KR100467979B1 - 농·의약 합성중간체로 유용한 불소 치환기 함유헤테로고리 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

농·의약 합성중간체로 유용한 불소 치환기 함유헤테로고리 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 농·의약 물질 제조시 합성 중간체로서 유용하게 사용될 수 있는, 하기 화학식 1a 또는 화학식 1b로 표시되는 5-플루오르피라졸 유도체 및 하기 화학식 2로 표시되는 4-플루오르-6-히드록시 피리미딘의 제조방법에 관한 것으로, 출발물질로서 메틸 2-플루오르알킬 2-페닐아세테이트 유도체를 사용하여 각각, 치환된 히드라진 유도체 및 치환된 구아니딘 유도체와 원-포트(one-pot) 공정으로 반응시키는 것을 포함하는 본 발명의 방법에 따르면, 자리선택적(regio-selective)이면서 고수율로 5-플루오르-피라졸 유도체 및 4-플루오르-6-히드록시 피리미딘 유도체를 각각 제조할 수 있다:
상기 식에서, X는 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 아릴 치환된 C1-4알킬옥시이고; RF는 불소 또는 트리플루오르메틸기이고; R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 아릴 치환된 C1-4알킬기이다.

Description

농·의약 합성중간체로 유용한 불소 치환기 함유 헤테로고리 화합물 및 이의 제조방법{FLUORINE-SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS INTERMEDIATE FOR SYNTHESIS OF AGROCHEMICAL AND MEDICINAL ANTAGONIST AND METHOD FOR PREPARING THEREOF}
본 발명은 불소 치환기를 갖는 헤테로고리 화합물의 제조에 관한 것으로, 보다 구체적으로 의약 및 농약 물질 제조시 합성 중간체로서 유용하게 사용될 수 있는, 3 또는 4 위치가 치환된 페닐기를 갖는 5-플루오르-피라졸 유도체 및 4-플루오르-6-히드록시 피리미딘 유도체의 자리선택적(regio-selective) 제조에 관한 것이다.
농·의약 물질인 불소기가 치환된 피라졸의 합성방법으로서, 2,3-디플루오르-2-아크릴레이트와 히드라진의 축합반응에 의한 4-플루오르 피라졸의 제조방법[문헌명: Tetrahedron. Lett. 41, 8545-8548 (2000)], 2-트리플루오르메틸 아크릴레이트와 히드라진을 반응시키는 방법[문헌명: Eur. J. Org. Chem., 823-828 (2000)], 2,2-디플루오르비닐 케톤에서 3 및 5 위치에 불소기가 치환된 피라졸의 제조공정[문헌명: J. Org. Chem. 61, 2763-2769 (1996)] 등이 공지되어 있다.
또한, 살균활성을 지닌 5-플루오르 피라졸 화합물의 제조방법이 독일 특허 제19840322호 및 제19629898호 (1998), 유럽특허 제776 889호 (1997), 일본특허공개공보 제01029364호 (1989) 등에 개시되어 있다.
한편, 미국특허 제5,726,124호, 제5,849,758호 및 제5,300,477호 및 유럽특허 제579,424호에는 제초 활성물질로 사용되는 불소기를 함유한 피리미딘 유도체가 개시되어 있으며, 일본 특허공개공보 63-238068호 및 63-216877호에는 살균 활성물질로 사용되는 불소기를 함유한 피리미딘 유도체가 개시되어 있다.
또한 불소기를 함유한 피리딘의 제조방법으로는, 2,3-디플루오르 아크릴레이트와 구아니딘 유도체를 반응시키는 방법 [문헌명: Tetrahedron. Lett. 41, 8545-8548 (2000)], 모두 불소기로 치환된 프로필 에테르로부터 제조하는 방법 [문헌명: J. Fluorine Chem., 27, 231-6 (1985)], 알파-클로로 알파-트리플루오르 메틸케톤과 구아니딘을 반응시키는 방법 등이 공지되어 있다. 그러나 이러한 선행기술로는 자리선택성을 갖는 5-플루오르피라졸-3-온 유도체 및 4-플루오르-6-히드록시피리미딘 유도체를 제조하기 어렵고, 수율 또한 저조하였다.
이에 본 발명자들은 출발물질로서 하기 화학식 3으로 표시되는 2-트리플루오르메틸-페닐아세테이트 유도체를 이용하여 원-포트(one-pot) 공정에 의해, 5-플루오르-4-페닐피라졸 유도체 및 4-플루오르-5-페닐-6-히드록시피리미딘 유도체를 자리선택적이면서 높은 수율로 제조하기에 이른 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 3 또는 4 위치가 치환된 페닐기를 갖는 5-플루오르-4-페닐피라졸 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 3 또는 4 위치가 치환된 페닐기를 갖는 4-플루오르-5-페닐-6-히드록시피리미딘 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1a 또는 1b의 3 또는 4 위치가 치환된 페닐기를 갖는, 5-플루오르 피라졸 유도체를 제공한다.
화학식 1a
화학식 1b
상기 식에서, X는 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 아릴 치환된 C1-4알킬옥시이고; RF는 불소 또는 트리플루오르메틸기이고; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 아릴 치환된 C1-4알킬기이다.
상기 화학식 1a 또는 1b에서, 바람직하게는 R1은 수소, 메틸, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다.
상기 화학식 1a 또는 1b의 화합물은 예를 들면, 출발물질로서 하기 화학식 3으로 표시되는 2-트리플루오르메틸-페닐아세테이트 유도체를 이용하여, 하기 반응식 1에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서, X, RF및 R1는 상기에서 정의한 바와 같고, R2'는 C1-4알킬, 아릴 또는 아릴 치환된 C1-4알킬기이다.
상기 반응식 1에서 보는 바와 같이, 2-트리플루오르메틸-페닐아세테이트 유도체(3)와 과량의 치환된 히드라진 유도체(4)를 용매의 존재하에서 탈불소화 반응, 첨가-제거 반응 및 축합 반응에 의해 본 발명의 상기 화합물(1a 또는 1b)을 합성할 수 있다. 이때, 2-트리플루오르메틸-페닐 아세테이트 유도체(3) 및 히드라진 유도체(4)와의 반응에 의해 생성되는 합성중간체인 β,β-디플루오르아크릴레이트(5)를 정제하지 않고, 원-포트 공정에 의해 상기 화합물(1a 또는 1b)이 얻어질 수 있다.
상기 출발물질인 2-트리플루오르메틸-페닐 아세테이트 유도체(3)와 히드라진 유도체(4)와의 반응에 의해 제조된 피라졸-3-온 유도체(1a')는 3-히드록시 피라졸 유도체(1b')와 토토머(tautomer)로 존재한다. 이들을 염기, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨의 존재하에서 R2'Y로 표시되는 적절한 화합물, 예를 들면 알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬기 함유 화합물과 반응시킴으로써 각각 5-플루오르-피라졸 온 유도체(1a'') 및 5-플루오르-3-알킬에테르가 치환된 피라졸(1b'')이 수득된다.
상기 반응에서, 히드라진 유도체(4)는 메틸 2-트리플루오르메틸페닐아세테이트(3)의 중량을 기준으로 2 내지 5 당량, 바람직하게는 3 내지 4 당량으로 사용될 수 있다. 또한 상기 히드라진 유도체(4)는 수소화나트륨 또는 부틸리튬과 같은 염기를 이용하여 음이온화된 후 반응에 이용될 수 있다.
상기 반응에 사용될 수 있는 용매로는 테트라히드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 또는 1,4-디옥산이 있으며, 이중에서 아세토니트릴 또는 1,4-디옥산이 바람직하다. 반응온도는 사용되는 용매 및 반응물에 따라 달라질 수 있으며, 20 내지 150℃의 범위가 좋고, 60 내지 120℃가 바람직하다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 2로 표시되는, 3 또는 4 위치가 치환된 페닐기를 갖는, 4-플루오르-6-히드록시피리미딘 유도체를 제공한다.
화학식 2
상기 식에서, X는 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 아릴 치환된 C1-4알킬옥시이고; RF는 불소 또는 트리플루오르메틸기이고; R3은 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 아릴 치환된 C1-4알킬기이다.
상기 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 2에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, X, RF및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에서 보는 바와 같이, 출발물질인 2-트리플루오르메틸-페닐 아세테이트 유도체(3)와 과량의 치환된 구아니딘 유도체(6)를 용매의 존재하에서 탈불소화 반응, 첨가-제거 반응 및 축합 반응에 의해 상기 화합물(2)을 합성할 수 있다.
이때, 2-트리플루오르메틸-페닐 아세테이트 유도체(3) 및 구아니딘 유도체(6)와의 반응에 의해 생성되는 합성중간체인 β,β-디플루오르아크릴레이트(5)를 정제하지 않고, 원-포트 공정에 의해 상기 화합물(2)이 수득된다.
상기 반응에서, 구아니딘 유도체(6)는 메틸 2-트리플루오르메틸페닐아세테이트(3)의 중량을 기준으로 2 내지 5 당량, 바람직하게는 3 내지 4 당량으로 사용될 수 있다. 또한 상기 구아니딘 유도체(6)는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기를 이용하여 구아니딘 염의 형태로 반응에 이용될 수 있다.
상기 반응에 사용될 수 있는 용매로는 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 5-30 % 1,4-디옥산 수용액이 있으며, 이중에서 5-10 % 1,4-디옥산 수용액이 바람직하다. 반응온도는 사용되는 용매 및 반응물에 따라 달라질 수 있으며, 60 내지 120℃의범위가 좋고, 60 내지 120℃가 바람직하다. 반응시간은 용매에 따라 달라질 수 있으나, 4 내지 48시간이 좋고, 바람직하게는 16 내지 24시간 동안 가열환류 시킬 수 있다.
상기 반응식 1 및 반응식 2에서 출발물질로서 사용되는 2-트리플루오르메틸-페닐아세테이트 유도체(3)는 공지된 방법[문헌명: Synth. Commun, 28, 1981-1987 (1998) 및 J. Fluorine Chem., 76, 91-93 (1996)]에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른, 치환된 페닐기를 갖는 5-플루오르-피라졸 온 유도체 및 치환된 페닐기를 갖는 4-플루오르-6-히드록시피리미딘 유도체는 제초제 또는 농업용 살균제의 원료로 유용하며, 또한 류마티스제 또는 소염제의 합성 중간체로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 더 잘 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명의 예시 목적을 위한 것이며 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
제조 1: 메틸 2-트리플루오르메틸-페닐아세테이트
문헌[Synth. Commun, 28, 1981-1987 (1998) 및 J. Fluorine Chem., 76, 91-93 (1996)]에 공지된 방법을 이용하여 다음과 같이 메틸 2-트리플루오르메틸-페닐아세테이트를 제조하였다.
500ml 삼구 플라스크에 질소를 통과시키면서 건조된 에테르 200ml에 수소화나트륨(12.8g, 0.32mol)을 현탁시킨 후 상온에서 메탄올(12ml, 0.3mol)을 서서히 부가하였다. 이 반응액을 실온에서 30분간 교반시킨 후 -78℃로 냉각시키고 2,2-디플루오르-1-트리플루오르메틸스티렌 (20.8g, 0.1mol)을 서서히 부가하면서 30분간 교반시키고 5℃로 서서히 가온시켰다. 반응액을 물에 부가하고 유기층을 추출하여 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 농축시키고 진공증류하여 표제 화합물(14.6g)을 수득하였다(수율: 67%).
b.p.: 111-120℃ (10 mmHg).
1H NMR (CDCl3) : δ 7.45-7.24 (m, 5H), 4.32 (q, 1H), 3.75 (s, 3H). GC-MS (m/z) : 218 (M+, 20), 159 (23), 140 (23), 109 (100), 105 (55), 89 (29), 63 (34), 59 (30)
실시예 1: 5-플루오르-4-페닐-1-메틸피라졸-3-온(화합물 2)의 합성
상기 제조 1에서 합성된 메틸 2-트리플루오르메틸-페닐아세테이트(0.218g, 1mmol)를 1,4-디옥산(10ml)에 용해시킨 후 여기에 메틸히드라진(0.138g, 3mmol)을 부가하였다. 결과 생성액을 24시간 동안 가열환류시킨 후 상온으로 냉각시키고 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 물로 세척한 후 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압증발시켜 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그라피(용리액; n-헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물(0.161g)을 수득하였다(수율: 84%).
b.p.: 182-183℃
1H NMR (CDCl3/ DMSO-d6) : δ 7.63-7.22 (m, 6H).19F NMR (CDCl3/CFCl3) -129.86 (1F, s) ppm. GC-MS (m/z) : 192 (M+, 100), 134 (27), 99 (67), 63 (23), 47 (26)
실시예 2: 1,4-디페닐-5-플루오르-피라졸-3-온(화합물 3)의 합성
테트라히드로퓨란(THF) 10ml에 페닐히드라진(0.32g, 3mmol)을 용해시키고 -78℃로 냉각시킨 후 n-부틸리튬(1.2ml, 3mmol)을 부가하여 30분간 교반시키고 여기에 상기 제조 1에서 합성된 메틸 2-트리플루오르메틸-2-페닐아세이트(0.218g, 1mmol)가 용해된 THF(3ml)를 부가하였다. 상기 온도를 유지하면서 1시간 교반시킨 후 상온으로 가온하여 2% 염화수소 수용액으로 중화시키고 유기층을 에틸아세테이트로 추출하여 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그라피(용리액; n-헥산 : 에틸아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(수율: 72%).
1H NMR (CDCl3) : δ 7.78-7.22 (m, 11H).19F NMR (CDCl3/CFCl3) -125.918 (1F, s) ppm. GC-MS (m/z) : 254 (28, M++1), 225 (13), 150 (14), 134 (18), 77 (100), 50 (47)
실시예 3: 3-에톡시-5-플루오르-1-메틸-4-페닐피라졸(화합물 24) 및 2-에틸-5-플루오르-4-페닐-피라졸-3-온(화합물 22)의 합성
실시예 1에서 제조된 5-플루오르-4-페닐-1-메틸피라졸-3-온(0.192g, 1mmol)과 탄산칼륨(0.138g, 1mmol)을 아세톤(10ml)에 용해시키고 상온에서 10분간 교반시킨 후 요오드화에탄 (0.08ml. 1mmol)을 부가하였다. 이 반응 생성액을 8시간 동안 가열환류시키고 용매를 감압증발하여 제거하고 얻어진 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하여 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그라피(용리액; n-헥산 : 에틸아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 3-에톡시-5-플루오르-1-메틸-4-페닐피라졸 및 이의 토토머인 2-에틸-5-플루오르-4-페닐-피라졸-3-온을 수득하였다.
<3-에톡시-5-플루오르-1-메틸-4-페닐피라졸>
융점: 57-58℃
1H NMR (CDCl3) : δ 7.69-7.13 (m, 5H), 4.30 (q, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.43 (t, 3H). GC-MS (m/z) : 220 (100), 192 (67), 135 (10), 120 (14), 104 (28), 43 (18)
<2-에틸-5-플루오르-4-페닐-피라졸-3-온>
1H NMR (CDCl3) : δ 7.77-7.11 (m, 5H), 3.51 (q, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.18 (t, 3H). GC-MS (m/z) : 220 (100), 192 (48), 135 (42), 104 (31)
실시예 4: 4-플루오르-5-페닐-6-히드록시피리미딘(화합물 26)의 합성
제조 1에서 합성된 메틸 2-트리플루오르메틸-2-페닐아세이트(0.218g, 1mmol)와 포름아미딘 염산염(0.242g, 3mmol)을 75% 1,4-디옥산 수용액에 용해시키고 여기에 탄산칼륨(0.207g, 1.5mmol)을 부가하여 24시간 동안 가열환류시켰다. 용매를 감압증류하여 제거하고 유기층을 에틸아세테이트로 추출하여 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그라피(용리액; n-헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 4)로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(수율: 74%).
융점: 183-184℃
1H NMR (CDCl3/Aceton-d6) : δ 12.78 (bs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57-7.40 (m, 5H). GC-MS (m/z) : 190 (100, M++1), 162 (11), 135 (7)
실시예 1 내지 4와 유사하게, 본 발명에 따른 화학식 1a 또는 1b, 및 화학식 2의 다양한 화합물들을 수득하였으며, 상기 실시예에서 수득한 화합물들은 하기 표 1 및 표 2에 나타내었다.
본 발명에 따라, 출발물질인 메틸 2-플루오르알킬 2-페닐아세테이트 유도체를 치환된 히드라진 유도체 또는 치환된 구아니딘 유도체와 원-포트 공정으로 반응시킴으로써 제조된 5-플루오르-피라졸-3-온 유도체 또는 4-플루오르-6-히드록시 피리미딘 유도체는 의·농약의 합성 중간체로서 유용하게 사용될 수 있으며, 본 발명의 방법은 자리선택적이며 수율이 높다.
본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 실시될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에포함되는 것으로 볼 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 3의 메틸 2-플루오르알킬 2-페닐아세테이트 유도체와 치환된 구아니딘 유도체()를 용매의 존재하에서 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 2의 3 또는 4 위치가 치환된 페닐기를 갖는 4-플루오르-6-히드록시피리미딘 유도체의 제조방법:
    화학식 3
    화학식 2
    상기 식에서,
    X는 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 아릴 치환된 C1-4알킬옥시이고; RF는 불소 또는 트리플루오르메틸기이고; R3은 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 아릴 치환된 C1-4알킬기임.
  2. 제1항에 있어서,
    용매가 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 또는 5-30 % 1,4-디옥산 수용액인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    반응이 60 내지 120℃의 온도 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    구아니딘 유도체가 메틸 2-트리플루오르메틸페닐아세테이트의 중량을 기준으로 2 내지 5 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    구아니딘 유도체가 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨에 의해 염의 형태로 반응에 이용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된, 화학식 2로 표시되는 4-플루오르-5-페닐-6-히드록시피리미딘 유도체:
    화학식 2
    상기 식에서,
    X는 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 아릴 치환된 C1-4알킬옥시이고; RF는 불소 또는 트리플루오르메틸기이고; R3은 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 아릴 치환된 C1-4알킬기임.
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