物)。
在一些实施方案中,式V化合物或其盐为2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈二盐酸盐。在一些实施方案中,反应在至少2当量的第二碱存在下进行。在一些实施方案中,第二碱为叔胺(例如三乙胺)。如本文所用,将词组“第二碱”中的“第二”用于区分该碱与较早或稍后方法步骤中使用的其他碱且不指示必须存在两种碱。
在一些实施方案中,以式V化合物或其盐计,使用大于1当量的式VI化合物。
在一些实施方案中,在二氯甲烷溶剂中进行式V化合物或其盐与式VI化合物的反应。
在一些实施方案中,方法进一步包括使式I化合物与己二酸反应以形成式I化合物的己二酸盐。
在另一方面中,本发明提供一种式VII化合物:
或其盐;其中:
R1和R2各自独立地为H或C1-6烷基;或
R1和R2连同其所连接的两个氧原子和所述氧原子所连接的硼原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-4烷基取代的5至6元杂环烷基环。
在一些实施方案中,式VII化合物为具有式VIIa的化合物:
或其盐。
本发明进一步提供一种用于制备式VII化合物的方法,其包括使式VIII化合物:
与式IX化合物:
在偶联剂存在下反应以形成式VII化合物;其中:
R1和R2各自独立地为H或C1-6烷基;或
R1和R2连同其所连接的两个氧原子和所述氧原子所连接的硼原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-4烷基取代的5至6元杂环烷基环。
在一些实施方案中,方法包括一种制备式VIIa化合物的方法,其包括使式VIII化合物:
与式IXa化合物:
在偶联剂存在下反应以形成式VIIa化合物:
在一些实施方案中,用于式VIII化合物与式IX化合物或式IXa化合物反应的偶联剂为1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一烯。在一些实施方案中,以式VIII化合物计,使用约1.05至约1.2当量(例如1.12当量)的偶联剂。
在一些实施方案中,在约40℃至约60℃的温度下,在包含乙腈的溶剂组分中进行式VIII化合物与式IX或IXa化合物的反应。在一些实施方案中,以式VIII化合物计,使用1当量至1.2当量的式IX或IXa化合物。
在一些实施方案中,使式VIIa化合物与式IVa化合物:
在Suzuki偶联条件下反应以形成式I化合物:
其中所述Suzuki偶联条件包括加热包含式VIIa化合物、式IVa化合物、Suzuki偶联催化剂、碱和第二溶剂组分的反应混合物。
在一些实施方案中,Suzuki催化剂为四(三苯膦)钯(0)。在一些实施方案中,以式VII或VIIa化合物计,碱(例如碳酸氢钠)以4当量或4当量以上(例如5当量)存在。
在一些实施方案中,第二溶剂组分包含例如1:1体积比的1,4-二噁烷和水。
在一些实施方案中,式VII或VIIa及IVa化合物以约1:1摩尔比存在。
在一些实施方案中,使式VIIa化合物与式IVa化合物:
在Suzuki偶联条件下反应以形成式I化合物:
其中所述Suzuki偶联条件包括加热包含式VIIa化合物、式IVa化合物、四(三苯膦)钯(0)、碳酸氢钠和第二溶剂组分的反应混合物,其中该第二溶剂组分包含水和1,4-二噁烷。
在另一方面中,本发明进一步提供一种式VIII化合物:
或其盐。
在又一方面中,本发明提供一种制备式VIII化合物或其盐的方法,其包括使式VI化合物:
与式X化合物:
或其盐在还原剂存在下反应。
在一些实施方案中,式X化合物或其盐为2-(氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈盐酸盐。
在一些实施方案中,使式VI化合物与式X化合物或其盐反应在诸如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠(例如三乙酰氧基硼氢化钠)的还原剂存在下进行。以式X化合物或其盐计,可使用约1.5至约2.5当量(例如2当量)的还原剂。
在一些实施方案中,在包含二氯甲烷的溶剂组分中进行式VI化合物与式X化合物或其盐的反应。
在又一方面中,本发明的特征在于一种式III化合物:
或其盐;其中:
R1和R2各自独立地为H或C1-6烷基;或
R1和R2连同其所连接的两个氧原子和所述氧原子所连接的硼原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-4烷基取代的5至6元杂环烷基环。
在一些实施方案中,式III化合物为具有式IIIa的化合物:
或其盐。
在另一方面中,本发明的特征在于一种制备式III化合物的方法,其包括使式X化合物:
或其盐与式IX化合物:
在偶联剂存在下反应以形成式III化合物或其盐;其中:
R1和R2各自独立地为H或C1-6烷基;或
R1和R2连同其所连接的两个氧原子和所述氧原子所连接的硼原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-4烷基取代的5至6元杂环烷基环。
在一些实施方案中,用于使式X化合物或其盐与式IX化合物反应的偶联剂为1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一烯。在一些实施方案中,以式X化合物或其盐计,使用0.1当量至0.2当量偶联剂。
在一些实施方案中,例如在约70℃至约90℃的温度下,在包含异丙醇的溶剂组分中进行式X化合物或其盐与式IX化合物的反应。
在一些实施方案中,以式X化合物或其盐计,使用1当量至1.1当量式IX化合物。
在又一方面中,本发明的特征在于一种制备式IIIa化合物的方法,其包括使式X化合物:
与式IXa化合物:
在偶联剂存在下反应以形成式III化合物。
在一些实施方案中,用于使式X化合物与式IXa化合物反应的偶联剂为1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一烯。在一些实施方案中,以式X化合物计,使用0.1当量至0.2当量偶联剂。
在一些实施方案中,例如在约70℃至约90℃的温度下,在包含异丙醇的溶剂组分中进行式X化合物与式IXa化合物的反应。
在一些实施方案中,以式X化合物计,使用1当量至1.1当量式IXa化合物。
用途
式I化合物{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈为JAK(例如JAK1、JAK2)的抑制剂。JAK抑制剂可用于治疗各种JAK相关性疾病或病症。JAK相关性疾病的实例包括涉及免疫系统的疾病,包括例如器官移植排斥(例如同种异体移植物排斥及移植物抗宿主疾病)。JAK相关性疾病的实例包括自身免疫性疾病,诸如多发性硬化症、类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑病性关节炎、I型糖尿病、狼疮、银屑病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、重症肌无力、免疫球蛋白肾病变、心肌炎、自身免疫性甲状腺病症、慢性阻塞性肺病(COPD)及其类似疾病。在一些实施方案中,自身免疫性疾病为自身免疫性大疱性皮肤病症,诸如寻常天疱疮(pemphigusvulgaris,PV)或大疱性类天疱疮(bullouspemphigoid,BP)。
JAK相关性疾病的其他实例包括过敏性病状,诸如哮喘、食物过敏、湿疹性皮炎、接触性皮炎、异位性皮炎(异位性湿疹)及鼻炎。JAK相关性疾病的其他实例包括病毒性疾病,诸如艾伯斯坦巴尔病毒(EpsteinBarrVirus,EBV)、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV1、水痘-带状疱疹病毒(Varicella-ZosterVirus,VZV)及人类乳头状瘤病毒(HumanPapillomaVirus,HPV)。
JAK相关性疾病的其他实例包括与软骨更新(cartilageturnover)相关的疾病,例如痛风性关节炎、败血性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良(reflexsympatheticdystrophy)、痛性营养不良(algodystrophy)、泰齐综合征(Tietzesyndrome)、肋骨关节病变(costalathropathy)、地方性变形性骨关节炎(osteoarthritisdeformansendemica)、姆塞莱尼病(Mselenidisease)、汉迪格度病(Handigodudisease)、由纤维肌痛引起的退化、全身性红斑狼疮、硬皮病或强直性脊柱炎。
JAK相关性疾病的其他实例包括先天性软骨畸形,包括遗传性软骨溶解(hereditarychrondrolysis)、软骨发育不全(chrondrodysplasias)及假性软骨发育不全(pseudochrondrodysplasias)(例如小耳症(microtia)、无耳(enotia)及干骺端软骨发育不全(metaphysealchrondrodysplasia))。JAK相关性疾病或病状的其他实例包括皮肤病症,诸如银屑病(例如寻常性银屑病(psoriasisvulgaris))、异位性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤敏化(例如接触性皮炎或过敏性接触性皮炎)。例如,当局部施用时,包括一些药物的某些物质可引起皮肤敏化。在一些实施方案中,共施用或依序施用至少一种本发明的JAK抑制剂以及引起不想要敏化的剂可有助于治疗此类不想要的敏化或皮炎。在一些实施方案中,通过局部施用至少一种本发明的JAK抑制剂来治疗皮肤病症。
JAK相关性疾病或病状的其他实例包括特征在于以下的疾病或病状:实体肿瘤(例如前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、神经胶母细胞瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、卡斯尔曼氏病(Castleman'sdisease)、子宫平滑肌肉瘤、黑素瘤(melanoma)等)、血液科癌症(例如淋巴瘤、白血病(诸如急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML))或多发性骨髓瘤)及皮肤癌(诸如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)及皮肤B细胞淋巴瘤)。示例性CTCL包括塞扎莱综合征(Sezarysyndrome)及蕈样真菌病(mycosisfungoides)。JAK相关性疾病或病状的其他实例包括肺动脉高血压。
JAK相关性疾病或病状的其他实例包括炎症相关性癌症。在一些实施方案中,癌症与炎症性肠病相关。在一些实施方案中,炎症性肠病为溃疡性结肠炎。在一些实施方案中,炎症性肠病为克罗恩氏病。在一些实施方案中,炎症相关性癌症为结肠炎相关性癌症。在一些实施方案中,炎症相关性癌症为结肠癌或结肠直肠癌。在一些实施方案中,癌症为胃癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠基质肿瘤(GIST)、腺癌、小肠癌或直肠癌。
JAK相关性疾病可进一步包括特征在于表现以下的疾病:JAK2突变体,诸如在假激酶域中具有至少一个突变的那些(例如JAK2V617F);在假激酶域以外具有至少一个突变的JAK2突变体;JAK1突变体;JAK3突变体;红血球生成素受体(EPOR)突变体;或CRLF2的表达失调。
JAK相关性疾病可进一步包括骨髓增生性病症(MPD),诸如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、伴有骨髓化生的骨髓纤维化(MMM)、原发性骨髓纤维化(PMF)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、高嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、全身性肥大细胞病(SMCD)及其类似疾病。在一些实施方案中,骨髓增生性病症为骨髓纤维化(例如原发性骨髓纤维化(PMF)或真性红细胞增多症/原发性血小板增多症后骨髓纤维化(PV后/ET后MF))。在一些实施方案中,骨髓增生性病症为原发性血小板增多症后骨髓纤维化(ET后MF)。在一些实施方案中,骨髓增生性病症为真性红细胞增多症后骨髓纤维化(PV后MF)。
JAK相关性疾病或病状的其他实例包括通过施用本发明化合物来改善其他药物的皮肤学副作用。例如,很多药物会导致可表现为痤疮样皮疹或相关皮炎的不想要的过敏性反应。具有此类不想要的副作用的示例性药物包括抗癌药物,诸如吉非替尼(gefitinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、埃罗替尼(erlotinib)及其类似物。本发明化合物可与具有不想要的皮肤学副作用的药物组合(例如同时或依序)来全身性或局部(例如局限于皮炎附近)施用。在一些实施方案中,本发明化合物可连同一种或多种其他药物一起局部施用,其中所述其他药物在不存在本发明化合物下局部施用时会导致接触性皮炎、过敏性接触敏化或类似皮肤病症。因此,本发明组合物包括含有本发明化合物及会引起皮炎、皮肤病症或相关副作用的另一种药物的局部用制剂。
其他JAK相关性疾病包括炎症及炎症性疾病。示例性炎症性疾病包括类肉瘤病、眼部炎症性疾病(例如虹膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、结膜炎或相关疾病)、呼吸道炎症性疾病(例如上呼吸道(包括鼻及窦)炎症性疾病,诸如鼻炎或窦炎;或下呼吸道炎症性疾病,包括支气管炎、慢性阻塞性肺病及其类似疾病)、炎症性肌病变(诸如心肌炎)及其他炎症性疾病。在一些实施方案中,眼部炎症性疾病为睑炎。
其他JAK相关性疾病包括缺血再灌注损伤或与炎症性缺血事件(诸如中风或心跳停止)相关的疾病或病状;内毒素驱动的疾病病况(例如在绕道手术之后的并发症或造成慢性心脏衰竭的慢性内毒素状态)、厌食、恶病质、疲劳诸如由癌症引起或与癌症相关的那些;再狭窄;硬化性皮炎(sclerodermitis);纤维化;与缺氧或星形细胞胶质化(astrogliosis)相关的病状,诸如糖尿病性视网膜病变、癌症或神经退化;及其他炎症性疾病,诸如全身性炎症性反应综合征(SIRS)及败血性休克。
其他JAK相关性疾病包括痛风及归因于例如良性前列腺肥大/良性前列腺增生的前列腺尺寸增大;以及骨再吸收疾病,诸如骨质疏松症或骨关节炎;与以下相关的骨再吸收疾病:激素不平衡和/或激素疗法、自身免疫性疾病(例如骨类肉瘤病)或癌症(例如骨髓瘤)。
其他JAK相关性疾病包括干眼病症。如本文所用,“干眼病症”意欲涵盖干眼症研讨会(DryEyeWorkshop,DEWS)的新近官方报导中概述的疾病病况,该报导将干眼症定义为“一种眼泪及眼表面的多因素疾病,其导致不适、视力障碍及泪膜不稳定症状,且对眼表面具有潜在损害。其伴有泪膜的同渗溶摩增加及眼表面发炎。”Lemp,“TheDefinitionandClassificationofDryEyeDisease:ReportoftheDefinitionandClassificationSubcommitteeoftheInternationalDryEyeWorkshop”,TheOcularSurface,5(2),75-922007年4月,其以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中,干眼病症选自水性泪缺乏性干眼症(ADDE)或蒸发性干眼病症或其适当组合。在一些实施方案中,干眼病症为舍格伦综合征干眼症(SSDE)。在一些实施方案中,干眼病症为非舍格伦综合征干眼症(NSSDE)。
其他JAK相关性疾病包括结膜炎、葡萄膜炎(包括慢性葡萄膜炎)、脉络膜炎、视网膜炎、睫状体炎、巩膜炎、上巩膜炎或虹膜炎。其他JAK相关性疾病包括与病毒感染相关的呼吸功能障碍或衰竭,诸如流行性感冒及SARS。
实施例
将借助于特定实施例更详细地描述本发明。下列实施例出于说明性目的而提供,且不欲以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可进行改变或修改以产生基本上相同结果的多种非关键参数。
实施例1.合成2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈己二酸盐(9)
流程I
3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3)。在环境温度下向配备有氮气进口、热电偶及机械搅拌器的1L烧瓶中依序添加异丙醇(IPA,200mL)、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-烯(DBU,9.8g,64.4mmol,0.125当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1,101g,520.51mmol,1.01当量)及3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2,100g,514.85mmol)以产生呈悬浮液形式的反应混合物。在30分钟内加热所得反应混合物至回流以提供均质溶液且在回流下再维持混合物2-3小时。在反应完成(如通过HPLC所监测)之后,在使混合物维持在回流下,在45分钟内将正庚烷(400mL)逐渐添加至反应混合物中。在正庚烷添加期间,固体沉淀析出。一旦正庚烷添加完成,逐渐冷却混合物至环境温度且在环境温度下再搅拌1小时。通过过滤收集固体,用正庚烷(200mL)洗涤,且在50℃下,在氮气吹扫下,在真空下干燥至恒重以得到呈白色至浅黄色固体状的3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3,181g,理论值199.9g,90.5%)。对于3:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.74(s,1H),4.45-4.23(m,2H),4.23-4.03(m,2H),3.56(s,2H),1.38(s,9H),1.25(s,12H)ppm;13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ155.34,145.50,135.88,116.88,107.08(br),83.15,79.36,58.74(br),56.28,27.96,26.59,24.63ppm;C19H29BN4O4(MW388.27),LCMS(EI)m/e389(M++H)。
3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5)。在环境温度下向配备有氮气进口、热电偶及机械搅拌器的1L烧瓶中添加4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(4,39.6g,257.6mmol)、3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3,100g,257.6mmol,1.0当量)、氟化铯(136.9g,901.4mmol,3.5当量)、叔丁醇(250mL)、水(250mL)及[1,1'-双(二-环己基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd-127,351.4mg,0.46mmol,0.0018当量)。将所得反应混合物脱气且用氮气再填充3次,随后加热至回流且在氮气下在回流下维持20-24小时。当HPLC显示反应完成时,在30分钟内冷却反应混合物至45-55℃,分离两相,且丢弃水相。在45-55℃下在30分钟内向有机相中添加正庚烷(125mL)。在1小时内缓慢冷却所得混合物至环境温度且在环境温度下再搅拌2小时。通过过滤收集固体,用正庚烷(100mL)洗涤,且在50℃下,在氮气吹扫下,在真空下干燥至恒重以得到呈浅黄色固体状的3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5,96.8g,理论值97.7g,99%)。对于5:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.68(s,1H),8.44(s,1H),7.60(d,J=3.5Hz,1H),7.06(d,J=3.6Hz,1H),4.62-4.41(m,2H),4.31-4.12(m,2H),3.67(s,2H),1.39(s,9H)ppm;13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ155.40,152.60,150.63,149.15,139.76,129.53,127.65,122.25,116.92,113.21,99.71,79.45,58.34(br),56.80,27.99,26.83ppm;C19H21N7O2(MW379.4),LCMS(EI)m/e380(M++H)。
2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈二盐酸盐(6)。在室温下向配备有氮气进口、热电偶、加料漏斗及机械搅拌器的0.5L烧瓶中添加3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5,15g,39.5mmol)、水(7.5mL,416mmol)及二氯甲烷(75mL)。在室温下搅拌混合物以产生悬浮液。在5分钟内向悬浮液中添加5M氯化氢(HCl)于异丙醇(55mL,275mmol,7.0当量)中的溶液。接着加热所得反应混合物至温和回流且在回流下维持3-4小时。在反应完成(如通过HPLC所监测)之后,添加叔丁基甲基醚(TBME,45mL)至反应悬浮液中。逐渐冷却混合物至室温,且再搅拌1小时。通过过滤收集固体,用叔丁基甲基醚(TBME,45mL)洗涤且在50℃下,在氮气吹扫下,在真空下干燥至恒重以得到呈灰白色至淡黄色固体状的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈二盐酸盐(6,13.6g,理论值13.9g,98%)。对于6:1HNMR(400MHz,D2O)δ8.96(s,1H),8.81(s,1H),8.49(s,1H),7.78(d,J=3.8Hz,1H),7.09(d,J=3.7Hz,1H),4.93(d,J=12.8Hz,2H),4.74(d,J=12.5Hz,2H),3.74(s,2H)ppm;13CNMR(101MHz,D2O)δ151.35,143.75,143.33,141.33,132.03,131.97,115.90,114.54,113.85,103.18,59.72,54.45(2C),27.02ppm;C14H15Cl2N7(对于游离碱为C14H13N7,MW279.30),LCMS(EI)m/e280(M++H)。
2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(8,游离碱)。在环境温度下向配备有氮气进口、热电偶、加料漏斗及机械搅拌器的0.5L烧瓶中添加2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈二盐酸盐(6,20g,56.78mmol)、二氯甲烷(200mL)及三乙胺(TEA,16.62mL,119.2mmol,2.1当量)。在环境温度下搅拌混合物30分钟,随后添加1-(3-氟-2-(三氟甲基)-异烟酰基)哌啶-4-酮(7,17.15g,57.91mmol,1.02当量)至混合物中。接着在环境温度(低于26℃)下在5分钟内用三乙酰氧基硼氢化钠(25.34g,113.6mmol,2.0当量)处理混合物。在环境温度下搅拌所得反应混合物2小时。在反应完成(如通过HPLC所监测)之后,反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(200mL)淬灭。分离两相且水相用二氯甲烷(200mL)萃取。合并的有机相用4%盐水(100mL)洗涤,随后通过蒸馏将溶剂从二氯甲烷转换成丙酮。将所要粗产物(8)于丙酮中的所得溶液直接用于随后的己二酸盐形成。一小部分溶液通过柱层析(SiO2,含0-10%MeOH的EtOAc梯度洗脱)纯化以得到呈灰白色固体状的分析纯2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(8游离碱)。对于8:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(d,J=2.8Hz,1H),8.85(s,1H),8.70(m,2H),8.45(s,1H),7.93(t,J=4.7Hz,1H),7.63(dd,J=3.6,2.3Hz,1H),7.09(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),4.10(m,1H),3.78(d,J=7.9Hz,2H),3.61(t,J=7.9Hz,1H),3.58(s,2H),3.46(m,1H),3.28(t,J=10.5Hz,1H),3.09(ddd,J=13.2,9.5,3.1Hz,1H),2.58(m,1H),1.83-1.75(m,1H),1.70-1.63(m,1H),1.35-1.21(m,2H)ppm;13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.28,(153.51,150.86),152.20,150.94,149.62,(146.30,146.25),139.48,(134.78,134.61),(135.04,134.92,134.72,134.60,134.38,134.26,134.03,133.92),129.22,127.62,126.84,121.99,122.04,(124.77,122.02,119.19,116.52),117.39,113.00,99.99,61.47,60.49,57.05,44.23,28.62,27.88,27.19ppm;C26H23F4N9O(MW,553.51),LCMS(EI)m/e554.1(M++H)。
2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈己二酸盐(9)。在环境温度下向配备有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗及氮气进口的0.5L烧瓶中添加粗2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(8游离碱,31.38g,56.7mmol)于丙酮(220mL)及己二酸(8.7g,59.53mmol,1.05当量)中的溶液。接着加热反应混合物至回流以得到溶液。在40-50℃下在1小时内逐渐添加正庚烷(220mL)至反应混合物中。在1小时内逐渐冷却所得混合物至环境温度且在环境温度下再搅拌16小时。通过过滤收集固体,用正庚烷(2×60mL)洗涤,且在50℃下,在氮气吹扫下,在真空下干燥至恒重以得到呈白色至灰白色固体状的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈己二酸盐(9,34.0g,理论值39.7g,85.6%(对于两步而言))。9:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),12.05(brs,2H),8.85(s,1H),8.72(s,1H),8.69(d,J=4.7Hz,1H),8.45(s,1H),7.93(t,J=4.7Hz,1H),7.63(dd,J=3.6,2.3Hz,1H),7.09(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),δ4.11(dt,J=11.0,4.4Hz,1H),3.77(d,J=7.8Hz,2H),3.60(t,J=7.8Hz,2H),3.58(s,2H),3.44(dt,J=14.4,4.6Hz,1H),3.28(t,J=10.4Hz,1H),3.09(ddd,J=13.2,9.6,3.2Hz,1H),2.58(tt,J=8.6,3.5Hz,1H),2.28-2.17(m,4H),1.83-1.74(m,1H),1.67(d,J=11.0Hz,1H),1.59-1.46(m,4H),1.37-1.21(m,2H)ppm;13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ174.38,160.29,(153.52,150.87),152.20,150.94,149.63,(146.30,146.25),139.48,(134.79,134.62),(135.08,134.97,134.74,134.62,134.38,134.28,134.04,133.93),129.21,127.62,126.84,122.05,(124.75,122.02,119.29,116.54),117.39,113.01,99.99,61.47,60.50,57.06,44.24,33.42,30.70,28.63,27.89,27.20,24.07ppm;C32H33F4N9O5(MW699.66;对于游离碱为C26H23F4N9O,MW,553.51),LCMS(EI)m/e554.0(M++H)。
实施例2:替代性合成2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
流程II
2-(氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈盐酸盐(2a)。在环境温度下向配备有氮气进口、热电偶及机械搅拌器的0.5L烧瓶中添加3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2,30g,154.46mmol)及二氯甲烷(300mL)。接着在环境温度下用5M氯化氢(HCl)于异丙醇溶液(294.2mL,1.54mol,10当量)中的溶液处理溶液且在环境温度下搅拌所得反应混合物18小时。在反应完成(如通过HPLC所监测)之后,向悬浮液中添加叔丁基甲基醚(TBME,150mL),且在环境温度下搅拌混合物2小时。通过过滤收集固体,用正庚烷(2×100mL)洗涤,且在环境温度下在过滤漏斗上干燥3小时以得到呈白色固体状的2-(氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈盐酸盐(2a,13.7g,理论值20.2g,67.8%)。对于2a:1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,2H),5.94(p,J=2.5Hz,1H),4.85-4.80(m,2H),4.77-4.71(m,2H)ppm;13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ155.65,114.54,94.78,55.26,54.63ppm;C5H7ClN2(MW130.58;对于游离碱为C5H6N2,MW94.11),LCMS(EI)m/e95(M++H)。
2-(1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈(10)。在环境温度下向配备有氮气进口、热电偶及磁搅拌器的0.25L烧瓶中添加2-(氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈盐酸盐(2a,4.5g,34.46mmol)、1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基)哌啶-4-酮(7,10g,34.46mmol,1.0当量)及二氯甲烷(100mL),接着在环境温度下用三乙酰氧基硼氢化钠(14.6g,68.93mmol,2.0当量)处理所得混合物。在环境温度下搅拌反应混合物2小时,随后用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(50mL)淬灭。分离两相且水相用二氯甲烷(200mL)萃取。合并的有机相用水(50mL)及盐水(50mL)洗涤且在减压下浓缩以得到粗的所要产物(10),其通过柱层析(SiO2,含0-10%乙酸乙酯的己烷梯度洗脱)纯化以得到呈白色固体状的2-(1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈(10,9.5g,理论值12.7g,74.8%)。对于10:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J=4.7Hz,1H),7.54(t,J=4.6Hz,1H),5.29(p,J=2.4Hz,1H),4.18-4.08(m,1H),4.08-4.03(m,2H),3.98-3.94(m,2H),3.57-3.39(m,2H),3.17-3.04(m,1H),2.56(tt,J=7.4,3.5Hz,1H),1.86-1.77(m,1H),1.75-1.64(m,1H),1.54-1.43(m,1H),1.43-1.31(m,1H)ppm;13CNMR(101MHz,CDCl3)δ161.34,160.73,152.62(d,J=269.1Hz),145.75(d,J=6.1Hz),136.73(qd,J=36.1,12.0Hz),134.56(d,J=16.9Hz),126.89,120.58(qd,J=275.0,4.9Hz),115.11,92.04,62.05,60.57(2C),44.47,39.42,29.38,28.47ppm;C17H16F4N4O(MW368.33),LCMS(EI)m/e369(M++H)。
2-(1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(11)。在环境温度下向配备有氮气进口、热电偶及磁搅拌器的25mL烧瓶中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1,210mg,1.08mmol,1.08当量)、2-(1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈(10,370mg,1.0mmol)及乙腈(3mL)。接着在环境温度下用1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-烯(DBU,173mg,0.17mL,1.12mmol,1.12当量)处理溶液且将所得反应混合物升温至50℃并在50℃下搅拌过夜。当反应完成(如通过HPLC所监测)时,将反应混合物直接装载在硅胶(SiO2)柱上进行层析纯化(含0-2.5%MeOH的乙酸乙酯梯度洗脱)以得到呈白色固体状的2-(1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(11,263mg,理论值562.4mg,46.7%)。对于11:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J=4.7Hz,1H),8.22(d,J=0.6Hz,1H),7.88(dd,J=4.7Hz,1H),7.69(s,1H),4.10-3.99(m,1H),3.58(d,J=7.8Hz,2H),3.52-3.42(m,2H),3.44(s,2H),3.41-3.33(m,1H),3.28-3.15(m,1H),3.03(ddd,J=12.9,9.2,3.2Hz,1H),2.51-2.44(m,1H),1.77-1.66(m,1H),1.64-1.54(m,1H),1.28-1.17(m,2H),1.24(s,12H)ppm;13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.22,152.13(d,J=265.8Hz),146.23(d,J=5.7Hz),145.12,135.41,134.66(d,J=16.9Hz),134.43(qd,J=35.0,11.7Hz),127.58,120.61(qd,J=274.4,4.6Hz),117.35,106.59(br),83.10,61.40,60.53(2C),56.49,44.17,38.99,28.55,27.82,27.02,24.63ppm;C26H31BF4N6O3(MW562.37),LCMS(EI)m/e563(M++H)。
2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(8)。在环境温度下向配备有氮气进口、热电偶、加料漏斗及磁搅拌器的25mL烧瓶中添加2-(1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)-异烟酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(11,307mg,0.546mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(4,84.8mg,0.548mmol,1.0当量)、碳酸氢钠(NaHCO3,229mg,2.72mmol,5.0当量)、水(1.6mL)及1,4-二噁烷(1.6mL)。接着在环境温度下用四(三苯膦)钯(0)(12.8mg,0.011mmol,0.02当量)处理混合物且将所得反应混合物脱气并用氮气再填充3次,随后加热至85℃。在85℃下在氮气下将反应混合物搅拌过夜。当反应完成(如通过HPLC所监测)时,在减压下浓缩反应混合物至干燥且通过对经干燥的反应混合物进行直接硅胶(SiO2)柱层析(含0-10%乙酸乙酯的己烷梯度洗脱)纯化获得呈灰白色固体状的所要产物2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(8游离碱,135mg,理论值302.2mg,44.6%)。通过此合成方法获得的化合物在每个可比较方面中均与通过如上在实施例1中所述的合成方法制造的化合物8相同。
实施例3.合成(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸-8-基)甲酮
流程III
(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸-8-基)甲酮(14)。向配备有机械搅拌器、加料漏斗及隔板的30L反应器中装入氢氧化钠(NaOH,1.4kg,35mol,2.0当量)及水(7L)且在环境温度下用1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(3.13kg,17.43mol)处理所得溶液。接着在环境温度下搅拌所得混合物30分钟,随后用固体氯化钠(1.3kg)饱和且用2-甲基-四氢呋喃(3×7L)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠(Na2SO4,1.3kg)干燥且在通过过滤移除干燥试剂硫酸钠(Na2SO4)之后,在50℃下在减压(70mmHg)下浓缩。在减压(80mmHg,bp115℃至120℃)下蒸馏由此获得的黄色油状物以得到呈澄清油状的1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.34kg,理论值2.496kg,93.8%),其直接用于后续偶合反应中。
在环境温度下向配备有机械搅拌器、加料漏斗、温度计及真空出口的干燥100L反应器中装入3-氟-2-(三氟甲基)异烟酸(13,3.0kg,14.35mol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)鏻(BOP试剂,7.6kg,17.2mol,1.2当量)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.34kg,16.36mol,1.14当量)及N,N-二甲基甲酰胺(DMF,18L)。接着在环境温度下搅拌所得溶液20分钟,随后冷却至5℃至10℃。接着历经1小时添加三乙胺(Et3N,4L,28.67mol,2.0当量)至反应混合物中且在添加三乙胺期间保持内部温度在5℃与10℃之间。在环境温度(约20℃)下搅拌由此获得的深棕色溶液12小时,接着冷却至约10℃。在剧烈搅拌下,依序添加18L饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液及36L水至经冷却的反应混合物中且保持内部温度低于15℃。通过过滤收集由此获得的沉淀物(滤饼)。水相接着用12kg固体氯化钠(NaCl)饱和且用EtOAc(2×18L)萃取。合并的有机层依序用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(18L)和水(2×18L)洗涤。接着将收集的滤饼溶解回有机相中且所得深棕色溶液用水(2×18L)洗涤,随后在减压(40-50℃,30mmHg)下浓缩以得到约5.0kg呈粘稠棕色油状的粗的所要产物(14)。接着在50℃下将以上获得的粗产物溶解于EtOH(8.15L)中且在约50℃下历经30分钟用水(16.3L)处理所得溶液。对棕色溶液接种,随后在搅拌下历经3小时逐渐冷却至环境温度(约20℃)且在环境温度下搅拌12小时。通过过滤收集固体,用EtOH与水的混合物(EtOH:H2O=1:20,2L)洗涤且在约60℃下在减压(50mmHg)下干燥24小时以得到呈白色固体状的(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸-8-基)甲酮(14,3.98kg,理论值4.797kg,83.0%)。对于14:1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,3JHH=4.68Hz,1H,吡啶中的NCH),7.92(dd,3JHH=4.68Hz,4JHF=4.68Hz,1H,吡啶中的NCCH),3.87-3.91(m,4H,OCH2CH2O),3.70(brs,2H,一个在哌啶环中的NCH2中,一个在哌啶环中的另一NCH2中,两者均处于轴向位置),3.26(t,3JHH=5.86Hz,2H,一个在哌啶环中的NCH2中,一个在哌啶环中的另一NCH2中,两者均处于平伏位置),1.67(d,3JHH=5.86Hz,2H,一个在哌啶环中的NCCH2中,一个在哌啶环中的另一NCCH2中,两者均处于平伏位置),1.58(brs,2H,一个在哌啶环中的NCCH2中,一个在哌啶环中的另一NCCH2中,两者均处于轴向位置)ppm;13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ161.03(N-C=O),151.16(d,1JCF=266.03Hz,C-F),146.85(d,4JCF=4.32Hz,吡啶中的NCH),135.24(d,2JCF=11.51Hz,C-C=O),135.02(四重峰,2JCF=34.57Hz,NCCF3),128.24(d,4JCF=7.48Hz,吡啶中的NCCH),119.43(d×四重峰,1JCF=274.38Hz,3JCF=4.89Hz,CF3),106.74(OCO),64.60(OCCO),45.34(哌啶环中的NC),39.62(哌啶环中的NC),34.79(哌啶环中的NCC),34.10(哌啶环中的NCC)ppm;19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.69(d,4JFF=15.85Hz,F3C),-129.26(d×四重峰,4JFF=15.85Hz,4JFH=3.96Hz,FC)ppm;C14H14F4N2O3(MW,334.27),LCMS(EI)m/e335.1(M++H)。
(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸-8-基)甲酮(7)。在环境温度下,在配备有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗及氮气进口的5L4颈圆底烧瓶中装入含(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸-8-基)甲酮(14,100g,0.299mol)的乙腈(ACN,400mL)。冷却所得溶液至10℃以下,随后在保持内部温度在低于10℃下,用6.0N盐酸(HCl)水溶液(450mL,2.70mol,9.0当量)处理。接着将所得反应混合物逐渐升温至室温且在环境温度下历经8小时经由加料漏斗将额外量的6.0N盐酸(HCl)水溶液(1050mL,6.30mol,21.0当量)缓慢引入反应混合物中。当反应完成(如通过HPLC所监测)时,接着冷却反应混合物至0℃,随后在保持内部温度在低于10℃下,用30%氢氧化钠(NaOH,860mL,8.57mmol,28.6当量)水溶液处理。随后将所得反应混合物升温至环境温度,接着历经1小时添加固体碳酸氢钠(NaHCO3,85.0g,1.01mol,3.37当量)。混合物接着用EtOAc(2×1.2L)萃取,且合并的有机相用16%氯化钠水溶液(2×800mL)洗涤并通过真空蒸馏浓缩至约1.0L。添加正庚烷(2.1L)至残余物中,且通过真空蒸馏浓缩所得混合物至1.0L。向浓缩混合物中添加正庚烷(2.1L)。接着通过真空蒸馏浓缩所得白色浆液至1.0L。接着向白色浆液中添加甲基叔丁基醚(MTBE,1.94L)。加热白色混浊物至40℃以获得澄清溶液。通过真空蒸馏浓缩所得溶液至约1.0L。在室温下搅拌混合物1小时。通过过滤收集白色沉淀,用正庚烷(400mL)洗涤且在氮气下在吸拉真空下在过滤器上干燥以得到呈灰白色固体状的(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸-8-基)甲酮(7,78.3g,理论值86.8g,90.2%)。对于7:1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,3JHH=4.69Hz,1H,吡啶中的NCH),7.97(dd,3JHH=4.69Hz,4JHF=4.69Hz,1H,吡啶中的NCCH),3.92(brs,2H,一个在哌啶环中的NCH2中,一个在哌啶环中的另一NCH2中,两者均处于轴向位置),3.54(t,3JHH=6.15Hz,2H,一个在哌啶环中的NCH2中,一个在哌啶环中的另一NCH2中,两者均处于平伏位置),2.48(t,3JHH=6.44Hz,2H,NCCH2),2.34(t,3JHH=6.15Hz,2H,NCCH2)ppm;13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ207.17(C=O),161.66(N-C=O),151.26(d,1JCF=266.89Hz,C-F),146.90(d,4JCF=6.05Hz,吡啶中的NCH),135.56(C-C=O),134.78-135.56(m,NCCF3),128.27(d,3JCF=7.19Hz,吡啶中的NCCH),119.52(d×四重峰,1JCF=274.38Hz,3JCF=4.89Hz,CF3),45.10(哌啶环中的NC)ppm,一个碳(哌啶环中的NCC)由于与(CD3)2SO重叠而丢失;19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.58(d,4JFF=15.85Hz,F3C),-128.90(d×四重峰,4JFF=15.85Hz,4JFH=4.05Hz,FC)ppm;C12H10F4N2O2(MW,290.21),LCMS(EI)m/e291.1(M++H)。
实施例4.合成3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
实施例IV
1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(16)。在环境温度下用来自加料漏斗的2-(氯甲基)环氧乙烷(1330g,14.5mol)处理二苯基甲胺(2737g,15.0mol,1.04当量)于甲醇(MeOH,6L)中的溶液。在初始添加期间,注意到轻微吸热。在室温下搅拌所得反应混合物3天,随后升温至回流再持续3天。当TLC显示反应视为完成时,首先冷却反应混合物至室温,接着在冰浴中冷却至0-5℃。通过过滤收集固体且用丙酮(4L)洗涤以得到第一批粗的所要产物(1516g)。在减压下浓缩滤液且所得半固体用丙酮(1L)稀释。接着通过过滤收集此固体以得到第二批粗的所要产物(221g)。发现粗产物1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(1737g,理论值3998.7g,43.4%产率)足够纯以致不经进一步纯化即可用于后续反应中。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.28(br.d,1H),7.7(m,5H),7.49(m,5H),6.38(d,1H),4.72(br.s,1H),4.46(m,1H),4.12(m,2H),3.85(m,2H)ppm;C16H18ClNO(MW275.77;对于游离碱为C16H17NO,MW,239.31),LCMS(EI)m/e240(M++H)。
3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(17)。在室温下搅拌1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(625g,2.27mol)于10%碳酸钠水溶液(Na2CO3,5L)及二氯甲烷(CH2Cl2,5L)中的悬浮液直至所有固体均溶解为止。分离两层,且水层用二氯甲烷(CH2Cl2,2L)萃取。合并的有机物萃取物经硫酸钠(Na2SO4)干燥且在减压下浓缩。接着将所得的粗1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇游离碱溶解于THF(6L)中且将溶液置放入大型帕尔高压罐(Parrbomb)中。添加二碳酸二-叔丁酯(BOC2O,545g,2.5mol,1.1当量)及20%钯(Pd)/碳(125g,50%湿度)至帕尔高压罐中。容器用氢气(H2)装载至30psi且在室温下在稳定氢气氛围下(对容器再装载3次以维持压力在30psi下)搅拌18小时。当HPLC显示反应完成时(氢气不再被吸收),反应混合物经硅藻土垫过滤且硅藻土垫用THF(4L)洗涤。在减压下浓缩滤液以移除溶剂且将残余物与最小量的二氯甲烷(CH2Cl2)一起装载于Biotage150柱上。柱用含20-50%乙酸乙酯的正庚烷洗脱且收集并合并含有纯的所要产物3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的级分。在减压下移除溶剂以得到呈无色油状的3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(357g,理论值393.2g,90.8%产率),其在环境温度下于真空中静置后固化。1HNMR(300MHz,CDCl3),δ4.56(m1H),4.13(m,2H),3.81(m,2H),1.43(s,9H)ppm。
3-氧代基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(18)。将3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(50g,289mmol)于乙酸乙酯(400mL)中的溶液冷却至0℃。接着在0-5℃下用固体TEMPO(0.5g,3.2mmol,0.011当量)及溴化钾(KBr,3.9g,33.2mmol,0.115当量)于水(60mL)中的溶液处理所得溶液。在保持反应温度在0-5℃之间的同时,添加碳酸氢钠饱和水溶液(NaHCO3,450mL)及次氯酸钠水溶液(NaClO,10-13%可用氯,450mL)。一旦添加次氯酸钠溶液,反应混合物的颜色即立刻改变。当添加额外量的次氯酸钠溶液时,反应混合物的颜色逐渐消褪。当TLC显示所有起始物质皆耗尽时,反应混合物的颜色不再改变。反应混合物接着用乙酸乙酯(EtOAc,500mL)稀释且分离两层。有机层用水(500mL)及氯化钠饱和水溶液(500mL)洗涤且经硫酸钠(Na2SO4)干燥。接着在减压下移除溶剂以得到粗产物3-氧代基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(48g,理论值49.47g,97%产率),发现其足够纯且不经进一步纯化即直接用于后续反应中。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ4.65(s,4H),1.42(s,9H)ppm。
3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2)。在室温下将氰基甲基磷酸二乙酯(745g,4.20mol,1.20当量)及无水四氢呋喃(THF,9L)添加至配备有热套管、加料漏斗及氮气保护管的4颈烧瓶中。溶液用冰-甲醇浴冷却至-14℃且在保持反应温度低于-5℃下历经20分钟添加1.0M叔丁醇钾(t-BuOK)于无水四氢呋喃(THF,3.85L,3.85mol,1.1当量)中的溶液。在-10℃下搅拌所得反应混合物3小时,且在保持内部温度低于-5℃下历经2小时添加1-叔丁氧基羰基-3-氮杂环丁酮(600g,3.50mol)于无水四氢呋喃(THF,2L)中的溶液。在-5℃至-10℃下历经1小时搅拌反应混合物,接着缓慢升温至室温并在室温下搅拌过夜。反应混合物接着用水(4.5L)及氯化钠饱和水溶液(NaCl,4.5L)稀释且用乙酸乙酯(EtOAc,2×9L)萃取。合并的有机层用盐水(6L)洗涤且经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥。在减压下移除溶剂且残余物用二氯甲烷(CH2Cl2,4L)稀释,随后吸附于硅胶(SiO2,1.5Kg)上。吸附在硅胶上的粗产物通过急骤柱层析(SiO2,3.5Kg,0-25%EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化以得到呈白色固体状的3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2,414.7g,理论值679.8g,61%产率)。对于2:1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.40(m,1H),4.70(m,2H),4.61(m,2H),1.46(s,9H)ppm;C10H14N2O2(MW,194.23),LCMS(EI)m/e217(M++Na)。
实施例5.合成4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
实施例V
4-碘吡唑(20)。在环境温度下,向配备有氮气进口、加料漏斗、热套管及机械搅拌器的烧瓶中装入吡唑(1,450g,6.62mol)及四氢呋喃(THF,5L)。接着冷却混合物至10℃且在约10℃下将固体形式的N-碘丁二酰亚胺(NIS,1490g,6.62mol,1.0当量)逐份添加至混合物中。接着在环境温度下搅拌所得反应混合物1小时(视环境温度而定,更长反应时间可能为必需的)。接着过滤混合物且在减压下移除THF。将残余物悬浮于乙酸乙酯(6L)中且过滤不溶性物质。深色滤液依序用饱和硫代硫酸钠水溶液(2×3L)(有机层淡化至浅黄色)、水(2×3L)及盐水(2L)洗涤。所得有机层接着经硫酸钠干燥,过滤,且在减压下浓缩以在约30℃下于真空烘箱中干燥过夜之后得到呈白色至浅黄色固体状的4-碘吡唑(1138g,理论值1284.1g,88.6%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(bs,1H),7.93(bs,1H),7.55(bs,1H)ppm;C3H3IN2(MW,193.97),LCMS(EI)m/e195(M++H)。
1-三甲基硅烷基-4-碘吡唑(21)。在环境温度下向配备有回流冷凝器、氮气进口、机械搅拌器及热套管的烧瓶中装入4-碘吡唑(200g,1.03mol)及THF(2L)。向此溶液中添加三乙胺(TEA,158mL,1.13mol,1.1当量)且在冰-盐水浴中冷却所得溶液至0℃。在使温度达到18℃的剧烈搅拌下向此溶液中添加氯三甲基硅烷(TMS-Cl,137mL,1.08mol,1.05当量)。(反应液变得极稠且难以搅拌,但在额外长的时间之后变得可管理)。当放热过程已减弱时,移除冷浴且将反应升温至室温。通过GC追踪反应且发现在约1小时之后视为完成(对反应取样必须在无空气下进行且用无水溶剂稀释以防止TMS水解)。反应混合物接着用正庚烷(2L)稀释,随后在氮气下过滤。在减压下,在用氮气为旋转蒸发器排气下自滤液移除溶剂。残余油状物用正庚烷(1L)稀释且再浓缩。若在添加正庚烷后形成固体,则必须进行第二次过滤。接着使用Kugelohr在减压(70-90℃,在约0.5托(Torr)下)下蒸馏残余物以得到呈无色油状的1-三甲基硅烷基-4-碘吡唑(263g,理论值274.1g,96%)。此物质必须一直保持在氮气下,因为TMS基团会快速水解。随后,发现可通过加热碘吡唑与2当量六甲基二硅氮烷1小时来制备1-三甲基硅烷基-4-碘吡唑。
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1)。在环境温度下,向配备有机械搅拌器、氮气进口、加料漏斗及热套管的烧瓶中装入1-三甲基硅烷基-4-碘吡唑(225.1g,0.85mol)及THF(2200mL)。在冰/盐/盐水浴中冷却此混合物至约-6℃,随后在使内部温度不超过0℃的速率下添加异丙基氯化镁于THF中的溶液(2M的THF溶液,510mL,1.02mol,1.2当量)。通过GC监测金属/卤素交换的程度且发现该交换在约10分钟之后完成。接着向橙棕色溶液中缓慢添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(异丙基频哪醇硼酸酯(isopropylpinacolborate),347mL,1.7mol,2.0当量),该添加首先在保持温度低于0℃下进行,接着在添加约一半化合物之后相当快速地进行,从而使温度达到5℃(反应变得相当稠,接着缓慢变稀薄)。接着在0℃下搅拌反应10分钟,随后历经1小时升温至环境温度且在环境温度下再搅拌1小时。冷却反应混合物至约6℃且添加饱和氯化铵水溶液(NH4Cl,2.2L),此伴随温度提高至25℃。搅拌混合物5分钟,随后用甲苯(10L)稀释。分离各层(大量固体存在于水层中)且有机层依序用水(6×2.2L)及盐水(2×2.2L)洗涤,随后经硫酸钠(Na2SO4)干燥。通过过滤移除干燥试剂硫酸钠(Na2SO4)且在减压下浓缩溶液。使残余甲苯与正庚烷共蒸发以得到呈白色固体状的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1,90.3g,理论值164.9g,54.8%)。对于1:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(bs,1H),7.94(s,1H),7.62(s,1H),1.23(s,12H)ppm;C9H15BN2O2(MW,194.04),LCMS(EI)m/e195(M++H)。
实施例6.替代性合成4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
流程VI
4-溴吡唑(22)。在环境温度下将吡唑(19,34.0g,0.5mol)及NBS(89.0g,0.5mol,1.0当量)悬浮于水(625ml)中。在环境温度下搅拌所得悬浮液过夜。接着用EtOAc(2×100mL)萃取反应混合物。合并的EtOAc萃取物用Na2S2O3水溶液及盐水洗涤,经Na2SO4干燥,且在减压下浓缩以得到呈白色固体状的粗4-溴吡唑(72.0g,理论值73.5g,98%产率)(GC纯度:>98%),其不经进一步纯化即直接用于后续反应中。
4-溴-1-(乙氧基乙基)-1H-吡唑(23)。在环境温度下向4-溴吡唑(70.0g,0.476mol)于CH2Cl2(600mL)中的溶液中添加3.1MHCl于二噁烷(4mL)中的溶液及乙基乙烯基醚(41g,0.569mol,1.2当量)。在环境温度下搅拌所得反应混合物3小时。反应用NaHCO3水溶液淬灭且分离两层。有机层用水洗涤,经Na2SO4干燥,且在减压下浓缩至干燥以得到呈油状的4-溴-1-(乙氧基乙基)-1H-吡唑(113g,理论值104.3g,97%产率)(GC纯度:89%),其不经进一步纯化即直接用于后续反应中。
1-(乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(24)。在环境温度下向iPrMgCl.LiCl(50mmol,1.8当量)于THF中的100ml溶液中添加4-溴-1-(乙氧基乙基)-1H-吡唑(6.15g,28mmol)。在环境温度下搅拌所得反应混合物12小时,接着冷却至-20℃。接着在-20℃下向反应混合物中添加甲氧基频哪醇硼酸酯(10.6g,67mmol,2.4当量)。在0-10℃下搅拌所得混合物1小时。添加NH4Cl水溶液以淬灭反应。混合物接着用石油醚(PE)萃取。合并的PE萃取物用饱和NaHCO3洗涤,经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。使粗产物于PE中结晶以得到呈白色至灰白色固体状的1-(乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(24,4.2g,理论值7.45g,56.4%产率)(GC纯度:99%)。对于24:1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.09(s,1H),8.58(s,1H),7.62(s,1H),5.55(q,1H,J=6.1Hz),3.37(dq,1H,J=7.1,9.6Hz),3.12(dq,1H,J=7.0,9.7Hz),1.56(d,3H,J=6.0Hz),1.24(s,12H),1.00(t,3H,J=7.0Hz)ppm;C13H23BN2O3(MW,266.14),LCMS(EI)m/e267(M++H)。
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1)。在0-5℃下向2,3-二甲基丁烷-2,3-二醇(25.0kg,211.6mol)及1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(24,55.0kg,206.7mol)于1,2-二氯乙烷(750kg)中的混合物中缓慢添加HCl于MTBE中的溶液(25.0kg,20-30%HCl)。接着在10-20℃下搅拌所得反应混合物3-5小时。在选择性脱保护反应完成(1:低于1%)(如通过HPLC所监测)之后,将反应混合物脱气且用氮气再填充,随后冷却至-15℃。接着向经冷却的反应混合物中添加三乙胺(TEA,30.0kg,296.5mol)以将pH值调节至7-8。接着使混合物逐渐升温至环境温度,随后用水(150kg)处理。分离两相且有机层用盐水(60kg)洗涤并经硫酸钠(Na2SO4)干燥。通过过滤移除干燥试剂硫酸钠(Na2SO4)且在40-50℃下在减压下浓缩所得溶液以获得稠油状物。将残余物升温至60-70℃且在相同温度下用石油醚(100kg)稀释。接着使所得混合物逐渐冷却至环境温度且随后冷却至-5℃并在相同温度下搅拌3小时。通过离心收集固体且在50-60℃下在真空下干燥以得到粗的所要产物(1,33.75kg,理论值40.11kg,84.1%)。接着将粗的所要产物悬浮于1,2-二氯乙烷(30kg)中且加热所得混合物至回流直至形成澄清溶液为止。接着在相同温度下向热溶液中添加石油醚(150kg)。接着使所得混合物逐渐冷却至环境温度且随后冷却至-5℃并在相同温度下搅拌3小时。通过离心收集固体且在50-60℃下在真空下干燥以得到呈灰白色固体状的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1,31.0kg,理论值40.11kg,77.3%),其在每个可比较方面中均与通过如上在实施例5中所述的合成方法合成的物质相同。
实施例7.合成4-氯-7H-[吡咯并[2,3-d]嘧啶
流程VII
4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(26)。在配备有机械搅拌器、加料漏斗、冷凝器、热电偶及通入NaOH清洗水溶液中的N2吹扫器的5L4颈烧瓶中,装入氧氯化磷(POCl3,1L,10.572mol,4.82当量)且在冰/盐浴中冷却。接着在0±2℃下向烧瓶中逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(DMF,320mL,4.138mol,1.85当量)。在历经约0.5小时添加约100mLDMF之后,发生结晶且反应温度自0℃提高至10℃。停止添加且使混合物再冷却至约2℃。在低于8℃下历经2.5小时添加其余DMF。悬浮液变得极稠,从而使得搅拌困难。当添加DMF完成时,在3-5℃下搅拌混合物0.5小时。逐份添加固体形式的4,6-二羟基嘧啶(250g,2.232mol)。在添加约三分之一的4,6-二羟基嘧啶之后,反应混合物变得更可流动,且发生缓慢放热现象,此伴随反应温度历经0.5小时提高至约12℃。历经0.25小时逐份添加其余4,6-二羟基嘧啶,此伴随反应温度自12℃提高至27℃。在间歇冷却下使反应温度维持在25-27℃下,在该时间期间,黄色悬浮液变稀,接着再次变稠。在放热现象在约1小时内减弱之后,缓慢加热反应混合物。在约55℃下,反应混合物变得极稠且发生第二次轻微放热现象。在反应温度继续提高至约63℃且在下降之前在此温度下保持数分钟的同时移除加热套。恢复对混合物的加热直至达到温和回流(约100℃)为止。在约95℃下,HCl气体开始稳定地、相当快速地逸出且反应混合物逐渐变稀且变深。在约0.5小时之后,产生澄清棕色溶液,此伴随回流温度历经1.25小时缓慢提高至115℃。在回流下总计2.5小时之后,使反应混合物冷却至环境温度且在环境温度下搅拌过夜。在减压下移除过量POCl3(尽可能多)(浴温45-50℃)。将稠的残余棕色油状物极缓慢地倾至20L分液漏斗中的冷H2O(5L)中,需要时添加冰以维持水性混合物接近室温。水性混合物用EtOAc(2×3L,继之以1×2L)萃取。合并的EtOAc萃取物用H2O(2×2.5L)、饱和NaHCO3水溶液(1L)、盐水(1L)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤且在减压下浓缩(浴温在35℃下)以得到呈黄色-橙色固体状的粗4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(270g,理论值395g,68.4%)。通过Kugelrohr蒸馏(烘箱温度在90-100℃下,225毫托)纯化一份20g的此粗物质以得到15.3g呈白色固体状的纯4,6-二氯嘧啶-5-甲醛,其在室温下静置时变黄。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.46(s,1H),8.89(s,1H)ppm。
4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛(27)。在环境温度下历经1.25小时向4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(163.7g,0.9301mol)于甲苯(3L)中的溶液中添加7MNH3于MeOH(265mL,1.855mol,2.0当量)中的溶液。反应温度从20℃缓慢提高至26℃且形成黄色悬浮液。将轻微冷却用于维持反应温度低于26℃。在环境温度下搅拌悬浮液3.5小时,随后通过过滤收集固体。固体用EtOAc(1L)洗涤。在减压下浓缩滤液,且固体用甲苯及正庚烷(2:1v/v,600mL)研磨,过滤且干燥以得到71.1g呈黄色固体状的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛。自反应混合物过滤到的原始固体含有额外量的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛。通过于EtOAc(1.25L)中搅拌1.5小时,过滤,接着于THF(750mL)中搅拌1小时且再次过滤,从而自经过滤的固体萃取产物。在减压下浓缩EtOAc滤液与THF滤液两者,且所得固体用甲苯及正庚烷(2:1v/v,450mL)研磨,过滤且干燥以得到额外44.1g呈黄色固体状的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛。4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛(115.2g,理论值146.5g)的组合产率为78.6%。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.71(bs,1H),8.55(bs,1H),8.39(s,1H)ppm;C5H4ClN3O(MW,157.56),LCMS(EI)m/e158(M++H)。
6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺(28)。在冰/盐浴中将氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(276.0g,0.807mol,1.1当量)于THF(1.5L)中的悬浮液冷却至-2℃,且在-2℃至-3℃下历经1.5小时添加含1M叔丁醇钾(KOtBu)的THF(807mL,0.807mol,1.1当量)。在-2℃至-3℃下搅拌深红色-橙色混合物1小时。接着向反应混合物中逐份添加固体形式的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛(115.2g,0.7338mol,1.0当量),使用THF(200mL)来冲洗容器及漏斗。在添加期间,反应温度自-3℃提高至13℃且产生棕色。当反应温度下降至10℃时,移除冷却浴且使反应混合物升温至环境温度并在环境温度下搅拌42小时。将反应混合物冷却至-2℃,随后通过缓慢添加饱和NH4Cl水溶液(750mL)加以淬灭。在减压下浓缩混合物以移除大部分THF。将残余物分配于EtOAc(3L)与H2O(1L)之间。过滤有机相以移除界面处的不溶性物质,接着依次用2NHCl(4×250mL)及3NHCl(2×250mL)萃取。合并的HCl萃取物用EtOAc(500mL)反萃取,接着经硅藻土过滤以移除不溶性物质。在冰/盐水浴中冷却滤液,用6NNaOH水溶液调节至pH8且用EtOAc(3×1L)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(1L)洗涤,经Na2SO4干燥,与木炭(10g)及硅胶(10g)一起搅拌1小时。混合物经硅藻土过滤,用EtOAc(1L)洗涤硅藻土垫。浓缩滤液,使残余EtOAc与正庚烷(500mL)共蒸发。在高真空下抽吸所得浅棕色固体2小时以得到粗6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺(72.3g,理论值136.2g,53.1%)。粗的所要产物不经进一步纯化即用于后续反应中。粗产物的样品(2.3g)通过硅胶柱层析(用0-35%EtOAc/正庚烷洗脱)纯化以得到1.7g呈白色固体状的纯6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺,发现其为E/Z异构体的1:2混合物。E异构体的1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.02(s,1H),7.08(bs,2H),6.92(d,1H,J=13.1),5.35(d,1H,J=13.0Hz),3.68(s,3H)ppm及Z异构体的1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.06(s,1H),7.08(bs,2H),6.37(d,1H,J=6.8Hz),5.02(d,1H,J=6.7Hz),3.69(s,3H)ppm;C7H8ClN3O(MW,185.61),LCMS(EI)m/e186/188(M++H)。
4-氯-7H-[吡咯并[2,3-d]嘧啶(4)。将浓盐酸(5mL)添加至粗6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺(70.0g,0.3784mol)于THF(700mL)中的溶液中且加热所得反应混合物至回流,持续7.5小时。在升温时,形成淡色悬浮液,其逐渐再溶解。当如通过HPLC所监测,反应视为完成时,使反应混合物冷却至环境温度且在环境温度下搅拌过夜。将固体NaHCO3(15g)添加至反应混合物中且在环境温度下搅拌所得混合物1小时。添加木炭(7g)、硅胶(7g)及Na2SO4(20g)且加热混合物至40℃,持续1小时。接着使混合物冷却至环境温度且经硅藻土过滤,用THF(1L)洗涤硅藻土垫。在减压下浓缩滤液且在减压下干燥所得固体以得到呈黄色-棕色固体状的粗4-氯-7H-[吡咯并[2,3-d]嘧啶(4,58.1g,理论值58.1g,100%)。在50-55℃下将此粗的所要产物溶解于EtOAc(1L)中且用活性木炭(3g)处理。在温热下经硅藻土过滤混合物且用温热EtOAc(250mL)洗涤硅藻土垫。浓缩滤液至约500mL且使悬浮液在环境温度下静置过夜。随后将悬浮液冷却至0-5℃,持续2小时,随后通过过滤收集固体。干燥固体以得到呈黄色-棕色晶体状的纯4-氯-7H-[吡咯并[2,3-d]嘧啶(4,54.5g,理论值58.1g,94%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(bs,1H),8.58(s,1H),7.69(d,1H,J=3.5Hz),6.59(d,1H,J=3.5Hz)ppm;LCMS(EI)m/e154/156(M++H)。
实施例A:体外JAK激酶分析
根据Park等人,AnalyticalBiochemistry1999,269,94-104中所述的以下体外分析测试式I化合物对JAK目标的抑制活性。使用杆状病毒属在昆虫细胞中表达具有N端His标签的人类JAK1(a.a.837-1142)及JAK2(a.a.828-1132)的催化域且加以纯化。通过测量生物素化肽的磷酸化来分析JAK1及JAK2的催化活性。通过均质时间分辨荧光(homogenoustimeresolvedfluorescence;HTRF)检测磷酸化肽。在含100mMNaCl、5mMDTT及0.1mg/mL(0.01%)BSA的50mMTris(pH7.8)缓冲液中含有酶、ATP及500nM肽的40μL反应液中测量化合物针对各激酶的IC50。对于1mMIC50测量,反应液中的ATP浓度为1mM。在室温下进行反应1小时,接着用20μL含45mMEDTA、300nMSA-APC、6nMEu-Py20的分析缓冲液(PerkinElmer,Boston,MA)终止。与铕标记抗体的结合进行40分钟且在Fusion板读取器(PerkinElmer,Boston,MA)上测量HTRF信号。式I化合物及己二酸盐对JAK1的IC50≤5nM(在1mMATP下测量),其中JAK2/JAK1比率>10(在1mMATP下测量)。
实施例B:细胞分析
生长依赖于细胞因子且因此依赖于JAK/STAT信号转导的癌细胞株可于RPMI1640、10%FBS及1nG/mL适当细胞因子中以每孔(96孔板格式)6000个细胞涂铺。化合物可于DMSO/培养基中添加至细胞中(最终浓度0.2%DMSO)且在37℃、5%CO2下孵育72小时。使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定(Promega),随后进行TopCount(PerkinElmer,Boston,MA)定量来评估化合物对细胞活力的影响。使用分析读数相同的非JAK驱动的细胞株并行测量化合物的潜在脱靶(off-target)效应。所有实验通常均一式两份地进行。
以上细胞株也可用于检查化合物对JAK激酶或潜在下游底物(诸如STAT蛋白、Akt、Shp2或Erk)的磷酸化的影响。这些实验可在使细胞因子饥饿过夜,随后与化合物一起短暂预孵育(2小时或2小时以下)且用细胞因子刺激约1小时或1小时以下之后进行。接着从细胞提取蛋白质且通过本领域技术人员所熟悉的技术进行分析,所述技术包括使用可区分磷酸化蛋白质与总蛋白质的抗体进行Western印迹法或ELISA。这些实验可利用正常细胞或癌细胞来研究化合物对肿瘤细胞存活生物学或对炎症性疾病的介体的活性。例如,对于后者而言,可使用诸如IL-6、IL-12、IL-23或IFN的细胞因子来刺激JAK活化,从而导致STAT蛋白磷酸化且可能导致转录谱图(通过阵列或qPCR技术评估)或产生和/或分泌诸如IL-17的蛋白质。可使用本领域技术人员常用的技术测量化合物抑制这些细胞因子介导的作用的能力。
也可在设计来评价本文化合物针对突变型JAK(例如骨髓增生性病症中所见的JAK2V617F突变)的效力及活性的细胞模型中测试本文化合物。这些实验常利用血液谱系中异位表达野生型或突变型JAK激酶的细胞因子依赖性细胞(例如BaF/3)(James,C.等人,Nature434:1144-1148;Staerk,J.等人,JBC280:41893-41899)。终点包括化合物对细胞存活、增殖及磷酸化JAK、STAT、Akt或Erk蛋白的影响。
可评价本文某些化合物抑制T细胞增殖的活性。可将此测定视为第二细胞因子(也即JAK)驱动的增殖分析以及对免疫活化的免疫遏制或抑制的简化测定。以下为可如何进行这些实验的简要概述。使用菲科尔希帕克(FicollHypaque)分离方法从人类全血样品制备周边血液单核细胞(PBMC)且可通过淘选而从PBMC获得T细胞(级分2000)。新鲜分离的人类T细胞可在37℃下以密度2×106个细胞/毫升维持在培养基(补充有10%胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的RPMI1640)中至多2天。对于IL-2刺激的细胞增殖分析,T细胞首先用最终浓度为10μg/mL的植物血球凝集素(Phytohemagglutinin,PHA)处理72小时。在用PBS洗涤一次之后,于96孔板中每孔涂铺6000个细胞且以于培养基中不同浓度的化合物在100U/mL人类IL-2(ProSpec-TanyTechnoGene;Rehovot,Israel)存在下处理。所述板在37℃下孵育72小时且遵循制造商建议的方案使用CellTiter-Glo发光试剂(Promega;Madison,WI)评估增殖指数。
实施例C:体内抗肿瘤功效
可在免疫受损小鼠中的人类肿瘤异种移植模型中评价本文化合物。例如,可使用INA-6浆细胞瘤细胞株的致肿瘤变异体皮下接种SCID小鼠(Burger,R.等人,HematolJ.2:42-53,2001)。带有肿瘤的动物可接着随机分成药物或媒介物治疗组且可通过包括以下的许多常用途径施用不同剂量的化合物:经口施用、腹膜内施用或使用可植入泵进行连续输注。使用测径器追踪肿瘤随时间的生长。此外,可在治疗起始后的任何时间收集肿瘤样品以供如上(实施例B)所述进行分析来评价化合物对JAK活性及下游信号传导路径的影响。此外,可使用由其他已知激酶(例如Bcr-Abl)驱动的异种移植肿瘤模型,诸如K562肿瘤模型评估化合物的选择性。
实施例D:鼠类皮肤接触迟发性过敏反应测试
也可测试本文化合物在T细胞驱动的鼠类迟发性过敏测试模型中的功效(抑制JAK目标的功效)。将鼠类皮肤接触迟发型过敏(DTH)反应视为临床接触性皮炎及其他T淋巴细胞介导的免疫皮肤病症(诸如银屑病)的有效模型(ImmunolToday.1998年1月;19(1):37-44)。鼠类DTH与银屑病共有多种特征,包括免疫浸润、伴有炎症性细胞因子增加及角化细胞过度增殖。此外,在临床上有效治疗银屑病的许多类别的剂也为小鼠中的DTH反应的有效抑制剂(AgentsActions.1993年1月;38(1-2):116-21)。
在第0及第1天,对Balb/c小鼠的剃过毛的腹部局部施用抗原2,4,二硝基-氟苯(DNFB)来使该小鼠敏化。在第5天,使用工程师用测微器测量耳的厚度。记录此测量结果且将其用作基线。接着通过局部施用总计20μL(10μL在内耳廓上且10μL在外耳廓上)浓度为0.2%的DNFB激发动物的双耳。在激发后24至72小时,再次测量耳。在整个敏化及激发阶段期间(第-1天至第7天)或在激发阶段之前及整个激发阶段期间(通常在第4天下午至第7天)给予测试化合物治疗。全身性或局部(向耳局部施用治疗)施用测试化合物(以不同浓度)的治疗。测试化合物的功效由相较于未治疗情形的耳肿胀减轻指示。将引起减轻20%或20%以上的化合物视为有效。在一些实验中,小鼠受到激发但未敏化(阴性对照)。
测试化合物的抑制作用(抑制JAK-STAT路径的活化)可通过免疫组织化学分析进行确认。JAK-STAT路径的活化会导致功能性转录因子的形成及易位。此外,免疫细胞的流入及角化细胞的增殖增加也应提供耳中可进行研究及定量的独特表达谱图变化。使用与磷酸化STAT3特异性相互作用的抗体(克隆58E12,CellSignalingTechnologies),对经福尔马林固定且经石蜡包封的耳切片(在DTH模型中于激发阶段之后收集)进行免疫组织化学分析。小鼠耳用测试化合物、媒介物或地塞米松(一种用于银屑病的临床上有效的治疗)处理,或在DTH模型中不经任何处理以供比较。测试化合物及地塞米松在定性与定量两者上均可产生类似转录变化,且测试化合物与地塞米松两者均可减少浸润细胞数。全身性施用测试化合物与局部施用测试化合物两者均可产生抑制作用,即减少浸润细胞数及抑制转录变化。
实施例E:体内抗炎活性
可在设计来重复单一或复杂炎症反应的啮齿动物或非啮齿动物模型中评价本文化合物。例如,可使用啮齿动物关节炎模型来评价预防性或治疗性给药的化合物的治疗潜力。这些模型包括(但不限于)小鼠或大鼠胶原蛋白诱发的关节炎、大鼠佐剂诱发的关节炎及胶原蛋白抗体诱发的关节炎。包括(但不限于)多发性硬化症、I型糖尿病、葡萄膜视网膜炎、甲状腺炎、重症肌无力、免疫球蛋白肾病变、心肌炎、气道敏化(哮喘)、狼疮或结肠炎在内的自身免疫性疾病也可用于评价本文化合物的治疗潜力。这些模型在研究团体中已充分确立且为本领域技术人员所熟悉(CurrentProtocolsinImmunology,第3卷,Coligan,J.E.等人,WileyPress.;MethodsinMolecularBiology:第225卷,InflammationProtocols.,Winyard,P.G.及Willoughby,D.A.,HumanaPress,2003.)。
实施例F:干眼症、葡萄膜炎及结膜炎治疗的动物模型
可在本领域技术人员已知的一个或多个临床前干眼症模型中评价试剂,所述模型包括(但不限于)兔伴刀豆凝集素A(concanavalinA,ConA)泪腺模型、莨菪碱(scopolamine)小鼠模型(皮下或经皮)、肉毒杆菌(Botulinumn)小鼠泪腺模型,或导致眼腺功能障碍的许多自发性啮齿动物自体免疫模型(例如NOD-SCID、MRL/lpr或NZB/NZW)中的任一者(Barabino等人,ExperimentalEyeResearch2004,79,613-621及Schrader等人,DevelopmentalOpthalmology,Karger2008,41,298-312,其各自以引用的方式整体并入本文)。这些模型中的终点可包括眼腺及眼睛(角膜等)的组织病理学且可能包括测量泪产生的典型斯戈默(Schirmer)测试或其改进形式(Barabino等人)。可通过可在可测量疾病存在之前或之后开始经由多种施用途径(例如全身性或局部)给药来评估活性。
可在本领域技术人员已知的一个或多个临床前葡萄膜炎模型中评价试剂。这些模型包括(但不限于)实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)及内毒素诱发性葡萄膜炎(EIU)模型。EAU实验可在兔、大鼠或小鼠中进行且可涉及被动或主动免疫。例如,可使用许多视网膜抗原中的任一者使动物对相关免疫原敏感,此后可用相同抗原对动物进行经眼激发。EIU模型更急性且涉及以亚致死剂量局部或全身性施用脂多醣。EIU模型与EAU模型两者的终点均可尤其包括眼底镜检查、组织病理学。这些模型由Smith等人(ImmunologyandCellBiology1998,76,497-512,其以引用的方式整体并入本文)综述。通过可在可测量疾病存在之前或之后开始经由多种施用途径(例如全身性或局部)给药来评估活性。以上所列的一些模型也可能发展巩膜炎/上巩膜炎、脉络膜炎、睫状体炎或虹膜炎且因此可用于研究化合物治疗性治疗此等疾病的潜在活性。
也可在本领域技术人员已知的一个或多个临床前结膜炎模型中评价试剂。这些模型包括(但不限于)利用天竺鼠、大鼠或小鼠的啮齿动物模型。天竺鼠模型包括利用以诸如卵清蛋白(ovalbumin)或猪草(ragweed)的抗原进行的主动或被动免疫和/或免疫激发方案的模型(综述于Groneberg,D.A.等人,Allergy2003,58,1101-1113中,其以引用的方式整体并入本文)。大鼠及小鼠模型在整体设计方面类似于天竺鼠中的模型(也由Groneberg综述)。可通过可在可测量疾病存在之前或之后开始经由多种施用途径(例如全身性或局部)给药来评估活性。此类研究的终点可包括例如对诸如结膜的眼组织进行组织学、免疫学、生物化学或分子分析。
实施例G:骨的体内保护
可在本领域技术人员已知的骨量减少、骨质疏松症或骨再吸收的各种临床前模型中评价化合物。例如,可使用切除卵巢的啮齿动物来评价化合物影响骨重塑和/或骨密度的征象及标记的能力(W.S.S.Jee及W.Yao,JMusculoskel.Nueron.Interact.,2001,1(3),193-207,其以引用的方式整体并入本文)。或者,可在疗法(例如糖皮质激素)诱发性骨量减少模型中在以对照或化合物治疗的啮齿动物中评价骨密度及骨结构(Yao等人,ArthritisandRheumatism,2008,58(6),3485-3497;及同上58(11),1674-1686,其两者均以引用的方式整体并入本文)。此外,可在以上(实施例E)论述的啮齿动物关节炎模型中评价化合物对骨再吸收及骨密度的影响。所有这些模型的终点均可变化,但常包括组织学及放射学评估以及骨重塑的免疫组织学及适当生物化学标记。
已描述本发明的许多实施方案。然而,应了解可在不脱离本发明的精神及范围下作出各种修改。因此,其他实施方案在以下权利要求的范围内。
Claims (62)
1.一种方法,其包括:
使式III化合物:
与式IV化合物:
在Suzuki偶联条件下反应以形成式II化合物:
其中:
Z为H或保护基;
P1为保护基;
X1为卤基;且
R1和R2各自独立地为H或C1-6烷基;或
R1和R2连同其所连接的两个氧原子和所述氧原子所连接的硼原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-4烷基取代的5至6元杂环烷基环。
2.根据权利要求1所述的方法,其中P1为苄氧基羰基(Cbz)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、2-(4-三氟甲基苯磺酰基)乙氧基羰基(Tsc)、叔丁氧基羰基(BOC)、1-金刚烷基氧基羰基(Adoc)、2-金刚烷基羰基(2-Adoc)、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基(Doc)、环己基氧基羰基(Hoc)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧基羰基(TcBOC)、乙烯基、2-氯乙基、2-苯磺酰基乙基、烯丙基、苯甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯基-4-吡啶基甲基、N',N'-二甲基肼基、甲氧基甲基、叔丁氧基甲基(Bum)、苄氧基甲基(BOM)、2-四氢吡喃基(THP)、1,1-二乙氧基甲基、(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、N-特戊酰基氧基甲基(POM)或叔丁氧基羰基。
3.根据权利要求1所述的方法,其中P1为叔丁氧基羰基。
4.根据权利要求1所述的方法,其中为
5.根据权利要求1所述的方法,其中所述式III化合物具有式IIIa:
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中X1为氯。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中Z为H。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中所述式IV化合物具有式IVa:
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述Suzuki偶联条件包括加热包含所述式III化合物、所述式IV化合物、Suzuki偶联催化剂、碱及溶剂组分的反应混合物。
10.根据权利要求9所述的方法,其中所述Suzuki偶联催化剂为Pd(dppf)2Cl2、[1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或四(三(邻甲苯基)膦)钯(0)。
11.根据权利要求9所述的方法,其中所述Suzuki偶联催化剂为[1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法,其中所述碱为碳酸钠、碳酸钾或氟化铯。
13.根据权利要求9至11中任一项所述的方法,其中所述碱为氟化铯。
14.根据权利要求13所述的方法,其中以所述式IV化合物计,所述氟化铯以3当量或3当量以上存在。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的方法,其中所述溶剂组分包含叔丁醇和水。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法,其中所述式III化合物和所述式IV化合物以约1:1摩尔比存在。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法,其进一步包括将所述式II化合物脱保护以形成式V化合物:
或其盐。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述脱保护包括使所述式II化合物与盐酸在第二溶剂组分中反应。
19.根据权利要求18所述的方法,其中以所述式II化合物计,盐酸以5当量至8当量的量存在。
20.根据权利要求1至16中任一项所述的方法,其中所述方法包括使式IIIa化合物:
与式IVa化合物:
在Suzuki偶联条件下反应以形成式IIa化合物:
其中所述Suzuki偶联条件包括加热包含所述式IIIa化合物、所述式IVa化合物、[1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、氟化铯及溶剂组分的反应混合物,其中所述溶剂组分包含水和叔丁醇。
21.根据权利要求20所述的方法,其进一步包括将所述式IIa化合物脱保护以形成式V化合物:
或其盐,其中所述脱保护包括使所述式IIa化合物与盐酸在第二溶剂组分中反应。
22.根据权利要求17至19和21中任一项所述的方法,其进一步包括使所述式V化合物或其盐与式VI化合物:
在还原剂存在下反应以形成式I化合物:
或其盐。
23.根据权利要求22所述的方法,其中所述式V化合物或其盐为2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈二盐酸盐。
24.根据权利要求22或23所述的方法,其中所述反应在至少2当量的第二碱存在下进行。
25.根据权利要求24所述的方法,其中所述第二碱为叔胺。
26.根据权利要求24所述的方法,其中所述第二碱为三乙胺。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的方法,其中所述还原剂为氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
28.根据权利要求22至26中任一项所述的方法,其中所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
29.根据权利要求28所述的方法,其中以所述式V化合物或其盐计,使用大于1当量的三乙酰氧基硼氢化钠。
30.根据权利要求22至29中任一项所述的方法,其中以所述式V化合物或其盐计,使用大于1当量的所述式VI化合物。
31.根据权利要求22至30中任一项所述的方法,其中所述反应在二氯甲烷溶剂中进行。
32.根据权利要求22至31中任一项的方法,其进一步包括使所述式I化合物与己二酸反应以形成所述式I化合物的己二酸盐。
33.一种式VII化合物:
或其盐;其中:
R1和R2各自独立地为H或C1-6烷基;或
R1和R2连同其所连接的两个氧原子和所述氧原子所连接的硼原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-4烷基取代的5至6元杂环烷基环。
34.根据权利要求33所述的化合物,其具有式VIIa:
或其盐。
35.一种方法,其包括:
使式VIII化合物:
与式IX化合物:
在偶联剂存在下反应以形成如权利要求33所述的化合物;其中:
R1和R2各自独立地为H或C1-6烷基;或
R1和R2连同其所连接的两个氧原子和所述氧原子所连接的硼原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-4烷基取代的5至6元杂环烷基环。
36.根据权利要求35所述的方法,其中所述偶联剂为1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一烯。
37.根据权利要求35至36中任一项所述的方法,其中以所述式VIII化合物计,使用1.05至约1.2当量的偶联剂。
38.根据权利要求35至37中任一项所述的方法,其中所述式VIII化合物与所述式IX化合物的反应在包含乙腈的溶剂组分中进行。
39.根据权利要求35至37中任一项所述的方法,其中所述式VIII化合物与所述式IX化合物的反应在约40℃至约60℃的温度下,在包含乙腈的溶剂组分中进行。
40.根据权利要求35至39中任一项所述的方法,其中以所述式VIII化合物计,使用1至1.2当量的所述式IX化合物。
41.根据权利要求35所述的方法,其中所述方法包括使式VIII化合物:
与式IXa化合物:
在偶联剂存在下反应以形成式VIIa化合物:
42.根据权利要求41所述的方法,其中所述偶联剂为1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一烯。
43.根据权利要求41或42所述的方法,其中以所述式VIII化合物计,使用1.05至约1.2当量的偶联剂。
44.根据权利要求41至43中任一项所述的方法,其中所述式VIII化合物与所述式IXa化合物的反应在包含乙腈的溶剂组分中进行。
45.根据权利要求41至43中任一项所述的方法,其中所述式VIII化合物与所述式IXa化合物的反应在约40℃至约60℃的温度下,在包含乙腈的溶剂组分中进行。
46.根据权利要求41至45中任一项所述的方法,其中以所述式VIII化合物计,使用1至1.2当量的所述式IXa化合物。
47.根据权利要求41至46中任一项所述的方法,其进一步包括使所述式VIIa化合物与式IVa化合物:
在Suzuki偶联条件下反应以形成式I化合物:
其中所述Suzuki偶联条件包括加热包含所述式VIIa化合物、所述式IVa化合物、Suzuki偶联催化剂、碱和第二溶剂组分的反应混合物。
48.根据权利要求47所述的方法,其中所述催化剂为四(三苯膦)钯(0)。
49.根据权利要求47或权利要求48所述的方法,其中所述碱为碳酸氢钠。
50.根据权利要求49所述的方法,其中以所述式VIIa化合物计,所述碳酸氢钠以4当量或4当量以上存在。
51.根据权利要求47至50中任一项所述的方法,其中所述第二溶剂组分包含1,4-二噁烷和水。
52.根据权利要求51所述的方法,其中所述1,4-二噁烷和水以1:1体积比存在。
53.根据权利要求47至52中任一项所述的方法,其中所述式VIIa化合物和所述式IVa化合物以约1:1摩尔比存在。
54.根据权利要求41所述的方法,其进一步包括使所述式VIIa化合物与式IVa化合物:
在Suzuki偶联条件下反应以形成式I化合物:
其中所述Suzuki偶联条件包括加热包含所述式VIIa化合物、所述式IVa化合物、四(三苯膦)钯(0)、碳酸氢钠和第二溶剂组分的反应混合物,其中所述第二溶剂组分包含水和1,4-二噁烷。
55.一种式VIII化合物:
或其盐。
56.一种制备如权利要求55所述的化合物或其盐的方法,其包括使式VI化合物:
与式X化合物:
或其盐在还原剂存在下反应。
57.根据权利要求56所述的方法,其中所述式X化合物或其盐为2-(氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈盐酸盐。
58.根据权利要求56或权利要求57所述的方法,其中所述还原剂为氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
59.根据权利要求56或权利要求57所述的方法,其中所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
60.根据权利要求56至59中任一项所述的方法,其中以所述式X化合物或其盐计,使用约1.5至约2.5当量的所述还原剂。
61.根据权利要求56至59中任一项所述的方法,其中以所述式X化合物或其盐计,使用约2当量的所述还原剂。
62.根据权利要求56至61中任一项所述的方法,其中所述式VI化合物与所述式X化合物或其盐的反应在包含二氯甲烷的溶剂组分中进行。
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Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105541891A (zh) * | 2016-02-04 | 2016-05-04 | 东南大学 | 巴瑞替尼的中间体及其制备方法及由该中间体制备巴瑞替尼的方法 |
CN106496195A (zh) * | 2016-10-18 | 2017-03-15 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 巴瑞替尼及其中间体的新合成方法 |
CN106946917A (zh) * | 2017-03-20 | 2017-07-14 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种jak抑制剂巴瑞替尼及其中间体的新合成方法 |
CN110627714A (zh) * | 2019-10-16 | 2019-12-31 | 安庆博曼生物技术有限公司 | 3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成方法 |
CN111320634A (zh) * | 2020-04-14 | 2020-06-23 | 浙江工业大学 | 一种乙酰氧取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法 |
CN112105608A (zh) * | 2018-01-30 | 2020-12-18 | 因赛特公司 | 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法 |
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Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT3184526T (pt) | 2005-12-13 | 2018-12-19 | Incyte Holdings Corp | Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inibidores da cinase janus |
US20080312259A1 (en) | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Incyte Corporation | SALTS OF THE JANUS KINASE INHIBITOR (R)-3-(4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL)-3-CYCLOPENTYLPROPANENITRILE |
CN106967070A (zh) | 2009-05-22 | 2017-07-21 | 因塞特控股公司 | 作为jak抑制剂的化合物 |
ES2487542T3 (es) | 2009-05-22 | 2014-08-21 | Incyte Corporation | Derivados de N-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de cinasas Janus |
AR078012A1 (es) | 2009-09-01 | 2011-10-05 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus |
TWI766281B (zh) | 2010-03-10 | 2022-06-01 | 美商英塞特控股公司 | 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物 |
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EA201490042A1 (ru) | 2011-06-20 | 2014-10-30 | Инсайт Корпорейшн | Азетидинил-фенил-, пиридил- или пиразинилкарбоксамидные производные как ингибиторы jak |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
AR091079A1 (es) | 2012-05-18 | 2014-12-30 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak |
AU2013329252B2 (en) | 2012-10-09 | 2017-05-18 | Avery Dennison Corporation | Adhesives and related methods |
CN107936039A (zh) | 2012-11-01 | 2018-04-20 | 因赛特公司 | 作为jak抑制剂的三环稠合噻吩衍生物 |
SG11201503695XA (en) | 2012-11-15 | 2015-06-29 | Incyte Corp | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
JP6437452B2 (ja) | 2013-01-14 | 2018-12-12 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Pimキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物 |
NZ710079A (en) | 2013-01-15 | 2020-01-31 | Incyte Holdings Corp | Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
HUE057262T2 (hu) | 2013-03-06 | 2022-04-28 | Incyte Holdings Corp | Eljárás és köztitermékek JAK inhibitor elõállítására |
PL3786162T3 (pl) | 2013-05-17 | 2024-04-08 | Incyte Holdings Corporation | Pochodne bipirazolu jako inhibitory jak |
US9655854B2 (en) | 2013-08-07 | 2017-05-23 | Incyte Corporation | Sustained release dosage forms for a JAK1 inhibitor |
AR097431A1 (es) | 2013-08-23 | 2016-03-16 | Incyte Corp | Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina útiles como inhibidores de quinasas pim |
CN106413716B (zh) | 2014-04-08 | 2020-03-27 | 因赛特公司 | 通过jak和pi3k抑制剂组合治疗b细胞恶性肿瘤 |
MA39987A (fr) | 2014-04-30 | 2017-03-08 | Incyte Corp | Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées |
US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
US9822124B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-11-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
US10106525B2 (en) | 2015-01-26 | 2018-10-23 | BioAxone BioSciences, Inc. | Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof |
US10857157B2 (en) | 2015-01-26 | 2020-12-08 | BioAxone BioSciences, Inc. | Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors |
WO2016196244A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors |
AR104918A1 (es) * | 2015-06-19 | 2017-08-23 | Lilly Co Eli | Procesos e intermediarios para la preparación de {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo |
TWI734699B (zh) | 2015-09-09 | 2021-08-01 | 美商英塞特公司 | Pim激酶抑制劑之鹽 |
US9920032B2 (en) | 2015-10-02 | 2018-03-20 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors |
CN105294699B (zh) * | 2015-12-04 | 2019-06-11 | 上海勋和医药科技有限公司 | 巴瑞替尼的制备方法 |
CN107759623B (zh) * | 2016-08-23 | 2020-08-14 | 苏州旺山旺水生物医药有限公司 | Jak抑制剂的中间体及其制备方法 |
JP7117306B2 (ja) * | 2016-12-21 | 2022-08-12 | バイオアクソン バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド | Rhoキナーゼ阻害剤BA‐1049(R)及びその活性代謝物 |
US11198680B2 (en) | 2016-12-21 | 2021-12-14 | BioAxone BioSciences, Inc. | Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof |
WO2019014322A1 (en) | 2017-07-11 | 2019-01-17 | BioAxone BioSciences, Inc. | KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES |
AR113922A1 (es) | 2017-12-08 | 2020-07-01 | Incyte Corp | Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas |
EP3752146A1 (en) | 2018-02-16 | 2020-12-23 | Incyte Corporation | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders |
WO2019191679A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Incyte Corporation | Biomarkers for inflammatory skin disease |
AU2019245420A1 (en) | 2018-03-30 | 2020-11-12 | Incyte Corporation | Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors |
MA52208A (fr) | 2018-04-13 | 2021-02-17 | Incyte Corp | Biomarqueurs pour une maladie du greffon contre l'hôte |
CA3117969A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of hematological diseases |
CA3123596A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Incyte Corporation | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of gastrointestinal disease |
CN114007621A (zh) | 2019-03-05 | 2022-02-01 | 因赛特公司 | 用于治疗慢性肺同种异体移植物功能障碍的jak1途径抑制剂 |
EP3941474A2 (en) | 2019-03-19 | 2022-01-26 | Incyte Corporation | Biomarkers for vitiligo |
WO2021072098A1 (en) | 2019-10-10 | 2021-04-15 | Incyte Corporation | Biomarkers for graft-versus-host disease |
JP2022551649A (ja) | 2019-10-10 | 2022-12-12 | インサイト・コーポレイション | 移植片対宿主病のバイオマーカー |
US11992490B2 (en) | 2019-10-16 | 2024-05-28 | Incyte Corporation | Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP) |
JP2023506118A (ja) | 2019-10-16 | 2023-02-15 | インサイト・コーポレイション | 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬(lp)の治療のためのjak1阻害剤の使用 |
CN110683978A (zh) * | 2019-10-30 | 2020-01-14 | 西安医学院 | 一种3-腈基亚甲基氮杂环丁烷-1-碳酸叔丁酯的制备方法 |
PE20231102A1 (es) | 2020-06-02 | 2023-07-19 | Incyte Corp | Procesos para preparar un inhibidor de jak1 |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
US11897889B2 (en) | 2020-08-18 | 2024-02-13 | Incyte Corporation | Process and intermediates for preparing a JAK1 inhibitor |
KR20230096973A (ko) | 2020-08-18 | 2023-06-30 | 인사이트 코포레이션 | Jak 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간체 |
MX2023006638A (es) | 2020-12-04 | 2023-08-22 | Incyte Corp | Inhibidor de la cinasa janus (jak) con un análogo de la vitamina d para el tratamiento de enfermedades de la piel. |
MX2023006542A (es) | 2020-12-08 | 2023-08-25 | Incyte Corp | Inhibidores de la vía cinasa jano 1 (jak1) para el tratamiento del vitiligo. |
JP2024503021A (ja) | 2021-01-11 | 2024-01-24 | インサイト・コーポレイション | Jak経路阻害剤及びrock阻害剤を含む併用療法 |
US20240058343A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-22 | Incyte Corporation | Treatment of urticaria using jak inhibitors |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101910152A (zh) * | 2007-11-16 | 2010-12-08 | 因塞特公司 | 作为janus激酶抑制剂的4-吡唑基-n-芳基嘧啶-2-胺和4-吡唑基-n-杂芳基嘧啶-2-胺 |
CN102026999A (zh) * | 2008-03-11 | 2011-04-20 | 因塞特公司 | 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷和环丁烷衍生物 |
WO2011112662A1 (en) * | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Incyte Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
WO2011130146A1 (en) * | 2010-04-14 | 2011-10-20 | Array Biopharma Inc. | 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases |
WO2012177606A1 (en) * | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Incyte Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
Family Cites Families (280)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2985589A (en) | 1957-05-22 | 1961-05-23 | Universal Oil Prod Co | Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets |
US3832460A (en) | 1971-03-19 | 1974-08-27 | C Kosti | Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue |
US4140755A (en) | 1976-02-13 | 1979-02-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release tablet formulations |
DE3036390A1 (de) | 1980-09-26 | 1982-05-13 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen |
DE3220113A1 (de) | 1982-05-28 | 1983-12-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester |
US4402832A (en) | 1982-08-12 | 1983-09-06 | Uop Inc. | High efficiency continuous separation process |
US4548990A (en) | 1983-08-15 | 1985-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery |
US4498991A (en) | 1984-06-18 | 1985-02-12 | Uop Inc. | Serial flow continuous separation process |
NL8403224A (nl) | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
CA1306260C (en) | 1985-10-18 | 1992-08-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Condensed imidazopyridine derivatives |
US4921947A (en) | 1986-03-31 | 1990-05-01 | Eli Lilly And Company | Process for preparing macrolide derivatives |
JPH0710876Y2 (ja) | 1989-08-31 | 1995-03-15 | 石垣機工株式会社 | スクリュープレスにおける脱水筒の洗浄装置 |
ES2087916T3 (es) | 1989-10-11 | 1996-08-01 | Teijin Ltd | Derivado de pirimidina biciclico, metodo para producir el mismo, y preparacion farmaceutica que contiene el mismo como ingrediente activo. |
IT1258781B (it) | 1992-01-16 | 1996-02-29 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol |
US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
FR2695126B1 (fr) | 1992-08-27 | 1994-11-10 | Sanofi Elf | Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant. |
AU671491B2 (en) | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
JPH0710876A (ja) | 1993-06-24 | 1995-01-13 | Teijin Ltd | 4位に環状アミノ基を有するピロロ[2,3―d]ピリミジン |
EP0727217A3 (en) | 1995-02-10 | 1997-01-15 | Suntory Ltd | Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient |
US5856326A (en) | 1995-03-29 | 1999-01-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
MX9800136A (es) | 1995-07-05 | 1998-03-29 | Du Pont | Pirimidinonas fungicidas. |
SK398A3 (en) | 1995-07-06 | 1998-07-08 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof |
US5630943A (en) | 1995-11-30 | 1997-05-20 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus |
GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
AU727939B2 (en) | 1996-04-03 | 2001-01-04 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
WO1997038664A2 (en) | 1996-04-18 | 1997-10-23 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
WO1997045412A1 (en) | 1996-05-30 | 1997-12-04 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
US6624138B1 (en) | 2001-09-27 | 2003-09-23 | Gp Medical | Drug-loaded biological material chemically treated with genipin |
CA2286239A1 (en) | 1997-04-07 | 1998-10-15 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
US6063284A (en) | 1997-05-15 | 2000-05-16 | Em Industries, Inc. | Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection |
US6060038A (en) | 1997-05-15 | 2000-05-09 | Merck & Co., Inc. | Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors |
WO1999007379A1 (en) | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,6-HETEROARYL-DIPYRIDO[2,3-b:3',2'-f]AZEPINES AND THEIR USE IN THE PREVENTION OR TREATMENT OF HIV INFECTION |
US6075056A (en) | 1997-10-03 | 2000-06-13 | Penederm, Inc. | Antifungal/steroid topical compositions |
US6025366A (en) | 1998-04-02 | 2000-02-15 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
SK18542000A3 (sk) | 1998-06-04 | 2001-12-03 | Abbott Laboratories | Protizápalové zlúčeniny inhibujúce bunkovú adhéziu |
EA005852B1 (ru) | 1998-06-19 | 2005-06-30 | Пфайзер Продактс Инк. | ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ |
PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
ATE459616T1 (de) | 1998-08-11 | 2010-03-15 | Novartis Ag | Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung |
JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 1h―イミダゾピリジン誘導体 |
CA2343148C (en) | 1998-09-10 | 2005-11-15 | Nycomed Danmark A/S | Quick release pharmaceutical compositions of drug substances |
US6375839B1 (en) | 1998-10-29 | 2002-04-23 | Institut Francais Du Petrole | Process and device for separation with variable-length chromatographic zones |
FR2785196B1 (fr) | 1998-10-29 | 2000-12-15 | Inst Francais Du Petrole | Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable |
US6413419B1 (en) | 1998-10-29 | 2002-07-02 | Institut Francais Du Petrole | Process and device for separation with variable-length chromatographic |
US6133031A (en) | 1999-08-19 | 2000-10-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression |
JP2002538121A (ja) | 1999-03-03 | 2002-11-12 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 |
GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6217895B1 (en) | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
WO2000063168A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Coelacanth Chemical Corporation | Synthesis of azetidine derivatives |
US6921763B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
US6699880B1 (en) | 1999-10-13 | 2004-03-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted imidazolidinone derivatives |
CN1195755C (zh) | 1999-12-10 | 2005-04-06 | 辉瑞产品公司 | 吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物 |
IL150388A0 (en) | 1999-12-24 | 2002-12-01 | Aventis Pharma Ltd | Azaindoles |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
US7235551B2 (en) | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
DK1142566T3 (da) | 2000-04-07 | 2004-02-09 | Medidom Lab | Oftalmologiske formuleringer på basis af ciclosporin, hyaluronsyre og polysorbat |
AU4878601A (en) | 2000-04-20 | 2001-11-07 | Mitsubishi Corporation | Aromatic amide compounds |
MXPA02010618A (es) | 2000-04-25 | 2004-05-05 | Icos Corp | Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa delta. |
US7498304B2 (en) | 2000-06-16 | 2009-03-03 | Curis, Inc. | Angiogenesis-modulating compositions and uses |
CA2412215A1 (en) | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Curis, Inc. | Angiogenesis-modulating compositions and uses |
US6335342B1 (en) | 2000-06-19 | 2002-01-01 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
AU2001274598A1 (en) | 2000-06-23 | 2002-01-02 | Mitsubishi Pharma Corporation | Antitumor effect potentiators |
MXPA03000068A (es) | 2000-06-26 | 2003-09-25 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo (2,3-d)pirimidina como agentes inmunosupresores. |
IL153231A0 (en) | 2000-06-28 | 2003-07-06 | Smithkline Beecham Plc | Wet milling process |
WO2002016370A1 (fr) | 2000-08-22 | 2002-02-28 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Derives de 1h-imidazopyridine |
EP1343781B1 (en) | 2000-12-05 | 2008-09-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases |
GB0100622D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds V111 |
US20040077654A1 (en) | 2001-01-15 | 2004-04-22 | Bouillot Anne Marie Jeanne | Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression |
WO2002060492A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Cytopia Pty Ltd | Methods of inhibiting kinases |
AU2002308748A1 (en) | 2001-05-16 | 2002-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases |
US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
GB0115393D0 (en) | 2001-06-23 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
ES2274986T3 (es) | 2001-08-01 | 2007-06-01 | MERCK & CO., INC. | Derivados de benzimidazo 4,5-f/isoquinolinona. |
IL160915A0 (en) | 2001-09-19 | 2004-08-31 | Aventis Pharma Sa | Indolizines inhibiting kinase proteins |
US6429231B1 (en) | 2001-09-24 | 2002-08-06 | Bradley Pharmaceuticals, Inc. | Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use |
RU2337692C3 (ru) | 2001-10-30 | 2020-11-09 | Новартис Аг | Производные стауроспорина в качестве ингибиторов активности рецепторной тирозинкиназы flt3 |
JP2003155285A (ja) | 2001-11-19 | 2003-05-27 | Toray Ind Inc | 環状含窒素誘導体 |
AU2002224131A1 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Teijin Limited | Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound |
GT200200234A (es) | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
US6995144B2 (en) | 2002-03-14 | 2006-02-07 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same |
TW200403058A (en) | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
AU2003237121A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof |
DE60318198T2 (de) | 2002-05-02 | 2008-12-04 | Merck & Co., Inc. | Tyrosinkinase-hemmer |
BR0309844A (pt) | 2002-05-07 | 2005-02-15 | Control Delivery Sys Inc | Processos para formação de um dispositivo para a distribuição de droga |
CA2486183C (en) | 2002-05-23 | 2012-01-10 | Cytopia Pty Ltd. | Protein kinase inhibitors |
TW200406374A (en) | 2002-05-29 | 2004-05-01 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases |
WO2004003026A1 (ja) | 2002-06-26 | 2004-01-08 | Idemitsu Kosan Co., Ltd. | 共重合体水素添加物、その製造方法及びそれを用いたホットメルト接着剤組成物 |
GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0215844D0 (en) | 2002-07-09 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2003252478A1 (en) | 2002-07-10 | 2004-02-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ccr4 antagonist and medicinal use thereof |
PL374700A1 (en) | 2002-09-20 | 2005-10-31 | Alcon, Inc. | Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders |
US20040204404A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-10-14 | Robert Zelle | Human N-type calcium channel blockers |
CA2506773A1 (en) | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors |
AR042052A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Vertex Pharma | Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas |
US20040099204A1 (en) | 2002-11-25 | 2004-05-27 | Nestor John J. | Sheet, page, line, position marker |
PL378246A1 (pl) | 2002-11-26 | 2006-03-20 | Pfizer Products Inc. | Sposób leczenia odrzucania przeszczepu |
UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
UY28126A1 (es) | 2002-12-24 | 2004-06-30 | Alcon Inc | Uso de glucocorticoides selectivos para la superficie ocular en el tratamiento de la sequedad ocular |
US7135493B2 (en) | 2003-01-13 | 2006-11-14 | Astellas Pharma Inc. | HDAC inhibitor |
US7444183B2 (en) | 2003-02-03 | 2008-10-28 | Enteromedics, Inc. | Intraluminal electrode apparatus and method |
JP2006518381A (ja) | 2003-02-07 | 2006-08-10 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なヘテロアリール置換ピロール |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7547794B2 (en) | 2003-04-03 | 2009-06-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
SE0301372D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0301373D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
FR2857454B1 (fr) | 2003-07-08 | 2006-08-11 | Aventis Pasteur | Dosage des acides techoiques des bacteries gram+ |
US20050043346A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-24 | Pharmacia Italia S.P.A. | Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors |
EP1663204B1 (en) | 2003-08-29 | 2014-05-07 | Exelixis, Inc. | C-kit modulators and methods of use |
WO2005026129A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Gpc Biotech Ag | Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases |
AR045944A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-11-16 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas |
TWI343256B (en) | 2003-10-24 | 2011-06-11 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Cornea-conjunctiva disorder treating agent |
MY141220A (en) | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
MXPA06005882A (es) | 2003-11-25 | 2006-06-27 | Pfizer Prod Inc | Metodo de tratamiento de la aterosclerosis. |
JP2007514729A (ja) | 2003-12-17 | 2007-06-07 | ファイザー・プロダクツ・インク | 移植拒絶反応の治療方法 |
PL1696920T3 (pl) | 2003-12-19 | 2015-03-31 | Plexxikon Inc | Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret |
CN1918138B (zh) | 2003-12-19 | 2011-05-04 | 先灵公司 | 作为cxc-和cc-趋化因子受体配体的噻二唑化合物 |
NZ547696A (en) | 2003-12-23 | 2009-12-24 | Astex Therapeutics Ltd | Pyrazole derivatives as protein kinase modulators |
WO2005067546A2 (en) | 2004-01-13 | 2005-07-28 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases |
EP1744751A4 (en) | 2004-03-18 | 2010-03-10 | Brigham & Womens Hospital | TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES |
ATE508129T1 (de) | 2004-03-30 | 2011-05-15 | Vertex Pharma | Als inhibitoren von jak und anderen proteinkinasen geeignete azaindole |
EP1750727A2 (en) | 2004-04-23 | 2007-02-14 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
US7558717B2 (en) | 2004-04-28 | 2009-07-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof |
WO2005105814A1 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Incyte Corporation | Tetracyclic inhibitors of janus kinases |
AU2005237254B2 (en) | 2004-05-03 | 2010-02-04 | Novartis Ag | Combinations comprising a S1P receptor agonist and a JAK3 kinase inhibitor |
US20060074102A1 (en) | 2004-05-14 | 2006-04-06 | Kevin Cusack | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
PE20060426A1 (es) | 2004-06-02 | 2006-06-28 | Schering Corp | DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa |
ES2396135T3 (es) | 2004-06-10 | 2013-02-19 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de proteínas cinasas |
JP5315611B2 (ja) | 2004-06-23 | 2013-10-16 | 小野薬品工業株式会社 | S1p受容体結合能を有する化合物およびその用途 |
EP1765819B1 (en) | 2004-06-30 | 2014-03-12 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases |
US7138423B2 (en) | 2004-07-20 | 2006-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists |
FR2873691B1 (fr) | 2004-07-29 | 2006-10-06 | Sanofi Synthelabo | Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2006013114A1 (en) | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Develogen Aktiengesellschaft | Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome |
CN101006186A (zh) | 2004-08-23 | 2007-07-25 | 财团法人牧岩生命工学研究所 | 用于检测sars冠状病毒的引物和探针,包括该引物和/或探针的试剂盒及其检测方法 |
US20070054916A1 (en) | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
KR100858262B1 (ko) | 2004-10-13 | 2008-09-11 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Cdk2 및 혈관신생에 대한 저해제로서 유용하고, 유방암,대장암, 폐암 및 전립선암의 치료용으로 유용한이중치환된 피라졸로벤조디아제핀 |
UY29177A1 (es) | 2004-10-25 | 2006-05-31 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos |
MY179032A (en) | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
ES2354824T3 (es) | 2004-11-04 | 2011-03-18 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de proteínas cinasas. |
EP1885352A2 (en) | 2004-11-24 | 2008-02-13 | Novartis AG | Combinations comprising jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors |
US7517870B2 (en) | 2004-12-03 | 2009-04-14 | Fondazione Telethon | Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization |
US20060128803A1 (en) | 2004-12-14 | 2006-06-15 | Alcon, Inc. | Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs |
TW200635899A (en) | 2004-12-22 | 2006-10-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
EP1844037A1 (en) | 2005-01-20 | 2007-10-17 | Pfizer Limited | Chemical compounds |
US8633205B2 (en) | 2005-02-03 | 2014-01-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as inhibitors of protein kinases |
US7683171B2 (en) | 2005-02-04 | 2010-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
JP2008533145A (ja) | 2005-03-15 | 2008-08-21 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
WO2006108103A1 (en) | 2005-04-05 | 2006-10-12 | Pharmacopeia, Inc. | Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression |
GB0510139D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN101228161B (zh) | 2005-05-20 | 2012-10-10 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 适用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶类 |
ES2651349T3 (es) | 2005-06-08 | 2018-01-25 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta JAK |
WO2006136823A1 (en) | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Astex Therapeutics Limited | Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors |
BRPI0611863B1 (pt) | 2005-06-22 | 2021-11-23 | Plexxikon, Inc | Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo |
EP2251341A1 (en) | 2005-07-14 | 2010-11-17 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors |
FR2889662B1 (fr) | 2005-08-11 | 2011-01-14 | Galderma Res & Dev | Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie |
US20070049591A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of MAPK/Erk Kinase |
CA2621261C (en) | 2005-09-22 | 2014-05-20 | Incyte Corporation | Azepine inhibitors of janus kinases |
EP2532667A1 (en) | 2005-09-30 | 2012-12-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases |
WO2007044894A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Chembridge Research Laboratories, Inc. | Cell-free protein expression systems and methods of use thereof |
BRPI0617221B1 (pt) | 2005-10-14 | 2016-07-12 | Sumitomo Chemical Co | composto de hidrazida, seu uso, pesticida e método de controlar uma peste |
EP1945631B8 (en) | 2005-10-28 | 2013-01-02 | AstraZeneca AB | 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer |
PT1951684T (pt) | 2005-11-01 | 2016-10-13 | Targegen Inc | Inibidores de cinases de tipo biaril-meta-pirimidina |
WO2007062459A1 (en) | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Cytopia Research Pty Ltd | Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold |
US20130137681A1 (en) | 2005-12-13 | 2013-05-30 | Incyte Corporation | HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS |
PT3184526T (pt) | 2005-12-13 | 2018-12-19 | Incyte Holdings Corp | Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inibidores da cinase janus |
WO2007076423A2 (en) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Smithkline Beecham Corporation | INHIBITORS OF Akt ACTIVITY |
CN101389324A (zh) | 2005-12-23 | 2009-03-18 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | Aurora激酶的氮杂吲哚抑制剂 |
BRPI0722364A2 (pt) | 2006-01-17 | 2011-08-16 | Vertex Pharma | azaindóis, composição farmacêutica e usos dos referidos compostos |
US20070208053A1 (en) | 2006-01-19 | 2007-09-06 | Arnold Lee D | Fused heterobicyclic kinase inhibitors |
WO2007090141A2 (en) | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolo [2, 3, b] pyridine derivatives useful as raf kinase inhibitors |
US7745477B2 (en) | 2006-02-07 | 2010-06-29 | Hoffman-La Roche Inc. | Heteroaryl and benzyl amide compounds |
AU2007225836A1 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient |
BRPI0709866B8 (pt) | 2006-04-03 | 2021-05-25 | Astellas Pharma Inc | compostos héteros e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos |
AU2007235487A1 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases |
WO2007116313A2 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-18 | Pfizer Limited | Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors |
WO2007129195A2 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc. | 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds |
JP2009537505A (ja) | 2006-05-18 | 2009-10-29 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | インプリタピドを含む薬学的組成物およびこの薬学的組成物の使用方法 |
US7691811B2 (en) | 2006-05-25 | 2010-04-06 | Bodor Nicholas S | Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye |
TWI398252B (zh) | 2006-05-26 | 2013-06-11 | Novartis Ag | 吡咯并嘧啶化合物及其用途 |
JP2009544625A (ja) | 2006-07-20 | 2009-12-17 | メーメット・カーラマン | Rhoキナーゼのベンゾチオフェン阻害剤 |
WO2008013622A2 (en) | 2006-07-27 | 2008-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal azocyclic amides |
WO2008016123A1 (fr) | 2006-08-03 | 2008-02-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | INHIBITEUR DE LA GSK-3β |
JP5252404B2 (ja) | 2006-08-16 | 2013-07-31 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピラジン化合物、その使用及び調製方法 |
KR20090060333A (ko) | 2006-09-08 | 2009-06-11 | 노파르티스 아게 | 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 n-바이아릴 (헤테로)아릴술폰아미드 유도체 |
WO2008035376A2 (en) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Council Of Scientific & Industrial Research | A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof |
CL2007002867A1 (es) | 2006-10-04 | 2008-06-27 | Pharmacopeia Inc | Compuestos derivados de 2-(bencimidazolil)purina, inhibidores de janus quinasa 3; composicion farmaceutica que los contiene; y su uso para tratar enfermedades autoinmune, inflamatorias, cardiovasculares, rechazo de implante, entre otras. |
CL2007002866A1 (es) | 2006-10-04 | 2008-07-04 | Pharmacopeia Inc | Compuestos derivados de 6-sustituidos-2-(bencimidazolil) purina y purinona; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria, enfermedad mediada por m |
US20120225057A1 (en) | 2006-10-11 | 2012-09-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases |
AU2007316417B2 (en) | 2006-11-06 | 2013-08-22 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
US20080119496A1 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression |
ME02372B (me) | 2006-11-22 | 2016-06-20 | Incyte Holdings Corp | Imidazotriazini i imidazopiramidini kao inhibitori kinaze |
WO2008067119A2 (en) | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
NZ577111A (en) | 2006-12-15 | 2012-05-25 | Abbott Lab | Novel oxadiazole compounds |
WO2008079291A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
AU2007338793B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-05-03 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer |
EP2121692B1 (en) | 2006-12-22 | 2013-04-10 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors |
WO2008077712A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs |
KR20080062876A (ko) | 2006-12-29 | 2008-07-03 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 항진균성 트리아졸 유도체 |
WO2008082839A2 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics |
WO2008082840A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics |
EP2132177B1 (en) | 2007-03-01 | 2013-07-17 | Novartis AG | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
WO2008124323A1 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Array Biopharma Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors |
GB0709031D0 (en) | 2007-05-10 | 2007-06-20 | Sareum Ltd | Pharmaceutical compounds |
CA2687931C (en) | 2007-05-31 | 2016-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
GB0710528D0 (en) | 2007-06-01 | 2007-07-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US20080312259A1 (en) | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Incyte Corporation | SALTS OF THE JANUS KINASE INHIBITOR (R)-3-(4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL)-3-CYCLOPENTYLPROPANENITRILE |
CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
KR20120115413A (ko) | 2007-07-11 | 2012-10-17 | 화이자 인코포레이티드 | 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법 |
BRPI0815042A2 (pt) | 2007-08-01 | 2015-02-10 | Pfizer | Compostos de pirazol |
WO2009049028A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Targegen Inc. | Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators |
US20110263664A1 (en) | 2007-11-15 | 2011-10-27 | Musc Foundation For Research Development | Inhibitors of PIM-1 Protein Kinases, Compositions and Methods for Treating Prostate Cancer |
GB0723815D0 (en) | 2007-12-05 | 2008-01-16 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
DK3133080T3 (en) | 2008-01-18 | 2018-11-26 | Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | PRESENT UNKNOWN CYTOSTATIC 7-DEAZAPURIN NUCLEOSIDES |
US8273744B2 (en) | 2008-02-04 | 2012-09-25 | Mercury Therapeutics, Inc. | AMPK modulators |
PE20091577A1 (es) | 2008-03-03 | 2009-11-05 | Novartis Ag | Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso |
KR101408517B1 (ko) | 2008-03-21 | 2014-06-17 | 노파르티스 아게 | 신규한 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도 |
CA2727928A1 (en) | 2008-06-18 | 2009-12-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of janus kinases |
US20110212157A1 (en) | 2008-06-26 | 2011-09-01 | Anterios, Inc. | Dermal delivery |
UY31952A (es) | 2008-07-02 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim |
FR2933409B1 (fr) | 2008-07-03 | 2010-08-27 | Centre Nat Rech Scient | NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM |
WO2010022081A1 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors |
TWI496779B (zh) | 2008-08-19 | 2015-08-21 | Array Biopharma Inc | 作為pim激酶抑制劑之三唑吡啶化合物 |
PT2384326E (pt) | 2008-08-20 | 2014-06-09 | Zoetis Llc | Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina |
JP5584215B2 (ja) | 2008-09-02 | 2014-09-03 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環pimキナーゼ阻害剤 |
EA201100426A1 (ru) | 2008-09-02 | 2011-10-31 | Новартис Аг | Бициклические ингибиторы киназы |
WO2010026124A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Novartis Ag | Picolinamide derivatives as kinase inhibitors |
CL2009001884A1 (es) | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
JOP20190231A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
EP2210890A1 (en) | 2009-01-19 | 2010-07-28 | Almirall, S.A. | Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists |
US8263601B2 (en) | 2009-02-27 | 2012-09-11 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterium substituted xanthine derivatives |
ES2487542T3 (es) | 2009-05-22 | 2014-08-21 | Incyte Corporation | Derivados de N-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de cinasas Janus |
CN106967070A (zh) | 2009-05-22 | 2017-07-21 | 因塞特控股公司 | 作为jak抑制剂的化合物 |
UA110324C2 (en) | 2009-07-02 | 2015-12-25 | Genentech Inc | Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine |
CA2767079A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Leo Pharma A/S | Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors |
US20120157500A1 (en) | 2009-08-24 | 2012-06-21 | Weikang Tao | Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities |
TW201111385A (en) | 2009-08-27 | 2011-04-01 | Biocryst Pharm Inc | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
AR078012A1 (es) | 2009-09-01 | 2011-10-05 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus |
JP5567136B2 (ja) | 2009-09-08 | 2014-08-06 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 4−置換ピリジン−3−イル−カルボキサミド化合物及び使用方法 |
EP2305660A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-04-06 | Almirall, S.A. | New thiadiazole derivatives |
BR112012008267B1 (pt) | 2009-10-09 | 2022-10-04 | Incyte Holdings Corporation | Derivados hidroxila, ceto e glucuronida de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1- il)-3-ciclopentilpropanonitrila |
CN102666545B (zh) | 2009-10-20 | 2016-04-06 | 塞尔卓姆有限公司 | 作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物 |
EP2332917B1 (en) | 2009-11-11 | 2012-08-01 | Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG | Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy |
KR20120118088A (ko) | 2009-11-24 | 2012-10-25 | 앨더바이오 홀딩스 엘엘씨 | Ⅰl-6에 대한 항체 및 이들의 용도 |
US20130129675A1 (en) | 2009-12-04 | 2013-05-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation |
MX2012008049A (es) | 2010-01-12 | 2012-08-01 | Hoffmann La Roche | Compuestos heterociclicos triciclicos, composiciones y metodos de uso de los mismos,. |
SA111320200B1 (ar) | 2010-02-17 | 2014-02-16 | ديبيوفارم اس ايه | مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة |
CA2790070C (en) | 2010-02-18 | 2018-03-06 | Incyte Corporation | Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors |
EP2390252A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-30 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives |
PE20130216A1 (es) | 2010-05-21 | 2013-02-27 | Incyte Corp | Formulacion topica para un inhibidor de jak |
US8637529B2 (en) | 2010-06-11 | 2014-01-28 | AbbYie Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds |
US9351943B2 (en) | 2010-07-01 | 2016-05-31 | Matthew T. McLeay | Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies |
JP5833392B2 (ja) * | 2010-09-17 | 2015-12-16 | 公益財団法人相模中央化学研究所 | (トリフルオロビニル)ベンゼン類およびその製造方法 |
EP2621489A1 (en) | 2010-09-30 | 2013-08-07 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine |
JP5917544B2 (ja) | 2010-11-19 | 2016-05-18 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Jak阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン |
AR083933A1 (es) | 2010-11-19 | 2013-04-10 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak |
CN103370068A (zh) | 2010-12-03 | 2013-10-23 | Ym生物科学澳大利亚私人有限公司 | Jak-2 介导的病症的治疗 |
US9993480B2 (en) | 2011-02-18 | 2018-06-12 | Novartis Pharma Ag | mTOR/JAK inhibitor combination therapy |
WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
WO2013023119A1 (en) | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Novartis Pharma Ag | JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
AR091079A1 (es) | 2012-05-18 | 2014-12-30 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak |
US10155987B2 (en) | 2012-06-12 | 2018-12-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy |
WO2014036016A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Principia Biopharma Inc. | Benzimidazole derivatives as itk inhibitors |
CN107936039A (zh) | 2012-11-01 | 2018-04-20 | 因赛特公司 | 作为jak抑制剂的三环稠合噻吩衍生物 |
SG11201503695XA (en) | 2012-11-15 | 2015-06-29 | Incyte Corp | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
HUE057262T2 (hu) | 2013-03-06 | 2022-04-28 | Incyte Holdings Corp | Eljárás és köztitermékek JAK inhibitor elõállítására |
PL3786162T3 (pl) | 2013-05-17 | 2024-04-08 | Incyte Holdings Corporation | Pochodne bipirazolu jako inhibitory jak |
US9655854B2 (en) | 2013-08-07 | 2017-05-23 | Incyte Corporation | Sustained release dosage forms for a JAK1 inhibitor |
US20150065447A1 (en) | 2013-08-20 | 2015-03-05 | Incyte Corporation | Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels |
PE20161388A1 (es) | 2014-02-28 | 2016-12-28 | Incyte Corp | Inhibidores de la jak1 para el tratamiento de sindromes mielodisplasicos |
CN106413716B (zh) | 2014-04-08 | 2020-03-27 | 因赛特公司 | 通过jak和pi3k抑制剂组合治疗b细胞恶性肿瘤 |
MA39987A (fr) | 2014-04-30 | 2017-03-08 | Incyte Corp | Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées |
US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
-
2014
- 2014-03-05 HU HUE18204165A patent/HUE057262T2/hu unknown
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2015
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2016
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2018
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- 2018-09-03 JP JP2018164563A patent/JP6640297B2/ja active Active
-
2019
- 2019-02-05 HR HRP20190233TT patent/HRP20190233T1/hr unknown
- 2019-03-01 CY CY20191100258T patent/CY1121512T1/el unknown
- 2019-08-04 IL IL268452A patent/IL268452A/en unknown
- 2019-12-13 ZA ZA2019/08345A patent/ZA201908345B/en unknown
-
2020
- 2020-02-21 AR ARP200100486A patent/AR118162A2/es unknown
-
2021
- 2021-12-10 CY CY20211101088T patent/CY1125072T1/el unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101910152A (zh) * | 2007-11-16 | 2010-12-08 | 因塞特公司 | 作为janus激酶抑制剂的4-吡唑基-n-芳基嘧啶-2-胺和4-吡唑基-n-杂芳基嘧啶-2-胺 |
CN102026999A (zh) * | 2008-03-11 | 2011-04-20 | 因塞特公司 | 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷和环丁烷衍生物 |
WO2011112662A1 (en) * | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Incyte Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
WO2011130146A1 (en) * | 2010-04-14 | 2011-10-20 | Array Biopharma Inc. | 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases |
WO2012177606A1 (en) * | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Incyte Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105541891A (zh) * | 2016-02-04 | 2016-05-04 | 东南大学 | 巴瑞替尼的中间体及其制备方法及由该中间体制备巴瑞替尼的方法 |
CN105541891B (zh) * | 2016-02-04 | 2017-11-28 | 东南大学 | 巴瑞替尼的中间体及其制备方法及由该中间体制备巴瑞替尼的方法 |
CN106496195A (zh) * | 2016-10-18 | 2017-03-15 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 巴瑞替尼及其中间体的新合成方法 |
CN106496195B (zh) * | 2016-10-18 | 2019-03-08 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 巴瑞替尼及其中间体的合成方法 |
CN106946917A (zh) * | 2017-03-20 | 2017-07-14 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种jak抑制剂巴瑞替尼及其中间体的新合成方法 |
CN106946917B (zh) * | 2017-03-20 | 2019-06-11 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种jak抑制剂巴瑞替尼及其中间体的新合成方法 |
CN112105608B (zh) * | 2018-01-30 | 2023-07-14 | 因赛特公司 | 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法 |
CN112105608A (zh) * | 2018-01-30 | 2020-12-18 | 因赛特公司 | 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法 |
CN112638902A (zh) * | 2018-09-04 | 2021-04-09 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 用于制备jak抑制剂的方法及其中间体 |
CN112225739A (zh) * | 2019-07-15 | 2021-01-15 | 宜昌东阳光制药有限公司 | 一种氮杂环丁烷化合物的制备方法 |
CN112225739B (zh) * | 2019-07-15 | 2024-04-26 | 宜昌东阳光制药有限公司 | 一种氮杂环丁烷化合物的制备方法 |
CN110627714A (zh) * | 2019-10-16 | 2019-12-31 | 安庆博曼生物技术有限公司 | 3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成方法 |
CN111320634A (zh) * | 2020-04-14 | 2020-06-23 | 浙江工业大学 | 一种乙酰氧取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法 |
CN112625030A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-09 | 杭州澳赛诺生物科技有限公司 | 一种一锅法合成n-保护3-溴代吡唑的合成方法 |
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