HU216967B

HU216967B - Eljárás 5-alkoxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2(3H)-tion-származékok alkalmazására, 2-klór-szulfonil-5-alkoxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-vegyületek előállítására, valamint 2,2`-ditio-bisz(5-alkoxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin)-vegyületek

Info

Publication number: HU216967B
Application number: HU9501996A
Authority: HU
Inventors: Michael Gonzales; Thomas A. Olmstead; Jon A. Orvik; Douglas L. Pearson; James W. Ringer; Dawn L. Shiang; Jimmy J. Tai; Anne P. Wallin
Original assignee: Dow Agrosciences Llc
Priority date: 1993-11-05
Filing date: 1994-10-31
Publication date: 1999-10-28
Also published as: CA2153239C; RU95117108A; EP0678092B1; HU9501996D0; FI953298A0; FI953298A; US5488109A; KR100249594B1; JPH08505409A; DE69514270D1; ATE188474T1; JP3743518B2; BR9406061A; DK0678092T3; CN1115983A; RU2131429C1; DE69514270T2; AU1046295A; CA2153239A1; KR960700246A

Abstract

A találmány tárgya eljárás az (I) általánős képletű 5-alkőxi[1,2,4]triazőlő[1,5- c]pirimidin-3(2H)-tiőn-szár- mazékőkalkalmazására – ahől az (I) általánős képletben Y és Z közül az egyikjelentése flűőr- vagy klóratőm, a másik jelentése hidrőgénatőm; és Rjelentése metil- vagy etilcsőpőrt – (III) általánős képletű 2-(klór-szűlfőnil)-5-alkőxi-[1,2,4]triazőlő[1,5-c]pirimidin- származékőkelőállításában, ahől a (III) általánős képletben R, Y és Z jelentése afenti. A találmány szerint úgy járnak el, hőgy egy (I) általánősképletű vegyületet inert reakcióközegben legalább 1 ekvivalensalkalmas őxidálószerrel kezelnek, majd az így közbenső termékkéntkapőtt (II) általánős képletű 2,2’-ditiő-bisz(5-alkőxi[1,2,4]triazőlő[1,5- c]pirimidin)- származékőt – ahől a (II)általánős képletben R, Y és Z jelentése a fenti – alkalmasreakcióközegben a klórős őxidációhőz vezető reakciókörülmények közöttlegalább 5 mől klórral kezelve állítják elő a (III) általánős képletű2-(klór-szűlfőnil)-5-alkőxi[1,2,4]triazőlő[1,5- c]pirimi- din-származékőkat, ahől a (III) általánős képletben R, Y és Z jelentése afenti. A (III) általánős képletű vegyületek főntős kiindűlóanyagőkherbicid hatású, szűbsztitűált szűlfőnsav-anilidek előállításában. Atalálmány tárgyköréhez tartőznak tővábbá a fenti (II) általánősképletű intermedier vegyületek is. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás 5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5c]pirimidin-2(3H)-tion-származékok alkalmazására 2,2’-ditio-bisz(5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin)származékok, valamint 2-(klór-szulfonil)-5-alkoxi[1,2,4]triazolo [ 1,5-c]pirimidin-származékok előállítására. A találmány kiterjed továbbá az így előállított 2,2’ditio-bisz(5-alkoxi[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]-pirimidin)-származékokra, valamint ezek alkalmazására 2-(klór-szulfonil)-5-alkoxi[l ,2,4]triazolo[l ,5-c]pirimidin-származékok előállításában.

Hatékony herbicid hatású 5-alkoxi[l,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2-szulfonamid-vegyületeket ismertetnek az US 5 163 995 számú szabadalmi leírásban. Közlik, hogy e vegyületeket több lépésben állítják elő: az eljárás során előbb 2-(benzil-tio vagy 2-4 szénatomos alkil-tio)-5-alkoxi[l ,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidinszármazékokat vizes közegben klórral oxidálnak, majd az így kapott 2-(klór-szulfonil)-5-alkoxi[l,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidin közbenső termékeket szubsztituált anilin vagy N-(trialkil-szilil)-anilin-szánnazékokkal kondenzálják. Az így kapott, kívánt herbicid vegyületek hozama változó, s ez gyakran a klórral végzett oxidáció alacsony hozama, és az így kapott 2-(klór-szulfonil)-5alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin közbenső termékek szennyezettségének a következménye. Az eljárás során lényeges mennyiségű hulladék termék képződik. A fentiek alapján az 5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-2-szulfonamid-származékok 2-(klór-szulfonil)5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin közbenső termékekből végzett előállításának javított módszerei - így például a magasabb hozamokat vagy nagyobb tisztaságot vagy egyszerűbb műveleteket jelentő javított módszerek - nagy érdeklődésre tarthatnak számot.

5-Alkoxi[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2(3H)-tionszármazékok alkalmazását 2,2’-ditio-bisz(5-alkoxi[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidin)-származékok előállítására, és ez utóbbi vegyületeket a szakirodalomban mindeddig nem közöltek.

Azt találtuk, hogy az 5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-tion-származékokból közbenső 2,2’-ditio-bisz(5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin)-származékok útján 2-(klór-szulfonil)-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5cjpirimidin-származékok állíthatók elő, amelyek a herbicid hatású 5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-2-szulfonamid-származékok kialakításában használhatók. Azt találtuk továbbá, hogy az 5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5c]pirimidin-2(3H)-tion-származékok valamilyen oxidálószerrel 2,2’-ditio-bisz(5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5cjpirimidinj-származékokká oxidálhatok, s így egy következő klóros oxidációval 2-(klór-szulfonil)-5-alkoxi[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidin-származékokhoz jutunk. Az így kialakított eljárás a herbicid hatású N-(szubsztituált fenil)-5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-2szulfonamid-származékok előállítását gazdaságosabb és könnyebben kivitelezhető módon teszi lehetővé, mint az irodalomban előzőleg közölt, ismert eljárás.

A fentiek alapján a találmány az (I) általános képletű 5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-tionszármazékoknak az alkalmazási eljárására vonatkozik, ahol az (I) általános képletben

Y és Z közül az egyik jelentése fluor- vagy klóratom, míg a másik hidrogénatomot jelent; és

R jelentése metil- vagy etilcsoport.

Az eljárás során egy (I) általános képletű vegyületet inért reakcióközegben legalább 1 ekvivalens alkalmas oxidálószerrel kezelünk, majd a közbenső termékként így kapott (II) általános képletű 2,2’-ditio-bisz(5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin)-származékot - ahol a (II) általános képletben R, Y és Z jelentése a fenti alkalmas reakcióközegben a klóros oxidációhoz vezető reakciókörülmények között legalább 5 mól klórral kezelve (ΙΠ) általános képletű 2-(klór-szulfonil)-5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-származékot kapunk, ahol a (ΠΓ) általános képletben R, Y és Z jelentése a fenti.

A találmány továbbá kiterjed a (II) általános képletű

2,2 ’ -ditio-bisz(5 -alkoxi[ 1,2,4]triazolo [1,5 -cjpirimidin) közbenső termékekre is, amelyek (II) általános képletében

Y és Z közül az egyik jelentése fluor- vagy klóratom, míg a másik jelentése hidrogénatom; és

R jelentése metil- vagy etilcsoport.

Általában előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol Y és Z közül az egyik jelentése klóratom, míg a másik hidrogénatomot jelent. Gyakran azok a (II) általános képletű vegyületek is előnyösek, amelyekben R etilcsoportot jelent.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazható (I) általános képletű vegyületek úgy jellemezhetők, mint 5alkoxi [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2(3H)-tion-származékok, ahol az alkoxicsoport metoxi- vagy etoxicsoport, s amelyekben 7- vagy 8-helyzetben klór- vagy fluoratom kapcsolódik. Ezek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése metil- vagy etilcsoport; Y és Z közül az egyik jelentése fluor- vagy klóratom; míg a másik jelentése hidrogénatom.

Általában a fluorvegyületek előnyösebbek, néha azonban a klórozott vegyületek kedvezőbbek. Előnyösebb (I) általános képletű vegyületek: az 5-etoxi-7-(fluor- vagy klór-)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-tion, 5-metoxi-7-(fluor- vagy klór-)[l,2,4]triazolo[l,5-c]-pirimidin-2(3H)-tion, 5-etoxi-8-(fluor- vagy klór-)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-tion, valamint az 5-metoxi-8-(íluor- vagy klór-)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin2(3H)-tion.

E leírásunkban az (I) általános képletű vegyületeket 2(3H)-tion alakban nevezzük meg és ábrázoljuk; azonban ugyanígy elnevezhetők és ábrázolhatok 2-tiol formában is, mivel ez a két forma keto-enol típusú izomer, amelyek egymással dinamikus egyensúlyban vannak. Ezek szerkezete tehát az (I) és (IA) általános képletű vegyületek - ahol Y, Z és R jelentése a fenti mint tautomerek dinamikus egyensúlyával illusztrálható.

Az (I) általános képletű 5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5c]pirimidin-2(3H)-tion-származékok kevéssé stabilisak, és lebomlásra állás közben még szilárd állapotban is hajlamosak. Előnyös tehát ezeket a közbenső termékeket más, stabilisabb vegyületek szintézisében közvetlenül előállításuk után felhasználni.

Az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (IV) általános képletű 5-alkoxi-1,2,42

HU 216 967 Β triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-tion-származékot - ahol a (IV) általános képletben R jelentése metil- vagy etilcsoport, és Y, valamint Z közül az egyik jelentése fluorvagy klóratom, míg a másik jelentése hidrogénatom legalább 1 mólekvivalens alkálifém-metanoláttal vagy alkálifém-etanoláttal metanolt vagy etanolt tartalmazó oldószerközegben, vagy metanolban vagy etanolban mint oldószerben - kölcsönhatásba hozzuk.

Az alkálifém-alkanolátot és az alkoholt úgy kell választanunk, hogy a (IV) általános képletű vegyület 5alkoxicsoportja, az alkálifém-alkanolát alkilcsoportja és az alkohol alkilcsoportja azonos (metil- vagy etilcsoport) legyen. Ha a reagensek megválasztásában nem így járunk el, akkor kicserélődési reakciók léphetnek fel, s ez jelentősen csökkenti a hozamokat és megnehezíti a feldolgozást.

Az eljárásban alkálifém-alkanolátként a lítium, nátrium és kálium metanollal vagy etanollal képezett alkanolátja alkalmazható. Az alkálifém-alkanolátnak legalább 1 mólekvivalens mennyiségét kell használnunk. Az alkálifém-alkanolátnak a (IV) általános képletű vegyülethez viszonyított aránya általában 1 és 2 között van; általában kedvező az 1,03 és 1,3 közötti arány. Az alkálifém-alkanolát nagyobb koncentrációja a folyamatot károsan befolyásolja.

Az eljárásban alkalmazott reakcióközegnek a megfelelő alkoholt tartalmaznia kell; ezenkívül további, összeegyeztethető (kompatibilis) oldószereket is tartalmazhat. Ez utóbbi oldószereknek az adott alkohollal elegyíthetőknek kell lenniük, nem szabad előidézniük az alkálifém-alkanolát felesleges kicsapódását, és egyik reagenssel vagy termékkel szemben sem lehetnek reakcióképesek. Ilyen összeegyeztethető oldószer például az acetonitril, 1,2-dimetoxi-etán, Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid. A reakcióközeg előnyösen csak 2 tömeg%-nál kevesebb vizet tartalmazhat. Még előnyösebben a reakció víztartalma 0,2 tömeg%-nál is kevesebb. A víz jelenléte olyan mellékreakciókat idéz elő, amelyek során a kiindulóanyag vagy a termék, vagy mindegyik lebomlik.

Az izomerizálás kedvezően megy végbe környezeti hőmérsékleten; általában -10 °C és 40 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. Az előnyös hőmérséklet gyakran 0 °C és 30 °C közötti. Mind a kiindulóanyagok, mind a termékek hajlamosak a bomlásra magasabb hőmérsékleteken. Az eljárás a szokásos reakcióedényekben végezhető. Az elegyedés biztosítására a reakcióelegyet általában keverjük.

Az átrendeződési reakció néhány perctől néhány óráig teijedő idő alatt lejátszódik, s így először az (I) általános képletű vegyület alkálifémsóját tartalmazó oldatot kapunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy ezt az oldatot nem hagyjuk állni hosszabb ideig, mivel a kívánt (I) általános képletű vegyület sói nem teljesen stabilisak. Az (I) általános képletű vegyületet úgy nyeljük, hogy a közeghez annak közömbösítésére elegendő savat adunk. Ehhez a savanyításhoz lényegében bármilyen, szerves vagy szervetlen, protonos savat használhatunk. Általában olcsó, könnyen beszerezhető, 8-nál alacsonyabb kPa értékű savat - például sósavat, kénsavat vagy ecetsavat - alkalmazunk. Előnyösen sósavat használunk. Általában a pontos közömbösítéshez szükséges savhoz képest felesleget alkalmazunk.

A kívánt, (I) általános képletű vegyületet a savanyításkor képződött csapadék összegyűjtésével nyerjük ki. A savanyítás után általában vizet adunk a reakcióelegyhez a termék kinyerése előtt a teljes kicsapás biztosítására. A kivált terméket szűréssel vagy centrifugálással választhatjuk el, és a szokásos úton száríthatjuk, kívánt esetben elkerülve a felesleges melegítést. Az így kapott termékek közönséges módszerekkel, például átkristályosítással vagy folyadékkromatográfíával tovább tisztíthatok.

A (IV) általános képletű 5-alkoxi-l,2,4-triazolo[4,3c]pirimidin-3(2H)-tion-származékok úgy állíthatók elő, hogy egy (V) általános képletű 2-alkoxi-4-hidrazinopirimidin-származékot - ahol a képletben R jelentése metil- vagy etilcsoport, és Y, valamint Z közül az egyik jelentése fluor- vagy klóratom, míg a másik jelentése hidrogénatom - legalább 1 mól szén-diszulfíddal, és adott esetben egy (VI) általános képletű trialkil-aminnal reagáltatunk, ahol a (VI) általános képletben R>, R² és R³ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport; vagy R¹, R² és R³ közül kettő együttvéve -(CH2)4-, -(CH2)5~, vagy O(C2H4-)2 vagy CH3N(C2H4-)2 képletű egységet jelent; vagy R¹, R² és R³ együttvéve N(C2H₄-)₃ képletű egységet jelent. A reagenseket megfelelő inért (a reakció körülményei között nem változó), folyékony közegben, például vizes acetonitrilben 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten összekeverjük, majd 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten legalább 1 mól hidrogén-peroxidot teszünk hozzá. Az anyagkeveréket a jó elegyedés céljából általában keverjük. A reakció gyorsan végbemegy, és így a kívánt (IV) általános képletű 5-alkoxi-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-tion-származék, vagy - ha a reakcióban trialkil-amint is használunk - annak trialkil-ammónium-sója képződik. Ha a trialkil-ammónium-sót kapjuk, akkor ezt legalább 1 mól erős sav hozzáadásával alakíthatjuk a (IV) általános képletű vegyületté. Az így kapott (IV) általános képletű vegyületet úgy nyerjük ki, hogy a keverékhez a termék teljes kicsapása céljából vizet adunk, majd a csapadékot szűréssel vagy centrifugálással elkülönítjük. A melléktermékként keletkező elemi kén bármilyen szokásos módon eltávolítható. E célra általában azt a körülményt használjuk fel, hogy a (IV) általános képletű vegyületek vizes bázisokban oldhatók, a kén oldhatatlan; szén-diszulfidban oldékonyságuk fordított.

Az (V) általános képletű kiindulóanyagként alkalmazott 2-alkoxi-5-szubsztituált-4-hidrazino-pirimidin-származékok 2,4-dialkoxi-5-szubsztituált-pirimidin-vegyületek hidrazinnal és trietil-aminnal végbemenő reakciójával állíthatók elő. Hasonlóképpen, a 2-alkoxi-6-szubsztituált-4-hidrazino-pirimidin-származékok a megfelelő 2-alkoxi-4-halogén-6-szubsztituált-pirimi din-származékok hidrazinnal és trietil-aminnal végzett reagáltatása útján kaphatók. E reakciókat legcélszerűbben vízben, vagy valamilyen más oldószerben, például acetonitrilben, 0 °C és 40 °C közötti hőmérséklet-tartományban

HU 216 967 Β játszatjuk le; ennek során 1 mól trietil-amint és az 1 mólhoz képest némi feleslegben vett hidrazint alkalmazunk. A kívánt (V) általános képletű 2-alkoxi-(5 vagy 6)szubsztituált-4-hidrazino-pirimidin-származékokat úgy nyerjük ki, hogy a reakcióelegyhez a kicsapás elősegítésére vizet adunk, majd a kapott csapadékot szűréssel, centrifugálással vagy extrahálással elkülönítjük. E vegyületek azonban közbenső termékekként gyakran felhasználhatók elkülönítés és/vagy tisztítás nélkül is.

Az (I) általános képletű 5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5c]pirimidin-2(3H)-tion-származékok alkalmazása javított eljárást jelent a (III) általános képletű 2-(klórszulfonil)-5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-származékok előállítására, ahol a (III) általános képletben R jelentése metil- vagy etil-csoport; Y és Z közül az egyik jelentése fluor- vagy klóratom, míg a másik jelentése hidrogénatom.

A (III) általános képletű vegyületek olyan [1,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-származékok, amelyek 2-helyzetben klór-szulfonil szerkezeti egységet, 5-helyzetben metoxi- vagy etoxicsoportot, 7- vagy 8-helyzetben fluor- vagy klóratomot tartalmaznak. Általában előnyösek azok a vegyületek, ahol Y és Z közül az egyik jelentése fluoratom, míg a másik hidrogénatomot jelent; egyes esetekben előnyösebbek olyan származékok, amelyekben Y és Z közül az egyik klóratomot jelent, míg a másik jelentése hidrogénatom.

Az eljárással konkrétan például az alábbi vegyületek állíthatók elő:

2-(klór-szulfonil)-8-íluor-5-metoxi[l ,2,4]triazolo[l ,5-c]pirimidin,

2-(klór-szulfonil)-5-etoxi-7-fluor[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidin,

2-(klór-szulfonil)-8-klór-5-metoxi[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidin és

2-(klór-szulfonil)-7-klór-5-etoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin.

A (III) általános képletű vegyületek ismertek az US 5 163 995 és US 5 177206 számú szabadalmi leírásokból, amelyek megfelelő részeit hivatkozásként foglaljuk leírásunkba. E vegyületek herbicid hatású 5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-2-szulfonamid-származékok előállítására alkalmazhatók úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületeket inért oldószerben, például acetonitrilben, valamilyen tercier amin és/vagy katalitikus mennyiségű dimetil-szulfoxid jelenlétében a megfelelően szubsztituált anilinnel vagy N-(trialkil-szilil)-anilinnel kapcsolják.

Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása során az eljárás kétlépéses folyamatnak tekinthető, mely egy oxidációs lépésből és egy klóros lépésből áll. Végrehajtása úgy történik, hogy első lépésben egy (I) általános képletű 5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin2(3H)-tion-származékot - ahol a képletben R metilvagy etilcsoportot jelent, és Y és Z közül az egyik jelentése fluor- vagy klóratom, míg a másik jelentése hidrogénatom - megfelelő oxidálószerrel kezelünk.

Az (I) általános képletű vegyületet az inért reakcióközegben legalább részben oldjuk, majd 1 ekvivalens oxidálószert adunk hozzá. A hidrogén-peroxid

0,5 mól mennyisége 1 ekvivalenst jelent. A reakció gyorsan végbemegy, és (II) általános képletű 2,2’-ditiobisz(5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin)-származék keletkezik, ahol a (II) általános képletben R, Y és Z jelentése a fenti. A (II) általános képletű vegyület általában kicsapódik a reakcióközegből, és általában és előnyösen szilárd állapotban nyerjük ki.

E célra olyan oxidálószerek alkalmasak, amelyek segítségével szerves tiol- és tionvegyületek diszulfidokká oxidálhatok. Alkalmas oxidálószer például a hidrogén-peroxid, halogének, így a bróm, persavak, például a perecetsav; diacil-peroxidok, például az acetil-peroxid, valamint alkil-peroxidok, így a terc-butil-peroxid. Előnyösen hidrogén-peroxidot alkalmazunk.

Oxidálószerként gyakran előnyös a kereskedelmi forgalomból beszerezhető, 30 térfogat%-os hidrogénperoxid használata; azonban a hidrogén-peroxid más formáit is használhatjuk.

Az eljárás első lépésében inért reakcióközegként olyan közeget alkalmazhatunk, amelyben mind az (I) általános képletű kiindulóanyag, mind a (II) általános képletű közbenső termék megfelelő mértékben stabilis; amelyben a kiindulóanyag és az oxidálószer legalább részben oldható; s amely az oxidálószerrel számbavehetően nem reagál, illetve a reakció körülményei között az oxidálószer bomlását nem katalizálja. Az ilyen reakcióközegek egyik komponense általában a víz, például víz és metanol, etanol, 2-propanol, acetonitril, l-metoxi-2propanol, 1,2-dimetoxi-etán, illetve tetrahidrofurán elegye. Általában előnyösen alkalmazhatunk víztartalmú metanolt vagy etanolt. A közeg előnyösen közömbös (neutrális) vagy enyhén savas kémhatású. Ha savas közeget alkalmazunk, akkor e célra általában sósavat használunk.

Az első lépést képviselő folyamat gyorsan, környezeti hőmérsékleten lejátszódik. Általában -10 °C és 80 °C közötti, előnyösen 0 °C és 40 °C közötti hőmérséklet-tartományban dolgozunk. A reakció exoterm, előnyös a reakcióelegy hűtése a reakció során. Továbbá úgy járunk el előnyösen, hogy a reakcióelegyet keverjük, és az oxidálószert lassú ütemben vagy kis adagokban adjuk hozzá.

Az eljárás első lépésében kapott (II) általános képletű vegyületek a reakcióelegyben általában oldhatatlanok, és keletkezésük után kicsapódnak. A reakcióelegyhez a teljes kiválás céljából további mennyiségű vizet adhatunk, és hűthetjük. A termékek a reakcióelegyből szűréssel vagy centrifugálással különíthetők el. A termékeket kívánt esetben a szokásos módon száríthatjuk és közönséges módszerekkel, például átkristályosítással vagy extrakcióval tisztíthatjuk.

Az eljárás második lépésében a fentiek szerint - vagy bármely más módon - kapott (II) általános képletű vegyületet alkalmazzuk. A (II) általános képletű vegyületet megfelelő reakcióközegben legalább 5 mól klórral kezeljük olyan körülmények között, amelyek klóros oxidáció útján a (III) általános képletű vegyületet eredményezik. A (III) általános képletű vegyületet általában vízzel nem elegyedő szerves oldószeres oldata alakjában vagy szilárd formában nyerjük ki.

HU 216 967 Β

Az eljárás második lépésében célszerűen olyan reakcióközeget használunk, amelyben a (II) általános képletű vegyület legalább részben oldható, és a (III) általános képletű vegyület értelemszerűen stabilis. Gyakran előnyös olyan reakcióközeg alkalmazása, amely vízből és valamilyen szerves oldószerből áll, s amelyben a (II) és (III) általános képletű vegyület legalább részben oldódik. A szerves oldószer előnyösen vízzel nem elegyedő, tehát a közeg legalább kétfázisú. Ilyen közegek például a víznek klórozott szénhidrogénekkel, így diklór-metánnal, kloroformmal, 1,2-diklór-etánnal vagy perklór-etilénnel alkotott keverékei; vagy víz és valamilyen szénhidrogén, például toluol keveréke. A közegben víz forrásaként gyakran alkalmazható valamilyen vizes sav, például vizes sósavoldat. Gyakran előnyös víz és diklórmetán vagy víz és kloroform keverékének az alkalmazása. Reakcióközegként célszerűen alkalmazható továbbá acetonitril, ecetsav vagy hangyasav is, akár vízmentes, akár vizes formában. Savas komponensként vizes sósavoldatot, például 6,25 N sósavat használhatunk. A klóros oxidálóreakcióban melléktermékként hidrogén-klorid keletkezik, amely lényegében mindig jelen van, és koncentrációja a reakció előrehaladásával növekedik. A (II) általános képletű vegyület 1. részére vonatkoztatva általában 3-20 tömegrész reakcióközeget alkalmazunk.

A klorinolízist eredményező reakciókörülmények azt jelentik, hogy a kívánt reakció ésszerű sebességgel megy végbe, és a körülmények a mellékreakcióknak nem kedveznek. Általában -20 °C és 40 °C közötti, általában és előnyösen -10 °C és 30 °C közötti, még előnyösebben 0 °C és 15 °C közötti hőmérséklet-tartományban dolgozunk. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a klórt bevezetés közben, vagy a (Π) általános képletű vegyületet tartalmazó, megfelelő reakcióközeg fölött közvetlenül, keverés közben finoman szétoszlatjuk, miközben a reakcióelegyet a kívánt hőmérséklet megtartása céljából hűtjük. A klórt olyan ütemben adagoljuk, hogy gyorsan eloszoljék, és a hőmérséklet megfelelően szabályozható legyen.

Az így előállított (III) általános képletű vegyületeket először a reakcióközeg szerves oldószerfázisában oldott állapotában vagy oldatlan szilárd termék formájában kapjuk. Ha oldat alakjában nyerjük, akkor a fázisokat elválasztjuk, és adott esetben a szerves fázist vízzel vagy vizes savoldattal mossuk. Ezt követően - kívánt esetben - a szerves oldószert bepárlással, vagy csökkentett nyomáson desztillálva, vagy más szokásos módon eltávolítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az oldatot azeotropos desztillációval, vagy valamilyen higroszkópos sóval, vagy bármilyen más szokásos úton szárítjuk, majd a terméket az így kapott száraz oldat alakjában használjuk fel. Ha a (III) általános képletű vegyületeket oldatlan, szilárd alakban kapjuk, akkor azokat a szokásos módon, például szűréssel vagy centrifugálással elkülönítjük, majd a szokásos módon szárítjuk.

Eljárhatunk úgy is - ez néha előnyös -, hogy a (II) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekből vagy (V) általános képletű vegyületekből az (I) általános képletű közbenső termékek elkülönítése nélkül állítjuk elő. így tehát az (I) általános képletű vegyületek - amelyek alkalmazása a találmány egyik jellemző vonása - a (IV) általános képletű vegyületekből a fentebb leírtak szerint előállíthatók, és a (II) általános képletű vegyületek előállítására a reakcióközegből való elkülönítésük nélkül felhasználhatók. Továbbá az (I) általános képletű vegyületek a fentebb leírtak szerint előállíthatók a (IV) általános képletű vegyületekből - amelyeket a fentebb leírtak szerint állítunk elő (V) általános képletű vegyületekből - és (II) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazhatók, anélkül, hogy akár a (IV) általános képletű vegyületeket, akár az (I) általános képletű vegyületeket az alkalmazott reakcióközegből el kellene különítenünk.

A találmány egy további szempontját jelenti az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a (II) általános képletű, új 2,2’-ditio-bisz(5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin)-származékok előállítására, ahol a (II) általános képletben R metil- vagy etilcsoportot jelent, és Y és Z közül az egyik jelentése fluor- vagy klóratom, míg a másik jelentése hidrogénatom. E vegyületek előállítását fentebb írtuk le, mint első eljáráslépést abban a módszerben, amely szerint egy (I) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyület előállítására alkalmazunk.

A találmány kiteljed a (II) általános képletű 2,2’ditio-bisz(5-alkoxi[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidin) közbenső termékekre is - ahol a (II) általános képletben R metil- vagy etilcsoportot jelent; és Y és Z közül az egyik jelentése fluor- vagy klóratom, míg a másik jelentése hidrogénatom -, amelyeket az eljárásban kapunk. A (II) általános képletű vegyületek szimmetrikus diszulfidszármazékok, amelyekben mindkét kénatomhoz egy-egy [l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il szerkezeti egység kapcsolódik, s ez utóbbiak 5-helyzetben szubsztituensként metoxi- vagy etoxicsoportot, valamint Ίvagy 8-helyzetben fluor- vagy klóratomot tartalmaznak. E vegyületek fehér vagy csaknem fehér, kristályos, szilárd anyagok.

Előnyösek általában azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol Y és Z közül az egyik fluoratomot, a másik hidrogénatomot jelent; egyes esetekben előnyösebbek azok a vegyületek, ahol Y és Z közül az egyik jelentése klóratom, míg a másik hidrogénatomot jelent. Néha olyan (II) általános képletű vegyületek is előnyösek, amelyekben R etilcsoportot jelent.

Előnyös (II) általános képletű vegyületek például: 2,2’-ditio-bisz(8-fluor-5-metoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin),

2,2 ’-ditio-bisz(5-etoxi-7-fluor[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidin),

2,2’-ditio-bisz(8-klór-5-metoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin) és

2,2’-ditio-bisz(7-klór-5-etoxi[l ,2,4]triazolo[l ,5-c]pirimidin).

A találmány vonatkozik továbbá a (II) általános képletű vegyületek alkalmazására a (III) általános képletű vegyületek előállításában. Ebben az alkalmazási módszerben szereplő eljárást a fentiekben mint második eljárást írtuk le annak a módszernek teljes menetében,

HU 216 967 Β amelynek segítségével egy (I) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyületté alakítunk. E módszer különösen jól értékesíthető olyan (Π) általános képletű vegyületek alkalmazásában, ahol R jelentése etilcsoport.

A (III) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületekből a (Π) általános képletű vegyületek - közbenső termékekként külön reakciólépésben végbemenő - készítése nélkül is előállíthatók. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazási módszere során úgy járunk el, hogy egy (I) általános képletű vegyületet annak klóros oxidációját eredményező reakciókörülmények között legalább 3 mól klórral kezelünk. A klóros oxidáció olyan körülményeket igényel, amelyek között a kívánt reakció elfogadható sebességgel megy végbe, jelentősebb mellékreakciók nélkül. Általában -20 °C és 40 °C közötti, előnyösen -10 °C és 30 °C közötti, még előnyösebben 0 °C és 15 °C közötti hőmérséklet-tartományban dolgozunk. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a klórt, az (I) általános képletű vegyületet megfelelő reakcióközegben tartalmazó elegyben, vagy közvetlenül az elegy fölött finoman eloszlatjuk keverés közben és hűtéssel, hogy a kívánt hőmérsékletet megtartsuk. A klórt olyan sebességgel adagoljuk, hogy könnyen eloszoljon, és a hőmérsékletet megfelelően szabályozhassuk.

A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

5-Fluor-4-hidrazino-2-metoxi-pirimidin

158 g (1,00 mól) 2,4-dimetoxi-5-fluor-pirimidin, 150 g (3,00 mól) hidrazin-hidrát és 237 g metanol keverékét 1 literes lombikban körülbelül 70 °C hőmérsékleten keverés közben 3,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegy előbb homogénné válik, majd ismét heterogénné alakul. A melegítés befejezése után az elegyet 0-5 °C-ra hűtjük, a szilárd terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, 150 ml hideg metanollal mossuk, állandó tömeg eléréséig szárítjuk. így 151,5 g (96%) hozammal, színtelen tűk alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 188-189 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,77 (s, 3H), 4,38 (2H),

7,83 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,87 (1H);

^I3C-NMR: 54,2, 137,9 (d, J_CF= 19,6 Hz), 141,5 (d,

J_cf=244,8 Hz), 154,3 (d, J_CF= 13,7 Hz), 160,6.

2. példa

2-Etoxi-4-fluor-6-hidrazino-pirimidin

100 g (0,59 mól) 94%-os tisztaságú 2-etoxi-4,6difluor-pirimidin, 275 ml acetonitril és 107 g víz keverékét 10 °C-ra hűtjük, és előbb 68 g (0,67 mól) trietilamint, majd 34 g (0,68 mól) hidrazin-hidrátot adagolunk hozzá, lassú ütemben, keverés közben, hűtéssel 5-10 °C hőmérsékleten. A hidrazin adagolásának befejezése után a reakcióelegyet hűtés közben 15 percig tovább keverjük, majd felmelegedni hagyjuk. Egy óra múlva a képződött szilárd terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, kétszer 100 ml vízzel, utána 50 ml etanollal mossuk. így 79,7 g (80%) hozammal cím szerinti, fehér, szilárd vegyületet kapunk. Olvadáspont: 141-143 °C.

Elemzési eredmények a C₆H₉FN₄O összegképlet alapján:

számított: C%=41,9, H%=5,27, N%=32,5;

talált: C%=42,2, H%=5,12, N%=32,6.

3. példa

4- Hidrazino-5-klór-2-metoxi-pirimidin

0,35 g (2,0 mmol) 2,4-dimetoxi-5-klór-pirimidin, 0,35 g (7,0 mmol) hidrazin-hidrát és 2,9 g metanol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt 8 órán át forraljuk. Lehűléskor a reakcióelegyből csapadék válik ki. A reakcióelegyhez addig adunk vizet, amíg a kicsapás teljessé nem válik, majd a csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, és másnapig levegőn szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd termékként 0,23 g (66%) hozammal kapjuk. E termék 172-173 °C-on olvad, miközben kristályformája tű alakból kocka formára változik; e jelenség valószínűleg szublimáció közben játszódik le.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,85 (s, 3H), 4,50 (2H),

7,97 (s, 1H), 8,7 (1H);

^C-NMR: 54,17, 105,40, 152,77, 159,39 és 163,39.

4. példa

8-Fluor-5-metoxi[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin3(2H)-tion

15,81 g (0,100 mól) 5-fluor-4-hidrazino-2-metoxipirimidin, 47 g metanol, 10,2 g (0,100 mól) trietil-amin és 11,4 g (0,15 mól) szén-diszulfid keverékét 250 ml-es lombikban nitrogéngáz alatt, környezeti hőmérsékleten keveijük. így sárga, heterogén keveréket kapunk, amelyet jéghűtéssel 15 °C-ra hűtünk, és dugattyús (tű-) pumpa segítségével 12,5 g 30 térfogat%-os vizes hidrogénperoxidot (0,11 mól) adagolunk hozzá (a pumpa tű alakú részét egy szeptumon át szúrjuk a lombikba). Ezt az adagolást 1 órán át keverés közben végezzük, miközben a hőmérsékletet hűtéssel körülbelül 15 °C-on tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet reagálni és felmelegedni hagyjuk 1 órán át; így narancsszínű, heterogén keveréket kapunk, amelyből a szilárd ként vákuumszűréssel eltávolítjuk. A szűrletet jégben hűtjük, és 125 ml vízzel elegyített 17,6 ml (0,11 mól) 6,25 N sósavoldattal megsavanyítjuk. Az így kapott csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, vákuumban szárítjuk, és így 18,81 g (94%) cím szerinti vegyületet kapunk szürkésfehér, szilárd termék alakjában. Olvadáspont: 166 °C (bomlás közben). Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 4,01 (s, 3H), 7,64 (d,

J=2,8 Hz, 1H), 14,5 (széles s, 1 H);

¹³C-NMR: 56,00, 125,6 (d, J_CF=22,0 Hz), 141,6, 141,7 (d, J_cf=41,7 Hz), 146,0 (d,J_CF= 191,0 Hz) és 161,2.

5. példa

5- Etoxi- 7-fluor[1,2,4] triazolo[4,3-c]pirimidin-3 (2H)tion

Körülbelül 5,2 g (30 mmol) 2-etoxi-4-fluor-6-hidrazino-pirimidint tartalmazó, 50 ml acetonitril és 15 ml víz keverékéhez környezeti hőmérsékleten, keverés közben 6,4 ml (107 mmol) szén-diszulfidot adagolunk. Eközben

HU 216 967 Β a heterogén, fehér reakcióelegy körülbelül 10 perc elmúltával halványsárga oldattá alakul. Ekkor 30 perc alatt, keverés közben 3,8 ml 30 térfogat%-os vizes hidrogén-peroxid (37 mmol) és 3,2 ml víz elegyét adagoljuk hozzá 30 perc alatt, s közben a hőmérsékletet hűtéssel körülbelül 25 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet további 10 percen át reagáltatjuk, majd 3,22 g (32 mmol) trietil-amint adunk hozzá, s az így kapott keverékből a ként szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 10 ml 3,75 N sósavoldattal (38 mmol) savanyítjuk, a kivált csapadékot szüljük, vízzel mossuk, szárítjuk. így 4,4 g (66%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely enyhén bézsszínű, szilárd anyag, tisztasága 97%-os, olvadáspont: 170 °C. A szűrlet jelentős mennyiségű terméket tartalmaz. Elemzési eredmények a C₇H₇FN₄OS összegképlet alapján:

számított: C%=39,2, H%=3,29, N%=26,2; talált: C%=39,3, H%=3,07, N%=25,9.

6. példa

5-Etoxi-7-klór[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)tion ml acetonitril és 26 ml víz elegyével 20 g 93%-os tisztaságú (99 mmol) 2-etoxi-4-klór-6-hidrazino-pirimidint keverünk 500 ml-es lombikban nitrogéngáz alatt. A lombikot visszafolyató hűtővel és szeptummal látjuk el, amelyen keresztül egy dugattyús tűpumpa tűrészét szúrjuk át. A lombikban lévő keverékhez 11,3 g (148 mmol) szén-diszulfidot, majd 15 perces reagáltatás után 15 perc alatt 16,7 g (147 mmol) 30 térfogat%-os vizes hidrogénperoxidot adagolunk dugattyús tűpumpán át keverés közben, miközben a hőmérsékletet körülbelül 25 °C-on tartjuk hűtéssel. Ezután a reakcióelegyet további 4 órán át reagáltatjuk, majd körülbelül 0 °C-ra hűtjük. A csapadékos terméket és a melléktermékként képződött ként vákuumszűréssel elkülönítjük, előbb vízzel, utána víz és acetonitril 1:1 térfogatarányú elegyével, végül acetonitrillel mossuk. A nedves szűrőkalácsot 1 liter vízben 70 °C hőmérsékleten szuszpendáljuk, és körülbelül 600 ml acetonitril hozzáadásával a szilárd terméket oldjuk. Az így kapott keveréket normál nyomáson szűrjük, és a szűrletet hét végén lehűlni hagyjuk, majd hűtőszekrényben tovább hűtjük. A kristályos csapadékot vákuumban szűrjük, acetonitrillel mossuk, és állandó tömeg eléréséig szárítjuk, így ámbraszínű, szilárd termékként 14,1 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 187 °C felett bomlik. Elemzési eredmények a C₇H₇C1N₄OS összegképlet alapján:

számított: C%=36,4, H%=3,06, N%=24,3;

talált: C%=36,4, H%=2,79, N%=24,1.

7. példa

8-Klór-5-metoxi[l,2,41]triazolo[4,3-c]pirimidin3(2H)-tion

17,45 g (0,10 mól) 4-hidrazino-5-klór-2-metoxipirimidint és 25 g (0,033 mól) szén-diszulfidot környezeti hőmérsékleten, keverés közben 120 ml acetonitrillel és 30 ml vízzel elegyítünk, majd 11,4 g (0,10 mól) 30%os hidrogén-peroxidot adagolunk hozzá keverés közben 2 óra alatt. Eközben a hőmérséklet 20 °C-ról 48 °C-ra emelkedik. Az elegy túlnyomásos folyadékkromatográfiával (HPLC) végzett elemzése szerint a reakció teljessé vált. A reakcióelegy 79,8 g tömegű részét (amely az egész reakcióelegynek 47,2%-a) 50 ml vízzel hígítjuk, és az elegyet sósavval megsavanyítjuk. A szilárd terméket vákuumban szűrjük, szárítjuk, s így 10,15 g anyagkeveréket kapunk, amely cím szerinti vegyületet és ként tartalmaz. A ként úgy távolítjuk el, hogy a szilárd terméket 45 g szén-diszulfiddal extraháljuk, s így sárgásbarna por alakjában 8,08 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk. E termék a HPLC-elemzés szerint 92%-os tisztaságú; hevítés során bomlik.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4,04 (s, 3H), 7,67 (s, 1H),

14,25 (széles s, 1H);

^!3C-NMR: 56,18, 110,08, 140,46, 145,76, 150,11 és

161,32.

8. példa

8-Fluor-5-metoxi[l ,2,4]triazolo[l ,5-c]pirimidin2(3H)-tion

10,01 g (0,050 mól) 8-fluor-5-metoxi[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-tion és 8,6 g metanol keverékét jég-víz fürdővel hűtjük, és nitrogéngáz alatt, keverés és hűtés közben 32,4 g (0,15 mól) 25 térfogat%-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot adunk hozzá. 2,5 óra elmúltával a kapott, sűrű szuszpenzióhoz keverés közben 25,6 ml jéghideg 6,25 N vizes sósavoldatot adagolunk. Az így kapott keveréket egy kevés vízzel hígítjuk, majd a szilárd terméket vákuumban szűrjük, és vákuumban szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet 8,26 g (83%) hozammal, színtelen por alakjában kapjuk. E termék 155-160 °C-on olvad, majd ismét megszilárdul, és 230 °C-ig hevítve nem olvad meg. ‘H-NMR (CD₃CN) δ: 2,5-3,5 (széles s, 1H), 4,21 (s,

3H), 7,92 (d, J=2,l Hz, 1 H); ^l3C-NMR: 57,4, 118,2, 129,2, 129,5, 143,0, 146,4,

146,7, 148,7, 149,1 és 163,8.

9. példa

5-Etoxi-7-fluor[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)tion

5,8 g (26 mmol) 5-etoxi-7-fluor[l,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-3(2H)-tion és 50 ml abszolút etanol elegyéhez erélyes keverés és hűtés közben, 0 °C hőmérsékleten

12,2 ml (33 mmol) 21 tömeg%-os etanolos nátriumetanolát oldatot adagolunk. Enyhén exoterm reakció megy végbe, a reakcióelegy szuszpenzióból szilvakék oldattá alakul. A reakció teljes lezajlására a reakcióelegyet 10 °C alatti hőmérsékleten 2,25 órán át keverjük, majd 25 ml 1,25 N sósavoldattal savanyítjuk, 30 percig -10 °C-on keverjük, utána a csapadékos terméket szűrjük. A csapadékot 10 ml hideg vízzel mossuk, szárítjuk, így 3,3 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek tisztasága 98%-os. A szűrletből 1,7 g (19%) 60%-os tisztaságú terméket nyerünk ki. A cím szerinti vegyület fehér, szilárd termék. Olvadáspont: 83,5-86,5 °C. ‘H-NMR (CDClj) δ: 1,58 (t, 3H), 4,52 (s, 2H), 4,75 (q,

2H), 7,28 (m, 3H), 7,45 (d, 2H).

A vegyület azonosságát úgy is igazoltuk, hogy benzil-kloriddal kezelve 2-(benzil-tio)-5-etoxi-7-fluor7

HU 216 967 Β [l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidinné alakítottuk, olvadáspont: 78-82 °C.

10. példa

8-Klór-5-metoxi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin2(3H)-tion

0,215 g (1,00 mmol) 8-klór-5-metoxi[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-tiont 2,0 g száraz metanollal elegyítünk, és e keverékhez környezeti hőmérsékleten, keverés közben több adagban, összesen 0,26 g (1,2 mmol) 25 térfogat%-os kereskedelmi metanolos nátrium-metanolát-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 35 percig reagáltatjuk, majd vizes sósavoldattal savanyítjuk, és vízzel hígítjuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, s így 0,168 g (76%) hozammal, 97%-os tisztasággal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely krémszínű, szilárd anyag. A termék metanol és víz elegyéből átkristályosítható; 250 °C-ig nem olvad, közben bomlik.

^lH-NMR (CDClj) δ: 4,28 (s, 3H), 7,93 (s, 1H), 14 felett (nem figyeltük meg);

C-NMR: 56,0, 112,0, 142,1, 148,0, 153,5 és 163,0.

A vegyület azonosságát úgy is igazoltuk, hogy 2(benzil-tio)-8-klór-5-metoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidinné alakítottuk, benzil-kloridos kezeléssel; e vegyület az US 5 163 995 számú szabadalmi leírásból ismert.

11. példa

2,2 ’-Ditio-bisz(8-fluor-5-metoxi[l,2,4]triazolo[1,5cjpirimidin)

76,0 g (0,380 mól) 8-fluor-5-metoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-tion és 400 g metanol 24 °Con készített, heterogén keverékéhez keverés közben 45,3 g (0,400 mól) 30 tömeg%-os, jéghideg hidrogénperoxid-oldatot adagolunk. Exoterm reakció játszódik le, a hőmérséklet 43 °C-ra növekedik. Az elegyet körülbelül 75 percig reagáltatjuk, majd további 13,0 g (0,115 mól) jéghideg, 30 tömeg%-os hidrogén-peroxidoldatot adagolunk hozzá keverés közben. A reakcióelegyet még 30 percig reagáltatjuk, majd a szilárd terméket vákuumban szűréssel eltávolítjuk. A szilárd terméket szárítjuk, metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt felforraljuk, majd 35-45 °C-ra hűtjük, és az oldatlan szilárd részeket kiszűijük. E szilárd terméket vákuumban 40 °C-on szárítva 61,9 g (80%) szürkésfehér, szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk. A fehér, por alakú vegyület 201 -208 °C-on, bomlás közben olvad.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4,16 (s, 3H), 8,21 (d,

J=2,l Hz, 1H).

12. példa

2,2 ’-Ditio-bisz(5-etoxi- 7-fluor[1,2,4] triazolof1,5cjpirimidin)

2,9 g (13,5 mmol) 5-etoxi-7-fluor[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-tion és 30 ml acetonitril oldatához környezeti hőmérsékleten, keverés közben nitrogéngáz alatt 0,80 ml (7,8 mmol) 30 térfogat%-os hidrogén-peroxidot adunk. A hőmérséklet 21 °C-ról 34 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet mintegy 1 órán át reagáltatjuk, majd 15 ml vizet adunk hozzá, és -5 °C-ra hűtjük. A kicsapódott terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, kétszer mossuk 10 ml, vizet és acetonitrilt 1:1 térfogatarányban tartalmazó eleggyel 5 °C hőmérsékleten, majd szárítjuk, és így 2,7 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk, enyhén bézsszínű por alakjában. Olvadáspont: 215-216 °C.

Elemzési eredmények a C₁₄H₁₂F₂N₈O₂S₂ összegképlet alapján:

számított: C%=39,4, H%=2,83, N%=26,3;

talált: C%=39,6, H%=2,75, N%=25,9.

13. példa

2,2 '-Ditio-bisz(5-etoxi-7-fluor[l,2,4]triazolo[ 1,5cjpirimidin) előállítása 5-etoxi-7-fluor[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-tionból

A) eljárás

167 g (0,76 mól) 5-etoxi-7-fluor[l,2,4]triazolo[4,3c]pirimidin-3(2H)-tion és 1,67 liter, toluollal denaturált abszolút etanol elegyéhez 0 °C hőmérsékleten, erélyes keverés és hűtés közben 331 ml (0,887 mól) 30 térfogat%-os etanolos nátrium-etanolát-oldatot adunk. Némileg exoterm reakció megy végbe, és a heterogén, halvány bézsszínű keverék szilvakék színű oldattá alakul. Az oldatot 2,25 órán át 5 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd 150 ml 6,25 N sósavoldat és 685 ml víz elegyével savanyítjuk. Az így kapott keveréket környezeti hőmérsékletre (23 °C-ra) hagyjuk felmelegedni, majd keverés közben 43,4 ml 30 térfogat%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot (0,43 mól) adunk hozzá. A hőmérséklet 33 °C-ra emelkedik, és a HPLCvizsgálat szerint 30 perc elmúltával a kiindulóanyagként alkalmazott ionvegyület teljesen elreagált. A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, a cím szerinti, kicsapódott vegyületet szűréssel elkülönítjük, 5 °C hőmérsékleten kétszer 600 ml vízzel, majd 350 ml 50 térfogat%-os etanollal mossuk. Az így kapott fehér, szilárd terméket vákuumban 35 °C-on szárítva 154 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely HPLC-vizsgálat alapján körülbelül 90%-os tisztaságú (a hozam 86%).

B) eljárás

Egy szilárd anyagkeveréket, amely az elemzés alapján 68%-os tisztaságú, és 1,89 tömegrész 5-etoxi-7-fluor[l ,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-tiont, emellett ként, és 2 térfogat%-nál kevesebb vizet és némi acetonitrilt tartalmaz, 8,61 tömegrész abszolút etanollal hígítunk, és a keveréket 10 °C-ra hűtjük. Keverés közben 3,21 tömegrész 21 tömeg%-os etanolos nátrium-etanolát oldatot adunk hozzá, és néhány perc múlva a keveréket a kén eltávolítása céljából szűrjük. A szűrletet megtartjuk. A ként 0,484 tömegrész abszolút etanollal mossuk, és a leszűrt mosófolyadékot (etanolt) a szűrlethez adjuk. Az így kapott szűrletkeveréket 10 °C hőmérsékleten az izomerizálás teljes lejátszódásáig reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet keverés közben 1,16 tömegrész 37 térfogat%-os vizes sósavoldattal savanyítjuk, közben a hőmérsékletet hűtéssel 25 °C alatt tartjuk. Ekkor lassú ütemben, keverés közben 0,602 tömegrész 30 tömeg%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adagolunk

HU 216 967 Β hozzá, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 30 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet további 30 percig keveijük az adagolás befejezése után. A képződött csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, 3,40 tömegrész etanollal, utána 8,70 tömegrész vízzel mossuk, s így a cím szerinti vegyületet víztartalmú, szilárd termékként kapjuk.

14. példa

2,2' -Ditio-bisz(5-etoxi- 7-fluor[l,2,4]triazolo[1,5c]pirimidin) előállítása 4,6-difluor-2-etoxipirimidinből

Egy reakcióedényben 32,7 g (0,202 mól) 4,6-difluor-2-etoxi-pirimidin, 59 g acetonitril és 36 g víz elegyét nitrogéngáz alatt keverve körülbelül 5 °C-ra hűtjük, majd előbb 21,3 g (0,208 mól) trietil-amint, utána

10.6 g (0,208 mól) hidrazin-monohidrátot adagolunk hozzá keverés és hűtés közben olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 15 °C alatt maradjon. A hidrazin-monohidrát adagolásának befejezése és az exoterm reakció lejátszódása után a reakcióelegyet a reakció teljessé tételére szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. így körülbelül 95 g vizes acetonitrilben oldott, körülbelül 32,7 g (0,202 mól) 2-etoxi-4-fluor-6-hidrazino-pirimidint kapunk.

Az így kapott vizes-acetonitriles 2-etoxi-4-fluor-6hidrazino-pirimidin-oldatot reakcióedénybe helyezzük, és nitrogéngáz alatt, keverés közben 23,1 g (0,303 mól) szén-diszulfídot adunk hozzá. Körülbelül 15 perc múlva keverés közben 23,8 g (0,210 mól) 30 tömeg%-os, vizes hidrogén-peroxid-oldatot adagolunk hozzá, s közben hűtéssel a hőmérsékletet körülbelül 25-30 °C-on tartjuk. Csapadék válik le. Az elegyet körülbelül 1 órán át reagáltatjuk, majd 0 °C-ra hűtjük. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, előbb 75 ml hideg vízzel kétszer mosva eltávolítjuk a szennyezéseket, majd kétszer 50 ml jéghideg acetonitrillel mosva eltávolítjuk a termékből a vizet. HPLC-vizsgálat alapján az így kapott

48.7 g szilárd termék 71%-os 5-etoxi-7-fluor[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-tion. Hozama 35 g (80%), és a Karl-Fischer módszerrel mérve 2 térfogat%-nál kevesebb vizet tartalmaz. Fő szennyezése a melléktermékként képződő elemi kén.

Az előzőekben kapott 48,7 g (0,16 mól) 5-etoxi-7fluor[ 1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-tiont (71 %os termékkeverék, amely ként és acetonitrilt is tartalmaz) 150 g száraz etanollal keveijük, és körülbelül 0 °C-ra hűtjük. Ezután 67,7 g (0,21 mól) 21 térfogat%os etanolos nátrium-etanolát-oldatot adunk hozzá hűtés és keverés közben, s a reakcióelegy hőmérsékletét 5 °C és 15 °C között tartjuk. Az elegy pH-ja körülbelül 12. A reakcióelegyet szüljük, így a szilárd, oldhatatlan ként eltávolítjuk, melyet 20 g száraz etanollal mosunk. A szűrletet (az etanolos mosófolyadékkal együtt) körülbelül még 2 órán át körülbelül 7 °C hőmérsékleten reagálni hagyjuk, majd 21,7 g (0,22 mól) tömény sósavat adunk hozzá, s így az enyhe bézsszínű, szilárd 5-etoxi7-fluor[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidin-3(2H)-tion és etanol keverékét kapjuk.

Az így kapott etanolos 5-etoxi-7-fluor[l,2,4]triazolo[l ,5-cjpirimidin-3(2H)-tion keveréket keverés közben, környezeti hőmérsékleten 22,6 g (0,199 mól) 30 térfogat%-os hidrogén-peroxid-oldattal kezeljük. Enyhén exoterm reakció megy végbe, 40 perces reakcióidő után a kapott keveréket szűrjük, és a csapadékot kétszer 100 ml etanollal, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk, 37 °C-on vákuumban szárítjuk. így 30,9 g enyhén sárgásbarna, szilárd, cím szerinti terméket kapunk, amely 90%-os tisztaságú; a hozam 65% 4,6-difluor-2-etoxipirimidinre számítva.

15. példa

2-(Klór-szulfonil)-5-etoxi- 7-fluor[l,2,4]triazolo[1,5cjpirimidin) előállítása 2,2’-ditio-bisz(5-etoxi-7-fluor[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin)-böl

A) eljárás

53,3 g 88%-os tisztaságú (0,11 mól) 2,2’-ditiobisz(5-etoxi-7-fluor[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin), 483 g diklór-metán és 12,0 g víz keverékét körülbelül 5 °C-ra hűtjük, majd hűtés és keverés közben e keverékbe 2,5 órán át finom eloszlásban klórt vezetünk, s közben a hűtéssel a hőmérsékletet legfeljebb körülbelül 15 °C-on tartjuk. A klór bevezetése közben további 37,1 g vizet adagolunk hozzá. A kezdetben jelen lévő szilárd termékek előbb sűrűsödnek, majd lényegében teljesen oldatba mennek. Az így kapott keveréket körülbelül 200 ml vízzel hígítjuk, és a fázisokat elkülönítjük. Az aranysárga színű szerves fázist háromszor mossuk 400 ml vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és a szárítószer szűrése után vákuumban 38 °C fürdőhőmérsékletig bepároljuk. A lepárlási maradék tartalmazza a cím szerinti vegyületet, amelynek tömege 59,5 g (96% hozam), viaszos, aranysárga, szilárd termék. Ebből 12,66 g részletet úgy tisztítunk, hogy körülbelül 30 ml diklór-metánban oldjuk, és ehhez az oldathoz körülbelül 30 ml hexánt adunk hűtés közben. Az így kivált csapadékot szűrjük, szárítjuk, s így 8,15 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Színképi úton igazoltuk, hogy e termék az US 5 163 995 számú szabadalmi leírásban közölt vegyülettel azonos.

B) eljárás

Egy reakciólombikban 212,5 g (0,44 mól) 88%-os tisztaságú 2,2’-ditio-bisz(5-etoxi-7-fluor[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin), 1985 g diklór-metán és 99,0 g víz keverékét jég-víz fürdőben körülbelül 5 °C-ra hűtjük. A lombikba közvetlenül a folyadék szintje fölé finom eloszlásban hűtés és keverés közben 4 óra alatt összesen 170 g (2,4 mól) klórgázt vezetünk, és közben ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet körülbelül a 15 °C-ot meg ne haladja. A reakcióelegyben eredetileg jelen lévő, szilárd anyagok előbb sűrűsödnek, utána lényegében teljesen oldódnak. Az így kapott keveréket körülbelül 300 g hideg vízzel és 220 g hideg 6,25 N sósavoldattal hígítjuk, és a fázisokat elkülönítjük. Az aranysárga színű, szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrés után vákuumban bepároljuk, és a szárítást vákuumban, környezeti hőmérsékleten folytatjuk. így 201,6 g aranysárga, szilárd maradékot kapunk, amely 91%-os tisztaságú a HPLC-elemzés alapján. A hozam így 74,5% cím szerinti vegyület.

HU 216 967 Β

16. példa

2-(Klór-szulfonil)-5-etoxi-7-fluor[l ,2,4]triazolo[l ,5cjpirimidin előállítása 5-etoxi-7-fluor [ 1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2(3H)-tionból

Háromnyakú, mechanikus keverővei, lúgos mosóval kapcsolt kivezetőcsővel és permetezőcsővel felszerelt klórgáz-bevezetővel ellátott lombikban, hűtés közben 3,7 g (17,3 mmol) 5-etoxi-7-fluor[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-3(2H)-tion, 45 ml diklór-metán és 15 ml víz keverékébe (teljes oldódás nem megy végbe) 0 °C hőmérsékleten keverés és hűtés közben összesen 7,0 g (99 mmol) klórt vezetünk be permetszerű eloszlásban. Eközben valamennyi szilárd anyag oldódik. A vizes és szerves réteget elválasztjuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és maradékként a cím szerinti vegyülethez jutunk. Az így kapott termék körülbelül 88%-os tisztaságú, narancsszínű, szilárd anyag, hozama 3,6 g (75%). Színképi úton igazoltuk, hogy ez a termék az US 5 163 995 számú szabadalmi leírásban közölt vegyülettel azonos.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű 5-alkoxi[l,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2(3H)-tion-származékok alkalmazására - ahol a képletben

Y és Z közül az egyik jelentése fluor- vagy klóratom, a másik jelentése hidrogénatom; és

R jelentése metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet inért reakcióközegben legalább 1 ekvivalens alkalmas oxidálószerrel kezelünk, majd a közbenső termékként így kapott (Π) általános képletű 2,2’-ditio-bisz(5a]koxi[],2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin)-származékot - ahol a (II) általános képletben R, Y és Z jelentése a fenti alkalmas reakcióközegben a klóros oxidációhoz vezető reakciókörülmények között legalább 5 mól klórral kezelve (III) általános képletű 2-(klór-szulfonil)-5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5c]pirimidin-származékot kapunk, ahol a (III) általános képletben R, Y és Z jelentése a fenti.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként hidrogén-peroxidot, valamilyen halogént, persavat, diacil-peroxidot vagy alkil-peroxidot alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként hidrogén-peroxidot alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a klóros oxidációt -10 °C és 30 °C közötti hőmérséklet-tartományban és/vagy az oxidációt 0 °C és 40 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű 5-alkoxi[l,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2(3H)-tion-származékot kezelünk, ahol Y és Z közül az egyik jelentése fluor- vagy klóratom, míg a másik jelentése hidrogénatom, és R jelentése metilcsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként 5-etoxi-7-fluor[1.2.4] triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-tiont, 8-fluor-5metoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-tiont vagy 8-klór-5-metoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)tiont kezelünk.
7. Eljárás (I) általános képletű 5-alkoxi[l,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2(3H)-tion-származékok alkalmazására - ahol a képletben

Y és Z közül az egyik jelentése fluor- vagy klóratom, a másik jelentése hidrogénatom; és

R jelentése metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet inért reakcióközegben legalább 1 ekvivalens alkalmas oxidálószerrel kezelve (II) általános képletű 2,2’ditio-bisz(5-alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin)-származékot kapunk, ahol a (II) általános képletben R, Y és Z jelentése a fenti.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként hidrogén-peroxidot, valamilyen halogént, persavat, diacil-peroxidot és/vagy alkil-peroxidot alkalmazunk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként hidrogén-peroxidot alkalmazunk.
10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0 °C és 40 °C közötti hőmérséklet-tartományban dolgozunk.
11. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyület előállítására alkalmazzuk, ahol Y és Z közül az egyik jelentése fluorvagy klóratom, míg a másik hidrogénatomot jelent, és R jelentése metilcsoport.
12. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2,2’-ditio-bisz(5-etoxi-7-fluor[l,2,4]triazolo[l ,5-c]pirimidin), 2,2’-ditio-bisz(8-fluor-5-metoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin) vagy 2,2’-ditio-bisz(8-klór-5-metoxi[1.2.4] triazolo[l,5-c]pirimidin) előállítására alkalmazzuk.
13. A (II) általános képletű 2,2’-ditio-bisz(5-alkoxi[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidin)-származékok, ahol a képletben

Y és Z közül az egyik jelentése fluor- vagy klóratom, a másik jelentése hidrogénatom; és

R jelentése metil- vagy etilcsoport.
14. A 13. igénypont szerinti vegyületek, ahol Y és Z közül az egyik jelentése fluor- vagy klóratom, a másik hidrogénatomot jelent, és R jelentése metilcsoport.
15. A 13. igénypont szerinti 2,2’-ditio-bisz(5-etoxi7-fluor[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidin),

2,2’-ditio-bisz(8-fluor-5-metoxi[l ,2,4]triazolo[l ,5-c]pirimidin) vagy

2,2’-ditio-bisz(8-klór-5-metoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin).
16. Eljárás (II) általános képletű 2,2’-ditio-bisz(5alkoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin)-származékok alkalmazására - ahol a képletben

Y és Z közül az egyik jelentése fluor- vagy klóratom, a másik jelentése hidrogénatom; és

R jelentése metil- vagy etilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet alkalmas reakcióközegben a klóros oxidációhoz vezető reakciókörülmények között legalább 5 mól klórral kezelve (III) általános képletű 2-(klór-szulfonil)-5-alkoxi10

HU 216 967 Β [l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-származékot kapunk, ahol a (ΙΠ) általános képletben R, Y és Z jelentése a fenti.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy -10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
18. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- 5 ve, hogy olyan (II) általános képletű 2,2’-ditio-bisz(5alkoxi[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidin)-származékot kezelünk, ahol Y és Z közül az egyik jelentése fluor vagy klóratom, míg a másik jelentése hidrogénatom, és R jelentése metilcsoport.
19. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű 2,2’-ditio-bisz(5alkoxi[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidin)-származékot kezelünk, ahol R etilcsoportot jelent.
20. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként 2,2’-ditiobisz(5-etoxi-7-fluor[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin)-t, 2,2’-ditio-bisz(8-fluor-5-metoxi[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin)-t vagy 2,2’-ditio-bisz(8-klór-5-metoxi10 [1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidin)-t kezelünk.