KR100262283B1 - N-5-보호된 2,5-디아미노-4,6-디클로로 피리미딘 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항바이러스 성질을 가지는 의약품을 제조하는 중요한 중간 생성물인 일반 구조식 I의 N-5-보호된 2,5-디아미노-4,6-디클로로 피리미딘 및 그의 제조방법에 관한 것으로,
상기의 화합물은 N-보호된 아미노말론산 에스테르를 알콕시알카리 존재하에 구아니딘과 함께 고리화시키고, 여기서 생성된 N-보호된-4,6-디하이드록시-2,5-디아미노피리미딘을 염소치환하여 얻어지는 N-5-보호된 2,5-디아미노-4,6-디클로로 피리미딘 및 그의 제조방법.

Description

[발명의 명칭]
N-5-보호된 2,5-디아미노-4,6-디클로로 피리미딘 및 그의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 목적]
[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]
본 발명은 화학식 1과 같은 N-5위치가 보호된 2,5-디아미노-4,6-디클로로 피리미딘 및 그의 제조방법에 관한 것으로,
[화학식 1]
여기서 R은 알콕시기 혹은 삼불화메틸기이며(이후 후술하게 될 R은 상기 내용과 동일하므로 그에 대한 설명을 생략한다). 본 발명의 화합물은 항바이러스성 뉴클레오티드 유도체의 제조에 필요한 중요한 중간생성물이다(참조 PCT Anm, WO91/OI 310).
2,5-디아미노-4,6-디클로로 피리미딘의 제조에는 여러가지 합성법이 알려져 있다. 레그레베렌드(Legraverend) 등은 신테시스(Sythesis) 1990, 페이지 587에서, 아미노말론산 에틸 에스테르를 알콕시나크륨 존재하에 구아니딘과 반응시켜 64%의 수득율로 4,6-디히드록시-2,5-디아미노 피리미딘을 얻을 수 있다고 보고하였다. 상기 디히드록시 피리미딘을 가혹한 반응조건하에서 4차암모늄과 포스포르옥시클로리드/포스포펜타클로리드(Phosphoroxychlorid/Phosphopentachloride/POCl3/PCl5)로 처리하면 32%의 수득율로 원하는 디클로로피리미딘을 얻을 수 있다.
레그레베렌드에 의하면, 포스포르옥시클로리드 만으로는 염소치환이 쉽게 일어나지 않는다고 한다. 따라서 오염화인과 4차암모늄염과 같은 첨가제나 혹은 가혹한 반응조건, 그리고 그에 따른 빈약한 수득율은 이 합성법의 분명한 단점으로 꼽을 수 있다. 이 합성법의 혁신적인 개선법이 PCT Anm, WO91/OI 310에 기재되었다.
상기에서 4,6-디히드록시-2,5-디아미노피리딘은 포스포르옥시클로리드를 염소 치환제로 하고 4차 염화암모늄 또는 3차 아민이 염산염의 존재하에 염소화된다. 수득율은 50-60%로 향상시킬 수 있었다. 그러나, 상당량의 암모늄염 혹은 아민의 염산염의 사용은 염침전을 생성하므로 폐기처리해야 하는 심각한 문제점을 여전히 가지고 있다.
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]
본 발명은 상기에 언급된 문제점이 보완된 2,5-디아미노-4,6-디클로로 피리미딘의 합성법을 개발하고자 함에 그 목적이 있다.
[발명의 구성]
본 발명은 특허청구범위의 제1항에 따른 N-5-보호된 2,5-디아미노-4,6-디클로로 피리미딘 유도체와 특허청구범위 제2항에 따른 합성공정으로 상기 목적을 달성할 수 있다.
본 발명의 N-5-보호된 2,5-디아미노-4,6-디클로로 피리미딘 유도체는 현재까지 알려지지 않은 화합물이다. 화학식 1의 화합물들중 대표적 예는 N-5-(C1-C4)알콕시카르보닐-2,5-디아미노-4,6-디클로로피리미딘(R=C1-C4-알킬)이다.
본 발명의 첫번째 과정은 다음 화학식 2의 N-위치가 보호된 아미노말론산 에스테르를 출발물질로 하고,
[화학식 2]
여기서 R1은 C1-C4-알킬그룹이고, 상기 화합물이 알콕시알칼리(Alcoxyalcohol)의 존재하에 구아니딘과 반응하여 화학식 3의,
[화학식 3]
N-보호된 2,5-디아미노-4,6-디히드록시 피리미딘으로 고리를 형성한다. 상기 화합물들은 현재까지 알려지지 않은 것으로, 따라서 본 발명의 구성요소를 이룬다.
출발물질로서 이용된 화학식 2의 N-보호된 아미노말론산 에스테르는 아미노말론산 에스테르로부터 간단히 합성할 수 있다. 즉, 할로겐화 개미산의 알킬에스테르와 반응시키면 R이 알콕시기가 되고, 할로겐화 삼불화초산과 반응시키면 R이 삼불화메틸기가 된다.
알콕시알칼리는 해당 알칼리금속과 알콜을 반응시켜 간단히 얻어진다. 일반적으로 과량의 알콜을 사용하며, 남은 알콜은 바로 용매 역할을 수행한다.
일반적으로 메톡시나트륨은 메탄올용매에서, 에톡시나트륨은 에탄올용매에서 즉시 반응에 이용되는 것이 바람직하다.
상기 고리생성반응은 상온에서 80℃ 사이에서 수행하는 것이 적당하며 환류냉각조건이 적절하다.
상기 화학식 3의 N-5-보호된 2,5-디아미노-4,6-디히드록시 피리미딘은 유기합성의 일반적 방법으로 유리될 수 있다.
N-5-보호된 2,5-디아미노-4,6-디히드록시 피리미딘은 발명특허에 맞게 포스포르옥시클로리드를 이용하여 화학식 1의 최종생성물로 염소화된다.
포스포르옥시클로리드를 이용한 염소화반응은 놀랍게도 다른 첨가제없이 일어나며 반응온도는 80℃에서 포스포르옥시클로리드의 환류증류 온도사이에서, 바람직하게는 80℃-90℃에서 수행된다.
포스포르옥시클로리드는 과량으로 첨가되고 용매의 역할도 수행한다. 다른 불활성 용매를 첨가할 수는 있으나 더 이상의 장점은 발견되지 않는다. 염소화반응은 보통 최대 6시간이면 종료된다. 상기와 같이 일반적 처리과정으로서 N-5-보호된 2,5-디아미노-4,6-디클로로 피리미딘이 수득율 높게 우수한 순도로 유리될 수 있다.
[실시예 1]
a) N-부틸옥시 카르보닐-아미노말론산 디에틸 에스테르 (R=OBu)
아미노말론산 에틸에스테르 염산염 15g(70.87mmol)을 180㎖의 이염화메탄(Methylene chloride : CH2Cl2)에 현탁시켜 얼음물로 냉각시킨다.
수 분의 시간내에 10.8g(75mmol)의 염화개미산 부틸 에스테르를 첨가한 다음 계속하여 트리에틸아민 14.7g(145mmol)을 가한다.
상기 온도는 항상 20℃ 이하로 유지시킨다.
첨가가 완료된 후 반응물을 75분간 상온에서 교반시킨다.
반응용액을 80㎖의 이염화메탄으로 희석시키고 2회 물로 세척한 다음 황산염소다(Sodium sulfate : Na2SO4)로 건조시킨다.
상기 건조물을 회전증류기에 농축시켜 18.8g(96%)의 순수한 생성물을 얻는다.
b) 5-(N-부틸옥시카르보닐)-2-아미노-4,6-디히드록시피리미딘 (R=OBu)
나트륨 4.2g(180mmol)을 130㎖의 에탄올에 넣고 구아니딘염산 11g(115mmol)을 가한다.
10분후에 상기 현탁액에 18g(65mmol)의 a)생성물을 첨가하여 환류냉각하에 가열한다.
1시간후에 반응물을 40℃로 냉각시키고 진한 염산으로 pH를 2에 맞춘 다음 에탄올의 대부분을 회전식 증류기로 증류시킨다.
상기 잔류물은 다시 100㎖의 물에 용해하여 얼음냉각수조에서 식혀 거름종이로써 여과시킨다.
냉수로 3번 세척하고 100℃에서 진공건조하여 13.45g(85%)의 화합물을 얻는다.
c) 5-(N-부틸옥시카르보닐)-2-아미노-4,6-디클로로 피리미딘 (R=OBu)
과정 b)의 생성물 3g(12.39mmol)을 포스포르옥시클로리드 25㎖에 현탁시키고 2시간동안 90℃로 가열한다.
상기에서 고체는 서서히 용해된다.
과량의 포스포르옥시클로리드를 회전증류기로 날려보내고 잔류물을 얼음위로 부어 처리한다. 온도는 50℃ 정도까지 올라간다.
상기 온도에서 pH 3으로 맞추고 1시간정도 더 교반한다.
상기 현탁액을 다시 5℃로 냉각시켜 생성물을 여과하여 40℃의 진공건조기에서 건조시킨다.
순도 96% (GC/FI%)(57%)의 생성물 2g을 얻는다.
융점 : 161-164℃
[실시예 2]
a) 5-(N-메톡시카르보닐)-2-아미노-4,6-디히드록시 피리미딘 (R=OMe)
N-메톡시카르보닐-아미노말론산 디에틸에스테르 30g(0.128mol)과 구아니딘염산 22g(0.23mol)을 300㎖의 메탄올에 현탁시킨다.
상기 현탁액에 30% 메톡시나트륨/메탄올 용액 60g을 5분이내에 소량씩 첨가한다.
상기 현탁액을 계속해서 160분 동안 환류냉각하에 가열한다.
용매를 회전증류기에서 날려보내고 잔류물을 150㎖의 H2O와 혼합하여 pH 3-4로 맞춘다.
상기 용액을 5℃로 냉각한 후 생성물을 여과시킨다.
30㎖의 물로 세번 세척한 후 100℃의 고진공에서 건조하여 17.3g(67%)의 생성물을 얻는다.
b) 5-(N-메톡시카르보닐)-2-아미노-4,6-디클로로 피리미딘 (R=OMe)
과정 a)의 생성물 3g(15mmol)을 35㎖의 포스포르옥시클로리드에 넣고 88℃까지 가열한다. 상기에서 고체는 서서히 용해된다.
5.5시간후에 과량의 포스포르옥시클로리드를 회전증류기에서 증류하고, 고점도의 잔류물을 얼음에 넣는다.
상기에서 온도는 50℃ 정도로 상승하고 1.5시간 더 교반한다.
상기 용액을 5℃로 냉각시켜 고체를 여과하여 1.66g(47%)의 생성물(순도 : 97% GC)을 얻는다.
상기 여액은 다시 초산에스테르로 3번 추출하여 황산염소다를 이용하여 건조시키고 회전증류기에서 농축한다.
상기에서 0.65g(18%)의 생성물(순도 : 97% GC)을 추가로 얻는다.
[실시예 3]
a) 5-(N-삼불화아세틸)-2-아미노-4,6-디히드록시피리미딘 (R=CF3)
나트륨 5.3g(0.23mol)을 600㎖의 에탄올에 녹여 50℃로 가열한다.
상기에 11.4g(0.12mol)의 구아니딘염산을 넣고 10분간 교반한다.
상기 백색 현탁액에 30분 이내에 29.75g(0.1mol)의 N-삼불화아세틸 아미노말론산 디에틸에스테르를 첨가한다.
상기 점액질의 현탁액을 80℃로 가열하여 4시간동안 반응시킨다.
상기 반응액에 4g(40mmol)의 구아니딘염산을 가한후 환류냉각하에 1시간 더 가열한다.
상기 반응 혼합물을 상온에서 식히고 걸러서 고체를 소량의 에탄올로 세척한다.
상기 고체를 350㎖ 물에 섞어 진한 염산으로 pH를 5정도로 맞춘다.
상기 현탁액을 얼음 냉각수조에 식히고 여과하여 40℃의 진공에서 건조시킨다.
상기에서 16.4g(62%)의 자주색 생성물을 얻는다.
b) 5-(N-삼불화초산)-2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (R=CF3)
과정 a)의 생성물 15g(63mmol)을 100㎖의 포스포르옥시클로리드에 현탁시켜 2시간동안 환류냉각하에 가열한다. 상기 과정에서 고체는 서서히 용해된다.
상기 반응혼합물을 계속해서 상온으로 식히고, 과량의 포스포르옥시클로리드는 증류하고, 점액질의 잔류물을 얼음에 붓는다.
상기에서 온도는 40℃정도까지 상승하고 pH는 4정도로 맞추어진다.
1시간후에 초산에스테르로 네번에 나누어 추출한다.
상기 추출액인 유기용액을 황산염소다로 건조하고 회전증류기에 농축시켜 5.97g(35%)의 생성물을 얻는다.

Claims (5)

  1. 아래의 일반적 구조를 가지고,
    R은 C1-C4의 알콕시기 또는 삼불화메틸기를 의미하는 N-5-보호된 2,5-디아미노-4,6-디클로로 피리미딘.
  2. N-5-보호된 2,5-디아미노-4,6-디클로로피리미딘의 제조방법에 있어서, R1이 C1-C4의 저급알킬그룹인 아래의 일반 구조식 II의 N-5 보호된 아미노말론산 에스테르는,
    알콕시 알카리 존재하에 구아니딘과 반응하여 아래 일반구조식 III의 N-5-보호된-4,6-디하이드록시-2,5-디아미노 피리미딘으로,
    고리를 형성하고 구조식 III의 피리미딘은 다시 포스포르옥시클로리드 최종생성물로 제조된 것을 특징으로 하는 N-5-보호된 2,5-디아미노-4,6-디클로로 피리미딘의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, N-보호된 아미노말론산 에스테르의 고리형성은 메탄올 용매에서 메톡시나트륨 또는 에탄올 용매에서 에톡시나트륨의 존재하에 상온에서 해당 용매의 끓는 온도사이에서 수행되어진 것을 특징으로 하는 N-5-보호된 2,5-디아미노-4,6-디클로로 피리미딘의 제조방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 염소화반응은 80℃에서 포스포르옥시클로리드의 끓는 온도 사이에서 일어나는 것을 특징으로 하는 N-5-보호된 2,5-디아미노-4,6-디클로로 피리미딘의 제조방법.
  5. 제2항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 상기 제조에 사용되는 중간생성물이고, R이 알콕시기 또는 삼불화메틸기인 아래의 일반적 구조 III인 N-5-보호된 2,5-디아미노-4,6-디하이드록시 피리미딘.
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