CH649291A5 - Dicarbamate. - Google Patents

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CH649291A5
CH649291A5 CH1639/82A CH163982A CH649291A5 CH 649291 A5 CH649291 A5 CH 649291A5 CH 1639/82 A CH1639/82 A CH 1639/82A CH 163982 A CH163982 A CH 163982A CH 649291 A5 CH649291 A5 CH 649291A5
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rooc
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Marquard Dr Imfeld
Henri Prof Dr Ramuz
Peter Dr Vogt
Jean-Claude Dr Muller
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Hoffmann La Roche
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
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Description

60 Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen V der allgemeinen Formel
65
3
649291
ROOC—N
h0N
COOR
in worin R niederes Alkyl oder niederes Alkyloxy-niederes alkyl und X Chlor, Brom, Jod oder einen Sulfonsäurerest bedeuten.
Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte. Sie können beispielsweise zur Herstellung von Oxadiazolo-pyrimidinen der allgemeinen Formel
ROOC—N'
Ii worin R die obige Bedeutung besitzt,
und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon verwendet werden, welche langanhaltende wertvolle gefässerweiternde und/oder blutdrucksenkende Eigenschaften besitzen und demnach zur Behandlung gefässbedingter Hypertonien oder auch als Vasodilatatoren bei peripheren Durchblutungsstörungen verwendet werden können.
Der Ausdruck «niederes Alkyl» soll einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen bezeichnen, welcher geradkettig oder verzweigt sein kann, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutil, t-Butyl und dergleichen. Der Ausdruck «niederes Alkyloxy» bezeichnet eine über ein Sauerstoffatom gebundene niedere Alkylgruppe im Sinne obiger Definition.
Der Ausdruck «Halogen» umfasst die vier Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck «Sulfonsäurerest» betrifft Reste wie Mehansufonyloxy, p-Toluolsul-fonyloxy, p-Brombenzolsulfonyloxy und Benzolsulfonyloxy.
Die bevorzugte Bedeutungsmöglichkeit für R ist niederes Alkyl, wobei Methyl besonders bevorzugt ist. X bedeutet vorzugsweise Chlor.
Eine ganz besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man ein 2,4-Diaminopyri-midin der allgemeinen Formel worin X die obige Bedeutung besitzt,
in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
II
Z—C—OR IV
worin Z die Gruppe R-O-, Halogen oder 1-Imidazolyl be-20 deutet, und R die obige Bedeutung besitzt,
umsetzt. Die anzuwendenden Reaktionsbedingungen richten sich dabei nach der Natur der eingesetzten Verbindung der Formel IV.
Verwendet man beispielsweise eine Verbindung der For-25 mei IV, worin Z Halogen bedeutet, so kommen in erster Linie Chlorameisensäureester in Frage, und die Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch. Geeignete Lösungsmittel sind chlorierte 30 Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Di-methylformamid und dergleichen oder Gemische davon. Die Reaktion kann auch in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, bzw. in Gegenwart von Wasser in einem Zweipha-35 sensystem, wie z.B. Methylenchlorid/Wasser durchgeführt werden. Als Basen kommen insbesondere tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Äthyldiisopropylamin, Trimethylamin und Pyridin, Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Alkalimetallalkoxide, wie z.B. Kalium-t-buty-40 lat, oder Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, in Frage. Wird die Umsetzung in Gegenwart einer flüssigen Base durchgeführt, so kann diese auch als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen etwa — 10°C und Raumtemperatur durchgeführt, 45 vorzugsweise zwischen etwa 0° und 10°C.
Verwendet man eine Verbindung der Formel IV, worin Z 1-Imidazolyl bedeutet, d.h. ein Imidazolid, so arbeitet man zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diso äthyläther oder dergleichen, Dimethylformamid, Dimethyl-sulfoxid oder dergleichen besonders geeignet sind. Als Basen kommen insbesondere Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethylat, Kalium--t-butylat und dergleichen, Alkalimetallhydroxide, wie Na-55 triumhydroxid und Kaliumhydroxid, und Alkalimetallcarbo-nate, wie Kaliumcarbonat, in Frage. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässigerweise in einem Bereich von etwa 0°C bis Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man 60 jedoch Verbindungen der Formel IV, worin Z die Gruppe R-O- bedeutet, d.h. entsprechende Carbonate. Die Reaktion erfolgt dabei in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wobei Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyl-65 äther oder dergleichen, Dimethylformamid, Dimethylsulf-oxid, überschüssiges Carbonat der Formel IV oder Mischungen davon besonders geeignet sind. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von überschüssigem Carbonat der Formel
649 291
4
IV als Lösungsmittel. Als Basen kommen insbesondere Natriumhydrid und die dem eingesetzten Carbonat der Formel IV entsprechenden Alkalimetallalkoxide bzw. -alkyl-oxyalkoxide, wie z.B. Natriummethylat, in Frage; bezogen auf die eingesetzte Verbindung der Formel III verwendet man vorzugsweise mindestens 2 bis etwa 4 Äquivalente an Base. Die obige Reaktion kann in einem Temperaturbereich von etwa Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden.
Wie bereits eingangs erwähnt sind die Verbindungen der Formel I wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmakologisch wirksamen Oxadiazolopyrimidinen der Formel II. Die erfindungsgemässe Umwandlung von Verbindungen der Formel I in Oxadiazolopyrimidinen der Formel II wird durch das nachstehende Formelschema näher erläutert, wobei R und X die obige Bedeutung besitzen:
Formelschema
ROOC—N
—COOR
ROOC —
ROOC—N
II
VI
Die N-Oxidation einer Verbindung der Formel I zu einer Verbindung der Formel V kann mit einer organischen Persäure durchgeführt werden. Für den vorliegenden Aspekt geeignete organische Persäuren sind z.B. Peressigsäure, Mo-noperphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure, Pertrifluoressig-säure, Monopermaleinsäure, Dichlormonopermaleinsäure,
p-Nitroperbenzoesäure und Perbenzoesäure. Die Oxidation erfolgt zweckmässigerweise in einem unter den Reaktions-65 bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Chloroform oder dergleichen, in einem Ester, wie Essigester, Isopropylacetat oder
5
649 291
dergleichen, oder in Acetonitril oder dergelichen. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise in einem Bereich von etwa Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Durch Reaktion einer Verbindung der Formel V mit 1,2,5,6-Tetrahydropyridin erhält man eine Verbindung der Formel VI. Diese bekannte Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wobei insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, und dergleichen oder Gemische davon in Frage kommen. Man kann anstelle eines inerten Lösungsmittels auch überschüssiges 1,2,5,6-Tetrahydropyridin verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter Argon oder Stickstoff, durchgeführt, wobei die Temperatur zweckmässigerweise zwischen etwa 0° und 50°C liegt.
Durch Cyclisieren einer Verbindung der obigen Formel VI erhält man schliesslich ein Oxadiazolopyrimidin der Formel II. Diese ebenfalls bekannte Reaktion erfolgt durch Erhitzen einer Verbindung der Formel VI auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 200°C, vorzugsweise zwischen etwa 100 und 150°C. Die Reaktion kann dabei in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt werden. Wird die Reaktion in einem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch durchgeführt, so kommen insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroforom, Alkohole wie Butanol oder Isobutanol, Äther, wie Dibutyläther, Dioxan oder Diäthylenglykoldi-methyläther, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen oder Gemische davon in Frage.
Die Oxadiazolopyrimidine der Formel II können mit anorganischen oder organischen Basen in bekannter Weise in pharmazeutisch annehmbare Salze übergeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel III, sowie die Verbindungen der Formeln II, V und VI sind bekannt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindimg sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I per se, ein Verfahren zu deren Herstellung, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel V aus Verbindungen der Formel I sowie die Anwendung dieser Verfahren bei der Herstellung von Oxadiazolopyrimidinen der Formel II.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung; alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Unter Stickstoff und unter Rühren erwärmt man eine Mischung aus 144,6 g (1 Mol) 2,4-Diamino-6-chlorpyrimi-din und 2170 ml Dimethylcarbonat auf etwa 80° und versetzt dann tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten mit 373 ml (2 Mol) einer 30proz. Lösung von Na-triummethylat in Methanol, wobei eine weisse Suspension entsteht. Anschliessend rührt man noch während 1 Stunde bei etwa 70°, giesst auf eine Mischung aus 3 kg Eis und 11 Wasser, versetzt mit 1440 g Natriumchlorid und rührt während 1 Stunde in der Kälte. Die weisse Fällung wird anschliessend unter schwachem Vakuum abgenutscht, wobei der Rückstand dreimal mit je 500 ml eiskaltem Wasser neutral gewaschen wird. Nach dem Trocknen erhält man Di-methyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat als weissen Festkörper vom Schmelzpunkt 156-158°.
Beispiel 2
Man versetzt eine unter Argon gerührte und auf etwa 0° gekühlte Mischung aus 18,7 g (0,385 Mol) 70proz.
Wasserstoffperoxid und 400 ml Methylenchlorid mit 49,0 g (0,5 Mol) Maleinsäureanhydrid. Man rührt während 5 Minuten bei obiger Temperatur und versetzt anschliessend über einen Zeitraum von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lö-5 sung von 13,0 g (0,05 Mol) Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidin-dicarbamat in 1500 ml Methylenchlorid, so dass die Temperatur 2° nicht übersteigt. Man entfernt das Kühlbad,
rührt das Reaktionsgemisch noch während 15,5 Stunden, kühlt auf 3° ab und filtriert. Der weisse, feste Rückstand io wird anschliessend mit 400 ml halbgesättigter, eiskalter, Natriumcarbonatlösung und dann mit 100 ml Eiswasser gewaschen. Man nimmt das erhaltene Material in 150 ml Benzol auf und dampft ein; man wiederholt dieses Verfahren noch einmal und trocknet dann bei 60° im Vais kuum. Man erhält Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarba-mat-3-oxid als weissen Festkörper vom Schmelzpunkt 224 bis 225°.
Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid kann wie nachfolgend beschrieben in bekannter Weise in das ent-20 sprechende Oxadiazolopyrimidin der Formel II übergeführt werden:
a) Eine Suspension von 5,0 g (0,018 Mol) Dimethyl-6--chlor-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid in 100 ml Methylenchlorid wird mit 10 ml (0,22 Mol) 1,2,5,6-Tetrahydropyri-
25 din versetzt und unter Argonatmosphäre und unter Rühren während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft im Vakuum 30 ein. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Essigester erhält man reines Dimethyl-6-[3,6-dihy-dro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 206°.
b) 32,3 g (0,1 Mol) Dimethyl-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyri-35 dyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid werden in einem Gemisch aus Methylenchlorid und 3proz. Natronlauge während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die beiden Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird sauer gestellt, wobei man Methyl-5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-
40 [l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-carbamat vom Schmelzpunkt 210-212° erhält.
Beispiel 3
45 Man versetzt eine Lösung von 2,7 g g (0,041 Mol) Imid-azol in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0° mit 1,8 g (0,041 Mol) 55- bis 60proz. Natriumhydrid. Nach Beendigung der Wasserstoffbildung werden bei 0° 3,8 g (0,041 Mol) Chlorameisensäuremethylester in 20 ml trockenem so Tehrahydrofuran zugetropft, worauf man die erhaltene Suspension bei 0° tropfenweise mit einer Lösung von 2,9 g (0,021 Mol) 6-Chlor-2,4-diaminopyrimidin und 4,5 g (0,041 Mol) Kalium-t-butylat in 30 ml trockenem Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei 0° ss gerührt und dann bei 50° während 3 Stunden, worauf man 3 ml Methanol hinzufügt und das Lösungsmittel zum gröss-ten Teil abdampft. Man giesst den Rückstand auf eiskaltes Wasser, stellt mit lN-Salzsäure auf pH 2 und extrahiert mit Methylenchlorid und wenig Methanol. Nach Trocknen 60 des organischen Auszuges über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert, wobei man reines Dimethyl-6-chlor-2,4-py-rimidindicarbamat erhält.
65
Beispiel 4
Eine Lösung von 21,6 g (0,15 Mol) 6-Chlor-2,4-diamino-pyrimidin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter
649 291
6
Rühren mit 50 g (0,45 Mol) Kalium-t-butylat versetzt, worauf man die erhaltene gelbe Suspension auf 0° abkühlt und mit einer Lösung von 42,5 g (0,45 Mol) Chlorameisensäuremethylester in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei 0° und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, unter Eiskühlung mit Wasser versetzt, mit 3N-Natronlauge auf pH 10 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird unter Eiskühlung mit 3N-Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Den erhaltenen Rückstand chromatographiert man unter Eluieren mit Toluol/Essigester (7:3) an Kieselgel, wobei man reines Di-methyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat erhält.
Beispiel 5
Eine Lösung von 7,25 g (50 mMol) 6-Chlor-2,4-diami-nopyrimidin in 100 ml Dimethylformamid und 20 ml Tri-äthylamin wird auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit 10 s ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch während 70 Stünden bei Raumtemperatur, nutscht das ausgefallene Material ab, dampft das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Die organische Phase wird mit lN-Salzsäure gewaschen, über io Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt chromatographiert man an Kieselgel, wobei man reines Diäthyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicar-bamat vom Smp. 153-154° erhält.
v

Claims (9)

  1. 649 291
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Dicarbamate der allgemeinen Formel
    H H
    ROOC—N
    COOR
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel I N-oxidiert.
  2. 7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine nach dem Verfahren
    5 gemäss Anspruch 5 hergestellte Verbindung der Formel I verwendet.
  3. 8. Verfahren zur Herstellung von Oxadiazolopyrimidi-nen der allgemeinen Formel
    ROOC—N
    worin R niederes Alkyl oder niederes Alkyloxy-niederes al-kyl und X Chlor, Brom Jod oder einen Sulfonsäurerest bedeuten.
  4. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R niederes Alkyl, insbesondere Methyl, bedeutet.
  5. 3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 oder 2, worin X Chlor bedeutet.
  6. 4. Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat als Verbindung nach Anspruch 1.
  7. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2,4-Diaminopyrimidin der Formel
    20
    25
    II
    III
    worin R niederes Alkyl oder niederes Alkyloxy-niederes alkyl bedeutet,
    3o und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 6 oder 7 eine Verbindung der Formel V herstellt, diese mit 1,2,5,6-Tetrahydropyridin umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel worin X Chlor, Brom, Jod oder einen Sulfonsäurerest bedeutet,
    in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    ROOC—N
    40
    o
    Ii
    Z—C—OR
    IV
    worin R niederes Alkyl oder niederes Alkyloxy-niederes alkyl und Z die Gruppe R-O-, Halogen oder 1-Imidazolyl bedeuten,
    umsetzt.
  8. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
  9. H .0 H
    ROOC —N\ M—COOR
    —COOR
    vi
    worin R obige Bedeutung besitzt,
    cyclisiert und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbin-55 dung der Formel II in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
    X
    worin R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
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