JPH08505409A - ５−アルコキシ［１，２，４トリアゾロ［１，５−ｃピリミジン−２（３Ｈ）−チオン化合物、ならびに２，２’−ジチオビス（５−アルコキシ［１，２，４トリアゾロ［１，５−ｃピリミジン）及び２−クロロスルホニル−５−アルコキシ［１，２，４トリアゾロ［１，５−ｃピリミジン化合物の製造におけるそれらの利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−スルホンアミド除草剤の製造に有用な２−クロロスルホニル−５−エトキシ−７−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンなどの２−クロロスルホニル−５−アルコキシ（１，２，４）トリアゾロ（１，５−ｃ）ピリミジン化合物（Ｉ）を改良された方法で、５−エトキシ−７−フルオロ［１，２，４］ トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チオンなどの５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チオン化合物から、過酸化水素を用いた酸化により２，２’−ジチオビス（５−エトキシ−７−フルオロ［１，２，４］ トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）などの新規な２，２’−ジチオビス（５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）化合物を得、続いてこれらの中間体化合物をクロロ酸化することにより製造した。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ ）−チオン化合物、ならびに２，２’−ジチオビス（５−アルコキシ［１，２， ４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）及び２−クロロスルホニル−５−ア ルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン化合物の製造にお けるそれらの利用 本発明は５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン −２（３Ｈ）−チオン化合物、ならびに２，２’−ジチオビス（５−アルコキシ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）及び２−クロロスルホニ ル−５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン化合物 の製造におけるこれらの化合物の利用法に関する。本発明はさらに製造される２ ，２’−ジチオビス（５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ ピリミジン）化合物ならびに２−クロロスルホニル−５−アルコキシ［１，２， ４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン化合物の製造のためのこれらの化合物 の利用に関する。 有力な除草剤である５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ ピリミジン−２−スルホンアミド化合物は米国特許第５，１６３，９９５号に記 載されている。それらは水性媒体中において塩素を用いた対応する２−（ベンジ ルチオもしくはＣ₂−Ｃ₄アルキルチオ）−５−アルコキシ［１，２，４］トリア ゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン化合物のクロロ酸化（ｃｈｌｏｒｏｘｉｄａｔｉ ｏｎ）による２−クロロス ルホニル−５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン 中間体化合物の製造、及び続くこれらの中間体化合物と置換アニリン又はＮ−ト リアルキルシリルアニリンの縮合を含む多段階法において製造されることが開示 されている。多くの場合、クロロ酸化で得られる低収率、ならびに得られる２− クロロスルホニル−５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ リミジン中間体化合物の不純性のために所望の除草性生成物の収率は変化する。 さらに方法は過剰な量の廃棄物を作り出す。 ５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−ス ルホンアミド化合物のための２−クロロスルホニル−５−アルコキシ［１，２， ４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン中間体の製造の改良法、例えば高収率 又は高純度を与える方法、又は簡単な操作を含む方法は非常に興味深い。 ５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンー２（３ Ｈ）−チオン及び２，２’−ジチオビス（５−アルコキシ［１，２，４］トリア ゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）化合物は当該技術分野においてまだ記載された ことがない。 今回、５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン− ２（３Ｈ）−チオン化合物が製造され、直接、又は中間２，２’−ジチオビス（ ５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）化合物を 介した２−クロロスルホニル−５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１， ５−ｃ］ピリミジン化合物の製造において有用であり、結局５−アルコキシ［１ ，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−スルホンアミド除草剤の 製造に有用であるこ とが見いだされた。見いだされたこれらの化合物の利用法は、５−アルコキシ［ １，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チオン化合物 を酸化剤を用いて２，２’−ジチオビス（５−アルコキシ［１，２，４］トリア ゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）化合物に酸化し、これらの化合物を続いてクロ ロ酸化して２−クロロスルホニル−５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［ １，５−ｃ］ピリミジン化合物を得る方法を含む。得られる方法は、以前に記載 された方法より経済的でより容易に行える方法でＮ−（置換フェニル）−５−ア ルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−スルホンア ミド除草剤を製造できるようにする。 本発明は式Ｉ： ［式中、 Ｙ及びＺの一方はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ’又はＯＲ’を示し、他方はＨを示し、 Ｒ及びＲ’はそれそれ独立してＣＨ₃又はＣ₂Ｈ₅を示す］ の５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３ Ｈ）−チオン化合物を含む。 Ｙ及びＺの一方がＦ、Ｃｌ又はＢｒを示し、他方がＨを示す式Ｉの化合物が一 般に好ましい。通常フッ素化化合物がより好ましいが、塩素化化合物がより好ま しい場合もある。 本発明はさらに式Ｉ： ［式中、 Ｙ及びＺの一方はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ’又はＯＲ’を示し、他方はＨを示し、 Ｒ及びＲ’はそれそれ独立してＣＨ₃又はＣ₂Ｈ₅を示す］ の５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３ Ｈ）−チオン化合物の利用法を含み、その方法は不活性反応媒体中で該化合物を 少なくとも１当量の適した酸化剤で処理し、式ＩＩ： ［式中、Ｒ、Ｙ及びＺは前記で定義した通りである］ の２，２’−ジチオビス（５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５− ｃ］ピリミジン）中間体化合物を得、続いて適した水性媒体中で、クロロ酸化に 導く条件下において中間体を少なくとも５モルの塩素で処理して式ＩＩＩ： ［式中、Ｒ、Ｙ及びＺは前記で定義した通りである］ の２−クロロスルホニル−５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５− ｃ］ピリミジン化合物を得ることを特徴とする。 本発明はさらに式ＩＩ： ［式中、 Ｙ及びＺの一方はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ’又はＯＲ’を示し、他方はＨを示し、 Ｒ及びＲ’はそれそれ独立してＣＨ₃又はＣ₂Ｈ₅を示す］ の２，２’−ジチオビス（５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５− ｃ］ピリミジン）中間体化合物を含む。 Ｙ及びＺの一方がＦ、Ｃｌ又はＢｒを示し、他方がＨを示す式ＩＩの化合物が 一般に好ましい。通常Ｙ及びＺの一方がＦを示し、他方がＨを示す化合物がより 好ましく、Ｙ及びＺの一方がＣｌを示し、他方がＨを示す化合物がより好ましい 場合もある。Ｒがエチルを示す式ＩＩの化合物が多くの場合に好ましい。 本発明の５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン −２（３Ｈ）−チオン化合物は、アルコキシ基がメトキシ又はエトキシであり、 ７−もしくは８−位に１つのハロゲン、アルキル又はァルコキシ置換基がある５ −アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ） −チオン化合物として特徴づけることができる。これらの化合物は式Ｉ： ［式中、Ｒはメチル又はエチルを示し、Ｙ及びＺの１つはフッ素、塩素、臭素、 メチル、エチル、メトキシ又はエトキシを示し、他は水素を示す］ の化合物を含む。 典型的にフッ素化化合物がより好ましいが、塩素化化合物がより好ましい場合 もある。式Ｉのより好ましい化合物には５−エトキシ−７−（フルオロもしくは クロロ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チ オン、５−メトキシ−７−（フルオロもしくはクロロ）［１，２，４］トリアゾ ロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チオン、５−エトキシ−８−（フル オロもしくはクロロ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２ （３Ｈ）−チオン及び５−メトキシ−８−（フルオロもしくはクロロ）［１，２ ，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チオンが含まれる。 式Ｉの化合物は本明細書において２（３Ｈ）−チオン化合物として命 名され、描かれている。それらは２つの構造がケト−エノール型の異性体であり 、それらが動的平衡にあるので２−チオール化合物としても同様に命名され、描 かれてきた。式Ｉの化合物のケト及びエノール異性体は下記の通りに示される： 式Ｉの５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン− ２（３Ｈ）−チオン化合物は非常に安定というわけではなく、固体の状態でも放 置すると分解する傾向がある。これらの化合物は、その製造の直後に他のもっと 安定な化合物の合成における中間体として用いるのが好ましい。 式Ｉの化合物は、式ＩＶ： ［式中、Ｒはメチル又はエチルを示し、Ｙ及びＺの１つはフルオロ、クロロ、ブ ロモ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシを示し、他は水素を示す］ の５−アルコキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３（２ Ｈ）−チオン化合物を、溶媒又は溶媒の１つとしてメタノール 又はエタノールを含む媒体中で少なくとも１モル当量のアルカリ金属メトキシド 又はエトキシドと合わせることにより製造することができる。アルカリ金属アル コキシド及びアルコールは、式ＩＶの化合物の５−アルコキシ基、アルカリ金属 アルコキシド及びアルコールのすべてが同一のアルキル基（メチル又はエチル） を有するように選ばれなければならない。試薬がそのように適合していない場合 、交換反応が起こり、それは有意に収率を低下させ、回収法を複雑にする。 方法において用いられるアルカリ金属アルコキシドはメタノール及びエタノー ルのリチウム、ナトリウム及びカリウム誘導体である。少なくとも１モル当量の アルカリ金属アルコキシドが用いられる。アルカリ金属アルコキシド：式ＩＶの 化合物の比率は１〜２が典型的である。一般に１．０３〜１．３の比率が好まし い。もっと高いアルカリ金属アルコキシドの濃度は方法に不利である。 方法の反応媒体は適したアルコールを含まねばならず、他の適合性の溶媒も含 むことができる。そのような溶媒は含まれるアルコールと混和性でなければなら ず、アルカリ金属アルコキシドを過剰に沈澱させてはならず、試薬又は生成物の いずれとも反応性であってはならない。そのような適合性の溶媒にはアセトニト リル、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス ルホキシドなどが含まれる。反応媒体は２パーセントより少ない水を含むのが好 ましい。０．２パーセントより少ない水を含むのがより好ましい。水の存在は出 発材料、生成物又は両方を破壊する副反応に対して責任がある。 異性化は周囲温度で十分に進行し、一般に−１０℃〜４０℃の温度で行われる 。多くの場合０℃〜３０℃の温度が好ましい。出発材料及び生 成物は高温で分解する傾向がある。方法は従来の容器で行うことができる。典型 的に反応混合物は十分な混合を保証するために撹拌される。 転位反応は数分から数時間かけて起こり、式Ｉの化合物のアルカリ金属塩を含 む混合物が最初に得られる。所望の式Ｉの化合物の塩は完全に安定というわけで はないので、この溶液を長時間放置しないのが好ましい。式Ｉの化合物自身は、 媒体の中和に十分な酸を加えることにより得られる。本質的にいずれの有機又は 無機プロトン酸も酸性化に用いることができる。典型的に安価で入手の容易なｐ Ｋａが８より低い酸、例えば塩酸、硫酸又は酢酸が用いられる。塩酸が好ましい 。典型的に、正確な中和に必要な量より過剰の量の酸が加えられる。 所望の式Ｉの化合物は、酸性化すると形成される沈澱を集めることにより回収 することができる。酸性化の後の収集の前に典型的に水が加えられ、確実に完全 に沈澱させる。回収される生成物は、濾過又は遠心により集めることができ、必 要なら従来の方法により乾燥することができ、但し過剰の熱は避ける。これらの 化合物は再結晶、液体クロマトグラフィーなどの従来の方法によりさらに精製す ることができる。 式ＩＶの５−アルコキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン −３（２Ｈ）−チオン化合物は、式Ｖ： ［式中、Ｒはメチル又はエチルを示し、Ｙ及びＺの一方はフルオロ、クロロ、ブ ロモ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシを示し、他方は 水素を示す］ の２−アルコキシ−４−ヒドラジノピリミジン化合物を、少なくとも１モルの二 硫化炭素及び場合により式ＶＩ： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立してＣ₁−Ｃ₄アルキル又はベンジルを 示すか、あるいはＲ¹、Ｒ²及びＲ³の２つが一緒になって式−（ＣＨ₂）₄−、− （ＣＨ₂）₅−、Ｏ（Ｃ₂Ｈ₄−）₂又はＣＨ₃Ｎ（Ｃ₂Ｈ₄−）₂の部分を示すか、あ るいはＲ¹、Ｒ²及びＲ³の３つすべてが一緒になって式Ｎ（Ｃ₂Ｈ₄−）₃の部分を 示す］ のトリアルキルアミン化合物と合わせることにより製造することができる。試薬 はアセトニトリル水溶液などの適した不活性液体媒体中で０〜４０℃の温度にお いて合わされ、次いで少なくとも１モルの過酸化水素が０℃〜４０℃の温度で加 えられる。混合物は確実に十分に混合するために、典型的に撹拌される。反応は 迅速に進行し、所望の式ＩＶの５−アルコキシ−１，２，４−トリアゾロ［４， ３−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−チオン化合物、又はトリアルキルアミン化合 物が加えられる場合はそのトリアルキルアンモニウム塩が形成される。トリアル キルアンモニウム塩が得られる場合、それは少なくとも１モルの強酸を加えるこ とにより式ＩＶの化合物に変換することができる。得られる式ＩＶの化合物は水 を加えて確実に完全に沈澱させ、沈澱を濾過又は遠心により集めることにより回 収することができる。副生成物である硫黄元素は従末の方法により除去すること ができる。塩基水溶液における（式ＩＶの 化合物が可溶性で硫黄が不溶性）及び二硫化炭素における（反対）硫黄と式ＩＶ の化合物の溶解度の差が典型的に利用される。 式Ｖの２−アルコキシ−５−置換−４−ヒドラジノピリミジン出発材料は、２ ，４−ジアルコキシ−５−置換−ピリミジン化合物からヒドラジン及びトリエチ ルアミンを用いた処理により製造することができる。同様に２−アルコキシ−６ −置換−４−ヒドラジノピリミジン化合物は対応する２−アルコキシ−４−ハロ −６−置換−ピリミジン化合物からヒドラジン及びトリエチルアミンを用いた処 理により製造することができる。反応は水中で、又はアセトニトリルなどの溶媒 中で、０℃〜４０℃の温度において、１モルのトリエチルアミン及び１モルより わずかに過剰のヒドラジンを用いて最も良く行われる。所望の式Ｖの２−アルコ キシ−（５もしくは６）−置換−４−ヒドラジノピリミジン化合物は、水を加え て沈澱を促進し、濾過、遠心又は抽出により沈澱を回収することにより回収する ことができる。しかしこれらの化合物は多くの場合、回収及び／又は精製をせず に中間体として用いることができる。 式Ｉの５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン− ２（３Ｈ）−チオン化合物の利用法に含まれる方法は、式ＩＩＩ： ［式中、Ｒはメチル又はエチルを示し、Ｙ及びＺの一方はフルオロ、クロロ、ブ ロモ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシを示し、他方は 水素を示す］ の２−クロロスルホニル−５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５− ｃ］ピリミジン化合物の製造の改良法である。 式ＩＩＩの化合物は、２−位にクロロスルホニル部分、５−位にメトキシ又は エトキシ部分、及び７−もしくは８−位にハロゲン、アルキル又はアルコキシ置 換基を有する［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン化合物として 記述することができる。Ｙ及びＺの一方がフルオロ、クロロ又はブロモを示し、 他方が水素を示す化合物が通常好ましい。通常Ｙ及びＺの一方がフルオロを示し 、他方がＨを示す化合物がより好ましく、Ｙ及びＺの一方がクロロを示し、他方 がＨを示す化合物がより好ましい場合もある。 方法により製造することができる特定の化合物には２−クロロスルホニル−８ −フルオロ−５−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン 、２−クロロスルホニル−５−エトキシ−７−フルオロ［１，２，４］トリアゾ ロ［１，５−ｃ］ピリミジン、２−クロロスルホニル−８−クロロ−５−メトキ シ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン及び２−クロロスルホニ ル−７−クロロ−５−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミ ジンが含まれる。 式ＩＩＩの化合物は米国特許第５，１６３，９９５号及び第５，１７７，２０ ６号から、除草性５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリ ミジン−２−スルホンアミド化合物の製造のために有用であるとして既知であり 、これらの文献の適した部分は引用することにより本明細書の内容となる。式Ｉ の化合物はアセトニトリルなどの不活性溶媒中で第３アミン及び／又は触媒量の ジメチルスルホキシドの 存在下において、適当に置換されたアニリン又はＮ−トリアルキルシリルアニリ ン化合物とカップリングさせることができる。 式Ｉの化合物の利用法に含まれる方法は、酸化及びクロロ酸化反応を含む２段 階法とみなすことができる。それは最初に式Ｉ： ［式中、Ｒはメチル又はエチルを示し、Ｙ及びＺの１つはフルオロ、クロロ、ブ ロモ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシを示し、他は水素を示す］ の５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３ Ｈ）−チオンを適した酸化剤で処理することにより行われる。式Ｉの化合物は少 なくとも部分的に不活性反応媒体に溶解され、１当量の酸化剤が加えられる。１ 当量の過酸化水素は０．５モルである。反応は迅速に起こり、式ＩＩ： ［式中、Ｒ、Ｙ及びＺは前記で定義した通りである］ の２，２’−ジチオビス（５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５− ｃ］ピリミジン）化合物が形成される。式ＩＩの化合物は典型的に反応媒体から 沈澱し、通常及び好ましくは固体として回収される。 適した酸化剤は有機チオール及びチオン化合物をジスルフィドに酸化すること ができる酸化剤である。適した酸化剤には過酸化水素、臭素などのハロゲン、過 酢酸などの過酸、アセチルパーオキシドなどのジアシルパーオキシド、及びｔ− ブチルパーオキシドなどのアルキルパーオキシドが含まれる。過酸化水素が好ま しい。 酸化剤として、過酸化水素をその商業的に入手可能な水中の３０パーセント溶 液として用いるのが多くの場合に好ましい。しかし他の形態の過酸化水素も用い ることができる。 方法のこの第１段階のための不活性反応媒体は、式Ｉの出発材料及び式ＩＩの 中間体の両方が合理的にに安定であり、出発材料及び酸化剤が少なくとも部分的 に溶解性であり、反応条件下で酸化剤と認められる程の反応をせず、又はその分 解を触媒しない媒体である。典型的にそのような反応媒体は１成分として水を含 む。水とメタノール、エタノール、２−プロパノールメ、アセトニトリル、１− メトキシ−２−プロパノール、１，２−ジメトキシエタン及びテトラヒドロフラ ンの混合物が典型的である。一般にメタノール及びエタノール水溶液が好ましい 。媒体は中性か又はわずかに酸性であるのが好ましい。酸性媒体が用いられる場 合、塩酸が典型的に含まれる酸である。 この第１方法段階の反応は周囲温度で容易に起こる。−１０℃〜８０℃が典型 的であり、０℃〜４０℃の温度が好ましい。反応は発熱反応であり、反応の間、 反応混合物を冷却するのが好ましい。反応混合物を撹拌し、酸化剤はゆっくり又 は増加させながら加えるのがさらに好ましい。 方法の第１段階で得られる式ＩＩの化合物は典型的に反応混合物に不溶性であ り、それらが形成されると析出する。追加の水を加え、反応混 合物を冷却し、完全な沈澱を確実にすることができる。化合物は濾過又は遠心に より反応媒体から回収することができる。それらは必要なら従来の方法で乾燥す ることができ、再結晶及び抽出などの従来の方法により精製することができる。 方法の第２段階は上記の通りにして、又は他のいずれかの方法で得られる式Ｉ Ｉの化合物の利用法を含む。式ＩＩの化合物を適した反応媒体中で、及びクロロ 酸化に導く条件下で少なくとも５モルの塩素で処理し、式ＩＩＩの化合物を得る 。式ＩＩＩの化合物は典型的に、水と非混和性の有機溶媒中の溶液の形態で、又 は固体として回収される。 方法の第２段階に適した反応媒体は、式ＩＩの化合物が少なくとも部分的に溶 解性であり、式ＩＩＩの化合物がその中で合理的な程度に安定である媒体である 。水と、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物が少なくとも部分的に可溶性の有機溶媒から 成る反応媒体が多くの場合に好ましい。有機溶媒は水と非混和性であるのが好ま しく、媒体は少なくとも２相から成るのが好ましい。そのような媒体には水と塩 素化炭化水素溶媒類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロ エタン及びパークロロエチレンとの混合物、又はトルエンなどの炭化水素溶媒類 との混合物が含まれる。酸水溶液、例えば塩酸水溶液が媒体における水の供給源 として多くの場合に用いられる。水とジクロロメタン又はクロロホルムの混合物 が多くの場合に好ましい。他の適した媒体にはアセトニトリル、酢酸及び蟻酸が 含まれ、それぞれ無水であるか、又は水と混合される。１Ｎ以上の塩酸水溶液、 例えば６．２５Ｎ塩酸も用いることができる。塩化水素はクロロ酸化反応におい て副生成物として製造され、結局本質的に常に存在し、その濃度は反応の進行と 共に増加する。典型的に式Ｉ Ｉの化合物の１部当たり３〜２０重量部の反応媒体が用いられる。 塩素化分解に導く反応条件は、その下で所望の反応が合理的な反応速度で起こ り、その下で副反応が促進されない条件である。−２０℃〜４０℃の温度が典型 的であり、通常−１０℃〜３０℃の温度が好ましく、通常０℃〜１５℃の温度が より好ましい。一般に反応は適した反応媒体中に式ＩＩの化合物を含む混合物中 、又はその直上に、撹拌及び冷却して所望の温度を保持しながら塩素を散布する ことにより行われる。塩素は、それが迅速に分散され、温度が十分に制御される 速度で加えられる。 方法により製造される式ＩＩＩの化合物は、最初は典型的に反応媒体の有機溶 媒部分における溶液として、又は不溶性の固体として得られる。それらが溶液中 に得られる場合、相を分離し、場合により有機相を水又は酸水溶液で洗浄するこ とにより回収することができる。次いで必要なら有機溶媒を減圧下における蒸発 又は蒸留により、又は他の従来の手段により除去することができる。別の場合、 溶液を共沸蒸留により、又は吸湿性塩を用いることにより、又は他の従来の手段 により乾燥し、得られる乾燥溶液の形態で生成物を用いることができる。式ＩＩ Ｉの化合物が不溶性の固体として得られる場合、それらは濾過又は遠心などの従 来の手段で回収することができ、従来の手段で乾燥することができる。 式ＩＩの化合物を式ＩＶの化合物から、又は式Ｖの化合物から、含まれる式Ｉ の中間体化合物を回収せずに製造することができ、それが好ましいこともある。 かくしてその利用が本発明の１つの特徴である式Ｉの化合物は上文に記載の通り の式ＩＶの化合物から製造することができ、用いられる反応媒体から回収せずに 式ＩＩの化合物の製造に用いることができる。さらに式Ｉの化合物は上文に記載 の通りに式ＩＶの化合物か ら製造することができ、式ＩＶの化合物はそれ自身が上文に記載の通りに式Ｖの 化合物から製造することができ、用いられる反応媒体から式ＩＶの化合物又は式 Ｉの化合物を回収せずに式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物の製造に用いることがで きる。 式ＩＩ： ［式中、Ｒはメチル又はエチルを示し、Ｙ及びＺの１つはフルオロ、クロロ、ブ ロモ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシを示し、他は水素を示す］ の新規な２，２’−ジチオビス（５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１ ，５−ｃ］ピリミジン）化合物の製造のための式Ｉの化合物の利用法は本発明の 別の特徴である。それらの化合物の製造は、式ＩＩＩの化合物の製造のための式 Ｉの化合物の利用の全体法における第１プロセス段階として上文に記載されてい る。 本発明は方法において得られる式ＩＩ： ［式中、Ｒはメチル又はエチルを示し、Ｙ及びＺの一方はフルオロ、クロロ、ブ ロモ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシを示し、他方は 水素を示す］ の中間体２，２’−ジチオビス（５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１ ，５−ｃ］ピリミジン）化合物を含む。式ＩＩの化合物は、各硫黄原子に結合し た［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル部分を有し、 その部分のそれぞれが５−位にメトキシ又はエトキシ置換基、及び７−もしくは ８−位に１つのハロゲン、アルキル又はアルコキシ置換基を有する対称ジスルフ ィドとして記述することができる。化合物は白又は白に近い結晶性の固体である 。 Ｙ及びＺの一方がフルオロ、クロロ、ブロモを示し、他方が水素を示す式ＩＩ の化合物が一般に好ましい。通常Ｙ及びＺの一方がフルオロを示し、他方が水素 を示す化合物がより好ましく、Ｙ及びＺの一方がクロロを示し、他方が水素を示 す化合物がより好ましいこともある。Ｒがエチルを示す式ＩＩの化合物も好まし い場合がある。 式ＩＩの好ましい化合物には２，２’−ジチオビス−（８−フルオロ−５−メ トキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）、２，２’−ジチ オビス−（５−エトキシ−７−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ ］ピリミジン）、２，２’−ジチオビス−（８ークロロ−５−メトキシ［１，２ ，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）及び２，２’−ジチオビス−（７ −クロロ−５−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン） が含まれる。 本発明はさらに、式ＩＩＩの化合物の製造のための式ＩＩの化合物の利用を含 む。この利用法に含まれる方法は、式Ｉの化合物から式ＩＩＩの化合物への変換 の全体法における第２段階として上文に記載されている。方法はＲがエチルを示 す式ＩＩの化合物の利用の場合に特に有用で ある。Ｙ及びＺの一方がフルオロを示し、他方が水素を示す式ＩＩの化合物の利 用、あるいはＹ及びＺの一方がクロロを示し、他方が水素を示す式ＩＩの化合物 の利用が典型的に好ましい。 式ＩＩの化合物を分離された反応段階の中間体として製造せずに式Ｉの化合物 から式ＩＩＩの化合物を製造することができる。式Ｉの化合物のこの利用法は、 クロロ酸化に導く反応条件下で式Ｉの化合物を少なくとも３モルの塩素で処理す ることにより行われる。クロロ酸化に導く反応条件は、その下で所望の反応が合 理的な反応速度で起こり、その下で副反応が促進されない条件である。−２０℃ 〜４０℃の温度が典型的であり、通常−１０℃〜３０℃の温度が好ましく、通常 ０℃〜１５℃の温度がより好ましい。一般に反応は適した反応媒体中に式ＩＩの 化合物を含む混合物中、又はその直上に、撹拌及び冷却して所望の温度を保持し ながら塩素を散布することにより行われる。塩素は、それが迅速に分散され、温 度が十分に制御される速度で加えられる。 実施例 １．５−フルオロ−４−ヒドラジノ−２−メトキシピリミジンの製造 ５−フルオロ−２，４−ジメトキシピリジン（１５８ｇ（グラム）、１．００ モル）、１５０ｇ（３．００モル）のヒドラジンハイドレート及び２３７ｇのメ タノールを１Ｌ（リットル）のフラスコに入れ、撹拌しながら３．５時間加熱還 流した（約７０℃）。均一になり、再度不均一になった混合物を次いで０〜５℃ に冷却し、存在する固体を真空濾過により回収し、１５０ｍＬ（ミリリットル） の冷メタノールで洗浄し、一定の重量まで乾燥した。融点が１８８〜１８９℃の 無色の針状結晶として得られた標題化合物は１５１．５ｇ（理論値の９６％）の 量であっ た。 ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：¹Ｈ：３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３８（ ２Ｈ），７．８３（ｄ（Ｊ＝３．６Ｈｚ），１Ｈ），８．８７（１Ｈ）；¹³Ｃ： ５４．２，１３７．９（ｄ（Ｊ_CF＝１９．６Ｈｚ）），１４１．５（ｄ（Ｊ_CF＝ ２４４．８Ｈｚ）），１５４．３（ｄ（Ｊ_CF＝１３．７Ｈｚ）），１６０．６。 ２．２−エトキシ−４−フルオロ−６−ヒドラジノピリミジンの製造 １００ｇの純度が９４％の（０．５９モル）２−エトキシ−４，６−ジメトキ シピリミジン、２７５ｍＬのアセトニトリル及び１０７ｇの水の混合物を調製し 、１０℃に冷却した。これに６８ｇ（０．６７モル）のトリエチルアミン及び次 いで３４ｇ（０．６８モル）のヒドラジンハイドレートを、ゆっくり撹拌し、冷 却しながら（５〜１０℃で）加えた。ヒドラジンをすべて加えた後、混合物を冷 却しながらさらに１５分間撹拌し、次いで加温した。合計１時間の後、形成され た固体を真空濾過により回収し、１００ｍＬづつの水で２回、及び次いで５０ｍ Ｌのエタノールで洗浄した。融点が１４１〜１４３℃の白色の固体として得られ た標題化合物は７９．７ｇ（理論値の８０％）の量であった。 Ｃ₆Ｈ₉ＦＮ₄Ｏに関する元素分析： 計算値：％Ｃ，４１．９；％Ｈ，５．２７；％Ｎ，３２．５ 測定値：％Ｃ，４２．２；％Ｈ，５．１２；％Ｎ，３２．６ ３．５−クロロ−４−ヒドラジノ−２−メトキシピリミジンの製造 ２．９ｇのメタノール中に０．３５ｇ（２．０ミリル）の５−クロロ−２，４ −ジメトキシピリミジン及び０．３５ｇ（７．０ミリモル）のヒドラジンハイド レートを含む溶液を撹拌しながら８時間加熱還流した。 次いで混合物を冷却して沈澱を形成させた。現れる沈澱が完全になるまで水を加 え、次いで沈澱を真空濾過により回収し、終夜空気乾燥して０．２３ｇ（理論値 の６６パーセント）の標題化合物を白色の固体として得た。昇華を含むと思われ る現象で結晶形態が針状から立方様形に変化した後、生成物は１７２〜１７３℃ で融解した。 ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：¹Ｈ：３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５０（ ２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．７（１Ｈ）；¹³Ｃ：５４．１７，１０５． ４０，１５２．７７，１５９．３９及び１６３．３９。 ４．８−フルオロ−５−メトキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリ ミジン−３（２Ｈ）−チオンの製造 ５−フルオロ−４−ヒドラジノ−２−メトキシピリミジン（１５．８１ｇ、０ ．１００モル）、４７ｇのメタノール、１０．２ｇ（０．１００モル）のトリエ チルアミン及び１１．４ｇ（０．１５モル）の二硫化炭素を２５０ｍＬのフラス コ中で窒素下において、周囲温度で撹拌しながら合わせ、黄色の均一な混合物を 得た。混合物を氷浴を用いて１５℃に冷却した。次いで過酸化水素（１２．５ｇ の３０％水溶液、０．１１モル）を、シリンジポンプを用い、そのシリンジを隔 壁を介してフラスコ中に挿入して加えた。添加は撹拌しながら、及び冷却して約 １５℃の温度を保持しながら１時間かけて行った。混合物を反応させ、１時間加 温し、得られる不均一なオレンジ色の混合物を真空濾過して固体の硫黄を除去し た。濾液を氷浴中で冷却し、１２５．ｍＬの水で希釈した１７．６ｍＬ（０．１ １モル）の６．２５Ｎ塩酸を用いて酸性化した。得られる沈澱を真空濾過により 回収し、減圧下において乾燥して１８．８１ｇ（理論値の９４パーセント）の標 題化合物を分解を伴う融点が１６６℃ のオフホワイト色の固体として得た。 ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：¹Ｈ：４．０１（ｓ，３Ｈ），７．６４（ ｄ（Ｊ＝２．８Ｈｚ），１Ｈ），１４．５（bｒs，１Ｈ）；¹³Ｃ：５６．００， １２５．６（ｄ（Ｊ_CF＝２２．０Ｈｚ）），１４１．６，１４１．７（ｄ（Ｊ_CF ＝４１．７Ｈｚ）），１４６．０（ｄ（Ｊ_CF＝１９１．０Ｈｚ））及び１６１． ２。 ５．５−エトキシ−７−フルオロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリ ミジン−３（２Ｈ）−チオンの製造 ５０ｍＬのアセトニトリル及び１５ｍＬの水から成る溶媒中に約５．２ｇ（３ ０ミリモル）の２−エトキシ−４−フルオロ−６−ヒドラジノピリミジンを含む 混合物を調製し、これに６．４ｍＬ（１０７ミリモル）の二硫化炭素を周囲温度 で撹拌しながら加えた。不均一な白色の混合物が約１０分後に淡黄色の溶液とな り、次いで撹拌及び冷却して約２５℃の温度を保持しながら３．８ｍＬの３０パ ーセント過酸化水素水溶液（３７ミリモル）及び３．２ｍＬの水を３０分かけて 加えた。混合物をさらに１０分間反応させ、次いで３．２２ｇ（３２ミリモル） のトリエチルアミンを加え、得られる混合物を濾過して硫黄を除去した。濾液を １０ｍＬの３．７５Ｎ塩酸（３８ミリモル）を用いて酸性化し、得られる混合物 を濾過して形成された沈澱を回収した。これを水で洗浄し、乾燥して４．４ｇ（ 理論値の６６パーセント）の純度が９７パーセントの標題化合物をわずかにベー ジュ色の融点が１７０'Cの固体として得た。かなりの生成物が濾液中に残った。 Ｃ₇Ｈ₇ＦＮ₄ＯＳに関する元素分析： 計算値：％Ｃ，３９．２；％Ｈ，３．２９；％Ｎ，２６．２ 測定値：％Ｃ，３９．３；％Ｈ，３．０７；％Ｎ，２５．９。 ６．７−クロロ−５−エトキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミ ジン−３（２Ｈ）−チオンの製造 ９０ｍＬのアセトニトリル及び２６ｍＬの水から成る溶媒中に２０ｇの純度が ９３パーセント（９９ミリモル）の４−クロロ−２−エトキシ−６−ヒドラジノ ピリミジンを含む混合物を、窒素下でコンデンサー及びシリンジポンプのシリン ジを挿入する隔壁で覆われた開口部を備えた５００ｍＬのフラスコ中に調製した 。これに１１．３ｇ（１４８ミリモル）の二硫化炭素及び、１５分の反応時間の 後に１６．７ｇの３０パーセント過酸化水素水溶液（１４７ミリモル）を１５分 かけ、シリンジを用い、撹拌及び冷却して温度を約２５℃に保ちながら加えた。 混合物をさらに４時間反応させ、次いで約０℃に冷却した。沈澱する生成物及び 硫黄副生成物を真空濾過により回収し、水、水とアセトニトリルの１：１混合物 、及び最後にアセトニトリルで洗浄した。湿ったケークを１Ｌの水において７０ ℃でスラリ化し、約６００ｍＬのアセトニトリルを加えて固体を溶解した。得ら れる混合物を重力濾過し、濾液を週末をかけて冷却した。混合物を冷蔵庫でさら に冷却し、形成される結晶を真空濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、 一定の重量まで乾燥し、１４．１ｇ（理論値の６２パーセント）の標題化合物を 琥珀色の固体として得、それは１８７℃以上に加熱すると分解した。 Ｃ₇Ｈ₇ＣｌＮ₄ＯＳに関する元素分析： 計算値：％Ｃ，３６．４；％Ｈ，３．０６；％Ｎ，２４．３ 測定値：％Ｃ，３６．４；％Ｈ，２．７９；％Ｎ，２４．１。 ７．８−クロロ−５−メトキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ ピリミジン−３（２Ｈ）−チオンの製造 ５−クロロ−４−ヒドラジノ−２−メトキシピリミジン（１７．４５ｇ、０． １０モル）及び２５ｇ（．０３３モル）の二硫化炭素を周囲温度で撹拌しながら １２０ｍＬのアセトニトリル及び３０ｍＬの水中で合わせ、得られる混合物中に 撹拌しながら２時間かけて１１．４ｇ（０．１０モル）の３０パーセント過酸化 水素を加えた。温度は２０℃から４８℃に上昇した。高圧液体クロマトグラフィ ー（ＨＰＬＣ）による混合物の分析は、反応が完了したことを示した。反応混合 物の７９．８ｇ（全体の４７．２パーセント）の部分を５０ｍＬの水で希釈し、 混合物を塩酸で酸性化した。次いで存在する固体を真空濾過により回収し、乾燥 して１０．１５ｇの標題化合物と硫黄の混合物を得た。次いで４５ｇの二硫化炭 素を用いて固体を抽出することにより硫黄を除去し、８．０８ｇ（理論値の８０ パーセント）の標題化合物を淡褐色の粉末として得た。この物質はＨＰＬＣによ り純度が９２パーセントであり、加熱すると分解した。 ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：¹Ｈ：４．０４（ｓ，３Ｈ），７．６７（ ｓ，１Ｈ），１４．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）；¹³Ｃ：５６．１８，１１０．０８， １４０．４６，１４５．７６，１５０．１１及び１６１．３２。 ８．８−フルオロ−５−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリ ミジン−２（３Ｈ）−チオンの製造 ８．６ｇのメタノール中の１０．０１ｇ（０．０５０モル）の８−フルオロ− ５−メトキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ） −チオンの混合物を調製し、氷水浴で冷却した。メタ ノール中のナトリウムメトキシド（３２．４ｇの２５パーセント、０．１５モル ）を窒素下で撹拌及び冷却しながら加えた。２．５時間後、得られる粘度の高い スラリに２５．６ｍＬの氷冷６．２５Ｎ塩酸水溶液を撹拌しながら加えた。得ら れる混合物を少量の水で希釈し、固体を真空濾過により回収し、減圧下で乾燥し て８．２６ｇ（理論値の８３パーセント）の標題化合物を無色の粉末として得た 。化合物は１５５〜１６０℃で融解し、次いで再固化し、２３０℃まで融解しな い。 ＮＭＲデータ（ＣＤ₃ＣＮ）δ：¹Ｈ：２．５〜３.５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４． ２１（ｓ，３Ｈ），７．９２（ｄ（Ｊ＝２．１Ｈｚ），１Ｈ），；¹³Ｃ：５７． ４，１１８．２，１２９．２，１２９．５，１４３．０，１４６．４，１４６． ７，１４８．７，１４９．１及び１６３．８。 ９．５−エトキシ−７−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリ ミジン−２（３Ｈ）−チオンの製造 ５０ｍＬの無水エタノール中の５．８ｇ（２６ミリモル）の５−エトキシ−７ −フルオロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）− チオンの混合物を調製し、これに０℃で激しく撹拌及び冷却しながらエタノール 中の２１重量パーセントのナトリウムエトキシドを１２．２ｍＬ（３３ミリモル ）加えた。穏やかな発熱反応が起こり、混合物は懸濁液からプラム色の溶液に変 化した。混合物を１０℃以下で２．２５時間撹拌し、反応を完了させた。次いで ２５ｍＬの１．２５Ｎ塩酸を用いてそれを酸性化し、−１０℃で３０分撹拌し、 濾過して形成される沈澱を回収した。沈澱を１０ｍＬの冷水で洗浄し、乾燥して ３．３ｇ（理論値の６０パーセント）の標題化合物を９８パーセントの純度で得 た。１．７ｇの量の純度が６０パーセントの第２の収穫（理論 値の１９パーセント）が濾液から得られた。標題化合物は８３．５〜８６．５℃ で融解し、白色の固体である。 ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ₃）δ：¹Ｈ：１．５８（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２ Ｈ），４．７５（ｑ，２Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ）。 化合物をベンジルクロリドで処理して７８〜８２℃で融解する２−ベンジルチ オ−５−エトキシ−７−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリ ミジンに変換することにより、さらに化合物の同定を示した。 １０．８−クロロ−５−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリ ミジン−２（３Ｈ）−チオンの製造 ８−クロロ−５−メトキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジ ン−３（２Ｈ）−チオン（０．２１５ｇ）１．００ミリモル）を２．０ｇの乾燥 メタノールと混合し、周囲温度で撹拌を増大させながらこの混合物に０．２６ｇ （１．２ミリモル）の市販のメタノール中２５パーセントのナトリウムメトキシ ドを加えた。３５分間の反応時間の後、混合物を塩酸水溶液で酸性化し、水で希 釈した。形成される沈澱を濾過により回収し、乾燥し、０．１６８ｇの標題化合 物をＨＰＬＣにより決定して９７パーセントの純度（理論値の７６パーセント） でクリーム色の固体として得た。化合物はメタノール及び水の混合物から再結晶 でき、２５０℃まで分解するが融解しない。 ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ₃）δ：¹Ｈ：４．２８（ｓ，３Ｈ），７．９３（ｓ，１ Ｈ），１４以上（観察されない）；¹³Ｃ：５６．０，１１２．０，１４２．１， １４８．０，１５３．５及び１６３．０。 ベンジルクロリドで処理して生成物を米国特許第５，１６３，９９５号におい て既知の化合物である２−ベンジルチオ−８−クロロ−５−メトキシ［１，２， ４］ トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンに変換することにより、さらに生成 物の同定を示した。 １１．２，２’−ジチオビス（８−フルオロ−５−メトキシ［１，２，４］トリ アゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジン）の製造 ７６．０ｇ（０．３８０モル）の８−フルオロ−５−メトキシ［１，２，４］ トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チオン及び４００ｇのメタ ノールから成る不均一な混合物を２４℃で調製し、４５．３ｇ（０．４００モル ）の３０重量％の氷冷過酸化水素溶液を撹拌しながら加えた。発熱反応が起こり 、温度が４３℃に上昇した。混合物を約７５分間反応させ、次いでさらに１３． ０ｇ（０．１１５モル）の３０重量％の氷冷過酸化水素溶液を撹拌しながら加え た。混合物をさらに３０分反応させ、次いで存在する固体を真空濾過により回収 した。これらの固体を乾燥し、次いでメタノールでスラリ化した。スラリを加熱 還流し、３５〜４５℃に冷却し、濾過して不溶性固体を回収した。固体を減圧下 において４０℃で乾燥し、６１．９ｇの標題化合物（理論値の８０パーセント） をオフホワイト色の固体として得た。化合物は融点が２０１〜２０８℃（分解） の白色の粉末である。 ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：¹Ｈ：４．１６（ｓ，３Ｈ），８．２１（ ｄ（Ｊ＝２．１Ｈｚ），１Ｈ）。 １２．２，２’−ジチオビス（５−エトキシ−７−フルオロ［１，２，４］トリ アゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジン）の製造 ３０ｍＬのアセトニトリル中の２．９ｇ（１３．５ミリモル）の５− エトキシ−７−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン− ２（３Ｈ）−チオンの溶液を調製し、０．８０ｍＬ（７．８ミリモル）の３０パ ーセント過酸化水素を周囲温度において、窒素下で撹拌しながら加えた。温度は ２１℃から３４℃に上昇した。混合物を約１時間反応させ、次いで１５ｍＬの水 を加え、混合物を−５℃に冷却した。形成される沈澱を真空濾過により回収し、 ５℃において１０ｍＬづつの水とアセトニトリルの１：１の混合物で２回洗浄し 、乾燥し、２．７ｇ（理論値の９３パーセント）の標題化合物を融点が２１５〜 ２１６℃の明かるいベージュ色の粉末として得た。 Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｆ₂Ｎ₈Ｏ₂Ｓ₂に関する元素分析： 計算値：％Ｃ，３９．４；％Ｈ，２．８３；％Ｎ，２６．３ 測定値：％Ｃ，３９．６；％Ｈ，２．７５；％Ｎ，２５．９。 １３．５−エトキシ−７−フルオロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピ リミジン−３（２Ｈ）−チオンからの２，２’−ジチオビス（５−エトキシ−７ −フルオロ［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジン）の製造 方法Ａ：１６７ｇ（０．７６モル）の５−エトキシ−７−フルオロ［１，２，４ ］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−チオン及び１．６７Ｌの トルエン変性無水エタノールの混合物を調製し、これにエタノール中の２１パー セントのナトリウムエトキシド３３１ｍＬ（０．８８７モル）を、冷却及び撹拌 しながら０℃で加えた。反応は少し発熱を伴って進行し、不均一な明るいベージ ュ色の混合物はプラム色の溶液となった。この溶液を５℃〜１０℃の温度に２． ２５時間保ち、次いで６８５ｍＬの水で希釈した１５０ｍＬの６．２５Ｎ塩酸で 酸性化した。 得られる混合物を周囲温度（２３℃）に加温し、次いで４３．４ｍＬの３０パー セント過酸化水素水溶液（０．４３モル）を撹拌しながら加えた。温度は３３℃ に上昇し、３０分後にすべてのチオン出発材料が消費されたことがＨＰＬＣによ り決定された。混合物を２０℃に冷却し、沈澱する標題化合物を濾過により回収 し、５℃において６００ｍＬづつの水で２回、次いで３５０ｍＬの５０パーセン トエタノール水溶液で洗浄した。得られる白色の固体を減圧下で３５℃において 乾燥し、１５４ｇの、ＨＰＬＣにより純度が約９０パーセントと見積もられる標 題化合物を得た（理論値の８６パーセント）。 方法Ｂ：分析により純度が６８パーセントであり、硫黄と共に１．８９部の５− エトキシ−７−フルオロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン− ３（２Ｈ）−チオン、２パーセント以下の水及びいくらかのアセトニトリルを含 む固体混合物を８．６１部の無水エタノールで希釈し、混合物を１０℃に冷却す る。エタノール中の２１パーセントのナトリウムエトキシド溶液（３．２１部） を撹拌しながら加え、数分後に混合物を濾過して硫黄を除去し、濾液を保持する 。硫黄を０．４８４部の無水エタノールで洗浄し、濾過した洗浄エタノールを濾 液に加える。濾液混合物を１０℃において、異性化が完了するまで反応させる。 次いで混合物を１．１６部の３７パーセント塩酸水溶液を用い、撹拌及び冷却し て温度を２５℃以下に保ちながら酸性化する。水中の過酸化水素の３０重量パー セント溶液（０．６０２部）を、撹拌及び冷却して３０℃以下の温度を保ちなが らゆっくり加え、添加の完了後さらに３０分間混合物を撹拌する。形成される沈 澱を減圧装置における濾過により回収し、３．４０部のエタノール及び８．７０ 部の水で洗浄して標題化合 物を水で湿った固体として得る。 １４．４，６−ジフルオロ−２−エトキシピリミジンからの２，２’−ジチオビ ス（５−エトキシ−７−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリ ミジン）の製造 ３２．７ｇ（０．２０２モル）の２−エトキシ−４，５−ジフルオロエトキシ ピリミジン、５９ｇのアセトニトリル及び３６ｇの水から成る混合物を反応容器 中で調製し、混合物を窒素下で撹拌して約５℃に冷却した。これに２１．３ｇ（ ０．２０８モル）のトリエチルアミン、及び次いで１０．６ｇ（０．２０８モル ）のヒドラジンモノハイドレートを、撹拌及び冷却しながら、１５℃より低い反 応温度が保たれる速度で加えた。すべてのヒドラジンモノハイドレートが加えら れ、発熱がおさまった後、混合物を周囲温度に加温して反応を完了させた。約３ ２．７ｇ（０．２０２モル）の２−エトキシ−４−フルオロ−６−ヒドラジノピ リミジンを約９５ｇのアセトニトリル水溶液中に含む溶液が得られた。 上記で得られたアセトニトリル水溶液中の２−エトキシ−４−フルオロ−６− ヒドラジノピリミジンの溶液を反応容器に入れ、窒素下で撹拌しながら２３．１ ｇ（０．３０３モル）の二硫化炭素を加えた。約１５分後、２３．８ｇ（０．２ １０モル）の３０重量パーセントの過酸化水素水溶液を、撹拌及び冷却して温度 を約２５〜３０℃に保持しながら加えた。沈澱が形成された。混合物を約１時間 反応させ、次いで０℃に冷却した。次いでそれを濾過して沈澱を回収した。沈澱 を最初に７５ｍＬづつの冷水を用いて２回洗浄して不純物を除去し、次いで５０ ｍＬづつの冷アセトニトリルを用いて２回洗浄して水を除去した。得られる４８ ．７ｇの固体物質はＨＰＬＣにより７１パーセントの５−エトキシ−７− フルオロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−チ オン（３５ｇ）理論値の８０パーセント）であることが決定され、Ｋａｒｌ Ｆ ｉｓｃｈｅｒ滴定により２パーセントより少量の水を含むことが決定された。硫 黄元素副生成物が主要な汚染物であった。 上記で得られた硫黄及びアセトニトリルとの７１パーセント混合物としての４ ８．７ｇ（０．１６モル）の５−エトキシ−７−フルオロ−１，２，４−トリア ゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−チオンを１５０ｇの乾燥エタノー ルと合わせ、混合物を約０℃に冷却した。これにエタノール中の２１パーセント のナトリウムエトキシド６７．７ｇ（０．２１モル）を、冷却及び撹拌して温度 が５〜１５℃に保持されるようにして加えた。混合物のｐＨは約１２であった。 混合物を濾過して固体、不溶性硫黄を除去し、それを２０ｇの乾燥エタノールで 洗浄した。濾液（洗浄エタノールを含む）を約７℃でさらに約２時間反応させ、 次いで２１．７ｇ（０．２２モル）の濃塩酸を加え、５−エトキシ−７−フルオ ロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チオンを 、エタノール中の明かるいベージュ色の固体として得た。 上記で得られたエタノール中の５−エトキシ−７−フルオロ［１，２，４］ト リアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チオンの混合物を、周囲温度 で撹拌しながら２２．６ｇ（０．１９９モル）の３０パーセント過酸化水素で処 理した。穏やかな発熱があった。４０分の反応時間の後、得られる混合物を濾過 して沈澱を回収した。これを１００ｍＬづつのエタノールで２回及び１００ｍＬ づつの水で２回洗浄し、減圧下で３７℃において乾燥し、３０．９ｇ（２−エト キシ−４，６−ジフルオロピリミジンからの理論値の６５パーセント）の標題化 合物を、純 度が９０パーセントの明かるい淡褐色の固体として得た。 １５．２，２’−ジチオビス（５−エトキシ−７−フルオロ［１，２，４］トリ アゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジン）からの２−クロロスルホニル−５−エトキ シ−７−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの製造 方法Ａ：５３.３ｇの純度が８８パーセント（０．１１モル）の２，２’−ジチ オビス（５−エトキシ−７−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ ピリミジン）、４８３ｇのジクロロメタン及び１２．０ｇの水を含む混合物を調 製し、約５℃に冷却した。塩素（４２．５ｇ、０．６０ル）をこの混合物中に、 温度が約１５℃以上に上昇しないように冷却及び撹拌しながら２．５時間かけて 散布した。塩素の添加の経過中にさらに３７．１ｇの水を加えた。最初に存在し た固体は最初は濃度が高くなり、次いで本質的にすべてが溶液となった。得られ る混合物を約２００ｍＬの水で希釈し、相を分離した。金色の有機相を４００ｍ Ｌづつの水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で最高 ３８℃の浴温を用いて蒸発させることにより濃縮した。標題化合物が残留物中に 得られ、それは５９．５ｇ（理論値の９６パーセント）の量であり、ワックス状 の黄金色の固体であった。これの１２．６６ｇの部分を約３０ｍＬのジクロロメ タンに溶解し、約３０ｍＬのヘキサンを加え、冷却することにより精製した。形 成される沈澱を濾過により回収し、乾燥して８．１５ｇの標題化合物を白色の固 体として得た。３．１６ｇの第２の収穫も得られた。生成物はスペクトル分析に より米国特許第５，１６３，９９５号に報告された化合物と同一の化合物である と同定された。 方法Ｂ：２１２．５ｇ（０．４４モル）の純度が８８パーセントの２，２’−ジ チオビス（５−エトキシ−７−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ ］ピリミジン）、１９８５ｇのジクロロメタン及び９９．０ｇの水を含む混合物 を反応フラスコ中に調製し、水／ドライアイス浴を用いて約５℃に冷却した。合 計１７０ｇ（２．４モル）の塩素を、冷却及び撹拌しながら４時間かけ、温度が 約１５℃以上に上昇しないように、液体の高さの直上でフラスコ中に散布した。 最初に存在した固体は最初は粘度が上がり、次いで本質的にすべてが溶液となっ た。得られる混合物を約３００ｇの冷水及び２２０ｇの６．２５Ｎの冷塩酸で希 釈し、相を分離した。金色の有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減 圧下における蒸発により濃縮し、周囲温度で減圧下においてさらに乾燥した。２ ０１．６ｇの黄金色の固体残留物は純度が９１パーセント（ＨＰＬＣにより決定 ）の標題化合物（理論値の７４．５パーセント）であった。 １６．５−エトキシ−７−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ｃ］ ピリミジン−２（３Ｈ）−チオンからの２−クロロスルホニル−５−エトキシ− ７−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの製造 ３．７ｇ（１７．３ミリモル）の５−エトキシ−７−フルオロ［１，２，４］ トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チオン、４５ｍＬのジクロ ロメタン及び１５ｍＬの水を含む混合物を、機械撹拌機、苛性スクラバー（ｃａ ｕｓｔｉｃ ｓｃｒｕｂｂｅｒ）に連結した排出管、塩素送入散布管、及び冷却 浴を備えた３つ口フラスコに入れた。完全な溶液は得られなかった。０℃におい て撹拌及び冷却しながら、溶 液中に塩素を、７．０ｇ（９９ミリモル）が加えられるまで散布した。固体はす べて溶解した。水相及び有機相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し 、減圧下で蒸発させることにより濃縮し、標題化合物を残留物として得た。回収 された生成物は純度が約８８パーセントのオレンジ色の固体であり、３．６ｇ（ 理論値の７５パーセント）の量であった。化合物はスペクトル分析により米国特 許第５，１６３，９９５号に報告された化合物と同一であることが同定された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ピアソン，ダグラス・エル アメリカ合衆国ミシガン州48640ミドラン ド・タマラクドライブ2649 (72)発明者 リンガー，ジエイムズ・ダブリユー アメリカ合衆国ミシガン州48640ミドラン ド・グレンデイルストリート1415 (72)発明者 シアング，ドーン・エル アメリカ合衆国ミシガン州48657サンフオ ード・フランシスシヨアズ4408 (72)発明者 タイ，ジミー・ジエイ アメリカ合衆国ミシガン州48642ミドラン ド・セミノールコート311 (72)発明者 ウオリン，アン・ピー アメリカ合衆国ミシガン州48642ミドラン ド・プリマスストリート1917 (54)【発明の名称】 ５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チオン化合 物、ならびに２，２’−ジチオビス（５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ ］ピリミジン）及び２−クロロスルホニル−５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５ −ｃ］ピリミジン化合物の製造におけるそれらの利用

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 Ｙ及びＺの一方はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ’又はＯＲ’を示し、他方はＨを示し、 Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立してＣＨ₃又はＣ₂Ｈ₅を示す］ の５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３ Ｈ）−チオン化合物。 ２．Ｙ及びＺの一方がＣｌ又はＦを示し、他方がＨを示す請求の範囲第１項に 記載の化合物。 ３．８−フルオロ−５−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ リミジン−２（３Ｈ）−チオン、５−エトキシ−７−フルオロ［１，２，４］ト リアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チオン及び８−クロロ−５− メトキシ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チ オンの１つである請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４．不活性反応媒体中で下記の化合物を少なくとも１当量の適した酸化剤で処 理し、式： ［式中、 Ｙ及びＺの一方はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ’又はＯＲ’を示し、他方はＨを示し、 Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立してＣＨ₃又はＣ₂Ｈ₅を示す］ の２，２’−ジチオビス（５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５− ｃ］ピリミジン）中間体化合物を得、続いて適した反応媒体中で、クロロ酸化に 導く条件下において中間体を少なくとも５モルの塩素で処理して式： ［式中、Ｒ、Ｙ及びＺは前記で定義した通りである］ の２−クロロスルホニル−５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５− ｃ］ピリミジン化合物を得ることを特徴とする式： ［式中、Ｒ、Ｙ及びＺは前記で定義した通りである］ の５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３ Ｈ）−チオンの利用法。 ５．酸化剤が過酸化水素、ハロゲン、過酸、ジアシルパーオキシド及びアルキ ルパーオキシドから選ばれる請求の範囲第４項に記載の方法。 ６．酸化剤が過酸化水素である請求の範囲第５項に記載の方法。 ７．クロロ酸化を−１０℃〜３０℃の温度で行い、及び／又は酸化を０℃〜４ ０℃の温度で行う請求の範囲第４項に記載の方法。 ８．Ｙ及びＺの一方がＦ又はＣｌを示し、他方がＨを示す５−アルコキシ［１ ，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チオン化合物が 処理される請求の範囲第４項に記載の方法。 ９．処理される化合物が５−エトキシ−７−フルオロ［１，２，４］トリアゾ ロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チオン、８−フルオロ−５−メトキ シ［１，２，４］ トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チオン 及び８−クロロ−５−メトキシ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミ ジン−２（３Ｈ）−チオンの１つである請求の範囲第８項に記載の方法。 １０．下記の化合物を不活性反応媒体中で少なくとも１当量の適した酸化剤で 処理して式： ［式中、 Ｙ及びＺの一方はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ’又はＯＲ’を示し、他方はＨを示し、 Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立してＣＨ₃又はＣ₂Ｈ₅を示す］ の２，２’−ジチオビス（５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５− ｃ］ピリミジン）化合物を得ることを特徴とする式： ［式中、Ｒ、Ｙ及びＺは前記で定義した通りである］ の５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３ Ｈ）−チオン化合物の利用法。 １１．酸化剤が過酸化水素、ハロゲン、過酸、ジアシルパーオキシド及びアル キルパーオキシドから選ばれる請求の範囲第１０項に記載の方法。 １２．酸化剤が過酸化水素である請求の範囲第１１項に記載の方法。 １３．温度が０℃〜４０℃である請求の範囲第１０項に記載の方法。 １４．製造される化合物においてＹ及びＺの一方がＦ又はＣｌを示し、他方が Ｈを示す請求の範囲第１０項に記載の方法。 １５．製造される化合物が２，２’−ジチオビス（５−エトキシ−７−フルオ ロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）、２，２’−ジチオビ ス（８−フルオロ−５−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリ ミジン）及び２，２’−ジチオビス（８−クロロ−５−メトキシ−１，２，４− トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン） の１つである請求の範囲第１４項に記載の方法。 １６．式： ［式中、 Ｙ及びＺの一方はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ’又はＯＲ’を示し、他方はＨを示し、 Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立してＣＨ₃又はＣ₂Ｈ₅を示す］ の２，２’−ジチオビス（５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５− ｃ］ピリミジン）化合物。 １７．Ｙ及びＺの一方がＦ又はＣｌを示し、他方がＨを示す請求の範囲第１６ 項に記載の化合物。 １８．２，２’−ジチオビス（５−エトキシ−７−フルオロ［１，２，４］ト リアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）、２，２’−ジチオビス（８−フルオロ− ５−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）及び２，２ ’−ジチオビス（８−クロロ−５−メトキシ−１，２，４−トリアゾロ［１，５ −ｃ］ピリミジン）の１つである請求の範囲第１７項に記載の化合物。 １９．下記の化合物を適した反応媒体中で、クロロ酸化に導く条件下において 少なくとも５モルの塩素で処理し、式： ［式中、 Ｙ及びＺの一方はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ’又はＯＲ’を示し、他方はＨを示し、 Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立してＣＨ₃又はＣ₂Ｈ₅を示す］ の２−クロロスルホニル−５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５− ｃ］ピリミジン化合物を得ることを特徴とする式： ［式中、Ｒ、Ｙ及びＺは前記で定義した通りである］ の２，２’−ジチオビス（５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５− ｃ］ピリミジン）化合物の利用法。 ２０．方法を−１０℃〜３０℃の温度で行う請求の範囲第１９項に記載の方法 。 ２１．Ｙ及びＺの一方がＦ又はＣｌを示し、他方がＨを示す２，２−ジチオビ ス（５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）化合 物が処理される請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２２．Ｒがエチルを示す２，２−ジチオビス（５−アルコキシ［１，２，４］ トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）化合物を処理する請求 の範囲第２１項に記載の方法。 ２３．処理される化合物が２，２−ジチオビス（５−エトキシ−７−フルオロ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）、２，２−ジチオビス（ ８−フルオロ−５−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジ ン）及び２，２−ジチオビス（８−クロロ−５−メトキシ−１，２，４−トリア ゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）の１つである請求の範囲第２１項に記載の方法 。