DE60209709T2

DE60209709T2 - Verfahren zur herstellung von chinazolinen

Info

Publication number: DE60209709T2
Application number: DE60209709T
Authority: DE
Inventors: Bertil Jens AHMAN; Blaise Paul HODGSON; Jane Sarah LEWANDOWSKI; Pfizer Global R&D Robert WALTON
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2001-05-18
Filing date: 2002-05-10
Publication date: 2006-10-12
Anticipated expiration: 2022-05-11
Also published as: JP2004537519A; BR0209861A; ES2255615T3; EP1387839A1; WO2002094815A1; DE60209709D1; EP1387839B1; MXPA03010504A; GB0112061D0; ATE319707T1; CA2447233A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Chinazolinverbindungen, die zur Therapie verwendbar sind. Insbesondere sind die Verbindungen bei der Behandlung von benigner Prostatahyperplasie verwendbar.
Die internationale Patentanmeldung WO 98/30560 offenbart eine Zahl substituierter Chinolin- und Chinazolinverbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch akzeptable Salze, die bei der Behandlung von benigner Prostatahyperplasie indiziert sind:
worin
R¹ für C_1-4-Alkoxy, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, steht;
R² für H oder C_1-6-Alkoxy, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, steht;
R³ für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, wobei der Ring optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die aus Halogen, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl und CF₃ ausgewählt sind, steht;
R⁴ für einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, wobei der Ring optional an einen Benzolring oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, kondensiert ist, wobei das Ringsystem insgesamt op tional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus OH, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen, CONR⁸R⁹, SO₂NR⁸R⁹, (CH₂) _bNR⁸R⁹ und NHSO₂ (C_1-4-Alkyl) ausgewählt sind, und wenn S ein Mitglied des Ringsystems ist, dieses mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen substituiert sein kann, steht;
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für H oder C_1-4-Alkyl stehen oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, stehen können; und
b für 0, 1, 2 oder 3 steht;
X für CH oder N steht; und
L nicht vorhanden ist oder für eine cyclische Gruppe der Formel Ia
steht, worin N an der 2-Position des Chinolin- oder Chinazolinrings gebunden ist;
A nicht vorhanden ist oder für CO oder SO₂ steht;
Z für CH oder N steht;
m für 1 oder 2 steht und ferner, wenn Z für CH steht, n für 0 stehen kann; und
n für 1, 2 oder 3 steht, wobei die Summe von m und n 2, 3, 4 oder 5 ist;
oder für eine Kette der Formel Ib
steht, worin N an der 2-Position des Chinolin- oder Chinazolinrings gebunden ist;
A' und Z' jeweils die gleiche Bedeutung wie A und Z oben aufweisen;
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander für H oder C_1-4-Alkyl stehen; und
p für 1, 2 oder 3 steht und ferner, wenn Z' für CH steht, p für 0 stehen kann.
Die Verbindungen der Formel (I), worin X = N und L nicht vorhanden ist, sind von speziellem Interesse. Von diesen Verbindungen ist 4-Amino-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin von speziellem Interesse.
Gemäß WO 98/30560 können die Verbindungen der Formel I durch eine Zahl von Verfahren hergestellt werden. Jedoch umfasst keines dieser Verfahren die Kondensation der zwei Hauptteile des Moleküls in einer konvergenten Synthese und jedes Verfahren krankt an Nachteilen.
Beispielsweise wird 4-Amino-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin (die Verbindung von Beispiel 19 in WO 98/30560) nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
Die in WO 98/30560 beschriebenen Wege kranken an dem Nachteil, dass sie die Verwendung von Tributylstannylpyridin in Kombination mit Kupferiodid und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium umfassen. Ein Problem dieses Wegs besteht darin, dass das Tributylstannylpyridin teuer zu kaufen ist. Die Verbindung ist toxisch und es bestehen die Probleme der Arbeitersicherheit und in Bezug auf die Umwelt. Nach der Verwendung sind verbrauchte Reaktionsteilnehmer wegen der nachteiligen Wirkungen, die Organozinnverbindungen auf ihre Umgebung haben, schwierig und kostenaufwändig zu entsorgen. Ein weiteres Problem bei dem Verfahren des Standes der Technik ist dessen Mangel an Konvergenz. Eine Zahl von Synthesestufen ist zur Herstellung der Chinazolinverbindungen in den offenbarten Verfahren erforderlich, wobei jede Synthesestufe sowohl zu einer Verringerung der Ausbeute als auch einer Erhöhung der Möglichkeit konkurrierender Nebenreaktionen führt. Daher erfordert die herkömmliche Reaktion Arbeiten zur Reinigung des Produkts und sie kann keine optimale Ausbeute ergeben.
Ein weiteres Problem bei dem Verfahren des Standes der Technik von WO 98/30560 besteht darin, dass in dem Reaktor während der Reaktion große kieselähnliche Aggregate gebildet werden. Die Identität dieser Aggregate ist nicht klar, doch wird angenommen, dass sie aus anorganischem Material gebildet sind, das von den verschiedenen während der Reaktion verwendeten anorganischen Additiven, wie Lithiumchlorid und Kupferiodid, stammen. Bei diesem Verfahren besteht das Risiko, dass die kieselähnlichen Aggregate den Reaktor zum Reißen bringen könnten, was ein Auslaufen des Reaktionsmediums und die Gefahr von Feuer oder Vergiftung bewirkt. Schließlich besteht das Problem, dass die Reaktion zu einem Zerkratzen des Inneren des Reaktionsgefäßes führt, wodurch ein vorzeitiger Verschleiß des Gefäßes, eine schlechte Wärmeverteilung im Gemisch oder eine Blockierung verursacht werden.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines synthesemäßig effizienten Verfahrens zur Produktion von Chinazolinderivaten, das die Probleme des Verfahrens des Standes der Technik vermeidet. Ein Ziel ist ferner die Bereitstellung eines Verfahrens, bei dem die Konvergenz (d.h. das Zusammenbringen der Synthesefragmente) maximiert ist. Ein Ziel ist daher die Bereitstellung eines Wegs für die Verbindungen der Formel (I), der in Bezug auf die bestehenden Wege eine verbesserte Ausbeute bietet. Ein weiteres Ziel des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist die Vermeidung der Verwendung von Organozinnverbindungen im Hinblick auf ihre gefährliche Natur. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, das die Zahl der erforderlichen Synthesestufen minimiert und das das Problem konkurrierender Reaktionen und/oder der Beseitigung gefährlicher Materialien vermeidet.
Wir ermittelten nun einen verbesserten Weg für die bevor zugten Chinazolinderivate der obigen Formel (I), der viele der Nachteile des Standes der Technik überwindet.
Gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben:
worin:
R¹ für C_1-4-Alkoxy, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, steht;
R² für H oder C_1-6-Alkoxy, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, steht;
R³ für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, wobei der Ring optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die aus Halogen, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl und CF₃ ausgewählt sind, steht;
R⁴ für einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, wobei der Ring optional an einen Benzolring oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, kondensiert ist, wobei das Ringsystem insgesamt optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus OH, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen, CONR⁸R⁹, SO₂NR⁸R⁹, (CH₂)_bNR⁸R⁹ und NHSO₂(C_1-4-Alkyl) ausgewählt sind, und wenn S ein Mitglied des Ringsystems ist, dieses mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen substituiert sein kann, steht;
wobei das Verfahren die Kondensation einer Verbindung der Formel (B)
worin
R¹ bis R³ wie oben definiert sind;
mit einer Verbindung der Formel (C):
worin
R⁵ und R⁶ zusammengenommen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, für einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen, N enthaltenden heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, wobei der Ring optional an einen Benzolring oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, kondensiert ist, wobei das Ringsystem insgesamt optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus OH, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen, CONR⁸R⁹, SO₂NR⁸R⁹, (CH₂)_bNR⁸R⁹ und NHSO₂(C_1-4-Alkyl) ausgewählt sind, und wenn S ein Mitglied des Ringsystems ist, dieses mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen substituiert sein kann, stehen;
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für H oder C_1-4-Alkyl stehen oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, stehen können; und
b für 0, 1, 2 oder 3 steht;
und, falls notwendig oder gewünscht, die Umwandlung der gebildeten Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat oder die Umwandlung des gebildeten Salzes oder Solvats in eine Verbindung der Formel (I) umfasst.
Vorzugsweise steht R¹ für Methoxy.
Vorzugsweise steht R² für Methoxy.
Vorzugsweise steht R³ für einen aromatischen heterocyclischen Ring. Noch günstiger steht R³ für Pyridinyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Furanyl oder Oxazolyl. Noch besser steht R³ für 2-Pyridinyl oder 2-Pyrimidinyl, wobei das erstere besonders bevorzugt ist.
Vorzugsweise steht R⁴ für einen gesättigten 6-gliedrigen N-haltigen Ring, der an einen optional substituierten Benzol- oder Pyridinring ankondensiert ist. Noch günstiger steht R⁴ für ein Tetrahydroisochinolinringsystem, das optional substituiert ist. Noch besser steht R⁴ für 5-Methylsulfonylaminotetrahydroisochinolin.
Vorzugsweise wird das Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin verwendet.
Vorzugsweise wird die Reaktion in einem polaren aprotischen Lösemittel durchgeführt. Das polare aprotische Lösemittel ist vorzugsweise Dimethylsulfoxid.
Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt. Noch günstiger ist die Base ein Alkalimetallcarbonat. Noch besser ist die Base Cäsiumcarbonat.
Verbindungen der Formel (C), die oben definiert ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (E) HCl.HR₄ (E)worin R⁴ wie oben definiert ist,
mit einer Verbindung der Formel (F)
oder einer Verbindung der Formel (X)
gemäß der Beschreibung in den folgenden Beispielen 2 und 2A gebildet werden. Verbindungen der Formel (E) können gemäß der Beschreibung in WO 98/30560 hergestellt werden.
N-(2-Amidino-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamidhydrochlorid ist von speziellem Interesse.
Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart von einer wässrigen Base, beispielsweise wässrigem Natriumhydroxid, oder einer organischen Base, beispielsweise Diisopropyl ethylamin, durchgeführt.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines Verfahrens, wobei die Verbindung der Formel (B), die oben definiert ist, durch Reaktion der Verbindung der Formel (D)
worin R¹ und R² wie oben definiert sind, mit einem Pyridinderivat gebildet, wird.
Das Pyridinderivat kann ein Pyridylboronat sein. In diesem Fall wird die Reaktion vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösemittel, wie Dioxan, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei der Rückflusstemperatur des Lösemittels durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Noch besser ist der Katalysator ein Palladium(0)-Katalysator. Das Pyridylboronat kann in der Reaktion "feucht" verwendet werden, beispielsweise 50 % "nass" mit THF und Dioxan verwendet werden.
Ein Pyridylboronat von speziellem Interesse ist durch die Umsetzung von 2-Brompyridin mit Triisopropylborat in einem Lösemittel, wie THF, in Gegenwart einer Base, wie n-Butyllithium, erhältlich [siehe die folgenden Beispiele 1(b) und 1A(a)]. Dieses Pyridylboronat lässt sich nicht ohne weiteres analysieren. Es wird jedoch angenommen, dass dessen Struktur die folgende ist:
Alternativ wird die Verbindung der Formel (D) zunächst mit Zink behandelt, wobei eine Spezies produziert wird, die eine -Zn-I-Gruppe enthält (als "Zinkat" bekannt). In diesem Fall ist das bevorzugte Pyridinderivat ein Brompyridin, beispielsweise 2-Brompyridin. In diesem Fall wird die Reaktion vorzugsweise in einem Lösemittel, wie THF, durchgeführt. Vorzugsweise werden die Aktivierungsstufe und die Reaktion über Raumtemperatur durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Noch besser ist der Katalysator ein Palladium(II)-Katalysator.
Bevorzugt wird das Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril verwendet.
Durch die Erfindung erfolgt ferner die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A), die oben definiert ist, wobei die Ausgangsverbindung der Formel (B) durch Verfahren hergestellt wird, die ebenfalls einen Teil der Erfindung bilden.
Durch die Erfindung werden ferner die Zwischenproduktverbindungen der Formel (B), die oben definiert ist, und die Verbindung der Formel (C), die oben definiert ist, die N-(2-Amidino-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamid ist, bereitgestellt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Die im folgenden angegebenen Abkürzungen können verwendet werden:

DCM =: Dichlormethan
DMF =: Dimethylformamid
DMSO =: Dimethylsulfoxid
min =: Minuten
THF =: Tetrahydrofuran

Beispiel 1
6-Fluor-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril
(a) Herstellung von 6-Fluor-2-iod-3,4-dimethoxybenzonitril
Das 6-Fluor-2-iod-3,4-dimethoxybenzonitril wird aus der entsprechenden 6-Nitro-2-iod-3,4-dimethoxybenzonitrilverbindung (hergestellt in Beispiel 1(d) von WO 98/30560) durch Reaktion des letzteren mit einem Überschuss von Tetrabutylammoniumfluorid erhalten. 6-Nitro-2-iod-3,4-dimethoxybenzonitril (60 g) wurde in trockenem THF (300 ml) bei 0 °C unter Stickstoffatmosphäre aufgeschlämmt. Ein 5 molarer Überschuss einer wässrigen Tetrabutylammoniumfluoridlösung wurde langsam über einen Zeitraum von 20 min zu der Aufschlämmung gegeben und die Temperatur des Gemischs wurde unter 5 °C gehalten. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur weitere 18 h gerührt und dann auf 0 °C gekühlt. Wasser (600 ml) wurde langsam zu dem Gemisch gegeben, das bei einer Temperatur unter 5 °C gehalten wurde, und anschließend wurde DCM (600 ml) zugegeben. Die gebildeten Phasen wurden getrennt und das Lösemittel wurde aus der organischen Phase unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Der ölige Rückstand wurde mit Methanol (210 ml) behandelt und über Nacht stehengelas sen. Der gebildete Feststoff wurde aus dem Methanol durch Filtration gewonnen und getrocknet, wobei 27 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Der Feststoff wurde durch Behandeln mit Methanol weiter gereinigt und über Nacht stehengelassen. Der Feststoff wurde durch Filtration und Trocknen gewonnen, wobei 23,2 g (42 %) der Verbindung des Untertitels mit einer HPLC-Reinheit von 92 erhalten wurden.
(b) Herstellung des Pyridylboronats
Unter Stickstoff wurde zu einer gerührten gekühlten (–30 °C) Lösung von 2-Brompyridin (5,0 g, 31,6 mmol) und Triisopropylborat (5,95 g, 31,6 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml) n-Butyllithium (19,8 ml einer 1,6 M Lösung in Hexanen, 32 mmol) über 30 min unter Halten der Innentemperatur im Bereich von –20 °C bis –15 °C gegeben. Die gebildete braune Suspension wurde 1 h in dem Temperaturbereich von –20 °C bis –15 °C gerührt und dann über 1 h auf Raumtemperatur erwärmt. Die gebildete Suspension wurde filtriert, der Feststoff wurde gewonnen und unter Vakuum über Nacht bei 45 °C getrocknet. Es wurde angenommen, dass der gebildete blassbraune Feststoff (5,45 g) 31,6 mmol des Pyridylboronats war (d.h. das Verfahren eine Ausbeute von 100 % ergeben hatte).
(c) Herstellung von 6-Fluor-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril
Unter Stickstoff wurden in gerührtes Dioxan (20 ml) bei 80 °C 6-Fluor-2-iod-3,4-dimethoxybenzonitril von Beispiel 1(a) (1,0 g, 3,3 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,19 g, 0,16 mmol), das Pyridylboronat von Beispiel 1(b) (1,22 g, auf 7,1 mmol geschätzt), Kupfer(I)iodid (0,25 g, 1,3 mmol), Natriumcarbonat (0,69 g, 6,5 mmol) und Triphenylphosphin (0,17 g, 0,65 mmol) gegeben und die gebildete braune Aufschlämmung auf Rückflusstemperatur erhitzt. Weitere Portionen des Pyridylboronats wurden zu den folgenden Zeitpunkten, nachdem das Reaktionsgemisch Refluxieren erreicht hatte, zugegeben: 0,61 g nach 30 min, 0,61 g nach 1 h, 0,61 g nach 1 h 30 min, 0,61 g nach 2 h 30 min, 0,61 g nach 3 h und 0,30 g nach 4 h. Nach insgesamt 5 h unter Refluxieren wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit Wasser (10 ml) und Ethylacetat (20 ml) versetzt und das gebildete Gemisch 15 min gerührt. Danach wurde das Gemisch über Arbocel^TM-Filterhilfsstoff filtriert und der Pfropfen mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und zu einem braunen Öl eingedampft. Acetonitril wurde zugegeben, das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur erwärmt und über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die gebildete Suspension wurde filtriert, wobei ein cremefarbener Feststoff erhalten wurde, der über Nacht unter Vakuum bei 45 °C getrocknet wurde, wobei 0,42 g des Titelprodukts (49 %) erhalten wurden.
Beispiel 1A
Zweiter Weg zu 6-Fluor-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril
(a) Herstellung des feuchten Pyridylboronats
Zu einer gerührten Lösung von 2-Brompyridin (19,8 g, 125 mmol) und Triisopropylborat (23,5 g) in wasserfreiem THF (198 ml) bei –25 °C wurde n-Butyllithium (50 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen, 125 mmol) über 20 min unter Halten der Temperatur unter –20 °C gegeben. Die gebildete Suspension wurde sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die gebildete Suspension wurde filtriert und mit THF (20 ml), dann Dioxan (20 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde von dem Filterpfropfen entfernt, bevor das gesamte Lösemittel durch Vakuumfiltration entfernt wurde. Analyse durch Proton-NMR zeigte ein Verhältnis von 3:1 der Isopropyl-:Pyridylgruppen und dass das feuchte Produkt zu 50 % "nass" mit THF und Dioxan war.
(b) Herstellung von 6-Fluor-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril
In gerührtes Dioxan (20 ml) bei 80 °C wurden 6-Fluor-2-iod-3,4-dimethoxybenzonitril von Beispiel 1(a) (1,0 g, 3,3 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,19 g, 0,16 mmol), das Pyridylboronat von obiger Stufe (a) (6,1 g, auf 9,9 mmol geschätzt), Kupfer(I)iodid (0,25 g, 1,3 mmol), Natriumcarbonat (0,69 g, 6,5 mmol) und Triphenylphosphin (0,17 g, 0,65 mmol) eingetragen und die gebildete braune Aufschlämmung wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Die gebildete Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat (20 ml) und Wasser (10 ml) versetzt und das gebildete Gemisch wurde über Arbocel^TM-Filterhilfsstoff filtriert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit gesättigter wässriger NaCl gewaschen und zu einem Öl abgestreift. Acetonitril wurde zugegeben und das Gemisch wurde erwärmt und dann gekühlt. Die gebildete Suspension wurde filtriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der unter Vakuum über Nacht bei 45 °C getrocknet wurde, wobei 0,41 g des Produkts (48 %) erhalten wurden.
Beispiel 1B
Dritter Weg zu 6-Fluor-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril
(a) Herstellung von 6-Fluor-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril
Unter Stickstoff wurde zu einer kräftig gerührten Suspension von Zinkstaub (25,5 g, 391 mmol) in wasserfreiem THF (700 ml) Chlortrimethylsilan (10,7 ml, 85 mmol) gegeben und die Suspension wurde auf 60 °C erhitzt. Nach 1 h bei 60 °C wurde das Reaktionsgemisch auf 40 °C abkühlen gelassen und eine Lösung von 6-Fluor-2-iod-3,4-dimethoxybenzonitril (die in Beispiel 1(a) hergestellt wurde, 100 g, 330 mmol) langsam über einen Zeitraum von 20 min zugegeben, wobei die Temperatur im Bereich von 40 °C bis 50 °C gehalten wurde. Die gebildete Suspension wurde 1 h auf 60 °C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. 2-Brompyridin (61,8 g, 391 mmol), Palladiumacetat (0,73 g, 3,3 mmol) und Triphenylphosphin (1,71 g, 6,5 mmol) wurden zugegeben und die Suspension wurde 1 h auf 60 °C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 5%-igen wässrigen Lösung des Dikaliumsalzes von Ethylendiamintetraessigsäure (1 l) und anschließend DCM (2 l) gequencht und das gebildete Gemisch wurde 15 min gerührt. Danach wurde das Gemisch über Arbocel^TM-Filterhilfsstoff filtriert und der Pfropfen mit DCM (100 ml) gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (1 l) gewaschen. Die organische Phase wurde abdestilliert und durch Acetonitril ersetzt, wobei ein Endvolumen von 1 l erhalten wurde, und die gebildete Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die gebildete Suspension wurde filtriert und der Feststoff wurde unter Vakuum über Nacht bei 45 °C getrocknet, wobei 54,0 g des Titelprodukts (67 %) erhalten wurden.
Beispiel 1C
Vierter Weg zu 6-Fluor-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril
(a) Herstellung von 2-Brom-3,4-dimethoxybenzaldehyd
Eine gerührte Suspension von 2-Brom-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (im Handel erhältlich, 24 g, 104 mmol) und K₂CO₃ (29,4 g, 213 mmol) in DMF (125 ml) wurde auf –10 °C gekühlt. Dimethylsulfat (9,6 ml, 102 mmol) wurde zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die gebildete Lösung wurde mit Wasser (375 ml) gequencht und die gebildete Suspension wurde über Nacht gerührt. Die gebildete Suspension wurde filtriert und der Feststoff wurde unter Vakuum bei 50 °C getrocknet, wobei 23,1 g des Untertitelprodukts erhalten wurden (91 %).
(b) Herstellung von 2-Brom-3,4-dimethoxybenzonitril
Ein Gemisch aus Hydroxylaminhydrochlorid (1,42 g, 20,4 mmol) und Triethylamin (5,7 ml, 40,8 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 15 min gerührt, bevor eine Lösung von 2-Brom-3,4-dimethoxybenzaldehyd (5,0 g, 20,4 mmol) in Acetonitril (45 ml) über 40 min zugegeben wurde. Das gebildete Gemisch wurde über Nacht gerührt, bevor in ein Fünftel der gebildeten Lösung Methansulfonylchlorid (0,74 ml, 10 mmol insgesamt) und Triethylamin (0,6 ml, 4,3 mmol insgesamt) portionsweise über 6 h eingetragen wurden. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, mit Wasser gequencht, mit Ethylacetat extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei 0,90 g des Untertitelprodukts erhalten wurden (93 %).
(c) Herstellung von 2-Brom-3,4-dimethoxy-6-nitrobenzonitril
Zu einer gerührten Lösung von 2-Brom-3,4-dimethoxybenzonitril (hergestellt gemäß Stufe (b), 5,77 g, 23,8 mmo) in Acetonitril (58 ml) bei 0 °C wurde Nitroniumtetrafluorborat (5,67 g, 42,9 mmol) portionsweise zugegeben, wobei sichergestellt wurde, dass die Temperatur nicht über 10 °C stieg. Nach Rühren während 4 h im Bereich von 0 °C bis 10 °C wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig in 10%-ige wässrige NaHCO₃ (66 ml) gequencht. Die gebildete Suspension wurde filtriert und der Feststoff wurde unter Vakuum über Nacht getrocknet, wobei 5,83 g des Untertitelprodukts (85 %) erhalten wurden.
(d) Herstellung von 2-Brom-6-fluor-3,4-dimethoxybenzonitril
Eine partiell getrocknete Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (24 ml), 1 M in THF über 4-Å-Sieben aufbewahrt) wurde zu 2-Brom-3,4-dimethoxy-6-nitrobenzonitril (hergestellt gemäß Stufe (c), 1,73 g, 6,02 mmol) unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nach 1 h wurde Ethylacetat zugegeben und das Gemisch mit 1 M wässriger HCl (50 ml) gewaschen. Die wässrige Waschflüssigkeit wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit wässriger NaHCO₃ (50 ml) gewaschen, bevor über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt wurde. Der rohe Rückstand wurde aus Toluol/tert-Butylmethylether (1/1) umkristallisiert, wobei 1,34 g des Untertitelprodukts erhalten wurden (85 %).
(e) Herstellung von 6-Fluor-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril
Ein Gemisch aus Pyridylzinkchlorid (max 31,5 mmol, hergestellt aus 2-Brompyridin durch Austausch von Brom durch Magnesium und dann Zink) in THF (30 ml) und 2-Brom-6-fluor-3,4-dimethoxybenzonitril (hergestellt gemäß Stufe (d), 3,30 g, 12,7 mmol) in DMF (75 ml) wurde mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,59 g, 0,51 mmol) versetzt, auf 98 °C erwärmt und 15 h bei dieser Temperatur gehalten. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser (300 ml) versetzt. Das gebildete Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 x 150 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, bevor sie unter Vakuum eingeengt wurden. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel (Elution mit Hexan/Ethylacetat [7/3 und anschließend 1/1]) gereinigt, wobei 3,1 g des Titelprodukts (93 %) erhalten wurden.
Beispiel 2
Herstellung von N-(2-Amidino-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamid
Zu einer gerührten Suspension von N-(1,2,3,4-Tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamidhydrochlorid, das wie in Beispiel 19(b) von WO 98/30560 beschrieben hergestellt wurde, (100 g, 0,38 mol) und 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat (159 g, 0,57 mol) in Wasser (1,5 l) wurde 2 N wässriges Natriumhydroxid (764 ml, 1,53 mol) gegeben. Die gebildete Lösung wurde auf 80 °C erwärmt und bei dieser Temperatur 6 h gerührt und dann über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Ferner wurden 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat (27 g, 0,10 mol) und 2 N wässriges Natriumhyroxid (48 ml, 0,10 mol) eingetragen und das Gemisch 1 h bei 80 °C erhitzt. Danach wurde die gebildete Suspension auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert, mit Wasser (1 l) gewaschen, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der über Nacht unter Vakuum bei 50 °C getrocknet wurde, wobei 91,0 g des Titelprodukts erhalten wurden (89 %).
Beispiel 2A
Alternativer Weg zu (2-Amidino-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamid
Eine Suspension von N-(1,2,3,4-Tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamidhydrochlorid, das durch das Verfahren von Beispiel 19 (b) von WO 98/30560 erhältlich ist (15 g, 69 mmol), 1H-Pyrazol-1-carboxamidinhydrochlorid (10,0 g, 0,57 mol) und Diisopropylethylamin (16,2 g, 125 mmol) in DMF (119 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde 2 N wässriges Natriumhydroxid zur Einstellung eines pH-Werts von 12 zugegeben. Die gebildete weiße Suspension wurde 3 h gerührt, filtriert und der Feststoff wurde unter Vakuum über Nacht bei 45 °C getrocknet, wobei 14,5 g des Titelprodukts (95 %) erhalten wurden.
Beispiel 3
4-Amino-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin
In einen mit einem mechanischen Rührer ausgestatteten Dreihalskolben wurde 6-Fluor-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril (erhältlich durch das Verfahren von Beispiel 1, 50,0 g, 194 mmol) zu N-(2-Amidino-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamid (erhältlich durch das Verfahren von Beispiel 2, 99,5 g, 371 mmol), Cs₂CO₃ (150 g, 416 mmol) und DMSO (150 ml, 3 mlg^–1) eingetragen. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter N₂-Atmosphäre aufgeschlämmt. Die gebildete viskose Aufschlämmung wurde 30 h auf 94–97 °C erhitzt und dann auf 40 °C abkühlen gelassen. 1 N NaOH (700 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gege ben und das gebildete Gemisch wurde 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde über einen Arbocel^TM-Filterhilfsstoff filtriert. Das Filtrat wurde mit DCM (250 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde gewonnen und mit DCM (500 ml) verteilt und gerührt. Die zweiphasige Lösung wurde durch die gesteuerte Zugabe von 5 N HCl von pH 13 auf den Bereich von pH 10 bis pH 10,5 eingestellt. Die zwei Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde erhalten. Die wässrige Phase wurde mit DCM (250 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden destilliert und durch Acetonitril ausgetauscht, bis das gesamte DCM entfernt war. Das Endlösungsvolumen wurde durch Zugabe von Acetonitril auf 300 ml eingestellt und dieses Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die gebildete Suspension wurde filtriert und der Feststoff wurde unter Vakuum bei 50 °C über Nacht getrocknet, wobei 56 g des Titelprodukts erhalten wurden (57 %).
Die Herstellung von 4-Amino-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin gemäß den obigen Beispielen wird in dem folgenden Reaktionsschema erläutert, das auch die Beispielnummer jeder Stufe und die allgemeine Formel, die die relevante Verbindung umfasst, angibt:

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben:
worin R¹ für C_1-4-Alkoxy, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, steht; R² für H oder C_1-6-Alkoxy, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, steht; R³ für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, wobei der Ring optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die aus Halogen, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl und CF₃ ausgewählt sind, steht; R⁴ für einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, wobei der Ring optional an einen Benzolring oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, kondensiert ist, wobei das Ringsystem insgesamt optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus OH, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen, CONR⁸R⁹, SO₂NR⁸R⁹, (CH₂)_bNR⁸R⁹ und NHSO₂ (C_1-4-Alkyl) ausgewählt sind, und wenn S ein Mitglied des Ringsystems ist, dieses mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen substituiert sein kann, steht; wobei das Verfahren die Kondensation einer Verbindung der Formel (B)
worin R¹ bis R³ wie oben definiert sind; mit einer Verbindung der Formel (C):
worin R⁵ und R⁶ zusammengenommen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, für einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen, N enthaltenden heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, wobei der Ring optional an einen Benzolring oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, kondensiert ist, wobei das Ringsystem insgesamt optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus OH, C_1-4- Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen, CONR⁸R⁹, SO₂NR⁸R⁹, (CH₂)_bNR⁸R⁹ und NHSO₂ (C_1-4-Alkyl) ausgewählt sind, und wenn S ein Mitglied des Ringsystems ist, dieses mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen substituiert sein kann, stehen; R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für H oder C_1-4-Alkyl stehen oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, stehen können; und b für 0, 1, 2 oder 3 steht; und, falls notwendig oder gewünscht, die Umwandlung der gebildeten Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat oder die Umwandlung des gebildeten Salzes oder Solvats in eine Verbindung der Formel (I) umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R¹ für Methoxy steht.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei R² für Methoxy steht.
Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R³ für einen aromatischen heterocyclischen Ring steht.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei R³ für Pyridinyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Furanyl oder Oxazolyl steht.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei R³ für 2-Pyridinyl oder 2-Pyrimidinyl steht.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R⁴ für einen gesättigten 6-gliedrigen, N enthaltenden Ring steht, der an einen optional substituierten Benzol- oder Pyridinring ankondensiert ist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei R⁴ für ein Tetrahydroisochinolinringsystem steht, das optional substituiert ist.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei R⁴ 5-Methylsulfonylaminotetrahydroisochinolin ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Reaktion in einem polaren aprotischen Lösemittel durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das polare aprotische Lösemittel Dimethylsulfoxid ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Base ein Alkalimetallcarbonat ist.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Base Cäsiumcarbonat ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Produkt 4-Amino-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin ist.
Verfahren, wobei eine Verbindung der Formel (B) gemäß der Definition in Anspruch 1 durch Reaktion einer Verbindung der Formel (D):
worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Pyridinderivat gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Pyridinderivat ein Pyridylboronat ist.
Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, wobei die Reaktion in Gegenwart eines Pd(0)-Katalysators durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, wobei das Produkt 6-Fluor-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A) gemäß der Definition in Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (B) durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 19 hergestellt wird.
Verbindung der Formel (B) gemäß der Definition in Anspruch 1.
Verbindung der Formel (C) gemäß der Definition in Anspruch 1, die N-(2-Amidino-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamid ist.