CN1151137C - 硫代巴比土酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
式I的硫代巴比土酸衍生物的制备方法。其中，R1是SH、S-M+或CH3S-，以及M+是碱金属离子，它是通过式II化合物的氢解来获得的。其中，R2是氯或CH3O-，所述制备是如下进行的：a)在惰性溶剂的存在下使用氢解剂氢解并通过在甲醇中使氢解产物与碱金属甲醇盐直接反应，或b)在惰性溶剂和甲基化试剂的存在下使用氢解剂氢解，并随后在甲醇中与碱金属甲基化物反应；以及上述式I化合物在制备7-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)硫基]-3-甲基苯并呋喃酮中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种特定取代的硫代巴比土酸衍生物的新的制备方法。
背景技术
《有机化学杂志》
J.Org.Chem.26，792(1961)描述了在2-，4-和6-位上被氢、羟基、氨基和硫羟基(thiole)取代的可能的嘧啶衍生物，描述了化学合成获得它们的可能性以及它们用于制备其它衍生物的能力。
例如，一方面描述了4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶的合成，从硫代巴比土酸开始，在碱性介质中用硫酸二甲酯(DMS)进行甲基化作用，随后用三氯氧磷将形成的中间体2-(甲硫基)-4，6-嘧啶二醇氯化。另一方面又描述了在乙醇中用氢硫化钠置换嘧啶环4-和6-位上的氯原子，形成相应的4，6-嘧啶硫醇。
EP-A-0529631公开了在甲醇钠的存在下，从硫脲和丙二酸二甲酯开始制备2-(甲硫基)-巴比土酸二钠盐，并用甲基溴对所形成的中间体硫代巴比土酸二钠盐甲基化。
《美国化学会志》
J.Am.Chem.Soc.76，2899(1954)一方面描述了在二噁烷中使用过氧化氢从2，4-二甲氧基-6-嘧啶硫醇制备双-(2，4-二甲氧基-6-嘧啶基)-二硫化物；另一方面描述了在无水乙醚中用氢化铝锂还原，将其裂解，以76％的产率形成相应的2，4-二甲氧基-6-嘧啶硫醇。
在《瑞士化学学报》
Helv.Chim.Acta 72，744(1989)中，描述了从2-硫代巴比土酸与三氯氧磷和N，N-二乙基苯胺制备双-(4，6-二氯嘧啶-2-基)-二硫化物；并同时指出，所形成的二硫化物不能通过酸催化或碱催化水解，或者通过还原性水解而转化为单体的尿嘧啶衍生物。
EP-A-0 547411公开了4，6-二烷氧基-2-烷硫基-嘧啶的制备：在卤化氢的存在下，将氰基亚氨酸酯(cyanimidates)环化，生成4，6-二烷氧基-2-卤代嘧啶，并将后一化合物与硫氢化钠反应。
DE-A-2 412 854描述了用硫酸二甲酯将2-烷硫基-4，6-二羟基嘧啶甲基化，来制备2-烷硫基-4-甲氧基-6-羟基嘧啶。
《瑞士化学学报》72，738(1989)描述了在一个两步方法中，将2，4，6-三氯嘧啶2-位上的氯取代基进行选择性的碱水解，然后用甲醇对余下的4-和6-位上的氯取代基进行亲核取代。
另外，DE-A-4 408404和DE-A-2 248 747描述了使用三氯氧磷和催化量的胺盐酸盐或者用五氯化磷，将2-羟基-4，6-二烷氧基嘧啶转化，形成2-氯-4，6-二烷氧基嘧啶。
上述所有制备特定取代的(硫代-)巴比土酸衍生物的方法都需通过几个反应步骤而使得操作上有些复杂，因为一方面在嘧啶环的限定位置上的特定取代基实际上具有同样的反应活性，因此不可能选择性地被取代，或另一方面在反应中它们对于亲核试剂是惰性的或甚至是相当稳定的，并且通常都仅在极端反应条件下反应，例如加压容器中和升温条件下(参见例如《有机化学杂志》26，794(1961)和Helv.Chim.Acta 72，745(1989))。随后测定的产率和产品纯度对大规模生产方法来说经常是不能令人满意。此外，分离和纯化过程是不经济的并需要复杂的设备。
发明内容
令人惊奇的是：目前已发现可容易、经济和环保地、最有利地采用一锅法获得高产率和高纯度的特定取代的4，6-二甲氧基-2-硫代巴比土酸、4，6-二甲氧基-2-硫代巴比土酸钠和4，6-二甲氧基-2-甲硫基嘧啶，该方法避免了已知方法的上述缺点，它是直接由双-(4，6-二取代)2-嘧啶二硫化物开始，无需分离而直接通过氢解后一化合物并用碱金属醇盐或甲基化试剂甲基化该氢解产物，然后将硫代甲基化产物与碱金属醇盐反应。
因此本发明的目的是通过式II化合物的氢解制备式I的硫代巴比土酸衍生物的方法：
其中
R1是SH、S-M+或CH3S-，以及M+是碱金属离子，
其中
R2是氯或CH3O-，该方法
a)在惰性溶剂的存在下使用氢解剂氢解并通过在甲醇中氢解产物与碱金属甲醇盐的直接反应来进行，或
b)在惰性溶剂和甲基化试剂的存在下使用氢解剂氢解，并随后在甲醇中与碱金属甲醇盐的反应来进行。
适于氢化裂解式II化合物的氢解剂例如是氢硼化物、乙硼烷、碱金属氢化铝和氢。其中，特别适合的氢解剂是碱金属氢硼化物、乙硼烷、氢化铝锂和氢/贵金属催化剂。
特别适合的氢解剂是碱金属氢硼化物和氢/贵金属催化剂，特别是硼氢化钠和氢/贵金属催化剂。
以式II化合物计，上述氢解剂通常以等摩尔量或5-15摩尔％的稍微过量使用。
根据方案a)或b)的式II化合物的氢解反应在0℃-60℃的反应温度下进行。
适于方案a)或b)的式II化合物氢解反应的溶剂例如是酮、酰胺、腈、脂族烃、醚、醇、醇-水混合物和这些溶剂的混合物。优选丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈、二噁烷、四氢呋喃、甲醇和甲醇-水混合物。
特别优选丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、二噁烷和四氢呋喃。
本发明方法的进一步特征是根据方案a)或b)的氢解反应连续进行，即，以“一锅反应”方式进行而无需分离中间体。
根据方案a)直接形成的式IV的氢解产物是不稳定的并且没有被分离
其中R1是SH或S-M+；M+是碱金属离子以及R2如式I中所定义，
根据方式b)直接形成的式III的氢解产物是稳定的，如需要可被分离
其中R2如式I中所定义。
反应路线1用于解释上述反应。
如果乙硼烷或在有贵金属催化剂存在下氢用作氢解剂，那么根据方案a)获得初步不稳定的氢解产物，即其中R1是SH的式IV化合物。如果碱金属氢硼化物或碱金属氢化铝用作氢解剂，那么根据方案a)获得如上所述的初步不稳定的氢解产物，即其中R1是S-M+和M+是碱金属离子的式IV化合物。
根据本发明氢解反应的优选方案a)中，如需要，将式II化合物在无水甲醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中于15-35℃下与稍过量5-10摩尔％的硼氢化钠混合，然后搅拌0.5-3小时，并且随后，如需要，在该相同反应温度下加入稍过量的甲醇钠的甲醇溶液(5-10摩尔％)，并将上述反应混合物搅拌下温和加热至25-50℃。冷却反应混合物后，获得粗产物既可以直接用于下一步反应，也可以通过浓缩粗产物而分离并通过常规纯化方法，如重结晶获得纯品。产率通常是理论值的20至≥90％(根据使用的溶剂不同)。
根据本发明氢解反应的优选方案b)中，将式II化合物在无水甲醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中于15-25℃下，与1摩尔当量的硫酸二甲酯(DMS)(以式II化合物计)混合，然后如需要在5-35℃下与稍过量5-10摩尔％的硼氢化钠混合，随后搅拌(约1-3小时)直至式II的二硫化物已经被氢解并甲基化为式III化合物
其中R2是氯或CH3O-，然后在该相同反应温度条件下，加入过量的甲醇钠的甲醇溶液(5-50摩尔％)，然后边搅拌边加热上述反应混合物至25℃-80℃直至反应完成。冷却反应混合物后，获得粗产物既可以直接用于下一步反应，或过滤除去形成的盐，浓缩滤液并分离粗产物，然后通过常规纯化方法，如重结晶获得纯品。产率通常是理论值的80至≥90％。
优选根据本发明方法制备的式I化合物是4，6-二甲氧基-2-嘧啶硫醇钠和4，6-二甲氧基-2-甲硫基-嘧啶。
使用的起始的式II化合物以及氢解剂都是已知的或可通过已知方法制备。例如，《瑞士化学学报》72，744(1989)描述了由2-硫代巴比土酸与三氯氧磷和N，N-二乙基苯胺制备双-(4，6-二氯嘧啶-2-基)-二硫化物(在式II化合物中R2＝氯)的方法。双-(4，6-二氯嘧啶-2-基)-二硫化物用过量的碱金属甲醇盐的甲氧基化很容易引起两个嘧啶环上的每个氯取代基的取代并获得其中R2表示CH3O-的式II化合物(参见《美国化学会志》76，2899(1954))。
本发明方法与现有技术的区别是：
1)可在温和的反应条件下获得高纯度和产率的4，6-二甲氧基嘧啶-2-硫醇衍生物，
2)可以使反应快速进行，
3)可设计成“一锅反应”方式，
4)可容易、直接并经济和环保地获得4，6-二甲氧基嘧啶-2-硫醇衍生物，以及
5)允许“原位”进行后续反应，如氧化，以获得相应的2-(甲基磺酰基)-嘧啶衍生物。
因此与现有方法相比本发明方法的优点是：
1)特别适合大规模生产，
2)避免了复杂的分离和纯化步骤，以及
3)可以一锅方式进一步处理形成的式I的4，6-二甲氧基-嘧啶-2-硫醇衍生物而无需改变溶剂，因此减少了溶剂废物并且使得反应无需复杂的装置。
如EP-A-O 447506所述，本发明获得的式I的4，6-二甲氧基嘧啶-2-硫醇衍生物尤其可用作制备7-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)硫基]-3-甲基苯并呋喃酮(naphthalide)的中间体。
因此在第一步反应中，根据本发明方法获得的式I 4，6-二甲氧基嘧啶-2-硫醇衍生物
其中R1是CH3S-，
与氧化剂如过氧化物，例如与过氧化氢在乙酸中和碱金属钨酸盐如钨酸钠的存在下反应，或与氯气反应，并将上述获得的4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)嘧啶与7-巯基-3-甲基苯并呋喃酮进行取代反应。
因此在第一步反应中，根据本发明方法获得的式I的4，6-二甲氧基嘧啶-2-硫醇衍生物
其中R1是SH或S-M+，以及M+是碱金属离子，
与甲基化试剂如硫酸二甲酯(DMS)反应，然后与氧化剂如过氧化物，例如与过氧化氢在乙酸中和碱金属钨酸盐如钨酸钠的存在下反应，或与氯气反应，并将上述获得的4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)嘧啶与7-巯基-3-甲基苯并呋喃酮反应。
制备7-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)硫基]-3-甲基苯并呋喃酮(naphth alide)的上述方法可用下述反应路线2解释。
反应路线2
根据反应路线2，在第一步反应中，4，6-二甲氧基-2-嘧啶硫醇或它们的碱金属硫醇盐被甲基化为中间体4，6-二甲氧基-2-甲硫基嘧啶。与硫酸二甲酯(DMS)的该甲基化反应任选在极性有机溶剂如醇的存在下，于0℃-40℃的温度下在含水碱性介质中方便地进行。随后的氧化，例如与过氧化氢的反应，可直接在该相同溶剂中或在有机酸如链烷羧酸，例如乙酸中和存在碱金属钨酸盐(例如钨酸钠)的条件下进行反应，或与氯气反应获得4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)嘧啶。
在反应路线2中，所需的4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)嘧啶可由4，6-二甲氧基-2-甲硫基嘧啶，直接通过氧化获得，例如在醇中、加入有机酸、并在碱金属钨酸盐存在条件下用过氧化氢氧化获得。
这种类型的甲基化和氧化反应例如描述在DE-A-2 412 854，DE-A-3324 399，EP-A-0 033 195，Z.Chem.17(392)，63(1977)，
Chem.Soc.16(6)，489(1995)和《有机化学杂志》
J.Org.Chem.26，792(1961)中。
在反应线路2中，形成的4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)嘧啶与7-巯基-3-甲基苯并呋喃酮的后续反应在惰性有机溶剂如醚、酮、腈和酰胺，例如四氢呋喃、丁酮、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中，于0℃至160℃下进行是有利的。
这种类型的取代反应例如描述于EP-A-O 447506中。
具体实施方式
下列实施例用于进一步解释本发明方法。
实施例P1：制备4，6-二甲氧基-2-甲基硫代巴比土酸
22℃下，将1.8g双-(4，6-二氯-2-嘧啶)-二硫化物溶于30g N，N-二甲基甲酰胺中。加入1.26g硫酸二甲酯(DMS)后，在5℃-35℃下将所得溶液与0.19g氢硼化钠混合，并搅拌约1小时，直至该步所有离析物都被甲基化为4，6-二氯-2-甲基硫代巴比土酸(用薄层色谱分析)。随后，25℃下加入5.5g甲醇/甲醇钠(30％)并将反应混合物加热至50℃。在该温度下，继续搅拌直至所有4，6-二氯-2-甲基硫代巴比土酸反应。所需目的化合物可与水混合、冷却并过滤分离，或进一步直接用于下一步反应。
实施例P2：制备4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)嘧啶
将30g水加入上述反应混合物中，并用乙酸将反应混合物调整至pH 3-4。加入0.01g溴化四丁基铵和0.01g钨酸钠后，在60℃-70℃下，30分钟内分配入3.4g过氧化氢(30％)。在60℃-70℃下搅拌约1小时后，完全氧化为相应的甲基磺酰基。将反应混合物冷却至0℃，与约15g水混合并通过过滤分离沉淀产物。获得纯的所需目标化合物，产率为80-90％。
实施例P3：制备4，6-二氯-2-甲硫基巴比土酸
在搅拌式高压釜中，将2.5g双-(4，6-二氯-2-嘧啶)-二硫化物和50ml甲醇溶液与1.86g 2，6-二甲基吡啶和2.2g硫酸二甲酯混合。随后，加入0.25g磺化的Pd-碳催化剂(Engelhard)并在22℃和20巴的氢气压力下氢化9小时。冷却后，用氮气使搅拌式高压釜呈惰性，滤出催化剂并用甲醇清洗。通过柱色谱处理后，获得1.08g所需目标化合物，产率为理论值的82％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.08ppm(s，1H).
Claims (13)
1.通过式II化合物的氢解制备式I的硫代巴比土酸衍生物的方法：
其中R1是SH、S-M+或CH3S-，以及M+是碱金属离子，
其中R2是氯或CH3O-，该方法
a)在惰性溶剂的存在下使用氢解剂氢解并通过在甲醇中氢解产物与碱金属甲醇盐的直接反应来进行，或
b)在惰性溶剂和甲基化试剂的存在下使用氢解剂氢解，并随后在甲醇中与碱金属甲醇盐反应来进行，其中根据方案a)或b)的氢解在0℃-60℃的反应温度进行。
2.权利要求1的方法，其中所述氢解剂选自：氢硼化物、乙硼烷、碱金属氢化铝和H2/Pd或H2/Pt。
3.权利要求2的方法，其中所述氢解剂选自：碱金属氢硼化物、乙硼烷、氢化铝锂和H2/Pd或H2/Pt。
4.权利要求3的方法，其中所述氢解剂是碱金属氢硼化物或H2/Pd或H2/Pt。
5.权利要求4的方法，其中所述氢解剂是硼氢化钠或H2/Pd或H2/Pt。
6.权利要求1的方法，其中以式II化合物计，所述氢解剂以等摩尔量或5-15摩尔％的稍过量使用。
7.权利要求1的方法，其中根据方案a)或b)的氢解在酮、酰胺、腈、脂族烃、醚、醇、醇-水混合物或这些溶剂的混合物的存在下进行。
8.权利要求7的方法，其中使用丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、二噁烷、四氢呋喃、甲醇或甲醇-水混合物作为溶剂。
9.权利要求8的方法，其中使用丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、二噁烷或四氢呋喃。
10.权利要求1的方法，其中根据方案a)或b)的氢解连续进行，即，以“一锅反应”的方式进行。
11.权利要求1的方法，其中式II化合物在无水甲醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中于15-35℃下与硼氢化钠混合，然后搅拌0.5-3小时，而后在该相同的反应温度下加入稍过量的甲醇钠的甲醇溶液，并将该反应混合物搅拌下温和加热至25-50℃。
12.权利要求1的方法，其中将式II化合物在无水甲醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中于15-25℃下，以式II化合物计与1摩尔当量的硫酸二甲酯混合，然后在5-35℃下与硼氢化钠混合，随后搅拌直至式II的二硫化物已经氢解并甲基化为式III化合物
其中R2是氯或CH3O-，然后在该相同反应温度条件下，加入过量的甲醇钠的甲醇溶液，并在搅拌下加热上述反应混合物至25℃-80℃。
13.制备7-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)硫基]-3-甲基苯并呋喃酮的方法，其特征在于：根据权利要求1的方法制备式I化合物
其中R1是CH3S-，
和将式I化合物与氧化剂反应并进一步将所获得的4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)嘧啶与7-巯基-3-甲基苯并呋喃酮反应。
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