RU2238269C1 - Способ получения 6-замещенных 2-(алкилсульфанил)-4(3н)-пиримидинонов - Google Patents

Способ получения 6-замещенных 2-(алкилсульфанил)-4(3н)-пиримидинонов Download PDF

Info

Publication number
RU2238269C1
RU2238269C1 RU2003111500/04A RU2003111500A RU2238269C1 RU 2238269 C1 RU2238269 C1 RU 2238269C1 RU 2003111500/04 A RU2003111500/04 A RU 2003111500/04A RU 2003111500 A RU2003111500 A RU 2003111500A RU 2238269 C1 RU2238269 C1 RU 2238269C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyclo
methyl ester
oxobutanoic acid
acid methyl
synthesis
Prior art date
Application number
RU2003111500/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003111500A (ru
Inventor
И.А. Новаков (RU)
И.А. Новаков
Б.С. Орлинсон (RU)
Б.С. Орлинсон
М.Б. Навроцкий (RU)
М.Б. Навроцкий
Original Assignee
Волгоградский государственный технический университет
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Волгоградский государственный технический университет filed Critical Волгоградский государственный технический университет
Priority to RU2003111500/04A priority Critical patent/RU2238269C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2238269C1 publication Critical patent/RU2238269C1/ru
Publication of RU2003111500A publication Critical patent/RU2003111500A/ru

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения 6-замещенных производных 2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона общей формулы (I), которые находят применение как полупродукты для синтеза лекарственных препаратов и как самостоятельные лекарственные препараты. В соединениях формулы (I)
Figure 00000001
R=С6Н5СН2, R’=СН3, СН(СН3)С2Н5, цикло-С5H9, цикло-C6H11,
R=2,6-F2С6Н3СН2, R’=СН3, СН(СН3)С2Н5, цикло-С5H9, цикло-C6H11,
R=2,6-Cl2С6Н3СН2, R’=СН3, СН(СН3)С2Н5, цикло-С5H9, цикло-C6H11,
R=1-С10Н7СН2, R’=СН3, СН(СН3)С2Н5, цикло-С5H9, цикло-C6H11,
R=Ph2CH, R’=СН3, С2Н5, СН(СН3)С2Н5, цикло-С5H9, цикло-C6H11.
Способ заключается в том, что S-алкилизотиомочевины гидрогалогенид, выбранный из группы: S-метилизотиомочевины гидроиодид, S-этилизотиомочевины гидробромид, S-втор-бутилизотиомочевины гидробромид, S-цикло-пентилизотиомочевины гидробромид или S-циклогексилизотиомочевины гидробромид, полученный непосредственно внутри реактора (in situ) из тиомочевины и соответствующего галогеналкана или втор-бутанола или циклоалканола в присутствии бромистоводородной кислоты, подвергают взаимодействию в присутствии водного раствора калия карбоната с раствором в этаноле метилового эфира 4-арил-3-оксобутановой кислоты или метилового эфира 4,4-диарил-3-оксобутановой кислоты, выбранных из ряда: метиловый эфир 4-фенил-3-оксобутановой, метиловый эфир 4-(2,6-дифторфенил)-3-оксобутановой, метиловый эфир 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксобутановой, метиловый эфир 4-(1-нафтил)-3-оксобутановой и метиловый эфир 4,4-дифенил-3-оксобутановой кислот, при мольном соотношении метиловый эфир 4-арил-3-оксобутановой кислоты или метиловый эфир 4,4-диарил-3-оксобутановой кислоты : S-алкилизотиомочевины гидрогалогенид : калия карбонат, равном 1:1-3:1-3, с последующим выделением целевого продукта. Техническим результатом является повышение выхода заявляемых соединений, упрощение процесса получения и выделения конечных продуктов.

Description

Изобретение относится к области синтеза гетероциклических соединений, конкретно к способу получения 6-замещенных производных 2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона формулы
Figure 00000002
где
R=С6Н5СН2, R’=СН3, СН(СН3)С2Н5, цикло-С5H9, цикло-С6H11,
R=2,6-F2С6Н3СН2, R’=СН3, СН(СН3)С2Н5, цикло-С5H9, цикло-С6H11,
R=2,6-С12С6Н3СН2, R’=СН3, СH(СН3)C2Н5, цикло-С5H9, цикло-С6H11,
R=1-С10Н7СН2, R’=СН(СН3)С2Н5, цикло-С5Н9, цикло-С6Н11,
R=Ph2CH, R’=СН3, С2Н5, СН(СН3)С2Н5, цикло-С5Н9, цикло-С6H11, которые находят применение как противовирусные пролекарственные препараты.
Известны способы получения 6-замещенных 2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов путем алкилирования соответствующих 6-замещенных 2-тиоурацилов галоидными алкилами в присутствии карбоната калия в безводном ДМФА [Structure-based design, synthesis, and biological evaluation of conformationally restricted novel 2-alkylthio-6-[l-(2,6-difluorophenyl)alkyl]-3,4-dihydro-5-alkylpyrimidin-4(3H)-ones as non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase / Mai A., Sbardella G., Artico M. et al // J. Med. Chem. - 2001 - Vol.44, N16 - P.2544-2554; Chiral resolution and molecular modeling inverstigation of rac-2-cyclopentylthio-6-[1-(2,6-difluorophenyl)ethyl]-3,4-dihydro-5-methylpyrimidin-4(3H)-one (MC-1047), a potent anti-HIV-1 reverse transcriptase agent of the DABO class / Quaglia M.G., Mai A., Sbardella G. et al. // Chirality - 2001. - Vol.13 - P.75-80] или алкоксида натрия в абсолютном спирте [Пат. 2740785 США МКИ C 07 D - 239/28 4-Hydroxy-5-alkyl-6-arylpyrimidine derivatives / Nicholson R.T., Rorig K.J. (США) - №436992 US; Заявл. 15.06.54; Опубл. 17.09.56 - Р.4; Synthesis of 5-alkyl-6-arylmethyl-2-(7-bromo-3,5-dioxaheptylthio)-pyrimidin-4(1H)-ones and 7-oxopyrimidino-l,5,3-oxathiazepines as new S-DABO analogues with anti-HIV activity / Pedersen O.S., Petersen L., Brandt M. et al. // Monatsh. Chem. - 1999. - Vol.130, N12 - P.1499-1512].
Недостатком данных методов является необходимость использования пожаро- и взрывоопасных дорогостоящих реагентов, а также абсолютных растворителей.
Также описаны способы получения 6-замещенных 2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов путем алкилирования 6-замещенных-2-тиоурацилов галоидными алкилами в присутствии гидроксида калия в водной [Симон И.Б. Синтез веществ с антитиреоидным действием. III. S-Метил-6-производные тиоурацила / Симон И.Б., Ковтуновская И.И. // Журн. Общ. Химии - 1951. - Т.21, N4 - С.760-764] или водно-спиртовой среде [Навроцкий М.Б. Синтез и изучение фармакологической активности новых производных 6-(арилметил)-4(3H)-пиримидинона // Канд. Дисс. - Пятигорск, 2002].
Недостатком данных методов является низкий выход продуктов алкилирования и узкий спектр производных 6-замещенного 2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона, которые могут быть получены этими методами.
Общим недостатком методов получения 6-замещенных 2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов является необходимость предварительного получения соответствующих 6-замещенных производных 2-тиоурацила, которые, в свою очередь, получаются из β-кетоэфиров, путем конденсации последних с тиомочевиной в среде абсолютного спирта в присутствии алкоксида натрия. Таким образом, процесс усложняется путем включения еще одной стадии синтеза, что снижает выход целевых 6-замещенных производных 2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона в расчете на исходный β-кетоэфир, а также усложняет процедуры очистки и выделения целевых веществ.
Известен способ получения 6-замещенных 2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов путем конденсации гидробромида S-этилизотиомочевины и β-кетоэфира в присутствии водной суспензии карбоната натрия в воде при мольном соотношении S-этилизомочевины гидробромид : карбонат натрия : β-кетоэфир, равных 2:1:2. Реакция проводится в течение 18 часов при комнатной температуре [Renault J. Synthesis and antiviral study of dihydrothieno and thianopyrimidine diones acyclic nucleosides as potential anti-HIV agents / Renault J., Laduree D., Robba M. // Nucleosides Nucleotides - 1994.- Vol.13, N5 - P.1135-1145].
Данный способ, несмотря на свою относительную простоту и экономичность не дает удовлетворительного выхода конечных продуктов в случае β-кетоэфиров, содержащих стерически экранированный карбонил. Кроме того, он описан лишь для получения производных 2-(этилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона, а также требует предварительного получения и выделения в чистом виде S-алкилизотиомочевины гидрогалогенидов.
Наиболее близким является способ получения 6-замещенных 2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов прямой конденсацией S-метилизотиомочевины гидроиодида и β-кетоэфиров в среде водного гидроксида калия при мольном соотношении S-метилизотиомочевины гидроиодид : гидроксид калия : β-кетоэфир, равных 1:1:1. Реакция проводится в течение 6 часов при комнатной температуре [Симон И.Б. Синтез веществ с антитиреоидным действием. III. S-Метил-6-производные тиоурацила / Симон И.Б., Ковтуновская И.И. // Журн. Общ. Химии - 1951. - Т.21, N4 - С.760-764].
Этот способ не дает удовлетворительного выхода и уровня чистоты конечных продуктов и применим лишь для получения узкого спектра 6-замещенных 2-(метилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов. Так, по данному способу 6-бензил-2-(метилсульфанил)-4(3H)-пиримидинон был получен с выходом 32% и температурой плавления 178-180°С [Симон И.Б. Синтез веществ с антитиреоидным действием. III. S-Метил-6-производные тиоурацила / Симон И.Б., Ковтуновская И.И. // Журн. Общ. Химии - 1951. Т.21, N4 - С.760-764], в то время как чистый продукт имеет температуру плавления 183-184°С [Synthesis and anti-HIV-1 activity of thio analogues of dihydroalkoxybenzyloxopyrimidines / Mai A., Artico M., Sbardella G., et al. // J. Med. Chem. - 1995. Vol.38, N 17 - P.3258-3263].
Недостатком данного способа является необходимость предварительного получения и выделения в чистом виде S-алкилизотиомочевины гидрогалогенидов.
Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения практически любых 6-замещенных 2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов, позволяющего проводить синтез в одну стадию в мягких условиях с использованием дешевых исходных соединений, позволяющего получать 6-замещенные 2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидиноны с высоким выходом и высокой степенью чистоты.
Техническим результатом является повышение выхода заявляемых соединений, упрощение процесса получения и выделения конечных продуктов.
Предлагаемый технический результат достигается в способе получения 6-замещенных 2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов общей формулы
Figure 00000003
где
R=С6Н5СН2, R’=СН3, СН(СН3)С2Н5, цикло-С5H9, цикло-С6H11,
R=2,6-F2С6Н3СН2, R’=СН3, СH(СН3)C2H5, цикло-С5H9, цикло-С6H11,
R=2,6-Сl2С6Н3СН2, R’=СН3, СH(СН3)C2H5, цикло-С5Н9, цикло-С6H11,
R=1-С10Н7СН2, R’=СН3, СН(СН3)С2Н5, цикло-С5H9, цикло-С6H11,R=Рh2СН, R’=СН3, С2Н5, СH(СН3)С2H5, цикло-С5Н9, цикло-С6H11,
с использованием реакции S-алкилизотиомочевппы гидрогалогенида, в основной среде, c последующим выделением целевого продукта, причем используют S-алкилизотиомочевины гидрогалогенид, выбранный из S-метилизотиомочевины гидроиодида, S-этилизотиомочевины гидробромида, S-втор-бутилизотиомочевины гидробромида, S-циклопентилизотиомочевины гидробромида или S-циклогексилизотиомочевины гидробромида, полученный in situ из тиомочевины и соответствующего галогеналкана или втор-бутанола или циклоалканола в присутствии бромистоводородной кислоты, подвергают взаимодействию в присутствии водного pacтвopa калия карбоната с раствором в этаноле метилового эфира 4-арил-3-оксобутановой кислоты или метилового эфира 4,4-диарил-3-оксобутановой кислоты, выбранных из ряда: метиловый эфир 4-фенил-3-оксобутановой, метиловый эфир 4-(2,6-дифторфенил)-3-оксобутановой, метиловый эфир 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксобутановый, метиловый эфир 4-(1-нафтил)-3-оксобутановой и метиловый эфир 4,4-дифенил-3-оксобутановой кислот, при мольном соотношении метиловый эфир 4-арил-3-оксобутановой кислоты или метиловый эфир 4,4-диарил-3-оксобутановой кислоты : S-алкилизотиомочевины гидрогалогенид : калия карбонат, равном 1:1-3:1-3.
Сущностью предлагаемого способа является конденсация метиловых эфиров 4-арил-3-оксобутановой кислоты или 4,4-диарил-3-оксобутановой кислоты с генерированной in situ S-алкилизотиомочевиной с образованием целевого 6-замещенного производного 2-(aлкилсульфaнил)-4(3H)-пиpидинона:
Figure 00000004
где
R=С6Н5СН2, R’=СН3, СН(СН3)С2Н5, цикло-C5H9 цикло-C6H11,
R=2,6-F2С6Н3СН2, R’=СН3, СH(СН3)C2Н5, цикло-С5Н9, цикло-С6Н11,
R=2,6-Сl2С6Н3СН2, R’=СН3, СН(СН3)С2Н5, цикло-С5H9, цикло-C6H11,
R=1-С10Н7СН2, R’=СН(СН3)С2Н5, цикло-С5H9, цикло-С6H11,
R=Ph2CH, R’=СН3, С2Н5, СН(СН3)С2Н5, цикло-С5H9, цикло-С6H11,
Х=Br, I
Производные S-алкилизотиомочевины, содержащие первичный алкильный фрагмент при атоме серы получаются по реакции соответствующего галогеналкана (иодметана или бромэтана) с тиомочевиной в 95%-ном этаноле [Беккер X. Органикум / Беккер X., Домшке Г., Фангхенель Э. и др.: Пер. с нем. - В 2 т. - М.: Мир, 1992 - Т.2 - 474 с., ил.], которые в заявляемом способе получают непосредственно внутри реактора и используются без дополнительного выделения и очистки:
Figure 00000005
где R’=СН3, С2Н5; Х=Br, I
Производные S-алкилизотиомочеивины, содержащие вторичный алкильный фрагмент при атоме серы получаются по реакции соответствующего втор-алканола (втор-бутанола) или циклоалканола (циклопентанола или циклогексанола) с тиомочевиной в присутствии 48%-ной бромистоводородной кислоты [Frank R.L., Smith P.V. The Preparation of Mercaptans from Alcohols // J. Am. Chem. Soc. - 1946. - Vol.46 - P.2103], которые в заявляемом способе получают непосредственно внутри реактора и используются без дополнительного выделения и очистки:
Figure 00000006
где
R’=СН(СН3)С2Н5, цикло-С5H9, цикло-С6H11
Метиловые эфиры 4-арил-3-оксобутановой кислоты и 4,4-диарил-3-оксобутановой кислоты получаются известным способом [Навроцкий М.Б. Синтез и изучение фармакологической активности новых производных 6-(арилметил)-4(3H)-пиримидинона // Канд. Дисс. - Пятигорск, 2002].
В предлагаемом способе повышение выхода целевых продуктов достигается за счет проведения реакции в гомофазной среде (водно-спиртовой раствор), а также применения в качестве основания калия карбоната, а не калия гидроксида. Известно, что последний в большей степени, чем калия карбонат, способствует разложению производных S-алкилизотиомочевины до соответствующих алкилмеркаптанов и дициандиамида [Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии: Пер. с нем. - М.: Химия, 1968 - 944 с., ил.], снижая тем самым выход целевого 6-замещенного 2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидина.
Необходимость применения избытка S-алкилизотиомочевины гидрогалогенида обусловлена невысокой стабильностью свободных S-алкилизотиомочевин и их склонностью к разложению. Таким образом, для достижения наиболее полной конверсии исходного метилового эфира 4-арил-3-оксобутановой кислоты или метилового эфира 4,4-диарил-3-оксобутановой кислоты в целевой 6-замещенный 2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинон необходимо применение неэквимолярного количества S-алкилизотиомочевины гидрогалогенида.
Преимуществом данного способа является возможность получения практически любых 6-замещенных производных 2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона, многие из которых находят применение как противовирусные лекарственные вещества, в одну стадию с хорошим выходом с использованием доступных реагентов, а также препаративная простота синтеза и легкость выделения чистых продуктов реакции.
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.
Получение 6-замещенных 2-(н-алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов.
В реактор, снабженный обратным холодильником и механической мешалкой, помещают 3.81 г (50 ммоль) тиомочевины, 25 мл 95%-ного этанола и 50 ммоль н-галогеналкана. Полученная смесь кипятится при перемешивании 0.5-3 часа и оставляется на 18 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляется раствор калия карбоната (6.91 г, 50 ммоль) в воде (25 мл) и раствор 25 ммоль метилового эфира 4-арил-3-оксобутановой кислоты или 4,4-диарил-3-оксобутановой кислоты в 15 мл 95%-ного этанола. Полученная смесь перемешивается 72-144 часа при комнатной температуре, нейтрализуется 1N раствором соляной кислоты (50 мл) и фильтруется. Осадок на фильтре промывается водой (100 мл) и сушится на воздухе до постоянной массы. После кристаллизации из бензола, 95%-ного этанола или ацетонитрила получается чистый продукт.
Получение 6-замещенных 2-(втор-алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов и 6-замещенных 2-(циклоалкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов.
В реактор, снабженный механической мешалкой, внутренним термометром и обратным холодильником помещают 3.81 грамма (50 ммоль) тиомочевины, 50 ммоль втор-алканола или циклоалканола и 17.15 мл (25.50 грамм, 150 ммоль) 48%-ной бромистоводородной кислоты. Полученная смесь кипятится при перемешивании в течение 9 часов, а затем охлаждается до 0-5°С. К реакционной смеси медленно прибавляется раствор калия карбоната (20.73 грамма, 150 ммоль) в воде (15 мл) и раствор 25 ммоль метил 4-арил-3-оксобутаноата или 4,4-диарил-3-оксобутаноата в 95%-ном этаноле (40 мл). Прибавление проводится таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 20°С.
Полученная смесь интенсивно перемешивается при комнатной температуре в течение 96-144 часа, нейтрализуется IN бромистоводородной кислотой (150 мл) и фильтруется. Осадок на фильтре промывается водой (100 мл), сушится на воздухе до постоянной массы и кристаллизуется из подходящего растворителя.
При выделении продукта в виде масла реакционная масса извлекается этилацетатом (3·50 мл). Органические вытяжки объединяются, промываются насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и осушаются сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток кристаллизуется из подходящего растворителя или очищается колоночной хроматографией (элюент - этанол - хлороформ (1:99-1:95)), а затем кристаллизуется.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами
Пример 1
Синтез 6-бензил-2-(метилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000007
В реактор, снабженный обратным холодильником и механической мешалкой, помещают 3.81 грамма (50 ммоль) тиомочевины, 25 мл 95%-ного этанола и 3.12 мл (7.10 г, 50 ммоль) иодметана. Полученная смесь кипятится при перемешивании 0.5 часа и оставляется на 18 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляется раствор калия карбоната (6.91 г, 50 ммоль) в воде (25 мл) и раствор 4.81 г (25 ммоль) метилового эфира 4-фенил-3-оксобутановой кислоты в 15 мл 95%-ного этанола. Соотношение метиловый эфир 4-фенил-3-оксобутановой кислоты : S-метилизотиомочевины гидроиодид : калия карбонат=1:2:2. Полученная смесь перемешивается 72 часа при комнатной температуре, нейтрализуется 1N раствором соляной кислоты (50 мл) и фильтруется. Осадок на фильтре промывается водой (100 мл) и сушится на воздухе до постоянной массы. После кристаллизации из бензола получается чистый продукт с выходом 4.53 г (78% от теоретического значения). Т. пл.=183-184°С, что соответствует литературным данным [Synthesis and anti-HIV-1 activity of thio analogues of dihydroalkoxybenzyloxopyrimidines / Mai A., Artico M., Sbardella G. et al. // J. Med. Chem. - 1995. - Vol.38, N17 - P.3258-3263].
Пример 2
Синтез 6-бензил-2-(метилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000008
Проводится аналогично синтезу 1, за исключением мольного соотношения метиловый эфир 4-фенил-3-оксобутановой кислоты : S-метилизотиомочевины гидроиодид : калия карбонат=1:1:1.
Выход 6-бензил-2-(метилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона - 40% от теоретического значения.
Пример 3
Синтез 6-бензил-2-(метилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000009
Проводится аналогично синтезу 1, за исключением мольного соотношения метиловый эфир 4-фенил-3-оксобутановой кислоты : S-метилизотиомочевины гидроиодид : калия карбонат=1:3:3.
Выход 6-бензил-2-(метилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона - 78% от теоретического значения.
Пример 4
Синтез 6-(2,6-дифторбензил)-2-(метилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000010
Проводится аналогично синтезу 1, за исключением использования в качестве метилового эфира 4-арил-3-оксобутановой кислоты метилового эфира 4-(2,6-дифторфенил)-3-оксобутановой кислоты. Мольное соотношение метиловый эфир 4-(2,6-дифторфенил)-3-оксобутановой кислоты : S-метилизотиомочевины гидроиодид : калия карбонат=1:2:2.
После кристаллизации из ацетонитрила получается чистый продукт с выходом 82% от теоретического значения. Т. пл.=197-198°С, что соответствует литературным данным [5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2,6-dihalophenylmethyl)-3,4-dihydropyrimidine-4(3H)-ones: novel potent and selective dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine derivatives / Mai A., Artico M., Sbardella G. et al. // J. Med. Chem. - 1999. - Vol.42, N.4, P.619-627].
Пример 5
Синтез 6-(2,6-дихлорбензил)-2-(метилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000011
Проводится аналогично синтезу 1, за исключением использования в качестве метилового эфира 4-арил-3-оксобутановой кислоты метилового эфира 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксобутановой кислоты. Мольное соотношение метиловый эфир 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксобутановой кислоты : S-метил-изотиомочевины гидроиодид : калия карбонат=1:2:2.
После кристаллизации из ацетонитрила получается чистый продукт с выходом 74% от теоретического значения. Т.пл.=237-238.5°С, что соответствует литературным данным [5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2,6-dihalophenylmethyl)-3,4-dihydropyrimidine-4(3H)-ones: novel potent and selective dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine derivatives / Mai A., Artico M., Sbardella G. et al. // J. Med. Chem. - 1999. - Vol.42, N.4, P.619-627].
Пример 6
Синтез 6-бензгидрил-2-(метилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000012
Проводится аналогично синтезу 1, за исключением использования в качестве метилового эфира 4,4-диарил-3-оксобутановой кислоты метилового эфира 4,4-дифенил-3-оксобутановой кислоты и времени конденсации, равного 96 часов. Мольное соотношение метиловый эфир 4,4-дифенил-3-оксобутановой кислоты : S-метилизотиомочевины гидроиодид : калия карбонат=1:2:2.
После кристаллизации из смеси этанола и диметилформамида получается чистый продукт с выходом 79% от теоретического значения. Т.пл.=234.5-236°С, что соответствует литературным данным [Навроцкий М.Б. Синтез и изучение фармакологической активности новых производных 6-(арилметил)-4(3H)-пиримидинона // Канд. Дисс. - Пятигорск, 2002].
Пример 7
Синтез 6-бензгидрил-2-(этилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000013
В реактор, снабженный обратным холодильником и механической мешалкой, помещают 3.81 грамма (50 ммоль) тиомочевины, 25 мл 95%-ного этанола и 3.73 мл (5.45 г, 50 ммоль) бромэтана. Полученная смесь кипятится при перемешивании 3 часа и оставляется на 18 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляется раствор калия карбоната (6.91 г, 50 ммоль) в воде (25 мл) и раствор 6.71 г (25 ммоль) метилового эфира 4,4-дифенил-3-оксобутановой кислоты в 15 мл 95%-ного этанола. Мольное соотношение метиловый эфир 4,4-дифенил-3-оксобутановой кислоты : S-этил-изотиомочевины гидробромид : калия карбонат=1:2:2. Полученная смесь перемешивается 144 часа при комнатной температуре, нейтрализуется 1N раствором соляной кислоты (50 мл) и фильтруется. Осадок на фильтре промывается водой (100 мл) и сушится на воздухе до постоянной массы. После кристаллизации из 95%-ного этанола получается чистый продукт с выходом 72% от теоретического значения. Т.пл.=192-194°С, что соответствует литературным данным [Навроцкий М.Б. Синтез и изучение фармакологической активности новых производных 6-(арилметил)-4(3H)-пиримидинона // Канд. Дисс. - Пятигорск, 2002].
Пример 8
Синтез 6-(2,6-дифторбензил)-2-(втор-бутилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000014
В реактор, снабженный механической мешалкой, внутренним термометром и обратным холодильником помещают 3.81 грамма (50 ммоль) тиомочевины, 4.59 мл (3.71 г, 50 ммоль) втор-бутанола и 17.15 мл (25.50 грамм, 150 ммоль) 48%-ной бромистоводородной кислоты. Полученная смесь кипятится при перемешивании в течение 9 часов, а затем охлаждается до 0-5°С. К реакционной смеси медленно прибавляется раствор калия карбоната (20.73 грамма, 150 ммоль) в воде (15 мл) и раствор 5.70 г (25 ммоль) метил 4-(2,6-дифторфенил)-3-оксобутаноата в 95%-ном этаноле (40 мл). Прибавление проводится таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 20°С. Мольное соотношение метиловый эфир 4-(2,6-дифторфенил)-3-оксобутановой кислоты : S-втор-бутилизотиомочевины гидробромид : калия карбонат=1:2:2.
Полученная смесь интенсивно перемешивается при комнатной температуре в течение 96 часов, нейтрализуется 1N бромистоводородной кислотой (150 мл) и извлекается этилацетатом (3·50 мл). Органические вытяжки объединяются, промываются насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и осушаются сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток кристаллизуется из подходящего растворителя или очищается колоночной хроматографией (элюент - этанол - хлороформ (1:99-1:95)), а затем кристаллизуется из ацетонитрила. В результате получается чистый продукт с выходом 5.55 г (64% от теоретического значения). Т.пл. 149-150°С, что соответствует данным литературы [5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2,6-dihalophenylmethyl)-3,4-dihydropyrimidine-4(3H)-ones: novel potent and selective dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine derivatives / Mai A., Artico M., Sbardella G. et al. // J. Med. Chem. - 1999. - Vol.42, N.4, P.619-627].
Пример 9
Синтез 6-бензил-2-(втор-бутилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000015
Проводится аналогично синтезу 8, за исключением использования в качестве метилового эфира 4-арил-3-оксобутановой кислоты метилового эфира 4-фенил-3-оксобутановой кислоты. Мольное соотношение метиловый эфир 4-фенил-3-оксобутановой кислоты : S-втор-бутилизотиомочевины гидробромид : калия карбонат=1:2:2.
Получен продукт с выходом 63% от теоретического значения. Т. пл.=100-102°С, что соответствует литературным данным [Synthesis and anti-HIV-1 activity of thio analogues of dihydroalkoxybenzyloxopyrimidines / Mai A., Artico M., Sbardella G. et al. // J. Med. Chem. - 1995. - Vol.38, N17 - P.3258-3263].
Пример 10
Синтез 6-(2,6-дихлорбензил)-2-(втор-бутилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000016
Проводится аналогично синтезу 8, за исключением использования в качестве метилового эфира 4-арил-3-оксобутановой кислоты метилового эфира 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксобутановой кислоты. Мольное соотношение метиловый эфир 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксобутановой кислоты : S-втор-бутилизотиомочевины гидробромид : калия карбонат=1:2:2.
Получен продукт с выходом 55% от теоретического значения. Т.пл.=183-184°С, что соответствует литературным данным [5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2,6-dihalophenylmethyl)-3,4-dihydropyrimidine-4(3H)-ones: novel potent and selective dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine derivatives / Mai A., Artico M., Sbardella G. et al. // J. Med. Chem. - 1999. - Vol.42, N.4, P.619-627].
Пример 11
Синтез 6-(1-нафтилметил)-2-(втор-бутилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000017
Проводится аналогично синтезу 8, за исключением использования в качестве метилового эфира 4-арил-3-оксобутановой кислоты - метилового эфира 4-(1-нафтил)-3-оксобутановой кислоты. Мольное соотношение метиловый эфир 4-(1-нафтил)-3-оксобутановой кислоты : S-втор-бутилизотиомочевины гидробромид : калия карбонат=1:2:2.
Получен продукт с выходом 49% от теоретического значения. Т.пл.=161-162°С, что соответствует литературным данным [Dihydro(alkylthio)(naphthylmethyl)oxopyrimidines: novel non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors of S-DABO series / Mai A., Artico M., Sbardella G. et al. // J. Med. Chem. - 1997. - Vol.40, N10 - P.1447-1454].
Пример 12
Синтез 6-бензгидрил-2-(втор-бутилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000018
Проводится аналогично синтезу 8, за исключением использования в качестве метилового эфира 4,4-диарил-3-оксобутановой кислоты метилового эфира 4,4-дифенил-3-оксобутановой кислоты и времени конденсации, равного 144 часа. Мольное соотношение метиловый эфир 4,4-дифенил-3-оксобутановой кислоты : S-втор-бутилизотиомочевины гидроиодид : калия карбонат=1:2:2.
Получен продукт с выходом 42% от теоретического значения. Т.пл.=154.5-156.5°С, что соответствует литературным данным [Навроцкий М.Б. Синтез и изучение фармакологической активности новых производных 6-(арилметил)-4(3H)-пиримидинона // Канд. Дисс. - Пятигорск, 2002].
Пример 13
Синтез 6-(2,6-дихлорбензил)-2-(циклопентилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000019
В реактор, снабженный механической мешалкой, внутренним термометром и обратным холодильником помещают 3.81 грамма (50 ммоль) тиомочевины, 4.54 мл (4.31 г, 50 ммоль) циклопентанола и 17.15 мл (25.50 грамм, 150 ммоль) 48%-ной бромистоводородной кислоты. Полученная смесь кипятится при перемешивании в течение 9 часов, а затем охлаждается до 0-5°С. К реакционной смеси медленно прибавляется раствор калия карбоната (20.73 грамма, 150 ммоль) в воде (15 мл) и раствор 6.53 г (25 ммоль) метил 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксобутаноата в 95%-ном этаноле (40 мл). Прибавление проводится таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 20°С. Мольное соотношение метиловый эфир 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксобутановой кислоты : S-циклопентилизотиомочевины гидробромид : калия карбонат=1:2:2.
Полученная смесь интенсивно перемешивается при комнатной температуре в течение 96 часов, нейтрализуется 1N бромистоводородной кислотой (150 мл) и извлекается этилацетатом (3·50 мл). Органические вытяжки объединяются, промываются насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и осушаются сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток кристаллизуется из подходящего растворителя или очищается колоночной хроматографией (элюент - этанол - хлороформ (1:99-1:95)), а затем кристаллизуется из ацетонитрила. В результате получается чистый продукт с выходом 5.06 г (57% от теоретического значения). Т.пл. 185-186°С, что соответствует литературным данным [5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2,6-dihalophenylmethyl)-3,4-dihydropyrimidine-4(3H)-ones: novel potent and selective dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine derivatives / Mai A., Artico M., Sbardella G. et al. // J. Med. Chem. - 1999. - Vol.42, N.4, P.619-627].
Пример 14
Синтез 6-бензил-2-(циклопентилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000020
Проводится аналогично синтезу 12, за исключением использования в качестве метилового эфира 4-арил-3-оксобутановой кислоты метилового эфира 4-фенил-3-оксобутановой кислоты. Мольное соотношение метиловый эфир 4-фенил-3-оксобутановой кислоты : S-циклопентилизотиомочевины гидробромид : калия карбонат=1:2:2.
Получен продукт с выходом 66% от теоретического значения. Т.пл.=147-148°С, что соответствует литературным данным [Synthesis and anti-HIV-1 activity of thio analogues of dihydroalkoxybenzyloxopyrimidines / Mai A., Artico M., Sbardella G. et al. // J. Med. Chem. - 1995. - Vol.38, N17 - P.3258-3263].
Пример 15
Синтез 6-(2,6-дифторбензил)-2-(циклопентилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000021
Проводится аналогично синтезу 12, за исключением использования в качестве метилового эфира 4-арил-3-оксобутановой кислоты - метилового эфира 4-(2,6-дифторфенил)-3-оксобутановой кислоты.
Мольное соотношение метиловый эфир 4-(2,6-дифторфенил)-3-оксобутановой кислоты : S-циклопентилизотиомочевины гидроиодид : калия карбонат=1:2:2.
Получен чистый продукт с выходом 66% от теоретического значения. Т.пл.=168-169°С, что соответствует литературным данным [5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2,6-dihalophenylmethyl)-3,4-dihydropyrimidine-4(3H)-ones: novel potent and selective dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine derivatives / Mai A., Artico M., Sbardella G. et al. // J. Med. Chem. - 1999. - Vol.42, N.4, P.619-627].
Пример 16
Синтез 6-(1-нафтилметил)-2-(циклопентилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000022
Проводится аналогично синтезу 12, за исключением использования в качестве метилового эфира 4-арил-3-оксобутановой кислоты - метилового эфира 4-(1-нафтил)-3-оксобутановой кислоты. Мольное соотношение метиловый эфир 4-(1-нафтил)-3-оксобутановой кислоты : S-циклопентилизотиомочевины гидробромид : калия карбонат=1:2:2.
Получен продукт с выходом 43%. Т.пл.=172-173°С, что соответствует литературным данным [Dihydro(alkylthio)(naphthylmethyl)oxopyrimidines: novel non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors of S-DABO series / Mai A., Artico M., Sbardella G. et al. // J. Med. Chem. - 1997. - Vol.40, N10 - P.1447-1454].
Пример 17
Синтез 6-бензгидрил-2-(циклопентилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000023
Проводится аналогично синтезу 12, за исключением использования в качестве метилового эфира 4,4-диарил-3-оксобутановой кислоты - метилового эфира 4,4-дифенил-3-оксобутановой кислоты и времени проведения конденсации - 144 часа. Мольное соотношение метиловый эфир 4,4-дифенил-3-оксобутановой кислоты : S-циклопентилизотиомочевины гидробромид : калия карбонат=1:2:2.
Получен чистый продукт с выходом 40%. Т.пл.=195-196.5°С, что соответствует литературным данным [Навроцкий М.Б. Синтез и изучение фармакологической активности новых производных 6-(арилметил)-4(3H)-пиримидинона // Канд. Дисс. - Пятигорск, 2002].
Пример 18
Синтез 6-(1-нафтилметил)-2-(циклогексилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000024
В реактор, снабженный механической мешалкой, внутренним термометром и обратным холодильником помещают 3.81 грамма (50 ммоль) тиомочевины, 5.27 мл (5.01 г, 50 ммоль) циклогексанола и 17.15 мл (25.50 грамм, 150 ммоль) 48%-ной бромистоводородной кислоты. Полученная смесь кипятится при перемешивании в течение 9 часов, а затем охлаждается до 0-5°С. К реакционной смеси медленно прибавляется раствор калия карбоната (20.73 грамма, 150 ммоль) в воде (15 мл) и раствор 6.06 г (25 ммоль) метил 4-(1-нафтил)-3-оксобутаноата в 95%-ном этаноле (40 мл). Прибавление проводится таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 20°С. Мольное соотношение метил 4-(1-нафтил)-3-оксобутановой кислоты : S-циклогексилизотиомочевины гидробромид : калия карбонат=1:2:2.
Полученная смесь интенсивно перемешивается при комнатной температуре в течение 120 часов, нейтрализуется 1N бромистоводородной кислотой (150 мл) и извлекается этилацетатом (3·50 мл). Органические вытяжки объединяются, промываются насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и осушаются сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток кристаллизуется из подходящего растворителя или очищается колоночной хроматографией (элюент - этанол - хлороформ (1:99-1:95)), а затем кристаллизуется из этилацетата. В результате получается чистый продукт с выходом 2.10 г (24% от теоретического значения). Т.пл. 175-176°С, что соответствует литературным данным [Dihydro(alkylthio)(naphthylmethyl)oxopyrimidines: novel non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors of S-DABO series / Mat A., Artico M., Sbardella G. et al. // J. Med. Chem. - 1997. - Vol.40, N10 - P.1447-1454].
Пример 19
Синтез 6-бензил-2-(циклогексилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000025
Проводится аналогично синтезу 18, за исключением применения в качестве метилового эфира 4-арил-3-оксобутановой кислоты метилового эфира 4-фенил-3-оксобутановой кислоты. Мольное соотношение метиловый эфир 4-фенил-3-оксобутановой кислоты : S-циклогексилизотиомочевины гидробромид : калия карбонат=1:2:2.
После кристаллизации из ацетонитрила получен чистый продукт с выходом 31% от теоретического значения. Т.пл.=172-173°С, что соответствует литературным данным [Synthesis and anti-HIV-1 activity of thio analogues of dihydroalkoxybenzyloxopyrimidines / Mai A., Artico M., Sbardella G. et al. // J. Med. Chem. - 1995. - Vol.38, N17 - P.3258-3263].
Пример 20
Синтез 6-(2,6-дифторбензил)-2-(циклогексилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000026
Проводится аналогично синтезу 18, за исключением применения в качестве метилового эфира 4-арил-3-оксобутановой кислоты - метилового эфира 4-(2,6-дифторфенил)-3-оксобутановой кислоты. Мольное соотношение метиловый эфир 4-(2,6-дифторфенил)-3-оксобутановой кислоты: S-циклогексилизотиомочевины гидробромид: калия карбонат=1:2:2.
Получен чистый продукт с выходом 27% от теоретического значения. Т.пл.=164-165°С, что соответствует литературным данным [5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2,6-dihalophenylmethyl)-3,4-dihydropyrimidine-4(3H)-ones: novel potent and selective dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine derivatives / Mai A., Artico M., Sbardella G. et al. // J. Med. Chem. - 1999. - Vol.42, N.4, P.619-627].
Пример 21
Синтез 6-(2,6-дихлорбензил)-2-(циклогексилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000027
Проводится аналогично синтезу 18, за исключением использования в качестве метилового эфира 4-арил-3-оксобутановой кислоты метилового эфира 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксобутановой кислоты. Мольное соотношение метиловый эфир 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксобутановой кислоты : S-цикло-гексилизотиомочевины гидробромид : калия карбонат=1:2:2.
Получен чистый продукт с выходом 25% от теоретического значения. Т.пл.=200-201°С, что соответствует литературным данным [5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2,6-dihalophenylmethyl)-3,4-dihydropyrimidine-4(3H)-ones: novel potent and selective dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine derivatives / Mai A., Artico M., Sbardella G. et al. // J. Med. Chem. - 1999. - Vol.42, N.4, P.619-627].
Пример 22
Синтез 6-бензгидрил-2-(циклогексилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона
Figure 00000028
Проводится аналогично синтезу 18, за исключением использования в качестве метилового эфира 4,4-диарил-3-оксобутановой кислоты метилового эфира 4,4-дифенил-3-оксобутановой кислоты и времени конденсации, равного 144 часа. Мольное соотношение метиловый эфир 4,4-дифенил-3-оксобутановой кислоты : S-циклогексилизотиомочевины гидробромид : калия карбонат=1:2:2.
Получен чистый продукт с выходом 20% от теоретического значения. Т.пл.=186.5-188.5°С, что соответствует литературным данным [Навроцкий М.Б. Синтез и изучение фармакологической активности новых производных 6-(арилметил)-4(ЗH)-пиримидинона // Канд. Дисс. - Пятигорск, 2002].
Как следует из представленных примеров, предложенный нами способ получения 6-замещенных производных 2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона является технологичным, позволяет получать широкий спектр указанных соединений с хорошим выходом и высокой чистотой.

Claims (1)

  1. Способ получения 6-замещенных 2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов общей формулы
    Figure 00000029
    где R - С6Н5СН2, R’ - СН3,СН(СН3)С2Н5, цикло-С5H9, цикло-С6H11;
    R - 2,6-F2С6Н3СН2, R’ - СН3,СH(СН3)C2Н5, цикло-С5H9, цикло-С6H11;
    R - 2,6-Сl2С6Н3СН2, R’ - СН3,СН(СН3)С2Н5, цикло-С5H9, цикло-С6H11;
    R - 1-С10Н7СН2, R’ - СН3,СН(СН3)С2Н5, цикло-С5H9, цикло-C6H11,
    R - Ph2CH,R’ - СН3,С2Н5,СН(СН3)С2Н5, цикло-С5H9, цикло-C6H11,
    с использованием реакции S-алкилизотиомочевины гидрогалогенида в основной среде с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что используют S-алкилизотиомочевины гидрогалогенид, выбранный из S-метилизотиомочевины гидроиодида, S-этилизотиомочевины гидробромида, S-втор-бутилизотиомочевины гидробромида, S-циклопентилизотиомочевины гидробромида или S-циклогексилизотиомочевины гидробромида, полученный in situ из тиомочевины и соответствующего галогеналкана, или втор-бутанола, или циклоалканола в присутствии бромистоводородной кислоты, который подвергают взаимодействию в присутствии водного раствора калия карбоната с раствором в этаноле метилового эфира 4-арил-3-оксобутановой кислоты или метилового эфира 4,4-диарил-3-оксобутановой кислоты, выбранных из ряда метиловый эфир 4-фенил-3-оксобутановой, метиловый эфир 4-(2,6-дифторфенил)-3-оксобутановой, метиловый эфир 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксобутановой, метиловый эфир 4-(1-нафтил)-3-оксобутановой и метиловый эфир 4,4-дифенил-3-оксобутановой кислот, при мольном соотношении метиловый эфир 4-арил-3-оксобутановой кислоты или метиловый эфир 4,4-диарил-3-оксобутановой кислоты: S-алкилизотиомочевины гидрогалогенид: калия карбонат равном 1:1-3:1-3.
RU2003111500/04A 2003-04-21 2003-04-21 Способ получения 6-замещенных 2-(алкилсульфанил)-4(3н)-пиримидинонов RU2238269C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003111500/04A RU2238269C1 (ru) 2003-04-21 2003-04-21 Способ получения 6-замещенных 2-(алкилсульфанил)-4(3н)-пиримидинонов

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003111500/04A RU2238269C1 (ru) 2003-04-21 2003-04-21 Способ получения 6-замещенных 2-(алкилсульфанил)-4(3н)-пиримидинонов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2238269C1 true RU2238269C1 (ru) 2004-10-20
RU2003111500A RU2003111500A (ru) 2004-11-20

Family

ID=33537905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003111500/04A RU2238269C1 (ru) 2003-04-21 2003-04-21 Способ получения 6-замещенных 2-(алкилсульфанил)-4(3н)-пиримидинонов

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2238269C1 (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100439343C (zh) * 2006-08-04 2008-12-03 复旦大学 2-烷基硫-5-烷基-6-(1-氰基芳甲基)取代尿嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN100519540C (zh) * 2007-01-09 2009-07-29 云南大学 S-dabo类化合物、其合成方法和用途
RU2654067C1 (ru) * 2017-07-17 2018-05-16 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) Способ получения 2-алкокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3Н)-она
RU2813355C2 (ru) * 2018-05-15 2024-02-12 Кансера Аб Способ стереоселективного получения хиральных 2-[(гетеро)арилалкилсульфанил]пиримидинов и продуктов, полученных из них

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RENAULT J. Synthesis and antiviral study of dihydrothieno and thianopyrimidine diones acyclic nucleosides as potential anti-HIV agents. Nucleosides Nucleotides. - 1994, v.13, №5, p.1135-1145. CA ACS on STN, 130:223232: MAI ANTONELLO et al. 5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2,6-dihalophenylmethyl)-3,4-dihydropyrimidin-4(3H)-ones:novel potent and selective dihydro-alkoxy-benzyl-oxo-pyrimidine derivatives. J.of Medicinal Chemistry (Rome, IT) - 1999, 42(4), 619-627 (English). CA ACS on STN, 123:285888: MAI ANTONELLO et al. Preparation and anti-HIV-1 activity of 6-benzyl-2-(alkylthio)-3,4-dihydro-5-alkyl)-4-oxo-pyrimidin and related compounds" J.of Medicinal Chemistry (Rome, IT). - 1995, 38(17), 3258-63 (English). CA 2004, ACS on STN, 123:285888: MAI ANTONELLO et al. Preparation and anti-HIV-1 activity of 6-benzyl-2-(alkylthio)-3,4-dihydro-5-alkyl)-4-oxo-pyrimidin and related compounds. J.of Medicinal Chemistry (Rome, IT). - 1995, 38(17), 3258-63 (English). *
СИМОН и др. III.S-Метил-6-производные тиоурацила. Журнал общей химии. - 1951, т.21, №4, с.760-764. *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100439343C (zh) * 2006-08-04 2008-12-03 复旦大学 2-烷基硫-5-烷基-6-(1-氰基芳甲基)取代尿嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN100519540C (zh) * 2007-01-09 2009-07-29 云南大学 S-dabo类化合物、其合成方法和用途
RU2654067C1 (ru) * 2017-07-17 2018-05-16 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) Способ получения 2-алкокси-6-[1-(2,6-дифторфенил)циклопропил]-5-метилпиримидин-4(3Н)-она
RU2813355C2 (ru) * 2018-05-15 2024-02-12 Кансера Аб Способ стереоселективного получения хиральных 2-[(гетеро)арилалкилсульфанил]пиримидинов и продуктов, полученных из них

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4323570A (en) Substituted aminopyrimidines
SU1535379A3 (ru) Способ получени 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей
CA3070069C (en) Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives
WO1995023138A1 (en) Pyrimidine acyclonucleoside derivatives
RU2090566C1 (ru) Способ получения 9-замещенных производных гуанина
JPS6354714B2 (ru)
RU2238269C1 (ru) Способ получения 6-замещенных 2-(алкилсульфанил)-4(3н)-пиримидинонов
CA1218368A (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and anti-allergic agent containing the same
CZ200261A3 (cs) Způsob výroby 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-alkyl-pyrimidin-5-karboxylátu
EP0024200B1 (en) N-cyanoimidates, their preparation and rearrangement to pyrimidines
JPH0121141B2 (ru)
US5990118A (en) Purine compounds and xanthine oxidase inhibitors
HU216967B (hu) Eljárás 5-alkoxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2(3H)-tion-származékok alkalmazására, 2-klór-szulfonil-5-alkoxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-vegyületek előállítására, valamint 2,2`-ditio-bisz(5-alkoxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin)-vegyületek
WO2022245627A1 (en) A facile and odor-free approach to convert sulfonyl urea derivatives to chalcogenide sulfonyl urea derivatives
JP3617053B2 (ja) ５−アルコキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−チオン化合物、ならびに５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チオン及び３−ヒドロカルビルチオ−５−アルコキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの製造におけるそれらの利用
WO2011021216A2 (en) Improved process for the preparation of 4-(1,1-dimethylethyl)-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)[2,2'-bipyrimidin]-4-yl]benzenesulfonamide
US6673925B2 (en) Method of producing thiobarbituric acid derivatives
EP0066440B1 (en) Chemical process
LU83833A1 (fr) Procede de production de 8-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) butyl)-8-azaspiro (4,5)-decane-7,9-dione."
JPH083143A (ja) ６−アラルキル置換ピリミジン誘導体の製造方法
Ozerov et al. Selective N1-Alkylation of 1, 3-Dibenzoylquinazoline-2, 4 (1H, 3H)-Dione with Benzyl Chloride
US5286861A (en) Process for preparing uracil derivatives
Khalifa et al. Synthesis and characterization of novel 5-allyl-6-{(benzo [d] thiazol-2-yl) methyl}-2-(alkylsulfanyl) oxopyrimidine derivatives
KR100459938B1 (ko) 농·의약 합성중간체로 유용한 불소 치환기 함유헤테로고리 화합물 및 이의 제조방법
KR100467979B1 (ko) 농·의약 합성중간체로 유용한 불소 치환기 함유헤테로고리 화합물 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090422