CN110272389B - 一种合成4-多氟烷基-3,5-二羰基吡唑化合物的方法 - Google Patents

一种合成4-多氟烷基-3,5-二羰基吡唑化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成4‑多氟烷基‑3,5‑二羰基吡唑化合物的方法，其以芳基乙酮或芳基亚甲基丙酮作为底物，重氮基多氟乙酰乙酸乙酯作为多氟烷基源，在铜催化碱性条件下一步合成所述4‑多氟烷基‑3,5‑二羰基‑吡唑化合物。本发明合成方法具有操作简便、条件温和、原料易得、产物多样化等优点。

Description

一种合成4-多氟烷基-3,5-二羰基吡唑化合物的方法
技术领域
本发明属于有机氟的化学合成技术领域，具体涉及一种合成4-多氟烷基-3,5-二羰基吡唑化合物的方法。
背景技术
吡唑是一类重要的五元氮杂环化合物，在生物医药、农药、材料等领域有着广泛的应用。吡唑类药物分子具有抗肿瘤、抗高血压、抗结核、治疗糖尿病等活性；在农药方面，吡唑类化合物可用作杀虫剂、杀菌剂、除草剂，因此合成吡唑类化合物具有重要的实际应用价值。将多氟烷基引入到吡唑分子中，能极大地改善其生理活性，增强脂溶性，提高生物利用度等。已报道的许多药物、农药分子含有多氟烷基取代的吡唑骨架，如塞来昔布。目前文献报道合成4-多氟烷基取代吡唑的方法不多，且存在步骤繁琐、使用贵金属催化、以及不易制备的试剂、反应条件极端、适用范围窄、区域选择性低等缺点。本发明提供了一种利用廉价易得的芳基乙酮或芳基亚甲基丙酮作为底物，重氮基多氟乙酰乙酸乙酯为多氟烷基源，在铜催化下经串联反应合成4-多氟烷基-3,5-二羰基吡唑化合物的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成4-多氟烷基-3,5-二羰基吡唑化合物的方法，该合成方法具有操作简便、条件温和、原料易得、产物多样化等优点。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种合成4-多氟烷基-3,5-二羰基吡唑化合物的方法，其是以芳基乙酮或芳基亚甲基丙酮作为底物，重氮基多氟乙酰乙酸乙酯作为多氟烷基源，在铜催化条件下，一步合成4-多氟烷基-3,5-二羰基吡唑化合物；其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，其中，RF为-CF3、-CHF2、-CF2Cl、-C2F5、-CF2CF2CF3中的任意一种。
其中，所述芳基乙酮为下述式1-式19中的任意一种：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
所述芳基亚甲基丙酮为下述式1-式8中的任意一种：
Figure 777410DEST_PATH_IMAGE004
。
所述重氮基多氟乙酰乙酸乙酯为下述式1-式5中的任意一种：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
进一步地，当RF为-CF3，所述4-多氟烷基-3,5-二羰基吡唑化合物为下述式1-式27中的任意一种：
Figure 735789DEST_PATH_IMAGE006
；
当RF为-CHF2，所述4-多氟烷基-3,5-二羰基吡唑化合物为下述式1-式13中的任意一种：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
；
当RF为-CF2Cl，所述4-多氟烷基-3,5-二羰基吡唑化合物为下述式1-式3中的任意一种：
Figure 839749DEST_PATH_IMAGE008
；
当RF为-C2F5，所述4-多氟烷基-3,5-二羰基吡唑化合物为下述式1-式4中的任意一种：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
;
当RF为-CF2CF2CF3，所述4-多氟烷基-3,5-二羰基吡唑化合物为下述式1-式4中的任意一种：
Figure 470145DEST_PATH_IMAGE010
。
所述合成4-多氟烷基-3,5-二羰基吡唑化合物的具体步骤如下：在氮气气氛中，将作为底物的芳基乙酮或芳基亚甲基丙酮、作为多氟烷基源的重氮基多氟乙酰乙酸乙酯与铜催化剂、碱、以及溶剂混合置于装有磁力搅拌子的反应器中，在20-90 ℃下反应1-24 h，然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发除去溶剂，再通过硅胶柱层析纯化，得到所述4-多氟烷基-3,5-二羰基吡唑化合物。
其中，所用底物、多氟烷基源、铜催化剂、碱、溶剂的摩尔比为(0.2-1):(0.3-5):(0.05-2):(0.1-5):(500-4000)。
所述铜催化剂为氰化亚铜、碘化亚铜、氢氧化铜、醋酸铜或硫化亚铜中的任意一种。
所述碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸铯、碳酸银或叔丁醇钾中的任意一种。
所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、邻二氯乙烷、二甲基亚砜、乙腈或N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。
本发明的有益效果在于：
本发明以简单易得的芳基乙酮或芳基亚甲基丙酮作为底物，重氮基多氟乙酰乙酸乙酯为原料，在铜盐催化下，经串联反应合成4-多氟烷基-3,5-二羰基吡唑化合物，其官能团的适应性较好，且具有操作简便、条件温和、原料易得、产物多样化等优点。
附图说明
图1为实施例23制得的3-（3-（4-溴苯基）丙烯酰基）-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的单晶结构图。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-甲基苯乙酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9 mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-（4-甲基苯甲酰基）-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率70%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 – 7.14 (m, 4H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -54.5 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ188.9 , 158.7 , 147.8，139.9 ,136.8，135.9 , 132.8 , 131.9 , 131.6 , 125.5 ,121.1 (q, J = 270.0 Hz) , 113.3 (q, J = 40.4 Hz) , 62.7 , 21.0, 13.8. GC-MSm/z 326 (M+)。
实施例2
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的2-甲基苯乙酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9 mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-（2-甲基苯甲酰基）-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.79 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 2H), 7.48 – 6.76 (m, 2H), 4.46 (q, J = 6.9 Hz,2H), 2.44 (s, 3H), 1.41 (t, J = 6.3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -54.5(s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 188.8, 158.5 , 147.0 , 145.6 , 136.2，133.6, 130.3 , 129.4 ,121.2 (q, J = 265.0 Hz) , 113.3 (q, J = 40.2 Hz) , 62.7, 21.8, 13.9. GC-MS m/z 326 (M+)。
实施例3
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的2,4-二甲基苯乙酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-（2,4-二甲基苯甲酰基）-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率45%)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H),4.48 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.43 (td, J =7.2, 1.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -54.5 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 188.3，158.7, 148.0 , 143.9 , 140.4 , 136.8 , 132.9 ,132.3，126.2，121.2(q, J = 268.0 Hz) , 113.3 (q, J = 39.7 Hz), 62.6 , 21.6, 21.2, 13.9. GC-MS m/z 340 (M+)。
实施例4
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-乙基苯乙酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9 mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-（4-乙基苯甲酰基）-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率74%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 – 7.26 (m, 2H), 4.48 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75(q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 19FNMR (376 MHz, CDCl3) δ -54.5 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 188.3, 158.4,151.7, 147.3, 136.1, 133.7, 130.4, 128.2, 126.2, 121.2 (q, J = 268.0 Hz),113.3 (q, J = 39.7 Hz), 62.7, 29.1, 15.0, 13.9. GC-MS m/z 340 (M+)。
实施例5
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-叔丁基苯乙酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9 mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-（4-叔丁基苯甲酰基）-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率71%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.87 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 2H), 4.48 (dd, J= 6.5Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3)δ -54.5 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 186.8, 171.5, 158.4, 147.3, 143.9,136.0, 133.4, 132.9, 130.2, 125.7, 121.5 (q, J = 268.0 Hz), 113.5 (q, J =37.7 Hz), 62.7 ,35.3, 31.0, 13.9. GC-MS m/z 368 (M+)。
实施例6
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的3-甲氧基苯乙酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9 mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-（3-甲氧基苯甲酰基）-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率75%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.49 – 7.18 (m, 4H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 19FNMR (376 MHz, CDCl3) δ -54.5 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 187.1, 159.8,137.3, 129.6, 125.1, 123.3, 121.1, 121.1 (q, J = 268.7 Hz), 113.7, 113.5 (q,J = 17.7 Hz), 62.8, 55.5, 13.8. GC-MS m/z 342 (M+)。
实施例7
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的3,4-亚甲二氧苯乙酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9mmol 的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-（3,4-亚甲二氧苯甲酰基）-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率75%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.10 (s,2H), 4.48 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz,CDCl3) δ -54.6 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 185.4, 158.5, 153.2, 148.4,130.8, 128.0, 121.3 (q, J = 264.5 Hz), 113.3 (q, J = 17.3 Hz), 108.9, 118.0,102.2, 62.7, 13.8. GC-MS m/z 356 (M+)。
实施例8
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-硝基苯乙酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9 mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-（4-硝基苯甲酰基）-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率81%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ12.35 (br, 1H), 8.33 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.52 (q,J = 7.1, 6.3 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -54.6 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 185.4, 158.5, 153.2, 148.4, 130.8,128.0, 121.3 (q, J = 264.5 Hz), 113.3 (q, J = 17.3 Hz), 63.2, 13.8. GC-MS m/z357 (M+)。
实施例9
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的2-硝基苯乙酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9 mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-（2-硝基苯甲酰基）-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率85%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.84 (br, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 22.3, 7.4 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 6.2, 5.7 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 6.3 Hz,3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -54.9 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ184.9, 171.6, 157.7, 147.4, 135.1, 134.2, 131.4, 129.8, 124.0, 120.8 (q, J =269.5 Hz), 113.5 (q, J = 41.8 Hz), 63.2, 13.8. GC-MS m/z 357 (M+)。
实施例10
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-三氟甲基苯乙酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水 MgSO4 干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-（4-三氟甲基苯甲酰基）-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率71%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.27 (br, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz,2H), 4.51 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -54.6 (s, 3F), 63.3 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 186.3,157.9, 147.8, 138.7, 135.3 (q, J = 33.4 Hz), 130.5, 125.6 (q, J = 3.8 Hz),123.4 (q, J = 271.0 Hz), 120.8 (q, J = 268.5 Hz), 114.0 (q, J = 40.0 Hz),63.1, 13.8. GC-MS m/z 380 (M+)。
实施例11
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-（4-甲氧基苯基）丁-3-烯-2-酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9 mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-（3-（4-甲氧基苯基）丙烯酰基）-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率61%).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.47 (br, 1H), 7.77 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 – 7.25 (m, 1H), 7.05 – 6.80 (m, 2H), 4.49 (q, J = 6.6,6.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.44 (t, J = 6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3)δ -54.1 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 183.4, 162.3, 158.7, 147.0, 130.8,127.0, 121.3, 121.2 (q, J = 269.6 Hz), 114.5, 112.9 (q, J = 40.1 Hz), 62.8,55.4, 13.9. GC-MS m/z 368 (M+)。
实施例12
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-（3,4-二甲氧基苯基）丁-3-烯-2-酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9 mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-（3-（3,4-二甲氧基苯基）丙烯酰基）-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率54%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.06 (br, 1H), 7.74 (d, J = 15.7 Hz, 1H),7.31 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 6H), 1.45 (t, J = 6.9 Hz,3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -54.1 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ183.4, 158.6, 152.1, 149.3, 147.2, 127.2, 125.2, 122.6, 122.2 (q , J = 268.1Hz), 112.9 (q, J = 40.4 Hz), 62.8, 56.0, 55.9, 13.9. GC-MS m/z 398 (M+)。
实施例13
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-甲氧基苯乙酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9 mmol的重氮基二氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到4-（二氟甲基）-3-（4-甲氧基苯甲酰基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率33 %). 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 11.94 (br, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 52.8 Hz, 1H),6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz,CDCl3) δ -109.9 (d, J = 53.7 Hz, 2F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 186.0, 164.3158.9, 133.0, 129.3, 119.0 (t, J = 27.2 Hz), 125.2, 122.6, 122.2 (q , J =268.1 Hz), 109.0 (q, J = 236.9 Hz), 62.6, 55.6, 14.0. GC-MS m/z 324 (M+)。
实施例14
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-硝基苯乙酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9 mmol的重氮基二氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到4-（二氟甲基）-3-（4-硝基苯甲酰基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率33 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ12.16 (br, 1H), 8.56 – 8.05 (m, 4H), 7.43 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 4.53 (q, J =7.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -110.3 (d, J= 54.0 Hz, 2F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 186.1, 158.2, 150.3, 141.3, 131.5,123.4, 119.0 (t, J = 27.6 Hz), 232.9 (q, J = 240.1 Hz), 63.0, 14.0. GC-MS m/z339 (M+)。
实施例15
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-三氟甲基苯乙酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9mmol的重氮基二氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到4-（二氟甲基）-3-（4-三氟甲基苯甲酰基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率33 %). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.19 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz,2H), 7.41 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 6.6Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -110.2 (d, J = 54.0 Hz, 2F), -63.2 (s,3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 186.8, 171.7, 158.4, 147.9, 139.3, 134.6 (q, J= 32.5 Hz), 130.8, 125.3 (q, J = 3.8 Hz), 123.5 (t, J = 270.7 Hz), 119.6 (t,J = 27.4 Hz), 108.5 (t , J = 235.4 Hz), 62.9, 14.0. GC-MS m/z 362 (M+)。
实施例16
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的3-三氟甲基苯乙酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9mmol的重氮基二氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到4-（二氟甲基）-3-（3-三氟甲基苯甲酰基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率33 %). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.24 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 4.52(q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.46(t, J = 6.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -110.1 (d, J = 54.0 Hz, 2F), -62.9 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 186.5,158.5, 147.7, 137.0, 134.7, 133.6, 130.9 (q, J = 33.1 Hz), 129.8 (q, J = 3.8Hz), 129.0, 127.4 (t , J = 3.6 Hz), 123.7 (q , J = 273.6 Hz), 119.6 (t , J =27.8 Hz), 108.6 (t, J = 236.9 Hz), 62.9, 13.9. GC-MS m/z 362 (M+)。
实施例17
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-溴苯乙酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9 mmol的重氮基二氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到4-（二氟甲基）-3-（4-溴苯甲酰基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率71 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ12.39 (br, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (t,J = 54.1 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR(376 MHz, CDCl3) δ -110.0 (d, J = 54.1 Hz, 2F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ186.8, 158.6, 135.1, 132.0, 131.7, 129.1, 119.4 (t, J = 26.9 Hz), 108.7 (t, J = 236.0 Hz), 62.9, 14.0. GC-MS m/z 372 (M+)。
实施例18
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的1-（吡啶-2-基）乙-1-酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9 mmol的重氮基二氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到4-（二氟甲基）-3-吡啶甲酰基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率62 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 14.48 (br, 1H), 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.04(td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.68 – 7.68 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.8, 54.0 Hz,1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz,CDCl3) δ -111.9 (d, J = 54.1 Hz, 2F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 177.7, 161.2,153.3, 148.4, 142.0, 140.3, 138.4, 128.2, 124.9, 121.4 (t, J = 28.0 Hz),108.6 (t, J = 234.3 Hz), 61.8, 14.1. GC-MS m/z 295 (M+)。
实施例19
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的1-（呋喃-2-基）乙-1-酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9 mmol的重氮基二氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到4-（二氟甲基）-3-（呋喃-2-羰基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率61 %). 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 12.56 (br, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J =54.0 Hz, 1H), 6.66 – 6.52 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 6.9Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -110.4 (d, J = 54.0 Hz, 2F). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 173.3, 158.7, 151.2, 148.3, 146.9, 135.0, 123.1, 119.5.4 (t, J= 26.8 Hz), 112.7, 108.5 (t, J = 237.2 Hz), 62.7, 13.9. GC-MS m/z 284 (M+)。
实施例20
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-乙基苯乙酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9 mmol的重氮基五氟丙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-（4-乙基苯甲酰基）-4-（全氟乙基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率32 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.99 (br, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.46 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 2.73 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (t,J = 7.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -83.4 (s, 3F), -104 (s, 2F). 13CNMR (101 MHz, CDCl3) δ 207.8, 187.2, 157.9, 151.5, 149.8, 133.9, 130.6,128.1, 118.7 (qt, J = 286.6, 38.0 Hz), 111.3 (t, J = 40.4 Hz), 111.2 (tq, J =280.1, 28.8 Hz), 62.8, 29.1, 15.0, 13.8. GC-MS m/z 390 (M+)。
实施例21
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的3-溴苯乙酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9 mmol的重氮基七氟丁酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-（3-溴苯甲酰基）-4-（全氟丙基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率49 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ12.26 (br, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 27.9, 7.9 Hz, 2H), 7.36 (t, J =7.8 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -80.1 (s, 3F), -101.2 (q, J = 11.0 Hz, 2F), -123.5 (s, 2F). 13CNMR (101 MHz, CDCl3) δ 208.2, 186.2, 157.6, 149.5, 137.9, 136.9, 135.3,133.1, 130.1, 128.9, 118.8 (qt, J = 287.1, 39.6 Hz), 118.7 (dt, J = 286.1,37.0 Hz), 111.5 (t, J = 29.8 Hz), 111.5 (tq, J = 270.5, 40.4 Hz), 63.1, 13.8.GC-MS m/z 489 (M+)。
实施例22
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-三氟甲基苯乙酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9mmol的重氮基氯二氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-（4-三氟甲基苯甲酰基）-4-（氯二氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率19 %). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.42 (br, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz,1H), 4.46 (q, J = 7.3, 6.8 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -63.2 (s, 2F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 185.1, 163.4, 158.0,148.4, 138.8, 134.2 (q, J = 46.6 Hz), 130.7, 125.4 (q, J = 3.7 Hz), 129.0,119.6, 62.6, 14.0. GC-MS m/z 396 (M+)。
实施例23
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-（4-溴苯基）丁-3-烯-2-酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9 mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-（3-（4-溴苯基）丙烯酰基）-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率76 %). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.82 (br, 1H), 7.89 – 7.39 (m, 6H), 4.46 (q, J = 7.3, 6.8Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -54.3 (s, 3F).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 183.3, 158.3, 145.1, 133.2, 132.3, 130.1, 125.6,123.9, 121.1 (q, J = 270.3 Hz), 113.2 (q, J = 36.3 Hz). GC-MS m/z 416 (M+)。
实施例24
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-苯基丁-3-烯-2-酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-肉桂酰基-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率96 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.82 (br, 1H), 7.89 – 7.39 (m, 6H), 4.46 (q, J = 7.3, 6.8 Hz, 2H), 1.43 (t,J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -54.3 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 183.6, 158.5, 148.1, 146.9, 136.5, 134.2, 131.2, 129.0, 128.9,123.5, 121.1 (q, J = 269.2 Hz), 113.1 (q, J = 39.8 Hz), 62.9, 13.9. GC-MS m/z338 (M+)。
实施例25
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-苯基丁-3-烯-2-酮，0.05 mmol的碘化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于70℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-肉桂酰基-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率51 %)。
实施例26
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-苯基丁-3-烯-2-酮，0.05 mmol的碘化锌，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于70℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-肉桂酰基-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率73 %)。
实施例27
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-苯基丁-3-烯-2-酮，0.05 mmol的氢氧化铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于70℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-肉桂酰基-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率31 %)。
实施例28
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-苯基丁-3-烯-2-酮，0.05 mmol的硫化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于70℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-肉桂酰基-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率36 %)。
实施例29
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-苯基丁-3-烯-2-酮，0.05 mmol的碘化亚铁，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于70℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-肉桂酰基-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率40 %)。
实施例30
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-苯基丁-3-烯-2-酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的二甲基亚砜，0.9 mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于70℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-肉桂酰基-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率23 %)。
实施例31
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-苯基丁-3-烯-2-酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的1,2-二氯乙烷，0.9 mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-肉桂酰基-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率75 %)。
实施例32
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-苯基丁-3-烯-2-酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N-甲基吡咯烷酮，0.9mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-肉桂酰基-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率39 %)。
实施例33
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-苯基丁-3-烯-2-酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol乙腈，0.9 mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-肉桂酰基-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率22 %)。
实施例34
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-苯基丁-3-烯-2-酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol四氢呋喃，0.9 mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-肉桂酰基-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率36 %)。
实施例35
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-苯基丁-3-烯-2-酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的1,4-二氧六环，0.9 mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-肉桂酰基-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率36 %)。
实施例36
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-苯基丁-3-烯-2-酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的叔丁醇钾，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-肉桂酰基-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率23 %)。
实施例37
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-苯基丁-3-烯-2-酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的氢氧化钠，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-肉桂酰基-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (氟谱产率11 %)。
实施例38
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-苯基丁-3-烯-2-酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的醋酸钠，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-肉桂酰基-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率17 %)。
实施例39
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-苯基丁-3-烯-2-酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的碳酸铯，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-肉桂酰基-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率28 %)。
实施例40
氮气保护气氛下，在一个置有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3mmol的4-苯基丁-3-烯-2-酮，0.05 mmol的氰化亚铜，2000 mmol的N,N-二甲基甲酰胺，0.9mmol的重氮基三氟乙酰乙酸乙酯，最后加入0.9 mmol的碳酸银，于50℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应12 h后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水 MgSO4 干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，然后以正戊烷和乙酸乙酯按体积比2:1的混合体系为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到3-肉桂酰基-4-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 (分离产率23 %)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (1)

1. 一种合成4-多氟烷基-3,5-二羰基吡唑化合物的方法，其特征在于：在氮气气氛中，将作为底物的芳基酮、作为多氟烷基源的重氮基多氟乙酰乙酸乙酯与铜催化剂、碱、以及溶剂混合，在50 ℃搅拌条件下反应12 h，然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发除去溶剂，再通过硅胶柱层析纯化，得到所述4-多氟烷基-3,5-二羰基吡唑化合物；
所述芳基酮为下述式1-式7中的任意一种：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
所述重氮基多氟乙酰乙酸乙酯的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
所述铜催化剂为氰化亚铜；
所述碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
所用底物、多氟烷基源、铜催化剂、碱、溶剂的摩尔比为0.3:0.9:0.05:0.9:2000；
所述4-多氟烷基-3,5-二羰基吡唑化合物为下述式1-式7中的任意一种：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
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