MXPA01007740A - Metodo para producir derivados de acido tiobarbiturico - Google Patents

Abstract

Se describe un método para producir derivados deácido tiobarbitúrico de la fórmula I, en donde R1 es SH, S-, M+óCH3S-, y M+ es un ión de metal alcalino, por hidrogenólisis de un compuesto de la fórmula II, en donde R2 es cloro o CH3O-, con a) un agente de hidrogenólisis en presencia de un solvente inerte y por una reacción dirigida del producto de hidrogenólisis con un metilato de metal alcalino en metanol, o b ) con un agente de hidrogenólisis en presencia de un solvente inerte y en presencia de un reactivo de metilación, y subsecuentemente con un metilato de metal alcalino en metanol.

Description

MÉTODO PARA PRODUCIR DERIVADOS DE ACIDO TIOBARBITURICO Antecedentes de la Invención. La presente invención se refiere a un método novedoso para producir derivados específicamente sustituidos de ácido tiobarbitúrico . J. Org. Chem. 26, 792 (1961) describe posibles derivados de pirímidina que son sustituidos en las posiciones 2, 4 y 6 por grupos hidrógeno, hidroxi, amino. y tio, describe la posibilidad de obtenerlos sintéticamente y su capacidad para usarlos en la preparación de derivados adicionales. Por ejemplo, la síntesis de , 6-dicloro-2 - (metiltio) pirimidina a partir de ácido tiobarbitúrico por medio de la metilación con dimetiisulfato (DMS) en un medio básico con la cloración posterior del 2- (met iltio) -4 , 6-pirimidin'ediol , formado como un intermediario, con oxicloruro de fósforo, se describe por un lado, y por otro lado la capacidad de sustitución de los átomos de cloro en las posiciones 4 y 6 de anillo de pirimidina usando sulfuro ácido de sodio en etanol para formar el correspondiente 4,6-pirimidi tiol .

Ref: 131884 La EP-A-0 529 631 describe la producción de barbiturato de 2- (metiltio) -dísodio a partir de tiourea y éster dimetil de ácido malónico en presencia de metanolato de sodio, y la metilaicón del tiobarbiturato de disodio formado como un intermediario, con bromuro de metilo. El J. Am. Chem. Soc. 76, 2899 (1954) describe, por un lado, la producción de bis-(2,4-dimetoxi- 6-pirimidinil ) -disulfuro a partir de 2,4-dimetoxi- 6-pirimidínt iol usando peróxido de hidrógeno en dioxano, y por otro lado, la partición del mismo por la reducción con hidruro de aluminio litio en éter absoluto para formar el correspondiente 2 , 4 -dimet oxi- 6-pirimidint iol con un rendimiento del 76%. En Helv. Chim. Acta 72, 744 (1989), se describe la producción de bis-(4,6-dicloropi"rimidin-2-il ) -disulfuro a partir de ácido 2-t iobarbitúrico con oxicloruro de fósforo y N,N-dietilanilina, y se señala allí al mismo tiempo, que el disulfuro formado no puede convertirse en el derivado de uracilo monomérico ya sea por hidrólisis catalizada en ácido o base o por hidrólisis reductora.

La EP-A-0 547 411 describe la producción de 4, 6-dialcoxi-2-alquilmercapto-pirimidinas al ciclizar cianimidatos en presencia de haluro de hidrógeno para formar 4 , 6-dialcoxi-2-halopirimidina y haciendo reaccionar el último compuesto con tiolato de sodio. La DE-A-2 412 854 describe la producción de 2-alquiltio- -metoxi- 6-hidroxipirimidina por medio de la metilación de 2-alquil t io- , 6-dihidroxipirimidina usando dimetiisulfato. Helv. Chim. Acta 72, 738 (1989) describe, en un proceso de dos etapas, la hidrólisis básica selectiva del cloruro substituido en la posición 2 de la 2 , 4 , 6-tricloropirimidina y la subsiguiente substitución nucleofílica de los sustituyentes cloro restantes en las posiciones 4 y 6 con metanol . Adicionalmente, la DE-A-4 408 404 y DE-A-2 248 747 describen la conversión de 2-hidroxi-4 , 6-dialcoxipirimidina con oxicloruro de fósforo y con cantidades catalíticas de clorhidrato de amina o con pentacloruro de fósforo para formar 2-cloro-4, 6-dialcoxipirimidina . Todos estos métodos descritos para producir derivados de ácido ( t io- ) barbitúrico específicamente substituidos, son parcialmente complejos en operación por medio de varias etapas de reacción, ya que, por un lado, ciertos substituyentes en posiciones definidas del anillo de pirimidina tienen prácticamente la misma reactividad y no pueden, . por lo tanto, substituirse selectivamente, o por otro lado, son débiles en la reacción hacia reactivos nucleofílieos o todavía tienen una estabilidad remarcable, y, si son todos, estos no reaccionan bajo condiciones extremas, tales como en un recipiente presurizado a temperaturas elevadas (ver, por ejemplo, J. Org. Chem. 26, 794 (1961) y Helv. Chim. Acta 72, 745 (1989). Los rendimientos del producto y las purezas del producto observadas son consecuentemente de manera frecuente insatisfactorias para métodos de producción a gran escala. Además, los procesos de aislamiento y purificación no son económicos y se enlazan con aparatos complejos. Descripción de la Invención. Se ha encontrado sorprendentemente que el ácido 4, 6-dimetoxi-2-tiobarbi túrico , tiobarbiturato de , 6-dimetoxi-2-sodio y 4,6-dimetoxi-2-metiltio-pirimidina específicamente substituidos, pueden producirse fácilmente con una alta pureza y alto rendimiento, económicamente y ecológicamente, más ventajosamente en un proceso de un recipiente, evitando las desventajas arriba descritas de los métodos descritos, directamente a partir de disulfuros de 2-pirimidina bis- (4,6-disubstituidos ) , por la hidrogenólisis del último compuesto y la metilación del producto de hidrogenólisis directamente sin aislar ya sea con un alcoholato de metal alcalino o con un reactivo de metilación, y entonces haciendo reaccionar el producto de t iometilación con un alcoholato de metal alcalino. Un objeto de la presente invención es, de esta manera, un método para producir derivados de ácido tiobarbitúrico de la fórmula I R en donde Ri es SH, S", M+ ó CH3S-, y M+ es un ion de metal alcalino, por hidrogenólisis de un compuesto de la fórmula II en donde R2 es cloro o CH30-, con a) un agente de hidrogenólisis en presencia de un solvente inerte y por una reacción dirigida del producto de hidrogenólisis con un metilato de metal alcalino en metanol, o b) con ün agente de hidrogenólisis en presencia de un solvente inerte y en presencia de un reactivo de metilación, y subsecuentemente con un metilato de metal alcalino en metanol. Los agentes de hidrogenólisis que son apropiados para la partición hidrogenolítica del compuesto de la fórmula II son, por ejemplo, hidruro de boro, diborano, hidruros de aluminio de metal alcalino e hidrógeno. De estos, aquellos que son especialmente apropiados son los borohidruros de metal alcalino, diborano, hidruro de aluminio litio e hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble. Los agentes de hidrogenólisis particularmente apropiados son los borohidruros de metal alcalino e hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble, especialmente borohidruro de sodio e hidrógeno en presencia de paladio o platino. Estos agentes^ de hidrogenólisis se usan convenientemente en cantidades equimolares o en un exceso ligero de 5-15% mol, con base al compuesto de la fórmula II. La reacción de hidrogenólisis del compuesto de la fórmula II de acuerdo a la variante a) o b) se lleva a cabo a una temperatura de reacción de 0° hasta 60aC. Los solventes que son apropiados para la reacción de hidrogenólisis del compuesto de la fórmula II de acuerdo a la variante a) o b) son, por ejemplo, cetonas, amidas, nitrilos, hidrocarburos alifáticos, éteres, alcoholes, mezclas de alcohol-agua y mezclas de estos solventes. Se da preferencia a la acetona, N,N-dimetilformamida (DMF) , 1 -met il-2-pirrolidona (NMP) , acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, metanol y mezcla met anol-agua . Son particularmente preferidos la acetona, N, -dimetilformamida, metanol, dioxano y tetrahidrofurano. Una característica adicional del método de acuerdo a esta invención, es que la hidrogenólisis de acuerdo a la variante a) o b) toma lugar continuamente, esto es, como una "reacción de un recipiente" sin aislar los productos intermediarios . El producto de la hidrogenólisis de la fórmula IV que se forma directamente de acuerdo con la variante a) en donde Ri es SH o S"M+; M+ es un ion de metal alcalino y R2 se define como se da por la fórmula I, es inestable y no se aisla.

El producto de hidrogenólisis de la fórmula III que se forma directamente de acuerdo a la variante b) en donde R2 se define como se da por la fórmula I, es estable y puede aislarse si se requiere. El esquema de reacción 1 ilustra estas reacciones . Esquema de Reacción 1 II: R,=CI, CH,0- IV: R,=SH, S" M+ l: R,=SH, S" + FL,=CI, CH30- °CH3 RZ=CI, CH3O- I; R,=CH,S- Si se usa diborano o hidrógeno como el agente de hidrogenólisis en presencia de un catalizador de metal noble, entonces de acuerdo a la variante a) un compuesto de la fórmula IV, en la cual R-? es SH, se obtiene como el producto inestable primario de la hidrogenólisis. Si se usa un borohidruro de metal alcalino o hidruro de aluminio de metal alcalino como el agente de hidrogenólisis, entonces de acuerdo con la variante a) un compuesto de fórmula IV, en la cual Ri es S"M+ y M+ es un ion de metal alcalino, se obtiene como el producto inestable primario de la hidrogenólisis. En una variante preferida a) de la reacción de hidrogenólisis de acuerdo con la invención, el compuesto de la fórmula II en metanol seco, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo se mezcla a 15° hasta 35°C con un exceso pequeño de 5-10% mol de borohidruro de sodio como se requiere, entonces se agita durante 0.5 hasta 3 horas y posteriormente a la misma temperatura de reacción, se agrega un exceso pequeño de metilato de sodio en metanol (5-10% mol) si se requiere, y esta mezcla de reacción se calienta ligeramente hasta 25° a 50°C mientras se agita. Después de enfriar la mezcla de reacción, el producto crudo obtenido puede usarse tanto directamente para reacciones adicionales, o puede aislarse por concentración del producto crudo y prepararse en forma pura por métodos de purificación convencionales, tales como recristalización. Los rendimientos están generalmente en el rango de 20 hasta > 90% del teórico (dependiendo del solvente usado) . En una variante preferida b) de la reacción de hidrogenólisis de acuerdo con la invención, el compuesto de la fórmula II en metanol seco, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo, se mezcla a 15° hasta 25°C con un equivalente molar de dimetiisulfato (DMS), en base al compuesto de la fórmula II, entonces a 5o hasta 35°C con un pequeño exceso de 5-10% mol de borohidruro de sodio como se requiere y se agita posteriormente (ca. 1-3 horas) hasta que el disulfuro de la fórmula II tiene hidrogenolisado y metilado al compuesto. de la fórmula III (lll), en donde R2 es cloro o CH30-, y entonces, a la misma temperatura de reacción, se agrega un exceso de metilato de sodio en metanol (5-50% mol) y esta mezcla de reacción se calienta mientras se agita a 25° hasta 80°C hasta que la reacción está completa. Después de enfriar la mezcla de reacción, el producto crudo se puede obtener ya sea para usarse directamente para reacciones adicionales, o las sales formadas pueden filtrarse, el filtrado concentrarse y el producto crudo aislarse y prepararse en forma pura por métodos de purificación convencionales, tales como recristalización. Los rendimientos están generalmente en el rango de 80 hasta > 90% del teórico. Los compuestos de la fórmula I que se producen preferiblemente por el método de conformidad con la invención son mercapturo de 4 , 6-dimetoxi-2-pirimidina de sodio y , 6-dimetoxi-2-met il-mercaptopirimidina . Los compuestos de partida de la formula II, así como todos los agentes de hidrogenólisis empleados, se conocen o pueden producir por métodos conocidos. Por ejemplo, Helv. Chim. Acta 72, 744 (1989) describe la producción de bis-(4,6- dícloropirimidin-2-il) -disulfuro (R2 = cloro en el compuesto de la fórmula II) a partir de ácido 2-tiobarbitúrico con oxicloruro de fósforo y N,N-dietilanilina . La metoxilación del bis- (4,6-dicloropirimidin-2-il ) -disulfuro con un exceso de metilato de metal alcalino fácilmente lleva a . la substitución de cada uno de los substituyentes de cloruro en los dos anillos de pirimidina y produce el compuesto de la fórmula II, en donde R2 significa CH30- (ver también J. Am. Chem. Soc. 76, 2899 (1954) ) . El método de acuerdo con la invención, se distingue de los métodos conocidos en que 1) produce los derivados de 4,6-dimetoxipirimidina-2-tiol con alta pureza y rendimiento bajo condiciones de reacción suaves, 2) permite que la reacción progrese rápidamente, 3) puede concebirse como una "reacción de un recipiente" , 4) permite un acceso fácil, directo y económica y ecológicamente ventajoso a los derivados de 4,6-dimetoxipirimidina-2-tiol, y 5) permite reacciones subsiguientes 'in situ' , tales como oxidación, para formar los correspondientes derivados de 2- {metilsulfonil ) -pirimidina . Las ventajas del presente método sobre los métodos conocidos son, por lo tanto: 1) es particularmente apropiado para aplicaciones a gran escala, 2) evita el uso de etapas de separación y purificación complejas, y 3) es posible procesar adicionalmente los derivados de , 6-dimetoxi-pirimidina-2-tiol formados de la fórmula I en un proceso de un recipiente sin cambiar los solventes y por lo cual se reduce el material de desecho del solvente y la necesidad de aparatos complejos. Los derivados de 4 , 6-dimetoxipirimidina-2-t iol de la fórmula I que se producen de acuerdo a la invención, se usan especialmente como intermediarios en la producción de 7- [(4, 6-dimetoxi-pirimidin-2-il ) tio] -3-metilnaftalida, como se describe por ejemplo en EP-A-0 447 506. En una primera etapa de reacción, por lo consiguiente, los derivados de 4,6-dimetoxipirimidina-2-tiol de la fórmula I que se producen de acuerdo a la invención en donde Ri es CH S-, se hacen reaccionar con un agente oxidante tal como peróxidos, por ejemplo peróxido de hidrógeno, en ácido acético y en presencia de un tungstato de metal alcalino tal como tungstato de sodio, o gas de cloro, y la 4,6-dimetoxi-2- (metilsulfonil ) pirimidina de esta manera obtenida se hace reaccionar junto con 7-mercapto-3-metilftaluro en un reacción de substitución. En una primera etapa de reacción, por lo tanto, los derivados de , 6-dimetoxipirimidin-2-tiol de J a fórmula I que se producen de acuerdo con la invención (I). en donde Ri es SH ó S"M+ y M+ es un ion de metal alcalino, se hacen reaccionar con un agente de metilación tal como dimetiisulfato (DMS), y entonces con un agente de oxidación tal como peróxido, por ejemplo peróxido de hidrógeno, en ácido acético y en presencia, del tungstato de metal alcalino tal como tungstato de sodio, o gas de cloro, y la 4 , 6-dimet oxi-2- (met ilsulfonil ) - pirimidina de esta manera obtenida se hace reaccionar con 7 -mercapto-3-metilft aluro . Las variantes de procesos de arriba para la producción del 7 - [ ( 4 , 6-dimetoxipirimidin-2- il ) tio ] -3-met ilnaft aluro , se ilustran en el siguiente esquema de reacción 2. Esquema de Reacción 2 1: R,=CH3S- De acuerdo con el Esquema de Reacción 2, en una primera etapa la 4 , 6-dímetoxi-2-pirimidint iol o el tiolato de metal alcalino, por lo tanto, se metila al intermediario , 6-dimetoxi-2 -met il-tiopirimidina . Esta metilación con dimetiisulfato (DMS) se efectúa convenientemente en un medio acuoso-básico, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico polar tal como alcoholes, a temperaturas de 0° hasta 40°C. La oxidación subsiguiente, por ejemplo con peróxido de hidrógeno, puede tomar lugar ya sea directamente en el mismo solvente o en ácidos orgánicos tales como ácidos alcanocarboxí lieos , por ejemplo ácido acético y en presencia de un tungstato de metal alcalino, por ejemplo tungstato de sodio, o con gas de cloro, para producir 4 , 6-dimetoxi-2- (met ilsulfonil ) pirimidina . En el esquema de reacción 2, la 4 , 6-dimetoxi-2- (met ilsulfonil ) pirimidina deseada puede obtenerse a partir de 4 , 6-dimetoxi-2-metilmercapto-pirimidina directamente por oxidación, por ejemplo, con peróxido de hidrógeno en alcoholes, agregando ácidos orgánicos, y en presencia de un tungstato de metal alcalino.

Las reacciones de metilación y oxidación de este tipo se describen, por ejemplo, en la DE-A-2 412 854, DE-A-3 324 399, EP-A-0 033 195, Z. Chem. 17(392), 62 (1977), Chem. Soc. 16(6), 489(1995) y J. Org. Chem. 26, 792 (1961) . La subsiguiente reacción de la 4 , 6-dimetoxi-2- (metilsulfonil) pirimidina formada con 7-mercapto-3-metilftaluro en el esquema de reacción 2, toma lugar convenientemente en un solvente orgánico inerte tal como éteres, cetonas, nitrilos y amidas, por ejemplo, tetrahidrofurano, butanona, acetonitrilo y N, -dimetilformamida , a temperaturas de 0° hasta 160°C. las reacciones de substitución de este tipo se describen en la EP-A-0 447 506. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente el método de acuerdo con la invención" . Ejemplo Pl: Preparación del ácido 4 , 6-dimetoxi-2-met il tiobarbi túrico . Se disuelven 1.8 g de bis- ( 4 , 6-dicloro-2-pirimidina ) -disulfuro a 22°C en 30 g de N,N-dimetilformamida . Después de agregar 1.26 g de dimetiisulfato (DMS), la solución se mezcla con 0.19 g de borohidruro de sodio a 5° hasta 35°C y se agita por ca. 1 hora, hasta que todo el educto de esta etapa se ha etilado para ácido 4,6-dicloro-2-metiltiobarbitúrico (analizado por cromatografía de capa delgada) . Posteriormente, se agregan 5.5 g de metanol/met ilato de sodio (30%) a 25°C y la mezcla de reacción se calienta hasta 50°C. A esta temperatura, la agitación continúa hasta que todo el ácido 4 , 6-dicloro-2-met ilt iobarbitúrico ha reaccionado. El compuesto del título deseado puede, ya sea, mezclarse con agua, enfriarse y aislarse por filtración, o puede usarse además, directamente para la siguiente reacción . Ej emplo P2 : Preparación de 4, 6-dimetoxi-2 - (metilsul fonil) pirimidina. Se agregan 30 g de agua a la mezcla de reacción anterior y la mezcla de reacción se ajusta h'asta un pH de 3-4 con ácido acético. Después de agregar 0.01 g de bromuro de tetrabutilamonio y 0.01 g de tungstato de sodio, se dosifican 3.4 g de peróxido de hidrógeno (30%) durante 30 minutos a 60°-70°C. Después de agitar por ca. 1 hora a 60°-70°C, se completa la oxidación para el metilsulfonilo correspondiente. La mezcla de reacción se enfría hasta 0°C, se mezcla con ca. 15 g de agua y el producto precipitado se aisla por filtración, el compuesto objetivo deseado se obtiene en forma pura en un rendimiento del 80-90%. Ejemplo P3 : Preparación del ácido 4 , 6-dicloro-2-metiltiobarbitúrico . En una autoclave agitada, se mezcla una solución de 2.5 g de 4 , 6-dicloro-2-pirimidina-disulfuro y 50 ml de metanol con 1.86 g de 2,6-lutidina y 2.2g de dimetiisulfato. Posteriormente, se agregan 0.25 g de catalizador Pd-carbono (Engelhard) y se lleva a cabo la hidrogenación durante 9 horas a 22°C y a una presión de hidrógeno de '20 bares. Después de enfriar y dejar la autoclave agitada inerte con gas de nitrógeno, el catalizador se filtra completamente y se lava con metanol, después de trabajar por cromatografía de columna, se obtienen 1.08 g del compuesto del título deseado en un rendimiento del 82% del teórico. 1H RMN (CDC13, 400 MHz) : 7.08 ppm (s, 1H) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

1. Reivindicaciones . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un método para producir derivados de ácido tiobarbitúríc'o de la fórmula I caracterizado porque Ri es SH, S", M+ ó CH3S-, y M+ es un ion de metal alcalino, por hidrogenólisis de un compuesto de la fórmula II
2. R2 es cloro o CH30-, con a) un agente de hidrogenólisis en presencia de un solvente inerte y por una reacción directa del producto de hidrogenólisis con un metilato de metal alcalino en metanol, o b) con un agente de hidrogenólisis en presencia de un solvente inerte y en presencia de un reactivo de metilación, y posteriormente con un metilato de metal alcalino en metanol. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usan borohidruros, diborano, hidruros de aluminio y metal alcalino o hidrógeno como agentes de hidrogenólisis para la hidrogenólisis.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se usa un borohidruro de metal alcalino, diborohidruro , hidruro de aluminio litio o hidrógeno como el agente de hidrogenólisis en presencia de un catalizador de metal noble.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque se usa un borohidruro de metal alcalino o hidrógeno en presencia de un metal noble.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se usa borohidruro de sodio o hidrógeno en presencia de paladio o platino.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa el agente de hidrogenólisis en cantidades equimolares o en un exceso ligero de 5-15% mol, con base al compuesto de la fórmula II.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la hidrogenólisis de conformidad con la variante a) ó b) se lleva a cabo a una temperatura de reacción de 0° hasta 60°C.
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la hidrogenólisis de conformidad con la variante a) ó b) se lleva a cabo en presencia de cetonas, amidas, nitrilos, hidrocarburos alifáticos, éteres, alcoholes, mezclas de alcohol-agua o en mezclas de estos solventes.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque se usa acetona, N, N-dimetilformamida , l-metil-2-pirrolidona, acetonitrilo dioxano, tetrahidrofurano, metanol o una mezcla metanol-agua como el solvente.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque se usa la acetona, N, N-dimetilformamida , metanol, dioxano o tetrahidrofurano.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la hidrogenólisis de conformidad con la variante a) ó b) se lleva a cabo continuamente, esto es, como una Aeacción de un recipiente' .
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula II en metanol seco, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo se mezcla a 15° hasta 35°C con borohidruro de sodio, agitando subsiguientemente durante 0.5 hasta 3 horas, y posteriormente a la misma temperatura de reacción, se agrega un exceso pequeño de metilato de sodio en metanol, y esta mezcla de reacción se calienta lentamente hasta 25° hasta 50°C mientras se agita.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula II en metanol seco, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo, se mezcla a 15° hasta 25°C con un equivalente molar de dimetiisulfato, con base al compuesto de la fórmula II, y entonces a 5° hasta 35°C con borohidruro de sodio, y se agita subsiguientemente hasta que el disulfuro de la fórmula II se ha hidrogenolisado y metilado al compuesto de la fórmula III en donde R2 es cloro ó CH30-, y entonces, a la misma temperatura de reacción, se agrega un exceso de metilato de sodio y esta reacción se calienta mientras se agita a 25° hasta 80°C.
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para la producció'n de mercapturo de 4 , 6-dimetoxi-2-pirimidina de sodio y 4 , 6-dimetoxi-2-me tilmercapto-pirimidina .
15. 15. El uso de los derivados del ácido tiobarbitúrico producidos de conformidad con la reivindicación 1, como intermediarios en la producción de 7 - [ ( 4 , 6-dimetoxi-pirimidin-2 - il) tio] -3-metilftalida haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula I en donde Ri es CH3S-, con un agente de oxidación y reaccionando además, la 4 , 6-dimetoxi-2- (metilsulfonil ) pirimidina de esta manera obtenida, con 7-mercapto-3-metilftaluro .
16. 16. El uso de los derivados de ácido tiobarbitúrico producidos de conformidad con la reivindicación 1 como intermediarios en la producción de la 7 - [ ( 4 , 6-dimetoxi-pirimidin-2-il ) tio] -3-metilftaluro haciendo reaccionar el compuesto" de la fórmula I ( , en donde Ri es SH ó S"M+, y M+ es un ion de metal alcalino, con un agente de metilación y la posterior oxidación con un agente de oxidación, y haciendo reaccionar además la 4 , 6-dimet oxi-2-(metilsulfonil ) pirimidina de esta manera obtenida con 7-mercapto-3-métilftaluro . Resumen de la Invención. Se describe un método para producir derivados de ácido tiobarbitúrico de la fórmula I en donde Rx es SH, S", M+ ó CH3S-, y M+ es un ion de metal alcalino, por hidrogenólisis de un compuesto de la fórmula II en donde R2 es cloro o CH30-, con a) un agente de hidrogenólisis en presencia de un solvente inerte y por una reacción dirigida del producto de hidrogenólisis con un metilato de metal alcalino en metanol, o b) con un agente de hidrogenólisis en presencia de un solvente inerte y en presencia de un reactivo de metilación, y subsecuentemente, con un metilato de metal alcalino en metanol.