JP2003520762A - チオバルビツール酸誘導体の製法 - Google Patents
チオバルビツール酸誘導体の製法Info
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Abstract
Description
導体の新規製法に関する。
ドロキシ、アミノ、及びチオール基により置換された可能性のあるピリミジン誘
導体について記載しており、それは、それらを合成により得る可能性、及びさら
なる誘導体の製造において使用されるそれらの能力について記載している。
よるメチル化、その後の、オキシ塩化リンによる、中間体として形成された2−
(メチルチオ)−4,6−ピリミジンジオールの塩素化によるチオバルビツール
酸からの4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジンの合成、そして他方
において対応の4,6−ピリミジンチオールを形成するための、エタノール中硫
化水素ナトリウムを用いたそのピリミジン環の4−及び6−位における塩素原子
の置換可能性について記載している。
オウレア及びマロン酸ジメチル・エステルからの2−(メチルチオ)−2−ナト
リウム・バルビツレートの製造、及び臭化メチルによる、中間体として形成され
たチオバルビツール酸2ナトリウムのメチル化を開示している。
化水素を用いた2,4−ジメトキシ−6−ピリミジンチオールからのビス−(2
,4−ジメトキシ−6−ピリミジニル)−ジスルフィドの製造、そして他方にお
いて、無水エーテル中水素化リチウム・アルミニウムとの反応によるそれを解裂
させて収率76%で対応の2,4−ジメトキシ−6−ピリミジン−チオールを形
成することを記載している。
ルアニリンを用いた2−チオバルビツール酸からのビス−(4,6−ジクロロピ
リミジニ−2−イル)−ジスルフィドの製造が記載されており、そしてそれは同
時に、その中で、形成されたジスルフィドは、酸−又は塩基−触媒による加水分
解又は還元的加水分解のいずれによっても、単量体ウラシル誘導体に変換される
ことができないということを指摘している。
と環化して4,6−ジアルコキシ−2−ハロピリミジンを形成し、そして後者の
化合物をチオール酸ナトリウムと反応させることによる、4,6−ジアルコキシ
−2−アルキルメルカプト−ピリミジンの製造について記載している。
ルチオ−4,6−ジヒドロキシピリミジンのメチル化による2−アルキルチオ−
4−メトキシ−6−ヒドロキシピリミジンの製造について記載している。
トリクロロピリミジンの2位における塩素置換基の選択的塩基性加水分解、及び
メタノールによる4−及び6−位の残存塩素置換基のその後の求核置換について
記載している。
オキシ塩化リン、及び触媒量の塩化水素アミン又は5塩化リンにより2−ヒドロ
キシ−4,6−ジアルコキシピリミジンを変換して2−クロロ−4,6−ジアル
コキシピリミジンを形成することを記載している。
は、いくつかの反応ステップを通じていくぶん操作が複雑である。なぜなら、一
方において、そのピリミジン環の所定の位置における特定の置換基は、実際に同
一の反応性を有し、そしてそれ故選択的に置換されることができないからであり
、又は他方において、それらは、求核試薬に向かう反応において遅く、又はさら
に顕著な安定性をもち、そしてその場合には、それらは、極端な反応条件下、例
えば、加圧容器内、及び高温においてのみ反応するからである(例えば、J. Org
. Chem. 26, 794 (1961)、及びHelv. Chim. Acta 72, 745 (1989)を参照のこと
)。観察された生成物の収率と生成物の純度は、結果としてしばしば、大規模製
造法のためには満足できるものではない。さらに、その単離及び精製プロセスは
、不経済であり、そして複雑な装置を伴う。
ルビツール酸、4,6−ジメトキシ−2−ナトリウム・チオバルビツール酸、及
び4,6−ジメトキシ−2−メチルチオ−ピリミジンが、上記の開示された方法
の欠点を回避しながら、ビス−(4,6−2置換)2−ピリミジン・ジスルフィ
ドから直接的に、後者の化合物を水素化分解し、そしてアルカリ金属アルコレー
ト又はメチル化試薬のいずれかにより単離せずに直接的にその水素化分解産物を
メチル化し、そして次にそのチオメチル化生成物をアルカリ金属アルコレートと
反応させることにより、高収率かつ高純度で、経済的かつ生態学的に、最も有利
には、1反応容器プロセスにおいて、容易に製造されることができるということ
が発見された。
属イオンである。}により表されるチオバルビツール酸誘導体の製造方法であっ
て、以下の式(II):
メチレートとの水素化分解生成物の直接反応、 又は (b)不活性溶媒の存在下、かつ、メチル化試薬の存在下での水素化分解剤、
及びその後のメタノール中アルカリ金属メチレート、 を用いて水素化分解することによる前記方法である。
ホウ化水素、ジボラン、水素化アルカリ金属リチウム、及び水素である。これら
の中で、特に好適なものは、ホウ化水素アルカリ金属、ジボラン、水素化リチウ
ム・アルミニウム、貴金属触媒の存在下での水素である。
下での水素、特にホウ化水素ナトリウム、及びパラジウム又は白金の存在下での
水素である。
又は5〜15モル%の僅かに過剰な量で使用される。
反応温度で行われる。
、例えば、ケトン、アミド、ニトリル、脂肪族炭化水素、エーテル、アルコール
、アルコール−水混合物、及びこれらの溶媒の混合物である。好ましいものは、
アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、1−メチル−2−ピロリ
ドン(NMP)、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノー
ル、及びメタノール−水混合物である。
ジオキサン、及びテトラヒドロフランである。
連続的に、すなわち、中間体生成物の単離を伴わずに“1反応容器反応”として
行われるということである。
してR2 は式(I)のために与えたものと同じである。}により表される水素化
分解産物は不安定であり、そして単離されない。
素化分解産物は安定であり、そして必要により単離されることができる。
合、変法a)に従って、式中R1 がSHである式(IV)の化合物が、第1の不安
定な水素化分解産物として得られる。ホウ化水素アルカリ金属又は水素化アルカ
リ金属アルミニウムが水素化分解剤として使用される場合、変法b)に従って、
式中R1 がS- M+ であり、そしてM+ がアルカリ金属イオンである式(IV)の
化合物が、第1の不安定な水素化分解産物として得られる。
、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中の式(II)の化合物が、
適宜、5〜10モル%僅かに過剰なホウ化水素ナトリウムと15〜35℃で混合
され、次に0.5〜3時間撹拌され、そしてその後、同一反応温度で、メタノー
ル中僅かに過剰なナトリウム・メチレート(5〜10モル%)が適宜添加され、
そしてこの反応は撹拌しながら25〜50℃まで緩やかに加熱される。上記反応
混合物を冷却した後、得られた粗生成物を、さらなる反応のために直接使用する
ことも又はその粗生成物を濃縮することにより単離し、そして慣用の精製方法、
再結晶化により純粋な形態で調製することもできる。この収率は、一般に、(使
用する溶媒に依存して)理論値の20〜≧90%の範囲内にある。
、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中の式(II)の化合物を、
式(II)の化合物に基づき、1モル等量のジメチルスルフェート(DMS)と1
5〜25℃で混合し、そして次に、適宜、5〜10モル%僅かに過剰のホウ化水
素ナトリウムと5〜35℃で混合し、そしてその後、式(II)のジスルフィドが
水素化分解され、そして以下の式(III ):
されるまで撹拌し(約1〜3時間)、そして次に、同一反応温度で、メタノール
中過剰のナトリウム・メチレート(5〜50モル%)を添加し、そしてこの反応
混合物を、その反応が完結するまで25〜80℃まで撹拌しながら加熱する。こ
の反応混合物を冷却した後、得られた精製物を、さらなる反応のために直接使用
すること、又は形成された塩を濾過し、その濾液を濃縮し、そして粗生成物を単
離し、そして慣用の精製方法、例えば再結晶化により純粋な形態で調製すること
ができる。収率は一般に理論値の80〜≧90%の範囲内にある。
−ジメトキシ−2−ピリミジン・ナトリウム・メルカプチッド、及び4,6−ジ
メトキシ−2−メチル−メルカプトピリミジンである。
、又は知られた方法で製造されることができる。例えば、Helv. Chim. Acta 72,
744 (1989)は、オキシ塩化リン及びN,N−ジエチルアニリンを用いた2−チ
オバルビツール酸からのビス−(4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)−ジ
スルフィド(R2 =式(II)の化合物中の塩素)の製造について記載している。
過剰のアルカリ金属メチレートによるビス−(4,6−ジクロロピリミジン−2
−イル)−ジスルフィドのメトキシル化は、2つのピリミジン環における各塩素
置換基の置換を容易に導き、そして式中R2 がCH3 O−を表す式(II)の化合
物を生じる(J. Am. Chem. Soc. 76, 2899 (1954)を再び参照のこと)。
ピリミジン−2−チオール誘導体を与え、 2)それは、上記反応が速く進行することを可能にし、 3)それは、“1反応容器反応”として理解され、 4)それは、4,6−ジメトキシピリミジン−2−チオール誘導体への、容易
、直接、並びに経済的及び生態学的に有利なアクセスを許容し、そして 5)それは、“その場の(in situ)”その後の反応、例えば酸化を許容して、
対応の2−(メチルスルホニル)−ピリミジン誘導体を形成する。
る: 1)それは、大規模適用のために特に好適であり、 2)それは、複雑な分離及び精製ステップの使用を回避し、そして 3)それは、溶媒を変えずに1反応容器プロセスで形成された式(I)の4,
6−ジメトキシ−ピリミジン−2−チオール誘導体をさらに処理し、そしてそれ
により、溶媒の廃材料と複雑な設備の必要性を減少させる。
オール誘導体は、例えばEP−A−0 447 506中に記載されるように、
7−〔(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)チオ〕−3−メチルナフ
タリドの製造における中間体として特に使される。
(I):
ジン−2−チオール誘導体を、酢酸中、及びタングステン酸アルカリ金属、例え
ばタングステン酸ナトリウム、又は塩素ガスの存在下で、酸化剤、例えば過酸化
物、例えば過酸化水素と反応させ、そしてこうして得られた4,6−ジメトキシ
−2−(メチルスルホニル)ピリミジンを、置換反応において7−メルカプト−
3−メチルフタリドとともに反応させる。
(I):
る。}により表される4,6−ジメトキシピリミジン−2−チオール誘導体を、
メチル化剤、例えばジメチルスルフェート(DMS)と反応させ、次に酢酸中、
及びタングステン酸アルカリ金属、例えばタングステン酸ナトリウム、又は塩素
ガスの存在下、酸化剤、例えば過酸化物、例えば過酸化水素と反応させ、そして
こうして得られた4,6−ジメトキシ−2−(メチルスルホニル)−ピリミジン
を7−メルカプト−3−メチルフタリドと反応させる。
フタリドの製造のための上記変法を、以下の反応スキーム2において図示する。
−2−ピリミジンチオール又はそのチオール酸アルカリ金属が、中間体4,6−
ジメトキシ−2−メチル−チオピリミジンにメチル化される。ジメチルスルフェ
ート(DMS)によるこのメチル化は、便利には、水性塩基性媒質中で、場合に
より極性有機溶媒、例えばアルコールの存在下、0〜40℃の温度で、行われる
。例えば、過酸化水素によるその後の酸化は、同一溶媒中直接的にか又は有機酸
、例えばアルカンカルボン酸、例えば酢酸中、及びタングステン酸アルカリ金属
、例えばタングステン酸ナトリウムの存在下、又は塩素ガスを用いて、行われる
ことができ、4,6−ジメトキシ−2−(メチルスルホニル)ピリミジンを生じ
る。
ニル)ピリミジンは、例えばアルコール中の過酸化水素有機酸の添加による、そ
してタングステン酸アルカリ金属の存在下での酸化により直接的に4,6−ジメ
トキシ−2−メチルメルカプト−ピリミジンから得られうる。
, EP-A-0 033 195, Z. Chem. 17 (392), 63 (1977), Chem. Soc. 16 (6), 489 (
1995)、及びJ. Org. Chem. 26, 792 (1961) 中に記載されている。
た4,6−ジメトキシ−2−(メチルスルホニル)ピリミジンのその後の反応は
、便利には、0〜160℃の温度において、不活性有機溶媒、例えば、エーテル
、ケトン、ニトリル及びアミド、例えばテトラヒドロフラン、ブタノン、アセト
ニトリル、及びN,N−ジメチルホルムアミド中で生じる。この種の置換反応は
、例えば、EP−A−0 447 506中に記載されている。
30gのN,N−ジメチルホルムアミド中に22℃で溶解させる。1.26gの
ジメチルスルフェート(DMS)を添加した後、この溶液を5〜35℃で0.1
9gのホウ化水素ナトリウムと混合し、そしてこのステップから生じた物質の全
てが4,6−ジクロロ−2−メチルチオバルビツール酸にメチル化されるまで(
薄層クロマトグラフィーによる分析)約1時間撹拌する。その後、5.5gのメ
タノール/ナトリウム・メチレート(30%)を25℃で添加し、そしてその反
応混合物を50℃に加熱する。この温度で、全ての4,6−ジクロロ−2−メチ
ルチオバルビツール酸が反応するまで、撹拌を続ける。所望の標題の化合物を水
と混合し、冷却し、そして濾過により単離するか、又は直接次の反応のためにさ
らに使用することができる。
3〜4に調整する。0.01gの臭化テトラブチルアンモニウムと0.01gの
タングステン酸ナトリウムを添加した後、3.4gの過酸化水素(30g)を、
60〜70℃で30分以上にわたり添加する。60〜70℃で約1時間撹拌した
後、対応のメチルスルホニルへの酸化を完結させる。この反応混合物を0℃に冷
却し、約15gの水と混合し、そして沈殿した生成物を濾過により単離する。所
望の標的化合物を、80〜90%の収率で純粋な形態で得る。
スルフィドと50mlのメタノールの溶液を、1.86gの2,6−ルチジン(2,
6-lutidine)と2.2gのジメチルスルフェートと混合する。その後、0.25
gのスルフィド化Pd−炭素触媒(Engelhard)を添加し、そして水添を22℃、
及び20バールの水素圧で9時間行う。冷却し、そして窒素ガスで上記撹拌オー
トクレーブを不活性にした後、上記触媒を濾別し、そしてメタノールで洗浄する
。カラム・クロマトグラフィーに調製した後、1.08gの所望の標題化合物を
、理論値の82%の収率で得る。 1H−NMR(CDCl3 ,400MHz):7.
08ppm (s,1H)。
Claims (16)
- 【請求項1】 以下の式(I): 【化1】 {式中、R1 がSH,S- M+ 又はCH3 S−であり、そしてM+ がアルカリ金
属イオンである。}により表されるチオバルビツール酸誘導体の製造方法であっ
て、以下の式(II): 【化2】 {式中R2 が塩素又はCH3 O−である。}により表される化合物を、 (a)不活性溶媒の存在下での水素化分解剤、及びメタノール中アルカリ金属
メチレートとの水素化分解生成物の直接反応、 又は (b)不活性溶媒の存在下、かつ、メチル化試薬の存在下での水素化分解剤、
及びその後のメタノール中アルカリ金属メチレート、 を用いて水素化分解することによる前記方法。 - 【請求項2】 ホウ化水素、ジボラン、水素化アルカリ金属アルミニウム又
は水素が、水素化分解のための水素化分解剤として使用される、請求項1に記載
の方法。 - 【請求項3】 ホウ化水素アルカリ金属、ジボラン、水素化リチウムアルミ
ニウム又は水素が、貴金属触媒の存在下での水素化分解剤として使用される、請
求項2に記載の方法。 - 【請求項4】 ホウ化水素アルカリ金属又は水素が、貴金属触媒の存在下で
使用される、請求項3に記載の方法。 - 【請求項5】 ホウ化水素ナトリウム又は水素が、パラジウム又は白金の存
在下で使用される、請求項4に記載の方法。 - 【請求項6】 前記水素化分解剤が、式(II)の化合物に基づき、等モル量
又は5〜15モル%の僅かに過剰な量で使用される、請求項1に記載の方法。 - 【請求項7】 変法a)又はb)に従う水素化分解が、0〜60℃の反応温
度で行われる、請求項1に記載の方法。 - 【請求項8】 変法a)又はb)に従う水素化分解が、ケトン、アミド、ニ
トリル、脂肪族炭化水素、エーテル、アルコール、アルコール−水混合物、又は
上記溶媒の混合物の存在下で行われる、請求項1に記載の方法。 - 【請求項9】 アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2
−ピロリドン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール
又はメタノール−水混合物が前記溶媒として使用される、請求項8に記載の方法
。 - 【請求項10】 アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、
ジオキサン又はテトラヒドロフランが使用される、請求項9に記載の方法。 - 【請求項11】 変法a)又はb)に従う水素化分解が、連続的に、すなわ
ち、“1反応器反応(one-pot reaction)”として行われる、請求項1に記載の
方法。 - 【請求項12】 乾燥メタノール、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセ
トニトリル中の式(II)の化合物を、15〜35℃で、ホウ化水素ナトリウムと
混合し、その後0.5〜3時間撹拌し、そしてその後、同一反応温度で、メタノ
ール中僅かに過剰のナトリウム・メチレートを添加し、そしてこの反応混合物を
、撹拌しながら25〜50℃まで緩やかに加熱する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項13】 乾燥メタノール、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセ
トニトリル中の式(II)の化合物を、15〜25℃で、式(II)の化合物に基づ
き、1モル等量のジメチルスルフェートと混合し、次に5〜35℃でホウ化水素
ナトリウムと混合し、そしてその後、式(II)のジスルフィドが水素化分解され
、そして以下の式(III ): 【化3】 {式中、R2 は塩素又はCH3 O−である。}により表される化合物にメチル化
されるまで、撹拌し、そして次に同一反応温度で、メタノール中過剰のナトリウ
ム・メチレートを添加し、そしてこの反応混合物を、25〜80℃まで撹拌しな
がら加熱する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項14】 4,6−ジメトキシ−2−ピリジン・ナトリウム・メルカ
プチド、及び4,6−ジメトキシ−2−メチルメルカプト−ピリジンの製造のた
めの、請求項1に記載の方法。 - 【請求項15】 以下の式(I): 【化4】 {式中、R1 がCH3 S−である。}により表される化合物を、酸化剤と反応さ
せ、そしてさらに、こうして得られた4,6−ジメトキシ−2−(メチルスルホ
ニル)ピリミジンを、7−メルカプト−3−メチルフタリドと反応させることに
よる、7−〔(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)チオ〕−3−メチ
ルフタリドの製造における中間体としての、請求項1に従って製造されたチオバ
ルビツール酸誘導体の使用。 - 【請求項16】 以下の式(I): 【化5】 {式中、R1 がSH又はS- M+ であり、そしてM+ がアルカリ金属イオンであ
る。}により表される化合物を、メチル化剤と反応させ、そしてその後酸化剤と
反応させ、そしてさらに、こうして得られた4,6−ジメトキシ−2−(メチル
−スルホニル)ピリミジンを、7−メルカプト−3−メチルフタリドと反応させ
ることによる、7−〔(4,6−ジメトキシ−ピリミジニ−2−ル)チオ〕−3
−メチルフタリドの製造における中間体としての、請求項1に従って製造された
チオバルビツール酸誘導体の使用。
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