JPWO2010113848A1 - Ｂａｃｅ１阻害作用を有するイソチオウレア誘導体またはイソウレア誘導体 - Google Patents

Ｂａｃｅ１阻害作用を有するイソチオウレア誘導体またはイソウレア誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2010113848A1
JPWO2010113848A1 JP2011507175A JP2011507175A JPWO2010113848A1 JP WO2010113848 A1 JPWO2010113848 A1 JP WO2010113848A1 JP 2011507175 A JP2011507175 A JP 2011507175A JP 2011507175 A JP2011507175 A JP 2011507175A JP WO2010113848 A1 JPWO2010113848 A1 JP WO2010113848A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2011507175A
Other languages
English (en)
Inventor
友亮 田村
友亮 田村
愼司 鈴木
愼司 鈴木
彩枝 松本
彩枝 松本
章洋 堀
章洋 堀
雄二 郡山
雄二 郡山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Publication of JPWO2010113848A1 publication Critical patent/JPWO2010113848A1/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/70—Compounds containing any of the groups, e.g. isoureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として、例えば、以下の式（Ｉ）で示される化合物等を提供する。（式中、Ｒ１は、置換アミノ等、Ｒ２は、ハロゲン等、Ｒ３は、置換若しくは非置換の低級アルキル等、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して水素、置換若しくは非置換の低級アルキル等、ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して水素、置換若しくは非置換の低級アルキル等であるか、ＲＣおよびＲＤが隣接する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環を形成し、環Ａは、複素環または炭素環を表す）で示される化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

Description

本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物に関する。
アルツハイマー症患者の脳内には、アミロイドβタンパク質と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドが神経細胞外に蓄積した不溶性の斑点（老人斑）が広範に認められる。この老人斑が神経細胞を死滅させることによりアルツハイマー症が発症すると考えられており、アルツハイマー症治療剤としてアミロイドβタンパク質の分解促進剤、アミロイドβワクチン等が研究されている。
セクレターゼはアミロイドβ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のN末端の生成をつかさどる酵素はＢＡＣＥ１（beta-site APP-cleaving enzyme 1、βセクレターゼ）と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症治療剤になり得ると考えられる。
ＢＡＣＥ１阻害剤として特許文献１〜１６等が知られているが、いずれも本発明化合物とは異なる骨格を有するものである。
特許文献１７〜１９および非特許文献１には本発明と構造が類似した化合物が記載されており、それぞれ、神経疾患治療剤またはＮＯＳ阻害剤等として有用である旨記載されている。
国際公開第２００７／０４９５３２号パンフレット 国際公開第２００８／１３３２７４号パンフレット 国際公開第２００８／１３３２７３号パンフレット 国際公開第２００９／１５１０９８号パンフレット 米国出願公開第２００６／０１８３７９０号 米国出願公開第２００６／０１８３７９２号 米国出願公開第２００６／０１８３９４３号
国際公開第０２／９６８９７号パンフレット 国際公開第０４／０４３９１６号パンフレット 国際公開第２００５／０５８３１１号パンフレット 国際公開第２００５／０９７７６７号パンフレット 国際公開第２００６／０４１４０４号パンフレット 国際公開第２００６／０４１４０５号パンフレット 米国出願公開第２００７／０００４７８６号 米国出願公開第２００７／０００４７３０号 米国出願公開第２００７／２７１９９号 国際公開第９５／０９６１９号パンフレット 国際公開第９４／１２１６５号パンフレット 国際公開第９６／１８６０８号パンフレット
Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．４１８９，１１，（２００３）
アミロイドβ産生抑制作用、特にＢＡＣＥ１阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物を提供する。
本発明は、
１）式（Ｉ）：
Figure 2010113848
（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子であり、
環Ａは、炭素環または複素環であり、
（１）Ｘが酸素原子のとき、
Ｒ１は、置換アミノ（但し、イミノ(フェノキシ)メチルアミノおよびイミノ(低級アルコキシ)メチルアミノを除く）、
置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換の炭素環式基または置換若しくは非置換の複素環式基であり、環Ａがナフタレンである場合、Ｒ１は水素であってもよく、
（２）Ｘが硫黄原子のとき、
Ｒ１は、置換若しくは非置換のアシルアミノ（但し、非置換アセチルアミノおよび非置換ベンゾイルアミノを除く）、置換若しくは非置換のハロゲノスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルケニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアシルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の複素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換の炭素環式基または置換若しくは非置換の複素環式基（但し、非置換アセチルアミノで置換されたチアゾリルを除く）であり、環Ａがナフタレンである場合、Ｒ１は水素であってもよく、
Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のヒドロキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換の炭素環式基または置換若しくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ３は、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換の炭素環式基または置換若しくは非置換の複素環式基であり、
ＲＡ およびＲＢ は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のヒドロキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換の炭素環式基、または置換若しくは非置換の複素環式基であるか、ＲＡ およびＲＢ が、一緒になってオキソ基を形成するか、またはＲＡ およびＲＢ が、隣接する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環を形成し、
ＲＣ およびＲＤ は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のヒドロキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換の炭素環式基、または置換若しくは非置換の複素環式基であるか、ＲＣおよびＲＤが隣接する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環を形成し、
ｍは、０〜２の整数であり、
ｎは、０〜４の整数であり、
ｐは、０〜２の整数である）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１‘）式（Ｉ）：
Figure 2010113848
（式中、
Ｘは硫黄原子または酸素原子であり、
環Ａは、複素環または炭素環であり、
Ｒ１ は、置換アミノ（但し、Ｘが硫黄原子である場合、置換基は非置換の低級アルコキシカルボニル、イミノ（置換メルカプト）メチル、および置換された１，３，５−トリアジン−２−イルではなく、Ｘが酸素原子である場合、置換基はイミノ(フェノキシ)メチル、イミノ(メトキシ)メチルおよびイミノ(エトキシ)メチルではない）、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換の複素環式基（但し、Ｘが硫黄原子である場合、アセチルアミノで置換されたチアゾリルを除く）であり、
環Ａがナフタレンである場合、Ｒ１は水素であってもよく、
Ｒ２ は、ハロゲン、置換若しくは非置換のヒドロキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ３ は、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換の複素環式基であり、
ＲＡ およびＲＢ は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のヒドロキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換の複素環式基であるか、ＲＡ およびＲＢ が、一緒になってオキソ基を形成するか、またはＲＡ およびＲＢ が、隣接する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環を形成し、
ＲＣ およびＲＤ は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のヒドロキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換の複素環式基であるか、ＲＣ およびＲＤ が隣接する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環を形成し、
ｍは、０〜２の整数であり、
ｎは、０〜４の整数であり、
ｐは、０〜２の整数である）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１’’）（Ｉ）：
Figure 2010113848
（式中、
Ｒ１ は、置換アミノ（但し、置換基としては、非置換の低級アルコキシカルボニル、イミノ（置換メルカプト）メチル、および置換された１，３，５−トリアジン−２−イルを除く）、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換の複素環式基（但し、アセチルアミノで置換されたチアゾリルを除く）であり、
Ｒ２ は、ハロゲン、置換若しくは非置換のヒドロキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ３ は、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換の複素環式基であり、
ＲＡ およびＲＢ は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のヒドロキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換の複素環式基であるか、ＲＡ およびＲＢ が、一緒になってオキソ基を形成するか、またはＲＡ およびＲＢ が、隣接する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環を形成し、
ＲＣ およびＲＤ は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のヒドロキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換の複素環式基であるか、ＲＣ およびＲＤ が隣接する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環を形成し、
環Ａは、複素環または炭素環であり、
Ｘは硫黄原子または酸素原子であり、
ｍは、０〜２の整数であり、
ｎは、０〜４の整数であり、
ｐは、０〜２の整数である（但し、環Ａが単環の場合は０でない。）。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
２）Ｒ１が、
（１）Ｘが酸素原子のとき、置換アミノ（但し、イミノ(フェノキシ)メチルアミノおよびイミノ(低級アルコキシ)メチルアミノを除く）、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換の複素環式基であり、
（２）Ｘが硫黄原子のとき、置換若しくは非置換のアシルアミノ（但し、非置換アセチルアミノおよび非置換ベンゾイルアミノを除く）、置換若しくは非置換のハロゲノスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルケニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアシルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の複素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換の複素環式基（但し、非置換アセチルアミノで置換されたチアゾリルを除く）である、上記１）、１’）または１’’）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
２’）Ｒ１が、置換アミノ（但し、Ｘが硫黄原子である場合、置換基は非置換低級アルコキシカルボニル、イミノ（置換メルカプト）メチル、および置換された１，３，５−トリアジン−２−イルではなく、Ｘが酸素原子である場合、置換基はイミノ(フェノキシ)メチル、イミノ(メトキシ)メチルおよびイミノ(エトキシ)メチルではない）、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換の複素環式基（但し、Ｘが硫黄原子である場合、アセチルアミノで置換されたチアゾリルを除く）である、上記１）、１’）または１’’）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
３）環Ａが芳香族炭素環または芳香族複素環であり、
ｍが０であり、
Ｒ１が置換若しくは非置換のアシルアミノ（但し、Ｘが硫黄原子である場合、非置換アセチルアミノおよび非置換ベンゾイルアミノを除く）であり、
Ｒ２がハロゲン、置換若しくは非置換のヒドロキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換の炭素環式基、または置換若しくは非置換の複素環式基である、上記１）、１’）、１’’）、２）または２’）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
４）Ｘが酸素原子である、上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
５）Ｘが硫黄原子である、上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
６）(i)環Ａが単環であり、かつｐが１若しくは２であるか、または(ii)環Ａが縮合環であり、かつｐが０である、上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
７）環Ａがベンゼン環、または他の環と縮合したベンゼン環である、上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
７’）式：
Figure 2010113848
で示される基が、
Figure 2010113848
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ｍ、ｎ、およびｐは上記１）と同意義であり、環Ｂは炭素環である。）
で示される、上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
８）Ｒ１が置換若しくは非置換のアシルアミノ（但し、Ｘが硫黄原子である場合、非置換アセチルアミノおよび非置換ベンゾイルアミノを除く）、置換若しくは非置換のハロゲノスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルケニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアシルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の複素環スルホニルアミノまたは置換若しくは非置換のアリールである、上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
９）Ｒ１が置換若しくは非置換のアシルアミノ（但し、Ｘが硫黄原子である場合、非置換アセチルアミノおよび非置換ベンゾイルアミノを除く）または置換若しくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノである、上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１０）ｍが０である、上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１１）Ｒ２ がハロゲンであり、ｎが０または１である、上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１２）Ｒ３が置換若しくは非置換の低級アルキルまたは置換若しくは非置換の低級アルケニルである、上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１３）ＲＣおよびＲＤがそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換の複素環式基であるか、ＲＣおよびＲＤが隣接する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環を形成し、ｐが１である、上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１３’）ｍが０であり、Ｒ１が置換もしくは非置換のアシルで置換されたアミノである、上記４）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１３’’）環Ａがベンゼン環であり、Ｒ１が置換アミノ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換の複素環式基であり、ｐが１または２である、上記５）または６）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１４）式（ＩＩ）：
Figure 2010113848
（式中、環Ａは、炭素環または複素環であり、
Ｒ5は水素、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、Ｒ４は置換若しくは非置換の低級アルキル（但し、Ｘが硫黄原子のとき、非置換メチルを除く）、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の炭素環（但し、Ｘが硫黄原子のとき、非置換フェニルを除く）または置換若しくは非置換の複素環であり、
Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のヒドロキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換の炭素環式基、または置換若しくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ３は、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換の炭素環式基、または置換若しくは非置換の複素環式基であり、
ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のヒドロキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換の炭素環式基、または置換若しくは非置換の複素環式基であるか、ＲＣおよびＲＤが隣接する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環を形成し、
ｎは、０〜４の整数であり、
ｐは、０〜２の整数である）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１５）Ｒ４が置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の芳香族炭素環である、上記１４）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１６）環Ａが単環であり、Ｒ４が置換若しくは非置換の含窒素複素環である、上記１４）または１５）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１７）上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜１６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
１８）上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜１６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物、
１９）上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜１６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するアミロイドβ産生阻害活性を有する医薬組成物、
２０）上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜１６）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法、
２１）ＢＡＣＥ１活性阻害に使用するための、上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜１６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
２１’）ＢＡＣＥ１活性を阻害するための医薬を製造するための、上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜１６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
２２）上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜１６）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβ産生を阻害する方法、
２３）アミロイドβ産生阻害に使用するための、上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜１６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
２３’）アミロイドβ産生を阻害するための医薬を製造するための、上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜１６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
２４）上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜１６）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療方法、
２５）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療に使用するための上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜１６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
２５’）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のための医薬を製造するための、上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜１６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
２６）上記上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜１６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療方法、
２７）アルツハイマー症治療に使用するための、上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜１６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、および
２７’）アルツハイマー症の治療のための医薬を製造するための、上記１）、１’）、１’’）、２）、２’）または３）〜１６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用
を提供する。
本発明化合物はアミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患（例えば、アルツハイマー症等）の治療剤として有用である。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「ハロゲノスルホニル」および「ハロゲノスルホニルアミノ」のハロゲン部分は、上記「ハロゲン」と同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシルおよびｎ−ペンタデシル等が挙げられる。
「低級アルコキシ」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシアシルアミノ」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルアルコール」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルスルホニルアミノ」、「低級アルコキシイミノ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルキルスルフィニル」および「イミノ(低級アルコキシ)メチル」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
「置換若しくは非置換の低級アルキル」の置換基としては、以下の置換基群αから選択される置換基が挙げられる。「置換アルキル」は置換基群αから選択される１以上の置換基で置換されたアルキルを包含する。
ここで置換基群αとは、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換基群βから選択される１以上の基により置換されていてもよいヒドロキシ、置換基群βから選択される１以上の基により置換されていてもよいアミノ、置換基群γから選択される１以上の基により置換されていてもよいアシルアミノ、置換基群βから選択される１以上の基により置換されていてもよいイミノ、置換基群βから選択される１以上の基により置換されていてもよいメルカプト、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルケニルスルファモイル、低級アルケニルスルフィニル、低級アルケニルスルホニル、低級アルキニルスルファモイル、低級アルキニルスルフィニル、低級アルキニルスルホニル、アシル、シアノ、ニトロ、オキソ、置換基群γから選択される１以上の基により置換されていてもよい炭素環式基および置換基群γから選択される１以上の基により置換されていてもよい複素環式基からなる群である。
置換基群βとは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シアノ、置換基群γから選択される１以上の基により置換されていてもよい炭素環式基および置換基群γから選択される１以上の基により置換されていてもよい複素環式基からなる群である。
また、置換基群γとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基からなる群である。
「置換若しくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノ」の置換基も「置換若しくは非置換の低級アルキル」の置換基と同様である。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニルおよびペンタデセニル等を包含する。
「低級アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
「置換若しくは非置換の低級アルケニル」および「置換若しくは非置換の低級アルキニル」の置換基としては、上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。「置換アルケニル」および「置換アルキニル」は、それぞれ置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルおよびアルキニルを包含する。
「低級アルケニルスルホニル」、「低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルオキシアシルアミノ」、「低級アルケニルアミノ」、「低級アルケニルスルホニルアミノ」、「低級アルケニルスルファモイル」、および「低級アルケニルスルフィニル」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
「低級アルキニルオキシ」、「低級アルキニルオキシアシルアミノ」、「低級アルキニルアミノ」、「低級アルキニルスルホニル」、「低級アルキニルスルホニルアミノ」、「低級アルキニルスルファモイル」、および「低級アルキニルスルフィニル」の低級アルキニル部分は上記「低級アルキニル」と同様である。
「置換若しくは非置換の低級アルケニルスルホニルアミノ」および「置換若しくは非置換の低級アルキニルスルホニルアミノ」の置換基も「置換若しくは非置換の低級アルケニル」および「置換若しくは非置換の低級アルキニル」の置換基と同様である。
「置換若しくは非置換のヒドロキシ」、「置換メルカプト」、「置換若しくは非置換のメルカプト」、「置換アミノ」および「置換若しくは非置換のアミノ」の置換基としては、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のハロゲノスルホニル、置換若しくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換若しくは非置換の低級アルケニルスルホニル、置換若しくは非置換の低級アルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアシルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換の複素環スルホニル、置換若しくは非置換の炭素環式基および置換若しくは非置換の複素環式基等が挙げられ、これらから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
「置換若しくは非置換のアシルアミノ」、「置換若しくは非置換のハロゲノスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換の低級アルケニルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換の低級アルキニルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアシルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアリールスルホニルアミノ」および「置換若しくは非置換の複素環スルホニルアミノ」のアミノ部分は、さらに、以下の置換基から選択される置換基で置換されていてもよい。
置換基群αから選択される１以上の基により置換されていてもよい低級アルキル、置換基群αから選択される１以上の基により置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群αから選択される１以上の基により置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群αから選択される１以上の基により置換されていてもよいアシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換基群βから選択される１以上の基により置換されていてもよいヒドロキシ、置換基群βから選択される１以上の基により置換されていてもよいアミノ、置換基群γから選択される１以上の基により置換されていてもよいアシルアミノ、置換基群βから選択される１以上の基により置換されていてもよいメルカプト、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルケニルスルファモイル、低級アルケニルスルフィニル、低級アルケニルスルホニル、低級アルキニルスルファモイル、低級アルキニルスルフィニル、低級アルキニルスルホニル、アシル、シアノ、置換基群γから選択される１以上の基により置換されていてもよい炭素環式基および置換基群γから選択される１以上の基により置換されていてもよい複素環式基。
「アシル」とは、炭素数１〜１０の脂肪族アシル、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、チオフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、チオモルホリノ等が例示される。
「アシルアミノ」、「低級アルコキシアシルアミノ」、「低級アルケニルオキシアシルアミノ」、「低級アルキニルオキシアシルアミノ」、「アシルスルホニル」および「アシルスルホニルアミノ」のアシル部分も上記と同様である。
「置換若しくは非置換のアシル」の置換基としては、上記置換基群αから選択される置換基が挙げられる。「置換アシル」は置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアシルを包含する。また、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、置換基群αから選択される１以上の基により置換されていてもよい低級アルキル、置換基群αから選択される１以上の基により置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群αから選択される１以上の基により置換されていてもよい低級アルキニル、および置換基群αから選択される置換基から選択される１以上の基により置換されていてもよい。
「置換若しくは非置換のアシルアミノ」および「置換若しくは非置換のアシルスルホニルアミノ」の置換基も「置換若しくは非置換のアシル」の置換基と同様である。
「炭素環」とは、それぞれ炭素数３〜１０のシクロアルカン、炭素数３〜１０のシクロアルケン、芳香族炭素環、非芳香族縮合炭素環等を包含する。「炭素環カルボニル」、「炭素環スルホニルアミノ」の炭素環部分は、上記「炭素環」と同様である。
「炭素環式基」とは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。
「シクロアルカン」とは、炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数４〜８の炭素環であり、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンおよびシクロデカン等を包含する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
「シクロアルキルスルホニル」および「シクロアルキルスルホニルアミノ」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」と同様である。
「シクロアルケン」とは、上記シクロアルカンの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロへプテン、シクロオクテンおよびシクロヘキサジエン等が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル、シクロオクテニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「シクロアルケニルスルホニル」および「シクロアルケニルスルホニルアミノ」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」と同様である。
「芳香族炭素環」とは、炭素数６〜１４、好ましくは炭素数６〜１０、より好ましくは炭素数６の炭素環であり、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等を包含する。より具体的にはベンゼン環である。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、より具体的にはフェニルである。
「アリールスルホニル」および「アリールスルホニルアミノ」のアリール部分は上記「アリール」と同様である。
「非芳香族縮合炭素環」とは、上記「シクロアルカン」、「シクロアルケン」および「芳香族炭素環」から選択され、少なくとも１個は「シクロアルカン」または「シクロアルケン」を含む２個以上の環が縮合した環を包含し、具体的にはインダン、インデンおよびフルオレン等が挙げられる。
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「非芳香族縮合炭素環」の環から水素原子を除いて誘導される１価の基を包含し、具体的にはインダニル、インデニルおよびフルオレニル等が挙げられる。
「隣接する炭素原子と一緒になって炭素環を形成」する場合とは、２個の置換基およびそれらに隣接する炭素原子が一緒になって
Figure 2010113848
（式中、ａおよびｂで示される結合手は、いずれが環Ａ側に結合してもよい）
等で例示される、上記「炭素環」を形成することをいう。「隣接する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環を形成」する場合には、後述の「置換若しくは非置換の炭素環」の置換基で置換されていてもよい。
「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５〜６員の単環のヘテロアリール；
ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル等の５〜６員の単環の非芳香族複素環式基；
インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル等の２環の縮合複素環式基；
カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル等の３環の縮合複素環式基等を包含する。好ましくは５〜６員の単環のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
「複素環」は、上記「複素環式基」を形成する環状構造である。
「複素環スルホニル」、「複素環スルホニルアミノ」および「複素環カルボニル」の複素環部分は、上記「複素環式基」と同様である。
「芳香族複素環」とは、上記「複素環式基」を形成する環状構造のうち、芳香族環であるものを包含する。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、チエノピリジン、チエノピロール、チエノピラゾール、チエノピラジン、フロピロール、チエノチオフェン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、チアゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ピリダゾロピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン等が挙げられる。
「含窒素複素環」とは、上記「複素環」のうち、Ｎ原子を１以上含むものであり、例えばピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン等が挙げられる。より具体的にはピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジンおよびテトラゾールである。
「含窒素複素環式基」とは、上記「含窒素複素環」からなる１価の基である。
「隣接する炭素原子と一緒になって複素環を形成」する場合とは、２個の置換基およびそれらに隣接する炭素原子が一緒になって
Figure 2010113848
（式中、ａおよびｂで示される結合手は、いずれが環Ａ側に結合してもよい）
等で例示される、上記「複素環」を形成することをいう。「隣接する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の複素環を形成」する場合には、後述の「置換若しくは非置換の複素環」の置換基で置換されていてもよい。
「置換若しくは非置換の炭素環」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の炭素環式基」、「置換若しくは非置換のシクロアルキル」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアリール」、「置換若しくは非置換のアリールスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換の複素環」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」、「置換若しくは非置換の含窒素複素環」、「置換若しくは非置換の複素環式基」および「置換若しくは非置換の複素環スルホニルアミノ」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基により置換されていてもよい低級アルキル、置換基群αから選択される１以上の基により置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群αから選択される１以上の基により置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群αから選択される１以上の基により置換されていてもよい低級アルコキシおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族環式基であるものを包含する。
「他の環と縮合したベンゼン環」とは、ベンゼン環と他の上記「炭素環」または上記「複素環」が縮合した２環の縮合環であり、具体的にはナフタレン、インダン、インデン、インドール、イソインドール、インダゾール、クロメン、クロマン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズピラゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール等が挙げられる。環Ａが「他の環と縮合したベンゼン環」である場合とは、
Figure 2010113848
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ｍ、ｎ、およびｐは前記と同義であり、環Ｂは炭素環または複素環である。）
である場合を包含する。環Ｂとしては、例えばベンゼン、シクロアルカンまたはピリジンが挙げられる。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
式（Ｉ）で示される化合物は、製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸（ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。より具体的には塩酸、ギ酸、ヨウ化水素酸またはトリフルオロ酢酸等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定されるものではなく、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等）やラセミ体を含むものである。例えば化合物（Ｉ）は以下のような互変異性体を包含する。
Figure 2010113848
さらに、式（Ｉ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。また、医薬品としても有用である。
本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年)を参照にできる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる
。
式（Ｉ）で示される化合物は、Ｘが硫黄原子の場合は、例えば以下に示す化合物ｄの合成法に従って、製造することができる。
Figure 2010113848
（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
化合物ａをジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調整した保護基を有するイソチオシアネート（ベンゾイルイソチオシアネートなど）を加え、−３０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜７０℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜４時間反応させることにより、化合物ｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｂをメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどの溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基を加え、−２０℃〜１２０℃、好ましくは１０℃〜１００℃で、０．１時間〜６時間、好ましくは、０．５時間〜３時間反応させることにより化合物ｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｃをジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、アセトンなどの溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、ヨウ化アルキル、臭化アルキル、硫酸アルキルなどのアルキル化剤を加え、−２０℃〜１２０℃、好ましくは１０℃〜１００℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．５時間〜６時間反応させることにより化合物ｄを得ることができる。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、上記化合物ｂより以下に示す化合物ｄの合成法に従って、製造することもできる。
Figure 2010113848
（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
化合物ｂをメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどの溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基を加え、−２０℃〜１２０℃、好ましくは１０℃〜１００℃で、０．１時間〜６時間、好ましくは、０．５時間〜３時間反応させる。
次いで抽出物をジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、アセトンなどの溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、ヨウ化アルキル、臭化アルキル、硫酸アルキルなどのアルキル化剤を加え、−２０℃〜１２０℃、好ましくは１０℃〜１００℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．５時間〜６時間反応させる。
さらに、上記を濃縮し、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、および炭酸ジt-ブチルなどのBoc化剤を加え、−２０℃〜１２０℃、好ましくは１０℃〜１００℃で、０．１時間〜４時間、好ましくは、０．５時間〜２時間反応させることによりることにより化合物ｅを得ることができる。
第二工程
化合物ｅをジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトンなどの溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸などの酸を加え、−２０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜８０℃で、０．１時間〜４時間、好ましくは、０．５時間〜２時間反応させることにより化合物ｄを得ることができる。
また、Ｘが酸素原子の場合は、例えば以下に示す化合物ｇの合成法に従って、製造することができる。
Figure 2010113848
（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
化合物ａをジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン、メタノール等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、臭化シアン、さらに必要に応じてトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基を加え、−３０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜８０℃で、０．１時間〜６時間、好ましくは、０．５時間〜４時間反応させることにより、化合物ｆを得ることができる。
第二工程
化合物ｆをメタノール等の低級アルキルアルコールに溶解し、塩化水素、硫酸、過塩素酸などの酸を加え、−３０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜５０℃で、０．５時間〜６時間、好ましくは、１時間〜４時間反応させることにより、化合物ｇを得ることができる。
なお、上記すべての工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
また、上記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
本発明化合物において、例えば以下の態様が例示される。
式（Ｉ）：
Figure 2010113848
において、Ｘが酸素原子または硫黄原子であり、ｍが０であり、
１）環Ａがベンゼンである化合物（以下、環ＡがＡ１である化合物とする）、
環Ａが他の環と縮合したベンゼン環である化合物（以下、環ＡがＡ２である化合物とする）、
環Ａがナフタレン、インダン、キノリンまたはクロマンである化合物（以下、環ＡがＡ３である化合物とする）、
２）Ｒ１が置換若しくは非置換のアシルアミノである化合物（以下、Ｒ１がＲ１１である化合物とする）、
Ｒ１が置換若しくは非置換のアシルアミノ（ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは低級アルキニルオキシから選択される１以上の基）である化合物（以下、Ｒ１ がＲ１２である化合物とする）、
Ｒ１が置換若しくは非置換のアシルアミノであり、アシルが炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルであり、置換基がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、イミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルケニルチオ、低級アルキニルチオ、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルケニルスルファモイル、低級アルケニルスルフィニル、低級アルケニルスルホニル、低級アルキニルスルファモイル、低級アルキニルスルフィニル、低級アルキニルスルホニル、アシル、ニトロ、オキソ、置換基群γから選択される１以上の基により置換されていてもよい炭素環式基または置換基群γから選択される１以上の基により置換されていてもよい複素環式基から選択される１以上の基である化合物（以下、Ｒ１がＲ１３である化合物とする）、
Ｒ１が置換若しくは非置換のアシルアミノであり、アシルが炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルであり、置換基がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは低級アルキニルオキシから選択される１以上の基である化合物（以下、Ｒ１がＲ１４である化合物とする）、
Ｒ１が置換若しくは非置換のハロゲノスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルケニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアシルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアリールスルホニルアミノまたは置換若しくは非置換の複素環スルホニルアミノである化合物（以下、Ｒ１がＲ１５である化合物とする）、
Ｒ１が非置換低級アルキルスルホニルアミノである化合物（以下、Ｒ１がＲ１６である化合物とする）、
Ｒ１が置換若しくは非置換のアリールである化合物（以下、Ｒ１がＲ１７である化合物とする）、
Ｒ１がアリール（ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、アミノ、アシルアミノ、低級アルコキシアシルアミノ、低級アルケニルオキシアシルアミノまたは低級アルキニルオキシアシルアミノから選択される１以上の基である）である化合物（以下、Ｒ１がＲ１８である化合物とする）、
Ｒ１が置換若しくは非置換の複素環式基（ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、アミノ、アシルアミノ、低級アルコキシアシルアミノ、低級アルケニルオキシアシルアミノまたは低級アルキニルオキシアシルアミノから選択される１以上の基である）である化合物（以下、Ｒ１がＲ１９である化合物とする）、

３）ｎが０である化合物（以下、Ｒ２がＲ２１である化合物とする）、
ｎが１であり、Ｒ２がハロゲンである化合物（以下、Ｒ２がＲ２２である化合物とする）、
ｎが１であり、Ｒ２が置換若しくは非置換の低級アルキルである化合物（以下、Ｒ２がＲ２３である化合物とする）、
ｎが１であり、Ｒ２が非置換低級アルキルである化合物（以下、Ｒ２がＲ２４である化合物とする）、
ｎが１であり、Ｒ２が置換若しくは非置換のアミノ（ここで置換基は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アシル、低級アルコキシカルボニル、ハロゲノスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルケニルスルホニル、低級アルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アシルスルホニル、アリールスルホニル、複素環スルホニル、置換基群γから選択される１以上の基により置換されていてもよい炭素環式基および置換基群γから選択される１以上の基により置換されていてもよい複素環式基から選択される１以上の基である）である化合物（以下、Ｒ２がＲ２５である化合物とする）、
ｎが１であり、Ｒ２が置換若しくは非置換のヒドロキシ（ここで置換基は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アシル、低級アルコキシカルボニル、ハロゲノスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルケニルスルホニル、低級アルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アシルスルホニル、アリールスルホニル、複素環スルホニル、置換基群γから選択される１以上の基により置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換基群γから選択される１以上の基により置換されていてもよい炭素環式基または置換基群γから選択される１以上の基により置換されていてもよい複素環式基から選択される１以上の基である）である化合物（以下、Ｒ２がＲ２６である化合物とする）、
４）Ｒ３が置換若しくは非置換の低級アルキルである化合物（以下、Ｒ３がＲ３１である化合物とする）、
Ｒ３が置換若しくは非置換の低級アルキル（ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニルアミノ、アシルアミノ、炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の基である）である化合物（以下、Ｒ３がＲ３２である化合物とする）、
Ｒ３が非置換低級アルキルである化合物（以下、Ｒ３がＲ３３である化合物とする）、
Ｒ３が置換若しくは非置換の低級アルケニルである化合物（以下、Ｒ３がＲ３４である化合物とする）、
Ｒ３が非置換低級アルケニル（ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニルアミノ、アシルアミノ、炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の基である）である化合物（以下、Ｒ３がＲ３５である化合物とする）、
５）ｐが０である化合物（以下、ＲＣおよびＲＤがＣＤ１である化合物とする）、
ｐが１または２であり、ＲＣおよびＲＤが全て水素である化合物（以下、ＲＣおよびＲＤがＣＤ２である化合物とする）、
ｐが１または２であり、ＲＣおよびＲＤがそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換の複素環式基である化合物（以下、ＲＣおよびＲＤがＣＤ３である化合物とする）、
ＲＣおよびＲＤがそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換の複素環式基である（ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環低級アルコキシまたは複素環低級アルコキシから選択される１以上の基である）である化合物（以下、ＲＣおよびＲＤがＣＤ４である化合物とする）、
ｐが１または２であり、ＲＣおよびＲＤがそれぞれ独立して水素、非置換低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、置換若しくは非置換のフェニルまたは置換若しくは非置換の含窒素複素環式基である（ここで置換基はハロゲン、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリール低級アルコキシから選択される１以上の基である）である化合物（以下、ＲＣおよびＲＤがＣＤ５である化合物とする）、
ｐが１であり、ＲＣおよびＲＤが隣接する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環を形成する化合物（以下、ＲＣおよびＲＤがＣＤ６である化合物とする）、
ｐが１であり、ＲＣおよびＲＤが隣接する炭素原子と一緒になって非置換のシクロアルカン環を形成する化合物（以下、ＲＣおよびＲＤがＣＤ７である化合物とする）、
式（Ｉ）において、Ｘが酸素原子または硫黄原子であり、ｍが０であり、環Ａ、Ｒ１、ｎおよびＲ２、Ｒ３、ＲＣならびにＲＤ、ｐの組み合わせが以下のものである化合物。
(A1,R11,R21,R31,CD1),(A1,R11,R21,R31,CD2),(A1,R11,R21,R31,CD3),(A1,R11,R21,R31,CD4),(A1,R11,R21,R31,CD5),(A1,R11,R21,R31,CD6),(A1,R11,R21,R31,CD7),(A1,R11,R21,R32,CD1),(A1,R11,R21,R32,CD2),(A1,R11,R21,R32,CD3),(A1,R11,R21,R32,CD4),(A1,R11,R21,R32,CD5),(A1,R11,R21,R32,CD6),(A1,R11,R21,R32,CD7),(A1,R11,R21,R33,CD1),(A1,R11,R21,R33,CD2),(A1,R11,R21,R33,CD3),(A1,R11,R21,R33,CD4),(A1,R11,R21,R33,CD5),(A1,R11,R21,R33,CD6),(A1,R11,R21,R33,CD7),(A1,R11,R21,R34,CD1),(A1,R11,R21,R34,CD2),(A1,R11,R21,R34,CD3),(A1,R11,R21,R34,CD4),(A1,R11,R21,R34,CD5),(A1,R11,R21,R34,CD6),(A1,R11,R21,R34,CD7),(A1,R11,R21,R35,CD1),(A1,R11,R21,R35,CD2),(A1,R11,R21,R35,CD3),(A1,R11,R21,R35,CD4),(A1,R11,R21,R35,CD5),(A1,R11,R21,R35,CD6),(A1,R11,R21,R35,CD7),(A1,R11,R22,R31,CD1),(A1,R11,R22,R31,CD2),(A1,R11,R22,R31,CD3),(A1,R11,R22,R31,CD4),(A1,R11,R22,R31,CD5),(A1,R11,R22,R31,CD6),(A1,R11,R22,R31,CD7),(A1,R11,R22,R32,CD1),(A1,R11,R22,R32,CD2),(A1,R11,R22,R32,CD3),(A1,R11,R22,R32,CD4),(A1,R11,R22,R32,CD5),(A1,R11,R22,R32,CD6),(A1,R11,R22,R32,CD7),(A1,R11,R22,R33,CD1),(A1,R11,R22,R33,CD2),(A1,R11,R22,R33,CD3),(A1,R11,R22,R33,CD4),(A1,R11,R22,R33,CD5),(A1,R11,R22,R33,CD6),(A1,R11,R22,R33,CD7),(A1,R11,R22,R34,CD1),(A1,R11,R22,R34,CD2),(A1,R11,R22,R34,CD3),(A1,R11,R22,R34,CD4),(A1,R11,R22,R34,CD5),(A1,R11,R22,R34,CD6),(A1,R11,R22,R34,CD7),(A1,R11,R22,R35,CD1),(A1,R11,R22,R35,CD2),(A1,R11,R22,R35,CD3),(A1,R11,R22,R35,CD4),(A1,R11,R22,R35,CD5),(A1,R11,R22,R35,CD6),(A1,R11,R22,R35,CD7),(A1,R11,R23,R31,CD1),(A1,R11,R23,R31,CD2),(A1,R11,R23,R31,CD3),(A1,R11,R23,R31,CD4),(A1,R11,R23,R31,CD5),(A1,R11,R23,R31,CD6),(A1,R11,R23,R31,CD7),(A1,R11,R23,R32,CD1),(A1,R11,R23,R32,CD2),(A1,R11,R23,R32,CD3),(A1,R11,R23,R32,CD4),(A1,R11,R23,R32,CD5),(A1,R11,R23,R32,CD6),(A1,R11,R23,R32,CD7),(A1,R11,R23,R33,CD1),(A1,R11,R23,R33,CD2),(A1,R11,R23,R33,CD3),(A1,R11,R23,R33,CD4),(A1,R11,R23,R33,CD5),(A1,R11,R23,R33,CD6),(A1,R11,R23,R33,CD7),(A1,R11,R23,R34,CD1),(A1,R11,R23,R34,CD2),(A1,R11,R23,R34,CD3),(A1,R11,R23,R34,CD4),(A1,R11,R23,R34,CD5),(A1,R11,R23,R34,CD6),(A1,R11,R23,R34,CD7),(A1,R11,R23,R35,CD1),(A1,R11,R23,R35,CD2),(A1,R11,R23,R35,CD3),(A1,R11,R23,R35,CD4),(A1,R11,R23,R35,CD5),(A1,R11,R23,R35,CD6),(A1,R11,R23,R35,CD7),(A1,R11,R24,R31,CD1),(A1,R11,R24,R31,CD2),(A1,R11,R24,R31,CD3),(A1,R11,R24,R31,CD4),(A1,R11,R24,R31,CD5),(A1,R11,R24,R31,CD6),(A1,R11,R24,R31,CD7),(A1,R11,R24,R32,CD1),(A1,R11,R24,R32,CD2),(A1,R11,R24,R32,CD3),(A1,R11,R24,R32,CD4),(A1,R11,R24,R32,CD5),(A1,R11,R24,R32,CD6),(A1,R11,R24,R32,CD7),(A1,R11,R24,R33,CD1),(A1,R11,R24,R33,CD2),(A1,R11,R24,R33,CD3),(A1,R11,R24,R33,CD4),(A1,R11,R24,R33,CD5),(A1,R11,R24,R33,CD6),(A1,R11,R24,R33,CD7),(A1,R11,R24,R34,CD1),(A1,R11,R24,R34,CD2),(A1,R11,R24,R34,CD3),(A1,R11,R24,R34,CD4),(A1,R11,R24,R34,CD5),(A1,R11,R24,R34,CD6),(A1,R11,R24,R34,CD7),(A1,R11,R24,R35,CD1),(A1,R11,R24,R35,CD2),(A1,R11,R24,R35,CD3),(A1,R11,R24,R35,CD4),(A1,R11,R24,R35,CD5),(A1,R11,R24,R35,CD6),(A1,R11,R24,R35,CD7),(A1,R11,R25,R31,CD1),(A1,R11,R25,R31,CD2),(A1,R11,R25,R31,CD3),(A1,R11,R25,R31,CD4),(A1,R11,R25,R31,CD5),(A1,R11,R25,R31,CD6),(A1,R11,R25,R31,CD7),(A1,R11,R25,R32,CD1),(A1,R11,R25,R32,CD2),(A1,R11,R25,R32,CD3),(A1,R11,R25,R32,CD4),(A1,R11,R25,R32,CD5),(A1,R11,R25,R32,CD6),(A1,R11,R25,R32,CD7),(A1,R11,R25,R33,CD1),(A1,R11,R25,R33,CD2),(A1,R11,R25,R33,CD3),(A1,R11,R25,R33,CD4),(A1,R11,R25,R33,CD5),(A1,R11,R25,R33,CD6),(A1,R11,R25,R33,CD7),(A1,R11,R25,R34,CD1),(A1,R11,R25,R34,CD2),(A1,R11,R25,R34,CD3),(A1,R11,R25,R34,CD4),(A1,R11,R25,R34,CD5),(A1,R11,R25,R34,CD6),(A1,R11,R25,R34,CD7),(A1,R11,R25,R35,CD1),(A1,R11,R25,R35,CD2),(A1,R11,R25,R35,CD3),(A1,R11,R25,R35,CD4),(A1,R11,R25,R35,CD5),(A1,R11,R25,R35,CD6),(A1,R11,R25,R35,CD7),(A1,R11,R26,R31,CD1),(A1,R11,R26,R31,CD2),(A1,R11,R26,R31,CD3),(A1,R11,R26,R31,CD4),(A1,R11,R26,R31,CD5),(A1,R11,R26,R31,CD6),(A1,R11,R26,R31,CD7),(A1,R11,R26,R32,CD1),(A1,R11,R26,R32,CD2),(A1,R11,R26,R32,CD3),(A1,R11,R26,R32,CD4),(A1,R11,R26,R32,CD5),(A1,R11,R26,R32,CD6),(A1,R11,R26,R32,CD7),(A1,R11,R26,R33,CD1),(A1,R11,R26,R33,CD2),(A1,R11,R26,R33,CD3),(A1,R11,R26,R33,CD4),(A1,R11,R26,R33,CD5),(A1,R11,R26,R33,CD6),(A1,R11,R26,R33,CD7),(A1,R11,R26,R34,CD1),(A1,R11,R26,R34,CD2),(A1,R11,R26,R34,CD3),(A1,R11,R26,R34,CD4),(A1,R11,R26,R34,CD5),(A1,R11,R26,R34,CD6),(A1,R11,R26,R34,CD7),(A1,R11,R26,R35,CD1),(A1,R11,R26,R35,CD2),(A1,R11,R26,R35,CD3),(A1,R11,R26,R35,CD4),(A1,R11,R26,R35,CD5),(A1,R11,R26,R35,CD6),(A1,R11,R26,R35,CD7),(A1,R12,R21,R31,CD1),(A1,R12,R21,R31,CD2),(A1,R12,R21,R31,CD3),(A1,R12,R21,R31,CD4),(A1,R12,R21,R31,CD5),(A1,R12,R21,R31,CD6),(A1,R12,R21,R31,CD7),(A1,R12,R21,R32,CD1),(A1,R12,R21,R32,CD2),(A1,R12,R21,R32,CD3),(A1,R12,R21,R32,CD4),(A1,R12,R21,R32,CD5),(A1,R12,R21,R32,CD6),(A1,R12,R21,R32,CD7),(A1,R12,R21,R33,CD1),(A1,R12,R21,R33,CD2),(A1,R12,R21,R33,CD3),(A1,R12,R21,R33,CD4),(A1,R12,R21,R33,CD5),(A1,R12,R21,R33,CD6),(A1,R12,R21,R33,CD7),(A1,R12,R21,R34,CD1),(A1,R12,R21,R34,CD2),(A1,R12,R21,R34,CD3),(A1,R12,R21,R34,CD4),(A1,R12,R21,R34,CD5),(A1,R12,R21,R34,CD6),(A1,R12,R21,R34,CD7),(A1,R12,R21,R35,CD1),(A1,R12,R21,R35,CD2),(A1,R12,R21,R35,CD3),(A1,R12,R21,R35,CD4),(A1,R12,R21,R35,CD5),(A1,R12,R21,R35,CD6),(A1,R12,R21,R35,CD7),(A1,R12,R22,R31,CD1),(A1,R12,R22,R31,CD2),(A1,R12,R22,R31,CD3),(A1,R12,R22,R31,CD4),(A1,R12,R22,R31,CD5),(A1,R12,R22,R31,CD6),(A1,R12,R22,R31,CD7),(A1,R12,R22,R32,CD1),(A1,R12,R22,R32,CD2),(A1,R12,R22,R32,CD3),(A1,R12,R22,R32,CD4),(A1,R12,R22,R32,CD5),(A1,R12,R22,R32,CD6),(A1,R12,R22,R32,CD7),(A1,R12,R22,R33,CD1),(A1,R12,R22,R33,CD2),(A1,R12,R22,R33,CD3),(A1,R12,R22,R33,CD4),(A1,R12,R22,R33,CD5),(A1,R12,R22,R33,CD6),(A1,R12,R22,R33,CD7),(A1,R12,R22,R34,CD1),(A1,R12,R22,R34,CD2),(A1,R12,R22,R34,CD3),(A1,R12,R22,R34,CD4),(A1,R12,R22,R34,CD5),(A1,R12,R22,R34,CD6),(A1,R12,R22,R34,CD7),(A1,R12,R22,R35,CD1),(A1,R12,R22,R35,CD2),(A1,R12,R22,R35,CD3),(A1,R12,R22,R35,CD4),(A1,R12,R22,R35,CD5),(A1,R12,R22,R35,CD6),(A1,R12,R22,R35,CD7),(A1,R12,R23,R31,CD1),(A1,R12,R23,R31,CD2),(A1,R12,R23,R31,CD3),(A1,R12,R23,R31,CD4),(A1,R12,R23,R31,CD5),(A1,R12,R23,R31,CD6),(A1,R12,R23,R31,CD7),(A1,R12,R23,R32,CD1),(A1,R12,R23,R32,CD2),(A1,R12,R23,R32,CD3),(A1,R12,R23,R32,CD4),(A1,R12,R23,R32,CD5),(A1,R12,R23,R32,CD6),(A1,R12,R23,R32,CD7),(A1,R12,R23,R33,CD1),(A1,R12,R23,R33,CD2),(A1,R12,R23,R33,CD3),(A1,R12,R23,R33,CD4),(A1,R12,R23,R33,CD5),(A1,R12,R23,R33,CD6),(A1,R12,R23,R33,CD7),(A1,R12,R23,R34,CD1),(A1,R12,R23,R34,CD2),(A1,R12,R23,R34,CD3),(A1,R12,R23,R34,CD4),(A1,R12,R23,R34,CD5),(A1,R12,R23,R34,CD6),(A1,R12,R23,R34,CD7),(A1,R12,R23,R35,CD1),(A1,R12,R23,R35,CD2),(A1,R12,R23,R35,CD3),(A1,R12,R23,R35,CD4),(A1,R12,R23,R35,CD5),(A1,R12,R23,R35,CD6),(A1,R12,R23,R35,CD7),(A1,R12,R24,R31,CD1),(A1,R12,R24,R31,CD2),(A1,R12,R24,R31,CD3),(A1,R12,R24,R31,CD4),(A1,R12,R24,R31,CD5),(A1,R12,R24,R31,CD6),(A1,R12,R24,R31,CD7),(A1,R12,R24,R32,CD1),(A1,R12,R24,R32,CD2),(A1,R12,R24,R32,CD3),(A1,R12,R24,R32,CD4),(A1,R12,R24,R32,CD5),(A1,R12,R24,R32,CD6),(A1,R12,R24,R32,CD7),(A1,R12,R24,R33,CD1),(A1,R12,R24,R33,CD2),(A1,R12,R24,R33,CD3),(A1,R12,R24,R33,CD4),(A1,R12,R24,R33,CD5),(A1,R12,R24,R33,CD6),(A1,R12,R24,R33,CD7),(A1,R12,R24,R34,CD1),(A1,R12,R24,R34,CD2),(A1,R12,R24,R34,CD3),(A1,R12,R24,R34,CD4),(A1,R12,R24,R34,CD5),(A1,R12,R24,R34,CD6),(A1,R12,R24,R34,CD7),(A1,R12,R24,R35,CD1),(A1,R12,R24,R35,CD2),(A1,R12,R24,R35,CD3),(A1,R12,R24,R35,CD4),(A1,R12,R24,R35,CD5),(A1,R12,R24,R35,CD6),(A1,R12,R24,R35,CD7),(A1,R12,R25,R31,CD1),(A1,R12,R25,R31,CD2),(A1,R12,R25,R31,CD3),(A1,R12,R25,R31,CD4),(A1,R12,R25,R31,CD5),(A1,R12,R25,R31,CD6),(A1,R12,R25,R31,CD7),(A1,R12,R25,R32,CD1),(A1,R12,R25,R32,CD2),(A1,R12,R25,R32,CD3),(A1,R12,R25,R32,CD4),(A1,R12,R25,R32,CD5),(A1,R12,R25,R32,CD6),(A1,R12,R25,R32,CD7),(A1,R12,R25,R33,CD1),(A1,R12,R25,R33,CD2),(A1,R12,R25,R33,CD3),(A1,R12,R25,R33,CD4),(A1,R12,R25,R33,CD5),(A1,R12,R25,R33,CD6),(A1,R12,R25,R33,CD7),(A1,R12,R25,R34,CD1),(A1,R12,R25,R34,CD2),(A1,R12,R25,R34,CD3),(A1,R12,R25,R34,CD4),(A1,R12,R25,R34,CD5),(A1,R12,R25,R34,CD6),(A1,R12,R25,R34,CD7),(A1,R12,R25,R35,CD1),(A1,R12,R25,R35,CD2),(A1,R12,R25,R35,CD3),(A1,R12,R25,R35,CD4),(A1,R12,R25,R35,CD5),(A1,R12,R25,R35,CD6),(A1,R12,R25,R35,CD7),(A1,R12,R26,R31,CD1),(A1,R12,R26,R31,CD2),(A1,R12,R26,R31,CD3),(A1,R12,R26,R31,CD4),(A1,R12,R26,R31,CD5),(A1,R12,R26,R31,CD6),(A1,R12,R26,R31,CD7),(A1,R12,R26,R32,CD1),(A1,R12,R26,R32,CD2),(A1,R12,R26,R32,CD3),(A1,R12,R26,R32,CD4),(A1,R12,R26,R32,CD5),(A1,R12,R26,R32,CD6),(A1,R12,R26,R32,CD7),(A1,R12,R26,R33,CD1),(A1,R12,R26,R33,CD2),(A1,R12,R26,R33,CD3),(A1,R12,R26,R33,CD4),(A1,R12,R26,R33,CD5),(A1,R12,R26,R33,CD6),(A1,R12,R26,R33,CD7),(A1,R12,R26,R34,CD1),(A1,R12,R26,R34,CD2),(A1,R12,R26,R34,CD3),(A1,R12,R26,R34,CD4),(A1,R12,R26,R34,CD5),(A1,R12,R26,R34,CD6),(A1,R12,R26,R34,CD7),(A1,R12,R26,R35,CD1),(A1,R12,R26,R35,CD2),(A1,R12,R26,R35,CD3),(A1,R12,R26,R35,CD4),(A1,R12,R26,R35,CD5),(A1,R12,R26,R35,CD6),(A1,R12,R26,R35,CD7),(A1,R13,R21,R31,CD1),(A1,R13,R21,R31,CD2),(A1,R13,R21,R31,CD3),(A1,R13,R21,R31,CD4),(A1,R13,R21,R31,CD5),(A1,R13,R21,R31,CD6),(A1,R13,R21,R31,CD7),(A1,R13,R21,R32,CD1),(A1,R13,R21,R32,CD2),(A1,R13,R21,R32,CD3),(A1,R13,R21,R32,CD4),(A1,R13,R21,R32,CD5),(A1,R13,R21,R32,CD6),(A1,R13,R21,R32,CD7),(A1,R13,R21,R33,CD1),(A1,R13,R21,R33,CD2),(A1,R13,R21,R33,CD3),(A1,R13,R21,R33,CD4),(A1,R13,R21,R33,CD5),(A1,R13,R21,R33,CD6),(A1,R13,R21,R33,CD7),(A1,R13,R21,R34,CD1),(A1,R13,R21,R34,CD2),(A1,R13,R21,R34,CD3),(A1,R13,R21,R34,CD4),(A1,R13,R21,R34,CD5),(A1,R13,R21,R34,CD6),(A1,R13,R21,R34,CD7),(A1,R13,R21,R35,CD1),(A1,R13,R21,R35,CD2),(A1,R13,R21,R35,CD3),(A1,R13,R21,R35,CD4),(A1,R13,R21,R35,CD5),(A1,R13,R21,R35,CD6),(A1,R13,R21,R35,CD7),(A1,R13,R22,R31,CD1),(A1,R13,R22,R31,CD2),(A1,R13,R22,R31,CD3),(A1,R13,R22,R31,CD4),(A1,R13,R22,R31,CD5),(A1,R13,R22,R31,CD6),(A1,R13,R22,R31,CD7),(A1,R13,R22,R32,CD1),(A1,R13,R22,R32,CD2),(A1,R13,R22,R32,CD3),(A1,R13,R22,R32,CD4),(A1,R13,R22,R32,CD5),(A1,R13,R22,R32,CD6),(A1,R13,R22,R32,CD7),(A1,R13,R22,R33,CD1),(A1,R13,R22,R33,CD2),(A1,R13,R22,R33,CD3),(A1,R13,R22,R33,CD4),(A1,R13,R22,R33,CD5),(A1,R13,R22,R33,CD6),(A1,R13,R22,R33,CD7),(A1,R13,R22,R34,CD1),(A1,R13,R22,R34,CD2),(A1,R13,R22,R34,CD3),(A1,R13,R22,R34,CD4),(A1,R13,R22,R34,CD5),(A1,R13,R22,R34,CD6),(A1,R13,R22,R34,CD7),(A1,R13,R22,R35,CD1),(A1,R13,R22,R35,CD2),(A1,R13,R22,R35,CD3),(A1,R13,R22,R35,CD4),(A1,R13,R22,R3
5,CD5),(A1,R13,R22,R35,CD6),(A1,R13,R22,R35,CD7),(A1,R13,R23,R31,CD1),(A1,R13,R23,R31,CD2),(A1,R13,R23,R31,CD3),(A1,R13,R23,R31,CD4),(A1,R13,R23,R31,CD5),(A1,R13,R23,R31,CD6),(A1,R13,R23,R31,CD7),(A1,R13,R23,R32,CD1),(A1,R13,R23,R32,CD2),(A1,R13,R23,R32,CD3),(A1,R13,R23,R32,CD4),(A1,R13,R23,R32,CD5),(A1,R13,R23,R32,CD6),(A1,R13,R23,R32,CD7),(A1,R13,R23,R33,CD1),(A1,R13,R23,R33,CD2),(A1,R13,R23,R33,CD3),(A1,R13,R23,R33,CD4),(A1,R13,R23,R33,CD5),(A1,R13,R23,R33,CD6),(A1,R13,R23,R33,CD7),(A1,R13,R23,R34,CD1),(A1,R13,R23,R34,CD2),(A1,R13,R23,R34,CD3),(A1,R13,R23,R34,CD4),(A1,R13,R23,R34,CD5),(A1,R13,R23,R34,CD6),(A1,R13,R23,R34,CD7),(A1,R13,R23,R35,CD1),(A1,R13,R23,R35,CD2),(A1,R13,R23,R35,CD3),(A1,R13,R23,R35,CD4),(A1,R13,R23,R35,CD5),(A1,R13,R23,R35,CD6),(A1,R13,R23,R35,CD7),(A1,R13,R24,R31,CD1),(A1,R13,R24,R31,CD2),(A1,R13,R24,R31,CD3),(A1,R13,R24,R31,CD4),(A1,R13,R24,R31,CD5),(A1,R13,R24,R31,CD6),(A1,R13,R24,R31,CD7),(A1,R13,R24,R32,CD1),(A1,R13,R24,R32,CD2),(A1,R13,R24,R32,CD3),(A1,R13,R24,R32,CD4),(A1,R13,R24,R32,CD5),(A1,R13,R24,R32,CD6),(A1,R13,R24,R32,CD7),(A1,R13,R24,R33,CD1),(A1,R13,R24,R33,CD2),(A1,R13,R24,R33,CD3),(A1,R13,R24,R33,CD4),(A1,R13,R24,R33,CD5),(A1,R13,R24,R33,CD6),(A1,R13,R24,R33,CD7),(A1,R13,R24,R34,CD1),(A1,R13,R24,R34,CD2),(A1,R13,R24,R34,CD3),(A1,R13,R24,R34,CD4),(A1,R13,R24,R34,CD5),(A1,R13,R24,R34,CD6),(A1,R13,R24,R34,CD7),(A1,R13,R24,R35,CD1),(A1,R13,R24,R35,CD2),(A1,R13,R24,R35,CD3),(A1,R13,R24,R35,CD4),(A1,R13,R24,R35,CD5),(A1,R13,R24,R35,CD6),(A1,R13,R24,R35,CD7),(A1,R13,R25,R31,CD1),(A1,R13,R25,R31,CD2),(A1,R13,R25,R31,CD3),(A1,R13,R25,R31,CD4),(A1,R13,R25,R31,CD5),(A1,R13,R25,R31,CD6),(A1,R13,R25,R31,CD7),(A1,R13,R25,R32,CD1),(A1,R13,R25,R32,CD2),(A1,R13,R25,R32,CD3),(A1,R13,R25,R32,CD4),(A1,R13,R25,R32,CD5),(A1,R13,R25,R32,CD6),(A1,R13,R25,R32,CD7),(A1,R13,R25,R33,CD1),(A1,R13,R25,R33,CD2),(A1,R13,R25,R33,CD3),(A1,R13,R25,R33,CD4),(A1,R13,R25,R33,CD5),(A1,R13,R25,R33,CD6),(A1,R13,R25,R33,CD7),(A1,R13,R25,R34,CD1),(A1,R13,R25,R34,CD2),(A1,R13,R25,R34,CD3),(A1,R13,R25,R34,CD4),(A1,R13,R25,R34,CD5),(A1,R13,R25,R34,CD6),(A1,R13,R25,R34,CD7),(A1,R13,R25,R35,CD1),(A1,R13,R25,R35,CD2),(A1,R13,R25,R35,CD3),(A1,R13,R25,R35,CD4),(A1,R13,R25,R35,CD5),(A1,R13,R25,R35,CD6),(A1,R13,R25,R35,CD7),(A1,R13,R26,R31,CD1),(A1,R13,R26,R31,CD2),(A1,R13,R26,R31,CD3),(A1,R13,R26,R31,CD4),(A1,R13,R26,R31,CD5),(A1,R13,R26,R31,CD6),(A1,R13,R26,R31,CD7),(A1,R13,R26,R32,CD1),(A1,R13,R26,R32,CD2),(A1,R13,R26,R32,CD3),(A1,R13,R26,R32,CD4),(A1,R13,R26,R32,CD5),(A1,R13,R26,R32,CD6),(A1,R13,R26,R32,CD7),(A1,R13,R26,R33,CD1),(A1,R13,R26,R33,CD2),(A1,R13,R26,R33,CD3),(A1,R13,R26,R33,CD4),(A1,R13,R26,R33,CD5),(A1,R13,R26,R33,CD6),(A1,R13,R26,R33,CD7),(A1,R13,R26,R34,CD1),(A1,R13,R26,R34,CD2),(A1,R13,R26,R34,CD3),(A1,R13,R26,R34,CD4),(A1,R13,R26,R34,CD5),(A1,R13,R26,R34,CD6),(A1,R13,R26,R34,CD7),(A1,R13,R26,R35,CD1),(A1,R13,R26,R35,CD2),(A1,R13,R26,R35,CD3),(A1,R13,R26,R35,CD4),(A1,R13,R26,R35,CD5),(A1,R13,R26,R35,CD6),(A1,R13,R26,R35,CD7),(A1,R14,R21,R31,CD1),(A1,R14,R21,R31,CD2),(A1,R14,R21,R31,CD3),(A1,R14,R21,R31,CD4),(A1,R14,R21,R31,CD5),(A1,R14,R21,R31,CD6),(A1,R14,R21,R31,CD7),(A1,R14,R21,R32,CD1),(A1,R14,R21,R32,CD2),(A1,R14,R21,R32,CD3),(A1,R14,R21,R32,CD4),(A1,R14,R21,R32,CD5),(A1,R14,R21,R32,CD6),(A1,R14,R21,R32,CD7),(A1,R14,R21,R33,CD1),(A1,R14,R21,R33,CD2),(A1,R14,R21,R33,CD3),(A1,R14,R21,R33,CD4),(A1,R14,R21,R33,CD5),(A1,R14,R21,R33,CD6),(A1,R14,R21,R33,CD7),(A1,R14,R21,R34,CD1),(A1,R14,R21,R34,CD2),(A1,R14,R21,R34,CD3),(A1,R14,R21,R34,CD4),(A1,R14,R21,R34,CD5),(A1,R14,R21,R34,CD6),(A1,R14,R21,R34,CD7),(A1,R14,R21,R35,CD1),(A1,R14,R21,R35,CD2),(A1,R14,R21,R35,CD3),(A1,R14,R21,R35,CD4),(A1,R14,R21,R35,CD5),(A1,R14,R21,R35,CD6),(A1,R14,R21,R35,CD7),(A1,R14,R22,R31,CD1),(A1,R14,R22,R31,CD2),(A1,R14,R22,R31,CD3),(A1,R14,R22,R31,CD4),(A1,R14,R22,R31,CD5),(A1,R14,R22,R31,CD6),(A1,R14,R22,R31,CD7),(A1,R14,R22,R32,CD1),(A1,R14,R22,R32,CD2),(A1,R14,R22,R32,CD3),(A1,R14,R22,R32,CD4),(A1,R14,R22,R32,CD5),(A1,R14,R22,R32,CD6),(A1,R14,R22,R32,CD7),(A1,R14,R22,R33,CD1),(A1,R14,R22,R33,CD2),(A1,R14,R22,R33,CD3),(A1,R14,R22,R33,CD4),(A1,R14,R22,R33,CD5),(A1,R14,R22,R33,CD6),(A1,R14,R22,R33,CD7),(A1,R14,R22,R34,CD1),(A1,R14,R22,R34,CD2),(A1,R14,R22,R34,CD3),(A1,R14,R22,R34,CD4),(A1,R14,R22,R34,CD5),(A1,R14,R22,R34,CD6),(A1,R14,R22,R34,CD7),(A1,R14,R22,R35,CD1),(A1,R14,R22,R35,CD2),(A1,R14,R22,R35,CD3),(A1,R14,R22,R35,CD4),(A1,R14,R22,R35,CD5),(A1,R14,R22,R35,CD6),(A1,R14,R22,R35,CD7),(A1,R14,R23,R31,CD1),(A1,R14,R23,R31,CD2),(A1,R14,R23,R31,CD3),(A1,R14,R23,R31,CD4),(A1,R14,R23,R31,CD5),(A1,R14,R23,R31,CD6),(A1,R14,R23,R31,CD7),(A1,R14,R23,R32,CD1),(A1,R14,R23,R32,CD2),(A1,R14,R23,R32,CD3),(A1,R14,R23,R32,CD4),(A1,R14,R23,R32,CD5),(A1,R14,R23,R32,CD6),(A1,R14,R23,R32,CD7),(A1,R14,R23,R33,CD1),(A1,R14,R23,R33,CD2),(A1,R14,R23,R33,CD3),(A1,R14,R23,R33,CD4),(A1,R14,R23,R33,CD5),(A1,R14,R23,R33,CD6),(A1,R14,R23,R33,CD7),(A1,R14,R23,R34,CD1),(A1,R14,R23,R34,CD2),(A1,R14,R23,R34,CD3),(A1,R14,R23,R34,CD4),(A1,R14,R23,R34,CD5),(A1,R14,R23,R34,CD6),(A1,R14,R23,R34,CD7),(A1,R14,R23,R35,CD1),(A1,R14,R23,R35,CD2),(A1,R14,R23,R35,CD3),(A1,R14,R23,R35,CD4),(A1,R14,R23,R35,CD5),(A1,R14,R23,R35,CD6),(A1,R14,R23,R35,CD7),(A1,R14,R24,R31,CD1),(A1,R14,R24,R31,CD2),(A1,R14,R24,R31,CD3),(A1,R14,R24,R31,CD4),(A1,R14,R24,R31,CD5),(A1,R14,R24,R31,CD6),(A1,R14,R24,R31,CD7),(A1,R14,R24,R32,CD1),(A1,R14,R24,R32,CD2),(A1,R14,R24,R32,CD3),(A1,R14,R24,R32,CD4),(A1,R14,R24,R32,CD5),(A1,R14,R24,R32,CD6),(A1,R14,R24,R32,CD7),(A1,R14,R24,R33,CD1),(A1,R14,R24,R33,CD2),(A1,R14,R24,R33,CD3),(A1,R14,R24,R33,CD4),(A1,R14,R24,R33,CD5),(A1,R14,R24,R33,CD6),(A1,R14,R24,R33,CD7),(A1,R14,R24,R34,CD1),(A1,R14,R24,R34,CD2),(A1,R14,R24,R34,CD3),(A1,R14,R24,R34,CD4),(A1,R14,R24,R34,CD5),(A1,R14,R24,R34,CD6),(A1,R14,R24,R34,CD7),(A1,R14,R24,R35,CD1),(A1,R14,R24,R35,CD2),(A1,R14,R24,R35,CD3),(A1,R14,R24,R35,CD4),(A1,R14,R24,R35,CD5),(A1,R14,R24,R35,CD6),(A1,R14,R24,R35,CD7),(A1,R14,R25,R31,CD1),(A1,R14,R25,R31,CD2),(A1,R14,R25,R31,CD3),(A1,R14,R25,R31,CD4),(A1,R14,R25,R31,CD5),(A1,R14,R25,R31,CD6),(A1,R14,R25,R31,CD7),(A1,R14,R25,R32,CD1),(A1,R14,R25,R32,CD2),(A1,R14,R25,R32,CD3),(A1,R14,R25,R32,CD4),(A1,R14,R25,R32,CD5),(A1,R14,R25,R32,CD6),(A1,R14,R25,R32,CD7),(A1,R14,R25,R33,CD1),(A1,R14,R25,R33,CD2),(A1,R14,R25,R33,CD3),(A1,R14,R25,R33,CD4),(A1,R14,R25,R33,CD5),(A1,R14,R25,R33,CD6),(A1,R14,R25,R33,CD7),(A1,R14,R25,R34,CD1),(A1,R14,R25,R34,CD2),(A1,R14,R25,R34,CD3),(A1,R14,R25,R34,CD4),(A1,R14,R25,R34,CD5),(A1,R14,R25,R34,CD6),(A1,R14,R25,R34,CD7),(A1,R14,R25,R35,CD1),(A1,R14,R25,R35,CD2),(A1,R14,R25,R35,CD3),(A1,R14,R25,R35,CD4),(A1,R14,R25,R35,CD5),(A1,R14,R25,R35,CD6),(A1,R14,R25,R35,CD7),(A1,R14,R26,R31,CD1),(A1,R14,R26,R31,CD2),(A1,R14,R26,R31,CD3),(A1,R14,R26,R31,CD4),(A1,R14,R26,R31,CD5),(A1,R14,R26,R31,CD6),(A1,R14,R26,R31,CD7),(A1,R14,R26,R32,CD1),(A1,R14,R26,R32,CD2),(A1,R14,R26,R32,CD3),(A1,R14,R26,R32,CD4),(A1,R14,R26,R32,CD5),(A1,R14,R26,R32,CD6),(A1,R14,R26,R32,CD7),(A1,R14,R26,R33,CD1),(A1,R14,R26,R33,CD2),(A1,R14,R26,R33,CD3),(A1,R14,R26,R33,CD4),(A1,R14,R26,R33,CD5),(A1,R14,R26,R33,CD6),(A1,R14,R26,R33,CD7),(A1,R14,R26,R34,CD1),(A1,R14,R26,R34,CD2),(A1,R14,R26,R34,CD3),(A1,R14,R26,R34,CD4),(A1,R14,R26,R34,CD5),(A1,R14,R26,R34,CD6),(A1,R14,R26,R34,CD7),(A1,R14,R26,R35,CD1),(A1,R14,R26,R35,CD2),(A1,R14,R26,R35,CD3),(A1,R14,R26,R35,CD4),(A1,R14,R26,R35,CD5),(A1,R14,R26,R35,CD6),(A1,R14,R26,R35,CD7),(A1,R15,R21,R31,CD1),(A1,R15,R21,R31,CD2),(A1,R15,R21,R31,CD3),(A1,R15,R21,R31,CD4),(A1,R15,R21,R31,CD5),(A1,R15,R21,R31,CD6),(A1,R15,R21,R31,CD7),(A1,R15,R21,R32,CD1),(A1,R15,R21,R32,CD2),(A1,R15,R21,R32,CD3),(A1,R15,R21,R32,CD4),(A1,R15,R21,R32,CD5),(A1,R15,R21,R32,CD6),(A1,R15,R21,R32,CD7),(A1,R15,R21,R33,CD1),(A1,R15,R21,R33,CD2),(A1,R15,R21,R33,CD3),(A1,R15,R21,R33,CD4),(A1,R15,R21,R33,CD5),(A1,R15,R21,R33,CD6),(A1,R15,R21,R33,CD7),(A1,R15,R21,R34,CD1),(A1,R15,R21,R34,CD2),(A1,R15,R21,R34,CD3),(A1,R15,R21,R34,CD4),(A1,R15,R21,R34,CD5),(A1,R15,R21,R34,CD6),(A1,R15,R21,R34,CD7),(A1,R15,R21,R35,CD1),(A1,R15,R21,R35,CD2),(A1,R15,R21,R35,CD3),(A1,R15,R21,R35,CD4),(A1,R15,R21,R35,CD5),(A1,R15,R21,R35,CD6),(A1,R15,R21,R35,CD7),(A1,R15,R22,R31,CD1),(A1,R15,R22,R31,CD2),(A1,R15,R22,R31,CD3),(A1,R15,R22,R31,CD4),(A1,R15,R22,R31,CD5),(A1,R15,R22,R31,CD6),(A1,R15,R22,R31,CD7),(A1,R15,R22,R32,CD1),(A1,R15,R22,R32,CD2),(A1,R15,R22,R32,CD3),(A1,R15,R22,R32,CD4),(A1,R15,R22,R32,CD5),(A1,R15,R22,R32,CD6),(A1,R15,R22,R32,CD7),(A1,R15,R22,R33,CD1),(A1,R15,R22,R33,CD2),(A1,R15,R22,R33,CD3),(A1,R15,R22,R33,CD4),(A1,R15,R22,R33,CD5),(A1,R15,R22,R33,CD6),(A1,R15,R22,R33,CD7),(A1,R15,R22,R34,CD1),(A1,R15,R22,R34,CD2),(A1,R15,R22,R34,CD3),(A1,R15,R22,R34,CD4),(A1,R15,R22,R34,CD5),(A1,R15,R22,R34,CD6),(A1,R15,R22,R34,CD7),(A1,R15,R22,R35,CD1),(A1,R15,R22,R35,CD2),(A1,R15,R22,R35,CD3),(A1,R15,R22,R35,CD4),(A1,R15,R22,R35,CD5),(A1,R15,R22,R35,CD6),(A1,R15,R22,R35,CD7),(A1,R15,R23,R31,CD1),(A1,R15,R23,R31,CD2),(A1,R15,R23,R31,CD3),(A1,R15,R23,R31,CD4),(A1,R15,R23,R31,CD5),(A1,R15,R23,R31,CD6),(A1,R15,R23,R31,CD7),(A1,R15,R23,R32,CD1),(A1,R15,R23,R32,CD2),(A1,R15,R23,R32,CD3),(A1,R15,R23,R32,CD4),(A1,R15,R23,R32,CD5),(A1,R15,R23,R32,CD6),(A1,R15,R23,R32,CD7),(A1,R15,R23,R33,CD1),(A1,R15,R23,R33,CD2),(A1,R15,R23,R33,CD3),(A1,R15,R23,R33,CD4),(A1,R15,R23,R33,CD5),(A1,R15,R23,R33,CD6),(A1,R15,R23,R33,CD7),(A1,R15,R23,R34,CD1),(A1,R15,R23,R34,CD2),(A1,R15,R23,R34,CD3),(A1,R15,R23,R34,CD4),(A1,R15,R23,R34,CD5),(A1,R15,R23,R34,CD6),(A1,R15,R23,R34,CD7),(A1,R15,R23,R35,CD1),(A1,R15,R23,R35,CD2),(A1,R15,R23,R35,CD3),(A1,R15,R23,R35,CD4),(A1,R15,R23,R35,CD5),(A1,R15,R23,R35,CD6),(A1,R15,R23,R35,CD7),(A1,R15,R24,R31,CD1),(A1,R15,R24,R31,CD2),(A1,R15,R24,R31,CD3),(A1,R15,R24,R31,CD4),(A1,R15,R24,R31,CD5),(A1,R15,R24,R31,CD6),(A1,R15,R24,R31,CD7),(A1,R15,R24,R32,CD1),(A1,R15,R24,R32,CD2),(A1,R15,R24,R32,CD3),(A1,R15,R24,R32,CD4),(A1,R15,R24,R32,CD5),(A1,R15,R24,R32,CD6),(A1,R15,R24,R32,CD7),(A1,R15,R24,R33,CD1),(A1,R15,R24,R33,CD2),(A1,R15,R24,R33,CD3),(A1,R15,R24,R33,CD4),(A1,R15,R24,R33,CD5),(A1,R15,R24,R33,CD6),(A1,R15,R24,R33,CD7),(A1,R15,R24,R34,CD1),(A1,R15,R24,R34,CD2),(A1,R15,R24,R34,CD3),(A1,R15,R24,R34,CD4),(A1,R15,R24,R34,CD5),(A1,R15,R24,R34,CD6),(A1,R15,R24,R34,CD7),(A1,R15,R24,R35,CD1),(A1,R15,R24,R35,CD2),(A1,R15
,R24,R35,CD3),(A1,R15,R24,R35,CD4),(A1,R15,R24,R35,CD5),(A1,R15,R24,R35,CD6),(A1,R15,R24,R35,CD7),(A1,R15,R25,R31,CD1),(A1,R15,R25,R31,CD2),(A1,R15,R25,R31,CD3),(A1,R15,R25,R31,CD4),(A1,R15,R25,R31,CD5),(A1,R15,R25,R31,CD6),(A1,R15,R25,R31,CD7),(A1,R15,R25,R32,CD1),(A1,R15,R25,R32,CD2),(A1,R15,R25,R32,CD3),(A1,R15,R25,R32,CD4),(A1,R15,R25,R32,CD5),(A1,R15,R25,R32,CD6),(A1,R15,R25,R32,CD7),(A1,R15,R25,R33,CD1),(A1,R15,R25,R33,CD2),(A1,R15,R25,R33,CD3),(A1,R15,R25,R33,CD4),(A1,R15,R25,R33,CD5),(A1,R15,R25,R33,CD6),(A1,R15,R25,R33,CD7),(A1,R15,R25,R34,CD1),(A1,R15,R25,R34,CD2),(A1,R15,R25,R34,CD3),(A1,R15,R25,R34,CD4),(A1,R15,R25,R34,CD5),(A1,R15,R25,R34,CD6),(A1,R15,R25,R34,CD7),(A1,R15,R25,R35,CD1),(A1,R15,R25,R35,CD2),(A1,R15,R25,R35,CD3),(A1,R15,R25,R35,CD4),(A1,R15,R25,R35,CD5),(A1,R15,R25,R35,CD6),(A1,R15,R25,R35,CD7),(A1,R15,R26,R31,CD1),(A1,R15,R26,R31,CD2),(A1,R15,R26,R31,CD3),(A1,R15,R26,R31,CD4),(A1,R15,R26,R31,CD5),(A1,R15,R26,R31,CD6),(A1,R15,R26,R31,CD7),(A1,R15,R26,R32,CD1),(A1,R15,R26,R32,CD2),(A1,R15,R26,R32,CD3),(A1,R15,R26,R32,CD4),(A1,R15,R26,R32,CD5),(A1,R15,R26,R32,CD6),(A1,R15,R26,R32,CD7),(A1,R15,R26,R33,CD1),(A1,R15,R26,R33,CD2),(A1,R15,R26,R33,CD3),(A1,R15,R26,R33,CD4),(A1,R15,R26,R33,CD5),(A1,R15,R26,R33,CD6),(A1,R15,R26,R33,CD7),(A1,R15,R26,R34,CD1),(A1,R15,R26,R34,CD2),(A1,R15,R26,R34,CD3),(A1,R15,R26,R34,CD4),(A1,R15,R26,R34,CD5),(A1,R15,R26,R34,CD6),(A1,R15,R26,R34,CD7),(A1,R15,R26,R35,CD1),(A1,R15,R26,R35,CD2),(A1,R15,R26,R35,CD3),(A1,R15,R26,R35,CD4),(A1,R15,R26,R35,CD5),(A1,R15,R26,R35,CD6),(A1,R15,R26,R35,CD7),(A1,R16,R21,R31,CD1),(A1,R16,R21,R31,CD2),(A1,R16,R21,R31,CD3),(A1,R16,R21,R31,CD4),(A1,R16,R21,R31,CD5),(A1,R16,R21,R31,CD6),(A1,R16,R21,R31,CD7),(A1,R16,R21,R32,CD1),(A1,R16,R21,R32,CD2),(A1,R16,R21,R32,CD3),(A1,R16,R21,R32,CD4),(A1,R16,R21,R32,CD5),(A1,R16,R21,R32,CD6),(A1,R16,R21,R32,CD7),(A1,R16,R21,R33,CD1),(A1,R16,R21,R33,CD2),(A1,R16,R21,R33,CD3),(A1,R16,R21,R33,CD4),(A1,R16,R21,R33,CD5),(A1,R16,R21,R33,CD6),(A1,R16,R21,R33,CD7),(A1,R16,R21,R34,CD1),(A1,R16,R21,R34,CD2),(A1,R16,R21,R34,CD3),(A1,R16,R21,R34,CD4),(A1,R16,R21,R34,CD5),(A1,R16,R21,R34,CD6),(A1,R16,R21,R34,CD7),(A1,R16,R21,R35,CD1),(A1,R16,R21,R35,CD2),(A1,R16,R21,R35,CD3),(A1,R16,R21,R35,CD4),(A1,R16,R21,R35,CD5),(A1,R16,R21,R35,CD6),(A1,R16,R21,R35,CD7),(A1,R16,R22,R31,CD1),(A1,R16,R22,R31,CD2),(A1,R16,R22,R31,CD3),(A1,R16,R22,R31,CD4),(A1,R16,R22,R31,CD5),(A1,R16,R22,R31,CD6),(A1,R16,R22,R31,CD7),(A1,R16,R22,R32,CD1),(A1,R16,R22,R32,CD2),(A1,R16,R22,R32,CD3),(A1,R16,R22,R32,CD4),(A1,R16,R22,R32,CD5),(A1,R16,R22,R32,CD6),(A1,R16,R22,R32,CD7),(A1,R16,R22,R33,CD1),(A1,R16,R22,R33,CD2),(A1,R16,R22,R33,CD3),(A1,R16,R22,R33,CD4),(A1,R16,R22,R33,CD5),(A1,R16,R22,R33,CD6),(A1,R16,R22,R33,CD7),(A1,R16,R22,R34,CD1),(A1,R16,R22,R34,CD2),(A1,R16,R22,R34,CD3),(A1,R16,R22,R34,CD4),(A1,R16,R22,R34,CD5),(A1,R16,R22,R34,CD6),(A1,R16,R22,R34,CD7),(A1,R16,R22,R35,CD1),(A1,R16,R22,R35,CD2),(A1,R16,R22,R35,CD3),(A1,R16,R22,R35,CD4),(A1,R16,R22,R35,CD5),(A1,R16,R22,R35,CD6),(A1,R16,R22,R35,CD7),(A1,R16,R23,R31,CD1),(A1,R16,R23,R31,CD2),(A1,R16,R23,R31,CD3),(A1,R16,R23,R31,CD4),(A1,R16,R23,R31,CD5),(A1,R16,R23,R31,CD6),(A1,R16,R23,R31,CD7),(A1,R16,R23,R32,CD1),(A1,R16,R23,R32,CD2),(A1,R16,R23,R32,CD3),(A1,R16,R23,R32,CD4),(A1,R16,R23,R32,CD5),(A1,R16,R23,R32,CD6),(A1,R16,R23,R32,CD7),(A1,R16,R23,R33,CD1),(A1,R16,R23,R33,CD2),(A1,R16,R23,R33,CD3),(A1,R16,R23,R33,CD4),(A1,R16,R23,R33,CD5),(A1,R16,R23,R33,CD6),(A1,R16,R23,R33,CD7),(A1,R16,R23,R34,CD1),(A1,R16,R23,R34,CD2),(A1,R16,R23,R34,CD3),(A1,R16,R23,R34,CD4),(A1,R16,R23,R34,CD5),(A1,R16,R23,R34,CD6),(A1,R16,R23,R34,CD7),(A1,R16,R23,R35,CD1),(A1,R16,R23,R35,CD2),(A1,R16,R23,R35,CD3),(A1,R16,R23,R35,CD4),(A1,R16,R23,R35,CD5),(A1,R16,R23,R35,CD6),(A1,R16,R23,R35,CD7),(A1,R16,R24,R31,CD1),(A1,R16,R24,R31,CD2),(A1,R16,R24,R31,CD3),(A1,R16,R24,R31,CD4),(A1,R16,R24,R31,CD5),(A1,R16,R24,R31,CD6),(A1,R16,R24,R31,CD7),(A1,R16,R24,R32,CD1),(A1,R16,R24,R32,CD2),(A1,R16,R24,R32,CD3),(A1,R16,R24,R32,CD4),(A1,R16,R24,R32,CD5),(A1,R16,R24,R32,CD6),(A1,R16,R24,R32,CD7),(A1,R16,R24,R33,CD1),(A1,R16,R24,R33,CD2),(A1,R16,R24,R33,CD3),(A1,R16,R24,R33,CD4),(A1,R16,R24,R33,CD5),(A1,R16,R24,R33,CD6),(A1,R16,R24,R33,CD7),(A1,R16,R24,R34,CD1),(A1,R16,R24,R34,CD2),(A1,R16,R24,R34,CD3),(A1,R16,R24,R34,CD4),(A1,R16,R24,R34,CD5),(A1,R16,R24,R34,CD6),(A1,R16,R24,R34,CD7),(A1,R16,R24,R35,CD1),(A1,R16,R24,R35,CD2),(A1,R16,R24,R35,CD3),(A1,R16,R24,R35,CD4),(A1,R16,R24,R35,CD5),(A1,R16,R24,R35,CD6),(A1,R16,R24,R35,CD7),(A1,R16,R25,R31,CD1),(A1,R16,R25,R31,CD2),(A1,R16,R25,R31,CD3),(A1,R16,R25,R31,CD4),(A1,R16,R25,R31,CD5),(A1,R16,R25,R31,CD6),(A1,R16,R25,R31,CD7),(A1,R16,R25,R32,CD1),(A1,R16,R25,R32,CD2),(A1,R16,R25,R32,CD3),(A1,R16,R25,R32,CD4),(A1,R16,R25,R32,CD5),(A1,R16,R25,R32,CD6),(A1,R16,R25,R32,CD7),(A1,R16,R25,R33,CD1),(A1,R16,R25,R33,CD2),(A1,R16,R25,R33,CD3),(A1,R16,R25,R33,CD4),(A1,R16,R25,R33,CD5),(A1,R16,R25,R33,CD6),(A1,R16,R25,R33,CD7),(A1,R16,R25,R34,CD1),(A1,R16,R25,R34,CD2),(A1,R16,R25,R34,CD3),(A1,R16,R25,R34,CD4),(A1,R16,R25,R34,CD5),(A1,R16,R25,R34,CD6),(A1,R16,R25,R34,CD7),(A1,R16,R25,R35,CD1),(A1,R16,R25,R35,CD2),(A1,R16,R25,R35,CD3),(A1,R16,R25,R35,CD4),(A1,R16,R25,R35,CD5),(A1,R16,R25,R35,CD6),(A1,R16,R25,R35,CD7),(A1,R16,R26,R31,CD1),(A1,R16,R26,R31,CD2),(A1,R16,R26,R31,CD3),(A1,R16,R26,R31,CD4),(A1,R16,R26,R31,CD5),(A1,R16,R26,R31,CD6),(A1,R16,R26,R31,CD7),(A1,R16,R26,R32,CD1),(A1,R16,R26,R32,CD2),(A1,R16,R26,R32,CD3),(A1,R16,R26,R32,CD4),(A1,R16,R26,R32,CD5),(A1,R16,R26,R32,CD6),(A1,R16,R26,R32,CD7),(A1,R16,R26,R33,CD1),(A1,R16,R26,R33,CD2),(A1,R16,R26,R33,CD3),(A1,R16,R26,R33,CD4),(A1,R16,R26,R33,CD5),(A1,R16,R26,R33,CD6),(A1,R16,R26,R33,CD7),(A1,R16,R26,R34,CD1),(A1,R16,R26,R34,CD2),(A1,R16,R26,R34,CD3),(A1,R16,R26,R34,CD4),(A1,R16,R26,R34,CD5),(A1,R16,R26,R34,CD6),(A1,R16,R26,R34,CD7),(A1,R16,R26,R35,CD1),(A1,R16,R26,R35,CD2),(A1,R16,R26,R35,CD3),(A1,R16,R26,R35,CD4),(A1,R16,R26,R35,CD5),(A1,R16,R26,R35,CD6),(A1,R16,R26,R35,CD7),(A1,R17,R21,R31,CD1),(A1,R17,R21,R31,CD2),(A1,R17,R21,R31,CD3),(A1,R17,R21,R31,CD4),(A1,R17,R21,R31,CD5),(A1,R17,R21,R31,CD6),(A1,R17,R21,R31,CD7),(A1,R17,R21,R32,CD1),(A1,R17,R21,R32,CD2),(A1,R17,R21,R32,CD3),(A1,R17,R21,R32,CD4),(A1,R17,R21,R32,CD5),(A1,R17,R21,R32,CD6),(A1,R17,R21,R32,CD7),(A1,R17,R21,R33,CD1),(A1,R17,R21,R33,CD2),(A1,R17,R21,R33,CD3),(A1,R17,R21,R33,CD4),(A1,R17,R21,R33,CD5),(A1,R17,R21,R33,CD6),(A1,R17,R21,R33,CD7),(A1,R17,R21,R34,CD1),(A1,R17,R21,R34,CD2),(A1,R17,R21,R34,CD3),(A1,R17,R21,R34,CD4),(A1,R17,R21,R34,CD5),(A1,R17,R21,R34,CD6),(A1,R17,R21,R34,CD7),(A1,R17,R21,R35,CD1),(A1,R17,R21,R35,CD2),(A1,R17,R21,R35,CD3),(A1,R17,R21,R35,CD4),(A1,R17,R21,R35,CD5),(A1,R17,R21,R35,CD6),(A1,R17,R21,R35,CD7),(A1,R17,R22,R31,CD1),(A1,R17,R22,R31,CD2),(A1,R17,R22,R31,CD3),(A1,R17,R22,R31,CD4),(A1,R17,R22,R31,CD5),(A1,R17,R22,R31,CD6),(A1,R17,R22,R31,CD7),(A1,R17,R22,R32,CD1),(A1,R17,R22,R32,CD2),(A1,R17,R22,R32,CD3),(A1,R17,R22,R32,CD4),(A1,R17,R22,R32,CD5),(A1,R17,R22,R32,CD6),(A1,R17,R22,R32,CD7),(A1,R17,R22,R33,CD1),(A1,R17,R22,R33,CD2),(A1,R17,R22,R33,CD3),(A1,R17,R22,R33,CD4),(A1,R17,R22,R33,CD5),(A1,R17,R22,R33,CD6),(A1,R17,R22,R33,CD7),(A1,R17,R22,R34,CD1),(A1,R17,R22,R34,CD2),(A1,R17,R22,R34,CD3),(A1,R17,R22,R34,CD4),(A1,R17,R22,R34,CD5),(A1,R17,R22,R34,CD6),(A1,R17,R22,R34,CD7),(A1,R17,R22,R35,CD1),(A1,R17,R22,R35,CD2),(A1,R17,R22,R35,CD3),(A1,R17,R22,R35,CD4),(A1,R17,R22,R35,CD5),(A1,R17,R22,R35,CD6),(A1,R17,R22,R35,CD7),(A1,R17,R23,R31,CD1),(A1,R17,R23,R31,CD2),(A1,R17,R23,R31,CD3),(A1,R17,R23,R31,CD4),(A1,R17,R23,R31,CD5),(A1,R17,R23,R31,CD6),(A1,R17,R23,R31,CD7),(A1,R17,R23,R32,CD1),(A1,R17,R23,R32,CD2),(A1,R17,R23,R32,CD3),(A1,R17,R23,R32,CD4),(A1,R17,R23,R32,CD5),(A1,R17,R23,R32,CD6),(A1,R17,R23,R32,CD7),(A1,R17,R23,R33,CD1),(A1,R17,R23,R33,CD2),(A1,R17,R23,R33,CD3),(A1,R17,R23,R33,CD4),(A1,R17,R23,R33,CD5),(A1,R17,R23,R33,CD6),(A1,R17,R23,R33,CD7),(A1,R17,R23,R34,CD1),(A1,R17,R23,R34,CD2),(A1,R17,R23,R34,CD3),(A1,R17,R23,R34,CD4),(A1,R17,R23,R34,CD5),(A1,R17,R23,R34,CD6),(A1,R17,R23,R34,CD7),(A1,R17,R23,R35,CD1),(A1,R17,R23,R35,CD2),(A1,R17,R23,R35,CD3),(A1,R17,R23,R35,CD4),(A1,R17,R23,R35,CD5),(A1,R17,R23,R35,CD6),(A1,R17,R23,R35,CD7),(A1,R17,R24,R31,CD1),(A1,R17,R24,R31,CD2),(A1,R17,R24,R31,CD3),(A1,R17,R24,R31,CD4),(A1,R17,R24,R31,CD5),(A1,R17,R24,R31,CD6),(A1,R17,R24,R31,CD7),(A1,R17,R24,R32,CD1),(A1,R17,R24,R32,CD2),(A1,R17,R24,R32,CD3),(A1,R17,R24,R32,CD4),(A1,R17,R24,R32,CD5),(A1,R17,R24,R32,CD6),(A1,R17,R24,R32,CD7),(A1,R17,R24,R33,CD1),(A1,R17,R24,R33,CD2),(A1,R17,R24,R33,CD3),(A1,R17,R24,R33,CD4),(A1,R17,R24,R33,CD5),(A1,R17,R24,R33,CD6),(A1,R17,R24,R33,CD7),(A1,R17,R24,R34,CD1),(A1,R17,R24,R34,CD2),(A1,R17,R24,R34,CD3),(A1,R17,R24,R34,CD4),(A1,R17,R24,R34,CD5),(A1,R17,R24,R34,CD6),(A1,R17,R24,R34,CD7),(A1,R17,R24,R35,CD1),(A1,R17,R24,R35,CD2),(A1,R17,R24,R35,CD3),(A1,R17,R24,R35,CD4),(A1,R17,R24,R35,CD5),(A1,R17,R24,R35,CD6),(A1,R17,R24,R35,CD7),(A1,R17,R25,R31,CD1),(A1,R17,R25,R31,CD2),(A1,R17,R25,R31,CD3),(A1,R17,R25,R31,CD4),(A1,R17,R25,R31,CD5),(A1,R17,R25,R31,CD6),(A1,R17,R25,R31,CD7),(A1,R17,R25,R32,CD1),(A1,R17,R25,R32,CD2),(A1,R17,R25,R32,CD3),(A1,R17,R25,R32,CD4),(A1,R17,R25,R32,CD5),(A1,R17,R25,R32,CD6),(A1,R17,R25,R32,CD7),(A1,R17,R25,R33,CD1),(A1,R17,R25,R33,CD2),(A1,R17,R25,R33,CD3),(A1,R17,R25,R33,CD4),(A1,R17,R25,R33,CD5),(A1,R17,R25,R33,CD6),(A1,R17,R25,R33,CD7),(A1,R17,R25,R34,CD1),(A1,R17,R25,R34,CD2),(A1,R17,R25,R34,CD3),(A1,R17,R25,R34,CD4),(A1,R17,R25,R34,CD5),(A1,R17,R25,R34,CD6),(A1,R17,R25,R34,CD7),(A1,R17,R25,R35,CD1),(A1,R17,R25,R35,CD2),(A1,R17,R25,R35,CD3),(A1,R17,R25,R35,CD4),(A1,R17,R25,R35,CD5),(A1,R17,R25,R35,CD6),(A1,R17,R25,R35,CD7),(A1,R17,R26,R31,CD1),(A1,R17,R26,R31,CD2),(A1,R17,R26,R31,CD3),(A1,R17,R26,R31,CD4),(A1,R17,R26,R31,CD5),(A1,R17,R26,R31,CD6),(A1,R17,R26,R31,CD7),(A1,R17,R26,R32,CD1),(A1,R17,R26,R32,CD2),(A1,R17,R26,R32,CD3),(A1,R17,R26,R32,CD4),(A1,R17,R26,R32,CD5),(A1,R17,R26,R32,CD6),(A1,R17,R26,R32,CD7),(A1,R17,R26,R33,CD1),(A1,R17,R26,R33,CD2),(A1,R17,R26,R33,CD3),(A1,R17,R26,R33,CD4),(A1,R17,R26,R33,CD5),(A1,R17,R26,R33,CD6),(A1,R17,R26,R33,CD7),(A1,R17,R26,R34,CD1),(A1,R17,R26,R34,CD2),(A1,R17,R26,R34,CD3),(A1,R17,R26,R34,CD4),(A1,R17,R26,R34,CD5),(A1,R17,R26,R34,CD6),(A1,R17,R26,R34,CD7),
(A1,R17,R26,R35,CD1),(A1,R17,R26,R35,CD2),(A1,R17,R26,R35,CD3),(A1,R17,R26,R35,CD4),(A1,R17,R26,R35,CD5),(A1,R17,R26,R35,CD6),(A1,R17,R26,R35,CD7),(A1,R18,R21,R31,CD1),(A1,R18,R21,R31,CD2),(A1,R18,R21,R31,CD3),(A1,R18,R21,R31,CD4),(A1,R18,R21,R31,CD5),(A1,R18,R21,R31,CD6),(A1,R18,R21,R31,CD7),(A1,R18,R21,R32,CD1),(A1,R18,R21,R32,CD2),(A1,R18,R21,R32,CD3),(A1,R18,R21,R32,CD4),(A1,R18,R21,R32,CD5),(A1,R18,R21,R32,CD6),(A1,R18,R21,R32,CD7),(A1,R18,R21,R33,CD1),(A1,R18,R21,R33,CD2),(A1,R18,R21,R33,CD3),(A1,R18,R21,R33,CD4),(A1,R18,R21,R33,CD5),(A1,R18,R21,R33,CD6),(A1,R18,R21,R33,CD7),(A1,R18,R21,R34,CD1),(A1,R18,R21,R34,CD2),(A1,R18,R21,R34,CD3),(A1,R18,R21,R34,CD4),(A1,R18,R21,R34,CD5),(A1,R18,R21,R34,CD6),(A1,R18,R21,R34,CD7),(A1,R18,R21,R35,CD1),(A1,R18,R21,R35,CD2),(A1,R18,R21,R35,CD3),(A1,R18,R21,R35,CD4),(A1,R18,R21,R35,CD5),(A1,R18,R21,R35,CD6),(A1,R18,R21,R35,CD7),(A1,R18,R22,R31,CD1),(A1,R18,R22,R31,CD2),(A1,R18,R22,R31,CD3),(A1,R18,R22,R31,CD4),(A1,R18,R22,R31,CD5),(A1,R18,R22,R31,CD6),(A1,R18,R22,R31,CD7),(A1,R18,R22,R32,CD1),(A1,R18,R22,R32,CD2),(A1,R18,R22,R32,CD3),(A1,R18,R22,R32,CD4),(A1,R18,R22,R32,CD5),(A1,R18,R22,R32,CD6),(A1,R18,R22,R32,CD7),(A1,R18,R22,R33,CD1),(A1,R18,R22,R33,CD2),(A1,R18,R22,R33,CD3),(A1,R18,R22,R33,CD4),(A1,R18,R22,R33,CD5),(A1,R18,R22,R33,CD6),(A1,R18,R22,R33,CD7),(A1,R18,R22,R34,CD1),(A1,R18,R22,R34,CD2),(A1,R18,R22,R34,CD3),(A1,R18,R22,R34,CD4),(A1,R18,R22,R34,CD5),(A1,R18,R22,R34,CD6),(A1,R18,R22,R34,CD7),(A1,R18,R22,R35,CD1),(A1,R18,R22,R35,CD2),(A1,R18,R22,R35,CD3),(A1,R18,R22,R35,CD4),(A1,R18,R22,R35,CD5),(A1,R18,R22,R35,CD6),(A1,R18,R22,R35,CD7),(A1,R18,R23,R31,CD1),(A1,R18,R23,R31,CD2),(A1,R18,R23,R31,CD3),(A1,R18,R23,R31,CD4),(A1,R18,R23,R31,CD5),(A1,R18,R23,R31,CD6),(A1,R18,R23,R31,CD7),(A1,R18,R23,R32,CD1),(A1,R18,R23,R32,CD2),(A1,R18,R23,R32,CD3),(A1,R18,R23,R32,CD4),(A1,R18,R23,R32,CD5),(A1,R18,R23,R32,CD6),(A1,R18,R23,R32,CD7),(A1,R18,R23,R33,CD1),(A1,R18,R23,R33,CD2),(A1,R18,R23,R33,CD3),(A1,R18,R23,R33,CD4),(A1,R18,R23,R33,CD5),(A1,R18,R23,R33,CD6),(A1,R18,R23,R33,CD7),(A1,R18,R23,R34,CD1),(A1,R18,R23,R34,CD2),(A1,R18,R23,R34,CD3),(A1,R18,R23,R34,CD4),(A1,R18,R23,R34,CD5),(A1,R18,R23,R34,CD6),(A1,R18,R23,R34,CD7),(A1,R18,R23,R35,CD1),(A1,R18,R23,R35,CD2),(A1,R18,R23,R35,CD3),(A1,R18,R23,R35,CD4),(A1,R18,R23,R35,CD5),(A1,R18,R23,R35,CD6),(A1,R18,R23,R35,CD7),(A1,R18,R24,R31,CD1),(A1,R18,R24,R31,CD2),(A1,R18,R24,R31,CD3),(A1,R18,R24,R31,CD4),(A1,R18,R24,R31,CD5),(A1,R18,R24,R31,CD6),(A1,R18,R24,R31,CD7),(A1,R18,R24,R32,CD1),(A1,R18,R24,R32,CD2),(A1,R18,R24,R32,CD3),(A1,R18,R24,R32,CD4),(A1,R18,R24,R32,CD5),(A1,R18,R24,R32,CD6),(A1,R18,R24,R32,CD7),(A1,R18,R24,R33,CD1),(A1,R18,R24,R33,CD2),(A1,R18,R24,R33,CD3),(A1,R18,R24,R33,CD4),(A1,R18,R24,R33,CD5),(A1,R18,R24,R33,CD6),(A1,R18,R24,R33,CD7),(A1,R18,R24,R34,CD1),(A1,R18,R24,R34,CD2),(A1,R18,R24,R34,CD3),(A1,R18,R24,R34,CD4),(A1,R18,R24,R34,CD5),(A1,R18,R24,R34,CD6),(A1,R18,R24,R34,CD7),(A1,R18,R24,R35,CD1),(A1,R18,R24,R35,CD2),(A1,R18,R24,R35,CD3),(A1,R18,R24,R35,CD4),(A1,R18,R24,R35,CD5),(A1,R18,R24,R35,CD6),(A1,R18,R24,R35,CD7),(A1,R18,R25,R31,CD1),(A1,R18,R25,R31,CD2),(A1,R18,R25,R31,CD3),(A1,R18,R25,R31,CD4),(A1,R18,R25,R31,CD5),(A1,R18,R25,R31,CD6),(A1,R18,R25,R31,CD7),(A1,R18,R25,R32,CD1),(A1,R18,R25,R32,CD2),(A1,R18,R25,R32,CD3),(A1,R18,R25,R32,CD4),(A1,R18,R25,R32,CD5),(A1,R18,R25,R32,CD6),(A1,R18,R25,R32,CD7),(A1,R18,R25,R33,CD1),(A1,R18,R25,R33,CD2),(A1,R18,R25,R33,CD3),(A1,R18,R25,R33,CD4),(A1,R18,R25,R33,CD5),(A1,R18,R25,R33,CD6),(A1,R18,R25,R33,CD7),(A1,R18,R25,R34,CD1),(A1,R18,R25,R34,CD2),(A1,R18,R25,R34,CD3),(A1,R18,R25,R34,CD4),(A1,R18,R25,R34,CD5),(A1,R18,R25,R34,CD6),(A1,R18,R25,R34,CD7),(A1,R18,R25,R35,CD1),(A1,R18,R25,R35,CD2),(A1,R18,R25,R35,CD3),(A1,R18,R25,R35,CD4),(A1,R18,R25,R35,CD5),(A1,R18,R25,R35,CD6),(A1,R18,R25,R35,CD7),(A1,R18,R26,R31,CD1),(A1,R18,R26,R31,CD2),(A1,R18,R26,R31,CD3),(A1,R18,R26,R31,CD4),(A1,R18,R26,R31,CD5),(A1,R18,R26,R31,CD6),(A1,R18,R26,R31,CD7),(A1,R18,R26,R32,CD1),(A1,R18,R26,R32,CD2),(A1,R18,R26,R32,CD3),(A1,R18,R26,R32,CD4),(A1,R18,R26,R32,CD5),(A1,R18,R26,R32,CD6),(A1,R18,R26,R32,CD7),(A1,R18,R26,R33,CD1),(A1,R18,R26,R33,CD2),(A1,R18,R26,R33,CD3),(A1,R18,R26,R33,CD4),(A1,R18,R26,R33,CD5),(A1,R18,R26,R33,CD6),(A1,R18,R26,R33,CD7),(A1,R18,R26,R34,CD1),(A1,R18,R26,R34,CD2),(A1,R18,R26,R34,CD3),(A1,R18,R26,R34,CD4),(A1,R18,R26,R34,CD5),(A1,R18,R26,R34,CD6),(A1,R18,R26,R34,CD7),(A1,R18,R26,R35,CD1),(A1,R18,R26,R35,CD2),(A1,R18,R26,R35,CD3),(A1,R18,R26,R35,CD4),(A1,R18,R26,R35,CD5),(A1,R18,R26,R35,CD6),(A1,R18,R26,R35,CD7),(A1,R19,R21,R31,CD1),(A1,R19,R21,R31,CD2),(A1,R19,R21,R31,CD3),(A1,R19,R21,R31,CD4),(A1,R19,R21,R31,CD5),(A1,R19,R21,R31,CD6),(A1,R19,R21,R31,CD7),(A1,R19,R21,R32,CD1),(A1,R19,R21,R32,CD2),(A1,R19,R21,R32,CD3),(A1,R19,R21,R32,CD4),(A1,R19,R21,R32,CD5),(A1,R19,R21,R32,CD6),(A1,R19,R21,R32,CD7),(A1,R19,R21,R33,CD1),(A1,R19,R21,R33,CD2),(A1,R19,R21,R33,CD3),(A1,R19,R21,R33,CD4),(A1,R19,R21,R33,CD5),(A1,R19,R21,R33,CD6),(A1,R19,R21,R33,CD7),(A1,R19,R21,R34,CD1),(A1,R19,R21,R34,CD2),(A1,R19,R21,R34,CD3),(A1,R19,R21,R34,CD4),(A1,R19,R21,R34,CD5),(A1,R19,R21,R34,CD6),(A1,R19,R21,R34,CD7),(A1,R19,R21,R35,CD1),(A1,R19,R21,R35,CD2),(A1,R19,R21,R35,CD3),(A1,R19,R21,R35,CD4),(A1,R19,R21,R35,CD5),(A1,R19,R21,R35,CD6),(A1,R19,R21,R35,CD7),(A1,R19,R22,R31,CD1),(A1,R19,R22,R31,CD2),(A1,R19,R22,R31,CD3),(A1,R19,R22,R31,CD4),(A1,R19,R22,R31,CD5),(A1,R19,R22,R31,CD6),(A1,R19,R22,R31,CD7),(A1,R19,R22,R32,CD1),(A1,R19,R22,R32,CD2),(A1,R19,R22,R32,CD3),(A1,R19,R22,R32,CD4),(A1,R19,R22,R32,CD5),(A1,R19,R22,R32,CD6),(A1,R19,R22,R32,CD7),(A1,R19,R22,R33,CD1),(A1,R19,R22,R33,CD2),(A1,R19,R22,R33,CD3),(A1,R19,R22,R33,CD4),(A1,R19,R22,R33,CD5),(A1,R19,R22,R33,CD6),(A1,R19,R22,R33,CD7),(A1,R19,R22,R34,CD1),(A1,R19,R22,R34,CD2),(A1,R19,R22,R34,CD3),(A1,R19,R22,R34,CD4),(A1,R19,R22,R34,CD5),(A1,R19,R22,R34,CD6),(A1,R19,R22,R34,CD7),(A1,R19,R22,R35,CD1),(A1,R19,R22,R35,CD2),(A1,R19,R22,R35,CD3),(A1,R19,R22,R35,CD4),(A1,R19,R22,R35,CD5),(A1,R19,R22,R35,CD6),(A1,R19,R22,R35,CD7),(A1,R19,R23,R31,CD1),(A1,R19,R23,R31,CD2),(A1,R19,R23,R31,CD3),(A1,R19,R23,R31,CD4),(A1,R19,R23,R31,CD5),(A1,R19,R23,R31,CD6),(A1,R19,R23,R31,CD7),(A1,R19,R23,R32,CD1),(A1,R19,R23,R32,CD2),(A1,R19,R23,R32,CD3),(A1,R19,R23,R32,CD4),(A1,R19,R23,R32,CD5),(A1,R19,R23,R32,CD6),(A1,R19,R23,R32,CD7),(A1,R19,R23,R33,CD1),(A1,R19,R23,R33,CD2),(A1,R19,R23,R33,CD3),(A1,R19,R23,R33,CD4),(A1,R19,R23,R33,CD5),(A1,R19,R23,R33,CD6),(A1,R19,R23,R33,CD7),(A1,R19,R23,R34,CD1),(A1,R19,R23,R34,CD2),(A1,R19,R23,R34,CD3),(A1,R19,R23,R34,CD4),(A1,R19,R23,R34,CD5),(A1,R19,R23,R34,CD6),(A1,R19,R23,R34,CD7),(A1,R19,R23,R35,CD1),(A1,R19,R23,R35,CD2),(A1,R19,R23,R35,CD3),(A1,R19,R23,R35,CD4),(A1,R19,R23,R35,CD5),(A1,R19,R23,R35,CD6),(A1,R19,R23,R35,CD7),(A1,R19,R24,R31,CD1),(A1,R19,R24,R31,CD2),(A1,R19,R24,R31,CD3),(A1,R19,R24,R31,CD4),(A1,R19,R24,R31,CD5),(A1,R19,R24,R31,CD6),(A1,R19,R24,R31,CD7),(A1,R19,R24,R32,CD1),(A1,R19,R24,R32,CD2),(A1,R19,R24,R32,CD3),(A1,R19,R24,R32,CD4),(A1,R19,R24,R32,CD5),(A1,R19,R24,R32,CD6),(A1,R19,R24,R32,CD7),(A1,R19,R24,R33,CD1),(A1,R19,R24,R33,CD2),(A1,R19,R24,R33,CD3),(A1,R19,R24,R33,CD4),(A1,R19,R24,R33,CD5),(A1,R19,R24,R33,CD6),(A1,R19,R24,R33,CD7),(A1,R19,R24,R34,CD1),(A1,R19,R24,R34,CD2),(A1,R19,R24,R34,CD3),(A1,R19,R24,R34,CD4),(A1,R19,R24,R34,CD5),(A1,R19,R24,R34,CD6),(A1,R19,R24,R34,CD7),(A1,R19,R24,R35,CD1),(A1,R19,R24,R35,CD2),(A1,R19,R24,R35,CD3),(A1,R19,R24,R35,CD4),(A1,R19,R24,R35,CD5),(A1,R19,R24,R35,CD6),(A1,R19,R24,R35,CD7),(A1,R19,R25,R31,CD1),(A1,R19,R25,R31,CD2),(A1,R19,R25,R31,CD3),(A1,R19,R25,R31,CD4),(A1,R19,R25,R31,CD5),(A1,R19,R25,R31,CD6),(A1,R19,R25,R31,CD7),(A1,R19,R25,R32,CD1),(A1,R19,R25,R32,CD2),(A1,R19,R25,R32,CD3),(A1,R19,R25,R32,CD4),(A1,R19,R25,R32,CD5),(A1,R19,R25,R32,CD6),(A1,R19,R25,R32,CD7),(A1,R19,R25,R33,CD1),(A1,R19,R25,R33,CD2),(A1,R19,R25,R33,CD3),(A1,R19,R25,R33,CD4),(A1,R19,R25,R33,CD5),(A1,R19,R25,R33,CD6),(A1,R19,R25,R33,CD7),(A1,R19,R25,R34,CD1),(A1,R19,R25,R34,CD2),(A1,R19,R25,R34,CD3),(A1,R19,R25,R34,CD4),(A1,R19,R25,R34,CD5),(A1,R19,R25,R34,CD6),(A1,R19,R25,R34,CD7),(A1,R19,R25,R35,CD1),(A1,R19,R25,R35,CD2),(A1,R19,R25,R35,CD3),(A1,R19,R25,R35,CD4),(A1,R19,R25,R35,CD5),(A1,R19,R25,R35,CD6),(A1,R19,R25,R35,CD7),(A1,R19,R26,R31,CD1),(A1,R19,R26,R31,CD2),(A1,R19,R26,R31,CD3),(A1,R19,R26,R31,CD4),(A1,R19,R26,R31,CD5),(A1,R19,R26,R31,CD6),(A1,R19,R26,R31,CD7),(A1,R19,R26,R32,CD1),(A1,R19,R26,R32,CD2),(A1,R19,R26,R32,CD3),(A1,R19,R26,R32,CD4),(A1,R19,R26,R32,CD5),(A1,R19,R26,R32,CD6),(A1,R19,R26,R32,CD7),(A1,R19,R26,R33,CD1),(A1,R19,R26,R33,CD2),(A1,R19,R26,R33,CD3),(A1,R19,R26,R33,CD4),(A1,R19,R26,R33,CD5),(A1,R19,R26,R33,CD6),(A1,R19,R26,R33,CD7),(A1,R19,R26,R34,CD1),(A1,R19,R26,R34,CD2),(A1,R19,R26,R34,CD3),(A1,R19,R26,R34,CD4),(A1,R19,R26,R34,CD5),(A1,R19,R26,R34,CD6),(A1,R19,R26,R34,CD7),(A1,R19,R26,R35,CD1),(A1,R19,R26,R35,CD2),(A1,R19,R26,R35,CD3),(A1,R19,R26,R35,CD4),(A1,R19,R26,R35,CD5),(A1,R19,R26,R35,CD6),(A1,R19,R26,R35,CD7),
(A2,R11,R21,R31,CD1),(A2,R11,R21,R31,CD2),(A2,R11,R21,R31,CD3),(A2,R11,R21,R31,CD4),(A2,R11,R21,R31,CD5),(A2,R11,R21,R31,CD6),(A2,R11,R21,R31,CD7),(A2,R11,R21,R32,CD1),(A2,R11,R21,R32,CD2),(A2,R11,R21,R32,CD3),(A2,R11,R21,R32,CD4),(A2,R11,R21,R32,CD5),(A2,R11,R21,R32,CD6),(A2,R11,R21,R32,CD7),(A2,R11,R21,R33,CD1),(A2,R11,R21,R33,CD2),(A2,R11,R21,R33,CD3),(A2,R11,R21,R33,CD4),(A2,R11,R21,R33,CD5),(A2,R11,R21,R33,CD6),(A2,R11,R21,R33,CD7),(A2,R11,R21,R34,CD1),(A2,R11,R21,R34,CD2),(A2,R11,R21,R34,CD3),(A2,R11,R21,R34,CD4),(A2,R11,R21,R34,CD5),(A2,R11,R21,R34,CD6),(A2,R11,R21,R34,CD7),(A2,R11,R21,R35,CD1),(A2,R11,R21,R35,CD2),(A2,R11,R21,R35,CD3),(A2,R11,R21,R35,CD4),(A2,R11,R21,R35,CD5),(A2,R11,R21,R35,CD6),(A2,R11,R21,R35,CD7),(A2,R11,R22,R31,CD1),(A2,R11,R22,R31,CD2),(A2,R11,R22,R31,CD3),(A2,R11,R22,R31,CD4),(A2,R11,R22,R31,CD5),(A2,R11,R22,R31,CD6),(A2,R11,R22,R31,CD7),(A2,R11,R22,R32,CD1),(A2,R11,R22,R32,CD2),(A2,R11,R22,R32,CD3),(A2,R11,R22,R32,CD4),(A2,R11,R22,R32,CD5),(A2,R11,R22,R32,CD6),(A2,R11,R22,R32,CD7),(A2,R11,R22,R33,CD1),(A2,R11,R22,R33,CD2),(A2,R11,R22,R33,CD3),(A2,R11,R22,R33,CD4),(A2,R11,R22,R33,CD5),(A2,R11,R22,R33,CD6),(A2,R11,R22,R33,CD7),(A2,R11,R22,R34,CD1),(A2,R11,R22,R34,CD2),(A2,R11,R22,R34,CD3),(A2,R11,R22,R34,CD4),(A2,R11,R22,R34,CD5),(A2,R11,R22,R34,CD6),(A2,R11,R22,R34,CD7),(A2,R11,R22,R35,CD1),(A2,R11,R22,R35,CD2),(A2,R11,R22,R35,CD3),(A2,R11,R22,R35,CD4),(A2,R11,R22,R35,CD5),(A2,R11,R22,R35,CD6),(A2,R11,R22,R35,CD7),(A2,R11,R23,R31,CD1),(A2,R11,R23,R31,CD2),(A2,R11,R23,R31,CD3),(A2,R11,R23,R31,CD4),(A2,R11,R23,R31,CD5),(A2,R11,R23,R31,CD6),(A2,R11,R23,R31,CD7),(A2,R11,R23,R32,CD1),(A2,R11,R23,R32,CD2),(A2,R11,R23,R32,CD3),(A2,R11,R23,R32,CD4),(A2,R11,R23,R32,CD5),(A2,R11,R23,R32,CD6),(A2,R11,R23,R32,CD7),(A2,R11,R23,R33,CD1),(A2,R11,R23,R33,CD2),(A2,R11,R23,R33,CD3),(A2,R11,R23,R33,CD4),(A2,R11,R23,R33,CD5),(A2,R11,R23,R33,CD6),(A2,R11,R23,R33,CD7),(A2,R11,R23,R34,CD1),(A2,R11,R23,R34,CD2),(A2,R11,R23,R34,CD3),(A2,R11,R23,R34,CD4),(A2,R11,R23,R34,CD5),(A2,R11,R23,R34,CD6),(A2,R11,R23,R34,CD7),(A2,R11,R23,R35,CD1),(A2,R11,R23,R35,CD2),(A2,R11,R23,R35,CD3),(A2,R11,R23,R35,CD4),(A2,R11,R23,R35,CD5),(A2,R11,R23,R35,CD6),(A2,R11,R23,R35,CD7),(A2,R11,R24,R31,CD1),(A2,R11,R24,R31,CD2),(A2,R11,R24,R31,CD3),(A2,R11,R24,R31,CD4),(A2,R11,R24,R31,CD5),(A2,R11,R24,R31,CD6),(A2,R11,R24,R31,CD7),(A2,R11,R24,R32,CD1),(A2,R11,R24,R32,CD2),(A2,R11,R24,R32,CD3),(A2,R11,R24,R32,CD4),(A2,R11,R24,R32,CD5),(A2,R11,R24,R32,CD6),(A2,R11,R24,R32,CD7),(A2,R11,R24,R33,CD1),(A2,R11,R24,R33,CD2),(A2,R11,R24,R33,CD3),(A2,R11,R24,R33,CD4),(A2,R11,R24,R33,CD5),(A2,R11,R24,R33,CD6),(A2,R11,R24,R33,CD7),(A2,R11,R24,R34,CD1),(A2,R11,R24,R34,CD2),(A2,R11,R24,R34,CD3),(A2,R11,R24,R34,CD4),(A2,R11,R24,R34,CD5),(A2,R11,R24,R34,CD6),(A2,R11,R24,R34,CD7),(A2,R11,R24,R35,CD1),(A2,R11,R24,R35,CD2),(A2,R11,R24,R35,CD3),(A2,R11,R24,R35,CD4),(A2,R11,R24,R35,CD5),(A2,R11,R24,R35,CD6),(A2,R11,R24,R35,CD7),(A2,R11,R25,R31,CD1),(A2,R11,R25,R31,CD2),(A2,R11,R25,R31,CD3),(A2,R11,R25,R31,CD4),(A2,R11,R25,R31,CD5),(A2,R11,R25,R31,CD6),(A2,R11,R25,R31,CD7),(A2,R11,R25,R32,CD1),(A2,R11,R25,R32,CD2),(A2,R11,R25,R32,CD3),(A2,R11,R25,R32,CD4),(A2,R11,R25,R32,CD5),(A2,R11,R25,R32,CD6),(A2,R11,R25,R32,CD7),(A2,R11,R25,R33,CD1),(A2,R11,R25,R33,CD2),(A2,R11,R25,R33,CD3),(A2,R11,R25,R33,CD4),(A2,R11,R25,R33,CD5),(A2,R11,R25,R33,CD6),(A2,R11,R25,R33,CD7),(A2,R11,R25,R34,CD1),(A2,R11,R25,R34,CD2),(A2,R11,R25,R34,CD3),(A2,R11,R25,R34,CD4),(A2,R11,R25,R34,CD5),(A2,R11,R25,R34,CD6),(A2,R11,R25,R34,CD7),(A2,R11,R25,R35,CD1),(A2,R11,R25,R35,CD2),(A2,R11,R25,R35,CD3),(A2,R11,R25,R35,CD4),(A2,R11,R25,R35,CD5),(A2,R11,R25,R35,CD6),(A2,R11,R25,R35,CD7),(A2,R11,R26,R31,CD1),(A2,R11,R26,R31,CD2),(A2,R11,R26,R31,CD3),(A2,R11,R26,R31,CD4),(A2,R11,R26,R31,CD5),(A2,R11,R26,R31,CD6),(A2,R11,R26,R31,CD7),(A2,R11,R26,R32,CD1),(A2,R11,R26,R32,CD2),(A2,R11,R26,R32,CD3),(A2,R11,R26,R32,CD4),(A2,R11,R26,R32,CD5),(A2,R11,R26,R32,CD6),(A2,R11,R26,R32,CD7),(A2,R11,R26,R33,CD1),(A2,R11,R26,R33,CD2),(A2,R11,R26,R33,CD3),(A2,R11,R26,R33,CD4),(A2,R11,R26,R33,CD5),(A2,R11,R26,R33,CD6),(A2,R11,R26,R33,CD7),(A2,R11,R26,R34,CD1),(A2,R11,R26,R34,CD2),(A2,R11,R26,R34,CD3),(A2,R11,R26,R34,CD4),(A2,R11,R26,R34,CD5),(A2,R11,R26,R34,CD6),(A2,R11,R26,R34,CD7),(A2,R11,R26,R35,CD1),(A2,R11,R26,R35,CD2),(A2,R11,R26,R35,CD3),(A2,R11,R26,R35,CD4),(A2,R11,R26,R35,CD5),(A2,R11,R26,R35,CD6),(A2,R11,R26,R35,CD7),(A2,R12,R21,R31,CD1),(A2,R12,R21,R31,CD2),(A2,R12,R21,R31,CD3),(A2,R12,R21,R31,CD4),(A2,R12,R21,R31,CD5),(A2,R12,R21,R31,CD6),(A2,R12,R21,R31,CD7),(A2,R12,R21,R32,CD1),(A2,R12,R21,R32,CD2),(A2,R12,R21,R32,CD3),(A2,R12,R21,R32,CD4),(A2,R12,R21,R32,CD5),(A2,R12,R21,R32,CD6),(A2,R12,R21,R32,CD7),(A2,R12,R21,R33,CD1),(A2,R12,R21,R33,CD2),(A2,R12,R21,R33,CD3),(A2,R12,R21,R33,CD4),(A2,R12,R21,R33,CD5),(A2,R12,R21,R33,CD6),(A2,R12,R21,R33,CD7),(A2,R12,R21,R34,CD1),(A2,R12,R21,R34,CD2),(A2,R12,R21,R34,CD3),(A2,R12,R21,R34,CD4),(A2,R12,R21,R34,CD5),(A2,R12,R21,R34,CD6),(A2,R12,R21,R34,CD7),(A2,R12,R21,R35,CD1),(A2,R12,R21,R35,CD2),(A2,R12,R21,R35,CD3),(A2,R12,R21,R35,CD4),(A2,R12,R21,R35,CD5),(A2,R12,R21,R35,CD6),(A2,R12,R21,R35,CD7),(A2,R12,R22,R31,CD1),(A2,R12,R22,R31,CD2),(A2,R12,R22,R31,CD3),(A2,R12,R22,R31,CD4),(A2,R12,R22,R31,CD5),(A2,R12,R22,R31,CD6),(A2,R12,R22,R31,CD7),(A2,R12,R22,R32,CD1),(A2,R12,R22,R32,CD2),(A2,R12,R22,R32,CD3),(A2,R12,R22,R32,CD4),(A2,R12,R22,R32,CD5),(A2,R12,R22,R32,CD6),(A2,R12,R22,R32,CD7),(A2,R12,R22,R33,CD1),(A2,R12,R22,R33,CD2),(A2,R12,R22,R33,CD3),(A2,R12,R22,R33,CD4),(A2,R12,R22,R33,CD5),(A2,R12,R22,R33,CD6),(A2,R12,R22,R33,CD7),(A2,R12,R22,R34,CD1),(A2,R12,R22,R34,CD2),(A2,R12,R22,R34,CD3),(A2,R12,R22,R34,CD4),(A2,R12,R22,R34,CD5),(A2,R12,R22,R34,CD6),(A2,R12,R22,R34,CD7),(A2,R12,R22,R35,CD1),(A2,R12,R22,R35,CD2),(A2,R12,R22,R35,CD3),(A2,R12,R22,R35,CD4),(A2,R12,R22,R35,CD5),(A2,R12,R22,R35,CD6),(A2,R12,R22,R35,CD7),(A2,R12,R23,R31,CD1),(A2,R12,R23,R31,CD2),(A2,R12,R23,R31,CD3),(A2,R12,R23,R31,CD4),(A2,R12,R23,R31,CD5),(A2,R12,R23,R31,CD6),(A2,R12,R23,R31,CD7),(A2,R12,R23,R32,CD1),(A2,R12,R23,R32,CD2),(A2,R12,R23,R32,CD3),(A2,R12,R23,R32,CD4),(A2,R12,R23,R32,CD5),(A2,R12,R23,R32,CD6),(A2,R12,R23,R32,CD7),(A2,R12,R23,R33,CD1),(A2,R12,R23,R33,CD2),(A2,R12,R23,R33,CD3),(A2,R12,R23,R33,CD4),(A2,R12,R23,R33,CD5),(A2,R12,R23,R33,CD6),(A2,R12,R23,R33,CD7),(A2,R12,R23,R34,CD1),(A2,R12,R23,R34,CD2),(A2,R12,R23,R34,CD3),(A2,R12,R23,R34,CD4),(A2,R12,R23,R34,CD5),(A2,R12,R23,R34,CD6),(A2,R12,R23,R34,CD7),(A2,R12,R23,R35,CD1),(A2,R12,R23,R35,CD2),(A2,R12,R23,R35,CD3),(A2,R12,R23,R35,CD4),(A2,R12,R23,R35,CD5),(A2,R12,R23,R35,CD6),(A2,R12,R23,R35,CD7),(A2,R12,R24,R31,CD1),(A2,R12,R24,R31,CD2),(A2,R12,R24,R31,CD3),(A2,R12,R24,R31,CD4),(A2,R12,R24,R31,CD5),(A2,R12,R24,R31,CD6),(A2,R12,R24,R31,CD7),(A2,R12,R24,R32,CD1),(A2,R12,R24,R32,CD2),(A2,R12,R24,R32,CD3),(A2,R12,R24,R32,CD4),(A2,R12,R24,R32,CD5),(A2,R12,R24,R32,CD6),(A2,R12,R24,R32,CD7),(A2,R12,R24,R33,CD1),(A2,R12,R24,R33,CD2),(A2,R12,R24,R33,CD3),(A2,R12,R24,R33,CD4),(A2,R12,R24,R33,CD5),(A2,R12,R24,R33,CD6),(A2,R12,R24,R33,CD7),(A2,R12,R24,R34,CD1),(A2,R12,R24,R34,CD2),(A2,R12,R24,R34,CD3),(A2,R12,R24,R34,CD4),(A2,R12,R24,R34,CD5),(A2,R12,R24,R34,CD6),(A2,R12,R24,R34,CD7),(A2,R12,R24,R35,CD1),(A2,R12,R24,R35,CD2),(A2,R12,R24,R35,CD3),(A2,R12,R24,R35,CD4),(A2,R12,R24,R35,CD5),(A2,R12,R24,R35,CD6),(A2,R12,R24,R35,CD7),(A2,R12,R25,R31,CD1),(A2,R12,R25,R31,CD2),(A2,R12,R25,R31,CD3),(A2,R12,R25,R31,CD4),(A2,R12,R25,R31,CD5),(A2,R12,R25,R31,CD6),(A2,R12,R25,R31,CD7),(A2,R12,R25,R32,CD1),(A2,R12,R25,R32,CD2),(A2,R12,R25,R32,CD3),(A2,R12,R25,R32,CD4),(A2,R12,R25,R32,CD5),(A2,R12,R25,R32,CD6),(A2,R12,R25,R32,CD7),(A2,R12,R25,R33,CD1),(A2,R12,R25,R33,CD2),(A2,R12,R25,R33,CD3),(A2,R12,R25,R33,CD4),(A2,R12,R25,R33,CD5),(A2,R12,R25,R33,CD6),(A2,R12,R25,R33,CD7),(A2,R12,R25,R34,CD1),(A2,R12,R25,R34,CD2),(A2,R12,R25,R34,CD3),(A2,R12,R25,R34,CD4),(A2,R12,R25,R34,CD5),(A2,R12,R25,R34,CD6),(A2,R12,R25,R34,CD7),(A2,R12,R25,R35,CD1),(A2,R12,R25,R35,CD2),(A2,R12,R25,R35,CD3),(A2,R12,R25,R35,CD4),(A2,R12,R25,R35,CD5),(A2,R12,R25,R35,CD6),(A2,R12,R25,R35,CD7),(A2,R12,R26,R31,CD1),(A2,R12,R26,R31,CD2),(A2,R12,R26,R31,CD3),(A2,R12,R26,R31,CD4),(A2,R12,R26,R31,CD5),(A2,R12,R26,R31,CD6),(A2,R12,R26,R31,CD7),(A2,R12,R26,R32,CD1),(A2,R12,R26,R32,CD2),(A2,R12,R26,R32,CD3),(A2,R12,R26,R32,CD4),(A2,R12,R26,R32,CD5),(A2,R12,R26,R32,CD6),(A2,R12,R26,R32,CD7),(A2,R12,R26,R33,CD1),(A2,R12,R26,R33,CD2),(A2,R12,R26,R33,CD3),(A2,R12,R26,R33,CD4),(A2,R12,R26,R33,CD5),(A2,R12,R26,R33,CD6),(A2,R12,R26,R33,CD7),(A2,R12,R26,R34,CD1),(A2,R12,R26,R34,CD2),(A2,R12,R26,R34,CD3),(A2,R12,R26,R34,CD4),(A2,R12,R26,R34,CD5),(A2,R12,R26,R34,CD6),(A2,R12,R26,R34,CD7),(A2,R12,R26,R35,CD1),(A2,R12,R26,R35,CD2),(A2,R12,R26,R35,CD3),(A2,R12,R26,R35,CD4),(A2,R12,R26,R35,CD5),(A2,R12,R26,R35,CD6),(A2,R12,R26,R35,CD7),(A2,R13,R21,R31,CD1),(A2,R13,R21,R31,CD2),(A2,R13,R21,R31,CD3),(A2,R13,R21,R31,CD4),(A2,R13,R21,R31,CD5),(A2,R13,R21,R31,CD6),(A2,R13,R21,R31,CD7),(A2,R13,R21,R32,CD1),(A2,R13,R21,R32,CD2),(A2,R13,R21,R32,CD3),(A2,R13,R21,R32,CD4),(A2,R13,R21,R32,CD5),(A2,R13,R21,R32,CD6),(A2,R13,R21,R32,CD7),(A2,R13,R21,R33,CD1),(A2,R13,R21,R33,CD2),(A2,R13,R21,R33,CD3),(A2,R13,R21,R33,CD4),(A2,R13,R21,R33,CD5),(A2,R13,R21,R33,CD6),(A2,R13,R21,R33,CD7),(A2,R13,R21,R34,CD1),(A2,R13,R21,R34,CD2),(A2,R13,R21,R34,CD3),(A2,R13,R21,R34,CD4),(A2,R13,R21,R34,CD5),(A2,R13,R21,R34,CD6),(A2,R13,R21,R34,CD7),(A2,R13,R21,R35,CD1),(A2,R13,R21,R35,CD2),(A2,R13,R21,R35,CD3),(A2,R13,R21,R35,CD4),(A2,R13,R21,R35,CD5),(A2,R13,R21,R35,CD6),(A2,R13,R21,R35,CD7),(A2,R13,R22,R31,CD1),(A2,R13,R22,R31,CD2),(A2,R13,R22,R31,CD3),(A2,R13,R22,R31,CD4),(A2,R13,R22,R31,CD5),(A2,R13,R22,R31,CD6),(A2,R13,R22,R31,CD7),(A2,R13,R22,R32,CD1),(A2,R13,R22,R32,CD2),(A2,R13,R22,R32,CD3),(A2,R13,R22,R32,CD4),(A2,R13,R22,R32,CD5),(A2,R13,R22,R32,CD6),(A2,R13,R22,R32,CD7),(A2,R13,R22,R33,CD1),(A2,R13,R22,R33,CD2),(A2,R13,R22,R33,CD3),(A2,R13,R22,R33,CD4),(A2,R13,R22,R33,CD5),(A2,R13,R22,R33,CD6),(A2,R13,R22,R33,CD7),(A2,R13,R22,R34,CD1),(A2,R13,R22,R34,CD2),(A2,R13,R22,R34,CD3),(A2,R13,R22,R34,CD4),(A2,R13,R22,R34,CD5),(A2,R13,R22,R34,CD6),(A2,R13,R22,R34,CD7),(A2,R13,R22,R35,CD1),(A2,R13,R22,R35,CD2),(A2,R13,R22,R35,CD3),(A2,R13,R22,R35,CD4),(A2,R13,R22,R
35,CD5),(A2,R13,R22,R35,CD6),(A2,R13,R22,R35,CD7),(A2,R13,R23,R31,CD1),(A2,R13,R23,R31,CD2),(A2,R13,R23,R31,CD3),(A2,R13,R23,R31,CD4),(A2,R13,R23,R31,CD5),(A2,R13,R23,R31,CD6),(A2,R13,R23,R31,CD7),(A2,R13,R23,R32,CD1),(A2,R13,R23,R32,CD2),(A2,R13,R23,R32,CD3),(A2,R13,R23,R32,CD4),(A2,R13,R23,R32,CD5),(A2,R13,R23,R32,CD6),(A2,R13,R23,R32,CD7),(A2,R13,R23,R33,CD1),(A2,R13,R23,R33,CD2),(A2,R13,R23,R33,CD3),(A2,R13,R23,R33,CD4),(A2,R13,R23,R33,CD5),(A2,R13,R23,R33,CD6),(A2,R13,R23,R33,CD7),(A2,R13,R23,R34,CD1),(A2,R13,R23,R34,CD2),(A2,R13,R23,R34,CD3),(A2,R13,R23,R34,CD4),(A2,R13,R23,R34,CD5),(A2,R13,R23,R34,CD6),(A2,R13,R23,R34,CD7),(A2,R13,R23,R35,CD1),(A2,R13,R23,R35,CD2),(A2,R13,R23,R35,CD3),(A2,R13,R23,R35,CD4),(A2,R13,R23,R35,CD5),(A2,R13,R23,R35,CD6),(A2,R13,R23,R35,CD7),(A2,R13,R24,R31,CD1),(A2,R13,R24,R31,CD2),(A2,R13,R24,R31,CD3),(A2,R13,R24,R31,CD4),(A2,R13,R24,R31,CD5),(A2,R13,R24,R31,CD6),(A2,R13,R24,R31,CD7),(A2,R13,R24,R32,CD1),(A2,R13,R24,R32,CD2),(A2,R13,R24,R32,CD3),(A2,R13,R24,R32,CD4),(A2,R13,R24,R32,CD5),(A2,R13,R24,R32,CD6),(A2,R13,R24,R32,CD7),(A2,R13,R24,R33,CD1),(A2,R13,R24,R33,CD2),(A2,R13,R24,R33,CD3),(A2,R13,R24,R33,CD4),(A2,R13,R24,R33,CD5),(A2,R13,R24,R33,CD6),(A2,R13,R24,R33,CD7),(A2,R13,R24,R34,CD1),(A2,R13,R24,R34,CD2),(A2,R13,R24,R34,CD3),(A2,R13,R24,R34,CD4),(A2,R13,R24,R34,CD5),(A2,R13,R24,R34,CD6),(A2,R13,R24,R34,CD7),(A2,R13,R24,R35,CD1),(A2,R13,R24,R35,CD2),(A2,R13,R24,R35,CD3),(A2,R13,R24,R35,CD4),(A2,R13,R24,R35,CD5),(A2,R13,R24,R35,CD6),(A2,R13,R24,R35,CD7),(A2,R13,R25,R31,CD1),(A2,R13,R25,R31,CD2),(A2,R13,R25,R31,CD3),(A2,R13,R25,R31,CD4),(A2,R13,R25,R31,CD5),(A2,R13,R25,R31,CD6),(A2,R13,R25,R31,CD7),(A2,R13,R25,R32,CD1),(A2,R13,R25,R32,CD2),(A2,R13,R25,R32,CD3),(A2,R13,R25,R32,CD4),(A2,R13,R25,R32,CD5),(A2,R13,R25,R32,CD6),(A2,R13,R25,R32,CD7),(A2,R13,R25,R33,CD1),(A2,R13,R25,R33,CD2),(A2,R13,R25,R33,CD3),(A2,R13,R25,R33,CD4),(A2,R13,R25,R33,CD5),(A2,R13,R25,R33,CD6),(A2,R13,R25,R33,CD7),(A2,R13,R25,R34,CD1),(A2,R13,R25,R34,CD2),(A2,R13,R25,R34,CD3),(A2,R13,R25,R34,CD4),(A2,R13,R25,R34,CD5),(A2,R13,R25,R34,CD6),(A2,R13,R25,R34,CD7),(A2,R13,R25,R35,CD1),(A2,R13,R25,R35,CD2),(A2,R13,R25,R35,CD3),(A2,R13,R25,R35,CD4),(A2,R13,R25,R35,CD5),(A2,R13,R25,R35,CD6),(A2,R13,R25,R35,CD7),(A2,R13,R26,R31,CD1),(A2,R13,R26,R31,CD2),(A2,R13,R26,R31,CD3),(A2,R13,R26,R31,CD4),(A2,R13,R26,R31,CD5),(A2,R13,R26,R31,CD6),(A2,R13,R26,R31,CD7),(A2,R13,R26,R32,CD1),(A2,R13,R26,R32,CD2),(A2,R13,R26,R32,CD3),(A2,R13,R26,R32,CD4),(A2,R13,R26,R32,CD5),(A2,R13,R26,R32,CD6),(A2,R13,R26,R32,CD7),(A2,R13,R26,R33,CD1),(A2,R13,R26,R33,CD2),(A2,R13,R26,R33,CD3),(A2,R13,R26,R33,CD4),(A2,R13,R26,R33,CD5),(A2,R13,R26,R33,CD6),(A2,R13,R26,R33,CD7),(A2,R13,R26,R34,CD1),(A2,R13,R26,R34,CD2),(A2,R13,R26,R34,CD3),(A2,R13,R26,R34,CD4),(A2,R13,R26,R34,CD5),(A2,R13,R26,R34,CD6),(A2,R13,R26,R34,CD7),(A2,R13,R26,R35,CD1),(A2,R13,R26,R35,CD2),(A2,R13,R26,R35,CD3),(A2,R13,R26,R35,CD4),(A2,R13,R26,R35,CD5),(A2,R13,R26,R35,CD6),(A2,R13,R26,R35,CD7),(A2,R14,R21,R31,CD1),(A2,R14,R21,R31,CD2),(A2,R14,R21,R31,CD3),(A2,R14,R21,R31,CD4),(A2,R14,R21,R31,CD5),(A2,R14,R21,R31,CD6),(A2,R14,R21,R31,CD7),(A2,R14,R21,R32,CD1),(A2,R14,R21,R32,CD2),(A2,R14,R21,R32,CD3),(A2,R14,R21,R32,CD4),(A2,R14,R21,R32,CD5),(A2,R14,R21,R32,CD6),(A2,R14,R21,R32,CD7),(A2,R14,R21,R33,CD1),(A2,R14,R21,R33,CD2),(A2,R14,R21,R33,CD3),(A2,R14,R21,R33,CD4),(A2,R14,R21,R33,CD5),(A2,R14,R21,R33,CD6),(A2,R14,R21,R33,CD7),(A2,R14,R21,R34,CD1),(A2,R14,R21,R34,CD2),(A2,R14,R21,R34,CD3),(A2,R14,R21,R34,CD4),(A2,R14,R21,R34,CD5),(A2,R14,R21,R34,CD6),(A2,R14,R21,R34,CD7),(A2,R14,R21,R35,CD1),(A2,R14,R21,R35,CD2),(A2,R14,R21,R35,CD3),(A2,R14,R21,R35,CD4),(A2,R14,R21,R35,CD5),(A2,R14,R21,R35,CD6),(A2,R14,R21,R35,CD7),(A2,R14,R22,R31,CD1),(A2,R14,R22,R31,CD2),(A2,R14,R22,R31,CD3),(A2,R14,R22,R31,CD4),(A2,R14,R22,R31,CD5),(A2,R14,R22,R31,CD6),(A2,R14,R22,R31,CD7),(A2,R14,R22,R32,CD1),(A2,R14,R22,R32,CD2),(A2,R14,R22,R32,CD3),(A2,R14,R22,R32,CD4),(A2,R14,R22,R32,CD5),(A2,R14,R22,R32,CD6),(A2,R14,R22,R32,CD7),(A2,R14,R22,R33,CD1),(A2,R14,R22,R33,CD2),(A2,R14,R22,R33,CD3),(A2,R14,R22,R33,CD4),(A2,R14,R22,R33,CD5),(A2,R14,R22,R33,CD6),(A2,R14,R22,R33,CD7),(A2,R14,R22,R34,CD1),(A2,R14,R22,R34,CD2),(A2,R14,R22,R34,CD3),(A2,R14,R22,R34,CD4),(A2,R14,R22,R34,CD5),(A2,R14,R22,R34,CD6),(A2,R14,R22,R34,CD7),(A2,R14,R22,R35,CD1),(A2,R14,R22,R35,CD2),(A2,R14,R22,R35,CD3),(A2,R14,R22,R35,CD4),(A2,R14,R22,R35,CD5),(A2,R14,R22,R35,CD6),(A2,R14,R22,R35,CD7),(A2,R14,R23,R31,CD1),(A2,R14,R23,R31,CD2),(A2,R14,R23,R31,CD3),(A2,R14,R23,R31,CD4),(A2,R14,R23,R31,CD5),(A2,R14,R23,R31,CD6),(A2,R14,R23,R31,CD7),(A2,R14,R23,R32,CD1),(A2,R14,R23,R32,CD2),(A2,R14,R23,R32,CD3),(A2,R14,R23,R32,CD4),(A2,R14,R23,R32,CD5),(A2,R14,R23,R32,CD6),(A2,R14,R23,R32,CD7),(A2,R14,R23,R33,CD1),(A2,R14,R23,R33,CD2),(A2,R14,R23,R33,CD3),(A2,R14,R23,R33,CD4),(A2,R14,R23,R33,CD5),(A2,R14,R23,R33,CD6),(A2,R14,R23,R33,CD7),(A2,R14,R23,R34,CD1),(A2,R14,R23,R34,CD2),(A2,R14,R23,R34,CD3),(A2,R14,R23,R34,CD4),(A2,R14,R23,R34,CD5),(A2,R14,R23,R34,CD6),(A2,R14,R23,R34,CD7),(A2,R14,R23,R35,CD1),(A2,R14,R23,R35,CD2),(A2,R14,R23,R35,CD3),(A2,R14,R23,R35,CD4),(A2,R14,R23,R35,CD5),(A2,R14,R23,R35,CD6),(A2,R14,R23,R35,CD7),(A2,R14,R24,R31,CD1),(A2,R14,R24,R31,CD2),(A2,R14,R24,R31,CD3),(A2,R14,R24,R31,CD4),(A2,R14,R24,R31,CD5),(A2,R14,R24,R31,CD6),(A2,R14,R24,R31,CD7),(A2,R14,R24,R32,CD1),(A2,R14,R24,R32,CD2),(A2,R14,R24,R32,CD3),(A2,R14,R24,R32,CD4),(A2,R14,R24,R32,CD5),(A2,R14,R24,R32,CD6),(A2,R14,R24,R32,CD7),(A2,R14,R24,R33,CD1),(A2,R14,R24,R33,CD2),(A2,R14,R24,R33,CD3),(A2,R14,R24,R33,CD4),(A2,R14,R24,R33,CD5),(A2,R14,R24,R33,CD6),(A2,R14,R24,R33,CD7),(A2,R14,R24,R34,CD1),(A2,R14,R24,R34,CD2),(A2,R14,R24,R34,CD3),(A2,R14,R24,R34,CD4),(A2,R14,R24,R34,CD5),(A2,R14,R24,R34,CD6),(A2,R14,R24,R34,CD7),(A2,R14,R24,R35,CD1),(A2,R14,R24,R35,CD2),(A2,R14,R24,R35,CD3),(A2,R14,R24,R35,CD4),(A2,R14,R24,R35,CD5),(A2,R14,R24,R35,CD6),(A2,R14,R24,R35,CD7),(A2,R14,R25,R31,CD1),(A2,R14,R25,R31,CD2),(A2,R14,R25,R31,CD3),(A2,R14,R25,R31,CD4),(A2,R14,R25,R31,CD5),(A2,R14,R25,R31,CD6),(A2,R14,R25,R31,CD7),(A2,R14,R25,R32,CD1),(A2,R14,R25,R32,CD2),(A2,R14,R25,R32,CD3),(A2,R14,R25,R32,CD4),(A2,R14,R25,R32,CD5),(A2,R14,R25,R32,CD6),(A2,R14,R25,R32,CD7),(A2,R14,R25,R33,CD1),(A2,R14,R25,R33,CD2),(A2,R14,R25,R33,CD3),(A2,R14,R25,R33,CD4),(A2,R14,R25,R33,CD5),(A2,R14,R25,R33,CD6),(A2,R14,R25,R33,CD7),(A2,R14,R25,R34,CD1),(A2,R14,R25,R34,CD2),(A2,R14,R25,R34,CD3),(A2,R14,R25,R34,CD4),(A2,R14,R25,R34,CD5),(A2,R14,R25,R34,CD6),(A2,R14,R25,R34,CD7),(A2,R14,R25,R35,CD1),(A2,R14,R25,R35,CD2),(A2,R14,R25,R35,CD3),(A2,R14,R25,R35,CD4),(A2,R14,R25,R35,CD5),(A2,R14,R25,R35,CD6),(A2,R14,R25,R35,CD7),(A2,R14,R26,R31,CD1),(A2,R14,R26,R31,CD2),(A2,R14,R26,R31,CD3),(A2,R14,R26,R31,CD4),(A2,R14,R26,R31,CD5),(A2,R14,R26,R31,CD6),(A2,R14,R26,R31,CD7),(A2,R14,R26,R32,CD1),(A2,R14,R26,R32,CD2),(A2,R14,R26,R32,CD3),(A2,R14,R26,R32,CD4),(A2,R14,R26,R32,CD5),(A2,R14,R26,R32,CD6),(A2,R14,R26,R32,CD7),(A2,R14,R26,R33,CD1),(A2,R14,R26,R33,CD2),(A2,R14,R26,R33,CD3),(A2,R14,R26,R33,CD4),(A2,R14,R26,R33,CD5),(A2,R14,R26,R33,CD6),(A2,R14,R26,R33,CD7),(A2,R14,R26,R34,CD1),(A2,R14,R26,R34,CD2),(A2,R14,R26,R34,CD3),(A2,R14,R26,R34,CD4),(A2,R14,R26,R34,CD5),(A2,R14,R26,R34,CD6),(A2,R14,R26,R34,CD7),(A2,R14,R26,R35,CD1),(A2,R14,R26,R35,CD2),(A2,R14,R26,R35,CD3),(A2,R14,R26,R35,CD4),(A2,R14,R26,R35,CD5),(A2,R14,R26,R35,CD6),(A2,R14,R26,R35,CD7),(A2,R15,R21,R31,CD1),(A2,R15,R21,R31,CD2),(A2,R15,R21,R31,CD3),(A2,R15,R21,R31,CD4),(A2,R15,R21,R31,CD5),(A2,R15,R21,R31,CD6),(A2,R15,R21,R31,CD7),(A2,R15,R21,R32,CD1),(A2,R15,R21,R32,CD2),(A2,R15,R21,R32,CD3),(A2,R15,R21,R32,CD4),(A2,R15,R21,R32,CD5),(A2,R15,R21,R32,CD6),(A2,R15,R21,R32,CD7),(A2,R15,R21,R33,CD1),(A2,R15,R21,R33,CD2),(A2,R15,R21,R33,CD3),(A2,R15,R21,R33,CD4),(A2,R15,R21,R33,CD5),(A2,R15,R21,R33,CD6),(A2,R15,R21,R33,CD7),(A2,R15,R21,R34,CD1),(A2,R15,R21,R34,CD2),(A2,R15,R21,R34,CD3),(A2,R15,R21,R34,CD4),(A2,R15,R21,R34,CD5),(A2,R15,R21,R34,CD6),(A2,R15,R21,R34,CD7),(A2,R15,R21,R35,CD1),(A2,R15,R21,R35,CD2),(A2,R15,R21,R35,CD3),(A2,R15,R21,R35,CD4),(A2,R15,R21,R35,CD5),(A2,R15,R21,R35,CD6),(A2,R15,R21,R35,CD7),(A2,R15,R22,R31,CD1),(A2,R15,R22,R31,CD2),(A2,R15,R22,R31,CD3),(A2,R15,R22,R31,CD4),(A2,R15,R22,R31,CD5),(A2,R15,R22,R31,CD6),(A2,R15,R22,R31,CD7),(A2,R15,R22,R32,CD1),(A2,R15,R22,R32,CD2),(A2,R15,R22,R32,CD3),(A2,R15,R22,R32,CD4),(A2,R15,R22,R32,CD5),(A2,R15,R22,R32,CD6),(A2,R15,R22,R32,CD7),(A2,R15,R22,R33,CD1),(A2,R15,R22,R33,CD2),(A2,R15,R22,R33,CD3),(A2,R15,R22,R33,CD4),(A2,R15,R22,R33,CD5),(A2,R15,R22,R33,CD6),(A2,R15,R22,R33,CD7),(A2,R15,R22,R34,CD1),(A2,R15,R22,R34,CD2),(A2,R15,R22,R34,CD3),(A2,R15,R22,R34,CD4),(A2,R15,R22,R34,CD5),(A2,R15,R22,R34,CD6),(A2,R15,R22,R34,CD7),(A2,R15,R22,R35,CD1),(A2,R15,R22,R35,CD2),(A2,R15,R22,R35,CD3),(A2,R15,R22,R35,CD4),(A2,R15,R22,R35,CD5),(A2,R15,R22,R35,CD6),(A2,R15,R22,R35,CD7),(A2,R15,R23,R31,CD1),(A2,R15,R23,R31,CD2),(A2,R15,R23,R31,CD3),(A2,R15,R23,R31,CD4),(A2,R15,R23,R31,CD5),(A2,R15,R23,R31,CD6),(A2,R15,R23,R31,CD7),(A2,R15,R23,R32,CD1),(A2,R15,R23,R32,CD2),(A2,R15,R23,R32,CD3),(A2,R15,R23,R32,CD4),(A2,R15,R23,R32,CD5),(A2,R15,R23,R32,CD6),(A2,R15,R23,R32,CD7),(A2,R15,R23,R33,CD1),(A2,R15,R23,R33,CD2),(A2,R15,R23,R33,CD3),(A2,R15,R23,R33,CD4),(A2,R15,R23,R33,CD5),(A2,R15,R23,R33,CD6),(A2,R15,R23,R33,CD7),(A2,R15,R23,R34,CD1),(A2,R15,R23,R34,CD2),(A2,R15,R23,R34,CD3),(A2,R15,R23,R34,CD4),(A2,R15,R23,R34,CD5),(A2,R15,R23,R34,CD6),(A2,R15,R23,R34,CD7),(A2,R15,R23,R35,CD1),(A2,R15,R23,R35,CD2),(A2,R15,R23,R35,CD3),(A2,R15,R23,R35,CD4),(A2,R15,R23,R35,CD5),(A2,R15,R23,R35,CD6),(A2,R15,R23,R35,CD7),(A2,R15,R24,R31,CD1),(A2,R15,R24,R31,CD2),(A2,R15,R24,R31,CD3),(A2,R15,R24,R31,CD4),(A2,R15,R24,R31,CD5),(A2,R15,R24,R31,CD6),(A2,R15,R24,R31,CD7),(A2,R15,R24,R32,CD1),(A2,R15,R24,R32,CD2),(A2,R15,R24,R32,CD3),(A2,R15,R24,R32,CD4),(A2,R15,R24,R32,CD5),(A2,R15,R24,R32,CD6),(A2,R15,R24,R32,CD7),(A2,R15,R24,R33,CD1),(A2,R15,R24,R33,CD2),(A2,R15,R24,R33,CD3),(A2,R15,R24,R33,CD4),(A2,R15,R24,R33,CD5),(A2,R15,R24,R33,CD6),(A2,R15,R24,R33,CD7),(A2,R15,R24,R34,CD1),(A2,R15,R24,R34,CD2),(A2,R15,R24,R34,CD3),(A2,R15,R24,R34,CD4),(A2,R15,R24,R34,CD5),(A2,R15,R24,R34,CD6),(A2,R15,R24,R34,CD7),(A2,R15,R24,R35,CD1),(A2,R15,R24,R35,CD2),(A2,R1
5,R24,R35,CD3),(A2,R15,R24,R35,CD4),(A2,R15,R24,R35,CD5),(A2,R15,R24,R35,CD6),(A2,R15,R24,R35,CD7),(A2,R15,R25,R31,CD1),(A2,R15,R25,R31,CD2),(A2,R15,R25,R31,CD3),(A2,R15,R25,R31,CD4),(A2,R15,R25,R31,CD5),(A2,R15,R25,R31,CD6),(A2,R15,R25,R31,CD7),(A2,R15,R25,R32,CD1),(A2,R15,R25,R32,CD2),(A2,R15,R25,R32,CD3),(A2,R15,R25,R32,CD4),(A2,R15,R25,R32,CD5),(A2,R15,R25,R32,CD6),(A2,R15,R25,R32,CD7),(A2,R15,R25,R33,CD1),(A2,R15,R25,R33,CD2),(A2,R15,R25,R33,CD3),(A2,R15,R25,R33,CD4),(A2,R15,R25,R33,CD5),(A2,R15,R25,R33,CD6),(A2,R15,R25,R33,CD7),(A2,R15,R25,R34,CD1),(A2,R15,R25,R34,CD2),(A2,R15,R25,R34,CD3),(A2,R15,R25,R34,CD4),(A2,R15,R25,R34,CD5),(A2,R15,R25,R34,CD6),(A2,R15,R25,R34,CD7),(A2,R15,R25,R35,CD1),(A2,R15,R25,R35,CD2),(A2,R15,R25,R35,CD3),(A2,R15,R25,R35,CD4),(A2,R15,R25,R35,CD5),(A2,R15,R25,R35,CD6),(A2,R15,R25,R35,CD7),(A2,R15,R26,R31,CD1),(A2,R15,R26,R31,CD2),(A2,R15,R26,R31,CD3),(A2,R15,R26,R31,CD4),(A2,R15,R26,R31,CD5),(A2,R15,R26,R31,CD6),(A2,R15,R26,R31,CD7),(A2,R15,R26,R32,CD1),(A2,R15,R26,R32,CD2),(A2,R15,R26,R32,CD3),(A2,R15,R26,R32,CD4),(A2,R15,R26,R32,CD5),(A2,R15,R26,R32,CD6),(A2,R15,R26,R32,CD7),(A2,R15,R26,R33,CD1),(A2,R15,R26,R33,CD2),(A2,R15,R26,R33,CD3),(A2,R15,R26,R33,CD4),(A2,R15,R26,R33,CD5),(A2,R15,R26,R33,CD6),(A2,R15,R26,R33,CD7),(A2,R15,R26,R34,CD1),(A2,R15,R26,R34,CD2),(A2,R15,R26,R34,CD3),(A2,R15,R26,R34,CD4),(A2,R15,R26,R34,CD5),(A2,R15,R26,R34,CD6),(A2,R15,R26,R34,CD7),(A2,R15,R26,R35,CD1),(A2,R15,R26,R35,CD2),(A2,R15,R26,R35,CD3),(A2,R15,R26,R35,CD4),(A2,R15,R26,R35,CD5),(A2,R15,R26,R35,CD6),(A2,R15,R26,R35,CD7),(A2,R16,R21,R31,CD1),(A2,R16,R21,R31,CD2),(A2,R16,R21,R31,CD3),(A2,R16,R21,R31,CD4),(A2,R16,R21,R31,CD5),(A2,R16,R21,R31,CD6),(A2,R16,R21,R31,CD7),(A2,R16,R21,R32,CD1),(A2,R16,R21,R32,CD2),(A2,R16,R21,R32,CD3),(A2,R16,R21,R32,CD4),(A2,R16,R21,R32,CD5),(A2,R16,R21,R32,CD6),(A2,R16,R21,R32,CD7),(A2,R16,R21,R33,CD1),(A2,R16,R21,R33,CD2),(A2,R16,R21,R33,CD3),(A2,R16,R21,R33,CD4),(A2,R16,R21,R33,CD5),(A2,R16,R21,R33,CD6),(A2,R16,R21,R33,CD7),(A2,R16,R21,R34,CD1),(A2,R16,R21,R34,CD2),(A2,R16,R21,R34,CD3),(A2,R16,R21,R34,CD4),(A2,R16,R21,R34,CD5),(A2,R16,R21,R34,CD6),(A2,R16,R21,R34,CD7),(A2,R16,R21,R35,CD1),(A2,R16,R21,R35,CD2),(A2,R16,R21,R35,CD3),(A2,R16,R21,R35,CD4),(A2,R16,R21,R35,CD5),(A2,R16,R21,R35,CD6),(A2,R16,R21,R35,CD7),(A2,R16,R22,R31,CD1),(A2,R16,R22,R31,CD2),(A2,R16,R22,R31,CD3),(A2,R16,R22,R31,CD4),(A2,R16,R22,R31,CD5),(A2,R16,R22,R31,CD6),(A2,R16,R22,R31,CD7),(A2,R16,R22,R32,CD1),(A2,R16,R22,R32,CD2),(A2,R16,R22,R32,CD3),(A2,R16,R22,R32,CD4),(A2,R16,R22,R32,CD5),(A2,R16,R22,R32,CD6),(A2,R16,R22,R32,CD7),(A2,R16,R22,R33,CD1),(A2,R16,R22,R33,CD2),(A2,R16,R22,R33,CD3),(A2,R16,R22,R33,CD4),(A2,R16,R22,R33,CD5),(A2,R16,R22,R33,CD6),(A2,R16,R22,R33,CD7),(A2,R16,R22,R34,CD1),(A2,R16,R22,R34,CD2),(A2,R16,R22,R34,CD3),(A2,R16,R22,R34,CD4),(A2,R16,R22,R34,CD5),(A2,R16,R22,R34,CD6),(A2,R16,R22,R34,CD7),(A2,R16,R22,R35,CD1),(A2,R16,R22,R35,CD2),(A2,R16,R22,R35,CD3),(A2,R16,R22,R35,CD4),(A2,R16,R22,R35,CD5),(A2,R16,R22,R35,CD6),(A2,R16,R22,R35,CD7),(A2,R16,R23,R31,CD1),(A2,R16,R23,R31,CD2),(A2,R16,R23,R31,CD3),(A2,R16,R23,R31,CD4),(A2,R16,R23,R31,CD5),(A2,R16,R23,R31,CD6),(A2,R16,R23,R31,CD7),(A2,R16,R23,R32,CD1),(A2,R16,R23,R32,CD2),(A2,R16,R23,R32,CD3),(A2,R16,R23,R32,CD4),(A2,R16,R23,R32,CD5),(A2,R16,R23,R32,CD6),(A2,R16,R23,R32,CD7),(A2,R16,R23,R33,CD1),(A2,R16,R23,R33,CD2),(A2,R16,R23,R33,CD3),(A2,R16,R23,R33,CD4),(A2,R16,R23,R33,CD5),(A2,R16,R23,R33,CD6),(A2,R16,R23,R33,CD7),(A2,R16,R23,R34,CD1),(A2,R16,R23,R34,CD2),(A2,R16,R23,R34,CD3),(A2,R16,R23,R34,CD4),(A2,R16,R23,R34,CD5),(A2,R16,R23,R34,CD6),(A2,R16,R23,R34,CD7),(A2,R16,R23,R35,CD1),(A2,R16,R23,R35,CD2),(A2,R16,R23,R35,CD3),(A2,R16,R23,R35,CD4),(A2,R16,R23,R35,CD5),(A2,R16,R23,R35,CD6),(A2,R16,R23,R35,CD7),(A2,R16,R24,R31,CD1),(A2,R16,R24,R31,CD2),(A2,R16,R24,R31,CD3),(A2,R16,R24,R31,CD4),(A2,R16,R24,R31,CD5),(A2,R16,R24,R31,CD6),(A2,R16,R24,R31,CD7),(A2,R16,R24,R32,CD1),(A2,R16,R24,R32,CD2),(A2,R16,R24,R32,CD3),(A2,R16,R24,R32,CD4),(A2,R16,R24,R32,CD5),(A2,R16,R24,R32,CD6),(A2,R16,R24,R32,CD7),(A2,R16,R24,R33,CD1),(A2,R16,R24,R33,CD2),(A2,R16,R24,R33,CD3),(A2,R16,R24,R33,CD4),(A2,R16,R24,R33,CD5),(A2,R16,R24,R33,CD6),(A2,R16,R24,R33,CD7),(A2,R16,R24,R34,CD1),(A2,R16,R24,R34,CD2),(A2,R16,R24,R34,CD3),(A2,R16,R24,R34,CD4),(A2,R16,R24,R34,CD5),(A2,R16,R24,R34,CD6),(A2,R16,R24,R34,CD7),(A2,R16,R24,R35,CD1),(A2,R16,R24,R35,CD2),(A2,R16,R24,R35,CD3),(A2,R16,R24,R35,CD4),(A2,R16,R24,R35,CD5),(A2,R16,R24,R35,CD6),(A2,R16,R24,R35,CD7),(A2,R16,R25,R31,CD1),(A2,R16,R25,R31,CD2),(A2,R16,R25,R31,CD3),(A2,R16,R25,R31,CD4),(A2,R16,R25,R31,CD5),(A2,R16,R25,R31,CD6),(A2,R16,R25,R31,CD7),(A2,R16,R25,R32,CD1),(A2,R16,R25,R32,CD2),(A2,R16,R25,R32,CD3),(A2,R16,R25,R32,CD4),(A2,R16,R25,R32,CD5),(A2,R16,R25,R32,CD6),(A2,R16,R25,R32,CD7),(A2,R16,R25,R33,CD1),(A2,R16,R25,R33,CD2),(A2,R16,R25,R33,CD3),(A2,R16,R25,R33,CD4),(A2,R16,R25,R33,CD5),(A2,R16,R25,R33,CD6),(A2,R16,R25,R33,CD7),(A2,R16,R25,R34,CD1),(A2,R16,R25,R34,CD2),(A2,R16,R25,R34,CD3),(A2,R16,R25,R34,CD4),(A2,R16,R25,R34,CD5),(A2,R16,R25,R34,CD6),(A2,R16,R25,R34,CD7),(A2,R16,R25,R35,CD1),(A2,R16,R25,R35,CD2),(A2,R16,R25,R35,CD3),(A2,R16,R25,R35,CD4),(A2,R16,R25,R35,CD5),(A2,R16,R25,R35,CD6),(A2,R16,R25,R35,CD7),(A2,R16,R26,R31,CD1),(A2,R16,R26,R31,CD2),(A2,R16,R26,R31,CD3),(A2,R16,R26,R31,CD4),(A2,R16,R26,R31,CD5),(A2,R16,R26,R31,CD6),(A2,R16,R26,R31,CD7),(A2,R16,R26,R32,CD1),(A2,R16,R26,R32,CD2),(A2,R16,R26,R32,CD3),(A2,R16,R26,R32,CD4),(A2,R16,R26,R32,CD5),(A2,R16,R26,R32,CD6),(A2,R16,R26,R32,CD7),(A2,R16,R26,R33,CD1),(A2,R16,R26,R33,CD2),(A2,R16,R26,R33,CD3),(A2,R16,R26,R33,CD4),(A2,R16,R26,R33,CD5),(A2,R16,R26,R33,CD6),(A2,R16,R26,R33,CD7),(A2,R16,R26,R34,CD1),(A2,R16,R26,R34,CD2),(A2,R16,R26,R34,CD3),(A2,R16,R26,R34,CD4),(A2,R16,R26,R34,CD5),(A2,R16,R26,R34,CD6),(A2,R16,R26,R34,CD7),(A2,R16,R26,R35,CD1),(A2,R16,R26,R35,CD2),(A2,R16,R26,R35,CD3),(A2,R16,R26,R35,CD4),(A2,R16,R26,R35,CD5),(A2,R16,R26,R35,CD6),(A2,R16,R26,R35,CD7),(A2,R17,R21,R31,CD1),(A2,R17,R21,R31,CD2),(A2,R17,R21,R31,CD3),(A2,R17,R21,R31,CD4),(A2,R17,R21,R31,CD5),(A2,R17,R21,R31,CD6),(A2,R17,R21,R31,CD7),(A2,R17,R21,R32,CD1),(A2,R17,R21,R32,CD2),(A2,R17,R21,R32,CD3),(A2,R17,R21,R32,CD4),(A2,R17,R21,R32,CD5),(A2,R17,R21,R32,CD6),(A2,R17,R21,R32,CD7),(A2,R17,R21,R33,CD1),(A2,R17,R21,R33,CD2),(A2,R17,R21,R33,CD3),(A2,R17,R21,R33,CD4),(A2,R17,R21,R33,CD5),(A2,R17,R21,R33,CD6),(A2,R17,R21,R33,CD7),(A2,R17,R21,R34,CD1),(A2,R17,R21,R34,CD2),(A2,R17,R21,R34,CD3),(A2,R17,R21,R34,CD4),(A2,R17,R21,R34,CD5),(A2,R17,R21,R34,CD6),(A2,R17,R21,R34,CD7),(A2,R17,R21,R35,CD1),(A2,R17,R21,R35,CD2),(A2,R17,R21,R35,CD3),(A2,R17,R21,R35,CD4),(A2,R17,R21,R35,CD5),(A2,R17,R21,R35,CD6),(A2,R17,R21,R35,CD7),(A2,R17,R22,R31,CD1),(A2,R17,R22,R31,CD2),(A2,R17,R22,R31,CD3),(A2,R17,R22,R31,CD4),(A2,R17,R22,R31,CD5),(A2,R17,R22,R31,CD6),(A2,R17,R22,R31,CD7),(A2,R17,R22,R32,CD1),(A2,R17,R22,R32,CD2),(A2,R17,R22,R32,CD3),(A2,R17,R22,R32,CD4),(A2,R17,R22,R32,CD5),(A2,R17,R22,R32,CD6),(A2,R17,R22,R32,CD7),(A2,R17,R22,R33,CD1),(A2,R17,R22,R33,CD2),(A2,R17,R22,R33,CD3),(A2,R17,R22,R33,CD4),(A2,R17,R22,R33,CD5),(A2,R17,R22,R33,CD6),(A2,R17,R22,R33,CD7),(A2,R17,R22,R34,CD1),(A2,R17,R22,R34,CD2),(A2,R17,R22,R34,CD3),(A2,R17,R22,R34,CD4),(A2,R17,R22,R34,CD5),(A2,R17,R22,R34,CD6),(A2,R17,R22,R34,CD7),(A2,R17,R22,R35,CD1),(A2,R17,R22,R35,CD2),(A2,R17,R22,R35,CD3),(A2,R17,R22,R35,CD4),(A2,R17,R22,R35,CD5),(A2,R17,R22,R35,CD6),(A2,R17,R22,R35,CD7),(A2,R17,R23,R31,CD1),(A2,R17,R23,R31,CD2),(A2,R17,R23,R31,CD3),(A2,R17,R23,R31,CD4),(A2,R17,R23,R31,CD5),(A2,R17,R23,R31,CD6),(A2,R17,R23,R31,CD7),(A2,R17,R23,R32,CD1),(A2,R17,R23,R32,CD2),(A2,R17,R23,R32,CD3),(A2,R17,R23,R32,CD4),(A2,R17,R23,R32,CD5),(A2,R17,R23,R32,CD6),(A2,R17,R23,R32,CD7),(A2,R17,R23,R33,CD1),(A2,R17,R23,R33,CD2),(A2,R17,R23,R33,CD3),(A2,R17,R23,R33,CD4),(A2,R17,R23,R33,CD5),(A2,R17,R23,R33,CD6),(A2,R17,R23,R33,CD7),(A2,R17,R23,R34,CD1),(A2,R17,R23,R34,CD2),(A2,R17,R23,R34,CD3),(A2,R17,R23,R34,CD4),(A2,R17,R23,R34,CD5),(A2,R17,R23,R34,CD6),(A2,R17,R23,R34,CD7),(A2,R17,R23,R35,CD1),(A2,R17,R23,R35,CD2),(A2,R17,R23,R35,CD3),(A2,R17,R23,R35,CD4),(A2,R17,R23,R35,CD5),(A2,R17,R23,R35,CD6),(A2,R17,R23,R35,CD7),(A2,R17,R24,R31,CD1),(A2,R17,R24,R31,CD2),(A2,R17,R24,R31,CD3),(A2,R17,R24,R31,CD4),(A2,R17,R24,R31,CD5),(A2,R17,R24,R31,CD6),(A2,R17,R24,R31,CD7),(A2,R17,R24,R32,CD1),(A2,R17,R24,R32,CD2),(A2,R17,R24,R32,CD3),(A2,R17,R24,R32,CD4),(A2,R17,R24,R32,CD5),(A2,R17,R24,R32,CD6),(A2,R17,R24,R32,CD7),(A2,R17,R24,R33,CD1),(A2,R17,R24,R33,CD2),(A2,R17,R24,R33,CD3),(A2,R17,R24,R33,CD4),(A2,R17,R24,R33,CD5),(A2,R17,R24,R33,CD6),(A2,R17,R24,R33,CD7),(A2,R17,R24,R34,CD1),(A2,R17,R24,R34,CD2),(A2,R17,R24,R34,CD3),(A2,R17,R24,R34,CD4),(A2,R17,R24,R34,CD5),(A2,R17,R24,R34,CD6),(A2,R17,R24,R34,CD7),(A2,R17,R24,R35,CD1),(A2,R17,R24,R35,CD2),(A2,R17,R24,R35,CD3),(A2,R17,R24,R35,CD4),(A2,R17,R24,R35,CD5),(A2,R17,R24,R35,CD6),(A2,R17,R24,R35,CD7),(A2,R17,R25,R31,CD1),(A2,R17,R25,R31,CD2),(A2,R17,R25,R31,CD3),(A2,R17,R25,R31,CD4),(A2,R17,R25,R31,CD5),(A2,R17,R25,R31,CD6),(A2,R17,R25,R31,CD7),(A2,R17,R25,R32,CD1),(A2,R17,R25,R32,CD2),(A2,R17,R25,R32,CD3),(A2,R17,R25,R32,CD4),(A2,R17,R25,R32,CD5),(A2,R17,R25,R32,CD6),(A2,R17,R25,R32,CD7),(A2,R17,R25,R33,CD1),(A2,R17,R25,R33,CD2),(A2,R17,R25,R33,CD3),(A2,R17,R25,R33,CD4),(A2,R17,R25,R33,CD5),(A2,R17,R25,R33,CD6),(A2,R17,R25,R33,CD7),(A2,R17,R25,R34,CD1),(A2,R17,R25,R34,CD2),(A2,R17,R25,R34,CD3),(A2,R17,R25,R34,CD4),(A2,R17,R25,R34,CD5),(A2,R17,R25,R34,CD6),(A2,R17,R25,R34,CD7),(A2,R17,R25,R35,CD1),(A2,R17,R25,R35,CD2),(A2,R17,R25,R35,CD3),(A2,R17,R25,R35,CD4),(A2,R17,R25,R35,CD5),(A2,R17,R25,R35,CD6),(A2,R17,R25,R35,CD7),(A2,R17,R26,R31,CD1),(A2,R17,R26,R31,CD2),(A2,R17,R26,R31,CD3),(A2,R17,R26,R31,CD4),(A2,R17,R26,R31,CD5),(A2,R17,R26,R31,CD6),(A2,R17,R26,R31,CD7),(A2,R17,R26,R32,CD1),(A2,R17,R26,R32,CD2),(A2,R17,R26,R32,CD3),(A2,R17,R26,R32,CD4),(A2,R17,R26,R32,CD5),(A2,R17,R26,R32,CD6),(A2,R17,R26,R32,CD7),(A2,R17,R26,R33,CD1),(A2,R17,R26,R33,CD2),(A2,R17,R26,R33,CD3),(A2,R17,R26,R33,CD4),(A2,R17,R26,R33,CD5),(A2,R17,R26,R33,CD6),(A2,R17,R26,R33,CD7),(A2,R17,R26,R34,CD1),(A2,R17,R26,R34,CD2),(A2,R17,R26,R34,CD3),(A2,R17,R26,R34,CD4),(A2,R17,R26,R34,CD5),(A2,R17,R26,R34,CD6),(A2,R17,R26,R34,CD7)
,(A2,R17,R26,R35,CD1),(A2,R17,R26,R35,CD2),(A2,R17,R26,R35,CD3),(A2,R17,R26,R35,CD4),(A2,R17,R26,R35,CD5),(A2,R17,R26,R35,CD6),(A2,R17,R26,R35,CD7),(A2,R18,R21,R31,CD1),(A2,R18,R21,R31,CD2),(A2,R18,R21,R31,CD3),(A2,R18,R21,R31,CD4),(A2,R18,R21,R31,CD5),(A2,R18,R21,R31,CD6),(A2,R18,R21,R31,CD7),(A2,R18,R21,R32,CD1),(A2,R18,R21,R32,CD2),(A2,R18,R21,R32,CD3),(A2,R18,R21,R32,CD4),(A2,R18,R21,R32,CD5),(A2,R18,R21,R32,CD6),(A2,R18,R21,R32,CD7),(A2,R18,R21,R33,CD1),(A2,R18,R21,R33,CD2),(A2,R18,R21,R33,CD3),(A2,R18,R21,R33,CD4),(A2,R18,R21,R33,CD5),(A2,R18,R21,R33,CD6),(A2,R18,R21,R33,CD7),(A2,R18,R21,R34,CD1),(A2,R18,R21,R34,CD2),(A2,R18,R21,R34,CD3),(A2,R18,R21,R34,CD4),(A2,R18,R21,R34,CD5),(A2,R18,R21,R34,CD6),(A2,R18,R21,R34,CD7),(A2,R18,R21,R35,CD1),(A2,R18,R21,R35,CD2),(A2,R18,R21,R35,CD3),(A2,R18,R21,R35,CD4),(A2,R18,R21,R35,CD5),(A2,R18,R21,R35,CD6),(A2,R18,R21,R35,CD7),(A2,R18,R22,R31,CD1),(A2,R18,R22,R31,CD2),(A2,R18,R22,R31,CD3),(A2,R18,R22,R31,CD4),(A2,R18,R22,R31,CD5),(A2,R18,R22,R31,CD6),(A2,R18,R22,R31,CD7),(A2,R18,R22,R32,CD1),(A2,R18,R22,R32,CD2),(A2,R18,R22,R32,CD3),(A2,R18,R22,R32,CD4),(A2,R18,R22,R32,CD5),(A2,R18,R22,R32,CD6),(A2,R18,R22,R32,CD7),(A2,R18,R22,R33,CD1),(A2,R18,R22,R33,CD2),(A2,R18,R22,R33,CD3),(A2,R18,R22,R33,CD4),(A2,R18,R22,R33,CD5),(A2,R18,R22,R33,CD6),(A2,R18,R22,R33,CD7),(A2,R18,R22,R34,CD1),(A2,R18,R22,R34,CD2),(A2,R18,R22,R34,CD3),(A2,R18,R22,R34,CD4),(A2,R18,R22,R34,CD5),(A2,R18,R22,R34,CD6),(A2,R18,R22,R34,CD7),(A2,R18,R22,R35,CD1),(A2,R18,R22,R35,CD2),(A2,R18,R22,R35,CD3),(A2,R18,R22,R35,CD4),(A2,R18,R22,R35,CD5),(A2,R18,R22,R35,CD6),(A2,R18,R22,R35,CD7),(A2,R18,R23,R31,CD1),(A2,R18,R23,R31,CD2),(A2,R18,R23,R31,CD3),(A2,R18,R23,R31,CD4),(A2,R18,R23,R31,CD5),(A2,R18,R23,R31,CD6),(A2,R18,R23,R31,CD7),(A2,R18,R23,R32,CD1),(A2,R18,R23,R32,CD2),(A2,R18,R23,R32,CD3),(A2,R18,R23,R32,CD4),(A2,R18,R23,R32,CD5),(A2,R18,R23,R32,CD6),(A2,R18,R23,R32,CD7),(A2,R18,R23,R33,CD1),(A2,R18,R23,R33,CD2),(A2,R18,R23,R33,CD3),(A2,R18,R23,R33,CD4),(A2,R18,R23,R33,CD5),(A2,R18,R23,R33,CD6),(A2,R18,R23,R33,CD7),(A2,R18,R23,R34,CD1),(A2,R18,R23,R34,CD2),(A2,R18,R23,R34,CD3),(A2,R18,R23,R34,CD4),(A2,R18,R23,R34,CD5),(A2,R18,R23,R34,CD6),(A2,R18,R23,R34,CD7),(A2,R18,R23,R35,CD1),(A2,R18,R23,R35,CD2),(A2,R18,R23,R35,CD3),(A2,R18,R23,R35,CD4),(A2,R18,R23,R35,CD5),(A2,R18,R23,R35,CD6),(A2,R18,R23,R35,CD7),(A2,R18,R24,R31,CD1),(A2,R18,R24,R31,CD2),(A2,R18,R24,R31,CD3),(A2,R18,R24,R31,CD4),(A2,R18,R24,R31,CD5),(A2,R18,R24,R31,CD6),(A2,R18,R24,R31,CD7),(A2,R18,R24,R32,CD1),(A2,R18,R24,R32,CD2),(A2,R18,R24,R32,CD3),(A2,R18,R24,R32,CD4),(A2,R18,R24,R32,CD5),(A2,R18,R24,R32,CD6),(A2,R18,R24,R32,CD7),(A2,R18,R24,R33,CD1),(A2,R18,R24,R33,CD2),(A2,R18,R24,R33,CD3),(A2,R18,R24,R33,CD4),(A2,R18,R24,R33,CD5),(A2,R18,R24,R33,CD6),(A2,R18,R24,R33,CD7),(A2,R18,R24,R34,CD1),(A2,R18,R24,R34,CD2),(A2,R18,R24,R34,CD3),(A2,R18,R24,R34,CD4),(A2,R18,R24,R34,CD5),(A2,R18,R24,R34,CD6),(A2,R18,R24,R34,CD7),(A2,R18,R24,R35,CD1),(A2,R18,R24,R35,CD2),(A2,R18,R24,R35,CD3),(A2,R18,R24,R35,CD4),(A2,R18,R24,R35,CD5),(A2,R18,R24,R35,CD6),(A2,R18,R24,R35,CD7),(A2,R18,R25,R31,CD1),(A2,R18,R25,R31,CD2),(A2,R18,R25,R31,CD3),(A2,R18,R25,R31,CD4),(A2,R18,R25,R31,CD5),(A2,R18,R25,R31,CD6),(A2,R18,R25,R31,CD7),(A2,R18,R25,R32,CD1),(A2,R18,R25,R32,CD2),(A2,R18,R25,R32,CD3),(A2,R18,R25,R32,CD4),(A2,R18,R25,R32,CD5),(A2,R18,R25,R32,CD6),(A2,R18,R25,R32,CD7),(A2,R18,R25,R33,CD1),(A2,R18,R25,R33,CD2),(A2,R18,R25,R33,CD3),(A2,R18,R25,R33,CD4),(A2,R18,R25,R33,CD5),(A2,R18,R25,R33,CD6),(A2,R18,R25,R33,CD7),(A2,R18,R25,R34,CD1),(A2,R18,R25,R34,CD2),(A2,R18,R25,R34,CD3),(A2,R18,R25,R34,CD4),(A2,R18,R25,R34,CD5),(A2,R18,R25,R34,CD6),(A2,R18,R25,R34,CD7),(A2,R18,R25,R35,CD1),(A2,R18,R25,R35,CD2),(A2,R18,R25,R35,CD3),(A2,R18,R25,R35,CD4),(A2,R18,R25,R35,CD5),(A2,R18,R25,R35,CD6),(A2,R18,R25,R35,CD7),(A2,R18,R26,R31,CD1),(A2,R18,R26,R31,CD2),(A2,R18,R26,R31,CD3),(A2,R18,R26,R31,CD4),(A2,R18,R26,R31,CD5),(A2,R18,R26,R31,CD6),(A2,R18,R26,R31,CD7),(A2,R18,R26,R32,CD1),(A2,R18,R26,R32,CD2),(A2,R18,R26,R32,CD3),(A2,R18,R26,R32,CD4),(A2,R18,R26,R32,CD5),(A2,R18,R26,R32,CD6),(A2,R18,R26,R32,CD7),(A2,R18,R26,R33,CD1),(A2,R18,R26,R33,CD2),(A2,R18,R26,R33,CD3),(A2,R18,R26,R33,CD4),(A2,R18,R26,R33,CD5),(A2,R18,R26,R33,CD6),(A2,R18,R26,R33,CD7),(A2,R18,R26,R34,CD1),(A2,R18,R26,R34,CD2),(A2,R18,R26,R34,CD3),(A2,R18,R26,R34,CD4),(A2,R18,R26,R34,CD5),(A2,R18,R26,R34,CD6),(A2,R18,R26,R34,CD7),(A2,R18,R26,R35,CD1),(A2,R18,R26,R35,CD2),(A2,R18,R26,R35,CD3),(A2,R18,R26,R35,CD4),(A2,R18,R26,R35,CD5),(A2,R18,R26,R35,CD6),(A2,R18,R26,R35,CD7),(A2,R19,R21,R31,CD1),(A2,R19,R21,R31,CD2),(A2,R19,R21,R31,CD3),(A2,R19,R21,R31,CD4),(A2,R19,R21,R31,CD5),(A2,R19,R21,R31,CD6),(A2,R19,R21,R31,CD7),(A2,R19,R21,R32,CD1),(A2,R19,R21,R32,CD2),(A2,R19,R21,R32,CD3),(A2,R19,R21,R32,CD4),(A2,R19,R21,R32,CD5),(A2,R19,R21,R32,CD6),(A2,R19,R21,R32,CD7),(A2,R19,R21,R33,CD1),(A2,R19,R21,R33,CD2),(A2,R19,R21,R33,CD3),(A2,R19,R21,R33,CD4),(A2,R19,R21,R33,CD5),(A2,R19,R21,R33,CD6),(A2,R19,R21,R33,CD7),(A2,R19,R21,R34,CD1),(A2,R19,R21,R34,CD2),(A2,R19,R21,R34,CD3),(A2,R19,R21,R34,CD4),(A2,R19,R21,R34,CD5),(A2,R19,R21,R34,CD6),(A2,R19,R21,R34,CD7),(A2,R19,R21,R35,CD1),(A2,R19,R21,R35,CD2),(A2,R19,R21,R35,CD3),(A2,R19,R21,R35,CD4),(A2,R19,R21,R35,CD5),(A2,R19,R21,R35,CD6),(A2,R19,R21,R35,CD7),(A2,R19,R22,R31,CD1),(A2,R19,R22,R31,CD2),(A2,R19,R22,R31,CD3),(A2,R19,R22,R31,CD4),(A2,R19,R22,R31,CD5),(A2,R19,R22,R31,CD6),(A2,R19,R22,R31,CD7),(A2,R19,R22,R32,CD1),(A2,R19,R22,R32,CD2),(A2,R19,R22,R32,CD3),(A2,R19,R22,R32,CD4),(A2,R19,R22,R32,CD5),(A2,R19,R22,R32,CD6),(A2,R19,R22,R32,CD7),(A2,R19,R22,R33,CD1),(A2,R19,R22,R33,CD2),(A2,R19,R22,R33,CD3),(A2,R19,R22,R33,CD4),(A2,R19,R22,R33,CD5),(A2,R19,R22,R33,CD6),(A2,R19,R22,R33,CD7),(A2,R19,R22,R34,CD1),(A2,R19,R22,R34,CD2),(A2,R19,R22,R34,CD3),(A2,R19,R22,R34,CD4),(A2,R19,R22,R34,CD5),(A2,R19,R22,R34,CD6),(A2,R19,R22,R34,CD7),(A2,R19,R22,R35,CD1),(A2,R19,R22,R35,CD2),(A2,R19,R22,R35,CD3),(A2,R19,R22,R35,CD4),(A2,R19,R22,R35,CD5),(A2,R19,R22,R35,CD6),(A2,R19,R22,R35,CD7),(A2,R19,R23,R31,CD1),(A2,R19,R23,R31,CD2),(A2,R19,R23,R31,CD3),(A2,R19,R23,R31,CD4),(A2,R19,R23,R31,CD5),(A2,R19,R23,R31,CD6),(A2,R19,R23,R31,CD7),(A2,R19,R23,R32,CD1),(A2,R19,R23,R32,CD2),(A2,R19,R23,R32,CD3),(A2,R19,R23,R32,CD4),(A2,R19,R23,R32,CD5),(A2,R19,R23,R32,CD6),(A2,R19,R23,R32,CD7),(A2,R19,R23,R33,CD1),(A2,R19,R23,R33,CD2),(A2,R19,R23,R33,CD3),(A2,R19,R23,R33,CD4),(A2,R19,R23,R33,CD5),(A2,R19,R23,R33,CD6),(A2,R19,R23,R33,CD7),(A2,R19,R23,R34,CD1),(A2,R19,R23,R34,CD2),(A2,R19,R23,R34,CD3),(A2,R19,R23,R34,CD4),(A2,R19,R23,R34,CD5),(A2,R19,R23,R34,CD6),(A2,R19,R23,R34,CD7),(A2,R19,R23,R35,CD1),(A2,R19,R23,R35,CD2),(A2,R19,R23,R35,CD3),(A2,R19,R23,R35,CD4),(A2,R19,R23,R35,CD5),(A2,R19,R23,R35,CD6),(A2,R19,R23,R35,CD7),(A2,R19,R24,R31,CD1),(A2,R19,R24,R31,CD2),(A2,R19,R24,R31,CD3),(A2,R19,R24,R31,CD4),(A2,R19,R24,R31,CD5),(A2,R19,R24,R31,CD6),(A2,R19,R24,R31,CD7),(A2,R19,R24,R32,CD1),(A2,R19,R24,R32,CD2),(A2,R19,R24,R32,CD3),(A2,R19,R24,R32,CD4),(A2,R19,R24,R32,CD5),(A2,R19,R24,R32,CD6),(A2,R19,R24,R32,CD7),(A2,R19,R24,R33,CD1),(A2,R19,R24,R33,CD2),(A2,R19,R24,R33,CD3),(A2,R19,R24,R33,CD4),(A2,R19,R24,R33,CD5),(A2,R19,R24,R33,CD6),(A2,R19,R24,R33,CD7),(A2,R19,R24,R34,CD1),(A2,R19,R24,R34,CD2),(A2,R19,R24,R34,CD3),(A2,R19,R24,R34,CD4),(A2,R19,R24,R34,CD5),(A2,R19,R24,R34,CD6),(A2,R19,R24,R34,CD7),(A2,R19,R24,R35,CD1),(A2,R19,R24,R35,CD2),(A2,R19,R24,R35,CD3),(A2,R19,R24,R35,CD4),(A2,R19,R24,R35,CD5),(A2,R19,R24,R35,CD6),(A2,R19,R24,R35,CD7),(A2,R19,R25,R31,CD1),(A2,R19,R25,R31,CD2),(A2,R19,R25,R31,CD3),(A2,R19,R25,R31,CD4),(A2,R19,R25,R31,CD5),(A2,R19,R25,R31,CD6),(A2,R19,R25,R31,CD7),(A2,R19,R25,R32,CD1),(A2,R19,R25,R32,CD2),(A2,R19,R25,R32,CD3),(A2,R19,R25,R32,CD4),(A2,R19,R25,R32,CD5),(A2,R19,R25,R32,CD6),(A2,R19,R25,R32,CD7),(A2,R19,R25,R33,CD1),(A2,R19,R25,R33,CD2),(A2,R19,R25,R33,CD3),(A2,R19,R25,R33,CD4),(A2,R19,R25,R33,CD5),(A2,R19,R25,R33,CD6),(A2,R19,R25,R33,CD7),(A2,R19,R25,R34,CD1),(A2,R19,R25,R34,CD2),(A2,R19,R25,R34,CD3),(A2,R19,R25,R34,CD4),(A2,R19,R25,R34,CD5),(A2,R19,R25,R34,CD6),(A2,R19,R25,R34,CD7),(A2,R19,R25,R35,CD1),(A2,R19,R25,R35,CD2),(A2,R19,R25,R35,CD3),(A2,R19,R25,R35,CD4),(A2,R19,R25,R35,CD5),(A2,R19,R25,R35,CD6),(A2,R19,R25,R35,CD7),(A2,R19,R26,R31,CD1),(A2,R19,R26,R31,CD2),(A2,R19,R26,R31,CD3),(A2,R19,R26,R31,CD4),(A2,R19,R26,R31,CD5),(A2,R19,R26,R31,CD6),(A2,R19,R26,R31,CD7),(A2,R19,R26,R32,CD1),(A2,R19,R26,R32,CD2),(A2,R19,R26,R32,CD3),(A2,R19,R26,R32,CD4),(A2,R19,R26,R32,CD5),(A2,R19,R26,R32,CD6),(A2,R19,R26,R32,CD7),(A2,R19,R26,R33,CD1),(A2,R19,R26,R33,CD2),(A2,R19,R26,R33,CD3),(A2,R19,R26,R33,CD4),(A2,R19,R26,R33,CD5),(A2,R19,R26,R33,CD6),(A2,R19,R26,R33,CD7),(A2,R19,R26,R34,CD1),(A2,R19,R26,R34,CD2),(A2,R19,R26,R34,CD3),(A2,R19,R26,R34,CD4),(A2,R19,R26,R34,CD5),(A2,R19,R26,R34,CD6),(A2,R19,R26,R34,CD7),(A2,R19,R26,R35,CD1),(A2,R19,R26,R35,CD2),(A2,R19,R26,R35,CD3),(A2,R19,R26,R35,CD4),(A2,R19,R26,R35,CD5),(A2,R19,R26,R35,CD6),(A2,R19,R26,R35,CD7),
(A3,R11,R21,R31,CD1),(A3,R11,R21,R31,CD2),(A3,R11,R21,R31,CD3),(A3,R11,R21,R31,CD4),(A3,R11,R21,R31,CD5),(A3,R11,R21,R31,CD6),(A3,R11,R21,R31,CD7),(A3,R11,R21,R32,CD1),(A3,R11,R21,R32,CD2),(A3,R11,R21,R32,CD3),(A3,R11,R21,R32,CD4),(A3,R11,R21,R32,CD5),(A3,R11,R21,R32,CD6),(A3,R11,R21,R32,CD7),(A3,R11,R21,R33,CD1),(A3,R11,R21,R33,CD2),(A3,R11,R21,R33,CD3),(A3,R11,R21,R33,CD4),(A3,R11,R21,R33,CD5),(A3,R11,R21,R33,CD6),(A3,R11,R21,R33,CD7),(A3,R11,R21,R34,CD1),(A3,R11,R21,R34,CD2),(A3,R11,R21,R34,CD3),(A3,R11,R21,R34,CD4),(A3,R11,R21,R34,CD5),(A3,R11,R21,R34,CD6),(A3,R11,R21,R34,CD7),(A3,R11,R21,R35,CD1),(A3,R11,R21,R35,CD2),(A3,R11,R21,R35,CD3),(A3,R11,R21,R35,CD4),(A3,R11,R21,R35,CD5),(A3,R11,R21,R35,CD6),(A3,R11,R21,R35,CD7),(A3,R11,R22,R31,CD1),(A3,R11,R22,R31,CD2),(A3,R11,R22,R31,CD3),(A3,R11,R22,R31,CD4),(A3,R11,R22,R31,CD5),(A3,R11,R22,R31,CD6),(A3,R11,R22,R31,CD7),(A3,R11,R22,R32,CD1),(A3,R11,R22,R32,CD2),(A3,R11,R22,R32,CD3),(A3,R11,R22,R32,CD4),(A3,R11,R22,R32,CD5),(A3,R11,R22,R32,CD6),(A3,R11,R22,R32,CD7),(A3,R11,R22,R33,CD1),(A3,R11,R22,R33,CD2),(A3,R11,R22,R33,CD3),(A3,R11,R22,R33,CD4),(A3,R11,R22,R33,CD5),(A3,R11,R22,R33,CD6),(A3,R11,R22,R33,CD7),(A3,R11,R22,R34,CD1),(A3,R11,R22,R34,CD2),(A3,R11,R22,R34,CD3),(A3,R11,R22,R34,CD4),(A3,R11,R22,R34,CD5),(A3,R11,R22,R34,CD6),(A3,R11,R22,R34,CD7),(A3,R11,R22,R35,CD1),(A3,R11,R22,R35,CD2),(A3,R11,R22,R35,CD3),(A3,R11,R22,R35,CD4),(A3,R11,R22,R35,CD5),(A3,R11,R22,R35,CD6),(A3,R11,R22,R35,CD7),(A3,R11,R23,R31,CD1),(A3,R11,R23,R31,CD2),(A3,R11,R23,R31,CD3),(A3,R11,R23,R31,CD4),(A3,R11,R23,R31,CD5),(A3,R11,R23,R31,CD6),(A3,R11,R23,R31,CD7),(A3,R11,R23,R32,CD1),(A3,R11,R23,R32,CD2),(A3,R11,R23,R32,CD3),(A3,R11,R23,R32,CD4),(A3,R11,R23,R32,CD5),(A3,R11,R23,R32,CD6),(A3,R11,R23,R32,CD7),(A3,R11,R23,R33,CD1),(A3,R11,R23,R33,CD2),(A3,R11,R23,R33,CD3),(A3,R11,R23,R33,CD4),(A3,R11,R23,R33,CD5),(A3,R11,R23,R33,CD6),(A3,R11,R23,R33,CD7),(A3,R11,R23,R34,CD1),(A3,R11,R23,R34,CD2),(A3,R11,R23,R34,CD3),(A3,R11,R23,R34,CD4),(A3,R11,R23,R34,CD5),(A3,R11,R23,R34,CD6),(A3,R11,R23,R34,CD7),(A3,R11,R23,R35,CD1),(A3,R11,R23,R35,CD2),(A3,R11,R23,R35,CD3),(A3,R11,R23,R35,CD4),(A3,R11,R23,R35,CD5),(A3,R11,R23,R35,CD6),(A3,R11,R23,R35,CD7),(A3,R11,R24,R31,CD1),(A3,R11,R24,R31,CD2),(A3,R11,R24,R31,CD3),(A3,R11,R24,R31,CD4),(A3,R11,R24,R31,CD5),(A3,R11,R24,R31,CD6),(A3,R11,R24,R31,CD7),(A3,R11,R24,R32,CD1),(A3,R11,R24,R32,CD2),(A3,R11,R24,R32,CD3),(A3,R11,R24,R32,CD4),(A3,R11,R24,R32,CD5),(A3,R11,R24,R32,CD6),(A3,R11,R24,R32,CD7),(A3,R11,R24,R33,CD1),(A3,R11,R24,R33,CD2),(A3,R11,R24,R33,CD3),(A3,R11,R24,R33,CD4),(A3,R11,R24,R33,CD5),(A3,R11,R24,R33,CD6),(A3,R11,R24,R33,CD7),(A3,R11,R24,R34,CD1),(A3,R11,R24,R34,CD2),(A3,R11,R24,R34,CD3),(A3,R11,R24,R34,CD4),(A3,R11,R24,R34,CD5),(A3,R11,R24,R34,CD6),(A3,R11,R24,R34,CD7),(A3,R11,R24,R35,CD1),(A3,R11,R24,R35,CD2),(A3,R11,R24,R35,CD3),(A3,R11,R24,R35,CD4),(A3,R11,R24,R35,CD5),(A3,R11,R24,R35,CD6),(A3,R11,R24,R35,CD7),(A3,R11,R25,R31,CD1),(A3,R11,R25,R31,CD2),(A3,R11,R25,R31,CD3),(A3,R11,R25,R31,CD4),(A3,R11,R25,R31,CD5),(A3,R11,R25,R31,CD6),(A3,R11,R25,R31,CD7),(A3,R11,R25,R32,CD1),(A3,R11,R25,R32,CD2),(A3,R11,R25,R32,CD3),(A3,R11,R25,R32,CD4),(A3,R11,R25,R32,CD5),(A3,R11,R25,R32,CD6),(A3,R11,R25,R32,CD7),(A3,R11,R25,R33,CD1),(A3,R11,R25,R33,CD2),(A3,R11,R25,R33,CD3),(A3,R11,R25,R33,CD4),(A3,R11,R25,R33,CD5),(A3,R11,R25,R33,CD6),(A3,R11,R25,R33,CD7),(A3,R11,R25,R34,CD1),(A3,R11,R25,R34,CD2),(A3,R11,R25,R34,CD3),(A3,R11,R25,R34,CD4),(A3,R11,R25,R34,CD5),(A3,R11,R25,R34,CD6),(A3,R11,R25,R34,CD7),(A3,R11,R25,R35,CD1),(A3,R11,R25,R35,CD2),(A3,R11,R25,R35,CD3),(A3,R11,R25,R35,CD4),(A3,R11,R25,R35,CD5),(A3,R11,R25,R35,CD6),(A3,R11,R25,R35,CD7),(A3,R11,R26,R31,CD1),(A3,R11,R26,R31,CD2),(A3,R11,R26,R31,CD3),(A3,R11,R26,R31,CD4),(A3,R11,R26,R31,CD5),(A3,R11,R26,R31,CD6),(A3,R11,R26,R31,CD7),(A3,R11,R26,R32,CD1),(A3,R11,R26,R32,CD2),(A3,R11,R26,R32,CD3),(A3,R11,R26,R32,CD4),(A3,R11,R26,R32,CD5),(A3,R11,R26,R32,CD6),(A3,R11,R26,R32,CD7),(A3,R11,R26,R33,CD1),(A3,R11,R26,R33,CD2),(A3,R11,R26,R33,CD3),(A3,R11,R26,R33,CD4),(A3,R11,R26,R33,CD5),(A3,R11,R26,R33,CD6),(A3,R11,R26,R33,CD7),(A3,R11,R26,R34,CD1),(A3,R11,R26,R34,CD2),(A3,R11,R26,R34,CD3),(A3,R11,R26,R34,CD4),(A3,R11,R26,R34,CD5),(A3,R11,R26,R34,CD6),(A3,R11,R26,R34,CD7),(A3,R11,R26,R35,CD1),(A3,R11,R26,R35,CD2),(A3,R11,R26,R35,CD3),(A3,R11,R26,R35,CD4),(A3,R11,R26,R35,CD5),(A3,R11,R26,R35,CD6),(A3,R11,R26,R35,CD7),(A3,R12,R21,R31,CD1),(A3,R12,R21,R31,CD2),(A3,R12,R21,R31,CD3),(A3,R12,R21,R31,CD4),(A3,R12,R21,R31,CD5),(A3,R12,R21,R31,CD6),(A3,R12,R21,R31,CD7),(A3,R12,R21,R32,CD1),(A3,R12,R21,R32,CD2),(A3,R12,R21,R32,CD3),(A3,R12,R21,R32,CD4),(A3,R12,R21,R32,CD5),(A3,R12,R21,R32,CD6),(A3,R12,R21,R32,CD7),(A3,R12,R21,R33,CD1),(A3,R12,R21,R33,CD2),(A3,R12,R21,R33,CD3),(A3,R12,R21,R33,CD4),(A3,R12,R21,R33,CD5),(A3,R12,R21,R33,CD6),(A3,R12,R21,R33,CD7),(A3,R12,R21,R34,CD1),(A3,R12,R21,R34,CD2),(A3,R12,R21,R34,CD3),(A3,R12,R21,R34,CD4),(A3,R12,R21,R34,CD5),(A3,R12,R21,R34,CD6),(A3,R12,R21,R34,CD7),(A3,R12,R21,R35,CD1),(A3,R12,R21,R35,CD2),(A3,R12,R21,R35,CD3),(A3,R12,R21,R35,CD4),(A3,R12,R21,R35,CD5),(A3,R12,R21,R35,CD6),(A3,R12,R21,R35,CD7),(A3,R12,R22,R31,CD1),(A3,R12,R22,R31,CD2),(A3,R12,R22,R31,CD3),(A3,R12,R22,R31,CD4),(A3,R12,R22,R31,CD5),(A3,R12,R22,R31,CD6),(A3,R12,R22,R31,CD7),(A3,R12,R22,R32,CD1),(A3,R12,R22,R32,CD2),(A3,R12,R22,R32,CD3),(A3,R12,R22,R32,CD4),(A3,R12,R22,R32,CD5),(A3,R12,R22,R32,CD6),(A3,R12,R22,R32,CD7),(A3,R12,R22,R33,CD1),(A3,R12,R22,R33,CD2),(A3,R12,R22,R33,CD3),(A3,R12,R22,R33,CD4),(A3,R12,R22,R33,CD5),(A3,R12,R22,R33,CD6),(A3,R12,R22,R33,CD7),(A3,R12,R22,R34,CD1),(A3,R12,R22,R34,CD2),(A3,R12,R22,R34,CD3),(A3,R12,R22,R34,CD4),(A3,R12,R22,R34,CD5),(A3,R12,R22,R34,CD6),(A3,R12,R22,R34,CD7),(A3,R12,R22,R35,CD1),(A3,R12,R22,R35,CD2),(A3,R12,R22,R35,CD3),(A3,R12,R22,R35,CD4),(A3,R12,R22,R35,CD5),(A3,R12,R22,R35,CD6),(A3,R12,R22,R35,CD7),(A3,R12,R23,R31,CD1),(A3,R12,R23,R31,CD2),(A3,R12,R23,R31,CD3),(A3,R12,R23,R31,CD4),(A3,R12,R23,R31,CD5),(A3,R12,R23,R31,CD6),(A3,R12,R23,R31,CD7),(A3,R12,R23,R32,CD1),(A3,R12,R23,R32,CD2),(A3,R12,R23,R32,CD3),(A3,R12,R23,R32,CD4),(A3,R12,R23,R32,CD5),(A3,R12,R23,R32,CD6),(A3,R12,R23,R32,CD7),(A3,R12,R23,R33,CD1),(A3,R12,R23,R33,CD2),(A3,R12,R23,R33,CD3),(A3,R12,R23,R33,CD4),(A3,R12,R23,R33,CD5),(A3,R12,R23,R33,CD6),(A3,R12,R23,R33,CD7),(A3,R12,R23,R34,CD1),(A3,R12,R23,R34,CD2),(A3,R12,R23,R34,CD3),(A3,R12,R23,R34,CD4),(A3,R12,R23,R34,CD5),(A3,R12,R23,R34,CD6),(A3,R12,R23,R34,CD7),(A3,R12,R23,R35,CD1),(A3,R12,R23,R35,CD2),(A3,R12,R23,R35,CD3),(A3,R12,R23,R35,CD4),(A3,R12,R23,R35,CD5),(A3,R12,R23,R35,CD6),(A3,R12,R23,R35,CD7),(A3,R12,R24,R31,CD1),(A3,R12,R24,R31,CD2),(A3,R12,R24,R31,CD3),(A3,R12,R24,R31,CD4),(A3,R12,R24,R31,CD5),(A3,R12,R24,R31,CD6),(A3,R12,R24,R31,CD7),(A3,R12,R24,R32,CD1),(A3,R12,R24,R32,CD2),(A3,R12,R24,R32,CD3),(A3,R12,R24,R32,CD4),(A3,R12,R24,R32,CD5),(A3,R12,R24,R32,CD6),(A3,R12,R24,R32,CD7),(A3,R12,R24,R33,CD1),(A3,R12,R24,R33,CD2),(A3,R12,R24,R33,CD3),(A3,R12,R24,R33,CD4),(A3,R12,R24,R33,CD5),(A3,R12,R24,R33,CD6),(A3,R12,R24,R33,CD7),(A3,R12,R24,R34,CD1),(A3,R12,R24,R34,CD2),(A3,R12,R24,R34,CD3),(A3,R12,R24,R34,CD4),(A3,R12,R24,R34,CD5),(A3,R12,R24,R34,CD6),(A3,R12,R24,R34,CD7),(A3,R12,R24,R35,CD1),(A3,R12,R24,R35,CD2),(A3,R12,R24,R35,CD3),(A3,R12,R24,R35,CD4),(A3,R12,R24,R35,CD5),(A3,R12,R24,R35,CD6),(A3,R12,R24,R35,CD7),(A3,R12,R25,R31,CD1),(A3,R12,R25,R31,CD2),(A3,R12,R25,R31,CD3),(A3,R12,R25,R31,CD4),(A3,R12,R25,R31,CD5),(A3,R12,R25,R31,CD6),(A3,R12,R25,R31,CD7),(A3,R12,R25,R32,CD1),(A3,R12,R25,R32,CD2),(A3,R12,R25,R32,CD3),(A3,R12,R25,R32,CD4),(A3,R12,R25,R32,CD5),(A3,R12,R25,R32,CD6),(A3,R12,R25,R32,CD7),(A3,R12,R25,R33,CD1),(A3,R12,R25,R33,CD2),(A3,R12,R25,R33,CD3),(A3,R12,R25,R33,CD4),(A3,R12,R25,R33,CD5),(A3,R12,R25,R33,CD6),(A3,R12,R25,R33,CD7),(A3,R12,R25,R34,CD1),(A3,R12,R25,R34,CD2),(A3,R12,R25,R34,CD3),(A3,R12,R25,R34,CD4),(A3,R12,R25,R34,CD5),(A3,R12,R25,R34,CD6),(A3,R12,R25,R34,CD7),(A3,R12,R25,R35,CD1),(A3,R12,R25,R35,CD2),(A3,R12,R25,R35,CD3),(A3,R12,R25,R35,CD4),(A3,R12,R25,R35,CD5),(A3,R12,R25,R35,CD6),(A3,R12,R25,R35,CD7),(A3,R12,R26,R31,CD1),(A3,R12,R26,R31,CD2),(A3,R12,R26,R31,CD3),(A3,R12,R26,R31,CD4),(A3,R12,R26,R31,CD5),(A3,R12,R26,R31,CD6),(A3,R12,R26,R31,CD7),(A3,R12,R26,R32,CD1),(A3,R12,R26,R32,CD2),(A3,R12,R26,R32,CD3),(A3,R12,R26,R32,CD4),(A3,R12,R26,R32,CD5),(A3,R12,R26,R32,CD6),(A3,R12,R26,R32,CD7),(A3,R12,R26,R33,CD1),(A3,R12,R26,R33,CD2),(A3,R12,R26,R33,CD3),(A3,R12,R26,R33,CD4),(A3,R12,R26,R33,CD5),(A3,R12,R26,R33,CD6),(A3,R12,R26,R33,CD7),(A3,R12,R26,R34,CD1),(A3,R12,R26,R34,CD2),(A3,R12,R26,R34,CD3),(A3,R12,R26,R34,CD4),(A3,R12,R26,R34,CD5),(A3,R12,R26,R34,CD6),(A3,R12,R26,R34,CD7),(A3,R12,R26,R35,CD1),(A3,R12,R26,R35,CD2),(A3,R12,R26,R35,CD3),(A3,R12,R26,R35,CD4),(A3,R12,R26,R35,CD5),(A3,R12,R26,R35,CD6),(A3,R12,R26,R35,CD7),(A3,R13,R21,R31,CD1),(A3,R13,R21,R31,CD2),(A3,R13,R21,R31,CD3),(A3,R13,R21,R31,CD4),(A3,R13,R21,R31,CD5),(A3,R13,R21,R31,CD6),(A3,R13,R21,R31,CD7),(A3,R13,R21,R32,CD1),(A3,R13,R21,R32,CD2),(A3,R13,R21,R32,CD3),(A3,R13,R21,R32,CD4),(A3,R13,R21,R32,CD5),(A3,R13,R21,R32,CD6),(A3,R13,R21,R32,CD7),(A3,R13,R21,R33,CD1),(A3,R13,R21,R33,CD2),(A3,R13,R21,R33,CD3),(A3,R13,R21,R33,CD4),(A3,R13,R21,R33,CD5),(A3,R13,R21,R33,CD6),(A3,R13,R21,R33,CD7),(A3,R13,R21,R34,CD1),(A3,R13,R21,R34,CD2),(A3,R13,R21,R34,CD3),(A3,R13,R21,R34,CD4),(A3,R13,R21,R34,CD5),(A3,R13,R21,R34,CD6),(A3,R13,R21,R34,CD7),(A3,R13,R21,R35,CD1),(A3,R13,R21,R35,CD2),(A3,R13,R21,R35,CD3),(A3,R13,R21,R35,CD4),(A3,R13,R21,R35,CD5),(A3,R13,R21,R35,CD6),(A3,R13,R21,R35,CD7),(A3,R13,R22,R31,CD1),(A3,R13,R22,R31,CD2),(A3,R13,R22,R31,CD3),(A3,R13,R22,R31,CD4),(A3,R13,R22,R31,CD5),(A3,R13,R22,R31,CD6),(A3,R13,R22,R31,CD7),(A3,R13,R22,R32,CD1),(A3,R13,R22,R32,CD2),(A3,R13,R22,R32,CD3),(A3,R13,R22,R32,CD4),(A3,R13,R22,R32,CD5),(A3,R13,R22,R32,CD6),(A3,R13,R22,R32,CD7),(A3,R13,R22,R33,CD1),(A3,R13,R22,R33,CD2),(A3,R13,R22,R33,CD3),(A3,R13,R22,R33,CD4),(A3,R13,R22,R33,CD5),(A3,R13,R22,R33,CD6),(A3,R13,R22,R33,CD7),(A3,R13,R22,R34,CD1),(A3,R13,R22,R34,CD2),(A3,R13,R22,R34,CD3),(A3,R13,R22,R34,CD4),(A3,R13,R22,R34,CD5),(A3,R13,R22,R34,CD6),(A3,R13,R22,R34,CD7),(A3,R13,R22,R35,CD1),(A3,R13,R22,R35,CD2),(A3,R13,R22,R35,CD3),(A3,R13,R22,R35,CD4),(A3,R13,R22,R
35,CD5),(A3,R13,R22,R35,CD6),(A3,R13,R22,R35,CD7),(A3,R13,R23,R31,CD1),(A3,R13,R23,R31,CD2),(A3,R13,R23,R31,CD3),(A3,R13,R23,R31,CD4),(A3,R13,R23,R31,CD5),(A3,R13,R23,R31,CD6),(A3,R13,R23,R31,CD7),(A3,R13,R23,R32,CD1),(A3,R13,R23,R32,CD2),(A3,R13,R23,R32,CD3),(A3,R13,R23,R32,CD4),(A3,R13,R23,R32,CD5),(A3,R13,R23,R32,CD6),(A3,R13,R23,R32,CD7),(A3,R13,R23,R33,CD1),(A3,R13,R23,R33,CD2),(A3,R13,R23,R33,CD3),(A3,R13,R23,R33,CD4),(A3,R13,R23,R33,CD5),(A3,R13,R23,R33,CD6),(A3,R13,R23,R33,CD7),(A3,R13,R23,R34,CD1),(A3,R13,R23,R34,CD2),(A3,R13,R23,R34,CD3),(A3,R13,R23,R34,CD4),(A3,R13,R23,R34,CD5),(A3,R13,R23,R34,CD6),(A3,R13,R23,R34,CD7),(A3,R13,R23,R35,CD1),(A3,R13,R23,R35,CD2),(A3,R13,R23,R35,CD3),(A3,R13,R23,R35,CD4),(A3,R13,R23,R35,CD5),(A3,R13,R23,R35,CD6),(A3,R13,R23,R35,CD7),(A3,R13,R24,R31,CD1),(A3,R13,R24,R31,CD2),(A3,R13,R24,R31,CD3),(A3,R13,R24,R31,CD4),(A3,R13,R24,R31,CD5),(A3,R13,R24,R31,CD6),(A3,R13,R24,R31,CD7),(A3,R13,R24,R32,CD1),(A3,R13,R24,R32,CD2),(A3,R13,R24,R32,CD3),(A3,R13,R24,R32,CD4),(A3,R13,R24,R32,CD5),(A3,R13,R24,R32,CD6),(A3,R13,R24,R32,CD7),(A3,R13,R24,R33,CD1),(A3,R13,R24,R33,CD2),(A3,R13,R24,R33,CD3),(A3,R13,R24,R33,CD4),(A3,R13,R24,R33,CD5),(A3,R13,R24,R33,CD6),(A3,R13,R24,R33,CD7),(A3,R13,R24,R34,CD1),(A3,R13,R24,R34,CD2),(A3,R13,R24,R34,CD3),(A3,R13,R24,R34,CD4),(A3,R13,R24,R34,CD5),(A3,R13,R24,R34,CD6),(A3,R13,R24,R34,CD7),(A3,R13,R24,R35,CD1),(A3,R13,R24,R35,CD2),(A3,R13,R24,R35,CD3),(A3,R13,R24,R35,CD4),(A3,R13,R24,R35,CD5),(A3,R13,R24,R35,CD6),(A3,R13,R24,R35,CD7),(A3,R13,R25,R31,CD1),(A3,R13,R25,R31,CD2),(A3,R13,R25,R31,CD3),(A3,R13,R25,R31,CD4),(A3,R13,R25,R31,CD5),(A3,R13,R25,R31,CD6),(A3,R13,R25,R31,CD7),(A3,R13,R25,R32,CD1),(A3,R13,R25,R32,CD2),(A3,R13,R25,R32,CD3),(A3,R13,R25,R32,CD4),(A3,R13,R25,R32,CD5),(A3,R13,R25,R32,CD6),(A3,R13,R25,R32,CD7),(A3,R13,R25,R33,CD1),(A3,R13,R25,R33,CD2),(A3,R13,R25,R33,CD3),(A3,R13,R25,R33,CD4),(A3,R13,R25,R33,CD5),(A3,R13,R25,R33,CD6),(A3,R13,R25,R33,CD7),(A3,R13,R25,R34,CD1),(A3,R13,R25,R34,CD2),(A3,R13,R25,R34,CD3),(A3,R13,R25,R34,CD4),(A3,R13,R25,R34,CD5),(A3,R13,R25,R34,CD6),(A3,R13,R25,R34,CD7),(A3,R13,R25,R35,CD1),(A3,R13,R25,R35,CD2),(A3,R13,R25,R35,CD3),(A3,R13,R25,R35,CD4),(A3,R13,R25,R35,CD5),(A3,R13,R25,R35,CD6),(A3,R13,R25,R35,CD7),(A3,R13,R26,R31,CD1),(A3,R13,R26,R31,CD2),(A3,R13,R26,R31,CD3),(A3,R13,R26,R31,CD4),(A3,R13,R26,R31,CD5),(A3,R13,R26,R31,CD6),(A3,R13,R26,R31,CD7),(A3,R13,R26,R32,CD1),(A3,R13,R26,R32,CD2),(A3,R13,R26,R32,CD3),(A3,R13,R26,R32,CD4),(A3,R13,R26,R32,CD5),(A3,R13,R26,R32,CD6),(A3,R13,R26,R32,CD7),(A3,R13,R26,R33,CD1),(A3,R13,R26,R33,CD2),(A3,R13,R26,R33,CD3),(A3,R13,R26,R33,CD4),(A3,R13,R26,R33,CD5),(A3,R13,R26,R33,CD6),(A3,R13,R26,R33,CD7),(A3,R13,R26,R34,CD1),(A3,R13,R26,R34,CD2),(A3,R13,R26,R34,CD3),(A3,R13,R26,R34,CD4),(A3,R13,R26,R34,CD5),(A3,R13,R26,R34,CD6),(A3,R13,R26,R34,CD7),(A3,R13,R26,R35,CD1),(A3,R13,R26,R35,CD2),(A3,R13,R26,R35,CD3),(A3,R13,R26,R35,CD4),(A3,R13,R26,R35,CD5),(A3,R13,R26,R35,CD6),(A3,R13,R26,R35,CD7),(A3,R14,R21,R31,CD1),(A3,R14,R21,R31,CD2),(A3,R14,R21,R31,CD3),(A3,R14,R21,R31,CD4),(A3,R14,R21,R31,CD5),(A3,R14,R21,R31,CD6),(A3,R14,R21,R31,CD7),(A3,R14,R21,R32,CD1),(A3,R14,R21,R32,CD2),(A3,R14,R21,R32,CD3),(A3,R14,R21,R32,CD4),(A3,R14,R21,R32,CD5),(A3,R14,R21,R32,CD6),(A3,R14,R21,R32,CD7),(A3,R14,R21,R33,CD1),(A3,R14,R21,R33,CD2),(A3,R14,R21,R33,CD3),(A3,R14,R21,R33,CD4),(A3,R14,R21,R33,CD5),(A3,R14,R21,R33,CD6),(A3,R14,R21,R33,CD7),(A3,R14,R21,R34,CD1),(A3,R14,R21,R34,CD2),(A3,R14,R21,R34,CD3),(A3,R14,R21,R34,CD4),(A3,R14,R21,R34,CD5),(A3,R14,R21,R34,CD6),(A3,R14,R21,R34,CD7),(A3,R14,R21,R35,CD1),(A3,R14,R21,R35,CD2),(A3,R14,R21,R35,CD3),(A3,R14,R21,R35,CD4),(A3,R14,R21,R35,CD5),(A3,R14,R21,R35,CD6),(A3,R14,R21,R35,CD7),(A3,R14,R22,R31,CD1),(A3,R14,R22,R31,CD2),(A3,R14,R22,R31,CD3),(A3,R14,R22,R31,CD4),(A3,R14,R22,R31,CD5),(A3,R14,R22,R31,CD6),(A3,R14,R22,R31,CD7),(A3,R14,R22,R32,CD1),(A3,R14,R22,R32,CD2),(A3,R14,R22,R32,CD3),(A3,R14,R22,R32,CD4),(A3,R14,R22,R32,CD5),(A3,R14,R22,R32,CD6),(A3,R14,R22,R32,CD7),(A3,R14,R22,R33,CD1),(A3,R14,R22,R33,CD2),(A3,R14,R22,R33,CD3),(A3,R14,R22,R33,CD4),(A3,R14,R22,R33,CD5),(A3,R14,R22,R33,CD6),(A3,R14,R22,R33,CD7),(A3,R14,R22,R34,CD1),(A3,R14,R22,R34,CD2),(A3,R14,R22,R34,CD3),(A3,R14,R22,R34,CD4),(A3,R14,R22,R34,CD5),(A3,R14,R22,R34,CD6),(A3,R14,R22,R34,CD7),(A3,R14,R22,R35,CD1),(A3,R14,R22,R35,CD2),(A3,R14,R22,R35,CD3),(A3,R14,R22,R35,CD4),(A3,R14,R22,R35,CD5),(A3,R14,R22,R35,CD6),(A3,R14,R22,R35,CD7),(A3,R14,R23,R31,CD1),(A3,R14,R23,R31,CD2),(A3,R14,R23,R31,CD3),(A3,R14,R23,R31,CD4),(A3,R14,R23,R31,CD5),(A3,R14,R23,R31,CD6),(A3,R14,R23,R31,CD7),(A3,R14,R23,R32,CD1),(A3,R14,R23,R32,CD2),(A3,R14,R23,R32,CD3),(A3,R14,R23,R32,CD4),(A3,R14,R23,R32,CD5),(A3,R14,R23,R32,CD6),(A3,R14,R23,R32,CD7),(A3,R14,R23,R33,CD1),(A3,R14,R23,R33,CD2),(A3,R14,R23,R33,CD3),(A3,R14,R23,R33,CD4),(A3,R14,R23,R33,CD5),(A3,R14,R23,R33,CD6),(A3,R14,R23,R33,CD7),(A3,R14,R23,R34,CD1),(A3,R14,R23,R34,CD2),(A3,R14,R23,R34,CD3),(A3,R14,R23,R34,CD4),(A3,R14,R23,R34,CD5),(A3,R14,R23,R34,CD6),(A3,R14,R23,R34,CD7),(A3,R14,R23,R35,CD1),(A3,R14,R23,R35,CD2),(A3,R14,R23,R35,CD3),(A3,R14,R23,R35,CD4),(A3,R14,R23,R35,CD5),(A3,R14,R23,R35,CD6),(A3,R14,R23,R35,CD7),(A3,R14,R24,R31,CD1),(A3,R14,R24,R31,CD2),(A3,R14,R24,R31,CD3),(A3,R14,R24,R31,CD4),(A3,R14,R24,R31,CD5),(A3,R14,R24,R31,CD6),(A3,R14,R24,R31,CD7),(A3,R14,R24,R32,CD1),(A3,R14,R24,R32,CD2),(A3,R14,R24,R32,CD3),(A3,R14,R24,R32,CD4),(A3,R14,R24,R32,CD5),(A3,R14,R24,R32,CD6),(A3,R14,R24,R32,CD7),(A3,R14,R24,R33,CD1),(A3,R14,R24,R33,CD2),(A3,R14,R24,R33,CD3),(A3,R14,R24,R33,CD4),(A3,R14,R24,R33,CD5),(A3,R14,R24,R33,CD6),(A3,R14,R24,R33,CD7),(A3,R14,R24,R34,CD1),(A3,R14,R24,R34,CD2),(A3,R14,R24,R34,CD3),(A3,R14,R24,R34,CD4),(A3,R14,R24,R34,CD5),(A3,R14,R24,R34,CD6),(A3,R14,R24,R34,CD7),(A3,R14,R24,R35,CD1),(A3,R14,R24,R35,CD2),(A3,R14,R24,R35,CD3),(A3,R14,R24,R35,CD4),(A3,R14,R24,R35,CD5),(A3,R14,R24,R35,CD6),(A3,R14,R24,R35,CD7),(A3,R14,R25,R31,CD1),(A3,R14,R25,R31,CD2),(A3,R14,R25,R31,CD3),(A3,R14,R25,R31,CD4),(A3,R14,R25,R31,CD5),(A3,R14,R25,R31,CD6),(A3,R14,R25,R31,CD7),(A3,R14,R25,R32,CD1),(A3,R14,R25,R32,CD2),(A3,R14,R25,R32,CD3),(A3,R14,R25,R32,CD4),(A3,R14,R25,R32,CD5),(A3,R14,R25,R32,CD6),(A3,R14,R25,R32,CD7),(A3,R14,R25,R33,CD1),(A3,R14,R25,R33,CD2),(A3,R14,R25,R33,CD3),(A3,R14,R25,R33,CD4),(A3,R14,R25,R33,CD5),(A3,R14,R25,R33,CD6),(A3,R14,R25,R33,CD7),(A3,R14,R25,R34,CD1),(A3,R14,R25,R34,CD2),(A3,R14,R25,R34,CD3),(A3,R14,R25,R34,CD4),(A3,R14,R25,R34,CD5),(A3,R14,R25,R34,CD6),(A3,R14,R25,R34,CD7),(A3,R14,R25,R35,CD1),(A3,R14,R25,R35,CD2),(A3,R14,R25,R35,CD3),(A3,R14,R25,R35,CD4),(A3,R14,R25,R35,CD5),(A3,R14,R25,R35,CD6),(A3,R14,R25,R35,CD7),(A3,R14,R26,R31,CD1),(A3,R14,R26,R31,CD2),(A3,R14,R26,R31,CD3),(A3,R14,R26,R31,CD4),(A3,R14,R26,R31,CD5),(A3,R14,R26,R31,CD6),(A3,R14,R26,R31,CD7),(A3,R14,R26,R32,CD1),(A3,R14,R26,R32,CD2),(A3,R14,R26,R32,CD3),(A3,R14,R26,R32,CD4),(A3,R14,R26,R32,CD5),(A3,R14,R26,R32,CD6),(A3,R14,R26,R32,CD7),(A3,R14,R26,R33,CD1),(A3,R14,R26,R33,CD2),(A3,R14,R26,R33,CD3),(A3,R14,R26,R33,CD4),(A3,R14,R26,R33,CD5),(A3,R14,R26,R33,CD6),(A3,R14,R26,R33,CD7),(A3,R14,R26,R34,CD1),(A3,R14,R26,R34,CD2),(A3,R14,R26,R34,CD3),(A3,R14,R26,R34,CD4),(A3,R14,R26,R34,CD5),(A3,R14,R26,R34,CD6),(A3,R14,R26,R34,CD7),(A3,R14,R26,R35,CD1),(A3,R14,R26,R35,CD2),(A3,R14,R26,R35,CD3),(A3,R14,R26,R35,CD4),(A3,R14,R26,R35,CD5),(A3,R14,R26,R35,CD6),(A3,R14,R26,R35,CD7),(A3,R15,R21,R31,CD1),(A3,R15,R21,R31,CD2),(A3,R15,R21,R31,CD3),(A3,R15,R21,R31,CD4),(A3,R15,R21,R31,CD5),(A3,R15,R21,R31,CD6),(A3,R15,R21,R31,CD7),(A3,R15,R21,R32,CD1),(A3,R15,R21,R32,CD2),(A3,R15,R21,R32,CD3),(A3,R15,R21,R32,CD4),(A3,R15,R21,R32,CD5),(A3,R15,R21,R32,CD6),(A3,R15,R21,R32,CD7),(A3,R15,R21,R33,CD1),(A3,R15,R21,R33,CD2),(A3,R15,R21,R33,CD3),(A3,R15,R21,R33,CD4),(A3,R15,R21,R33,CD5),(A3,R15,R21,R33,CD6),(A3,R15,R21,R33,CD7),(A3,R15,R21,R34,CD1),(A3,R15,R21,R34,CD2),(A3,R15,R21,R34,CD3),(A3,R15,R21,R34,CD4),(A3,R15,R21,R34,CD5),(A3,R15,R21,R34,CD6),(A3,R15,R21,R34,CD7),(A3,R15,R21,R35,CD1),(A3,R15,R21,R35,CD2),(A3,R15,R21,R35,CD3),(A3,R15,R21,R35,CD4),(A3,R15,R21,R35,CD5),(A3,R15,R21,R35,CD6),(A3,R15,R21,R35,CD7),(A3,R15,R22,R31,CD1),(A3,R15,R22,R31,CD2),(A3,R15,R22,R31,CD3),(A3,R15,R22,R31,CD4),(A3,R15,R22,R31,CD5),(A3,R15,R22,R31,CD6),(A3,R15,R22,R31,CD7),(A3,R15,R22,R32,CD1),(A3,R15,R22,R32,CD2),(A3,R15,R22,R32,CD3),(A3,R15,R22,R32,CD4),(A3,R15,R22,R32,CD5),(A3,R15,R22,R32,CD6),(A3,R15,R22,R32,CD7),(A3,R15,R22,R33,CD1),(A3,R15,R22,R33,CD2),(A3,R15,R22,R33,CD3),(A3,R15,R22,R33,CD4),(A3,R15,R22,R33,CD5),(A3,R15,R22,R33,CD6),(A3,R15,R22,R33,CD7),(A3,R15,R22,R34,CD1),(A3,R15,R22,R34,CD2),(A3,R15,R22,R34,CD3),(A3,R15,R22,R34,CD4),(A3,R15,R22,R34,CD5),(A3,R15,R22,R34,CD6),(A3,R15,R22,R34,CD7),(A3,R15,R22,R35,CD1),(A3,R15,R22,R35,CD2),(A3,R15,R22,R35,CD3),(A3,R15,R22,R35,CD4),(A3,R15,R22,R35,CD5),(A3,R15,R22,R35,CD6),(A3,R15,R22,R35,CD7),(A3,R15,R23,R31,CD1),(A3,R15,R23,R31,CD2),(A3,R15,R23,R31,CD3),(A3,R15,R23,R31,CD4),(A3,R15,R23,R31,CD5),(A3,R15,R23,R31,CD6),(A3,R15,R23,R31,CD7),(A3,R15,R23,R32,CD1),(A3,R15,R23,R32,CD2),(A3,R15,R23,R32,CD3),(A3,R15,R23,R32,CD4),(A3,R15,R23,R32,CD5),(A3,R15,R23,R32,CD6),(A3,R15,R23,R32,CD7),(A3,R15,R23,R33,CD1),(A3,R15,R23,R33,CD2),(A3,R15,R23,R33,CD3),(A3,R15,R23,R33,CD4),(A3,R15,R23,R33,CD5),(A3,R15,R23,R33,CD6),(A3,R15,R23,R33,CD7),(A3,R15,R23,R34,CD1),(A3,R15,R23,R34,CD2),(A3,R15,R23,R34,CD3),(A3,R15,R23,R34,CD4),(A3,R15,R23,R34,CD5),(A3,R15,R23,R34,CD6),(A3,R15,R23,R34,CD7),(A3,R15,R23,R35,CD1),(A3,R15,R23,R35,CD2),(A3,R15,R23,R35,CD3),(A3,R15,R23,R35,CD4),(A3,R15,R23,R35,CD5),(A3,R15,R23,R35,CD6),(A3,R15,R23,R35,CD7),(A3,R15,R24,R31,CD1),(A3,R15,R24,R31,CD2),(A3,R15,R24,R31,CD3),(A3,R15,R24,R31,CD4),(A3,R15,R24,R31,CD5),(A3,R15,R24,R31,CD6),(A3,R15,R24,R31,CD7),(A3,R15,R24,R32,CD1),(A3,R15,R24,R32,CD2),(A3,R15,R24,R32,CD3),(A3,R15,R24,R32,CD4),(A3,R15,R24,R32,CD5),(A3,R15,R24,R32,CD6),(A3,R15,R24,R32,CD7),(A3,R15,R24,R33,CD1),(A3,R15,R24,R33,CD2),(A3,R15,R24,R33,CD3),(A3,R15,R24,R33,CD4),(A3,R15,R24,R33,CD5),(A3,R15,R24,R33,CD6),(A3,R15,R24,R33,CD7),(A3,R15,R24,R34,CD1),(A3,R15,R24,R34,CD2),(A3,R15,R24,R34,CD3),(A3,R15,R24,R34,CD4),(A3,R15,R24,R34,CD5),(A3,R15,R24,R34,CD6),(A3,R15,R24,R34,CD7),(A3,R15,R24,R35,CD1),(A3,R15,R24,R35,CD2),(A3,R1
5,R24,R35,CD3),(A3,R15,R24,R35,CD4),(A3,R15,R24,R35,CD5),(A3,R15,R24,R35,CD6),(A3,R15,R24,R35,CD7),(A3,R15,R25,R31,CD1),(A3,R15,R25,R31,CD2),(A3,R15,R25,R31,CD3),(A3,R15,R25,R31,CD4),(A3,R15,R25,R31,CD5),(A3,R15,R25,R31,CD6),(A3,R15,R25,R31,CD7),(A3,R15,R25,R32,CD1),(A3,R15,R25,R32,CD2),(A3,R15,R25,R32,CD3),(A3,R15,R25,R32,CD4),(A3,R15,R25,R32,CD5),(A3,R15,R25,R32,CD6),(A3,R15,R25,R32,CD7),(A3,R15,R25,R33,CD1),(A3,R15,R25,R33,CD2),(A3,R15,R25,R33,CD3),(A3,R15,R25,R33,CD4),(A3,R15,R25,R33,CD5),(A3,R15,R25,R33,CD6),(A3,R15,R25,R33,CD7),(A3,R15,R25,R34,CD1),(A3,R15,R25,R34,CD2),(A3,R15,R25,R34,CD3),(A3,R15,R25,R34,CD4),(A3,R15,R25,R34,CD5),(A3,R15,R25,R34,CD6),(A3,R15,R25,R34,CD7),(A3,R15,R25,R35,CD1),(A3,R15,R25,R35,CD2),(A3,R15,R25,R35,CD3),(A3,R15,R25,R35,CD4),(A3,R15,R25,R35,CD5),(A3,R15,R25,R35,CD6),(A3,R15,R25,R35,CD7),(A3,R15,R26,R31,CD1),(A3,R15,R26,R31,CD2),(A3,R15,R26,R31,CD3),(A3,R15,R26,R31,CD4),(A3,R15,R26,R31,CD5),(A3,R15,R26,R31,CD6),(A3,R15,R26,R31,CD7),(A3,R15,R26,R32,CD1),(A3,R15,R26,R32,CD2),(A3,R15,R26,R32,CD3),(A3,R15,R26,R32,CD4),(A3,R15,R26,R32,CD5),(A3,R15,R26,R32,CD6),(A3,R15,R26,R32,CD7),(A3,R15,R26,R33,CD1),(A3,R15,R26,R33,CD2),(A3,R15,R26,R33,CD3),(A3,R15,R26,R33,CD4),(A3,R15,R26,R33,CD5),(A3,R15,R26,R33,CD6),(A3,R15,R26,R33,CD7),(A3,R15,R26,R34,CD1),(A3,R15,R26,R34,CD2),(A3,R15,R26,R34,CD3),(A3,R15,R26,R34,CD4),(A3,R15,R26,R34,CD5),(A3,R15,R26,R34,CD6),(A3,R15,R26,R34,CD7),(A3,R15,R26,R35,CD1),(A3,R15,R26,R35,CD2),(A3,R15,R26,R35,CD3),(A3,R15,R26,R35,CD4),(A3,R15,R26,R35,CD5),(A3,R15,R26,R35,CD6),(A3,R15,R26,R35,CD7),(A3,R16,R21,R31,CD1),(A3,R16,R21,R31,CD2),(A3,R16,R21,R31,CD3),(A3,R16,R21,R31,CD4),(A3,R16,R21,R31,CD5),(A3,R16,R21,R31,CD6),(A3,R16,R21,R31,CD7),(A3,R16,R21,R32,CD1),(A3,R16,R21,R32,CD2),(A3,R16,R21,R32,CD3),(A3,R16,R21,R32,CD4),(A3,R16,R21,R32,CD5),(A3,R16,R21,R32,CD6),(A3,R16,R21,R32,CD7),(A3,R16,R21,R33,CD1),(A3,R16,R21,R33,CD2),(A3,R16,R21,R33,CD3),(A3,R16,R21,R33,CD4),(A3,R16,R21,R33,CD5),(A3,R16,R21,R33,CD6),(A3,R16,R21,R33,CD7),(A3,R16,R21,R34,CD1),(A3,R16,R21,R34,CD2),(A3,R16,R21,R34,CD3),(A3,R16,R21,R34,CD4),(A3,R16,R21,R34,CD5),(A3,R16,R21,R34,CD6),(A3,R16,R21,R34,CD7),(A3,R16,R21,R35,CD1),(A3,R16,R21,R35,CD2),(A3,R16,R21,R35,CD3),(A3,R16,R21,R35,CD4),(A3,R16,R21,R35,CD5),(A3,R16,R21,R35,CD6),(A3,R16,R21,R35,CD7),(A3,R16,R22,R31,CD1),(A3,R16,R22,R31,CD2),(A3,R16,R22,R31,CD3),(A3,R16,R22,R31,CD4),(A3,R16,R22,R31,CD5),(A3,R16,R22,R31,CD6),(A3,R16,R22,R31,CD7),(A3,R16,R22,R32,CD1),(A3,R16,R22,R32,CD2),(A3,R16,R22,R32,CD3),(A3,R16,R22,R32,CD4),(A3,R16,R22,R32,CD5),(A3,R16,R22,R32,CD6),(A3,R16,R22,R32,CD7),(A3,R16,R22,R33,CD1),(A3,R16,R22,R33,CD2),(A3,R16,R22,R33,CD3),(A3,R16,R22,R33,CD4),(A3,R16,R22,R33,CD5),(A3,R16,R22,R33,CD6),(A3,R16,R22,R33,CD7),(A3,R16,R22,R34,CD1),(A3,R16,R22,R34,CD2),(A3,R16,R22,R34,CD3),(A3,R16,R22,R34,CD4),(A3,R16,R22,R34,CD5),(A3,R16,R22,R34,CD6),(A3,R16,R22,R34,CD7),(A3,R16,R22,R35,CD1),(A3,R16,R22,R35,CD2),(A3,R16,R22,R35,CD3),(A3,R16,R22,R35,CD4),(A3,R16,R22,R35,CD5),(A3,R16,R22,R35,CD6),(A3,R16,R22,R35,CD7),(A3,R16,R23,R31,CD1),(A3,R16,R23,R31,CD2),(A3,R16,R23,R31,CD3),(A3,R16,R23,R31,CD4),(A3,R16,R23,R31,CD5),(A3,R16,R23,R31,CD6),(A3,R16,R23,R31,CD7),(A3,R16,R23,R32,CD1),(A3,R16,R23,R32,CD2),(A3,R16,R23,R32,CD3),(A3,R16,R23,R32,CD4),(A3,R16,R23,R32,CD5),(A3,R16,R23,R32,CD6),(A3,R16,R23,R32,CD7),(A3,R16,R23,R33,CD1),(A3,R16,R23,R33,CD2),(A3,R16,R23,R33,CD3),(A3,R16,R23,R33,CD4),(A3,R16,R23,R33,CD5),(A3,R16,R23,R33,CD6),(A3,R16,R23,R33,CD7),(A3,R16,R23,R34,CD1),(A3,R16,R23,R34,CD2),(A3,R16,R23,R34,CD3),(A3,R16,R23,R34,CD4),(A3,R16,R23,R34,CD5),(A3,R16,R23,R34,CD6),(A3,R16,R23,R34,CD7),(A3,R16,R23,R35,CD1),(A3,R16,R23,R35,CD2),(A3,R16,R23,R35,CD3),(A3,R16,R23,R35,CD4),(A3,R16,R23,R35,CD5),(A3,R16,R23,R35,CD6),(A3,R16,R23,R35,CD7),(A3,R16,R24,R31,CD1),(A3,R16,R24,R31,CD2),(A3,R16,R24,R31,CD3),(A3,R16,R24,R31,CD4),(A3,R16,R24,R31,CD5),(A3,R16,R24,R31,CD6),(A3,R16,R24,R31,CD7),(A3,R16,R24,R32,CD1),(A3,R16,R24,R32,CD2),(A3,R16,R24,R32,CD3),(A3,R16,R24,R32,CD4),(A3,R16,R24,R32,CD5),(A3,R16,R24,R32,CD6),(A3,R16,R24,R32,CD7),(A3,R16,R24,R33,CD1),(A3,R16,R24,R33,CD2),(A3,R16,R24,R33,CD3),(A3,R16,R24,R33,CD4),(A3,R16,R24,R33,CD5),(A3,R16,R24,R33,CD6),(A3,R16,R24,R33,CD7),(A3,R16,R24,R34,CD1),(A3,R16,R24,R34,CD2),(A3,R16,R24,R34,CD3),(A3,R16,R24,R34,CD4),(A3,R16,R24,R34,CD5),(A3,R16,R24,R34,CD6),(A3,R16,R24,R34,CD7),(A3,R16,R24,R35,CD1),(A3,R16,R24,R35,CD2),(A3,R16,R24,R35,CD3),(A3,R16,R24,R35,CD4),(A3,R16,R24,R35,CD5),(A3,R16,R24,R35,CD6),(A3,R16,R24,R35,CD7),(A3,R16,R25,R31,CD1),(A3,R16,R25,R31,CD2),(A3,R16,R25,R31,CD3),(A3,R16,R25,R31,CD4),(A3,R16,R25,R31,CD5),(A3,R16,R25,R31,CD6),(A3,R16,R25,R31,CD7),(A3,R16,R25,R32,CD1),(A3,R16,R25,R32,CD2),(A3,R16,R25,R32,CD3),(A3,R16,R25,R32,CD4),(A3,R16,R25,R32,CD5),(A3,R16,R25,R32,CD6),(A3,R16,R25,R32,CD7),(A3,R16,R25,R33,CD1),(A3,R16,R25,R33,CD2),(A3,R16,R25,R33,CD3),(A3,R16,R25,R33,CD4),(A3,R16,R25,R33,CD5),(A3,R16,R25,R33,CD6),(A3,R16,R25,R33,CD7),(A3,R16,R25,R34,CD1),(A3,R16,R25,R34,CD2),(A3,R16,R25,R34,CD3),(A3,R16,R25,R34,CD4),(A3,R16,R25,R34,CD5),(A3,R16,R25,R34,CD6),(A3,R16,R25,R34,CD7),(A3,R16,R25,R35,CD1),(A3,R16,R25,R35,CD2),(A3,R16,R25,R35,CD3),(A3,R16,R25,R35,CD4),(A3,R16,R25,R35,CD5),(A3,R16,R25,R35,CD6),(A3,R16,R25,R35,CD7),(A3,R16,R26,R31,CD1),(A3,R16,R26,R31,CD2),(A3,R16,R26,R31,CD3),(A3,R16,R26,R31,CD4),(A3,R16,R26,R31,CD5),(A3,R16,R26,R31,CD6),(A3,R16,R26,R31,CD7),(A3,R16,R26,R32,CD1),(A3,R16,R26,R32,CD2),(A3,R16,R26,R32,CD3),(A3,R16,R26,R32,CD4),(A3,R16,R26,R32,CD5),(A3,R16,R26,R32,CD6),(A3,R16,R26,R32,CD7),(A3,R16,R26,R33,CD1),(A3,R16,R26,R33,CD2),(A3,R16,R26,R33,CD3),(A3,R16,R26,R33,CD4),(A3,R16,R26,R33,CD5),(A3,R16,R26,R33,CD6),(A3,R16,R26,R33,CD7),(A3,R16,R26,R34,CD1),(A3,R16,R26,R34,CD2),(A3,R16,R26,R34,CD3),(A3,R16,R26,R34,CD4),(A3,R16,R26,R34,CD5),(A3,R16,R26,R34,CD6),(A3,R16,R26,R34,CD7),(A3,R16,R26,R35,CD1),(A3,R16,R26,R35,CD2),(A3,R16,R26,R35,CD3),(A3,R16,R26,R35,CD4),(A3,R16,R26,R35,CD5),(A3,R16,R26,R35,CD6),(A3,R16,R26,R35,CD7),(A3,R17,R21,R31,CD1),(A3,R17,R21,R31,CD2),(A3,R17,R21,R31,CD3),(A3,R17,R21,R31,CD4),(A3,R17,R21,R31,CD5),(A3,R17,R21,R31,CD6),(A3,R17,R21,R31,CD7),(A3,R17,R21,R32,CD1),(A3,R17,R21,R32,CD2),(A3,R17,R21,R32,CD3),(A3,R17,R21,R32,CD4),(A3,R17,R21,R32,CD5),(A3,R17,R21,R32,CD6),(A3,R17,R21,R32,CD7),(A3,R17,R21,R33,CD1),(A3,R17,R21,R33,CD2),(A3,R17,R21,R33,CD3),(A3,R17,R21,R33,CD4),(A3,R17,R21,R33,CD5),(A3,R17,R21,R33,CD6),(A3,R17,R21,R33,CD7),(A3,R17,R21,R34,CD1),(A3,R17,R21,R34,CD2),(A3,R17,R21,R34,CD3),(A3,R17,R21,R34,CD4),(A3,R17,R21,R34,CD5),(A3,R17,R21,R34,CD6),(A3,R17,R21,R34,CD7),(A3,R17,R21,R35,CD1),(A3,R17,R21,R35,CD2),(A3,R17,R21,R35,CD3),(A3,R17,R21,R35,CD4),(A3,R17,R21,R35,CD5),(A3,R17,R21,R35,CD6),(A3,R17,R21,R35,CD7),(A3,R17,R22,R31,CD1),(A3,R17,R22,R31,CD2),(A3,R17,R22,R31,CD3),(A3,R17,R22,R31,CD4),(A3,R17,R22,R31,CD5),(A3,R17,R22,R31,CD6),(A3,R17,R22,R31,CD7),(A3,R17,R22,R32,CD1),(A3,R17,R22,R32,CD2),(A3,R17,R22,R32,CD3),(A3,R17,R22,R32,CD4),(A3,R17,R22,R32,CD5),(A3,R17,R22,R32,CD6),(A3,R17,R22,R32,CD7),(A3,R17,R22,R33,CD1),(A3,R17,R22,R33,CD2),(A3,R17,R22,R33,CD3),(A3,R17,R22,R33,CD4),(A3,R17,R22,R33,CD5),(A3,R17,R22,R33,CD6),(A3,R17,R22,R33,CD7),(A3,R17,R22,R34,CD1),(A3,R17,R22,R34,CD2),(A3,R17,R22,R34,CD3),(A3,R17,R22,R34,CD4),(A3,R17,R22,R34,CD5),(A3,R17,R22,R34,CD6),(A3,R17,R22,R34,CD7),(A3,R17,R22,R35,CD1),(A3,R17,R22,R35,CD2),(A3,R17,R22,R35,CD3),(A3,R17,R22,R35,CD4),(A3,R17,R22,R35,CD5),(A3,R17,R22,R35,CD6),(A3,R17,R22,R35,CD7),(A3,R17,R23,R31,CD1),(A3,R17,R23,R31,CD2),(A3,R17,R23,R31,CD3),(A3,R17,R23,R31,CD4),(A3,R17,R23,R31,CD5),(A3,R17,R23,R31,CD6),(A3,R17,R23,R31,CD7),(A3,R17,R23,R32,CD1),(A3,R17,R23,R32,CD2),(A3,R17,R23,R32,CD3),(A3,R17,R23,R32,CD4),(A3,R17,R23,R32,CD5),(A3,R17,R23,R32,CD6),(A3,R17,R23,R32,CD7),(A3,R17,R23,R33,CD1),(A3,R17,R23,R33,CD2),(A3,R17,R23,R33,CD3),(A3,R17,R23,R33,CD4),(A3,R17,R23,R33,CD5),(A3,R17,R23,R33,CD6),(A3,R17,R23,R33,CD7),(A3,R17,R23,R34,CD1),(A3,R17,R23,R34,CD2),(A3,R17,R23,R34,CD3),(A3,R17,R23,R34,CD4),(A3,R17,R23,R34,CD5),(A3,R17,R23,R34,CD6),(A3,R17,R23,R34,CD7),(A3,R17,R23,R35,CD1),(A3,R17,R23,R35,CD2),(A3,R17,R23,R35,CD3),(A3,R17,R23,R35,CD4),(A3,R17,R23,R35,CD5),(A3,R17,R23,R35,CD6),(A3,R17,R23,R35,CD7),(A3,R17,R24,R31,CD1),(A3,R17,R24,R31,CD2),(A3,R17,R24,R31,CD3),(A3,R17,R24,R31,CD4),(A3,R17,R24,R31,CD5),(A3,R17,R24,R31,CD6),(A3,R17,R24,R31,CD7),(A3,R17,R24,R32,CD1),(A3,R17,R24,R32,CD2),(A3,R17,R24,R32,CD3),(A3,R17,R24,R32,CD4),(A3,R17,R24,R32,CD5),(A3,R17,R24,R32,CD6),(A3,R17,R24,R32,CD7),(A3,R17,R24,R33,CD1),(A3,R17,R24,R33,CD2),(A3,R17,R24,R33,CD3),(A3,R17,R24,R33,CD4),(A3,R17,R24,R33,CD5),(A3,R17,R24,R33,CD6),(A3,R17,R24,R33,CD7),(A3,R17,R24,R34,CD1),(A3,R17,R24,R34,CD2),(A3,R17,R24,R34,CD3),(A3,R17,R24,R34,CD4),(A3,R17,R24,R34,CD5),(A3,R17,R24,R34,CD6),(A3,R17,R24,R34,CD7),(A3,R17,R24,R35,CD1),(A3,R17,R24,R35,CD2),(A3,R17,R24,R35,CD3),(A3,R17,R24,R35,CD4),(A3,R17,R24,R35,CD5),(A3,R17,R24,R35,CD6),(A3,R17,R24,R35,CD7),(A3,R17,R25,R31,CD1),(A3,R17,R25,R31,CD2),(A3,R17,R25,R31,CD3),(A3,R17,R25,R31,CD4),(A3,R17,R25,R31,CD5),(A3,R17,R25,R31,CD6),(A3,R17,R25,R31,CD7),(A3,R17,R25,R32,CD1),(A3,R17,R25,R32,CD2),(A3,R17,R25,R32,CD3),(A3,R17,R25,R32,CD4),(A3,R17,R25,R32,CD5),(A3,R17,R25,R32,CD6),(A3,R17,R25,R32,CD7),(A3,R17,R25,R33,CD1),(A3,R17,R25,R33,CD2),(A3,R17,R25,R33,CD3),(A3,R17,R25,R33,CD4),(A3,R17,R25,R33,CD5),(A3,R17,R25,R33,CD6),(A3,R17,R25,R33,CD7),(A3,R17,R25,R34,CD1),(A3,R17,R25,R34,CD2),(A3,R17,R25,R34,CD3),(A3,R17,R25,R34,CD4),(A3,R17,R25,R34,CD5),(A3,R17,R25,R34,CD6),(A3,R17,R25,R34,CD7),(A3,R17,R25,R35,CD1),(A3,R17,R25,R35,CD2),(A3,R17,R25,R35,CD3),(A3,R17,R25,R35,CD4),(A3,R17,R25,R35,CD5),(A3,R17,R25,R35,CD6),(A3,R17,R25,R35,CD7),(A3,R17,R26,R31,CD1),(A3,R17,R26,R31,CD2),(A3,R17,R26,R31,CD3),(A3,R17,R26,R31,CD4),(A3,R17,R26,R31,CD5),(A3,R17,R26,R31,CD6),(A3,R17,R26,R31,CD7),(A3,R17,R26,R32,CD1),(A3,R17,R26,R32,CD2),(A3,R17,R26,R32,CD3),(A3,R17,R26,R32,CD4),(A3,R17,R26,R32,CD5),(A3,R17,R26,R32,CD6),(A3,R17,R26,R32,CD7),(A3,R17,R26,R33,CD1),(A3,R17,R26,R33,CD2),(A3,R17,R26,R33,CD3),(A3,R17,R26,R33,CD4),(A3,R17,R26,R33,CD5),(A3,R17,R26,R33,CD6),(A3,R17,R26,R33,CD7),(A3,R17,R26,R34,CD1),(A3,R17,R26,R34,CD2),(A3,R17,R26,R34,CD3),(A3,R17,R26,R34,CD4),(A3,R17,R26,R34,CD5),(A3,R17,R26,R34,CD6),(A3,R17,R26,R34,CD7)
,(A3,R17,R26,R35,CD1),(A3,R17,R26,R35,CD2),(A3,R17,R26,R35,CD3),(A3,R17,R26,R35,CD4),(A3,R17,R26,R35,CD5),(A3,R17,R26,R35,CD6),(A3,R17,R26,R35,CD7),(A3,R18,R21,R31,CD1),(A3,R18,R21,R31,CD2),(A3,R18,R21,R31,CD3),(A3,R18,R21,R31,CD4),(A3,R18,R21,R31,CD5),(A3,R18,R21,R31,CD6),(A3,R18,R21,R31,CD7),(A3,R18,R21,R32,CD1),(A3,R18,R21,R32,CD2),(A3,R18,R21,R32,CD3),(A3,R18,R21,R32,CD4),(A3,R18,R21,R32,CD5),(A3,R18,R21,R32,CD6),(A3,R18,R21,R32,CD7),(A3,R18,R21,R33,CD1),(A3,R18,R21,R33,CD2),(A3,R18,R21,R33,CD3),(A3,R18,R21,R33,CD4),(A3,R18,R21,R33,CD5),(A3,R18,R21,R33,CD6),(A3,R18,R21,R33,CD7),(A3,R18,R21,R34,CD1),(A3,R18,R21,R34,CD2),(A3,R18,R21,R34,CD3),(A3,R18,R21,R34,CD4),(A3,R18,R21,R34,CD5),(A3,R18,R21,R34,CD6),(A3,R18,R21,R34,CD7),(A3,R18,R21,R35,CD1),(A3,R18,R21,R35,CD2),(A3,R18,R21,R35,CD3),(A3,R18,R21,R35,CD4),(A3,R18,R21,R35,CD5),(A3,R18,R21,R35,CD6),(A3,R18,R21,R35,CD7),(A3,R18,R22,R31,CD1),(A3,R18,R22,R31,CD2),(A3,R18,R22,R31,CD3),(A3,R18,R22,R31,CD4),(A3,R18,R22,R31,CD5),(A3,R18,R22,R31,CD6),(A3,R18,R22,R31,CD7),(A3,R18,R22,R32,CD1),(A3,R18,R22,R32,CD2),(A3,R18,R22,R32,CD3),(A3,R18,R22,R32,CD4),(A3,R18,R22,R32,CD5),(A3,R18,R22,R32,CD6),(A3,R18,R22,R32,CD7),(A3,R18,R22,R33,CD1),(A3,R18,R22,R33,CD2),(A3,R18,R22,R33,CD3),(A3,R18,R22,R33,CD4),(A3,R18,R22,R33,CD5),(A3,R18,R22,R33,CD6),(A3,R18,R22,R33,CD7),(A3,R18,R22,R34,CD1),(A3,R18,R22,R34,CD2),(A3,R18,R22,R34,CD3),(A3,R18,R22,R34,CD4),(A3,R18,R22,R34,CD5),(A3,R18,R22,R34,CD6),(A3,R18,R22,R34,CD7),(A3,R18,R22,R35,CD1),(A3,R18,R22,R35,CD2),(A3,R18,R22,R35,CD3),(A3,R18,R22,R35,CD4),(A3,R18,R22,R35,CD5),(A3,R18,R22,R35,CD6),(A3,R18,R22,R35,CD7),(A3,R18,R23,R31,CD1),(A3,R18,R23,R31,CD2),(A3,R18,R23,R31,CD3),(A3,R18,R23,R31,CD4),(A3,R18,R23,R31,CD5),(A3,R18,R23,R31,CD6),(A3,R18,R23,R31,CD7),(A3,R18,R23,R32,CD1),(A3,R18,R23,R32,CD2),(A3,R18,R23,R32,CD3),(A3,R18,R23,R32,CD4),(A3,R18,R23,R32,CD5),(A3,R18,R23,R32,CD6),(A3,R18,R23,R32,CD7),(A3,R18,R23,R33,CD1),(A3,R18,R23,R33,CD2),(A3,R18,R23,R33,CD3),(A3,R18,R23,R33,CD4),(A3,R18,R23,R33,CD5),(A3,R18,R23,R33,CD6),(A3,R18,R23,R33,CD7),(A3,R18,R23,R34,CD1),(A3,R18,R23,R34,CD2),(A3,R18,R23,R34,CD3),(A3,R18,R23,R34,CD4),(A3,R18,R23,R34,CD5),(A3,R18,R23,R34,CD6),(A3,R18,R23,R34,CD7),(A3,R18,R23,R35,CD1),(A3,R18,R23,R35,CD2),(A3,R18,R23,R35,CD3),(A3,R18,R23,R35,CD4),(A3,R18,R23,R35,CD5),(A3,R18,R23,R35,CD6),(A3,R18,R23,R35,CD7),(A3,R18,R24,R31,CD1),(A3,R18,R24,R31,CD2),(A3,R18,R24,R31,CD3),(A3,R18,R24,R31,CD4),(A3,R18,R24,R31,CD5),(A3,R18,R24,R31,CD6),(A3,R18,R24,R31,CD7),(A3,R18,R24,R32,CD1),(A3,R18,R24,R32,CD2),(A3,R18,R24,R32,CD3),(A3,R18,R24,R32,CD4),(A3,R18,R24,R32,CD5),(A3,R18,R24,R32,CD6),(A3,R18,R24,R32,CD7),(A3,R18,R24,R33,CD1),(A3,R18,R24,R33,CD2),(A3,R18,R24,R33,CD3),(A3,R18,R24,R33,CD4),(A3,R18,R24,R33,CD5),(A3,R18,R24,R33,CD6),(A3,R18,R24,R33,CD7),(A3,R18,R24,R34,CD1),(A3,R18,R24,R34,CD2),(A3,R18,R24,R34,CD3),(A3,R18,R24,R34,CD4),(A3,R18,R24,R34,CD5),(A3,R18,R24,R34,CD6),(A3,R18,R24,R34,CD7),(A3,R18,R24,R35,CD1),(A3,R18,R24,R35,CD2),(A3,R18,R24,R35,CD3),(A3,R18,R24,R35,CD4),(A3,R18,R24,R35,CD5),(A3,R18,R24,R35,CD6),(A3,R18,R24,R35,CD7),(A3,R18,R25,R31,CD1),(A3,R18,R25,R31,CD2),(A3,R18,R25,R31,CD3),(A3,R18,R25,R31,CD4),(A3,R18,R25,R31,CD5),(A3,R18,R25,R31,CD6),(A3,R18,R25,R31,CD7),(A3,R18,R25,R32,CD1),(A3,R18,R25,R32,CD2),(A3,R18,R25,R32,CD3),(A3,R18,R25,R32,CD4),(A3,R18,R25,R32,CD5),(A3,R18,R25,R32,CD6),(A3,R18,R25,R32,CD7),(A3,R18,R25,R33,CD1),(A3,R18,R25,R33,CD2),(A3,R18,R25,R33,CD3),(A3,R18,R25,R33,CD4),(A3,R18,R25,R33,CD5),(A3,R18,R25,R33,CD6),(A3,R18,R25,R33,CD7),(A3,R18,R25,R34,CD1),(A3,R18,R25,R34,CD2),(A3,R18,R25,R34,CD3),(A3,R18,R25,R34,CD4),(A3,R18,R25,R34,CD5),(A3,R18,R25,R34,CD6),(A3,R18,R25,R34,CD7),(A3,R18,R25,R35,CD1),(A3,R18,R25,R35,CD2),(A3,R18,R25,R35,CD3),(A3,R18,R25,R35,CD4),(A3,R18,R25,R35,CD5),(A3,R18,R25,R35,CD6),(A3,R18,R25,R35,CD7),(A3,R18,R26,R31,CD1),(A3,R18,R26,R31,CD2),(A3,R18,R26,R31,CD3),(A3,R18,R26,R31,CD4),(A3,R18,R26,R31,CD5),(A3,R18,R26,R31,CD6),(A3,R18,R26,R31,CD7),(A3,R18,R26,R32,CD1),(A3,R18,R26,R32,CD2),(A3,R18,R26,R32,CD3),(A3,R18,R26,R32,CD4),(A3,R18,R26,R32,CD5),(A3,R18,R26,R32,CD6),(A3,R18,R26,R32,CD7),(A3,R18,R26,R33,CD1),(A3,R18,R26,R33,CD2),(A3,R18,R26,R33,CD3),(A3,R18,R26,R33,CD4),(A3,R18,R26,R33,CD5),(A3,R18,R26,R33,CD6),(A3,R18,R26,R33,CD7),(A3,R18,R26,R34,CD1),(A3,R18,R26,R34,CD2),(A3,R18,R26,R34,CD3),(A3,R18,R26,R34,CD4),(A3,R18,R26,R34,CD5),(A3,R18,R26,R34,CD6),(A3,R18,R26,R34,CD7),(A3,R18,R26,R35,CD1),(A3,R18,R26,R35,CD2),(A3,R18,R26,R35,CD3),(A3,R18,R26,R35,CD4),(A3,R18,R26,R35,CD5),(A3,R18,R26,R35,CD6),(A3,R18,R26,R35,CD7),(A3,R19,R21,R31,CD1),(A3,R19,R21,R31,CD2),(A3,R19,R21,R31,CD3),(A3,R19,R21,R31,CD4),(A3,R19,R21,R31,CD5),(A3,R19,R21,R31,CD6),(A3,R19,R21,R31,CD7),(A3,R19,R21,R32,CD1),(A3,R19,R21,R32,CD2),(A3,R19,R21,R32,CD3),(A3,R19,R21,R32,CD4),(A3,R19,R21,R32,CD5),(A3,R19,R21,R32,CD6),(A3,R19,R21,R32,CD7),(A3,R19,R21,R33,CD1),(A3,R19,R21,R33,CD2),(A3,R19,R21,R33,CD3),(A3,R19,R21,R33,CD4),(A3,R19,R21,R33,CD5),(A3,R19,R21,R33,CD6),(A3,R19,R21,R33,CD7),(A3,R19,R21,R34,CD1),(A3,R19,R21,R34,CD2),(A3,R19,R21,R34,CD3),(A3,R19,R21,R34,CD4),(A3,R19,R21,R34,CD5),(A3,R19,R21,R34,CD6),(A3,R19,R21,R34,CD7),(A3,R19,R21,R35,CD1),(A3,R19,R21,R35,CD2),(A3,R19,R21,R35,CD3),(A3,R19,R21,R35,CD4),(A3,R19,R21,R35,CD5),(A3,R19,R21,R35,CD6),(A3,R19,R21,R35,CD7),(A3,R19,R22,R31,CD1),(A3,R19,R22,R31,CD2),(A3,R19,R22,R31,CD3),(A3,R19,R22,R31,CD4),(A3,R19,R22,R31,CD5),(A3,R19,R22,R31,CD6),(A3,R19,R22,R31,CD7),(A3,R19,R22,R32,CD1),(A3,R19,R22,R32,CD2),(A3,R19,R22,R32,CD3),(A3,R19,R22,R32,CD4),(A3,R19,R22,R32,CD5),(A3,R19,R22,R32,CD6),(A3,R19,R22,R32,CD7),(A3,R19,R22,R33,CD1),(A3,R19,R22,R33,CD2),(A3,R19,R22,R33,CD3),(A3,R19,R22,R33,CD4),(A3,R19,R22,R33,CD5),(A3,R19,R22,R33,CD6),(A3,R19,R22,R33,CD7),(A3,R19,R22,R34,CD1),(A3,R19,R22,R34,CD2),(A3,R19,R22,R34,CD3),(A3,R19,R22,R34,CD4),(A3,R19,R22,R34,CD5),(A3,R19,R22,R34,CD6),(A3,R19,R22,R34,CD7),(A3,R19,R22,R35,CD1),(A3,R19,R22,R35,CD2),(A3,R19,R22,R35,CD3),(A3,R19,R22,R35,CD4),(A3,R19,R22,R35,CD5),(A3,R19,R22,R35,CD6),(A3,R19,R22,R35,CD7),(A3,R19,R23,R31,CD1),(A3,R19,R23,R31,CD2),(A3,R19,R23,R31,CD3),(A3,R19,R23,R31,CD4),(A3,R19,R23,R31,CD5),(A3,R19,R23,R31,CD6),(A3,R19,R23,R31,CD7),(A3,R19,R23,R32,CD1),(A3,R19,R23,R32,CD2),(A3,R19,R23,R32,CD3),(A3,R19,R23,R32,CD4),(A3,R19,R23,R32,CD5),(A3,R19,R23,R32,CD6),(A3,R19,R23,R32,CD7),(A3,R19,R23,R33,CD1),(A3,R19,R23,R33,CD2),(A3,R19,R23,R33,CD3),(A3,R19,R23,R33,CD4),(A3,R19,R23,R33,CD5),(A3,R19,R23,R33,CD6),(A3,R19,R23,R33,CD7),(A3,R19,R23,R34,CD1),(A3,R19,R23,R34,CD2),(A3,R19,R23,R34,CD3),(A3,R19,R23,R34,CD4),(A3,R19,R23,R34,CD5),(A3,R19,R23,R34,CD6),(A3,R19,R23,R34,CD7),(A3,R19,R23,R35,CD1),(A3,R19,R23,R35,CD2),(A3,R19,R23,R35,CD3),(A3,R19,R23,R35,CD4),(A3,R19,R23,R35,CD5),(A3,R19,R23,R35,CD6),(A3,R19,R23,R35,CD7),(A3,R19,R24,R31,CD1),(A3,R19,R24,R31,CD2),(A3,R19,R24,R31,CD3),(A3,R19,R24,R31,CD4),(A3,R19,R24,R31,CD5),(A3,R19,R24,R31,CD6),(A3,R19,R24,R31,CD7),(A3,R19,R24,R32,CD1),(A3,R19,R24,R32,CD2),(A3,R19,R24,R32,CD3),(A3,R19,R24,R32,CD4),(A3,R19,R24,R32,CD5),(A3,R19,R24,R32,CD6),(A3,R19,R24,R32,CD7),(A3,R19,R24,R33,CD1),(A3,R19,R24,R33,CD2),(A3,R19,R24,R33,CD3),(A3,R19,R24,R33,CD4),(A3,R19,R24,R33,CD5),(A3,R19,R24,R33,CD6),(A3,R19,R24,R33,CD7),(A3,R19,R24,R34,CD1),(A3,R19,R24,R34,CD2),(A3,R19,R24,R34,CD3),(A3,R19,R24,R34,CD4),(A3,R19,R24,R34,CD5),(A3,R19,R24,R34,CD6),(A3,R19,R24,R34,CD7),(A3,R19,R24,R35,CD1),(A3,R19,R24,R35,CD2),(A3,R19,R24,R35,CD3),(A3,R19,R24,R35,CD4),(A3,R19,R24,R35,CD5),(A3,R19,R24,R35,CD6),(A3,R19,R24,R35,CD7),(A3,R19,R25,R31,CD1),(A3,R19,R25,R31,CD2),(A3,R19,R25,R31,CD3),(A3,R19,R25,R31,CD4),(A3,R19,R25,R31,CD5),(A3,R19,R25,R31,CD6),(A3,R19,R25,R31,CD7),(A3,R19,R25,R32,CD1),(A3,R19,R25,R32,CD2),(A3,R19,R25,R32,CD3),(A3,R19,R25,R32,CD4),(A3,R19,R25,R32,CD5),(A3,R19,R25,R32,CD6),(A3,R19,R25,R32,CD7),(A3,R19,R25,R33,CD1),(A3,R19,R25,R33,CD2),(A3,R19,R25,R33,CD3),(A3,R19,R25,R33,CD4),(A3,R19,R25,R33,CD5),(A3,R19,R25,R33,CD6),(A3,R19,R25,R33,CD7),(A3,R19,R25,R34,CD1),(A3,R19,R25,R34,CD2),(A3,R19,R25,R34,CD3),(A3,R19,R25,R34,CD4),(A3,R19,R25,R34,CD5),(A3,R19,R25,R34,CD6),(A3,R19,R25,R34,CD7),(A3,R19,R25,R35,CD1),(A3,R19,R25,R35,CD2),(A3,R19,R25,R35,CD3),(A3,R19,R25,R35,CD4),(A3,R19,R25,R35,CD5),(A3,R19,R25,R35,CD6),(A3,R19,R25,R35,CD7),(A3,R19,R26,R31,CD1),(A3,R19,R26,R31,CD2),(A3,R19,R26,R31,CD3),(A3,R19,R26,R31,CD4),(A3,R19,R26,R31,CD5),(A3,R19,R26,R31,CD6),(A3,R19,R26,R31,CD7),(A3,R19,R26,R32,CD1),(A3,R19,R26,R32,CD2),(A3,R19,R26,R32,CD3),(A3,R19,R26,R32,CD4),(A3,R19,R26,R32,CD5),(A3,R19,R26,R32,CD6),(A3,R19,R26,R32,CD7),(A3,R19,R26,R33,CD1),(A3,R19,R26,R33,CD2),(A3,R19,R26,R33,CD3),(A3,R19,R26,R33,CD4),(A3,R19,R26,R33,CD5),(A3,R19,R26,R33,CD6),(A3,R19,R26,R33,CD7),(A3,R19,R26,R34,CD1),(A3,R19,R26,R34,CD2),(A3,R19,R26,R34,CD3),(A3,R19,R26,R34,CD4),(A3,R19,R26,R34,CD5),(A3,R19,R26,R34,CD6),(A3,R19,R26,R34,CD7),(A3,R19,R26,R35,CD1),(A3,R19,R26,R35,CD2),(A3,R19,R26,R35,CD3),(A3,R19,R26,R35,CD4),(A3,R19,R26,R35,CD5),(A3,R19,R26,R35,CD6)または(A3,R19,R26,R35,CD7)。
本発明化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患に有用であり、例えばアルツハイマー型認知症（アルツハイマー症、アルツハイマー型老年認知症等）、ダウン症、記憶障害、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病等）、軽度認知障害（MCI）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性認知症、血管性変性混合型認知症、パーキンソン病に随伴する認知症、進行性核上麻痺に随伴する認知症、皮質基底核変性症に随伴する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシー等の治療および／または予防、症状改善に対して有効である。
本発明化合物は、BACE1に対する阻害活性が高い、および／または他の酵素に対する選択性が高いため、副作用が軽減された医薬品となりうる。また、本発明化合物は、代謝安定性が高い、溶解度が高い、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、良好なクリアランス、脳移行性が高い、半減期が長い、非タンパク結合率が高い、hERGチャネル阻害が低い、CYP阻害が低い、および／またはAmes試験陰性等の利点も有する。
本発明化合物を投与する場合、他の医薬（例えばアセチルコリンエステラーゼ等の他のアルツハイマー症治療剤等）と併用してもよい。例えば、塩酸ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチン等の抗認知症薬等との併用が可能である。
本発明化合物をヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１μｇ〜１ｇ／日であり、好ましくは０．０１〜５００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常１μｇ〜１０ｇ／日であり、好ましくは０．１〜５ｇ／日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、各略号の意味は以下の通りである。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｚ：ベンゾイル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｍｓ：メタンスルホニル
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＷＳＣＤ：水溶性カルボジイミド（1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
実施例１
化合物３の合成
Figure 2010113848
第一工程
化合物(1)(667mg) 、HATU(1369mg)及び5-(2-ブチニル)ピラジン-2-カルボン酸 (749mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)及びトリエチルアミン(628μl)を加えて溶解し、室温下2時間間攪拌した。酢酸エチルを加え、炭酸カリウム及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣にメタノールを加え精製することにより化合物(2)(563mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (9H, s), 1.85 (3H, s), 4.13 (2H, d, J = 5.56 Hz), 5.09 (2H, d, J = 2.02 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.58 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.83 Hz), 7.37-7.40 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.58 Hz), 7.79 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.44 (1H, s).
第二工程
化合物(2)(382mg)をクロロホルム(16ml)に溶解し、室温下トリフルオロ酢酸(2ml)を加え、室温下約2時間攪拌した。その後減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え炭酸カリウム及び食塩水で洗浄し、溶媒の留去時に得られた固体を濾取し化合物(3)(207mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.85 (3H, s), 3.71 (2H, s), 5.09 (2H, d, J = 2.02 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.58 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.58 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.08 Hz), 7.81 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.37 (1H, s).
第三工程
化合物(3)(200mg)をアセトン(4ml)に懸濁させ、室温下ベンゾイルイソチオシアナート(100μl)を加え、90分攪拌した。その後析出してきた固体を濾取し化合物(4)(180mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.85 (3H, s), 4.90 (2H, d, J = 5.56 Hz), 5.09 (2H, d, J = 2.02 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.58 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.83 Hz), 7.52 (2H, t, J = 7.83 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.33 Hz), 7.80 (1H, d, J = 9.09 Hz), 7.94 (3H, t, J = 8.08 Hz), 8.44 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.51 (1H, s), 11.25-11.28 (1H, m), 11.44 (1H, s).
第四工程
化合物(4)(171mg)をメタノール(5ml)に懸濁させ、室温下水酸化ナトリウム水溶液(2mol/l, 205μl)を加え、3時間半攪拌した。析出している固体を濾取し化合物(5)(114mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.86 (3H, s), 4.63 (2H, br s), 5.09 (2H, d, J = 2.02 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.58 Hz), 7.09 (1H, br s), 7.32 (1H, t, J = 8.08 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.07 Hz), 7.83 (1H, s), 8.00 (1H, br s), 8.44 (1H, s), 8.90 (1H, s), 10.46 (1H, s).
第五工程
化合物(5)(50mg)に室温下でヨードメタン(23.9mg)を加えたアセトニトリル溶液(2ml)を加え、60度で約5時間加熱攪拌した。その後減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、炭酸カリウム及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物３(37.6mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.86 (3H, br s), 2.28 (3H, s), 4.30 (2H, br s), 5.09 (2H, d, J = 2.03 Hz), 7.07-7.09 (1H, m), 7.28 (1H, t, J = 7.86 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.11 Hz), 7.84 (1H, s), 8.44-8.45 (1H, m), 8.89-8.90 (1H, m), 10.41 (1H, s).
実施例２
化合物１５の合成
Figure 2010113848
第一工程
化合物(6)(800mg)をジエチルエーテル(20ml)に溶解し、窒素雰囲気下-78度まで冷下し、テトライソプロポキシチタン(1.32ml)及びエチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液(1mol/l, 8.80ml)を加え、10分間攪拌した後、室温まで昇温し50分間攪拌した。その後氷冷し、トリフルオロボランのジエチルエーテル錯体(1.00ml)を加え、室温まで昇温し60分間攪拌を行った。その後氷冷し、塩酸水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出を行った。得られた水層を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し化合物(7)( 389mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88-0.91 (2H, m), 1.00-1.02 (2H, m), 1.97 (2H, br s), 6.90-6.95 (0H, m), 7.30-7.34 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 6.59, 2.53 Hz).
第二工程
化合物(7)(280mg)をアセトン(6ml)に溶解し、室温下ベンゾイルイソチオシアナート(66μl)を加え、90分攪拌した。その後減圧下溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(8)(402 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (4H, br s), 7.19 (1H, t, J = 9.09 Hz), 7.48-7.52 (3H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 7.76-7.77 (1H, m), 7.90 (2H, d, J = 7.58 Hz), 11.36 (1H, br s), 11.50 (1H, s).
第三工程
化合物(8)(200mg)をメタノール(4ml)に溶解し、室温下水酸化ナトリウム水溶液(2mol/l, 280μl)を加え、60分攪拌した。反応液を減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をアセトニトリル(4ml)に溶解し、室温下ヨードメタン(108mg)を加え、60度まで昇温し、90分攪拌した。その後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール(4ml)に溶解し、室温下トリエチルアミン(106μl)及びジ-tert-ブチルジカルボネート（Boc2O）(177μl) を加え、50分攪拌した。
その後減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え不溶物を濾去し、再び減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(9)(184 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32-1.41 (4H, m), 1.40 (9H, s), 2.29 (3H, s), 7.18-7.22 (1H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 7.61-7.65 (1H, m).
第四工程
化合物(9)(180mg) 、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)(61mg)及びブチルジ-1-アダマンチルホスフィン(50mg) をトルエン(3ml)に溶解し、窒素雰囲気下室温で10分間攪拌した。その後リチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)のテトラヒドロフラン溶液(1mol/l, 1.33ml)を加え80度で約3時間攪拌した。その後氷冷し、ジエチルエーテル(5ml)及び塩酸水溶液(1mol/l, 2.67ml)を加え、15分間攪拌した。炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(10)(41 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (4H, d, J = 23.24 Hz), 1.40 (9H, s), 2.28 (3H, s), 4.96 (2H, br s), 6.42-6.46 (1H, m), 6.58-6.62 (1H, m), 6.79-6.85 (1H, m), 10.22 (1H, br s).
第五工程
化合物(10)(40mg) 、HATU(30.8mg)及び5-(2-ブチニル)ピラジン-2-カルボン酸 (15.5mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)及びトリエチルアミン(12μl)を加えて溶解し、室温下2時間間攪拌した。酢酸エチルを加え、炭酸カリウム及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーで精製した。得られたものをジクロロメタン(1ml)に溶解し、室温下トリフルオロ酢酸(0.2ml)を加え、室温下約3時間攪拌した。その後減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え炭酸カリウム及び食塩水で洗浄し、残渣をクロマトグラフィーで精製し化合物１５(14.9mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (2H, br s), 1.14 (2H, s), 1.86 (3H, s), 2.19 (3H, s), 5.10 (2H, s), 7.09-7.13 (1H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 7.98-8.04 (1H, m), 8.45 (1H, s), 8.90 (1H, s), 10.49 (1H, s).
実施例３
化合物２０の合成
Figure 2010113848
第一工程
化合物(11)(2000mg)をメタノール(10ml)及びテトラヒドロフラン(10ml)に懸濁させ、2mol/l水酸化ナトリウム水溶液(4.05ml)を加えて、室温下2時間間攪拌した。反応液に2mol/l塩酸水溶液(4.1ml)を加えて減圧下溶媒を留去し、析出した固体を濾取することにより化合物(12)(2200mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.51 (9H, s), 8.21-8.22 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.63 (1H, s), 10.12 (1H, s), 13.66 (1H, br s).
第二工程
化合物(12)(900mg)をテトラヒドロフラン(9ml)に溶解し、ボランジメチルスルフィド錯体のテトラヒドロフラン溶液(1.9mol/l, 2.5ml)を加え、50度で約3時間加熱攪拌した。その後ボランジメチルスルフィド錯体のテトラヒドロフラン溶液(1.9mol/l, 2.0ml)を追加し、50度でさらに約3時間加熱攪拌した。反応液にメタノール(3ml)を加え、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(13) (506.3mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50 (9H, s), 4.56 (2H, d, J = 5.58 Hz), 5.49 (1H, t, J = 5.83 Hz), 7.79 (2H, d, J = 9.12 Hz), 8.30 (1H, s), 9.89 (1H, s).
第三工程
化合物(13)(663mg)及びトリフェニルホスフィン(778mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3.3ml)に溶解し、四臭化炭素(984mg)を加えて窒素雰囲気下室温で約2間攪拌した。その後アジ化ナトリウム(321mg)を加えさらに室温で約5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(14) (579mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50 (9H, s), 4.62 (2H, s), 7.84 (2H, s), 8.38 (1H, s), 9.99 (1H, s).
第四工程
化合物(14)(300mg) をジクロロメタン(4ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温下約2時間攪拌した。その後減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え炭酸カリウム及び食塩水で洗浄した。得られた残渣をジクロロメタン(2ml)及びピリジン(0.7ml)に溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロライド(218mg)を加え、室温で約4時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、1mol/l塩酸及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(15) (195mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.14 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.30 (1H, s), 7.54 (1H, s), 8.00 (2H, s), 8.02 (2H, t, J = 1.77 Hz).
第五工程
化合物(15)( 195mg) をメタノール(5ml)に溶解し、10%パラジウム炭素粉末(含水51.84%、100mg)を加え、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応液を濾過し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にイソプロパノール(3.24ml)及び濃硫酸(0.195ml)に懸濁させ、マイクロフェーブ反応装置(100度、15分間)にて反応を行った。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物を濾取して化合物(16)の硫酸塩 (270.5mg)を得た。その一部(166mg)に酢酸エチルを加え、炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、化合物(16) (105mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.01 (3H, s), 3.70 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.62 Hz), 7.52-7.54 (3H, m), 8.01-8.04 (2H, m), 8.71 (1H, s), 9.71 (1H, s).
第六工程
化合物(16)(105mg)をアセトン(5ml)に溶解させ、室温下ベンゾイルイソチオシアナート(56.8μl)を加え、約4時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(17) (62.1mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.07 (3H, s), 4.87-4.90 (2H, m), 6.91 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.49-7.65 (7H, m), 7.95 (2H, d, J = 7.07 Hz), 8.02-8.05 (2H, m), 8.71 (1H, s), 9.82 (1H, s), 9.88 (1H, s), 11.29 (1H, br s), 11.47 (1H, s).
第七工程
化合物(17)(62mg)にメタノール(2ml)に懸濁させ、室温下水酸化ナトリウム水溶液(2mol/l, 70μl)を加え、約3時間半攪拌した。その後減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、炭酸カリウム及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に室温下でヨードメタン(19.8mg)を加えたアセトニトリル溶液(2ml)を加え、60度で約5時間加熱攪拌した。その後減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、炭酸カリウム及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去しし、化合物２０(45.1mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (3H, s), 3.02 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.89 (1H, br s), 7.28-7.29 (1H, m), 7.42-7.57 (5H, m), 8.01-8.04 (2H, m), 8.70 (1H, s), 9.72 (1H, s).
実施例４
化合物２４の合成
Figure 2010113848
第一工程
既知化合物(18)(10.32 g)をピリジン(100 mL)に溶解し、室温下O-メチルヒドロキシアミン塩酸塩(5.36 g)を加え、60度で約3時間撹拌した。その後減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え、水及び食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗精製物(19)(12 g)を得た。
第二工程
粗精製物(19)(556 mg)をテトラヒドロフラン(5.5 mL)に溶解し、室温下ボラン・テトラヒドロフラン溶液(1 mol/L : 4.66 mL)を加え、70度で7時間撹拌した。0℃に冷却後、水(5 mL)及び2mol/l水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、70度で終夜撹拌した。室温に放冷後、ヘキサンにて抽出し、食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(20)(330 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.30 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 7.83 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.83 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.83 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.34 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.34 Hz), 5.21 (1H, s), 3.71 (3H, s).
第三工程
化合物(20)(215 mg) をテトラヒドロフラン(2 mL)に溶解し、0度下ベンゾイルイソチオシアナート(0.118 mL)を加え、2.5時間撹拌した。その後室温に昇温し、メタノール(1 mL)及び1mol/l水酸化ナトリウム水溶液(0.916 mL)を加え、50度で1時間撹拌した。減圧下テトラヒドロフランを留去し、生じた固体を濾取、水で洗浄し、化合物(21)(233 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.64 (1H, d, J = 8.34 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.34 Hz), 8.08 (1H, s), 7.75-7.60 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 7.58 Hz), 6.94 (2H, d, J = 7.58 Hz), 6.67 (1H, br s), 3.74 (3H, s).
第四工程
化合物(21)(339 mg)をアセトニトリル(6 mL)に溶解し、室温下ヨードメタン(0.08 mL)を加え、50度で3.5時間撹拌した。室温に放冷後、ヨードメタン(0.02 mL)を更に加え、50度で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、室温下メタノール(3 mL)、トリエチルアミン(0.222 mL)、及びジ-tert-ブチルジカルボネート（Boc2O）(0.297 mL)を加え、3.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、クロマトグラフィーで精製し、化合物(22)(406 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.19 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 7.07 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.07 Hz), 7.70-7.66 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 7.33 Hz), 6.95 (2H, d, J = 7.33 Hz), 6.33 (1H, br s), 3.74 (3H, s), 2.42 (3H, s), 1.39 (9H, s).
第五工程
化合物(22)(100 mg)をメタノール(1 mL)、テトラヒドロフラン(1 mL)及び水(0.5 mL)に溶解し、室温下塩化アンモニウム(49.6 mg)及び還元鉄(51.8 mg)を加え、70度で2.5時間撹拌した。室温に放冷後、酢酸エチルを加え、生じた不溶物を濾去、濾液を食塩水で洗浄し、粗精製物(23)(88 mg)を得た。
第六工程
化合物(23)(88.4 mg) 、HATU(100 mg)及び5-メトキシピラジン-2-カルボン酸 (37.3 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解し、室温下トリエチルアミン(0.046 mL)を加え、2時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出後、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、クロマトグラフィーで精製し、化合物(24)(84 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.47 (1H, s), 9.51 (1H, s), 9.01 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 7.07 Hz), 7.52 (1H, s), 7.37 (1H, t, J = 7.07 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.34 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.07 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.34 Hz), 5.93 (1H, s), 4.06 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.51 (9H, s).
第七工程
化合物(24)(84 mg)をクロロホルム(1 mL)に溶解し、室温下トリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出後、食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。その後、生じた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、化合物２４(44 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.48 (1H, s), 9.00 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 7.83 Hz), 7.60 (1H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.83 Hz), 7.25-7.22 (2H, m), 7.12-7.09 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 7.33 Hz), 6.02 (1H, s), 4.06 (3H, s), 3.78 (
3H, s), 2.37 (3H, s).
実施例５
化合物２６の合成
Figure 2010113848
第一工程
化合物(25)(3.02 g)をエタノール(40 ml)、水(14 ml)テトラヒドロフラン(8.4 ml)に溶解し、室温にて塩化アンモニウム (0.88 g)を加え、70℃にて10分間攪拌した。次いで鉄(3.68 g)を加え、さらに30分間攪拌し、室温に昇温後さらに1時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、溶媒の留去時に得られた固体を再結晶にて精製し、化合物(26)(1.82 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.61 (dd, J = 5.1, 0.4 Hz, 3H), 3.65 (br s, 2H), 6.80 (dt, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H).
第二工程
化合物(26)(1.82g)をジクロロメタン(35ml)に溶解し、室温下トリエチルアミン (1.8ml)、炭酸ジt-ブチル(2.85g)、および4-ジメチルアミノピリジン(145mg)を加え、室温下一晩攪拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(27)(0.51g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (s, 9H), 2.63 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 6.59 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 10.1, 9.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 6.2, 3.0 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H).
第三工程
化合物(27)(203mg)をメタノール(1.5ml)、ジクロロメタン(1.5ml)に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(33.4mg)を加え、30分攪拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し化合物(28)(203mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43-1.58 (m, 12H), 1.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.94 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H).
第四工程
化合物(28)(103.3mg)をジクロロメタン(1ml)に溶解し、室温下トリエチルアミン(84μl)、塩化メタンスルホニル(38μl)を加え、1時間半攪拌した。その後、酢酸エチルを加え、水および食塩水浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(52.6mg)を加え、90℃にて1時間攪拌した。その後、水、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(29)(81.5mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52-1.53 (m, 12H), 4.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.99 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 6.3, 2.8 Hz, 1H).
第五工程
化合物(29)(115mg)をテトラヒドロフラン(1.5ml)、水(0.15ml)に溶解し、室温下で取りフェニルホスフィン(113mg)を加え、50℃にて3時間攪拌し、さらに70℃にて1時間攪拌した。その後10%クエン酸水溶液、次いで酢酸エチルを加えた。水層に10％炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、水で水浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、化合物(30)(85.2 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.81 (br s, 3H), 4.35 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 6.47 (br s, 1H), 6.93 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H).
第六工程
化合物(30)(85.2mg)をテトラヒドロフラン(1ml)に溶解し、室温下でベンゾイルイソチオシアナート(51μl)を加え、30分攪拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(31)(132mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (d, J = 0.3 Hz, 9H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.72 (s, 1H), 5.65-5.75 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.02 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 8.99 (s, 1H), 11.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
第七工程
化合物(31)(131mg)をメタノール(1.5ml)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1mol/l, 347μl)を加え、50℃にて25分攪拌した。その後、酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をアセトニトリル(1.5ml)に溶解し、室温下でヨードメタン(24μl)を加え、60℃にて3時間攪拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(32)(130mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (s, 10H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 5.05 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.01 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H).
第八工程
化合物(32)(103mg)をクロロホルム(1.5ml)に溶解し、室温下トリフルオロ酢酸(1.5ml)を加え、80分攪拌した。その後、水、10% 炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、化合物(33)(63.1mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.89 (s, 6H), 5.03 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.58 (ddd, J = 8.6, 4.2, 2.9 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 6.4, 2.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 10.3, 8.6 Hz, 1H).
第九工程
化合物(33)(42.9 mg)、5-メトキシピラジン-2-カルボン酸(30.5mg)をメタノール(1ml)に溶解し、室温下塩酸(2mol/l, 94μl)、WSCD塩酸塩(38.0mg)を加え、一時間攪拌した。その後、水、10%炭酸水素ナトリウム、酢酸エチルを加え、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた残渣をクロマトグラフィー、さらにTLCで精製し、化合物２６(22.0mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 5.12-5.14 (m, 1H), 7.06 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 10.3, 2.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H).
実施例６
化合物２８の合成
Figure 2010113848
第一工程
化合物(34)(200mg)のテトラヒドロフラン(0.6ml)溶液に、0℃でベンゾイルイソチオシアナート(151μl)を加え、そのまま10分間攪拌した。ジイソプロピルエーテルを加え、析出している固体を濾取して化合物(35)(277mg)を得た。
第二工程
化合物(35)(277mg)のテトラヒドロフラン(0.83ml)及びメタノール(0.83ml)溶液に、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液(0.83ml)を加え、室温で一時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下留去して析出している固体を濾取した。水及び酢酸エチルで洗浄して化合物(36)(81mg)を得た。
第三工程
化合物(36)(81mg)のメタノール(2ml)の懸濁液に、ヨードメタン(31μl)を加え40℃で1時間、更にヨウ化メチル(31μl)を加え60℃で2時間、更にヨードメタン(62μl)を加え3時間攪拌した。減圧化溶媒を留去して、化合物(37)(127 mg)を得た。
第四工程
化合物(37)の酢酸(1ml)及びメタノール(2 ml)溶液に、60℃で鉄(91 mg)を加えそのまま1時間攪拌した。酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にした後、不溶物をろ過した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧化溶媒を留去して化合物(38)の粗生成物を得た。
第五工程
化合物(38)の粗生成物のメタノール(2ml)溶液に、2mol/l塩酸(146μl)、4-シアノピリジン-2-カルボン酸1水和物(54mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩(62mg)を加え、室温で1時間攪拌した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液(400μl)を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄した。アセトンから再結晶して化合物２８(31mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.44(3H,s), 6.40(2H,s), 6.83(1H,d, J = 8.0Hz), 7.30(1H,t, J = 8.0Hz), 7.45(1H,d, J = 8.0Hz), 7.82(1H,d J = 8.0Hz), 7.92(1H,d J =8.0 Hz), 8.31(1H,d, J = 8.0Hz), 8.57(2H,m), 9.20(1H,s), 10.93(1H,s).
実施例７
化合物３１の合成
Figure 2010113848
第一工程
ナトリウムハイドライド(2.85g、35.7mmol)をジメチルスルホキシド(50ml)に懸濁し、2-(3-ニトロフェニル)アセトニトリル（化合物(39)、5.26g、32.4mmol）,と1,4-ジブロモブタン(4.23ml、35.7mmol)のジメチルスルホキシド/エチルエーテル(50ml/25ml)溶液を35℃以下で25分かけて滴下した。滴下後、室温で1.5時間攪拌した。反応液を氷水-２mol/l-塩酸に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトに付し酢酸エチル/n-ヘキサン(1：5)で溶出した。溶出液を減圧下に濃縮し淡茶色の化合物(40)（6.42g、92％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.06-2.18 (6H, m), 2.15-2.62 (2H, m), 7.59 (1H, m), 7.85 (1H, m), 8.19 (1H, m), 8.29 (1H, m)
第二工程
化合物(40)(3.5g、16.19mmol)を硫酸―水（1：1）35mlに懸濁させ8時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、析出した固体を濾取し、風乾後、淡茶色の固体として化合物(41)（3.59g、94％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72-2.03 (6H, m), 2.66-2.78 (2H, m), 7.49 (1H, m), 7.72 (1H, m), 8.11 (1H, m), 8.25 (1H, m)
第三工程
化合物(41)(2.0g、8.50mmol)をトルエン(20ml)に懸濁させ、トリエチルアミン（1.77ml、12.75mmol）,ジフェニルホスホリルアジド(2.02ml、9.35mmol)を加え室温で35分攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を100℃で35分加熱攪拌後、メタノール（5ml）を添加し、100℃で3時間加熱攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出後、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残渣にn-ヘキサンを加え結晶化し白色の固体として化合物(42)(2.12g, 94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80-1.96 (4H, m), 1.98-2.34 (2H, m), 2.26-2.40 (2H, m), 3.57 (3H, s), 5.12 (1H, s), 7.48 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.08 (1H, m), 8.26 (1H, m)
第四工程
化合物(42)(1.0g、3.78mmol)をジメチルスルホキシド（5ml）に溶解し20％の水酸化リチウム水溶液を5ml添加した。反応液を110℃で2時間加熱攪拌後、氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、淡茶色の油状物として化合物(43)（0.78g、〜100％）を得た。化合物(21)は精製することなく次反応へ用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (2H, s), 1.80-2.10 (8H, m), 7.49 (1H, m), 7.82 (1H, m), 8.07 (1H, m), 8.35 (1H, m)
第五工程
化合物(43)(0.78g、3.78mmol)をアセトン（16ml）に溶解させ、ベンゾイルイソチオシアネート(0.61ml, 4.54mmol)を室温で加え一時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮しクロロホルム不溶物を濾別後、カラムクロマトに付し酢酸エチル/n-ヘキサン（1：5）にて溶出した。溶出液は減圧下に濃縮し、淡黄色の油状物として化合物(44)(1.3g、93％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.86-2.04 (4H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 2.60-2.73 (2H, m), 7.46-7.60 (3H, m), 7.65 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.11 (1H, m), 8.26 (1H, m), 8.83 (1H, s), 11.39 (1H, s).
第六工程
化合物(44)(1.3g、3.52mmol )をメタノール（13ml）に溶解させ、1 mol/l 水酸化ナトリウム水溶液（4.22ml、4.22mmol）を加え50℃で10分間加熱攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽出後、有機層は水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン（1：5）にて再結晶し淡黄色の固体として化合物(45)（0.82g、88％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.85-2.35 (8H, m), 5.54 (2H, br s), 6.92 (1H, s), 7.60 (1H, m), 7.83 (1H, m), 8.18 (1H, m), 8.26 (1H, m)
第七工程
化合物(45)(0.5g、1.88mmol)をアセト二トリル（10ml）に溶解させ、硫酸ジメチル（0.18ml、1.88mmol）を加え、50℃で2時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、2-炭酸-ジ-tert-ブチル（0.41g、1.88mmol）、次いでトリエチルアミン（0.26ml、1.88mmol）を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出後、有機層は水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に濃縮した。残渣はカラムクロマトに付し酢酸エチル/n-ヘキサン（1：5）にて溶出し、減圧下に濃縮後、白色の固体として化合物(46)（0.7g、98％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.80-2.04 (4H, m), 2.14-2.26 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.30-2.42 (2H, m), 7.50 (1H, m), 7.72 (1H, m), 8.12 (1H, m), 8.23 (1H, m), 10.65 (1H, s).
第八工程
化合物(46)(0.3g、0.79mmol)をテトラヒドロフラン（4ml）、メタノール（2ml）、水(1ml)に溶解し、塩化アンモニウム（106mg、1.98mmol）、鉄粉（221mg、3.95mmol）を加え、3.5時間加熱還流した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下に濃縮後、淡黄色の泡状物として化合物(47)（300mg、〜100％）を得た。化合物(25)は精製することなく次反応へ用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 1.74-1.94 (4H, m), 2.10-2.30 (4H, m), 2.29 (3H, s), 3.66 (2H, s), 6.57 (1H, m), 6.69 (1H, m), 6.75 (1H, m), 7.10 (1H, m), 10.56 (1H, s).
第九工程
化合物(47)(105mg、0.3mmol)を酢酸エチル(2ml)に溶解し、5−シアノピコリン酸（1水和物）(49.9mg、0.3mmol)、トリエチルアミン（0.063ml、0.45mmol）、次いでジフェニルリン酸クロリド（0.062ml、0.3mmol）を加え室温で50分攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮後、カラムクロマトに付し酢酸エチル/n-ヘキサン（1：5）にて溶出し、減圧下に濃縮した。更に分取薄層クロマトに付し酢酸エチル/n-ヘキサン（1：1）で展開後、酢酸エチルで溶出し白色油状物として化合物(48)（87mg、60％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 1.80-2.00 (4H, m), 2.16-2.38 (4H, m), 2.27 (3H, s), 7.21 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.38 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.88 (1H, s), 10.63 (1H, s).
第十工程
化合物(48)(87mg、0.18mmol)をギ酸（0.5ml）に溶解し、室温で18時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルにて抽出した。有機層は水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン（1：1）より再結晶化し白色粉末として化合物３１(19mg、28％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.66-1.86 (4H, m), 1.19-2.06 (2H, m), 2.24-2.36 (2H, m), 2.28 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (1H, s), 8.28 (1H, dd, J = 0.9, 8.1 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 9.19 (1H, m), 10.75 (1H, s).
実施例８
化合物２９の合成
Figure 2010113848
第一工程
ボランーテトラヒドロフランコンプレックス 1mol/l溶液（3.70ml、3.70mmol）に1-(3-ニトロフェニル)シクロペンタンカルボニトリル(0.4g、1.85mmol)（化合物(40)：第一工程で合成）のテトラヒドロフラン（2ml）溶液を加え2.5時間加熱還流した。メタノールでクエンチ後、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し残渣をカラムクロマトに付し酢酸エチル/n-ヘキサン（1：3）にて溶出した。溶出液を減圧下に濃縮し淡黄色の油状物として化合物(49)（128mg、31％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (2H, s), 1.68-2.08 (8H, m), 2.81 (2H, s), 7.49 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.07 (1H, m), 8.14 (1H, m)
第二工程
化合物(49)(128mg、0.58mmol)をアセトン（1ml）に溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート(0.094ml, 0.70mmol)を室温で加え30分攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出後有機層を水洗し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し残渣をカラムクロマトに付し酢酸エチル/n-ヘキサン（1：3）にて溶出した。溶出液を減圧下に濃縮し、白色固体として化合物(50)(110mg、49％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75-2.22 (8H, m), 7.44-7.66 (4H, m), 7.70-7.80 (3H, m), 8.13 (1H, m), 8.24 (1H, m), 8.87 (1H, s), 10.61 (1H, s).
第三工程
化合物(50)(100mg、0.26mmol )をメタノール（1ml）に溶解させ、1mol/l 水酸化ナトリウム水溶液（0.31ml、0.31mmol）を加え50℃で20分間加熱攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽出し、有機層は水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン（1：5）にて再結晶し淡黄色の固体として化合物(51)（75mg、〜100％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70-2.16 (8H, m), 3.80 (2H, br s), 5.55-5.90 (3H, m), 7.54 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.14 (1H, s)
第四工程
化合物(51)(72.9mg、0.26mmol)をアセトニトリル（2ml）に溶解させ、硫酸ジメチル（0.025ml、0.26mmol）を加え、50℃で3時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、2-炭酸-ジ-tert-ブチル（57mg、0.26mmol）、次いでトリエチルアミン（0.036ml、0.26mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出後、有機層は2mol/l 塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、無色の油状物として化合物(52)（102mg、99％）を得た。化合物(30)は精製することなく次反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.75-2.20 (8H, m), 2.36 (3H, s), 2.44 (2H, s), 7.50 (1H, m), 7.63 (1H, m), 8.12 (1H, m), 9.85 (1H, m)
第五工程
化合物(52)(102mg、0.26mmol)をテトラヒドロフラン（2ml）、メタノール（1ml）、水(0.5ml)に溶解し、塩化アンモニウム（34.7mg、0.65mmol）、鉄粉（72.4mg、1.30mmol）を加え、2.5時間加熱還流した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、淡黄色の油状物として化合物(53)（96mg、〜100％）を得た。化合物(31)は精製することなく次反応へ用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.66-2.20 (8H, m), 2.38 (3H, s), 3.34 (2H, s), 3.66 (1H, br s), 6.55 (1H, dd, J=2.1, 7.5 Hz), 6.64 (1H, m), 6.68 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.10 (1H, m), 9.68 (1H, br s).
第六工程
化合物(53)(94mg、0.26mmol)を酢酸エチル(2ml)に溶解し、5−シアノピコリン酸（1水和物）(64.5mg、0.39mmol)、トリエチルアミン（0.072ml、0.52mmol）、次いでジフェニルリン酸クロリド（0.054ml、0.26mmol）を加え室温で15分攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮後、カラムクロマトに付し酢酸エチル/n-ヘキサン（1：3）にて溶出した。溶出液を減圧下に濃縮し、無色の油状物として化合物(54)（71mg、56％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (9H, s), 1.90-2.14 (8H, m), 2.38 (3H, s), 3.40 (2H, d, J = 3.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.88 (1H, m), 9.72 (1H, br s), 9.86 (1H, s).
第七工程
化合物(54)(71mg、0.14mmol)をギ酸（0.5ml）に溶解し、室温で18時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルにて抽出した。有機層は水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン（1：3）より再結晶化し白色粉末として化合物２９(15.2mg、27％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-2.12 (8H, m), 2.31 (3H, s), 3.47 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.38 (1H, m), 7.64-7.74 (2H, m), 8.21 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.89 (1H, s).
実施例９
化合物３２の合成
Figure 2010113848
第一工程
化合物(55)(82mg)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液に、0℃でベンゾイルイソチオシアナート(62μl)を加え、そのまま10分間攪拌した。次いで、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液(460μl)を加え室温で40分間、50℃で50分間攪拌した。更にメタノール(0.5ml)を加え1時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して化合物(56)(109mg)を得た。
第二工程
化合物(56)(109mg)のアセトニトリル(2ml)溶液にジメチル硫酸(44μl)を加え、50℃で2時間攪拌した。酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して化合物(57)(122mg)を得た。
第三工程
化合物(57)(122 mg)のメタノール(1ml)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(115mg)を加え、室温で一晩攪拌した。減圧化溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(58)(64mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50(3H, s), 2.01-2.14(1H,m)2.57(3H,s), 2.72-3.18(4H,m), 5.35(1H,m), 7.39(1H,d, J = 8.4Hz), 8.15(1H,dd, J = 8.4,2.4Hz),8.22(1H,s), 10.12(1H, br s).
第四工程
化合物(58)のメタノール(0.6ml)、テトラヒドロフラン(0.2ml)及び水(0.13ml)溶液に、塩化アンモニウム(39mg)、鉄(41mg)を加え、70℃で1.5時間攪拌し、メタノール(0.5ml)、テトラヒドロフラン(0.5ml)、及び鉄(41mg)を加え、更に20分間攪拌した。酢酸エチルを加え不溶物をろ過した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して化合物(59)(55mg)を得た。
第五工程
化合物(59)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液に、4-シアノピリジン-2-カルボン酸1水和物(31mg)及びトリエチルアミン(60μl)を加えた。0℃でジフェニルリン酸クロリド(43μl)を加え、そのまま5分攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧化溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(60)(49mg)を得た。
第五工程
化合物(60)(49mg)にギ酸(165μl)を加え、室温で4.5時間攪拌した。酢酸エチルを加え、2mol/l炭酸ナトリウムでアルカリ性にした。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧化溶媒を留去して得られた残渣をエーテルで洗浄して化合物３２を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.86-1.98(1H,m), 2.40(3H,s), 2.60-3.04(3H,m), 5.48(1H,m), 7.26(1H,m), 7.70(2H,m), 8.19(1H,dd, J = 8.1,2.0Hz), 8.43(1H,d, J = 8.1Hz), 8.89(1H,d, J = 2.0Hz), 9.84(1H, s).
実施例１０
化合物３３の合成
Figure 2010113848
第一工程
化合物(61)(0.92g)をジクロロメタン(3.2ml)に溶解し氷冷撹拌下、3mol/l 臭化シアン/ジクロロメタン溶液(1.01ml)を滴下した。同温度にて20分間攪拌を行った後、室温下にて2時間攪拌を行った。析出している不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、粗生成物として化合物(62)を得た。
第二工程
第一工程で得られた化合物(62) をメタノール(7.7ml)に溶解し室温撹拌下、1.37mol/l 塩化水素/メタノール溶液(2.65ml)を加えた。2時間半攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去し、粗生成物として化合物(63)を得た。
第三工程
第二工程で得られた化合物(63) をテトラヒドロフラン(3.5ml)に溶解し室温撹拌下、ジ−t−ブチルジカーボネート(1.98g)およびトリエチルアミン(1.53g)を加え、一晩攪拌を行った。析出している不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(64)(0.25g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 3.88 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.14-8.15 (2H, m), 9.28 (1H, br s).
第四工程
化合物(64)(0.25mg)にテトラヒドロフラン(2ml)とメタノール(1ml)および水(0.5ml)を加え、室温攪拌下、還元鉄(0.23g)および塩化アンモニウム(0.11g)を加えた。40分間加熱還流下にて攪拌を行った後、減圧下で反応液を留去した。ジクロロメタンを加え不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(65)(0.15g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 3.68 (2H, br), 3.87 (3H, s), 4.34 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.58-6.64 (3H, m), 7.11 (1H, t, J = 7.5 Hz), 9.04 (1H, br s).
第五工程
5-シアノピコリン酸一水和物(0.13g)にテトラヒドロフラン(1.5ml)とクロロりん酸ジフェニル(0.14g)を加え、氷冷撹拌下、トリエチルアミン(0.14g)を加えた。同温度にて20分間攪拌を行った後、化合物(65)(0.15g)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液と、トリエチルアミン(0.11g)を加えた。室温下にて30分間攪拌を行った後、反応液に水および炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルにより抽出を行った。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(66)を得た。
第六工程
第五工程で得られた化合物(66)にギ酸(1.1ml)を加え、室温下にて一晩攪拌を行った後、反応液に氷および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムにより抽出を行った後、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル／エーテルにて結晶化を行い、化合物３３(0.10g)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76 (3H, s), 4.32 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 (2H, t, J = 8.2 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 2.1, 0.8 Hz), 9.86 (1H, s).
参考例１ MeO-ピラジンカルボン酸-d3 (69)の合成
Figure 2010113848
第一工程
化合物(67)(10 g)を水(35 ml)に懸濁し、2 mol/L−水酸化ナトリウム水溶液（34.8 ml）を加え室温で4.5時間撹拌した。2 mol/L−塩酸（34.8 ml）を加え中和し、室温で終夜撹拌した。現れた不溶物を濾取し、水でよく洗浄した後、減圧下乾燥し、化合物(68)(3.47 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.93 (1H, s), 9.03 (1H, s).
第二工程
化合物(68)(2.5g)をN，N−ジメチルホルムアミド（20 ml）に溶解し、重メタノール（12.8 ml）を加え０℃に冷却した。カリウム−ｔ−ブトキシド（7.08 g）を加え、50℃で3時間45分撹拌した。室温まで冷却した後、不溶物が溶解するまで水を加え、2 mol/l−塩酸（27.6 ml）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、化合物(69)(1.56g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.39 (1H, s), 8.81 (1H, s), 13.28 (1H, br s).
実施例１１
化合物８８の光学分割
Figure 2010113848
第三工程
化合物(88)(約240 mg)を下記条件にて光学分割し、化合物１００(110 mg)および化合物１０１(110 mg)を得た。光学活性カラム：CHIRALCEL OD-H、サイズ：5 cm I.D. x 25 cmL、移動相：n-ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン＝50/50/0.1、温度：40℃、検出波長：313 nM。
化合物１００：m/z 418 [M+1]
化合物１０１：m/z 418 [M+1]
実施例１２
化合物９７の合成
Figure 2010113848
第一工程
化合物(70)(84.1 mg)を酢酸エチル(1.6 ml)に溶解し、0℃にて5‐重メトキシピラジン-2-カルボン酸(47.6 mg)、トリエチルアミン(191 μl)、およびジフェニルホスホロクロリデート(69 μl)を加え、45分間撹拌した。その後、水、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(71)(106 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (4H, s), 1.53 (9H, s), 3.82 (3H, s), 6.94-6.98 (1H, m), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, s), 7.66-7.69 (1H, m), 8.16 (1H, s), 9.01 (1H, s), 9.33 (1H, s), 9.48 (1H, s).
第二工程
化合物(71)(102 mg)をジクロロメタン(2.0 ml)に溶解し、室温下トリフルオロ酢酸(353 μl)を加え、2時間攪拌した。その後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルム、メタノールを加え、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物９７(71.9 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.40 (4H, m), 3.76 (3H, s), 4.21 (1H, br s), 5.00 (1H, br s), 6.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.55-7.58 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.01 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.48 (1H, s).
実施例１３
化合物９８の合成
Figure 2010113848
第一工程
3-ニトロベンゾイルクロライド(13.5 g)をジクロロメタン(130 ml)に溶解し、室温下アニソール(1)(7.22 ml)と塩化アルミニウム(11.5 g)を加え、2時間攪拌した。その後、水、ジクロロメタンを加え、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え析出した固体を集めて精製し、化合物(18)(12.1 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 7.00 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.81 (2H, dt, J = 9.4, 2.4 Hz), 8.07-8.11 (1H, m), 8.40-8.44 (1H, m), 8.57 (1H, t, J = 1.9 Hz).

第二工程
化合物(18)(5.01 g)をテトラヒドロフラン(50 ml)に溶解し、室温下2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(3.07 g)とオルトチタン酸テトラエチル(7.22 ml)を加え、4時間加熱還流した。さらに2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.18 g)とオルトチタン酸テトラエチル(4.69 ml)を加え、1時間半加熱還流した。その後、食塩水、酢酸エチルを加えろ過した。ろ液を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(73)(5.50 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (9H, s), 3.87 (3H, s), 6.93 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.57-7.67 (4H, m), 8.18 (1H, br s), 8.34 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz).

第三工程
化合物(73)(5.46 g)をメタノール(55 ml)、水(22 ml)、テトラヒドロフラン(82 ml)に溶解し、室温にて鉄(3.68 g)と塩化アンモニウム(0.88 g)を加え、1時間半加熱還流した。その後、ろ過して減圧下溶媒を留去した。水、酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(74)(4.39 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (9H, s), 3.78 (2H, s), 3.85 (3H, s), 6.67-6.89 (5H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.71 (2H, br s).

第四工程
化合物(74)(4.32 g)をテトラヒドロフラン(22 ml)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(2.72 ml)とトリフルオロ酢酸無水物(2.21 ml)を加え、45分間撹拌した。その後、水、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(75)(4.69 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (9H, s), 3.85 (3H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, br s), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (4H, br s), 9.17 (1H, br s).

第五工程
メチルマグネシウムブロミド(18.2 ml、3.0 mol/l エーテル溶液)をテトラヒドロフラン(76 ml)に溶解し、0℃にて化合物(5)(3.87 g)のテトラヒドロフラン(38 ml)溶液を加え、室温下8時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(76)(1.58 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (s) and 1.25 (s) (9H), 2.05 (s) and 2.07 (s) (3H), 3.79 (3H, s), 3.84 (1H, s), 6.80-6.87 (2H, m), 7.15-7.24 (4H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 8.14 (br s) and 8.40 (br s) (1H).

第六工程
化合物(76)(1.50 g)を4 mol/l塩酸ジオキサン溶液(7.0 ml)に溶解し、室温下メタノール(192 μl)を加え、1時間撹拌した。その後、水、次いでエーテルを加え、水層を分離した。水層に2 mol/l炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物(77)(1.16 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84 (3H, s), 3.71-3.81 (5H, m), 6.81-6.87 (2H, m), 7.23-7.36 (4H, m), 7.46 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.58-7.60 (1H, m), 7.82 (1H, br s).

第七工程
化合物(77)(1.16 g)をテトラヒドロフラン(12 ml)に溶解し、0℃にてベンゾイルイソチオシアネート(484 μl)を加え、室温下15分間撹拌した。さらに0度にてベンゾイルイソチオシアネート(46 μl)を加え、室温下20分間撹拌した。続いて室温下メタノール(12 ml)と1 mol/l水酸化ナトリウム水溶液(10.3 ml)を加え、1時間半加熱還流した。その後、水、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(78)(806 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.02 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.60-6.63 (2H, m), 6.68-6.71 (1H, m), 6.86-6.91 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7.11-7.17 (1H, m), 7.25-7.30 (4H, m).

第八工程
化合物(78)(794 mg)をジメチルホルムアミド(22 ml)に溶解し、室温下ヨウ化メチル(181 μl)を加え、1時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、化合物(79)の混合物(1.09 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61-1.80 (2H, m), 2.12-2.51 (5H, m), 3.63 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.95 (1H, br s), 6.54-6.84 (5H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.25-7.39 (2H, m).

第九工程
化合物(79)(4.32 g)をメタノール(10 ml)に溶解し、室温下、1 mol/lナトリウムメトキシドメタノール溶液(3.95 ml)を加え、1時間撹拌した。その後、水、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(80)(559 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.06 (1H, br s), 6.59-6.62 (2H, m), 6.67-6.70 (1H, m), 6.83-6.88 (2H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 7.21-7.26 (2H, m).

第十工程
化合物(80)(542 mg)を2 mol/l塩酸メタノール溶液(20 ml)に溶解し、室温下1時間15分撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(81)(526 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63 (s) and 1.79 (s) (3H), 3.43-3.72 (6H, m), 4.50 (2H, s), 4.92 (s) and 5.01 (s) (2H), 6.31-6.60 (3H, m), 6.77-6.95 (3H, m), 7.22 (d, J = 8.8 Hz) and 7.36 (2d, J = 8.8 Hz) (2H).

第十一工程
化合物(81)(29.9 mg)をメタノール(0.6 ml)に溶解し、室温下2 mol/l塩酸水溶液(50 μl)を加え、10分間撹拌した。次いで、5-シアノピリジン-2-カルボン酸一水和物(29.9 mg)とWSCD塩酸塩(23.0mg)を加え、1時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物９８(38.7 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.74 (s) and 1.89 (s) (3H), 3.44 (s) and 4.59 (s) (2H), 3.70-3.73 (6H, m), 6.80-6.89 (2H, m), 7.06-7.38 (4H, m), 7.71 (d, J = 6.5 Hz) and 7.81 (d, J = 6.5 Hz) (1H), 7.95 (s) and 8.01 (s) (1H), 8.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 9.17 (1H, s), 10.68 (s) and 10.78 (s) (1H).
実施例１４
化合物９９の合成
Figure 2010113848
第一工程
化合物(83)は、文献記載の方法(Org. Lett. 2005. 7. 355.)に従い、化合物(82)より一工程で合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.86 (br s, 2H), 4.55 (br s, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.25 (dq, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H).
化合物(83)から、前述の化合物ｇの製造方法に従い化合物９９を合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.55 (d, J = 18.8 Hz, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.58 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H).
実施例１５
化合物１０２の合成
Figure 2010113848
第一工程
３−ニトロベンズアルデヒド(7.56 g)をテトラヒドロフラン(100 ml)に溶解させ、−40℃にて(4-(ベンジルオキシ)フェニル)マグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(1.0 mol/l, 55ml)を30分かけて加えた。0℃まで昇温後、20分間攪拌した。反応液に10％クエン酸水溶液(50 ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(85)(16.77g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 3H), 5.88 (br s, 1H), 6.92-7.00 (m, 3H), 7.24-7.53 (m, 7H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H).

第二工程
化合物(85)(14.15 g)をジクロロメタン(100 ml)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン (8.8 ml)を加え、メタンスルホニルクロリド(5.80 g)を10分間かけて加えた。室温まで昇温し、30分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加え、分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジメチルホルムアミド(50 ml)に溶解し、室温にてアジ化ナトリウム(3.57 g)を加えた。反応液を50度に昇温後、30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(86)(15.21g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.07 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.30-7.45 (m, 5H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13-8.18 (m, 1H) , 8.19-8.22 (m, 1H).

第三工程
化合物(86)(9.69 g)をテトラヒドロフラン(50 ml)に溶解し、室温にてトリフェニルフォスヒン(7.76 g)、水(4.84 g)を加えた。反応液を60℃まで昇温後、8時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル(100 ml)と１ mol/l塩酸(100 ml)を加えた。得られた沈殿物をろ過により分離し、酢酸エチル、水で洗浄した。得られた固形物を、再度、酢酸エチル(30 ml)−メタノール(20 ml)−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 ml)の混合液に溶解させ、分離した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、化合物(87)(粗収量 : 8.99g)を得た。

第四工程
化合物(87)(7.57 g)をテトラヒドロフラン(50 ml)に溶解し、室温にてベンゾイルイソチオシアネート(4.15 g)を加え、30分間攪拌した。反応液にメタノール(50 ml)、１ mol/l水酸化ナトリウム水溶液(25 ml)を加えた。反応液を室温にて終夜で攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、得られた固形物をろ過により分離し、水で洗浄後、減圧下で洗浄し、化合物(88)(8.46 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.10 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 6.67 (d, 2H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 5H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.15-8.17 (m, 1H) , 8.17-8.22 (m, 1H).

第五工程
化合物(88)(2.00 g)をジメチルホルムアミド(10 ml)に溶解し、室温にてヨードメタン(0.35 ml)を加えた。反応液を40℃に昇温し、1.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に、室温にてナトリウムメトキサイドのメタノール溶液(1 mol/l, 16.8ml)を加え、同温で3日間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで粗精製し、化合物(89)(粗収量 : 1.99 g)を得た。

第六工程
化合物(89)(1.35 g)をテトラヒドロフラン(10 ml)に溶解し、室温にてジ-tert-ブチルジカーボネート(2.00 ml)、トリエチルアミン(1.43 ml)を加えた。同温で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、クロマトグラフィーで精製し、化合物(90)(1.99g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.28-7.43 (m, 5H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07-8.15 (m, 2H) , 9.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

第七工程
化合物(90)(1.18 g)をメタノール(10 ml)に溶解し、PtO2(500 mg)を加えた。室温で、水素雰囲気下、8時間攪拌した。不溶物をセライトろ過により分離し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(91)(760 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 3.79 (s, 3H), 5.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.52-6.72 (m, 5H), 6.99-7.13 (m, 3H), 9.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H).

第八工程
化合物(91)(502 mg)をメタノール(3 ml)に溶解し、室温にて５−シアノピコリニック酸(220 mg)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(660 mg)を加え、同温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(92)(502 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 5.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.66 (br s, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.90-8.93 (m, 1H), 9.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H).

第九工程
化合物(92)(50 mg)をジメチルホルムアミド(1 ml)に溶解し、室温にて炭酸カリウム(21 mg)、ヨードメタン-D3 (17 mg)を加え、同温で90分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(93)(40 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 5.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.39-8.45 (m, 1H), 8.86-8.91 (m, 1H), 9.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H).

第十工程
化合物(93)(40 mg)をギ酸(1 ml)に溶解し、40℃で90分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物１０２(4 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.71 (s, 3H), 5.51 (br s, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.55-8.60 (m, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.71 (s, 1H).
上記実施例と同様にして以下の化合物を合成する。
表中、ＬＣ−ＭＳについて、保持時間の単位は分であり、測定条件は以下の通り。
（メソッドＡ）
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：３ ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＢ）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ） （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＣ）
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ （５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３ ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有メタノール溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

Figure 2010113848
Figure 2010113848
Figure 2010113848
Figure 2010113848
Figure 2010113848
Figure 2010113848
Figure 2010113848
Figure 2010113848
Figure 2010113848
Figure 2010113848
Figure 2010113848
Figure 2010113848
Figure 2010113848
Figure 2010113848
Figure 2010113848
Figure 2010113848
Figure 2010113848
なお、上記実施例１〜１０以外の合成化合物について、ＮＭＲデータは以下の通り。
化合物１４
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.39 (4H, m), 1.88-1.90 (3H, m), 2.40 (3H, s), 5.04-5.05 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.11 Hz), 7.29-7.34 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.11 Hz), 8.21 (1H, s), 9.02 (1H, s), 9.48 (1H, s).
化合物２７
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 5.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.2, 8.9 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.8, 4.5, 2.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 9.05 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H).
化合物３４
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.60-1.65 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.22 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.73-7.74 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 8.35 (1H, s), 8.57 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 9.19 (1H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz), 10.77 (1H, s).
化合物３５
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.42 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.30 (4H, s), 7.14-7.17 (1H, m), 7.35-7.39 (1H, m), 7.70-7.71 (2H, m), 8.20 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 8.90 (1H, dd, J = 2.0, 0.9 Hz), 9.86 (1H, s).
化合物３６
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.81-1.83 (2H, m), 3.61 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.29 (2H, s), 4.39 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 8.1, 0.6 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 Hz), 9.86 (1H, s).
化合物３７
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.94-1.96 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.47 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.16 (2H, s), 4.31 (2H, s), 7.13-7.15 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.69-7.71 (3H, m), 8.20 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 8.1, 0.8 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 2.0, 0.6 Hz), 9.85 (1H, s).
化合物３８
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84-1.86 (2H, m), 2.19 (6H, s), 2.31 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.31 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.93 (1H, s).
化合物３９
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.76 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.30 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.67-7.70 (2H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.86 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.88 (1H, s).
化合物４５
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (s, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H).
化合物５２
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.67 (s, 3H), 5.43 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 7.07 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 2H),7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 9.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 0.68 (s, 1H).
化合物７１
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.38 (3H, s), 3.93 (0.5H, s), 4.19 (2.5H, s), 7.51-8.25 (6H, m), 8.25 (0.5H, br), 8.99 (0.5H, br), 10.89 (1H, s)
化合物７２
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.67 (3H, br s), 3.93 (3H, s), 4.46 (2H, br s), 7.28 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 8.1, 6.6, 1.2 Hz), 7.41 (1H, ddd, J = 8.1, 6.6, 1.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.1, 1.2 Hz)
化合物７３
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.63 (3H, s), 4.48 (2H, br s), 7.42-7.51 (4H, m), 7.75-7.89 (2H, m)
化合物７４
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.53 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.70 (2H, q, J = 6.5 Hz), 4.59 (2H, br s), 6.85-7.21 (4H, m), 8.10 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.21-8.29 (2H, m), 8.80 (1H, dd, J = 2.0 , 0.8 Hz)
化合物７５
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.06 (3H, s), 4.13 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 7.2, 1.0 Hz),
7.37 (1H, dd, J = 8.2, 7.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.2, 1.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 8.92 (1H, dd, J = 2.0, 0.9 Hz), 10.02 (1H, s)
化合物７６
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.05 (3H, s), 4.20 (2H, s), 7.10 (1H, dd, J = 7.3, 1.1 Hz),
7.59 (1H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 8.94 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 8.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.12 (1H, d, J = 2.8 Hz),10.08 (1H, s)
化合物７７
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.33 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.09 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.9, 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 8.92 (1H, dd, J = 2.0, 0.9 Hz), 9.99 (1H, s)
化合物７８
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.65 (3H, br s), 4.66 (2H, br s), 7.10 (1H, dd, J = 7.4, 1.0 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 7.4 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.4, 1.0 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz), 8.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.0, 1.0 Hz), 9.14 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.08 (1H, s)
化合物７９
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.31 (3H, s), 2.72 (3H, s), 4.38 (2H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz), 8.08 (1H, J = 2.2 Hz), 8.21 (1H, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 8.94 (1H, dd, J = 2.0, 0.9 Hz), 10.00 (1H, s)
化合物９７
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.40 (4H, m), 3.76 (3H, s), 4.21 (1H, br s), 5.00 (1H, br s), 6.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.55-7.58 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.01 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.48 (1H, s).
化合物９８
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.74 (s) and 1.89 (s) (3H), 3.44 (s) and 4.59 (s) (2H), 3.70-3.73 (6H, m), 6.80-6.89 (2H, m), 7.06-7.38 (4H, m), 7.71 (d, J = 6.5 Hz) and 7.81 (d, J = 6.5 Hz) (1H), 7.95 (s) and 8.01 (s) (1H), 8.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 9.17 (1H, s), 10.68 (s) and 10.78 (s) (1H).
化合物１０２
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.71 (s, 3H), 5.51 (br s, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.55-8.60 (m, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.71 (s, 1H).
本発明化合物の効果を以下の試験例により確認する。
試験例１ ＢＡＣＥ１阻害作用の測定
96穴ハーフエリアプレート（黒色プレート；コースター社製）の各ウェルに48.5μlの基質ペプチド（ビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu： X = ε-アミノ-n-カプロン酸、 Eu = ユーロピウムクリプテート）溶液を入れ、0.5μlの被検化合物(N,N'-ジメチルホルムアルデヒド溶液)および1μlの組み替えヒトBACE1 (R&D systems社製)をそれぞれ添加した後30℃にて3時間反応した。基質ペプチドはビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC（ペプチド研究所製）にクリプテート TBPCOOH mono SMP（CIS bio international社製）を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は18 nM、組み替えヒトBACE1の最終濃度は7.4 nMとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液（50 mM 酢酸ナトリウムpH 5.0、 0.008% Triton X-100）を用いた。反応終了後、リン酸緩衝液(150 mM K2HPO4-KH2PO4 pH 7.0、 0.008 % Triton X-100、 0.8 M KF)に溶解した8.0 μg/ml のストレプトアビジン-XL665 (CIS bio international社製)を各ウェルに50μlずつ添加し、30℃にて１時間静置した。その後、蛍光強度（励起波長 320 nM、測定波長 620 nMおよび665 nM）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin Elmer life sciences社製）を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率（10000 x Count 665/Count 620)から求め、酵素活性を50%阻害する用量(IC50)を算出した。被検物質のIC50値を表１７に示す。
Figure 2010113848
以下の化合物も同様の試験により、IC50値が１μM以下を示した。
化合物４、５、６、８、９、１０、１４、１６、１７、２１、４４、４８、５１、５２、５３、５４、５５、５７、５８、６８、７０、７５、７７、７９、８８、９１、９２、９３、９５、９６、９７、９８、１０１および１０２。
試験例２ 細胞におけるβアミロイド（Ａβ）産生抑制作用の測定
ヒト野生型βAPPを過剰発現させた神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞(SH/APPwt)を8×105 cells/mLに調整し、1ウェルあたり150 μlずつ96ウェル培養プレート(Falcon社製)に蒔き、37℃、5%炭酸ガスインキュベータ内で2時間培養した。その後、被検化合物(DMSO：ジメチルスルホキシド溶液)を2 μl/50 μl培地となるようにあらかじめ添加・懸濁した溶液を細胞液に添加した。すなわち、最終DMSO濃度が1%、細胞培養液は200 μlとなった。被検化合物添加から24時間インキュベートした後、培養上清を100 μlずつ回収し、その中に含まれるＡβ量を測定した。
Ａβ量の測定方法は、384ウェルハーフエリアプレート(黒色プレート；コースター社製）に、均一系時間分解蛍光(HTRF)測定試薬(Amyloid β1-40ペプチド；IBA Molecular Holding, S.A.）を10 μlと、培養上清10 μlを入れて混ぜ合わせ、遮光して4℃一晩静置した。その後、蛍光強度（励起波長 337 nM、測定波長 620 nMおよび665 nM）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin Elmer life sciences社製）を用いて測定した。Ａβ量は各測定波長のカウント率（10000 x Count 665/Count 620)から求め、Ａβ産生を50%阻害する用量(IC50)を少なくとも異なる6用量から算出した。被検物質のIC50値を表１８に示す。
Figure 2010113848
以下の化合物も同様の試験により、IC50値が１μM以下を示した。
化合物１０、１４、１６、１７、２１、２２、２３、２４、２６、２７、３１、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４０、４１、４２、４３、４４、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５７、６４、６８、７０、７５、７７、７９、８２、８３、８４、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１および１０２。
試験例３：ラット脳内βアミロイド減少作用
被験化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁させ、最終濃度２ｍｇ／ｍＬとなるように調製し、雄性Ｃｒｊ：ＳＤラット（７〜９週齢）に対し、１０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与する。基剤対照群は０．５％メチルセルロースのみを投与し、各群３〜８匹で投与試験を実施する。投与３時間後に脳を摘出し、大脳半球を単離し、重量を測定した後、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで−８０℃にて保存する。凍結した大脳半球を氷冷下テフロン（登録商標）製ホモゲナイザーに移し、重量の５倍容量の抽出バッファー（１％ＣＨＡＰＳ（｛３−〔（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロパンスルホネート｝）、２０mmol/L Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ mmol/L ＮａＣｌ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ社製）プロテアーゼ阻害剤含有）を加え、上下動を繰り返し２分間ホモゲナイズし可溶化する。懸濁液を遠心用のチューブに移し、３時間以上氷上にて放置し、その後、１００，０００ｘｇ、４℃、２０分遠心する。遠心後、上清をβアミロイド４０測定用のＥＬＩＳＡプレート（和光純薬工業製：製品番号２９４−６２５０１）に移す。ＥＬＩＳＡ測定は添付の説明書に従い行う。減少作用は各試験の基剤対照群の脳内βアミロイド４０に対する割合として算出する。
試験例４ ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。
反応条件は以下のとおり：基質、５.６μM ７-BFC；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５，１．２５，２．５，５，１０，２０μＭ（６点）。
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ-Ｐｉ Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−ｐｉ Ｂｕｆｆｅｒで１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５Ｍ Ｔｒｉｓ＝４／１を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−ｐｉ Ｂｕｆｆｅｒで１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５Ｍ Ｔｒｉｓ＝４／１を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７-HFCの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ，Ｅｍ＝５３５ｎｍ）
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、ＸＬｆｉｔでｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）Ｄ ）））の式からプレ反応無と有のそれぞれのＩＣ５０値を算出し、（プレ反応無のＩＣ５０値）−（プレ反応有のＩＣ５０値）からＩＣ５０ ｓｈｉｆｔを求めた。被検物質のＩＣ５０ ｓｈｉｆｔ値を表１９に示す。
Figure 2010113848
試験例５ ｈＥＲＧ試験
In vitroにおけるQT間隔延長リスク評価として、ヒト遅延整流性カリウムイオンチャンネル遺伝子(hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、遅延整流カリウム電流に対する作用を検討した。
全細胞パッチクランプ法を用いて、細胞を-80 mVに保持した後，+50 mV（2秒間）の脱分極刺激を与え、さらに-50 mV（2秒間）で再分極したときに流れるテールピーク電流を測定した。細胞に被検物質5 μMを7分間適用し、投与前における阻害率を算出後、媒体群（0.5 % ジメチルスルホキシド溶液）と比較した。被検物質の阻害率を表２０に示す。
Figure 2010113848
試験例６ Ａｍｅｓ試験
TA1537を菌株として用い，プレインキュベーション法による非代謝活性化条件下においてAmes試験を実施した。試験の結果、以下の化合物が陰性を示した。
化合物１、２、３および１８。
試験例７ ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’−水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μｍｏｌ／Ｌ エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μｍｏｌ／Ｌ トルブタミド(CYP2C9)、50 μｍｏｌ／Ｌ S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌ デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μｍｏｌ／Ｌ テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム 0.2mg タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20 μｍｏｌ／Ｌ(４点)。96穴プレートに反応溶液として、50mM Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
（結果）
化合物３６：５種 ＞２０μＭ
化合物４１：５種 ＞２０μＭ
試験例７ ＦＡＴ試験
凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、 KH2PO4：1 g/L、 (NH4)2SO4：1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、 MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、 グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。
（結果）
化合物４４ （−）
試験例８ 溶解性試験
被験化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液の２倍希釈系列（１２ ｐｏｉｎｔｓ）を媒体（ＪＰ−Ｉ，ＪＰ−ＩＩ）に添加（２％）し、４時間後の濁度（晶析情報）から、溶解性を３段階評価（Ｈｉｇｈ；＞４０μＭ，Ｍｅｄｉｕｍ；３〜４０μＭ，Ｌｏｗ；＜３μＭ）した。
（結果）
化合物２８ High（JP-I）
化合物３１ High（JP-I）
化合物４０ High（JP-I）
化合物４５ High（JP-I）
化合物７６ High（JP-I）
試験例８（２） 溶解性試験
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定する。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液（0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした） 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定する。
試験例９ 代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。 ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液（50mｍｏｌ／Ｌ tris-HCl pH7.4、 150ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、 10 ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
（結果）
化合物５０ １００％
化合物７６ ９８．９％
試験例９ 粉末溶解度試験
適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとする)を200μLずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加する。密閉し37℃で1時間振とうする。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行う。
試験例１１ ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：SDラットを使用した。
（２）飼育条件：ラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与 １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与 ０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
（結果）
化合物４８：８７．２％
化合物７７：７５．０％
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で示される化合物 10 mg
乳糖 700 mg
コーンスターチ 274 mg
HPC-L 16 mg
1000 mg
式（Ｉ）で示される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5〜1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で示される化合物 15 mg
乳糖 90 mg
コーンスターチ 42 mg
HPC-L 3 mg
150 mg
式（Ｉ）で示される化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で示される化合物 10 mg
乳糖 90 mg
微結晶セルロース 30 mg
CMC-Na 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
150 mg
式（Ｉ）で示される化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
成分 式（Ｉ）で示される化合物 3 mg
非イオン界面活性剤 15 mg
注射用精製水 1 ml
本発明化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な医薬となり得る。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010113848
    （式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子であり、
    環Ａは、炭素環または複素環であり、
    （１）Ｘが酸素原子のとき、
    Ｒ１は、置換アミノ（但し、イミノ(フェノキシ)メチルアミノおよびイミノ(低級アルコキシ)メチルアミノを除く）、
    置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換の炭素環式基または置換若しくは非置換の複素環式基であり、環Ａがナフタレンである場合、Ｒ１は水素であってもよく、
    （２）Ｘが硫黄原子のとき、
    Ｒ１は、置換若しくは非置換のアシルアミノ（但し、非置換アセチルアミノおよび非置換ベンゾイルアミノを除く）、置換若しくは非置換のハロゲノスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルケニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアシルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の複素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換の炭素環式基または置換若しくは非置換の複素環式基（但し、非置換アセチルアミノで置換されたチアゾリルを除く）であり、環Ａがナフタレンである場合、Ｒ１は水素であってもよく、
    Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のヒドロキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換の炭素環式基、または置換若しくは非置換の複素環式基であり、
    Ｒ３は、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換の炭素環式基、または置換若しくは非置換の複素環式基であり、
    ＲＡ およびＲＢ は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のヒドロキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換の炭素環式基、または置換若しくは非置換の複素環式基であるか、ＲＡ およびＲＢ が、一緒になってオキソ基を形成するか、またはＲＡ およびＲＢ が、隣接する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環を形成し、
    ＲＣ およびＲＤ は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のヒドロキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換の炭素環式基、または置換若しくは非置換の複素環式基であるか、ＲＣおよびＲＤが隣接する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環を形成し、
    ｍは、０〜２の整数であり、
    ｎは、０〜４の整数であり、
    ｐは、０〜２の整数である）
    で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. Ｒ１が、
    （１）Ｘが酸素原子のとき、置換アミノ（但し、イミノ(フェノキシ)メチルアミノおよびイミノ(低級アルコキシ)メチルアミノを除く）、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換の複素環式基であり、
    （２）Ｘが硫黄原子のとき、置換若しくは非置換のアシルアミノ（但し、非置換アセチルアミノおよび非置換ベンゾイルアミノを除く）、置換若しくは非置換のハロゲノスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルケニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアシルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の複素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換の複素環式基（但し、非置換アセチルアミノで置換されたチアゾリルを除く）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. 環Ａが芳香族炭素環または芳香族複素環であり、
    ｍが０であり、
    Ｒ１が置換若しくは非置換のアシルアミノ（但し、Ｘが硫黄原子である場合、非置換アセチルアミノおよび非置換ベンゾイルアミノを除く）であり、
    Ｒ２がハロゲン、置換若しくは非置換のヒドロキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換の炭素環式基、または置換若しくは非置換の複素環式基である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. Ｘが酸素原子である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. Ｘが硫黄原子である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. (i)環Ａが単環であり、かつｐが１若しくは２であるか、または(ii)環Ａが縮合環であり、かつｐが０である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. 環Ａがベンゼン環、または他の環と縮合したベンゼン環である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. Ｒ１が置換若しくは非置換のアシルアミノ（但し、Ｘが硫黄原子である場合、非置換アセチルアミノおよび非置換ベンゾイルアミノを除く）、置換若しくは非置換のハロゲノスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルケニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキニルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアシルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換の炭素環スルホニルアミノ、置換若しくは非置換の複素環スルホニルアミノまたは置換若しくは非置換のアリールである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. Ｒ１が置換若しくは非置換のアシルアミノ（但し、Ｘが硫黄原子である場合、非置換アセチルアミノおよび非置換ベンゾイルアミノを除く）または置換若しくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. ｍが０である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. Ｒ２がハロゲンであり、ｎが０または１である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. Ｒ３が置換若しくは非置換の低級アルキルまたは置換若しくは非置換の低級アルケニルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  13. ＲＣおよびＲＤがそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換の複素環式基であるか、ＲＣおよびＲＤが隣接する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環を形成し、ｐが１である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  14. 式（ＩＩ）：
    Figure 2010113848
    （式中、環Ａは、炭素環または複素環であり、
    Ｒ５は水素、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、Ｒ４は置換若しくは非置換の低級アルキル（但し、Ｘが硫黄原子のとき、非置換メチルを除く）、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の炭素環（但し、Ｘが硫黄原子のとき、非置換フェニルを除く）または置換若しくは非置換の複素環であり、
    Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のヒドロキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換の炭素環式基、または置換若しくは非置換の複素環式基であり、
    Ｒ３は、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換の炭素環式基、または置換若しくは非置換の複素環式基であり、
    ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のヒドロキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換の炭素環式基、または置換若しくは非置換の複素環式基であるか、ＲＣおよびＲＤが隣接する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環を形成し、
    ｎは、０〜４の整数であり、
    ｐは、０〜２の整数である）
    で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  15. Ｒ４が置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の芳香族炭素環である、請求項１４記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  16. 環Ａが単環であり、Ｒ４が置換若しくは非置換の含窒素複素環である、請求項１４または１５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  17. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
  18. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。
  19. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するアミロイドβ産生阻害活性を有する医薬組成物。
  20. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。
  21. ＢＡＣＥ１活性阻害に使用するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  22. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβ産生を阻害する方法。
  23. アミロイドβ産生阻害に使用するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
JP2011507175A 2009-03-31 2010-03-29 Ｂａｃｅ１阻害作用を有するイソチオウレア誘導体またはイソウレア誘導体 Withdrawn JPWO2010113848A1 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009084120 2009-03-31
JP2009084120 2009-03-31
JP2009293885 2009-12-25
JP2009293885 2009-12-25
PCT/JP2010/055528 WO2010113848A1 (ja) 2009-03-31 2010-03-29 Ｂａｃｅ１阻害作用を有するイソチオウレア誘導体またはイソウレア誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPWO2010113848A1 true JPWO2010113848A1 (ja) 2012-10-11

Family

ID=42828138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011507175A Withdrawn JPWO2010113848A1 (ja) 2009-03-31 2010-03-29 Ｂａｃｅ１阻害作用を有するイソチオウレア誘導体またはイソウレア誘導体

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20120015961A1 (ja)
EP (1) EP2415756A4 (ja)
JP (1) JPWO2010113848A1 (ja)
TW (1) TW201040141A (ja)
WO (1) WO2010113848A1 (ja)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0617852A2 (pt) 2005-10-25 2011-08-09 Shionogi & Co compostos derivados de aminodi-hidrotiazina assim como composições contendo os mesmos
WO2008133273A1 (ja) * 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
AU2008245082B8 (en) 2007-04-24 2012-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
WO2009151098A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体
EP2360155A4 (en) 2008-10-22 2012-06-20 Shionogi & Co 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT
US8569310B2 (en) 2009-10-08 2013-10-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as BACE-1 inhibitors, compositions and their use
WO2011044184A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
EP2485591B1 (en) 2009-10-08 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
RU2012129168A (ru) 2009-12-11 2014-01-20 Сионоги Энд Ко. Лтд. Производные оксазина
US9018219B2 (en) 2010-10-29 2015-04-28 Shionogi & Co., Ltd. Fused aminodihydropyrimidine derivative
AU2011321427A1 (en) 2010-10-29 2013-05-02 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
US8404680B2 (en) 2011-02-08 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. N-[3-(5-amino-3,3a,7,7a-tetrahydro-1H-2,4-dioxa-6-aza-inden-7-yl)-phenyl]-amides as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8754075B2 (en) 2011-04-11 2014-06-17 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
JPWO2012147763A1 (ja) 2011-04-26 2014-07-28 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
TW201623295A (zh) 2014-04-11 2016-07-01 塩野義製藥股份有限公司 具有ｂａｃｅ１抑制活性之二氫噻及二氫衍生物
WO2017061534A1 (en) 2015-10-08 2017-04-13 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrothiazine derivatives
KR20210003872A (ko) 2018-04-27 2021-01-12 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 선택적 bace1 억제 활성을 갖는 테트라하이드로피라노옥사진 유도체

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2899426A (en) * 1959-08-11 Synthesis of l
JPH09504278A (ja) 1944-06-01 1997-04-28 ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド Ｎｏシンターゼインヒビターとしての置換尿素およびイソチオ尿素誘導体
JPH08503940A (ja) 1992-11-27 1996-04-30 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 酵素阻害薬
GB9418912D0 (en) * 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
WO1996018607A1 (fr) 1994-12-12 1996-06-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derive d'aniline inhibant la synthase du monoxyde d'azote
HUP9602538A3 (en) * 1995-09-18 1997-08-28 Sankyo Co New urea and amide derivatives having acat inhibitory activity, their preparation and their use
TW460460B (en) * 1997-11-04 2001-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heterocyclic compounds having NOS inhibitory activities
US6294695B1 (en) * 1998-03-26 2001-09-25 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Aminobenzoic acid derivatives having anti-tumorigenic activity methods of making and using the same
US6562783B2 (en) 2001-05-30 2003-05-13 Neurologic, Inc. Phosphinylmethyl and phosphorylmethyl succinic and glutauric acid analogs as β-secretase inhibitors
CA2505098A1 (en) 2002-11-12 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
RU2252936C2 (ru) * 2002-12-05 2005-05-27 Институт физиологически активных веществ РАН S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n`-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты)
CN1191240C (zh) * 2002-12-27 2005-03-02 中国药科大学 一氧化氮合酶抑制剂及其制备方法和用途
JP5020638B2 (ja) 2003-12-15 2012-09-05 シェーリング コーポレイション 複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター
WO2005097767A1 (en) 2004-03-30 2005-10-20 Merck & Co., Inc. 2-aminothiazole compounds useful as aspartyl protease inhibitors
US20090221579A1 (en) 2004-10-15 2009-09-03 Jeffrey Scott Albert Substituted Amino-Compounds and Uses Thereof
CN101084198A (zh) 2004-10-15 2007-12-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的氨基－嘧啶酮及其用途
WO2006088694A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth SUBSTITUTED THIENYL AND FURYL ACYLGUANIDINES AS β-SECRETASE MODULATORS
WO2006088705A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Terphenyl guanidines as [beta symbol] -secretase inhibitors
BRPI0606902A2 (pt) 2005-02-14 2009-07-28 Wyeth Corp composto; método para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado a atividade excessiva de bace em um paciente que dele necessite; método para modular a atividade de bace; composição farmacêutica
WO2007002220A2 (en) * 2005-06-21 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Aminoacetamide acyl guanidines as beta-secretase inhibitors
WO2007005404A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Wyeth AMINO-5-(6-MEMBERED)HETEROARYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION
TW200738683A (en) 2005-06-30 2007-10-16 Wyeth Corp Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
TW200730523A (en) 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
BRPI0617852A2 (pt) 2005-10-25 2011-08-09 Shionogi & Co compostos derivados de aminodi-hidrotiazina assim como composições contendo os mesmos
AU2008245082B8 (en) 2007-04-24 2012-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
WO2008133273A1 (ja) 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
WO2009151098A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
TW201040141A (en) 2010-11-16
EP2415756A1 (en) 2012-02-08
US20120015961A1 (en) 2012-01-19
WO2010113848A1 (ja) 2010-10-07
EP2415756A4 (en) 2012-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPWO2010113848A1 (ja) Ｂａｃｅ１阻害作用を有するイソチオウレア誘導体またはイソウレア誘導体
JP5766198B2 (ja) 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
JP5816630B2 (ja) ナフチリジン誘導体
JP5554346B2 (ja) 含硫黄複素環誘導体を含有するアルツハイマー症の治療用または予防用医薬組成物
US9273053B2 (en) Sulfur-containing heterocyclic derivative having Beta secretase inhibitory activity
WO2011007819A1 (ja) ラクタムまたはベンゼンスルホンアミド化合物を含有する医薬
JPWO2012147762A1 (ja) ピリジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
JP2016028057A (ja) オキサジン誘導体
JPWO2011070781A1 (ja) 置換アミノチアジン誘導体
JPWO2011058763A1 (ja) アミノリンカーを有するアミノチアジンまたはアミノオキサジン誘導体
JPWO2011077726A1 (ja) ４−アミノ−１，３−チアジンまたはオキサジン誘導体
WO2010126002A1 (ja) ヘテロ環スルホンアミド化合物を含有する医薬
JPWO2012147763A1 (ja) オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
JPWO2016031987A1 (ja) オートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体
WO2014010748A1 (en) Cyclopropane derivative having bace1 inhibiting activity
TW202024020A (zh) 治療神經退化性疾病之方法
WO2017033966A1 (ja) オートタキシン阻害活性を有する５位カルボニルアミノアルキル置換縮合ピラゾール誘導体
WO2019235501A1 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20121226

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20131217