RU2004102692A - Способ получения 4-амино-2,5-бисгетероциклилхиназолинов - Google Patents

Claims (23)

1. Способ получения соединения формулы (А) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата

где R¹ представляет С_1-4алкокси, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;

R² представляет Н или С_1-6алкокси, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;

R³ представляет 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, О и S, причем данное кольцо является необязательно замещенным одной или более группами, выбранными из галогена, С_1-4алкокси, С_1-4алкила и CF₃;

R⁴ представляет 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, О и S, причем данное кольцо является необязательно конденсированным с бензольным кольцом или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, О и S, причем данная кольцевая система в целом является необязательно замещенной одной или более группами, независимо выбранными из ОН, С_1-4алкила,

С_1-4алкокси, галогена, CONR⁷R⁸, SO₂NR⁷R⁸, (СН₂)_bNR⁷R⁸ и

NHSO₂(C_1-4алкила), и когда S является членом кольцевой системы, он может быть замещенным одним или двумя атомами кислорода;

R⁷ и R⁸ независимо представляют Н, С_1-4алкил, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, они могут представлять 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее, по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S;

b представляет 0, 1, 2 или 3;

причем данный способ включает конденсацию соединения формулы (В)

где R¹–R³ имеют значения, указанные выше,

с соединением формулы (С)

где R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, представляют 4-, 5-, 6- или 7-членное N-содержащее гетероциклическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, О и S, причем кольцо является необязательно конденсированным с бензольным кольцом или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, О и S, причем кольцевая система в целом является необязательно замещенной одной или более группами, независимо выбранными из ОН, С_1-4алкила,

С_1-4алкокси, галогена, CONR⁷R⁸, SO₂NR⁷R⁸, (СН₂)_bNR⁷R⁸ и

NHSO₂(C_1-4алкила), и когда S является членом кольцевой системы, он может быть замещенным одним или двумя атомами кислорода;

R⁷, R⁸ и b имеют значения, указанные выше;

в присутствии основания, выбранного из трет-бутоксида натрия и трет-пентоксида натрия;

и где необходимо или желательно, превращение полученного соединения формулы (А) в фармацевтически приемлемую соль или сольват или превращение полученной соли или сольвата в соединение формулы (А).

2. Способ по п.1, где R¹ представляет метокси.

3. Способ по п.1, где R² представляет метокси.

4. Способ по п.1, где R³ представляет ароматическое кольцо.

5. Способ по п.4, где R³ представляет 2-пиридил.

6. Способ по п.1, где R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют насыщенное 6-членное N-содержащее кольцо, которое конденсировано с необязательно замещенным бензольным или пиридиновым кольцом.

7. Способ по п.6, где R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют группу формулы

8. Способ по любому из пп.1-7, где реакция осуществляется в полярном апротонном растворителе.

9. Способ по любому из пп.1-7, где реакция осуществляется при температуре в интервале 10-30°С.

10. Способ по любому из пп.1-7, где основанием является трет-пентоксид натрия.

11. Способ получения соединения формулы (С), определенной в п.1, который включает взаимодействие соединения формулы (Е)

или его кислотно-аддитивной соли,

где R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные в п.1, с BrCN в присутствии основания амина.

12. Способ по п.11, где амином является N,N-диизопропилэтиламин.

13. Способ получения соединения формулы (С), определенной в п.1, который включает реакцию соединения формулы (F),

где R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные в п.1, с метансульфонилхлоридом в присутствии пиридина.

14. Способ по любому из пп.11-13, где продуктом является N-(2-циано-1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолил)метансульфонамид.

15. Способ получения соединения формулы (В),

где R¹ и R² имеют значения, указанные в п.1;

который включает взаимодействие соединения формулы (D)

где R¹–R³ имеют значения, указанные в п.1; и

R⁹ является уходящей группой;

с пиридилборонатом.

16. Способ по п.15, где R⁹ является йодом.

17. Способ по п.15, где производное пиридина является 2-пиридилборонатом.

18. Способ по любому из пп.15-17, где взаимодействие осуществляется в полярном апротонном растворителе.

19. Способ по п.18, где полярным апротонным растворителем является тетрагидрофуран.

20. Способ по любому из пп.15-17, где взаимодействие осуществляется в присутствии палладиевого(0) катализатора.

21. Способ по любому из пп.15-27, где продуктом является 6-амино-3,4-диметокси-2-(2-пиридил)бензонитрил.

22. Соединение формулы (В), определенное в п.1.

23. Соединение формулы (С), определенное в п.1, которое является N-(2-циано-1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолил)метансульфонамидом.