RU2223952C2 - Производные n,s-замещенных n'-1-[(гетеро)арил]-n'-[(гетеро)арил]метилизотиомочевин или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами нх, способы получения их солей и оснований, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ изучения глутаматэргической системы - Google Patents

Производные n,s-замещенных n'-1-[(гетеро)арил]-n'-[(гетеро)арил]метилизотиомочевин или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами нх, способы получения их солей и оснований, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ изучения глутаматэргической системы Download PDF

Info

Publication number
RU2223952C2
RU2223952C2 RU2001114922/04A RU2001114922A RU2223952C2 RU 2223952 C2 RU2223952 C2 RU 2223952C2 RU 2001114922/04 A RU2001114922/04 A RU 2001114922/04A RU 2001114922 A RU2001114922 A RU 2001114922A RU 2223952 C2 RU2223952 C2 RU 2223952C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
ethyl
isothiourea
benzyl
allyl
Prior art date
Application number
RU2001114922/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001114922A (ru
Inventor
С.Е. Ткаченко
А.Н. Прошин
С.О. Бачурин
Л.Н. Петрова
Н.С. Зефиров
Original Assignee
Институт физиологически активных веществ РАН
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Институт физиологически активных веществ РАН filed Critical Институт физиологически активных веществ РАН
Priority to RU2001114922/04A priority Critical patent/RU2223952C2/ru
Priority to PCT/RU2002/000283 priority patent/WO2002098851A1/ru
Publication of RU2001114922A publication Critical patent/RU2001114922A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2223952C2 publication Critical patent/RU2223952C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • C07F9/5304—Acyclic saturated phosphine oxides or thioxides

Abstract

Изобретение относится к новым производным N, S-замещенных N'-1-[(гетеро)арил] -N'-[(гетеро)арил] метилизотиомочевин общей формулы I, или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами НХ в виде рацемической смеси или в виде смеси стереоизомеров, которые могут быть использованы для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи. Изобретение также относится к способам получения их солей и оснований, фармацевтической композиции, способу лечения и способу изучения глутаматэргической системы. Соединения общей формулы I, в которых знак (#) означает возможность наличия хирального атома углерода, Y и Z могут быть одинаковыми или различными и независимо означают арил или возможно замещенный гетероарил, R1 представляет водород, низший алкил, арил, R2-R3 представляют низший алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил и другие значения, указанные в формуле изобретения, обладают свойствами ингибировать вход в клетки ионов кальция, стимулированный возбуждающими аминокислотами, выбранными из глутаминовой, аспарагиновой и их агонистов, в частности действием, ингибирующим глутаматиндуцированный захват ионов кальция клетками мозга, и, следовательно, обладающие свойствами специфических нейропротекторов. Способ получения солей соединений формулы I заключается во взаимодействии тиомочевины ТМ с эквивалентным или избыточным количеством соответствующего алкилирующего агента R3-G, возможно в полярном инертном растворителе, и в случае, если алкилирующим агентом является R3-ОН, взятый в избытке, возможно в присутствии избытка кислоты, возможно под действием СВЧ-излучения или в виде гомогенизированной смеси исходных соединений без растворителя. С получением соответствующей соли II (см. схему). Для получения стабильных оснований проводят нейтрализацию солей изотиомочевины в двухфазной системе. 6 с. и 22 з.п. ф-лы, 2 табл.
Figure 00000001

СХЕМА:

Description

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)е

Claims (28)

1. N,S-замещенные N’-1-(гетеро)арилалкил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевины общей формулы I
Figure 00000054
в которой Y и Z могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют арил или возможно замещенный гетероарил;
знак (#) обозначает возможность наличия хирального атома углерода;
R1 представляет Н, низший алкил, арил;
R2 представляет низший алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или группу общей формулы
Figure 00000055
в которой n=1÷4, a Q выбран из группы, состоящей из арила; возможно замещенного гетероарила; тетрагидрофурфурила; циклоалкила; этенила, необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом; группы COOR4 (в которой R4 представляет Н, алкил, фенил); группы CH2OR4 (в которой R4 имеет значения, определенные выше); группы NR5R6 (в которой R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет
Н; алкил; циклоалкил; аралкил; один из заместителей R5 или R6 может представлять ацильную группу COR4, в которой R4 имеет значения, определенные выше; или в которой R5 и R6 могут совместно образовывать не обязательно замещенные 1,4-бутиленовую или 1,5-пентаметиленовую цепочки, а также цепочку -CH2-CH2-О-СН2СН2-);
R3 представляет низший алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, аралкил или группу общей формулы
-(CH2)n-W
в которой n=1÷4, a W выбран из группы, состоящей из арила; гетероарила; циклоалкила; этенила, необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом; группы COOR7 (в которой R7 представляет Н, алкил, фенил); группы CH2OR7 (в которой R7 имеет значения, определенные выше); группы NR8R9 (в которой R8 и R9 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет Н; алкил; циклоалкил; аралкил; один из заместителей R8 или R9 может представлять ацильную группу C(O)R7, в которой R7 имеет значения, определенные выше; или в которой R8 и R9 могут совместно образовывать не обязательно замещенные 1,4-бутиленовую или 1,5-пентаметиленовую цепочки, а также цепочку -СН2СН2-О-CH2CH2-);
группы N(R10) + 3 Х- (в которой R10 представляет низший алкил, а Х представляет анион фармакологически приемлемой кислоты) N-фталиминогруппы, дифенилфосфинильной группы,
в виде оснований или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами ИХ, в виде рацемической смеси или в виде смеси стереоизомеров.
2. Соединения по п.1, представляющие производные N,S-замещенные N’-1-(гетеро)арилметил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевины общей формулы
Figure 00000056
в которой Y и Z имеют значения, определенные выше для формулы I;
R11 представляет алкил, алкенил, циклоалкил, арил, аралкил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-диалкиламиноэтил, 3-диалкиламинопропил, N-мофолиноалкил, (алкоксикарбонил)метил, фурфурил, тетрагидрофурфурил;
R12 представляет низший алкил, алкенил, аралкил или группу общей формулы
-(CH2)m-V
в которой m=1÷2, а V выбран из группы, состоящей из (при m=1) арила; циклоалкила; этенила, необязательно монозамещенного низшим алкилом;
группы COOR7 (в которой R7 имеет значения, определенные выше); группы CH2OR7 (в которой R7 имеет значения, определенные выше); дифенилфосфинильной группы; (при m=2) арила; группы COOR7 (в которой R7 имеет значения, определенные выше); N-пиперидина; N-морфолина; N-пирролидина; N-фталимидогруппы.
3. Соединения по п.1, представляющие производные N,S-замещенные N’-1-(R,S)-фенилэтил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевины в виде рацемической смеси (или аддитивной смеси стереоизомеров) общей формулы I.2
Figure 00000057
в которой А представляет арил, определенный выше; а также гетероароматический заместитель, а именно не обязательно замещенный 2- или 3-фурил, не обязательно замещенный 2- или 3-тиенил, не обязательно замещенный 2-пирролил, не обязательно замещенный 3-индолил;
R11 имеет значения, определенные выше для формулы I.1;
R12 имеет значения, определенные выше для формулы I.1.
4. Соединения по п.2, представляющие N,S-замещенные N’-1-арилметил-N’-гетероарилметилизотиомочевины общей формулы I.1.1
Figure 00000058
в которой Аr представляет арил, определенный выше;
Het представляет не обязательно замещенный 2- или 3-фурил; не обязательно замещенный 2- или 3-тиенил; не обязательно замещенный 2-пирролил; не обязательно замещенный 3-индолил;
R12 имеет значения, определенные выше для формулы I.1;
R13 представляет метил, этил, бутил, арил, аллил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-диалкиламиноэтил, 3-диалкиламинопропил, (этоксикарбонил)метил, циклогексил, не обязательно замещенный бензил, 1-(фенил)этил, 2-(фенил)этил, фурфурил, тетрагидрофурфурил.
5. Соединения по п.3, представляющие N,S-замещенные N’-1-R(+)-фенилэтил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевины общей формулы
Figure 00000059
в которой А1 представляет фенил, (не обязательно моно- или дизамещенный такими заместителями, как галоген, низший алкил, метокси, этокси, трифторметил); метилендиоксифенил; 2-фурил;
R14 представляет метил, этил, бутил, арил, аллил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-диалкиламиноэтил, 3-диалкиламинопропил, бензил, 1-(фенил)этил, 2-(фенил)этил, фурфурил, тетрагидрофурфурил;
R15 выбран из группы, состоящей из низшего алкила; аллила; бензила, не обязательно замещенного в бензольное кольцо; 2-(фенил)этила; 2-(этоксикарбонил)этила; 2-фталимидоэтила.
6. Соединения по п.3, представляющие N,S-замещенные N’-1-S-(-)-фенилэтил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевины общей формулы
Figure 00000060
в которой А1, R14 и R15 имеют соответствующие значения, определенные выше для формулы I.2.1.
7. Соединения по п.2, представляющие
S-метил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-этил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-пропил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-аллил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-бензил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-бутил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-(дифенилфосфинил)метил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-метил-N-фенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-этил-N-фенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-аллил-N-фенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-бензил-N-фенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-метил-N-аллил-N’-бензил-N’-[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;
S-метил-N-аллил-N′-бензил-N′-[(2-фторфенил)метил]изотиомочевину;
S-аллил-N-аллил-N’-бензил-N’-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;
S-бензил-N-аллил-N-бензил-N’-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;
S-метил-N-аллил-N′-бензил-N′-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;
S-этил-N-аллил-N′-бензил-N′-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;
S-2-(триметиламмонио)этил-N-аллил-N′-бензил-N’-[(4-фтор-фенил)метил]изотиомочевину;
S-2-фенилэтил-N-аллил-N’-бензил-N’-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;
S-метил-N-этил-N’-бензил-N’-[(2-хлорфенил)метил]изотиомочевину;
S-аллил-N-этил-N’-бензил-N’-[(2-хлорфенил)метил]изотиомочевину;
S-2-(этоксикарбонил)этил-N-этил-N’-бензил-N-[(2-хлорфенил)-метил]изотиомочевину;
S-метил-N-аллил-N′-бензил-N’-[(2-хлорфенил)метил]изотиомочевину;
S-аллил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-этил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-(4-фторфенил)метил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-метил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-[(4-карбоксифенил)метил]-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-(этоксикарбонил)этил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-трет-бутил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-(метокси)этил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-(дифенилфосфинил)метил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-метил-N-аллил-N’,N’-ди[(4-метоксифенил)метил] изотиомочевину;
S-этил-N-аллил-N’,N’-ди[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;
S-аллил-N-аллил-N’,N’-ди[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;
S-бензил-N-аллил-N’,N’-ди[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;
S-метил-N-метил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-[(4-метоксифенил)-метил]изотиомочевину;
S-этил-N-метил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;
S-аллил-N-метил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-[(4-метоксифенил)-метил]изотиомочевину;
S-аллил-N-метил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-[(4-метоксифенил)-метил]изотиомочевину;
S-метил-N-аллил-N’,N’-ди-(2-фурилметил)изотиомочевину;
S-метил-N-этил-N’-бензил-N’-[(3,4-метилендиоксифенил)метил]-изотиомочевину;
S-метил-N-метил-N’-(2-тиенилметил)-N’-(2-фурилметил)изотиомочевину;
S-метил-N-1-нафтил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-метил-N-4-метоксифенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-метил-N-2-метоксифенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-метил-N-3-метилфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-метил-N-4-метилфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-метил-N-4-фторфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-метил-N-4-этоксикарбонилфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-метил-N-3-хлорфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-метил-N-изобутил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-метил-N-бутил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-метил-N-3-метоксипропил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-метил-N-2-метоксиэтил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-метил-N-2-(фенил)этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-метил-N-1-(фенил)этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-метил-N-фурфурил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-метил-N-тетрагидрофурфурил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
S-метил-N-(этоксикарбонил)метил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;
в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
8. Соединения по п.4, представляющие S-метил-N-аллил-N’-бензил-N’-(2-фурилметил)изотиомочевину, S-этил-N-аллил-N’-бензил-N’-(2-фурилметил)изотиомочевину; S-бензил-N-аллил-N’-бензил-N’-(2-фурилметил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
9. Соединения по п.3, представляющие S-бензил-N-этил-N’-[(4-метоксифенил)метил]-N’-(1-фенилэтил)-изотиомочевину, S-бензил-N-этил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
10. Соединения по п.5, представляющие (R)-(+)-S-бензил-N-этил-N’-[(4-метоксифенил)метил]-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, (R)-(+)-S-бензил-N-этил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-(1-фенил-этил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
11. Соединения по п.6, представляющие (S)-(-)-S-бензил-N-этил-N’-[(4-метоксифенил)метил]-N’-(1-фенилэтил)-изотиомочевину, (S)-(-)-S-бензил-N-этил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
12. Соединения по п.3, представляющие S-бензил-N-фенил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
13. Соединения по п.5, представляющие (R)-(+)S-бензил-N-фенил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
14. Соединения по п.6, представляющие (S)-(-)S-бензил-N-фенил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
15. Соединения по п.3, представляющие S-этил-N-аллил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)-изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
16. Соединения по п.5, представляющие (R)-(+)-S-этил-N-аллил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
17. Соединения по п.6, представляющие (S)-(-)S-этил-N-аллил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
18. Способ получения солей соединений формулы I, заключающийся в том, что тиомочевины формулы ТМ
Figure 00000061
в которой R1, R2, (#), Y и Z имеют указанные выше значения, подвергают реакции с эквивалентным количеством или избытком (до 200%) соответствующего алкилирующего агента формулы R3-G (в которой R3 определен выше, a G представляет ОН группу или уходящую группу, такую, как галогенид, сульфат, алкилсульфонат, арилсульфонат, трифлат, сульфат, перхлорат, ацетат, а также не обязательно замещенный бензоат), возможно, в полярном инертном растворителе (таком, как спирты, этиленгликоль, уксусная кислота, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан, ацетон) при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что в качестве алкилирующего реагента используют спирт R3-OH, взятый в избытке (110-200%) или в качестве растворителя, и процесс проводят в присутствии 2-100-кратного избытка кислоты (такой, как водный раствор гидрогалогенидов, раствор гидрогалогенидов в R3-OH, в уксусной или трифторуксусной кислотах, а также трифторметансульфоновая кислота) при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.
20. Способ по п.18, отличающийся тем, что процесс проводят под действием СВЧ-излучения в указанных растворителях или в виде гомогенизированной смеси исходных соединений без растворителя.
21. Способ получения стабильных оснований соединений формулы I
Figure 00000062
в которой R1, R2, R3, (#), Y и Z имеют указанные выше значения, заключающийся в том, что проводят нейтрализацию солей изотиомочевин I в двухфазной системе: инертный растворитель (такой, как гексан, бензол, эфир) - водный (10-40%) раствор гидроокиси щелочного металла, каждая из фаз которой практически не растворяет исходную соль изотиомочевины I, но органическая фаза способна растворять образующееся основание изотиомочевины I, и процесс проводят при температуре от 0 до 20°С при интенсивном перемешивании до полного растворения исходной соли с использованием 5-50-кратного избытка щелочного агента по отношению к соли I.
22. Соединения общей формулы I по любому из пп.I-17, обладающие свойством ингибировать вход в клетки ионов кальция, стимулированный возбуждающими аминокислотами, выбранными из глутаминовой, аспарагиновой и их агонистов.
23. Способ изучения глутаматэргической системы, заключающийся во введении специфических фармакологических маркеров как молекулярных инструментов в качестве которых используют соединения общей формулы I по любому из пп.1-17 в связи с их способностью влиять на глутамат-индуцированный захват ионов кальция клетками.
24. Соединения общей формулы I по п.23, ингибирующие глутамат-индуцированный захват ионов кальция нервными клетками мозга и, следовательно, обладающие свойствами специфических нейропротекторов.
25. Соединения общей формулы I по любому из пп.1-17, предназначенные для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи.
26. Соединения общей формулы I по любому из пп.1-17 в качестве активной субстанции для производства фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая соединения общей формулы I по любому из пп.1-17, предназначенные для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи.
28. Способ лечения и предупреждения неврологических расстройств и заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи путем воздействия на глутамат-индуцированный захват ионов кальция нервными клетками введением эффективного количества соединения общей формулы I по любому из пп.1-17.
RU2001114922/04A 2001-06-04 2001-06-04 Производные n,s-замещенных n'-1-[(гетеро)арил]-n'-[(гетеро)арил]метилизотиомочевин или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами нх, способы получения их солей и оснований, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ изучения глутаматэргической системы RU2223952C2 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2001114922/04A RU2223952C2 (ru) 2001-06-04 2001-06-04 Производные n,s-замещенных n'-1-[(гетеро)арил]-n'-[(гетеро)арил]метилизотиомочевин или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами нх, способы получения их солей и оснований, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ изучения глутаматэргической системы
PCT/RU2002/000283 WO2002098851A1 (fr) 2001-06-04 2002-06-04 Derives de n'-1-[(hetero)aryl] alkyl-n'-[(hetero)aryl] methyle isothiourees n,s-substituees, procede de production de leurs sels et de leurs bases, n'-1-[(hetero)aryl] alkyl-n'-[(hetero)aryl] methyle isothiourees n,s-substituees physiologiquement actives, composition pharmaceutique et methode de traitement

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2001114922/04A RU2223952C2 (ru) 2001-06-04 2001-06-04 Производные n,s-замещенных n'-1-[(гетеро)арил]-n'-[(гетеро)арил]метилизотиомочевин или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами нх, способы получения их солей и оснований, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ изучения глутаматэргической системы

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001114922A RU2001114922A (ru) 2003-10-10
RU2223952C2 true RU2223952C2 (ru) 2004-02-20

Family

ID=20250279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001114922/04A RU2223952C2 (ru) 2001-06-04 2001-06-04 Производные n,s-замещенных n'-1-[(гетеро)арил]-n'-[(гетеро)арил]метилизотиомочевин или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами нх, способы получения их солей и оснований, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ изучения глутаматэргической системы

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2223952C2 (ru)
WO (1) WO2002098851A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2475479C1 (ru) * 2011-12-23 2013-02-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации "Медицинский радиологический научный центр" (ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России) Вазоконстрикторное средство
RU2806650C1 (ru) * 2023-09-29 2023-11-02 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) Усовершенствованный способ получения радиозащитного средства 1-изобутаноил-2-изопропилизотиомочевины гидробромида

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2252936C2 (ru) * 2002-12-05 2005-05-27 Институт физиологически активных веществ РАН S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n`-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты)
CA3080578A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Neuropore Therapies, Inc. Substituted phenyl sulfonyl phenyl triazole thiones and uses thereof
EP3810133A1 (en) * 2018-06-20 2021-04-28 Neuropore Therapies, Inc. Method of treating a condition associated with neurodegeneration using inhibitors of oat3

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA674615A (en) * 1963-11-19 Ayerst, Mckenna And Harrison Limited N-benzhydryl-s-methylpseudothiourea and its salts
US2910505A (en) * 1958-02-17 1959-10-27 American Home Prod S-substituted n-benzhydryl pseudothioureas and their pseudothiouronium salts
DE2035907A1 (de) * 1969-12-23 1971-07-01 VEB Fahlberg List, Chemische und pharmazeutische Fabriken, χ 3011 Magde bürg Herbizide Mittel
GB9312761D0 (en) * 1993-06-21 1993-08-04 Wellcome Found Amino acid derivatives
WO1996018607A1 (fr) * 1994-12-12 1996-06-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derive d'aniline inhibant la synthase du monoxyde d'azote
TW397812B (en) * 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B.M.REGAN ET AL. The 2-thiopseudourea moiety, now local anesthesiofore J.Med. Chem., 1957, 10(4), p.649-52. *
STANLEY O.WINTHROP ET.AL. Now analeptics. J.Am. Chem. Soc. 1957, 79, p.3496-500. *
ZIEGLER E. ET AL. Syntheses of Heterocycles. Monatsh. Chem., 1968, 99(4), p.1449-1506. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2475479C1 (ru) * 2011-12-23 2013-02-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации "Медицинский радиологический научный центр" (ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России) Вазоконстрикторное средство
RU2806650C1 (ru) * 2023-09-29 2023-11-02 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) Усовершенствованный способ получения радиозащитного средства 1-изобутаноил-2-изопропилизотиомочевины гидробромида

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002098851A1 (fr) 2002-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2306409A1 (fr) Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
JP2008511601A5 (ru)
RU2009132186A (ru) Способ получения соединений 2-аминотиазола в качестве ингибиторов киназы
CZ297915B6 (cs) Zpusob prípravy meziproduktu florfenikolu
CO5690638A2 (es) Nuevos compuestos triciclicos utiles para el tratamiento de desordenes inflamatorios y alergicos; proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
EA200401609A1 (ru) Лекарственное средство для лечения диабета
RU2008109654A (ru) Производные бензохиназолина и их применение для лечения костных нарушений
RU2003129532A (ru) Тиогидантоины и их применение при лечении диабета
UA79157C2 (en) Method for the synthesis of thiophenecarboxylic acid esters and the use thereof
FR2676734A1 (fr) Nouveaux derives de la pyrimidine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
RU2002132699A (ru) S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n'-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты)
RU2223952C2 (ru) Производные n,s-замещенных n'-1-[(гетеро)арил]-n'-[(гетеро)арил]метилизотиомочевин или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами нх, способы получения их солей и оснований, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ изучения глутаматэргической системы
SU895289A3 (ru) Способ получени 2-ариламино-гексагидропиримидинов или имидазолинов или их солей или комплексов с сол ми металлов (варианты)
CA2721435A1 (fr) Nouveaux systemes catalytiques pour la (co)polymerisation de lactones par ouverture de cycle
CA2246941A1 (en) Process for the preparation of nitrosourea compounds
ES2039213T3 (es) Procedimiento para producir nuevos compuestos relacionados con espergualina.
RU2001114922A (ru) Производные n, s-замещенных n'-1-[(гетеро)арил]-n'-[(гетеро)арил]метилизотиомочевин или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами нх, способы получения их солей и оснований, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ изучения глутаматэргической системы
SU1402251A3 (ru) Способ получени производных 3-фенил-2-пропенамина в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей
BRPI0609529A2 (pt) processo para a preparação de compostos derivados de sulfamato-carboxilato e composto
RU2006122472A (ru) Амлодипина гентизат и способ его получения
RU2003107569A (ru) Способ непрерывного получения хлортиазолов, используемых в качестве пестицидов
Barry et al. Synthesis of aryl benzyl NH-sulfoximines
EA200300400A1 (ru) 17α-ФТОРАЛКИЛСТЕРОИДЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ЭТИ СОЕДИНЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
US3547996A (en) Di 2 - (2 - ((beta - hydroxyphenethyl)amino)ethyl) - 2 - thiopseudourea and hydrochloride salt thereof
RU98112016A (ru) Способ получения диоксоазабициклогексанов

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE

Effective date: 20130517

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160605