JPH11180983A - ９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンおよびその製法 - Google Patents
９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンおよびその製法Info
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- JPH11180983A JPH11180983A JP35555097A JP35555097A JPH11180983A JP H11180983 A JPH11180983 A JP H11180983A JP 35555097 A JP35555097 A JP 35555097A JP 35555097 A JP35555097 A JP 35555097A JP H11180983 A JPH11180983 A JP H11180983A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンおよび
該９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンを選択的に、
効率よく製造することができる方法を提供すること。 【解決手段】一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 はハロゲン原子または水酸基、Ｒ2 はハロ
ゲン原子を示す）で表わされる９置換２−アミノ−６−
ハロゲノプリンおよび２−アミノ−６−ハロゲノプリン
と一般式（II）： Ｒ1 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｒ2 (II) （式中、Ｒ1 はハロゲン原子または水酸基、Ｒ2 はハロ
ゲン原子を示す）で表わされる化合物とを反応させるこ
とを特徴とする前記９置換２−アミノ−６−ハロゲノプ
リンの製法。
該９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンを選択的に、
効率よく製造することができる方法を提供すること。 【解決手段】一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 はハロゲン原子または水酸基、Ｒ2 はハロ
ゲン原子を示す）で表わされる９置換２−アミノ−６−
ハロゲノプリンおよび２−アミノ−６−ハロゲノプリン
と一般式（II）： Ｒ1 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｒ2 (II) （式中、Ｒ1 はハロゲン原子または水酸基、Ｒ2 はハロ
ゲン原子を示す）で表わされる化合物とを反応させるこ
とを特徴とする前記９置換２−アミノ−６−ハロゲノプ
リンの製法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、９置換２−アミノ
−６−ハロゲノプリンおよびその製法に関する。さらに
詳しくは、例えば、ファンシクロビールなどの医薬中間
体として有用な９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリン
およびその製法に関する。
−６−ハロゲノプリンおよびその製法に関する。さらに
詳しくは、例えば、ファンシクロビールなどの医薬中間
体として有用な９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリン
およびその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】２−アミノ−９−置換プリン類には有用
な医薬品が多く、該２−アミノ−９−置換プリン類は、
主として２−アミノ−６−ハロゲノプリンから誘導され
ている〔国際公開第９６／０１６３１号パンフレット、
Nucleoside Nucleotide, 15(5), 981-994(1996) 、特公
平５−８６７９２号公報〕。しかしながら、かかる２−
アミノ−９−置換プリン類を調製する際には、２−アミ
ノ−９−置換プリン類のみならず、２−アミノ−７−置
換プリン類が同時に生成する。かかる２−アミノ−７−
置換プリン類の生成量が多い場合には、必然的に９置換
２−アミノ−６−ハロゲノプリンの収率が低下するた
め、２−アミノ−９−置換プリン類の生産性が劣るのみ
ならず、さらに導入される９置換基が高価である場合に
は、その経済的損失がより一層大きくなる。
な医薬品が多く、該２−アミノ−９−置換プリン類は、
主として２−アミノ−６−ハロゲノプリンから誘導され
ている〔国際公開第９６／０１６３１号パンフレット、
Nucleoside Nucleotide, 15(5), 981-994(1996) 、特公
平５−８６７９２号公報〕。しかしながら、かかる２−
アミノ−９−置換プリン類を調製する際には、２−アミ
ノ−９−置換プリン類のみならず、２−アミノ−７−置
換プリン類が同時に生成する。かかる２−アミノ−７−
置換プリン類の生成量が多い場合には、必然的に９置換
２−アミノ−６−ハロゲノプリンの収率が低下するた
め、２−アミノ−９−置換プリン類の生産性が劣るのみ
ならず、さらに導入される９置換基が高価である場合に
は、その経済的損失がより一層大きくなる。
【０００３】そこで、従来、９置換２−アミノ−６−ハ
ロゲノプリンを効率よく製造することができる方法の開
発が待ち望まれている。
ロゲノプリンを効率よく製造することができる方法の開
発が待ち望まれている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術に鑑みてなされたものであり、医薬品として有用な９
置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンおよび該９置換２
−アミノ−６−ハロゲノプリンを選択的に、効率よく製
造することができる方法を提供することを目的とする。
術に鑑みてなされたものであり、医薬品として有用な９
置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンおよび該９置換２
−アミノ−６−ハロゲノプリンを選択的に、効率よく製
造することができる方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、
（１） 一般式（Ｉ）：
（１） 一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化３】
【０００７】（式中、Ｒ1 はハロゲン原子または水酸
基、Ｒ2 はハロゲン原子を示す）で表わされる９置換２
−アミノ−６−ハロゲノプリン、（２） ２−アミノ−
６−ハロゲノプリンと一般式（II）： Ｒ1 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｒ2 (II) （式中、Ｒ1 はハロゲン原子または水酸基、Ｒ2 はハロ
ゲン原子を示す）で表わされる化合物とを反応させるこ
とを特徴とする一般式（Ｉ）：
基、Ｒ2 はハロゲン原子を示す）で表わされる９置換２
−アミノ−６−ハロゲノプリン、（２） ２−アミノ−
６−ハロゲノプリンと一般式（II）： Ｒ1 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｒ2 (II) （式中、Ｒ1 はハロゲン原子または水酸基、Ｒ2 はハロ
ゲン原子を示す）で表わされる化合物とを反応させるこ
とを特徴とする一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ）で
表わされる９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンの製
法、（３） 塩基の存在下で２−アミノ−６−ハロゲノ
プリンと一般式（II）で表わされる化合物とを反応させ
る前記（２）記載の９置換２−アミノ−６−ハロゲノプ
リンの製法、（４） ２−アミノ−６−ハロゲノプリン
および塩基を有機溶媒に懸濁させたのち、得られた懸濁
液中に一般式（II）で表わされる化合物を添加し、２−
アミノ−６−ハロゲノプリンと一般式（II）で表わされ
る化合物とを反応させる前記（２）または（３）記載の
９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンの製法、（５）
塩基が、炭酸カリウムである前記（３）または（４）
記載の９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンの製法、
ならびに（６） 有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドである前記（４）記載の９置換２−アミノ−６−
ハロゲノプリンの製法に関する。
表わされる９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンの製
法、（３） 塩基の存在下で２−アミノ−６−ハロゲノ
プリンと一般式（II）で表わされる化合物とを反応させ
る前記（２）記載の９置換２−アミノ−６−ハロゲノプ
リンの製法、（４） ２−アミノ−６−ハロゲノプリン
および塩基を有機溶媒に懸濁させたのち、得られた懸濁
液中に一般式（II）で表わされる化合物を添加し、２−
アミノ−６−ハロゲノプリンと一般式（II）で表わされ
る化合物とを反応させる前記（２）または（３）記載の
９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンの製法、（５）
塩基が、炭酸カリウムである前記（３）または（４）
記載の９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンの製法、
ならびに（６） 有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドである前記（４）記載の９置換２−アミノ−６−
ハロゲノプリンの製法に関する。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の製法によれば、前記した
ように、２−アミノ−６−ハロゲノプリンと、一般式
（II）： Ｒ1 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｒ2 (II) （式中、Ｒ1 はハロゲン原子または水酸基、Ｒ2 はハロ
ゲン原子を示す）で表わされる化合物とを反応させるこ
とにより、一般式（Ｉ）：
ように、２−アミノ−６−ハロゲノプリンと、一般式
（II）： Ｒ1 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｒ2 (II) （式中、Ｒ1 はハロゲン原子または水酸基、Ｒ2 はハロ
ゲン原子を示す）で表わされる化合物とを反応させるこ
とにより、一般式（Ｉ）：
【００１１】
【化５】
【００１２】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ）で
表わされる９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンが得
られる。
表わされる９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンが得
られる。
【００１３】一般式(II)で表わされる化合物において、
Ｒ1 はハロゲン原子または水酸基であり、またＲ2 はハ
ロゲン原子である。
Ｒ1 はハロゲン原子または水酸基であり、またＲ2 はハ
ロゲン原子である。
【００１４】Ｒ1 におけるハロゲン原子としては、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子があげら
れるが、これらの中では、塩素原子および臭素原子は、
９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンを選択的に効率
よく製造する観点から好ましい。また、Ｒ1 は水酸基で
ある場合にも、９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリン
を選択的に効率よく製造することができるという利点が
ある。
素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子があげら
れるが、これらの中では、塩素原子および臭素原子は、
９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンを選択的に効率
よく製造する観点から好ましい。また、Ｒ1 は水酸基で
ある場合にも、９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリン
を選択的に効率よく製造することができるという利点が
ある。
【００１５】Ｒ2 におけるハロゲン原子としては、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子があげら
れるが、これらの中では、塩素原子および臭素原子は、
９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンを選択的に効率
よく製造する観点から好ましい。
素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子があげら
れるが、これらの中では、塩素原子および臭素原子は、
９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンを選択的に効率
よく製造する観点から好ましい。
【００１６】前記一般式(II)で表わされる化合物として
は、例えば、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロ
モエタン、１−ブロモ−２−クロロエタンなどの１，２
−ジハロエタン、２−クロロエタノールなどの２−ハロ
エタノールなどがあげられる。これらの化合物は、いず
れも工業的に入手が容易で安価な汎用化合物であるの
で、本発明において好適に使用しうるものである。これ
らの化合物の中では、１−ブロモ−２−クロロエタンお
よび１，２−ジクロロエタン、特に１−ブロモ−２−ク
ロロエタンは、９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリン
を選択的に効率よく製造する観点から好ましいものであ
る。
は、例えば、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロ
モエタン、１−ブロモ−２−クロロエタンなどの１，２
−ジハロエタン、２−クロロエタノールなどの２−ハロ
エタノールなどがあげられる。これらの化合物は、いず
れも工業的に入手が容易で安価な汎用化合物であるの
で、本発明において好適に使用しうるものである。これ
らの化合物の中では、１−ブロモ−２−クロロエタンお
よび１，２−ジクロロエタン、特に１−ブロモ−２−ク
ロロエタンは、９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリン
を選択的に効率よく製造する観点から好ましいものであ
る。
【００１７】前記有機溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチ
ルスルホキシドなどがあげられるが、これらの中では、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、経済性および反応性
の観点から、本発明において好適に使用しうるものであ
る。
ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチ
ルスルホキシドなどがあげられるが、これらの中では、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、経済性および反応性
の観点から、本発明において好適に使用しうるものであ
る。
【００１８】２−アミノ−６−ハロゲノプリンを有機溶
媒中に懸濁させる際には、２−アミノ−６−ハロゲノプ
リンを有機溶媒１００重量部あたり２〜１０重量部程度
の割合で添加すればよい。
媒中に懸濁させる際には、２−アミノ−６−ハロゲノプ
リンを有機溶媒１００重量部あたり２〜１０重量部程度
の割合で添加すればよい。
【００１９】なお、本発明においては、適当な塩基性を
有し、２−アミノ−６−ハロゲノプリンと反応しない塩
基としてアルカリ金属炭酸塩を用いることが好ましい。
かかるアルカリ金属炭酸塩としては、例えば、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどがあげられる
が、これらのなかでは、炭酸カリウムは、本発明におい
て好適に使用しうるものである。
有し、２−アミノ−６−ハロゲノプリンと反応しない塩
基としてアルカリ金属炭酸塩を用いることが好ましい。
かかるアルカリ金属炭酸塩としては、例えば、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどがあげられる
が、これらのなかでは、炭酸カリウムは、本発明におい
て好適に使用しうるものである。
【００２０】前記塩基の使用量は、通常、２−アミノ−
６−ハロゲノプリン１モルに対して、反応を速やかに完
結させる観点から、１．５モル以上とすることが好まし
く、また反応後の操作性および経済性の観点から、１０
モル以下とすることが好ましい。
６−ハロゲノプリン１モルに対して、反応を速やかに完
結させる観点から、１．５モル以上とすることが好まし
く、また反応後の操作性および経済性の観点から、１０
モル以下とすることが好ましい。
【００２１】前記塩基は、２−アミノ−６−ハロゲノプ
リンとともに有機溶媒中に懸濁させることにより、使用
することができる。
リンとともに有機溶媒中に懸濁させることにより、使用
することができる。
【００２２】次に、前記２−アミノ−６−ハロゲノプリ
ンおよび塩基を有機溶媒に懸濁させた懸濁液に、一般式
(II)で表わされる化合物を添加することにより、２−ア
ミノ−６−ハロゲノプリンと一般式(II)で表わされる化
合物とを反応させることができる。
ンおよび塩基を有機溶媒に懸濁させた懸濁液に、一般式
(II)で表わされる化合物を添加することにより、２−ア
ミノ−６−ハロゲノプリンと一般式(II)で表わされる化
合物とを反応させることができる。
【００２３】前記一般式(II)で表わされる化合物の量
は、通常、２−アミノ−６−ハロゲノプリン１モルあた
り、反応を速やかに完結させる観点から、１．０モル以
上、なかんづく１．５モル以上であることが好ましく、
また経済性の観点から、２０モル以下、なかんづく１０
モル以下であることが好ましい。
は、通常、２−アミノ−６−ハロゲノプリン１モルあた
り、反応を速やかに完結させる観点から、１．０モル以
上、なかんづく１．５モル以上であることが好ましく、
また経済性の観点から、２０モル以下、なかんづく１０
モル以下であることが好ましい。
【００２４】なお、２−アミノ−６−ハロゲノプリンと
該一般式(II)で表わされる化合物とを反応させる際の反
応温度は、反応を速やかに進行させる観点から、０℃以
上、なかんづく２５℃以上であることが好ましく、副反
応を抑制する観点から、１５０℃以下、なかんづく１０
０℃以下であることが好ましい。
該一般式(II)で表わされる化合物とを反応させる際の反
応温度は、反応を速やかに進行させる観点から、０℃以
上、なかんづく２５℃以上であることが好ましく、副反
応を抑制する観点から、１５０℃以下、なかんづく１０
０℃以下であることが好ましい。
【００２５】２−アミノ−６−ハロゲノプリンと該一般
式(II)で表わされる化合物との反応の終了は、例えば、
高速液体クロマトグラフィーにより確認することができ
る。本発明においては、反応時間は、反応の際の諸条件
によって異なるので、特に限定がないが、通常、１〜３
０時間程度である。
式(II)で表わされる化合物との反応の終了は、例えば、
高速液体クロマトグラフィーにより確認することができ
る。本発明においては、反応時間は、反応の際の諸条件
によって異なるので、特に限定がないが、通常、１〜３
０時間程度である。
【００２６】反応終了後、反応液を２５℃以下に冷却
し、生成した無機塩を除去したのち、得られた濾液を濃
縮乾固し、そこに、例えば、１−ブタノールなどを添加
し、晶析させることにより、結晶として得ることができ
る。なお、かかる結晶は、必要により、１−ブタノール
などで適宜洗浄することができる。
し、生成した無機塩を除去したのち、得られた濾液を濃
縮乾固し、そこに、例えば、１−ブタノールなどを添加
し、晶析させることにより、結晶として得ることができ
る。なお、かかる結晶は、必要により、１−ブタノール
などで適宜洗浄することができる。
【００２７】かくして、一般式（Ｉ）で表わされる９置
換２−アミノ−６−ハロゲノプリンを選択的に収率よく
得ることができる。
換２−アミノ−６−ハロゲノプリンを選択的に収率よく
得ることができる。
【００２８】本発明の９置換２−アミノ−６−ハロゲノ
プリンは、新規な化合物であり、医薬中間体として用い
られている、例えば、ファンシクロビールなどの中間体
〔例えば、ＰＣＴ／ＪＰ９６／０１６３１、Nucleoside
Nucleotide, 15(5), 981-994(1996) 、特公平５−８６
７９２号公報〕として好適に使用しうるものである。
プリンは、新規な化合物であり、医薬中間体として用い
られている、例えば、ファンシクロビールなどの中間体
〔例えば、ＰＣＴ／ＪＰ９６／０１６３１、Nucleoside
Nucleotide, 15(5), 981-994(1996) 、特公平５−８６
７９２号公報〕として好適に使用しうるものである。
【００２９】
【実施例】次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
【００３０】実施例１ ２−アミノ−６−クロロプリン３．０ｇ（１７．７ミリ
モル）と炭酸カリウム３．９ｇ（２８．３ミリモル）と
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに懸濁させ、
得られた懸濁液に攪拌下で１，２−ジクロロエタン１
７．５ｇ（１７７ミリモル）を滴下した後、４０℃で１
２時間加熱攪拌した。
モル）と炭酸カリウム３．９ｇ（２８．３ミリモル）と
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに懸濁させ、
得られた懸濁液に攪拌下で１，２−ジクロロエタン１
７．５ｇ（１７７ミリモル）を滴下した後、４０℃で１
２時間加熱攪拌した。
【００３１】反応終了後、２５℃まで冷却し、無機塩を
濾別した。濾液を濃縮乾固した後、１−ブタノール６０
ｍｌを加えて晶析させた。
濾別した。濾液を濃縮乾固した後、１−ブタノール６０
ｍｌを加えて晶析させた。
【００３２】得られた結晶を濾取し、１−ブタノール１
０ｍｌで２回洗浄した。得られた白色結晶を減圧下で乾
燥させたところ、２−アミノ−６−クロロ−９−（２−
クロロエチル）プリン３．３０ｇ（１４．２ミリモル）
が得られた（収率８０．３％）。
０ｍｌで２回洗浄した。得られた白色結晶を減圧下で乾
燥させたところ、２−アミノ−６−クロロ−９−（２−
クロロエチル）プリン３．３０ｇ（１４．２ミリモル）
が得られた（収率８０．３％）。
【００３３】以上の結果から、実施例１の方法によれ
ば、２−アミノ−６−クロロ−９−（２−クロロエチ
ル）プリン、すなわち９置換２−アミノ−６−クロロプ
リンを選択的に、高収率で得ることができることがわか
る。
ば、２−アミノ−６−クロロ−９−（２−クロロエチ
ル）プリン、すなわち９置換２−アミノ−６−クロロプ
リンを選択的に、高収率で得ることができることがわか
る。
【００３４】なお、得られた２−アミノ−６−クロロ−
９−（２−クロロエチル）プリンの物性は、以下のとお
りである。
９−（２−クロロエチル）プリンの物性は、以下のとお
りである。
【００３５】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ
7 ）：δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｂｒｓ，
２Ｈ）、４．５１−４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．０９−
４．１３（ｍ，２Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ7 ）：δ＝
１６１．０、１５５．１、１５０．５、１４４．０、１
２４．６、４５．７、４３．０ ＥＩ−ＭＳ：Ｍ+ ２３１
7 ）：δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｂｒｓ，
２Ｈ）、４．５１−４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．０９−
４．１３（ｍ，２Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ7 ）：δ＝
１６１．０、１５５．１、１５０．５、１４４．０、１
２４．６、４５．７、４３．０ ＥＩ−ＭＳ：Ｍ+ ２３１
【００３６】実施例２ ２−アミノ−６−クロロプリン３０．０ｇ（１７７ミリ
モル）と炭酸カリウム３９．２ｇ（２８３ミリモル）と
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６００ｍｌに懸濁さ
せ、得られた懸濁液に攪拌下に１−ブロモ−２−クロロ
エタン３０．４ｇ（２１２ミリモル）を滴下した後、２
５℃で１２時間加熱攪拌した。
モル）と炭酸カリウム３９．２ｇ（２８３ミリモル）と
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６００ｍｌに懸濁さ
せ、得られた懸濁液に攪拌下に１−ブロモ−２−クロロ
エタン３０．４ｇ（２１２ミリモル）を滴下した後、２
５℃で１２時間加熱攪拌した。
【００３７】反応終了後、２５℃まで冷却し、無機塩を
濾別し、得られた濾液を濃縮乾固し、そこに２−プロパ
ノール２００ｍｌを加えて晶析させた。
濾別し、得られた濾液を濃縮乾固し、そこに２−プロパ
ノール２００ｍｌを加えて晶析させた。
【００３８】得られた結晶を濾取し、２−プロパノール
２０ｍｌで２回洗浄した。得られた白色結晶を減圧下に
乾燥させたところ、２−アミノ−６−クロロ−９−（２
−クロロエチル）プリン３９．０ｇ（１６．８ミリモ
ル）が得られた（収率９５．０％）。
２０ｍｌで２回洗浄した。得られた白色結晶を減圧下に
乾燥させたところ、２−アミノ−６−クロロ−９−（２
−クロロエチル）プリン３９．０ｇ（１６．８ミリモ
ル）が得られた（収率９５．０％）。
【００３９】以上の結果から、実施例２の方法によれ
ば、２−アミノ−６−クロロ−９−（２−クロロエチ
ル）プリン、すなわち９置換２−アミノ−６−クロロプ
リンを選択的に、高収率で得ることができることがわか
る。
ば、２−アミノ−６−クロロ−９−（２−クロロエチ
ル）プリン、すなわち９置換２−アミノ−６−クロロプ
リンを選択的に、高収率で得ることができることがわか
る。
【００４０】なお、得られた２−アミノ−６−クロロ−
９−（２−クロロエチル）プリンの物性は以下のとおり
である。
９−（２−クロロエチル）プリンの物性は以下のとおり
である。
【００４１】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ
7 ）：δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｂｒｓ，
２Ｈ）、４．５１−４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．０９−
４．１３（ｍ，２Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ7 ）：δ＝
１６１．０、１５５．１、１５０．５、１４４．０、１
２４．６、４５．７、４３．０ ＥＩ−ＭＳ：Ｍ+ ２３１
7 ）：δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｂｒｓ，
２Ｈ）、４．５１−４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．０９−
４．１３（ｍ，２Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ7 ）：δ＝
１６１．０、１５５．１、１５０．５、１４４．０、１
２４．６、４５．７、４３．０ ＥＩ−ＭＳ：Ｍ+ ２３１
【００４２】実施例３ ２−アミノ−６−クロロプリン１０．０ｇ（５９．０ミ
リモル）と炭酸カリウム１３．０ｇ（７６．７ミリモ
ル）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌに懸
濁させ、得られた懸濁液を５℃まで冷却し、攪拌下でジ
ブロモエタン１３．３ｇ（７０．８ミリモル）を滴下し
た後、５〜１０℃で１２時間加熱攪拌した。
リモル）と炭酸カリウム１３．０ｇ（７６．７ミリモ
ル）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌに懸
濁させ、得られた懸濁液を５℃まで冷却し、攪拌下でジ
ブロモエタン１３．３ｇ（７０．８ミリモル）を滴下し
た後、５〜１０℃で１２時間加熱攪拌した。
【００４３】反応終了後、無機塩を濾別し、得られた濾
液を濃縮乾固し、そこに１−ブタノール６０ｍｌを加え
て晶析させた。得られた結晶を濾取し、１−ブタノール
１０ｍｌで２回洗浄した。
液を濃縮乾固し、そこに１−ブタノール６０ｍｌを加え
て晶析させた。得られた結晶を濾取し、１−ブタノール
１０ｍｌで２回洗浄した。
【００４４】得られた淡黄色結晶を減圧下に乾燥させた
ところ、２−アミノ−６−クロロ−９−（２−ブロモエ
チル）プリン１３．５ｇ（４８．７ミリモル）が得られ
た（収率８２．５％）。
ところ、２−アミノ−６−クロロ−９−（２−ブロモエ
チル）プリン１３．５ｇ（４８．７ミリモル）が得られ
た（収率８２．５％）。
【００４５】以上の結果から、実施例３の方法によれ
ば、２−アミノ−６−クロロ−９−（２−ブロモエチ
ル）プリン、すなわち９置換２−アミノ−６−クロロプ
リンを選択的に、比較的高収率で得ることができること
がわかる。
ば、２−アミノ−６−クロロ−９−（２−ブロモエチ
ル）プリン、すなわち９置換２−アミノ−６−クロロプ
リンを選択的に、比較的高収率で得ることができること
がわかる。
【００４６】なお、得られた２−アミノ−６−クロロ−
９−（２−ブロモエチル）プリンの物性は以下のとおり
である。
９−（２−ブロモエチル）プリンの物性は以下のとおり
である。
【００４７】1Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＤＭＦ−
ｄ7 ）：δ＝８．２（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｂｒｓ，２
Ｈ）、４．５−４．７（ｍ，２Ｈ）、３．９−４．１
（ｍ，２Ｈ） ＥＩ−ＭＳ：Ｍ+ ２７５
ｄ7 ）：δ＝８．２（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｂｒｓ，２
Ｈ）、４．５−４．７（ｍ，２Ｈ）、３．９−４．１
（ｍ，２Ｈ） ＥＩ−ＭＳ：Ｍ+ ２７５
【００４８】実施例４ ２−アミノ−６−クロロプリン５．０ｇ（２９．５ミリ
モル）と炭酸カリウム６．５ｇ（４７．２ミリモル）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに懸濁させ、
得られた懸濁液に攪拌下で２−クロロエタノール２．８
ｇ（３５．４ミリモル）を滴下した後、２５℃で１２時
間攪拌した。
モル）と炭酸カリウム６．５ｇ（４７．２ミリモル）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに懸濁させ、
得られた懸濁液に攪拌下で２−クロロエタノール２．８
ｇ（３５．４ミリモル）を滴下した後、２５℃で１２時
間攪拌した。
【００４９】反応終了後、無機塩を濾別し、得られた濾
液を濃縮乾固し、そこに２−プロパノール６０ｍｌを加
えて晶析させた。得られた結晶を濾取し、２−プロパノ
ール１０ｍｌで２回洗浄した。
液を濃縮乾固し、そこに２−プロパノール６０ｍｌを加
えて晶析させた。得られた結晶を濾取し、２−プロパノ
ール１０ｍｌで２回洗浄した。
【００５０】得られた白色結晶を減圧下に乾燥させたと
ころ、２−アミノ−６−クロロ−９−（２−ヒドロキシ
エチル）プリン５．１０ｇ（２３．９ミリモル）が得ら
れた（収率８０．９％）。
ころ、２−アミノ−６−クロロ−９−（２−ヒドロキシ
エチル）プリン５．１０ｇ（２３．９ミリモル）が得ら
れた（収率８０．９％）。
【００５１】以上の結果から、実施例４の方法によれ
ば、２−アミノ−６−クロロ−９−（２−ヒドロキシエ
チル）プリン、すなわち９置換２−アミノ−６−クロロ
プリンを選択的に、比較的高収率で得ることができるこ
とがわかる。
ば、２−アミノ−６−クロロ−９−（２−ヒドロキシエ
チル）プリン、すなわち９置換２−アミノ−６−クロロ
プリンを選択的に、比較的高収率で得ることができるこ
とがわかる。
【００５２】なお、得られた２−アミノ−６−クロロ−
９−（２−ブロモエチル）プリンの物性は以下のとおり
である。
９−（２−ブロモエチル）プリンの物性は以下のとおり
である。
【００５３】1Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：δ＝８．１（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｂｒｓ，２
Ｈ）、４．６−４．８（ｍ，２Ｈ）、４．０−４．２
（ｍ，２Ｈ） ＥＩ−ＭＳ：Ｍ+ ２１３
6 ）：δ＝８．１（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｂｒｓ，２
Ｈ）、４．６−４．８（ｍ，２Ｈ）、４．０−４．２
（ｍ，２Ｈ） ＥＩ−ＭＳ：Ｍ+ ２１３
【００５４】実施例５ 実施例３で得られた２−アミノ−６−クロロ−９−（２
−ブロモエチル）プリン７．０ｇ（２５．３ミリモル）
と炭酸カリウム６．３ｇ（４５．６ミリモル）とをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌに懸濁させ、得ら
れた懸濁液に攪拌下でマロン酸ジメチル５．０ｇ（３
７．８ミリモル）を滴下した後、８０℃で１２時間加熱
攪拌した。
−ブロモエチル）プリン７．０ｇ（２５．３ミリモル）
と炭酸カリウム６．３ｇ（４５．６ミリモル）とをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌに懸濁させ、得ら
れた懸濁液に攪拌下でマロン酸ジメチル５．０ｇ（３
７．８ミリモル）を滴下した後、８０℃で１２時間加熱
攪拌した。
【００５５】得られた主生成物は、Nucleoside Nucleot
ide, 15(5), 981-994(1996) に記載の方法で合成した２
−〔２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）
エチル〕マロン酸ジメチルと高速液体クロマトグラフィ
ー上で保持時間が一致した。
ide, 15(5), 981-994(1996) に記載の方法で合成した２
−〔２−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）
エチル〕マロン酸ジメチルと高速液体クロマトグラフィ
ー上で保持時間が一致した。
【００５６】また、高速液体クロマトグラフィーによる
定量から、得られた化合物は５０％の収率で生成してい
ることが確認された。
定量から、得られた化合物は５０％の収率で生成してい
ることが確認された。
【００５７】以上のことから、実施例３で得られた化合
物は、医薬中間体として有用な２−〔２−（２−アミノ
−６−クロロプリン−９−イル）エチル〕マロン酸ジメ
チルの合成中間体として好適に使用しうるものであるこ
とがわかる。
物は、医薬中間体として有用な２−〔２−（２−アミノ
−６−クロロプリン−９−イル）エチル〕マロン酸ジメ
チルの合成中間体として好適に使用しうるものであるこ
とがわかる。
【００５８】実施例６ 実施例５において、２−アミノ−６−クロロ−９−（２
−ブロモエチル）プリン７．０ｇ（２５．３ミリモル）
の代わりに、実施例１で得られた２−アミノ−６−クロ
ロ−９−（２−クロロエチル）プリンを用いた他は、実
施例５と同様の操作を行なったところ、得られた主生成
物は、Nucleoside Nucleotide, 15(5),981-994(1996)
に記載の方法で合成した２−〔２−（２−アミノ−６−
クロロプリン−９−イル）エチル〕マロン酸ジメチルと
高速液体クロマトグラフィー上で保持時間が一致した。
−ブロモエチル）プリン７．０ｇ（２５．３ミリモル）
の代わりに、実施例１で得られた２−アミノ−６−クロ
ロ−９−（２−クロロエチル）プリンを用いた他は、実
施例５と同様の操作を行なったところ、得られた主生成
物は、Nucleoside Nucleotide, 15(5),981-994(1996)
に記載の方法で合成した２−〔２−（２−アミノ−６−
クロロプリン−９−イル）エチル〕マロン酸ジメチルと
高速液体クロマトグラフィー上で保持時間が一致した。
【００５９】また、高速液体クロマトグラフィーによる
定量から、得られた化合物は５０％の収率で生成してい
ることが確認された。
定量から、得られた化合物は５０％の収率で生成してい
ることが確認された。
【００６０】以上のことから、実施例１で得られた化合
物は、医薬中間体として有用な２−〔２−（２−アミノ
−６−クロロプリン−９−イル）エチル〕マロン酸ジメ
チルの合成中間体として好適に使用しうるものであるこ
とがわかる。
物は、医薬中間体として有用な２−〔２−（２−アミノ
−６−クロロプリン−９−イル）エチル〕マロン酸ジメ
チルの合成中間体として好適に使用しうるものであるこ
とがわかる。
【００６１】
【発明の効果】本発明の製法によれば、医薬品として有
用な新規な９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンを選
択的に、効率よく製造することができるという効果が奏
される。
用な新規な９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンを選
択的に、効率よく製造することができるという効果が奏
される。
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 はハロゲン原子または水酸基、Ｒ2 はハロ
ゲン原子を示す）で表わされる９置換２−アミノ−６−
ハロゲノプリン。 - 【請求項２】 ２−アミノ−６−ハロゲノプリンと一般
式（II）： Ｒ1 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｒ2 (II) （式中、Ｒ1 はハロゲン原子または水酸基、Ｒ2 はハロ
ゲン原子を示す）で表わされる化合物とを反応させるこ
とを特徴とする一般式（Ｉ）： 【化２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ）で表わされる９
置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンの製法。 - 【請求項３】 塩基の存在下で２−アミノ−６−ハロゲ
ノプリンと一般式（II）で表わされる化合物とを反応さ
せる請求項２記載の９置換２−アミノ−６−ハロゲノプ
リンの製法。 - 【請求項４】 ２−アミノ−６−ハロゲノプリンおよび
塩基を有機溶媒に懸濁させたのち、得られた懸濁液中に
一般式（II）で表わされる化合物を添加し、２−アミノ
−６−ハロゲノプリンと一般式（II）で表わされる化合
物とを反応させる請求項２または３記載の９置換２−ア
ミノ−６−ハロゲノプリンの製法。 - 【請求項５】 塩基が、炭酸カリウムである請求項３ま
たは４記載の９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンの
製法。 - 【請求項６】 有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドである請求項４記載の９置換２−アミノ−６−ハロ
ゲノプリンの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35555097A JPH11180983A (ja) | 1997-12-24 | 1997-12-24 | ９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンおよびその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35555097A JPH11180983A (ja) | 1997-12-24 | 1997-12-24 | ９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンおよびその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11180983A true JPH11180983A (ja) | 1999-07-06 |
Family
ID=18444576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35555097A Pending JPH11180983A (ja) | 1997-12-24 | 1997-12-24 | ９置換２−アミノ−６−ハロゲノプリンおよびその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11180983A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6761767B2 (en) | 2001-08-30 | 2004-07-13 | Ajinomoto Co., Inc. | Production method of famciclovir and production and crystallization method of intermediate therefor |
-
1997
- 1997-12-24 JP JP35555097A patent/JPH11180983A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6761767B2 (en) | 2001-08-30 | 2004-07-13 | Ajinomoto Co., Inc. | Production method of famciclovir and production and crystallization method of intermediate therefor |
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