DE60210778T2 - Verfahren zur herstellung von 4-amino-2,5-bisheterocyclylchinazolinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-amino-2,5-bisheterocyclylchinazolinen Download PDF

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    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Chinazolinverbindungen, die in der Therapie verwendbar sind. Insbesondere sind die Verbindungen bei der Behandlung von benigner Prostatahyperplasie verwendbar.
  • Die international Patentanmeldung WO 98/30560 offenbart eine Zahl substituierter Chinolin- und Chinazolinverbindungen der Formel (I), die bei der Behandlung von benigner Prostatahyperplasie Verwendung finden,
    Figure 00010001
    worin
    R1 für C1-4-Alkoxy, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, steht;
    R2 für H oder C1-6-Alkoxy, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, steht;
    R3 für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, steht, wobei der Ring optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die aus Halogen, C1_4-Alkoxy, C1-4-Alkyl und CF3 ausgewählt sind;
    R4 für einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, steht, wobei der Ring optional an einen Benzolring oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, kondensiert ist, wobei das Ringsystem als Ganzes optional mit einer oder mehreren Gruppen substitu iert ist, die unabhängig voneinander aus OH, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, CONR8R9, SO2NR8R9, (CH2)bNR8R9 und NHSO2-(C1-4-Alkyl) ausgewählt sind, und, wenn S ein Mitglied des Ringsystems ist, es mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen substituiert sein kann;
    R8 und R9 unabhängig voneinander für H oder C1-4-Alkyl stehen oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, stehen können;
    b für 0, 1, 2 oder 3 steht;
    X für CH oder N steht; und
    L nicht vorhanden ist oder für eine cyclische Gruppe der Formel Ia steht,
    Figure 00020001
    worin N an die 2-Position des Chinolin- oder Chinazolinrings gebunden ist;
    A nicht vorhanden ist oder für CO oder SO2 steht;
    Z für CH oder N steht;
    m für 1 oder 2 steht und zusätzlich, wenn Z für CH steht, für 0 stehen kann; und
    n für 1, 2 oder 3 steht, mit der Maßgabe, dass die Summe von m und n 2, 3, 4 oder 5 ist; oder für eine Kette der Formel Ib steht,
    Figure 00020002
    worin N an die 2-Position des Chinolin- oder Chinazolinrings gebunden ist;
    A' und Z' jeweils die gleiche Bedeutung wie das obige A und Z aufweisen;
    R6 und R7 unabhängig voneinander für H oder C1-4-Alkyl ste hen; und
    p für 1, 2 oder 3 steht und ferner, wenn Z' für CH steht, für 0 stehen kann.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in denen X für N steht und L nicht vorhanden ist, sind von speziellem Interesse. Von diesen Verbindungen ist 4-Amino-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin von speziellem Interesse.
  • Gemäß WO 98/30560 können die Verbindungen der Formel (I) durch eine Zahl von Verfahren hergestellt werden. Jedoch umfasst keines dieser Verfahren die Kondensation der zwei Hauptteile des Moleküls in einer konvergenten Synthese, bei der der Chinazolinring gebildet wird, und jedes Verfahren leidet an Nachteilen. Beispielsweise wird 4-Amino-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydro-isochinol-2-yl)-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin (die Verbindung von Beispiel 19 in WO 98/30560) gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
    Figure 00030001
  • Die in WO 98/30560 beschriebenen Wege leiden an dem Nachteil, dass sie die Verwendung von Tributylstannylpyridin in Kombination mit Kupferiodid und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium umfassen. Ein Problem dieses Wegs besteht darin, dass das Tributylstannylpyridin teuer einzukaufen ist. Die Verbindung ist toxisch und es bestehen Probleme der Arbeitersicherheit und bezüglich der Umwelt. Nach der Verwendung sind verbrauchte Reaktionsteilnehmer wegen der nachteiligen Wirkungen, die Organozinnverbindungen auf deren Umgebung haben, schwierig und kostenaufwändig zu entsorgen. Ein weiteres Problem bei dem Verfahren des Standes der Technik ist der Mangel an Konvergenz. Eine Zahl von Synthesestufen ist zur Herstellung der Chinazolinverbindungen in den offenbarten Verfahren erforderlich, wobei jede Synthesestufe sowohl zu einer Verringerung der Ausbeute als auch einer Erhöhung der Möglichkeit konkurrierender Nebenreaktionen führt. Daher erfordert die herkömmliche Reaktionsfolge Arbeitsaufwand zur Reinigung des Produkts und sie kann keine optimale Ausbeute ergeben.
  • Ein weiteres Problem bei dem Verfahren des Standes der Technik der WO 98/30560 besteht darin, dass in dem Reaktor während der Reaktion große kieselähnliche Aggregate gebildet werden. Die Identität dieser Aggregate ist nicht klar, doch es wird angenommen, dass sie aus anorganischem Material gebildet sind, das von den verschiedenen während der Reaktion verwendeten anorganischen Additiven, wie Lithiumchlorid und Kupferiodid, stammt. Bei diesem Verfahren besteht das Risiko, dass die kieselähnlichen Aggregate den Reaktor zu Reißen bringen, was ein Lecken des Reaktionsmediums und die Gefahr von Feuer oder einer Vergiftung verursacht. Schließlich besteht das Problem, dass die Reaktion zu einem Verkratzen des Inneren des Reaktionsgefäßes führt, was vorzeitigen Verschleiß des Gefäßes, schlechte Wärmever teilung im Gemisch oder Blocken verursacht.
  • Die Verwendung von Natriummethoxid in Dioxan wurde vor kurzem zur Synthese von 2-Aminochinazolinen berichtet (siehe van Muijlwijk-Koezen et al., J Med Chem, 2000, Band 43 (11), S. 2227-2238, insbesondere die Herstellung der Verbindung 4k)
    Figure 00050001
  • Die Reaktion wurde jedoch unter Refluxieren durchgeführt und die erhaltene Ausbeute betrug nur 34%.
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines synthesemäßig effizienten Verfahrens zur Herstellung von Chinazolinderivaten, das die Probleme des Verfahrens des Standes der Technik vermeidet. Ferner ist ein Ziel die Bereitstellung eines Verfahrens, bei dem die Konvergenz (d.h. das Zusammenbringen von Synthesefragmenten) maximiert ist. Ein Ziel ist daher die Bereitstellung eines Weges zu den Verbindungen der Formel (I) von größtem Interesse, das in Bezug auf die existierenden Wege eine verbesserte Ausbeute bietet. Ein weiteres Ziel des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist die Vermeidung der Verwendung von Organozinnverbindungen wegen deren gefährlicher Natur. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, das die Zahl der erforderlichen Synthesestufen minimiert und das das Problem konkurrierender Reaktionen und/oder der Entsorgung gefährlicher Materialien vermeidet. Es ist auch günstig, falls möglich, das Erhitzen von Reaktionsgemischen zu vermeiden.
  • Wir ermittelten einen verbesserten Weg zu den obigen Chinazolinderivaten der Formel (I) von größtem Interesse, der einige oder alle der obigen Ziele erfüllt.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben,
    Figure 00060001
    worin
    R1 für C1-4-Alkoxy, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, steht;
    R2 für H oder C1-6-Alkoxy, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, steht;
    R3 für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, steht, wobei der Ring optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die aus Halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl und CF3 ausgewählt sind;
    R4 für einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, steht, wobei der Ring optional an einen Benzolring oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, kondensiert ist, wobei das Ringsystem als Ganzes optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus OH, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, CONR7R8, SO2NR7R8, (CH2)bNR7R8 und NHSO2-(C1-4-Alkyl) ausgewählt sind, und, wenn S ein Mitglied des Ringsystems ist, es mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen substituiert sein kann;
    R7 und R8 unabhängig voneinander für H oder C1-4-Alkyl stehen oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, stehen können; und
    b für 0, 1, 2 oder 3 steht; wobei das Verfahren die Kondensation einer Verbindung der Formel (B)
    Figure 00070001
    worin R1 bis R3 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (C)
    Figure 00070002
    worin
    R5 und R6 zusammengenommen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, für einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen N-haltigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, stehen, wobei der Ring optional an einen Benzolring oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, kondensiert ist, wobei das Ringsystem als Ganzes optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus OH, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, CONR7R8, SO2NR7R8, (CH2)bNR7R8 und NHSO2(C1-4-Alkyl) ausgewählt sind, und, wenn S ein Mitglied des Ringsystems ist, es mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen substituiert sein kann;
    R7, R8 und b wie oben definiert sind;
    in Gegenwart einer Base, die aus Natrium-tert-butoxid und Natrium-tert-pentoxid ausgewählt ist; und,
    wenn dies notwendig oder gewünscht ist, die Umwandlung der gebildeten Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat oder die Umwandlung des gebildeten Salzes oder Solvats in eine Verbindung der Formel (A) umfasst.
    R1 steht vorzugsweise für Methoxy.
    R2 steht vorzugsweise für Methoxy.
    R3 steht vorzugsweise für einen aromatischen Ring. Noch besser steht R3 für Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furanyl oder Oxazolyl. Noch besser steht R3 für 2-Pyridyl oder 2-Pyrimidyl, wobei 2-Pyridyl am stärksten bevorzugt ist.
  • Vorzugsweise stehen R5 und R6 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, für einen gesättigten 6-gliedrigen N-haltigen Ring, der an einen optional substituierten Benzol- oder Pyridinring kondensiert ist. Noch besser stehen R5 und R6 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, für ein optional substituiertes Tetrahydroisochinolinringsystem. Noch besser stehen R5 und R6 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, für eine Gruppe der Formel
    Figure 00080001
  • Daher wird das Verfahren vorzugsweise zur Herstellung von 4-Amino-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin verwendet.
  • Vorzugsweise wird die Reaktion in einem polaren aprotischen Lösemittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, durchgeführt.
  • Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 10-30 °C durchgeführt.
  • Vorzugsweise ist die Base Natrium-tert-pentoxid.
  • Außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (C) gemäß der obigen Definition bereitgestellt, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (E) HNRSR6 (E)oder eines Säureadditionssalzes derselben, worin R5 und R6 wie oben definiert sind, mit BrCN in Gegenwart einer Aminbase umfasst.
  • Vorzugsweise ist die Base ein Tri-C1-8-alkyl-, C3-8-Cycloalkyl- oder heterocyclisches Amin. Noch besser ist die Base N,N-Diisopropylethylamin.
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (C) gemäß der obigen Definition umfasst die Umsetzung einer Verbindung der Formel (F)
    Figure 00090001
    worin R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin. Verbindungen der Formel (F) können aus Verbindungen der Formel (E) durch Umsetzung mit Natriumcyanat in Wasser, wie durch Beispiel 3A(a) erläutert, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (E) sind entweder bekannt oder können nach bekannten Techniken hergestellt werden.
  • Vorzugsweise werden die obigen zwei Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (C) zur Herstellung von N-(2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamid verwendet.
  • Ferner erfolgt außerhalb des Umfangs der Erfindung die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (B)
    Figure 00100001
    worin R1 bis R3 wie oben definiert sind;
    wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (D)
    Figure 00100002
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind und
    R9 für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Pyridylboronat umfasst.
  • Vorzugsweise steht R9 für Iod.
  • Vorzugsweise ist das Pyridinderivat ein 2-Pydridylboronat.
  • Noch besser wird das Verfahren zur Herstellung von 6-Amino-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril verwendet.
  • Vorzugsweise wird die Reaktion in einem polaren aprotischen Lösemittel durchgeführt. Noch besser ist das polare aprotische Lösemittel Tetrahydrofuran oder Isopropylacetat.
  • Vorzugsweise wird die Kopplungsreaktion zur Bildung des 6-Amino-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitrils oberhalb von Raumtemperatur durchgeführt. Vorzugsweise wird diese Reaktion in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Noch besser ist der Katalysator ein Palladium(0)-Katalysator. Noch besser wird der Katalysator von Palladium(II)-acetat durch Reduktion in situ abgeleitet. Vorzugsweise wird diese Kopplungsreaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Base ist vorzugsweise ein Alkalimetallcarbonat und noch besser Kaliumcarbonat.
  • Das Pyridylboronat kann durch Reaktion eines Brompyridins mit Triisopropylborat bei oder unterhalb von Raumtemperatur hergestellt werden. Vorzugsweise wird diese Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Base ist vorzugsweise ein Alkyllithiumreagens. n-Butyllithium ist ein bevorzugtes Alkyllithiumreagens.
  • Verbindungen der Formel (D) können aus bekannten Verbindungen oder Verbindungen, die unter Verwendung bekannter Techniken ohne weiteres hergestellt werden, gemäß der Erläuterung durch Beispiel 1 hergestellt werden.
  • Die Erfindung wird durch die im folgenden angegebenen Beispiele, in denen die folgenden Abkürzungen verwendet werden können, erläutert:
    • DMSO
    = Dimethylsulfoxid
    DCM
    = Dichlormethan
    Et
    = Ethyl
    EtOAc
    = Ethylacetat
    K2EDTA
    = Ethylendiamintetraessigsäure-dikaliumsalz
    nBuLi
    = n-Butyllithium
    sOAc
    = Acetat
    THF
    = Tetrahydrofuran
  • Herstellungsbeispiel 1
  • Herstellung von 6-Amino-2-iod-3,4-dimethoxybenzonitril
    Figure 00120001
  • In einem Reaktorgefäß wurde eine Suspension von 6-Nitro-2-iod-3,4-dimethoxybenzonitril [siehe Beispiel 1(d) von WO 98/30560, 10 kg) in Ethanol (60 l) bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Natriumdithionit (15,6 kg Material technischer Qualität) in Wasser (67,5 l) über 45 min unter Halten der Temperatur unterhalb von 35 °C versetzt. Das Reaktionsgefäß wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen. Das gebildete Gemisch wurde etwa 90 min auf Rückflusstemperatur (etwa 85 °C) erwärmt und dann wurde die Temperatur auf 65 °C eingestellt. Eine Lösung von 6 M wässriger Salzsäure (12,5 l) wurde über etwa 10 min zugegeben und das gebildete Gemisch wurde etwa 5 h bei 65 °C gerührt, bevor es auf Raumtemperatur gekühlt wurde. Der pH-Wert wurde unter Verwendung von 40%-igem Natriumhydroxid (2 l) auf den Bereich von 7-8 eingestellt, und das gebildete Gemisch wurde 3 h gerührt, filtriert und mit Wasser (50 l) gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde über Nacht bei Raumtemperatur in Wasser (90 l) aufgeschlämmt, filtriert, mit Wasser (100 l) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 8,35 kg (92%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel 2
  • Herstellung von 6-Amino-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril
  • (a) Herstellung des 2-Pyridylboronats
    Figure 00130001
  • Unter Stickstoff wurde eine gerührte Lösung von 2-Brompyridin (150 g, 0,95 mol) und Triisopropylborat (218 ml, 0,95 mol) in THF auf –25 °C gekühlt. Eine 2,5 M Lösung von n-BuLi in Hexanen (378 ml, 0,95 mol) wurde mit einer derartigen Rate zugegeben, dass die Temperatur –24 °C nicht überstieg. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach diesem Zeitraum wurde das Reaktionsgemisch filtriert, mit THF gewaschen und das Verfahren als vollständig erachtet, bevor der Filterpfropfen vollständig getrocknet war. Ein Teil des THF-feuchten Boronats wurde in der anschließenden Reaktion verwendet. Die Analyse des THF-feuchten Boronats durch 1H-NMR zeigte ein Pyridin-H:Isopropylmethin-H-Verhältnis von 1:3,75 und dass das Material 54% (Gew/Gew) Lösemittel enthielt.
  • (b) Herstellung von 6-Amino-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril
    Figure 00130002
  • Unter Stickstoff wurden zu wasserfreiem THF (1000 ml) 6-Amino-2-iod-3,4-dimethoxybenzonitril (siehe Herstellungsbeispiel 1, 50,0 g, 164 mmol), Pd(OAc)2 (1,85 g, 8,22 mmol), PPh3 (Triphenylphosphin, 4,31 g, 16,4 mmol), THF-feuchtes Boronat [von Stufe (a), 286 g, 493 mmol], CuI (12,5 g, 65 mmol) und K2CO3 (45,5 g, 328 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 16 h unter Refluxieren gerührt. Nach diesem Zeitraum wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser (1000 ml) versetzt. Das Gemisch wurde dann über einen ArbocelTM-Filterhilfsstoff-Pfropfen filtriert und der Pfropfen wurde mit THF (500 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde dann mit CH2Cl2 (1000 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (500 ml) rückextrahiert und die vereinigten CH2Cl2-Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft, wobei das rohe Produkt als dunkelbrauner Feststoff erhalten wurde. Umkristallisieren aus EtOAc (250 ml) ergab 37,6 g (87%) der Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff.
  • Herstellungsbeispiel 2A
  • Alternativweg zu 6-Amino-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril
  • (a) Herstellung des N-Phenyldiethanolaminpyridylboronats
    Figure 00140001
  • Unter Stickstoff wurde eine gerührte Lösung von 2-Brompyridin (843 g, 5,33 mol) und Triisopropylborat (1,20 kg, 6,40 mol) in THF (6,74 l) auf –75 °C gekühlt. Eine 1,6 M Lösung von N-BuLi in Hexanen (4,00 l, 6,40 mol) wurde mit einer derartigen Rate zugegeben, dass die Temperatur –67 °C nicht überstieg. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach diesem Zeitpunkt wurde eine Lösung von N-Phenyldiethanolamin (966 g, 5,33 mol) in THF (966 ml) zugegeben und das gebildete Gemisch 4 h unter Refluxieren erhitzt. Das Lösemittel wurde abdestilliert und durch Isopropanol ersetzt, bis die Kopftemperatur 76 °C betrug (Abdestillation von 11,3 l und Zugabe von 8,4 l Isopropanol während des Verfahrens). Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 12 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, der Feststoff wurde mit Isopropanol (1,7 l) gewaschen und über Nacht bei 40 °C unter Vakuum getrocknet, wobei 1605 g der Verbindung des Untertitels erhalten wurden. Analyse durch 1H-NMR zeigte ein Verhältnis Pyridin/N-Phenyldiethanolamin (oder Lithiumalkoxid)/Isopropyl von 1/1,25/1,55.
  • (b) Herstellung von 6-Amino-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril
    Figure 00150001
  • Unter Stickstoff wurde 6-Amino-2-iod-3,4-dimethoxybenzonitril (siehe Herstellungsbeispiel 1, 100 g, 0,33 mol) in Isopropylacetat (1,4 l) bei 20 °C suspendiert. Zu der Suspension wurden Palladiumacetat (4,69 g, 16 mmol) und anschließend Triphenylphosphin (17,25 g, 66 mmol), N-Phenyldiethanolamin-Pyridylboronat (263,4 g der wie oben beschrieben hergestellten Charge), Kupferiodid (25,05 g, 0,13 mol) und dann Kaliumcarbonat (90,9 g, 0,66 mol) gegeben und die Suspension wurde 8 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Suspension wurde auf 70 °C gekühlt und über Nacht bei dieser Temperatur gehalten. Die Suspension wurde auf 45 °C gekühlt, mit Tetrahydrofuran (1 l) versetzt und 1 h bei 45 °C gerührt. Nach diesem Zeitraum wurde ArbocelTM-Filterhilfsstoff zugegeben und das Gemisch wurde über ArbocelTM-Filterhilfsstoff filtriert. Der Pfropfen wurde mit Tetrahydrofuran (2 x 200 ml) und Isopropylacetat (200 ml) gewaschen. Die gebildete Lösung wurde zweimal mit einem 1:1-Gemisch aus 5%-iger wässriger K2EDTA-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung (800 ml) gewaschen, dann mit einem 1:1-Gemisch aus Wasser und gesättigter Kochsalzlösung (800 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abdestilliert und durch Isopropylacetat ausgetauscht, wobei ein Endvolumen von Isopropylacetat von 500 ml zurückblieb, das über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde. Die gebildete Suspension wurde filtriert, wobei ein hellbrauner Feststoff erhalten wurde, der unter Vakuum über Nacht bei 45 °C getrocknet wurde, wobei 59,6 g (71%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel 3
  • Herstellung von N-(2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamid
    Figure 00160001
  • Zu einer gerührten Aufschlämmung von N-(1,2,3,4-Tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamidhemisulfat (hergestellt analog der Verbindung von Beispiel 19(b) in WO 98/30560, jedoch unter Verwendung von Schwefelsäure in der letzten Stufe anstelle von Salzsäure; 240 g, 0,88 mol) in Acetonitril (2400 ml) bei 0 °C wurde N,N-Diisopropylethylamin (326 ml, 1,88 mmol) gegeben. Bromcyan (99,2 g, 0,94 mol) wurde über einen Zeitraum von 20 min zugegeben, wobei die Temperatur unter 10 °C gehalten wurde. Die gebildete Aufschlämmung wurde sich auf 20 °C erwärmen gelassen und 18 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach diesem Zeitraum wurde Wasser (2400 ml) zugegeben und das gebildete Gemisch mit CH2Cl2 (2 x 2500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2000 ml) gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der gebildete Feststoff wurde in CH2Cl2 (360 ml) erneut aufgeschlämmt und der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, wobei 158 g (72%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel 3A
  • Alternativweg zu N-(2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamid
  • (a) Herstellung von N-(2-Carboxamid-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamid
    Figure 00170001
  • Unter Stickstoff wurde N-(1,2,3,4-Tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamidhydrochlorid (siehe Beispiel 19(b), WO 98/30560, 50 g, 190 mmol) in Wasser (250 ml) bei 20 °C suspendiert. Eine Lösung von Natriumcyanat (16,1 g, 247 mmol) in Wasser (250 ml) wurde langsam über einen Zeitraum von 5 min zugegeben und das Gemisch wurde dann 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildete Suspension wurde filtriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der unter Vakuum über Nacht bei 45 °C getrocknet wurde, wobei 45,0 g (88%) der Verbindung des Untertitels erhalten wurden.
  • (b) Herstellung von N-(2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamid
    Figure 00180001
  • Unter Stickstoff wurde N-(2-Carboxamid-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamid [von Stufe (a), 10,0 g, 37,1 mmol] in Acetonitril (100 ml) bei 20 °C suspendiert. Methansulfonylchlorid (6,38 g, 55,6 mmol) und Pyridin (7,34 g, 92,8 mmol) wurden zu der Suspension gegeben. Die Reaktion wurde zur Bildung einer Lösung gerührt, dann auf 50 °C erhitzt und 4 h bei dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht gerührt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und durch Wasser (60 ml) ersetzt. Die gebildete Suspension wurde 3 h gerührt und dann filtriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in Acetonitril (50 ml) suspendiert und bei 20 °C 3 h gerührt. Die Suspension wurde filtriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der unter Vakuum über Nacht bei 45 °C getrocknet wurde, wobei 7,4 g (79%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 1
  • 4-Amino-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin
    Figure 00180002
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-Amino-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril (siehe Herstellungsbeispiel 2 oder 2A, 7 g, 27 mmol) und N-(2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamid (siehe Herstellungsbeispiel 3 oder 3A, 9 g, 36 mmol) in DMSO (21 ml) bei Raumtemperatur wurde Natrium-tert-pentoxid (9,5 g, 92 mmol) portionsweise über 20 min unter Halten der Temperatur unter 30 °C gegeben. Die gebildete Aufschlämmung wurde dann 2 h gerührt. Nach diesem Zeitraum wurde geeistes Wasser (35 ml) über 1 min und anschließend Ethylacetat (35 ml) zugegeben, bevor der pH-Wert des zweiphasigen Gemischs mit 2 M wässriger HCl (20 ml) auf 8,0 verringert wurde. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCl-Lösung (2 × 30 ml) gewaschen, volumenreduziert und 3 h gerührt. Nach diesem Zeitraum wurde die gebildete Aufschlämmung filtriert, wobei 10,2 g (74%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 1A
  • Alternative Herstellung von 4-Amino-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin
    Figure 00190001
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-Amino-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril (siehe Herstellungsbeispiel 2 oder 2A, 50 g, 196 mmol) und N-(2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamid (siehe Herstellungsbeispiel 3 oder 3A, 63 g, 251 mmol) in DMSO (300 ml) bei Raumtemperatur wurde Natrium-tert-pentoxid (64,2 g, 582 mmol) portionsweise über 20 min unter Halten der Temperatur unter 30 °C gegeben. Die gebildete Aufschlämmung wurde dann 2 h gerührt. Nach diesem Zeitraum wurde Wasser (500 ml) über 5 min und anschließend Isopropylacetat (150 ml) zugegeben. Die wässrige Phase wurde gewonnen und mit Ethylacetat (500 ml) verteilt, bevor der pH-Wert des zweiphasigen Gemischs mit 12 M wässriger HCl (22 ml) auf 7,0-8,0 verringert wurde. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden volumenreduziert und durch Acetonitril ausgetauscht, wobei ein Endvolumen von 500 ml erhalten wurde, und 13 h gerührt. Nach diesem Zeitraum wurde die gebildete Aufschlämmung filtriert, wobei 105 g des rohen Produkts erhalten wurden. Dieses wurde dann in Acetonitril (525 ml) suspendiert, 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und 13 h gerührt. Die gebildete Aufschlämmung wurde filtriert, wobei 87 g (87%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Die Herstellung von 4-Amino-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin gemäß dem obigen Beispiel wird in dem folgenden Reaktionsschema erläutert, das auch die Herstellungsbeispiel- oder Beispielnummer jeder Stufe und die allgemeine Formel, die die relevante Verbindung umfasst, angibt:
    Figure 00210001

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben,
    Figure 00220001
    worin R1 für C1-4-Alkoxy, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, steht; R2 für H oder C1-6-Alkoxy, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, steht; R3 für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, steht, wobei der Ring optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die aus Halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl und CF3 ausgewählt sind; R4 für einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, steht, wobei der Ring optional an einen Benzolring oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, kondensiert ist, wobei das Ringsystem als Ganzes optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus OH, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, CONR7R8, SO2NR7R8, (CH2)bNR7R8 und NHSO2(C1-4-Alkyl) ausgewählt sind, und, wenn S ein Mitglied des Ringsystems ist, es mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen substituiert sein kann; R7 und R8 unabhängig voneinander für H oder C1-4-Alkyl stehen oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, stehen können; und b für 0, 1, 2 oder 3 steht; wobei das Verfahren die Kondensation einer Verbindung der Formel (B)
    Figure 00230001
    worin R1 bis R3 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (C)
    Figure 00230002
    worin R5 und R6 zusammengenommen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, für einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen N-haltigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, stehen, wobei der Ring optional an einen Benzolring oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mindestens ein aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, kondensiert ist, wobei das Ringsystem als Ganzes optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus OH, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, CONR7R8, SO2NR7R8, (CH2)bNR7R8 und NHSO2(C1-4-Alkyl) ausgewählt sind, und, wenn S ein Mitglied des Ringsystems ist, es mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen substituiert sein kann; R7, R8 und b wie oben definiert sind; in Gegenwart einer Base, die aus Natrium-tert-butoxid und Natrium-tert-pentoxid ausgewählt ist; und, wenn dies notwendig oder gewünscht ist, die Umwandlung der gebildeten Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat oder die Umwandlung des gebildeten Salzes oder Solvats in eine Verbindung der Formel (A) umfasst.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R1 für Methoxy steht.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R2 für Methoxy steht.
  4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei R3 für einen aromatischen Ring steht.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei R3 für 2-Pyridyl steht.
  6. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, für einen gesättigten 6-gliedrigen N-haltigen Ring, der an einen optional substituierten Benzol- oder Pyridinring kondensiert ist, stehen.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, für eine Gruppe der Formel
    Figure 00250001
    stehen.
  8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Reaktion in einem polaren aprotischen Lösemittel durchgeführt wird.
  9. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 10-30 °C durchgeführt wird.
  10. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Base Natrium-tert-pentoxid ist.
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