RU2002132699A - S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n'-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты) - Google Patents
S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n'-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты)Info
- Publication number
- RU2002132699A RU2002132699A RU2002132699/04A RU2002132699A RU2002132699A RU 2002132699 A RU2002132699 A RU 2002132699A RU 2002132699/04 A RU2002132699/04 A RU 2002132699/04A RU 2002132699 A RU2002132699 A RU 2002132699A RU 2002132699 A RU2002132699 A RU 2002132699A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenylethyl
- substituted
- methyl
- aryl
- formula
- Prior art date
Links
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title claims 16
- -1 Alkyl isothiourea Chemical compound 0.000 title claims 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 13
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 9
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N Thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 230000000848 glutamatergic Effects 0.000 claims 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 102000004868 N-methyl-D-aspartate receptors Human genes 0.000 claims 4
- 108090001041 N-methyl-D-aspartate receptors Proteins 0.000 claims 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 4
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 claims 4
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 claims 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N Aminomethylphosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 230000001149 cognitive Effects 0.000 claims 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 3
- 230000000051 modifying Effects 0.000 claims 3
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 claims 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 3
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- UUDAMDVQRQNNHZ-YFKPBYRVSA-N (2S)-2-amino-3-(5-methyl-3-oxo-1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CC=1ON=C(O)C=1C[C@H](N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 2
- HVCLISLMGLZZDM-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-phenylethyl)thiourea Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCNC(=S)NCCC1=CC=CC=C1 HVCLISLMGLZZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OFVGPHQYOCKLLM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylthiourea Chemical compound NC(=S)NCCC1=CC=CC=C1 OFVGPHQYOCKLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- KVHHVFUHZAYGJA-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CCN(C(S)=NC1CC=CCC1)C Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCN(C(S)=NC1CC=CCC1)C KVHHVFUHZAYGJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M Perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 230000000903 blocking Effects 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 claims 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 2
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PBGYUIQJSQZXGU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(1-phenylethyl)thiourea Chemical compound CNC(=S)NC(C)C1=CC=CC=C1 PBGYUIQJSQZXGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXQRHIPHCIQPPT-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-pyrrolidin-1-ylpropane-1,3-dione Chemical compound C1CCCN1C(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 YXQRHIPHCIQPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KVBBQPNAUSGFSY-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C1=CC=C(CSC(NCC2=CC=CC=C2)=NCC2=CC=CC=C2)C=C1 Chemical compound C(=O)(O)C1=CC=C(CSC(NCC2=CC=CC=C2)=NCC2=CC=CC=C2)C=C1 KVBBQPNAUSGFSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRSXOEXQUYCAQC-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CCSC(NCC1=CC=CC=C1)=NCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCSC(NCC1=CC=CC=C1)=NCC1=CC=CC=C1 KRSXOEXQUYCAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ICTLIUDGTGAJTA-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)SC(N(CC1=CC=CC=C1)CC)=NCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCOC(=O)SC(N(CC1=CC=CC=C1)CC)=NCC1=CC=CC=C1 ICTLIUDGTGAJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- 208000009025 Nervous System Disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010029305 Neurological disorder Diseases 0.000 claims 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N Sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N Trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PAERRTRFQFMLHG-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(CSC(NCC2=CC=CC=C2)=NCC2=CC=CC=C2)C=C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(CSC(NCC2=CC=CC=C2)=NCC2=CC=CC=C2)C=C1 PAERRTRFQFMLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- BSKGZOBYNPLPEC-UHFFFAOYSA-N benzyl N,N'-dibenzylcarbamimidothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=NCC=1C=CC=CC=1)SCC1=CC=CC=C1 BSKGZOBYNPLPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OSWCGCNDWKGJKU-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-en-1-yl N,N'-dibenzylcarbamimidothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=NCC=1C=CC=CC=1)SC1CCCC=C1 OSWCGCNDWKGJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- QGBKCTQDIWBVLE-UHFFFAOYSA-N ethyl N,N'-dibenzylcarbamimidothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN=C(SCC)NCC1=CC=CC=C1 QGBKCTQDIWBVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- FNOSYEMGBYKGBY-UHFFFAOYSA-N methyl N,N'-dibenzylcarbamimidothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN=C(SC)NCC1=CC=CC=C1 FNOSYEMGBYKGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
Claims (32)
1. S-замещенные N-1-[(гетеро)арил]алкил-N’-1-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины общей формулы I
в которой Y и Z могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют возможно замещенный арил или возможно замещенный (возможно частично или полностью гидрированный) гетероарил;
знак (#) обозначает возможность наличия хирального атома углерода;
R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют Н или низший алкил;
R3 представляет низший алкил, возможно замещенный алкенил, возможно замещенный циклоалкил, циклоалкенил, аралкил или группу общей формулы -(CH2)n-W, в которой n=1-4, a W выбран из группы, состоящей из возможно замещенного арила, возможно замещенного (возможно частично или полностью гидрированного) гетероарила, возможно замещенного циклоалкила, этенила, необязательно моно-, или ди-замещенного низшим алкилом, группы COOR5, в которой R5 представляет Н, низший алкил, фенил, группы CH2OR5, в которой R5 имеет значения, определенные выше, группы NR6R7, в которой R6 и R7 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет Н, алкил, циклоалкил, аралкил, один из заместителей R6 или R7 может представлять ацильную группу C(O)R5, в которой R5 имеет значения, определенные выше, или в которой R6 и R7 могут совместно образовывать не обязательно замещенные 1,4-бутиленовую или 1,5-пентаметиленовую цепочки, а также цепочку -CH2CH2-O-CH2CH2-), группы N(R8) Х-(в которой R8 представляет низший алкил, а Х представляет анион фармакологически приемлемой кислоты), N-фталимидо группы, возможно замещенной в бензольном кольце;
R4 представляет Н, низший алкил, возможно замещенный арил, фенилэтил, возможно замещенный в фенильном кольце, [(гетеро)арил]метил или 1-[(гетеро)арил]этил;
причем i) R4 может иметь указанные значения только, когда R2 не является Н, ii) когда R2 является Н, R4 представляет Н, низший алкил, возможно замещенный арил или 2-фенилэтил, возможно замещенный в фенильном кольце,
в виде оснований или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами НХ в виде рацемической смеси или смеси стереоизомеров.
2. Соединения по п.1, представляющие S-замещенные N-[(гетеро)арил]-метил-N’-1-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины общей формулы I.1
в которой Y и Z имеют значения, определенные выше для формулы I;
знак (#) обозначает возможность наличия хирального атома углерода;
R9 представляет Н или низший алкил;
R10 представляет низший алкил, алкенил, аралкил или группу общей формулы -(CH2)m-V, в которой m=1-2, а V выбран из группы, состоящей из (при m=1) возможно замещенного арила, возможно замещенного циклоалкила, этенила, необязательно монозамещенного низшим алкилом, группы COOR5 (в которой R5 имеет значения, определенные выше), группы CH2OR5 (в которой R5 имеет значения, определенные выше), дифинилфосфинильной группы, (при m=2) арила, группы COOR5 (в которой R5 имеет значения, определенные выше), N-пиперидина, N-морфолина, N-пирролидина, N-фталимидо группы, возможно замещенной в бензольном кольце;
R11 представляет Н, низший алкил или 2-фенилэтил, возможно замещенный в фенильном кольце.
3. Соединения по п.2, представляющие производные S-замещенные N-[(гетеро)арил]метил-N’-1-(R,S)-фенилэтилизотиомочевины в виде рацемической смеси (или аддитивной смеси стереоизомеров) общей формулы 1.1.1
в которой А представляет арил, а также гетероциклический заместитель, а именно не обязательно замещенный 2- или 3-фурил, не обязательно замещенный 2- или 3-тиенил, не обязательно замещенный 2-пирролил, не обязательно замещенный 3-индолил, не обязательно замещенный 2-тетрагидрофурфурил;
R10 имеет значения, определенные выше для формулы I.1;
R11 имеет значения, определенные выше для формулы I.1.
4. Соединения по п.1, представляющие S-замещенные N-[(гетеро)арил]-метил-N’-[(гетеро)арил]метилизотиомочевины общей формулы I.2
в которой Y и Z имеют значения, определенные выше для формулы I;
R10 имеет значения, определенные выше для формулы 1.1;
R11 имеет значения, определенные выше для формулы 1.1.
5. Соединения по п.4, представляющие S-замещенные N-[(гетеро)арил] метил-N’-(гетероарил)метилизотиомочевины общей формулы I.2.1
в которой Het представляет не обязательно замещенный 2- или 3-фурил, не обязательно замещенный 2- или 3-тиенил, не обязательно замещенный 2-пирролил, не обязательно замещенный 3-индолил, не обязательно замещенный 2-тетрагидрофурфурил;
А1 представляет фенил, (не обязательно моно или ди-замещенный такими заместителями, как галоген, низший алкил, метокси, этокси, трифторметил), метилендиоксифенил, 2-фурил, 2-тетрагидрофурфурил;
R10 имеет значения, определенные выше для формулы I.1;
R11 имеет значения, определенные выше для формулы I.1.
6. Соединения по п.3, представляющие S-замещенные N-[(гетеро)арил]метил-N’-[1-R(+)-фенилэтил]изотиомочевины общей формулы I.1.1.1
в которой А1 имеет значения, определенные выше для формулы I.2.1;
R11 имеет значения, определенные выше для формулы I.1;
R12 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, аллила, циклогексенила, бензила, не обязательно замещенного в бензольное кольцо, 2-фенилэтила, 2-(этоксикарбонил)этила, 2-N-фталимидоэтила.
7. Соединения по п.3, представляющие S-замещенные N-[(гетеро)арил]-метил-N’-[1-S(-)-фенилэтил]изотиомочевины общей формулы I.1.1.2
в которой А1 имеет значения, определенные выше для формулы I.2.1;
R11 имеет значения, определенные выше для формулы I.1;
R12 имеет значения, определенные выше для формулы I.1.1.1.
8. Соединения по п.1, представляющие S,N’-замещенные N-[1-S(-)-фенилэтил]-N’-[(1-S(-)-фенилэтил]изотиомочевины общей формулы I.3.а
в которой R13 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, аллила, циклогексенила, бензила, возможно замещенного в бензольном кольце, 2-(фенил)этила;
R14 представляет, низший алкил, не обязательно замещенный бензил, (гетероарил)метил или 2-фенилэтил.
9. Соединения по п.1, представляющие S,N’-замещенные N-[1-S(-)-фенилэтил]-N’-[1-(R(+)-фенилэтил]изотиомочевины общей формулы I.3.b
в которой R13 и R14 имеют значения, определенные выше для формулы I.3.а.
10. Соединения по п.1, представляющие S,N’-замещенные N-[1-R(+)-фенилэтил]-N’-[1-S(-)-фенилэтил]изотиомочевины общей формулы I.3.с
в которой R13 и R14 имеют значения, определенные выше для формулы I.3.а.
11. Соединения по п.1, представляющие S,N’-замещенные N-[1-R(+)-фенилэтил]-N’-[1-R(+)-фенилэтил]изотиомочевины общей формулы I.3.d
в которой R13 и R14 имеют значения, определенные выше для формулы I.3.а.
12. Соединения по п.1, представляющие S-метил-N-1-S(-)-фенилэтил-N’-1-S(-)-фенилэтилизотиомочевину и S-метил-N-1-S(-)-фенилэтил -N’-(4-метокси)бензил-N’-1-S(-)-фенилэтилизотиомочевину в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
13. Соединение по п.2, представляющее S-метил-N-4-фторбензил-N’-[1-S(-)-фенилпропил]-N’-изобутилизотиомочевину и S-метил-N-4-фторбензил-N’-[1-R(+)-фенилпропил]-N’-изобутилизотиомочевину в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
13. Соединения по п.3, представляющее S-метил-N-4-метоксибензил-N’-3,4-диметоксифенетил-N’-1-фенилэтилизотиомочевину в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
14. Соединения по п.4, представляющие S-метил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевину, S-этил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевину, S-бензил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевину, S-4-нитробензил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевину, S-4-карбоксибензил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевину, S-аллил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевину, S-2-циклогексенил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевину, S-2-фенилэтил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевину, S-2-этоксикарбонил-этил-N-бензил-N’-бензилизотиомочевину в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
15. Соединения по п.5, представляющие S-метил-N-2-тетрагидрофурфурил-N’-5-метилфурфурил-N’-2-фенилэтилизотиомочевину и S-метил-N-пиперонил-N’-2-тиенилметил-N’-изопропилизотиомочевину в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
16. Соединения по п.6, представляющие S-метил-N-бензил-N’-1-R(+)-фенилэтил-N’ -(циклогекс-3-енил)метилизотиомочевину и S-метил-N-бензил-N’-1-R(+)-фенилэтил-N’-2-фенилэтилизотиомочевину в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
17. Соединения по п.7, представляющие S-метил-N-бензил-N’-1-S(-)-фенилэтил-N’-(циклогекс-3-енил)метилизотиомочевину и S-метил-N-бензил-N’-1-S(-)-фенилэтил-N’-2-фенилэтилизотиомочевину в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
18. Соединение по п.8, представляющее S-метил-N-[1-S(-)-фенилэтил]-N’-[1-S(-)-фенилэтил]-N’-изобутилизотиомочевину в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
19. Соединение по п.9, представляющее S-метил-N-[1-S(-)-фенилэтил]-N’-[1-R(+)-фенилэтил]-N’-изобутилизотиомочевины в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
20. Соединение по п.10, представляющее S-метил-N-[1-R(+)-фенилэтил]-N’-[1-S(-)-фенилэтил]-N’-изобутилизотиомочевины в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
21. Соединение по п.11, представляющее S- метил-N-[1-R(+)-фенилэтил]-N’-[1-R(+)-фенилэтил]-N’-изобутилизотиомочевины в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.
22. Способ получения солей соединений формулы I, заключающийся в том, что тиомочевины формулы ТМ
в которой R1, R2, R4, (#), Y и Z имеют указанные выше значения, подвергают реакции с эквивалентным количеством или избытком (до 200%) соответствующего алкилирующего агента формулы R3-G (в которой R3 определен выше, a G представляет уходящую группу, такую, как галогенид, сульфат, алкилсульфонат, арилсульфонат, трифлат, алкилсульфат, перхлорат, ацетат, а также не обязательно замещенный бензоат), возможно, в полярном инертном растворителе (таком, как спирты, этиленгликоль, уксусная кислота, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан, ацетон) при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что процесс проводят под действием СВЧ-излучения в указанных растворителях или в виде гомогенизированной смеси исходных соединений без растворителя.
24. Соединения общей формулы I по любому из пп.1-21, обладающие свойством потенцировать (позитивно модулировать) глутаматные АМРА/КА рецепторы, и в то же время блокировать трансмембранные токи, вызываемые активацией глутаматных NMDA рецепторов.
25. Способ изучения глутаматэргической системы, заключающийся во введении специфических фармакологических маркеров как молекулярных инструментов, в качестве которых используют соединения общей формулы I по любому из пп.1-21, в связи с их способностью потенцировать АМРА/КА рецепторы, а также блокировать NMDA рецепторы.
26. Соединения общей формулы I по п.24, способные потенцировать (позитивно модулировать) глутаматные АМРА/КА рецепторы и блокировать NMDA рецепторы, и следовательно, обладающие свойствами стимуляторов когнитивных функций и специфических нейропротекторов
27. Соединения общей формулы I по любому из пп.1-21, предназначенные для лечения и предупреждения нейродегенеративных заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи.
28. Соединения формулы I по любому из пп.1-21, предназначенные для существенного усиления памяти и активации процесса обучения, то есть в качестве когнитивных стимуляторов.
29. Соединения общей формулы I по любому из пп.1-21, в качестве активной субстанции для производства фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и предупреждения нейродегенеративных заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи, а также в качестве когнитивных стимуляторов.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая соединения общей формулы I по любому из пп.1-21, предназначенные для лечения и предупреждения нейродегенеративных заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи, а также в качестве когнитивных стимуляторов.
31. Способ лечения и предупреждения неврологических расстройств и заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи путем воздействия на АМРА/КА и NMDA рецепторы введением эффективного количества соединения общей формулы I по любому из пп.1-21.
32. Способ существенного усиления памяти и активации процесса обучения путем позитивного модулирования АМРА/КА рецепторов введением эффективного количества соединения общей формулы I по любому из пп.1-21.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002132699/04A RU2252936C2 (ru) | 2002-12-05 | 2002-12-05 | S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n`-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты) |
| CA002508783A CA2508783A1 (en) | 2002-12-05 | 2003-12-04 | S-substituted n-1-¬(hetero) aryl|alkyl-n'-¬(hetero)aryl|alkylisothiocarbamides, a method for the preparation of these, physiologically active s-substituted n-1-¬(hetero)aryl|alkyl-n'-¬(hetero)aryl|alkylisothiocarbamides, a pharmaceutical composition and method of treatment |
| AU2003296028A AU2003296028A1 (en) | 2002-12-05 | 2003-12-04 | S-substituted N-1-[(hetero)aryl]alkyl-N- [(hetero)aryl] alkylysothiocarbamides, method for the production thereof, physiologically active S-substituted N-1-[(hetero)aryl]alkyl-N-[(hetero)aryl]alkylysothiocarbamides, a pharmaceutical compound and curing method |
| PCT/RU2003/000536 WO2004050612A1 (fr) | 2002-12-05 | 2003-12-04 | N-1-[(hetero)aryl]alkyl-n′-[(hetero)aryl]alkylisothiocarbamides s-substitues, procede de production associe, n-1-[(hetero)aryl]alkyl-n′-[(hetero)aryl]alkylisothiocarbamides s-substitues physiologiquement actifs, composition pharmaceutique et methode de traitement |
| JP2004557010A JP2006519758A (ja) | 2002-12-05 | 2003-12-04 | Ｓ−置換ｎ−１−［（ヘテロ）アリール］アルキル−ｎ’−［（ヘテロ）アリール］アルキルイソチオカルバミド、これらの調製のための方法、生理学的に活性なｎ−１−［（ヘテロ）アリール］アルキル−ｎ’−［（ヘテロ）アリール］アルキルイソチオカルバミド、薬学的組成物および処置方法 |
| EP03768425A EP1577294A4 (en) | 2002-12-05 | 2003-12-04 | S-SUBSTITUTED N-1- (HETERO) ARYL ALKYL-N - (HETERO) ARYL ALKYLYSOTHIOCARBAMIDES, THE PREPARATION METHODS, PHYSIOLOGICALLY ACTIVE S-SUBSTITUTED N-1- (HETERO) ARYL ALKYL-N - (HETERO) ARYL ALKYLYSOTHIOCARBAMIDES, PHARMACEUTICAL COMPOUNDS, AND SURGICAL PROCEDURES |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002132699/04A RU2252936C2 (ru) | 2002-12-05 | 2002-12-05 | S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n`-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002132699A true RU2002132699A (ru) | 2004-10-20 |
| RU2252936C2 RU2252936C2 (ru) | 2005-05-27 |
Family
ID=32465943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002132699/04A RU2252936C2 (ru) | 2002-12-05 | 2002-12-05 | S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n`-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты) |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1577294A4 (ru) |
| JP (1) | JP2006519758A (ru) |
| AU (1) | AU2003296028A1 (ru) |
| CA (1) | CA2508783A1 (ru) |
| RU (1) | RU2252936C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004050612A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2597087B1 (en) | 2005-10-25 | 2016-03-30 | Shionogi&Co., Ltd. | Dihydrooxazine and tetrahydropyrimidine derivatives as BACE 1 inhibitors |
| US8653067B2 (en) | 2007-04-24 | 2014-02-18 | Shionogi & Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease |
| CA2683887A1 (en) | 2007-04-24 | 2008-11-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group having inhibitory activity against production of amyloid beta protein |
| AU2009258496B8 (en) | 2008-06-13 | 2014-06-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta-secretase-inhibiting activity |
| WO2010047372A1 (ja) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | 塩野義製薬株式会社 | Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２－アミノピリミジン－４－オンおよび２－アミノピリジン誘導体 |
| JPWO2010113848A1 (ja) * | 2009-03-31 | 2012-10-11 | 塩野義製薬株式会社 | Ｂａｃｅ１阻害作用を有するイソチオウレア誘導体またはイソウレア誘導体 |
| BR112012013854A2 (pt) | 2009-12-11 | 2019-09-24 | Shionogi & Co | derivados de oxazina. |
| JP5766198B2 (ja) | 2010-10-29 | 2015-08-19 | 塩野義製薬株式会社 | 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体 |
| EP2634186A4 (en) | 2010-10-29 | 2014-03-26 | Shionogi & Co | naphthyridine |
| WO2012147763A1 (ja) | 2011-04-26 | 2012-11-01 | 塩野義製薬株式会社 | オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤 |
| JO3459B1 (ar) | 2012-09-09 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر |
| JP2016501827A (ja) | 2012-10-24 | 2016-01-21 | 塩野義製薬株式会社 | Ｂａｃｅ１阻害作用を有するジヒドロオキサジンまたはオキサゼピン誘導体 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2910505A (en) * | 1958-02-17 | 1959-10-27 | American Home Prod | S-substituted n-benzhydryl pseudothioureas and their pseudothiouronium salts |
| DE2035907A1 (de) * | 1969-12-23 | 1971-07-01 | VEB Fahlberg List, Chemische und pharmazeutische Fabriken, χ 3011 Magde bürg | Herbizide Mittel |
| GB9312761D0 (en) * | 1993-06-21 | 1993-08-04 | Wellcome Found | Amino acid derivatives |
| TW397812B (en) * | 1995-02-11 | 2000-07-11 | Astra Ab | Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy |
| RU2223952C2 (ru) * | 2001-06-04 | 2004-02-20 | Институт физиологически активных веществ РАН | Производные n,s-замещенных n'-1-[(гетеро)арил]-n'-[(гетеро)арил]метилизотиомочевин или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами нх, способы получения их солей и оснований, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ изучения глутаматэргической системы |
-
2002
- 2002-12-05 RU RU2002132699/04A patent/RU2252936C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-04 AU AU2003296028A patent/AU2003296028A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-04 WO PCT/RU2003/000536 patent/WO2004050612A1/ru active Application Filing
- 2003-12-04 EP EP03768425A patent/EP1577294A4/en not_active Withdrawn
- 2003-12-04 JP JP2004557010A patent/JP2006519758A/ja not_active Withdrawn
- 2003-12-04 CA CA002508783A patent/CA2508783A1/en not_active Abandoned
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2002132699A (ru) | S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n'-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты) | |
| DE2322880C2 (de) | 4-(Imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2731264A1 (de) | Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| EP2291352B1 (fr) | N-acylthiourees et n-acylurees inhibiteurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog | |
| DE1670523A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyridine | |
| RU2001114922A (ru) | Производные n, s-замещенных n'-1-[(гетеро)арил]-n'-[(гетеро)арил]метилизотиомочевин или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами нх, способы получения их солей и оснований, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ изучения глутаматэргической системы | |
| DE2842100A1 (de) | Omega -thiopropionamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| RU2223952C2 (ru) | Производные n,s-замещенных n'-1-[(гетеро)арил]-n'-[(гетеро)арил]метилизотиомочевин или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами нх, способы получения их солей и оснований, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ изучения глутаматэргической системы | |
| SU1402251A3 (ru) | Способ получени производных 3-фенил-2-пропенамина в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей | |
| DE1101430B (de) | Verfahren zur Herstellung von 2, 5-Di-[benzimidazyl-(2)]-pyrrol-verbindungen | |
| DE69908756T2 (de) | Matrix-metalloproteinase-inhibitoren | |
| EP0243808A2 (de) | Isochinolindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE3133887A1 (de) | 2-arylhydrazino-2-imidazoline, deren acylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von endo- und ektoparasiten | |
| DE2256979C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen | |
| AU2007331265B2 (en) | Novel aminoguanidines as melanocortin receptor ligands. | |
| DE69713128T2 (de) | 4-(1-piperazinyl)benzosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutischen verwendungen | |
| KR970704717A (ko) | 사카린 유도체 및 그의 제초제로서의 용도(Saccharin Derivatives and Their Use as Herbicides) | |
| US10758521B2 (en) | N3,N6-bis(2-(5-methoxy-1H-indole-3-yl)ethyl)-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxamide and use thereof in the field of neurotoxicity | |
| SU1400505A3 (ru) | Способ получени производных изохинолина или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей | |
| DE2304764A1 (de) | Benzoylphenylguanidine, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE10323701A1 (de) | Verfahren zur Synthese heterocyclischer Verbindungen | |
| DE2149825A1 (de) | Substituierte 2,2'-Biimidazole,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Praeparate | |
| DE2019719C3 (de) | 1,3,4-Substituierte 5-Dimethylaminouracile und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1966204A1 (de) | Neue 1,3-Thiazinderivate | |
| AT400146B (de) | Verfahren zur herstellung von 1-(2-((5- |