JP2015071547A - ジフルオロメチレン化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】ジフルオロメチレン化合物の製造方法の提供。【解決手段】式（Ｉａ）で代表されるアリールジフルオロ酢酸塩と式（ＩＩａ）で代表されるアリール求電子剤とを反応させる式（ＩＩＩａ）で代表されるジフルオロメチレン化合物の製造方法。［ＲはＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、ＣＯＣＨ3又はＣｌ；ｍは１又は２の整数；ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ又はＣｓ；Ａｒは−Ｃｌ基、−ＯＣＨ3基及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5基からなる群より選ばれる置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基又はフェニルアルキル基（アルキルのＣは１〜５）］【選択図】なし
Description
本発明は、ジフルオロメチレン化合物の製造方法に関する。
ジフルオロメチレン基は、その大きさや極性により既存化合物中のメチレン基や酸素原子を置き換えることができ、かつ、酸化を受けにくいという効果（電子求引効果）を奏する。そのため、医薬化合物や農薬化合物の活性を改良する手段として注目されている。
ジフルオロメチレン基が導入されたアリール化合物の製造方法としては、芳香族カルボニル化アリール化合物に求核的フッ素化剤（SF4やDAST（Et2N-SF3）等）を作用させる方法が知られている。
ジフルオロメチレン基が導入されたアリール化合物の製造方法としては、芳香族カルボニル化アリール化合物に求核的フッ素化剤（SF4やDAST（Et2N-SF3）等）を作用させる方法が知られている。
他方、トリフルオロ酢酸塩とアリール化合物とを反応させることにより、トリフルオロメチル基が導入されたアリール化合物を製造する方法が知られている（非特許文献１）。
また、芳香族ジフルオロメチル化合物の製造方法も知られている（特許文献１〜３）。
また、芳香族ジフルオロメチル化合物の製造方法も知られている（特許文献１〜３）。
Journal of Fluorine Chemistry 126 (2005) 937-940
上記の求核的フッ素化剤を用いた製造方法には、当該フッ素化剤が高価である、当該フッ素化剤が熱不安定性であるため取扱いが煩雑である、アリール化合物に導入できる官能基の種類が大幅に制限される、反応効率がきわめて低いといった課題がある。
また、上記のトリフルオロ酢酸塩を用いた製造方法において、トリフルオロ酢酸塩をジフルオロ酢酸塩に代えて実施しようとする場合、ジフルオロメチル金属活性種が中間生成物として生成するが、この金属活性種は熱不安定性であるため、反応が十分に進行しないことが予想される。
また、上記のトリフルオロ酢酸塩を用いた製造方法において、トリフルオロ酢酸塩をジフルオロ酢酸塩に代えて実施しようとする場合、ジフルオロメチル金属活性種が中間生成物として生成するが、この金属活性種は熱不安定性であるため、反応が十分に進行しないことが予想される。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、特定種類のアリールジフルオロ酢酸塩とアリール求電子剤とを反応させることにより、従来の求核的フッ素化剤を用いることなくジフルオロメチレン化合物を製造できることを見いだし、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は下記１〜１２に関するものである。
１．アリールジフルオロ酢酸塩とアリール求電子剤とを反応させることを特徴とする、ジフルオロメチレン化合物の製造方法。
２．アリールジフルオロ酢酸塩とアリール求電子剤との反応を、該アリールジフルオロ酢酸塩の脱炭酸が起こる温度下で行う、前記１に記載の方法。
３．アリールジフルオロ酢酸塩の脱炭酸が起こる温度が１５０℃〜２２０℃である、前記２に記載の方法。
４．モル換算で、１当量のアリールジフルオロ酢酸塩と、１〜１０当量のアリール求電子剤とを反応させる、前記１〜３のいずれかに記載の方法。
５．アリールジフルオロ酢酸塩とアリール求電子剤との反応を金属ハロゲン化物の存在下で行う、前記１〜４のいずれかに記載の方法。
６．金属ハロゲン化物がヨウ化銅である、前記５に記載の方法。
７．アリールジフルオロ酢酸塩のアリール基の環原子が電子求引基で置換されている、前記１〜６のいずれかに記載の方法。
８．アリールジフルオロ酢酸塩が、窒素又は硫黄原子を含むヘテロアリール骨格を有する、前記１〜７のいずれかに記載の方法。
９．ヘテロアリール骨格が、ピリジン骨格、ピラジン骨格、ピリミジン骨格、キノリン骨格、イソキノリン骨格又はチオフェン骨格である、前記８に記載の方法。
１０．アリールジフルオロ酢酸塩が、下記の一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される化合物である、前記１〜６のいずれかに記載の方法。
（式中、ＲはＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、ＣＯＣＨ3又はＣｌであり、ｍは１又は２の整数であり、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ又はＣｓである。）
（式中、ＲはＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、ＣＯＣＨ3又はＣｌであり、ｍは０〜１の整数であり、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ又はＣｓである。）
１１．一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）において、ＭがＫである、前記１０に記載の方法。
１２．アリール求電子剤が、下記の一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）又は（ＩＩｅ）で表される化合物である、前記１〜１１のいずれかに記載の方法。
Ａｒ−ＣＨＯ （ＩＩａ）
（式中、Ａｒは、−Ｃｌ基、−ＯＣＨ3基及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5基からなる群より選ばれる置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基又はフェニルアルキル基（アルキルの炭素数は１〜５）である。）
Ａｒ−Ｉ （ＩＩｂ）
（式中、Ａｒは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5基、−ＯＣＨ3基及び−Ｃｌ基からなる群より選ばれる置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基である。）
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨＩ （ＩＩｃ）
（式中、Ａｒはフェニル基又はナフチル基である。）
Ａｒ−Ｓ−Ｓ−Ａｒ （ＩＩｄ）
（式中、Ａｒは、独立してフェニル基、フェニルアルキル基（アルキルの炭素数は１〜５）又はナフチル基である。）
Ａｒ−ＣＯＣＦ3 （ＩＩｅ）
（式中、Ａｒはフェニル基又はナフチル基である。）
１．アリールジフルオロ酢酸塩とアリール求電子剤とを反応させることを特徴とする、ジフルオロメチレン化合物の製造方法。
２．アリールジフルオロ酢酸塩とアリール求電子剤との反応を、該アリールジフルオロ酢酸塩の脱炭酸が起こる温度下で行う、前記１に記載の方法。
３．アリールジフルオロ酢酸塩の脱炭酸が起こる温度が１５０℃〜２２０℃である、前記２に記載の方法。
４．モル換算で、１当量のアリールジフルオロ酢酸塩と、１〜１０当量のアリール求電子剤とを反応させる、前記１〜３のいずれかに記載の方法。
５．アリールジフルオロ酢酸塩とアリール求電子剤との反応を金属ハロゲン化物の存在下で行う、前記１〜４のいずれかに記載の方法。
６．金属ハロゲン化物がヨウ化銅である、前記５に記載の方法。
７．アリールジフルオロ酢酸塩のアリール基の環原子が電子求引基で置換されている、前記１〜６のいずれかに記載の方法。
８．アリールジフルオロ酢酸塩が、窒素又は硫黄原子を含むヘテロアリール骨格を有する、前記１〜７のいずれかに記載の方法。
９．ヘテロアリール骨格が、ピリジン骨格、ピラジン骨格、ピリミジン骨格、キノリン骨格、イソキノリン骨格又はチオフェン骨格である、前記８に記載の方法。
１０．アリールジフルオロ酢酸塩が、下記の一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される化合物である、前記１〜６のいずれかに記載の方法。
（式中、ＲはＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、ＣＯＣＨ3又はＣｌであり、ｍは１又は２の整数であり、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ又はＣｓである。）
（式中、ＲはＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、ＣＯＣＨ3又はＣｌであり、ｍは０〜１の整数であり、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ又はＣｓである。）
１１．一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）において、ＭがＫである、前記１０に記載の方法。
１２．アリール求電子剤が、下記の一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）又は（ＩＩｅ）で表される化合物である、前記１〜１１のいずれかに記載の方法。
Ａｒ−ＣＨＯ （ＩＩａ）
（式中、Ａｒは、−Ｃｌ基、−ＯＣＨ3基及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5基からなる群より選ばれる置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基又はフェニルアルキル基（アルキルの炭素数は１〜５）である。）
Ａｒ−Ｉ （ＩＩｂ）
（式中、Ａｒは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5基、−ＯＣＨ3基及び−Ｃｌ基からなる群より選ばれる置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基である。）
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨＩ （ＩＩｃ）
（式中、Ａｒはフェニル基又はナフチル基である。）
Ａｒ−Ｓ−Ｓ−Ａｒ （ＩＩｄ）
（式中、Ａｒは、独立してフェニル基、フェニルアルキル基（アルキルの炭素数は１〜５）又はナフチル基である。）
Ａｒ−ＣＯＣＦ3 （ＩＩｅ）
（式中、Ａｒはフェニル基又はナフチル基である。）
後述の実施例で示されるように、本発明に従い、従来の求核的フッ素化剤を用いることなくジフルオロメチレン化合物を製造することができる。更に、本発明に従い、広範囲な基質化合物へジフルオロメチレン基を導入することができる。更に、好ましい態様では、ジフルオロメチレン化合物を効率的に製造することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。なお、本明細書で引用された全ての刊行物は、その内容が本明細書に組み込まれる。
本発明は、アリールジフルオロ酢酸塩とアリール求電子剤とを反応させることを特徴とする、ジフルオロメチレン化合物の製造方法に関するものである。
「アリールジフルオロ酢酸塩」とは、アリール基がα炭素に結合したジフルオロ酢酸の塩をいう。
アリール基は単環であってもよく、縮合環であってもよい。具体例としてはフェニル基、ナフチル基やアントラセニル基等が挙げられ、なかでもフェニル基やナフチル基が好ましく、フェニル基がより好ましい。
アリール基は単環であってもよく、縮合環であってもよい。具体例としてはフェニル基、ナフチル基やアントラセニル基等が挙げられ、なかでもフェニル基やナフチル基が好ましく、フェニル基がより好ましい。
アリール基は、ヘテロアリール骨格を有するものであってもよい。ヘテロ原子としては、例えば窒素や硫黄等が挙げられ、窒素が好ましい。ヘテロ原子の数は、例えば１〜３、好ましくは１である。ヘテロアリール骨格の具体例としては、ピリジン骨格、ピラジン骨格、ピリミジン骨格、キノリン骨格、イソキノリン骨格やチオフェン骨格等が挙げられ、なかでもキノリン骨格が好ましい。
アリール基は、その環原子（水素原子等）が置換基によって任意に置換されていてもよい。置換基の種類は限定されないが、電子求引基が好ましい。
電子求引基としては、例えば、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、ＣＯＣＨ3、−Ｂｒや−Ｃｌ等が挙げられ、なかでも−ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5や−ＣＯＣＨ3が好ましく、−ＣＮや−Ｃｌがより好ましい。
置換基の数は限定されないが、１〜３の整数であることが好ましく、より好ましくは１である。
電子求引基の位置は限定されないが、アリール基のメタ位及び／又はパラ位（すなわち、ジフルオロ酢酸のα炭素に結合しているアリール基の炭素原子からみてメタ位及び／又はパラ位）の炭素原子に結合している基であることが好ましい。
電子求引基としては、例えば、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、ＣＯＣＨ3、−Ｂｒや−Ｃｌ等が挙げられ、なかでも−ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5や−ＣＯＣＨ3が好ましく、−ＣＮや−Ｃｌがより好ましい。
置換基の数は限定されないが、１〜３の整数であることが好ましく、より好ましくは１である。
電子求引基の位置は限定されないが、アリール基のメタ位及び／又はパラ位（すなわち、ジフルオロ酢酸のα炭素に結合しているアリール基の炭素原子からみてメタ位及び／又はパラ位）の炭素原子に結合している基であることが好ましい。
「アリールジフルオロ酢酸塩」における塩基部分を構成する基は限定されないが、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウムや、セシウム等のアルカリ金属が挙げられ、なかでもカリウムやナトリウムやセシウムが好ましく、カリウムがより好ましい。
「アリールジフルオロ酢酸塩」の好ましい具体例としては、下記の一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される化合物が挙げられる。
（式中、ＲはＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、ＣＯＣＨ3又はＣｌであり、ｍは１又は２の整数であり、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ又はＣｓである。）
（式中、ＲはＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、ＣＯＣＨ3又はＣｌであり、ｍは０〜１の整数であり、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ又はＣｓである。）
「アリールジフルオロ酢酸塩」は、公知の方法（例えば、特許文献１〜３に記載の方法）に従い合成したアリールジフルオロ酢酸エステルをアルカリ存在下で加水分解することにより製造することができる。
アルカリとしては、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＣｓＯＨやＫ2ＣＯ3等が挙げられ、なかでもＫＯＨやＮａＯＨが好ましく、ＫＯＨがより好ましい。
加水分解反応の条件は、「アリールジフルオロ酢酸塩」の製造に支障がないものである限り、化学合成分野で一般的に用いられているものを制限なく用いることができる。
アルカリとしては、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＣｓＯＨやＫ2ＣＯ3等が挙げられ、なかでもＫＯＨやＮａＯＨが好ましく、ＫＯＨがより好ましい。
加水分解反応の条件は、「アリールジフルオロ酢酸塩」の製造に支障がないものである限り、化学合成分野で一般的に用いられているものを制限なく用いることができる。
「アリール求電子剤」とは、前記「アリールジフルオロ酢酸塩」が脱炭酸することにより生成する「アリールジフルオロメチレン活性種（ＡｒＣＦ2 -）」と求電子反応を起こすことができるアリール化合物をいう。
「アリール求電子剤」のアリール骨格は単環であってもよく、縮合環であってもよい。具体例としてはフェニル骨格、ナフチル骨格やアントラセニル骨格等が挙げられ、なかでもフェニル骨格やナフチル骨格が好ましく、フェニル骨格がより好ましい。
また「アリール求電子剤」は、前述のアリール骨格を１以上含んでいてもよい。この場合、アリール骨格は同一でもよく、異なっていてもよい。
また「アリール求電子剤」は、前述のアリール骨格を１以上含んでいてもよい。この場合、アリール骨格は同一でもよく、異なっていてもよい。
「アリール求電子剤」では、当該求電子剤へ求電子性を付与する置換基が前述のアリール骨格へ結合している。置換基の種類は求電子性を付与することができるものである限り制限されないが、例えば−ＣＨＯ（アルデヒド基）、ヨウ素（−Ｉ）、ヨウ化ビニル基（−ＣＨ＝ＣＨＩ）、−Ｓ−Ｓ−（ジスルフィド基）や−ＣＦ3（トリフルオロメチル基）等が挙げられ、なかでも−ＣＨＯや−Ｓ−Ｓ−が好ましく、−ＣＨＯがより好ましい。
置換基がアルデヒド基である場合、アリール骨格とアルデヒド基との間にアルキル基が存在していてもよい。アルキル基の炭素数は、１〜５、好ましくは１〜３、より好ましくは２である。
置換基がジスルフィド基である場合、アリール骨格と直接結合していない硫黄原子にはアリール基やアリールアルキル基、好ましくはアリール基が結合する。この場合のアリール基としては、前述の「アリールジフルオロ酢酸塩」におけるアリール基と同様のものを用いることができる。また、アリールアルキル基のアルキル部分は、炭素数１〜５、好ましくは１〜３、より好ましくは１のアルキルであり、アリール部分には前述の「アリールジフルオロ酢酸塩」におけるアリール基と同様のものを用いることができる。
置換基がアルデヒド基である場合、アリール骨格とアルデヒド基との間にアルキル基が存在していてもよい。アルキル基の炭素数は、１〜５、好ましくは１〜３、より好ましくは２である。
置換基がジスルフィド基である場合、アリール骨格と直接結合していない硫黄原子にはアリール基やアリールアルキル基、好ましくはアリール基が結合する。この場合のアリール基としては、前述の「アリールジフルオロ酢酸塩」におけるアリール基と同様のものを用いることができる。また、アリールアルキル基のアルキル部分は、炭素数１〜５、好ましくは１〜３、より好ましくは１のアルキルであり、アリール部分には前述の「アリールジフルオロ酢酸塩」におけるアリール基と同様のものを用いることができる。
なお、「アリール求電子剤」は、求電子性を保持している限り、そのアリール骨格に前述のアルデヒド基、ヨウ素、ヨウ化ビニル基、ジスルフィド基及びトリフルオロメチル基以外の置換基（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、−Ｃｌ基や−ＯＣＨ3基等）が結合していてもよい。
アルデヒド基、ヨウ素、ヨウ化ビニル基、ジスルフィド基及びトリフルオロメチル基以外の置換基が存在する場合、その数は限定されないが、１〜２の整数であることが好ましく、より好ましくは１である。
アルデヒド基、ヨウ素、ヨウ化ビニル基、ジスルフィド基及びトリフルオロメチル基以外の置換基の位置は限定されないが、アルデヒド基、ヨウ素、ヨウ化ビニル基、ジスルフィド基又はトリフルオロメチル基が結合しているアリール基の炭素原子からみてパラ位及び／又はメタ位の炭素原子に結合している基であることが好ましい。
アルデヒド基、ヨウ素、ヨウ化ビニル基、ジスルフィド基及びトリフルオロメチル基以外の置換基が存在する場合、その数は限定されないが、１〜２の整数であることが好ましく、より好ましくは１である。
アルデヒド基、ヨウ素、ヨウ化ビニル基、ジスルフィド基及びトリフルオロメチル基以外の置換基の位置は限定されないが、アルデヒド基、ヨウ素、ヨウ化ビニル基、ジスルフィド基又はトリフルオロメチル基が結合しているアリール基の炭素原子からみてパラ位及び／又はメタ位の炭素原子に結合している基であることが好ましい。
「アリール求電子剤」の好ましい具体例としては、下記の一般式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）で表される化合物が挙げられる。
Ａｒ−ＣＨＯ （ＩＩａ）
（式中、Ａｒは、−Ｃｌ基、−ＯＣＨ3基及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5基からなる群より選ばれる置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基又はフェニルアルキル基（アルキルの炭素数は１〜５）である。）
（式中、Ａｒは、−Ｃｌ基、−ＯＣＨ3基及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5基からなる群より選ばれる置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基又はフェニルアルキル基（アルキルの炭素数は１〜５）である。）
Ａｒ−Ｉ （ＩＩｂ）
（式中、Ａｒは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5基、−ＯＣＨ3基及び−Ｃｌ基からなる群より選ばれる置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基である。）
（式中、Ａｒは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5基、−ＯＣＨ3基及び−Ｃｌ基からなる群より選ばれる置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基である。）
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨＩ （ＩＩｃ）
（式中、Ａｒはフェニル基又はナフチル基である。）
（式中、Ａｒはフェニル基又はナフチル基である。）
Ａｒ−Ｓ−Ｓ−Ａｒ （ＩＩｄ）
（式中、Ａｒは、独立してフェニル基、フェニルアルキル基（アルキルの炭素数は１〜５）又はナフチル基である。）
（式中、Ａｒは、独立してフェニル基、フェニルアルキル基（アルキルの炭素数は１〜５）又はナフチル基である。）
Ａｒ−ＣＯＣＦ3 （ＩＩｅ）
（式中、Ａｒはフェニル基又はナフチル基である。）
（式中、Ａｒはフェニル基又はナフチル基である。）
「アリール求電子剤」は市販品を用いるか、又は、公知の方法若しくは実施例記載の方法を必要に応じ適宣組み合わせることにより製造することができる。
本発明では、前述のアリールジフルオロ酢酸塩とアリール求電子剤とを反応させる。
反応を、アリールジフルオロ酢酸塩の脱炭酸が起こる温度下で行うと、ジフルオロメチレン化合物をより効率的に製造することができるので好ましい。
「アリールジフルオロ酢酸塩の脱炭酸が起こる温度」は、アリールジフルオロ酢酸塩及びアリール求電子剤の種類等によって変動しうるが、一般的には１５０℃〜２２０℃であり、好ましくは１６０℃〜２００℃、より好ましくは１６０℃〜１８０℃である。
アリールジフルオロ酢酸塩が脱炭酸すると「アリールジフルオロメチレン活性種（ＡｒＣＦ2 -（化学式中、Ａｒはアリール基））が生成する。この活性種がアリール求電子剤と反応することにより、目的物質である「ジフルオロメチレン化合物」が生成する。
本発明は特定の理論に拘束されるものではないが、脱炭酸によって生成したアリールジフルオロメチレン活性種は、高温下でも分解することなく、アリール求電子剤と反応することができるため、ジフルオロメチレン化合物の効率的な製造が達成されると考えられる。
反応を、アリールジフルオロ酢酸塩の脱炭酸が起こる温度下で行うと、ジフルオロメチレン化合物をより効率的に製造することができるので好ましい。
「アリールジフルオロ酢酸塩の脱炭酸が起こる温度」は、アリールジフルオロ酢酸塩及びアリール求電子剤の種類等によって変動しうるが、一般的には１５０℃〜２２０℃であり、好ましくは１６０℃〜２００℃、より好ましくは１６０℃〜１８０℃である。
アリールジフルオロ酢酸塩が脱炭酸すると「アリールジフルオロメチレン活性種（ＡｒＣＦ2 -（化学式中、Ａｒはアリール基））が生成する。この活性種がアリール求電子剤と反応することにより、目的物質である「ジフルオロメチレン化合物」が生成する。
本発明は特定の理論に拘束されるものではないが、脱炭酸によって生成したアリールジフルオロメチレン活性種は、高温下でも分解することなく、アリール求電子剤と反応することができるため、ジフルオロメチレン化合物の効率的な製造が達成されると考えられる。
温度以外の反応条件は「ジフルオロメチレン化合物の生成」に支障がないものであれば特に限定されないが、不活性ガス雰囲気下、不活性溶媒中でアリールジフルオロ酢酸塩とアリール求電子剤とを混合することが好ましい。
「不活性ガス」は「ジフルオロメチレン化合物の生成」に対して不活性なものを制限なく用いることができる。具体例としては、窒素やアルゴン等が挙げられ、なかでも窒素が好ましい。
「不活性溶媒」は「ジフルオロメチレン化合物の生成」に対して不活性なものを制限なく用いることができる。具体例としては、脂肪族炭化水素系溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサンや、ヘプタン等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンや、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、フェニルアセトニトリル、イソブチロニトリルや、ベンゾニトリル等）、酸アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルアセトアミド、メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドや、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等）、低級エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−エポキシエタン、１、４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルや、置換テトラヒドロフラン等）等が挙げられ、なかでも酸アミド類が好ましく、ＤＭＦ、ＤＭＳＯやＮＭＰがより好ましい。
本発明では１種類の不活性溶媒を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
不活性溶媒の量は、例えば、アリールジフルオロ酢酸塩の１質量部に対して１〜５０質量部、好ましくは１〜３０質量部である。
不活性溶媒は、でき得る限り水分を除去したものであることが製造効率をより高める点で好ましいが、必ずしも完全に除去したものである必要はない。工業的に入手可能な不活性溶媒に通常混入している程度の水分は、本発明の実施において特に問題にならず、入手した溶媒から水分を除去することなくそのまま使用することができる。
本発明では１種類の不活性溶媒を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
不活性溶媒の量は、例えば、アリールジフルオロ酢酸塩の１質量部に対して１〜５０質量部、好ましくは１〜３０質量部である。
不活性溶媒は、でき得る限り水分を除去したものであることが製造効率をより高める点で好ましいが、必ずしも完全に除去したものである必要はない。工業的に入手可能な不活性溶媒に通常混入している程度の水分は、本発明の実施において特に問題にならず、入手した溶媒から水分を除去することなくそのまま使用することができる。
「混合」は、化学合成分野において周知の手段（例えば、攪拌や振とう等）を制限なく用いて行うことができる。
混合時間（反応時間）は、「ジフルオロメチレン化合物の生成」を達成できる時間であれば特に制限されないが、例えば１時間〜２０時間、好ましくは２時間〜１８時間である。
混合時間（反応時間）は、「ジフルオロメチレン化合物の生成」を達成できる時間であれば特に制限されないが、例えば１時間〜２０時間、好ましくは２時間〜１８時間である。
反応時の圧力に特に制限はなく、常圧下で行うことができる。
原料化合物である「アリールジフルオロ酢酸塩」及び「アリール求電子剤」の各使用量は、目的物質である「ジフルオロメチレン化合物」を生成できる量であれば特に制限されないが、例えば、アリールジフルオロ酢酸塩の１当量に対して、アリール求電子剤がモル換算で１〜１０当量であることが好ましく、１〜５当量であることがより好ましい。
アリールジフルオロ酢酸塩とアリール求電子剤との反応を、金属ハロゲン化物、炭酸銀や酢酸銀等の触媒の存在下で行うと、ジフルオロメチレン化合物をより効率的に製造することができるので好ましい。中でも、金属ハロゲン化物を触媒として用いるのが特に好ましい。
「金属ハロゲン化物」を構成する金属としては銅が好ましい。
「金属ハロゲン化物」を構成するハロゲンとしてはヨウ素、臭素や塩素等が挙げられ、なかでもヨウ素が好ましい。
「金属ハロゲン化物」の具体例としては、ヨウ化銅、臭化銅や塩化銅等が挙げられ、なかでもヨウ化銅や臭化銅が好ましく、ヨウ化銅がより好ましい。
触媒の使用量は、例えば、アリールジフルオロ酢酸塩の１当量に対して、モル換算で０．１〜２当量であることが好ましく、０．５〜１．５当量であることがより好ましい。
「金属ハロゲン化物」を構成する金属としては銅が好ましい。
「金属ハロゲン化物」を構成するハロゲンとしてはヨウ素、臭素や塩素等が挙げられ、なかでもヨウ素が好ましい。
「金属ハロゲン化物」の具体例としては、ヨウ化銅、臭化銅や塩化銅等が挙げられ、なかでもヨウ化銅や臭化銅が好ましく、ヨウ化銅がより好ましい。
触媒の使用量は、例えば、アリールジフルオロ酢酸塩の１当量に対して、モル換算で０．１〜２当量であることが好ましく、０．５〜１．５当量であることがより好ましい。
アリールジフルオロ酢酸塩とアリール求電子剤とを反応させることにより、目的物質であるジフルオロメチレン化合物が生成する。
「ジフルオロメチレン化合物」とは、ジフルオロメチレン基と、アリールジフルオロ酢酸塩由来のアリール基（任意に置換されていてもよい）と、アリール求電子剤由来のアリール基（任意に置換されていてもよい）とを有する化合物である。
「ジフルオロメチレン化合物」とは、ジフルオロメチレン基と、アリールジフルオロ酢酸塩由来のアリール基（任意に置換されていてもよい）と、アリール求電子剤由来のアリール基（任意に置換されていてもよい）とを有する化合物である。
「アリールジフルオロ酢酸塩」として一般式（Ｉａ）で表される化合物を用い、「アリール求電子剤」として一般式（ＩＩａ）で表される化合物を用いた場合、「ジフルオロメチレン化合物」は下記の一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物である。
（一般式（ＩＩＩａ）中、ＲはＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、ＣＯＣＨ3又はＣｌであり、ｍは１又は２の整数であり、Ａｒは−Ｃｌ基、−ＯＣＨ3基及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5基からなる群より選ばれる置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基又はフェニルアルキル基（アルキルの炭素数は１〜５）基である。）
「アリールジフルオロ酢酸塩」として一般式（Ｉａ）で表される化合物を用い、「アリール求電子剤」として一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を用いた場合、「ジフルオロメチレン化合物」は下記の一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物である。
（一般式（ＩＩＩｂ）中、ＲはＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、ＣＯＣＨ3又はＣｌであり、ｍは１又は２の整数であり、Ａｒは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5基、−ＯＣＨ3基及び−Ｃｌ基からなる群より選ばれる置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基である。）
「アリールジフルオロ酢酸塩」として一般式（Ｉａ）で表される化合物を用い、「アリール求電子剤」として一般式（ＩＩｃ）で表される化合物を用いた場合、「ジフルオロメチレン化合物」は下記の一般式（ＩＩＩｃ）で表される化合物である。
（一般式（ＩＩＩｃ）中、ＲはＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、ＣＯＣＨ3又はＣｌであり、ｍは１又は２の整数であり、Ａｒはフェニル基又はナフチル基である。）
「アリールジフルオロ酢酸塩」として一般式（Ｉａ）で表される化合物を用い、「アリール求電子剤」として一般式（ＩＩｄ）で表される化合物を用いた場合、「ジフルオロメチレン化合物」は下記の一般式（ＩＩＩｄ）で表される化合物である。
（一般式（ＩＩＩｄ）中、ＲはＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、ＣＯＣＨ3又はＣｌであり、ｍは１又は２の整数であり、Ａｒはフェニル基、フェニルアルキル基（アルキルの炭素数は１〜５）又はナフチル基である。）
「アリールジフルオロ酢酸塩」として一般式（Ｉｂ）で表される化合物を用い、「アリール求電子剤」として一般式（ＩＩａ）で表される化合物を用いた場合、「ジフルオロメチレン化合物」は下記の一般式（ＩＩＩｅ）で表される化合物である。
（一般式（ＩＩＩｅ）中、ＲはＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、ＣＯＣＨ3又はＣｌであり、ｍは０〜１の整数であり、Ａｒは−Ｃｌ基、−ＯＣＨ3基及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5基からなる群より選ばれる置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基又はフェニルアルキル基（アルキルの炭素数は１〜５）である。）
「アリールジフルオロ酢酸塩」として一般式（Ｉｂ）で表される化合物を用い、「アリール求電子剤」として一般式（ＩＩｄ）で表される化合物を用いた場合、「ジフルオロメチレン化合物」は下記の一般式（ＩＩＩｆ）で表される化合物である。
（一般式（ＩＩＩｆ）中、ＲはＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、ＣＯＣＨ3又はＣｌであり、ｍは０〜１の整数であり、Ａｒはフェニル基、フェニルアルキル基（アルキルの炭素数は１〜５）又はナフチル基である。）
「アリールジフルオロ酢酸塩」として一般式（Ｉａ）で表される化合物を用い、「アリール求電子剤」として一般式（ＩＩｅ）で表される化合物を用いた場合、「ジフルオロメチレン化合物」は下記の一般式（ＩＩＩｇ）で表される化合物である。
（一般式（ＩＩＩｇ）中、ＲはＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、ＣＯＣＨ3又はＣｌであり、ｍは０〜１の整数であり、Ａｒはフェニル基又はナフチル基である。）
上記の反応により生成したジフルオロメチレン化合物は、化学合成分野において公知の抽出手段及び／又は精製手段を適宜用いることにより、反応系から抽出及び／又は精製することができる。
得られたジフルオロメチレン化合物は、その活性に応じて医薬化合物や農薬化合物等として使用することができる。
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
なお、以下の実施例はいずれも常圧下で行った。
なお、以下の実施例はいずれも常圧下で行った。
実施例１
＜アリールジフルオロ酢酸塩の調製＞
下記の手順に従って、2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a)を調製した。
30 mLナスフラスコに、KOH (56.11 mg, 1.0 mmol)及びMeOH (4.0 mL)を入れKOHを完全溶解させた。その後、2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(225.19 mg, 1.0 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応後、溶液を減圧濃縮し、更に減圧乾燥させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、再び減圧濃縮、減圧乾燥させることにより、2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a)(174.6 mg, 0.74 mmol, 収率: 74%)を得た。
＜アリールジフルオロ酢酸塩の調製＞
30 mLナスフラスコに、KOH (56.11 mg, 1.0 mmol)及びMeOH (4.0 mL)を入れKOHを完全溶解させた。その後、2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(225.19 mg, 1.0 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応後、溶液を減圧濃縮し、更に減圧乾燥させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、再び減圧濃縮、減圧乾燥させることにより、2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a)(174.6 mg, 0.74 mmol, 収率: 74%)を得た。
生成物(化合物1a)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6, TMS) δ 7.89 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz)
19F-NMR (DMSO-d6, C6F6) δ 62.6 (2F, s)
1H-NMR (DMSO-d6, TMS) δ 7.89 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz)
19F-NMR (DMSO-d6, C6F6) δ 62.6 (2F, s)
＜ジフルオロメチレン化アリールアルコール化合物の調製＞
下記の手順に従って、4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ベンゾニトリル(化合物2a-1)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a) (70.57 mg, 0.3 mmol)、ベンズアルデヒド (159.18 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (42.85 mg, 0.225 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMSO溶媒 (0.75 mL)中、170 ℃で2時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ベンゾニトリル(化合物2a-1)が74%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1)で精製することにより、4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ベンゾニトリル(化合物2a-1)を得た。
シュレンク管に、上記で得られた2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a) (70.57 mg, 0.3 mmol)、ベンズアルデヒド (159.18 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (42.85 mg, 0.225 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMSO溶媒 (0.75 mL)中、170 ℃で2時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ベンゾニトリル(化合物2a-1)が74%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1)で精製することにより、4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ベンゾニトリル(化合物2a-1)を得た。
生成物(化合物2a-1)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (CDCl3,TMS) δ 7.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.34-7.27 (5H, m), 7.15 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.13 (1H, t, JHF = 9.3 Hz), 2.56 (1H, s)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 55.0 (2F, ddd, JHF = 826 Hz, 266 Hz, 9.8 Hz)
Mass m/e: (m/z) (%) 259 (M+, 1), 222 (1), 190 (1), 153 (18), 126 (5), 107 (100), 79 (57)
1H-NMR (CDCl3,TMS) δ 7.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.34-7.27 (5H, m), 7.15 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.13 (1H, t, JHF = 9.3 Hz), 2.56 (1H, s)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 55.0 (2F, ddd, JHF = 826 Hz, 266 Hz, 9.8 Hz)
Mass m/e: (m/z) (%) 259 (M+, 1), 222 (1), 190 (1), 153 (18), 126 (5), 107 (100), 79 (57)
＜ジフルオロメチレン化アリールスルフィド化合物の調製＞
下記の手順に従って、4-(ジフルオロ(フェニルチオ)メチル)ベンゾニトリル(化合物2a-2)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a) (70.57 mg, 0.3 mmol)及びジフェニルジスルフィド (327.5 mg, 1.5 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (1 mL)中、180 ℃で4時間撹拌した。反応後、トリフルオロエタノールを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、4-(ジフルオロ(フェニルチオ)メチル)ベンゾニトリル (化合物2a-2)が96%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1)で精製することにより、4-(ジフルオロ(フェニルチオ)メチル)ベンゾニトリル (化合物2a-2)を得た。
シュレンク管に、上記で得られた2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a) (70.57 mg, 0.3 mmol)及びジフェニルジスルフィド (327.5 mg, 1.5 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (1 mL)中、180 ℃で4時間撹拌した。反応後、トリフルオロエタノールを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、4-(ジフルオロ(フェニルチオ)メチル)ベンゾニトリル (化合物2a-2)が96%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1)で精製することにより、4-(ジフルオロ(フェニルチオ)メチル)ベンゾニトリル (化合物2a-2)を得た。
生成物(化合物2a-2)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.44 (1H, t, J= 7.2 Hz), 7.36 (2H, t, J= 7.6 Hz)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 88.0 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 261 (M+, 4), 152 (100), 109 (17), 65 (23)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.44 (1H, t, J= 7.2 Hz), 7.36 (2H, t, J= 7.6 Hz)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 88.0 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 261 (M+, 4), 152 (100), 109 (17), 65 (23)
実施例２
＜アリールジフルオロ酢酸塩の調製＞
下記の手順に従って、2,2-ジフルオロ-2-(4-ニトロフェニル)酢酸カリウム(化合物3a)を調製した。
30 mLナスフラスコに、KOH (56.11 mg, 1.0 mmol)及びMeOH (4.0 mL)を入れKOHを完全溶解させた。その後、2,2-ジフルオロ-2-(4-ニトロフェニル)酢酸エチルエステル(245.18 mg, 1.0 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応後、溶液を減圧濃縮し、更に減圧乾燥させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、再び減圧濃縮、減圧乾燥させることにより、2,2-ジフルオロ-2-(4-ニトロフェニル)酢酸カリウム(化合物3a)(168.6 mg, 0.66 mmol, 収率：66%)を得た。
＜アリールジフルオロ酢酸塩の調製＞
30 mLナスフラスコに、KOH (56.11 mg, 1.0 mmol)及びMeOH (4.0 mL)を入れKOHを完全溶解させた。その後、2,2-ジフルオロ-2-(4-ニトロフェニル)酢酸エチルエステル(245.18 mg, 1.0 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応後、溶液を減圧濃縮し、更に減圧乾燥させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、再び減圧濃縮、減圧乾燥させることにより、2,2-ジフルオロ-2-(4-ニトロフェニル)酢酸カリウム(化合物3a)(168.6 mg, 0.66 mmol, 収率：66%)を得た。
生成物(化合物3a)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6, TMS) δ 8.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz)
19F-NMR (DMSO-d6, C6F6) δ 63.2 (2F, s)
1H-NMR (DMSO-d6, TMS) δ 8.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz)
19F-NMR (DMSO-d6, C6F6) δ 63.2 (2F, s)
＜ジフルオロメチレン化アリールアルコール化合物の調製＞
下記の手順に従って、2,2-ジフルオロ-2-(4-ニトロフェニル)-1-フェニルエタノール(化合物4a-1)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2,2-ジフルオロ-2-(4-ニトロフェニル)酢酸カリウム(化合物3a) (76.57 mg, 0.3 mmol)、ベンズアルデヒド (159.18 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (42.85 mg, 0.225 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMSO溶媒 (0.75 mL)中、170 ℃で2時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、2,2-ジフルオロ-2-(4-ニトロフェニル)-1-フェニルエタノール(化合物4a-1)が22%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1)で精製することにより、2,2-ジフルオロ-2-(4-ニトロフェニル)-1-フェニルエタノール(化合物4a-1)を得た。
シュレンク管に、上記で得られた2,2-ジフルオロ-2-(4-ニトロフェニル)酢酸カリウム(化合物3a) (76.57 mg, 0.3 mmol)、ベンズアルデヒド (159.18 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (42.85 mg, 0.225 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMSO溶媒 (0.75 mL)中、170 ℃で2時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、2,2-ジフルオロ-2-(4-ニトロフェニル)-1-フェニルエタノール(化合物4a-1)が22%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1)で精製することにより、2,2-ジフルオロ-2-(4-ニトロフェニル)-1-フェニルエタノール(化合物4a-1)を得た。
生成物(化合物4a-1)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (CDCl3,TMS) δ 8.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.33-7.26 (5H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.16 (1H, t, JHF = 9.0 Hz), 2.60 (1H, s)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 55.5 (2F, ddd, JHF = 862 Hz, 267 Hz, 9.7 Hz)
Mass m/e: (m/z) (%) 173 (45), 143 (8), 126 (13), 107 (78), 79 (100)
1H-NMR (CDCl3,TMS) δ 8.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.33-7.26 (5H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.16 (1H, t, JHF = 9.0 Hz), 2.60 (1H, s)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 55.5 (2F, ddd, JHF = 862 Hz, 267 Hz, 9.7 Hz)
Mass m/e: (m/z) (%) 173 (45), 143 (8), 126 (13), 107 (78), 79 (100)
＜ジフルオロメチレン化アリールスルフィド化合物の調製＞
下記の手順に従って、(ジフルオロ(4-ニトロフェニル)メチル)(フェニル)スルフィド(化合物4a-2)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2,2-ジフルオロ-2-(4-ニトロフェニル)酢酸カリウム(化合物3a) (76.57 mg, 0.3 mmol)及びジフェニルジスルフィド (327.5 mg, 1.5 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (1 mL)中、180 ℃で18時間撹拌した。反応後、トリフルオロエタノールを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、(ジフルオロ(4-ニトロフェニル)メチル)(フェニル)スルフィド(化合物4a-2)が20%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1)で精製することにより、(ジフルオロ(4-ニトロフェニル)メチル)(フェニル)スルフィド(化合物4a-2)を得た。
シュレンク管に、上記で得られた2,2-ジフルオロ-2-(4-ニトロフェニル)酢酸カリウム(化合物3a) (76.57 mg, 0.3 mmol)及びジフェニルジスルフィド (327.5 mg, 1.5 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (1 mL)中、180 ℃で18時間撹拌した。反応後、トリフルオロエタノールを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、(ジフルオロ(4-ニトロフェニル)メチル)(フェニル)スルフィド(化合物4a-2)が20%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1)で精製することにより、(ジフルオロ(4-ニトロフェニル)メチル)(フェニル)スルフィド(化合物4a-2)を得た。
生成物(化合物4a-2)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 8.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.33 (2H, t, J = 6.8 Hz),
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 88.5 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 281 (M+, 47), 235 (6), 172 (100), 114 (42), 109 (14)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 8.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.33 (2H, t, J = 6.8 Hz),
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 88.5 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 281 (M+, 47), 235 (6), 172 (100), 114 (42), 109 (14)
実施例３
＜アリールジフルオロ酢酸塩の調製＞
下記の手順に従って、2-(3,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物5a)を調製した。
30 mLナスフラスコに、KOH (56.11 mg, 1.0 mmol)及びMeOH (4.0 mL)を入れKOHを完全溶解させた。その後、2-(3,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(269.07 mg, 1.0 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応後、溶液を減圧濃縮し、更に減圧乾燥させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、再び減圧濃縮、減圧乾燥させることにより、2-(3,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物5a) (194.0 mg, 0.69 mmol, 収率: 69%)を得た。
＜アリールジフルオロ酢酸塩の調製＞
30 mLナスフラスコに、KOH (56.11 mg, 1.0 mmol)及びMeOH (4.0 mL)を入れKOHを完全溶解させた。その後、2-(3,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(269.07 mg, 1.0 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応後、溶液を減圧濃縮し、更に減圧乾燥させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、再び減圧濃縮、減圧乾燥させることにより、2-(3,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物5a) (194.0 mg, 0.69 mmol, 収率: 69%)を得た。
生成物(化合物5a)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6, TMS) δ 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz)
19F-NMR (DMSO-d6, C6F6) δ 63.6 (2F, s)
1H-NMR (DMSO-d6, TMS) δ 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz)
19F-NMR (DMSO-d6, C6F6) δ 63.6 (2F, s)
＜ジフルオロメチレン化アリールアルコール化合物の調製＞
下記の手順に従って、2-(3,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジフルオロ-1-フェニルエタノール (化合物6a)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2-(3,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物5a) (83.77 mg, 0.3 mmol)、ベンズアルデヒド (159.18 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (14.28 mg, 0.25 mmol)を加え、窒素雰囲気下、NMP溶媒 (0.75 mL)中、200 ℃で6時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、2-(3,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジフルオロ-1-フェニルエタノール (化合物6a)が65%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 10: 1)で精製することにより、2-(3,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジフルオロ-1-フェニルエタノール (化合物6a)を得た。
シュレンク管に、上記で得られた2-(3,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物5a) (83.77 mg, 0.3 mmol)、ベンズアルデヒド (159.18 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (14.28 mg, 0.25 mmol)を加え、窒素雰囲気下、NMP溶媒 (0.75 mL)中、200 ℃で6時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、2-(3,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジフルオロ-1-フェニルエタノール (化合物6a)が65%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 10: 1)で精製することにより、2-(3,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジフルオロ-1-フェニルエタノール (化合物6a)を得た。
生成物(化合物6a)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (CDCl3,TMS) δ 7.39-7.28 (5H, m), 7.19 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J =8.4 Hz, 2.0 Hz), 5.08 (1H, t, JHF = 9.2 Hz), 2.57 (1H, s)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 55.9 (2F, ddd, JHF = 722 Hz, 249 Hz, 11.7 Hz)
Mass m/e: (m/z) (%) 195 (5), 107 (100), 77 (70)
1H-NMR (CDCl3,TMS) δ 7.39-7.28 (5H, m), 7.19 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J =8.4 Hz, 2.0 Hz), 5.08 (1H, t, JHF = 9.2 Hz), 2.57 (1H, s)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 55.9 (2F, ddd, JHF = 722 Hz, 249 Hz, 11.7 Hz)
Mass m/e: (m/z) (%) 195 (5), 107 (100), 77 (70)
実施例４
＜アリールジフルオロ酢酸塩の調製＞
下記の手順に従って、2-(4-アセチルフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物5a-2)を調製した。
30 mLナスフラスコに、KOH (56.11 mg, 3.0 mmol)及びMeOH (9.0 mL)を入れKOHを完全溶解させた。その後、2-(4-アセチルフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(242.22 mg, 3.0 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応後、溶液を減圧濃縮し、更に減圧乾燥させた。残渣をエーテルで洗浄し、再び減圧濃縮、減圧乾燥させることにより、2-(4-アセチルフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物5a-2) (562.0 mg, 2.23 mmol, 収率: 74%)を得た。
＜アリールジフルオロ酢酸塩の調製＞
30 mLナスフラスコに、KOH (56.11 mg, 3.0 mmol)及びMeOH (9.0 mL)を入れKOHを完全溶解させた。その後、2-(4-アセチルフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(242.22 mg, 3.0 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応後、溶液を減圧濃縮し、更に減圧乾燥させた。残渣をエーテルで洗浄し、再び減圧濃縮、減圧乾燥させることにより、2-(4-アセチルフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物5a-2) (562.0 mg, 2.23 mmol, 収率: 74%)を得た。
生成物(化合物5a-2)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6, TMS) δ 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz ), 2.54 (3H, s)
19F-NMR (DMSO-d6, C6F6) δ 63.1 (2F, s)
1H-NMR (DMSO-d6, TMS) δ 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz ), 2.54 (3H, s)
19F-NMR (DMSO-d6, C6F6) δ 63.1 (2F, s)
＜ジフルオロメチレン化アリールスルフィド化合物の調製＞
下記の手順に従って、1-(4-(ジフルオロ(フェニルチオ)メチル)フェニルエタノン (化合物6a)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2-(4-アセチルフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物5a-2) (84.68 mg, 0.3 mmol)及びジフェニルジスルフィド (327.5 mg, 1.5 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (1 mL)中、180 ℃で4時間撹拌した。反応後、トリフルオロエタノールを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、1-(4-(ジフルオロ(フェニルチオ)メチル)フェニルエタノン (化合物6a)が57%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1)で精製することにより、1-(4-(ジフルオロ(フェニルチオ)メチル)フェニルエタノン (化合物6a)を得た。
シュレンク管に、上記で得られた2-(4-アセチルフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物5a-2) (84.68 mg, 0.3 mmol)及びジフェニルジスルフィド (327.5 mg, 1.5 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (1 mL)中、180 ℃で4時間撹拌した。反応後、トリフルオロエタノールを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、1-(4-(ジフルオロ(フェニルチオ)メチル)フェニルエタノン (化合物6a)が57%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1)で精製することにより、1-(4-(ジフルオロ(フェニルチオ)メチル)フェニルエタノン (化合物6a)を得た。
生成物(化合物6a)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J =7.2 Hz), 7.43 (1H, t, J= 7.2 Hz), 7.36 (2H, t, J= 7.2 Hz)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 88.9 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 278 (M+, 5), 169 (100), 141 (42), 126 (28), 109 (10)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J =7.2 Hz), 7.43 (1H, t, J= 7.2 Hz), 7.36 (2H, t, J= 7.2 Hz)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 88.9 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 278 (M+, 5), 169 (100), 141 (42), 126 (28), 109 (10)
実施例５
＜アリールジフルオロ酢酸塩の調製＞
下記の手順に従って、2-(4-(エトキシカルボニル)フェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物7a)を調製した。
30 mLナスフラスコに、KOH (56.11 mg, 1.0 mmol)及びMeOH (4.0 mL)を入れKOHを完全溶解させた。その後、4-(2-エトキシ-1,1-ジフルオロ-2-オキソエチル)安息香酸エチルエステル(272.24 mg, 1.0 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応後、溶液を減圧濃縮し、更に減圧乾燥させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、再び減圧濃縮、減圧乾燥させることにより、2-(4-(エトキシカルボニル)フェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物7a) (223.2 mg, 0.79 mmol, 収率: 79%)を得た。
＜アリールジフルオロ酢酸塩の調製＞
30 mLナスフラスコに、KOH (56.11 mg, 1.0 mmol)及びMeOH (4.0 mL)を入れKOHを完全溶解させた。その後、4-(2-エトキシ-1,1-ジフルオロ-2-オキソエチル)安息香酸エチルエステル(272.24 mg, 1.0 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応後、溶液を減圧濃縮し、更に減圧乾燥させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、再び減圧濃縮、減圧乾燥させることにより、2-(4-(エトキシカルボニル)フェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物7a) (223.2 mg, 0.79 mmol, 収率: 79%)を得た。
生成物(化合物7a)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6, TMS) δ 7.97 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.1 Hz), 4.33 (2H, q, 6.9 Hz), 1.33 (3H, t, 6.9 Hz)
19F-NMR (DMSO-d6, C6F6) δ 63.5 (2F, s)
1H-NMR (DMSO-d6, TMS) δ 7.97 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.1 Hz), 4.33 (2H, q, 6.9 Hz), 1.33 (3H, t, 6.9 Hz)
19F-NMR (DMSO-d6, C6F6) δ 63.5 (2F, s)
＜ジフルオロメチレン化アリールアルコール化合物の調製＞
下記の手順に従って、4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)安息香酸エチルエステル(化合物8a-1)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2-(4-(エトキシカルボニル)フェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物7a)(84.68 mg, 0.3 mmol)、ベンズアルデヒド (159.18 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (28.57 mg, 0.5 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMSO溶媒 (1.5 mL)中、170 ℃で18時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)安息香酸エチルエステル(化合物8a-1)が50%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 10: 1, 5: 1)で精製することにより、4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)安息香酸エチルエステル(化合物8a-1)を得た。
シュレンク管に、上記で得られた2-(4-(エトキシカルボニル)フェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物7a)(84.68 mg, 0.3 mmol)、ベンズアルデヒド (159.18 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (28.57 mg, 0.5 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMSO溶媒 (1.5 mL)中、170 ℃で18時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)安息香酸エチルエステル(化合物8a-1)が50%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 10: 1, 5: 1)で精製することにより、4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)安息香酸エチルエステル(化合物8a-1)を得た。
生成物(化合物8a-1)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (CDCl3,TMS) δ 7.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.26 (5H, m), 7.17 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.11 (1H, t, JHF = 9.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 4.8 Hz), 2.61 (1H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 55.0 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 306 (M+, 1), 261 (2), 200 (53), 170 (48), 107 (59), 79 (100)
1H-NMR (CDCl3,TMS) δ 7.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.26 (5H, m), 7.17 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.11 (1H, t, JHF = 9.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 4.8 Hz), 2.61 (1H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 55.0 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 306 (M+, 1), 261 (2), 200 (53), 170 (48), 107 (59), 79 (100)
＜ジフルオロメチレン化アリールスルフィド化合物の調製＞
下記の手順に従って、4-(ジフルオロ(フェニルチオ)メチル)安息香酸エチル(化合物7a)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2-(4-(エトキシカルボニル)フェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物7a)(84.68 mg, 0.3 mmol)及びジフェニルジスルフィド (327.5 mg, 1.5 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (1 mL)中、180 ℃で18時間撹拌した。反応後、トリフルオロエタノールを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、4-(ジフルオロ(フェニルチオ)メチル)安息香酸エチル(化合物8a-2)が58%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1)で精製することにより、4-(ジフルオロ(フェニルチオ)メチル)安息香酸エチル(化合物8a-2)を得た。
シュレンク管に、上記で得られた2-(4-(エトキシカルボニル)フェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物7a)(84.68 mg, 0.3 mmol)及びジフェニルジスルフィド (327.5 mg, 1.5 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (1 mL)中、180 ℃で18時間撹拌した。反応後、トリフルオロエタノールを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、4-(ジフルオロ(フェニルチオ)メチル)安息香酸エチル(化合物8a-2)が58%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1)で精製することにより、4-(ジフルオロ(フェニルチオ)メチル)安息香酸エチル(化合物8a-2)を得た。
生成物(化合物8a-2)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 8.01 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (4H, t, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.35 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J= 6.8 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 89.0 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 308 (M+, 3), 263 (3), 199 (100), 171 (48), 126 (33), 109 (17)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 8.01 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (4H, t, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.35 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J= 6.8 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 89.0 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 308 (M+, 3), 263 (3), 199 (100), 171 (48), 126 (33), 109 (17)
実施例６
＜アリールジフルオロ酢酸塩の調製＞
下記の手順に従って、2,2-ジフルオロ-2-(2-キノリニル))酢酸カリウム(化合物9a)を調製した。
30 mLナスフラスコに、KOH (56.11 mg, 1.0 mmol)及びMeOH (4.0 mL)を入れKOHを完全溶解させた。その後、2,2-ジフルオロ-2-(2-キノリニル)酢酸エチルエステル(251.23 mg, 1.0 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応後、溶液を減圧濃縮し、更に減圧乾燥させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、再び減圧濃縮、減圧乾燥させることにより、2,2-ジフルオロ-2-(2-キノリニル))酢酸カリウム(化合物9a) (184.3 mg, 0.71 mmol, 収率: 71%)を得た。
＜アリールジフルオロ酢酸塩の調製＞
30 mLナスフラスコに、KOH (56.11 mg, 1.0 mmol)及びMeOH (4.0 mL)を入れKOHを完全溶解させた。その後、2,2-ジフルオロ-2-(2-キノリニル)酢酸エチルエステル(251.23 mg, 1.0 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応後、溶液を減圧濃縮し、更に減圧乾燥させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、再び減圧濃縮、減圧乾燥させることにより、2,2-ジフルオロ-2-(2-キノリニル))酢酸カリウム(化合物9a) (184.3 mg, 0.71 mmol, 収率: 71%)を得た。
生成物(化合物9a)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6, TMS) δ 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.02 (2H, dd, J = 12.4 Hz, 4.0 Hz), 7.80 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.70-7.62 (2H, m)
19F-NMR (DMSO-d6, C6F6) δ 60.8 (2F, s)
1H-NMR (DMSO-d6, TMS) δ 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.02 (2H, dd, J = 12.4 Hz, 4.0 Hz), 7.80 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.70-7.62 (2H, m)
19F-NMR (DMSO-d6, C6F6) δ 60.8 (2F, s)
＜ジフルオロメチレン化アリールアルコール化合物の調製＞
下記の手順に従って、2,2-ジフルオロ-1-フェニル-2-(2-キノリニル)エタノール(化合物10a-1)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2,2-ジフルオロ-2-(2-キノリニル))酢酸カリウム(化合物9a) (78.38 mg, 0.3 mmol)、ベンズアルデヒド (159.18 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (28.57 mg, 0.5 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMSO溶媒 (0.75 mL)中、170 ℃で3時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、2,2-ジフルオロ-1-フェニル-2-(2-キノリニル)エタノール(化合物10a-1)が58%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 30: 1, 5: 1)で精製することにより、2,2-ジフルオロ-1-フェニル-2-(2-キノリニル)エタノール(化合物10a-1)を得た。
シュレンク管に、上記で得られた2,2-ジフルオロ-2-(2-キノリニル))酢酸カリウム(化合物9a) (78.38 mg, 0.3 mmol)、ベンズアルデヒド (159.18 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (28.57 mg, 0.5 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMSO溶媒 (0.75 mL)中、170 ℃で3時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、2,2-ジフルオロ-1-フェニル-2-(2-キノリニル)エタノール(化合物10a-1)が58%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 30: 1, 5: 1)で精製することにより、2,2-ジフルオロ-1-フェニル-2-(2-キノリニル)エタノール(化合物10a-1)を得た。
生成物(化合物10a-1)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (CDCl3,TMS) δ 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, d, J =8.0), 7.83 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.69-7.65 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.33 (3H, dd, J = 5.2 Hz, 2.0 Hz) , 5.59 (1H, dt, J HF= 16.8 Hz, 4.8 Hz), 5.45 (1H, d, J HF= 4.0 Hz)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 55.3 (2F, ddd, JHF = 3530 Hz, 271 Hz, 17.3 Hz)
Mass m/e: (m/z) (%) 286 (M+1, 1), 179 (100), 129 (32), 79 (42), 77 (50)
1H-NMR (CDCl3,TMS) δ 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, d, J =8.0), 7.83 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.69-7.65 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.33 (3H, dd, J = 5.2 Hz, 2.0 Hz) , 5.59 (1H, dt, J HF= 16.8 Hz, 4.8 Hz), 5.45 (1H, d, J HF= 4.0 Hz)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 55.3 (2F, ddd, JHF = 3530 Hz, 271 Hz, 17.3 Hz)
Mass m/e: (m/z) (%) 286 (M+1, 1), 179 (100), 129 (32), 79 (42), 77 (50)
＜ジフルオロメチレン化アリールスルフィド化合物の調製＞
下記の手順に従って、2-(4-(1,1-ジフルオロ-2-フェニルエチル)フェニル)キノリン(化合物10a-2)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2,2-ジフルオロ-2-(2-キノリニル))酢酸カリウム(化合物9a) (78.38 mg, 0.3 mmol)及びジフェニルジスルフィド (327.5 mg, 1.5 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (1 mL)中、180 ℃で4時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、2-(4-(1,1-ジフルオロ-2-フェニルエチル)フェニル)キノリン(化合物10a-2)が74％の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50:1, 30: 1)で精製することにより、2-(4-(1,1-ジフルオロ-2-フェニルエチル)フェニル)キノリン(化合物10a-2)を得た。
シュレンク管に、上記で得られた2,2-ジフルオロ-2-(2-キノリニル))酢酸カリウム(化合物9a) (78.38 mg, 0.3 mmol)及びジフェニルジスルフィド (327.5 mg, 1.5 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (1 mL)中、180 ℃で4時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、2-(4-(1,1-ジフルオロ-2-フェニルエチル)フェニル)キノリン(化合物10a-2)が74％の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50:1, 30: 1)で精製することにより、2-(4-(1,1-ジフルオロ-2-フェニルエチル)フェニル)キノリン(化合物10a-2)を得た。
生成物(化合物10a-2)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 8.24 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, t, J =8.0), 7.69 (3H, t, J = 9.2 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.45-7.35 (3H, m)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 87.9 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 287 (M+, 10), 205 (5), 178 (100), 128 (82), 101 (30), 77 (16)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 8.24 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, t, J =8.0), 7.69 (3H, t, J = 9.2 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.45-7.35 (3H, m)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 87.9 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 287 (M+, 10), 205 (5), 178 (100), 128 (82), 101 (30), 77 (16)
実施例７
＜ジフルオロメチレン化アリル化合物の調製＞
下記の手順に従って、(E)-4-(1,1-ジフルオロ-3-フェニルアリル)ベンゾニトリル(化合物11a-1)を調製した。
シュレンク管に、2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a) (70.57 mg, 0.3 mmol), (E)-(2-ヨードビニル)ベンゼン (69.02 mg, 0.3 mmol)及びヨウ化銅 (57.14 mg, 0.3 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (1.5 mL)中、170 ℃で8時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、(E)-4-(1,1-ジフルオロ-3-フェニルアリル)ベンゾニトリル(化合物11a-1)が45%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1)で精製することにより、(E)-4-(1,1-ジフルオロ-3-フェニルアリル)ベンゾニトリル(化合物11a-1)を得た。
＜ジフルオロメチレン化アリル化合物の調製＞
シュレンク管に、2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a) (70.57 mg, 0.3 mmol), (E)-(2-ヨードビニル)ベンゼン (69.02 mg, 0.3 mmol)及びヨウ化銅 (57.14 mg, 0.3 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (1.5 mL)中、170 ℃で8時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、(E)-4-(1,1-ジフルオロ-3-フェニルアリル)ベンゾニトリル(化合物11a-1)が45%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1)で精製することにより、(E)-4-(1,1-ジフルオロ-3-フェニルアリル)ベンゾニトリル(化合物11a-1)を得た。
生成物(化合物11a-1)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 7.77 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.1 Hz) 7.41-7.34 (5H, m), 6.84 (1H, dt, J = 16.2 Hz, 2.7 Hz), 6.38 (1H, m)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 69.6 (2F, d, JHF = 8.7 Hz)
Mass m/e: (m/z) (%) 255 (M+, 100), 235 (64), 177 (23), 152 (45), 133 (71), 102 (28), 77 (36)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 7.77 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.1 Hz) 7.41-7.34 (5H, m), 6.84 (1H, dt, J = 16.2 Hz, 2.7 Hz), 6.38 (1H, m)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 69.6 (2F, d, JHF = 8.7 Hz)
Mass m/e: (m/z) (%) 255 (M+, 100), 235 (64), 177 (23), 152 (45), 133 (71), 102 (28), 77 (36)
＜ジフルオロメチレン化アリールスルフィド化合物の調製＞
下記の手順に従って、4-(1,1-ジフルオロ-2(フェニルチオ)エチル)ベンゾニトリル(化合物11a-2)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a) (23.52mg, 0.1 mmol)、ジベンジルジスルフィド (49.28 mg, 0.2 mmol)及びヨウ化銅 (19.05 mg, 0.1 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (2 mL)中、180 ℃で4時間撹拌した。反応後、トリフルオロエタノールを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、4-(1,1-ジフルオロ-2(フェニルチオ)エチル)ベンゾニトリル(化合11a-2)が43%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1)で精製することにより、4-(1,1-ジフルオロ-2(フェニルチオ)エチル)ベンゾニトリル(化合物11a-2)を得た。
シュレンク管に、上記で得られた2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a) (23.52mg, 0.1 mmol)、ジベンジルジスルフィド (49.28 mg, 0.2 mmol)及びヨウ化銅 (19.05 mg, 0.1 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (2 mL)中、180 ℃で4時間撹拌した。反応後、トリフルオロエタノールを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、4-(1,1-ジフルオロ-2(フェニルチオ)エチル)ベンゾニトリル(化合11a-2)が43%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1)で精製することにより、4-(1,1-ジフルオロ-2(フェニルチオ)エチル)ベンゾニトリル(化合物11a-2)を得た。
生成物(化合物11a-2)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 7.72-7.68 (4H, m), 7.33 (3H, t, J = 3.6 Hz) 7.30-7.26 (2H, m), 4.18 (2H, s)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 88.3 (2F,s)
Mass m/e: (m/z) (%) 275 (M+, 5), 152 (22), 92 (6), 91 (100), 65 (12)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 7.72-7.68 (4H, m), 7.33 (3H, t, J = 3.6 Hz) 7.30-7.26 (2H, m), 4.18 (2H, s)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 88.3 (2F,s)
Mass m/e: (m/z) (%) 275 (M+, 5), 152 (22), 92 (6), 91 (100), 65 (12)
実施例８
＜ジフルオロメチレン化ジアリール化合物の調製＞
下記の手順に従って、エチル4-((4-シアノフェニル)ジフルオロメチル)安息香酸エステル(化合物12a)を調製した。
シュレンク管に、2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a) (70.57 mg, 0.3 mmol)、4-ヨード安息香酸エチルエステル(414.11 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (57.14 mg, 0.3 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (1.5 mL)中、170 ℃で4時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、エチル4-((4-シアノフェニル)ジフルオロメチル)安息香酸エステル(化合物12a)が30%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 10: 1)で精製することにより、エチル4-((4-シアノフェニル)ジフルオロメチル)安息香酸エステル(化合物12a)を得た。
＜ジフルオロメチレン化ジアリール化合物の調製＞
シュレンク管に、2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a) (70.57 mg, 0.3 mmol)、4-ヨード安息香酸エチルエステル(414.11 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (57.14 mg, 0.3 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (1.5 mL)中、170 ℃で4時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、エチル4-((4-シアノフェニル)ジフルオロメチル)安息香酸エステル(化合物12a)が30%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 10: 1)で精製することにより、エチル4-((4-シアノフェニル)ジフルオロメチル)安息香酸エステル(化合物12a)を得た。
生成物(化合物12a)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 8.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.1 Hz) 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 70.04 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 301 (M+, 19), 272 (64), 255 (100), 208 (85), 152 (43), 126 (16), 75 (16)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 8.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.1 Hz) 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 70.04 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 301 (M+, 19), 272 (64), 255 (100), 208 (85), 152 (43), 126 (16), 75 (16)
実施例９
＜ジフルオロメチレン化アリールアルコール化合物の調製＞
＜ジフルオロメチレン化アリールアルコール化合物の調製＞
シュレンク管に、上記で得られた2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a) (70.57 mg, 0.3 mmol)、4-クロロベンズアルデヒド (210.9 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (42.85 mg, 0.225 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMSO溶媒 (0.75 mL)中、170 ℃で2時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、4-(2-(4-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(化合物13a)が52%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 10: 1, 5: 1)で精製することにより、4-(2-(4-クロロフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(化合物13a)を得た。
生成物(化合物13a)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 7.63 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.12 (1H, t, JHF = 9.2 Hz)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 55.2 (2F, ddd, JHF = 820 Hz, 248 Hz, 11.7 Hz)
Mass m/e: (m/z) (%) 293 (M+, 1), 190 (1), 153 (40), 140 (90), 77 (100)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 7.63 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.12 (1H, t, JHF = 9.2 Hz)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 55.2 (2F, ddd, JHF = 820 Hz, 248 Hz, 11.7 Hz)
Mass m/e: (m/z) (%) 293 (M+, 1), 190 (1), 153 (40), 140 (90), 77 (100)
実施例１０
＜ジフルオロメチレン化アリールアルコール化合物の調製＞
＜ジフルオロメチレン化アリールアルコール化合物の調製＞
シュレンク管に、上記で得られた2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a) (70.57 mg, 0.3 mmol)、4-アニスアルデヒド (204.2 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (42.85 mg, 0.225 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMSO溶媒 (0.75 mL)中、170 ℃で2時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、4-(1,1,-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル)ベンゾニトリル(化合物14a)が56%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 10: 1, 5: 1)で精製することにより、4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル)ベンゾニトリル(化合物14a)を得た。
生成物(化合物14a)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.07 (1H, dt, J HF= 9.2 Hz, 3.6 Hz), 3.80 (3H, s), 2.50 (1H, d, JHF = 3.6 Hz)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 55.5 (2F, ddd, JHF = 1232 Hz, 249 Hz, 11.7 Hz)
Mass m/e: (m/z) (%) 289 (M+, 1), 152 (9), 137 (100), 109 (38)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.07 (1H, dt, J HF= 9.2 Hz, 3.6 Hz), 3.80 (3H, s), 2.50 (1H, d, JHF = 3.6 Hz)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 55.5 (2F, ddd, JHF = 1232 Hz, 249 Hz, 11.7 Hz)
Mass m/e: (m/z) (%) 289 (M+, 1), 152 (9), 137 (100), 109 (38)
実施例１１
＜ジフルオロメチレン化アリールアルコール化合物の調製＞
下記の手順に従って、4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)ベンゾニトリル(化合物15a)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a) (70.57 mg, 0.3 mmol)、3-フェニルプロピオンアルデヒド (201.27 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (42.85 mg, 0.225 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMSO溶媒 (0.75 mL)中、170 ℃で2時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)ベンゾニトリル(化合物15a)が25%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 10: 1, 5: 1)で精製することにより、4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)ベンゾニトリル(化合物15a)を得た。
＜ジフルオロメチレン化アリールアルコール化合物の調製＞
シュレンク管に、上記で得られた2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a) (70.57 mg, 0.3 mmol)、3-フェニルプロピオンアルデヒド (201.27 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (42.85 mg, 0.225 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMSO溶媒 (0.75 mL)中、170 ℃で2時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)ベンゾニトリル(化合物15a)が25%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 10: 1, 5: 1)で精製することにより、4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)ベンゾニトリル(化合物15a)を得た。
生成物(化合物15a)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 7.71 (2F, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.31-7.19 (5H, m), 3.96 (1H, dq, J = 19.6 Hz, 10.4 Hz, 2.4 Hz), 2.60 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.71-2.66 (2H, m)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 53.4 (2F, ddd, JHF = 1815 Hz, 254 Hz, 11.7 Hz)
Mass m/e: (m/z) (%) 287 (M+, 6), 153 (79), 91 (100)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 7.71 (2F, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.31-7.19 (5H, m), 3.96 (1H, dq, J = 19.6 Hz, 10.4 Hz, 2.4 Hz), 2.60 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.71-2.66 (2H, m)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 53.4 (2F, ddd, JHF = 1815 Hz, 254 Hz, 11.7 Hz)
Mass m/e: (m/z) (%) 287 (M+, 6), 153 (79), 91 (100)
実施例１２
＜ジフルオロメチレン化アリールアルコール化合物の調製＞
下記の手順に従って、4-(1,1,3,3,3-ペンタフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピル)ベンゾニトリル(化合物16a)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a) (70.57 mg, 0.3 mmol)、2,2,2-トリフルオロアセトフェノン (261.18 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (42.85 mg, 0.225 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMSO溶媒 (0.75 mL)中、170 ℃で2時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、4-(1,1,3,3,3-ペンタフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピル)ベンゾニトリル(化合物16a)が68%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 10: 1)で精製することにより、4-(1,1,3,3,3-ペンタフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピル)ベンゾニトリル(化合物16a)を得た。
＜ジフルオロメチレン化アリールアルコール化合物の調製＞
シュレンク管に、上記で得られた2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a) (70.57 mg, 0.3 mmol)、2,2,2-トリフルオロアセトフェノン (261.18 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (42.85 mg, 0.225 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMSO溶媒 (0.75 mL)中、170 ℃で2時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、4-(1,1,3,3,3-ペンタフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピル)ベンゾニトリル(化合物16a)が68%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 10: 1)で精製することにより、4-(1,1,3,3,3-ペンタフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピル)ベンゾニトリル(化合物16a)を得た。
生成物(化合物16a)の機器分析結果を、以下に示す。
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 7.53-7.46 (4H, m), 7.41-7.29 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.50 (1H, s)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 89.7 (3F, s), 55.3 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 328 (M+1, 1), 190 (2), 175 (70), 153 (100), 126 (16), 105 (52), 79 (26)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 7.53-7.46 (4H, m), 7.41-7.29 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.50 (1H, s)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 89.7 (3F, s), 55.3 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 328 (M+1, 1), 190 (2), 175 (70), 153 (100), 126 (16), 105 (52), 79 (26)
実施例１３
＜ジフルオロメチレン化ジアリール化合物の調製＞
下記の手順に従って、4-(4-シアノフェニル-1,1-ジフルオロメチル)ベンゾニトリル（化合物17a)を調製した。
シュレンク管に、2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a) (70.57 mg, 0.3 mmol)、4-ヨードベンゾニトリル(343.53 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (57.14 mg, 0.3 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (1.5 mL)中、170 ℃で4時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、4-(4-シアノフェニル-1,1-ジフルオロメチル)ベンゾニトリル（化合物17a)が13%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 10: 1)で精製することにより、4-(4-シアノフェニル-1,1-ジフルオロメチル)ベンゾニトリル（化合物17a)を得た。
＜ジフルオロメチレン化ジアリール化合物の調製＞
シュレンク管に、2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a) (70.57 mg, 0.3 mmol)、4-ヨードベンゾニトリル(343.53 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (57.14 mg, 0.3 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (1.5 mL)中、170 ℃で4時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、4-(4-シアノフェニル-1,1-ジフルオロメチル)ベンゾニトリル（化合物17a)が13%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 10: 1)で精製することにより、4-(4-シアノフェニル-1,1-ジフルオロメチル)ベンゾニトリル（化合物17a)を得た。
生成物4-(4-シアノフェニル-1,1-ジフルオロメチル)ベンゾニトリル（化合物17a)の機器分析結果を、以下に示した。
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 7.75 (4H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (4H, d, J = 8.4 Hz)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 69.6 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 254 (M+, 10), 152 (100), 102 (60), 75 (50)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 7.75 (4H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (4H, d, J = 8.4 Hz)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 69.6 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 254 (M+, 10), 152 (100), 102 (60), 75 (50)
実施例１４
＜ジフルオロメチレン化ジアリール化合物の調製＞
下記の手順に従って、4-(ジフルオロ(4-メトキシフェニル)メチル)ベンゾニトリル(化合物18a)を調製した。
シュレンク管に、2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a) (70.57 mg, 0.3 mmol)、4-ヨードアニソール(351.05 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (57.14 mg, 0.3 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (1.5 mL)中、170 ℃で4時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、4-(ジフルオロ(4-メトキシフェニル)メチル)ベンゾニトリル (化合物18a)が30%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1, 10: 1)で精製することにより、4-(ジフルオロ(4-メトキシフェニル)メチル)ベンゾニトリル (化合物18a)を得た。
＜ジフルオロメチレン化ジアリール化合物の調製＞
シュレンク管に、2-(4-シアノフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸カリウム(化合物1a) (70.57 mg, 0.3 mmol)、4-ヨードアニソール(351.05 mg, 1.5 mmol)及びヨウ化銅 (57.14 mg, 0.3 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (1.5 mL)中、170 ℃で4時間撹拌した。反応後、ヘキサフルオロベンゼンを内標として加え、19F-NMR測定を行ったところ、4-(ジフルオロ(4-メトキシフェニル)メチル)ベンゾニトリル (化合物18a)が30%の収率で生成していることが分かった。その後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1, 10: 1)で精製することにより、4-(ジフルオロ(4-メトキシフェニル)メチル)ベンゾニトリル (化合物18a)を得た。
生成物(化合物18a)の機器分析結果を、以下に示した。
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 7.72 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.83 (3H, s)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 73.2 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 259 (M+, 35), 195 (7), 157 (100), 114 (18)
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 7.72 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.83 (3H, s)
19F-NMR (CDCl3, C6F6) δ 73.2 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 259 (M+, 35), 195 (7), 157 (100), 114 (18)
本発明はジフルオロメチレン基を有する化合物の製造方法として有用である。
Claims (12)
- アリールジフルオロ酢酸塩とアリール求電子剤とを反応させることを特徴とする、ジフルオロメチレン化合物の製造方法。
- アリールジフルオロ酢酸塩とアリール求電子剤との反応を、該アリールジフルオロ酢酸塩の脱炭酸が起こる温度下で行う、請求項１に記載の方法。
- アリールジフルオロ酢酸塩の脱炭酸が起こる温度が１５０℃〜２２０℃である、請求項２に記載の方法。
- モル換算で、１当量のアリールジフルオロ酢酸塩と、１〜１０当量のアリール求電子剤とを反応させる、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
- アリールジフルオロ酢酸塩とアリール求電子剤との反応を金属ハロゲン化物の存在下で行う、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
- 金属ハロゲン化物がヨウ化銅である、請求項５に記載の方法。
- アリールジフルオロ酢酸塩のアリール基の環原子が電子求引基で置換されている、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
- アリールジフルオロ酢酸塩が、窒素又は硫黄原子を含むヘテロアリール骨格を有する、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
- ヘテロアリール骨格が、ピリジン骨格、ピラジン骨格、ピリミジン骨格、キノリン骨格、イソキノリン骨格又はチオフェン骨格である、請求項８に記載の方法。
- アリールジフルオロ酢酸塩が、下記の一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される化合物である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
（式中、ＲはＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、ＣＯＣＨ3又はＣｌであり、ｍは１又は２の整数であり、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ又はＣｓである。）
（式中、ＲはＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、ＣＯＣＨ3又はＣｌであり、ｍは０〜１の整数であり、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ又はＣｓである。） - 一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）において、ＭがＫである、請求項１０に記載の方法。
- アリール求電子剤が、下記の一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）又は（ＩＩｅ）で表される化合物である、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
Ａｒ−ＣＨＯ （ＩＩａ）
（式中、Ａｒは、−Ｃｌ基、−ＯＣＨ3基及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5基からなる群より選ばれる置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基又はフェニルアルキル基（アルキルの炭素数は１〜５）である。）
Ａｒ−Ｉ （ＩＩｂ）
（式中、Ａｒは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5基、−ＯＣＨ3基及び−Ｃｌ基からなる群より選ばれる置換基で任意に置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基である。）
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨＩ （ＩＩｃ）
（式中、Ａｒはフェニル基又はナフチル基である。）
Ａｒ−Ｓ−Ｓ−Ａｒ （ＩＩｄ）
（式中、Ａｒは、独立してフェニル基、フェニルアルキル基（アルキルの炭素数は１〜５）又はナフチル基である。）
Ａｒ−ＣＯＣＦ3 （ＩＩｅ）
（式中、Ａｒはフェニル基又はナフチル基である。）
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| CN104892495A (zh) * | 2015-06-08 | 2015-09-09 | 青岛农业大学 | 一种新的合成含吡啶类化合物的方法 |
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