CN1041092C - 5-烷氧基〔1,2,4〕三唑并〔1,5,-c〕嘧啶-2(3h)-硫酮及其应用 - Google Patents
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Abstract
以改进的方式，由5-烷氧基[1，2，4]三唑并[1，5，-C]嘧啶-2(3H)硫酮化合物通过用过氧化氢氧化以获得新型的2，2’-二硫双(5-烷氧基[1，2，4]三唑并[1，5，-C]嘧啶)化合物，随后对这些中间体化合物进行氧氯化的方法制备用于制备5-烷氧基[1，2，4]三唑并[1，5，-C]嘧啶-2-磺胺除草剂的2-氯磺酰基-5-烷氧基[1，2，4]三唑并[1，5，-C]嘧啶化合物(Ⅰ)。
Description
本发明涉及5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5，-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮和用这些化合物制备2，2’-二硫代双(5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5，-C〕嘧啶)和2-氯磺酰基-5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶化合物的方法。本发明进而涉及所制备的2，2’-二硫代双(5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)化合物和使用这些化合物制备2-氯磺酰基-5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶化合物的应用。
5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2-磺胺是有效的除草剂，在美国专利5,163,995中有述。据公开，它们是用多步法制得的，该方法包括在含水介质中用氯进行相应的2-(苄硫基或C2-C4烷硫基)-5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶化合物的氧氯化制备2-氯磺酰基-5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶中间体化合物，随后这些中间体化合物与取代的苯胺或N-三烷基甲硅烷基苯胺化合物缩合。所需除草产物的产率是可变的，这常常是由于在氧氯化中获得的产率低和所得到2-氯磺酰基-5-烷氧基-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶中间体化合物不纯造成的。此外，该方法会产生过量的废物。
制备5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2-磺胺化合物的中间体2-氯磺酰基-5-烷氧基-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶的改进方法，例如产率较高或纯度较高或操作简便的方法是非常有用的。
在现有技术中已描述5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮和2，2’-二硫代双(5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)化合物。
已制备出5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮化合物并且发现这些化合物可用于制备2-氯磺酰基-5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶化合物，直接或通过中间体化合物2，2’-二硫代双(5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)进行制备，作为结果，可用于制备5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2-磺胺除草剂。使用这些化合物的方法包括这样一种方法，其中用氧化剂使5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮化合物氧化成2，2’-二硫代双(5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)化合物，随后使这些化合物氧氯化，得到2-氯磺酰基-5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶化合物，这种方法可于制备N-(取代的苯基)-5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2-磺胺除草剂，比以前描述的更经济、更容易。
本发明包括式I的5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮化合物：
其中
Y和Z之一代表F，Cl，Br，R’，或OR’，另一个代表H；以及
R和R’各自独立地代表CH3或C2H5。
其中Y和Z之一代表F，Cl，或Br，另一个代表H的式I化合物一般是优选的。氟代化合物通常是更优选的，而氯代化合物有时是更优选的。
本发明还包括使用式I的5-烷氧基-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮化合物的方法：
其中
Y和Z之一代表F，Cl，Br，R’或OR’，另一个代表H；
R和R’各自独立地代表CH3或C2H5，该方法的特征在于在惰性反应介质中用至少一当量适宜的氧化剂处理所说的化合物，得到式II的2，2’-二硫代双(5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)中间体化合物：
其中R，Y，和Z如前所定义，随后在有助于氧氯化的条件下，在适宜的含水介质中用至少5摩尔氯处理中间体，得到式III的2-氯磺酰基-5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶化合物：其中R，Y，和Z如前所定义。
本发明还包括式II的2，2’-二硫代双(5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)中间体化合物：
其中
Y和Z之一代表F，Cl，Br，R’或OR’，另一个代表H；以及
R和R’各自独立地代表CH3或C2H5。
其中Y和Z之一代表F，Cl或Br，另一个代表H的式II化合物一般是优选的，其中Y和Z之一代表F，另一个代表H的这类化合物通节是更优选的，而其中Y和Z之一代表Cl，另一个代表H的这类化合物有时是更优选的，其中R代表乙基的式II化合物经常是优选的。
本发明的5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮化合物可表征为其中烷氧基为甲氧基或乙氧基且在7位或8位上存在下卤素，烷基，或烷氧基取代基的5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮化合物，这些化合物包括式I的化合物.其中R代表甲基式乙基；Y和Z之一代表氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基，或乙氧基，另一个代表氢。
氟代化合物通常是更优选的，而氯代化合物有时是更优选的。更优选的式I化合物包括5-乙氧基-7-(氟或氯)〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮，5-甲氧基-7-(氟或氯)〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮，5-乙氧基-8-(氟或氯)〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮，和5-甲氧基-8-(氟或氯)〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮。
式I的化合物在本文中被命名和叙述为2(3H)-硫酮化合物。它们本来同样可被命名为2-硫醇化合物，因为这两种结构是酮-烯醇型异构体并处于动态平衡。式I化合物的酮和烯醇异构体如下所示：
式I 式IA
式I的5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮化合物非常不稳定，放置时易于分解，甚至在固体状态下也如此。优选的是在制备后立即用这些化合物作为中间体合成其它较稳定的化合物。
式I的化合物可如下制备：在含有甲醇或乙醇作为溶剂的介质中或在一种此溶剂中将式IV的5-烷氧基-1，2，4-三唑并〔4，3-C〕嘧啶-3(2H)-硫酮化合物：
其中R代表甲基或乙基并且Y和Z之一代表氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基，或乙氧基，另一个代表氢，与至少1摩尔当量碱金属甲醇盐或乙醇盐混合。必须选择碱金属醇盐和醇使得式IV化合物的5-烷氧基，碱金属醇盐，和醇都具有相同的烷基(甲基或乙基)。如果这些试剂不是如此匹配，则分发生交换反应，使产率显著降低并使回收程序复杂。
在此方法中使用的碱金属醇盐是甲醇和乙醇的锂、钠、和钾衍生物。使用至少1摩尔当量碱金属醇盐。碱金属醇盐与式IV化合物之比典型的是1-2。1.03-1.3的比值通常是优选的。碱金属醇盐浓度较高时对本方法是有害的。
本方法的反应介质必须含有适当的醇，也可含有其它相容性溶剂。这样的溶剂应该能与醇混溶，不应造成碱金属醇盐的过分沉淀，不应与任何试剂或产物发生反应。这样的相容性溶剂包括乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等等。优选的是反应介质中含有低于2％的水。更优选的是其含水量低于0.2％，水的存在会导致破坏原料，产物或二者的副反应。
异构化可在环境温度下充分地进行，一般在-10℃-40℃的温度下进行。0℃-30℃的温度常常是优选的。原料和产物在较高的温度下易于分解。此方法可在常规的容器中进行。通常可搅拌反应混合物以确保良好的混合。
重排反应在几分钟至几小时内发生并且最初得到含有式I化合物的碱金属盐的溶液。优选的是不使此溶液放置时间过长，因为所需式I化合物的盐不是完全稳定的。式I化合物本身可通过加入足够的酸中和介质而得到。基本上任何有机或无机质子性酸都能用于酸化。典型的是，使用廉价且易于得到的PKa小于8的酸，如盐酸、硫酸，或乙酸。盐酸是优选的。典型的是，酸的加入量超过恰好中和所需的量。
所需的式I化合物可通过收集酸化时形成的沉淀来回收。通常在酸化后和收集前加入水以确保完全沉淀。回收到的产物可经过滤或离心来收集，如果需要，可用常规方法进行干燥，但应避免过热。这些化合物可用常规方法，如重结晶，液相色谱法进一步加以纯化。
式IV的5-烷氧基-1，2，4-三唑并〔4，3，-C〕嘧啶-3(2H)-硫酮化合物可通过将式V的2-烷氧基-4-肼基嘧啶化合物：
其中R代表甲基或乙基且Y和Z之一代表氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基，或乙氧基，另一个代表氢，与至少1摩尔二硫化碳混合，根据需要，还可混入式VI的三烷基胺化合物来制备：
其中R1，R2，和R3各自独立地代表C1-C4烷基或苄基或R1，R2，和R3中的两个一起代表式-(CH2)4，-(CH2)5-，或O(C2H4-)2，CH3N(C2H4-)2部分或R1，R2，和R3所有三个一起代表式N(C2H4-)3部分。在0℃-40℃的温度下，在适宜的惰性液体介质如含水乙腈中使这些试剂混合。通常搅拌混合物以确保良好的混合。反应迅速地进行，生成所需的式IV的5-烷氧基-1，2，4-三唑并〔4，3-C〕嘧啶-3(2H)-硫酮化合物，如果加入三烷基胺化合物，可生成式IV化合物的三烷基铵盐。若得到三烷基铵盐，则通过加入至少1摩尔强酸使之转化为式IV化合物。可通过加水以确保完全沉淀并通过过滤或离心收集沉淀来回收得到的式IV化合物。用常规方法可除去元素硫。通常可利用硫与式IV化合物在碱水中和在二硫化碳中的可溶性不同，在二硫化碳中硫可溶，而式IV化合物不溶，而在碱水中式IV化合物可溶，而硫不溶。
式V的2-烷氧基-5-取代的-4-肼基嘧啶原料可通过用肼和三乙胺处理2，4-二烷氧基-5-取代的嘧啶化合物来制备。同样，2-烷氧基-6-取代的-4-肼基嘧啶化合物可通过用肼和三乙胺处理相应的2-烷氧基-4-卤-6-取代的嘧啶化合物来制备。反应最好在水中或在溶剂如乙腈中，在0℃-40℃的温度下，使用1摩尔三乙胺和稍过量的肼来进行。所需的式V的2-烷氧基-(5或6)-取代的-4-肼基嘧啶化合物可通过加水以利于沉淀并经过滤，离心，或提取回收沉淀来回收。然而，这些化合物常常不必回收和/或纯化就能用作中间体。
在式I的5-烷氧基-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮化合物的使用方法中所涉及的方法是一种制备式III的2-氯磺酰-5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶化合物的改进方法：其中R代表甲基或乙基并且Y和Z之一代表氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基，而另一个代表氢。
式III的化合物可被描述为在2位上具有氯磺酰基部分，在5位上具有甲氧基或乙氧基部分和在7位或8位上具有卤素，烷基，或烷氧基取代基的〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶化合物，其中Y和Z之一代表氟、氯，或溴，而另一个代表氢的这类化合物通常是优选的，其中Y和Z之一代表氟，而另一个代表H的那些化合物通常是更优选的；其中Y和Z之一代表氯，而另一个代表H的那些化合物有时是更优选的。
可用本方法制备的具体化合物包括2-氯磺酰基-8-氟-5-甲氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶，2-氯磺酰基-5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶，2-氯磺酰基-8-氯-5-甲氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶，和2-氯磺酰基-7-氯-5-乙氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶。
式III的化合物在美国专利5,163,995和5,177,206中有所记载，其适当的部分作为参考并入本文。该化合物可用于制备除草化合物5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2-磺胺。在叔胺和/或催化量的二甲亚砜存在下，在惰性溶剂如乙腈中，使式I的化合物与适当取代的苯胺或N-三烷基甲硅烷基苯胺化合物偶联。
在式I化合物的使用方法中所涉及的方法可被看作包括氧化反应和氧氯化反应的两步法。首先，用适宜的氧化剂处理式I的5-烷氧基-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮化合物：其中R代表甲基或乙基并且Y和Z之一代表氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基，而另一个代表氢。式I的化合物至少部分溶解于惰性反应介质中并加入1当量的氧化剂。1当量的过氧化氢为0.5摩尔。反应迅速发生，生成式II的2，2’-二硫代双(5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)化合物；
其中R，Y，和Z定义同前。式II的化合物通常从反应介质中析出，优选的是以固体形式回收。
适宜的氧化剂是能够将有机硫醇和硫酮化合物氧化成二硫化物的氧化剂。适宜的氧化剂包括过氧化氢、卤素如溴、过酸如过乙酸、二酰基过氧化物如乙酰基过氧化物、和烷基过氧化物如叔丁基过氧化物。过氧化氢是优选的。
使用商业上可得到的30％过氧化氢水溶液作为氧化剂常常是优选的。也可使用其它形式的过氧化氢。
用于此第一步骤的惰性反应介质是其中式I的原料和式II的中间体都具有合理的稳定性，原料和氧化剂至少部分可溶，在反应条件下不会与氧化剂反应或催化其分解的反应介质。这样的反应介质典型的是含有水作为一种成分。一般为水与甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈、1-甲氧基-2-丙醇、1，2-二甲氧基乙烷、和四氢呋喃的混合物。含水甲醇和乙醇通常是优选的。介质最好是中性的或微酸性的。若使用酸性介质，则一般使用盐酸。
该第一步反应易于在环境温度下进行。典型的温度为-10℃-80℃，优选的是0℃-40℃。该反应是放热反应，在反应期间最好使反应混合物冷却。进而优选的是搅拌反应混合物和缓慢地或以增量方式加入氧化剂。
在第一步中得到的式II化合物一般不溶于反应混合物，一经形成便析出。可加入额外的水并可使反应混合物冷却以确保完全沉淀。可经过滤或离心从反应介质中回收此化合物。如果需要，可用常规方法进行干燥，并可用常规方法如重结晶和提取进行纯化。
方法的第二步包括如上得到的或以任何其它方式得到的式II化合物的使用方法。在有助于氧氯化的条件下和在适宜的反应介质中用至少5摩尔氯处理式II化合物，得到式III的化合物。式III的化合物一般以可与有机溶剂混溶的水溶液形式或以固体形式被回收。
适用于第二个步骤的反应介质是其中式II的化合物至少部分可溶且式III的化合物具有合理程度的稳定性的介质。其中式II和式IH的化合物至少部分可溶的包括水和有机溶剂的反应介质常常是优选的。有机溶剂优选的是可与水混溶，介质至少包括两相。这样的介质包括水与氯化烃溶剂如二氯甲烷，氯仿、1，2-二氯乙烷、和全氯乙烯的混合物，或水与芳香烃溶剂如甲苯的混合物。含水酸，如含水盐酸常常用作介质中水的来源。水与二氯甲烷或氯仿的混合物常常是优选的。其它适宜的介质包括乙腈、乙酸、和甲酸，它们是无水的或与水混合。也可使用1N以上的含水盐酸，例如6.25N盐酸。在氧氯化反应中氯化氢作为副产物生成，因而它基本上始终存在，其浓度随着反应的进行而增加。通常每份式II化合物使用3-20份(重量)反应介质。
有助于氯解的反应条件是能使所需的反应以合理的反应速率发生且能抑制副反应的条件。反应温度通常为-20℃-40℃，优选的是-10℃-30℃，更优选的是0℃-15℃。该反应一般如下进行：在适宜的反应介质中，将氯鼓入含有式II化合物的混合物中或只喷在混合物上方，同时搅拌和冷却以维持所需的温度。氯以这样的速率加入，即：使其迅速分散并且充分控制温度。
用本方法制得的式III化合物一般先以反应介质的有机溶剂部分溶液形式或以不溶性固体形式获得。当得到式III化合物的溶液时，可通过使相分离，并根据需要，用水或含水酸洗涤有机相加以回收。然后，如果需要，可通过在减压下蒸发或蒸馏或用其它常规方法除去有机溶剂。另外，可通过共沸蒸馏，使用吸湿性盐，或用其它常规方法使溶液干燥，所用的产物以干燥溶液形式存在。当以不溶性固体形式得到式III的化合物时，可用常规方法如经过滤或离心回收之并可用常规方法使之干燥。
在不回收所涉及的式I的中间体化合物情况下由式IV的化合物或由式V的化合物制备式II的化合物是可能的且有时是优选的。因此，式I的化合物(其使用是本发明的一个方面)可由如上文所述的式IV化合物制备并可不必从所用的反应介质中回收便用于生产式II的化合物。此外，式I的化合物可由如上文所述的式IV化合物制备，式IV的化合物又是由如上文所述的式V化合物制备的，不必从所用的反应介质回收式IV化物或式1化合物就可用于生产式II的化合物。
使用式I化合物制备式II的2，2’-二硫代双(5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)化合物的方法是本发明的另一方面：其中R代表甲基或乙基并且Y和Z之一代表氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基，或乙氧基；而另一个代表氢。如上文所述，这些化合物的制备是利用式I化合物制备式III化合物的整个方法中的第一步。
本发明包括在本方法中得到的式II的中间体化合物2，2’-二硫代双(5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)：其中R代表甲基或乙基，Y和Z之一代表氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基且另一个代表氢。式II化合物被称作是各硫原子连有一个〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2-基部分的对称二硫化物，其各部分在5位上具有甲氧基或乙氧基取代基，而在7或8位上具有单个卤素、烷基或烷氧基取代基，这类化合物是白色的或接近白色的晶体固体物。
一般优选其中Y和Z之一代表氟、氯或溴且另一个代表氢的式II化合物。一般更优选Y和Z之一从表氟且另一个代表氢的式II化合物，有时更优选Y和Z之一代表氯且另一个代表氢的式II化合物。有时也优选R代表乙基的式II化合物。
优选的式II化合物有2，2’-二硫双(8-氟-5-甲氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)，2，2’-二硫双(5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)，2，2’-二硫双(8-氯-5-甲氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)以及2，2’-二硫双(7-氯-5-乙氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)。
本发明还包括用式II化合物制备式III化合物的用途。这种用途方法所涉及的流程在前面使式I化合物转化成式II化合物的总体方法第二步中做了说明。对于其中R代表乙基的式II化合物的使用来说，这种方法特别有价值。一般优选其中Y和Z之一代表氟且另一个代表氢或其中Y和Z之一代表氯且另一个代表氢的式II化合物的使用。
也可以从式I化合物制备式III化合物，而不用在不同的反应步骤中制备作为中间体的式II化合物。这种使用式I化合物的方法是通过在有助于氧氯化的反应条件下用至少3摩尔氯处理式I化合物进行的。有助于氧氯化的反应条件应能使所需反应以合理的反应速率进行且在此反应条件下无助于付反应的发生。典型温度为-20℃-40℃，优选-10℃-30℃，更优选0℃-15℃。该反应一般是通过在合适的反应介质中，在搅拌和冷却以维持所需温度的同时，将氯鼓入式I化合物的混合物或仅喷在其上方来进行的。氯的加入速率以使其迅速分散和能精确控制温度为宜。
实施例
1.制备5-氟-4-肼基-2-甲氧基嘧啶
5-氟-2，4-二甲氧基比啶(158g，1.00mol)、150g(3.00mol)肼水合物和237g甲醇置于1升烧瓶中并在搅拌下加热回流(约70℃)3.5小时。然后，将变成均相，然后又变成多相的混合物冷却到0-5℃，存在的固体通过真空过滤回收，用150ml冷甲醇洗涤，然后干燥至恒重。以熔点188-189℃无色针晶得到的标题化合物约151.5g(理论值的96％)。
NMR数据
(DMSO-d6)δ：1H：3.77(s，3H)，4.38(2H)，7.83(d(J＝3.6HZ)，1H)，8.87(1H)；13C：54.2，137.9(d(JCF＝19.6HZ))，141.5(d(JCF＝244.8HZ))，154.3(d(JCF＝13.7HZ))，160.6.
2.制备2-乙氧基-4-氟-6-肼基嘧啶
制备100g 94％纯度(0.59mol)2-乙氧基-4，6-二氟嘧啶、275ml乙腈和107g水的混合物并冷却到10℃。往里加68g(0.67mol)三乙胺，再加34g(0.68mol)肼水合物，同时，缓慢搅拌和冷却(于5-10℃)。当所有肼加入完毕时，在冷却下再搅拌混合物15分钟，然后让它升温。总共1小时后，通过真空过滤回收形成的固体，然后用每份100ml的水洗两遍，然后用50ml乙醇洗涤以熔点141-143℃白色固体得到的标题化合物约79.7g(理论值80％)。
元素分析：C6H9FN4O
计算值：％C，41.9；％H，5.27，％N，32.5
实测值：％C 42.2；％H，5.12；％N，32.6
3.制备5-氯-4-肼基-2-甲氧基嘧啶
在搅拌下，将含有0.35g(2.0mmol)5-氯-2，4-二甲氧基嘧啶和0.35g(7.0mmol)肼水合物的2.9g甲醇溶液加热回流8小时。然后，冷却混合物形成沉淀。加水，直至看起来沉淀完全为止。然后，通过真空过滤回收沉淀物并让它空气干燥过液，由此得到0.23g(理论值的66％)为白色固体的标题化合物。在晶形由针状变为类似立方形(这种现象似乎涉及升华作用)之后，产品的熔点为172-173℃。
NMR数据
(DMSO-d6)δ：1H：3.85(s，3H)，4.50(2H)，7.97(s，1H)，8.7(1H)；13C：54.17，105.40，152.77，159.39，and 163.39.
4.制备8-氟-5-甲氧基-1，2，4-三唑并〔4，3-C〕嘧啶-3(2H)-硫酮
在250ml烧瓶中，于室温氮气下合并5-氟-4-肼基-2-甲氧基嘧啶(15.81g，0.100mol)、47g甲醇、10.2g(0.100mol)三乙胺和11.4g(0.15mol)二硫化碳，得到一种黄色多相混合物。用冷浴将混合物冷却到1.5℃。然后，利用通过隔片插入烧瓶中的注射器泵加入过氧化氢(12.5g 30％含水物，0.11mol)。加入过程历时1小时，在搅拌和冷却下进行以维持温度约15℃。使混合物反应和升温1小时，对所得多相桔黄色混合物真空过滤以除去固体硫。滤液在冰浴中冷却，并用17.6ml(0.11mol)用125ml水稀释的6.25N盐酸酸化。所得沉淀物通过真空过滤回收并减压干燥，得到18.81g(理论值94％)为半色固体的标题化合物，其熔点为166℃(分解)。NMR数据
(DMSO-d6)δ：1H：4.01(s，3H)，7.64(d(J＝2.8HZ)，1H)，14.5(brs，1H)；13C：56.00，125.6(d(JCF＝22.0HZ))，141.7(d(JCF＝41.7HZ))，146.0(d(JCF＝191.0HZ))，and 161.2.
5.制备5-乙氧基-7-氟-1，2，4-三唑并〔4，3-C〕嘧啶-3(2H)硫酮
制备约含5.2g(30mmol)2-乙氧基-4-氟-6-肼基嘧啶于50ml乙腈和15ml水构成的溶剂中的混合物，于室温搅拌下，往里加6.4ml(107mmol)二硫化碳。约10分钟后，多相的白色混合物变成浅黄色溶液，然后在搅拌和冷却下，加3.8ml 30％含水过氧化氢(37mmol)和3.2ml水，历时30分钟，以使温度保持在约25℃。让混合物再反应10分钟，然后加3.22g(32mmol)三乙胺，并将所得混合物滤除硫。用10ml3.75N盐酸(38mmol)酸化滤液。过滤所得混合物以回收形成的沉淀物。水洗该沉淀物并干燥，得到4.4g(理论值的66％)浅米色固体97％纯度的标题化合物，其熔点为170℃。滤液中剩下大量的产品。
元素分析：C7H7FN4OS
计算值：％C，39.2；％H，3.29；％N，26.2
实测值：％C，39，3；％H3.07；％值25.9
6.制备7-氯-5-乙氧基-1，2，4-三唑并〔4，3-C〕嘧啶-3(2H)-硫酮
在氮气下，于500ml烧瓶中制备含20g 93％纯度(99mmol)4-氯-2-乙氧基-6-肼基嘧啶于90ml乙腈和26ml水构成的溶剂中的混合物，所述烧瓶配有冷凝器和被隔片盖住的开孔，穿过隔片插入一个注射器泵的注射器。往里加11.3g(148mmol)二硫化碳，15分钟反应期后，在搅拌和冷却下，利用注射器用15分钟的时间加入16.7g 30％含水过氧化氢(147mmol)，以使温度保持在约25℃。让混合物再反应4小时，然后冷却到约0℃。沉淀出的产物和硫付产物通过真空过滤回收，用水、水和乙腈的1∶1混合物、最后用乙腈洗涤。将湿的滤饼在70℃1升水中制浆，并加约600ml乙腈以溶解固体。所得混合物靠重力过滤，让滤液冷却过周末。混合物进一步在冰箱中冷却，形成晶体通过真空过滤回收，用乙腈洗涤，并干燥到恒重，得到14.1g(理论值的62％)琥珀色固体状的标题化合物，其在高于187℃下加热分解。
元素分析：C7H7ClN4OS
计算值；％C，36.4；％H，3.06；％N，24.3
实测值：％C，36.4；％H，2.79；％N24.1
7.制备8-氯-5-甲氧基-1，2，4-三唑并〔4，3-C〕嘧啶-3(2H)-硫酮
于室温搅拌下，在120ml乙腈和30ml水中合并5-氯-4-肼基-2-甲氧基嘧啶(17.45g，0.10mol)和25g(0.033mol)二硫化碳，并在搅拌下，往所得混合物中加入11.4g(0.10mol)30％过氧化氢，历时2小时。温度由20℃提高到48℃。用高压液体色谱法(HPLC)分析混合物表明反应完全。79.8g(占总重47.2％)份的反应混合物用50ml水稀释，并将混合物用盐酸酸化。之后，存在的固体通过真空过滤回收并干燥，得到10.15g标题化合物和硫的混合物。然后，用45g二硫化碳萃取固体物除硫，得到8.08g(理论值的80％)黄棕色标题化合物。通过HPLC分析，这种物质纯度为92％，且加热分解。
NMR数据
(DMSO-d6)δ：1H：4.04(s，3H)，7.67(s，1H)，14.25(brs，1H)；13C：56.18，110.08，140.46，145.76，150.11，and 161.32.
8.制备8-氟-5-甲氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)硫酮
制备10.01g(0.050mol)8-氟-5-甲氧基-1，2，4-三唑并〔4，3-C〕嘧啶-3(2H)硫酮于8.6g甲醇中的混合物并用冰水浴冷却。于氮气搅拌和冷却下，加入于甲醇中的甲醇钠(32.4g，浓度25％，0.15mol)。2.5小时后，在搅拌下，往所得粘稠的料浆中加入25.6ml冰冷的6.25N含水盐酸。和少量水稀释所得混合物，通过真空过滤回收固体并减压干燥，得到8.26g(理论值的83％)无色粉末状标题化合物。该化合物于155-160℃熔化，然后再凝固且在230℃以下再熔化。
NMR数据
(CD3CH)δ：1H：2.5-3.5(brs，1H)，4.21(s，3H)7.92(d(J＝2.1HZ)，1H)；13C：57.4，118.2，129.2，129.5，143.0，146.4，146.7，148.7，149.1，and 163.8.
9.制备5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮
制备5.8g(26mmol)5-乙氧基-7-氟-1，2，4-三唑并〔4，3-C〕嘧啶-3(2H)硫酮于50ml无水乙醇的混合物。于0℃强搅拌和冷却下，往里加12.2ml(33mmol)于乙醇中的21wt％乙醇钠。发生轻度放热反应，混合物由悬浮液变为梅红色溶液。混合物在低于10℃下搅拌2.25小时以使反应完毕。然后，将混合物用25ml1.25N盐酸酸化，于-10℃搅拌30分钟，并过滤，回收形成的沉淀物。沉淀物用10ml冷水洗涤并干燥，得到3.3g(理论值的60％)纯度98％的标题化合物。从滤液中得到约1.7g纯度为60％的物质(理论值的19％)的第二产物。标题化合物熔点为83.5℃-86.5℃，为白色固体。
NMR数据
(CDCl3)δ：1H：1.58(t，3H)，4.52(s，2H)，4.75(q，2H)，7.28(m，3H)，7.45(d，2H).
通过用苄基氯处理使该化合物转化为2-苄硫基-5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶(熔点78-82℃)，进一步证明了其一致性。
10.制备8-氯-5-甲氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)硫酮
8-氯-5-甲氧基-1，2，4-三唑并〔4，3-C〕嘧啶-3(2H)硫酮(0.215g，1.00mmol)与2.0g无水甲醇混合，于室温搅拌下，以增量方式往该混合物中加入0.26g(1.2mmol)于甲醇中的商品25％甲醇钠。35分钟反应期之后，混合物用含水盐酸酸化并用水稀释。形成的沉淀通过过滤回收并干燥，得到0.168克奶油色固体状标题化合物，用HPLC测定，其纯度为97％(理论值的76％)。该化合物用甲醇和水的混合物重结晶；它在250℃以下分解，但不熔化。
NMR数据
(CDCl3)δ：1H：4.28(s，3H)，7.93(s，1H)over 14(not obser-ved)；13C：56.0，112.0，142.1，148.0，153.5，and 163.0.
通过用苄基氯处理使其转化成2-苄硫基-8-氯-5甲氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-一种在美国专利5,163,995中公知的化合物，进一步证明了其一致性。
11.制备2，2’-二硫双(8-氟-5-甲氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)
制备由76.0g(0.380mol)8-氟-5-甲氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)硫酮和400g甲醇构成的多相混合物(于24℃)，并在搅拌下加入45.3g(0.400mol)冰冷的30wt％过氧化氢溶液。发生放热反应，温度升到43℃。让混合物反应约75分钟，然后在搅拌下再加入13.0g(0.115mol)冰冷的30wt％过氧化氢溶液。让混合物再反应30分钟，然后通过真空过滤回收存在的固体。干燥这些固体，然后用甲醇制浆。将料浆加热回流，冷却到35-45℃，并过滤以回收不溶的固体。将固体于40℃减压干燥，得到61.9g半色固体状标题化合物(理论值的80％)。该化合物为白色粉末，熔点为201-208℃(分解)。
NMR数据(DMSO-d6)δ：H：4.16(S，3H)，8.21(d(J＝2.1Hz)，1H)
12.制备2，2’-二硫双(5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶
制备2.9g(13.5mmol)5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮于30ml乙腈中的溶液，并在氮气搅拌下，于室温加0.80ml(7.8mmol)30％过氧化氢。温度由21℃升到34℃。让混合物反应约1小时，然后加15ml水，并将混合物冷却到-5℃。通过真空过滤回收形成的沉淀物，用两份水和乙腈的1∶1混合物每份10ml洗涤(于5℃)并干燥，得到2.7g(理论值的93％)浅米色粉末状标题化合物，其熔点为215-216℃。
元素分析：C14H12F2N8O2S2
计算值：％C，39.4；％H，2.83；％N，26.3
实测值；％C，39.6；％H，2.75；％N，25.9
13.由5-乙氧基-7-氟-1，2，4-三唑并〔4，3-C〕嘧啶-3(2H)硫酮制备2，2’-二硫双(5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)
方法A：制备167g(0.76mol)5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕-三唑并〔4，3-C〕嘧啶-3(2H)硫酮和1.67升甲苯变性的无水乙醇的混合物，并在℃强搅拌和冷却下，往里加入331ml(0.887mol)于乙醇中的30％乙醇钠。反应件有少量放热，多相浅米色混合物变成梅红色溶液。将该溶液于5℃-10℃保持2.25小时，然后用150ml用685ml水稀释的6.25N盐酸酸化。让所得混合物升到室温(23℃)，然后在搅拌下加入43.4ml30％过氯化氢水容液(0.43mol)。温度升到33℃，30分钟后，根据HPLC测定，所有硫酮原料均被消耗掉。将混合物冷却到20℃，通过过滤回收沉淀出的标题化合物，并于5℃用两份每份600ml水、再用350ml50％乙醇水溶液洗涤。所得白色固体于35℃减压干燥，得到154g按HPLC测定纯度约90％的标题化合物(理论值的86％)。
方法B：按照分析纯度为68％且含有1.89份5-乙氧基-7-氟-1，2，4-三唑并〔4，3-C〕嘧啶-3(2H)硫酮以及硫、2％以下水和一些乙腈的固体混合物用8.61份无水乙醇稀释，并将混合物冷却到10℃。在搅拌下，加入21wt％乙醇钠的乙醇溶液(3.21份)，几分钟后，将混合物滤除硫，剩下滤液。硫用0.484份无水乙醇洗涤，滤洗乙醇加到滤液中。让滤液混合物于10℃反应，直至完全异构化。然后，在搅拌和冷却以使温度低于25℃的条件下，将混合物用1.16份37％盐酸水溶液酸化，在搅拌和冷却以使温度低于30℃的条件下，缓慢加入30wt％过氧化氢水溶液(0.602份)，加入完毕，再搅拌混合物30分钟。在减压设备中过滤回收形成沉淀，并用3.4份乙醇和8.70份水洗涤，得到水湿性固体状的标题化合物。
14.由4，6-二氟-2-乙氧基嘧啶制备2，2’-二硫双(5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶
在反应器中制备由32.7g(0.202mol)2-乙氧基-4，6-二氟乙氧基嘧啶、59g乙腈和36g水构成的混合物，并将混合物在氮气下搅拌和冷却到约5℃。在搅拌和冷却下，以维持反应温度低于15℃的速率，往里加21.3g(0.208mol)三乙胺。在所有肼一水合物加入且放热平息后，让混合物升到室温以使反应完全。得到含约32.7g(0.202mol)2-乙氧基-4-氟-6-肼基嘧啶溶于约95g含水乙腈的溶液。
将以上得到的2-乙氧基-4-氟-6-肼基嘧啶溶于含水乙腈的溶液置于反应器中，在氮气搅拌下，加入23.1g(0.303mol)二硫化碳。约15分钟后，在搅拌和冷却以使温度维持在约25-30℃的条件下，加入23.8g(0.210mol)30wt％过氧化氢水溶液。形成沉淀。让混合物反应约1小时，然后冷却到0℃。然后，将其过滤回收沉淀物。沉淀物先用2份各75ml冷水洗涤除去杂质，然后再用2份各50ml冷的乙腈洗涤脱水。按照HPLC测定，所得48.7g固体物被确定为71％5-乙氧基-7-氟-1，2，4-三唑并〔4，3-C〕嘧啶-3(2H)硫酮(35g，理论值的80％)并按照Karl Fischer滴定，含有2％以下的水。元素硫付产物是主要的杂质。
将上面得到的48.7g(0.16mol)作为71％含硫和乙腈的混合物的5-乙氧基-7-氟-1，2，4-三唑并〔4，3-C〕嘧啶-3(2H)硫酮与150g无水乙醇合并，混合物冷却到约0℃。在冷却和搅拌以使温度维持在5-15℃的条件下，往里加67.7g(0.21mol)于乙醇中的21％乙醇钠。混合物的PH约12。混合物滤除固体(不溶的硫)，并用20g无水乙醇洗涤。让滤液(包括乙醇洗液)于约7℃再反应约2小时，然后加入21.7g(0.22mol)浓盐酸，得到于乙醇中的浅米色固体状的5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)硫酮。
上面得到的5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)硫酮于乙醇中的混合物在室温搅拌下用22.6g(0.199mol)30％过氧化氢处理。存在温和的放热。40分钟反应期后，过滤混合物以回收沉淀物。将沉淀物用两份各100ml乙醇和两份各100ml水洗涤，并于37℃减压干燥，得到30.9g(理论值65％，由2-乙氧基-4，6-二氟嘧啶)纯度90％的浅黄棕色固体状标题化合物。
15.由2，2’-二硫双(5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)制备2-氯磺酰基-5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶
方法A：制备含53.3g88％纯度(0.11mol)2，2-二硫双(5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)、483g二氯甲烷和12-0g水的混合物，并冷却到约5℃。往该混合物鼓入氯(42.5g，0.60mol)，同时进行冷却和搅拌历时2.5小时，以便温度不升到高于约15℃。在加入氯的过程中再加入37.1g水。起初存在的固体先变粘，然后基体上全部成为溶液。用约200ml水稀释所得混合物，并进行相分离。将金色有机相用三份各400ml水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在高达38℃的浴温，减压蒸发浓缩。在残余物中所含的标题化合物含量的59.5g(理论值的96％)，且为蜡状黄金色固体，将12.66g份的这种物质溶于约30ml二氯甲烷、加入约30ml己烷并冷却进行纯化。通过过滤回收形成的沉淀物，干燥，得到8.15g白色固体状标题化合物。还获得了3.16g第二产物。用光谱鉴定，该产物与美国专利5,163,995中报道的化合物相同。
方式B：在反应烧瓶中制备含212.5g(0.44mol)纯度88％的2，2’-二硫双(5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)、1985g二氯甲烷和99.0g水的混合物，并用水/冰冷却到约5℃。在冷却和搅拌下，往烧瓶中刚好高于液面鼓入共170g(2.4mol)氯，历时4小时，以使温度不升到高于约15℃。最初存在的固体先变粘，然后基本上全成溶液。所得混合物用约300g冷水和220g冷的6.25N盐酸稀释并进行相分离。金色有机相在硫酸镁上干燥，过滤、减压蒸发浓缩，并于室温在减压烘箱中进一步干燥。201.6g黄金色固体残余物是纯度91％(按HPLC测定)的标题化合物(理论值的74.5％)。
16.由5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)硫酮制备2-氯磺酰基-5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶
将由3.7g(17.3mmol)5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)硫酮、45ml二氯甲烷和15ml水的混合物置于配有机械搅拌器、连接到苛性洗气装置的出口管、氯入口喷射管和冷却浴的三颈烧瓶中。未获得竞争溶液。在搅拌和冷却下，将氯鼓入溶液(0℃)直至加7.0g(99mmol)。固体全部溶解。分离水相和有机相，有机相用硫酸镁干燥，并减压蒸发浓缩，得到作为残余物的标题化合物。回收的产物是纯度约88％的橙色固体，约3.6g(理论值的75％)。按光谱鉴定，该化合物与美国专利5,163,995中报道的化合物相同。
Claims (15)
1.下式的5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮化合物：
其中
Y和Z之一代表F，Cl，Br，R’，或OR’，另一个代表H；且
R和R’各独立地代表CH3或C2H5。
2.按照权利要求1所述的化合物，其中Y和Z之一代表Cl或F，另一代表H。
3.按照权利要求2所述的化合物，它是下式化合物中的一种：8-氟-5-甲氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮，5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮，和8-氯-5-甲氧基-1，2，4-三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮。
4.下式5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)-硫酮的使用方法：
其中
Y和Z之一代表F，Cl，Br，R’或OR’，另一个代表H；以及
R和R，各独立地代表CH3或C2H5，该方法的特征在于在一种惰性反应介质中，用至少1当量的合适的氧化剂处理所述化合物，得到下式2，2’-二硫双(5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)中间体化合物：
其中R，Y和Z定义如上，然后在一种合适的反应介质中，在有助于氧氯化的条件下，用至少5摩尔氯处理中间体，得到下式2-氯磺酰基-5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶化合物：
其中R，Y和Z定义如上。
5.按照权利要求4所述的方法，其中氧化剂选自过氧化氢，卤素，过酸，二酰基过氧化物和烷基过氧化物。
6.按照权利要求5所述的方法，其中氧化剂选自过氧化氢。
7.按照权利要求4所述的方法，其中在-10℃-30℃温度进行氧氯化反应，和/或在0℃-40℃的温度进行氧化反应。
8.按照权利要求4所述的方法，其中处理Y和Z之一代表F或Cl且另一个代表H的5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)硫酮化合物。
9.按照权利要求8所述的方法，其中处理的化合物是下述化合物中的一种：5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)硫酮，8-氟-5-甲氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)硫酮和8-氯-5-甲氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)硫酮。
10.下式5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶-2(3H)硫酮化合物的使用方法：
其中
Y和Z之一代表F，Cl，Br，R’或OR’，另一个代表H；以及
R和R1各独立地代表CH3或C2H5，该方法的特征在于在一种惰性反应介质中，用至少1当量的合适的氧化剂处理所述化合物，以得到下式2，2’-二硫双(5-烷氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)化合物：其中R，Y和Z定义如上。
11.按照权利要求10所述的方法，其中氧化剂选自氧化氢，卤素，过酸，二酰基过氧化物和烷基过氧化物。
12.按照权利要求11所述的方法，其中氧化剂是过氧化氢。
13.按照权利要求10所述的方法，其中温度是0℃-40℃。
14.按照权利要求10所述的方法，其中制得的化合物中，Y和Z之一代表F或Cl，另一个代表H。
15.按照权利要求14所述的方法，其中制得的化合物是以下一种化合物；2，2’-二硫双(5-乙氧基-7-氟〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)，2，2’-二硫双(8-氟-5-甲氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)和2，2’-二硫双(8-氯-5-甲氧基〔1，2，4〕三唑并〔1，5-C〕嘧啶)。
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