CN108026042A - 用于使化合物氟化的方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了使用NMe4F进行的多种卤化物和磺酸根取代的芳基和杂芳基底物的温和温度(例如，0至80℃)的SNAr氟化。

Description

用于使化合物氟化的方法
技术领域
本申请整体涉及使化合物氟化的方法并涉及氟化化合物。
背景技术
氟化有机分子越来越多地用于生命科学行业。氟取代基的存在可对化合物的生物学特性具有积极影响。在生物活性分子中氢原子被氟原子取代通常赋予生物利用率和/或代谢稳定性的改善。然而，尽管将氟结合到有机分子中很重要，但是对于C-F键的形成，特别是在工艺规模上，具有选择性且温和的合成方法相对较少。因此，用于使化合物氟化的合成技术是一个显著感兴趣的领域。
一种用于芳基和杂芳基氟化物的工业制备的方法是亲核性芳族氟化(SNAr)或halex氟化(Adams,D.J.等人,Chem.Soc.Rev.1999；28:225；Langlois,B.等人,在Industrial Chemistry Library中；Jean-Roger,D.、Serge,R.编辑；Elsevier:1996；第244-292页)。这涉及缺电子的(杂)芳基氯化物或硝基芳烃与亲核性氟化物源反应生成相应的芳基氟化物(出处与上文相同；Kuduk,S.D.等人,Org.Lett.2005；7:577)。无水碱金属氟化物(MF)最常用作氟化物源。然而，这些盐在有机溶剂中的溶解性差；因此，需要高温和长的反应时间来获得高收率的氟化产物。强制条件可能限制这些反应的官能团耐受性并导致形成不期望的副产物(出处与上文相同)。
四丁基氟化铵(TBAF)已经被用作高度亲核的氟化物-离子源使多种底物氟化。通过在溶剂中且在无水条件下用六氟苯处理氰化四丁基铵来制备此试剂。然后可以使用所得的TBAF(即，TBAFanh或TBAF*)氟化某些底物。参见DiMagno等人,J.Am.Chem.Soc.2005,127,2050–2051；DiMagno等人Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,2720–2725；Allen,L.等人,Org.Process.Res.Dev.2014,18(8):1045-1055；Allen,L.等人,J.Org.Chem.2014,79(12):5827-5833。类似地，酰基氟和N-杂环卡宾(NHC)的组合产生无水酰基氟化唑(azolium)试剂，其参与室温SNAr氟化(Ryan,S.J.等人,Org.Lett.2015；17:1866；Tang,P.等人,J.Am.Chem.Soc.2011；133:11482；Fujimoto,T.等人,Org.Process Res.Dev.2014；18:1041；Fujimoto,T.等人Org.Lett.2015；17:544)。
虽然这些方法在某些体系中已经成功，但它们具有局限性，诸如对某些底物的选择性和反应性差。这些方法还需要使用昂贵的化学计量试剂(C6F6，NHC)，使得不能在工业规模上实施。需要用于使化合物氟化的新方法，特别是各种各样的氟化化合物，本文公开的方法和化合物解决了这些和其他需要。
发明内容
本文公开的主题涉及制备组合物的方法和组合物本身。具体而言，本文公开的主题整体涉及使化合物氟化的方法并涉及氟化化合物。在某些特定方面，本文公开了使芳基或杂芳基化合物氟化的方法并涉及氟化化合物。在某些特定方面，本文公开了制备氟化的芳基或杂芳基底物的方法，所述方法包括将四甲基氟化铵和被至少一个氯代基、溴代基、碘代基、硝基或磺酸根取代的芳基或杂芳基底物在0℃至80℃下合并。所公开的工艺可以分批或作为连续过程进行。所公开方法的一个优点在于一个或多个步骤可以在室温或大约室温下进行并且反应的选择性相对较高。
可以使用的杂芳基底物的实例具有式I-A或I-B：
其中
A为Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
B为H、Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
C为H、Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
R1为H、CN或CO2R3，其中每个R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基；并且
R2为H、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。可以使用的杂芳基底物的另外实例具有式III-A：
其中
X1和X2中的一个为N，另一个为C；
A为Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基；并且
R4为H、CN、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、OR3、CO2R3、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。
可以使用的杂芳基底物的另外实例具有式IV-A：
其中
A为Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
每个B独立于另一个为H、Cl、Br、I、NO2、SO3R3、SO2R3、CN、R3、COR3或CO2R3；
每个C独立于另一个为H、Cl、Br、I、NO2、SO3R3、SO2R3、CN、R3、COR3或CO2R3；并且
R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基。
可以使用的芳基底物的另外实例具有式V-A：
其中
A为Cl、Br、I或SO3R3；
n为0-5；
每个B独立于任何其他部分为Cl、Br、I、CN、SO2R3、R3、COR3或CO2R3；
R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基。
可以使用的杂芳基底物的另外实例可具有式VI-A、VI-B或VI-C：
其中
A为Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
每个B独立于另一个为H、Cl、Br、I、CN、NO2、SO2R3、SO2R3、R3、COR3或CO2R3；
R2为H、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基。
可以使用的杂芳基底物的另外实例可具有式VII-A：
其中
A为Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
每个R2彼此独立地为H、卤化物、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；并且
R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基。
可以使用的杂芳基底物的另外实例具有式VIII-A
A为Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
每个R2彼此独立地为H、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；并且
R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基。
在其他方面，本文公开的主题涉及通过本文公开的方法制备的产物。在其他方面，本文公开的主题涉及氟化化合物，诸如通过所公开的方法制备的那些化合物。
所公开主题的另外优点将部分地在下面的描述和附图中阐述，并且部分地将从描述中显而易见，或者可以通过下文所述的方面的实践而了解。下文所述的优点将通过所附权利要求书中特别指出的要素和组合来实现和获得。应当理解，上文的一般性描述和下面的详细描述仅仅是示例性和说明性的，而不是限制性的。
附图说明
结合在本说明书中并构成其一部分的附图例示了下文所述的若干方面。
图1为示出3a-e与无水NMe4F反应形成4的反应曲线的图。条件：将底物3(0.1mmol，1当量)和无水NMe4F(0.2mmol，2当量)在DMF(0.2M)中在80℃下搅拌给定时间。使用1,3,5-三氟苯作为标准品通过19F NMR光谱测定收率。
图2为示出5a-e与无水NMe4F反应形成6的反应曲线的图。通用条件：将底物(0.1mmol，1当量)和无水NMe4F(0.2mmol，2当量)在DMF(0.2M)中在80℃下搅拌给定时间。使用1,3,5-三氟苯作为标准品通过19F NMR光谱测定收率。
图3包含一组例示底物的结构，使用无水NMe4F的所公开的氟化方法。(a)将无水NMe4F(2当量)和底物(1当量)在DMF中于25℃下搅拌24小时，(b)使用3当量的无水NMe4F。(c)使用硝基芳烃作为底物。(d)使用1,3,5-三氟苯作为标准品通过19F NMR光谱测定收率。将反应物在80℃下搅拌24h。
具体实施方式
本文所述的材料、化合物、组合物、制品和方法可以通过参考所公开主题的特定方面的以下详细描述以及其中包括的实施例和附图而更容易地理解。
在公开和描述本发明的材料、化合物、组合物和方法之前，应当理解，下文所述的方面不限于特定的合成方法或特定的试剂，因为这些当然可以变化。还应当理解，本文所用的术语仅是为了描述具体方面，而不旨在进行限制。
另外，在本说明书通篇，参考了各种出版物。这些出版物的公开内容由此通过引用整体并入本申请中，以便更全面地描述所公开的主题所属领域的状态。所公开的参考文献中包含的在其依托的句子中讨论的材料也单独并具体地通过引用并入本文。
一般定义
在本说明书和随后的权利要求书中，将提到多个术语，它们应被定义为具有以下含义：
在本说明书的整个说明和权利要求书中，词语“包括”以及该词语的其他形式诸如“包含”和“含有”意指包括但不限于，并且无意排除例如其他附加物、组分、整体或步骤。
如在说明和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个/一种”、“该/所述”包括复数指代，除非上下文清楚表明并非如此。因此，例如，对“一种组合物”的提及包括两种或更多种这样的组合物的混合物，对“所述化合物”的提及包括两种或更多种这样的化合物的混合物，对“一种药剂”的提及包括两种或更多种这样的药剂的混合物，诸如此类。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形和不发生的情形。
范围可在本文表达为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当表达这种范围时，另一个方面包括从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表达为近似值时，应理解，该特定值形成另一个方面。
化学定义
如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在一个广泛的方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环以及芳族和非芳族取代基。例示性取代基包括例如下文描述的那些。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且是相同或不同的。出于本公开的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价的本文所述的有机化合物的任何可允许的取代基。本公开无意以任何方式受限于有机化合物的可允许的取代基。另外，术语“取代”或“被...取代”包括隐含条件，即这种取代与被取代的原子和取代基的允许的化合价相符，并且取代产生稳定的化合物，例如，不通过诸如重排、环化、消除等而自发地进行转化的化合物。
“Z1”、“Z2”、“Z3”和“Z4”在本文用作代表各种特定取代基的通用符号。这些符号可以是任何取代基，不限于本文所公开的那些，并且当它们在一种情况下被定义为某些取代基时，在另一种情况下，它们可以被定义为一些其他取代基。
如本文所用，术语“烷基”是1至24个碳原子的支链或非支链的饱和烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等等。烷基基团也可以是取代或未取代的。烷基基团可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基、磺酰基、砜、磺酸根、亚砜或巯基，如下文所述。
在整个说明书中，“烷基”通常用于指未取代的烷基基团和取代的烷基基团；然而，取代的烷基基团在本文中还通过指明烷基基团上的一个或多个特定的取代基而具体提及。例如，术语“卤代烷基”具体指被一个或多个卤化物例如氟、氯、溴或碘取代的烷基基团。术语“烷氧基烷基”具体指被一个或多个烷氧基基团取代的烷基基团，如下文所述。术语“烷基氨基”具体指被一个或多个氨基基团取代的烷基基团，如下文所述，诸如此类。当在一种情况下使用“烷基”并且在另一种情况下使用诸如“烷基醇”的特定术语时，并不意在暗示术语“烷基”并非也指诸如“烷基醇”的特定术语，诸如此类。
这种做法也用于本文所述的其他基团。也就是说，虽然诸如“环烷基”的术语是指未取代的和取代的环烷基部分，但是取代的部分可以另外在本文中具体指明；例如，特定取代的环烷基可以被称为，例如，“烷基环烷基”。类似地，取代的烷氧基可以具体地称为，例如，“卤代烷氧基”，特定取代的烯基可以是，例如，“烯基醇”，诸如此类。此外，使用诸如“环烷基”的通用术语和诸如“烷基环烷基”的特定术语的做法并不意在暗示该通用术语并不包括该特定术语。
如本文所用，术语“烷氧基”是通过单个末端醚键键合的烷基基团；也就是说，“烷氧基”基团可以定义为—OZ1，其中Z1为如上文所定义的烷基。
如本文所用，术语“烯基”是具有2至24个碳原子的烃基，其结构式含有至少一个碳-碳双键。诸如(Z1Z2)C＝C(Z3Z4)的非对称结构旨在包括E-和Z异构体两者。这可以从本文的结构式中推测，其中存在非对称烯烃，或可通过键符号C＝C明确指示。烯基基团可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基、磺酰基、砜、磺酸根、亚砜或巯基，如下文所述。
如本文所用，术语“炔基”是具有2至24个碳原子的烃基，其结构式含有至少一个碳-碳三键。炔基基团可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基、磺酰基、砜、磺酸根、亚砜或巯基，如下文所述。
如本文所用，术语“芳基”是含有任何碳基芳族基团的基团，包括但不限于苯、萘、苯基、联苯基、苯氧基苯等。术语“杂芳基”定义为含有具有结合在芳族基团的环内的至少一个杂原子的芳族基团的基团。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫和磷。包括在术语“芳基”中的术语“非杂芳基”定义了含有不含杂原子的芳族基团的基团。芳基或杂芳基基团可以是取代或未取代的。芳基或杂芳基基团可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基、磺酰基、砜、磺酸根、亚砜或巯基，如本文所述。术语“联芳基”是特定类型的芳基基团并且包括在芳基的定义中。联芳基是指像在萘中那样通过稠环结构键合在一起，或像在联苯基中那样通过一个或多个碳-碳键附接的两个芳基基团。
如本文所用，术语“环烷基”是由至少三个碳原子构成的非芳族碳基环。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“杂环烷基”是如上文所定义的环烷基基团，其中环的至少一个碳原子被杂原子取代，所述杂原子诸如但不限于氮、氧、硫或磷。环烷基基团和杂环烷基基团可以是取代或未取代的。环烷基基团和杂环烷基基团可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基、磺酰基、砜、磺酸根、亚砜或巯基，如本文所述。在某些具体实例中，环烷基为C3-8环烷基。
如本文所用，术语“环烯基”是由至少三个碳原子构成且含有至少一个双键，即C＝C的非芳族碳基环。环烯基基团的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。术语“杂环烯基”是一类如上文所定义的环烯基基团，并且被包括在术语“环烯基”的含义之内，其中环的至少一个碳原子被杂原子取代，所述杂原子诸如但不限于氮、氧、硫或磷。环烯基基团和杂环烯基基团可以是取代或未取代的。环烯基基团和杂环烯基基团可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基、磺酰基、砜、磺酸根、亚砜或巯基，如本文所述。
术语“环状基团”在本文用于指芳基基团、非芳基基团(即环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基基团)或两者。环状基团具有一个或多个环系，所述环系可为取代或未取代的。环状基团可以含有一个或多个芳基基团、一个或多个非芳基基团，或一个或多个芳基基团和一个或多个非芳基基团。
如本文所用，术语“醛”由式—C(O)H表示。在本说明书通篇，“C(O)”或“CO”是C＝O的简化符号，在本文也称为“羰基”。
如本文所用，术语“胺”或“氨基”由式—NZ1Z2表示，其中Z1和Z2各自可以是如本文所述的取代基基团，诸如上文所述的氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。“酰胺基”是
—C(O)NZ1Z2。
如本文所用，术语“羧酸”由式—C(O)OH表示。如本文所用，“羧酸根”或“羧基”基团由式
—C(O)O-表示。
如本文所用，术语“酯”由式—OC(O)Z1或
—C(O)OZ1表示，其中Z1可以是上文所述的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。
如本文所用，术语“醚”由式Z1OZ2表示，其中Z1和Z2可以独立地为上文所述的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。
如本文所用，术语“酮”由式Z1C(O)Z2表示，其中Z1和Z2可以独立地为上文所述的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。
如本文所用，术语“卤化物”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。如本文所用，相应术语“卤代基”，例如氟代基、氯代基、溴代基和碘代基是指相应的自由基或离子。
如本文所用，术语“羟基”由式—OH表示。
如本文所用，术语“氰基”由式–CN表示。氰化物用于指氰化物离子CN-。
如本文所用，术语“硝基”由式—NO2表示。
如本文所用，术语“甲硅烷基”由式—SiZ1Z2Z3表示，其中Z1、Z2和Z3可以独立地为上文所述的氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。
术语“磺酰基”在本文用于指由式—S(O)2Z1表示的磺基-氧代基基团，其中Z1可为上文所述的氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。
术语“磺酸根”在本文用于指由式—OSO2Z1表示的磺基-氧代基基团，其中Z1可为上文所述的氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。
如本文所用，术语“磺酰基氨基”或“磺酰胺”由式—S(O)2NH—表示。
如本文所用，术语“巯基”由式—SH表示。
如本文所用，术语“硫代基”由式—S—表示。
如本文所用，“R1”、“R2”、“R3”、“Rn”等(其中n是某个整数)可以独立地具有一个或多个上文所列出的基团。例如，如果R1为直链烷基基团，则烷基基团的一个氢原子可以任选被羟基基团、烷氧基基团、胺基团、烷基基团、卤化物等取代。根据所选择的基团，第一基团可结合在第二基团内，或者另选地，第一基团可以侧接(即，附接)至第二基团。例如，在短语“包括氨基基团的烷基基团”的情况下，氨基基团可以结合在烷基基团的主链内。另选地，氨基基团可以附接至烷基基团的主链。所选择的一个或多个基团的性质将确定第一基团是被嵌入还是附接至第二基团。
除非有相反说明，否则具有仅作为实线而不是楔形或虚线示出的化学键的式涵盖每种可能的异构体，例如，每种对映体、非对映体和内消旋化合物，以及异构体的混合物，诸如外消旋或成比例消旋(scalemic)混合物。
现在将详细参考所公开的材料、化合物、组合物、制品和方法的特定方面，其实例例示于随附实施例和附图中。
方法
本文公开了使用四甲基氟化铵(NMe4F)作为可溶性无水氟化物的来源来氟化某些底物的方法。NMe4F可以提供某些优点，诸如：(1)它可以由廉价的NMe4Cl和KF或NMe4OH和HF制备(Dermeik,S.等人,J.Org.Chem.1989；54:4827；Tunder,R.等人,J.Inorg.Nucl.Chem.1963:25:1097；Christe,K.O.等人,J.Am.Chem.Soc.1990；112:7619；EP 0457966A1；DE1191813B，针对其制备NMe4F的教导，将其全部内容并入本文)；以及(2)可以在高温下剧烈干燥(与在加热时易于消除的NBu4F不同)(Sharma,R.K.等人,J.Org.Chem.1983；48:2112)。有一些在(杂)芳烃氟化反应中使用无水NMe4F的文献报道。例如，Grushin报道了在90-110℃下在DMSO中用NMe4F对未活化的芳基溴化物进行氟化(Grushin,V.V.等人,Organometallics2008；27:4825)。这些反应提供中等收率(10-65％)的区域异构产物的混合物，并且提出了用于此转化的芳炔机制。Clark等人已经展示了使用无水NMe4F进行的硝基芳烃的SNAr氟代脱硝反应的许多实例(Boechat,N.等人,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1993；921；Adams,D.J.等人,J.Fluorine Chem.1998；92:127；Clark,J.H.等人J.Fluorine Chem.1995；70:201；Clark,J.H.等人,TetrahedronLett.1993；34:3901；Clark,J.H.等人,J.Chem.Res.1994；478)。这些反应通常在60-100℃范围内的温度下进行，并且在这些体系中形成多种副产物(例如，芳基醚、酚)(出处与上文相同，Adams,D.J.等人,Tetrahedron 1999；55:7725；Adams,D.J.等人,J.FluorineChem.1999；94:51；Maggini,M.等人,J.Org.Chem.1991；56:6406)。尽管使用NMe4F对氟代脱硝进行了充分的研究，但是其在SNAr halex反应中的使用仅有少量报道的实例，并且此类反应的底物范围尚未有广泛探索(出处与上文相同；Filatov,A.A.等人,J.FluorineChem.2012；143:123；Smyth,T.等人,Tetrahedron 1995；51:8901)。事实上，在许多这些报道中，芳基氯化物向芳基氟化物的转化被报道为氟代脱硝反应的不期望的副反应(Adams,D.J.等人,Tetrahedron 1999；55:7725；Adams,D.J.等人,J.Fluorine Chem.94:51,1999)。随着离去基团的变化而变化的SNAr氟化反应速率的系统研究也相对较少，其中大多数是在放射性氟化的背景下进行的(Karramakam,M.等人,Bioorg.Med.Chem.2003；11:2769；Al-Labadi,A.等人,J.Radioanal.Nucl.Chem.2006；270:313；Guo,N.等人,Appl.Radiat.Isot.2008；66:1396；Dolci,L.等人,J.Labelled Compd.Radiopharm.1999；42:975)。
本文公开了使用NMe4F进行的多种卤化物和磺酸根取代的芳基和杂芳基底物的温和温度(例如0至80℃)的SNAr氟化。结果表明，反应速率随着离去基团的变化而显著变化，其中硝基芳烃和芳基溴化物提供最快的反应。还显示，NMe4F可以用于多种工业上相关的氯代吡啶甲酸酯以及其他缺电子(杂)芳族底物的氟化。反应通常以良好的收率进行，并且温和的温度限制了由竞争性酯交换和/或去质子化途径衍生的副产物的形成。所公开的方法包括将四甲基氟化铵和被至少一个氯代基、溴代基、碘代基、硝基或磺酸根基团取代的芳基或杂芳基底物合并。合适的磺酸根基团的实例是三氟甲磺酸根(OTf)、甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根和甲苯磺酸根等。
四甲基氟化铵和芳基或杂芳基底物的合并可以通过本领域已知的方法完成。例如，可以将四甲基氟化铵添加到芳基或杂芳基底物中。通常，添加可以伴随着混合、搅拌、振摇或其他形式的搅动。另选地，可以将芳基或杂芳基底物添加到四甲基氟化铵中。同样，这种添加可以伴随着混合、搅拌、振摇或其他形式的搅动。在另一个实例中，四甲基氟化铵和芳基或杂芳基底物可以同时添加到一起。这些工艺中的任一个可以以分批过程的方式执行，或者它们可以是连续过程。
四甲基氟化铵的量可以根据具体的芳基或杂芳基底物而变化。在某些实例中，每当量的芳基或杂芳基底物可以使用0.5至10当量的四甲基氟化铵。例如，每当量的芳基或杂芳基底物可以使用0.5至9当量、0.5至8当量、0.5至7当量、0.5至6当量、0.5至5当量、0.5至4当量、0.5至3当量、0.5至2当量、1至10当量、1至9当量、1至8当量、1至7当量、1至6当量、1至5当量、1至4当量、1至3当量、1至2当量、2至9当量、2至8当量、2至7当量、2至6当量、2至5当量、2至4当量、2至3当量的四甲基氟化铵。在一些具体实例中，每当量的芳基或杂芳基底物可以使用0.5至5当量、0.5至5当量，或1至2当量的四甲基氟化铵。
这些材料的添加可以在0℃至80℃的温度下合并。例如，四甲基氟化铵和芳基或杂芳基底物可以在高于0℃、高于10℃、高于20℃、高于30℃、高于40℃、高于50℃、高于60℃或高于70℃的温度下合并。在其他实例中，四甲基氟化铵和芳基或杂芳基底物可以在低于80℃、低于75℃、低于65℃、低于55℃、低于45℃、低于35℃、低于25℃或低于15℃的温度下合并。在其他实例中，四甲基氟化铵和芳基或杂芳基底物可以在0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80°下合并，其中所述值中的任一个可以形成上端点或下端点或范围。在另外的实例中，四甲基氟化铵和芳基或杂芳基底物可以在10℃至60℃、20℃至40℃、25℃至35℃、50℃至80℃、55℃至75℃、0℃至40℃、40℃至70℃或15℃至50℃下合并。在一个具体的实例中，四甲基氟化铵和芳基或杂芳基底物可以在室温下合并。
四甲基氟化铵和芳基或杂芳基底物可以合并1分钟至24小时。例如，可将四甲基氟化铵和芳基或杂芳基底物合并大于1分钟、大于15分钟、大于30分钟、大于1小时、大于3小时、大于5小时、大于10小时、大于15小时或大于20小时。在其他实例中，可将四甲基氟化铵和芳基或杂芳基底物合并少于24小时、少于20小时、少于12小时、少于8小时、少于6小时、少于4小时、少于2小时、少于45分钟或少于20分钟。在其他实例中，可将四甲基氟化铵和芳基或杂芳基底物合并1分钟、5分钟、10分钟、20分钟、40分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时，其中所述值中的任一个可以形成范围的上端点或下端点。在其他实例中，可将四甲基氟化铵和芳基或杂芳基底物合并1分钟至3.5小时、10分钟至2小时、1分钟至1小时，或1小时至3小时。
所公开的方法中也可以使用溶剂。例如，四甲基氟化铵和芳基或杂芳基底物可以在溶剂的存在下合并。溶剂可以添加到底物或四甲基氟化铵或这些的任何组合中。合适的溶剂可以是极性非质子溶剂。在某些实例中，溶剂可以是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、环丁砜、二甲亚砜(DMSO)或其氘化类似物中的一种或多种。可以使用的溶剂的其他实例是四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和苄腈。这些溶剂中的任一种单独或与其他溶剂组合可用于本文公开的方法中。
如果在所公开的方法中使用，则溶剂的量可以根据具体的芳基或杂芳基底物而变化。在某些实例中，每当量的芳基或杂芳基底物可以使用约0.5至约5当量的溶剂。例如，每当量的芳基或杂芳基底物可以使用约0.5至约4.5当量、约0.5至约4当量、约0.5至约3.5当量、约0.5至约3当量、约0.5至约2.5当量、约0.5至约2当量、约0.5至约1.5当量、约0.5至约1当量、约1至约5当量、约1至约4.5当量、约1至约4当量、约1至约3.5当量、约1至约3当量、约1至约2.5当量、约1至约2当量、约1至约1.5当量、约1.5至约5当量、约1.5至约4.5当量、约1.5至约4当量、约1.5至约3.5当量、约1.5至约3当量、约1.5至约2.5当量、约1.5至约2当量、约2至约5当量、约2至约4.5当量、约2至约4当量、约2至约3.5当量、约2至约3当量、约2至约2.5当量、约2.5至约5当量、约2.5至约4.5当量、约2.5至约4当量、约2.5至约3.5当量、约2.5至约3当量、约3至约5当量、约3至约4.5当量、约3至约4当量、约3至约3.5当量、约3.5至约5当量、约3.5至约4.5当量、约3.5至约4当量、约4至约5当量、约4至约4.5当量或约4.5至约5当量的溶剂。
在一些实例中，包括四甲基氟化铵、芳基或杂芳基底物以及溶剂(如果存在的话)的体系是无水的。因此，四甲基氟化铵可以是无水的。芳基和杂芳基底物也可以是无水的。溶剂也可以是无水的。然而，所公开的方法已被发现容忍水的存在。因此，在本文的一些实例中，四甲基氟化铵、芳基或杂芳基底物、溶剂或这些的任何组合可以含有水。例如，每当量四甲基氟化铵可以有最多2当量的水。在其他实例中，每当量四甲基氟化铵可以有最多1.5当量、1当量、0.5当量或0.1当量的水。
在所公开方法的一些具体实例中，四甲基氟化铵和芳基或杂芳基底物可以在大约室温下且在二甲基甲酰胺中合并。
底物
所公开的方法的优点在于它们可以有效地氟化各种各样的底物。尤其适用于氟化芳基和杂芳基底物。在具体的实例中，四甲基氟化铵可以与杂芳基底物合并，并且杂芳基底物具有式I-A或I-B：
其中
A为Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
B为H、Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
C为H、Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
R1为H、CN、SO2R3或CO2R3，其中每个R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基；并且
R2为H、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。所得的氟化产物可具有式II-A或II-B
其中D为B或F；并且G为C或F。
在另外的实例中，四甲基氟化铵可以与杂芳基底物合并，并且杂芳基底物具有式III-A：
其中
X1和X2中的一个为N，另一个为CH或C-A；
A为Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基；并且
R4为H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、CN、SO2R3、OR3、CO2R3、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。所得的氟化产物可以如式III-A中所示，其中A被F替代或如以下式III-B中所示
在其他实例中，四甲基氟化铵可以与杂芳基底物合并，并且杂芳基底物具有式IV-A：
其中
A为Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
每个B独立于另一个为H、Cl、Br、I、NO2、SO3R3、SO2R3、CN、R3、COR3或CO2R3；
每个C独立于另一个为H、Cl、Br、I、NO2、SO3R3、SO2R3、CN、R3、COR3或CO2R3；
R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基。所得的氟化产物可具有式IV-B
其中每个D独立地选自B或F；并且每个G独立地选自C或F。使用这些底物，氟化可优先在2位发生。因此，当B和C中的任一个为Cl、Br、I、NO2、SO3R3时，产物中相应的D和G基团不是F。
在另外的实例中，四甲基氟化铵可以与芳基底物合并，并且芳基底物具有式V-A：
其中
A为Cl、Br、I或SO3R3；
n为0-5；
每个B独立于任何其他部分为Cl、Br、I、CN、SO2R3、R3、COR3或CO2R3；
R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基。所得的氟化产物可具有式V-B
在另外的实例中，四甲基氟化铵可以与杂芳基底物合并，并且杂芳基底物可具有式VI-A、VI-B或VI-C：
其中
A为Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
每个B独立于另一个为H、Cl、Br、I、CN、NO2、SO2R3、SO2R3、R3、COR3或CO2R3；
R2为H、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基。所得的氟化产物可具有式VI-D、VI-E或VI-F：
其中每个D独立地选自B或F。
在另外的实例中，四甲基氟化铵可以与杂芳基底物合并，并且杂芳基底物可具有式VII-A：
其中
A为Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
每个R2彼此独立地为H、卤化物、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；并且
R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基。
所得的氟化产物可具有式VII-B
在另外的实例中，四甲基氟化铵可以与杂芳基底物合并，并且杂芳基底物可具有式VIII-A
A为Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
每个R2彼此独立地为H、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；并且
R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基。
在所公开方法的具体实例中，NMe4F用于5-氯吡啶甲酸酯1的SNAr氟化(结构基序见于US 2012-0190548；US 2012-0190860；US 2015-0025238；US 2012-0190549；US 2009-0088322；US 2007-0220629)。最初在≥100℃的温度下检查这种转化，这是SNAr氟化的常用条件(Adams,D.J.等人,Chem.Soc.Rev.1999；28:225；Langlois,B.等人,在IndustrialChemistry Library中；Jean-Roger,D.、Serge,R.编辑；Elsevier:1996；第244-292页；Allen,L.J.等人,Org.Process Res.Dev.2014；18:1045)。如表1所示，1与2当量的无水NMe4F在140℃下的反应提供1的完全转化，但是仅提供66％收率的氟代吡啶甲酸酯产物2(条目1)。类似地，在100℃下，1的转化是定量的，但2的收率仅为74％。在这些转化中观察到的主要副产物为羧酸2-CO2H和异丙基醚1-iPrO(方案1)。
当反应温度降低到例如室温时，观察到1的完全转化，以及2的定量收率(条目5)。此外，仅使用1当量的无水NMe4F，1的SNAr氟化在室温下进行至80％收率(条目7)。这些结果表明，无水NMe4F具有与先前报道的无水NBu4F(Allen,L.J.等人,J.Org.Chem.2014；79:5827)和酰基氟化唑(Ryan,S.J.等人Org.Lett.2015；17:1866)试剂相当的反应性。
表1.使用无水NMe4F进行的1的SNAr氟化
a条件：将底物1(0.1mmol)和无水NMe4F在DMF中搅拌24h。b使用1,3,5-三氟苯作为标准品通过19F NMR光谱测定收率。c使用NMe4F·4H2O代替无水NMe4F。
在其他类似条件下使用NMe4F·4H2O不提供任何氟化产物(表1，条目6)。基于此结果，探讨了H2O对1与2当量的无水NMe4F的室温反应的影响。在本研究中，将各种量的水添加到在无水条件下建立的反应中(表2)。添加1当量的水导致反应收率降低大约25％(从99％至76％；分别为条目1和2)。然而，添加≥2当量的水使反应停止，并且在这些条件下观察到2的<1％收率(条目3和4)。二氟化物(HF2 –)是在反应结束时通过19F NMR光谱分析检测到的主要物质(在CH2Cl2中在–152.0ppm处的19F NMR共振)。
表2.水对1与NMe4F的反应的影响
a条件：将底物1(0.1mmol)和无水NMe4F(0.2mmol)合并到4mL小瓶中。将DMF(0.2M)和水合并，并且作为溶液添加至固体。将反应物在室温下搅拌24h。b使用1,3,5-三氟苯作为内标通过19F NMR光谱测定收率。
还检查了用无水NMe4F进行的SNAr氟化的芳基-X(X＝Cl、Br、I、OTf、NO2)底物的范围。使用一系列可商购获得的2-取代的-苄腈底物3a-e。化合物3a-e在室温下与2当量的无水NMe4F缓慢反应，48h后得到在2至98％范围内的4的收率(表2)。在大多数情况下，在80℃下观察到显著更快的速率，并且在80℃下3小时后3a-d以88-99％的收率得到4(表2，条目1-4)。相比之下，芳基三氟甲磺酸酯3e在80℃下显示出最小的反应性，即使是在最高48h的反应时间下(条目5)。进行时间研究以获得对底物3a-e的氟化的相对速率的更详细的了解。如图1所示，相对速率为NO2>>Br>Cl>I>>OTf。2-硝基苄腈3d在80℃下仅仅5min内反应得到几乎定量收率的4，而在其他类似的条件下，所有三种卤化物底物均在3h内得到定量转化。
将3a-e与无水NMe4F的反应与使用用于SNAr氟化的更传统试剂CsF的那些进行比较。在80℃下，CsF在所有情况下均得到4的<5％收率。在140℃下(更典型的CsF halex反应条件)(JP 2011153115A；WO 2010018857；WO 2009014100；Hyohdoh,I.等人,ACSMed.Chem.Lett.2013；4:1059；Finger,G.C.等人,J.Am.Chem.Soc.1956；78:6034)，使芳基卤化物3a-c与CsF反应，以便以中等的22-52％收率得到4(条目1-3)。在所有这些情况下，在140℃下24h后仍剩余未反应的原料。
2-硝基苄腈3d在140℃下以73％的收率产生4，显著低于使用NMe4F获得的收率。通过GCMS检测多种副产物(大多数是醚衍生物)。这些副产物在氟代脱硝反应中是常见的，因为被置换的亚硝酸根离子可以用作亲核物质(Boechat,N.等人,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1993；921；Adams,D.J.等人,J.Fluorine Chem.1998；92:127；Clark,J.H.等人,J.Fluorine Chem.1995；70:201l；Clark,J.H.等人,Tetrahedron Lett.1993；34:3901；Clark,J.H.等人,J.Chem.Res.1994；478；Adams,D.J.等人,Tetrahedron 1999；55:7725；Adams,D.J.等人,J.Fluorine Chem.1999；94:51；Maggini,M.等人,J.Org.Chem.1991；56:6406)。相比之下，芳基三氟甲磺酸酯3e与CsF在140℃下(76％)得到比与NMe4F在80℃下(8％)显著更好的收率。这些结果突出表明了当前方法的优点以及其与其他SNAr氟化工艺的互补性。
表3.使用无水NMe4F进行的底物3a-e的SNAr氟化
a条件：将底物(0.1mmol)和无水NMe4F(0.2mmol)在DMF(0.2M)中在25℃下搅拌24h。b条件：将底物(0.1mmol)和无水NMe4F(0.2mmol)在DMF(0.2M)中在80℃下搅拌3h。c条件：将底物(0.1mmol)和CsF(0.2mmol)在DMF(0.2M)中在140℃下搅拌24h。使用1,3,5-三氟苯作为内标通过19F NMR光谱测定所有收率。
用2-取代的吡啶底物5a-c进行类似的一系列研究(Finger,G.C.等人,J.Org.Chem.1963；28:1666)。类似于使用3a-e的结果，2-氯、2-溴、2-碘和2-硝基吡啶(5a-d)与无水NMe4F在80℃下的反应以良好至优异的收率(72-98％)得到2-氟吡啶6(表4，条目1-4)。在所有这些情况下，结果与在传统halex条件下获得的那些结果(2当量CsF，140℃；5a-d的收率为9-100％；表4)相比是有利的。将吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(5e)用无水NMe4F进行氟化，以中等43％收率得到6。在该底物的情况下，通过GCMS检测副产物(大多数是醚衍生物)。
表4.使用无水NMe4F进行的底物5a-e的SNAr氟化
a条件：将底物(0.1mmol)和无水NMe4F(0.2mmol)在DMF(0.2M)中在80℃下搅拌4h。b条件：将底物(0.1mmol)和CsF(0.2mmol)在DMF(0.2M)中在140℃下搅拌24h。使用1,3,5-三氟苯作为内标通过19F NMR光谱测定所有收率。
5a-e与无水NMe4F的反应的时间研究在图2中示出。在该体系中，离去基团对反应速率的影响与针对3a-e所观察到的略有不同，反应性的顺序为NO2>>Br≈I>Cl>OTf。有趣的是，使用三氟甲磺酸酯底物5e的初始速率实际上与芳基溴化物的相当；然而，约20min后，反应急剧减慢。总体而言，图2和图3中的时间研究表明，离去基团对反应速率的影响是底物依赖性的。
使用无水NMe4F，用所公开的方法测试多种底物。如图3所示，多种单氯吡啶甲酸酯和二氯吡啶甲酸酯反应，以良好至优异的分离收率得到相应的单和二氟化产物2和7-11。值得注意的是，这些转化均在室温下经24h进行，并且二氯吡啶甲酸酯底物的反应每氯化物仅需要1.5当量TMAF。
氯喹啉、氯异喹啉和氯哒嗪底物也进行室温氟化，以优异的收率形成12-16。8-(苄氧基)-2-氟喹啉(15)的高收率合成尤其值得注意，因为18F-15已被用于淀粉样斑块的PET成像。甲氧基、氰基和三氟甲基取代基与反应条件相容(产物8、11、13和17-21)。另外，即使在过量NMe4F的存在下，在分子中活性较低位置处的卤化物(Cl、Br和I)和硝基取代基也耐受良好(产物7、10和23-26)。活性较低的芳基氯化物需要较高的温度以便以低至优异的收率形成期望产物(产物4、28和29)。用NMe4F进行的SNAr氟化以优异的收率产生2-和4-氟苄腈(4和29)，而以低收率形成3-氟苄腈28。此结果与先前使用无水氟化物的halex反应的报道一致，表明间位上的取代基不活化用于SNAr反应的芳基环(Sun,H.等人,Angew.Chem.Int.Ed.2006；45:2720)。虽然4-氯苯甲酸乙酯和4-氯二苯甲酮用NMe4F不能充分活化以用于SNAr氟化(即使在80℃下)，但硝基类似物在室温(30和31)下反应得到高收率的氟化产物。
进行了一系列实验来评估不同溶剂对使用NMe4F在室温下氟化24小时的影响。结果在表5中示出。
表5.溶剂对SNAr反应的影响
实施例
下文阐述以下实施例以说明根据所公开主题的方法、组合物和结果。这些实施例并不旨在包括本文所公开的主题的所有方面，而是旨在说明代表性的方法、组合物和结果。这些实施例并不旨在排除对本领域技术人员显而易见的本发明的等效物和变型。
尽管已经努力确保数字(例如，量、温度等)的精确性，但是应考虑到一些误差和偏差。除非另外指明，否则份为重量份，温度以℃计或为环境温度，并且压力为大气压或接近大气压。反应条件有多个变型和组合，例如，组分浓度、温度、压力以及可用于优化从所述工艺获得的产物纯度和收率的其他反应范围和条件。将仅需要合理的常规实验来优化此类工艺条件。
在以下光谱仪上获得NMR光谱：Varian MR400(1H，400.52MHz；19F，376.87MHz；13C，100.71MHz)、Varian vnmrs 500(1H，500.01MHz；13C，125.75MHz；19F，470.56MHz)、Varianvnmrs 700(1H，699.76MHz；13C，175.95MHz)或Varian Inova 500(1H，499.90MHz；13C，125.70)。1H和13C化学位移以相对于TMS的百万分率(ppm)报道，其中残余溶剂峰用作内参(CDCl3；1Hδ7.26ppm；13Cδ77.16ppm)。基于在–108.33ppm处出现的内标1,3,5-三氟苯参考19FNMR光谱。多重性报道如下：单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰(m)、双重峰的双重峰(dd)、三重峰的双重峰(dt)。偶合常数(J)以Hz报道。GCMS分析在Shimadzu GCMS-QP2010plus气相色谱质谱仪上进行。在涂覆有0.25μm膜的30m长×0.25mm内径的RESTEKXTI-5柱上分离产物。采用氦气作为载气，并且使用1.5mL/min的恒定柱流速。进样器温度保持恒定在250℃。低分子量化合物的GC柱温箱温度程序如下：32℃保持5min，以15℃/min升温至250℃，并保持1.5min。中等分子量化合物的GC柱温箱温度程序如下：60℃，保持4分钟，以15℃/min升温至250℃。除非另有说明，否则将中等分子量方法用于GCMS分析。熔点使用Thomas Hoover Uni-Melt 6427-H10毛细管熔点设备测定且未经校正。在MicromassAutoSpec Ultima Magnetic Sector质谱仪上记录高分辨率质谱。
除非另有说明，否则商业试剂按原样使用。无水四甲基氟化铵可购自SigmaAldrich。无水N,N-二甲基甲酰胺可购自Alfa Aesar。使用先前描述的方法(Allen,L.J.等人,J.Org.Chem.2014；79:5827)制备氯代芳基吡啶甲酸异丙基酯。2-氰基苯基三氟甲磺酸酯(Qin,L.等人,Angew.Chem.Int.Ed.2012；51:5915)、吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(Xu,X.-H.等人,Org.Lett.2012；14:2544)和8-(苄氧基)-2-氯喹啉(JP2011-153115)使用文献程序制备，并且在使用前经P2O5干燥。
氟化反应的通用程序
通用程序A：氟化反应的实验细节报道于表1。
在干燥箱中，将底物1(0.1mmol，1.0当量)和无水四甲基氟化铵(NMe4F)称取到配备有微型搅拌棒的4mL小瓶中。添加DMF(0.5mL)，并将反应小瓶用内衬特氟隆的盖子密封，从干燥箱中取出，并在指定温度下搅拌24小时。然后将反应物冷却至室温，用二氯甲烷(2.5mL)稀释，并添加内标(1,3,5-三氟苯，100μL的0.5M甲苯溶液)。取出等分试样用于通过19F NMR光谱进行的分析。
通用程序B：氟化反应的实验细节报道于表2。
在Schlenk烧瓶中制备用N2喷射搅动的无水DMF(2mL)和去离子水的溶液，并且用N2喷射搅动15分钟。然后将Schlenk管泵送到干燥箱中。在干燥箱中，将底物1(0.1mmol，1.0当量)和无水NMe4F(0.2mmol，2.0当量)称取到配备有微型搅拌棒的4mL小瓶中。接着添加水-DMF溶液(0.5mL)，并将反应小瓶用内衬特氟隆的盖子密封，从干燥箱中取出，并在室温下搅拌24小时。然后将反应物用二氯甲烷(2.5mL)稀释，并添加内标(1,3,5-三氟苯，100μL的0.5M甲苯溶液)。取出等分试样用于通过19F NMR光谱进行的分析。
通用程序C：氟化反应的实验细节报道于表3和4以及图1和2中。
对于使用无水NMe4F的反应：在干燥箱中，将底物3a-e或5a-e(0.1mmol，1.0当量)和无水NMe4F(0.2mmol，2当量)称取到配备有微型搅拌棒的4mL小瓶中。添加DMF(0.5mL)，并将反应小瓶用内衬特氟隆的盖子密封，从干燥箱中取出，并在给定温度下搅拌给定的时间。将反应物在0℃下冷却，用二氯甲烷(2.5mL)稀释，并添加内标(1,3,5-三氟苯，100μL的0.5M甲苯溶液)。取出等分试样用于通过19F NMR光谱进行的分析。
对于使用CsF的反应(比较性)：在干燥箱中，将底物3a-e或5a-e(0.1mmol，1.0当量)和CsF(0.2mmol，2当量)称取到配备有微型搅拌棒的4mL小瓶中。添加DMF(0.5mL)，并将反应小瓶用内衬特氟隆的盖子密封，从干燥箱中取出，并在140℃下搅拌24小时。将反应物冷却至室温，用二氯甲烷(2.5mL)稀释，并添加内标(1,3,5-三氟苯，100μL的0.5M甲苯溶液)。取出等分试样用于通过19F NMR光谱进行的分析。
通用程序D：分离收率的实验细节报道于图3。
在干燥箱中，将无水NMe4F(93mg，1mmol，2当量)和适当的芳基氯化物或硝基芳烃底物(0.5mmol，1当量)称取到配备有微型搅拌棒的4mL小瓶中。添加DMF(2.5mL)，将小瓶从干燥箱中取出并在室温下搅拌24小时。然后将反应物用二氯甲烷(15mL)稀释并且转移到分液漏斗中。将有机层用水(3×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗混合物在硅胶上通过快速柱色谱纯化，使用己烷和二乙醚或乙酸乙酯的梯度作为洗脱液。
通用程序E：NMR收率的通用实验细节报道于图3。
在干燥箱中，将无水NMe4F(18.6mg，0.2mmol，2当量)和适当的芳基氯化物或硝基芳烃底物(0.1mmol，1当量)称取到配备有微型搅拌棒的4mL小瓶中。添加DMF(0.5mL)，将小瓶从干燥箱中取出并在室温下搅拌24小时，除非另有说明。将反应物冷却至室温，并添加内标(1,3,5-三氟苯，100μL的0.5M甲苯溶液)。取出等分试样用于通过19F NMR光谱和GCMS进行的分析。
产物合成和表征
5-氟-6-苯基吡啶甲酸异丙基酯(2)。
按照通用程序D，使用5-氯-6-苯基吡啶甲酸异丙基酯(1)(138mg，0.5mmol，1当量)，提供为无色油状物的2(106mg，82％收率，Rf＝0.61，在70％己烷/30％Et2O中)。1H、13C和19F实验数据与文献(Allen,L.J.等人,J.Org.Chem.2014；79:5827)中报道的那些相匹配。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.06(d,J＝7.0Hz,3H),7.56(dd,J＝10.5,8.5Hz,1H),7.51-7.44(m,3H),5.32(七重峰,J＝6.5Hz,1H),1.43(d,J＝6.0,6H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3):δ163.7,159.8(d,J＝267Hz),146.2(d,J＝12.0Hz),144.4(d,J＝4.2Hz),134.5(d,J＝5.4Hz),129.6,129.0(d,J＝6.2Hz),128.4,125.3(d,J＝5.4Hz),124.6(d,J＝21.9Hz),69.5,21.8.19F NMR(100MHz,CDCl3):δ-117.5(d,2.6Hz)。IR(cm-1):1734,1712,1463,1438,1357,1312,1285,1213,1101,1052,795,725,692。HRMS ESI+(m/z):[M+H]+C15H15FNO2计算值：260.1081；实测值：260.1080。收率(82％)代表两轮实验(82％(上文)和81％)的平均值。
5-氟-6-(对氯苯基)吡啶甲酸异丙基酯(7)。
按照通用程序D，使用5-氯-6-(对氯苯基)吡啶甲酸异丙基酯(122mg，0.5mmol，1当量)，提供为白色固体的7(122mg，83％收率，Rf＝0.59，在70％己烷/30％Et2O中，mp＝73-76℃)。1H、13C和19F实验数据与文献(Ryan,S.J.等人,Org.Lett.2015；17:1866)中报道的那些相匹配。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.07(dd,J＝8.5,3.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(dd,J＝10.5,8.5Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),5.31(七重峰,J＝6.0Hz,1H),1.43(d,J＝6.5Hz,6H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3):δ163.5,159.7(d,J＝267Hz),144.8(d,J＝2.6Hz),144.4(d,J＝4.2Hz),135.7,132.9(d,J＝5.5Hz),130.3(d,J＝6.7Hz),128.6,125.6(d,J＝5.5Hz),124.8(d,J＝21.1Hz),69.6,21.8。19F NMR(100MHz,CDCl3):δ-117.1(s)。IR(cm-1):1726,1597,1452,1408,1386,1286,1218,1142,1110,1085,1047,866,839。HRMS ESI+(m/z):[M+H]+C15H14ClFNO2计算值：294.0692；实测值：294.0689。收率(85％)代表两轮实验(83％(上文)和87％)的平均值。
5-氟-6-(对甲氧基苯基)吡啶甲酸异丙基酯(8)。
按照通用程序D，使用5-氯-6-(对甲氧基苯基)吡啶甲酸异丙基酯(153mg，0.5mmol，1当量)，提供为白色固体的8(138mg，96％收率，Rf＝0.38，在70％己烷/30％Et2O中，mp＝46-48℃)。1H、13C和19F实验数据与文献(出处与上文相同)中报道的那些相匹配。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.05(d,J＝7.5Hz,2H),7.98(dd,J＝8.0,3.5Hz,1H),7.52(dd,J＝10.5,8.5Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,2H),5.30(七重峰,J＝6.5Hz,1H),3.86(s,3H),1.42(d,J＝6.5Hz,6H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3):δ163.8,160.7,159.5(d,J＝267Hz),145.8(d,J＝10.9Hz),144.2(d,J＝4.8Hz),130.4(d,J＝6.7Hz),127.1(d,J＝6.2Hz),124.5(d,J＝5.5Hz),124.4(d,J＝21.6Hz),113.8,69.4,55.2,21.8。19F NMR(100MHz,CDCl3):δ-117.7(s)。IR(cm-1):1703,1609,1453,1359,1310,1256,1213,1183,1136,1101,1050,1021,754。HRMS ESI+(m/z):[M+H]+C16H17FNO3计算值：290.1187；实测值：290.1185。收率(93％)代表两轮实验(96％(上文)和90％)的平均值。
4,5-二氟-6-苯基吡啶甲酸异丙基酯(9)。
按照通用程序D，使用4,5-二氯-6-苯基吡啶甲酸异丙基酯(155mg，0.5mmol，1当量)和无水NMe4F(140mg，1.5mmol，3当量)，提供为无色油状物的9(121mg，87％收率，Rf＝0.64，在70％己烷/30％Et2O中)。1H、13C和19F实验数据与文献(Allen,L.J.等人,J.Org.Chem.2014；79:5827)中报道的那些相匹配。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.03(d,J＝7.5Hz,2H),7.88(dd,J＝9.0,5.0Hz,1H),7.50-7.45(m,3H),5.30(七重峰,J＝6.5Hz),1.42(d,J＝6.5Hz,6H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3):δ162.8(d,J＝2.8Hz),157.4(d,J＝13.0Hz),155.9(d,J＝13.0Hz),148.4(d,J＝7.6Hz),147.2(dd,J＝270,10.2Hz),145.4(t,J＝6.7Hz),133.8(dd,J＝5.3,3.3Hz),130.1,129.0(d,J＝6.2Hz),128.6(d,J＝15.0Hz),113.5(d,J＝16.3Hz),70.0,21.7。19F NMR(100MHz,CDCl3):δ-144.8(m,1F),-125.2(m,1F)。IR(cm-1):1744,1714,1605,1471,1435,1416,1371,1226,1135,1094,974,879,786,737,714,691。HRMS ESI+(m/z):[M+H]+C15H14F2NO2计算值：278.0987；实测值278.0986。收率(88％)代表两轮实验(87％(上文)和88％)的平均值。
4,5-二氟-6-(对氯苯基)吡啶甲酸异丙基酯(10)。
按照通用程序D，使用4,5-二氯-6-(对氯苯基)吡啶甲酸异丙基酯(172mg，0.5mmol，1当量)和无水NMe4F(140mg，1.5mmol，3当量)，提供为白色固体的10(138mg，89％收率，Rf＝0.69，在70％己烷/30％Et2O中，mp＝74-76℃)。1H、13C和19F实验数据与文献(出处与上文相同)中报道的那些相匹配。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(dd,J＝9.5,5.5Hz,1H),7.44(d,J＝9.0Hz,2H),5.28(七重峰,J＝6.5Hz,1H),1.41(d,J＝6.0Hz,6H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3):δ162.6(d,J＝3.3Hz),157.5(d,J＝12.8Hz),156.0(d,J＝12.1Hz),147.2(dd,J＝269,10.9Hz),147.0(d,J＝7.6Hz),145.4(t,J＝6.2Hz),136.4,132.1(dd,J＝23.0,3.5Hz),130.2(d,J＝6.8Hz),128.8,113.7(d,J＝15.6Hz),70.1,21.7。19F NMR(100MHz,CDCl3):δ-144.3(m,1F),-124.7(m,1F)。IR(cm-1):1715,1594,1496,1463,1419,1394,1345,1243,1217,1174,1090,974,909,878,829,789,753。HRMS ESI+(m/z):[M+H]+C15H13ClF2NO2计算值：312.0597；实测值312.0597。收率(84％)代表两轮实验(89％(上文)和79％)的平均值。
4,5-二氟-6-(对甲氧基苯基)吡啶甲酸异丙基酯(11)。
按照通用程序D，使用4,5-二氯-6-(对甲氧基苯基)吡啶甲酸异丙基酯(170mg，0.5mmol，1当量)和无水NMe4F(140mg，1.5mmol，3当量)，提供为白色固体的11(136mg，89％收率，Rf＝0.61，在70％己烷/30％Et2O中，mp＝37-38℃)。1H、13C和19F实验数据与文献(出处与上文相同)中报道的那些相匹配。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.04(d,J＝8.5Hz,2H),7.81(dd,J＝9.5,5.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),5.29(七重峰,J＝6.0Hz,1H),3.05(s,3H),1.41(d,J＝6.0Hz,6H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3):δ162.9(d,J＝2.6Hz),161.1,155.9(dd,J＝264,12.1Hz),148.0(d,J＝7.4Hz),146.9(dd,J＝276,10.4Hz),145.1(t,J＝6.9Hz),130.5(d,J＝6.2Hz),126.4(d,J＝5.4Hz),113.9,112.8(d,J＝16.4Hz),69.9,55.3,21.7。19F NMR(100MHz,CDCl3):δ-145.2(d,J＝4.7Hz,1F),-125.7(m,1F)。IR(cm-1):1707,1600,1586,1518,1461,1409,1372,1258,1238,1183,1137,1089,1025,971,879,787,760。HRMS ESI+(m/z):[M+H]+C16H16F2NO3计算值：308.1093；实测值308.1091。收率(89％)代表两轮实验(89％(上文)和88％)的平均值。
2-氟喹啉(12)。
按照通用程序D，使用2-氯喹啉(82mg，0.5mmol，1当量)，提供为无色油状物的12(56mg，77％收率，Rf＝0.51，在70％己烷/30％Et2O中)。1H、13C和19F实验数据与文献(出处与上文相同)中报道的那些相匹配。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.22(t,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3):δ161.7(d,J＝242Hz),145.7(d,J＝17.1Hz),141.9(d,J＝10.2Hz),130.5,128.0,127.5,126.8,126.1(d,J＝2.6Hz),110.1(d,J＝42.2Hz)。19F NMR(100MHz,CDCl3):δ-61.6(s)。IR(cm-1):1620,1601,1579,1507,1472,1428,1309,1271,1251,1230,1205,1107,967,815,777,752,706。HRMS ESI+(m/z):[M+H]+C9H7FN计算值：148.0557；实测值：148.0555。收率(79％)代表两轮实验(77％(上文)和80％)的平均值。
4-氟-7-(三氟甲基)喹啉(13)。
按照通用程序D，使用4-氯-7-(三氟甲基)喹啉(116mg，0.5mmol，1当量)，提供为白色固体的13(88mg，82％收率，Rf＝0.38，在70％己烷/30％Et2O中，mp＝84-86℃)。1H、13C和19F实验数据与文献(出处与上文相同)中报道的那些相匹配。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.94(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.19(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3):δ164.1(d,J＝270Hz),152.9(d,J＝8.3Hz),149.3(d,J＝4.0Hz),132.2(q,J＝33.2Hz),127.0(五重峰,J＝4.2Hz),125.9,124.3,122.8,122.5(t,J＝1.4Hz),122.0(d,J＝4.7Hz),121.1(t,J＝19.7Hz),107.3(d,J＝14.2Hz)。19F NMR(100MHz,CDCl3):δ-111.5(t,J＝1.4Hz,1F),-63.0(s,3F)。IR(cm-1):1616,1559,1507,1456,1326,1297,1193,1149,1110,1058,905,833。HRMS ESI+(m/z):[M+H]+C10H6F4N计算值：216.0431；实测值：216.0430。收率(79％)代表两轮实验(82％(上文)和75％)的平均值。
1-氟异喹啉(14)。
按照通用程序D，使用1-氯喹啉(82mg，0.5mmol，1当量)，提供为无色油状物的14(59mg，80％收率，Rf＝0.53，在70％己烷/30％Et2O中)。1H、13C和19F实验数据与文献(Ryan,S.J.等人,Org.Lett.2015:17:1866)中报道的那些相匹配。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝6.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(t,J＝7.5Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝6.0Hz,1H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3):δ160.6(d,J＝247Hz),139.6(d,J＝5.5Hz),139.2(d,J＝16.4Hz),131.4,127.8,126.3(d,J＝3.3Hz),123.0,119.3(d,J＝5.4Hz),117.7(d,J＝32.7Hz)。19F NMR(100MHz,CDCl3):δ-71.2(s)。IR(cm-1):1637,1591,1573,1497,1344,1269,1051,819,748,720,658。HRMS ESI+(m/z):[M+H]+C9H7FN计算值：148.0557；实测值：148.0555。收率(78％)代表两轮实验(80％(上文)和76％)的平均值。
8-(苄氧基)-2-氟喹啉(15)。
按照通用程序D，使用8-(苄氧基)-2-氯喹啉(134.5mg，0.1mmol，1当量)，提供为白色固体的15(120mg，95％收率，Rf＝0.38，在70％己烷/30％Et2O中，mp＝67-69℃)。1H和19F实验数据与文献(Hicken,E.J.等人,ACS Med.Chem.Lett.2014；5:78；WO2014/00730)中报道的那些相匹配。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.17(t,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝7.5Hz,2H),7.36(q,J＝7.5Hz,4H),7.29(q,J＝7.5Hz,1H),7.08(dd,J＝7.5,3Hz,2H),5.40(s,2H)。13CNMR(125.75MHz,CDCl3):δ161.5(d,J＝242Hz),153.4,142.0(d,J＝9.5Hz),138.7,137.6(d,J＝15.3Hz),136.8,128.6,128.0(d,J＝1.9Hz),127.0,126.9,126.1(d,J＝2.9Hz),119.6,111.6,110.6(d,J＝42.9Hz),70.7。19F NMR(100MHz,CDCl3):δ-61.07(t,J＝1.5Hz,1H)。IR(cm-1):1600,1507,1475,1426,1378,1341,1260,1239,1087,981,827,754,730,706,693。HRMS ESI+(m/z):[M+H]+C16H13FNO计算值：254.0976；实测值254.0975。收率(91％)代表两轮实验(95％(上文)和86％)的平均值。
3-氟-6-苯基-哒嗪(16)。
按照通用程序D，使用3-氯-6-苯基-哒嗪(95mg，0.5mmol，1当量)，提供为白色固体的16(79mg，91％收率，Rf＝0.38，在70％己烷/30％Et2O中，mp＝129-131℃)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.01-7.98(m,3H),7.53-7.49(m,3H),7.29(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H)。13CNMR(175.95MHz,CDCl3):δ166.7(d,J＝245Hz),159.2(d,J＝3.5Hz),135.1(d,J＝2.1Hz),130.2,129.5(d,J＝7.6Hz),129.0,127.0,116.1(d,J＝33.4Hz)。19F NMR(100MHz,CDCl3):-84.8(d,J＝1.5Hz)。IR(cm-1):1584,1556,1450,1427,1278,1108,852,778,739。HRMS ESI+(m/z):[M+H]+C10H7FN2计算值：175.0666；实测值：175.0663。收率(90％)代表两轮实验(91％(上文)和88％)的平均值。
2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(17)。
按照通用程序E，使用2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(18.1mg，0.1mmol，1当量)，以100％的收率提供17，如通过粗反应混合物的19F NMR光谱分析测定的。该产物在DCM中在-63.42(3F)和-68.06(1F)ppm处(文献中在DMSO中在–60.62(3F)、–63.01(1F)ppm处)(Sun,H.等人Angew.Chem.Int.Ed.2006；45:270)显示出19F NMR信号。通过GCMS分析进一步证实了产物的身份，其中使用低分子量方法在6.07min处观察到产物峰。收率(97％)代表两轮实验(100％(上文)和97％)的平均值。
2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(18)。
按照通用程序E，使用2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(18.1mg，0.1mmol，1当量)，以95％的收率提供18，如通过粗反应混合物的19F NMR光谱分析测定的。该产物在DCM中在-62.68(3F)和-63.51(1F)ppm处(文献中在DMSO中在–60.62(3F)、–63.01(1F)ppm处)(出处与上文相同)显示出19F NMR信号。通过GCMS分析进一步证实了产物的身份，其中使用低分子量方法在4.48min处观察到产物峰。收率(98％)代表两轮实验(95％(上文)和100％)的平均值。
2-氟-4-氰基吡啶(19)。
按照通用程序E，使用2-氯-4-氰基吡啶(13.8mg，0.1mmol，1当量)，以100％的收率提供19，如通过粗反应混合物的19F NMR光谱分析测定的。19F NMR光谱数据与真实样品的相匹配(Synthonix，s，-64.94ppm)。通过GCMS分析进一步证实了产物的身份，其中在6.13min处观察到产物峰。收率(95％)代表两轮实验(100％(上文)和89％)的平均值。
2-氟-3-氰基吡啶(20)。
按照通用程序E，使用2-氯-3-氰基吡啶(13.8mg，0.1mmol，1当量)，以93％的收率提供20，如通过粗反应混合物的19F NMR光谱分析测定的。产物在DCM中在–62.66ppm处(文献中在CDCl3中在–60.0ppm处)(Umemoto,T.等人,J.Org.Chem.1989；54:1726)显示出19F NMR信号。通过GCMS分析进一步证实了产物的身份，其中在7.55min处观察到产物峰。收率(91％)代表两轮实验(93％(上文)和88％)的平均值。
2-氟-5-氰基吡啶(21)。
按照通用程序E，使用2-氯-5-氰基吡啶(13.8mg，0.1mmol，1当量)，以87％的收率提供21，如通过粗反应混合物的19F NMR光谱分析测定的。19F NMR光谱数据与真实样品的相匹配(Matrix Scientific，s，-59.41ppm)。通过GCMS分析进一步证实了产物的身份，其中在6.95min处观察到产物峰。收率(94％)代表两轮实验(87％(上文)和100％)的平均值。
2-氟吡嗪(22)。
按照通用程序E，使用2-氯吡嗪(11.4mg，0.1mmol，1当量)，以99％的收率提供22，如通过粗反应混合物的19F NMR光谱分析测定的。产物在DCM中在-81.00ppm处(文献中在DMSO中在–80.4ppm处)(Sun,H.等人Angew.Chem.Int.Ed.2006；45:2720)显示出19F NMR信号。通过GCMS分析进一步证实了产物的身份，其中使用低分子量方法在3.93min处观察到产物峰。收率(92％)代表两轮实验(99％(上文)和84％)的平均值。
2-氟-3-氯吡啶(23)。
按照通用程序E，使用2-硝基-3-氯吡啶(15.8mg，0.1mmol，1当量)，以94％的收率提供23，如通过粗反应混合物的19F NMR光谱分析测定的。产物在DCM中在–72.54ppm处(文献中在DMSO中在–73.03ppm处)(出处与上文相同)显示出19F NMR信号。通过GCMS分析进一步证实了产物的身份，其中在5.48min处观察到产物峰。收率(94％)代表两轮实验([94％(上文)和94％)的平均值。
2-氟-5-碘吡啶(24)。
按照通用程序E，使用2-氯-5-碘吡啶(23.9mg，0.1mmol，1当量)，以85％的收率提供24，如通过粗反应混合物的19F NMR光谱分析测定的。19F NMR光谱数据与真实样品的相匹配(Sigma Aldrich，m，–71.28ppm)。通过GCMS分析进一步证实了产物的身份，其中在8.28min处观察到产物峰。收率(86％)代表两轮实验(85％(上文)和87％)的平均值。
2-氟-5-硝基吡啶(25)。
按照通用程序E，使用2-氯-5-硝基吡啶(15.8mg，0.1mmol，1当量)，以70％的收率提供25，如通过粗反应混合物的19F NMR光谱分析测定的。19F NMR光谱数据与真实样品的相匹配(Oakwood Chemicals，s，-59.14ppm)。通过GCMS分析进一步证实了产物的身份，其中在8.08min处观察到产物峰。收率(73％)代表两轮实验(70％(上文)和76％)的平均值。
2-氟-5-溴吡啶(26)。
按照通用程序E，使用2-氯-5-溴吡啶(19.1mg，0.1mmol，1当量)，以100％的收率提供26，如通过粗反应混合物的19F NMR光谱分析测定的。19F NMR光谱数据与真实样品的相匹配(Oakwood Products，s，–71.69ppm)。通过GCMS分析进一步证实了产物的身份，其中在6.54min处观察到产物峰。收率(94％)代表两轮实验(100％(上文)和88％)的平均值。
2,6-二氟吡啶(27)。
按照通用程序E，使用2,6-二氯吡啶(14.7mg，0.1mmol，1当量)和无水NMe4F(28mg，0.3mmol，3当量)，以91％的收率提供27，如通过粗反应混合物的19F NMR光谱分析测定的。19F NMR光谱数据与真实样品的相匹配(Alfa Aesar，m，–68.91ppm)。通过GCMS分析进一步证实了产物的身份，其中使用低分子量方法在4.87min处观察到产物峰。收率(93％)代表两轮实验(91％(上文)和95％)的平均值。
2-氟苄腈(4)。
按照通用程序E，在80℃下使用2-氯苄腈(13.7mg，0.1mmol，1当量)，以98％的收率提供4，如通过粗反应混合物的19F NMR光谱分析测定的。19F NMR光谱数据与真实样品的相匹配(Ark Pharm，m，-108.02ppm)。通过GCMS分析进一步证实了产物的身份，其中在7.10min处观察到产物峰。收率(94％)代表三轮实验(99％(上文)、83％和100％)的平均值。
3-氟苄腈(28)。
按照通用程序E，在80℃下使用3-苄腈(13.7mg，0.1mmol，1当量)，以6％的收率提供28，如通过粗反应混合物的19F NMR光谱分析测定的。19F NMR光谱数据与真实样品的相匹配(Oakwood Chemicals，m，-111.18ppm)。通过GCMS分析进一步证实了产物的身份，其中在6.35min处观察到产物峰。收率(7％)代表两轮实验(6％(上文)和7％)的平均值。
4-氟苄腈(29)。
按照通用程序E，在80℃下使用4-氯苄腈(13.7mg，0.1mmol，1当量)，以79％的收率提供29，如通过粗反应混合物的19F NMR光谱分析测定的。19F NMR光谱数据与真实样品的相匹配(Oakwood Chemicals，m，-103.89ppm)。通过GCMS分析进一步证实了产物的身份，其中在6.72min处观察到产物峰。收率(80％)代表两轮实验(79％(上文)和81％)的平均值。
4-氟苯甲酸乙酯(30)。
按照通用程序D，使用4-硝基苯甲酸乙酯(98mg，0.5mmol，1当量)，提供为无色油状物的30(51mg，61％收率，Rf＝0.58，在90％己烷/10％EtOAc中)。1H、13C和19F实验数据与文献(Ryan,S.J.等人Org.Lett.2015；17:1866)中报道的那些相匹配。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.04(dt,J＝5.5,2.0Hz,2H),7.08(t,J＝8.5Hz,2H),4.36(q,J＝7.0Hz,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3):δ166.3(d,J＝253Hz),165.6,132.0(d,J＝9.5Hz),126.7(d,J＝2.6Hz),115.4(d,J＝21.8Hz),61.0,14.2。19F NMR(100MHz,CDCl3):δ-160.1(m)。IR(cm-1):1715,1601,1507,1236,1153,1105,1089,1015,853,765,687。HRMS ESI+(m/z):[M]+C9H9FO2计算值：168.0587；实测值：168.0584。收率(63％)代表两轮实验(61％(上文)和65％)的平均值。
4-氟二苯甲酮(31)。
按照通用程序D，使用4-硝基二苯甲酮(114mg，0.5mmol，1当量)，提供为白色固体的31(89mg，89％收率，Rf＝0.54，在90％己烷/10％EtOAc中，mp＝47-48℃)。1H、13C和19F实验数据与文献(出处与上文相同)中报道的那些相匹配。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.85-7.82(m,2H),7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,2H),7.14(t,J＝8.5Hz,2H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3):δ195.2,166.0(d,J＝254Hz),137.4,133.7(d,J＝2.6Hz),132.6(d,J＝9.5Hz),129.8,128.3,115.4(d,J＝22.5Hz)。19F NMR(100MHz,CDCl3):δ-105.9(m)。IR(cm-1):1645,1594,1500,1297,1279,1223,1148,939,924,849,793,733,678。HRMS ESI+(m/z):[M+H]+C13H10FO计算值：201.0710；实测值：201.0708。收率(90％)代表两轮实验(89％(上文)和90％)的平均值。
所附权利要求书的材料和方法在范围上不受本文所述的具体材料和方法的限制，这些材料和方法旨在作为权利要求书的一些方面的说明，并且任何功能上等同的材料和方法都在本公开的范围内。除了本文所示和所述的那些之外的材料和方法的各种修改旨在落入所附权利要求书的范围内。此外，尽管仅具体描述了某些代表性材料、方法以及这些材料和方法的方面，但是即使没有具体列举，其他材料和方法以及材料和方法的各种特征的组合也旨在落入所附权利要求书的范围内。因此，步骤、要素、组分或成分的组合可以在本文中明确提及，然而，即使没有明确说明，也包括步骤、要素、组分和成分的所有其他组合。

Claims (22)

1.一种制备氟化芳基或杂芳基底物的方法，包括：将四甲基氟化铵和被至少一个氯代基、溴代基、碘代基、硝基或磺酸根基团取代的芳基或杂芳基底物在0℃至80℃下合并。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述四甲基氟化铵和所述芳基或杂芳基底物在10℃至60℃下合并。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述四甲基氟化铵和所述芳基或杂芳基底物在20℃至40℃下合并。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述四甲基氟化铵和所述芳基或杂芳基底物在室温下合并。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述四甲基氟化铵和所述芳基或杂芳基底物合并1分钟至24小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述四甲基氟化铵和所述芳基或杂芳基底物合并1分钟至3.5小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述四甲基氟化铵和所述芳基或杂芳基底物在溶剂的存在下合并。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述溶剂为极性非质子溶剂。
9.根据权利要求2所述的方法，其中所述溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、环丁砜、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、苄腈或其氘化类似物中的一种或多种。
10.根据权利要求2所述的方法，其中所述四甲基氟化铵和所述芳基或杂芳基底物在大约室温下合并，并且所述溶剂为二甲基甲酰胺。
11.根据权利要求1所述的方法，其中每当量的所述芳基或杂芳基底物使用0.5至10当量的所述四甲基氟化铵。
12.根据权利要求1所述的方法，其中每当量的所述芳基或杂芳基底物使用1至2当量的所述四甲基氟化铵。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述四甲基氟化铵是无水的。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述四甲基氟化铵和所述芳基或杂芳基底物在每当量的所述四甲基氟化胺最多2当量水的存在下合并。
15.根据权利要求1所述的方法，其中将所述四甲基氟化铵与所述杂芳基底物合并，并且所述杂芳基底物具有式I-A或I-B：
其中
A为Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
B为H、Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
C为H、Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
R1为H、CN、SO2R3或CO2R3，其中每个R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基；并且
R2为H、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；并且所得的氟化产物具有式II-A或II-B
其中D为B或F；并且G为C或F。
16.根据权利要求1所述的方法，其中将所述四甲基氟化铵与所述杂芳基底物合并，并且所述杂芳基底物具有式III-A：
其中
X1和X2中的一个为N，另一个为CH或C-A；
A为Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基；并且
R4为H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、CN、SO2R3、OR3、CO2R3、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
并且所述氟化产物具有式III-B
17.根据权利要求1所述的方法，其中将所述四甲基氟化铵与所述杂芳基底物合并，并且所述杂芳基底物具有式IV-A：
其中
A为Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
每个B独立于另一个为H、Cl、Br、I、NO2、SO3R3、SO2R3、CN、R3、COR3或CO2R3；
每个C独立于另一个为H、Cl、Br、I、NO2、SO3R3、SO2R3、CN、R3、COR3或CO2R3；
R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基；
并且所得的氟化产物具有式IV-B
其中每个D独立地选自B或F；并且每个G独立地选自C或F。
18.根据权利要求1所述的方法，其中将所述四甲基氟化铵与所述芳基底物合并，并且所述芳基底物具有式V-A：
其中
A为Cl、Br、I或SO3R3；
n为0-5；
每个B独立于任何其他部分为Cl、Br、I、CN、SO2R3、R3、COR3或CO2R3；
R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基；
并且所得的氟化产物具有式V-B
19.根据权利要求1所述的方法，其中将所述四甲基氟化铵与所述杂芳基底物合并，并且所述芳基底物具有式VI-A、VI-B或VI-C：
其中
A为Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
每个B独立于另一个为H、Cl、Br、I、CN、NO2、SO2R3、SO2R3、R3、COR3或CO2R3；
R2为H、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基；
并且所得的氟化产物可具有式VI-D、VI-E或VI-F：
其中每个D独立地选自B或F。
20.根据权利要求1所述的方法，其中将所述四甲基氟化铵与所述杂芳基底物合并，并且所述杂芳基底物具有式VII-A：
其中
A为Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
每个R2彼此独立地为H、卤化物、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；并且
R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基；
并且所得的氟化产物可具有式VII-B
21.根据权利要求1所述的方法，其中将所述四甲基氟化铵与所述杂芳基底物合并，并且所述杂芳基底物具有式VIII-A：
其中
A为Cl、Br、I、NO2或SO3R3；
每个R2彼此独立地为H、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；并且
R3独立于任何其他部分为任选取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、杂环烷基、杂芳基、环烷基或芳基。
22.一种通过根据前述权利要求中任一项所述的方法形成的化合物。
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