CZ2004151A3 - Způsob výroby 4-amino-2,5-bisheterocyklylchinazolinů - Google Patents

Způsob výroby 4-amino-2,5-bisheterocyklylchinazolinů Download PDF

Info

Publication number
CZ2004151A3
CZ2004151A3 CZ2004151A CZ2004151A CZ2004151A3 CZ 2004151 A3 CZ2004151 A3 CZ 2004151A3 CZ 2004151 A CZ2004151 A CZ 2004151A CZ 2004151 A CZ2004151 A CZ 2004151A CZ 2004151 A3 CZ2004151 A3 CZ 2004151A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
optionally substituted
process according
heterocyclic ring
Prior art date
Application number
CZ2004151A
Other languages
English (en)
Inventor
Lee Terence Boulton
Robert James Crook
Alan John Pettman
Robert Walton
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ2004151A3 publication Critical patent/CZ2004151A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby chinazolinových sloučenin, které jsou užitečné při léčení. Tyto sloučeniny jsou konkrétněji užitečné při léčení benigní hyperplazie prostaty.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní patentové přihlášce WO 98/30560 je popsána řada substituovaných chinolinových a chinazolinových sloučenin obecného vzorce I
R' (I)
NH, kde
R1 představuje Ci-4 alkoxy skup i nu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;
R2 představuje vodík nebo Ci_6 alkoxyskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;
R3 představuje 5- nebo 6členný heterocyklický kruh, který obsahuje alespoň jeden heteroatom zvolený z N, O a S, a který je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami zvolenými z halogenu, Ci-4 alkoxyskupiny, Ci_4 alkylskupiny a skupiny CF3;
R4 představuje a 4-, 5-, 6- nebo 7členný heterocyklický kruh, který obsahuje alespoň jeden heteroatom zvolený z N, 0 a S, přičemž tento heterocyklický kruh je popřípadě anelován s benzenovým kruhem nebo 5- nebo 6členným heterocyklickým kruhem obsahujícím alespoň jeden heteroatom zvolený z N, 0 a S, přičemž kruhový systém je jako celek popřípadě substituován jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými z OH, Ci_4 alkylskupiny, Ci-4 alkoxyskupiny, halogenu, skupiny CONR8R9, SO2NR8R9, (CH2)bNR8R9 a NHSO2(Ci-4 alkyl), a v případě, že členem kruhového systému je S, může být substituována jedním nebo dvěma atomy kyslíku;
R8 a R9 představuje každý nezávisle vodík nebo Ci-4 alkylskupinu, nebo dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou představovat 5- nebo 6členný heterocyklický kruh, který obsahuje alespoň jeden heteroatom zvolený z N, 0 a S;
b představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
X představuje skupinu CH nebo N; a chybí, nebo představuje cyklickou skupinu vzorce la
w.
(CHX A :ia) v níž je dusík připojen v poloze 2 chinolinového nebo chinazolinového kruhu
A chybí nebo představuje CO nebo SO2;
Z představuje skupinu CH nebo N;
m představuje číslo 1 nebo 2, a kromě toho, když Z představuje skupinu CH, může představovat číslo 0; a n představuje číslo 1, 2 nebo 3, přičemž součet m + n je 2, 3, 4 nebo 5;
nebo představuje řetězec vzorce Ib (Ib) v níž je N připojen v poloze 2 chinolinového nebo chinazolinového kruhu;
A' a Z' mají stejný význam jako A a Z uvedené výše;
R a R představuje nezávisle vodík nebo Ci_4 alkylskupinu a p představuje číslo 1, 2 nebo 3, a kromě toho, když Z' představuje CH, může představovat číslo 0, které nacházejí použití při léčení benigní hyperplazie prostaty.
Předmětem zájmu jsou zejména sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje N, a L chybí. Z těchto sloučenin je zvláště zaj ímavý 4-amino-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin.
Podle WO 98/30560, je sloučeniny vzorce I možno připravovat řadou způsobů. Žádný z těchto způsobů však nezahrnuje kondenzaci dvou hlavních části molekuly při konvergentní
4·· · · · * · ·
.......· ·· ·· ··· ··· ·· syntéze, při níž vzniká chinazolinový kruh, a každý z těchto způsobů má své nevýhody. Npaříklad 4-amino-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-6,7-dimethoxy-5- (2-pyridyl)chinazolin (sloučenina z příkladu 19 přihlášky WO 98/30560) se připravuje podle následujícího schématu:
MeO N02
MeO v*
I
Na2S2O4
Bu<NCI ch2ci2
NHSO2Me
MeO^^N^OH 1)POCI3/DMF
MeO ''ΕΥN 2) NaOH
I NH, (vodný)
MeO
MeO
dioxan
Nevýhoda způsobů popsaných ve WO 98/30560 vyplývá z použití tributylstannylpyridinu spolu s jodidem měďným a tetrakis(trifenylfosfin)palladiem. Jedním problémem tohoto způsobu je, že získání tributylstannylpyridinu je nákladné. Sloučenina je toxická, a vyskytují se potíže s bezpečností práce a ve vztahu k životnímu prostředí. Likvidace zreagovaných reaktantů po použití je obtížná a nákladná vzhledem ke škodlivým účinkům, jaké organické sloučeniny cínu mají na své na okolí. Dalším problémem způsobů podle dosavadního stavu techniky je nedostatek konvergence. Těmito způsoby lze chinazolinové sloučeniny připravovat přes řadu syntetických stupňů, přičemž každý z nich vede jak ke snížení výtěžku, tak ke zvýšení rizika konkurenčních vedlejších reakcí. Obvyklá ·· ·*·· sekvence tedy vyžaduje čištění produktu a nemusí poskytnout optimální výtěžek.
Další problémem dosavadního způsobu podle WO 98/30560 je tvorba oblázkovítých agregátů v reakční nádobě během reakce. Identita těchto agregátů je nejasná, ale má se za to, že mají původ v různých anorganických aditivech, kterých se používá v průběhu reakce, jako je chlorid lithný a jodid mědhý. Při tomto způsobu vzniká riziko, že oblázkovité agregáty nárazem poškodí reakční nádobu, reakčního médium unikne, a vznikne nebezpečí požáru nebo otravy. Přinejmenším je problémem, že při reakci dojde k poškrabání vnitřku reakční nádoby, což je příčinou jejího předčasného opotřebování, špatného rozptylu tepla ve směsi nebo zablokování.
Nedávno bylo popsáno použití methoxidu sodného při syntéze 2-aminochinazolinů (viz van Muijlwijk-Koezen et al., J. Med.
až 2238), konkrétně při
Chem., 2000, sv. 43 (11), str. 2227 přípravě sloučeniny 4k)
NH2 (j) NaOMe dioxan
CN («)
NC
Reakce se však provádí za zpětného toku a dosažený výtěžek je pouze 34 %.
Úkolem vynálezu je tedy vyvinout synteticky efektivní způsob výroby chinazolinových derivátů, který by netrpěl problémy způsobů podle dosavadního stavu techniky. Jeho úkolem je také vyvinout způsob, při němž by byla maximalizována konvergence (tj. spojování syntetických fragmentů). Úkolem
vynálezu je tudíž vyvinout způsob výroby sloučenin vzorce I, které jsou největším předmětem zájmu, při němž by se dosahovalo lepších výtěžků, než jakých se dosahuje způsoby podle dosavadního stavu techniky. Dalším úkolem vynálezu je vyhnout se použití organických sloučenin cínu, vzhledem k jejich nebezpečným vlastnostem. Dále je úkolem vynálezu vyvinout způsob, který by umožňoval minimalizoval počet nutných syntetických stupňů a vyhnout se problémům s konkurenčními reakcemi a/nebo likvidací nebezpečných látek. Pokud možno by také bylo žádoucí vyhnout se zahřívání reakční směsi.
Vyvinuli jsme zlepšený způsob výroby chínazolinových derivátů vzorce I, které jsou předmětem největšího zájmu, který splňuje některé nebo všechny výše uvedené úkoly.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin obecného vzorce (A) (A)
R'
R·
NH2 kde
R1 představuje Ci-4 alkoxy skup i nu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;
R2 představuje vodík nebo Ci-6 alkoxyskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;
R3 představuje 5- nebo 6členný heterocyklický kruh, který obsahuje alespoň jeden heteroatom zvolený z N, 0 a S, a ·· ·
• · · · • · · ···· • · * ·· · který je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami zvolenými z halogenu, Ci-4 alkoxyskupiny, Ci_4 alkylskupiny a skupiny CF3;
R4 představuje a 4-, 5-, 6- nebo 7členný heterocyklický kruh, který obsahuje alespoň jeden heteroatom zvolený z N, 0 a S, přičemž tento heterocyklický kruh je popřípadě anelován s benzenovým kruhem nebo 5- nebo 6členným heterocyklickým kruhem obsahujícím alespoň jeden heteroatom zvolený z N, 0 a S, přičemž kruhový systém jako celek je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými z OH, Ci-4 alkylskupiny, 0χ-4 alkoxyskupiny, halogenu, skupiny CONR7R8, SO2NR7R8, (CH2)bNR7R8 a NHSO2(Ci-4 alkyl), a v případě, že členem kruhového systému je S, může být substituována jedním nebo dvěma atomy kyslíku;
R7 a R8 představuje každý nezávisle vodík nebo Ci-4 alkylskupinu, nebo dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou představovat 5- nebo 6členný heterocyklický kruh, který obsahuje alespoň jeden heteroatom zvolený z N, 0 a S; a b představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo solvátů těchto látek, jehož podstata spočívá v tom, sloučeniny obecného vzorce B že zahrnuje kondenzaci
R'
NH2
CN (B) • 9 9999
• 9 · • 9 9
kde
R1 až R3 mají výše uvedený význam;
se sloučeninou obecného vzorce C
R' .5 (C)
NC R kde
R5 a R6, brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují 4-, 5-, 6- nebo 7členný dusíkatý heterocyklický kruh, který obsahuje alespoň jeden heteroatom zvolený zN, OaSaje popřípadě anelován s benzenovým kruhem nebo 5- nebo 6členným heterocyklickým kruhem obsahujícím alespoň jeden heteroatom zvolený z N, O a S, přičemž kruhový systém jako celek je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými z OH, Ci_4 alkylskupiny, Cx-4 alkoxyskupiny, halogenu, skupiny CONR7R8, SO2NR7R8, (CH2)bNR7R8 a NHSO2(Ci-4 alkyl), a v případě, že členem kruhového systému je S, může být substituována jedním nebo dvěma atomy kyslíku; a
R7, R8 a b mají výše uvedený význam, a v případě, že je to nutné nebo žádoucí, se výsledná sloučenina obecného vzorce A převede na farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát, nebo se výsledná sůl nebo solvát převede na sloučeninu obecného vzorce A.
R1 přednostně představuje methoxyskupinu.
• *
R2 přednostně představuje methoxyskupinu.
R3 přednostně představuje aromatický kruh. R3 výhodněji představuje pyridyl-, pyrimidyl-, thienyl-, furyl- nebo oxazolylskupinu. Výhodněji R3 představuje 2-pyridylskupinu nebo 2-pyrimidylskupinu, přičemž 2-pyridylskupině se dává největší přednost.
V přednostním provedení R5 a R6 spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují nasycený 6členný dusíkatý kruh, který je anelován s popřípadě substituovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem. Ve výhodnějším provedení R5 a R6 spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují popřípadě substituovaný tetrahydroisochinolinový kruhový systém. V nejvýhodnějším provedení R5 a R6 spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují skupinu vzorce
NHSO2CH3
Způsobu podle vynálezu se tedy nejvýhodněji používá za účelem přípravy 4-amino-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolinu.
Reakce se přednostně provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, například dimethylsulfoxidu.
Reakce se přednostně provádí při teplotě v rozmezí od 10 do 30°C.
Reakce se přednostně provádí za přítomnosti báze. Ve výhodnějším provedení je bází alkoxid alkalického kovu nebo alkoxid kovu alkalických zemin. Výhodněji je bází terc-butoxid sodný nebo terc-pentoxid sodný, přičemž terc-pentoxidu sodnému se dává největší přednost.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučeniny obecného vzorce C, jak je definován výše, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (E)
HNR5R6 (E) kde R5 a R6 mají výše uvedený význam, nebo její adiční soli s kyselinou, s bromkyanem (BrCN) za přítomnosti aminové báze.
Bází je přednostně tri-Ci-8 alkylamin, C3-8 cykloalkylamin nebo heterocyklický amin. Nejvýhodněji je bází N,N-diisopropylethylamin.
Předmětem vynálezu je dále alternativní způsob výroby sloučenin obecného vzorce C, jak je definován výše, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (F)
O (F) kde R5 a R6 mají význam uvedený v nároku 1, s methansulfonylchloridem za přítomnosti pyridinu. Sloučeniny obecného vzorce F je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce E reakcí s kyanatanem sodným ve vodě. Tento způsob je ilustrován v příkladu 3A(a). Sloučeniny obecného vzorce (E) jsou známé nebo je možno připravovat známými způsoby.
Dvou výše popsaných způsobů výroby sloučenin obecného vzorce C se přednostně používá za účelem přípravy N-(2-kyano1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamidu.
• · · · · · • · · • · · • · · • · · · • · · · • · · • · · · • · · · · · • · ·
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce B
(B) ze zahrnuje reakci sloučeniny
R
CN
NH, (D) kde R1 až R3 mají výše uvedený význam;
jehož podstata spočívá v tom, obecného vzorce D
Rz/ kde
R1 a R2 mají výše uvedený význam; a
R9 představuje odstupující skupinu;
s pyridylboronátem.
R9 přednostně představuje jod.
Pyridinovým derivátem je přednostně 2-pyridylboronát.
Tohoto způsobu se nejvýhodněji používá za účelem přípravy
6-amino-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitrilu.
Reakce se přednostně provádí v polárním aprotickém rozpouštědle. Výhodněji je polárním aprotickým rozpouštědlem tetrahydrofuran nebo isopropylacetát.
V přednostním provedení se kopulační reakce za vzniku 6-amino-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitrilu provádí při vyšší než teplota místnosti. Přednostně se tato reakce provádí za přítomnosti katalyzátoru. Ve výhodnějším provedení je katalyzátorem katalyzátor obsahující palladium v oxidačním stavu 0. Nejvýhodněji je katalyzátor odvozen od octanu palladnatého redukcí in šitu. V přednostním provedení se kopulační reakce provádí za přítomnosti báze. Touto bázi je přednostně uhličitan alkalického kovu, výhodněji uhličitan draselný.
Pyridylboronát je možno připravovat tak, že se brompyridin nechá reagovat s triisopropylborátem při teplotě místnosti nebo teplotě nižší. Tato reakce se přednostně provádí za přítomnosti báze. Bází je přednostně alkyllithiové činidlo, přednostně n-butyllithium.
Sloučeniny obecného vzorce D je možno připravovat z sloučenin, které jsou známé nebo které lze snadno připravit za použití známých způsobů, jak ilustruje příklad 1.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce B definovaného výše a sloučeniny obecného vzorce C definovaného výše.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
DMSO = dimethylsulfoxid
DCM = dichloromethan • · · · · · · • · · · · · • · · · ···· • · · · · • · · ··· β · «
Et = ethyl
EtOAc = ethylacetát
K2EDTA = dvoj draselná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové nBuLi = n-butyllithium OAc = acetát
THF = tetrahydrofuran
Příklad 1
Příprava 6-amino-2-jod-3,4-dimethoxybenzonitrilu
K suspenzi 6-nitro-2-jod-3,4-dimethoxybenzonitrilu [viz příklad 1(d) WO 98/30560, 10 kg) v ethanolu (60 litrů) v reakční nádobě se při teplotě místnosti během 45 minut přidá roztok dithioničitanu sodného (technického, 15,6 kg) ve vodě (67,5 litru). Teplota se během přídavku udržuje pod 35°C. Dělička se promyje vodou (10 litrů). Výsledná směs se asi 90 minut zahřívá ke zpětnému toku (asi 85°C) a poté se její teplota upraví na 65°C. Ke směsi se během asi 10 minut přidá 6M roztok vodné kyseliny chlorovodíkové (12,5 litru). Vzniklá směs se asi 5 hodin míchá při 65°C a poté ochladí na teplotu místnosti. Hodnota pH směsi se za použití 40% hydroxidu sodného (2 litry) upraví na 7 až 8. Poté se směs 3 hodiny míchá, přefiltruje a promyje vodou (50 litrů). Vlhký filtrační koláč se přes noc při teplotě místnosti míchá ve vodě (90 litrů), suspenze se poté odfiltruje, promyje vodou (100 litrů) a suší za vakua. Získá se 8,35 kg (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
• · · ·
Příklad 2 • · · • · 9 ·
9 · · · · • 9 · • » ·
N^Br
Příprava 6-amino-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitrilu (a) Příprava 2-pyridylboronátu
B (OiPr)3 Pyridylboronát * zvlhčený THF nBuLi
THF
Míchaný roztok 2-brompyridinu (150 g, 0,95 mol) a triisopropylborátu (218 ml, 0,95 mol) v tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku ochladí na -25°C a přidá se k němu 2,5M roztok n-butyllithia v hexanech (378 ml, 0,95 mol) takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila -24°C. Po dokončení přídavku se směs nechá zahřát na teplotu místnosti, při této teplotě 18 hodin míchá, přefiltruje a promyje tetrahydrofuranem. Proces je považován za dokončený před úplným vysušením filtrační vrstvy. Části boronátu zvhlčeného tetrahydrofuranem se použije při následující reakci. Analýza boronátu zvlhčeného tetrahydrofuranem pomocí τΗ NMR ukáže poměr pyridinový H :
: methinový H isopropylskupiny 1 : 3,75 a že látka obsahuje 54% hmotn. rozpouštědla.
(b) Příprava 6-amino-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitrilu
MeO
MeoA^CN
I pyridylboronát zvlhčený THF
Pd(0Ac)2, PPh3 K2CO3, Cul THF
K bezvodému tetrahydrofuranu (1000 ml) se pod atmosférou dusíku přidá 6-amino-2-jod-3,4-dimethoxybenzonitril (viz · · 0
0 0 0 0 0 0 0 0 • · · • * · příklad 1, 50,0 g, 164 mmol), Pd(OAc)2 (1,85 g, 8,22 mmol),
PPh3 (trifenylfosfin, 4,31 g, 16,4 mmol), boronát zvlhčený tetrahydrofuranem [ze stupně (a), 286 g, 493 mmol], Cul (12,5 g, 65 mmol) a K2CO3 (45,5 g, 328 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě zpětného toku, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní voda (1000 ml). Výsledná směs se přefiltruje přes pomocnou filtrační látku Arbocel®, která se poté promyje tetrahydrofuranem (500 ml). Filtrát se extrahuje dichlormethanem (1000 ml). Vodná fáze se zpětně extrahuje dichlormethanem (500 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se odpaří za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě tmavohnědé pevné látky. Po překrystalování z ethylacetátu (250 ml) se získá 37,6 g (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě béžové pevné látky.
Příklad 2A
Alternativní způsob výroby 6-amino-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitrilu
a) Příprava N-fenyldiethanolaminpyridylboronátu
Br (i) B(OiPr)3, n-BuLi THF (ii) N-fenyldiethanolamin
N-fenyldiethanolamin pyridylboronát (struktura není známa)
Roztok 2-brompyridinu (843 g, 5,33 mol) a triisopropylborátu (1,20 kg, 6,40 mol) v tetrahydrofuranu (6,74 litru) se za míchání pod atmosférou dusíku ochladí na -75°C. K tomuto roztoku se přidá 1,6M roztok n-butyllithia v hexanech (4,00 litru, 6,40 mol) takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila -67°C. Po dokončení přídavku se reakční směs nechá zahřát na • · · ·· € · · · φ
ΦΦΦ · · · φ · φ • Φ ΦΦ Φ Φ ΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ Φ Φ ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φ teplotu místnosti a při této teplotě 16 hodin míchá. Ke směsi se poté přidá roztok N-fenyldiethanolaminu (966 g, 5,33 mol) v tetrahydrofuranu (966 ml). Výsledná směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se oddestilovává a doplňuje isopropylalkoholem, dokud teplota v hlavě destilační kolony nedosáhne 76°C (během tohoto procesu se oddestiluje 11,3 litru rozpouštědla a přidá se 8,4 litru isopropylalkoholu). Směs se ochladí na teplotu místnosti, při této teplotě 12 hodin míchá a přefiltruje. Pevná látka se promyje isopropyl-lkoholem (1,7 litru) a suší přes noc za vakua při 40°C. Získá se 1605 g výše uvedené sloučeniny. Analýza 'ή NMR ukáže poměr pyridin : Nfenyldiethanolamin (nebo alkoxid lithný) : isopropyl : 1,25 : 1,55.
(b) Příprava 6-amino-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitrilu
N-fenyldiethanolamin
MeO'^íX.NH2 pyridylboronát ΜθΟ^γ-ΝΗ2
ΜβΟ'η-'ΧΝ Pd(0Ac)2, PPh3 MeO^CN 1 k2co3, cui Ν'η iPrAc
6-Amino-2-jod-3,4-dimethoxybenzonitril (viz příklad 1, 100 g, 0,33 mol) se pod atmosférou dusíku při 20°C suspenduje v isopropylacetátu (1,4 litru). Ke vzniklé suspenzi se přidá octan palladnatý (3,69 g, 16 mmol) a poté trifenylfosfin (17,25 g, 66 mmol), N-fenyldiethanolaminpyridylboronát (263,4 g z várky připravené výše popsaným způsobem), jodid mědhý (25,05 g, 0,13 mol) a poté uhličitan draselný (90,9 g, 0,66 mol). Výsledná suspenze se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na 70°C, při této teplotě udržuje přes noc, ochladí na 45°C a přidá se k ní tetrahydrofuran (1 litr). Tetrahydrofuranová suspenze se 1 hodinu míchá při 45°C. Poté se přidá pomocná filtrační látka Arbocel® a směs se přefiltruje
444 4 4 4444
4 ·· 4 4 4 4 4444 • ••9 4 4 444 • 4 · · 4 4 4 · 4 4 44 4 přes vrstvu pomocné filtrační látky Arbocel®. Filtrační vrstva se promyje tetrahydrofuranem (2 x 200 ml) a isopropylacetátem (200 ml). Získaný roztok se promyje dvakrát směsi 5% vodné K2EDTA a nasyceného vodného roztoku chloridu sodného v poměru 1 : 1 (800 ml) a poté směsí vody a nasyceného vodného roztoku chloridu sodného v poměru 1 : 1 (800 ml). Organická fáze se oddestilovává a doplňuje isopropylacetátem, dokud se nedosáhne konečného objemu isopropylacetátu 500 ml. Po ochlazení na teplotu místnosti se vzniklá suspenze přefiltruje. Oddělená světle hnědá pevná látka se suší přes noc za vakua při 45°C.
Získá se 59,6 g (71 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 3
Příprava N-(2-kyano-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)tne t hansul f onami du
HN.
0,5 H2SO4
NHSO2Me
CNBr
DIPEA
MeCN
NC .N
NHSO2Me
K míchané suspenzi hemisulfátu N-(l,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamidu (připraveného podobně jako sloučenina z příkladu 19(b) WO 98/30560, ale za použiti kyseliny sírové namísto kyseliny chlorovodíkové v posledním stupni; 240 g, 0,88 mol) v acetonitrilu (2400 ml) se při 0°C přidá N,N-diisopropylethylamin (326 ml, 1,88 mol). Ke vzniklé směsi se během 20 minut přidá bromkyan (99,2 g, 0,94 mol), přičemž se teplota udržuje pod 10°C. Výsledná suspenze se nechá zahřát na 20°C, při této teplotě 18 hodin míchá, načež se k ní přidá voda (24 00 ml) . Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 2500 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2000 ml) a odpaří do sucha. Získaná pevná látka ·· ·· · · se resuspenduje v dichlormethanu (360 ml) a poté odfiltruje. Získá se 158 g (72 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 3 A
Alternativní způsob přípravy N-(2-kyano-l,2,3,4-tetrahydro-5- isochinolyl)methansulfonamidu (a) Příprava N-(2-karboxamid-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinoly1)methansulfonamidu
HCI.HN Oó
NHSO,Me
NaOCN
----------k voda
Hydrochlorid N- (1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamidu (viz příklad 19(b) WO 98/30560, 50 g, 190 mmol) se pod atmosférou dusíku při 20°C suspenduje ve vodě (250 ml).
Ke vzniklé suspenzi se pomalu během 5 minut přidá roztok kyanatanu sodného (16,1 g, 247 mmol) ve vodě (250 ml). Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se přefiltruje. Oddělená pevná látka se suší přes noc za vakua při 45°C. Získá se 45,0 g (88 %) uvedené sloučeniny.
(b) Příprava N-(2-kyano-l,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamidu ^ljlHS02Me MeSOjCl NHSO2Me η2νυΟΟ k nc-CÓ 0 MeCN
N-(2-karboxamid-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamid [ze stupně (a), 10,0 g, 37,1 mol] se pod atmosférou dusíku při 20°C suspenduje v acetonitrilu (100 ml). Ke vzniklé
44
4 4 suspenzi se přidá methansulfonylchlorid (6,38 g, 55,6 mmol) a pyridin (7,34 g, 92,8 mmol). Reakční směs se míchá, aby vznikl roztok, poté zahřeje na 50°C a při této teplotě udržuje 4 hodiny. Výsledný roztok se ochladí na teplotu místnosti a přes noc míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a nahradí vodou (60 ml). Vytvořená suspenze se 3 hodiny míchá a poté přefiltruje. Oddělená bílá pevná látka se suspenduje v acetonitrilu (50 ml). Acetonitrilová suspenze se 3 hodiny míchá při 20°C a poté přefiltruje. Oddělená bílá pevná látka se suší přes noc za vakua při 45°C. Získá se 7,4 g (79 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 4
NHSO2Me
MeO
MeO
terc-pentoxid sodný DMSO
K míchanému roztoku 6-amino-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitrilu (viz příklad 2 nebo 2A, 7 g, 27 mmol) a N-(2-kyano-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamidu (viz příklad 3 nebo 3A, 9 g, 36 mmol) v dimethylsulfoxidu (21 ml) se při teplotě místnosti po částech během 20 minut přidá terc-pentoxid sodný (9,5 g, 92 mmol). Teplota se během přídavku udržuje pod 30°C. Vzniklá suspenze se 2 hodiny míchá, načež se k ní přidá ledová voda (35 ml) a po 1 minutě ethylacetát (35 ml) . Hodnota pH dvoj fázové směsi se 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) upraví na 8,0. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 30 ml), zkoncentrují a 3 hodiny míchají. Výsledná suspenze se přefiltruje. Získá se 10,2 g (74 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
» · · • *··
Příklad 4 A
Alternativní příprava 4-amino-2-(5-methansulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-6,7-dimethoxy-5 -(2-pyridyl)chinazolinu
Νσ-OÓ
NHSO-Μθ
MeO
MeO
terc-pentoxid sodný DMSO
K míchanému roztoku 6-amino-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitrilu (viz příklad 2 nebo 2A, 50 g, 196 mol) a N-(2-kyano-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamidu (viz příklad 3 nebo 3A, 63 g, 251 mmol) v dimethylsulfoxidu (300 ml) se při teplotě místnosti po částech během 120 minut přidá terc-pentoxid sodný (64,2 g, 582 mmol). Během přídavku se teplota udržuje pod 30°C. Výsledná suspenze se 2 hodiny míchá, načež se k ní během 5 minut přidá voda (500 ml) a poté isopropylacetát (150 ml). Vodná fáze se shromáždí a rozdělí ethylacetátem (500 ml). Hodnota pH dvoufázové směsi se 12M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (22 ml) upraví na 7,0 až 8,0. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (250 ml). Spojené organické fáze se zkoncentrují a jejich objem se doplní ethylacetátem do 500 ml. Ethylacetátová směs se 13 hodin míchá. Výsledná suspenze se přefiltruje. Získá se 105 g surového produktu, který se suspenduje v acetonitrilu (525 ml). Acetonitrilová suspenze se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti, 13 hodin míchá a přefiltruje. Získá se 87 g (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příprava 4-amino-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolinu podle výše uvedených příkladů je znázorněna v následujícím schématu. V tomto schématu jsou jednotlivým stupňům přiřazena čísla odpovídajících příkladů a jsou v něm uvedeny obecné vzorce, které pokrývají relevantní sloučeniny.
NC (B) ,„00
NHSO,Me
HN. (5)
0,5 H2SO4 fclHSO2Me (C)
4,4A hci.hnCZX^
NHS0„Me
3A(a)
NHSO2Me (E)
Y o
3A(b) <F)
MeO
NHSO,Me

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY • »· · 99 9 9 9
    9 9 9
    9 9999
    9 9 • ··· ·· · tW cí
    1. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce A kde
    R3 NH2 ,3 ,4 (A)
    R1 představuje Ci-4 alkoxyskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;
    R2 představuje vodík nebo Ci-6 alkoxyskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;
    R3 představuje 5- nebo 6členný heterocyklický kruh, který obsahuje alespoň jeden heteroatom zvolený z N, 0 a S, a který je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami zvolenými z halogenu, Ci-4 alkoxyskupiny, Ci-4 alkylskupiny a skupiny CF3;
    R4 představuje a 4-, 5-, 6- nebo 7členný heterocyklický kruh, který obsahuje alespoň jeden heteroatom zvolený z N, 0 a S, přičemž tento heterocyklický kruh je popřípadě anelován s benzenovým kruhem nebo 5- nebo 6členným heterocyklickým kruhem obsahujícím alespoň jeden heteroatom zvolený z N, 0 a S, přičemž kruhový systém jako celek je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými z OH, 0χ.4 alkylskupiny, Ci-4 alkoxyskupiny, halogenu, skupiny C0NR7R8, S02NR7R8, (CH2)bNR7R8 a NHSO2 (Ci-4 alkyl), a v případě, že členem kruhového systému je S, může být substituována jedním nebo dvěma atomy kyslíku;
    9t 99·· • · · ·· 9 • » · * • · · « · · · · ' ·· 99 9999
    9
    9 9 • · · · • 9 999
    9 9
    R7 a Rs představuje každý nezávisle vodík nebo Ci-4 alkylskupinu, nebo dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou představovat 5- nebo 6členný heterocyklický kruh, který obsahuje alespoň jeden heteroatom zvolený z N, 0 a S; a b představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
    nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo solvátů těchto látek, vyznačující se tím, že zahrnuje kondenzaci sloučeniny obecného vzorce B kde
    R1 až R3 mají výše uvedený význam;
    se sloučeninou obecného vzorce C
    R
    I
    NC/N^R6 (C) kde
    R5 a R6, brány dohromady k atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují 4-, 5-, 6- nebo 7členný dusíkatý heterocyklický kruh, který obsahuje alespoň jeden heteroatom zvolený z N, OaSaje popřípadě anelován s benzenovým kruhem nebo 5- nebo 6členným heterocyklickým kruhem
    9 9 · 9
    9 9
    9 99 9
    99 9 9 9 • 9 9 9 9 9
    9 99 99999
    9 9 9 9
    999 9 99 99 9 obsahujícím alespoň jeden heteroatom zvolený z N, 0 a S, přičemž kruhový systém jako celek je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými z OH,
    Ci-4 alkylskupiny, Ci-4 alkoxyskupiny, halogenu, skupiny CONR7R8, SO2NR7R8, (CH2)bNR7R8 a NHSO2 (Cx-4 alkyl), a v případě, že členem kruhového systému je S, může být substituována jedním nebo dvěma atomy kyslíku; a
    R7, R8 .a b mají výše uvedený význam, za přítomnosti báze zvolené z terc-butoxidu sodného a terc-pentoxidu sodného; a v případě, že je to nutné nebo žádoucí, se výsledná sloučenina obecného vzorce A převede na farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát, nebo se výsledná sůl nebo solvát převede na sloučeninu obecného vzorce A.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R1 představuje methoxyskupinu.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R2 představuje methoxyskupinu.
  4. 4. Způsob podle některého z nároků 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že R3 představuje aromatický kruh.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že R3 představuje 2-pyridylskupinu.
  6. 6. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že R5 a R6 spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují nasycený 6členný dusíkatý kruh, ·Φ«· • · 99 9 9 • · • ·
    9 9
    9 který je anelován s popřípadě substituovaným benzenovým nebo pyridinovým kruhem.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že R5 a R6 spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují skupinu vzorce nhso2ch3
  8. 8. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že reakce se provádí v polárním aprotickém rozpouštědle.
  9. 9. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 10 do 30°C.
  10. 10. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že bázi je terc-pentoxid sodný.
  11. 11. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce C definovaného v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce E
    HNR5R6 (E) kde R5 a R6 mají význam uvedený v nároku 1, nebo její adiční soli s kyselinou, s bromkyanem za přítomnosti aminové báze.
  12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že aminem je N,N-diisopropylethylamin.
    4 44 4
    44 4 4 4
    4 4 4 4 4
    4 44 4444
    4 4 4 4
    444 444 44 4
  13. 13. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce C definovaného v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce F
    5-,8
    NFTR (F) kde Rs a R6 mají význam uvedený v nároku 1, s methansulfonylchloridem za přítomnosti pyridinu.
  14. 14. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 11 až 13, vyznačující se tím, že produktem je N-(2-kyano-l,2,3,4tetrahydro-5 -isochinolyl)methansulfonamid.
  15. 15. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce B
    NH2
    CN (B) kde kde R1 až R3 maj i význam uvedený v nároku 1 ;
    vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce D kde
    R1 a R2 maj i význam uvedený v nároku 1; a ·· ···· ·· 9 • · · · · · · · · a
    2/ ·····♦··· r«« • · · · 4 4 4 4 4
    9 9 4 4 44 4 94 44 9
    R9 představuje odstupující skupinu;
    s pyridylboronátem.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že R9 představuje jod.
  17. 17. Způsob podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že derivátem je 2-pyridylboronát.
  18. 18. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 15 až 17, vyznačující se tím, že se reakce provádí v polárním aprotickém rozpouštědle.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že polárním aprotickým rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
  20. 20. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 15 až 19, vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium v oxidačním stavu 0.
  21. 21. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 15 až 20, vyznačující se tím, že produktem je 6-amino-3,4-dimethoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril.
  22. 22. Sloučeniny obecného vzorce B definovaného v nároku 1.
  23. 23. Sloučenina obecného vzorce C definovaného v nároku 1, kteoru je N-(2-kyano-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamid.
CZ2004151A 2001-08-01 2002-07-19 Způsob výroby 4-amino-2,5-bisheterocyklylchinazolinů CZ2004151A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0118752.5A GB0118752D0 (en) 2001-08-01 2001-08-01 Process for the production of quinazolines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004151A3 true CZ2004151A3 (cs) 2005-01-12

Family

ID=9919612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004151A CZ2004151A3 (cs) 2001-08-01 2002-07-19 Způsob výroby 4-amino-2,5-bisheterocyklylchinazolinů

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7026479B2 (cs)
EP (1) EP1412331B1 (cs)
JP (1) JP2005501054A (cs)
KR (1) KR20040019097A (cs)
CN (1) CN1533378A (cs)
AP (1) AP1299A (cs)
AR (1) AR036204A1 (cs)
AT (1) ATE323677T1 (cs)
BR (1) BR0211670A (cs)
CA (1) CA2451075A1 (cs)
CZ (1) CZ2004151A3 (cs)
DE (1) DE60210778T2 (cs)
DO (1) DOP2002000443A (cs)
EG (1) EG23204A (cs)
ES (1) ES2260457T3 (cs)
GB (1) GB0118752D0 (cs)
HN (1) HN2002000197A (cs)
HU (1) HUP0401573A3 (cs)
IL (1) IL158998A0 (cs)
MX (1) MXPA04000978A (cs)
PA (1) PA8550301A1 (cs)
PE (1) PE20030346A1 (cs)
PL (1) PL368520A1 (cs)
RU (1) RU2261861C1 (cs)
UY (1) UY27399A1 (cs)
WO (1) WO2003011829A1 (cs)
ZA (1) ZA200309043B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003249212C1 (en) 2002-07-15 2011-10-27 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
EP3329918B1 (en) 2003-09-26 2022-05-25 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
PT1746999E (pt) * 2004-05-06 2012-01-11 Warner Lambert Co 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas
PL2054416T3 (pl) * 2006-08-04 2011-05-31 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Podstawione pirazolopirymidyny, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie w medycynie
PT2387563E (pt) 2009-01-16 2013-03-25 Exelixis Inc Sal de malato de n-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4- il]oxi}fenil)-n¿-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, e suas formas cristalinas para o tratamento de cancro
KR101841003B1 (ko) 2009-03-18 2018-03-22 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
IN2012DN00352A (cs) * 2009-06-16 2015-08-21 Bikam Pharmaceuticals Inc
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EP2785346A4 (en) 2011-11-30 2015-04-29 Bikam Pharmaceuticals Inc OPSINBINDING LIGANDS, COMPOSITIONS THEREOF, AND METHOD OF USE THEREOF
PT2906531T (pt) * 2012-10-15 2018-02-06 Resverlogix Corp Compostos úteis na síntese de compostos de benzamida
EP3268007B1 (en) 2015-03-13 2022-11-09 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8719378D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Pfizer Ltd Antiarrythmic agents
WO1998030562A1 (fr) * 1997-01-09 1998-07-16 Terumo Kabushiki Kaisha Nouveaux derives d'amide et intermediaires utilises pour leur synthese
GB9700504D0 (en) * 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1412331A1 (en) 2004-04-28
KR20040019097A (ko) 2004-03-04
DOP2002000443A (es) 2003-02-15
US20030100753A1 (en) 2003-05-29
ATE323677T1 (de) 2006-05-15
EP1412331B1 (en) 2006-04-19
UY27399A1 (es) 2003-02-28
BR0211670A (pt) 2004-07-13
HUP0401573A2 (hu) 2005-01-28
HUP0401573A3 (en) 2005-06-28
PL368520A1 (en) 2005-04-04
US7026479B2 (en) 2006-04-11
IL158998A0 (en) 2004-05-12
AP1299A (en) 2004-09-06
AR036204A1 (es) 2004-08-18
CN1533378A (zh) 2004-09-29
EG23204A (en) 2004-07-31
PE20030346A1 (es) 2003-04-05
MXPA04000978A (es) 2004-04-20
JP2005501054A (ja) 2005-01-13
ES2260457T3 (es) 2006-11-01
DE60210778D1 (de) 2006-05-24
RU2004102692A (ru) 2005-07-10
RU2261861C1 (ru) 2005-10-10
PA8550301A1 (es) 2003-09-05
ZA200309043B (en) 2004-11-22
GB0118752D0 (en) 2001-09-26
CA2451075A1 (en) 2003-02-13
HN2002000197A (es) 2003-02-27
DE60210778T2 (de) 2007-01-04
AP2002002602A0 (en) 2002-09-30
WO2003011829A1 (en) 2003-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2235001B1 (en) Process for preparing pyridinone compounds
KR100632188B1 (ko) 신규한피페라진및피페리딘화합물
CZ2004151A3 (cs) Způsob výroby 4-amino-2,5-bisheterocyklylchinazolinů
US20080004316A1 (en) Novel aminopyridine derivatives as mGluR5 antagonists
EP0554098B1 (en) Process for the preparation of imidazo(4,5-b)pyridine derivatives
JPH08503224A (ja) β−カルボリンの新規製造方法
JPH07188269A (ja) ホスホン酸ジエステル誘導体
NO802137L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 5-(pyridinyl)nikotinonitriler
JP2000309585A (ja) ６−置換ヘテロキノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
EP0095152B1 (en) A process for preparing nicotinonitriles and intermediates used therein
AU2002317442A1 (en) Process for the production of quinazolines
WO2017031215A1 (en) Process development of a pyridine-containing nk-1 receptor antagonist
US20040158062A1 (en) Process for the production of quinazolines
EP1387839B1 (en) Process for the production of quinazolines
NO319722B1 (no) Fremstilling av [1S-[1a,2b,3b,4a(S&#39;)]]-4-[7-[[1-(3-klor-2-tienyl)metyl]propyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroksycyklopentankarboksamid
Hayes et al. Full Text HTML
Molnár Selected reactions of 4h-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-4-ones and an azoxyquinoxaline
JP2005504004A (ja) 四置換イミダゾール誘導体の製造方法およびそれの新規な結晶構造
DE102017119516A1 (de) 3-Methylbenzo[e]imidazo[5,1-c][1,2,4]triazin-Derivate zur Verwendung als Inhibitoren von Phosphodiesterase 2A
DK153476B (da) 3-carbamyl-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cardiotonisk virksomme 3-amino-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser