JP6899371B2

JP6899371B2 - 化合物のフッ素化方法

Info

Publication number: JP6899371B2
Application number: JP2018505464A
Authority: JP
Inventors: サンフォード，メラニー; ライアン，サラ; スチムラー，シドニー; チェン，ヤン; ダグラスブランド，
Original assignee: コルテバアグリサイエンスエルエルシー; ザリージェンツオブザユニヴァシティオブミシガン
Priority date: 2015-08-04
Filing date: 2016-08-04
Publication date: 2021-07-07
Anticipated expiration: 2036-08-04
Also published as: EP3331857A1; US20170066721A1; BR112018002314A2; CO2018002361A2; IL257287A; EP3331857B1; ZA201801344B; TWI726900B; KR20180048653A; CN108026042B; CN108026042A; AR105605A1; EP3331857A4; ES2901984T3; US9878983B2; MX2018001505A; CA2994411A1; WO2017024167A1; JP2018523659A; KR102612889B1

Description

本出願は、概して、化合物をフッ素化する方法および、フッ素化された化合物に関する。

フッ素化された有機分子は、生命科学産業における使用頻度が増している。フッ素置換基の存在は、化合物の生物的特性に対し、好ましい効果を有する場合がある。生物学的に活性な分子において、水素原子をフッ素原子と置換することにより、しばしば、生体利用効率および／または代謝安定性の改善がもたらされる。しかしながら、有機分子内にフッ素を組み込むことの重要性にもかかわらず、C-F結合の形成に関し、特に製造過程規模に対して選択的および穏やかな合成方法は比較的少ない。ゆえに、化合物をフッ素化するための合成技術は重要な関心領域である。

フッ化アリールおよびフッ化ヘテロアリールの産業的調製の１つの方法は、求核芳香族のフッ素化(S_NAr)またはハロゲン交換フッ素化（halex fluorination）である（Adams, D.J.; et al., Chem. Soc. Rev. 1999；28：225; Langlois, B.; et al., In Industrial Chemistry Library; Jean-Roger, D.; Serge, R., Eds.; Elsevier: 1996; pp 244-292）。本方法は、電子不足（ヘテロ）な塩化アリールまたはニトロアレーンと、求核フッ化物源とを反応させ、対応するフッ化アリールを生成させることを含む(同上；Kuduk, S.D.; et al., Org. Lett. 2005;7:577)。無水アルカリ金属フッ化物（MF：metal fluorides）が、フッ化物源として最も普遍的に使用されている。しかしながら、これらの塩は、有機溶媒中でほとんど溶解しない。その結果、高収率のフッ素化産物を得るためには、高温および長時間の反応が必要である。強制的な条件では、これら反応に耐性のある官能基に制限があり、望ましくない副産物の生成がもたらされてしまう場合がある（同上)。

フッ化テトラブチルアンモニウム（TBAF：Tetrabutylammonium fluoride）は、様々な基質をフッ素化する、高度な求核性のフッ化物−イオン源として使用されている。この試薬は、シアン化テトラブチルアンモニウムをヘキサフルオロベンゼンを用いて無水条件下、溶媒中で処置することにより調製される。その後、得られたTBAF (すなわち、TBAF_anhまたはTBAF*)を使用して、特定の基質をフッ素化することができる。 DiMagno, et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2050-2051; DiMagno et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2720-2725; Allen, L.; et al., Org. Process. Res. Dev. 2014, 18(8):1045-1055; Allen, L.; et al., J. Org. Chem. 2014, 79(12):5827-5833を参照のこと。同様に、酸フッ化物と、N-複素環カルベン（NHCs）の組み合わせにより、無水フッ化アシルアゾリウム試薬が生成され、この試薬は室温でのS_NArフッ素化に関与する（Ryan, S.J.; et al., Org. Lett. 2015；17：1866; Tang, P.; et al., J. Am. Chem. Soc. 2011;133:11482; Fujimoto, T.; et al., Org. Process Res. Dev. 2014;18:1041; Fujimoto, T.; et al. Org. Lett. 2015;17:544)。

これらの方法は特定の系では成功しているが、制限があり、たとえば特定の基質に対する選択性と反応性が乏しい。また、これらの方法は高価な化学量論的試薬(C₆F₆、NHC)の使用を必要とし、そのため、産業規模での実装は不可能である。必要とされていることは、化合物をフッ素化する新たな方法、特に様々なフッ素化化合物であり、本明細書に開示される方法および化合物は、これら、およびその他のニーズに対応するものである。

本明細書に開示される主題は、組成物を作製する方法、および当該組成物そのものに関する。特に、本明細書に開示される主題は、概して、化合物をフッ素化する方法およびフッ素化化合物に関する。ある特定の態様において、本明細書は、アリール化合物またはヘテロアリール化合物をフッ素化する方法、およびフッ素化化合物を開示する。ある特定の態様において、本明細書は、フッ化テトラメチルアンモニウムと、少なくとも１つのクロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはスルホン酸塩で置換された、アリール基質とを、またはヘテロアリール基質とを、0℃〜80℃で混合させることを含む、フッ素化アリール基質またはフッ素化ヘテロアリール基質を調製する方法を開示する。本開示プロセスは、バッチで、または連続的なプロセスとして行うことができる。本開示方法の利点の１つは、工程のうちの１つ以上を、およそ室温で実施することができること、および反応の選択性が比較的高いことである。

使用され得るヘテロアリール基質の例は、式I-Aまたは式I-Bを有している：

式中、
Aは、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
Bは、H、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
Cは、H、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
R¹は、H、CN、またはCO₂R³であり、式中、各R³は、他のいずれからも独立して、任意で置換されたC₁-C₁₂アルキル、C₂-C₁₂アルケニル、C₂-C₁₂アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり；および
R²は、H、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。使用され得るヘテロアリール基質のさらなる例は、式III-Aを有している：

式中、
X¹およびX²のうちの１つはNであり、他方はCであり；
Aは、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
R³は、他のいずれからも独立して、任意で置換されたC₁-C₁₂アルキル、C₂-C₁₂アルケニル、C₂-C₁₂アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり；および
R⁴は、H、CN、置換もしくは非置換C₁-C₁₂アルキル、置換もしくは非置換C₂-C₁₂アルケニル、置換もしくは非置換C₂-C₁₂アルキニル、OR³、CO₂R³、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。

使用され得るヘテロアリール基質のさらなる例は、式IV-Aを有している：

式中、
Aは、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
各Bは、その他から独立して、H、Cl、Br、I、NO₂、SO₃R³、SO₂R³ _、 CN、R³、COR³、またはCO₂R³であり；
各Cは、その他から独立して、H、Cl、Br、I、NO₂、SO₃R³、SO₂R³ _、CN、R³、COR³、またはCO₂R³であり；および
R³は、他のいずれからも独立して、任意で置換されたC₁-C₁₂アルキル、C₂-C₁₂アルケニル、C₂-C₁₂アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールである。

使用され得るアリール基質のさらなる例は、式V-Aを有している：

式中、
Aは、Cl、Br、I、またはSO₃R³であり；
nは、0〜5であり；
各Bは、他のいずれからも独立して、Cl、Br、I、CN、SO₂R³、R³、COR³、またはCO₂R³であり；
R³は、他のいずれからも独立して、任意で置換されたC₁-C₁₂アルキル、C₂-C₁₂アルケニル、C₂-C₁₂アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールである。

使用され得るヘテロアリール基質のさらなる例は、式VI-A、VI-B、またはVI-Cを有してもよい：

式中、
Aは、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
各Bは、その他から独立して、H、Cl、Br、I、CN、NO₂、SO₂R³、SO₂R³、R³、COR³、またはCO₂R³であり；
R²は、H、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
R³は、他のいずれからも独立して、任意で置換されたC₁-C₁₂アルキル、C₂-C₁₂アルケニル、C₂-C₁₂アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールである。

使用され得るヘテロアリール基質のさらなる例は、式VII-Aを有してもよい：

式中、
Aは、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
各R²は、互いに独立して、H、ハロゲン化物、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；および
R³は、他のいずれからも独立して、任意で置換されたC₁-C₁₂アルキル、C₂-C₁₂アルケニル、C₂-C₁₂アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールである。

使用され得るヘテロアリール基質のさらなる例は、式VIII-Aを有している：

Aは、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
各R²は、互いに独立して、H、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；および
R³は、他のいずれからも独立して、任意で置換されたC₁-C₁₂アルキル、C₂-C₁₂アルケニル、C₂-C₁₂アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールである。

さらに他の態様において、本明細書に開示される主題は、本明細書に開示される方法により調製される生成物に関する。さらに他の態様において、本明細書に開示される主題は、本開示方法により調製されるものなどの、フッ素化化合物に関する。

本開示主題のさらなる利点は、以下の記載および図面において部分的に説明され、および本記載から部分的に明らかであり、または以下に説明される態様を実施することにより知ることができる。以下に説明される利点は、添付の請求の範囲において個別に指摘される構成要素と組み合わせを用いることにより、認識され、および実現される。前述の概略、および以下の詳述の両方が、単なる例示および解説であり、限定ではないことを理解されたい。

添付の図面は、本明細書に組み込まれ、および本明細書の一部を構成するものであり、以下に説明されるいくつかの態様を図解する。
図１は、4を形成する、無水NMe₄Fと3a-eの反応に対する反応プロファイルを示すグラフである。条件：基質3（0.1mmol、1等量）および無水NMe₄F (0.2mmol、2等量）を、所与の時間、80℃で、DMF（0.2M）中で攪拌した。1,3,5-トリフルオロベンゼンを標準物として使用した¹⁹F NMR分光法により収率を測定した。図２は、6を形成する、無水NMe₄Fと5a-eの反応に対する反応プロファイルを示すグラフである。一般的条件：基質（0.1mmol、1等量）および無水NMe₄F(0.2mmol、2等量）を、所与の時間、80℃で、DMF（0.2M）中で攪拌した。1,3,5-トリフルオロベンゼンを標準物として使用した¹⁹F NMR分光法により収率を測定した。図３は、無水NMe₄Fを使用した本開示フッ素化方法の基質を例示する基質の構造群を含む。(a)無水NMe₄F(2等量）と基質（1等量）を、24時間、25℃でDMF中で攪拌した。（b）3等量の無水NMe₄Fを用いて攪拌した。（c）ニトロアレーンを基質として使用した。（d）1,3,5-トリフルオロベンゼンを標準物として使用した¹⁹F NMR分光法により収率が測定された。（e）反応物を、24時間、80℃で攪拌した。

本明細書に記載される物質、化合物、組成物、品物、および方法は、本開示主題の特定の態様に関する以下の詳細な説明、ならびにその中に含まれる実施例および図面を参照することにより、より容易に理解され得るだろう。

本物質、化合物、組成物及び方法を開示し、解説する前に、以下に解説される態様は、特定の合成方法または特定の試薬に限定されず、したがって当然のことながら、変化し得ることを理解されたい。また、本明細書に使用される専門用語は、特定の態様を解説する目的のためのみであり、限定を意図していないことを理解されたい。

また、本明細書を通じて、様々な公表文献が参照される。これら公表文献全体の開示内容は、本明細書に参照により援用され、それにより、本開示主題が関連する分野の状況がより完全に解説される。開示される参照文献はまた、個々におよび具体的に、当該参照文献に依る文言において検討されている、当該参照文献に含有されるマテリアルに関して本明細書に参照により援用される。

一般的な定義
以下の本明細書および請求の範囲において、多くの用語に関し言及が為されるが、それらは以下の意味を有すると定義されるものとする：
本明細書の記述内容および請求の範囲全体を通して、「含む（comprise）」という文言、および当該文言の他の形態、たとえば「含むこと(comprising)」および「含む（comprises）」などは、例えば他の添加物、構成要素、整数、または工程などを含むことを意味するが、それらに限定されず、およびそれらを除外することは意図されていない。

本明細書、及び添付の請求の範囲において使用される場合、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、内容に別段の明白な指示がない限り、複数の指示対象を含む。したがって、たとえば「a composition」という言及は、2個以上のかかる組成物の混合物を含み、「the compound」という言及は、2個以上のかかる化合物の混合物を含み、「an agent」という言及は、2個以上のかかる剤の混合物を含む、などとなる。

「任意の」または「任意で」とは、それに引き続き解説される事象または状況が、発生しても、発生していなくてもよいことを意味し、および当該解説は、当該事象または状況が発生した例と、発生しない例を含むことを意味する。

本明細書において、範囲は、「約」１つの特定の値からとして表されることができ、および／または「約」別の特定の値までとして表されることができる。かかる範囲が表される場合、別の態様は、当該１つの特定の値から、および／またはその他の特定の値までを含む。同様に、「約」という先行詞を使用することにより値が近似値として表される場合、当該特定の値は別の態様を形成することを理解されたい。

化学的定義
本明細書において使用される場合、「置換される」という用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むことが予期される。広義の態様において、当該許容可能な置換基としては、非環式および環式、分枝状および非分枝状、炭素環式および複素環式、ならびに芳香族および非芳香族の、有機化合物の置換基が挙げられる。解説的な置換基としては例えば、以下に記述されるものが挙げられる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対し、１つ以上であってもよく、および同一または異なっていてもよい。本開示の目的に対し、例えば窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の価数を満たす、本明細書に記載される有機化合物の任意の許容可能な置換基を有していてもよい。本開示は、有機化合物の許容可能な置換基によって、いずれの様式でも限定されることは意図されない。また「置換」または「〜で置換される」という用語は、かかる置換が、置換される原子と置換基の許容される価数と合致しているという暗黙的な条件、および置換によって安定した化合物、たとえば転位、結晶化、脱離などによる変化を自然発生的に経ない化合物が生じるという暗黙的な条件を含む。

“Z¹、” “Z²、” “Z³、”および“Z⁴”は、本明細書において、様々な特定の置換基を表すための包括的な記号として使用される。これらの記号は任意の置換基であってもよく、本明細書に開示されるものに限定されない。それら記号が１つの例においてある置換基であると定義される場合、別の例においては、それら記号は他のなんらかの置換基として定義されてもよい。

本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語は、1〜24個の炭素原子の分枝状または非分枝状の飽和炭化水素基であり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどがある。またアルキル基は、置換されていてもよく、または非置換であってもよい。アルキル基は、限定されないが、以下に解説されるように、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、スルホニル、スルホン、スルホン酸塩、スルホキシドまたはチオールをはじめとする１つ以上の基で置換されていてもよい。

本明細書全体を通じて、「アルキル」は、概して、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指すために使用される。しかしながらまた、アルキル基上の具体的な置換基を特定することにより、置換アルキル基は本明細書において具体的に表される。たとえば、「ハロゲン化アルキル」という用語は、たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素などの１つ以上のハロゲン化物で置換されているアルキル基を具体的に指している。「アルコキシアルキル」という用語は、以下に解説されるように、１つ以上のアルコキシ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。「アルキルアミノ」という用語は、以下などに解説されるように、１つ以上のアミノ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。「アルキル」が１つの例において使用され、別の例においてたとえば「アルキルアルコール」などの具体的な用語が使用された場合、それは、当該「アルキル」という用語が、たとえば「アルキルアルコール」などの具体的な用語を指さないと暗示することを意味しない。

この慣例は、本明細書に記載される他の基にも使用される。すなわち、たとえば「シクロアルキル」という用語は、非置換または置換されたシクロアルキル部分の両方を指している一方で、本明細書において当該置換された部分がさらに具体的に特定されていてもよい。たとえば特定の置換シクロアルキルは、たとえば「アルキルシクロアルキル」などと呼称されることができる。同様に、置換アルコキシは、たとえば「ハロゲン化アルコキシ」と具体的に呼称されていてもよく、特定の置換アルケニルは、たとえば「アルケニルアルコール」などであってもよい。繰り返しになるが、たとえば「シクロアルキル」などの包括的な用語の使用、およびたとえば「アルキルシクロアルキル」などの個別的な用語の使用は、その包括的な用語が個別的な用語を含まないことを暗示することを意味しない。

本明細書において使用される場合、「アルコキシ」という用語は、１つの末端エーテル結合を介して結合されているアルキル基である。すなわち、「アルコキシ」基は、-OZ¹として定義することができ、式中、Z¹は上記に定義されるアルキルである。

本明細書において使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を含有する構造式を有する、2〜24個の炭素原子の炭化水素基である。たとえば(Z¹Z²)C=C(Z³Z⁴)などの非対称構造は、E-異性体とZ-異性体の両方を含むことが意図される。これは本明細書において、非対称アルケンが存在している構造式において推測することができ、または結合記号のC=Cにより明示的に示されることもできる。アルケニル基は、限定されないが、以下に解説されるように、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、スルホニル、スルホン、スルホン酸塩、スルホキシドまたはチオールをはじめとする１つ以上の基で置換されていてもよい。

本明細書において使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を含有する構造式を有する、2〜24個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、限定されないが、以下に解説されるように、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、スルホニル、スルホン、スルホン酸塩、スルホキシドまたはチオールをはじめとする１つ以上の基で置換されていてもよい。

本明細書において使用される場合、「アリール」という用語は、限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンなどをはじめとする任意の炭素系芳香族基を含有する基である。「ヘテロアリール」という用語は、芳香族基の環内にヘテロ原子が少なくとも１つ組み込まれた芳香族基を含有する基として定義される。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられるが、これらに限定されない。「非ヘテロアリール」という用語は、「アリール」という用語中に含まれ、ヘテロ原子を含有しない芳香族基を含有する基を定義する。アリール基またはヘテロアリール基は、置換されていてもよく、または非置換であってもよい。アリール基またはヘテロアリール基は、以下に解説されるように、限定されないが、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、スルホニル、スルホン、スルホン酸塩、スルホキシドまたはチオールをはじめとする１つ以上の基で置換されていてもよい。「ビアリール（biaryl）」という用語は、アリール基の特定の型であり、アリールの定義のうちに含まれる。ビアリールは、ナフタレンにあるような、縮合環構造を介してともに結合されている2個のアリール基を指し、またはビフェニルにあるような、１つ以上の炭素-炭素結合を介して付加されている2個のアリール基を指す。

本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、少なくとも3個の炭素原子から構成される非芳香族炭素系の環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環の炭素原子のうちの少なくとも１つが、たとえば限定されないが窒素、酸素、硫黄またはリンなどのヘテロ原子で置換されている、上記に定義されるシクロアルキル基である。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換されていてもよく、または非置換であってもよい。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、以下に解説されるように、限定されないが、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、スルホニル、スルホン、スルホン酸塩、スルホキシドまたはチオールをはじめとする１つ以上の基で置換されていてもよい。ある特定の例において、シクロアルキルは、C₃-₈シクロアルキルである。

本明細書において使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも3個の炭素原子から構成され、少なくとも1個の二重結合、すなわちC=Cを含有する非芳香族炭素系の環である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、環の炭素原子のうちの少なくとも１つが、たとえば限定されないが窒素、酸素、硫黄またはリンなどのヘテロ原子で置換されている、あるタイプの上記に定義されるシクロアルケニル基であり、「シクロアルケニル」という用語の意味の中に含まれている。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換されていてもよく、または非置換であってもよい。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、以下に解説されるように、限定されないが、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、スルホニル、スルホン、スルホン酸塩、スルホキシドまたはチオールをはじめとする１つ以上の基で置換されていてもよい。

本明細書において、「環状基」という用語は、アリール基、非アリール基（すなわちシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基）のいずれか、またはその両方を指すために使用される。環状基は、1個以上の環系を有しており、当該環系は置換されていても、非置換であってもよい。環状基は、1個以上のアリール基、1個以上の非アリール基、または1個以上のアリール基と1個以上の非アリール基を含有してもよい。

本明細書において使用される場合、「アルデヒド」という用語は、式-C(O)Hにより表される。本明細書全体を通じて、「C(O)」または「CO」は、C=Oの簡易的な表記であり、それらはまた本明細書において「カルボニル」とも呼称される。

本明細書において使用される場合、「アミン」または「アミノ」という用語は、式NZ¹Z²により表され、式中、Z¹とZ²は各々、上記に解説されるたとえば水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基などの本明細書に解説される置換基であってもよい。「アミド」は、-C(O)NZ¹Z²である。

本明細書において使用される場合、「カルボン酸」という用語は、式-C(O)OHにより表される。本明細書において使用される場合、「カルボン酸塩」または「カルボキシル」基は、式-C(O)O^-により表される。

本明細書において使用される場合、「エステル」という用語は、式-OC(O)Z¹または式-C(O)OZ¹により表され、式中、Z¹は、上記に解説されるアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。

本明細書において使用される場合、「エーテル」という用語は、式Z¹OZ²により表され、式中、Z¹およびZ²は、独立して、上記に解説されるアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。

本明細書において使用される場合、「ケトン」という用語は、式Z¹C(O)Z²により表され、式中、Z¹およびZ²は、独立して、上記に解説されるアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。

本明細書において使用される場合、「ハロゲン化物」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指すために使用される。本明細書において使用される場合、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードなどの対応する「ハロ」という用語は、対応するラジカルまたはイオンを指す。

本明細書において使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、式-OHにより表される。

本明細書において使用される場合、「シアノ」という用語は、式-CNにより表される。シアン化物は、シアン化物イオンCN^-を指すために使用される。

本明細書において使用される場合、「ニトロ」という用語は、式-NO₂により表される。

本明細書において使用される場合、「シリル」という用語は、式-SiZ¹Z²Z³により表され、式中、¹、Z²、およびZ³は、独立して、上記に解説される水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。

本明細書において、「スルホニル」という用語は、式-S(O)₂Z¹により表されるスルホ-オキソ基を指すために使用され、式中、Z¹は、上記に解説される水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。

本明細書において、「スルホン酸塩」という用語は、式-OSO₂Z¹により表されるスルホ-オキソ基を指すために使用され、式中、Z¹は、上記に解説される水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であってもよい。

本明細書において使用される場合、「スルホニルアミノ」または「スルホンアミド」という用語は、式-S(O)₂NH-により表される。

本明細書において使用される場合、「チオール」という用語は、式-SHにより表される。

本明細書において使用される場合、「チオ」という用語は、式-S-により表される。

本明細書において使用される場合、「R¹」、「R²」、「R³」、「Rⁿ」などにおいて、nは何らかの整数であり、独立して、上記に列挙される基のうちの１つ以上を保有してもよい。たとえば、R¹が直鎖状アルキル基である場合、当該アルキル基の水素原子のうちの１つは、任意でヒドロキシル基、アルコキシ基、アミン基、アルキル基、ハロゲン化物などと置換されていてもよい。選択される基に応じて、第一の基が、第二の基の中に組み込まれていてもよく、あるいは第一の基は第二の基に対しペンダント（すなわち付加されている）であってもよい。たとえば、「アミノ基を含むアルキル基」という文言があれば、当該アミノ基は、当該アルキル基の骨格構造内に組み込まれていてもよい。あるいは、当該アミノ基は、当該アルキル基の骨格構造に付加されていてもよい。選択される基の性質は、第一の基が第二の基に埋め込まれているか、または付加されているかを決定する。

逆のことが述べられていない限り、楔形または破線としてではなく実線としてのみ示されている化学結合を有する式は、各々の可能性のある異性体、たとえば各鏡像異性体、ジアステレオマー、およびメソ化合物、ならびにたとえばラセミ混合物またはスカレミック混合物などの異性体の混合物などを予期する。

本開示物質、化合物、組成物、品物、及び方法の特定の態様に対し、以下に論及が詳細に行われる。それらの例は、付随する実施例および図面に図解されている。

方法
本明細書において、可溶性無水フッ化物の源としてフッ化テトラメチルアンモニウム（NMe₄F)を使用する、特定の基質をフッ素化する方法が開示される。NMe₄Fは、たとえば以下のようなある利点を提供することができる：（１）安価なNMe₄ClとKF、またはNMe₄OHとHFから調製することができる(Dermeik, S.; et al., J. Org. Chem. 1989；54：4827；Tunder, R.; et al., J. Inorg. Nucl. Chem. 1963:25:1097; Christe, K.O.; et al., J. Am. Chem. Soc. 1990;112:7619；EP 0457966 A1；DE1191813 B。これら文献は、NMe₄Fの調製に関する教示に関し、その全体で本明細書に援用される）；および（２）（加熱での脱離に感受性のあるNBu₄Fとは異なり）高い温度で厳密に乾燥させることができる(Sharma, R.K.; et al., J. Org. Chem. 1983;48:2112)。（ヘテロ）アレーンフッ素化反応における無水NMe₄Fの使用に関し、いくつかの文献報告が存在する。たとえば、Grushinは、DMSO中、90〜110℃でNMe₄Fを用いた、不活化臭化アリールのフッ素化を報告している(Grushin, V.V.; et al., Organometallics 2008;27:4825)。これらの反応により、中程度の収率（10〜65％）で、位置異性体産物の混合物が得られ、この変換に関し、アライン（aryne）メカニズムが提唱されている。Clarkらは、無水NMe₄Fを使用した、ニトロアレーンのS_NArフッ素化脱窒素反応（fluorodenitration）の例を多く示している(Boechat, N.; et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993;921; Adams, D.J.; et al., J. Fluorine Chem. 1998;92:127; Clark, J.H.; et al. J. Fluorine Chem. 1995;70:201; Clark, J.H.; et al., Tetrahedron Lett. 1993;34:3901; Clark, J.H.; et al., J. Chem. Res. 1994;478)。多くの場合、これらの反応は60〜100℃の範囲の温度で行われ、様々な副産物（たとえば、アリールエーテル類、フェノール類）がこれらの系で形成される(同上、Adams, D.J.; et al., Tetrahedron 1999;55:7725; Adams, D.J.; et al., J. Fluorine Chem. 1999;94:51; Maggini, M.; et al., J. Org. Chem. 1991;56:6406)。NMe₄Fを使用したフッ素化脱窒素は良く研究されている一方で、S_NArハロゲン交換反応（halex reaction）におけるその使用は数例のみが報告されている。かかる反応の基質範囲は、あまり研究されていない（同上； Filatov, A.A.; et al., J. Fluorine Chem. 2012;143:123; Smyth, T.; et al., Tetrahedron 1995;51:8901)。実際に、これら報告の多くにおいて、フッ素化アリールへの塩化アリールの転換は、フッ素化脱窒素反応の望ましくない副反応物として報告されている（Adams, D.J.; et al., Tetrahedron1999;55:7725; Adams, D.J.; et al., J. Fluorine Chem. 94:51, 1999)。また、脱離基に応じた、S_NArフッ素化の速度に関する系統だった研究は比較的少なく、これらの多くは、放射性フッ素化（radiofluorination）との関連で行われている（Karramakam, M.; et al., Bioorg. Med. Chem. 2003;11:2769; Al-Labadi, A.; et al., J. Radioanal. Nucl. Chem.2006;270:313; Guo, N.; et al., Appl. Radiat. Isot. 2008;66:1396; Dolci, L.; et al., J. Labelled Compd. Radiopharm. 1999;42:975）。

本明細書において、NMe₄Fを使用した、様々なハロゲン化物およびスルホン酸塩で置換されたアリール基質ならびにヘテロアリール基質の、中程度の温度（たとえば、0〜80℃）のS_NArフッ素化を開示する。反応速度は、脱離基に応じて劇的に変化することが示されており、ニトロアレーンと臭化アリールが、最も速い反応をもたらす。また、NMe₄Fは、様々な工業関連のクロロピコリン酸塩ならびに他の電子欠損（ヘテロ）芳香族基質のフッ素化に使用され得ることが示されている。この反応は多くの場合、優れた収率で進行し、中程度の温度であることで、エステル交換経路および／または脱プロトン化経路の競合から生じる副産物の生成が限定される。本開示方法は、フッ化テトラメチルアンモニウムと、少なくとも１つのクロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはスルホン酸基で置換された、アリール基質とを、またはヘテロアリール基質とを、混合することを含む。適切なスルホン酸基の例は、トリフレート（OTｆ）、メシレート、エシレート、ベシレート、およびトシレートなどである。

フッ化テトラメチルアンモニウムと、アリール基質との、またはヘテロアリール基質との、組み合わせは、当分野に公知の方法により行うことができる。たとえば、フッ化テトラメチルアンモニウムを、アリール基質に、またはヘテロアリール基質に、添加してもよい。典型的には、添加は、混合、攪拌、振とう、又は他の掻き混ぜる方法により行うことができる。あるいは、アリール基質を、またはヘテロアリール基質を、フッ化テトラメチルアンモニウムに添加してもよい。繰り返しになるが、この添加は、混合、攪拌、振とう、又は他の掻き混ぜる方法により行うことができる。さらに別の例においては、フッ化テトラメチルアンモニウムと、アリール基質とを、またはヘテロアリール基質とを、同時に一緒に添加してもよい。これらプロセスのいずれかは、バッチプロセスにおいて行われてもよく、またはこれらプロセスのいずれかは連続的プロセスであってもよい。

フッ化テトラメチルアンモニウムの量は、特定の、アリール基質に、またはヘテロアリール基質に応じて変化し得る。ある例において、0.5〜10等量のフッ化テトラメチルアンモニウムを、アリール基質の、またはヘテロアリール基質の、等量当たりで使用してもよい。たとえば、0.5〜9等量、0.5〜8等量、0.5〜7等量、0.5〜6等量、0.5〜5等量、0.5〜4等量、0.5〜3等量、0.5〜2等量、1〜10等量、1〜9等量、1〜8等量、1〜7等量、1〜6等量、1〜5等量、1〜4等量、1〜3等量、1〜2等量、2〜9等量、2〜8等量、2〜7等量、2〜6等量、2〜5等量、2〜4等量、2〜3等量のフッ化テトラメチルアンモニウムを、アリール基質の、またはヘテロアリール基質の、等量当たりで使用してもよい。一部の特定の例において、0.5〜5等量、0.5〜5等量、または1〜2等量のフッ化テトラメチルアンモニウムを、アリール基質の、またはヘテロアリール基質の、等量当たりで使用してもよい。

これら物質の添加は、0〜80℃の温度で混合されてもよい。たとえば、フッ化テトラメチルアンモニウムと、アリール基質とは、またはヘテロアリール基質とは、0℃超、10℃超、20℃超、30℃超、40℃超、50℃超、60℃超、または70℃超で混合されてもよい。他の例においては、フッ化テトラメチルアンモニウムと、アリール基質とは、またはヘテロアリール基質とは、80℃未満、75℃未満、65℃未満、55℃未満、45℃未満、35℃未満、25℃未満、または15℃未満で混合されてもよい。さらに他の例においては、フッ化テトラメチルアンモニウムと、アリール基質とまたはヘテロアリール基質とは、0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、または80°で混合されてもよく、これら記載される値のいずれかが、上端もしくは下端、または範囲を形成してもよい。さらなる例において、フッ化テトラメチルアンモニウムと、アリール基質とまたはヘテロアリール基質とは、10℃〜60℃、20℃〜40℃、25°〜35 ℃、50℃〜80℃、55℃〜75 ℃、0℃〜40℃、40℃〜70℃、または15℃〜50℃で混合されてもよい。特定の例において、フッ化テトラメチルアンモニウムと、アリール基質とは、またはヘテロアリール基質とは、室温で混合されてもよい。

フッ化テトラメチルアンモニウムと、アリール基質とは、またはヘテロアリール基質とは、1分間〜24時間、混合されてもよい。たとえば、フッ化テトラメチルアンモニウムと、アリール基質とは、またはヘテロアリール基質とは、1分よりも長く、15分よりも長く、30分よりも長く、1時間よりも長く、3時間よりも長く、5時間よりも長く、10時間よりも長く、15時間よりも長く、または20時間よりも長く混合されてもよい。他の例において、フッ化テトラメチルアンモニウムと、アリール基質とは、またはヘテロアリール基質とは、24時間よりも短く、20時間よりも短く、12時間よりも短く、8時間よりも短く、6時間よりも短く、4時間よりも短く、2時間よりも短く、45分よりも短く、または20分よりも短く混合されてもよい。さらに他の例において、フッ化テトラメチルアンモニウムと、アリール基質とは、またはヘテロアリール基質とは、1分間、5分間、10分間、20分間、40分間、1時間、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、3.5時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、または24時間、混合されてもよく、これら記載される値のいずれかが、上端もしくは下端、または範囲を形成してもよい。さらに他の例において、フッ化テトラメチルアンモニウムと、アリール基質とは、またはヘテロアリール基質とは、1分〜3.5時間、10分〜2時間、1分〜1時間、または1時間〜3時間、混合されてもよい。

また溶媒を本開示方法において使用してもよい。たとえば、フッ化テトラメチルアンモニウムと、アリール基質とは、またはヘテロアリール基質とは、溶媒の存在下で混合されてもよい。溶媒は、それら基質もしくはフッ化テトラメチルアンモニウム、またはそれらのいずれか組み合わせに添加されてもよい。適切な溶媒は、極性非プロトン性溶媒であってもよい。ある例において、溶媒は、ジメチルホルムアミド（DMF：dimethylformamide）、ジメチルアセトアミド（DMAｃ：dimethylacetamide）、スルホラン、ジメチルスルホキシド（DMSO：dimethylsulfoxide）、またはそれらの重水素化アナログのうちの１つ以上であってもよい。使用され得る溶媒の他の例は、テトラヒドロフラン（THF：tetrahydrofuran）、N-メチルピロリドン（NMP：N-methylpyrrolidone）、およびベンゾニトリルである。これら溶媒のいずれか単独、または他の溶媒と組み合わせて、本明細書に開示される方法において使用することができる。

本開示方法で使用する場合、溶媒の量は、特定の、アリール基質に、またはヘテロアリール基質に応じて変化し得る。ある例において、約0.5〜5等量の溶媒を、アリール基質の、またはヘテロアリール基質の、等量当たりで使用してもよい。例えば、約0.5〜約4.5等量、約0.5〜約4等量、約0.5〜約3.5等量、約0.5〜約3等量、約0.5〜約2.5等量、約0.5〜約2等量、約0.5〜約1.5等量、約0.5〜約1等量、約1〜約5等量、約1〜約4.5等量、約1〜約4等量、約1〜約3.5等量、約1〜約3等量、約1〜約2.5等量、約1〜約2等量、約1〜約1.5等量、約1.5〜約5等量、約1.5〜約4.5等量、約1.5〜約4等量、約1.5〜約3.5等量、約1.5〜約3等量、約1.5〜約2.5等量、約1.5〜約2等量、約2〜約5等量、約2〜約4.5等量、約2〜約4等量、約2〜約3.5等量、約2〜約3等量、約2〜約2.5等量、約2.5〜約5等量、約2.5〜約4.5等量、約2.5〜約4等量、約2.5〜約3.5等量、約2.5〜約3等量、約3〜約5等量、約3〜約4.5等量、約3〜約4等量、約3〜約3.5等量、約3.5〜約5等量、約3.5〜約4.5等量、約3.5〜約4等量、約4〜約5等量、約4〜約4.5等量、または約4.5〜約5等量の溶媒を、アリール基質の、またはヘテロアリール基質の、等量当たりで使用してもよい。

一部の例において、フッ化テトラメチルアンモニウム、アリール基質またはヘテロアリール基質、および（もしあれば）溶媒を備えた系は、無水である。したがって、フッ化テトラメチルアンモニウムは無水であってもよい。アリール基質およびヘテロアリール基質もまた無水であってもよい。溶媒もまた無水であってもよい。しかしながら本開示方法は、水の存在に対し耐容であることが判明している。したがって、本明細書の一部の例において、フッ化テトラメチルアンモニウム、アリール基質もしくはヘテロアリール基質、溶媒、またはそれらの任意の組み合わせは、水を含有してもよい。たとえば、フッ化テトラメチルアンモニウムの等量当たり、最大で2等量の水が存在してもよい。他の例において、フッ化テトラメチルアンモニウムの等量当たり、最大で1.5等量、1等量、0.5等量、または0.1等量の水が存在してもよい。

本開示方法の一部の特定の例において、フッ化テトラメチルアンモニウムと、アリール基質とは、またはヘテロアリール基質とは、およそ室温で、およびジメチルホルムアミド中で混合されてもよい。

基質
本開示方法の利点は、広範な基質のフッ素化に有効であり得ることである。特に、アリール基質およびヘテロアリール基質のフッ素化に良く適している。特定の例において、フッ化テトラメチルアンモニウムは、ヘテロアリール基質と混合されてもよく、そのヘテロアリール基質は式I-Aまたは式I-Bを有している：

式中、
Aは、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
Bは、H、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
Cは、H、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
R¹は、H、CN、SO₂R³、またはCO₂R³であり、式中、各R³は、他のいずれからも独立して、任意で置換されるC₁-C₁₂アルキル、C₂-C₁₂アルケニル、C₂-C₁₂アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり；および
R²は、H、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。得られたフッ素化産物は、式II-Aまたは式II-Bを有していてもよい

式中、DはBまたはFであり；およびGはCまたはFである。

さらなる例において、フッ化テトラメチルアンモニウムは、ヘテロアリール基質と混合されてもよく、そのヘテロアリール基質は式III-Aを有している：

式中、
X¹およびX²のうちの１つはNであり、他方はCHまたはC-Aであり；
Aは、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
R³は、他のいずれからも独立して、任意で置換されたC₁-C₁₂アルキル、C₂-C₁₂アルケニル、C₂-C₁₂アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり；および
R⁴は、H、置換もしくは非置換C₁-C₁₂アルキル、置換もしくは非置換C₂-C₁₂アルケニル、置換もしくは非置換C₂-C₁₂アルキニル、CN、SO₂R³、OR³、CO₂R³、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。得られたフッ素化産物は、式III-Aに記載されるとおりであってもよく、式中、Aは、Fにより置換されており、または以下の式III-Bに示されるとおりであってもよい。

さらに他の例において、フッ化テトラメチルアンモニウムは、ヘテロアリール基質と混合されてもよく、そのヘテロアリール基質は式IV-Aを有している：

式中、
Aは、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
各Bは、その他から独立して、H、Cl、Br、I、NO₂、SO₃R³、SO₂R³ _、 CN、R³、COR³、またはCO₂R³であり；
各Cは、その他から独立して、H、Cl、Br、I、NO₂、SO₃R³、SO₂R³ _、 CN、R³、COR³、またはCO₂R³であり；
R³は、他のいずれからも独立して、任意で置換されたC₁-C₁₂アルキル、C₂-C₁₂アルケニル、C₂-C₁₂アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールである。得られたフッ素化産物は、式IV-Bを有していてもよい

式中、各Dは、独立して、BまたはFから選択され、および各Gは、独立して、CまたはFから選択される。これら基質を用いる場合、フッ素化は2位で選択的に発生し得る。そのため、BおよびCのいずれかがCl、Br、I、NO₂、SO₃R³である場合、生成物中の対応するD基およびG基は、Fではない。

さらなる例において、フッ化テトラメチルアンモニウムは、アリール基質と混合されてもよく、そのアリール基質は式V-Aを有している：

式中、
Aは、Cl、Br、I、またはSO₃R³であり；
nは、0〜5であり；
各Bは、他のいずれからも独立して、Cl、Br、I、CN、SO₂R³、R³、COR³、またはCO₂R³であり；
R³は、他のいずれからも独立して、任意で置換されたC₁-C₁₂アルキル、C₂-C₁₂アルケニル、C₂-C₁₂アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールである。得られたフッ素化産物は、式V-Bを有していてもよい。

さらなる例において、フッ化テトラメチルアンモニウムは、ヘテロアリール基質と混合されてもよく、そのヘテロアリール基質は式VI-A、式VI-B、または式VI-Cを有していてもよい：

式中、
Aは、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
各Bは、その他から独立して、H、Cl、Br、I、CN、NO₂、SO₂R³、SO₂R³、R³、COR³、またはCO₂R³であり；
R²は、H、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
R³は、他のいずれからも独立して、任意で置換されたC₁-C₁₂アルキル、C₂-C₁₂アルケニル、C₂-C₁₂アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールである。得られたフッ素化産物は、式VI-D、VI-E、またはVI-Fを有していてもよい：

式中、各Dは、独立して、BまたはFから選択される。

さらなる例において、フッ化テトラメチルアンモニウムは、ヘテロアリール基質と混合されてもよく、そのヘテロアリール基質は式VII-Aを有していてもよい：

得られたフッ素化産物は、式VII-Bを有していてもよい。

さらなる例において、フッ化テトラメチルアンモニウムは、ヘテロアリール基質と混合されてもよく、そのヘテロアリール基質は式VIII-Aを有していてもよい

本開示方法の特定の例において、NMe₄F は、5-クロロピコリン酸塩1のS_NArフッ素化に使用された（構造モチーフは、US 2012-0190548；US 2012-0190860；US 2015-0025238；US 2012-0190549；US 2009-0088322；US 2007-0220629に見出される）。この転換は、当初、≧100℃の温度で検証された。この温度は、S_NArフッ素化に普遍的に利用される条件である(Adams, D.J.; et al., Chem. Soc. Rev. 1999；28：225；Langlois, B.; et al., In Industrial Chemistry Library; Jean-Roger, D.; Serge, R., Eds.; Elsevier: 1996; pp 244-292; Allen, L.J.; et al., Org. Process Res. Dev. 2014;18:1045)。表1に示されるように、2等量の無水NMe₄Fと、1の140℃での反応は、1の完全な転換をもたらしたが、フルオロピコリン酸生成物2の収率はわずか66％であった（エントリー1）。同様に100℃では、1の転換は定量的であったが、2の収率はわずか74％であった。これら転換で観察される主要副産物は、カルボン酸2-CO₂H 、およびiso-プロピルエーテル1-iPrO である（スキーム1）。

反応温度がたとえば室温にまで低下した場合、1の完全な転換とともに定量的収率の2（エントリー５）が観察された。さらに、たった1等量の無水NMe₄Fで、1のS_NArフッ素化が室温で80％の収率まで進行した（エントリー7）。これらの結果から、無水NMe₄Fは、従前に報告されている無水NBu₄F(Allen, L.J.; et al., J. Org. Chem. 2014；79：5827)およびフッ化アシルアゾリウム(Ryan, S.J.; et al. Org. Lett. 2015;17:1866)試薬と同等の反応性を有していることが示される。

別の類似条件下でNMe₄F・4H₂Oを使用しても、フッ素化産物は得られなかった（表１、エントリー６）。この結果に基づき、1と2等量の無水NMe₄Fの室温反応に対するH₂Oの効果が研究された。この実験において、無水条件下に設定された反応に、様々な量の水が加えられた（表２）。1等量の水を加えることにより、反応物の収率がおよそ25％低下した（99％から76％へ。それぞれエントリー１および２）。しかし、≧2等量の水を加えると反応が遮断され、これら条件下では2の収率は＜1％であった（エントリー３および４）。反応の最後に¹⁹F NMR分光解析法により検出される主要種は、重フッ化物(HF₂ ^-)であった(CH₂Cl₂中、-152.0ppmでの¹⁹F NMR 共鳴）。

無水NMe₄Fを用いたS_NArフッ素化に対する、アリール-X（X=Cl、Br、I、OTf、NO₂）基質の範囲もまた検証された。一連の市販2-置換-ベンゾニトリル基質3a-eを使用した。化合物3a-eは、室温で2等量の無水NMe₄Fとゆっくりと反応し、48時間後、2〜98％の範囲の収率の4を得た（表２）。ほとんどの場合で、80℃で非常に早い速度が観察され、3a-dにより、80℃で3時間後、88〜99％の収率で4が得られた（表２、エントリー１〜４）。対照的に、アリールトリフレート3eは、80℃で、48時間に至る反応時間であっても、最小の反応性を示した（エントリー５）。時間解析は、基質3a-eのフッ素化の相対速度に関するより詳細な見識を得るために行われた。図１に示されるように、相対速度は、NO₂ >> Br > Cl > I >> OTfであった。2-ニトロベンゾニトリル3dは反応し、80℃、ちょうど5分でほぼ定量的収率の4が得られ、一方でハロゲン化基質の3種すべてで、別の類似条件下、3時間以内で定量的転換が得られた。

3a-eと無水NMe₄Fの反応を、S_NArフッ素化のより従来的な試薬であるCsFとの反応と比較した。80℃では、CsFは、すべての場合で＜5％の収率の4をもたらした。140℃（CsFハロゲン交換反応に対する、より典型的な条件）（JP 2011153115 A；WO 2010018857；WO 2009014100；Hyohdoh, I.; et al., ACS Med. Chem. Lett. 2013；4：1059；Finger, G.C.; et al., J. Am. Chem. Soc. 1956;78:6034)で、ハロゲン化アリール3a-cは、CsFと反応し、中程度の22〜52％の収率で4をもたらした（エントリー１〜３）。これらすべての場合において、140℃、24時間後まで未反応の開始物質が残留していた。

2-ニトロベンゾニトリル3dは、140℃で、73％の収率で4を産生したが、これはNMe₄Fで得られた収率よりも著しく低い。様々な副産物（最も多いのはエーテル誘導体）がGCMSにより検出された。これら副産物は、フッ素化脱窒素反応においては普遍的なものであり、置換された亜硝酸イオンは求核剤として作用することができる(Boechat, N.; et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993;921; Adams, D.J.; et al., J. Fluorine Chem. 1998;92:127; Clark, J.H.; et al., J. Fluorine Chem. 1995;70:201l; Clark, J.H.; et al., Tetrahedron Lett. 1993；34：3901；Clark, J.H.; et al., J. Chem. Res. 1994;478; Adams, D.J.; et al., Tetrahedron 1999;55:7725; Adams, D.J.; et al., J. Fluorine Chem. 1999;94:51; Maggini, M.; et al., J. Org. Chem. 1991;56:6406)。対照的に、アリールトリフレート3eは、80℃でNMe₄Fとの収率（8％）よりも、140℃でCsFと著しく優れた収率（76％）をもたらした。これらの結果は、現行方法の利点、ならびに他のS_NArフッ素化プロセスに対するその相補性を強調するものである。

2-置換ピリジン基質5a-cを用いて類似した一連の実験を行った(Finger, G.C.; et al., J. Org. Chem. 1963；28：1666)。3a-eを使用した結果に似て、2-クロロ、2-ブロモ、2-ヨード、および2-ニトロピリジン（5a-d）と無水NMe₄Fの80℃での反応により、良好ないし極めて優れた収率（72〜98％）で充分な2-フルオロピリジン6が得られた（表４、エントリー１〜４）。これらすべての場合において、結果は、従来的なハロゲン交換条件下（2等量のCsF、140℃、5a-dに対し9〜100％の収率；表４）と同等のものであった。トリフルオロメタンスルホン酸ピリジン-2-イル（5e）を無水NMe₄Fを用いてフッ素化させ、中程度の43％の収率で6を得た。この基質を用いた場合、副産物（最も多いのはエーテル誘導体）がGCMSにより検出された。

5a-eと無水NMe₄Fの反応に関する時間解析を図２に示す。この系において、反応速度に対する脱離基の影響は、3a-eに関し観察されたものとは若干異なっており、反応性の順序は、NO₂ >> Br ≒ I > Cl > OTfであった。興味深いことに、トリフレート基質5eとの初期速度は、実際のところ、臭化アリールと同等である。しかし、反応は約20分後に劇的に低下し、全体として、図２と図３の時間解析から、反応速度に対する脱離基の作用は基質依存性であることが示される。

無水NMe₄Fを使用し、本開示方法で様々な基質を検証した。図３に示されるように、様々なモノクロロピコリン酸塩およびジクロロピコリン酸塩が反応し、優れた単離収率で充分な対応する一フッ素化産物および二フッ素化産物2および7〜11をもたらした。特に、これら転換はすべて24時間にわたり室温で行われており、そしてジクロロピコリン酸基質の反応は、塩化物当たりわずか1.5等量のTMAFのみを必要とした。

クロロキノリン基質、クロロイソキノリン基質、およびクロロピリダジン基質もまた、室温でフッ素化され、優れた収率で12〜16を形成した。8-（ベンジルオキシ）-2-フルオロキノリン（15）の高収率合成は特に注目すべき事柄であり、というのも、¹⁸F-15は、アミロイドプラークのPET画像解析に使用されているためである。メトキシ置換基、シアノ置換基、およびトリフルオロメチル置換基は、この反応条件と適合可能である（生成物8、11、13、および17〜21）。くわえて、分子内の低活性位置にあるハロゲン（Cl、Br、およびI）置換基とニトロ置換基は、過剰なNMe₄Fの存在下であっても、耐容性良好である（生成物7、10、および23〜26）。低活性塩化アリールは、低〜高収率での所望産物の形成のためには高い温度が必要であった（生成物4、28、および29）。NMe₄Fを用いたS_NArフッ素化により、優れた収率で2-フルオロベンゾニトリルおよび4-フルオロベンゾニトリル（4 および29）が得られた一方で、3-フルオロベンゾニトリル28は低収率で形成された。この結果は、無水フッ化物を使用したハロゲン交換反応に関する従前の報告と一致しており、当該報告でメタ位にある置換基は、S_NAr反応に対し、アリール環を活性化しないことが示されていた（Sun, H.; et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006；45：2720）。4-クロロ安息香酸エチルおよび4-クロロベンゾフェノンは、NMe₄Fを用いたS_NArフッ素化で（80℃でも）十分には活性化されなかったが、ニトロアナログは反応し、室温で高収率のフッ素化産物をもたらした（30 および31）。

一連の実験は、室温、24時間でのNMe₄Fを用いたフッ素化に対する、異なる溶媒の効果を評価するために行われた。結果を表5に示す。

以下の実施例は、本開示主題に従う方法、組成物、および結果を解説するために明記されている。これらの実施例は、本明細書に開示される主題のすべての態様を包括することは意図されておらず、むしろ代表的な方法、組成物、及び結果を解説している。これらの実施例は、当分野の当業者に明白な本発明の均等および変更を除外することは意図されていない。

数値（たとえば、量、温度など）に関し正確性を確保するよう試みているが、何らかのエラーおよび偏差は存在する。別段の示唆がない限り、部分は重量部であり、温度は℃、または大気温度であり、圧力は大気圧であるか、大気圧に近い。たとえば構成要素の濃度、温度、圧力、ならびに記載されるプロセスから得られる生成物の純度および収率を最適化するために使用され得る他の反応範囲および条件などの、反応条件の多くの変更および組み合わせが存在する。かかるプロセス条件を最適化するために必要とされることは、合理的で日常的な実験のみである。

NMRスペクトルは、Varian MR 400(¹Hに対しては400.52MHz；¹⁹Fに対しては376.87MHz；¹³Cに対しては100.71MHz)、Varian vnmrs 500(¹Hに対しては500.01MHz；¹³Cに対しては125.75MHz；¹⁹Fに対しては470.56MHz)、Varian vnmrs 700(¹Hに対しては699.76MHz；¹³Cに対しては175.95MHz)、またはVarian Inova 500(¹Hに対しては499.90MHz；¹³Cに対しては125.70)の分光計で取得された。¹Hおよび¹³Cの化学シフトは、TMSに対するパーツ・パー・ミリオン（ppm)で報告されており、残留溶媒ピークが内部基準として使用されている(CDCl₃; ¹H δ 7.26 ppm; ¹³C δ 77.16 ppm)。¹⁹F NMRのスペクトルは、-108.33ppmに現れる内部標準の1,3,5-トリフルオロベンゼンに基づいて参照されている。多重度は以下のように報告されている：一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）、多重項（ｍ）、二重項の二重項（ｄｄ）、三重項の二重項（ｄｔ）。結合定数（Coupling constants）（J）はHzで報告されている。GCMS解析は、ガスクロマトグラフィー質量分析計を備えたShimadzu GCMS-QP2010で行われた。産物は、0.25μｍフィルムで覆われた0.25mm内径RESTEK XTI-5カラムにより、30m長で分離された。ヘリウムがキャリアガスとして使用され、カラム定流は1.5mL／分であった。インジェクター温度は、250℃で一定に保持された。低分子量化合物に対するGCオーブン温度プログラムは以下であった：32℃で5分間維持し、15℃／分で250℃まで上昇させ、1.5分間維持。中間分子量化合物に対するGCオーブン温度プログラムは以下であった：60℃で4分間維持し、15℃／分で250℃まで上昇させる。別段の記載がない限り、中間分子量法をGCMS解析に使用した。融点は、Thomas Hoover Uni-Melt 6427-H10 Capillary Melting-Point Apparatusを用いて決定され、補正されていない。高解像度質量スペクトルは、Micromass AutoSpec Ultima Magnetic Sector質量分析計上に記録された。

別段の記載がない限り、市販の試薬を受領したままに使用した。無水フッ化テトラメチルアンモニウムはSigma Aldrich社から取得した。無水N,N-ジメチルホルムアミドはAlfa Aesar社から取得した。クロロアリールピコリン酸イソプロピルは、従前に解説されている方法（Allen, L.J.; et al., J. Org. Chem. 2014；79：5827）を使用して調製された。トリフルオロメタンスルホン酸2-シアノフェニル（Qin, L.; et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2012；51：5915）、トリフルオロメタンスルホン酸ピリジン-2-イル(Xu, X.-H.; et al., Org. Lett. 2012;14:2544)、および8-(ベンジルオキシ）-2-クロロキノリン(JP2011-153115)は、文献の手順を使用して調製され、使用前にP₂O₅上で乾燥させた。

フッ素化反応の一般的手順
一般的手順A：表1に報告されるフッ素化反応に関する実験詳細。

乾燥ボックス内で、基質1（0.1mmol、1.0等量）と無水フッ化テトラメチルアンモニウム（NMe₄F)を、マイクロ攪拌バーを備えた4mLバイアルに計量した。DMF（0.5mL）を加え、テフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで反応バイアルを密封し、乾燥ボックスから取り出して、24時間、指定された温度で攪拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（2.5mL）で希釈し、内部標準（1,3,5-トリフルオロベンゼン、100μLの0.5Mのトルエン溶液）を加えた。¹⁹F NMR分光法による解析のために分注物を採取した。

一般的手順B：表2に報告されるフッ素化反応に関する実験詳細。

無水DMF（2mL）と、N₂を注入された脱イオン水の溶液を、Schlenkフラスコ中に調製し、15分間、N₂を注入した。次いでSchlenkチューブを乾燥ボックス内にポンプ投入した。乾燥ボックス内で、基質1（0.1mmol、1.0等量）と無水NMe₄F（0.2mmol、2.0等量）を、マイクロ攪拌バーを備えた4mLに計量した。次いで水-DMF溶液を加え（0.5mL）、テフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで反応バイアルを密封し、乾燥ボックスから取り出して、24時間、室温で攪拌した。次いで、反応物をジクロロメタン（2.5mL）で希釈し、内部標準（1,3,5-トリフルオロベンゼン、0.5Mのトルエン溶液100μL）を加えた。¹⁹F NMR分光法による解析のために分注物を採取した。

一般的手順C：表3および表4ならびに図1及び図2に報告されるフッ素化反応に関する実験詳細。

無水NMe₄Fを用いた反応について：乾燥ボックス内で、基質3a-eまたは5a-e（0.1mmol、1.0等量）と無水NMe₄F（0.2mmol、2.0等量）を、マイクロ攪拌バーを備えた4mLバイアルに計量した。DMF（0.5mL）を加え、テフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで反応バイアルを密封し、乾燥ボックスから取り出して、所与の時間、所与の温度で攪拌した。反応物を0℃で冷却し、ジクロロメタン（2.5mL）で希釈し、そして内部標準（1,3,5-トリフルオロベンゼン、0.5Mのトルエン溶液100μL）を加えた。¹⁹F NMR分光法による解析のために分注物を採取した。

CsFを用いた反応について（比較用）：乾燥ボックス内で、基質3a-e または5a-e（0.1mmol、1.0等量）とCsF（0.2mmol、2等量）を、マイクロ攪拌バーを備えた4mLバイアルに計量した。DMF（0.5mL）を加え、テフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで反応バイアルを密封し、乾燥ボックスから取り出して、24時間、140℃で攪拌した。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（2.5mL）で希釈し、そして内部標準（1,3,5-トリフルオロベンゼン、100μLの0.5Mのトルエン溶液）を加えた。¹⁹F NMR分光法による解析のために分注物を採取した。

一般的手順D：図3に報告される単離収率に関する実験詳細。

乾燥ボックス内で、無水NMe4F (93mg、1mmol、2等量）と、適切な塩化アリールまたはニトロアレーンの基質（0.5mmol、1等量）を、マイクロ攪拌バーを備えた4mLに計量した。DMF(2.5mL)を加え、乾燥ボックスからバイアルを取り出し、室温で24時間攪拌した。次いで反応物をジクロロメタン（15mL）で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を水（3x25mL）及びブライン（1x25mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗混合物を、ヘキサン勾配、および溶離液としてジエチルエーテルまたは酢酸エチルのいずれかを使用したシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。

一般的手順E：図3に報告されるNMR収率に関する全体的な実験詳細。

乾燥ボックス内で、無水NMe4F (18.6mg、0.2mmol、2等量）と、適切な塩化アリールまたはニトロアレーンの基質（0.1mmol、1等量）を、マイクロ攪拌バーを備えた4mLに計量した。DMF(0.5mL)を加え、乾燥ボックスからバイアルを取り出し、別段の記載がない限り室温で24時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、内部標準（1,3,5-トリフルオロベンゼン、100μLの0.5Mのトルエン溶液）を加えた。¹⁹F NMR分光法とGCMSによる解析のために分注物を採取した。

産物合成と特徴解析
5-フルオロ-6-フェニルピコリン酸イソプロピル（2）。

5-クロロ-6-フェニルピコリン酸イソプロピル（1）(138mg、0.5mmol、1等量）を使用して一般的手順Dが行われ、無色油状物として2を得た(106mg、収率82%、70%ヘキサン／30% Et₂O中、R_f=0.61)。¹H、¹³C、および¹⁹Fの実験データは、文献（Allen, L.J.; et al., J. Org. Chem. 2014；79：5827）に報告されているデータと合致した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 7.56 (dd, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 5.32 (七重項、J = 6.5 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.0, 6H). ¹³C NMR (175.95 MHz, CDCl₃): δ 163.7, 159.8 (d, J = 267 Hz), 146.2 (d, J= 12.0 Hz), 144.4 (d, J = 4.2 Hz), 134.5 (d, J = 5.4 Hz), 129.6, 129.0 (d, J = 6.2 Hz), 128.4, 125.3 (d, J = 5.4 Hz), 124.6 (d, J = 21.9 Hz), 69.5, 21.8.¹⁹F NMR (100 MHz, CDCl₃): δ -117.5 (d, 2.6 Hz). IR (cm^-1)：1734, 1712, 1463, 1438, 1357, 1312, 1285, 1213, 1101, 1052, 795, 725, 692。HRMS ESI⁺(m/z)：[M + H]⁺ C₁₅H₁₅FNO₂に対する計算値 260.1081；実測値 260.1080。収率（82％）は、2度の実験の平均を表す（82％（上述）と81％）。

5-フルオロ-6-（p-クロロフェニル）ピコリン酸イソプロピル（7）。

5-クロロ-6-（p-クロロフェニル）ピコリン酸イソプロピル(122mg、0.5mmol、1等量）を使用して一般的手順Dが行われ、白色固形物として7を得た(122mg、収率83%、70%ヘキサン／30% Et₂O中、R_]f=0.59、mp=73-76℃)。¹H、¹³C、および¹⁹Fの実験データは、文献(Ryan, S.J.; et al., Org. Lett. 2015;17:1866)で報告されたデータと合致した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.07 (dd, J= 8.5, 3.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.57 (dd, J= 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.31 (七重項、J= 6.0 Hz, 1H), 1.43 (d, J= 6.5 Hz, 6H). ¹³C NMR (175.95 MHz, CDCl₃): δ 163.5, 159.7 (d, J= 267 Hz), 144.8 (d, J= 2.6 Hz), 144.4 (d, J= 4.2 Hz), 135.7, 132.9 (d, J= 5.5 Hz), 130.3 (d, J= 6.7 Hz), 128.6, 125.6 (d, J= 5.5 Hz), 124.8 (d, J= 21.1 Hz), 69.6, 21.8. ¹⁹F NMR (100 MHz, CDCl₃): δ -117.1 (s). IR (cm^-1)：1726, 1597, 1452, 1408, 1386, 1286, 1218, 1142, 1110, 1085, 1047, 866, 839。HRMS ESI⁺ (m/z): [M + H]⁺C₁₅H₁₄ClFNO₂に対する計算値294.0692；実測値 294.0689。収率（85％）は、2度の実験の平均を表す（83％（上述）と87％）。

5-フルオロ-6-（p-メトキシフェニル）ピコリン酸イソプロピル（8）。

5-クロロ-6-（p-メトキシフェニル）ピコリン酸イソプロピル(153mg、0.5mmol、1等量）を使用して一般的手順Dが行われ、白色固形物として8を得た(138mg、収率96%、70%ヘキサン／30% Et₂O中、R_f=0.38、mp=46-48℃)。¹H、¹³C、および¹⁹Fの実験データは、文献(同上)で報告されたデータと合致した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.05 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.98 (dd, J= 8.0, 3.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.30 (七重項、J= 6.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.42 (d, J= 6.5 Hz, 6H). ¹³C NMR (175.95 MHz, CDCl₃):δ 163.8, 160.7, 159.5 (d, J= 267 Hz), 145.8 (d, J= 10.9 Hz), 144.2 (d, J= 4.8 Hz), 130.4 (d, J= 6.7 Hz), 127.1 (d, J= 6.2 Hz), 124.5 (d, J= 5.5 Hz), 124.4 (d, J= 21.6 Hz), 113.8, 69.4, 55.2, 21.8. ¹⁹F NMR (100 MHz, CDCl₃): δ -117.7 (s). IR (cm^-1)：1703, 1609, 1453, 1359, 1310, 1256, 1213, 1183, 1136, 1101, 1050, 1021, 754。HRMS ESI⁺ (m/z): [M + H]⁺C₁₆H₁₇FNO₃に対する計算値290.1187；実測値 290.1185。収率（93％）は、2度の実験の平均を表す（96％（上述）と90％）。

4,5-ジフルオロ-6-フェニルピコリン酸イソプロピル（9）。

4,5-ジクロロ-6-フェニルピコリン酸イソプロピル(155mg、0.5mmol、1等量）と無水NMe₄F (140mg、1.5mmol、3等量）を使用して一般的手順Dが行われ、無色油状物として9を得た(121mg、収率87%、70%ヘキサン／30% Et₂O中、R_f= 0.64)。¹H、¹³C、および¹⁹Fの実験データは、文献（Allen, L.J.; et al., J. Org. Chem. 2014；79：5827）に報告されているデータと合致した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.03 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.88 (dd, J= 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 5.30 (七重項、J= 6.5 Hz), 1.42 (d, J= 6.5 Hz, 6H). ¹³C NMR (175.95 MHz, CDCl₃): δ 162.8 (d, J= 2.8 Hz), 157.4 (d, J= 13.0 Hz), 155.9 (d, J= 13.0 Hz), 148.4 (d, J= 7.6 Hz), 147.2 (dd, J= 270, 10.2 Hz), 145.4 (t, J= 6.7 Hz), 133.8 (dd, J= 5.3, 3.3 Hz), 130.1, 129.0 (d, J= 6.2 Hz), 128.6 (d, J= 15.0 Hz), 113.5 (d, J= 16.3 Hz), 70.0, 21.7. ¹⁹F NMR (100 MHz, CDCl₃): δ -144.8 (m, 1F), -125.2 (m, 1F). IR (cm^-1)：1744, 1714, 1605, 1471, 1435, 1416, 1371, 1226, 1135, 1094, 974, 879, 786, 737, 714, 691。HRMS ESI⁺(m/z)：[M + H]⁺ C₁₅H₁₄F₂NO₂に対する計算値 278.0987；実測値 278.0986。収率（88％）は、2度の実験の平均を表す（87％（上述）と88％）。

4,5-ジフルオロ-6-（p-クロロフェニル）ピコリン酸イソプロピル（10）。

4,5-ジクロロ-6-（p-クロロフェニル）ピコリン酸イソプロピル(172mg、0.5mmol、1等量）と無水NMe₄F (140mg、1.5mmol、3等量）を使用して一般的手順Dが行われ、白色固形物として10を得た(138mg、収率89%、70%ヘキサン／30% Et₂O中、R_f= 0.69、mp=74-76℃)。¹H、¹³C、および¹⁹Fの実験データは、文献(同上)で報告されたデータと合致した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.87 (dd, J= 9.5, 5.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 5.28 (七重項、J= 6.5 Hz, 1H), 1.41 (d, J= 6.0 Hz, 6H). ¹³C NMR (175.95 MHz, CDCl₃): δ 162.6 (d, J= 3.3 Hz), 157.5 (d, J= 12.8 Hz), 156.0 (d, J= 12.1 Hz), 147.2 (dd, J= 269, 10.9 Hz), 147.0 (d, J= 7.6 Hz), 145.4 (t, J= 6.2 Hz), 136.4, 132.1 (dd, J= 23.0, 3.5 Hz), 130.2 (d, J= 6.8 Hz), 128.8, 113.7 (d, J= 15.6 Hz), 70.1, 21.7. ¹⁹F NMR (100 MHz, CDCl₃): δ -144.3 (m, 1F), -124.7 (m, 1F). IR (cm^-1)：1715, 1594, 1496, 1463, 1419, 1394, 1345, 1243, 1217, 1174, 1090, 974, 909, 878, 829, 789, 753。HRMS ESI⁺ (m/z)：[M + H]⁺C₁₅H₁₃ClF₂NO₂に対する計算値 312.0597；実測値 312.0597。収率（84％）は、2度の実験の平均を表す（89％（上述）と79％）。

4,5-ジフルオロ-6-（p-メトキシフェニル）ピコリン酸イソプロピル（11）。

4,5-ジクロロ-6-（p-メトキシフェニル）ピコリン酸イソプロピル(170mg、0.5mmol、1等量）と無水NMe₄F (140mg、1.5mmol、3等量）を使用して一般的手順Dが行われ、白色固形物として11を得た(136mg、収率89%、70%ヘキサン／30% Et₂O中、R_f= 0.61、mp=37-38℃)。¹H、¹³C、および¹⁹Fの実験データは、文献(同上)で報告されたデータと合致した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.81 (dd, J= 9.5, 5.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.29 (七重項、J= 6.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.41 (d, J= 6.0 Hz, 6H). ¹³C NMR (175.95 MHz, CDCl₃): δ 162.9 (d, J= 2.6 Hz), 161.1, 155.9 (dd, J= 264, 12.1 Hz), 148.0 (d, J= 7.4 Hz), 146.9 (dd, J= 276, 10.4 Hz), 145.1 (t, J= 6.9 Hz), 130.5 (d, J= 6.2 Hz), 126.4 (d, J= 5.4 Hz), 113.9, 112.8 (d, J= 16.4 Hz), 69.9, 55.3, 21.7. ¹⁹F NMR (100 MHz, CDCl₃): δ -145.2 (d, J= 4.7 Hz, 1F), -125.7 (m, 1F). IR (cm^-1)：1707, 1600, 1586, 1518, 1461, 1409, 1372, 1258, 1238, 1183, 1137, 1089, 1025, 971, 879, 787, 760。HRMS ESI⁺(m/z)：[M + H]⁺ C₁₆H₁₆F₂NO₃に対する計算値 308.1093；実測値 308.1091。収率（89％）は、2度の実験の平均を表す（89％（上述）と88％）。

2-フルオロキノリン (12)。

2-クロロキノリン(82mg、0.5mmol、1等量）を使用して一般的手順Dが行われ、無色油状物として12を得た(56mg、収率77%、70%ヘキサン／30% Et₂O中、R_f=0.51)。¹H、¹³C、および¹⁹Fの実験データは、文献(同上)で報告されたデータと合致した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.22 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H). ¹³C NMR (175.95 MHz, CDCl₃): δ 161.7 (d, J= 242 Hz), 145.7 (d, J= 17.1 Hz), 141.9 (d, J= 10.2 Hz), 130.5, 128.0, 127.5, 126.8, 126.1 (d, J= 2.6 Hz), 110.1 (d, J= 42.2 Hz). ¹⁹F NMR (100 MHz, CDCl₃): δ -61.6 (s). IR (cm^-1)：1620, 1601, 1579, 1507, 1472, 1428, 1309, 1271, 1251, 1230, 1205, 1107, 967, 815, 777, 752, 706。HRMS ESI⁺ (m/z)：[M + H]⁺ C₉H₇FNに対する計算値 148.0557；実測値 148.0555。収率（79％）は、2度の実験の平均を表す（77％（上述）と80％）。

4-フルオロ-7-(トリフルオロメチル）キノリン (13)。

4-クロロ-7-（トリフルオロメチル）キノリン(116mg、0.5mmol、1等量）を使用して一般的手順Dが行われ、白色固形物として13を得た(88mg、収率82%、70%ヘキサン／30% Et₂O中、R_f=0.38、mp=84-86℃)。¹H、¹³C、および¹⁹Fの実験データは、文献(同上)で報告されたデータと合致した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.94 (dd, J= 8.0, 5.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 9.0, 4.5 Hz, 1H). ¹³C NMR (175.95 MHz, CDCl₃): δ 164.1 (d, J= 270 Hz), 152.9 (d, J= 8.3 Hz), 149.3 (d, J= 4.0 Hz), 132.2 (q, J= 33.2 Hz), 127.0 (五重項、J= 4.2 Hz), 125.9, 124.3, 122.8, 122.5 (t, J= 1.4 Hz), 122.0 (d, J= 4.7 Hz), 121.1 (t, J= 19.7 Hz), 107.3 (d, J= 14.2 Hz). ¹⁹F NMR (100 MHz, CDCl₃): δ -111.5 (t, J= 1.4 Hz, 1F), -63.0 (s, 3F). IR (cm^-1)：1616, 1559, 1507, 1456, 1326, 1297, 1193, 1149, 1110, 1058, 905, 833。HRMS ESI⁺(m/z)：[M + H]⁺ C₁₀H₆F₄Nに対する計算値 216.0431；実測値 216.0430。収率（79％）は、2度の実験の平均を表す（82％（上述）と75％）。

1-フルオロイソキノリン(14)。

1-クロロキノリン(82mg、0.5mmol、1等量）を使用して一般的手順Dが行われ、無色油状物として14を得た(59mg、収率80%、70%ヘキサン／30% Et₂O中、R_f=0.53)。¹H、¹³C、および¹⁹Fの実験データは、文献(Ryan, S.J.; et al., Org. Lett. 2015:17:1866)で報告されたデータと合致した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 6.0 Hz, 1H). ¹³C NMR (175.95 MHz, CDCl₃): δ 160.6 (d, J= 247 Hz), 139.6 (d, J= 5.5 Hz), 139.2 (d, J= 16.4 Hz), 131.4, 127.8, 126.3 (d, J= 3.3 Hz), 123.0, 119.3 (d, J= 5.4 Hz), 117.7 (d, J= 32.7 Hz). ¹⁹F NMR (100 MHz, CDCl₃): δ -71.2 (s). IR (cm^-1)：1637, 1591, 1573, 1497, 1344, 1269, 1051, 819, 748, 720, 658。HRMS ESI⁺ (m/z)：[M + H]⁺ C₉H₇FNに対する計算値 148.0557；実測値 148.0555。収率（78％）は、2度の実験の平均を表す（80％（上述）と76％）。

8-(ベンジルオキシ)-2-フルオロキノリン(15)。

8-(ベンジルオキシ)-2-クロロキノリン(134.5mg、0.1mmol、1等量）を使用して一般的手順Dが行われ、白色固形物として15を得た(120mg、収率95%、70%ヘキサン／30% Et₂O中、R_f =0.38、mp=67-69℃)。¹H、および¹⁹Fの実験データは、文献(Hicken, E.J.; et al., ACS Med. Chem. Lett. 2014;5:78; WO2014/00730)に報告されているデータと合致した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.17 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.36 (q, J= 7.5 Hz, 4H), 7.29 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 7.5, 3 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H). ¹³C NMR (125.75 MHz, CDCl₃): δ 161.5 (d, J= 242 Hz), 153.4, 142.0 (d, J= 9.5 Hz), 138.7, 137.6 (d, J= 15.3 Hz), 136.8, 128.6, 128.0 (d, J= 1.9 Hz), 127.0, 126.9, 126.1 (d, J= 2.9 Hz), 119.6, 111.6, 110.6 (d, J= 42.9 Hz), 70.7. ¹⁹F NMR (100 MHz, CDCl₃): δ -61.07 (t, J= 1.5 Hz, 1H). IR (cm^-1)：1600, 1507, 1475, 1426, 1378, 1341, 1260, 1239, 1087, 981, 827, 754, 730, 706, 693。HRMS ESI⁺ (m/z)：[M + H]⁺ C₁₆H₁₃FNOに対する計算値 254.0976；実測値 254.0975。収率（91％）は、2度の実験の平均を表す（95％（上述）と86％）。

3-フルオロ-6-フェニル-ピリダジン(16)。

3-クロロ-6-フェニル-ピリダジン(95mg、0.5mmol、1等量）を使用して一般的手順Dが行われ、白色固形物として16を得た(79mg、収率91%、70%ヘキサン／30% Et₂O中、R_f=0.38、mp=129-131℃)。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.01-7.98 (m, 3H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.29 (dd, J= 9.5, 2.0 Hz, 1H). ¹³C NMR (175.95 MHz, CDCl₃): δ 166.7 (d, J= 245 Hz), 159.2 (d, J= 3.5 Hz), 135.1 (d, J= 2.1 Hz), 130.2, 129.5 (d, J= 7.6 Hz), 129.0, 127.0, 116.1 (d, J= 33.4 Hz). ¹⁹F NMR (100 MHz, CDCl₃): -84.8 (d, J= 1.5 Hz). IR (cm^-1)：1584, 1556, 1450, 1427, 1278, 1108, 852, 778, 739。HRMS ESI⁺ (m/z)：[M + H]⁺ C₁₀H₇FN₂に対する計算値 175.0666；実測値 175.0663。収率（90％）は、2度の実験の平均を表す（91％（上述）と88％）。

2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル）ピリジン(17)。

2-クロロ-3-(トリフルオロメチル）ピリジン(18.1mg、0.1mmol、1等量）を使用して一般的手順Eが行われ、粗反応混合物の¹⁹F NMR分光解析法により測定され、100％の収率で17を得た。生成物は、DCM中、-63.42 (3F)と-68.06 (1F)ppmで、¹⁹F NMRシグナルを示した(文献では、DMSO中、-60.62 (3F)、-63.01 (1F)ppm)（Sun, H.; et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006；45：270）。生成物の同一性は、GCMS解析によりさらに確認された。その解析において、生成物のピークは、低分子量法を使用し、6.07分で観察された。収率（97％）は、2度の実験の平均を表す（100％（上述）と97％）。

2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル）ピリジン(18)。

2-クロロ-5-(トリフルオロメチル）ピリジン(18.1mg、0.1mmol、1等量）を使用して一般的手順Eが行われ、粗反応混合物の¹⁹F NMR分光解析法により測定され、95％の収率で18を得た。生成物は、DCM中、-62.68 (3F)と-63.51 (1F)ppmで、¹⁹F NMRシグナルを示した(文献 (同上)では、DMSO中、-60.62 (3F)、-63.01 (1F)ppm)。生成物の同一性は、GCMS解析によりさらに確認された。その解析において、生成物のピークは、低分子量法を使用し、4.48分で観察された。収率（98％）は、2度の実験の平均を表す（95％（上述）と100％）。

2-フルオロ-4-シアノピリジン(19)。

2-クロロ-4-シアノピリジン(13.8mg、0.1mmol、1等量）を使用して一般的手順Eが行われ、粗反応混合物の¹⁹F NMR分光解析法により測定され、100％の収率で19を得た。¹⁹F NMRスペクトルデータは、基準サンプル(Synthonix社、s, -64.94ppm)のデータと合致した。生成物の同一性は、GCMS解析によりさらに確認された。その解析において、生成物のピークは、6.13分で観察された。収率（95％）は、2度の実験の平均を表す（100％（上述）と89％）。

2-フルオロ-3-シアノピリジン(20)。

2-クロロ-3-シアノピリジン(13.8mg、0.1mmol、1等量）を使用して一般的手順Eが行われ、粗反応混合物の¹⁹F NMR分光解析法により測定され、93％の収率で20を得た。生成物は、DCM中、-62.66ppmで、¹⁹F NMRシグナルを示した(文献では、CDCl₃中、-60.0ppm) （Umemoto, T.; et al., J. Org. Chem. 1989；54：1726）。生成物の同一性は、GCMS解析によりさらに確認された。その解析において、生成物のピークは、7.55分で観察された。収率（91％）は、2度の実験の平均を表す（93％（上述）と88％）。

2-フルオロ-5-シアノピリジン(21)。

2-クロロ-5-シアノピリジン(13.8mg、0.1mmol、1等量）を使用して一般的手順Eが行われ、粗反応混合物の¹⁹F NMR分光解析法により測定され、87％の収率で21を得た。¹⁹F NMRスペクトルデータは、基準サンプル(Matrix Scientific社、s, -59.41ppm)のデータと合致した。生成物の同一性は、GCMS解析によりさらに確認された。その解析において、生成物のピークは、6.95分で観察された。収率（94％）は、2度の実験の平均を表す（87％（上述）と100％）。

2-フルオロピラジン(22)。

2-クロロピラジン(11.4mg、0.1mmol、1等量）を使用して一般的手順Eが行われ、粗反応混合物の¹⁹F NMR分光解析法により測定され、99％の収率で22を得た。生成物は、DCM中、-81.00ppmで、¹⁹F NMRシグナルを示した(文献では、DMSO中、-80.4ppm)（Sun, H.; et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006；45：2720）。生成物の同一性は、GCMS解析によりさらに確認された。その解析において、生成物のピークは、低分子量法を使用し、3.93分で観察された。収率（92％）は、2度の実験の平均を表す（99％（上述）と84％）。

2-フルオロ-3-クロロピリジン(23)。

2-ニトロ-3-クロロピリジン(15.8mg、0.1mmol、1等量）を使用して一般的手順Eが行われ、粗反応混合物の¹⁹F NMR分光解析法により測定され、94％の収率で23を得た。生成物は、DCM中、-72.54ppmで、¹⁹F NMRシグナルを示した(文献（同上）では、DMSO中、-73.03ppm)。生成物の同一性は、GCMS解析によりさらに確認された。その解析において、生成物のピークは、5.48分で観察された。収率（94％）は、2度の実験の平均を表す（94％（上述）と94％）。

2-フルオロ-5-ヨードピリジン(24)。

2-クロロ-5-ヨードピリジン(23.9mg、0.1mmol、1等量）を使用して一般的手順Eが行われ、粗反応混合物の¹⁹F NMR分光解析法により測定され、85％の収率で24を得た。¹⁹F NMRスペクトルデータは、基準サンプル(Sigma Aldrich社、m, -71.28ppm)のデータと合致した。生成物の同一性は、GCMS解析によりさらに確認された。その解析において、生成物のピークは、8.28分で観察された。収率（86％）は、2度の実験の平均を表す（85％（上述）と87％）。

2-フルオロ-5-ニトロピリジン(25)。

2-クロロ-5-ニトロピリジン(15.8mg、0.1mmol、1等量）を使用して一般的手順Eが行われ、粗反応混合物の¹⁹F NMR分光解析法により測定され、70％の収率で25を得た。¹⁹F NMRスペクトルデータは、基準サンプル(Oakwood Chemicals社、s, -59.14ppm)のデータと合致した。生成物の同一性は、GCMS解析によりさらに確認された。その解析において、生成物のピークは、8.08分で観察された。収率（73％）は、2度の実験の平均を表す（70％（上述）と76％）。

2-フルオロ-5-ブロモピリジン(26)。

2-クロロ-5-ブロモピリジン(19.1mg、0.1mmol、1等量）を使用して一般的手順Eが行われ、粗反応混合物の¹⁹F NMR分光解析法により測定され、100％の収率で26を得た。¹⁹F NMRスペクトルデータは、基準サンプル(Oakwood Products社、s, -71.69ppm)のデータと合致した。生成物の同一性は、GCMS解析によりさらに確認された。その解析において、生成物のピークは、6.54分で観察された。収率（94％）は、2度の実験の平均を表す（100％（上述）と88％）。

2, 6-ジフルオロピリジン (27)。

2,6-ジクロロピリジン(14.7mg、0.1mmol、1等量）と無水NMe₄F (28mg、0.3mmol、3等量）を使用して一般的手順Eが行われ、粗反応混合物の¹⁹F NMR分光解析法により測定され、91％の収率で27を得た。¹⁹F NMRスペクトルデータは、基準サンプル(Alfa Aesar社、m, -68.91ppm)のデータと合致した。生成物の同一性は、GCMS解析によりさらに確認された。その解析において、生成物のピークは、低分子量法を使用し、4.87分で観察された。収率（93％）は、2度の実験の平均を表す（91％（上述）と95％）。

2-フルオロベンゾニトリル(4)。

2-クロロベンゾニトリル(13.7mg、0.1mmol、1等量）を80℃で使用して一般的手順Eが行われ、粗反応混合物の¹⁹F NMR分光解析法により測定され、98％の収率で4を得た。¹⁹F NMRスペクトルデータは、基準サンプル(Ark Pharm社、m, -108.02ppm)のデータと合致した。生成物の同一性は、GCMS解析によりさらに確認された。その解析において、生成物のピークは、7.10分で観察された。収率（94％）は、3度の実験の平均を表す（99％（上述）、83％、および100％）。

3-フルオロベンゾニトリル(28)。

3-ベンゾニトリル(13.7mg、0.1mmol、1等量）を80℃で使用して一般的手順Eが行われ、粗反応混合物の¹⁹F NMR分光解析法により測定され、6％の収率で28を得た。¹⁹F NMRスペクトルデータは、基準サンプル(Oakwood Chemicals社、m, -111.18ppm)のデータと合致した。生成物の同一性は、GCMS解析によりさらに確認された。その解析において、生成物のピークは、6.35分で観察された。収率（7％）は、2度の実験の平均を表す（6％（上述）と7％）。

4-フルオロベンゾニトリル(29)。

4-クロロベンゾニトリル(13.7mg、0.1mmol、1等量）を使用して80℃で一般的手順Eが行われ、粗反応混合物の¹⁹F NMR分光解析法により測定され、79％の収率で29を得た。¹⁹F NMRスペクトルデータは、基準サンプル(Oakwood Chemicals社、m, -103.89ppm)のデータと合致した。生成物の同一性は、GCMS解析によりさらに確認された。その解析において、生成物のピークは、6.72分で観察された。収率（80％）は、2度の実験の平均を表す（79％（上述）と81％）。

4-フルオロ安息香酸エチル(30)。

4-ニトロ安息香酸エチル(98mg、0.5mmol、1等量）を使用して一般的手順Dが行われ、無色油状物として30を得た(51mg、収率61%、90%ヘキサン／10% EtOAc中、R_f=0.58)。¹H、¹³C、および¹⁹Fの実験データは、文献(Ryan, S.J.; et al., Org. Lett. 2015;17:1866)で報告されたデータと合致した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.04 (dt, J= 5.5, 2.0 Hz, 2H), 7.08 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.36 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J= 7.0 Hz, 3H). ¹³C NMR (175.95 MHz, CDCl₃): δ 166.3 (d, J= 253 Hz), 165.6, 132.0 (d, J= 9.5 Hz), 126.7 (d, J= 2.6 Hz), 115.4 (d, J= 21.8 Hz), 61.0, 14.2. ¹⁹F NMR (100 MHz, CDCl₃): δ -160.1 (m). IR (cm^-1)：1715, 1601, 1507, 1236, 1153, 1105, 1089, 1015, 853, 765, 687。HRMS ESI⁺ (m/z)：[M]⁺C₉H₉FO₂に対する計算値168.0587；実測値 168.0584。収率（63％）は、2度の実験の平均を表す（61％（上述）と65％）。

4-フルオロベンゾフェノン(31)。

4-ニトロベンゾフェノン(114mg、0.5mmol、1等量）を使用して一般的手順Dが行われ、白色固形物として31を得た(89mg、収率89%、90%ヘキサン／10% EtOAc中、R_f =0.54、mp=47-48℃）。¹H、¹³C、および¹⁹Fの実験データは、文献(同上)で報告されたデータと合致した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.85-7.82 (m, 2H), 7.76 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.58 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.14 (t, J= 8.5 Hz, 2H). ¹³C NMR (175.95 MHz, CDCl₃): δ 195.2, 166.0 (d, J= 254 Hz), 137.4, 133.7 (d, J= 2.6 Hz), 132.6 (d, J= 9.5 Hz), 129.8, 128.3, 115.4 (d, J= 22.5 Hz). ¹⁹F NMR (100 MHz, CDCl₃): δ -105.9 (m). IR (cm^-1)：1645, 1594, 1500, 1297, 1279, 1223, 1148, 939, 924, 849, 793, 733, 678。HRMS ESI⁺(m/z)：[M + H]⁺ C₁₃H₁₀FOに対する計算値201.0710；実測値 201.0708。収率（90％）は、2度の実験の平均を表す（89％（上述）と90％）。

添付の特許請求の範囲の物質及び方法は、本明細書に記載の特定の物質及び方法によって範囲を限定されない。それらは、請求の範囲のいくつかの態様の解説として意図されており、機能的均等である任意の物質及び方法は、本開示の範囲内にある。本明細書に示され、および解説されるものに加え、当該物質及び方法の様々な改変も、添付の請求の範囲内にあることが意図されている。さらに、これら物質および方法のある代表的な物質、方法および態様のみが具体的に記載されている一方で、他の物質および方法、ならびに当該物質および方法の様々な特性の組み合わせも、たとえ具体的に列挙されていないとしても、添付の請求の範囲内にあることが意図されている。したがって、工程、要素、構成成分、または構成要素の組み合わせは、本明細書で明示的に言及されている場合もあるが、例え明示的に記述されていない場合であっても、工程、要素、構成成分、及び構成要素の他のすべての組み合わせも含まれる。

Claims

フッ化テトラメチルアンモニウムと、少なくとも１つのクロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはＳＯ_３Ｒ^３（Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリール）で置換された、ヘテロアリール基質とを、0℃〜55℃で混合させることを含む、フッ素化ヘテロアリール基質を調製する方法であって、前記フッ化テトラメチルアンモニウムと前記ヘテロアリール基質は、前記フッ化テトラメチルアンモニウムの等量当たり、最大で１等量の水の存在下、かつ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、スルホラン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリドン、ベンゾニトリル、および、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、スルホラン又はジメチルスルホキシドの重水素化アナログから選択される１以上の溶媒の存在下で、混合させる、方法。
前記フッ化テトラメチルアンモニウムと、前記ヘテロアリール基質とが、15℃〜50℃で混合される、請求項１に記載の方法。
前記フッ化テトラメチルアンモニウムと、前記ヘテロアリール基質とが、20℃〜40℃で混合される、請求項１に記載の方法。
前記フッ化テトラメチルアンモニウムと、前記ヘテロアリール基質とが、室温で混合される、請求項１に記載の方法。
前記フッ化テトラメチルアンモニウムと、前記ヘテロアリール基質とが、1分〜24時間、混合される、請求項１に記載の方法。
前記フッ化テトラメチルアンモニウムと、前記ヘテロアリール基質とが、1分〜3.5時間、混合される、請求項１に記載の方法。
前記フッ化テトラメチルアンモニウムと、前記ヘテロアリール基質とが、およそ室温で混合され、前記溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項１に記載の方法。
前記フッ化テトラメチルアンモニウムの0.5〜10等量が、ヘテロアリール基質の、等量当たりで使用される、請求項１に記載の方法。
前記フッ化テトラメチルアンモニウムの1〜2等量が、ヘテロアリール基質の、等量当たりで使用される、請求項１に記載の方法。
前記フッ化テトラメチルアンモニウムが、無水である、請求項１に記載の方法。
前記フッ化テトラメチルアンモニウムが、前記ヘテロアリール基質と混合され、前記ヘテロアリール基質が、式I-Aまたは式I-Bを有している、請求項１に記載の方法：

（式中、
Aは、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
Bは、H、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
Cは、H、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
R¹は、H、CN、SO₂R³、またはCO₂R³であり、式中、各R³は、他のいずれからも独立して、任意で置換されるC₁-C₁₂アルキル、C₂-C₁₂アルケニル、C₂-C₁₂アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり；ならびに
R²は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；および得られたフッ素化産物は、式II-Aまたは式II-Bを有し、

式中、DはBまたはFであり；およびGはCまたはFである。）。
前記フッ化テトラメチルアンモニウムが、前記ヘテロアリール基質と混合され、前記ヘテロアリール基質が、式III-Aを有している、請求項１に記載の方法：

（式中、
X¹およびX²のうちの１つはNであり、他方はCHまたはC-Aであり；
Aは、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
R³は、他のいずれからも独立して、任意で置換されたC₁-C₁₂アルキル、C₂-C₁₂アルケニル、C₂-C₁₂アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり；および
R⁴は、置換もしくは非置換C₁-C₁₂アルキル、置換もしくは非置換C₂-C₁₂アルケニル、置換もしくは非置換C₂-C₁₂アルキニル、CN、SO₂R³、OR³、CO₂R³、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
および得られたフッ素化産物は、式III-Bを有している。）。
前記フッ化テトラメチルアンモニウムが、前記ヘテロアリール基質と混合され、前記ヘテロアリール基質が、式IV-Aを有している、請求項１に記載の方法：

（式中、
Aは、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
各Bは、その他から独立して、H、Cl、Br、I、NO₂、SO₃R³、SO₂R³ _、CN、R³、COR³、またはCO₂R³であり；
各Cは、その他から独立して、H、Cl、Br、I、NO₂、SO₃R³、SO₂R³ _、CN、R³、COR³、またはCO₂R³であり；
R³は、他のいずれからも独立して、任意で置換されたC₁-C₁₂アルキル、C₂-C₁₂アルケニル、C₂-C₁₂アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり；
および得られたフッ素化産物は、式IV-Bを有し、

式中、各Dは、独立して、BまたはFから選択され、および各Gは、独立して、CまたはFから選択される。）。
前記フッ化テトラメチルアンモニウムが、前記ヘテロアリール基質と混合され、前記ヘテロアリール基質が、式VI-A、式VI-B、または式VI-Cを有している、請求項１に記載の方法：

（式中、
Aは、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
各Bは、その他から独立して、H、Cl、Br、I、CN、NO₂、SO₂R³、SO₂R³、R³、COR³、またはCO₂R³であり；
R²は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
R³は、他のいずれからも独立して、任意で置換されたC₁-C₁₂アルキル、C₂-C₁₂アルケニル、C₂-C₁₂アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり；
および得られたフッ素化産物は、式VI-D、VI-E、またはVI-Fを有しており：

式中、各Dは、独立して、BまたはFから選択される。）。
前記フッ化テトラメチルアンモニウムが、前記ヘテロアリール基質と混合され、前記ヘテロアリール基質が、式VII-Aを有している、請求項１に記載の方法：

（式中、
Aは、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
各R²は、互いに独立して、H、ハロゲン化物、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；および
R³は、他のいずれからも独立して、任意で置換されたC₁-C₁₂アルキル、C₂-C₁₂アルケニル、C₂-C₁₂アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり；
および得られたフッ素化産物は、式VII-Bを有する。）。
前記フッ化テトラメチルアンモニウムが、前記ヘテロアリール基質と混合され、前記ヘテロアリール基質が、式VIII-Aを有している、請求項１に記載の方法：

（式中、
Aは、Cl、Br、I、NO₂、またはSO₃R³であり；
各R²は、互いに独立して、H、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；および
R³は、他のいずれからも独立して、任意で置換されたC₁-C₁₂アルキル、C₂-C₁₂アルケニル、C₂-C₁₂アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールである。）。