CN110627714A - 3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成方法 - Google Patents

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    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation

Abstract

本发明公开了一种含氟杂环化合物医药中间体的合成方法，其包括以下步骤：（1）使用2‑氯‑3‑硝基吡啶为原料，在碘化亚铜和1,10‑菲罗啉催化下，用三氟甲基三甲基硅烷在DMF中反应，得到2‑三氟甲基‑3‑硝基吡啶。（2）所得2‑三氟甲基‑3‑硝基吡啶在四丁基氟化铵，使用乙腈、DMSO或DMF为溶剂，回流反应，得到2‑三氟甲基‑3‑氟吡啶。（3）所得2‑三氟甲基‑3‑氟吡啶在锂试剂作用下拔氢，通入干燥的二氧化碳气体，得到3‑氟‑2‑三氟甲基异烟酸。本发明具有产品收率高、操作性强、环境友好、安全系数高等优点。

Description

3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，更具体涉及一种3-氟-2-三氟甲基异烟酸的制备方法。
背景技术
含氟的杂环化合物具有广泛的生物学活性，是新药研发中一大类重要中间体，这类化合物的合成方法及活性分子的研究一直非常活跃；并且氟化学在工业体系中一直都是非常重要的组成部分，其在材料及新药的研究中非常重要，在医药、农药及化学工业中有着广阔的前景。3-氟-2-三氟甲基异烟酸是一个目前正在研发新药的重要中间体，到目前为止国内外文献中尚未有具体的报道，对于3-氟-2-三氟甲基吡啶，根据类似化合物的文献报道我们整理了一些常用路线如下：
路线一：
路线二：
路线三：
这三条路线，我们都具体经过了验证，发现：
路线一中，三氟甲基化反应，可以进行，但只能进行大约10％左右，就无法进一步反应，无论如何修改反应条件，体系皆不能进一步进行。并且氯代二氟乙酸甲酯价格高达2000元/kg，价格昂贵，如此低的收率加上如此昂贵的原料，该路线行不通。
路线二中，三氟甲基化反应可以进行，但二溴二氟甲烷沸点为24.5℃，而反应温度需要120℃，并且该反应还不能用高压釜进行，并且该反应对无水无氧要求极高，收率约为30％，加上二溴二氟甲烷过量多，价格400元/kg，成本高，无经济价值。二溴二氟甲烷本身对臭氧层损害大，环境成本高，所以该路线也无价值。
路线三：该路线独辟蹊径，但2-三氟甲基烟酸乙酯供应商少，价格贵，并且第二步重氮化热分解过程有较大的安全风险，所以该路线二也有缺陷。
而对于3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成基本无文献报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于本发明的目的在于提供一种收率高、操作性强、环境友好、安全系数高的新的3-氟-2-三氟甲基异烟酸合成方法。
为解决上述技术问题，本发明的含氟杂环化合物医药中间体的合成方法包括以下步骤：
步骤(1)：使用2-氯-3-硝基吡啶为原料，在碘化亚铜和1,10-菲罗啉催化下，用三氟甲基三甲基硅烷在DMF中反应，得到2-三氟甲基-3-硝基吡啶。
步骤(2)：所得2-三氟甲基-3-硝基吡啶在四丁基氟化铵，使用乙腈、DMSO或DMF 为溶剂，回流反应，得到2-三氟甲基-3-氟吡啶。
步骤(3)：所得2-三氟甲基-3-氟吡啶在锂试剂作用下拔氢，通入干燥的二氧化碳气体，得到3-氟-2-三氟甲基异烟酸；所述拔氢选择的锂试剂包括丁基锂、LDA、丁基锂/叔丁醇钾。所得3-氟-2-三氟甲基异烟酸是一种应用广泛的医药中间体。
反应路线如下：
所述步骤(1)中，反应温度为80～120℃；所述步骤(2)中，反应温度为50～100℃；所述步骤(3)中，反应温度为-60～-80℃。
所述步骤(1)中，碘化亚铜和1,10-菲罗啉当量比为0.5～2；碘化亚铜和1,10-菲罗啉催化剂当量为0.1～1.0；三氟甲基三甲基硅烷当量为1～3；所述步骤(2)中，四丁基氟化铵当量为1.0～3.0；所述步骤(3)中，LDA的当量为1.0～2.0。
优选的：
所述步骤(1)中，反应温度为100℃；所述步骤(2)中，反应温度为80℃；所述步骤(3)中，反应温度为-78℃。
优选的：
所述步骤(2)中，极性溶剂具体选择为DMSO；所述步骤(3)中，拔氢选择的锂试剂为LDA。
优选的：
所述步骤(1)中，碘化亚铜和1,10-菲罗啉当量比为1:1；碘化亚铜和1,10-菲罗啉催化剂当量为0.2；三氟甲基三甲基硅烷当量为1.5；所述步骤(2)中，四丁基氟化铵当量为2.0；所述步骤(3)中，LDA的当量为1.3。
在步骤(1)中，使用碘化亚铜和1,10-菲罗啉形成中间体三氟甲基亚铜，能使反应稳定进行。
本发明相比现有技术有以下优点：收率高，操作性强，环境友好，安全系数高，原料低廉，操作方便。
附图说明
图1是实施例一至实施例三所得产品核磁谱图；
图2是实施例四至实施例八所得产品核磁谱图；
图3是实施例九至实施例十一所得产品核磁谱图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
所有化学品均为市售化学品。
如图1可见，实施例一至实施例三用于2-三氟甲基-3-硝基吡啶的合成。
实施例一：
500ml三口瓶中，装备温度计，氮气保护口，2-氯-3-硝基吡啶15.8g，200mlDMF,氮气保护，加入碘化亚铜1.9g，1,10-菲罗啉1.8g，升温100℃，滴加三氟甲基三甲基硅烷21.3g，氮气保护，滴毕，100℃保温，大约1个小时后，有个冲温过程升到105℃，再保温反应1小时，TLC检测，原料反应完全。将体系倒入1升水中，抽滤，100ml甲基叔丁基醚萃取3次，饱和氯化钠洗涤，干燥，浓干，得粗品25g，减压蒸馏，收集5mmHg，100～110℃馏分得成品，12.1g，收率64％。
实施例二：
5升三口瓶中，装备温度计，氮气保护口，2-氯-3-硝基吡啶158g，2LDMF,氮气保护，加入碘化亚铜19g，1,10-菲罗啉18g，升温100℃，滴加三氟甲基三甲基硅烷213g，氮气保护，滴毕， 100℃保温，大约1个小时后，有个冲温过程升到115℃，再保温反应2小时，TLC检测，原料反应完全。将体系倒入10升水中，抽滤，1升甲基叔丁基醚萃取3次，饱和氯化钠洗涤，干燥，浓干，得粗品300g，减压蒸馏，收集5mmHg，100～110℃馏分得成品，103.6g，收率54.2％。
实施例三：
50升反应瓶中，装备温度计，氮气保护口，2-氯-3-硝基吡啶1.58kg，20LDMF,氮气保护，加入碘化亚铜190g，1,10-菲罗啉180g，升温100℃，滴加三氟甲基三甲基硅烷2.2Kg，氮气保护，滴毕，100℃保温，大约1个小时后，有个冲温过程，开启冷却模式，控制温度不超过 110℃，控制在100～110℃保温反应2小时，TLC检测，原料反应完全。将体系冷却至室温，抽滤，浓缩掉大部分DMF,倒入10升水中，再次抽滤除掉少许铜类化合物，5升甲基叔丁基醚萃取3次，饱和氯化钠洗涤，干燥，浓干，得粗品3kg，减压蒸馏，收集5mmHg，100～ 110℃馏分得成品，1.36kg，收率71％。
如图2可见，实施例四至实施例八用于2-三氟甲基-3-氟吡啶的合成。
实施例四：
500ml三口瓶中，氮气保护，2-三氟甲基-3-硝基吡啶19.2g，四丁基氟化铵78.3g，200ml乙腈，升温回流，TLC跟踪，约8个小时反应完全，将体系倒入1升水中，100ml乙醚萃取4次，合并乙醚，用200ml水洗涤4次，无水硫酸钠干燥，常压蒸馏除去乙醚，再减压蒸馏，20mmHg，收集100～120℃馏分，得成品9.5g，收率56％。由于2-三氟甲基-3-氟吡啶极易升华，即便常压蒸馏乙醚，仍有明显产品蒸出。
实施例五：
500ml三口瓶中，氮气保护，2-三氟甲基-3-硝基吡啶19.2g，四丁基氟化铵78.3g，200ml乙腈，升温回流，TLC跟踪，约8个小时反应完全，将体系倒入1升水中，50ml正己烷萃取4次，合并正己烷，用200ml水洗涤4次，无水硫酸钠搅拌干燥备用，用气相标定收率为75％。
实施例六：
500ml三口瓶中，氮气保护，2-三氟甲基-3-硝基吡啶19.2g，四丁基氟化铵78.3g，200mlDMF，升温回流，TLC跟踪，约8个小时反应完全，将体系倒入1升水中，100ml乙醚萃取4次，合并乙醚，用200ml水洗涤4次，无水硫酸钠干燥，常压蒸馏除去乙醚，再减压蒸馏，20mmHg，收集100～120℃馏分，得成品11.9g，收率71％。DMF做溶剂收率有明显提高，不过体系中容易残留少许DMF,对后续反应不利。
实施例七：
500ml三口瓶中，氮气保护，2-三氟甲基-3-硝基吡啶19.2g，四丁基氟化铵78.3g，200mlDMSO，升温回流，TLC跟踪，约8个小时反应完全，将体系倒入1升水中，100ml乙醚萃取4次，合并乙醚，用200ml水洗涤4次，无水硫酸钠干燥，常压蒸馏除去乙醚，再减压蒸馏，20mmHg，收集100～120℃馏分，得成品12.3g，收率74.5％。
实施例八：
500ml三口瓶中，氮气保护，2-三氟甲基-3-硝基吡啶19.2g，四丁基氟化铵78.3g，200mlDMSO，升温回流，TLC跟踪，约8个小时反应完全，将体系倒入1升水中，50ml正己烷萃取4次，合并正己烷，用200ml水洗涤4次，无水硫酸钠搅拌干燥备用，用气相标定收率为80％。
如图3可见，实施例九至实施例十一用于3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成。
实施例九：
500ml三口烧瓶中，低温温度计，氮气保护，加入200ml无水四氢呋喃，加入2-三氟甲基-3- 氟吡啶16.5g，DIPEA19.4g，降温到-80℃，氮气保护，滴加丁基锂60ml，滴毕，-70～-80℃保温反应2小时，氮气保护，通入干燥的二氧化碳气体，升温剧烈，控制温度小于-65℃，通入气体约半个小时后，TLC检测，原料反应完全。10％盐酸萃灭成强酸性，体系析出固体，抽滤，烘干得粗品19g，粗品用乙醇重结晶，得3-氟-2-三氟甲基异烟酸成品15g，收率71％。
实施例十：
500ml三口烧瓶中，低温温度计，氮气保护，加入200ml无水四氢呋喃，加入实施例五中的备用物，DIPEA15.5g，降温到-80℃，氮气保护，滴加丁基锂50ml，滴毕，-70～-80℃保温反应2小时，氮气保护，通入干燥的二氧化碳气体，升温剧烈，控制温度小于-65℃，通入气体约半个小时后，TLC检测，原料反应完全。10％盐酸萃灭成强酸性，体系析出固体，抽滤，烘干得粗品15g，粗品用乙醇重结晶，得3-氟-2-三氟甲基异烟酸成品11g，收率52.6％。
实施例十一：
500ml三口烧瓶中，低温温度计，氮气保护，加入200ml无水四氢呋喃，加入实施例七中的备用物，DIPEA15.5g，降温到-80℃，氮气保护，滴加丁基锂50ml，滴毕，-70～-80℃保温反应2小时，氮气保护，通入干燥的二氧化碳气体，升温剧烈，控制温度小于-65℃，通入气体约半个小时后，TLC检测，原料反应完全。10％盐酸萃灭成强酸性，体系析出固体，抽滤，烘干得粗品17g，粗品用乙醇重结晶，得3-氟-2-三氟甲基异烟酸成品13g，收率62.2％。
以上所述仅为本发明的较好实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明保护范围之内。

Claims (4)

1.一种3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成方法，包括以下步骤：
步骤（1）：使用2-氯-3-硝基吡啶为原料，在碘化亚铜和1,10-菲罗啉催化下，用三氟甲基三甲基硅烷在DMF中反应，得到2-三氟甲基-3-硝基吡啶；
步骤（2）：所得2-三氟甲基-3-硝基吡啶在四丁基氟化铵，使用乙腈、DMSO或DMF为溶剂，回流反应，得到2-三氟甲基-3-氟吡啶；
步骤（3）：所得2-三氟甲基-3-氟吡啶在锂试剂作用下拔氢，通入干燥的二氧化碳气体，得到3-氟-2-三氟甲基异烟酸；所述拔氢选择的锂试剂包括丁基锂、LDA、丁基锂/叔丁醇钾；
所述步骤（1）中，反应温度为80～120℃；所述步骤（2）中，反应温度为50～100℃；所述步骤（3）中，反应温度为-60～-80℃；
所述步骤（1）中，碘化亚铜和1,10-菲罗啉当量比为0.5～2；碘化亚铜和1,10-菲罗啉催化剂当量为0.1～1.0；三氟甲基三甲基硅烷当量为1～3；
所述步骤（2）中，四丁基氟化铵当量为1.0～3.0；
所述步骤（3）中，LDA的当量为1.0～2.0。
2.如权利要求1所述的3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成方法，其特征在于：
所述步骤（1）中，反应温度为100℃；所述步骤（2）中，反应温度为80℃；所述步骤（3）中，反应温度为-78℃。
3.如权利要求1或2所述的3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成方法，其特征在于：
所述步骤（2）中，极性溶剂具体选择为DMSO；所述步骤（3）中，拔氢选择的锂试剂为LDA。
4.如权利要求1或2所述的3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成方法，其特征在于：
所述步骤（1）中，碘化亚铜和1,10-菲罗啉当量比为1:1；碘化亚铜和1,10-菲罗啉催化剂当量为0.2；三氟甲基三甲基硅烷当量为1.5；
所述步骤（2）中，四丁基氟化铵当量为2.0；
所述步骤（3）中，LDA的当量为1.3。
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