TW201623295A - 具有ｂａｃｅ１抑制活性之二氫噻及二氫衍生物 - Google Patents

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駒野和雄
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Abstract

本發明提供一種化合物，其具有抑制澱粉狀蛋白β產生之效果，尤其為抑制BACE1之效果，且其適用作由澱粉狀蛋白β蛋白之產生、分泌及/或沈積所誘發之疾病的治療劑或預防劑。 一種式(I)之化合物： □其中X為-S-或-O-，R3a為烷基、鹵烷基或其類似基團，R2a為H、鹵素、烷氧基、鹵烷氧基或其類似基團，R2b為H或其類似基團，R3b為H或烷基，環A及環B各自獨立地為經取代或未經取代之芳族碳環、經取代或未經取代之芳族雜環或其類似基團，R1為經取代或未經取代之烷基或其類似基團，R5為鹵素或經取代或未經取代之烷基，且 n為0至2之整數，或其醫藥學上可接受之鹽。

Description

具有BACE1抑制活性之二氫噻 及二氫 衍生物
本發明係關於具有澱粉狀蛋白β產生抑制活性且適用作治療或預防由澱粉狀蛋白β蛋白之產生、分泌及/或沈積所誘發之疾病之藥劑的化合物。
在阿茲海默氏患者(Alzheimer's patient)之大腦中，廣泛觀測到由約40個胺基酸殘基組成之肽，稱作澱粉狀蛋白β蛋白，其在神經細胞外部積聚而形成不溶性斑點(老年斑)之。擔心此等老年斑殺死神經細胞而引起阿茲海默氏病，因此正在研究用於阿茲海默氏病之治療劑，諸如澱粉狀蛋白β蛋白之分解劑及澱粉狀蛋白疫苗。
分泌酶為一種酶，其使細胞中稱作澱粉狀蛋白β前驅蛋白(APP)之蛋白裂解且產生澱粉狀蛋白β蛋白。控制澱粉狀蛋白β蛋白之N末端之產生之酶稱作β-分泌酶(β位點APP裂解酶1，BACE1)。認為抑制此酶使得澱粉狀蛋白β蛋白之產生減少且將由於該抑制而產生用於阿茲海默氏病之治療劑或預防劑。
專利文獻1至22及非專利文獻1揭示結構與本發明化合物類似之化合物。此等文獻中之每一者揭示各化合物適用作阿茲海默氏病、阿茲海默氏相關症狀、糖尿病或其類似者之治療劑，但實質上揭示之化合物中之每一者具有不同於本發明化合物之結構。
[先前技術] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2007/049532
[專利文獻2]WO2008/133273
[專利文獻3]WO2008/133274
[專利文獻4]WO2009/151098
[專利文獻5]WO2010/047372
[專利文獻6]WO2010/113848
[專利文獻7]WO2011/071057
[專利文獻8]WO2011/058763
[專利文獻9]WO2011/070781
[專利文獻10]WO2011/077726
[專利文獻11]WO2011/071135
[專利文獻12]WO2011/071109
[專利文獻13]WO2012/057247
[專利文獻14]WO2012/057248
[專利文獻15]WO2012/147762
[專利文獻16]WO2012/147763
[專利文獻17]JP2012/250933A
[專利文獻18]WO2014/010748
[專利文獻19]JP2014/101354A
[專利文獻20]WO2014/065434
[專利文獻21]JP2014/101353A
[專利文獻22]WO2013/110622
[專利文獻23]WO2014/001228
[專利文獻24]WO2013/041499
[專利文獻25]WO2012/107371
[專利文獻26]WO2011/069934
[專利文獻27]WO2011/070029
[專利文獻28]WO2012/139993
[專利文獻29]WO2012/168164
[專利文獻30]WO2012/168175
[專利文獻31]WO2012/156284
[專利文獻32]WO2014/166906
[專利文獻33]WO2014/114532
[專利文獻34]WO2013/027188
[專利文獻35]WO2014/134341
[專利文獻36]WO2008/103351
[專利文獻37]US2008/0200445
[專利文獻38]US2006/0287294
[專利文獻39]WO2014/098831
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Journal of Medicinal Chemistry,2013,56(10)，第3980-3995頁
本發明提供具有減少澱粉狀蛋白β蛋白產生之作用，尤其為BACE1抑制活性，且適用作治療由澱粉狀蛋白β蛋白之產生、分泌及/或沈積所誘發之疾病之藥劑的化合物。
本發明例如提供以下項中所述之發明。
(1)一種式(I)化合物，
其中X為-S-或-O-，(i)當X為-S-時，則R3a為烷基、鹵烷基、羥烷基或烷氧基烷基，R2a為鹵素、烷氧基或鹵烷氧基，且當R3a為鹵烷基時，R2a可為烷基，R2b為H，R2a及R2b連同其所連接之碳原子可形成經取代環烷，當R2a及R2b連同其所連接之碳原子可形成經取代環烷時，R3a可為H，(ii)當X為-O-時，則R3a為視情況經選自烷氧基及環烷基之一或多者取代之鹵烷基，或經選自鹵素之一或多者取代之環烷基，R2a為H、鹵素、烷基、烷氧基或鹵烷氧基，R2b為H，R2a及R2b連同其所連接之碳原子可形成經取代環烷，當R2a及R2b連同其所連接之碳原子可形成經取代環烷時，R3a可為H或烷基，R3b為H或烷基，[化學式2]
環A為經取代或未經取代之芳族碳環、經取代或未經取代之非芳族碳環、經取代或未經取代之芳族雜環或經取代或未經取代之非芳族雜環，環B為經取代或未經取代之芳族碳環、經取代或未經取代之非芳族碳環、經取代或未經取代之芳族雜環或經取代或未經取代之非芳族雜環，R1為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基或經取代或未經取代之環烷基，R5為鹵素或經取代或未經取代之烷基，n為0至2之整數，其限制條件為排除以下化合物：(1)其中X為-O-、R3a為CH2F或CF3、R3b為H、R2a為H或F且R2b為H之化合物，(2)其中X為-O-、R3a為CHF2、R3b為H、R2a為OMe且R2b為H之化合物，(3)以下化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
(1-1)一種式(I)化合物，[化學式4]
其中X為-O-或-S-，(i)當X為-O-時，則R3a為鹵烷基，R2a為H、鹵素、烷基、烷氧基或鹵烷氧基，(ii)當X為-S-時，則R3a為烷基或鹵烷基，R2a為鹵素、烷氧基或鹵烷氧基，且當R3a為鹵烷基時，R2a可為烷基，R3b為H或烷基，及
環A為經取代或未經取代之芳族碳環、經取代或未經取代之非芳族碳環、經取代或未經取代之芳族雜環或經取代或未經取代之非芳族雜環，環B為經取代或未經取代之芳族碳環、經取代或未經取代之非芳族碳環、經取代或未經取代之芳族雜環或經取代或未經取代之非芳族雜環，R1為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基或經取代或未經取代之環烷基，R5為鹵素或經取代或未經取代之烷基， n為0至2之整數，其限制條件為排除以下化合物：(1)其中X為-O-、R3a為CH2F或CF3、R3b為H且R2a為H或F之化合物，(2)以下化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
(1-2)如第(1)項之化合物，其限制條件為排除以下化合物：
(1)其中X為-O-、R3a為CH2F或CF3、R3b為H且R2a為H、F或OMe之化合物，(3)其中X為-O-、R3a為CHF2、R3b為H且R2a為OMe之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
(2)如第(1)、(1-1)或(1-2)項之化合物，其中X為-O-，或其醫藥學上可接受之鹽。
(3)如第(2)項之化合物，其中R3a為CH2F、CHF2、CF3、CH(F)CH3或CF2CH3，且R3b為H或CH3，或其醫藥學上可接受之鹽。
(4)如第(2)項或第(3)項之化合物，其中R2a為H、F、CH3、OCH3或OCH2CF3，或其醫藥學上可接受之鹽。
(5)如第(2)項至第(4)項中任一項之化合物，其中R2a為H、鹵素或烷基，R2b為H，且R3a為CHF2、CH(F)CH3或CF2CH3，或其醫藥學上可接受之鹽。
(5-1)如第(2)項至第(4)項中任一項之化合物，其中R2a為H或鹵 素，且R3a為CHF2、CH(F)CH3或CF2CH3，或其醫藥學上可接受之鹽。
(6)如第(2)項至第(4)項中任一項之化合物，其中R2a為H或鹵素，R2b為H，R3a為CH2F或CF3，R3b為烷基，且R1為未經取代烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
(6-1)如第(2)項至第(4)項中任一項之化合物，其中R2a為H或鹵素，R3a為CH2F或CF3，且R3b為烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
(7)如第(2)項至第(4)項中任一項之化合物，其中R2a為烷基、烷氧基或鹵烷氧基，或其醫藥學上可接受之鹽。
(8)如第(2)項至第(4)項中任一項之化合物，其中
R5為鹵素且n為1或2，或其醫藥學上可接受之鹽。
(9)如第(2)項至第(4)項中任一項之化合物，其中R3a為經烷氧基或環烷基取代之鹵烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
(10)如第(1)項、第(1-1)項及第(1-2)項中任一項之化合物，其中X為-S-，R2a為鹵素或烷氧基，R2b為H，R3a為烷基、鹵烷基、羥烷基或烷氧基烷基，且R3b為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
(11)如第(1)項之化合物，其中X為-S-，R2a為F，R2b為H，R3a為CH3或CH2F，且R3b為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
(12)如第(1)項、第(1-1)項及第(1-2)項中任一項之化合物，其中R2a及R2b連同其所連接之碳原子形成經鹵素取代之環烷，R3a為H或烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
(13)如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項及第(7)至(12)項中任一項之化合物，其中R1 為烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
(14)如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項及第(7)至(13)項中任一項之化合物，其中環A為
其中R4為H或鹵素，且-Z=為-CH=或-N=，或其醫藥學上可接受之鹽。
(15)如第(14)項之化合物，其中R4為鹵素且-Z=為-CH=，或其醫藥學上可接受之鹽。
(16)如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項及第(7)至(15)至(15)項中任一項之化合物，其中環B為經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吡、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之噠或經取代或未經取代之唑，或其醫藥學上可接受之鹽。
(16-1)如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項及第(7)至(15)項中任一項之化合物，其中環B為經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吡或經取代或未經取代之唑，或其醫藥學上可接受之鹽。
(17)一種醫藥組合物，其包含如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項、第(7)至(16)項及第(16-1)項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
(18)一種具有BACE1抑制活性之醫藥組合物，其包含如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項、第(7)至(16)項及第(16-1)項中任一項之化合物，或其醫藥學上 可接受之鹽。
(19)一種抑制BACE1活性之方法，其包含投與如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項、第(7)至(16)項及第(16-1)項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
(20)如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項、第(7)至(16)項及第(16-1)項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於抑制BACE1活性之方法中。
(21)如第(17)項或第(18)項之醫藥組合物，其用於治療或預防阿茲海默癡呆症、輕度認知障礙或前驅性阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、用於預防阿茲海默癡呆症、輕度認知障礙或前驅性阿茲海默氏病之進展或用於預防存在阿茲海默癡呆症風險之無症狀患者中之進展。
(22)一種治療或預防阿茲海默癡呆症、輕度認知障礙或前驅性阿茲海默氏病、用於預防阿茲海默癡呆症、輕度認知障礙或前驅性阿茲海默氏病之進展或用於預防存在阿茲海默癡呆症風險之無症狀患者中之進展之方法，其包含投與如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項、第(7)至(16)項及第(16-1)項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
(23)一種如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項、第(7)至(16)項及第(16-1)項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防阿茲海默癡呆症、輕度認知障礙或前驅性阿茲海默氏病、用於預防阿茲海默癡呆症、輕度認知障礙或前驅性阿茲海默氏病之進展或用於預防存在阿茲海默癡呆症風險之無症狀患者中之進展。
(24)一種如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第 (5-1)項、第(6)項、第(6-1)項、第(7)至(16)項及第(16-1)項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造抑制BACE1活性之藥物。
(25)如第(17)項或第(18)項之醫藥組合物，其用於治療或預防由澱粉狀蛋白β蛋白之產生、分泌或沈積誘發之疾病。
(26)一種治療或預防由澱粉狀蛋白β蛋白之產生、分泌或沈積誘發之疾病之方法，其包含投與如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項、第(7)至(16)項及第(16-1)項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
(27)一種如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項、第(7)至(16)項及第(16-1)項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防由澱粉狀蛋白β蛋白之產生、分泌或沈積誘發之疾病。
(28)一種如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項、第(7)至(16)項及第(16-1)項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造治療或預防由澱粉狀蛋白β蛋白之產生、分泌或沈積誘發之疾病之藥物。
(29)如第(17)項或第(18)項之醫藥組合物，其用於治療或預防阿茲海默癡呆症。
(30)一種治療或預防阿茲海默癡呆症之方法，其包含投與如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項、第(7)至(16)項及第(16-1)項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
(31)一種如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項、第(7)至(16)項及第(16-1)項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防阿茲海默癡呆 症。
(32)一種如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項、第(7)至(16)項及第(16-1)項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造治療或預防阿茲海默癡呆症之藥物。
本發明化合物具有BACE1抑制活性且適用作用於治療及/或預防由澱粉狀蛋白β蛋白之產生、分泌或沈積誘發之疾病，如阿茲海默癡呆症之藥劑。
(33)一種醫藥組合物，其包含如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項、第(7)至(16)項及第(16-1)項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，用於經口投與。
(34)如(33)之醫藥組合物，其為錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊、丸劑、膜、懸浮液、乳液、酏劑、糖漿、檸檬劑、醑劑、芳族水、萃取液、煎劑或酊劑。
(35)如(34)之醫藥組合物，其為糖包衣錠、薄膜包衣錠、腸溶衣錠、緩釋錠、糖衣錠、舌下錠、頰內錠、咀嚼錠、口腔崩解錠、乾糖漿、軟膠囊、微膠囊或緩釋膠囊。
(36)一種醫藥組合物，其包含如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項、第(7)至(16)項及第(16-1)項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，用於非經腸投與。
(37)如(36)之醫藥組合物，其用於經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹膜內、經黏膜、吸入、經鼻、經眼、耳內或經陰道投與。
(38)如(36)或(37)之醫藥組合物，其為注射劑、輸注液、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、氣溶膠、吸入劑、洗劑、浸膠、搽劑、漱口劑、灌腸劑、軟膏、硬膏劑、膠凍、乳膏劑、貼片、熱罨劑、外部粉末或栓劑。
(39)一種醫藥組合物，其包含如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項、第(7)至(16)項及第(16-1)項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，用於小兒或老年患者。
(40)一種醫藥組合物，其由如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項、第(7)至(16)項及第(16-1)項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽及乙醯膽鹼酯酶抑制劑、NMDA拮抗劑或其他用於阿茲海默癡呆症之藥物之組合組成。
(41)一種醫藥組合物，其包含如第(1)項、第(1-1)項、第(1-2)項、第(2)至(5)項、第(5-1)項、第(6)項、第(6-1)項、第(7)至(16)項及第(16-1)項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，用於與乙醯膽鹼酯酶抑制劑、NMDA拮抗劑或其他用於阿茲海默癡呆症之藥物之組合療法。
本文中所用之術語之各自的含義描述於下文中。除非另外說明，否則在單獨及組合使用時，各術語以相同含義使用。
在本說明書中，術語「由組成」意謂僅具有組分。
在本說明書中，術語「包含」意謂不限於組分且不排除未描述因素。
在本說明書中，「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。氟及氯為較佳的。
在本說明書中，「烷基」包括1至15之碳數，例如1至10之碳數，例如1至6之碳數及例如1至4之碳數之直鏈或分支鏈烷基。實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基及正癸基。實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及正戊基。
在一個實施例中，「烷基」為甲基、乙基、正丙基、異丙基或第三丁基。
術語「烯基」包括在任何可用位置具有一或多個雙鍵之2至15之碳數，例如2至10之碳數，例如2至6之碳數及例如2至4之碳數之直鏈或分支鏈烯基。實例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基及十五烯基。實例為乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基及丁烯基。
術語「炔基」包括在視情況選用之位置具有一或多個參鍵之2至15之碳數，例如2至10之碳數，例如2至8之碳數，例如2至6之碳數及例如2至4之碳數之直鏈或分支鏈炔基。特定實例為乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基及癸炔基。此等基團可在任何可用位置具有另一雙鍵。實例為乙炔基、丙炔基、丁炔基及戊炔基。
術語「伸烷基」包括1至15之碳數，例如1至10之碳數，例如1至6之碳數及例如1至4之碳數之直鏈或分支鏈二價碳鏈。實例為亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基。
「伸烷二氧基」中之伸烷基部分與以上「伸烷基」相同。實例為亞甲二氧基及伸乙二氧基。
術語「芳族碳環基」包括為單環且由兩個或兩個以上環組成之芳族烴基。實例為6至14之碳數之芳族烴基，且特定實例為苯基、萘基、蒽基及菲基。
在一個實施例中，「芳族碳環基」為苯基。
術語「非芳族碳環基」包括為單環或由兩個或兩個以上環組成之飽和碳環基或不飽和非芳族碳環基。兩個或兩個以上環之「非芳族碳環基」包括稠合環基，其中非芳族單環碳環或兩個或兩個以上環之非芳族碳環與以上「芳族碳環基」之環稠合。
另外，「非芳族碳環基」亦包括具有橋鍵或環基以形成如下螺環之環基：
術語「非芳族單環碳環」包括具有3至16個碳原子，例如3至12個碳原子，例如3至8個碳原子及例如3至5個碳原子之基團。實例為環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷、環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯及環己二烯。
由兩個或兩個以上環組成之非芳族碳環基之實例包括具有6至14個碳原子之基團，且實例為茚滿基、茚基、苊基、四氫萘基及茀基。
術語「環烷基」包括3至10之碳數，例如3至8之碳數及例如4至8之碳數之碳環基。實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基及環癸基。
術語「環烷」包括3至10之碳數，例如3至8之碳數，例如3至5之 碳數之碳環。實例為環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷及環癸烷。
「環烷基烷基」、「環烷基胺基」及「環烷基烷氧基」中之環烷基部分與以上「環烷」相同。
術語「芳族雜環基」包括為單環或由兩個或兩個以上環組成之芳族基，其含有一或多個獨立地選自氧、硫及氮原子之雜原子。
兩個或兩個以上環之「芳族雜環基」包括稠合環基，其中芳族單環雜環基或由兩個或兩個以上環組成之非芳族雜環基與以上「芳族碳環基」之環稠合。
術語「芳族單環雜環基」包括5至8員基團，且例如為5至6員基團。實例為吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噠基、嘧啶基、吡基、三唑基、三基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、唑基、二唑基、異噻唑基、噻唑基及噻二唑基。
芳族雙環雜環基之實例包括9至10員基團，且實例為吲哚啉基、異吲哚啉基、吲唑啉基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞基、喹唑啉基、啶基、喹喏啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并異唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡并噠基、唑并吡啶基及噻唑并吡啶基。
三個或三個以上環之芳族雜環基之實例包括13至14員基團，且實例為咔唑基、吖啶基、基、啡噻基、啡噻基、啡基及二苯并呋喃基。
術語「非芳族雜環基」包括為單環或由兩個或兩個以上環組成之非芳族基，其含有一或多個獨立地選自氧、硫及氮原子之雜原子。
兩個或兩個以上環之「非芳族雜環基」包括稠合環基，其中非 芳族單環雜環基或兩個或兩個以上環之非芳族雜環基與以上「芳族碳環基」、「非芳族碳環基」及/或「芳族雜環基」之環稠合。
另外，「非芳族雜環基」亦包括具有橋鍵或環基以形成如下螺環之環基：
術語「非芳族單環雜環基」包括3至8員環，且例如為4員、5員或6員環。實例為二氧雜環己烷基、硫雜環丙烷基、環氧乙烷基、氧雜環丁基、氧雜硫基、氮雜環丁基、噻烷基、噻唑啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌基、嗎啉基、N-嗎啉基、硫代嗎啉基、N-硫代嗎啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氫噻唑基、四氫噻唑基、四氫異噻唑基、二氫基、六氫氮雜卓基、四氫二氮雜卓基、四氫噠基、六氫嘧啶基、二氧戊環基、二基、氮丙啶基、二氧戊環基、氧雜環庚烷基、硫基、噻基(thiinyl)及噻基。
兩個或兩個以上環之非芳族雜環基之實例包括9至14員基團，且實例為吲哚啉基、異吲哚啉基、烷基及異烷基。
術語「烷氧基」包括其中氧原子經以上「烷基」取代之基團。實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基及己氧基。
在一個實施例中，「烷氧基」為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基或第三丁氧基。
術語「烯氧基」包括其中氧原子經以上「烯基」取代之基團。實例為乙烯基氧基、烯丙基氧基、1-丙烯基氧基、2-丁烯基氧基、2- 戊烯基氧基、2-己烯基氧基、2-庚烯基氧基及2-辛烯基氧基。
術語「炔氧基」包括其中氧原子經以上「炔基」取代之基團。 實例為乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、2-戊炔基氧基、2-己炔基氧基、2-庚炔基氧基及2-辛炔基氧基。
術語「鹵烷基」包括其中一或多個附接至以上「烷基」之一或多碳原子之氫原子經一或多個以上「鹵素」置換之基團。實例為單氟甲基、單氟乙基、單氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、五氟丙基、單氯甲基、單氯乙基、單氯丙基、二氯甲基、二氯乙基、二氯丙基、三氯甲基、三氯乙基、三氯丙基、五氯丙基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、1,1-二氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二溴乙基、1,1,1-三氟丙-2-基及2,2,3,3,3-五氟丙基。實例為單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基及2,2-二氟乙基。實例為單氟甲基、二氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基及2,2-二氟乙基。
術語「鹵烯基」包括其中一或多個附接至以上「烯基」之一或多個碳原子之氫原子經一或多個以上「鹵素」置換之基團。實例為單氟乙烯基、單氟烯丙基、單氟丙烯基、二氟乙烯基、二氟烯丙基及二氟丙烯基。
術語「鹵炔基」包括其中一或多個附接至以上「炔基」之一或多個碳原子之氫原子經一或多個以上「鹵素」置換之基團。實例為氟乙炔基、單氟丙炔基、二氟丙炔基、單氟丁炔基、氯乙炔基、單氯丙炔基、單氯丁炔基及二氯丙炔基。
術語「鹵烷氧基」包括其中氧原子經以上「鹵烷基」取代之基團。實例為單氟甲氧基、單氟乙氧基、二氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及 三氯乙氧基。
在一個實施例中，「鹵烷氧基」為二氟甲氧基、2,2,2-二氟乙氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或三氯甲氧基。
術語「氰烷氧基」包括其中以上「烷氧基」經氰基取代之基團。實例為氰甲氧基及氰乙氧基。
術語「烷氧基烷基」包括其中以上「烷基」經以上「烷氧基」取代之基團。實例為甲氧基甲基、甲氧基乙基及乙氧基甲基。
術語「烷氧基烷氧基」包括其中以上「烷氧基」經以上「烷氧基」取代之基團。實例為甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基及乙氧基乙氧基。
術語「環烷基烷氧基」包括其中以上「烷氧基」經以上「環烷基」取代之基團。實例為環丙基甲氧基、環丙基乙氧基、環丁基甲氧基及環丁基乙氧基。
術語「烷基羰基」包括其中羰基經以上「烷基」取代之基團。實例為甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、第三丁基羰基、異丁基羰基、第二丁基羰基、戊基羰基、異戊基羰基及己基羰基。實例為甲基羰基、乙基羰基及正丙基羰基。
術語「烯基羰基」包括其中羰基經以上「烯基」取代之基團。實例為乙烯基羰基、丙烯基羰基及丁烯基羰基。
術語「炔基羰基」包括其中羰基經以上「炔基」取代之基團。實例為乙炔基羰基、丙炔基羰基及丁炔基羰基。
術語「單烷胺基」包括其中附接至胺基之氮原子之氫原子經以上「烷基」置換之基團。實例為甲胺基、乙胺基及異丙胺基。
在一個實施例中，「單烷胺基」為甲胺基或乙胺基。
術語「二烷胺基」包括其中附接至胺基之氮原子之兩個氫原子經兩個以上「烷基」置換之基團。此兩個烷基可相同或不同。實例為 二甲胺基、二乙胺基、N,N-二異丙胺基、N-甲基-N-乙胺基及N-異丙基-N-乙胺基。
在一個實施例中，「二烷胺基」為二甲胺基或二乙胺基。
術語「烷基磺醯基」包括其中磺醯基經以上「烷基」取代之基團。實例為甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、第三丁磺醯基、異丁磺醯基及第二丁磺醯基。
在一個實施例中，「烷基磺醯基」為甲磺醯基或乙磺醯基。
術語「烯基磺醯基」包括其中磺醯基經以上「烯基」取代之基團。實例為乙烯磺醯基、丙烯磺醯基及丁烯磺醯基。
術語「炔基磺醯基」包括其中磺醯基經以上「炔基」取代之基團。實例為乙炔磺醯基、丙炔磺醯基及丁炔磺醯基。
術語「單烷基羰基胺基」包括其中附接至胺基之氮原子之氫原子經以上「烷基羰基」置換之基團。實例為甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、第三丁基羰基胺基、異丁基羰基胺基及第二丁基羰基胺基。
在一個實施例中，「單烷基羰基胺基」為甲基羰基胺基或乙基羰基胺基。
術語「二烷基羰基胺基」包括其中兩個附接至胺基之氮原子之氫原子經兩個以上「烷基羰基」置換之基團。此兩個烷基羰基可相同或不同。實例為二甲基羰基胺基、二乙基羰基胺基及N,N-二異丙基羰基胺基。在一個實施例中，「二烷基羰基胺基」為二甲基羰基胺基或二乙基羰基胺基。
術語「單烷基磺醯胺基」包括其中附接至胺基之氮原子之氫原子經以上「烷基磺醯基」置換之基團。實例為甲磺醯胺基、乙磺醯胺基、丙磺醯胺基、異丙磺醯胺基、第三丁磺醯胺基、異丁磺醯胺胺基及第二丁磺醯胺基。在一個實施例中，「單烷基磺醯胺基」為甲磺醯 胺基或乙磺醯胺基。
術語「二烷基磺醯胺基」包括其中兩個附接至胺基之氮原子之氫原子經兩個以上「烷基磺醯基」置換之基團。此兩個烷基磺醯基可相同或不同。實例為二甲磺醯胺基、二乙磺醯胺基及N,N-二異丙磺醯胺基。在一個實施例中，「二烷基磺醯胺基」為二甲磺醯胺基或二乙磺醯胺基。
術語「烷基亞胺基」包括其中附接至亞胺基之氮原子之氫原子經以上「烷基」置換之基團。實例為甲基亞胺基、乙基亞胺基、正丙基亞胺基及異丙基亞胺基。
術語「烯基亞胺基」包括其中附接至亞胺基之氮原子之氫原子經以上「烯基」置換之基團。實例為乙烯基亞胺基及丙烯基亞胺基。
術語「炔基亞胺基」包括其中附接至亞胺基之氮原子之氫原子經以上「炔基」置換之基團。實例為乙炔基亞胺基及丙炔基亞胺基。
術語「烷基羰基胺基」包括其中附接至亞胺基之氮原子之氫原子經以上「烷基羰基」置換之基團。實例為甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、正丙基羰基胺基及異丙基羰基胺基。
術語「烯基羰基胺基」包括其中附接至亞胺基之氮原子之氫原子經以上「烯基羰基」置換之基團。實例為乙烯基羰基胺基及丙烯基羰基胺基。
術語「炔基羰基胺基」包括其中附接至亞胺基之氮原子之氫原子經以上「炔基羰基」置換之基團。實例為乙炔基羰基胺基及丙炔基羰基胺基。
術語「烷氧基亞胺基」包括其中附接至亞胺基之氮原子之氫原子經以上「烷氧基」置換之基團。實例為甲氧基亞胺基、乙氧基亞胺基、正丙氧基亞胺基及異丙氧基亞胺基。
術語「烯氧基亞胺基」包括其中附接至亞胺基之氮原子之氫原 子經以上「烯氧基」置換之基團。實例為乙烯氧基亞胺基及丙烯氧基亞胺基。
術語「炔氧基亞胺基」包括其中附接至亞胺基之氮原子之氫原子經以上「炔氧基」置換之基團。實例為乙炔氧基亞胺基及丙炔氧基亞胺基。
術語「烷基羰氧基」包括其中氧原子經以上「烷基羰基」取代之基團。實例為甲基羰氧基、乙基羰氧基、丙基羰氧基、異丙基羰氧基、第三丁基羰氧基、異丁基羰氧基及第二丁基羰氧基。在一個實施例中，「烷基羰氧基」為甲基羰氧基或乙基羰氧基。
術語「烯基羰氧基」包括其中氧原子經以上「烯基羰基」取代之基團。實例為乙烯基羰氧基及丙烯基羰氧基。
術語「炔基羰氧基」包括其中氧原子經以上「炔基羰基」取代之基團。實例為乙炔基羰氧基及丙炔基羰氧基。
術語「烷氧基羰基」包括其中羰基經以上「烷氧基」取代之基團。實例為甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧羰基、第三丁氧基羰基、異丁氧羰基、第二丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基及己氧基羰基。在一個實施例中，「烷氧基羰基」為甲氧基羰基、乙氧基羰基或丙氧基羰基。
術語「烯氧基羰基」包括其中羰基經以上「烯氧基」取代之基團。實例為乙烯氧基羰基、丙烯氧基羰基及丁烯氧基羰基。
術語「炔氧基羰基」包括其中羰基經以上「炔氧基」取代之基團。實例為乙炔氧基羰基、丙炔氧基羰基及丁炔氧基羰基。
術語「烷基硫基」包括其中附接至硫基之硫原子之氫原子經以上「烷基」置換之基團。實例為甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、第三丁基硫基及異丁基硫基。
術語「氰基烷基硫基」包括其中以上「烷基硫基」經氰基取代 之基團。實例為氰基甲基硫基、氰基乙基硫基及氰基丙基硫基。
術語「烯基硫基」包括其中附接至硫基之硫原子之氫原子經以上「烯基」置換之基團。實例為乙烯基硫基、丙烯基硫基及丁烯基硫基。
術語「炔基硫基」包括其中附接至硫基之硫原子之氫原子經以上「炔基」置換之基團。實例為乙炔基硫基、丙炔基硫基及丁炔基硫基。
術語「烷基亞磺醯基」包括其中亞磺醯基經以上「烷基」取代之基團。實例為甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正丙基亞磺醯基及異丙基亞磺醯基。
術語「烯基亞磺醯基」包括其中亞磺醯基經以上「烯基」取代之基團。實例為乙烯基亞磺醯基、丙烯基亞磺醯基及丁烯基亞磺醯基。
術語「炔基亞磺醯基」包括其中亞磺醯基經以上「炔基」取代之基團。實例為乙炔基亞磺醯基、丙炔基亞磺醯基及丁炔基亞磺醯基。
術語「單烷基胺甲醯基」包括其中附接至胺甲醯基之氮原子之氫原子經以上「烷基」置換之基團。實例為甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、正丙基胺甲醯基及異丙基胺甲醯基。
術語「二烷基胺甲醯基」包括其中兩個附接至胺甲醯基之氮原子之氫原子經兩個以上「烷基」置換之基團。此兩個烷基可相同或不同。實例為二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基及N-甲基-N-乙基胺甲醯基。
術語「單烷基胺磺醯基」包括其中附接至胺磺醯基之氮原子之氫原子經以上「烷基」置換之基團。實例為甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、正丙基胺磺醯基及異丙基胺磺醯基。
術語「二烷基胺磺醯基」包括其中兩個附接至胺磺醯基之氮原子之氫原子經兩個以上「烷基」置換之基團。此兩個烷基可相同或不同。實例為二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基及N-甲基-N-乙基胺磺醯基。
術語「三烷基矽烷基」包括其中矽原子經三個以上「烷基」取代之基團。此三個烷基可相同或不同。實例為三甲基矽烷基、三乙基矽烷基及第三丁基二甲基矽烷基。
術語「亞烷基」包括來源於藉由自相同碳原子移除兩個氫原子之烷烴的二價基團。實例為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞戊基及亞己基。
「烯基羰基胺基」、「烷氧基烯氧基」、「烯基硫基」及「烯基胺基」之烯基部分意謂以上「烯基」。
「炔基羰基胺基」、「烷氧基炔氧基」、「炔基硫基」及「炔基胺基」之炔基部分意謂以上「炔基」。
「羥烷基」、「羥基烷氧基」、「單烷基羰基胺基」、「二烷基羰基胺基」、「單烷胺基」、「二烷胺基」、「胺基烷基」、「烷氧基烯氧基」、「烷氧基炔氧基」、「烷基羰基」、「單烷基胺甲醯基」、「二烷基胺甲醯基」、「羥烷基胺甲醯基」、「烷氧基胺基」、「烷基硫基」、「單烷基磺醯胺基」、「二烷基磺醯胺基」、「烷磺醯基烷胺基」、「烷磺醯基亞胺基」、「烷基亞磺醯基」、「烷基亞磺醯基胺基」、「烷基亞磺醯基烷胺基」、「烷基亞磺醯基亞胺基」、「單烷基胺磺醯基」、「二烷基胺磺醯基」、「芳族碳環基烷基」、「非芳族碳環基烷基」、「芳族雜環基烷基」及「非芳族雜環基烷基」、「芳族碳環烷基氧基」、「非芳族碳環烷基氧基」、「芳族雜環烷基氧基」及「非芳族雜環烷基氧基」、「芳族碳環烷基氧基羰基」、「非芳族碳環烷基氧基羰基」、「芳族雜環烷基氧基羰基」及「非芳族雜環烷基氧基羰基」、「芳族碳環烷基氧基烷基」、「非 芳族碳環烷基氧基烷基」、「芳族雜環烷基氧基烷基」及「非芳族雜環烷基氧基烷基」、「芳族碳環基烷基胺基」、「非芳族碳環基烷基胺基」、「芳族雜環基烷基胺基」、「非芳族雜環基烷基胺基」、「芳族碳環基烷基胺甲醯基」、「非芳族碳環基烷基胺甲醯基」、「芳族雜環基烷基胺甲醯基」及「非芳族雜環基烷基胺甲醯基」及「環烷基烷基」中之烷基部分意謂以上「烷基」。
術語「芳族碳環烷基」包括經一或多個以上「芳族碳環基」取代之烷基。實例為苯甲基、苯乙基、苯丙基、二苯甲基、三苯甲基、萘甲基及下式之基團：
在一個實施例中，「芳族碳環烷基」為苯甲基、苯乙基或二苯甲基。
術語「非芳族碳環基烷基」包括經一或多個以上「非芳族碳環基」取代之烷基。另外，「非芳族碳環基烷基」包括其中其烷基部分經一或多個以上「芳族碳環基」取代之「非芳族碳環烷基」。實例為環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基及下式之基團：
術語「芳族雜環基烷基」包括經一或多個以上「芳族雜環基」取代之烷基。另外，「芳族雜環基烷基」包括其中其烷基部分經一或 多個以上「芳族碳環基」及/或「非芳族碳環基」取代之「芳族雜環基烷基」。實例為吡啶基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基、苯并噻吩基甲基、唑基甲基、異唑基甲基、噻唑基甲基、異噻唑基甲基、吡唑基乙基、異吡唑基甲基、吡咯啶基甲基、苯并唑基甲基及下式之基團：
術語「非芳族雜環基烷基」包括經一或多個以上「非芳族雜環基」取代之烷基。另外，「非芳族雜環基烷基」包括其中其烷基部分經一或多個以上「芳族碳環基」、「非芳族碳環基」及/或「芳族雜環基」取代之「非芳族雜環基烷基」。實例為四氫哌喃基甲基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、哌啶基甲基、哌基甲基及下式之基團：
術語「芳族碳環烷基氧基」包括經一或多個以上「芳族碳環基」取代之烷氧基。實例為苯甲氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、二苯甲氧基、三苯甲氧基、萘甲氧基及下式之基團：
術語「非芳族碳環烷基氧基」包括經一或多個以上「非芳族碳 環基」取代之烷氧基。另外，「非芳族碳環烷基氧基」包括其中其烷基部分經一或多個以上「芳族碳環基」取代之「非芳族碳環烷基氧基」。實例為環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基及下式之基團：
術語「芳族雜環烷基氧基」包括經一或多個以上「芳族雜環基」取代之烷氧基。另外，「芳族雜環烷基氧基」包括其中其烷基部分經一或多個以上「芳族碳環基」及/或「非芳族碳環基」取代之「芳族雜環烷基氧基」。實例為吡啶基甲氧基、呋喃基甲氧基、咪唑基甲氧基、吲哚基甲氧基、苯并噻吩基甲氧基、唑基甲氧基、異唑基甲氧基、噻唑基甲氧基、異噻唑基甲氧基、吡唑基甲氧基、異吡唑基甲氧基、吡咯啶基甲氧基、苯并唑基甲氧基及下式之基團：
術語「非芳族雜環烷基氧基」包括經一或多個以上「非芳族雜環基」取代之烷氧基。另外，「非芳族雜環烷基氧基」包括其中其烷基部分經一或多個以上「芳族碳環基」、「非芳族碳環基」及/或「芳族雜環基」取代之「非芳族雜環烷基氧基」。實例為四氫哌喃基甲氧基、嗎啉基甲氧基、嗎啉基乙氧基、哌啶基甲氧基、哌基甲氧基及下式之基團：[化學式18]
術語「芳族碳環基烷氧基羰基」包括經一或多個以上「芳族碳環基」取代之烷氧基羰基。實例為苯甲氧羰基、苯乙氧羰基、苯丙氧羰基、二苯甲氧羰基、三苯甲氧羰基、萘甲氧羰基及下式之基團：
術語「非芳族碳環烷基氧基羰基」包括經一或多個以上「非芳族碳環基」取代之烷氧基羰基。另外，「非芳族碳環烷基氧基羰基」包括其中其烷基部分經一或多個以上「芳族碳環基」取代之「非芳族碳環烷基氧基羰基」。實例為環丙基甲氧基羰基、環丁基甲氧基羰基、環戊基甲氧基羰基、環己基甲氧基羰基及下式之基團：
術語「芳族雜環基烷氧基羰基」包括經一或多個以上「芳族雜環基」取代之烷氧基羰基。另外，「芳族雜環基烷氧基羰基」包括其中其烷基部分經一或多個以上「芳族碳環基」及/或「非芳族碳環基」取代之「芳族雜環基烷氧基羰基」。實例為吡啶基甲氧基羰基、呋喃基甲氧基羰基、咪唑基甲氧基羰基、吲哚基甲氧基羰基、苯并噻吩基甲氧基羰基、唑基甲氧基羰基、異唑基甲氧基羰基、噻唑基 甲氧基羰基、異噻唑基甲氧基羰基、吡唑基甲氧基羰基、異吡唑基甲氧基羰基、吡咯啶基甲氧基羰基、苯并唑基甲氧基羰基及下式之基團：
術語「非芳族雜環基烷氧基羰基」包括經一或多個以上「非芳族雜環基」取代之烷氧基羰基。另外，「非芳族雜環基烷氧基羰基」包括其中其烷基部分經一或多個以上「芳族碳環基」、「非芳族碳環基」及/或「芳族雜環基」取代之「非芳族雜環基烷氧基羰基」。實例為四氫哌喃基甲氧基羰基、嗎啉基甲氧基羰基、嗎啉基乙氧基羰基、哌啶基甲氧基羰基、哌基甲氧基羰基及下式之基團：
術語「芳族碳環烷基氧基烷基」包括經一或多個以上「芳族碳環基」取代之烷氧基烷基。實例為苯甲氧基甲基、苯乙氧基甲基、苯丙氧基甲基、二苯甲氧基甲基、三苯甲氧基甲基、萘甲氧基甲基及下式之基團：[化學式23]
術語「非芳族碳環烷基氧基烷基」包括經一或多個以上「非芳族碳環基」取代之烷氧基烷基。另外，「非芳族碳環烷基氧基烷基」包括其中附接至非芳族碳環基之烷基部分經一或多個以上「芳族碳環基」取代之「非芳族碳環烷基氧基烷基」。實例為環丙基甲氧基甲基、環丁基甲氧基甲基、環戊基甲氧基甲基、環己基甲氧基甲基及下式之基團：
術語「芳族雜環烷基氧基烷基」包括經一或多個以上「芳族雜環基」取代之烷氧基烷基。另外，「芳族雜環烷基氧基烷基」包括其中附接至芳族雜環基之烷基部分經一或多個以上「芳族碳環基」及/或「非芳族碳環基」取代之「芳族雜環烷基氧基烷基」。實例為吡啶基甲氧基甲基、呋喃基甲氧基甲基、咪唑基甲氧基甲基、吲哚基甲氧基甲基、苯并噻吩基甲氧基甲基、唑基甲氧基甲基、異唑基甲氧基甲基、噻唑基甲氧基甲基、異噻唑基甲氧基甲基、吡唑基甲氧基甲基、異吡唑基甲氧基甲基、吡咯啶基甲氧基甲基、苯并唑基甲氧基甲基及下式之基團：[化學式25]
術語「非芳族雜環烷基氧基烷基」包括經一或多個以上「非芳族雜環基」取代之烷氧基烷基。另外，「非芳族雜環烷基氧基烷基」包括其中附接至非芳族雜環基之烷基部分經一或多個以上「芳族碳環基」、「非芳族碳環基」及/或「芳族雜環基」取代之「非芳族雜環烷基氧基烷基」。實例為四氫哌喃基甲氧基甲基、嗎啉基甲氧基甲基、嗎啉基乙氧基甲基、哌啶基甲氧基甲基、哌基甲氧基甲基及下式之基團：
術語「芳族碳環烷基胺基」包括其中一或兩個附接至胺基之氮原子之氫原子經以上「芳族碳環烷基」置換之基團。實例為苯甲基胺基、苯乙基胺基、苯丙基胺基、二苯甲基胺基、三苯甲基胺基、萘甲基胺基及二苯甲基胺基。
術語「非芳族碳環烷基胺基」包括其中一或兩個附接至胺基之氮原子之氫原子經以上「非芳族碳環烷基」置換之基團。實例為環丙基甲基胺基、環丁基甲基胺基、環戊基甲基胺基及環己基甲基胺基。
術語「芳族雜環烷基胺基」包括其中一或兩個附接至胺基之氮原子之氫原子經以上「芳族雜環烷基」置換之基團。實例為吡啶基甲基胺基、呋喃基甲基胺基、咪唑基甲基胺基、吲哚基甲基胺基、苯并 噻吩基甲基胺基、唑基甲基胺基、異唑基甲基胺基、噻唑基甲基胺基、異噻唑基甲基胺基、吡唑基甲基胺基、異吡唑基甲基胺基、吡咯啶基甲基胺基及苯并唑基甲基胺基。
術語「非芳族雜環烷基胺基」包括其中一或兩個附接至胺基之氮原子之氫原子經以上「非芳族雜環烷基」置換之基團。實例為四氫哌喃基甲基胺基、嗎啉基乙基胺基、哌啶基甲基胺基及哌基甲基胺基。
術語「芳族碳環烷基胺甲醯基」包括其中一或兩個附接至胺甲醯基之氮原子之氫原子經以上「芳族碳環烷基」置換之基團。實例為苯甲基胺甲醯基、苯乙基胺甲醯基、苯丙基胺甲醯基、二苯甲基胺甲醯基(benzhydrylcarbamoyl)、三苯甲基胺甲醯基、萘甲基胺甲醯基及二苯甲基胺甲醯基(dibenzylcarbamoyl)。
術語「非芳族碳環基烷基胺甲醯基」包括其中一或兩個附接至胺甲醯基之氮原子之氫原子經以上「非芳族碳環基烷基」置換之基團。實例為環丙基甲基胺甲醯基、環丁基甲基胺甲醯基、環戊基甲基胺甲醯基及環己基甲基胺甲醯基。
術語「芳族雜環基烷基胺甲醯基」包括其中一或兩個附接至胺甲醯基之氮原子之氫原子經以上「芳族雜環基烷基」置換之基團。實例為吡啶基甲基胺甲醯基、呋喃基甲基胺甲醯基、咪唑基甲基胺甲醯基、吲哚基甲基胺甲醯基、苯并噻吩基甲基胺甲醯基、唑基甲基胺甲醯基、異唑基甲基胺甲醯基、噻唑基甲基胺甲醯基、異噻唑基甲基胺甲醯基、吡唑基甲基胺甲醯基、異吡唑基甲基胺甲醯基、吡咯啶基甲基胺甲醯基及苯并唑基甲基胺甲醯基。
術語「非芳族雜環基烷基胺甲醯基」包括其中一或兩個附接至胺甲醯基之氮原子之氫原子經以上「非芳族雜環基烷基」置換之基團。實例為四氫哌喃基甲基胺甲醯基、嗎啉基乙基胺甲醯基、哌啶基 甲基胺甲醯基及哌基甲基胺甲醯基。
「芳族碳環」、「芳族碳環基氧基」、「芳族碳環基羰基」、「芳族碳環基羰氧基」、「芳族碳環基氧基羰基」、「芳族碳環基羰基胺基」、「芳族碳環基胺基」、「芳族碳環基硫基」及「芳族碳環基磺醯基」、「芳族碳環基胺磺醯基」及「芳族碳環基胺甲醯基」之「芳族碳環」部分意謂以上「芳族碳環基」。
術語「芳族碳環基氧基」包括其中氧原子經以上「芳族碳環基」取代之基團。實例為苯氧基及萘氧基。
術語「芳族碳環基羰基」包括其中羰基經以上「芳族碳環基」取代之基團。實例為苯基羰基及萘基羰基。
術語「芳族碳環基羰氧基」包括其中羰氧基經以上「芳族碳環基」取代之基團。實例為苯基羰氧基及萘基羰氧基。
術語「芳族碳環基氧基羰基」包括其中羰基經以上「芳族碳環基氧基」取代之基團。實例為苯氧羰基及萘氧羰基。
術語「芳族碳環基羰基胺基」包括其中一或兩個附接至胺基之氮原子之氫原子經以上「芳族碳環基羰基」置換之基團。實例為苯甲醯胺基及萘基羰基胺基。
術語「芳族碳環基胺基」包括其中一或兩個附接至胺基之氮原子之氫原子經以上「芳族碳環基」置換之基團。實例為苯胺基及萘胺基。
術語「芳族碳環基硫基」包括其中附接至硫基之硫原子之氫原子經以上「芳族碳環基」置換之基團。實例為苯基硫基及萘基硫基。
術語「芳族碳環基磺醯基」包括其中磺醯基經以上「芳族碳環基」取代之基團。實例為苯磺醯基及萘磺醯基。
術語「芳族碳環基胺磺醯基」包括其中一或兩個附接至胺磺醯基之氮原子之氫原子經以上「芳族碳環基」置換之基團。實例為苯胺 磺醯基及萘胺磺醯基。
術語「芳族碳環基胺甲醯基」包括其中一或兩個附接至胺甲醯基之氮原子之氫原子經以上「芳族碳環基」置換之基團。實例為苯胺甲醯基及萘胺甲醯基。
「非芳族碳環」、「非芳族碳環基氧基」、「非芳族碳環基羰氧基」、「非芳族碳環基羰基」、「非芳族碳環基氧基羰基」、「非芳族碳環基羰基胺基」、「非芳族碳環基胺基」、「非芳族碳環基硫基」、「非芳族碳環基磺醯基」、「非芳族碳環基胺磺醯基」及「非芳族碳環基胺甲醯基」之「非芳族碳環」部分意謂以上「非芳族碳環基」。
術語「非芳族碳環基氧基」包括其中氧原子經以上「非芳族碳環基」取代之基團。實例為環丙氧基、環己氧基及環己烯氧基。
術語「非芳族碳環基羰基」包括其中羰基經以上「非芳族碳環基」取代之基團。實例為環丙基羰基、環己基羰基及環己烯基羰基。
術語「非芳族碳環基羰氧基」包括其中羰氧基經以上「非芳族碳環基」取代之基團。實例為環丙基羰氧基、環己基羰基氧基及環己烯基羰氧基。
術語「非芳族碳環基氧基羰基」包括其中羰基經以上「非芳族碳環基氧基」取代之基團。實例為環丙氧羰基、環己氧羰基及環己烯氧羰基。
術語「非芳族碳環基羰基胺基」包括其中一或兩個附接至胺基之氮原子之氫原子經以上「非芳族碳環基羰基」置換之基團。實例為環丙基羰基胺基、環己基羰基胺基及環己烯基羰基胺基。
術語「非芳族碳環基胺基」包括其中一或兩個附接至胺基之氮原子之氫原子經以上「非芳族碳環基」置換之基團。實例為環丙胺基、環己胺基及環己烯胺基。
術語「非芳族碳環基硫基」包括其中附接至硫基之硫原子之氫 原子經以上「非芳族碳環基」置換之基團。實例為環丙基硫基、環己基硫基及環己烯基硫基。
術語「非芳族碳環基磺醯基」包括其中磺醯基經以上「非芳族碳環基」取代之基團。實例為環丙基磺醯基、環己基磺醯基及環己烯基磺醯基。
術語「非芳族碳環基胺磺醯基」包括其中一或兩個附接至胺磺醯基之氮原子之氫原子經以上「非芳族碳環基」置換之基團。實例為環丙基胺磺醯基、環己基胺磺醯基及環己烯基胺磺醯基。
術語「非芳族碳環基胺甲醯基」包括其中一或兩個附接至胺甲醯基之氮原子之氫原子經以上「非芳族碳環基」置換之基團。實例為環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基及環己烯基胺甲醯基。
「芳族雜環」、「芳族雜環基氧基」、「芳族雜環基羰基」、「芳族雜環基羰氧基」、「芳族雜環基氧基羰基」、「芳族雜環羰基胺基」、「芳族雜環胺基」、「芳族雜環基硫基」、「芳族雜環基磺醯基」、「芳族雜環基胺磺醯基」及「芳族雜環基胺甲醯基」之「芳族雜環」部分意謂以上「芳族雜環基」。
環B中之「芳族雜環」之實例為吡啶、吡、嘧啶、噠及唑。
術語「芳族雜環基氧基」包括其中氧原子經以上「芳族雜環基」取代之基團。實例為吡啶氧基及唑氧基。
術語「芳族雜環基羰基」包括其中羰基經以上「芳族雜環基」取代之基團。實例為吡啶羰基及唑羰基。
術語「芳族雜環基羰氧基」包括其中羰氧基經以上「芳族雜環基」取代之基團。實例為吡啶羰氧基及唑羰氧基。
術語「芳族雜環基氧基羰基」包括其中羰基經以上「芳族雜環基氧基」取代之基團。實例為吡啶氧基羰基及唑氧基羰基。
術語「芳族雜環羰基胺基」包括其中一或兩個附接至胺基之氮原子之氫原子經以上「芳族雜環基羰基」置換之基團。實例為吡啶羰基胺基及唑羰基胺基。
術語「芳族雜環胺基」包括其中一或兩個附接至胺基之氮原子之氫原子經以上「芳族雜環基」置換之基團。實例為吡啶基胺基及唑基胺基。
術語「芳族雜環基硫基」包括其中附接至硫基之硫原子之氫原子經以上「芳族雜環基」置換之基團。實例為吡啶基硫基及唑基硫基。
術語「芳族雜環基磺醯基」包括其中磺醯基經以上「芳族雜環基」取代之基團。實例為吡啶基磺醯基及唑基磺醯基。
術語「芳族雜環基胺磺醯基」包括其中一或兩個附接至胺磺醯基之氮原子之氫原子經以上「芳族雜環基」置換之基團。實例為吡啶基胺磺醯基及唑基胺磺醯基。
術語「芳族雜環基胺甲醯基」包括其中一或兩個附接至胺甲醯基之氮原子之氫原子經以上「芳族雜環基」置換之基團。實例為吡啶基胺甲醯基及唑基胺甲醯基。
「非芳族雜環基」、「非芳族雜環基氧基」、「非芳族雜環基羰基」、「非芳族雜環基羰氧基」、「非芳族雜環基氧基羰基」、「非芳族雜環羰基胺基」、「非芳族雜環基胺基」、「非芳族雜環基硫基」、「非芳族雜環基磺醯基」、「非芳族雜環基胺磺醯基」及「非芳族雜環基胺甲醯基」之「非芳族雜環」部分意謂以上「非芳族雜環基」。
術語「非芳族雜環基氧基」包括其中氧原子經以上「非芳族雜環基」取代之基團。實例為哌啶基氧基及四氫呋喃基氧基。
術語「非芳族雜環基羰基」包括其中羰基經以上「非芳族雜環基」取代之基團。實例為哌啶基羰基及四氫呋喃基羰基。
術語「非芳族雜環基羰氧基」包括其中羰氧基經以上「非芳族雜環基」取代之基團。實例為哌啶基羰氧基及四氫呋喃基羰氧基。
術語「非芳族雜環基氧基羰基」包括其中羰基經以上「非芳族雜環基氧基」取代之基團。實例為哌啶基氧基羰基及四氫呋喃基氧基羰基。
術語「非芳族雜環羰基胺基」包括其中一或兩個附接至胺基之氮原子之氫原子經以上「非芳族雜環基羰基」置換之基團。實例為哌啶基羰基胺基及四氫呋喃基羰基胺基。
術語「非芳族雜環基胺基」包括其中一或兩個附接至胺基之氮原子之氫原子經以上「非芳族雜環基」置換之基團。實例為哌啶基胺基及四氫呋喃基胺基。
術語「非芳族雜環基硫基」包括其中附接至硫基之硫原子之氫原子經以上「非芳族雜環基」置換之基團。實例為哌啶基硫基及四氫呋喃基硫基。
術語「非芳族雜環基磺醯基」包括其中磺醯基經以上「非芳族雜環基」取代之基團。實例為哌啶基磺醯基及四氫呋喃基磺醯基。
術語「非芳族雜環基胺磺醯基」包括其中一或兩個附接至胺磺醯基之氮原子之氫原子經以上「非芳族雜環基」置換之基團。實例為哌啶基胺磺醯基及四氫呋喃基胺磺醯基。
術語「非芳族雜環基胺甲醯基」包括其中一或兩個附接至胺甲醯基之氮原子之氫原子經以上「非芳族雜環基」置換之基團。實例為哌啶基胺甲醯基及四氫呋喃基胺甲醯基。
術語「R2a及R2b連同其所連接之碳原子可形成經取代環烷」包括[化學式27]
其中R為鹵素或經取代或未經取代烷基，且m為1或2之整數。
「經取代或未經取代烷基」、「經取代或未經取代烯基」及「經取代或未經取代炔基」之取代基之實例為如下基團。任何可能的位置處之碳原子可經一或多個選自以下基團之取代基取代。
取代基：鹵素、羥基、羧基、胺基、亞胺基、羥胺基、羥亞胺基、甲醯基、甲醯氧基、胺甲醯基、胺磺醯基、硫基、亞磺酸基、磺酸基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、胺(硫甲醯)基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、肼基、脲基、甲脒基、胍基、三烷基矽烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、單烷胺基、二烷胺基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、單烷基羰基胺基、二烷基羰基胺基、單烷基磺醯胺基、二烷基磺醯胺基、烷基亞胺基、烯基亞胺基、炔基亞胺基、烷基羰基胺基、烯基羰基胺基、炔基羰基胺基、烷氧基亞胺基、烯氧基亞胺基、炔氧基亞胺基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、烷基亞磺醯基、烯基亞磺醯基、炔基亞磺醯基、單烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、單烷基胺磺醯基、二烷基胺磺醯基、芳族碳環基、非芳族碳環基、芳族雜環基、非芳族雜環基、芳族碳環基氧基、非芳族碳環基氧基、芳族雜環基氧基、非芳族雜環基氧基、芳族碳環基羰基、非芳族碳環基羰基、芳族雜環基羰基、非芳族雜環基羰基、芳族碳環基氧基羰基、非芳族碳環基氧基羰基、芳族雜環基氧基羰基、非芳族雜環基氧基羰基、芳族碳環基烷氧基、非芳族碳環基烷氧基、芳族雜環基烷氧基、 非芳族雜環基烷氧基、芳族碳環基烷氧基羰基、非芳族碳環基烷氧基羰基、芳族雜環基烷氧基羰基、非芳族雜環基烷基氧基羰基、芳族碳環基烷基胺基、非芳族碳環基烷基胺基、芳族雜環基烷基胺基、非芳族雜環基烷基胺基、芳族碳環基硫基、非芳族碳環基硫基、芳族雜環基硫基、非芳族雜環基硫基、芳族碳環基磺醯基、非芳族碳環基磺醯基、芳族雜環基磺醯基及非芳族雜環基磺醯基。
「經取代或未經取代烷基」之取代基之實例為一或多個選自以下取代基α之基團。
取代基α為由以下各者組成之群：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、甲醯基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳族碳環基羰基、非芳族碳環基羰基、芳族雜環基羰基、非芳族雜環基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、芳族碳環基羰氧基、非芳族碳環基羰氧基、芳族雜環基羰氧基、非芳族雜環基羰氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基、單烷基羰基胺基、二烷基羰基胺基、烯基羰基胺基、炔基羰基胺基、芳族碳環基羰基胺基、非芳族碳環基羰基胺基、芳族雜環羰基胺基、非芳族雜環羰基胺基、單烷胺基、二烷胺基、亞胺基、羥亞胺基、烷氧基胺基、烷基硫基、胺甲醯基、單烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、羥烷基胺甲醯基、胺磺醯基、單烷基胺磺醯基、二烷基胺磺醯基、烷基磺醯基、單烷基磺醯胺基、二烷基磺醯胺基、烷磺醯基烷胺基、烷磺醯基亞胺基、烷基亞磺醯基、烷基亞磺醯基胺基、烷基亞磺醯基烷胺基、烷基亞磺醯基亞胺基、氰基、硝基、芳族碳環基、非芳族碳環基、芳族雜環基及非芳族雜環基(芳族碳環、非芳族碳環、芳族雜環及非芳族雜環中之每一者視情況經選自鹵素、烷基、羥基及烷氧基之一或多者取代)。
「經取代或未經取代烷基」之取代基例如為鹵素、羥基及其類似基團。
「經取代或未經取代烷氧基」、「經取代或未經取代烯基」及「經取代或未經取代炔基」之取代基之實例為選自以上取代基α之一或多者。特定實例為鹵素、羥基及其類似基團。
「經取代或未經取代胺基」之取代基之實例為選自以下之一或兩者：烷基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳族碳環基羰基、非芳族碳環基羰基、芳族雜環基羰基、非芳族雜環基羰基、羥基、烷氧基、烷氧基羰基、芳族碳環基、非芳族碳環基、芳族雜環基及非芳族雜環基及其類似基團。特定實例為烷基、烷基羰基及其類似基團。
「經取代或未經取代芳族碳環基」、「經取代或未經取代非芳族碳環基」、「經取代或未經取代環烷基」、「經取代或未經取代芳族雜環基」及「經取代或未經取代非芳族雜環基」之「芳族碳環」、「非芳族碳環」、「環烷基」、「芳族雜環」及「非芳族雜環」之取代基之實例包括如下基團。各環上之任何可能的位置處之一或多個原子可經一或多個選自以下基團之取代基取代。
取代基：鹵素、羥基、羧基、胺基、亞胺基、羥胺基、羥亞胺基、甲醯基、甲醯氧基、胺甲醯基、胺磺醯基、硫基、亞磺酸基、磺酸基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、胺(硫甲醯)基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、肼基、脲基、甲脒基、胍基、三烷基矽烷基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、單烷胺基、二烷胺基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、單烷基羰基胺基、二烷基羰基胺基、單烷基磺醯胺基、二烷基磺醯胺基、烷基亞胺基、烯基亞胺基、炔基亞胺基、烷基羰基胺基、烯基羰基胺基、炔基羰基胺基、烷氧基亞胺基、烯氧基亞胺基、炔氧基亞胺基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、烷基亞磺醯基、烯基亞磺醯 基、炔基亞磺醯基、單烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、單烷基胺磺醯基、二烷基胺磺醯基、芳族碳環基、非芳族碳環基、芳族雜環基、非芳族雜環基、芳族碳環基氧基、非芳族碳環基氧基、芳族雜環基氧基、非芳族雜環基氧基、芳族碳環基羰基、非芳族碳環基羰基、芳族雜環基羰基、非芳族雜環基羰基、芳族碳環基氧基羰基、非芳族碳環基氧基羰基、芳族雜環基氧基羰基、非芳族雜環基氧基羰基、芳族碳環基烷基、非芳族碳環基烷基、芳族雜環基烷基、非芳族雜環基烷基、芳族碳環烷基氧基、非芳族碳環烷基氧基、芳族雜環烷基氧基、非芳族雜環烷基氧基、芳族碳環烷基氧基羰基、非芳族碳環烷基氧基羰基、芳族雜環烷基氧基羰基、非芳族雜環烷基氧基羰基、芳族碳環烷基氧基烷基、非芳族碳環烷基氧基烷基、芳族雜環烷基氧基烷基、非芳族雜環烷基氧基烷基、芳族碳環基烷基胺基、非芳族碳環基烷基胺基、芳族雜環基烷基胺基、非芳族雜環基烷基胺基、芳族碳環基硫基、非芳族碳環基硫基、芳族雜環基硫基、非芳族雜環基硫基、芳族碳環基磺醯基、非芳族碳環基磺醯基、芳族雜環基磺醯基及非芳族雜環基磺醯基。
「經取代或未經取代非芳族碳環基」及「經取代或未經取代非芳族雜環基」可經「側氧基」取代。其中附接至相同碳原子之兩個氫原子經如下側氧基置換之基團包括：
環A及環B中之「經取代或未經取代之芳族碳環」、「經取代或未經取代之非芳族碳環」、「經取代或未經取代之芳族雜環」、「經取代或未經取代之非芳族雜環」、「經取代或未經取代之苯」、「經取代或未經 取代之吡啶」、「經取代或未經取代之吡」、「經取代或未經取代之唑」、「經取代或未經取代之嘧啶」或「經取代或未經取代之噠」之取代基之實例包括
(a)選自取代基α之基團，例如鹵素、羥基、烷氧基、甲醯基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳族碳環基羰基、非芳族碳環基羰基、芳族雜環基羰基、非芳族雜環基羰基、甲醯氧基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、芳族碳環基羰氧基、非芳族碳環基羰氧基、芳族雜環基羰氧基、非芳族雜環基羰氧基、羧基、烷氧基羰基、胺甲醯基、胺基、氰基、單烷胺基、二烷胺基及/或烷基磺醯基；(b)未經取代烷基或經一或多個選自取代基α、羥亞胺基及烷氧亞胺基取代之烷基；(c)經一或多個選自取代基α之基團取代之胺基烷基；(d)未經取代烯基或經一或多個選自取代基α之取代基取代之烯基；(e)未經取代炔基或經一或多個選自取代基α之取代基取代之炔基；(f)經一或多個選自取代基α之取代基取代之烷氧基；(g)經一或多個選自取代基α之取代基取代之烷氧基烷氧基；(h)未經取代烯氧基或經一或多個選自取代基α之取代基取代之烯氧基；(i)經一或多個選自取代基α之取代基取代之烷氧基烯氧基；(j)未經取代炔氧基或經一或多個選自取代基α之取代基取代之炔氧基；(k)經一或多個選自取代基α之基團取代之烷氧基炔氧基；(l)未經取代烷基硫基或經一或多個選自取代基α之取代基取代之烷基硫基； (m)未經取代烯基硫基或經一或多個選自取代基α之取代基取代之烯基硫基；(n)未經取代炔基硫基或經一或多個選自取代基α之取代基取代之炔基硫基；(o)經一或多個選自取代基α之取代基取代之單烷胺基；(p)經一或多個選自取代基α之取代基取代之二烷胺基；(q)經一或多個選自取代基α之取代基取代之烯基胺基；(r)經一或多個選自取代基α之取代基取代之炔基胺基；(s)未經取代胺氧基或經一或多個選自取代基α及亞烷基之取代基取代之胺氧基；(t)經一或多個選自取代基α之取代基取代之烷基羰基；(u)經一或多個選自取代基α之取代基取代之烯基羰基；(v)經一或多個選自取代基α之取代基取代之炔基羰基；(w)經一或多個選自取代基α之取代基取代之芳族碳環基羰基；(x)經一或多個選自取代基α之取代基取代之非芳族碳環基羰基；(y)經一或多個選自取代基α之取代基取代之芳族雜環基羰基；(z)經一或多個選自取代基α之取代基取代之非芳族雜環基羰基；(aa)經一或多個選自取代基α之取代基取代之單烷基胺甲醯基；(ab)經一或多個選自取代基α之取代基取代之二烷基胺甲醯基；(ac)經一或多個選自取代基α之取代基取代之烷氧基羰基；(ad)未經取代烷基磺醯基或經一或多個選自取代基α之取代基取代之烷基磺醯基；(ae)未經取代烷基亞磺醯基或經一或多個選自取代基α之取代基取代之烷基亞磺醯基； (af)經一或多個選自取代基α之取代基取代之單烷基胺磺醯基；(ag)經一或多個選自取代基α之取代基取代之二烷基胺磺醯基；(ah)經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族碳環基；(ai)經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族碳環基；(aj)經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族雜環基；(ak)經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族雜環基；(al)未經取代芳族碳環烷基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族碳環烷基；(am)未經取代非芳族碳環烷基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族碳環烷基；(an)未經取代芳族雜環烷基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族雜環烷基；(ao)未經取代非芳族雜環烷基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族雜環烷基；(ap)未經取代芳族碳環基氧基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族碳環基氧基；(aq)未經取代非芳族碳環基氧基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族碳環基氧基；(ar)未經取代芳族雜環基氧基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族雜環基氧基；(as)未經取代非芳族雜環基氧基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族雜環基氧基； (at)未經取代芳族碳環烷基氧基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族碳環烷基氧基；(au)未經取代非芳族碳環烷基氧基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族碳環烷基氧基；(av)未經取代非芳族雜環烷基氧基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族雜環烷基氧基；(aw)未經取代非芳族雜環烷基氧基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族雜環烷基氧基；(ax)未經取代芳族碳環烷基氧基羰基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族碳環烷基氧基羰基；(ay)未經取代非芳族碳環烷基氧基羰基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族碳環烷基氧基羰基；(az)未經取代芳族雜環烷基氧基羰基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族雜環烷基氧基羰基；(ba)未經取代非芳族雜環烷基氧基羰基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族雜環烷基氧基羰基；(bb)未經取代芳族碳環基硫基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族碳環基硫基；(bc)未經取代非芳族碳環基硫基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族碳環基硫基；(bd)未經取代芳族雜環基硫基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族雜環基硫基；(be)未經取代非芳族雜環基硫基或經一或多個選自(bf)取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族雜環基硫基； (bf)未經取代芳族碳環基胺基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族碳環基胺基；(bg)未經取代非芳族碳環基胺基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族碳環基胺基；(bh)未經取代芳族雜環胺基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族雜環胺基；(bi)未經取代非芳族雜環胺基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族雜環胺基；(bj)未經取代芳族碳環烷基胺基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族碳環烷基胺基；(bk)未經取代非芳族碳環烷基胺基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族碳環烷基胺基；(bl)未經取代芳族雜環烷基胺基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族雜環烷基胺基；(bm)未經取代非芳族雜環烷基胺基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族雜環烷基胺基；(bn)未經取代芳族碳環基胺磺醯基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族碳環基胺磺醯基；(bo)未經取代非芳族碳環基胺磺醯基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族碳環基胺磺醯基；(bp)未經取代芳族雜環基胺磺醯基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族雜環基胺磺醯基；(bq)未經取代非芳族雜環基胺磺醯基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族雜環基胺磺醯基；(br)未經取代芳族碳環基磺醯基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族碳環基磺醯基； (bs)未經取代非芳族碳環基磺醯基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族碳環基磺醯基；(bt)未經取代芳族雜環基磺醯基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族雜環基磺醯基；(bu)未經取代非芳族雜環基磺醯基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族雜環基磺醯基；(bv)未經取代芳族碳環基胺甲醯基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族碳環基胺甲醯基；(bw)未經取代非芳族碳環基胺甲醯基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族碳環基胺甲醯基；(bx)未經取代雜環基胺甲醯基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族雜環基胺甲醯基；(by)未經取代非芳族雜環基胺甲醯基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族雜環基胺甲醯基；(bz)未經取代芳族碳環烷基胺甲醯基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族碳環烷基胺甲醯基；(ca)未經取代非芳族碳環烷基胺甲醯基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族碳環烷基胺甲醯基；(cb)未經取代芳族雜環烷基胺甲醯基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族雜環烷基胺甲醯基；(cc)未經取代非芳族雜環烷基胺甲醯基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族雜環烷基胺甲醯基；(cd)未經取代芳族碳環基氧基羰基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族碳環基氧基羰基； (ce)未經取代非芳族碳環基氧基羰基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族碳環基氧基羰基；(cf)未經取代芳族雜環基氧基羰基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之芳族雜環基氧基羰基；(cg)未經取代非芳族雜環基氧基羰基或經一或多個選自取代基α、疊氮基、烷基及鹵烷基之取代基取代之非芳族雜環基氧基羰基；(ch)未經取代伸烷二氧基或經鹵素取代之伸烷二氧基；(ci)側氧基；及(cj)疊氮基。
「經取代或未經取代之芳族碳環」、「經取代或未經取代之非芳族碳環」、「經取代或未經取代之苯」、「經取代或未經取代之芳族雜環」、「經取代或未經取代之非芳族雜環」、「經取代或未經取代之吡啶」、「經取代或未經取代之吡」、「經取代或未經取代之唑」、「經取代或未經取代之嘧啶」或「經取代或未經取代之噠」中之各環基可經一或多個選自以上取代基之取代基取代。
環A及環B中之「經取代或未經取代之芳族碳環」、「經取代或未經取代之非芳族碳環」、「經取代或未經取代之芳族雜環」、「經取代或未經取代之非芳族雜環」、「經取代或未經取代之苯」、「經取代或未經取代之吡啶」、「經取代或未經取代之吡」、「經取代或未經取代之唑」、「經取代或未經取代之嘧啶」或「經取代或未經取代之噠」之取代基之實例為選自以下中之一或多者：鹵素；氰基；羥基；硝基；羧基； 經一或多個選自取代基α之取代基取代之烷基，未經取代烷基；經一或多個選自取代基α之取代基取代之烯基，未經取代烯基；經一或多個選自取代基α之取代基取代之炔基，未經取代炔基；經一或多個選自取代基α之取代基取代之烷氧基，未經取代烷氧基；經一或多個選自取代基α之取代基取代之烯氧基，未經取代烯氧基；經一或多個選自取代基α之取代基取代之炔氧基，未經取代炔氧基；經一或多個選自取代基α之取代基取代之烷基硫基，未經取代烷基硫基；經一或多個選自取代基α之取代基取代之烯基硫基，未經取代烯基硫基；經一或多個選自取代基α之取代基取代之炔基硫基，未經取代炔基硫基；經一或多個選自取代基α之取代基取代之胺基，未經取代胺基；經一或多個選自取代基α之取代基取代之單烷胺基，未經取代單烷胺基；經一或多個選自取代基α之取代基取代之二烷胺基，未經取代二烷胺基；經一或多個選自取代基α之取代基取代之環烷基胺基，未經取代環烷基胺基； 經一或多個選自取代基α之取代基取代之胺甲醯基，未經取代胺甲醯基；經一或多個選自取代基α之取代基取代之單烷基胺甲醯基，未經取代單烷基胺甲醯基；經一或多個選自取代基α之取代基取代之二烷基胺甲醯基，未經取代二烷基胺甲醯基；經一或多個選自取代基α之取代基取代之烷氧基羰基，未經取代烷氧基羰基；經一或多個選自取代基α、未經取代烷基及經一或多個選自取代基α之取代基取代之烷基之取代基取代之芳族碳環基；未經取代芳族碳環基；經一或多個選自取代基α、未經取代烷基及經一或多個選自取代基α之取代基取代之烷基之取代基取代之非芳族碳環基；未經取代非芳族碳環基；經一或多個選自取代基α、未經取代烷基及經一或多個選自取代基α之取代基取代之烷基之取代基取代之芳族雜環基；未經取代芳族雜環基；經一或多個選自取代基α、未經取代烷基及經一或多個選自取代基α之取代基取代之烷基之取代基取代之非芳族雜環基；及未經取代非芳族雜環基。
在一個實施例中，取代基為選自鹵素、氰基、羥基、烷基、鹵烷基、環烷基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷氧基、氰烷氧基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、烯氧基、炔氧基、烷基硫基、氰基烷基硫基、胺基、單烷胺基、二烷胺基、環烷基胺基及環烷基中之一或多者。
在另一實施例中，取代基為選自鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、 烷氧基、鹵烷氧基、環烷基烷氧基、炔氧基中之一或多者。
在另一實施例中，環A之取代基為選自鹵素中之一或多者。
在另一實施例中，環B之取代基為選自鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基及鹵烷氧基中之一或多者。
在一個實施例中，「經取代或未經取代之環烷基」之取代基為選自取代基α、未經取代烷基及經一或多個選自取代基α之取代基取代之烷基中之一或多者。
在另一實施例中，「經取代或未經取代之環烷基」為未經取代環烷基。
本發明之特定實施例說明於下文中。實施例為下式(IA)至(IM)之化合物：
其中各符號與上文所定義相同，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(IA)、(IB)、(IC)、(IJ)或(IK)化合物之一個實施例中，R2a為烷基或鹵烷氧基。
在式(ID)、(IE)、(IJ)或(IK)化合物之一個實施例中，R2a為鹵素。
在式(IL)、(IM)、(IN)或(IO)化合物之一個實施例中，R為鹵素且m為2之整數。
在式(IF)化合物之一個實施例中，R5為鹵素且n為1或2之整數。
在式(IG)、(IH)或(II)化合物之一個實施例中，R2a為鹵素。
在式(IH)化合物之一個實施例中，R2a為烷氧基。
式(I)之各符號之特定實施例說明於下文中。此等實施例之所有組合為式(I)化合物之實例。
在式(I)中，X為-O-，R3a為鹵烷基，R3b為烷基，R2a為H，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X1)，X為-O-，R3a為CF3，R3b為烷基，R2a為H，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X2)，X為-O-，R3a為CHF2，R3b為H，R2a為鹵素，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X3)，X為-O-，R3a為CHFCH3，R3b為H，R2a為鹵素，R2b為H，且R1為 烷基或鹵烷基(在下文中稱為X4)，X為-O-，R3a為CF2CH3，R3b為H，R2a為鹵素，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X5)，X為-O-，R3a為經烷氧基或環烷基取代之鹵烷基，R3b為H，R2a為鹵素，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X6)，X為-O-，R3a為鹵烷基，R3b為烷基，R2a為鹵素，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X7)，X為-O-，R3a為鹵烷基，R3b為H，R2a為烷基，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X8)，X為-O-，R3a為CHF2，R3b為H，R2a為CH3，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X8)，X為-O-，R3a為CF3，R3b為H，R2a為CH3，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X10)，X為-O-，R3a為鹵烷基，R3b為烷基，R2a為烷基，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X11)，X為-O-，R3a為鹵烷基，R3b為H，R2a為烷氧基，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X12)，X為-O-，R3a為CH2F，R3b為H，R2a為OCH3，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X13)，X為-O-，R3a為CF3，R3b為H，R2a為OCH3，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X14)，X為-O-，R3a為鹵烷基，R3b為烷基，R2a為烷氧基，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X15)，X為-O-，R3a為鹵烷基，R3b為H，R2a為鹵烷氧基，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X16)，X為-O-，R3a為CH2F，R3b為H，R2a為OCH2CF3，R2b為H，且R1為 烷基或鹵烷基(在下文中稱為X17)，X為-O-，R3a為鹵烷基，R3b為烷基，R2a為鹵烷氧基，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X18)，X為-S-，R3a為烷基，R3b為H，R2a為鹵素，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X19)，X為-S-，R3a為CH3或CH2CH3，R3b為H，R2a為鹵素，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X20)，X為-S-，R3a為烷基，R3b為烷基，R2a為鹵素，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X21)，X為-S-，R3a為烷基，R3b為H，R2a為烷氧基，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X22)，X為-S-，R3a為烷基，R3b為烷基，R2a為烷氧基，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X23)，X為-S-，R3a為烷基，R3b為H，R2a為鹵烷氧基，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X24)，X為-S-，R3a為烷基，R3b為烷基，R2a為鹵烷氧基，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X25)，X為-S-，R3a為鹵烷基，R3b為H，R2a為鹵素，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X26)，X為-S-，R3a為CH2F，R3b為H，R2a為鹵素，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X27)，X為-S-，R3a為鹵烷基，R3b為烷基，R2a為鹵素，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X28)，X為-S-，R3a為鹵烷基，R3b為H，R2a為烷氧基，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X29)，X為-S-，R3a為鹵烷基，R3b為烷基，R2a為烷氧基，R2b為H，且R1 為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X30)，X為-S-，R3a為鹵烷基，R3b為H，R2a為鹵烷氧基，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X31)，X為-S-，R3a為鹵烷基，R3b為烷基，R2a為鹵烷氧基，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X32)，X為-S-，R3a為鹵烷基，R3b為H，R2a為烷基，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X33)，X為-S-，R3a為鹵烷基，R3b為烷基，R2a為烷基，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X34)，X為-S-，R3a為烷氧基烷基，R3b為H，R2a為鹵素，R2b為H，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X35)，X為-O-，
R3b為H，n為0，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X36)，X為-O-，
R3b為烷基，n為0，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X37)，X為-O-，[化學式32]
R3b為H，n為1，R5為鹵素，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X38)，X為-O-，
R3b為烷基，n為1，R5為鹵素，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X39)，X為-O-，
R3b為H，n為2，R5為鹵素，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X40)，X為-O-，
R3b為烷基，n為2，R5為鹵素，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X41)，X為-S-，
R3b為H，n為0，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X42)，X為-S-，
R3b為烷基，n為0，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X43)，X為-S-，
R3b為H，n為1，R5為鹵素，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X44)，X為-S-，
R3b為烷基，n為1，R5為鹵素，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X45)，X為-S-，[化學式40]
R3b為H，n為2，R5為鹵素，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X46)，X為-S-，
R3b為烷基，n為2，R5為鹵素，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X47)，X為-S-或-O-，R3a為H或烷基，R3b為H，R2a及R2b連同其所連接之碳原子可形成經1或2個鹵素取代之環烷，且R1為烷基或鹵烷基(在下文中稱為X48)，環A為經取代或未經取代之苯且環B為經取代或未經取代之吡啶(在下文中稱為AB1)，環A為經取代或未經取代之苯且環B為經取代或未經取代之吡(在下文中稱為AB2)，環A為經取代或未經取代之苯且環B為經取代或未經取代之唑(在下文中稱為AB3)，環A為經取代或未經取代之苯且環B為經取代或未經取代之嘧啶或經取代或未經取代之噠(在下文中稱為AB4)，環A為經取代或未經取代之吡啶，且環B為經取代或未經取代之吡啶(在下文中稱為AB5)，環A為經取代或未經取代之吡啶，且環B為經取代或未經取代之吡(在下文中稱為AB6)， 環A為經取代或未經取代之吡啶，且環B為經取代或未經取代之唑(在下文中稱為AB7)，環A為經如F或Cl之鹵素取代之苯，且環B為經一或兩個選自鹵素、氰基、烷基、烷氧基及鹵烷氧基之取代基取代之吡啶(在下文中稱為AB8)，環A為經如F或Cl之鹵素取代之苯，且環B為經一或兩個選自鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、炔氧基及環烷基烷氧基之取代基取代之吡(在下文中稱為AB9)，環A為經如F或Cl之鹵素取代之苯，且環B為經一或兩個選自烷基及鹵烷基之取代基取代之唑(在下文中稱為AB10)，環A為經如F或Cl之鹵素取代之苯，且環B為經一或兩個選自鹵烷氧基之取代基取代之嘧啶或經一或兩個選自烷氧基之取代基取代之噠(在下文中稱為AB11)，環A為經鹵素取代之吡啶且環B為經一或兩個選自鹵素及氰基之取代基取代之吡啶(在下文中稱為AB12)，環A為經鹵素取代之吡啶且環B為經一或兩個選自烷氧基及鹵烷氧基之取代基取代之吡(在下文中稱為AB13)。式(I)化合物之「X、R3a、R3b、R2a、R2b及R1」及「環A及環B」之組合(X,AB)之實例如下：(X1,AB1)、(X1,AB2)、(X1,AB3)、(X1,AB4)、(X1,AB5)、(X1,AB6)、(X1,AB7)、(X1,AB8)、(X1,AB9)、(X1,AB10)、(X1,AB11)、(X1,AB12)、(X1,AB13)、(X2,AB1)、(X2,AB2)、(X2,AB3)、(X2,AB4)、(X2,AB5)、(X2,AB6)、(X2,AB7)、(X2,AB8)、(X2,AB9)、(X2,AB10)、(X2,AB11)、(X2,AB12)、(X2,AB13)、(X3,AB1)、(X3,AB2)、(X3,AB3)、(X3,AB4)、(X3,AB5)、(X3,AB6)、(X3,AB7)、(X3,AB8)、(X3,AB9)、 (X3,AB10)、(X3,AB11)、(X3,AB12)、(X3,AB13)、(X4,AB1)、(X4,AB2)、(X4,AB3)、(X4,AB4)、(X4,AB5)、(X4,AB6)、(X4,AB7)、(X4,AB8)、(X4,AB9)、(X4,AB10)、(X4,AB11)、(X4,AB12)、(X4,AB13)、(X5,AB1)、(X5,AB2)、(X5,AB3)、(X5,AB4)、(X5,AB5)、(X5,AB6)、(X5,AB7)、(X5,AB8)、(X5,AB9)、(X5,AB10)、(X5,AB11)、(X5,AB12)、(X5,AB13)、(X6,AB1)、(X6,AB2)、(X6,AB3)、(X6,AB4)、(X6,AB5)、(X6,AB6)、(X6,AB7)、(X6,AB8)、(X6,AB9)、(X6,AB10)、(X6,AB11)、(X6,AB12)、(X6,AB13)、(X7,AB1)、(X7,AB2)、(X7,AB3)、(X7,AB4)、(X7,AB5)、(X7,AB6)、(X7,AB7)、(X7,AB8)、(X7,AB9)、(X7,AB10)、(X7,AB11)、(X7,AB12)、(X7,AB13)、(X8,AB1)、(X8,AB2)、(X8,AB3)、(X8,AB4)、(X8,AB5)、(X8,AB6)、(X8,AB7)、(X8,AB8)、(X8,AB9)、(X8,AB10)、(X8,AB11)、(X8,AB12)、(X8,AB13)、(X9,AB1)、(X9,AB2)、(X9,AB3)、(X9,AB4)、(X9,AB5)、(X9,AB6)、(X9,AB7)、(X9,AB8)、(X9,AB9)、(X9,AB10)、(X9,AB11)、(X9,AB12)、(X9,AB13)、(X10,AB1)、(X10,AB2)、(X10,AB3)、(X10,AB4)、(X10,AB5)、(X10,AB6)、(X10,AB7)、(X10,AB8)、(X10,AB9)、(X10,AB10)、(X10,AB11)、(X10,AB12)、(X10,AB13)、(X11,AB1)、(X11,AB2)、(X11,AB3)、(X11,AB4)、(X11,AB5)、(X11,AB6)、(X11,AB7)、(X11,AB8)、(X11,AB9)、(X11,AB10)、(X11,AB11)、(X11,AB12)、(X11,AB13)、(X12,AB1)、(X12,AB2)、(X12,AB3)、(X12,AB4)、(X12,AB5)、(X12,AB6)、(X12,AB7)、(X12,AB8)、(X12,AB9)、(X12,AB10)、(X12,AB11)、(X12,AB12)、(X12,AB13)、(X13,AB1)、(X13,AB2)、(X13,AB3)、(X13,AB4)、(X13,AB5)、(X13,AB6)、(X13,AB7)、(X13,AB8)、(X13,AB9)、 (X13,AB10)、(X13,AB11)、(X13,AB12)、(X13,AB13)、(X14,AB1)、(X14,AB2)、(X14,AB3)、(X14,AB4)、(X14,AB5)、(X14,AB6)、(X14,AB7)、(X14,AB8)、(X14,AB9)、(X14,AB10)、(X14,AB11)、(X14,AB12)、(X14,AB13)、(X15,AB1)、(X15,AB2)、(X15,AB3)、(X15,AB4)、(X15,AB5)、(X15,AB6)、(X15,AB7)、(X15,AB8)、(X15,AB9)、(X15,AB10)、(X15,AB11)、(X15,AB12)、(X15,AB13)、(X16,AB1)、(X16,AB2)、(X16,AB3)、(X16,AB4)、(X16,AB5)、(X16,AB6)、(X16,AB7)、(X16,AB8)、(X16,AB9)、(X16,AB10)、(X16,AB11)、(X16,AB12)、(X16,AB13)、(X17,AB1)、(X17,AB2)、(X17,AB3)、(X17,AB4)、(X17,AB5)、(X17,AB6)、(X17,AB7)、(X17,AB8)、(X17,AB9)、(X17,AB10)、(X17,AB11)、(X17,AB12)、(X17,AB13)、(X18,AB1)、(X18,AB2)、(X18,AB3)、(X18,AB4)、(X18,AB5)、(X18,AB6)、(X18,AB7)、(X18,AB8)、(X18,AB9)、(X18,AB10)、(X18,AB11)、(X18,AB12)、(X18,AB13)、(X19,AB1)、(X19,AB2)、(X19,AB3)、(X19,AB4)、(X19,AB5)、(X19,AB6)、(X19,AB7)、(X19,AB8)、(X19,AB9)、(X19,AB10)、(X19,AB11)、(X19,AB12)、(X19,AB13)、(X20,AB1)、(X20,AB2)、(X20,AB3)、(X20,AB4)、(X20,AB5)、(X20,AB6)、(X20,AB7)、(X20,AB8)、(X20,AB9)、(X20,AB10)、(X20,AB11)、(X20,AB12)、(X20,AB13)、(X21,AB1)、(X21,AB2)、(X21,AB3)、(X21,AB4)、(X21,AB5)、(X21,AB6)、(X21,AB7)、(X21,AB8)、(X21,AB9)、(X21,AB10)、(X21,AB11)、(X21,AB12)、(X21,AB13)、(X22,AB1)、(X22,AB2)、(X22,AB3)、(X22,AB4)、(X22,AB5)、(X22,AB6)、(X22,AB7)、(X22,AB8)、(X22,AB9)、(X22,AB10)、(X22,AB11)、(X22,AB12)、(X22,AB13)、(X23,AB1)、(X23,AB2)、(X23,AB3)、(X23,AB4)、(X23,AB5)、(X23,AB6)、(X23,AB7)、(X23,AB8)、(X23,AB9)、 (X23,AB10)、(X23,AB11)、(X23,AB12)、(X23,AB13)、(X24,AB1)、(X24,AB2)、(X24,AB3)、(X24,AB4)、(X24,AB5)、(X24,AB6)、(X24,AB7)、(X24,AB8)、(X24,AB9)、(X24,AB10)、(X24,AB11)、(X24,AB12)、(X24,AB13)、(X25,AB1)、(X25,AB2)、(X25,AB3)、(X25,AB4)、(X25,AB5)、(X25,AB6)、(X25,AB7)、(X25,AB8)、(X25,AB9)、(X25,AB10)、(X25,AB11)、(X25,AB12)、(X25,AB13)、(X26,AB1)、(X26,AB2)、(X26,AB3)、(X26,AB4)、(X26,AB5)、(X26,AB6)、(X26,AB7)、(X26,AB8)、(X26,AB9)、(X26,AB10)、(X26,AB11)、(X26,AB12)、(X26,AB13)、(X27,AB1)、(X27,AB2)、(X27,AB3)、(X27,AB4)、(X27,AB5)、(X27,AB6)、(X27,AB7)、(X27,AB8)、(X27,AB9)、(X27,AB10)、(X27,AB11)、(X27,AB12)、(X27,AB13)、(X28,AB1)、(X28,AB2)、(X28,AB3)、(X28,AB4)、(X28,AB5)、(X28,AB6)、(X28,AB7)、(X28,AB8)、(X28,AB9)、(X28,AB10)、(X28,AB11)、(X28,AB12)、(X28,AB13)、(X29,AB1)、(X29,AB2)、(X29,AB3)、(X29,AB4)、(X29,AB5)、(X29,AB6)、(X29,AB7)、(X29,AB8)、(X29,AB9)、(X29,AB10)、(X29,AB11)、(X29,AB12)、(X29,AB13)、(X30,AB1)、(X30,AB2)、(X30,AB3)、(X30,AB4)、(X30,AB5)、(X30,AB6)、(X30,AB7)、(X30,AB8)、(X30,AB9)、(X30,AB10)、(X30,AB11)、(X30,AB12)、(X30,AB13)、(X31,AB1)、(X31,AB2)、(X31,AB3)、(X31,AB4)、(X31,AB5)、(X31,AB6)、(X31,AB7)、(X31,AB8)、(X31,AB9)、(X31,AB10)、(X31,AB11)、(X31,AB12)、(X31,AB13)、(X32,AB1)、(X32,AB2)、(X32,AB3)、(X32,AB4)、(X32,AB5)、(X32,AB6)、(X32,AB7)、(X32,AB8)、(X32,AB9)、(X32,AB10)、(X32,AB11)、(X32,AB12)、(X32,AB13)、(X33,AB1)、(X33,AB2)、(X33,AB3)、(X33,AB4)、(X33,AB5)、(X33,AB6)、(X33,AB7)、(X33,AB8)、(X33,AB9)、 (X33,AB10)、(X33,AB11)、(X33,AB12)、(X33,AB13)、(X34,AB1)、(X34,AB2)、(X34,AB3)、(X34,AB4)、(X34,AB5)、(X34,AB6)、(X34,AB7)、(X34,AB8)、(X34,AB9)、(X34,AB10)、(X34,AB11)、(X34,AB12)、(X34,AB13)、(X35,AB1)、(X35,AB2)、(X35,AB3)、(X35,AB4)、(X35,AB5)、(X35,AB6)、(X35,AB7)、(X35,AB8)、(X35,AB9)、(X35,AB10)、(X35,AB11)、(X35,AB12)、(X35,AB13)、(X36,AB1)、(X36,AB2)、(X36,AB3)、(X36,AB4)、(X36,AB5)、(X36,AB6)、(X36,AB7)、(X36,AB8)、(X36,AB9)、(X36,AB10)、(X36,AB11)、(X36,AB12)、(X36,AB13)、(X37,AB1)、(X37,AB2)、(X37,AB3)、(X37,AB4)、(X37,AB5)、(X37,AB6)、(X37,AB7)、(X37,AB8)、(X37,AB9)、(X37,AB10)、(X37,AB11)、(X37,AB12)、(X37,AB13)、(X38,AB1)、(X38,AB2)、(X38,AB3)、(X38,AB4)、(X38,AB5)、(X38,AB6)、(X38,AB7)、(X38,AB8)、(X38,AB9)、(X38,AB10)、(X38,AB11)、(X38,AB12)、(X38,AB13)、(X39,AB1)、(X39,AB2)、(X39,AB3)、(X39,AB4)、(X39,AB5)、(X39,AB6)、(X39,AB7)、(X39,AB8)、(X39,AB9)、(X39,AB10)、(X39,AB11)、(X39,AB12)、(X39,AB13)、(X40,AB1)、(X40,AB2)、(X40,AB3)、(X40,AB4)、(X40,AB5)、(X40,AB6)、(X40,AB7)、(X40,AB8)、(X40,AB9)、(X40,AB10)、(X40,AB11)、(X40,AB12)、(X40,AB13)、(X41,AB1)、(X41,AB2)、(X41,AB3)、(X41,AB4)、(X41,AB5)、(X41,AB6)、(X41,AB7)、(X41,AB8)、(X41,AB9)、(X41,AB10)、(X41,AB11)、(X41,AB12)、(X41,AB13)、(X42,AB1)、(X42,AB2)、(X42,AB3)、(X42,AB4)、(X42,AB5)、(X42,AB6)、(X42,AB7)、(X42,AB8)、(X42,AB9)、(X42,AB10)、(X42,AB11)、(X42,AB12)、(X42,AB13)、(X43,AB1)、(X43,AB2)、(X43,AB3)、(X43,AB4)、(X43,AB5)、(X43,AB6)、(X43,AB7)、(X43,AB8)、(X43,AB9)、 (X43,AB10)、(X43,AB11)、(X43,AB12)、(X43,AB13)、(X44,AB1)、(X44,AB2)、(X44,AB3)、(X44,AB4)、(X44,AB5)、(X44,AB6)、(X44,AB7)、(X44,AB8)、(X44,AB9)、(X44,AB10)、(X44,AB11)、(X44,AB12)、(X44,AB13)、(X45,AB1)、(X45,AB2)、(X45,AB3)、(X45,AB4)、(X45,AB5)、(X45,AB6)、(X45,AB7)、(X45,AB8)、(X45,AB9)、(X45,AB10)、(X45,AB11)、(X45,AB12)、(X45,AB13)、(X46,AB1)、(X46,AB2)、(X46,AB3)、(X46,AB4)、(X46,AB5)、(X46,AB6)、(X46,AB7)、(X46,AB8)、(X46,AB9)、(X46,AB10)、(X46,AB11)、(X46,AB12)、(X46,AB13)、(X47,AB1)、(X47,AB2)、(X47,AB3)、(X47,AB4)、(X47,AB5)、(X47,AB6)、(X47,AB7)、(X47,AB8)、(X47,AB9)、(X47,AB10)、(X47,AB11)、(X47,AB12)、(X47,AB13)、(X48,AB1)、(X48,AB2)、(X48,AB3)、(X48,AB4)、(X48,AB5)、(X48,AB6)、(X48,AB7)、(X48,AB8)、(X48,AB9)、(X48,AB10)、(X48,AB11)、(X48,AB12)或(X48,AB13)。
式(I)化合物不限於特定異構體，且包括所有可能的異構體，諸如酮-烯醇異構體、亞胺-烯胺異構體、非對映異構體、光學異構體及旋轉異構體、外消旋體及其混合物。舉例而言，式(I)化合物包括以下互變異構體。
式(I)化合物具有不對稱碳原子且該化合物包括以下光學異構體。
在一個實施例中，本發明化合物為如下：
光學活性式(I)化合物可藉由採用光學活性起始物質、藉由在適合之階段之不對稱性合成獲得光學活性中間物或藉由在適合之階段進行中間物或目標化合物(其中之每一者為外消旋體)之光學解析度產生。用於光學解析之方法之實例為使用光學活性管柱分離光學異構體；使用酶促反應之動態光學解析；藉由使用對掌性酸或對掌性鹼之鹽形成的非對映異構體之結晶解析；及較佳結晶方法。
式(I)化合物之一或多個氫、碳及/或其他原子可分別藉由氫、碳及/或其他原子之同位素置換。同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯之同位素，諸如分別地，2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I及36Cl。式(I)化合物亦包括藉由此類同位素置換之化合物。藉由此類同位素置換之化合物亦適用作藥物，且包括式(I)化合物之所有放射性標記化合物。本發明包括用於製造「放射性標記化合物」之「放射性標記方法」且該方法適用作代謝藥物動力學研究，結合分析及/或診斷中之研究之工具。
式(I)化合物之放射性標記化合物可藉由此項技術中已知之方法 製備。舉例而言，氚化式(I)化合物可藉由將氚引入特定式(I)化合物中，諸如藉由用氚催化脫鹵而製備。此方法可包括在諸如Pd/C之適合之催化劑存在下，在存在或不存在鹼之情況下使式(I)化合物之適當鹵化前驅體與氚氣反應。製備氚化化合物之其他適合之方法可見於Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences，第1卷，Labeled Compounds(部分A)，第6章(1987)中。14C標記之化合物可藉由採用具有14C碳之起始物質製備。
作為式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽，實例包括與鹼金屬(例如鋰、鈉及鉀)、鹼土金屬(例如鈣及鋇)、鎂、過渡金屬(例如鋅及鐵)、氨、有機鹼(例如三甲胺、三乙胺、二環己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲吡啶、喹啉)及胺基酸之鹽，及與無機酸(例如氫氯酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸及氫碘酸)及有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸及乙磺酸)之鹽。特定實例為與氫氯酸、硫酸、磷酸、酒石酸或甲磺酸之鹽。此等鹽可由常用方法形成。
由式(I)代表之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可形成溶劑合物(例如水合物等)及/或晶體多晶型物。本發明涵蓋彼等各種溶劑合物及晶體多晶型物。「溶劑合物」可為其中任何數目之溶劑分子(例如水分子等)與由式(I)代表之化合物配位之彼等者。當允許由式(I)代表之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在大氣中靜置時，化合物可吸收水，導致吸附水之附接或形成水合物。由式(I)代表之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之再結晶可產生晶體多晶型物。
由式(I)代表之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可形成前藥。本發明亦涵蓋該等各種前藥。前藥為本發明化合物之衍生物，其 具有化學或代謝可降解基團，且為經由溶劑分解或在生理條件下在活體內轉化為本發明之醫藥學活性化合物之化合物。前藥包括在生理條件下在活體內經由酶促氧化、還原、水解及其類似者轉化為由式(I)代表之化合物的化合物及藉由胃酸及其類似者經由水解轉化為由式(I)代表之化合物的化合物。選擇及製備適合之前藥衍生物之方法例如描述於Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam 1985中。前藥本身可為活性化合物。
當式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有羥基時，前藥包括醯氧基衍生物及磺醯基氧基衍生物，其可藉由使具有羥基之化合物與適合之酸鹵化物、適合之酸酐、適合之磺醯氯、適合之磺醯酸酐及混合酸酐或與縮合劑反應製備。實例為CH3COO-、C2H5COO-、t-BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH2CH2COO-、CH3CH(NH2)COO-、CH2N(CH3)2COO-、CH3SO3-、CH3CH2SO3-、CF3SO3-、CH2FSO3-、CF3CH2SO3-、p-CH3-O-PhSO3-、PhSO3-及p-CH3PhSO3-。
式(I)化合物可藉由下文所述之方法，連同熟習此項技術者已知之合成方法製備。
起始物質為市售的或可根據已知方法製備。
在以下合成中之任一者期間，可能需要或較佳保護任一分子上之敏感或反應性基團。在該情況下，此等保護可藉助於習知保護基，諸如Greene's Protective Group in Organic Synthesis,John Wily & Sons,2007中所述之彼等保護基達成。
熟習此項技術者應瞭解，下文所述之化合物將產生非對映異構體及/或對映異構體之混合物，其可使用諸如結晶、矽膠層析、對掌性或非對掌性高效液相層析(HPLC)及對掌性超臨界流體(SFC)層析之習知技術在以下程序之相關階段分離，得到本發明之單一對映異構 體。
在所有以下步驟期間，可恰當改變待進行之步驟之次序。在各步驟中，可分離中間物，接著用於下一步驟中。反應時間、反應溫度、溶劑、試劑、保護基等所有者僅為範例且不受限，只要其不對反應產生不良影響。
一般程序A：
其中P1為烷基，P2中之每一者為氫或保護基，諸如烷基、苯甲醯基、苯甲基、4-甲氧基苯甲基或2,4-二甲氧基苯甲基，Y為鹵素(例如Br、I)、硝基或三氟乙醯基胺基(-NHCOCF3)，且其他符號與上文所定義相同。
一般程序A為一種經由步驟1至步驟7之多個步驟自式(A1)化合物 製備式(Ia)化合物之方法。熟習此項技術者應瞭解，保護基P1及P2可取決於用於隨後步驟中之反應條件選擇。式(A1)之起始物質可以與Chem.Rev.2010,110,3600-3740中所述之條件類似之方式製備。
步驟1：
式(A2)化合物可藉由亞磺醯亞胺(A1)與來源於對應酯之烯醇化物之曼尼期反應(Mannich reaction)製備。此類型之反應可使用Chem.Rev.2010,110,3600-3740中所述之條件進行。較佳地，烯醇化物可製備自對應酯、二異丙胺基鋰(LDA)及TiCl(Oi-Pr)3，其可隨後與(A1)反應，得到式(A2)化合物。用於此步驟中之溶劑在其不干擾反應之程度上不受特別限制。溶劑之實例包括四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧乙烷、乙醚、甲苯及苯。反應溫度較佳為-78℃至-30℃。反應時間不受特別限制且通常為5分鐘至24小時，較佳為30分鐘至24小時。
步驟2：
式(A3)化合物可藉由(A2)之去除保護基製備。此去除保護基反應為熟習此項技術者已知且可在Chem.Rev.2010,110,3600-3740中所述之條件下進行。反應可使用例如氫氯酸在室溫至60℃下於酸性條件下進行。溶劑之實例包括甲醇、1,4-二烷及乙酸乙酯。反應時間不受特別限制且通常為1小時至24小時，較佳為1小時至6小時。
步驟3：
式(A4)化合物可藉由(A3)與諸如異硫氰酸苯甲醯酯及異硫氰酸苯甲酯之試劑之反應製備。熟習此項技術者應瞭解，產生自(A3)及諸如二氯硫化碳及硫羰基二咪唑之試劑之異硫氰酸酯可與一級或二級胺反應，獲得式(A4)化合物。用於此步驟中之溶劑在其不干擾反應之程度上不受特別限制。溶劑之實例包括二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧乙烷及甲苯。反應時間不受特別限制且通常為1小時至24小時，較佳為3小時至6小時。反應溫度通常為0℃至60℃，較佳 為0℃至室溫。若用於此步驟中之硫脲形成之試劑可在步驟6中去除保護基，則此等試劑不受特別限制，且較佳試劑為異硫氰酸苯甲醯酯。
步驟4：
式(A5)化合物可藉由(A4)與諸如溴化甲基鎂及溴化乙基鎂之格林納試劑(Grignard reagent)及諸如甲基鋰、丁基鋰及苯基鋰之烷基鋰試劑之反應製備。逐步添加此等親核試劑可允許具有R3a及R3b之各種取代基之式(A5)化合物。所用之溶劑在其不干擾反應之程度上不受特別限制。溶劑之較佳實例包括四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧乙烷、乙醚、甲苯及苯。反應溫度不受特別限制且通常為5分鐘至24小時，較佳為5分鐘至6小時。反應溫度通常為-100℃至室溫，較佳為-78℃至0℃。
步驟5：
式(A6)化合物可藉由使用諸如m-CPBA、過氧化氫及碳化二亞胺試劑(例如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺)之試劑的(A5)之環化反應製備。或者，式(A6)化合物可藉由(A5)與烷基化試劑反應，繼之以鹼性條件下之環化反應獲得。在前一種情況下，適合之試劑包括m-CPBA，且反應溫度通常為0℃至室溫且較佳為室溫。較佳地，溶劑包括二氯甲烷及氯仿。在後一種情況下，適合之烷基化試劑包括碘代甲烷，且適合之鹼包括氫化鈉、碳酸氫鈉及碳酸鉀。
步驟6：
式(Ia)化合物可藉由以下反應順序製備：1)Y=H；式(A6)中之P2之去除保護基、硝化、保護、還原，繼之以與胺之醯胺偶合反應，獲得式(Ia)化合物，2)Y=Br或I；式(A6)與醯胺之布赫瓦爾德-哈特維希反應(Buchwald-Hartwig reaction)，繼之以P2之去除保護基，獲得式(Ia)化合物，3)Y=三氟乙醯基胺基；三氟乙醯基胺基之去除保護基，醯胺偶合反應，繼之以P2之去除保護基，獲得式(Ia)化合物。1)至3)之 反應條件之實例為下文所述：1)Y=H：式(A6)化合物可在Greene's Protective Groups in Organic Synthesis中所述之條件下去除保護基。當P2為苯甲醯基時，去除保護基可在室溫至80℃下使用諸如甲醇及乙醇之溶劑藉由諸如水合肼或碳酸鉀之鹼進行。
去除保護基化合物之硝化可藉由熟習此項技術者已知之方法進行。舉例而言，硝化化合物可藉由在溶劑，諸如硫酸或硫酸及三氟乙酸之混合溶劑中使用硝酸或硝酸酯獲得。反應溫度通常為-20℃至0℃。反應時間通常為1分鐘至1小時。
去除保護基化合物中之脒基可在Greene's Protective Groups in Organic Synthesis中所述之條件下經Boc保護。舉例而言，Boc保護可在室溫至50℃下在諸如二氯甲烷及四氫呋喃之溶劑中使用Boc2O及催化量之N,N-二甲基-4-胺基吡啶進行。
硝化化合物之還原可藉由熟習此項技術者已知之方法進行以獲得對應苯胺；可使用以下條件：1)在氫氯酸或氯化銨存在下使用鐵粉之方法；2)在氫氣氛圍下使用鈀/碳之方法。溶劑之實例包括諸如水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃之溶劑，及彼等溶劑之混合物。
苯胺與胺之醯胺偶合反應可藉由熟習此項技術者已知之方法進行，且適合之偶合條件可見於Chem.Rev.2011,111,6557-6602中，其包括：a)使用縮合試劑之反應；b)使用酸氯化物或氟化物之反應。
反應a)可藉由使用諸如二環己基碳化二亞胺(DCC)、二異丙基碳化二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC鹽酸鹽)、O-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基釒尿六氟磷酸鹽(HATU)及1H-苯并三唑-1-基氧基-三(N-吡咯啶基)鏻六氟磷酸鹽 (PyBOP)之縮合試劑進行。當使用釒尿或鏻鹽，諸如HATU及PyBOP時，反應可在諸如三乙胺及二異丙基乙胺之鹼存在下進行。反應可藉由使用諸如1-羥基-苯并三唑(HOBt)及1-羥基-7-氮雜-苯并三唑(HOAt)之催化劑加速。用於反應中之溶劑在其不干擾反應之程度上不受特別限制。溶劑之實例包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及四氫呋喃。反應溫度通常為0℃至50℃且較佳為室溫。
反應b)可藉由在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶及N,N-二甲基-4-胺基吡啶之鹼存在下在諸如二氯甲烷、四氫呋喃及乙酸乙酯之溶劑中使用市售酸氯化物或藉由熟習此項技術者已知之方法合成之彼等者進行。反應溫度通常為0℃至60℃且較佳為0℃至室溫。反應時間不受特別限制且通常為5分鐘至24小時，較佳為20分鐘至6小時。
2)Y=Br或I：式(A6)化合物與醯胺衍生物之布赫瓦爾德-哈特維希反應可藉由Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions，第2版中所述之方法進行。舉例而言，此反應可藉由在諸如第三丁醇鈉、碳酸銫及磷酸鉀之鹼存在下使用諸如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀及乙酸鈀之過渡金屬催化劑及諸如2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(氧雜蒽膦)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-Phos)之配體進行。反應溫度通常為40℃至150℃且較佳為60℃至100℃。此反應可藉由微波照射加速。溶劑之實例包括甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷及1,2-二甲氧乙烷。
在布赫瓦爾德-哈特維希反應之後，所得化合物中之P2之去除保護基可在上文所述之條件下進行。
3)Y=三氟乙醯基胺基：式(A6)化合物中之三氟乙醯基胺基之去除保護基可藉由熟習此項技術者已知之方法進行。適合之條件可見於Greene's Protective Groups in Organic Synthesis中。舉例而言，常用方法可為(但不限於)在室溫下使用甲醇中之碳酸鉀。後續醯胺偶合反應及P2之去除保護基可在與上文所述相同之條件下進行。
一般程序B：
其中符號與一般程序A中所定義相同。
一般程序B為一種經由多個步驟自式(A5)化合物製備式(Ib)化合物之方法。使用式(B1)化合物，式(Ib)化合物可根據一般程序A中所述之方法製備。
步驟1：
式(B1)化合物可藉由將羥基轉化為諸如Cl、Br及三氟甲磺酸酯基之離去基之式(A5)化合物之環化反應製備。反應條件為熟習此項技術者已知。舉例而言，可使用諸如1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺之試劑達成氯化繼之以環化。或者，可在諸如N,N-二甲基-4-胺基吡啶及吡啶之鹼存在下使用三氟甲磺酸酐。溶劑之實例包括二氯甲烷及四氫呋喃。反應溫度通常為0℃至室溫且較佳為0℃。反應時間不受特別限制且通常為0.5至3小時。
一般程序C：
[化學式47]
其中Hal為鹵素，R3a'及R3b'各自獨立地為氫或烷基，且其他符號與一般程序A中所定義相同。
一般程序C為一種經由多個步驟自式(A3)化合物製備式(Ic)化合物之方法。使用式(C6)化合物，式(Ic)化合物可根據一般程序A中所述之方法製備。
步驟1：
式(C1)化合物可藉由式(A3)化合物之脲形成製備。此類型之反應為熟習此項技術者已知且通常藉由用諸如三光氣、氯甲酸4-硝基苯酯及羰基二咪唑之試劑處理式(A3)化合物，接著添加諸如雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺之胺進行。此等試劑之較佳組合可為氯甲酸4-硝基苯酯及雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺。在該情況下，反應可在諸如碳酸氫鈉之鹼存在下在溶劑，諸如水、四氫呋喃、乙酸乙酯及此等溶劑之混合 物中進行。反應溫度通常為0℃至室溫。反應時間不受特別限制且通常為1至12小時。
步驟2：
式(C2)化合物可藉由式(C1)化合物之還原製備。此反應為熟習此項技術者已知且通常使用二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)預成型。溶劑之實例包括二氯甲烷、四氫呋喃及甲苯。反應溫度通常低於-60℃且較佳低於-70℃。反應時間不受特別限制且通常為1至12小時。
步驟3
式(C3)化合物可藉由式(C2)化合物與對應鏻偶極體之維蒂希反應(Wittig reaction)製備。或者，可考慮彼得森稀化作用(Peterson olefination)、霍納-沃茲沃茨-埃蒙斯反應(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)、朱麗亞偶合(Julia coupling)及克諾文諾蓋爾縮合(Knoevenagel condensation)。此等反應為熟習此項技術者已知。舉例而言，維蒂希反應可一般藉由用三苯膦繼之以諸如正丁基鋰之鹼處理對應烷基鹵化物，其可隨後添加至諸如四氫呋喃之溶劑中之式(C3)化合物而進行。反應時間不受特別限制且通常為1至12小時。
步驟4：
式(C4)化合物可藉由使用碘之式(C3)化合物之環化製備。溶劑之實例包括乙腈、四氫呋喃及二氯甲烷。反應溫度通常為0℃至50℃且較佳為室溫。反應時間不受特別限制且通常為1至12小時。
步驟5：
式(C5)化合物可藉由1)式(C4)化合物之鹵化；2)式(C4)化合物之羥基化繼之以對應醇之去氧鹵化製備。
對於1)，式(C4)化合物之鹵化(例如氟化)可用諸如氟化四丁銨(TBAF)之試劑進行。溶劑之實例包括乙腈及四氫呋喃。反應溫度通常為0℃至50℃且較佳為室溫。反應時間不受特別限制且通常為1至12 小時。
對於2)，式(C4)化合物之羥基化可用諸如超氧化鉀(KO2)、三氟乙酸銀及三氟硼酸銀之試劑進行。溶劑之較佳實例包括就KO2而言之二甲亞碸(DMSO)、就三氟乙酸銀而言之硝基甲烷-水，及就三氟硼酸銀而言之DMSO-水。反應溫度不受特別限制且較佳為就KO2而言之室溫、就三氟乙酸銀而言之60℃至80℃，及就三氟硼酸銀而言之60℃至80℃。後續去氧鹵化(例如去氧氟化)可用諸如N,N-三氟化二乙基胺基硫(DAST)及三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(脫氧加氟物(Deoxofluor)；商標)之試劑進行。溶劑之實例包括二氯甲烷、乙腈及四氫呋喃。反應溫度通常為-78℃至室溫且較佳為-78℃至0℃。替代條件可發現於合成2002,2561-2578中。
一般程序D：
其中符號與一般程序A中所定義相同。
一般程序D為一種經由多個步驟自式(D1)化合物製備式(I)化合物之方法。使用式(A5)化合物，式(I)化合物可根據一般程序A及B中所述之方法製備。式(D1)之起始物質可以與Chem.Rev.2010,110,3600-3740中所述之條件類似之方式製備。
步驟1：
式(D2)化合物可藉由添加式(D1)化合物至式(R3aCOR3b)之酮製備。此反應可在與Chem.Rev.2010,110,3600-3740中所述之彼等條件類似之條件下進行。舉例而言，來源於式(D1)之酮亞胺可使用二異丙胺基鋰，接著添加酮(R3aCOR3b)製備，獲得(D2)。溶劑之實例包括四氫呋喃及甲苯。反應溫度通常低於-60℃且較佳低於-70℃。反應時間不受特別限制且通常為1至12小時。
步驟2：
式(D3)化合物可藉由(D2)與諸如溴化甲基鎂及溴化乙基鎂之格林納試劑(Grignard reagent)及諸如甲基鋰、丁基鋰及苯基鋰之烷基鋰試劑之反應製備。溶劑在其不干擾反應之程度上不受特別限制。溶劑之較佳實例包括四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧乙烷、乙醚、甲苯及苯。反應溫度不受特別限制且通常為5分鐘至24小時，較佳為5分鐘至6小時。反應溫度通常為-78℃至室溫且較佳為-78℃至-40℃。
步驟3：
式(D4)化合物可根據一般程序A之步驟2中所描述之方法製備。
步驟4：
式(A5)化合物可根據一般程序A之步驟3中所描述之方法製備。一般程序E：[化學式49]
其中P為羥基之保護基，諸如苯甲基及第三丁基二甲基矽烷基，R為烷基或鹵烷基，且其他符號與一般程序A中所定義相同。
一般程序E為一種經由多個步驟自式(E1)化合物製備式(I)化合物之方法。使用式(E8)化合物，式(I)化合物可根據一般程序A及B中所述之方法製備。
步驟1：
式(E2)化合物可藉由在催化量之諸如TBAF、氟化銫及氟化鉀之鹼之存在下的諸如Me3SiCF3、Me3SiCHF2及Me3SiCH2F之加成反應製備。溶劑之實例包括四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈及甲苯。反應溫度通常為-20℃至室溫且較佳為室溫。或者，此反應可藉由使用烷基或鹵烷基鈰試劑(藉由氯化鈰(III)製備)及烷基鋰或格林納試劑進行，獲得式(E2)化合物。使用無氯化鈰(III)之烷基或鹵烷基鋰或格林納試劑可根據熟習此項技術者已知之方法提供(E2)。
步驟2：
式(E3)化合物可藉由式(E2)化合物之環氧化製備。環氧化為熟習此項技術者已知的且藉由使用諸如二氯甲烷及氯仿之溶劑中之諸如m-CPBA及第三丁基氫過氧化物之氧化劑進行。反應時間不受特別限制且通常為0.5至3小時。反應溫度通常為-50℃至室溫。諸如夏普利斯不對稱環氧化(Sharpless asymmetric epoxidation)之不對稱環氧化亦可使用熟習此項技術者已知之方法應用於此步驟，其可有助於在不進行對掌性分離的情況下合成對掌性化合物。適合之條件可見於Comprehensive Organic Synthesis 1991,7,389中。
步驟3：
式(E4)化合物可藉由在諸如Ti(OEt)4之路易斯酸(Lewis acid)存在下使用疊氮化鈉之式(E3)化合物之開環反應製備。溶劑之實例包括諸如四氫呋喃、甲苯及乙醚之溶劑。反應時間不受特別限制且通常為1至24小時。反應溫度通常為室溫。
步驟4：
式(E4)化合物之保護可藉由溴甲苯或第三丁基二甲基矽烷基氯進行，獲得式(E5)化合物。當藉由苯甲基保護時，保護可在氧化(二丁基)錫存在下使用溴甲苯進行。溶劑之實例包括甲苯、甲醇、DMF及此等混合溶劑。反應溫度通常為60℃至100℃。當藉由第三丁基二甲基矽烷基保護時，適合之條件可見於Greene's Protective Groups in Organic Synthesis中。舉例而言，保護可在作為鹼之咪唑存在下使用第三丁基二甲基矽烷基氯進行。溶劑之實例包括四氫呋喃、二氯甲烷及DMF。反應溫度通常為0℃至室溫。
步驟5：
式(E6)化合物可藉由式(E5)化合物之烷基化製備。此反應為熟習此項技術者已知且通常在諸如氫化鈉、碳酸鉀及碳酸鈉之鹼存在下使用諸如烷基碘、烷基溴及烷基三氟甲磺酸鹽之烷基化試劑進行。溶劑 之實例包括四氫呋喃、DMF、甲苯、丙酮及乙腈。反應溫度通常為0℃至室溫。
步驟6：
式(E7)化合物可在與Greene's Protective Groups in Organic Synthesis中所述之彼等條件類似之條件下去除保護基。舉例而言，當P為苯甲基時，去除保護基可藉由在催化量之鈀/碳或氫氧化鈀存在下之氫化進行。當P為第三丁基二甲基矽烷基時，去除保護基可在0℃至室溫下藉由諸如四氫呋喃之溶劑中之TBAF進行。
一般程序F：
其中P1為烷基；P2為羥基之保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基；P3為甲磺醯基或甲苯磺醯基，且其他符號與一般來說程序A中所定義相同。
一般程序F為一種經由多個步驟自式(E1)化合物製備式(If)化合物之方法。使用式(F9)化合物，式(I)化合物可根據一般程序A及B中所述之方法製備。
步驟1：
式(F1)化合物可藉由式(E1)化合物與α-鹵酯之瑞福馬斯基反應(Reformatsky reaction)製備。此反應為熟習此項技術者已知且通常在Tetrahedron 2004,42,9325-9374中所述之條件下進行。舉例而言，諸如四氫呋喃、乙腈及甲苯之溶劑中之式(F1)化合物及α-鹵酯之混合物在鋅粉存在下在室溫至100℃下反應。反應時間不受特別限制且通常為1小時至12小時。
步驟2：
式(F2)化合物可藉由一般程序C之步驟2中所描述之方法製備。
步驟3：
式(F3)化合物可藉由式(F2)之醇之保護而製備。保護基可取決於用於下一步驟中之反應條件選擇。適合之保護基可見於Greene's Protective Groups in Organic Synthesis中。舉例而言，當選擇第三丁基二甲基矽烷基時，保護可在諸如咪唑及氫化鈉之鹼存在下在諸如DMF、四氫呋喃及乙腈之溶劑中在0℃至室溫下使用第三丁基二甲基矽烷基氯進行。反應時間不受特別限制且通常為0.5至6小時。若產率較低，則使用三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯代替對應氯化物可為恰當選擇。
步驟4：
式(F4)化合物可根據一般程序E之步驟2中所述之條件製備。
步驟5：
式(F5)化合物可藉由式(F4)化合物之去除保護基製備。取決於式(F4)中之保護基，去除保護基條件可根據Greene's Protective Groups in Organic Synthesis選擇。當P2為第三丁基二甲基矽烷基時，去除保護基可在諸如四氫呋喃、DMF及乙腈之溶劑中在0℃至室溫下使用TBAF進行。反應時間不受特別限制且通常為0.5至6小時。
步驟6：
式(F6)化合物可根據一般程序E之步驟3中所述之條件製備。
步驟7：
式(F6)化合物之末端醇可在此步驟中轉化成對應離去基，諸如甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。此反應為熟習此項技術者已知且通常根據Greene's Protective Groups in Organic Synthesis中所描述之方法進行。 舉例而言，甲苯磺醯基之保護可在諸如N,N-二甲胺基-4-吡啶、吡啶及三乙胺之鹼存在下在諸如二氯甲烷、四氫呋喃及乙腈之溶劑中在0℃至室溫下使用甲苯磺醯氯進行。反應時間不受特別限制且通常為0.5至6小時。
步驟8
式(F8)化合物可藉由式(F7)化合物之環化製備。此反應可藉由在諸如甲醇、乙醇及丙酮之溶劑中在室溫下使用諸如碳酸鉀及碳酸鈉之鹼達成。反應時間不受特別限制且通常為1至6小時。
步驟9：
式(F9)化合物可根據一般程序E之步驟4中所述之條件製備。
本發明化合物具有BACE1抑制活性且在治療及/或預防藉由澱粉狀蛋白β蛋白之產生、分泌或沈積誘發之疾病、其症狀改良及預防其進展中有效，該疾病為諸如阿茲海默氏病、阿茲海默癡呆症、阿茲海默型老年癡呆症、輕度認知障礙(MCI)、前驅性阿茲海默氏病(例如由 於阿茲海默氏病之MCI)、唐氏症候群(Down's syndrome)、記憶障礙、朊病毒疾病(庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease))、荷蘭型出現澱粉樣變性之遺傳性腦出血、大腦澱粉狀蛋白血管病、其他類型之退化性癡呆、諸如共存阿茲海默氏病與血管型癡呆、癡呆與帕金森氏病、癡呆與進行性核上麻痹、癡呆與皮層基底節變性、阿茲海默氏病與泛發性路易體疾病(diffuse Lewy body disease)之混合癡呆、年齡相關之黃斑變性、帕金森氏病、澱粉狀蛋白血管病或其類似者。
此外，本發明化合物在預防具有阿茲海默癡呆症之風險(臨床前阿茲海默氏病)之無症狀患者中之進展中有效。
「具有阿茲海默癡呆症風險之無症狀患者」包括認知及功能上正常，但具有阿茲海默氏病或典型年齡相關變化之潛在極早期徵兆(例如MRI之輕度白質高強度)，及/或具有如藉由低腦脊髓液Aβ1-42含量證實之澱粉狀蛋白沈積之跡象的個體。舉例而言，「具有阿茲海默癡呆症風險之無症狀患者」包括臨床癡呆評定量表(CDR)或臨床癡呆評定量表-日本版(CDR-J)之評分為0，及/或功能分期評定表(FAST)之階段為階段1或階段2之個體。
本發明化合物不僅具有BACE1抑制活性，且亦具有作為藥物之益處。該化合物具有任何或所有以下優良特性。
a)化合物對於諸如CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4之CYP酶具有弱抑制活性。
b)化合物顯示極佳藥物動力學概況，諸如高生物可用性或低清除率。
c)化合物具有高代謝穩定性。
d)化合物不在本說明書中所述之量測條件之濃度範圍內對諸如CYP3A4之CYP酶顯示不可逆抑制。
e)化合物不顯示突變誘發。
f)化合物對於心血管系統具有低風險。
g)化合物顯示高溶解度。
h)化合物顯示高腦分佈。
i)化合物具有高口服吸收。
j)化合物具有長半衰期。
k)化合物具有高蛋白非結合比。
l)化合物在艾姆斯測試(Ames test)中為陰性的。
m)化合物具有超過BACE2之高BACE1選擇率。
由於本發明化合物對BACE1具有高抑制活性及/或對其他酶(例如BACE2)具有高選擇率，其可為具有減少之副作用之藥物。另外，由於化合物具有減少細胞系統中之澱粉狀蛋白β產生之高效應，特定言之具有減少大腦中之澱粉狀蛋白β產生之高效應，其可為極佳藥物。 另外，藉由將化合物轉化成具有適合之立體化學之光學活性化合物，化合物可為對副作用具有更寬安全限度之藥物。
當投與本發明之醫藥組合物時，其可經口或非經腸投與。用於經口投與之組合物可以常用劑型，諸如經口固體調配物(例如錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊、丸劑、膜或其類似者)、經口液體調配物(例如懸浮液、乳液、酏劑、糖漿、檸檬劑、醑劑、芳族水、萃取液、煎劑、酊劑或其類似者)及其類似者投與，其可根據常用方法製備及投與。錠劑可為糖包衣錠、薄膜包衣錠、腸溶衣錠、緩釋錠、糖衣錠、舌下錠、頰內錠、咀嚼錠或口腔崩解錠。散劑及顆粒劑可為乾糖漿。 膠囊可為軟膠囊、微膠囊或緩釋膠囊。
用於非經腸投與之組合物可以常用非經腸劑型適當地投與，諸如經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹膜內、經黏膜、吸入、經鼻、經眼、耳內或經陰道投與及其類似者。在非經腸投與之情況下，可較佳投與通常使用之任何形式，諸如注射劑、滴劑、外部製劑 (例如滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、氣溶膠、吸入劑、洗劑、輸注液、搽劑、漱口劑、灌腸劑、軟膏、硬膏劑、膠凍、乳膏劑、貼片、熱罨劑、外部散劑、栓劑或其類似者)及其類似者。注射劑可為乳液，其類型為O/W、W/O、O/W/O、W/O/W或其類似者。
由於口服劑型之高經口吸收性，本發明化合物可較佳以口服劑型投與。
醫藥組合物可藉由在必要時混合適合於與有效量之本發明化合物調配的用於藥物之各種添加劑，諸如賦形劑、黏合劑、崩解劑及潤滑劑而調配。此外，醫藥組合物可藉由恰當地改變本發明化合物、調配物及/或各種醫藥添加劑之有效量而用於小兒患者、老年患者、嚴重病例或手術。小兒醫藥組合物較佳向12或15歲以下之患者投與。另外，小兒醫藥組合物可向出生後27天齡以下、出生後28天至23月齡、2至11歲、12至16歲或18歲患者投與。老年醫藥組合物較佳向65歲或65歲以上之患者投與。
本發明之醫藥組合物之劑量應考慮到患者之年齡及體重、疾病類型及程度、投與途徑及其類似者而確定。用於成人之常用口服劑量在0.05至100毫克/公斤/日範圍內且較佳0.1至10毫克/公斤/日。對於非經腸投與，劑量隨投與途徑高度變化且常用劑量在0.005至10毫克/公斤/日範圍內且較佳0.01至1毫克/公斤/日。劑量可每日投與一次或若干次。
出於執行化合物之活性或減少化合物之藥物量或其類似者之目的，本發明化合物可與用於治療阿茲海默氏病、阿茲海默癡呆症或其類似者之其他藥物，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑(在下文中稱為伴隨藥物)組合使用。在此狀況下，投與本發明化合物及伴隨藥物之時序不受限且可向個體同時或以有規律間隔投與此等者。此外，本發明化合物及伴隨藥物可以含有各活性成分之兩種不同組合物或含有兩種活性 成分之單一組合物形式投與。
伴隨藥物之劑量可基於臨床上使用之劑量適當地選擇。此外，本發明化合物及伴隨藥物之混合比可考慮到投與之個體、投與途徑、目標疾病、症狀、組合等適當地選擇。舉例而言，當投與之個體為人類時，伴隨藥物可在相對於1重量份本發明化合物0.01至100重量份之範圍內使用。
伴隨藥物之實例為鹽酸多奈哌齊(Donepezil)、他可林(Tacrine)、加蘭他敏(Galanthamine)、雷斯替明(Rivastigmine)、紮那哌齊(Zanapezil)、美金剛(Memantine)及長春西汀(Vinpocetine)。
[實例]
以下實例及測試實例更詳細地說明本發明，但本發明不限於此等實例。
在實例中，各縮寫之含義如下：
1H NMR光譜記錄於Bruker Advance 400MHz光譜儀上，化學位移相對於四甲基矽烷或殘留溶劑峰(CDCl3=7.26ppm，DMSO-d6=2.50ppm)報導。
分析型LC/MS(ESI正性或負性，滯留時間(RT))資料在以下條件下記錄於Shimadzu UFLC或Waters UPLC系統上：管柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm，內徑50×3.0mm)(Shimadzu)
流動速率：1.6mL/min
管柱烘箱：50℃
UV偵測波長：254nm
移動相：[A]含0.1%甲酸之水溶液；[B]含0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：線性梯度，10%至100%溶劑[B]，持續3分鐘及100%溶劑[B]，持續1分鐘
實例1 合成化合物I-5
步驟1
將鋅(1.40g，21.4mmol)於THF(80ml)中之攪拌懸浮液中加熱至 回流。向懸浮液中添加化合物1-1(8.46g，19.4mmol)於THF(20ml)中之溶液及2-溴-2-氟乙酸乙酯(3.95g，21.4mmol)於THF(10ml)中之溶液。在相同溫度下攪拌3h之後，用NH4Cl飽和水溶液處理反應混合物且用AcOEt萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱且用己烷/EtOAc 25%溶離。 蒸發收集之溶離份，獲得呈褐色油狀之化合物1-2(5.76g，10.6mmol，55%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.84-0.89(m,6H),0.94-0.98(m,9H),1.24(s,9H),1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.96(s,3H),4.26(m,2H),5.16(s,1H),5.34(d,J=46.4Hz,1H),7.37(d,J=2.6Hz,1H)。
步驟2
將KF(1.24g，21.3mmol)添加至化合物1-2(5.76g，10.6mmol)及AcOH(1.22mL，21.3mmol)於THF(30ml)中之溶液中。添加DMF(30ml)，且在室溫下攪拌混合物。在相同溫度下攪拌2.5h之後，用NaHCO3飽和水溶液處理反應混合物且用AcOEt萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱且用己烷/EtOAc 30%至50%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈褐色油狀之化合物1-3(4.01g，9.38mmol，88%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.25(s,9H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.97(s,3H),4.27(m,2H),5.14(s,1H),5.35(d,J=46.4Hz,1H),7.29(dd,J=10.8,8.4Hz,1H),7.45(dd,J=8.4,2.9Hz,1H)。
步驟3
在-78℃下向化合物1-3(3.94g，9.22mmol)於CH2Cl2(40ml)中之溶液中添加1.02mol/L DIBAL(27.1ml，27.7mmol)。在相同溫度下攪拌15分鐘之後，用羅謝爾鹽(Rochelle's salt)飽和水溶液處理混合物且攪拌2.5h。用AcOEt萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經 Na2SO4乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液，得到呈黃色非晶形形式之化合物1-4，其不經純化即用於下一步驟。
在室溫下向溴化甲基三苯基鏻(8.23g，23.0mmol)於甲苯(85ml)中之溶液中添加THF(21.2ml，21.2mmol)中之1.00mol/L t-BuOK溶液。在相同溫度下攪拌1h之後，在0℃下添加化合物1-4於甲苯(30ml)中之溶液。在室溫下攪拌90分鐘之後，用NH4Cl飽和水溶液處理反應混合物且用AcOEt萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱且用己烷/EtOAc 10%至50%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之化合物1-5(1.57g，4.12mmol，45%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24(s,9H),1.85(t,J=1.8Hz,3H),5.11(s,1H),5.17-5.32(m,2H),5.34(d,J=1.1Hz,1H),5.91-6.04(m,1H),7.29(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),7.43(dd,J=3.0,8.5Hz,1H)。
步驟4
在室溫下向化合物1-5(1.57g，4.12mmol)於MeOH(16ml)中之溶液中添加二烷(1.54ml，6.18mmol)中之4mol/L HCl。在相同溫度下攪拌30分鐘之後，用NaHCO3水溶液處理反應混合物且用AcOEt萃取水層。用H2O及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到化合物1-6，其不經純化即用於下一步驟。
在0℃下向1-6於CH2Cl2(11ml)中之溶液中添加異硫氰酸苯甲醯酯(0.848ml，2.58mmol)。在室溫下攪拌30分鐘之後，濃縮反應混合物，且將所得殘餘物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至25%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈黃色油狀之化合物1-7(1.81g，4.12mmol，定量)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.12(d,J=0.9Hz,3H),5.43-5.61 (m,3H),5.90-6.03(m,1H),7.19(dd,J=10.6,8.5Hz,1H),7.40(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,2H),7.63(t,J=7.7Hz,1H),7.85(d,J=7.7Hz,2H),8.83(s,1H),11.53(s,1H)。
步驟5
在0℃下向碘(2.09g，8.24mmol)於MeCN(40ml)中之溶液中添加MeCN(14ml)中之化合物1-7(1.81g，4.12mmol)。在相同溫度下攪拌20分鐘之後，用NaHCO3及Na2S2O3水溶液處理反應混合物。用AcOEt萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至35%溶離。 蒸發收集之溶離份，獲得呈黃色非晶形形式之化合物1-8(2.18g，3.85mmol，94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.90(s,3H),3.29(dd,J=10.4,5.0Hz,1H),3.58(t,J=10.4Hz,1H),3.94-3.79(m,1H),5.75(d,J=47.3Hz,1H),7.52-7.32(m,6H),8.16(d,J=6.9Hz,2H)。
步驟6
在室溫下向化合物1-8(1.52g，2.68mmol)於DMSO(1ml)及H2O(0.1ml)中之溶液中添加AgBF4(1.05g，5.37mmol)。在相同溫度下攪拌2h之後，用NaHCO3水溶液處理反應混合物。用AcOEt萃取水層，且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至50%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之化合物1-9(684mg，1.50mmol，56%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.88(s,3H),3.74-3.94(m,2H),4.14(dd,J=7.3,2.8Hz,1H),5.67(d,J=47.2Hz,1H),7.31-7.51(m,6H),8.18(d,J=7.3Hz,2H)。
步驟7
在0℃下向化合物1-9(325mg，0.712mmol)於DMF(4ml)中之溶 液中添加咪唑(194mg，2.85mmol)及TBSCl(215mg，1.42mmol)。 在室溫下攪拌20分鐘之後，用H2O處理反應混合物。用AcOEt萃取水層，且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至30%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之化合物1-10(384mg，0.673mmol，95%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.11(s,3H),0.12(s,3H),0.92(s,9H),1.87(s,3H),3.64-3.69(m,1H),3.72-3.79(m,1H),4.03-4.09(m,1H),5.60(dd,J=46.9,1.3Hz,1H),7.50-7.30(m,5H),8.20(d,J=7.3Hz,2H)。
步驟8
在室溫下向化合物1-10(384mg，0.673mmol)於THF(4ml)中之溶液中添加Boc2O(0.234ml，1.01mmol)及DMAP(32.9mg，0.269mmol)。在相同溫度下攪拌20分鐘之後，在真空下濃縮混合物。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至30%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之化合物1-11(451mg，0.672mmol，定量)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.90(s,9H),1.39(s,9H),1.62(d,J=2.4Hz,3H),3.71-3.76(m,1H),3.89(dt,J=30.3,7.7Hz,1H),4.06(dd,J=9.8,7.7Hz,1H),5.33(dd,J=47.4,1.6Hz,1H),7.19(t,J=9.2Hz,1H),7.33-7.40(m,3H),7.48(t,J=7.3Hz,1H),7.76(d,J=7.3Hz,2H)。
步驟9
在室溫下向化合物1-11(451mg，0.672mmol)於THF(2ml)、MeOH(2ml)及H2O(2ml)中之溶液中添加K2CO3(279mg，2.02mmol)。在50℃下攪拌2h之後，用H2O處理反應混合物。用AcOEt萃取水層，且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠 管柱中且用己烷/EtOAc 0%至30%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之化合物1-12(346mg，0.611mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.89(s,9H),1.50(s,9H),1.79(s,3H),3.49-3.70(m,2H),3.99(t,J=9.0Hz,1H),5.53(d,J=47.2Hz,1H),7.30(t,J=9.4Hz,1H),7.45-7.41(m,1H)。
步驟10
在室溫下向化合物1-12(346mg，0.611mmol)於THF(4ml)中之溶液中添加Boc2O(0.213ml，0.916mmol)及DMAP(29.8mg，0.244mmol)。在相同溫度下攪拌30分鐘之後，在真空下濃縮混合物。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至30%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色固體狀之化合物1-13(370mg，0.555mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.11(s,3H),0.11(s,3H),0.92(s,9H),1.42(s,18H),1.82(d,J=1.9Hz,3H),3.73-3.79(m,1H),3.97-4.15(m,2H),5.45(d,J=47.7Hz,1H),7.25-7.31(m,1H),7.39(dd,J=8.4,3.0Hz,1H)。
步驟11
在室溫下向化合物1-13(400mg，0.600mmol)於THF(8ml)中之溶液中添加AcOH(0.0510ml，0.900mmol)及TBAF(THF中之1.00mol/L溶液，1.80ml，1.80mmol)。在相同溫度下攪拌1h之後，用H2O處理反應混合物。用AcOEt萃取水層，且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱且用己烷/EtOAc 10%至50%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之化合物1-14(323mg，0.585mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.43(s,9H),1.84(s,3H),3.84-3.95(m,1H),4.04-4.19(m,2H),5.51(d,J=47.4Hz,1H),7.27-7.42(m,2H)。
步驟12
在-78℃下向化合物1-14(323mg，0.585mmol)於CH2Cl2(10ml)中之溶液中添加DAST(0.257ml，1.75mmol)。在室溫下攪拌40分鐘之後，用NaHCO3水溶液處理反應混合物。用AcOEt萃取水層，且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至30%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之化合物5-15(310mg，0.559mmol，96%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.42(s,18H),1.85(d,J=2.1Hz,3H),4.28-4.61(m,2H),4.90(dt,J=46.6,8.4Hz,1H),5.50(dd,J=47.1,1.8Hz,1H),7.30(t,J=9.0Hz,1H),7.42(dd,J=9.0,3.1Hz,1H)。
步驟13
在室溫下攪拌Pd2(dba)3(11.6mg，0.0130mmol)及氧雜蒽膦(21.9mg，0.0380mmol)於二烷(1ml)中之脫氣混合物1h。向此混合物中添加二烷(3ml)、化合物1-15(70.0mg，0.126mmol)、5-(氟甲氧基)吡-2-甲醯胺(25.9mg，0.152mmol)及碳酸銫(49.4mg，0.152mmol)。在90℃下攪拌6h之後，向反應混合物中進一步添加5-(氟甲氧基)吡-2-甲醯胺(25.9mg，0.152mmol)及碳酸銫(49.4mg，0.152mmol)。在再攪拌11h之後，用檸檬酸水溶液處理反應混合物且過濾。用AcOEt萃取水層，且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至35%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈黃色油狀之化合物1-16(55.0mg，0.0850mmol，68%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.48(s,18H),1.89(s,3H),3.99-4.11(m,1H),4.37-4.53(m,1H),4.85(dt,J=47.0,8.8Hz,1H),5.49(d,J=48.4Hz,1H),6.16(d,J=50.9Hz,2H),7.52(t,J=9.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.39(dd,J=9.3,3.0Hz,1H),9.09(s,1H),10.01(s,1H)。
步驟14
在室溫下攪拌化合物1-16(55.0mg，0.0850mmol)於甲酸(0.982ml)中之溶液22h。用K2CO3水溶液處理反應混合物。用AcOEt萃取水層，且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮，獲得呈茶色固體狀之化合物I-5(24.0mg，0.0540mmol，63%)。
實例2 合成化合物I-7
步驟1
在-78℃下向化合物2-1(2.00g，8.29mmol)於THF(20ml)中之溶液中添加LHMDS(THF中之1.00mmol/L，16.6mL，16.6mmol)之溶液。在攪拌40分鐘之後，添加1,1,1-三氟丙-2-酮(1.48ml，16.6mmol)於THF(5ml)中之溶液且在相同溫度下攪拌混合物20分鐘。用NH4Cl水溶液處理反應混合物。用AcOEt萃取水層，且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至20%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈黃色固體狀之化合物2-2(1.79g，5.07mmol，61%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.04(s,3H),1.39(s,9H),3.45(d,J=12.7Hz,1H),3.80(d,J=12.7Hz,1H),6.31(s,1H),7.15(dd,J=11.4,8.3Hz,1H),7.24(t,J=8.3Hz,1H),7.55-7.44(m,2H)。
步驟2
在室溫下向化合物2-2(896mg，2.54mmol)於MeOH(12ml)中之溶液中添加H2O(6.34ml，12.7mmol)中之4mol/L HCl。在相同溫度下攪拌1h之後，用NaHCO3水溶液處理反應混合物，且用AcOEt萃取水層。用H2O及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱且用己烷/EtOAc 20%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色固體狀之化合物2-3(603mg，2.41mmol，95%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.50(s,3H),3.17(d,J=17.8Hz,1H),3.53(d,J=17.8Hz,1H),5.06(s,1H),7.18(t,J=9.8Hz,1H),7.26-7.31(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.86(t,J=7.5Hz,1H)。
步驟3
向化合物2-3(500mg，2.00mmol)於甲苯(5ml)中之溶液中添加乙醇鈦(0.836ml，4.00mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(363mg， 3.00mmol)。在80℃下攪拌15分鐘之後，在室溫下向反應混合物添加MeCN(10ml)及H2O(0.25mL)，且藉由過濾移除不溶材料。在減壓下蒸發濾液。將粗產物添加至矽膠管柱且用己烷/EtOAc 30%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色固體狀之化合物2-4(588mg，1.66mmol，83%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.33(s,3H),1.37(s,9H),3.35(d,J=13.0Hz,1H),3.95(d,J=13.0Hz,1H),5.89(s,1H),7.07-7.25(m,2H),7.54-7.40(m,2H)。
步驟4
在室溫下向化合物2-4(550mg，1.56mmol)於DMF(5ml)中之溶液中添加咪唑(318mg，4.67mmol)、TMSCl(338mg，3.11mmol)及DMAP(95.0mg，0.778mmol)。在相同溫度下攪拌40分鐘之後，用H2O處理反應混合物。用AcOEt萃取水層，且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至20%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈黃色油狀之化合物2-5(406mg，0.954mmol，61%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：-0.14(s,9H),1.30(s,9H),1.42(s,3H),3.61(d,J=13.2Hz,1H),3.99(d,J=13.2Hz,1H),7.07(dd,J=8.4,10.7Hz,1H),7.17(t,J=7.4Hz,1H),7.43-7.35(m,1H),7.46-7.53(m,1H)。
步驟5
在-78℃下向化合物2-5(200mg，0.470mmol)於THF(3ml)中之溶液中添加MeLi(乙醚中之1.13mmol/L，1.25mL，1.41mmol)之溶液。在0℃下攪拌30分鐘之後，用NH4Cl水溶液處理反應混合物。用AcOEt萃取水層，且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至30%溶離。蒸發收集之溶離 份，獲得呈無色油狀之化合物2-6(18.0mg，0.0408mmol，8.7%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.01(s,9H),1.06(s,3H),1.28(s,9H),1.69(s,3H),2.30(d,J=15.1Hz,1H),2.53(d,J=15.1Hz,1H),5.54(s,1H),6.96-7.03(m,1H),7.24-7.17(m,2H),8.14(t,J=8.0Hz,1H)。
步驟6
在室溫下向化合物2-6(86.0mg，0.195mmol)於MeOH(1ml)中之溶液中添加二烷(0.292ml，1.17mmol)中之4mol/L HCl。在相同溫度下攪拌17h之後，用NaHCO3水溶液處理反應混合物，且用CHCl3萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到化合物2-7，其不經純化即用於下一步驟。
在0℃下向2-7於CH2Cl2(1ml)中之溶液中添加異硫氰酸苯甲醯酯(0.0400ml，0.292mmol)。在室溫下攪拌2.5h之後，濃縮反應混合物。將所得殘餘物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至25%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈黃色油狀之2-8(72.0mg，0.168mmol，86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.31(s,3H),2.25(s,3H),2.66(d,J=15.2Hz,1H),2.98(d,J=15.2Hz,1H),7.02-7.09(m,1H),7.16(t,J=7.1Hz,1H),7.27-7.33(m,1H),7.45(t,J=7.7Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,2H),7.63(t,J=7.7Hz,1H),7.86(d,J=7.7Hz,2H),8.83(s,1H),11.65(s,1H)。
步驟7
在室溫下向化合物2-8(72.0mg，0.168mmol)於MeCN(1ml)中之溶液中添加WSCD．HCl(64.4mg，0.336mmol)。在相同溫度下攪拌20小時後，濃縮反應混合物。將所得殘餘物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至20%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈無色油狀之化合 物2-9(55.0mg，0.139mmol，83%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.11(s,3H),1.82(s,3H),2.43(d,J=14.3Hz,1H),3.06(d,J=14.3Hz,1H),7.10-7.21(m,2H),7.32-7.47(m,4H),7.52(t,J=7.3Hz,1H),8.28(d,J=7.3Hz,2H),11.94(s,1H)。
步驟8
在室溫下向化合物2-9(55.0mg，0.139mmol)於MeOH(1ml)中之溶液中添加K2CO3(57.8mg，0.418mmol)。在50℃下攪拌4h之後，用H2O處理反應混合物，且用AcOEt萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到化合物2-10，其不經純化即用於下一步驟。
在-20℃下向2-10於TFA(1ml)中之溶液中添加硫酸(0.245ml，4.60mmol)。在0℃下攪拌5分鐘之後，將反應混合物在-20℃下添加至HNO3(0.00935ml，0.209mmol)中。在0℃下攪拌15分鐘之後，用K2CO3水溶液處理反應混合物。用AcOEt萃取水層且經Na2SO4乾燥有機層。於真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之化合物2-11，其不經純化即用於下一步驟。
在室溫下向2-11於THF(1ml)中之溶液中添加Boc2O(0.0970ml，0.419mmol)及DMAP(6.82mg，0.0560mmol)。在相同溫度下攪拌1h之後，在真空下濃縮混合物。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至20%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色固體狀之化合物2-12(70.0mg，0.131mmol，94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.09(s,3H),1.53(s,18H),1.66(s,3H),2.19(d,J=14.8Hz,1H),2.90(d,J=14.8Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),8.19-8.24(m,1H),8.59(dd,J=6.9,2.9Hz,1H)。
步驟9
在氫氣氛圍下在室溫下攪拌2-12(70.0mg，0.131mmol)及10% Pd/C(7.05mg)於MeOH(3ml)中之懸浮液。在相同溫度下攪拌1.5h之後，經由矽藻土(註冊商標)墊過濾混合物。於真空中濃縮濾液，得到呈白色固體狀之化合物2-13(57.0mg，0.113mmol，86%)，其不經純化即用於下一步驟。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.14(s,3H),1.52(s,18H),1.61(s,3H),2.04(d,J=14.2Hz,1H),2.93(d,J=14.2Hz,1H),3.51(s,2H),6.55-6.50(m,1H),6.89-6.81(m,2H)。
步驟10
在室溫下向2-13(57.0mg，0.113mmol)於DMF(1ml)中之溶液中添加5-氰基吡啶甲酸水合物(18.7mg，0.113mmol)、HATU(51.4mg，0.135mmol)及DIPEA(0.0390ml，0.226mmol)。在相同溫度下攪拌1h之後，用H2O處理反應混合物。用AcOEt萃取水層，且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至30%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之化合物2-14(70.0mg，0.110mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.11(s,3H),1.54(s,18H),1.67(s,3H),2.12(d,J=14.3Hz,1H),2.94(d,J=14.3Hz,1H),7.13(dd,J=11.5,9.0Hz,1H),7.53(dd,J=7.0,2.6Hz,1H),8.21(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),8.32-8.27(m,1H),8.43(d,J=8.2Hz,1H),8.80(s,1H),9.91(s,1H)。
步驟11
在室溫下攪拌化合物2-14(70.0mg，0.110mmol)於甲酸(0.972ml)中之溶液19h。用K2CO3水溶液處理反應混合物。用AcOEt萃取水層，且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮，獲得呈白色固體狀之化合物I-7(40.0mg，0.0920mmol，83%)。
實例3 合成化合物I-8
步驟1
在室溫下向化合物3-1(373mg，1.24mmol)於MeOH(4ml)中之溶液中添加二烷(0.464ml，1.86mmol)中之4mol/L HCl。在相同溫度下攪拌30分鐘之後，用NaHCO3水溶液處理反應混合物且用AcOEt萃取水層。用H2O及鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液，得到呈褐色油狀之化合物3-2，其不經純化即用於下一步驟。
在0℃下向化合物3-2於CH2Cl2(3ml)中之溶液中添加異硫氰酸苯甲醯酯(0.255ml，1.86mmol)。在室溫下攪拌30分鐘之後，濃縮反應 混合物。將所得殘餘物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至25%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之化合物3-3(397mg，1.10mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.13(s,3H),5.48(d,J=10.6Hz,1H),5.60-5.76(m,2H),5.82-5.96(m,1H),7.00-7.07(m,1H),7.16(t,J=7.7Hz,1H),7.27-7.33(m,1H),7.44(t,J=7.7Hz,1H),7.51(t,J=7.7Hz,2H),7.63(t,J=7.7Hz,1H),7.85(d,J=7.7Hz,2H),8.82(s,1H),11.50(s,1H)。
步驟2
在0℃下向碘(559mg，2.20mmol)於MeCN(30ml)中之溶液中添加MeCN(10ml)中之化合物3-3(397mg，1.10mmol)。在相同溫度下攪拌20分鐘之後，用NaHCO3及Na2S2O3水溶液處理反應混合物。用AcOEt萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至20%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之化合物3-4(489mg，1.01mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.90(s,3H),3.14-3.28(m,2H),3.50(t,J=9.3Hz,1H),5.70(d,J=47.3Hz,1H),7.12-7.23(m,2H),7.31-7.48(m,4H),7.53(t,J=7.3Hz,1H),8.21(d,J=7.3Hz,2H)。
步驟3
在室溫下向化合物3-4(489mg，1.01mmol)於甲苯(5ml)中之溶液中添加Bu3SnH(0.320ml，1.21mmol)及AIBN(8.26mg，0.0500mmol)。在80℃下攪拌100分鐘之後，濃縮反應混合物。將所得殘餘物添加至胺基矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至20%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之化合物3-5(336mg，0.932mmol，93%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.40(d,J=6.7Hz,3H),1.88(s,3H),3.13(dq,J=31.4,6.7Hz,1H),5.25(d,J=47.2Hz,1H),7.11(dd,J=12.3,8.0Hz,1H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),7.33-7.46(m,4H),7.51(t,J=7.5Hz,1H),8.22(d,J=7.5Hz,2H),12.13(br s,1H)。
步驟4
在室溫下向化合物3-5(336mg，0.932mmol)於EtOH(3ml)中之溶液中添加水合肼(0.226ml，4.66mmol)。在相同溫度下攪拌14小時後，濃縮反應混合物。將所得殘餘物添加至胺基矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 10%至50%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色固體狀之化合物3-6(195mg，0.761mmol，82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.32(d,J=6.8Hz,3H),3.08-2.94(m,1H),5.09(d,J=47.4Hz,1H),6.99-7.07(m,1H),7.12(t,J=7.4Hz,1H),7.23-7.31(m,2H)。
步驟5
在-20℃下向化合物3-6於TFA(2ml)中之溶液中添加硫酸(0.507ml，9.51mmol)。在0℃下攪拌5分鐘之後，將反應混合物在-20℃下添加至HNO3(0.0510ml，1.14mmol)中。在0℃下攪拌20分鐘之後，用K2CO3水溶液處理反應混合物。用AcOEt萃取水層且經Na2SO4乾燥有機層。於真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之化合物3-7，其不經純化即用於下一步驟。
在室溫下向化合物3-7於THF(2ml)中之溶液中添加Boc2O(0.529ml，2.28mmol)及DMAP(37.1mg，0.304mmol)。在相同溫度下攪拌50分鐘之後，在真空下濃縮混合物。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至40%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之化合物3-8(381mg，0.760mmol，定量)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.37(d,J=6.8Hz,3H),1.55(s, 18H),1.82(s,3H),3.09(dq,J=29.6,6.8Hz,1H),5.12(d,J=46.7Hz,1H),7.23(dd,J=10.9,9.1Hz,1H),8.23-8.18(m,1H),8.52(dd,J=6.6,2.8Hz,1H)。
步驟6
在室溫下向化合物3-8(381mg，0.760mmol)於EtOH(4ml)、THF(2ml)及H2O(2ml)中之溶液中添加NH4Cl(488mg，9.12mmol)及鐵粉(339mg，6.08mmol)。在60℃下攪拌90分鐘之後，用H2O處理混合物且經由矽藻土(註冊商標)墊過濾。用AcOEt萃取水層，且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至40%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之化合物3-9(247mg，0.524mmol，69%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.33(d,J=7.0Hz,3H),1.54(s,18H),1.80(t,J=2.0Hz,3H),3.19(dq,J=29.6,7.0Hz,1H),3.57(s,2H),5.05(d,J=48.2Hz,1H),6.55-6.51(m,1H),6.88-6.80(m,2H)。
步驟7
在室溫下向化合物3-9(60.0mg，0.127mmol)於DMF(1ml)中之溶液中添加5-甲氧基吡-2-甲酸(20.6mg，0.134mmol)、HATU(58.1mg，0.153mmol)及DIPEA(0.0440ml，0.254mmol)。在相同溫度下攪拌20分鐘之後，用H2O處理反應混合物。用AcOEt萃取水層，且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至30%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色固體狀之化合物3-10(70.0mg，0.115mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.35(d,J=7.0Hz,3H),1.58(s,18H),1.86(s,3H),3.17(dq,J=30.5,7.0Hz,1H),4.06(s,3H),5.09(d,J=46.8Hz,1H),7.10(dd,J=9.3,11.7Hz,1H),7.51(d,J=6.7Hz,1H),8.06(s,1H),8.44-8.39(m,1H),9.01(s,1H),9.69(s,1H)。
步驟8
在室溫下攪拌化合物3-10(70.0mg，0.115mmol)於甲酸(0.972ml)中之溶液19h。用K2CO3水溶液處理反應混合物。用AcOEt萃取水層，且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮，獲得呈白色固體狀之化合物I-8(35.0mg，0.0860mmol，75%)。
實例4 合成化合物I-13
步驟1
向化合物4-1(15.0g，43.2mmol)於甲醇(150ml)中之溶液中添加HCl-二烷(4M，15.1ml，60.4mmol)。在室溫下攪拌1h之後，用NaHCO3飽和水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4 乾燥有機層且濃縮，獲得化合物4-2(10.5g，定量)，其不經進一步純化即用於下一反應。
LC/MS(Shimadzu)：RT 0.83,MS計算值244.10(M+H+)，實驗值244.30。
步驟2
在0℃下向化合物4-2(10.5g，43.2mmol)及NaHCO3(12.7g，151mmol)於AcOEt(100ml)及H2O(50ml)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(8.71g，43.2mmol)。在0℃下攪拌1h之後，添加雙(2,4-二甲氧基苯甲基)胺(13.7g，43.2mmol)。在0℃下再攪拌1h之後，用H2O淬滅反應混合物，且用AcOEt萃取水相。用K2CO3水溶液及H2O洗滌有機相兩次以移除4-硝基苯酚。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物4-3(25.3g，43.1mmol，100%，包括少量4-硝基苯酚)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.95(s,3H),3.80(s,6H),3.81(s,6H),3.87(dq,J=10.6,7.2Hz,1H),4.01(dq,J=10.6,7.2Hz,1H),4.33(d,J=16.2Hz,2H),4.42(d,J=16.2Hz,2H),5.58(d,J=47.8Hz,1H),6.07(s,1H),6.42-6.49(m,4H),7.00(m,1H),7.08(m,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),7.24(m,1H),7.36(m,1H)。
步驟3
在-65℃下向化合物4-3(25.3g，43.2mmol，包括少量4-硝基苯酚)於CH2Cl2(125ml)中之溶液中添加DIBAL(甲苯中之1.02mol/L，127ml，130mmol)。在-65℃下攪拌1h之後，用H2O中之AcOEt及羅謝爾鹽(98g，346mmol)淬滅反應混合物。在室溫下再攪拌2h之後，用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物4-4(19.5g，35.9mmol，3個步驟中之83%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67(s,3H),3.80(s,6H),3.81(s,6H),4.36 (d,J=15.9Hz,2H),4.43(d,J=15.9Hz,2H),5.76(d,J=46.9Hz,1H),5.77(s,1H),6.43-6.51(m,4H),7.00-7.20(m,4H),7.22-7.35(m,2H),9.51(d,J=10.0Hz,1H)。
步驟4
在0℃下向溴化乙基三苯基鏻(28.2g，76.0mmol)於THF(129ml)中之溶液中添加KHMDS(甲苯中之0.5mol/L，143ml，71.3mmol)。在逐滴KHMDS之後，將THF(80ml)中之化合物4-4(12.9g，23.8mmol)快速添加至反應混合物中。在0℃下攪拌30分鐘之後，將溫度升溫至50℃。在再攪拌1h之後，將反應混合物冷卻至0℃且用H2O淬滅。用AcOEt萃取水相，且經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得混合物形式之化合物4-5及4-6(12.4g，22.4mmol，94%，化合物4-5：化合物4-6=1.5：1)。
化合物4-5：1H-NMR(CDCl3)δ：1.54(m,3H),1.87(s,3H),3.78(s,6H),3.81(s,6H),4.31-4.47(m,4H),5.31(m,1H),5.58-5.83(m,3H),6.42-6.48(m,4H),6.97(m,1H),7.07(m,1H),7.10-7.17(m,2H),7.19(m,1H),7.37(m,1H)。
化合物4-6：1H-NMR(CDCl3)δ：1.57(m,3H),1.82(s,3H),3.78(s,6H),3.81(s,6H),4.37(m,4H),5.30(m,1H),5.45(dd,J=47.3,6.8Hz,1H),5.60(s,1H),5.71(m,1H),6.40-6.49(m,4H),6.98(dd,J=12.5,8.2Hz,1H),7.08(m,1H),7.13(d,J=8.5Hz,2H),7.21(m,1H),7.38(dd,J=8.2,8.0Hz,1H)。
步驟5
在0℃下向碘(11.4g，44.7mmol)於乙腈(500ml)中之溶液中添加乙腈(125ml)中之化合物4-5及4-6(12.4g，22.4mmol)。在0℃下攪拌 1.5h之後，用Na2S2O3水溶液及NaHCO3飽和水溶液淬滅反應混合物。在真空中移除乙腈之後，用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物4-7(8.81g，13.0mmol，58%)及回收之化合物4-6(3.17g，5.72mmol，26%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63(s,3H),1.84(d,J=7.0Hz,3H),3.63(dd,J=28.6,9.2Hz,1H),3.75(s,6H),3.82(s,6H),4.12(m,1H),4.49(d,J=15.9Hz,2H),4.65(d,J=15.9Hz,2H),5.37(d,J=48.8Hz,1H),6.41-6.50(m,4H),7.00(dd,J=11.9,8.3Hz,1H),7.06(dd,J=7.4,7.4Hz,1H),7.16-7.28(m,3H),7.42(dd,J=8.3,7.4Hz,1H)。
步驟6
在室溫下向18-crown-6(5.45g，20.6mmol)及KO2(1.47g，20.6mmol)於DMSO(40ml)中之溶液中添加DMSO(25ml)中之化合物4-7(3.51g，5.16mmol)。在攪拌25分鐘之後，用Na2S2O3飽和水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相，且經Na2SO4乾燥有機層。重複此反應3次(300mg、2.0g及3.0g 4-7用於各步驟中)。濃縮在各步驟中獲得之合併之有機層，且藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物4-8(2.05g，3.59mmol，28%，7.6：1非對映混合物，於C7位置處)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(d,J=6.3Hz,3H),1.66(s,3H),3.35(dd,J=30.4,7.8Hz,1H),3.75(s,6H),3.81(s,6H),3.85(m,1H),4.45(d,J=15.9Hz,2H),4.61(d,J=15.9Hz,2H),5.38(d,J=48.6Hz,1H),6.41-6.50(m,4H),6.98(dd,J=12.0,8.2Hz,1H),7.05(dd,J=7.7,7.3Hz,1H),7.17-7.28(m,3H),7.42(dd,J=8.2,7.7Hz,1H)。
步驟7
在室溫下向化合物4-8(1.42g，2.49mmol)及九氟丁烷磺醯氟(1.61ml，8.96mmol)於甲苯(28ml)中之溶液中添加DBU(1.34ml，8.96mmol)。在室溫下攪拌12h之後，用NH4Cl飽和水溶液、水及2 mol/L HCl水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相且用2mol/LNaOH水溶液洗滌有機相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物4-9及對應外烯烴之混合物(1.0g，化合物4-9：外烯烴=1：1，不可分離混合物)。
LC/MS(Shimadzu)：RT 1.98,MS計算值573.26(M+H+)，實驗值573.25。
步驟8
在室溫下向化合物4-9及外烯烴之混合物(1.0g，化合物4-9：外烯烴=1：1，不可分離混合物)及苯甲醚(1.34ml，12.2mmol)中添加TFA(6.73ml，87.0mmol)。在80℃下攪拌13.5h之後，將反應混合物冷卻至0℃且用K2CO3水溶液淬滅。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物4-10(251.8mg，925μmol，37%，2個步驟)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(dd,J=24.1,6.4Hz,3H),1.77(s,3H),3.89(ddd,J=30.2,12.9,7.8Hz,1H),4.88(ddq,J=49.0,7.8,6.4Hz,1H),5.25(d,J=47.2Hz,1H),7.10(dd,J=12.3,8.2Hz,1H),7.24(m,1H),7.32-7.45(m,2H)。
步驟9
在-20℃下向化合物4-10(251.8mg，925μmol)於TFA(2.4ml)中之溶液中添加H2SO4(0.6ml)。在0℃下攪拌5分鐘之後，將反應混合物冷卻至-20℃且添加HNO3(62μl，1.39mmol)。在0℃下再攪拌30分鐘之後，用K2CO3水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物4-11(240.1mg，757μmol，82%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(dd,J=24.2,6.4Hz,3H),1.65(s,3H),3.67(ddd,J=30.9,13.2,7.4Hz,1H),4.42(brs,2H),4.86(ddq,J= 48.8,7.4,6.4Hz,1H),5.15(d,J=47.7Hz,1H),7.23(m,1H),8.22(m,1H),8.45(m,1H)。
步驟10
在室溫下向化合物4-11(240.1mg，757μmol)及DMAP(18.5mg，151μmol)於CH2Cl2(2.4ml)中之溶液中添加Boc2O(439μl，1.89mmol)。在室溫下攪拌35分鐘之後，濃縮反應混合物。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物4-12。自AcOEt/己烷濕磨殘餘物，得到化合物4-12(244.6mg，473μmol，62%)。化合物4-12之C7位置處之立體化學係藉由X射線結晶學分析測定。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(dd,J=24.1,6.5Hz,3H),1.52(s,18H),1.72(s,3H),3.80(ddd,J=29.9,12.9,7.2Hz,1H),4.91(ddq,J=48.1,7.2,6.5Hz,1H),5.19(d,J=47.2Hz,1H),7.28(m,1H),8.26(m,1H),8.57(m,1H)。
步驟11
在室溫下向化合物4-12(241.2mg，466μmol)於THF(3ml)及MeOH(1.5ml)中之溶液中添加Pd/C(24.8mg)。在室溫下在H2氛圍下攪拌2h之後，經由矽藻土(註冊商標)墊過濾反應混合物且用AcOEt洗滌。濃縮濾液，且藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物4-13(214.2mg，439μmol，94%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(dd,J=24.1,6.4Hz,3H),1.52(s,18H),1.68(s,3H),3.58(brs,2H),3.91(ddd,J=30.0,13.4,7.4Hz,1H),4.88(ddq,J=48.8,7.4,6.4Hz,1H),5.16(d,J=47.7Hz,1H),6.56(m,1H),6.82-6.91(m,2H)。
步驟12
在室溫下向化合物4-13(70.0mg，144μmol)、5-氰基吡啶甲酸水合物(28.6mg，172μmol)及二異丙基乙胺(50μl，287μmol)於DMF(1 ml)中之溶液中添加HATU(65.5mg，172μmol)。在室溫下攪拌1.5h之後，用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相，且用H2O洗滌有機相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物4-14(90.0mg，定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(dd,J=24.0,6.4Hz,3H),1.56(s,18H),1.75(s,3H),3.90(ddd,J=30.6,13.2,7.4Hz,1H),4.89(ddq,J=48.8,7.4,6.4Hz,1H),5.18(d,J=47.3Hz,1H),7.15(m,1H),7.60(m,1H),8.21(d,J=8.3Hz,1H),8.40(m,1H),8.43(d,J=8.3Hz,1H),8.80(s,1H),9.99(s,1H)。
步驟13
將化合物4-14(90.0mg，144μmol)溶解於甲酸(1ml)中且在室溫下攪拌16h。用K2CO3水溶液淬滅反應混合物，且用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。自AcOEt/己烷濕磨殘餘物，得到化合物I-13(48.8mg，117μmol，2個步驟中之81%)。
實例5 合成化合物I-16
步驟1
在0℃下向碘(1.05g，4.15mmol)於乙腈(45ml)中之溶液中添加乙腈(15ml)中之化合物4-6(1.15g，2.07mmol)。在0℃下攪拌3天之後，用NaHCO3飽和水溶液淬滅反應混合物，接著添加Na2S2O3水溶 液。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物5-1(1.20g，1.76mmol，85%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65(s,3H),1.74(d,J=6.8Hz,3H),3.61(dd,J=27.5,10.0Hz,1H),3.74(s,6H),3.81(s,6H),4.10(m,1H),4.45(d,J=16.1Hz,2H),4.61(d,J=16.1Hz,2H),5.66(d,J=48.3Hz,1H),6.41-6.49(m,4H),7.03(m,1H),7.06(m,1H),7.19(d,J=8.2Hz,2H),7.22(m,1H),7.41(m,1H)。
步驟2
在室溫下向18-crown-6(1.62g，6.11mmol)及KO2(435mg，6.11mmol)於DMSO(25ml)中之溶液中添加DMSO(15ml)中之化合物5-1(1.04g，1.53mmol)。在攪拌30分鐘之後，在0℃下用Na2S2O3飽和水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物5-2(291mg，510μmol，33%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(d,J=6.3Hz,3H),1.62(s,3H),2.25(brs,1H),3.34(dd,J=30.9,8.0Hz,1H),3.76(s,6H),3.81(s,6H),3.83(m,1H),4.49(d,J=15.9Hz,2H),4.67(d,J=15.9Hz,2H),5.14(d,J=48.8Hz,1H),6.42-6.51(m,4H),6.98(m,1H),7.03(m,1H),7.17-7.29(m,3H),7.37(m,1H)。
步驟3
在-65℃下向化合物5-2(290mg，508μmol)於CH2Cl2(6ml)中之溶液中添加DAST(537μl，4.06mmol)。在室溫下攪拌22.5h之後，在0℃下用NaHCO3飽和水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物5-3及對應內烯烴之混合物(212mg，化合物5-3：內烯烴=2.5：1，不可分離混合物)。化合物5-3之產率藉由1H NMR比率計算為53%。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(dd,J=25.5,6.1Hz,3H),1.66(s,3H),3.53(m,1H),3.75(s,6H),3.81(s,6H),4.38-4.75(m,5H),5.30(d,J=48.3Hz,1H),6.40-6.50(m,4H),7.00(m,1H),7.06(m,1H),7.15-7.29(m,3H),7.41(m,1H)。
步驟4
在室溫下向化合物5-3及外烯烴之混合物(5-3之淨重：172mg，300μmol)及苯甲醚(316μl，2.89mmol)中添加TFA(1.59ml，20.7mmol)。在80℃下攪拌17h之後，將反應混合物冷卻至0℃且用K2CO3水溶液淬滅。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物5-4(103mg，定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(dd,J=25.3,6.0Hz,3H),1.85(s,3H),3.84(m,1H),4.86(m,1H),5.44(d,J=46.4Hz,1H),7.12(m,1H),7.26(m,1H),7.33-7.43(m,2H)。
步驟5
在-20℃下向化合物5-4(103mg，300μmol)於TFA(1.2ml)中之溶液中添加H2SO4(0.3ml)。在0℃下攪拌5分鐘之後，將反應混合物冷卻至-20℃且添加HNO3(25μl，567μmol)。在0℃下攪拌30分鐘之後，用K2CO3水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物5-5(86.3mg，272μmol，91%，2個步驟)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(dd,J=25.5,6.1Hz,3H),1.67(s,3H),3.53(m,1H),4.29(brs,2H),4.81(m,1H),5.30(d,J=47.2Hz,1H),7.23(m,1H),8.21(m,1H),8.44(m,1H)。
步驟6
在室溫下向化合物5-5(86.3mg，272μmol)及DMAP(16.6mg，135μmol)於CH2Cl2(2ml)中之溶液中添加Boc2O(158μl，680 μmol)。在室溫下攪拌50分鐘之後，濃縮反應混合物。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物5-6(129mg，248μmol，91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(dd,J=25.5,6.1Hz,3H),1.53(s,18H),1.74(s,3H),3.65(ddd,J=27.4,8.3,4.8Hz,1H),4.87(ddq,J=46.7,8.3,6.1Hz,1H),5.35(d,J=46.9Hz,1H),7.27(m,1H),8.26(m,1H),8.52(m,1H)。
步驟7
在室溫下向化合物5-6(129mg，248μmol)於THF(2ml)及MeOH(1ml)中之溶液中添加Pd/C(26.4mg)。在室溫下在H2氛圍下攪拌7.5h之後，經由矽藻土(註冊商標)墊過濾反應混合物且用AcOEt洗滌。濃縮濾液，且藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物5-7(104mg，214μmol，86%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(dd,J=25.4,6.1Hz,3H),1.53(s,18H),1.70(s,3H),3.56(brs,2H),3.80(m,1H),4.84(m,1H),5.33(d,J=47.3Hz,1H),6.56(m,1H),6.83(m,1H),6.86(m,1H)。
步驟8
在室溫下向化合物5-7(44.2mg，90.7μmol)、5-(氟甲氧基)吡-2-甲酸(18.7mg，109μmol)及二異丙基乙胺(32μl，181μmol)於DMF(1ml)中之溶液中添加HATU(41.4mg，109μmol)。在室溫下攪拌50分鐘之後，用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物5-8(51.6mg，80.4μmol，89%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(dd,J=25.3,6.1Hz,3H),1.54(s,18H),1.76(s,3H),3.78(m,1H),4.85(m,1H),5.36(d,J=47.2Hz,1H),6.15(dd,J=51.1,14.8Hz,2H),7.14(m,1H),7.47(m,1H),8.20(s,1H),8.35(m,1H),9.08(s,1H),9.62(s,1H)。
步驟9
將化合物5-8(51.6mg，80.4μmol)溶解於甲酸(0.75ml)中且在室溫下攪拌18.5h。在0℃下用K2CO3水溶液淬滅反應混合物，且用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。自AcOEt/己烷濕磨殘餘物，得到化合物I-16(31.0mg，70.2μmol，87%)。
實例6 合成化合物I-28
步驟1
在-78℃下向二異丙胺(37.7mL，0.265mol)於THF(260mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(己烷中之2.65mol/L，100mL，0.265mol)。在0℃下攪拌25分鐘之後，在-78℃下向混合物中逐滴添加丙酸乙酯(30.4mL，0.265mol)，接著添加THF(70mL)中之氯三異丙氧基鈦(IV)(84.0mL，0.353mol)。在-78℃下攪拌30分鐘之後，將THF(70mL)中之化合物6-1(21.3g，0.088mol)逐滴添加至混合物中。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。用氯化銨飽和溶液淬滅反應物。經矽藻土(註冊商標)過濾所得混合物，且用乙酸乙酯萃取濾液。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。蒸發溶劑，且藉由急驟管柱層析(矽膠，3：1至1：1己烷：乙酸乙酯之梯度)純化粗產物，得到呈茶 色油狀之化合物6-2(24.8g，82%)。以非對映異構體之混合物形式獲得此材料。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(主要異構體)1.14(d,J=7.0Hz,3H),1.28(s,9H),1.95(s,3H),3.14(q,J=7.0Hz,1H),3.98-4.04(m,1H),4.89(s,1H),7.01-7.43(m,5H)。
步驟2
在-78℃下向二異丙胺(37.7mL，0.265mol)於THF(260mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(己烷中之2.65mol/L，100mL，0.265mol)。在0℃下攪拌25分鐘之後，在-78℃下向混合物中逐滴添加丙酸乙酯(30.4mL，0.265mol)，接著添加THF(70mL)中之氯三異丙氧基鈦(IV)(84.0mL，0.353mol)。在-78℃下攪拌30分鐘之後，將THF(70mL)中之化合物6-1(21.3g，0.088mol)逐滴添加至混合物中。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。用氯化銨飽和溶液淬滅反應物。經矽藻土(註冊商標)過濾所得混合物，且用乙酸乙酯萃取濾液。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。蒸發溶劑，且藉由急驟管柱層析(矽膠，3：1至1：1己烷：乙酸乙酯之梯度)純化粗產物，得到呈茶色油狀之化合物6-2(24.8g，82%)。以非對映異構體之混合物形式獲得此材料。
1H NMR(400MHz,CDCl3)1.06(d,J=7.5Hz,3H),1.20(s,9H),1.84(s,3H),3.36(q,J=7.5Hz,1H),4.99(s,1H),7.02-7.45(m,4H),9.76(s,1H)。
在氮氣氛圍下，在0℃下向化合物6-3(1.04g，3.47mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液中添加三甲基(三氟甲基)矽烷(1.05mL，6.95mmol)及TBAF(THF中之1mol/L，0.243mL，0.243mmol)。在0℃下攪拌1h之後，用水淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。蒸發溶劑，得到粗產物， 其不經進一步純化即用於下一反應。
在0℃下向粗產物於甲醇(15mL)中之攪拌溶液中添加氯化氫(二烷中之4mol/L，1.30mL，5.20mmol)。在室溫下攪拌20h之後，用碳酸氫鈉飽和溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。蒸發溶劑，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一反應。
在0℃下向粗產物於二氯甲烷(15mL)中之攪拌溶液中添加異硫氰酸苯甲醯酯(0.559mL，4.16mmol)。在室溫下攪拌2.5h之後，蒸發混合物。藉由急驟管柱層析(矽膠，3：1己烷：乙酸乙酯)純化粗產物，得到呈黃色非晶形形式之化合物6-4(620mg，42%)。以非對映異構體之混合物形式獲得此材料。Ms：m/z=595.10[M+H]+。
步驟4
在室溫下攪拌化合物6-4(620mg，1.45mmol)及WSCD．HCl(555mg，2.89mmol)於乙腈(12mL)中之懸浮液20h。添加水至反應混合物中，其隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。蒸發溶劑，且藉由急驟管柱層析(矽膠，85：15己烷：乙酸乙酯)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物6-5(258mg，45%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)1.30(d,J=6.9Hz,3H),1.79(s,3H),2.96(q,J=6.9Hz,1H),4.35-4.39(m,1H),7.13-7.55(m,7H),8.27(d,J=8.0Hz,2H),11.6(s,1H)。
步驟5
在室溫下攪拌化合物6-5(258mg，0.654mmol)及碳酸鉀(271mg，1.96mmol)於甲醇(5mL)中之懸浮液3天。添加水至反應混合物中，其隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。蒸發溶劑，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一反應。
在-20℃下向粗產物於TFA(1.1mL)中之攪拌溶液中添加硫酸(0.28mL，5.25mmol)，接著添加硝酸(0.044mL，0.982mmol)。在-20℃至-10℃下攪拌75分鐘之後，用碳酸鉀飽和溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。蒸發溶劑，且藉由急驟管柱層析(矽膠，2：1至1：1己烷：乙酸乙酯之梯度)純化粗產物，得到呈無色非晶形形式之化合物6-6(149mg，68%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)1.19(d,J=7.0Hz,3H),2.74(q,J=7.0Hz,1H),3.99-4.04(m,1H),7.22(t,J=9.9Hz,1H),8.17-8.21(m,1H),8.35(dd,J=6.7,2.8Hz,1H)。
步驟6
在60℃下攪拌化合物6-6(85.7mg，0.256mmol)、鐵粉(114mg，2.05mmol)及氯化銨(164mg，3.07mmol)於乙醇(0.8mL)/THF(0.4mL)/水(0.4mL)中之懸浮液2.5h。將混合物冷卻至室溫且經由矽藻土(註冊商標)墊過濾。濾液用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。蒸發溶劑，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一反應。
在室溫下向粗產物及鹽酸水溶液(2mol/L，0.081mL，0.161mmol)於甲醇(1mL)中之攪拌溶液中添加5-氰基吡啶甲酸水合物(29.5mg，0.177mmol)及WSCD．HCl(37.1mg，0.161mmol)。在室溫下攪拌1h之後，用氫氧化鈉水溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。蒸發溶劑，且藉由急驟管柱層析(胺基矽膠，1：1至0：1己烷：乙酸乙酯之梯度)純化粗產物，得到呈灰白色固體之化合物I-28(58.1mg，74%)。
實例7 合成化合物I-33
[化學式58]
步驟1
在室溫下攪拌化合物7-1(6.2g，18.1mmol)(用於合成I-28之中間物)及氯化氫溶液(二烷中之4mol/L，6.77mL，27.1mmol)於甲醇(45mL)中之溶液75分鐘。用碳酸氫鈉飽和溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。蒸發溶劑，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一反應。
在室溫下攪拌粗產物及Boc2O(5.79mL，27.1mmol)於THF(40mL)中之溶液16h，接著加熱至50℃後維持24h。將混合物冷卻至室溫且蒸發。藉由急驟管柱層析(矽膠，9：1己烷：乙酸乙酯)純化粗產 物，得到呈茶色油狀之化合物7-2(5.7g，93%)。以非對映異構體之混合物形式獲得此材料。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(主要異構體)0.96(d,J=7.0Hz,3H),1.23(t,J=6.4Hz),1.40(s,9H),1.91(s,3H),3.01(q,J=7.0Hz,1H),4.10-4.16(m,3H),5.95(1H,brs),6.97-7.31(m,5H)。
步驟2
在0℃下向化合物7-2(5.12g，15.1mmol)於THF(25mL)及甲醇(25mL)中之攪拌溶液中緩慢添加硼氫化鈉(2.85g，75.0mmol)。在0℃下攪拌2h之後，在0℃下將硼氫化鈉(2.85g，75.0mmol)緩慢添加至混合物中。在室溫下攪拌所得混合物16.5h。用氯化氫水溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。蒸發溶劑，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一反應。
在氮氣氛圍下，在0℃下向粗產物於二氯甲烷(50mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(9.54g，22.5mmol)。在室溫下攪拌4.5h之後，用碳酸氫鈉及硫代硫酸鈉飽和溶液淬滅反應物。用二氯甲烷萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且過濾。蒸發溶劑，且藉由急驟管柱層析(矽膠，1：1至1：2己烷：乙酸乙酯之梯度)純化粗產物，得到呈無色膠狀物狀之化合物7-3(2.15g，49%)。以非對映異構體之混合物形式獲得此材料。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(主要異構體)1.02(d,J=6.9Hz,3H),1.97(s,3H),3.15-3.20(m,1H),5.16(s,1H),7.00-7.33(5H,m),9.71(s,1H)。
步驟3
在回流下攪拌化合物7-3(2.15g，7.28mmol)及惠寧氏鹼(Hunig's base)(6.36mL，36.4mmol)於THF(10mL)中之溶液25.5h。將混合物 冷卻至室溫，且蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析(矽膠，87：13至85：15己烷：乙酸乙酯之梯度)純化粗產物，得到呈無色膠狀物狀之化合物7-4(1.81g，84%)。以非對映異構體之混合物形式獲得此材料。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(主要異構體)1.12(d,J=6.9Hz,3H),1.76(s,3H),3.09-3.14(m,1H),5.17(s,1H),7.02-7.33(5H,m),9.57(s,1H)。
步驟4
在0℃下向化合物7-4(1.81g，6.13mmol)於DMF(18mL)中之攪拌溶液中添加二氟甲基三甲基矽烷(3.35mL，24.5mmol)及氟化銫(279mg，1.84mmol)。在室溫下攪拌4.5天之後，在0℃下將TBAF(THF中之1mol/L，6.13mL，6.13mmol)添加至混合物中。在0℃下攪拌所得混合物1h，且將水添加至混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。蒸發溶劑，且經由矽膠墊藉助於己烷及乙酸乙酯(1：1)過濾殘餘物。蒸發濾液，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一反應。
在0℃下向粗產物於二氯甲烷(15mL)中之攪拌溶液中添加TFA(1.73mL，22.5mmol)。在室溫下攪拌2.5h之後，用碳酸氫鈉飽和溶液淬滅反應物。用二氯甲烷萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且過濾。蒸發溶劑，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一反應。
在0℃下向粗產物於二氯甲烷(15mL)中之攪拌溶液中添加異硫氰酸苯甲醯酯(0.724mL，5.39mmol)。在室溫下攪拌100分鐘之後，蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析(矽膠，3：1己烷：乙酸乙酯)純化粗產物，得到呈橙色非晶形形式之化合物7-5(749mg，41%)。以非對映異構體之混合物形式獲得此材料。MS：m/z=411.15[M+H]+。
步驟5
在室溫下攪拌化合物7-5(749mg，1.83mmol)及WSCD．HCl(700mg，3.65mmol)於乙腈(7mL)中之懸浮液15h。添加水至反應混合物中，其隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。蒸發溶劑，且藉由急驟管柱層析(矽膠，5：1至3：1至2：1己烷：乙酸乙酯之梯度)純化粗產物，得到呈黃色非晶形形式之化合物7-6(248mg，36%)。以非對映異構體之混合物形式獲得此材料。MS：m/z=377.15[M+H]+。
步驟6
在室溫下攪拌化合物7-6(248mg，0.659mmol)、Boc2O(0.214mL，0.988mmol)及DMAP(16.1mg，0.132mmol)於THF(3mL)中之溶液3h。蒸發溶劑，且藉由急驟管柱層析(矽膠，91：9至84：16己烷：乙酸乙酯之梯度)純化粗產物，得到呈無色膠狀物狀之化合物7-7(140mg，45%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)1.19(d,J=7.0Hz,3H),1.41(s,9H),1.54(s,3H),2.67(q,J=7.0Hz,1H),4.00-4.05(m,1H),5.82(ddt,J=55.1,6.5,2.6Hz,1H),7.06(dd,J=12.5,7.9Hz,1H),7.14(t,J=7.6Hz),7.46(dd,J=15.4,7.9Hz,2H),7.56(t,J=7.6Hz,1H),7.77(d,J=8.2Hz,1H)。
步驟7
在室溫下攪拌化合物7-7(140mg，0.294mmol)及碳酸鉀(122mg，0.881mmol)於甲醇(2mL)中之懸浮液2h。添加水至反應混合物中，其隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。蒸發溶劑，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一反應。
在室溫下攪拌粗產物及TFA(0.226mL，2.93mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液6.5h。用碳酸鉀飽和溶液淬滅反應物，其隨後用二氯甲 烷萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且過濾。蒸發溶劑，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一反應。
在-25℃下向粗產物於TFA(1mL)中之攪拌溶液中添加硫酸(0.12mL，2.25mmol)，接著添加硝酸(0.020mL，0.441mmol)。在-25℃至-15℃下攪拌1.5h之後，用碳酸鉀飽和溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。蒸發溶劑，且藉由急驟管柱層析(胺基矽膠，2：1至1：1己烷：乙酸乙酯之梯度)純化粗產物，得到呈無色非晶形形式之化合物7-8(82.6mg，89%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)1.14(d,J=7.0Hz,3H),1.54(s,3H),2.64(q,J=7.0Hz,1H),3.74-3.79(m,1H),5.76(ddt,J=55.3,6.3,1.9Hz,1H),7.21(t,J=9.9Hz,1H),8.16-8.20(m,1H),8.35(dd,J=6.8,2.6Hz,1H)。
步驟8
在60℃下攪拌化合物7-8(82.6mg，0.260mmol)、鐵粉(116mg，2.08mmol)及氯化銨(167mg，3.12mmol)於乙醇(0.8mL)、THF(0.4mL)及水(0.4mL)中之懸浮液100分鐘。將混合物冷卻至室溫，經由矽藻土(註冊商標)墊過濾。濾液用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。蒸發溶劑，得到粗產物(77.7mg)，其不經進一步純化即用於下一反應。
在室溫下向粗產物(18.8mg)及鹽酸水溶液(2mol/L，0.033mL，0.065mmol)於甲醇(1mL)中之攪拌溶液中添加5-(氟甲氧基)吡-2-甲酸(12.4mg，0.072mmol)及WSCD．HCl(15.1mg，0.079mmol)。在室溫下攪拌1h之後，用氫氧化鈉水溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。蒸發溶劑，且藉由急驟管柱層析(胺基矽膠，1：1至0：1己烷：乙酸乙酯之梯度) 純化粗產物，得到呈灰白色固體之化合物I-33(25.0mg，87%)。
實例8 合成化合物I-34
步驟1
在0℃下向化合物8-1(4.59g，23.63mmol)於THF(45ml)中之溶 液中添加甲苯中之1.04mol/L DIBAL(56.8mL，59.1mmol)。在相同溫度下攪拌2h之後，用羅謝爾鹽飽和水溶液處理混合物且攪拌1.5h。用AcOEt萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層。將有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。在0℃下將粗化合物溶解於CH2Cl2(30mL)中，且添加戴斯-馬丁高碘烷(11.94g，28.2mmol)。在室溫下攪拌2h之後，用NaHCO3飽和水溶液處理混合物且攪拌0.5h。用AcOEt萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至40%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈無色油狀之化合物8-2(3.67g，22.35mmol，95%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.56(s,3H),6.22(d,J=8.0Hz,1H),7.11(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),7.32(m,1H),7.37(m,1H),10.18(d,J=8.0Hz,1H)。
步驟2
在-10℃下向化合物8-2(2.01g，12.25mmol)及(三氟甲基)三甲基矽烷(2.61g，2.72mmol)於THF(30ml)中之溶液中添加THF(0.123ml，0.123mmol)中之1.00mol/L TBAF。在0℃下攪拌1h之後，向混合物添加THF中之1.00mol/L TBAF(1.23mL，1.23mmol)，且在室溫下攪拌混合物1h。用H2O稀釋反應混合物，且用AcOEt萃取水層。用H2O及鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液。 將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至30%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈黃色油狀之化合物8-3(2.81g，12.00mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.19(d,J=8.0Hz,1H),2.20(s,3H),4.86(m,1H),5.67(d,J=8.0Hz,1H),7.06(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),7.12(m,1H),7.25(m,1H),7.29(m,1H)。
步驟3
在0℃下向化合物8-3(3.2g，13.66mmol)於CH2Cl2(40mL)中之溶液中添加m-CPBA(6.74g，27.3mmol)。在室溫下攪拌2h之後，用2mol/L NaOH(20.5mL)處理混合物且攪拌0.5h。用AcOEt萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即用於下一反應。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.72(s,3H),2.72(d,J=8.0Hz,1H),3.20(d,J=8.0Hz,1H),4.15(m,1H),7.05(m,1H),7.14(m,1H),7.31(m,1H),7.37(m,1H)。
步驟4
在室溫下向化合物8-4(3.42g，13.67mmol)及Ti(OEt)4(18.71g，82mmol)於DMF(30ml)中之溶液中添加NaN3(3.55mg，54.7mmol)。 在相同溫度下攪拌20h之後，用檸檬酸飽和水溶液處理混合物且攪拌1h。用AcOEt萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 20%至60%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈黃色固體狀之化合物8-5(3.03g，11.26mmol，82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.93(s,3H),2.85(d,J=8.0Hz,1H),3.19(d,J=4.0Hz,1H),3.75(m,1H),4.47(d,J=8.0Hz,1H),7.11(m,1H),7.22(m,1H),7.37(m,1H),7.58(m,1H)。
步驟5
在室溫下向化合物8-5(3.03g，11.25mmol)於甲苯(30ml)及MeOH(30ml)中之溶液中添加氧化(二丁基)錫(3.36g，13.51mmol)。在110℃下攪拌3h之後，濃縮反應混合物。將無水甲苯(30ml)添加至殘餘物中，且蒸發混合物且在真空中乾燥。在室溫下將殘餘物溶解於甲苯(30ml)中，且添加四丁基溴化銨(0.726g，2.251mmol)及溴甲苯(3.34ml.28.1mmol)。在110℃下攪拌20h之後，用H2O稀釋反應混合 物且用AcOEt萃取。有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱且用己烷/乙酸乙酯0%至30%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈無色油狀之化合物8-6(3.1g，8.09mmol，72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.93(s,3H),3.29(d,J=12.0Hz,1H),3.47(q,J=8.0Hz,1H),4.43(d,J=8.0Hz,1H),4.75(m,2H),7.09(m,1H),7.20(m,1H),7.32-7.41(m,6H),7.56(m,1H)。
步驟6
在0℃下向NaH(939mg，23.48mmol)於THF(40mL)中之懸浮液中添加化合物8-6(3.0g，7.83mmol)。在室溫下攪拌30分鐘之後，向混合物中添加MeI(2.45mL，39.1mmol)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。用NH4Cl飽和水溶液處理反應混合物，且用AcOEt萃取水層。 用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至30%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈無色油狀之化合物8-7(3.03g，7.63mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.91(s,3H),3.54(s,3H),3.61(s,1H),4.08(s,1H),4.72(s,2H),7.07(m,1H),7.15(m,1H),7.29-7.41(m,6H),7.51(m,1H)。
步驟7
在室溫下在氫氣氛圍下攪拌化合物8-7(3.0g，7.55mmol)及10%Pd/C(600mg)於MeOH(40ml)中之懸浮液。在相同溫度下攪拌24h之後，經由矽藻土(註冊商標)墊過濾混合物。於真空中濃縮濾液，得到呈白色固體狀之化合物8-8(2.13g，7.57mmol，100%)，其不經純化即用於下一步驟。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.65(s,3H),3.17(s,1H),3.61(s,3H),3.65(m,1H),3.99(s,1H),7.07(m,1H),7.20(m,1H),7.31(m,1H),7.56(m,1H)。
步驟8
在0℃下向化合物8-8(2.13g，7.57mmol)於CH2Cl2(30mL)中之攪拌溶液中添加異硫氰酸苯甲醯酯(1.22mL，6.82mmol)。在室溫下攪拌2h之後，濃縮反應混合物，且將所得殘餘物添加至矽膠管柱且用己烷/乙酸乙酯0%至50%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈黃色非晶形形式之化合物8-9(3.03g，6.82mmol，90%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.32(s,3H),3.48(s,1H),3.56(s,3H),3.95(m,1H),7.09(m,1H),7.18(m,1H),7.32(m,1H),7.41(m,1H),7.52(m,2H),7.63(m,1H),7.87(m,2H),8.88(m,1H),11.66(m,1H)。
步驟9
在室溫下向化合物8-9(3.03g，6.84mmol)於乙腈(30mL)中之攪拌溶液中添加EDC(3.93g，20.52mmol)。在相同溫度下攪拌20h之後，用H2O稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。合併有機層且用鹽水洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一反應。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.87(s,3H),3.71(s,3H),4.23(s,1H),4.31(m,1H),7.15(m,1H),7.23(m,1H),7.35-7.55(m,5H),8.28(m,2H),11.64(m,1H)。
步驟10
在室溫下在氮氣下向化合物8-10(2.81g，6.85mmol)於THF(40mL)中之攪拌溶液中添加Boc2O(2.385mL，10.27mmol)及DMAP(251mg，2.05mmol)。在攪拌1h之後，用H2O稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。合併有機層且用鹽水洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。在0℃下將粗化合物溶解於甲醇(40mL)中，且添加K2CO3(2.50g，18.1mmol)。在室溫下攪拌2h之後，用H2O稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物添加 至矽膠管柱且用己烷/乙酸乙酯0%至30%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得經Boc保護之化合物。在0℃下將化合物溶解於CH2Cl2(15mL)中，且添加TFA(4ml)。在室溫下攪拌2h之後，用20%Na2CO3水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經MgSO4乾燥且過濾。 於真空中濃縮濾液，得到呈白色非晶形形式之化合物8-11(1.16g，3.79mmol，55%)，其不經純化即用於下一步驟。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.69(s,3H),3.66(s,3H),3.99(m,1H),4.16(s,1H),7.07(dd,J=12.0.8.0Hz,1H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),7.30(m,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H)。
步驟11
在-10℃下向化合物8-11(1.14g，3.72mmol)於TFA(4.9ml)中之溶液中添加硫酸(1.25ml，23.5mmol)。在-10℃下攪拌5分鐘之後，在-10℃下向反應混合物中添加HNO3(0.36ml，5.58mmol)。在-10℃下攪拌30分鐘之後，用K2CO3水溶液處理反應混合物。用AcOEt萃取水層，且經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。於真空中濃縮濾液，得到呈白色非晶形形式之化合物8-12(1.23g，3.50mmol，94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.67(s,3H),3.67(s,3H),3.93(m,1H),4.13(m,1H),7.07(m,1H),8.21(m,1H),8.39(m,1H)。
步驟12
在室溫下向化合物8-12(1.2g，3.42mmol)及DMAP(125mg，1.027mmol)於THF(10ml)中之溶液中添加Boc2O(2.38ml，10.3mmol)。在相同溫度下攪拌2h之後，在真空下濃縮混合物。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至30%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之化合物8-13(1.73g，3.14mmol，92%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.53(s,18H),1.57(s,3H),3.64(s, 3H),4.02(m,1H),4.15(s,1H),7.27(m,1H),8.25(m,1H),8.50(m,1H)。
步驟13
在室溫下在氫氣氛圍下攪拌化合物8-13(1.73g，3.14mmol)、10%Pd/C(300mg)於MeOH(8ml)及THF(6ml)中之懸浮液。在相同溫度下攪拌2h之後，經由矽藻土(註冊商標)墊過濾混合物。於真空中濃縮濾液，得到呈白色非晶形形式之化合物8-14(1.63g，3.13mmol，99%)，其不經純化即用於下一步驟。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.52(s,18H),1.57(s,3H),3.59(s,3H),4.13(m,1H),4.14(m,1H),6.55(m,1H),6.83(m,1H),6.87(m,1H)。
步驟14
在室溫下向化合物8-14(201mg，0.385mmol)於CH2Cl2(2ml)中之溶液中添加5-氰基吡啶甲酸水合物(70.4mg，0.424mmol)、HATU(161mg，0.424mmol)及DIPEA(0.101ml，0.578mmol)。在相同溫度下攪拌18h之後，用H2O處理反應混合物。用AcOEt萃取水層，且經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至50%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之化合物8-15(245mg，0.376mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.56(s,18H),1.75(s,3H),3.63(s,3H),4.11(m,1H),4.16(m,1H),7.16(dd,J=12.0.8.0Hz,1H),7.55(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),8.22(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),8.39(m,1H),8.43(d,J=8.0Hz,1H),8.79(m,1H),9.98(s,1H)。
步驟15
在0℃下向化合物8-15(44mg，0.073mmol)於CH2Cl2(1.5ml)中之溶液中添加TFA(0.5ml)。在室溫下攪拌2h之後，用20%K2CO3水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水層且合併有機層且用鹽水洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由超臨界流體層析 (SFC)(Chiralpak(註冊商標)IB；具有0.1%二乙胺之5%-40%乙醇)純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物I-34(58mg，0.128mmol，34%)。
實例9 合成化合物I-35
步驟1
在室溫下向鋅(1.20g，18.27mmol)於THF(10ml)中之懸浮液中添加溴二氟乙酸乙酯(5.19g，25.6mmol)於THF(10ml)中之溶液及化合物9-1(1.2g，7.31mmol)於THF(10ml)中之溶液。在相同溫度下攪拌2h之後，用NH4Cl飽和水溶液處理反應混合物，且用AcOEt萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至40%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈無色油狀之化合物9-2(1.91g，6.63mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.37(t,J=8.0Hz,3H)2.15(s,3H),2.21(d,J=4.0Hz,1H),4.38(q,J=8.0Hz,2H),4.98(m,1H),5.67(d,J=8.0Hz,1H),7.04(m,1H),7.11(t,J=8.0Hz,1H),7.24(m,1H),7.28(m,1H)。
步驟2
在0℃下向化合物9-2(2.09g，7.24mmol)於MeOH(80ml)中之溶液中添加NaBH4(822mg，21.7mmol)。在相同溫度下攪拌0.5h之後，用NH4Cl飽和水溶液處理混合物且攪拌0.5h。用AcOEt萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層。將有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至40%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈無色油狀之化合物9-3(1.70g，6.91mmol，95%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.14(s,3H),2.32(t,J=8.0Hz,1H),2.39(d,J=8.0Hz,1H),3.92(m,1H),4.02(m,1H),4.88(m,1H),5.72(d,J=12.0Hz,1H),7.04(m,1H),7.10(t,J=8.0Hz,1H),7.25(m,1H),7.27(m,1H)。
步驟3
在室溫下向化合物9-3(1.71g，6.94mmol)於CH2Cl2(30ml)中之 溶液中添加TBSCl(2.09g，13.89mmol)及咪唑(0.946g，13.89mmol)。在相同溫度下攪拌0.5h之後，用水處理混合物且攪拌0.5h。 用AcOEt萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層。將有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至20%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈無色油狀之化合物9-4(1.95g，5.42mmol，78%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.10(s,3H),0.12(s,3H),0.92(s,9H),2.13(s,3H),2.31(d,J=4.0Hz,1H),3.87(m,1H),3.99(m,1H),4.88(m,1H),5.70(d,J=12.0Hz,1H),7.04(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),7.10(t,J=8.0Hz,1H),7.24(m,1H),7.26(m,1H)。
步驟4
在0℃下向化合物9-4(1.95g，5.42mmol)於CH2Cl2(30ml)中之溶液中添加m-CPBA(2.67g，10.8mmol)。在室溫下攪拌2h之後，用2mol/L NaOH(20.5mL)處理混合物且攪拌0.5h。用AcOEt萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥且過濾。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至30%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈無色油狀之化合物9-5(1.92g，5.10mmol，94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.11(s,6H),0.90(s,9H),1.71(s,3H),2.61(d,J=8.0Hz,1H),3.28(d,J=8.0Hz,1H),3.94(m,1H),4.03(m,1H),4.10(m,1H),7.03(m,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),7.27(m,1H),7.38(m,1H)。
步驟5
在0℃下向化合物9-5(1.92g，5.10mmol)於THF(25ml)中之溶液中添加THF(5.61ml，5.61mmol)中之1.00mol/L TBAF。在相同溫度下攪拌2h之後，用NaHCO3飽和水溶液處理混合物且攪拌0.5h。用AcOEt萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層。將有機層經MgSO4乾 燥，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱且用己烷/EtOAc 10%至50%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈無色油狀之化合物9-6(1.31g，5.00mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.72(s,3H),2.09(t,J=4.0Hz,1H)2.63(d,J=4.0Hz,1H),3.31(d,J=8.0Hz,1H),3.97-4.18(m,3H),7.05(m,1H),7.13(t,J=8.0Hz,1H),7.29(m,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H)。
步驟6
在室溫下向9-6(1.31g，5.00mmol)及Ti(OEt)4(6.85g，30.0mmol)於DMF(12ml)中之溶液中添加NaN3(1.30g，20.0mmol)。在相同溫度下攪拌20h之後，用檸檬酸飽和水溶液處理混合物且攪拌1h。 用AcOEt萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 20%至60%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色固體狀之化合物9-7(1.38g，4.52mmol，90%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.93(s,3H),2.70(br,1H),3.22(d,J=8.0Hz,1H),3.38(br,1H),3.67(m,1H),3.77(m,1H),3.90(m,1H),4.50(s,1H),7.10(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),7.35(m,1H),7.58(t,J=8.0Hz,1H)。
步驟7
在0℃下向化合物9-7(1.38g，4.52mmol)及對甲苯磺醯氯(0.95g，4.97mmol)於CH2Cl2(26ml)中之溶液中添加DMAP(1.11g，9.04mmol)。在相同溫度下攪拌2h之後，用NaHCO3飽和水溶液處理混合物且攪拌0.5h。用AcOEt萃取水層，且用0.1mol/L HCl水溶液及鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至30%溶離。蒸發收集之 溶離份，獲得呈無色油狀之化合物9-8(1.92g，4.18mmol，92%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.90(s,3H),2.46(s,3H),2.83(d,J=8.0Hz,1H),3.05(d,J=8.0Hz,1H),3.61(s,1H),4.20(m,1H),4.28(m,1H),4.42(d,J=8.0Hz,1H),7.08(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),7.34(m,4H),7.54(m,1H),7.72(m,2H)。
步驟8
在室溫下向化合物9-8(1.92g，4.18mmol)於MeOH(30ml)中之溶液中添加K2CO3(1.16g，8.36mmol)。在相同溫度下攪拌20h之後，用水處理混合物且攪拌0.5h。用AcOEt萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至30%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈無色油狀之化合物9-9(1.10g，3.84mmol，92%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.92(s,3H),3.72(m,1H),3.78(m,1H),4.04(m,1H),4.28(m,1H),4.74(m,1H),7.09(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),7.33(m,1H),7.67(m,1H)。
步驟9
在室溫下在氫氣氛圍下攪拌化合物9-9(1.05g，3.66mmol)於MeOH(25ml)及10%Pd/C(200mg)中之懸浮液。在相同溫度下攪拌24h之後，經由矽藻土(註冊商標)墊過濾混合物。於真空中濃縮濾液，得到呈白色固體狀之化合物9-10(0.9g，3.47mmol，95%)，其不經純化即用於下一步驟。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.70(s,3H),3.67(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),4.04(m,1H),4.25(m,1H),4.54(m,1H),7.09(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),7.33(m,1H),7.55(m,1H)。
步驟10
在0℃下向化合物9-10(750mg，2.87mmol)於CH2Cl2(15mL)中 之攪拌溶液中添加異硫氰酸苯甲醯酯(0.579mL，4.31mmol)。在室溫下攪拌6h之後，濃縮反應混合物，且將所得殘餘物添加至矽膠管柱且用己烷/乙酸乙酯0%至35%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈無色非晶形形式之化合物9-11(1.07g，2.51mmol，87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.28(s,3H),3.96(m,1H),4.14(m,1H),4.46(m,1H),4.80(m,1H),7.06(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),7.14(t,J=8.0Hz,1H),7.29(m,1H),7.52(m,3H),7.62(t,J=8.0Hz,1H),7.87(d,J=4.0Hz,1H),8.86(s,1H),11.81(s,1H)。
步驟11
在室溫下向化合物9-11(1.156g，2.72mmol)於乙腈(15mL)中之攪拌溶液中添加EDC(1.04g，5.45mmol)。在相同溫度下攪拌20h之後，用H2O稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。合併有機層且用鹽水洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱且用己烷/乙酸乙酯0%至40%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色固體狀之化合物9-12(853mg，2.19mmol，80%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.86(s,3H),4.13-4.33(m,3H),4.87(s,1H),7.15(m,1H),7.18(m,1H),7.30(m,1H),7.38(m,1H),7.44(t,J=8.0Hz,2H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),8.28(d,J=8.0Hz,2H),11.62(s,1H)。
步驟12
在室溫下向化合物9-12(853mg，2.19mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加Boc2O(0.761mL，3.28mmol)及DMAP(80mg，0.656mmol)。在攪拌1h之後，用H2O稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。 合併有機層且用鹽水洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。在0℃下將粗化合物溶解於甲醇(15mL)中，且添加K2CO3(904mg，6.54mmol)。在室溫下攪拌2h之後，用H2O稀釋反應混合物且用乙酸乙酯 萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱且用己烷/乙酸乙酯0%至30%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得經Boc保護之化合物。在0℃下將化合物溶解於CH2Cl2(5mL)中，且添加TFA(1.5ml)。在室溫下攪拌2h之後，用20%Na2CO3水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經MgSO4乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液，得到呈白色非晶形形式之化合物9-13(538mg，1.88mmol，86%)，其不經純化即用於下一步驟。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.65(s,3H),4.00-4.23(m,3H),4.70(s,1H),7.06(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),7.14(t,J=8.0Hz,1H),7.28(m,1H),7.36(t,J=8.0Hz,1H)。
步驟13
在-10℃下向化合物9-13(538mg，1.88mmol)於TFA(2.2ml)中之溶液中添加硫酸(0.65ml，12.2mmol)。在-10℃下攪拌5分鐘之後，在-10℃下向反應混合物中添加HNO3(0.18ml，2.82mmol)。在-10℃下攪拌30分鐘之後，用K2CO3水溶液處理反應混合物。用AcOEt萃取水層，且經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由超臨界流體層析(SFC)(Chiralpak(註冊商標)IC；具有0.1%二乙胺之0-65%甲基醇)純化粗產物，得到呈白色非晶形形式之化合物9-14(300mg，0.91mmol，48%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.66(s,3H),4.04(m,1H),4.05-4.24(m,2H),4.68(s,1H),7.23(m,1H),8.21(m,1H),8.34(m,1H)。
步驟14
在室溫下在氫氣氛圍下攪拌化合物9-14(71mg，0.21mmol)、10%Pd/C(20mg)於MeOH(2ml)中之懸浮液。在相同溫度下攪拌2h之後，經由矽藻土(註冊商標)墊過濾混合物。於真空中濃縮濾液，得到呈白色非晶形形式之化合物9-15(63mg，0.21mmol，98%)，其不 經純化即用於下一步驟。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.61(s,3H),4.02-4.33(m,3H),4.69(s,1H),6.52(m,1H),6.64(m,1H),6.84(m,1H)。
步驟15
在室溫下向化合物9-15(63mg，0.21mmol)於CH2Cl2(2ml)中之溶液中添加5-氰基吡啶甲酸水合物(38.2mg，0.23mmol)、EDC(48mg，0.25mmol)及2mmol/L HCl(水溶液，0.11ml，0.209mmol)。在相同溫度下攪拌1h之後，用H2O處理反應混合物。用AcOEt萃取水層，且經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱且用己烷/EtOAc 30%至70%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色固體狀之化合物I-35(66mg，0.153mmol，73%)。
實例10 合成化合物I-63
步驟1：合成化合物10-4
在室溫下向3,3-二氟環丁烷甲酸(化合物10-1，3.00g，22.0mmol)於DMF(30ml)中之溶液中添加Cs2CO3(14.4g，44.1mmol)及BnBr(2.62ml，22.0mmol)。在50℃下攪拌20分鐘之後，用H2O處理混合物，且用AcOEt萃取水層。用H2O及鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之化合物10-2，其不經純化即用於下一步驟。
在-78℃下向二異丙胺(2.91ml，20.5mmol)於THF(25ml)中之溶液中添加1.6mol/L n-BuLi(12.2ml，19.5mmol)。在相同溫度下攪拌30分鐘之後，添加THF(10ml)中之化合物10-2(3.30g，14.6mmol)，且攪拌此1h，接著添加THF(10ml)中之Ti(OiPr)3Cl(4.89ml，20.5mmol)。在相同溫度下攪拌10分鐘之後，向混合物中添加THF(10ml)中之10-3(2.35g，9.74mmol)。在相同溫度下攪拌混合物1h且用 NH4Cl飽和水溶液處理。用AcOEt萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液。將粗產物添加至矽膠管柱且用己烷/EtOAc 30%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈黃色油狀之化合物10-4(1.24g，2.65mmol，27%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24(s,9H),1.94(s,3H),2.87-3.33(m,4H),4.79(s,2H),5.15(s,1H),6.94-7.01(m,1H),7.03-7.08(m,1H),7.09-7.14(m,2H),7.22-7.39(m,5H)。
步驟2：合成化合物10-6
在室溫下向化合物10-4(1.24g，2.65mmol)於MeOH(8ml)中之溶液中添加二烷(0.995ml，3.98mmol)中之4mol/L HCl。在相同溫度下攪拌1h之後，用NaHCO3水溶液處理反應混合物，且用CHCl3萃取水層。用H2O及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液，得到呈褐色油狀之化合物10-5，其不經純化即用於下一步驟。
在室溫下向化合物10-5於MeOH(10ml)中之溶液中添加Boc2O(1.85ml，7.96mmol)。在60℃下攪拌16h之後，濃縮反應混合物。將所得殘餘物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至10%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈無色油狀之10-6(914mg，1.97mmol，74%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24(s,9H),1.94(s,3H),2.88-3.32(m,4H),4.79(s,2H),5.15(s,1H),6.94-7.01(m,1H),7.03-7.08(m,1H),7.10-7.14(m,2H),7.39-7.22(m,5H)。
步驟3：合成化合物10-7
在0℃下向化合物10-6(914mg，1.97mmol)於THF(9ml)中之溶液中添加THF(1.97ml，5.92mmol)及MeOH(0.240ml，5.92mmol)中之3mol/L LiBH4。在室溫下攪拌30分鐘之後，用H2O及AcOH處理混合物。用AcOEt萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾 燥且過濾。在真空中濃縮濾液。將粗產物添加至矽膠管柱且用己烷/EtOAc 20%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色固體狀之化合物10-7(693mg，1.93mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.38(s,9H),1.99(d,J=2.5Hz,3H),2.04-2.19(m,1H),2.46-2.60(m,1H),2.78(q,J=14.4Hz,1H),2.92(q,J=14.4Hz,1H),3.60(d,J=10.5Hz,1H),3.77(d,J=10.5Hz,1H),6.51(s,1H),6.99-7.06(m,1H),7.11-7.16(m,1H),7.30-7.23(m,1H),7.35(t,J=7.3Hz,1H)。
步驟4：合成化合物10-8
在室溫下向化合物10-7(693mg，1.93mmol)於CH2Cl2(7ml)中之溶液中添加DMP(2.13g，5.01mmol)。在相同溫度下攪拌16h之後，用NaHCO3水溶液及NaHSO3水溶液處理混合物。用CHCl3萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液。將粗產物添加至矽膠管柱且用己烷/EtOAc 20%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色固體狀之化合物10-8(356mg，0.996mmol，52%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.38(s,9H),1.88(d,J=1.6Hz,3H),2.79-3.01(m,4H),5.11(s,1H),7.03-7.11(m,1H),7.13-7.20(m,1H),7.34-7.22(m,2H),9.57(s,1H)。
步驟5：合成化合物10-9
在室溫下向溴化甲基三苯基鏻(890mg，2.49mmol)於甲苯(8ml)中之溶液中添加THF(2.29ml，2.29mmol)中之1.00mol/L t-BuOK溶液。在相同溫度下攪拌1h之後，在10℃下向混合物中添加化合物10-8(356mg，0.996mmol)於甲苯(4ml)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物1h。用NH4Cl飽和水溶液處理反應混合物，且用AcOEt萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。在真空中濃 縮濾液。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至20%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈無色油狀之化合物10-9(304mg，0.855mmol，86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.35(s,9H),1.90(d,J=2.4Hz,3H),2.41-2.59(m,2H),2.82-3.01(m,2H),4.99(s,1H),5.23(d,J=17.2Hz,1H),5.35(d,J=10.5Hz,1H),5.76(dd,J=17.2,10.5Hz,1H),7.02(dd,J=13.1,8.2Hz,1H),7.11(t,J=7.1Hz,1H),7.29-7.19(m,2H)。
步驟6：合成化合物10-11
在室溫下攪拌化合物10-9(304mg，0.855mmol)於二烷(2.14ml，8.55mmol)中之4mol/L HCl中之溶液30分鐘。用NaHCO3水溶液處理反應混合物且用AcOEt萃取水層。用H2O及鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。於真空中濃縮濾液，得到呈褐色油狀之化合物10-10，其不經純化即用於下一步驟。
在室溫下向化合物10-10於CH2Cl2(2ml)中之溶液中添加異硫氰酸苯甲醯酯(0.176ml，1.28mmol)。在相同溫度下攪拌15h之後，濃縮反應混合物。將所得殘餘物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至20%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之化合物10-11(347mg，0.829mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.56(s,9H),2.16(d,J=2.3Hz,3H),2.56-2.73(m,2H),2.85-3.01(m,2H),5.42(d,J=17.3Hz,1H),5.46(d,J=10.5Hz,1H),5.89(dd,J=17.3,10.5Hz,1H),7.02-7.08(m,1H),7.14-7.19(m,1H),7.21-7.34(m,2H),7.52(t,J=7.4Hz,2H),7.63(t,J=7.4Hz,1H),7.86(d,J=7.4Hz,2H),8.85(s,1H),11.55(s,1H)。
步驟7：合成化合物10-12
在0℃下向碘(421mg，1.66mmol)於MeCN(9ml)中之溶液中添加MeCN(5ml)中之化合物10-11(347mg，0.829mmol)。在相同溫度下攪拌2h之後，用NaHCO3及Na2S2O3水溶液處理反應混合物。用AcOEt萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至15%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之化合物10-12(343mg，0.630mmol，76%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.83(s,3H),2.74-2.99(m,3H),3.29(t,J=11.1Hz,1H),3.36-3.47(m,2H),3.74(dd,J=10.0,2.5Hz,1H),7.12(dd,J=12.7,8.2Hz,1H),7.20(t,J=7.7Hz,1H),7.29-7.41(m,2H),7.44(t,J=7.5Hz,2H),7.52(t,J=7.5Hz,1H),8.22(d,J=7.5Hz,2H)。
步驟8：合成化合物10-13
在室溫下向化合物10-12(343mg，0.630mmol)於甲苯(5ml)中之溶液中添加Bu3SnH(0.251ml，0.945mmol)及AIBN(10.4mg，0.0630mmol)。在80℃下攪拌1h之後，濃縮反應混合物。將所得殘餘物添加至胺基矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至20%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之化合物10-13(212mg，0.507mmol，80%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.33(d,J=6.9Hz,3H),1.85(s,3H),2.81(q,J=12.5Hz,1H),2.88-3.01(m,1H),3.23(q,J=6.9Hz,1H),3.35(q,J=12.5Hz,1H),7.10(dd,J=12.5,8.2Hz,1H),7.17(t,J=7.6Hz,1H),7.32-7.38(m,2H),7.43(t,J=7.5Hz,2H),7.51(t,J=7.5Hz,1H),8.22(d,J=7.5Hz,2H),12.02(br s,1H)。
步驟9：合成化合物10-14
在室溫下向1-5(212mg，0.507mmol)於MeOH(1ml)及THF(1 mL)中之溶液中添加水合肼(0.246ml，5.07mmol)。在相同溫度下攪拌13小時後，濃縮反應混合物。將所得殘餘物添加至胺基矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 10%至50%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之化合物10-14(150mg，0.477mmol，94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24(d,J=6.8Hz,3H),1.72(s,3H),2.67-2.81(m,3H),3.20(q,J=6.8Hz,1H),3.27-3.42(m,1H),7.02(dd,J=12.7,8.0Hz,1H),7.11(t,J=7.5Hz,1H),7.22-7.28(m,1H),7.32(t,J=8.0Hz,1H)。
步驟10：合成化合物10-16
在-20℃下向1-6於TFA(1.3ml)中之溶液中添加硫酸(0.318ml，5.96mmol)。在0℃下攪拌5分鐘之後，將反應混合物在-20℃下添加至HNO3(0.0320ml，0.716mmol)中。在0℃下攪拌20分鐘之後，用K2CO3水溶液處理反應混合物。用AcOEt萃取水層且經Na2SO4乾燥有機層。於真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之化合物1-15，其不經純化即用於下一步驟。
在室溫下向化合物10-15於THF(2ml)中之溶液中添加Boc2O(0.331ml，1.43mmol)及DMAP(23.3mg，0.190mmol)。在相同溫度下攪拌30分鐘之後，在真空下濃縮混合物。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至20%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之10-16(252mg，0.450mmol，95%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.36(d,J=6.9Hz,3H),1.55(s,18H),1.85(d,J=1.6Hz,3H),2.71-2.94(m,3H),3.21(q,J=15.7Hz,1H),3.33(q,J=6.9Hz,1H),7.20(dd,J=11.2,9.0Hz,1H),8.22-8.15(m,1H),8.57(dd,J=6.8,2.8Hz,1H)。
步驟11：合成化合物10-17
在室溫下向化合物10-16(252mg，0.450mmol)於EtOH(2ml)、 THF(1ml)及H2O(1ml)中之溶液中添加NH4Cl(289mg，5.40mmol)及Fe(201mg，3.60mmol)。在60℃下攪拌1h之後，用H2O處理混合物且經由矽藻土(註冊商標)墊過濾。用AcOEt萃取水層，且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至30%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈白色非晶形形式之化合物10-17(177mg，0.334mmol，74%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(d,J=7.0Hz,3H),1.54(s,18H),1.86(d,J=2.5Hz,3H),2.63-2.87(m,3H),3.28-3.47(m,2H),3.61(s,2H),6.56-6.50(m,1H),6.82(dd,J=12.5,8.5Hz,1H),7.03(dd,J=7.0,2.8Hz,1H)。
步驟10：合成化合物10-18
在室溫下向化合物10-17(50.0mg，0.0940mmol)於DMF(1ml)中之溶液中添加5-氟吡啶甲酸(13.3mg，0.0940mmol)、HATU(43.1mg，0.113mmol)及DIPEA(0.0330ml，0.189mmol)。在相同溫度下攪拌30分鐘之後，用H2O處理反應混合物。用AcOEt萃取水層，且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用己烷/EtOAc 0%至30%溶離。蒸發收集之溶離份，獲得呈無色油狀之化合物10-18(58.0mg，0.0890mmol，94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.29(d,J=7.0Hz,3H),1.60(s,18H),1.92(s,3H),2.70-2.93(m,3H),3.33-3.49(m,2H),7.08(dd,J=12.2,8.8Hz,1H),7.58(td,J=8.8,2.8Hz,1H),7.72(dd,J=7.1,2.8Hz,1H),8.44-8.31(m,3H),10.03(s,1H)。
步驟11：合成化合物I-63
在室溫下向化合物10-18(58.0mg，0.0890mmol)於CH2Cl2(0.7ml)中之溶液中添加TFA(0.226ml，2.93mmol)。在相同溫度下攪拌17h之後，用K2CO3水溶液處理反應混合物。用AcOEt萃取水層且經 Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮，獲得呈白色固體狀之化合物I-63(34.0mg，0.0750mmol，85%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(d,J=7.0Hz,3H),1.74(s,3H),2.67-2.85(m,3H),3.24-3.42(m,2H),7.06(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),7.44(dd,J=7.0,2.6Hz,1H),7.59(td,J=8.7,2.6Hz,1H),7.93-7.87(m,1H),8.33(dd,J=8.7,4.6Hz,1H),8.46(d,J=2.6Hz,1H),9.76(s,1H)。
實例11 合成化合物I-40
步驟1
在室溫下向化合物11-1(16.1g，46.5mmol)於甲醇(160ml)中之溶液中添加HCl-二烷(4M，16.3ml，65.0mmol)。在室溫下攪拌1.5h之後，濃縮反應混合物且用NaHCO3飽和水溶液淬滅。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮，獲得化合物11-2(12.8g，定量)。獲得之化合物11-2不經進一步純化即用於下一反應。
LC/MS(Shimadzu)：RT 0.80,MS計算值244.11(M+H+)，實驗值244.00。
步驟2
在室溫下向化合物11-2(12.8g，46.5mmol)於甲醇(55ml)中之溶液中添加Boc2O(32.4ml，140mmol)。在60℃下攪拌4h之後，濃縮反應混合物。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物11-3(21.35g，定量，包括Boc2O，化合物3：Boc2O=1：0.8)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(brs,3H),1.39(brs,9H),1.96(brs,3H),4.06(brs,2H),5.34(d,J=47.2Hz,1H),5.70(brs,1H),7.04(m,1H),7.11(m,1H),7.25-7.35(m,2H)。
步驟3
在-65℃下向化合物11-3(11.4g，24.7mmol，包括Boc2O)於CH2Cl2(110ml)中之溶液中添加DIBAL(1.02M，於甲苯中，107ml，109mmol)。在-65℃下攪拌50分鐘之後，用AcOEt及H2O中之羅謝爾鹽(93g，331mmol)淬滅反應混合物。在室溫下攪拌1.5h之後，用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮，獲得化合物11-4(7.87g，定量)。獲得之化合物11-4不經進一步純化即用於下一反應。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(s,9H),1.74(s,3H),5.07(s,1H),5.53(d,J=46.8Hz,1H),7.08(m,1H),7.16(m,1H),7.30(m,1H),7.37(m,1H),9.55(d,J=9.0Hz,1H)。
步驟4
在室溫下向化合物11-4(7.87g，24.7mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(15.0g，74.1mmol)於THF(150ml)中之溶液中添加鋅(4.84g，74.1mmol)。在70℃下攪拌1.5h之後，將反應混合物冷卻至0℃且用NH4Cl飽和水溶液淬滅。經由矽藻土(註冊商標)墊過濾所得混合物且用AcOEt洗滌。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物11-5(1.40g，4.01mmol，16%，4個步驟)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(t,J=7.2Hz,3H),1.78(s,3H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),4.40(ddd,J=28.5,13.7,6.3Hz,1H),5.49(d,J=47.4Hz,1H),5.83(s,1H),7.15(m,1H),7.28(m,1H),7.42(m,1H),7.51(m,1H)。
步驟5
在室溫下向化合物11-5(1.40g，4.01mmol)於THF(28ml)中之溶液中添加LiBH4(175mg，8.02mmol)。在室溫下攪拌45分鐘之後，用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物11-6(740mg，2.41mmol，60%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.79(s,3H),1.97(t,J=7.1Hz,1H),3.84-4.11(m,2H),4.28(ddd,J=30.0,13.2,6.4Hz,1H),5.47(d,J=46.9Hz,1H),5.69(s,1H),7.15(m,1H),7.27(m,1H),7.41(m,1H),7.50(m,1H)。
步驟6
在室溫下向化合物11-6(850mg，2.77mmol)、PPh3(2.90g，11.1mmol)及咪唑(753mg，11.1mmol)於THF(17ml)中之溶液中添加碘(2.81g，11.1mmol)。在80℃下攪拌16h之後，將反應混合物冷卻至0℃且用Na2S2O3水溶液淬滅。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物11-7(1.07g，2.57mmol，93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.79(s,3H),3.56-3.74(m,2H),4.29(dt,J=29.5,7.6Hz,1H),5.41(d,J=47.2Hz,1H),5.72(s,1H),7.16(m,1H),7.29(m,1H),7.43(m,1H),7.50(m,1H)。
步驟7
在室溫下向化合物11-7(1.07g，2.57mmol)及Boc2O(1.19ml，5.13mmol)於CH2Cl2(20ml)中之溶液中添加DMAP(157mg，1.28mmol)。在室溫下攪拌45分鐘之後，濃縮反應混合物。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物11-8(1.33g，2.57mmol，100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(s,9H),1.97(s,3H),3.56-3.74(m,2H),4.31(dt,J=30.6,7.6Hz,1H),5.32(d,J=46.9Hz,1H),7.14(m,1H), 7.27(m,1H),7.41(m,1H),7.48(m,1H)。
步驟8
在室溫下向化合物11-8(1.33g，2.57mmol)及n-Bu3SnH(1.64ml，6.16mmol)於甲苯(26ml)中之溶液中添加AIBN(63.2mg，385μmol)。在80℃下攪拌1h之後，將反應混合物冷卻至室溫且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物11-9(717.1mg1.83mmol，71%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(s,9H),1.75(t,J=19.8Hz,3H),1.97(s,3H),4.05(ddd,J=30.7,10.4,4.8Hz,1H),5.27(d,J=46.9Hz,1H),7.13(m,1H),7.25(m,1H),7.39(m,1H),7.48(m,1H)。
步驟9
在室溫下向化合物11-9(717.1mg 1.83mmol)於EtOH(12ml)及H2O(6ml)中之溶液中添加Ba(OH)2 8H2O(1.73g，5.50mmol)。在室溫下攪拌1.5h之後，用檸檬酸水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。用AcOEt及己烷洗滌殘餘物且過濾不溶物質。濃縮濾液且藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物11-10(630.1mg，1.73mmol，94%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(s,9H),1.61(t,J=19.3Hz,3H),2.02(s,3H),2.67(dd,J=9.3,3.8Hz,1H),3.62(brs,1H),5.14(d,J=44.5Hz,1H),6.27(brs,1H),7.05(m,1H),7.16(m,1H),7.29(m,1H),7.39(m,1H)。
步驟10
在室溫下向化合物11-10(630.1mg，1.73mmol)及於MeOH(6ml)中之溶液中添加HCl-二烷(4M，1.73ml，6.90mmol)。在50℃下攪拌2.5h之後，濃縮反應混合物且用NaHCO3飽和水溶液淬滅。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。獲得之化合物11-11不 經進一步純化即用於下一反應。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64(td,J=19.6,1.5Hz,3H),1.76(s,3H),3.46(dt,J=29.9,9.5Hz,1H),5.19(d,J=45.7Hz,1H),7.09(m,1H),7.23(m,1H),7.35(m,1H),7.57(m,1H)。
步驟11
在室溫下向化合物11-11於CH2Cl2(3ml)中之溶液中添加BzNCS(348μl，2.59mmol)。在室溫下攪拌2.5h之後，濃縮反應混合物。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物11-12(630.9mg，1.47mmol，85%，2個步驟)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69(t,J=19.2Hz,3H),2.31(s,3H),2.74(dd,J=9.9,2.9Hz,1H),3.85(m,1H),5.41(d,J=44.4Hz,1H),7.08(m,1H),7.18(m,1H),7.33(m,1H),7.47(m,1H),7.52(m,2H),7.63(m,1H),7.87(m,2H),8.91(s,1H),11.80(s,1H)。
步驟12
在室溫下向化合物11-12(630.9mg，1.47mmol)於CH3CN(12ml)中之溶液中添加WSCD鹽酸鹽(565mg，2.95mmol)。在50℃下攪拌1.5h之後，將反應混合物冷卻至室溫且用H2O淬滅。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物11-13(564.0mg，1.43mmol，97%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.83(td,J=19.7,1.9Hz,3H),1.89(s,3H),4.11(ddd,J=29.1,10.0,5.0Hz,1H),5.52(d,J=47.2Hz,1H),7.17(m,1H),7.24(m,1H),7.38-7.48(m,4H),7.53(m,1H),8.27(m,2H),11.80(s,1H)。
步驟13
在室溫下向化合物11-13(554.0mg，1.40mmol)於MeOH(22ml)中之溶液中添加K2CO3(1.17g，8.43mmol)。在80℃下攪拌3h之後， 將反應混合物冷卻至室溫且用H2O淬滅。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物11-14(374.5mg，1.29mmol，92%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66(s,3H),1.71(t,J=19.7Hz,3H),3.83(ddd,J=30.0,10.8,4.4Hz,1H),4.29(brs,2H),5.35(d,J=48.2Hz,1H),7.05(m,1H),7.17(m,1H),7.29(m,1H),7.44(m,1H)。
步驟14
在-20℃下向化合物11-14(360.0mg，1.24mmol)於TFA(4ml)中之溶液中添加H2SO4(1ml)。在0℃下攪拌5分鐘之後，將反應混合物冷卻至-20℃且添加HNO3(83μl，1.86mmol)。在0℃下攪拌15分鐘之後，用K2CO3水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物11-15(530mg，定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.77(t,J=19.7Hz,3H),1.87(s,3H),4.05(m,1H),5.46(d,J=46.6Hz,1H),7.34(m,1H),8.27-8.36(m,2H)。
步驟15
在室溫下向化合物11-15(530mg，定量)及Boc2O(864μl，3.72mmol)於CH2Cl2(7ml)中之溶液中添加DMAP(182mg，1.49mmol)。 在室溫下攪拌1h之後，濃縮反應混合物。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物11-16(603.8mg，1.13mmol，91%，2個步驟)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(s,18H),1.73(s,3H),1.74(m,3H),3.88(ddd,J=28.9,10.3,4.3Hz,1H),5.39(d,J=47.4Hz,1H),7.29(m,1H),8.27(m,1H),8.51(m,1H)。
步驟16
在室溫下向化合物11-16(603.8mg，1.13mmol)於THF(8ml)及MeOH(4ml)中之溶液中添加Pd/C(60.0mg)。在室溫下在H2氛圍下攪 拌3.5h之後，經由矽藻土(註冊商標)墊過濾反應混合物，且用AcOEt洗滌殘餘物。濃縮濾液，且藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物11-17。獲得之化合物11-17藉由自AcOEt/己烷濕磨進一步純化，得到化合物11-17(482.9mg，955μmol，85%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(s,18H),1.69(s,3H),1.72(t,J=19.6Hz,3H),3.56(brs,2H),4.02(m,1H),5.37(d,J=47.8Hz,1H),6.57(m,1H),6.81(m,1H),6.87(m,1H)。
步驟17
在室溫下向化合物11-17(70.0mg，138μmol)、5-氰基吡啶甲酸水合物(27.6mg，166μmol)及二異丙基乙胺(48μl，277μmol)於DMF(2ml)中之溶液中添加HATU(63.2mg，166μmol)。在室溫下攪拌50分鐘之後，用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物11-18(91.6mg，定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(s,18H),1.73(t,J=19.7Hz,3H),1.76(s,3H),4.01(ddd,J=29.6,10.2,4.4Hz,1H),5.40(d,J=47.6Hz,1H),7.16(m,1H),7.53(m,1H),8.21(d,J=8.2Hz,1H),8.37(m,1H),8.43(d,J=8.2Hz,1H),8.80(s,1H),9.96(s,1H)。
步驟18
在室溫下將化合物11-18(91.6mg)溶解於甲酸(1ml，26.1mmol)中。在室溫下攪拌8h之後，用K2CO3水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由自AcOEt/己烷濕磨純化殘餘物，得到純化合物I-40(52.2mg，120μmol，87%，2個步驟)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67(s,3H),1.72(t,J=19.7Hz,3H),3.88(ddd,J=29.9,10.8,4.4Hz,1H),4.33(brs,2H),5.38(d,J=48.1Hz, 1H),7.12(m,1H),7.55(m,1H),8.02(m,1H),8.21(d,J=8.3Hz,1H),8.43(d,J=8.3Hz,1H),8.90(s,1H),9.87(s,1H)。
實例12 合成化合物I-82
步驟1
在室溫下向化合物12-1(1.50g，4.88mmol)及咪唑(798mg，11.7mmol)於DMF(15ml)中之溶液中添加TBSCl(883mg，5.86mmol)。在室溫下攪拌45分鐘之後，用NaHCO3飽和水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮，獲得化合物12-2。獲得之化合物12-2不經進一步純化即用於下一反應。
LC/MS(Shimadzu)：RT 2.59,MS計算值422.18(M+H+)，實驗值422.00。
步驟2
在室溫下向化合物12-2及Boc2O(6.57ml，28.3mmol)於CH2Cl2 (20ml)中之溶液中添加DMAP(238mg，1.95mmol)。在室溫下攪拌1h之後，濃縮反應混合物。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物12-3(2.60g，定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.04(s,3H),-0.02(s,3H),0.69(s,9H),1.52(s,9H),1.98(m,3H),3.76(m,1H),3.94(ddd,J=24.1,11.8,6.0Hz,1H),4.34(m,1H),5.38(d,J=46.9Hz,1H),7.09(m,1H),7.23(m,1H),7.36(m,1H),7.48(m,1H)。
步驟3
在室溫下向化合物12-3(2.60g)於MeOH(25ml)中之溶液中添加K2CO3(2.70g，19.5mmol)。在室溫下攪拌45分鐘之後，用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮，獲得化合物12-4。獲得之化合物12-4不經進一步純化即用於下一反應。
LC/MS(Shimadzu)：RT 2.94,MS計算值496.25(M+H+)，實驗值496.25。
步驟4
在室溫下向化合物12-4於CH2Cl2(50mL)中之溶液中添加TFA(5ml，64.9mmol)。在室溫下攪拌1h之後，用NaHCO3及K2CO3飽和水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物12-5(1.53g，3.87mmol，79%，4個步驟)。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.05(s,3H),-0.02(s,3H),0.74(s,9H),1.74(s,3H),3.61-3.77(m,2H),3.91(ddd,J=23.5,11.5,7.7Hz,1H),5.29(d,J=45.8Hz,1H),7.06(m,1H),7.20(m,1H),7.32(m,1H),7.59(m,1H)。
步驟5
在室溫下向化合物12-5(1.53g，3.87mmol)於CH2Cl2(6ml)中之溶液中添加BzNCS(780μl，5.80mmol)。在室溫下攪拌1h之後，濃縮反應混合物。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物12-6(2.07g，包括化合物12-7)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.01(s,3H),0.04(s,3H),0.81(s,9H),2.35(brs,3H),3.22(dd,J=11.0,2.5Hz,1H),3.76(td,J=11.8,5.5Hz,1H),3.96-4.15(m,2H),5.38(d,J=44.2Hz,1H),7.06(m,1H),7.16(m,1H),7.31(m,1H),7.48(m,1H),7.52(m,2H),7.63(m,1H),7.86(m,2H),8.89(s,1H),11.92(s,1H)。
步驟6
在室溫下向化合物12-6(2.07g)於CH3CN(21ml)中之溶液中添加WSCD鹽酸鹽(1.42g，7.41mmol)。在50℃下攪拌1.5h之後，將反應混合物冷卻至室溫且用H2O淬滅。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮，獲得化合物12-7。獲得之化合物12-7不經進一步純化即用於下一反應。
LC/MS(Shimadzu)：RT 3.06,MS計算值525.22(M+H+)，實驗值525.20。
步驟7
在室溫下向化合物12-7於THF(20ml)中之溶液中添加TBAF(1M，於THF中，7.41ml，7.41mmol)。在室溫下攪拌10分鐘之後，用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物12-8(1.55g，3.78mmol，98%，3個步驟)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.90(s,3H),3.96(ddd,J=15.7,13.3,7.9Hz,1H),4.14(m,1H),4.35(ddd,J=29.5,12.9,6.4Hz,1H),5.62(d,J=46.9Hz,1H),7.17(m,1H),7.24(m,1H),7.38-7.48(m,4H),7.53(m, 1H),8.24(m,2H),11.77(brs,1H)。
步驟8
在室溫下向化合物12-8(500mg，1.22mmol)於CH2Cl2(10ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(1.03g，2.44mmol)。在室溫下攪拌1h之後，用NaHCO3及Na2S2O3飽和水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮，獲得化合物12-9。獲得之化合物12-9不經進一步純化即用於下一反應。
LC/MS(Shimadzu)：RT 1.86,MS計算值427.13(M+H+)，實驗值427.10。
步驟9
在0℃下向溴化甲基三苯基鏻(1.39g，3.90mmol)於THF(8ml)中之懸浮液中添加KHMDS(0.5M，於甲苯中，7.31ml，3.65mmol)。 在0℃下攪拌20分鐘之後，添加THF(8ml)中之化合物12-9。在室溫下攪拌3h之後，用H2O淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物12-10(255.3mg，628μmol，52%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.88(s,3H),4.18(ddd,J=28.9,9.3,6.0Hz,1H),5.54(d,J=47.2Hz,1H),5.64(d,J=11.0Hz,1H),5.87(m,1H),6.08(m,1H),7.17(m,1H),7.24(m,1H),7.38-7.48(m,4H),7.52(m,1H),8.27(m,2H),11.78(brs,1H)。
步驟10
在室溫下向化合物12-10(225.3mg，554μmol)及Boc2O(257μl，1.11mmol)於CH2Cl2(4.6ml)中之溶液中添加DMAP(13.6mg，111μmol)。在室溫下攪拌40分鐘之後，濃縮反應混合物。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物12-11(289.6mg，定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(m,3H),1.48(s,9H),4.05(ddd,J=28.6, 9.9,6.3Hz,1H),5.31(d,J=47.8Hz,1H),5.60(d,J=11.0Hz,1H),5.77(m,1H),5.99(m,1H),7.06(m,1H),7.17(m,1H),7.31(m,1H),7.40-7.47(m,3H),7.55(m,1H),7.76(m,2H)。
步驟11
在試管中，在0℃下向水性NaOH(30%，2ml)及Et2O(6ml)之混合物中添加1-甲基-1-亞硝基脲(571mg，2.77mmol)。在0℃下攪拌20分鐘之後，有機相之顏色變為黃色，其指示能夠製備重氮甲烷之Et2O溶液。在獨立燒瓶中，在0℃下向化合物12-11(289.6mg)及Pd(OAc)2(24.9mg，111μmol)於Et2O(6ml)中之懸浮液中添加重氮甲烷之Et2O溶液。在0℃下攪拌15分鐘之後，用H2O及AcOH淬滅反應混合物。添加NaHCO3飽和水溶液，且用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物12-12(275.7mg，530μmol，96%，2個步驟)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.59-0.78(m,4H),1.33-1.44(m,4H),1.48(s,9H),4.02(ddd,J=28.9,9.5,7.4Hz,1H),5.34(d,J=47.6Hz,1H),7.05(m,1H),7.17(m,1H),7.30(m,1H),7.40-7.49(m,3H),7.54(m,1H),7.79(m,2H)。
步驟12
在室溫下向化合物12-12(313.6mg，602μmol)於MeOH(3ml)中之溶液中添加K2CO3(416mg，3.01mmol)。在室溫下攪拌40分鐘之後，用H2O淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物12-13(233.1mg，560μmol，93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.58-0.78(m,4H),1.45(m,1H),1.53(s,9H),1.84(s,3H),4.04(dt,J=29.1,8.0Hz,1H),5.47(d,J=47.2Hz,1H),7.14(m,1H),7.25(m,1H),7.36-7.44(m,2H),10.05(brs,1H)。
步驟13
在室溫下將化合物12-13(233.1mg，560μmol)溶解於TFA(2ml)中。在室溫下攪拌45分鐘之後，將反應混合物冷卻至-20℃且添加H2SO4(0.5ml)。在0℃下攪拌5分鐘之後，將反應混合物冷卻至-20℃且添加HNO3(75μl，1.68mmol)。在0℃下攪拌50分鐘之後，用K2CO3水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮，獲得化合物12-14(326.3mg，定量)。獲得之化合物12-14不經進一步純化即用於下一反應。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.60-0.78(m,4H),1.39(m,1H),1.69(s,3H),3.85(ddd,J=29.6,9.2,7.4Hz,1H),5.41(d,J=47.4Hz,1H),7.25(dd,J=10.7,8.9Hz,1H),8.23(ddd,J=8.9,4.1,2.9Hz,1H),8.45(dd,J=6.7,2.9Hz,1H)。
步驟14
在室溫下向化合物12-14(326.3mg，定量)及Boc2O(325μl，1.40mmol)於CH2Cl2(6ml)中之溶液中添加DMAP(103mg，840μmol)。在室溫下攪拌40分鐘之後，濃縮反應混合物。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物12-15(276.1mg，492μmol，88%，2個步驟)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.59-0.80(m,4H),1.40(m,1H),1.52(s,18H),1.74(m,3H),3.93(ddd,J=28.6,8.9,7.0Hz,1H),5.44(d,J=47.2Hz,1H),7.29(dd,J=10.8,9.0Hz,1H),8.27(ddd,J=9.0,4.2,2.9Hz,1H),8.53(dd,J=6.7,2.9Hz,1H)。
步驟15
在室溫下向化合物12-15(276.1mg，492μmol)於THF(3ml)及MeOH(1.5ml)中之溶液中添加Pd/C(52.4mg)。在室溫下在H2氛圍下攪拌6.5h之後，經由矽藻土(註冊商標)墊過濾反應混合物，且用AcOEt洗滌殘餘物。濃縮濾液，且藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化 合物12-16(240.9mg，453μmol，92%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.58-0.77(m,4H),1.39(m,1H),1.52(s,18H),1.71(m,3H),3.57(brs,2H),4.07(ddd,J=28.7,9.7,6.9Hz,1H),5.43(d,J=47.7Hz,1H),6.57(ddd,J=8.7,3.8,3.0Hz,1H),6.83(dd,J=6.5,3.0Hz,1H),6.87(dd,J=11.7,8.7Hz,1H)。
步驟16
在室溫下向化合物12-16(70.0mg，132μmol)、5-(氟甲氧基)吡-2-甲酸(27.2mg，158μmol)及二異丙基乙胺(46μl，263μmol)於DMF(2ml)中之溶液中添加HATU(60.1mg，158μmol)。在室溫下攪拌50分鐘之後，用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物12-17(86.6mg，126μmol，96%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.59-0.77(m,4H),1.38(m,1H),1.54(s,18H),1.76(m,3H),4.05(m,1H),5.45(d,J=47.4Hz,1H),6.15(ddd,J=50.9,11.5,2.0Hz,2H),7.15(dd,J=11.5,8.8Hz,1H),7.48(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),8.20(d,J=1.5Hz,1H),8.37(ddd,J=8.8,4.0,2.8Hz,1H),9.08(d,J=1.5Hz,1H),9.63(s,1H)。
步驟17
在室溫下將化合物12-17(86.6mg，126μmol)溶解於甲酸(1ml，26.1mmol)中。在室溫下攪拌15h之後，用K2CO3水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由自己烷濕磨純化殘餘物，得到純化合物I-82(52.8mg，109μmol，86%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(m,2H),0.73(m,2H),1.38(m,1H),1.67(s,3H),3.95(ddd,J=29.9,10.0,7.3Hz,1H),4.37(brs,2H),5.45(d,J=48.1Hz,1H),6.15(m,2H),7.11(dd,J=11.3,8.9Hz,1H),7.50(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),8.03(ddd,J=8.9,4.1,2.8Hz,1H),8.29(d,J=1.4 Hz,1H),9.08(d,J=1.4Hz,1H),9.52(s,1H)。
實例13 合成化合物I-109
步驟1
在室溫下攪拌化合物3-4(1.25g，2.57mmol)及四氟硼酸銀(I)(1.00g，5.14mmol)於DMSO(6.3mL)及水(0.63mL)中之溶液3.5h。用碳酸氫鈉飽和溶液淬滅反應物。經矽藻土(註冊商標)墊過濾所得混合物且用乙酸乙酯萃取濾液。用水洗滌經合併之有機層且蒸發。藉由急驟管柱層析(矽膠，2：1己烷：乙酸乙酯)純化粗產物，得到呈無色非晶形形式之化合物13-1(560mg，58%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.89(s,3H),3.17-3.29(m,1H),3.80(dd,J=10.8,7.9Hz,1H),4.04(dd,J=10.8,7.2Hz,1H),5.60(dd,J=47.3,1.6Hz,1H),7.12(dd,J=12.2,8.2Hz,1H),7.20(t,J= 7.7Hz,1H),7.35-7.54(m,5H),8.23(d,J=7.3Hz,2H)。
步驟2
在0℃下向化合物13-1(560mg，0.84mmol)及氫化鈉(179mg，4.46mmol，60%，於油中)於THF(6mL)中之攪拌懸浮液中添加碘甲烷(0.465mL，7.44mmol)。在0℃下攪拌2h之後，用氯化銨飽和溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物且用水洗滌合併之有機層。蒸發溶劑且藉由急驟管柱層析(矽膠，4：1至3：1己烷：乙酸乙酯之梯度)純化粗產物，得到呈無色非晶形形式之化合物13-2(326g，56%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.88(s,3H),3.21-3.33(m,1H),3.35(s,3H),3.44-3.48(m,1H),3.81(dd,J=9.3,7.3Hz,1H),5.52(dd,J=47.2,2.0Hz,1H),7.12(dd,J=12.3,8.0Hz,1H),7.19(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.34-7.53(m,5H),8.23(d,J=7.0Hz,2H)。
步驟3
在室溫下攪拌化合物13-2(326mg，0.84mmol)及單水合肼(0.405mL，8.35mmol)於乙醇(5mL)中之溶液18h。蒸發混合物，且藉由急驟管柱層析(胺基矽膠，1：1己烷：乙酸乙酯)純化粗產物，得到呈無色膠狀物狀之化合物13-3(210mg，88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.75(t,J=1.5Hz,3H),3.21-3.33(m,1H),3.32(s,3H),3.40-3.44(m,1H),3.77(dd,J=9.4,6.7Hz,1H),5.33(dd,J=47.7,1.8Hz,1H),7.03(ddd,J=12.4,8.2,1.3Hz,1H),7.12(td,J=7.5,1.3Hz,1H),7.23-7.30(m,2H)。
步驟4
在-20℃下向化合物13-3(210mg，0.73mmol)及硫酸(0.520mL，9.76mmol)於三氟乙酸(2.1mL)中之攪拌懸浮液中添加硝酸(0.049mL，1.10mmol)。在-20℃與-10℃之間攪拌30分鐘之後，用碳酸鉀溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物，且用水洗滌合併之有機層。 蒸發溶劑，得到粗產物形式之化合物13-4(231mg)，其不經進一步純化即用於下一反應。
步驟5
在80℃下攪拌化合物13-4(231mg)、鐵(311mg，5.58mmol)及氯化銨(447mg，8.37mmol)於甲苯(2mL)及水(2mL)中之懸浮液2h。在冷卻至室溫之後，用碳酸鉀溶液淬滅反應物。經矽藻土(註冊商標)墊過濾混合物，且用乙酸乙酯萃取濾液。用水洗滌合併之有機層且蒸發，得到呈粗產物形式之化合物13-5(206mg)，其不經進一步純化即用於下一反應。
步驟6
在-78℃下向化合物13-5(55.6mg)於二氯甲烷(1.1mL)中之攪拌溶液中添加三溴化硼(0.922mL，0.922mmol，二氯甲烷中之1mol/L)。在0℃下攪拌3h之後，在-78℃下將三溴化硼(0.553mL，0.553mmol)添加至混合物中。在0℃下攪拌1h之後，用碳酸氫鈉飽和溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物，且用水洗滌合併之有機層。蒸發溶劑，得到粗產物形式之化合物13-6(58.1mg)，其不經進一步純化即用於下一反應。
步驟7
在室溫下向化合物13-6(58.1mg)及氯化氫(0.092mL，0.184mmol，2mol/L，於水中)之攪拌溶液中添加5-(氟甲氧基)吡-2-甲酸(31.7mg，0.184mmol)及WSCD(38.9mg，0.203mmol)。在室溫下攪拌45分鐘之後，用碳酸氫鈉飽和溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。蒸發溶劑，且用己烷濕磨粗產物，得到I-109(64.5mg，74%，經4個步驟)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.77(s,3H),3.23-3.35(m,1H),3.75(dd,J=11.0,7.3Hz,1H),4.00(dd,J=11.0,7.3Hz,1H),5.44(d, J=46.7Hz,1H),6.15(d,J=50.2Hz,2H),7.09(dd,J=11.5,8.8Hz,1H),7.34(dd,J=6.7,2.9Hz,1H),7.95-7.99(m,1H),8.30(s,1H),9.08(s,1H),9.48(s,1H)。
實例14 合成化合物I-94
步驟1
在室溫下向化合物14-1(537.7mg，1.29mmol)於二甲基乙醯胺(2.5ml)及H2O(2.5ml)中之懸浮液中添加鋅(421mg，6.45mmol)。在80℃下攪拌2h之後，將反應混合物冷卻至0℃且用Na2S2O3水溶液淬滅。經由矽藻土(註冊商標)墊過濾所得混合物，且用AcOEt洗滌殘餘物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機相且濃縮，獲得化合物14-2。獲得之化合物14-2不經進一步純化即用於下一反應。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.80(s,3H),4.45(d,J=28.2Hz,1H),4.91(ddd,J=17.8,3.9,1.3Hz,1H),5.00(ddd,J=14.8,3.9,1.3Hz,1H),5.29(d,J=46.6Hz,1H),6.02(s,1H),7.15(m,1H),7.27(m,1H),7.41(m,1H),7.53(m,1H)。
步驟2
在室溫下向化合物14-2及Boc2O(748μl，3.22mmol)於CH2Cl2(3.5ml)中之溶液中添加DMAP(79mg，645μmol)。在室溫下攪拌1.5h之後，濃縮反應混合物。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物14-3(436.3mg，1.17mmol，91%，2個步驟)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(s,9H),1.97(m,3H),4.46(d,J=29.3 Hz,1H),4.91(ddd,J=20.2,4.0,1.3Hz,1H),4.99(ddd,J=12.3,4.0,1.3Hz,1H),5.21(d,J=46.3Hz,1H),7.13(m,1H),7.25(m,1H),7.39(m,1H),7.50(m,1H)。
步驟3
在室溫下向化合物14-3(456.3mg，1.23mmol)於MeOH(5ml)中之溶液中添加K2CO3(679mg，4.91mmol)。在室溫下攪拌15分鐘之後，用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮，獲得化合物14-4。獲得之化合物14-4不經進一步純化即用於下一反應。
LC/MS(Shimadzu)：RT 2.15,MS計算值346.16(M+H+)，實驗值346.15。
步驟4
在室溫下向化合物14-4於CH2Cl2(5ml)中之溶液中添加TFA(1ml，13.0mmol)。在室溫下攪拌1h之後，用NaHCO3及K2CO3飽和水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機相且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物14-5(254.6mg，1.04mmol，84%，2個步驟)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.77(s,3H),3.89(d,J=31.0Hz,1H),4.71(ddd,J=22.2,2.9,1.4Hz,1H),4.79(ddd,J=10.9,2.9,1.4Hz,1H),5.09(dd,J=44.9,1.1Hz,1H),7.10(m,1H),7.22(m,1H),7.35(m,1H),7.58(m,1H)。
步驟5
在室溫下向化合物14-5(254.6mg，1.04mmol)於CH2Cl2(2.5ml)中之溶液中添加BzNCS(209μl，1.56mmol)。在室溫下攪拌2.5h之後，濃縮反應混合物。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物14-6(375.5mg，919μmol，89%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.30(s,3H),2.56(d,J=9.5Hz,1H),4.36(ddd,J=25.2,9.5,5.0Hz,1H),4.76(dd,J=48.9,3.5Hz,1H),4.85(dd,J=17.7,3.5Hz,1H),5.37(d,J=43.9Hz,1H),7.08(m,1H),7.18(m,1H),7.33(m,1H),7.46-7.56(m,3H),7.63(m,1H),7.87(m,2H),8.89(s,1H),11.85(s,1H)。
步驟6
在室溫下向化合物14-6(375.5mg，919μmol)於CH3CN(7ml)中之溶液中添加WSCD鹽酸鹽(352mg，1.84mmol)。在50℃下攪拌1h之後，將反應混合物冷卻至室溫且用H2O淬滅。用AcOEt萃取水相。 經Na2SO4乾燥有機相且濃縮，獲得化合物14-7。獲得之化合物14-7不經進一步純化即用於下一反應。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.91(s,3H),4.52(d,J=27.7Hz,1H),5.01(dd,J=9.0,4.0Hz,1H),5.09(dd,J=23.7,4.0Hz,1H),5.43(d,J=46.4Hz,1H),7.17(m,1H),7.24(m,1H),7.38-7.49(m,4H),7.53(m,1H),8.27(m,2H),11.81(s,1H)。
步驟7
在室溫下向化合物14-7及Boc2O(427μl，1.84mmol)於CH2Cl2(3.5ml)中之溶液中添加DMAP(22.5mg，184μmol)。在室溫下攪拌30分鐘之後，濃縮反應混合物。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物14-8(416.5mg，878μmol，95%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(s,9H),1.55(s,3H),4.40(dd,J=27.5,2.8Hz,1H),4.80(dd,J=49.4,3.6Hz,1H),4.95(dd,J=17.8,3.6Hz,1H),5.23(d,J=47.2Hz,1H),7.06(m,1H),7.17(m,1H),7.30(m,1H),7.41-7.53(m,3H),7.55(m,1H),7.78(m,2H)。
步驟8
在試管中，在0℃下向水性NaOH(30%，4ml)及Et2O(4ml)之混 合物中添加1-甲基-1-亞硝基脲(905mg，4.39mmol，5當量)。在0℃下攪拌20分鐘之後，有機相之顏色變為黃色，其指示能夠製備重氮甲烷之Et2O溶液。在獨立燒瓶中，在-30℃下向化合物14-8(416.5mg，878μmol)及Pd(OAc)2(39.4mg，176μmol，0.2當量)於Et2O(4ml)中之懸浮液中添加重氮甲烷之Et2O溶液。在-20℃下攪拌反應混合物，且將上文製備之重氮甲烷之Et2O溶液(5×5當量)及Pd(OAc)2(0.2×2當量)以若干批次添加直至化合物14-8完全耗盡。在從第一次添加重氮甲烷溶液起在-20℃下攪拌3h之後，用H2O及AcOH淬滅反應混合物。 添加NaHCO3飽和水溶液且經由矽藻土(註冊商標)墊過濾所得混合物。用AcOEt洗滌濾液。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機相且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物14-9(259.2mg，531μmol，60%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.75-1.20(m,4H),1.43(s,3H),1.47(s,9H),4.25(dd,J=28.5,10.7Hz,1H),5.27(d,J=47.6Hz,1H),7.05(m,1H),7.17(m,1H),7.29(m,1H),7.40-7.61(m,4H),7.76(m,2H)。
步驟9
在室溫下向化合物14-9(259.2mg，531μmol)於MeOH(5ml)中之溶液中添加K2CO3(367mg，2.65mmol)。在室溫下攪拌20分鐘之後，用H2O淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機相且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物14-10(117.4mg，305μmol，58%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84-1.17(m,4H),1.52(s,9H),1.85(s,3H),4.35(dd,J=28.1,5.3Hz,1H),5.48(d,J=46.9Hz,1H),7.14(m,1H),7.24(m,1H),7.35-7.44(m,2H),10.00(brs,1H)。
步驟10
在室溫下將化合物14-10(117.4mg，305μmol)溶解於TFA(1ml) 中。在室溫下攪拌1h之後，將反應混合物冷卻至-20℃，接著添加H2SO4(250μl)。在0℃下攪拌5分鐘之後，將反應混合物冷卻至-20℃，隨後添加HNO3(41μl，916μmol)。在0℃下攪拌25分鐘之後，用K2CO3水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機相且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物14-11(82.8mg，251μmol，82%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.81(m,1H),0.91-1.07(m,2H),1.13(m,1H),1.66(s,3H),4.05(dd,J=29.1,9.9Hz,1H),4.35(brs,2H),5.33(d,J=47.6Hz,1H),7.23(dd,J=10.7,9.0Hz,1H),8.21(ddd,J=9.0,4.1,2.9Hz,1H),8.46(dd,J=6.7,2.9Hz,1H)。
步驟11
在室溫下向化合物14-11(82.8mg，251μmol)及Boc2O(175μl，754μmol)於CH2Cl2(1ml)中之溶液中添加DMAP(30.7mg，251μmol)。在室溫下攪拌30分鐘之後，濃縮反應混合物。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物14-12(83.8mg，158μmol，63%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.80(m,1H),0.92-1.09(m,2H),1.16(m,1H),1.53(s,18H),1.74(s,3H),4.23(dd,J=28.2,8.2Hz,1H),5.39(d,J=47.1Hz,1H),7.28(m,1H),8.26(m,1H),8.56(dd,J=6.7,2.9Hz,1H)。
步驟12
在室溫下向化合物14-12(83.8mg，158μmol)於THF(0.5ml)及MeOH(1ml)中之溶液中添加Pd/C(8.4mg)。在室溫下在H2氛圍下攪拌4.5h之後，經由矽藻土(註冊商標)墊過濾反應混合物，且用AcOEt洗滌殘餘物。濃縮濾液，且藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物14-13(65.4mg，131μmol，83%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.75-1.20(m,4H),1.52(s,18H),1.70(m, 3H),3.57(brs,2H),4.31(dd,J=28.6,10.0Hz,1H),5.35(d,J=47.7Hz,1H),6.56(m,1H),6.83-6.90(m,2H)。
步驟13
在室溫下向化合物14-13(41.0mg，82μmol)、5-(氟甲氧基)吡-2-甲酸(17.0mg，98μmol)及二異丙基乙胺(29μl，164μmol)於DMF(2ml)中之溶液中添加HATU(37.5mg，98μmol)。在室溫下攪拌1h之後，用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機相且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，獲得化合物14-14(49.4mg，76μmol，92%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.75-1.22(m,4H),1.55(s,18H),1.76(m,3H),4.29(dd,J=29.1,9.9Hz,1H),5.37(d,J=47.4Hz,1H),6.15(ddd,J=51.1,13.6,2.0Hz,2H),7.15(dd,J=11.5,9.0Hz,1H),7.51(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),8.19(d,J=1.3Hz,1H),8.37(ddd,J=9.0,4.3,2.8Hz,1H),9.08(d,J=1.3Hz,1H),9.64(s,1H)。
步驟14
在室溫下將化合物14-14(49.4mg，76μmol)溶解於甲酸(1ml，26.1mmol)中。在室溫下攪拌16.5h之後，用K2CO3水溶液淬滅反應混合物。用AcOEt萃取水相。經Na2SO4乾燥有機相且濃縮。藉由自己烷凝固純化殘餘物，得到純I-94(25.9mg，57μmol，76%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.76-1.20(m,4H),1.67(s,3H),4.11(dd,J=29.2,11.8Hz,1H),5.35(d,J=47.9Hz,1H),6.15(m,2H),7.11(dd,J=11.3,8.9Hz,1H),7.50(dd,J=6.8,2.6Hz,1H),8.02(m,1H),8.29(s,1H),9.08(s,1H),9.52(s,1H)。
以與上文類似之方式製備以下化合物。在以下各表中，RT意謂LC/MS滯留時間(分鐘)。
[表1-1]
[表1-3]
本發明化合物之測試實例為如下文所述。
(測試實例1-1：BACE1抑制活性之分析：96孔)
將48.5μL受質肽溶液(生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu：X=ε-胺基正己酸，Eu=銪穴狀化合物)添加至96孔半區盤(黑色盤：Costar)之各孔中，且在添加0.5μl本發明化合物(DMSO溶液)及1μl重組人類BACE1(R&D Systems)之後，在30℃下培育反應混合物3.5小時。藉由 使穴狀化合物TBPCOOH mono SMP(CIS bio international)與生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC(Peptide Institute,Inc.)反應合成受質肽。將受質肽及重組人類BACE1之最終濃度分別調節至9.7nmol/L及500nmol/L，且在乙酸鈉緩衝液(50mmol/L乙酸鈉，pH 5.0，0.008%Triton X-100)中進行反應。
在用於反應之培育之後，將50μl溶解於磷酸鹽緩衝液(150mmol/L K2HPO4-KH2PO4，pH 7.0，0.008%TritonX-100，0.8mol/L KF)中之8.0μg/ml抗生蛋白鏈菌素-XL665(CIS bio international)添加至各孔中且在30℃下保持靜置45分鐘。隨後，使用ARVO-X4 2030多標記讀取器(Perkin Elmer life sciences)量測螢光強度(激發波長：320nm，量測波長：620nm及665nm)。利用各波長之計數比(10,000×計數665/計數620)測定酶活性且計算針對酶活性之50%抑制濃度(IC50)。
(測試實例1-2：BACEI抑制活性之分析：384孔)
將5μL受質肽溶液(生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu：X=ε-胺基正己酸，Eu=銪穴狀化合物)添加至384孔盤(黑色盤：Corning)之各孔中，且在添加0.1μl本發明化合物(DMSO溶液)及5μl重組人類BACE1(R&D Systems)之後，在25℃下培育反應混合物2小時。藉由使穴狀化合物TBPCOOH mono SMP(CIS bio international)與生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC(Peptide Institute,Inc.)反應合成受質肽。將受質肽及重組人類BACE1之最終濃度分別調節至9.7nmol/L及500nmol/L，且在乙酸鈉緩衝液(50mmol/L乙酸鈉，pH 5.0，0.008%Triton X-100)中進行反應。
在用於反應之培育之後，將10μl溶解於磷酸鹽緩衝液(150mmol/L K2HPO4-KH2PO4，pH 7.0，0.008%TritonX-100，0.8mol/L KF)中之8.0μg/ml抗生蛋白鏈菌素-XL665(CIS bio international)添加至各孔中且在25℃下保持靜置30分鐘。隨後，使用RUBYstar(BMG LABTECH)量測螢光強度(激發波長：320nm，量測波長：620nm及665nm)。利用各波長之計數比(10,000×計數665/計數620)測定酶活性且計算針對酶活性之50%抑制濃度(IC50)。
(測試實例1-3：BACE2抑制活性之分析)
將89μL受質肽溶液(SEVNLDAEFRHDSGYEK-生物素)添加至96孔盤(黑色盤：Costar)之各孔中，且在添加1μl本發明化合物(DMSO溶液)及10μl人類BACE2(表現人類BACE2胞外域之經純化FreeStyle TM293-F細胞條件培養基)之後，在37℃下培育反應混合物1小時。將受質肽及人類BACE2之最終濃度分別調節至1000nmol/L及20ng/mL，且在乙酸鈉緩衝液(50mmol/L乙酸鈉，pH 4.5，0.25mg/mL牛血清白蛋白)中進行反應。
在用於反應之培育之後，將30μl 1M Tris-HCL(pH 7.6)添加至反應混合物中。將反應混合物添加至塗有82E1(抗澱粉狀蛋白β抗體；Immuno-Biological Loboratories)之各孔中且在4℃下培育隔夜。在培育及五次洗滌之後，將中性鏈親和素-辣根過氧化酶結合物(Thermo Fisher)添加至各孔中且在室溫下培育1小時。在五次洗滌之後，將Supersignal pico溶液A及B(Thermo Fisher)之45μL混合物添加至各孔中。藉由ARVO MX 1420多標記讀取器(Perkin Elmer life sciences)量測各孔中之化學發光計數。利用各波長之計數比(10,000×計數665/計數620)測定酶活性且計算針對酶活性之50%抑制濃度(IC50)。
(測試實例2-1：量測細胞中之β-澱粉狀蛋白(Aβ)產生抑制效應：96孔)
在以8×105個細胞/毫升製備其中人類野生型β-APP受到過度表現之神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞(SH/APPwt)，且將其150μL部分接種至96孔培養盤(Falcon)之各孔中。在37℃下在5%氣態二氧化碳恆溫箱中培養細胞2小時。隨後，將已藉由添加及懸浮本發明化合物(DMSO(二甲亞碸)溶液)以便達成2μl/50μl培養基而預先製備之溶液添加至細胞液中。亦即最終DMSO濃度為1%，且細胞培養物之量為200μl。自添加測試化合物開始培育24小時之後，自各溶離份收集100μl培養上清液。量測各溶離份中之Aβ之量。
如下量測Aβ量。將10μl均相時差式螢光(HTRF)量測試劑(澱粉狀蛋白β 1-40肽；CIS bio international)及10μl培養上清液放入384孔半區微量盤(黑色微量盤，Costar)中且彼此混合，接著在遮蔽光時在4℃下保持靜置隔夜。隨後，藉由微盤讀取器(Artemis K-101；FURUNO ELECTRIC)量測螢光強度(激發波長：337nm，量測波長：620nm及665nm)。利用各量測波長下之計數比(10000×計數665/計數620)測定Aβ量，且利用至少六種不同劑量計算將Aβ產生抑制50%所需的量(IC50)。
(測試實例2-2：量測細胞中之β-澱粉狀蛋白(Aβ)產生抑制效應：384孔)
以4×105個細胞/毫升製備其中人類野生型β-APP受到過度表現之神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞(SH/APPwt)，且將其50μl部分接種至添加有0.5μl本發明測試化合物(DMSO溶液)之384孔培養盤(Corning)之各孔中。最終DMSO濃度為1%，且細胞培養物之量為50μl。自細胞接種開始培育24小時之後，自各溶離份收集5μl培養上清液。量測各溶離份中之Aβ之量。
如下量測Aβ量。將5μl均相時差式螢光(HTRF)量測試劑(澱粉狀蛋白β 1-40肽；CIS bio international)及5μl培養上清液放入384孔盤 (黑色盤：Corning)中且彼此混合，接著在遮蔽光時在4℃下保持靜置隔夜。隨後，藉由EnVision(Perkin Elmer life sciences)量測螢光強度(620nm及665nm)。利用各量測波長下之計數比(計數665/計數620)測定Aβ量，且利用至少六種不同劑量計算將Aβ產生抑制50%所需的量(IC50)。
(測試實例3-1：對大鼠中之腦β澱粉狀蛋白之降低效應)
將本發明化合物懸浮於0.5%甲基纖維素中，將最終濃度調節至2mg/mL，且以10mg/kg向雄性Crl：SD大鼠(7至9週齡)經口投與此懸浮物。在媒劑對照組中，僅投與0.5%甲基纖維素，且以每組3至8隻動物進行投與測試。在投與之後3小時分離腦，分離腦半球，量測其重量，在液氮中快速冷凍該半球，且在-80℃下儲存直至萃取日期。將冷凍腦半球轉移至藉由Teflon(註冊商標)在冰冷卻下製造之均質機，添加重量之4倍體積之萃取緩衝液(含有1%CHAPS({3-[(3-氯醯胺丙基)二甲基銨基]-1-丙烷磺酸酯})、20mmol/L Tris-HCl(pH 8.0)、150mmol/L NaCl、Complete(Roche)蛋白酶抑制劑)，重複上下運動，且此物質持續2分鐘經均質化以溶解。將懸浮液轉移至離心導管，使其在冰上靜置3小時或3小時以上，且此後在100,000×g、4℃下離心20分鐘。在離心之後，將上清液轉移至ELISA盤(產品號294-62501,Wako Junyaku Kogyo)以量測β澱粉狀蛋白40。根據隨附說明書進行ELISA量測。以相比於各測試之媒劑對照組之腦β澱粉狀蛋白40含量之比率計算降低效應。
(測試實例3-2：對小鼠中之腦β澱粉狀蛋白之降低效應)
將本發明化合物溶解於20%羥基-β-環糊精中，將最終濃度調節至2mg/mL，且以1至10mg/kg向雄性Crl：CD1(ICR)小鼠(6至8週齡)經口投與此混合物。在媒劑對照組中，僅投與20%羥基-β-環糊精，且以3至6隻動物/組進行投與測試。在投與之後1至6小時分離腦，分離腦半球，量測其重量，在液氮中快速冷凍該半球，且在-80℃下儲存直至萃取日期。
將冷凍腦半球轉移至重量之8倍體積之萃取緩衝液(含有0.4%DEA(二乙胺)、50mmol/L NaCl、Complete蛋白酶抑制劑(Roche))中含有陶瓷珠粒之均勻化導管且在冰上培育20分鐘。此後，使用具有裂解受質D 1.4mm陶瓷珠粒之MP BIO FastPrep(註冊商標)-24進行均質化(20秒，6m/s)。隨後，導管旋轉減慢1分鐘，將上清液轉移至離心導管，且在221,000×g、4℃下離心50分鐘。在離心之後，將上清液轉移至Nunc Maxisorp(註冊商標)盤(Thermo Fisher Scientific)，該盤塗佈有相對於β澱粉狀蛋白之N末端之抗體以量測總β澱粉狀蛋白，且在4℃下培育盤隔夜。用TBS-T(Tris緩衝生理鹽水，含有0.05%Triton X-100)洗滌盤，且在盤中添加溶解於含有0.1%酪蛋白之PBS(pH 7.4)中之HRP共軛4G8且在4℃下培育1小時。在用TBS-T對其進行洗滌之後，將SuperSignal ELISA Pico化學發光受質(Thermo Scientific)添加至盤中。隨後，儘可能快地藉由ARVO(註冊商標)MX 1420多標記計數器(Perkin Elmer)量測化學發光計數。以相比於各測試之媒劑對照組之腦總β澱粉狀蛋白含量之比率計算降低效應。
(測試實例4-1：CYP3A4螢光MBI測試)
CYP3A4螢光MBI測試為研究化合物之CYP3A4抑制藉由代謝反應之增強之測試。7-苯甲氧基三氟甲基香豆素(7-BFC)藉由CYP3A4酶(表現於大腸桿菌中之酶)脫苯甲基且產生螢光代謝物形式之7-羥基三氟甲基香豆素(7-HFC)。使用7-HFC產生反應作為指數進行測試。
反應條件為如下：受質，5.6μmol/L 7-BFC；預反應時間，0或30分鐘；受質反應時間，15分鐘；反應溫度，25℃(室溫)；CYP3A4含量(表現於大腸桿菌中)，在預反應時間處62.5pmol/mL，在反應時間處6.25pmol/mL(以10倍稀釋度)；本發明化合物之濃度，0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L(六個點)。
將K-Pi緩衝液(pH 7.4)及本發明化合物溶液(作為預反應溶液)中之酶以預反應之組成添加至96孔盤。將一部分預反應溶液轉移至另一96孔盤，且藉由K-Pi緩衝液中之受質經1/10稀釋。添加作為輔因子之NADPH以起始反應，作為一個指數(在不預培育的情況下)。在預定反應時間之後，添加乙腈/0.5mol/L Tris(參羥基胺基甲烷)=4/1(v/v)溶液以停止反應。另一方面，亦將NADPH添加至殘留預反應溶液以起始預培育(在預培育之情況下)。在預定時間之預培育之後，將一部分轉移至另一96孔盤，且藉由K-Pi緩衝液中之受質經1/10稀釋以起始反應，作為一個指數。在預定反應時間之後，添加乙腈/0.5mol/L Tris(參羥基胺基甲烷)=4/1(v/v)溶液以停止反應。藉由螢光盤讀取器(Ex=420nm，Em=535nm)量測各指數反應盤中之代謝物形式之7-HFC之螢光值。
將DMSO而非本發明化合物溶液添加至反應系統之樣品係用作對照物(100%)，因為DMSO用作溶解本發明化合物之溶劑。在以溶液形式添加之本發明化合物之各濃度下計算殘留活性(%)，且藉由使用濃度及抑制率之邏輯模型之反推計算IC50值。當預培育情況下之IC50值減去無預培育之情況下之IC50值的差值為5μM或5μM以上時，此定義為陽性(+)。當差值為3μM或3μM以下時，此定義為陰性(-)。
以下化合物定義為陰性的。
I-2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、 33、34、36、40、41、42、43、44、45、71及86。
(測試實例4-2：CYP3A4(MDZ)MBI測試)
CYP3A4(MDZ)MBI測試為藉由增強代謝反應研究對化合物之CYP3A4抑制之機理性抑制(MBI)能力之測試。使用藉由彙集人肝微粒體之咪達唑侖(MDZ)之1-羥基化反應作為指數評估CYP3A4抑制。
反應條件為如下：受質，10μmol/L MDZ；預反應時間，0或30分鐘；受質反應時間，2分鐘；反應溫度，37℃；彙集人肝微粒體之蛋白含量，在預反應時間處0.5mg/mL，在反應時間處0.05pmg/mL(以10倍稀釋度)；本發明化合物之濃度，1、5、10、20μmol/L(四個點)。
將K-Pi緩衝液(pH 7.4)及本發明化合物溶液(作為預反應溶液)中之彙集人肝微粒體以預反應之組成添加至96孔盤。將一部分預反應溶液轉移至另一96孔盤，且藉由K-Pi緩衝液中之受質經1/10稀釋。添加作為輔因子之NADPH以起始反應，作為一個指數(在不預培育的情況下)。在預定反應時間之後，添加甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液以停止反應。另一方面，亦將NADPH添加至殘留預反應溶液以起始預培育(在預培育之情況下)。在預定時間之預培育之後，將一部分轉移至另一96孔盤，且藉由K-Pi緩衝液中之受質經1/10稀釋以起始反應，作為一個指數。在預定反應時間之後，添加甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液以停止反應。在3000轉/分鐘下離心15分鐘之後，藉由LC/MS/MS定量上清液中之1-羥基咪達唑侖。
將DMSO而非本發明化合物溶液添加至反應系統之樣品係用作對照物(100%)，因為DMSO用作溶解本發明化合物之溶劑。在以溶液形式添加之本發明化合物之各濃度下計算殘留活性(%)，且藉由使用濃度及抑制率之邏輯模型之反推計算IC50值。以「0分鐘下之預培育之IC/30分鐘下之預培育之IC」計算移動IC值。當移動IC為1.5或1.5以上 時，此定義為陽性的。當移動IC為1.0或1.0以下時，此定義為陰性的。
以下化合物定義為陰性的。
I-50、52、54、56、64、65、75、77、81、82、88、89、90、91、94、108及109。
(測試實例5：CYP抑制測試)
CYP抑制測試為分析本發明化合物對於人肝微粒體中之CYP酶之典型受質代謝反應之抑制效應的測試。如下使用五種人類主要CYP酶(CYP1A2、2C9、2C19、2D6及3A4)之標記物反應；O-去乙基化7-乙氧基試鹵靈(CYP1A2)、甲基-羥基化甲苯磺丁脲(CYP2C9)、4'-羥基化美芬妥英(mephenytoin)(CYP2C19)、O-去甲基化右甲嗎喃(CYP2D6)及羥基化特非那定(terfenadine)(CYP3A4)。將市售彙集人肝微粒體用作酶資源。
反應條件如下：受質，0.5μmol/L乙氧基試鹵靈(CYP1A2)，100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)，50μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19)，5μmol/L右甲嗎喃(CYP2D6)，1μmol/L特非那定(CYP3A4)；反應時間，15分鐘；反應溫度，37℃；酶，彙集人肝微粒體0.2mg蛋白/毫升；本發明化合物之濃度，1、5、10、20μmol/L(四個點)。
將50mmol/L Hepes緩衝液中之五種類型之受質、人肝微粒體及本發明之化合物溶液以如上文所述之組成添加至96孔盤中作為反應溶液。將作為輔因子之NADPH添加至此96孔盤中以起始代謝反應。在37℃下培育15分鐘之後，添加甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液以停止反應。 在3000轉/分鐘下離心15分鐘之後，藉由螢光盤讀取器定量上清液中之試鹵靈(CYP1A2代謝物)，且藉由LC/MS/MS定量上清液中之羥基甲苯磺丁脲(CYP2C9代謝物)、4'-羥基美芬妥英(CYP2C19代謝物)、右羥嗎喃(CYP2D6代謝物)及特非那定醇代謝物(CYP3A4代謝物)。
將DMSO而非本發明化合物溶液添加至反應系統之樣品係用作對照物(100%)，因為DMSO用作溶解本發明化合物之溶劑。在本發明化合物之各濃度下計算殘留活性(%)，且藉由使用濃度及抑制率之邏輯模型之反推計算IC50值。
CYP1A2>20μM：化合物I-1、2、3、4、5、6、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、30、31、32、33、34、35、36、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、94、108、109及116
CYP1A2>10μM：化合物I-29
CYP2C9>20μM：化合物I-1、10、12、13、14、15、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、40、41、42、43、44、45、55、56、57、58、59、60、61、71、78、86、87、88、89及90
CYP2C9>10μM：化合物I-2、3、4、5、11、16、49、62、63、75、77、79、80、81及94
CYP2C19>20μM：化合物I-1、2、3、4、5、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、75、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、94、108、109及116
CYP2C19>10μM：化合物I-6、76
CYP2D6>20μM：化合物I-1、4、10、13、15、18、20、23、25、26、27、28、29、31、34、35、36、40、43、45、49、52、53、64、85、87、88、89、90及116
CYP2D6>10μM：化合物I-11、12、22、24、32、44、46、48、70、78及108
CYP3A4>20μM：化合物I-1、2、3、4、5、6、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、40、41、42、43、44、45、47、48、49、50、52、53、64、65、71、86、87、88、89、90、91、92、108、109及116
CYP3A4>10μM：化合物I-51、55、56、57、61、66、68、69、70、78、79、80及81
(測試實例6：波動艾姆斯測試)
將各20μL之冷凍儲存鼠傷寒沙門桿菌(Salmonella typhimurium)(TA98及TA100菌株)接種於10mL液體營養培養基(2.5%Oxoid營養培養液2號)中，且在震盪下在37℃下培育培養物10小時。 7.70mL TA98培養物經離心(2000×g，10分鐘)以移除培養基，且將細菌懸浮於7.70mL Micro F緩衝液(K2HPO4：3.5g/L，KH2PO4：1g/L，(NH4)2SO4：1g/L，二水合檸檬酸三鈉：0.25g/L，MgSO4．7H2O：0.1g/L)中，且將懸浮液添加至120mL Exposure培養基(MicroF緩衝液，含有生物素：8μg/mL，組胺酸：0.2μg/mL，葡萄糖：8mg/mL)。將3.42mL TA100培養物添加至130mL Exposure培養基以製備測試細菌溶液。將588μL測試細菌溶液(或在代謝活化系統之狀況下，498μl測試細菌溶液及90μL S9混合物之混合溶液)與各12μL之以下溶液混合：本發明化合物之DMSO溶液(自最大劑量50mg/mL以2至3倍比率之若干階段稀釋)；作為陰性對照之DMSO；關於無代謝活化系統之 TA98作為陽性對照之50μg/mL 4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液；關於無代謝活化系統之TA100作為陽性對照之0.25μg/mL 2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醯胺DMSO溶液；關於有代謝活化系統之TA98作為陽性對照之40μg/mL 2-胺基蒽DMSO溶液；或關於有代謝活化系統之TA100作為陽性對照之20μg/mL 2-胺基蒽DMSO溶液。在震盪下在37℃下培育混合溶液90分鐘。將暴露於本發明化合物之460μL細菌溶液與2300μL Indicator培養基(Micro F緩衝液，含有生物素：8μg/mL，組胺酸：0.2μg/mL，葡萄糖：8mg/mL，Bromo Cresol Purple：37.5μg/mL)混合，將各50μL以48孔/劑量分配至微孔盤中，且在37℃下經受固定培養3天。含有已藉由基因編碼胺基酸(組胺酸)合成酶中之突變獲得增殖能力之細菌之孔的顏色由於pH變化自紫色變為黃色。計數在總48孔/劑量中之黃色孔之數目，且藉由與陰性對照組比較評估致突變性。(-)意謂致突變性為陰性且(+)意謂陽性。
(測試實例7：溶解度測試)
在1%DMSO添加條件下測定各本發明化合物之溶解度。藉由DMSO製備10mmol/L化合物溶液，且分別添加2μL本發明化合物溶液至198μL JP第1流體(將水添加至2.0g氯化鈉及7.0mL氫氯酸中以達到1000mL)及JP第2流體(將1體積水添加至1體積3.40g二氫磷酸鉀及3.55g無水磷酸氫二鈉溶解於水中之溶液中以達到1000mL)。將混合物在25℃下保持靜置16小時或在室溫下震盪1小時，且將混合物真空過濾。用甲醇/水=1/1(v/v)或MeCN/MeOH/H2O(=1/1/2)將濾液稀釋十倍或一百倍，且以藉由絕對校準方法之LC/MS或固相萃取(SPE)/MS量測濾液中之化合物濃度。
*1：在25℃下靜置16小時
*2：在室溫下震盪1小時
(測試實例8：代謝穩定性測試)
使用可商購的彙集人肝微粒體，本發明化合物經反應恆定時間，藉由比較反應樣品與未反應樣品計算殘留比例，進而評估肝臟中之代謝程度。
在含有0.5mg蛋白/毫升人肝微粒體之0.2mL緩衝液(50mmol/L Tris-HCl pH 7.4，150mmol/L氯化鉀，10mmol/L氯化鎂)中之1mmol/L NADPH存在下在37℃下進行反應(氧化反應)0分鐘或30分鐘。 在反應之後，將50μL反應溶液添加至100μL甲醇/乙腈=1/1(v/v)中，經混合且在3000轉/分鐘下離心15分鐘。藉由LC/MS/MS或固相萃取(SPE)/MS定量上清液中之本發明化合物，且計算在反應之後的本發明化合物之殘留量，使0分鐘反應時間處之化合物量為100%。
(測試實例9：hERG測試)
出於評估心電圖QT間期延長之風險之目的，使用表現人類醚-a-go-go相關基因(hERG)通道之CHO細胞經研究對在本發明化合物之心室複極化過程中起重要作用之延遲整流K+電流(IKr)之效應。
細胞藉由使用自動化膜片鉗系統(QPatch；Sophion Bioscience A/S)之全細胞膜片鉗方法保留於-80mV之薄膜電位處。在施加-50mV處之洩漏電位之後，記錄藉由+20mV處持續2秒之去極化脈衝刺激及-50mV處持續2秒之進一步複極化脈衝刺激誘發之IKr。
在產生之電流穩定之後，將其中本發明化合物已以目標濃度溶解之細胞外溶液(NaCl：145mmol/L，KCl：4mmol/L，CaCl2：2 mmol/L MgCl2：1mmol/L，1mmol/L，HEPES(4-(2-羥乙基)-1-哌乙磺酸：10mmol/L，葡萄糖：10mmol/L pH=7.4)在室溫條件下持續10分鐘塗覆至細胞。自記錄IKr，使用分析軟體(Falster Patch；Sophion Bioscience A/S)基於靜息薄膜電位處之電流值量測尾峰電流之絕對值。另外，計算在施用本發明化合物之前相對於尾峰電流之抑制%，且相比於施用媒劑之組(0.1%二甲亞碸溶液)以分析本發明化合物對IKr之影響。
(測試實例10：粉末溶解度測試)
將適當量之本發明化合物放入適當容器中。將200μL JP第1流體(將水添加至2.0g氯化鈉及7.0mL氫氯酸中以達到1000mL)、200μL JP第2流體(將1體積水添加至1體積3.40g二氫磷酸鉀及3.55g無水 磷酸氫二鈉溶解於水中之溶液中以達到1000mL)及200μL含有20mmol/L牛磺膽酸鈉(TCA)之JP第2流體(TCA 1.08g，及JP第2流體以製得100mL)添加至對應容器中。當總量之本發明化合物在添加測試流體之後溶解時，按需要添加化合物。將容器密封，且在37℃下震盪1小時。過濾混合物，且將100μL之甲醇添加至各濾液(100μL)中以使得濾液經兩倍稀釋。稀釋比率可在必要時改變。在證實稀釋溶液中不存在泡沫及沈澱之後，將容器密封且震盪。藉由HPLC以絕對校準方法進行定量。
(測試實例11：藥物動力學研究)
用於口服吸收之研究的材料及方法
(1)動物：小鼠或大鼠
(2)飼養條件：小鼠或大鼠允許自由接近自來水及固體食物。
(3)劑量及分組：以預定劑量經口或靜脈內投與；分組如下(劑量取決於化合物)
經口投與：1至30mg/kg(n=2至3)
靜脈內投與：0.5至10mg/kg(n=2至3)
(4)給藥調配物：對於經口投與，以溶液或懸浮液狀態；對於靜脈內投與，以溶解狀態
(5)給藥方法：在經口投與中，使用附接可撓性飼管之注射器強制投與；在靜脈內投與中，使用附接有針之注射器自尾側靜脈投與。
(6)評估項目：在預定時間採集血液，且藉由LC/MS/MS量測本發明化合物之血漿濃度
(7)統計分析：關於本發明化合物之血漿濃度之轉變，藉由非線性最小平方程式WinNonlin(註冊商標)計算血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)，且自經口投與組及靜脈內投與組之AUC計算本發明化合物之生物可用性(BA)
(測試實例12：腦分佈研究)
以0.5mg/mL/kg劑量向大鼠靜脈內投與本發明化合物。30分鐘後，在異氟醚麻醉下自腹部主動脈抽取所有血液以自放血死亡。
剜出腦且藉由蒸餾水製備其20%至25%均質物。
獲得之血液在離心之後用作血漿。將對照血漿以1：1添加至腦樣品。將對照腦均質物以1：1添加至血漿樣品。使用LC/MS/MS量測各樣品。獲得之面積比(腦/血漿)用於腦Kp值。
(測試實例13：艾姆斯測試)
藉由使用沙門桿菌(鼠傷寒沙門桿菌)TA 98、TA100、TA1535及TA1537及大腸桿菌WP2uvrA作為預培育方法中之具有或不具有代謝活化之測試菌株以檢查本發明化合物存在或不存在基因致突變性來進行艾姆斯測試。
(測試實例14：P-gp受質測試)
1.細胞株：
a. MDR1/LLC-PK1(Becton Dickinson)
b. LLC-PK1(Becton Dickinson)
2.參考受質：
a.地高辛(Digoxin)(2μM)
方法及程序
1.在37℃下在5%CO2/95%O2氣體下於培養基A(補充有10%FBS(Invitrogen)、健大黴素(gentamycin)(0.05mg/mL，Invitrogen)及潮黴素B(100μg/mL，Invitrogen)之培養基199(Invitrogen))中常規地培養表現MDR1之LLC-PK1細胞及其親本細胞。對於輸送實驗，將此等細胞以1.4×104個細胞/插入物之密度接種於Transwell(註冊商標)插入物(96孔，孔徑：0.4μm，Coaster)上且將培養基B(補充有10%FBS及0.05mg/mL之健大黴素之培養基199)添加至給料盤。在CO2恆溫箱(5%CO2/95%O2氣體，37℃)中培育此等細胞且在接種之後每隔48-72 h替換頂端及底外側培養基。此等細胞在接種後4與6天之間使用。
2.藉由抽吸移除接種有表現MDR1之細胞或親本細胞之培養插入物中之培養基且藉由HBSS沖洗。以含有參考受質及本發明之輸送緩衝液替換頂側(140μL)或底外側(175μL)，接著收集供體側之輸送緩衝液之等分試樣(50μL)以評估參考受質及本發明之初始濃度。在37。℃下培育所設計時間之後，收集供體及接受者側之輸送緩衝液之等分試樣(50μL)。重複兩次或重複三次進行分析。
3.藉由LC/MS/MS定量等分試樣中之參考受質及本發明。
計算
測定跨越單層表現MDR1之細胞及親本細胞之滲透量，且使用Excel 2003自以下方程式計算滲透係數(Pe)：Pe(cm/sec)=滲透量(pmol)/細胞膜面積(cm2)/初始濃度(nM)/培育時間(sec)
其中，滲透量計算自物質在培育定義時間(sec)之後的滲透濃度(nM，接受者側之濃度)乘以體積(mL)且使用之細胞膜面積為0.1433(cm2)。
使用以下方程式計算流出比率：流出比率=底外側比頂端Pe/頂端比底外側Pe
使用以下方程式計算淨通量：淨通量=表現MDR1之細胞中之流出比率/親本細胞中之流出比率
(測試實例15：對P-gp輸送之抑制效應) 材料
1.細胞株：
a. MDR1/LLC-PK1(Becton Dickinson)
b. LLC-PK1(Becton Dickinson)
2.參考受質：
a.[3H]地高辛(1μM)
b.[14C]甘露醇(5μM)
3.參考抑制劑：
環孢素A(10μM)
方法及程序
1.在37℃下在5%CO2/95%O2氣體下於培養基A(補充有10%FBS(Invitrogen)、健大黴素(gentamycin)(0.05mg/mL，Invitrogen)及潮黴素B(100μg/mL，Invitrogen)之培養基199(Invitrogen))中常規地培養表現MDR1之LLC-PK1細胞及其親本細胞。對於輸送實驗，將此等細胞以4×104個細胞/插入物之密度接種於Transwell(註冊商標)插入物(24孔，孔徑：0.4μm，Coaster)上且將培養基B(補充有10%FBS及0.05mg/mL之健大黴素之培養基199)添加至給料盤。在CO2恆溫箱(5%CO2/95%O2氣體，37℃)中培育此等細胞且在接種之後每隔48-72h替換頂端及底外側培養基。此等細胞在接種後6與9天之間使用。
2.藉由抽吸移除接種有表現MDR1之細胞或親本細胞之培養插入物中之培養基且藉由HBSS沖洗。以具有或不具有本發明化合物的含參考受質之輸送緩衝液替換頂側(250μL)或底外側(850μL)，接著收集供體側之輸送緩衝液之等分試樣(50μL)以評估參考受質之初始濃度。在37℃下培育所設計時間之後，收集供體及接受者側之輸送緩衝液之等分試樣(50μL)。重複三次進行分析。
3.將輸送緩衝液之等分試樣(50μL)與5mL閃爍混合液混合，且使用液體閃爍計數器量測放射性。
計算
測定跨越單層表現MDR1之細胞及親本細胞之滲透量，且使用Excel 2003自以下方程式計算滲透係數(Pe)：Pe(cm/sec)=滲透量(pmol)/細胞膜面積(cm2)/初始濃度(nM)/培育時間(sec)
其中，滲透量計算自物質在培育定義時間(sec)之後的滲透濃度(nM，接受者側之濃度)乘以體積(mL)且使用之細胞膜面積為0.33(cm2)。
將使用以下方程式計算流出比率：流出比率=底外側比頂端Pe/頂端比底外側Pe
使用以下方程式計算淨通量：淨通量=表現MDR1之細胞中之流出比率/親本細胞中之流出比率
以在存在本發明化合物之情況下之參考化合物與在不存在本發明化合物之情況下之參考化合物之淨流出比計算對照物之百分比。
使用WinNonlin(註冊商標)藥物動力學軟體建模程式計算IC50值。
(測試實例16：使用mdr1a(-/-)B6小鼠之P-gp受質測試)
材料
動物：mdr1a(-/-)B6小鼠(KO小鼠)或C57BL/6J小鼠(野生型小鼠)方法及程序
1.動物可在給予本發明化合物之前餵食。
2.各時間點向三隻動物給予本發明化合物且在給藥之後的選擇時間點(例如15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時或24小時)移除血液及腦樣品。經由乾血採集用含有抗凝血劑(EDTA及肝素)之注射器採集血液(0.3-0.7mL)。緊接著將血液及組織(例如腦)樣品置於融冰上。
3.血液樣品經離心(1780×g，持續10分鐘)以移除細胞以獲得血漿。隨後，將血漿樣品轉移至清潔導管中且儲存於-70℃冷凍器中直至分析。
4.組織(例如腦)樣品以組織重量與蒸餾水之ml之1：3之比均質化且轉移至清潔導管中且儲存於-70℃冷凍器中直至分析。
5.使用蛋白沈澱製備血漿及組織(例如腦)樣品且藉由LC/MS/MS分析。分析方法藉由包括以空白血漿或腦樣品及已知量之分析物構築之標準曲線校準。包括品質控制樣品以監視方法之精確性及精密度。
6.將血漿及腦濃度值(ng/mL及ng/g)引入至用於計算藥物動力學參數之適當數學工具中。常用平台為WinNonlin(註冊商標)藥物動力學軟體建模程式。
計算
Kp；組織與血漿濃度比率
Kp比率=KO小鼠中之Kp/野生型小鼠中之Kp
KO之AUC組織/AUC血漿與野生型AUC組織/AUC血漿之比率
={AUC組織/AUC血漿(KO小鼠)}/{AUC組織/AUC血漿(野生型小鼠)}
(測試實例17：麻醉天竺鼠心血管研究)
動物種類：天竺鼠(Slc：Hartley，4-6週齡，雄性)，N=4
研究設計：劑量：3、10及30mg/kg(原則上)
(累積地投與本發明化合物)
配方：媒劑之組成；二甲基乙醯胺(DMA)：聚乙二醇400(PEG400)：蒸餾水(D.W.)=1：7：2(原則上)。
本發明化合物藉由DMA溶解，接著添加PEG400及D.W.。最後，製備1.5、5及15mg/mL溶液。
給藥途徑及時程：靜脈內輸注，持續10分鐘(2mL/kg)。
0至10分鐘：3mg/kg，30至40分鐘：10mg/kg，60至70分鐘：30mg/kg
藉由與上文相同之時程投與媒劑。
組之組成：媒劑組及本發明化合物組(4隻天竺鼠/組)。評估方法：
評估項目：平均血壓[mmHg]、心率(來源於血壓波形[跳動/分鐘])、QTc(ms)及毒物動態學。
實驗程序：藉由胺基甲酸酯(1.4g/kg，腹膜內)麻醉天竺鼠，且將聚乙烯導 管插入頸動脈(用於量測血壓及血液取樣)及頸靜脈(用於輸注測試化合物)中。在皮下附接電極(Lead 2)。使用PowerLab(註冊商標)系統(ADInstruments)量測血壓、心率及心電圖(ECG)。
毒物動態學： 用含有肝素鈉之注射器自頸動脈抽取大致0.3mL血液(大致150μL呈血漿形式)且在各評估點立即藉由冰冷卻。藉由離心(4℃，10000轉/分鐘，9300×g，2分鐘)獲得血漿樣品。在冰上或在4℃下進行分離血漿之程序。獲得之血漿(TK樣品)儲存於深度冷凍器(設定溫度：-80℃)中。
分析方法：在各評估時間點以30秒時段對平均血壓及心率平均化。以評估時間點之10秒連續跳動之平均波形形式產生ECG參數(QT時間間隔[ms]及QTc。使用PowerLab(註冊商標)系統計算QTc[腓特烈西亞公式(Fridericia's formula)；QTc=QT/(RR)1/3]。關於所有四隻動物之所有ECG記錄(自給藥前0.5小時至實驗結束)以肉眼評估心律不整之發生率。
評估時間點： 第一次給藥之前(給藥前)及在第一次給藥之後10、25、40、55、70及85分鐘。
QTc之資料分析： 計算QTc自給藥前值之百分比變化(%)(將給藥前值視為100%)。將相對QTc相比於相同評估點之媒劑值。
調配物實例
以下調配物實例僅為例示性的且並不意欲限制本發明之範疇。調配物實例1：錠劑
硬脂酸鈣 3mg
除硬脂酸鈣之外的所有以上成分經均勻混合。隨後將混合物壓碎、粒化及乾燥以獲得適合之粒度。隨後，將硬脂酸鈣添加至顆粒中。最後，在壓縮力下進行製錠。
調配物實例2：膠囊
均勻混合以上成分以獲得粉末或精細顆粒，接著將所獲得之混合物填充於膠囊中。
調配物實例3：顆粒
在均勻混合以上成分之後，壓縮混合物。將壓縮物壓碎粒化及篩分以獲得適合之粒度。
調配物實例4：口腔崩解錠
將本發明化合物及結晶纖維素混合、粒化且製錠，得到口服崩解錠。
調配物實例5：乾糖漿
將本發明化合物及乳糖混合、壓碎、粒化及篩分，得到適合尺寸之乾糖漿。
調配物實例6：注射劑
將本發明化合物及磷酸鹽緩衝液混合，得到注射劑。
調配物實例7：輸注液
將本發明化合物及磷酸鹽緩衝液混合，得到注射劑。
調配物實例8：吸入劑
將本發明化合物及乳糖混合及精細壓碎，得到吸入劑。
調配物實例9：軟膏
將本發明化合物及礦脂混合，得到軟膏。
調配物實例10：貼片
將本發明化合物及諸如黏著硬膏劑或其類似者之鹼混合，得到貼片。
[工業實用性]
本發明化合物可為適用作治療或預防由澱粉狀蛋白β蛋白之產生、分泌及/或沈積所誘發之疾病之藥劑的藥物。

Claims (19)

  1. 一種式(I)化合物， 其中X為-S-或-O-，(i)若X為-S-，則R3a為烷基、鹵烷基、羥烷基或烷氧基烷基R2a為鹵素、烷氧基或鹵烷氧基，且當R3a為鹵烷基時，R2a可為烷基，R2b為H，R2a及R2b連同其所連接之碳原子可形成經取代環烷，當R2a及R2b連同其所連接之碳原子可形成經取代環烷時，R3a可為H，(ii)若X為-O-，則R3a為視情況經選自烷氧基及環烷基之一或多者取代之鹵烷基，或經選自鹵素之一或多者取代之環烷基，R2a為H、鹵素、烷基、烷氧基或鹵烷氧基，R2b為H，R2a及R2b連同其所連接之碳原子可形成經取代環烷，當R2a及R2b連同其所連接之碳原子可形成經取代環烷時，R3a可為H或烷基，R3b為H或烷基， 環A為經取代或未經取代之芳族碳環、經取代或未經取代之非芳族碳環、經取代或未經取代之芳族雜環或經取代或未經取代之非芳族雜環，環B為經取代或未經取代之芳族碳環、經取代或未經取代之非芳族碳環、經取代或未經取代之芳族雜環或經取代或未經取代之非芳族雜環，R1為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基或經取代或未經取代之環烷基，R5為鹵素或經取代或未經取代之烷基，n為0至2之整數，其限制條件為排除以下化合物：(1)其中X為-O-、R3a為CH2F或CF3、R3b為H、R2a為H或F且R2b為H之化合物，(2)其中X為-O-、R3a為CHF2、R3b為H、R2a為OMe且R2b為H之化合物，(3)以下化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中X為-O-，或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項2之化合物，其中R3a為CH2F、CHF2、CF3、CH(F)CH3或CF2CH3，且R3b為H或CH3，或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項2或3之化合物，其中R2a為H、F、CH3、OCH3或OCH2CF3，或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項2或3之化合物，其中R2a為H、鹵素或烷基，R2b為H，且R3a為CHF2、CH(F)CH3或CF2CH3，或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項2之化合物，其中R2a為H或鹵素，R2b為H，R3a為CH2F或CF3，R3b為烷基，且R1為未經取代烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項2或3之化合物，其中R2a為烷基、烷氧基或鹵烷氧基，或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項2之化合物，其中： R5為鹵素且n為1或2，或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項2之化合物，其中R3a為經烷氧基或環烷基取代之鹵烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其中X為-S-，R2a為鹵素或烷氧基，R2b為H，R3a為烷基、鹵烷基、羥烷基或烷氧基烷基，且R3b為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其中X為-S-，R2a為F，R2b為H，R3a為CH3或CH2F，且R3b為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其中R2a及R2b連同其所連接之碳原子形成 經鹵素取代之環烷，R3a為H或烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1、2及10中任一項之化合物，其中R1為烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1、2及10中任一項之化合物，其中環A為 其中R4為H或鹵素，且-Z=為-CH=或-N=，或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項14之化合物，其中R4為鹵素且-Z=為-CH=，或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項1、2及10中任一項之化合物，其中環B為經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吡、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之噠或經取代或未經取代之唑，或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至16中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 一種具有BACE1抑制活性之醫藥組合物，其包含如請求項1至16中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項17或18之醫藥組合物，其用於治療或預防阿茲海默癡呆症、輕度認知障礙或前驅性阿茲海默氏病(prodromal Alzheimer's disease)，用於預防阿茲海默癡呆症、輕度認知障礙或前驅性阿茲海默氏病之進展，或用於預防無症狀患者之阿茲海默癡呆症風險之進展。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2783958A1 (en) † 2009-12-11 2011-06-16 Shionogi & Co., Ltd. Oxazine derivative
CN105164121A (zh) 2013-03-08 2015-12-16 美国安进公司 作为β分泌酶抑制剂的全氟化环丙基稠合的1,3-噁嗪-2-胺化合物以及其使用方法
EA031132B1 (ru) 2014-02-19 2018-11-30 Х. Лундбекк А/С 2-амино-3,5,5-трифтор-3,4,5,6-тетрагидропиридины в качестве ингибиторов bace1 для лечения болезни альцгеймера
MX2017001794A (es) 2014-08-08 2017-06-29 Amgen Inc Compuestos de tiazin-2-amina fusionados con ciclopropilo como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso.
CR20170187A (es) 2014-11-10 2018-02-01 H Lundbeck As 2-Amino-3,5-difluoro-6-metil-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinas en calidad de inhibidores de BACE1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
MA40941A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 H Lundbeck As 2-amino-5,5-difluoro-6-(fluorométhyl)-6-phényl-3,4,5,6-tétrahydropyridines comme inhibiteurs de bace1
JO3458B1 (ar) 2014-11-10 2020-07-05 H Lundbeck As 2- أمينو-6- (دايفلوروميثيل) – 5، 5- ديفلورو-6-فينيل-3،4، 5، 6-تيتراهيدروبيريدين كمثبطات bace1
US9938266B2 (en) 2015-03-19 2018-04-10 Eli Lilly And Company Selective BACE1 inhibitors
TW201717948A (zh) 2015-08-10 2017-06-01 Ｈ 朗德貝克公司 包括給予２－胺基－３，５，５－三氟－３，４，５，６－四氫吡啶的聯合治療
US10011596B2 (en) 2015-08-12 2018-07-03 H. Lundbeck A/S 2-amino-3-fluoro-3-(fluoromethyl)-6-methyl-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydropyridines as BACE1 inhibitors
WO2017061534A1 (en) 2015-10-08 2017-04-13 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrothiazine derivatives
US20190055231A1 (en) * 2016-03-01 2019-02-21 Hoffmann-La Roche Inc. Bace1 inhibitors
WO2019208693A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Shionogi & Co., Ltd. Tetrahydropyranooxazine derivatives having selective bace1 inhibitory activity
JP7127808B2 (ja) * 2018-05-29 2022-08-30 国立大学法人山口大学 フルオロアルキル基を含有するイミン類の製造方法
EP3875021A4 (en) * 2018-11-01 2021-10-20 FUJIFILM Corporation MEDICAL IMAGE PROCESSING APPARATUS, MEDICAL IMAGE PROCESSING PROCESS AND DIAGNOSIS ASSISTANCE APPARATUS

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
KR20080025079A (ko) 2005-06-14 2008-03-19 쉐링 코포레이션 아스파르틸 프로테아제 억제제
BRPI0617852A2 (pt) * 2005-10-25 2011-08-09 Shionogi & Co compostos derivados de aminodi-hidrotiazina assim como composições contendo os mesmos
WO2008133273A1 (ja) 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
AU2008245082B8 (en) * 2007-04-24 2012-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
NZ589590A (en) 2008-06-13 2012-05-25 Shionogi & Co Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta-secretase-inhibiting activity
JPWO2010047372A1 (ja) 2008-10-22 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体
TW201040141A (en) 2009-03-31 2010-11-16 Shionogi & Co Isothiourea derivatives or isourea derivatives having BACE1 inhibitory activity
EP2500344A4 (en) 2009-11-13 2013-05-01 Shionogi & Co AMINOTHIAZIN OR AMINOOXAZINE DERIVATIVES WITH AN AMINO TERMINATION
WO2011070781A1 (ja) 2009-12-09 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 置換アミノチアジン誘導体
JP5554346B2 (ja) 2009-12-09 2014-07-23 塩野義製薬株式会社 含硫黄複素環誘導体を含有するアルツハイマー症の治療用または予防用医薬組成物
US7964594B1 (en) 2009-12-10 2011-06-21 Hoffmann-La Roche Inc. Amino oxazine derivatives
UA103272C2 (uk) 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2
CA2783958A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 Shionogi & Co., Ltd. Oxazine derivative
US20120245155A1 (en) 2009-12-11 2012-09-27 Shionogi & Co., Ltd. Fused heterocyclic compound having amino group
WO2011077726A1 (ja) 2009-12-24 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ４－アミノ－１，３－チアジンまたはオキサジン誘導体
US8927721B2 (en) 2010-10-29 2015-01-06 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
US9018219B2 (en) 2010-10-29 2015-04-28 Shionogi & Co., Ltd. Fused aminodihydropyrimidine derivative
US8404680B2 (en) 2011-02-08 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. N-[3-(5-amino-3,3a,7,7a-tetrahydro-1H-2,4-dioxa-6-aza-inden-7-yl)-phenyl]-amides as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8754075B2 (en) 2011-04-11 2014-06-17 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
EP2703399A4 (en) 2011-04-26 2014-10-15 Shionogi & Co OXAZINE DERIVATIVE AND BACE-1 HEMMER THEREOF
WO2012147762A1 (ja) 2011-04-26 2012-11-01 塩野義製薬株式会社 ピリジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
US8785436B2 (en) 2011-05-16 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE 1 and/or BACE2 inhibitors
JP2012250933A (ja) 2011-06-03 2012-12-20 Shionogi & Co Ltd オキサジン誘導体を含有するアルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物
US9073909B2 (en) 2011-06-07 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. [1,3]oxazines
KR20140041687A (ko) 2011-06-07 2014-04-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 Bace1 및/또는 bace2 억제제로서의 할로겐-알킬-1,3-옥사진
UY34278A (es) 2011-08-25 2013-04-05 Novartis Ag Derivados novedosos de oxazina y su uso en el tratamiento de enfermedades
US20130073953A1 (en) 2011-09-21 2013-03-21 Timothy Onyenobi News headline screenshot viewing system
SG11201403956VA (en) * 2012-01-26 2014-10-30 Hoffmann La Roche Fluoromethyl-5,6-dihydro-4h-[1,3]oxazines
MA37763B1 (fr) 2012-06-26 2017-05-31 Hoffmann La Roche Difluoro-hexahydro-cyclopentaoxazinyles et difluoro-hexahydro-benzooxazinyles en tant qu'inhibiteurs de bace1
WO2014010748A1 (en) 2012-07-10 2014-01-16 Shionogi & Co., Ltd. Cyclopropane derivative having bace1 inhibiting activity
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
JP2014101354A (ja) 2012-10-24 2014-06-05 Shionogi & Co Ltd Ｂａｃｅ１阻害作用を有するオキサジン誘導体
JP2014101353A (ja) 2012-10-26 2014-06-05 Shionogi & Co Ltd オキサジン誘導体を含有するアルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物
US9475784B2 (en) 2012-12-19 2016-10-25 Bristol-Myers Squibb Company 4,6-diarylaminothiazines as BACE1 inhibitors and their use for the reduction of beta-amyloid production
US20150376172A1 (en) 2013-01-22 2015-12-31 Thomas Woltering Fluoro-[1,3]oxazines as bace1 inhibitors
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