CN105164121A - 作为β分泌酶抑制剂的全氟化环丙基稠合的1,3-噁嗪-2-胺化合物以及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一类新化合物，其可用于调节β分泌酶(BACE)活性。所述化合物具有通式I：

Description

作为β分泌酶抑制剂的全氟化环丙基稠合的1,3-噁嗪-2-胺化合物以及其使用方法
相关申请
本申请要求2013年3月08日提交的美国临时专利申请号61/775,380和2014年2月13日提交的61/939,580的权益，其申请文件是特此以引用方式整体并入本文中。
发明领域
本发明总体上涉及药学活性化合物、其药物组合物以及其使用方法，以治疗β分泌酶介导的疾病和病状，所述疾病和病状包括但不限于阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease)、斑块形成以及相关联的中枢神经系统(CNS)病症。
发明背景
阿尔茨海默氏病(AD)在全世界影响着超过12,000,000老年人，并且重要的是，受影响的数量持续增长。AD造成60岁后临床上诊断的大部分痴呆。AD的特征总体上在于记忆、推理、判断以及定向的进行性下降。随着疾病进行，运动、感觉以及语言能力受到影响，直到存在多种认知功能的全局障碍。认知功能的丧失逐渐发生，典型地导致对自身、家人以及朋友的认知衰退。患有严重认知障碍和/或被诊断为末期AD的患者通常卧床不起、失禁并且依赖于监护。AD患者最终于初始诊断后平均约9至10年内死亡。由于AD的失能性、通常蒙羞性以及最终致命性作用，需要在诊断时有效治疗AD。
AD的特征在于大脑的两种主要生理学变化。第一种变化，即β淀粉样斑块形成，其支持“淀粉样级联假说(amyloidcascadehypothesis)”，该假说传递了以下理念：AD是由特征性β淀粉样肽(A-β)或其A-β片段的形成引起，所述β淀粉样肽或其A-β片段沉积在大脑(通常称为β淀粉样“斑块”或“斑块沉积”)和脑血管(β淀粉样血管病)中。大量的证据表明β-淀粉样蛋白和伴随的淀粉样斑块形成是AD病理生理学的中心，并且有可能在该难控制的神经退变性病症中起早期作用。Vassar&Yan,LancetNeurology,13:319-329(2014)。AD的第二种变化是神经元内缠结的形成，所述缠结由聚集形式的蛋白τ组成。除了在患有AD的患者内发现，神经元内缠结还在其它痴呆诱发的病症中发现。Joachim等,Alz.Dis.Assoc.Dis.,6:7-34(1992)。
若干条证据表明A-β的进行性脑沉积在AD的发病机制中起关键性作用，并且可先于认知症状数年或甚至数十年。Selkoe,Neuron,6:487(1991)。已证明了A-β从在培养基中生长的神经元细胞释放和A-β存在于正常个体与AD患者两者的脑脊髓液(CSF)中。Seubert等,Nature,359:325-327(1992)。AD患者的尸检已揭示在人脑的认为对记忆和认知重要的区域中包括这两种因素的大量病变。
在未患有临床AD的大多数老年人的大脑中发现呈更有限解剖学分布的较小数量的这些病变。还在患有唐氏综合症、伴有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)以及其它神经退变病症的个体的大脑中发现含有淀粉样蛋白的斑块和血管淀粉样血管病。
已假设A-β形成是AD发展的成因性前兆或因素。更确切地说，认为A-β在大脑的负责认知因素的区域的沉积是AD发展的主要因素。β淀粉样斑块主要由淀粉样β肽(A-β肽)组成。A-β肽衍生自大的跨膜淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解裂解，并且是包含约39-42个氨基酸残基的肽。认为A-β42(长度为42个氨基酸)是阿尔茨海默氏病患者的大脑中的这些斑块沉积物的主要组分。Citron,TrendsinPharmacologicalSciences,25(2):92-97(2004)。
相似的斑块出现在一些变型形式的路易体痴呆以及包涵体肌炎(一种肌肉疾病)中。Aβ还在大脑淀粉样血管病中形成包覆脑血管的聚集体。这些斑块是由一团称为淀粉样纤维的规则有序的原纤维聚集体构成，所述淀粉样纤维是与蛋白质错误折叠疾病相关联的其它肽诸如朊病毒所共有的蛋白质折叠。对实验大鼠的研究表明二聚、可溶形式的肽是阿尔茨海默氏病发展的致病因子并且是可溶性淀粉样β低聚物的最小突触毒性种类。Shankar,G.M.,NatureMedicine(2008年6月22)onlinedoi10:1038nm1782。
数种天冬氨酰蛋白酶，包括β分泌酶和γ-分泌酶，被认为涉及在APP的加工或裂解中，从而导致A-β肽形成。认为β分泌酶(BACE，通常还称为memapsin)首先将APP裂解产生两个片段：(1)第一N末端片段(βAPP)，和(2)第二C-99片段，其随后由γ分泌酶裂解以产生A-β肽。已发现APP由α-分泌酶裂解产生α-sAPP，APP的不会导致β-淀粉样斑块形成的一种分泌形式。这种替代途径阻止了A-β肽形式。对APP的蛋白水解加工片段的描述见例如美国专利号5,441,870、5,712,130以及5,942,400。
BACE为包含501个氨基酸并且负责在β分泌酶特异性裂解位点处加工APP的天冬氨酰蛋白酶。BACE以两种形式BACE1和BACE2存在，这样命名是根据APP的特异裂解位点。β分泌酶描述在Sinha等,Nature,402:537-554(1999)(第510页)和PCT申请WO2000/17369。已提出A-β肽由于BACE对APP的加工而积累。此外，认为APP在β分泌酶裂解位点处的体内加工在A-β产生中为速率限制步骤。Sabbagh,M.等,Alz.Dis.Rev.3:1-19(1997)。因此，抑制BACE酶活性对于治疗AD是合乎需要的。
研究已示出抑制BACE可与治疗AD相关联。BACE酶对于β-淀粉样蛋白或A-β产生是必需的。BACE敲除小鼠不产生β-淀粉样蛋白，并且免于与包括神经元损失和某些记忆缺陷的病理学相关联的阿尔茨海默氏病。Cole,S.L.,Vasser,R.,MolecularDegeneration2:22,2007。当与过度表达APP的转基因小鼠杂交时，BACE缺陷小鼠的子代示出与对照动物相比，大脑提取物中A-β的量降低(Luo等,NatureNeuroscience,4:231-232(2001))。BACE引起β-淀粉样蛋白形成的事实以及在这种疾病中BACE水平升高的观测结果提供了开发针对BACE抑制的疗法，从而降低β-淀粉样蛋白和其相关毒性的直接且主要原因。为此目的，抑制β分泌酶活性和相应地降低大脑中的A-β应提供用于治疗AD和其它β淀粉样或斑块有关病症的治疗方法。
因此，作为对AD的潜在治疗，调控或降低A-β肽形成和沉积的方法已受到研究人员和同样还有出资者的极大关注、支持以及赞成。小分子γ-分泌酶抑制剂LY450139(“Semagacestat”)，一种A-β减低剂，进行至针对阿尔茨海默氏病治疗的III期临床试验。在健康人受试者中以单个和多个剂量评估semagacestat在血浆中的药物代谢动力学以及作为对semagacestat施用的药效学应答的血浆和脑脊髓液(CSF)A-β肽水平，并且还在轻度至中度AD患者中在两个(2)临床试验中评定药物代谢动力学和药效学变化(ExpertOpin.Pharmacother.(2009),10(10)；Clin.Neuropharmacol.2007；30(第317-325页)；以及Neurology,2006,66(第602-624页))。
已采用另外的方法尝试治疗AD和斑块有关病症。一种降低大脑中斑块沉积物形成的这样的方法涉及抑制并且因此降低BACE活性。Vassar&Yan,LancetNeurology,13:319-329(2014)。例如，以下PCT公布WO07/049532、WO12/147763、WO12/107371、WO12/168164、WO12/168175、WO12/156284、WO11/070781、WO11/020806、WO11/070029、WO11/058763、WO11/071109、WO11/071135、WO11/069934、WO12/139993、WO11/009898、WO2008133273、WO13/142613、WO14/001228、US2009082560(WO07/049532的US对等物)、US20100160290(WO08/133273的US对等物)、US20120238557、US20120245154、US20120245157、US20120202803(WO12/107371的US对等物)、US20120258962、US20130072478以及EP01942105各自描述了适用于治疗AD和其它β分泌酶介导的病症的BACE抑制剂。例如，US20120245157描述了以下通式的“噁嗪衍生物”作为用于治疗神经病症的BACE抑制剂：
而WO2012168164描述了“作为BACE1和/或BACE2抑制剂的卤代-烷基-1,3-噁嗪类”并且公开了以下通式的化合物：
溶酶体天冬氨酸蛋白酶组织蛋白酶D(CatD)在真核生物体中普遍表达。CatD活性对于实现内涵体和溶酶体隔室中的通过内吞作用、吞噬作用或自体吞噬作用递送的蛋白质底物的酸依赖性广泛或部分蛋白水解是必需的。CatD还可在生理pH下作用于胞液和胞外环境中的小尺寸底物。小鼠和果蝇CatD敲除模型已经突出了CatD在组织体内平衡和器官发育中的多重病理生理学作用。
抑制蛋白质组织蛋白酶D牵涉有不合乎需要的副作用。例如，认为抑制组织蛋白酶D与不利视网膜发育和视网膜萎缩相关联。具体来说，在小鼠中发现组织蛋白酶D对于视网膜感光细胞的代谢维持是必需的，并且其缺乏诱导细胞的细胞凋亡，而INL神经元损失是由一氧化氮自小胶质细胞的释放介导。然而，在完全相同的小鼠中发现在缺乏组织蛋白酶B或L的小鼠的视网膜中未检测到萎缩性变化。Mol.Cell.Neurosci,2003年二月22(2):146-161。另外，组织蛋白酶D(CatD)缺乏的动物模型的特征在于进行性且持续不断的神经退变表型，这与神经元蜡样质脂褐质沉积(NCL)、一组统称为贝敦氏症(BattenDisease)的儿童神经退变性疾病中所观察到的情况相似。已示出促细胞凋亡分子Bax的靶向缺失阻止细胞凋亡标记物，但不阻止CatD缺乏所诱导的神经元细胞死亡和神经退变，这表明巨自噬-溶酶体降解途径中的变更可在不存在细胞凋亡下在NCL/贝敦氏症中介导神经元细胞死亡。Autophagy,2007,九月-十月；3(5):474-476。最后，抑制CatD的不利作用从2011年7月1日出版的PLoSOne,2011；6(7):e21908中所呈现的数据是显而易见的。PLoSOne论文的作者发现敲低组织蛋白酶D在斑马鱼中影响视网膜色素上皮，损害鱼鳔个体发育，并且引起过早死亡。在斑马鱼中通过CatD敲低产生的主要表型变更为：1.眼睛和视网膜色素上皮的异常发育；2.鱼鳔不存在；3.皮肤高度色素沉着；4.生长降低并且过早死亡。救援实验证实了CatD涉及在发育过程中，从而导致了这些表型变更。
此外，考虑到文献，这类毒性发现结果可在结束人Bace介导的阿尔茨海默氏病临床试验中起作用。在大鼠毒理学研究示出给予较高化合物剂量持续3个月对大鼠眼睛的色素上皮有损后，EliLilly结束了LY2811376的I期临床试验。视网膜层具有包涵物和广泛的损害。结束I期给药试验，并且进行眼睛评定的人未示出任何异常。(阿尔茨海默氏病研究讨论会快讯(Alzheimer’sResearchForumNews)，在2011年3月在西班牙巴塞罗那举行的AD/PD会议中，于2011年3月31日在MartinCitron的演讲中报告)。
因此，需要提供调节BACE活性并且对其具有合理的选择性，而不具有不合乎需要副作用的化合物，所述副作用可能是由于干预或降低和/或直接或间接抑制其它蛋白质或生物学途径的表达和/或功能而引起。
发明概述
本发明提供一类新化合物，其可用于调节β分泌酶活性并且用作对AD的治疗。具体来说，本发明的化合物可用于调控或降低A-β肽形成并且因此调控和/或降低大脑上以及CNS中β淀粉样斑块形成。为此目的，化合物可用于治疗AD和其它β分泌酶和/或斑块有关和/或介导的病症。例如，化合物可用于急性和/或慢性预防和/或治疗AD和涉及大脑上β淀粉样肽沉积或积累以及斑块形成的其它疾病或病状。
本发明提供的化合物，包括其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物以及药学上可接受的盐，通常是由式I定义：
其中：式I的A4、A5、A6、A8、Ra、Rb、R1、R2、R3以及R7各自在下文进行定义。本发明还提供用于制备式I和其子式化合物的工序，以及可用于这类工序的中间体。
本发明还提供包含本发明化合物的药物组合物以及这些组合物在治疗β分泌酶介导的疾病中的用途。例如并且在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂相结合的有效剂量量的式I化合物。
以上仅仅概括了本发明的某些方面并且决不旨在、也决不应理解为限制本发明。本文引用的所有专利和其它出版物是特此以引用方式整体并入。
发明详述
在本发明的实施方案1中，提供通常由式I定义的化合物，包括其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物以及药学上可接受的盐：
或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，条件为A4、A5、A6以及A8中的不超过两个为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个为F、氧代或OH的取代基取代；
R1和R2各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个为F、氧代或OH的取代基取代；
R3为C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4卤代烷基或环丙基，其中所述C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1-4个F原子取代；
R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；
R7为-NH-R9、-NH-C(＝O)-R9、-C(＝O)NH-R9、-O-R9或–S-R9；
R9为乙酰基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，或由碳原子形成的完全或部分不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元或10元双环，如果是单环，则所述环任选地包含1-4个杂原子，或如果是双环，则包含1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基以及环任选独立地被1-5个取代基R10取代；并且
各R10独立地为H、卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3-基，
条件是所述化合物不为
N-(3-((1R,5R,6R)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲氧基-1,7-萘啶-8-胺；或
N-(3-((1R,5R,6R)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺。
在实施方案2中，本发明提供根据实施方案1所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3。
在实施方案3中，本发明提供根据实施方案1和2中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3。
在实施方案4中，本发明提供根据实施方案1、2以及3中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为H、F或CF3。
在实施方案5中，本发明提供根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中Ra和Rb各自独立地为H或F。
在实施方案6中，本发明提供根据实施方案1至5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为H、F或CF3；并且Ra和Rb各自独立地为H或F。
在实施方案7中，本发明提供根据实施方案1至6中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1、R2、Ra以及Rb各自独立地为H。
在实施方案8中，本发明提供根据实施方案1至7中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2。
在实施方案9中，本发明提供根据实施方案1至8中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R7为-NH-CH2-R9或-NH-C(＝O)-R9；
或R7为
其中V为NR10、O或S；并且
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
在实施方案10中，本发明提供根据实施方案1至9中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，条件为A4、A5、A6以及A8中的不超过一个为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2；
R1和R2各自独立地为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2；
R3为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OH、CH2OCHF2或环丙基；并且
R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在实施方案11中，本发明提供根据实施方案1至9中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地为H、F或CF3；
Ra和Rb各自独立地为H或F；
R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2；并且
R7为-NH-R9、-NH-C(＝O)-R9或
其中V为NR10、O或S；并且
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
在实施方案12中，本发明提供根据实施方案1至11中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R7为-NH-C(＝O)-R9。
在实施方案13中，本发明提供根据实施方案1至11中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R7为
其中V为NR10、O或S；并且
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
在实施方案14中，本发明提供根据实施方案1至13中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
A4为CR4；
A5为CR5或N；
A6为CR6；并且
A8为CR8或N，条件是A5和A8中仅一个为N，并且其中R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、Cl、CF3、CF2H、CH2F或CH3。
在实施方案15中，本发明提供通常由式I定义的化合物，包括其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物以及药学上可接受的盐：
或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，条件为A4、A5、A6以及A8中的不超过一个为N；
R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R3为C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4卤代烷基或环丙基，其中所述C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1-4个F原子取代；
R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；
R7为-NH-R9或-NH-C(＝O)-R9；
或R7为
其中V为NR10、O或S；并且
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N；
R9为乙酰基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，或由碳原子形成的完全或部分不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元或10元双环，如果是单环，则所述环任选地包含1-4个杂原子，或如果是双环，则包含1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基以及环任选独立地被1-5个取代基R10取代；并且
各R10独立地为H、卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3-基，
条件是所述化合物不为
N-(3-((1R,5R,6R)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲氧基-1,7-萘啶-8-胺；或
N-(3-((1R,5R,6R)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺。
在实施方案16中，本发明提供通常由式II定义的化合物，包括其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物以及药学上可接受的盐：
其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，条件为A4、A5、A6以及A8中的不超过两个为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个为F、氧代或OH的取代基取代；
R1和R2各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个为F、氧代或OH的取代基取代；
R3为C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4卤代烷基或环丙基，其中所述C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1-4个F原子取代；
R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；
R7为-NH-R9、-NH-C(＝O)-R9、-C(＝O)NH-R9；
或R7为
其中V为NR10、O或S；并且
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N；
R9为乙酰基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，或由碳原子形成的完全或部分不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元或10元双环，如果是单环，则所述环任选地包含1-4个杂原子，或如果是双环，则包含1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基以及环任选独立地被1-5个取代基R10取代；并且
各R10独立地为H、卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3-基。
在实施方案17中，本发明提供根据实施方案1和16中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，条件为A4、A5、A6以及A8中的不超过一个为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R3为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OH、CH2OCHF2或环丙基；并且
R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在实施方案18中，本发明提供根据实施方案1至6、7以及16至17中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
A4为CR4；
A5为CR5；
A6为CR6；并且
A8为CR8；其中R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3；
R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2；并且
R7为-NH-C(＝O)-R9，或
其中V为NR10、O或S；并且
各W独立地为CH、CF、CCl或N。
在实施方案19中，本发明提供根据实施方案16至17中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R7为-NH-C(＝O)-R9。
在实施方案20中，本发明提供根据实施方案16至18中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R7为：
其中V为NR10、O或S；并且
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
在实施方案21中，本发明提供根据实施方案16至20中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为H、F或CF3；并且Ra和Rb各自独立地为H或F。
在实施方案22中，本发明提供根据实施方案1至12中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其具有式I-A：
其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，条件为A4、A5、A6以及A8中的不超过一个为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个为F、氧代或OH的取代基取代；
R1和R2各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个为F、氧代或OH的取代基取代；
R3为C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4卤代烷基或环丙基，其中所述C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1-4个F原子取代；
R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、Cl或CH3；
R9为乙酰基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，或由碳原子形成的完全或部分不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元或10元双环，如果是单环，则所述环任选地包含1-4个杂原子，或如果是双环，则包含1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基以及环任选独立地被1-5个取代基R10取代；并且
各R10独立地为H、卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3-基。
在实施方案23中，本发明提供根据实施方案1至3、8至20以及22中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
A4为CR4；
A5为CR5；
A6为CR6；
A8为CR8；其中R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3；
Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R3为CH3、C2H5、CF2H或CH2F；
R9为乙酰基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，或由碳原子形成的完全或部分不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元或10元双环，如果是单环，则所述环任选地包含1-4个杂原子，或如果是双环，则包含1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基以及环任选独立地被1-5个取代基R10取代；并且
各R10独立地为H、卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3-基。
在实施方案24中，本发明提供根据实施方案1至19和22至23中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其中R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、Cl或CH3，条件为A4、A5、A6以及A8中的不超过一个为N；
R1、R2、Ra以及Rb各自独立地为H；并
R3为CF3、CH3、CF2H或CH2F。
在实施方案25中，本发明提供根据实施方案1至12、16至19以及22至24中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其具有式II-A：
其中
A4为CR4，其中R4为H、F或Cl；
A5为CR5或N，其中R5为H、F、Cl或CH3；
A6为CH；
A8为CR8或N，其中R8为H或F，条件为A5和A8中的不超过一个为N；
Ra和Rb各自独立地为H或F；
R1和R2各自独立地为H或F；
R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2；
R9为由碳原子形成的完全不饱和的5元或6元单环或8元、9元或10元双环，如果是单环，则所述环任选地包含1-4个杂原子，或如果是双环，则包含1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环任选独立地被1-5个取代基R10取代；并且
各R10独立地为H、卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3-基。
在实施方案26中，本发明提供根据实施方案25所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中Ra、Rb、R1以及R2各自独立地为H。
在实施方案27中，本发明提供根据实施方案25和26中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH3、CH2F或CHF2。
在实施方案28中，本发明提供根据实施方案25至27中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F或CHF2。
在实施方案29中，本发明提供根据实施方案25至28中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F。
在实施方案30中，本发明提供根据实施方案25至28中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2。
在实施方案31中，本发明提供根据实施方案25至30中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A4为CF或CCl；
A5为CH、CF、CH3或N；
A6为CH；并且
A8为CH。
在实施方案32中，本发明提供根据实施方案25至31中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A4为CF；
A5为CH、CF或N；
A6为CH；并且
A8为CH。
在实施方案33中，本发明提供根据实施方案25至31中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A4为CCl；
A5为CH或CF；
A6为CH；并且
A8为CH。
在实施方案34中，本发明提供根据实施方案25至33中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R9为选自以下的环：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或噻吩基，其中所述环任选地被1-5个取代基R10取代；并且
各R10独立地为H、卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3-基。
在实施方案35中，本发明提供根据实施方案25至33中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R9为选自以下的环：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或噻吩基，其中所述环任选地被1-5个取代基R10取代。
在实施方案36中，本发明提供根据实施方案25至35中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R9为
并且
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-C(O)NHCH3、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基以及C1-6烷硫基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案37中，本发明提供根据实施方案25至36中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2；并且R9为
并且
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案38中，本发明提供根据实施方案25至36中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F；并且R9为
并且
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案39中，本发明提供根据实施方案25至36中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2；并且R9为
并且
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案40中，本发明提供根据实施方案25至36中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F；并且R9为
并且
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案41中，本发明提供根据实施方案1至11、13至18以及20至21中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，其具有式II-B：
其中
A4为CR4，其中R4为H、F或Cl；
A5为CR5或N，其中R5为H、F、Cl或CH3；
A6为CH；
A8为CR8或N，其中R8为H或F，
条件为A5和A8中的不超过一个为N；
Ra和Rb各自独立地为H或F；
R1和R2各自独立地为H或F；
R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2；
R9为由碳原子形成的完全不饱和的5元或6元单环或8元、9元或10元双环，如果是单环，则所述环任选地包含1-4个杂原子，或如果是双环，则包含1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环任选独立地被1-5个取代基R10取代；并且
各R10独立地为H、卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3-基；并且
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
在实施方案42中，本发明提供根据实施方案40所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中Ra、Rb、R1以及R2各自独立地为H。
在实施方案43中，本发明提供根据实施方案41和42中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH3、CH2F或CHF2。
在实施方案44中，本发明提供根据实施方案41至43中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F或CHF2。
在实施方案45中，本发明提供根据实施方案41至44中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F。
在实施方案46中，本发明提供根据实施方案41至44中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2。
在实施方案47中，本发明提供根据实施方案41至46中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A4为CF或CCl；
A5为CH、CF、CH3或N；
A6为CH；并且
A8为CH。
在实施方案48中，本发明提供根据实施方案41至47中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A4为CF；
A5为CH、CF或N；
A6为CH；并且
A8为CH。
在实施方案49中，本发明提供根据实施方案41至47中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A4为CCl；
A5为CH或CF；
A6为CH；并且
A8为CH。
在实施方案50中，本发明提供根据实施方案41至49中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
并且
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案51中，本发明提供通常由式III定义的化合物，包括其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物以及药学上可接受的盐：
其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，条件为A4、A5、A6以及A8中的不超过两个为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2；
R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、Cl或CH3；
R7为-NH-C(＝O)-R9，或
R7为
其中V为NR10、O或S；并且
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N；
R9为选自以下的环：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或噻吩基，其中所述环任选地被1-5个取代基R10取代；并且
各R10独立地为H、卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3-基。
在实施方案52中，本发明提供通常由式III-A定义的根据实施方案51的化合物，包括其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物以及药学上可接受的盐：
其中
A4为CR4，其中R4为H、F或Cl；
A5为CR5或N，其中R5为H、F、Cl或CH3；
A6为CH；
A8为CR8或N，其中R8为H或F，条件为A5和A8中的不超过一个为N；
Ra和Rb各自独立地为H或F；
R1和R2各自独立地为H或F；
R3为CH3、CH2F或CHF2；
R9为选自以下的环：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或噻吩基，其中所述环任选地被1-5个取代基R10取代；并且
各R10独立地为H、卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3-基。
在实施方案53中，本发明提供根据实施方案51至52中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R9为
并且
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-C(O)NHCH3、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基以及C1-6烷硫基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案54中，本发明提供根据实施方案51至53中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2；并且R9为
并且
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案55中，本发明提供根据实施方案51至53中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F；并且R9为
并且
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案56中，本发明提供根据实施方案51至53中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2；并且R9为
并且
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案57中，本发明提供根据实施方案51至53中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F；并且R9为
并且
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案58中，本发明提供通常由式III-B定义的化合物，包括其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物以及药学上可接受的盐：
其中
A4为CR4，其中R4为H、F或Cl；
A5为CR5或N，其中R5为H、F、Cl或CH3；
A6为CH；
A8为CR8或N，其中R8为H或F，条件为A5和A8中的不超过一个为N；
Ra和Rb各自独立地为H或F；
R1和R2各自独立地为H或F；
R3为CH3、CH2F或CHF2；
并且
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案59中，本发明提供式III-A-1化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体：
其中A4为CF；
A5为CH、CF、CCl、CCH3或N；
A6为CH；
A8为CH或N，条件为A5和A8中的不超过一个为N；
Ra和Rb各自独立地为H；
R1和R2各自独立地为H或F；
R3为CH3、CH2F或CHF2；
W为CR10或N；并且
各R10独立地为H、卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3-基。
在实施方案60中，本发明提供式III-A-2化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体：
其中
A4为CF或CCl；
A5为CH、CF、CCl、CCH3或N；
A8为CH或N，条件为A5和A8中的不超过一个为N；
R3为CH3、CH2F或CHF2；
W为CH或N；并且
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案61中，本发明提供根据实施方案59至60中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2。
在实施方案62中，本发明提供根据实施方案59至60中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F。
在实施方案63中，本发明提供根据实施方案59至62中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中W为CH。
在实施方案64中，本发明提供根据实施方案59至62中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中W为N。
在实施方案65中，本发明提供根据实施方案59至64中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、噁唑基或噻唑基。
在实施方案66中，本发明提供根据实施方案59至65中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、–OCHF2或–OCH3。
在实施方案67中，本发明提供根据实施方案59至66中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A8为CH。
在实施方案68中，本发明提供根据实施方案59至67中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A5为CH、CF、CCl、CCH3或N。
在实施方案68中，本发明提供根据实施方案59至67中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A5为CH、CF、CCH3或N。
在实施方案68中，本发明提供根据实施方案59至67中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A5为CH或N。
在实施方案69中，本发明提供式III-A-3化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体：
其中
A5为CH、CF、CCl、CCH3或N；
R3为CH3、CH2F或CHF2；
W为CH或N；并且
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案70中，本发明提供根据实施方案69中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2。
在实施方案71中，本发明提供根据实施方案69中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F。
在实施方案72中，本发明提供根据实施方案69至71中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中W为CH。
在实施方案73中，本发明提供根据实施方案69至71中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中W为N。
在实施方案74中，本发明提供根据实施方案69至74中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、噁唑基或噻唑基。
在实施方案75中，本发明提供根据实施方案69至75中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、–OCHF2或–OCH3。
在实施方案77中，本发明提供根据实施方案69至76中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A5为CH、CF、CCH3或N。
在实施方案78中，本发明提供根据实施方案69至77中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A5为CH、CF或N。
在实施方案79中，本发明提供根据实施方案69至78中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A5为CH或N。
在实施方案80中，本发明提供根据实施方案69至79中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A5为CH。
在实施方案81中，本发明提供根据实施方案69至79中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A5为N。
相似地，本发明提供结合任何以上或以下实施方案、分别如以下所描述的子式III-C、III-D、III-E以及III-F的化合物：
包括本文描述的实施方案A、A-1至A-4、B、B-1至B-10、C、C-1至C-10、D、D-1至D-4、E、E-1至E-4、F、F-1至F-4、G、G-1至G-4、H、H-1至H-4、I、I-1至I-9、J、J-1至J-8、K、K-1至K-2、L、M、N-1至N-2、O-1至O-2、P-1至P-2、Q以及Q-1至Q-2中描述的那些。
本发明涵盖：本文所述的式I、II和III以及其子式I-A、I-B、I-C以及III-A至III-F的各种不同实施方案可包括如以下所述在适用时关于单个变量A4、A5、A6、A8、R1、R2、R3、R7、V以及W的以下实施方案。因此，在适用时关于单个变量A4、A5、A6、A8、R1、R2、R3、R7、V以及W的这些实施方案可“结合任何其它{以上和以下}实施方案”应用来产生通式I、II和III以及其各子式的各种实施方案，其不在本文中进行字面或等同地描述。更确切地说，在应用于也在本文进行描述的通式I、II和III以及子式I-A、I-B和I-C以及III-A至III-F时，术语“结合任何以上或以下实施方案”包括本文所述的实施方案A、A-1至A-4、B、B-1至B10、C、C-1至C-10、D、D-1至D-4、E、E-1至E-4、F、F-1至F-4、G、G-1至G-4、H、H-1至H-4、I、I-1至I-9、J、J-1至J-9、K、K-1至K-2、L、M、N-1至N-2、O-1至O-2、P-1至P-2、Q和Q-1至Q-2。
在另一实施方案A中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中Ra和Rb各自独立地为以下基团的化合物：H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基以及-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个为以下的取代基取代：F、氧代或OH。
在另一实施方案A-1中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中Ra和Rb各自独立地为以下基团的化合物：H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2。
在另一实施方案A-2中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中Ra和Rb各自独立地为以下基团的化合物：H、F、CF3、CH3、CF2H或CH2F。
在另一实施方案A-3中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R1为H或F的化合物。
在另一实施方案A-4中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R1为H的化合物。
在另一实施方案B中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R1为以下基团的化合物：H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中：所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基以及-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个为以下的取代基取代：F、氧代或OH。
在另一实施方案B-1中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R1为以下基团的化合物：H、F、Cl、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-3烷基、-OC1-3烷基，其中所述C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-3烷基和-OC1-3烷基的C1-3烷基部分各自任选地被1-4个为以下的取代基取代：F。
在另一实施方案B-2中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R1为以下基团的化合物：H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2。
在另一实施方案B-3中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R1为以下基团的化合物：H、F、CH3、C2H5、CF2H、CH2F、CH2OCH2F、CH2OCF2H或CH2OCF3。
在另一实施方案B-4中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R1为以下基团的化合物：H、F、Cl、CF3、CH3、CF2H或CH2F。
在另一实施方案B-5中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R1为以下基团的化合物：H、F、CF3、CH3、CF2H或CH2F。
在另一实施方案B-6中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R1为以下基团的化合物：H、F或CF3。
在另一实施方案B-7中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R1为H或F的化合物。
在另一实施方案B-8中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R1为H的化合物。
在另一实施方案B-9中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R1为F的化合物。
在另一实施方案B-10中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R1为CF3的化合物。
在另一实施方案C中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R2为以下基团的化合物：H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个为以下的取代基取代：F、氧代或OH。
在另一实施方案C-1中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R2为以下基团的化合物：H、F、Cl、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-3烷基、-OC1-3烷基，其中所述C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-3烷基和-OC1-3烷基的C1-3烷基部分各自任选地被1-4个为以下的取代基取代：F。
在另一实施方案C-2中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R2为以下基团的化合物：H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2。
在另一实施方案C-3中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R2为以下基团的化合物：H、F、CH3、C2H5、CF2H、CH2F、CH2OCH2F、CH2OCF2H或CH2OCF3。
在另一实施方案C-4中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R2为以下基团的化合物：H、F、Cl、CF3、CH3、CF2H或CH2F。
在另一实施方案C-5中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R1为以下基团的化合物：H、F、CF3、CH3、CF2H或CH2F。
在另一实施方案C-6中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R1为以下基团的化合物：H、F或CF3。
在另一实施方案C-7中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R2为H或F的化合物。
在另一实施方案C-8中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R2为H的化合物。
在另一实施方案C-9中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R2为F的化合物。
在另一实施方案C-10中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R2为CF3的化合物。
在另一实施方案D中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R3为以下基团的化合物：C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4卤代烷基或环丙基，其中所述C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1-4个F原子取代。
在另一实施方案D-1中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R3为以下基团的化合物：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OH、CH2OCHF2或环丙基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1-4个F原子取代。
在另一实施方案D-2中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R3为以下基团的化合物：C1-4烷基、CH2OH、CH2OCH2F、CH2OCF2H或环丙基，其中所述C1-4烷基和环丙基各自任选地被1-2个F原子取代。
在另一实施方案D-3中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R3为以下基团的化合物：CH3、CF3、C2H5、CF2H或CH2F。
在另一实施方案D-4中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R3为以下基团的化合物：CF3、CH3、CF2H或CH2F。
在另一实施方案E中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中A4为CR4的化合物，其中R4为H、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
在另一实施方案E-1中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中A4为CR4的化合物，其中R4为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在另一实施方案E-2中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中A4为CR4的化合物，其中R4为H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3。
在另一实施方案E-3中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中A4为CR4的化合物，其中R4为H或F。
在另一实施方案E-4中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中A4为N的化合物。
在另一实施方案F中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中A5为CR5的化合物，其中R5为H、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
在另一实施方案F-1中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中A5为CR5的化合物，其中R5为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在另一实施方案F-2中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中A5为CR5的化合物，其中R5为H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3。
在另一实施方案F-3中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中A5为CR5的化合物，其中R5为H或F。
在另一实施方案F-4中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中A5为N的化合物。
在另一实施方案G中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中A6为CR6的化合物，其中R6为H、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
在另一实施方案G-1中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中A6为CR6的化合物，其中R6为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在另一实施方案G-2中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中A6为CR6的化合物，其中R6为H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3。
在另一实施方案G-3中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中A6为CR6的化合物，其中R6为H或F。
在另一实施方案G-4中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中A6为N的化合物。
在另一实施方案H中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中A8为CR8的化合物，其中R8为H、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
在另一实施方案H-1中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中A8为CR8的化合物，其中R8为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在另一实施方案H-2中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中A8为CR8的化合物，其中R8为H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3。
在另一实施方案H-3中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中A8为CR8的化合物，其中R8为H或F。
在另一实施方案H-4中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中A8为N的化合物。
在另一实施方案I中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案，其中A4、A5、A6以及A8中的不超过两个为N的化合物。
在另一实施方案I-1中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案，其中A4、A5、A6以及A8中的不超过一个为N的化合物。
在另一实施方案I-2中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案，其中A4为CR4、A5为CR5或N、A6为CR6并且A8为CR8的化合物。
在另一实施方案中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案，其中A4为CR4或N、A5为CR5、A6为CR6并且A8为CR8的化合物。
在另一实施方案I-3中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案，其中A4为N、A5为CR5、A6为CR6并且A8为CR8的化合物。
在另一实施方案I-4中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案，其中A4为CR4、A5为N、A6为CR6并且A8为CR8的化合物。
在另一实施方案I-5中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案，其中A4为CR4、A5为CR5、A6为N并且A8为CR8的化合物。
在另一实施方案I-6中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案，其中A4为CR5、A5为CR5、A6为CR6并且A8为N的化合物。
在另一实施方案I-7中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案的式I、II或III的化合物，其中：
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，条件为A4、A5、A6以及A8中的不超过一个为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2；
R1和R2各自独立地为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2；
R3为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OH、CH2OCHF2或环丙基；并且
R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在另一实施方案I-8中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案的式I、II或III化合物，
其中：
A4为CR4；
A5为CR5；
A6为CR6；并且
A8为CR8，其中R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3。
在另一实施方案I-9中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案的式I、II或III化合物，其中A4为CH、CF或N，A5为CH、CF或N，A6为CH、CF或N，A8为CH、CF或N，A4、A5、A6以及A8中的一个为N。
在另一实施方案J中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案的式I、II或III化合物，其中R7为-NH-R9、-NH-C(＝O)-R9、-C(＝O)NH-R9、-O-R9、–S-R9；或R7为
其中V为NR10、O或S；并且
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
在另一实施方案J-1中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案的式I、II或III化合物，其中R7为-NH-R9、-NH-C(＝O)-R9或
其中V为NR10、O或S；并且
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
在另一实施方案J-2中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案的式I、II或III化合物，其中R7为-NH-C(＝O)-R9或
其中V为NR10、O或S；并且
各W独立地为CH、CF、CCl或N。
在另一实施方案J-3中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案，其中R7为-NH-C(＝O)-R9的式I、II或III化合物。
在另一实施方案J-4中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案，其中R7为-NH-R9的式I、II或III化合物。
在另一实施方案J-5中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R7为：
的化合物，其中V为NR10、O或S；并且
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
在另一实施方案J-6中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R7为：
的化合物，其中V为NR10、O或S；并且
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
在另一实施方案J-7中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案，其中R7为-NH-R9、-O-R9或–S-R9的化合物。
在另一实施方案J-8中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案，其中R7为-O-R9或–S-R9的化合物。
在另一实施方案J-9中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R7为以下基团的化合物：-NH-R9、-NH-C(＝O)-R9、-C(＝O)NH-R9、-O-R9或–S-R9，其中R9为乙酰基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，或由碳原子形成的完全或部分不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元或10元双环，如果是单环，则所述环任选地包含1-4个杂原子，或如果是双环，则包含1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基以及环任选独立地被1-5个取代基R10取代。
在另一实施方案K中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R9为以下基团的化合物：乙酰基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，或由碳原子形成的完全或部分不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元或10元双环，如果是单环，则所述环任选地包含1-4个杂原子，或如果是双环，则包含1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基以及环任选独立地被1-5个取代基R10取代。
在另一实施方案K-1中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中各R9独立地为以下基团的化合物：乙酰基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或选自以下的环：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、萘啶基、酞嗪基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基、8-氧代-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基、氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基、2-氧代-7-氮杂-[3,5]-螺壬-7-基、环丙基、环丁基、环戊基以及环己基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基以及环任选独立地被1-5个取代基R10取代。
在另一实施方案K-2中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中各R9为选自以下的环的化合物：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或噻吩基，其中所述环任选地被1-5个取代基R10取代。
在另一实施方案K-2中，本发明包括结合任何以上或以下实施方案、其中R9为选自以下的环的式I、II和III以及其任何子式的化合物：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基以及吡咯基，其中所述环任选地、独立地被1-3个取代基R10取代，其中各R10独立地为F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CHF2、CH2F、CH3、-OCH3、C2H5、-OC2H5、-CH2CF3、-CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基或氧杂环丁烷-3-基。
在另一实施方案L中，本发明提供结合任何以上或以下实施方案、如由式I、I-A、I-B、I-C或II定义的化合物以及其溶剂合物、互变异构体、水合物、立体异构体以及药学上可接受的盐，其中：
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，条件为A4、A5、A6以及A8中的不超过一个为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R3为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OH、CH2OCHF2或环丙基；并且
R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在另一实施方案M中，本发明提供结合任何以上或以下实施方案、如由式I和II定义的化合物以及其溶剂合物、互变异构体、水合物、立体异构体以及药学上可接受的盐，其中：
R7为-NH-R9、-NH-C(＝O)-R9或
其中V为NR10、O或S；并且
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
在另一实施方案N-1中，本发明包括式I-A化合物，
其中A4为CR4；
A5为CR5或N；
A6为CR6；
A8为CR8，其中R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3；
Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R3为CH3、C2H5、CF2H或CH2F；
R9为乙酰基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，或由碳原子形成的完全或部分不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元或10元双环，如果是单环，则所述环任选地包含1-4个杂原子，或如果是双环，则包含1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基以及环任选独立地被1-5个取代基R10取代；并且
各R10独立地为H、卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3-基。
在另一实施方案N-2中，本发明包括式I-A化合物，
其中A4为CR4；
A5为CR5；
A6为CR6；
A8为CR8，其中R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN或OCH3；
Ra和Rb各自独立地为H或F；
R1和R2各自独立地为H、F或CF3；
R3为CF3、CH3、CF2H或CH2F；
R9为选自以下的环：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基以及吡咯基，其中所述环任选独立地被1-3个取代基R10取代；并且
各R10独立地为H、卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3-基。
在另一实施方案O-1中，本发明包括结合任何以上或以下关于式I-B的实施方案的式I-B化合物，
其中A4为CR4；
A5为CR5；
A6为CR6；
A8为CR8，其中R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3；
Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；并且
R3为CH3、C2H5、CF2H或CH2F。
在另一实施方案O-2中，本发明包括结合任何以上或以下关于式I-B的实施方案的式I-B化合物，其中A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其中R4、R5、R6以及R8各自独立地为H或F，并且条件为A4、A5、A6以及A8中的不超过一个为N；
R1和R2各自独立地为H、F或CF3；
Ra和Rb各自独立地为H或F；并且
R3为CF3、CH3、CF2H或CH2F。
在另一实施方案P-1中，本发明包括结合任何以上或以下关于式I-C的实施方案的式I-C化合物，其中A4为CR4；
A5为CR5；
A6为CR6；
A8为CR8，其中R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3；
Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；并且
R3为CH3、C2H5、CF2H或CH2F。
在另一实施方案P-2中，本发明包括结合任何以上或以下关于式I-C的实施方案的式I-C化合物，其中A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其中R4、R5、R6以及R8各自独立地为H或F，并且条件为A4、A5、A6以及A8中的不超过一个为N；
R1和R2各自独立地为H、F或CF3；
Ra和Rb各自独立地为H或F；并且
R3为CF3、CH3、CF2H或CH2F。
在另一实施方案中，本发明提供如本文所教导并且描述的式I、II和III以及其子式的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供式I、II或III化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其选自：
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1R,5R,6R)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺与N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺的外消旋混合物；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲氧基-1,7-萘啶-8-胺；以及
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲氧基-1,7-萘啶-8-胺。
代表本发明的其它上位化合物和下位化合物包括：
在实施方案82中，本发明提供一种化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其选自：
N-(3-([(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-氯吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-3-(甲氧基甲基)吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-3-甲基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲氧基吡啶甲酰胺；
N-(3-([1(R,S),5(S,R),6(R,S)]-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺；
N-(3-([1(R,S),5(S,R),6(R,S)]-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺化合物；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-甲氧基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3,5-二氯吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-溴吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5R,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-2,4-二氟苯基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-5-氯-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲氧基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-5-氯吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-5-(噁唑-4-基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-3-氟吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-3,5-二氯吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯-5-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(噁唑-4-基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲基)-3-甲基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3,5-二氯吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酰胺；
N-(3-([1(R,S),5(S,R),6(R,S)]-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1(R,S),5(S,R),6(R,S))-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-甲氧基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-溴嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-3,5-二氯吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-苯甲酰氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺；
N-(5-((1(R,S),5(S,R),6(R,S)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟吡啶-3-基)-5-氯吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-5-氰基-3-(甲氧基甲基)吡啶甲酰胺；以及
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-氟吡啶甲酰胺；以及
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-氰基-3-甲氧基吡啶甲酰胺。
在实施方案83中，本发明提供一种化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其选自：
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-3-甲基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-甲氧基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3,5-二氯吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-溴吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5R,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-2,4-二氟苯基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-5-氯吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-5-(噁唑-4-基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3,5-二氯吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-甲氧基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-苯甲酰氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-5-氰基-3-(甲氧基甲基)吡啶甲酰胺；以及
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-氰基-3-甲氧基吡啶甲酰胺。
在实施方案84中，本发明提供一种化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其选自：
在实施方案85中，本发明提供根据实施方案82-84的各个化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体。
例如，在实施方案86中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案87中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案88中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案89中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案90中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案91中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案92中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案93中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案94中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案95中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案96中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案97中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案98中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案99中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案100中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案101中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案102中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案103中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案104中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案105中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案106中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案107中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在上文所描绘的结构中，1,3-噁嗪头部基团中的“-N”旨在为-NH2(胺基团)，本领域普通技术人员应理解，末端没有原子的线为-CH3基团。
在另一实施方案中，本发明提供如本文所示例的式I-A、I-B和I-C、II、II-A化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，条件为所述化合物不为：
N-(3-((1R,5R,6R)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲氧基-1,7-萘啶-8-胺；或
N-(3-((1R,5R,6R)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺。
适当时，本文针对式I化合物的各种R基团描述的所有可能的实施方案可应用于式II和III以及其任何子式化合物。
在另一实施方案中，本发明提供本文描述的示例性化合物中的每一种以及其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、衍生物或前药以及有关中间体。
在另一实施方案中，本发明提供本文描述的示例性化合物以及其每一者的药学上可接受的盐形式。
本发明不包括以下化合物：
N-(3-((1R,5R,6R)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲氧基-1,7-萘啶-8-胺；以及
N-(3-((1R,5R,6R)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺。
定义
以下定义应有助于理解本发明的界限和边界。
术语“包含”意在为开放式的，即包涵所有且非限制性的。其可在本文中与“具有”同义地使用。包含旨在包括每一种和所有所指示或列举的组分或元素，而同时并不排除任何其它组分或元素。
术语“Cα-β烷基”在单独或在其它术语诸如“卤代烷基”和“烷基氨基”内使用时，包含具有α至β个数量的碳原子(诸如C1-C10、C1-C6或C1-C4)的直链或支链基团。除非另外指明，否则“烷基”的一个或多个碳原子可被取代，诸如被环烷基部分取代。“烷基”的实例包括甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、乙基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等等。
术语“Cα-β烯基”在单独或组合使用时，包含在具有范围为α至β的碳原子数量的部分内具有至少一个碳碳双键的直链或支链基团。烯基内包括具有二至约六个碳原子的“低级烯基”以及例如具有二至约四个碳原子的那些基团。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基以及4-甲基丁烯基。术语“烯基”和“低级烯基”包含具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团，如本领域普通技术人员应了解。
术语“Cα-β炔基”在单独或组合使用时，表示在具有范围为α至β的碳原子数量的部分内具有至少一个碳碳三键的直链或支链基团。炔基的实例包括具有二至约六个碳原子的“低级炔基”以及例如具有二至约四个碳原子的低级炔基。这类基团的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基(propynyl/propargyl)、丁炔基等等。
术语“Cα-β烷基”、“Cα-β烯基”以及“Cα-β炔基”在与其它术语一起使用时，诸如“其中所述Cα-β烷基、Cα-β烯基或C2α-β炔基的1、2或3个碳原子任选地被选自O、S、S(O)、S(O)2以及N的杂原子置换”，包含其中一个或多个碳原子可被杂原子置换的直链或支链基团。这类“烷基”的实例包括-O-甲基、-O-乙基、-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、-NH-CH2、-CH2CH2-N(CH3)-CH3、-S-(CH2)3CH2、-CH2CH2-S-CH3等等。因此，这类基团还包括-OR7所包涵的基团，其中R7可定义为Cα-β烷基。这类“烯基”的实例包括-NH-CH2CH＝CH2、-S-CH2CH2CH＝CHCH3等等。对于这类“炔基”存在类似实例，如本领域技术人员应了解。
术语“Cα-β烷氧基”或“-OCα-β烷基”在单独或组合使用时，包含各具有α至β个数量的碳原子(诸如C1-C10)的直链或支链含氧烷基。术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”在单独或组合使用时，包含各具有一个或多个碳原子的烷基和取代烷基部分的直链或支链含氧基团。这类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基以及新戊氧基。烷氧基可进一步被一个或多个卤代基原子诸如氟基、氯基或溴基取代，以提供“卤代烷氧基”，或具有其它取代。这类基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基以及氟丙氧基。
术语“芳基”在单独或组合使用时，意指含有一个、两个或甚至三个环的碳环芳族部分，其中这类环可以稠合方式连接在一起。不需要“芳基”多环系统的每一个环都是芳族的，并且稠合至芳族环的一个或多个环可为部分或完全不饱和的，并且包含一个或多个选自氮、氧以及硫的杂原子。因此，术语“芳基”包含芳族基团诸如苯基、萘基、茚基、四氢萘基、二氢苯并呋喃基、蒽基、茚满基、苯并二噁嗪基等等。“芳基”可被诸如1至5个取代基取代，所述取代基包括低级烷基、羟基、卤代基、卤代烷基、硝基、氰基、烷氧基以及低级烷基氨基等等。被-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-取代的苯基形成芳基苯并间二氧杂环戊烯基取代基。
术语“Cα-β环烷基”在本文中还称为“碳环”，其在单独或组合使用时表示具有范围为α至β个数量的碳原子的部分或完全饱和的环基团。“环烷基”可含有一个(“单环”)、两个(“双环”)或甚至三个(“三环”)环，其中这类环可以稠合方式连接在一起，并且各自由碳原子形成。饱和碳环基团的实例包括饱和3至6元单环基团，诸如环丙烷、环丁烷、环戊烷以及环己烷。环烷基可如本文所描述被取代。
术语“环”和“环系统”是指包含所叙述数量的原子的环，所述原子为碳或在指示时为诸如氮、氧或硫的杂原子。在未叙述原子的数量时，诸如“单环系统”或“双环系统”，对于单环系统，原子的数量为3-8，并且对于双环为6-12。环本身以及其上的任何取代基可在允许形成稳定化合物的任何原子处进行连接。术语“非芳族”环或环系统是指以下事实：双环或三环系统中的至少一个、但不必全部环是非芳族的。
关于每个单个环的术语“部分或完全饱和或不饱和的”以及“饱和或部分或完全不饱和的”是指环为完全芳族的(完全不饱和的)、部分芳族的(或部分饱和的)或完全饱和的(其中不含双键或三键)。如果未这样指明，则涵盖环系统(如果是双环或三环的)中的各环(单环)可为完全芳族的、部分芳族的或完全饱和的，并且任选地被多达5个取代基取代。这包括碳环、杂环、芳基以及杂芳基环。
术语“卤代基”在单独或组合使用时意指卤素，诸如氟、氯、溴或碘原子。
术语“卤代烷基”在单独或组合使用时包含以下这样的基团，其中任一个或多个烷基碳原子被如以上所定义的卤代基取代。例如，此术语包括单卤代烷基、二卤代烷基以及多卤代烷基，诸如全卤代烷基。单卤代烷基例如可在基团内具有碘代、溴代、氯代或氟代原子。二卤代烷基和多卤代烷基可具有两个或更多个相同卤代基原子或不同卤代基的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基以及二氯丙基。如本文所用，“全氟烷基”是指所有氢原子均被氟原子置换的烷基。实例包括三氟甲基和五氟乙基。
如本文所用，术语“杂芳基”单独或组合意指由碳原子形成的并且具有一个或多个选自氮、氧以及硫的杂原子的完全不饱和的(芳族的)环部分。环部分或环系统可含有一个(“单环”)、两个(“双环”)或甚至三个(“三环”)环，其中这类环是以稠合方式连接在一起。不需要“杂芳基”环系统的每一个环都是芳族的，并且稠合至其(至杂芳族环)的一个或多个环可为部分或完全饱和的，并且任选地包含一个或多个选自氮、氧以及硫的杂原子。术语“杂芳基”不包含具有环成员-O-O-、-O-S-或-S-S-的环。
不饱和杂芳基的实例包括含有1至4个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，包括例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基]以及四唑；含有1至4个氮原子的不饱和7至10元杂双环基团，包括例如喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、异喹唑啉基、氮杂-喹唑啉基等等；含有氧原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、苯并呋喃基等；含有硫原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如2-噻吩基、3-噻吩基、苯并噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如噻唑基、异噻唑基、噻二唑基[例如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基]。
术语“杂环”或“杂环状”在单独或组合使用时意指含有一个、两个或甚至三个环的部分或完全饱和的环部分，这类环可以稠合方式连接在一起、由碳原子形成并且包含一个或多个选自N、O或S的杂原子。饱和杂环基团的实例包括含有1至4个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如吗啉基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如噻唑烷基]。部分饱和的杂环基团的实例包括二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基以及二氢噻唑基。
术语“杂环”还包含以下这样的基团，其中杂环基团与芳基稠合/缩合：含有1至5个氮原子的不饱和的缩合杂环基团，例如吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基[例如四唑并[1,5-b]哒嗪基]；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的缩合杂环基团[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的缩合杂环基团[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基]；以及含有1至2个氧原子或硫原子的饱和的、部分不饱和的以及不饱和的缩合杂环基团[例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基以及二氢苯并呋喃基]。杂环基团的实例包括五至十元稠合或未稠合的基团。
部分饱和的和完全饱和的杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、1,2-二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、1,2,3,4-四氢-喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5,6,7-三氢-1,2,4-三唑并[3,4-a]异喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并[1,4]二噁烷基、2,3-二氢-1H-1λ'-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基以及二氢噻唑基等等。
术语“3-8元单环或6-12元双环系统，所述环系统由碳原子形成，如果是单环则任选地包含1-3个杂原子，或如果是双环则包含1-6个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环系统任选被取代”是指包含叙述数量的原子的3、4、5、6、7或8原子(元)的单环或6、7、8、9、10、11或12原子(元)的双环系统，所述原子为碳，或在指示时为诸如氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子。在未叙述原子的数量时，诸如“单环系统”或“双环系统”，对于单环系统，原子的数量为3-8，并且对于双环为6-12。环或环系统之上可含有可在允许形成稳定化合物的任何原子处进行连接的取代基。双环旨在包括稠合环系统以及螺-稠合环。此短语包涵碳环、杂环、芳基以及杂芳基环。
术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”，其中氨基独立地被一个烷基取代。优选的烷基氨基为具有一至六个碳原子的“低级烷基氨基”。甚至更优选的烷基氨基是具有一至三个碳原子的低级烷基氨基。这类低级烷基氨基的实例包括N-甲基氨基以及N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基等等。
术语“二烷基氨基”包括“N,N-二烷基氨基”，其中氨基独立地被两个烷基取代。优选的烷基氨基为具有一至六个碳原子的“低级烷基氨基”。甚至更优选的烷基氨基是具有一至三个碳原子的低级烷基氨基。这类低级烷基氨基的实例包括N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基等等。
术语“羰基”，无论单独还是与其它术语一起使用诸如“氨基羰基”，表示-(C＝O)-。“羰基”在本文中还与术语“氧代”同义使用。
术语“烷硫基(alkylthio/thioalkoxy)”包含含有一至十个碳原子的、连接至二价硫原子的直链或支链烷基的基团。“烷硫基”的实例为甲硫基(CH3S-)。
术语“式I”包括任何子式，诸如式II和III。式II和III也类似地在描述时包括子式。
本发明还包括本发明化合物的互变异构形式。例如，本发明包含式I化合物以及其互变异构体，如以下所示：
相似地，式II和III化合物以及式I、II和III化合物的子式的化合物的互变异构体也包括在本发明中。
术语“药学上可接受”在关于式I-III化合物使用时旨在指对于施用安全的化合物形式。例如，由主管团体或管理机构诸如美国食品与药品管理局(FDA)批准供哺乳动物经由经口摄取或其它施用途径使用的式I-III化合物的盐形式、溶剂合物、水合物、前药或衍生物形式是药学上可接受的。
式I-III化合物包括游离碱化合物的药学上可接受的盐形式。术语“药学上可接受的盐”包含常用于形成碱金属盐并且形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。本领域一般技术人员应了解，盐可通过离子缔合、电荷-电荷相互作用、共价键结、络合、配位等形成。盐的性质并不关键，条件为其在药学上可接受。
式I-III化合物的合适药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。这类无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硝酸、碳酸、硫酸以及磷酸。适当有机酸可选自脂族、环脂族、芳族、芳基脂族、杂环、羧酸以及磺酸类有机酸，其实例包括但不限于甲酸、乙酸、己二酸、丁酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、4-羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基磺酸、葡糖庚酸、甘油膦酸、庚酸、己酸、2-羟基乙磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酯酸、过硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、丙酸、丁二酸、硫氰酸、十一烷酸、硬脂酸、海藻酸(algenic)、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸以及半乳糖醛酸。式I-III化合物的合适药学上可接受的碱加成盐包括金属盐，诸如由铝、钙、锂、镁、钾、钠以及锌制得的盐，或由有机碱制得的盐，所述有机碱包括但不限于伯胺、仲胺以及叔胺、取代的胺，包括环状胺，诸如咖啡碱、精氨酸、二乙基胺、N-乙基哌啶、组氨酸、葡糖胺、异丙基胺、赖氨酸、吗啉、N-乙基吗啉、哌嗪、哌啶、三乙基胺、二异丙基乙基胺以及三甲基胺。所有这些盐都可通过常规手段由本发明的对应化合物通过使例如适当酸或碱与式I-III化合物反应制备。
另外，碱性含氮基团可用诸如以下试剂来进行季铵化：低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基以及丁基氯化物、溴化物以及碘化物；硫酸二烷基酯，像硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯以及硫酸二戊基酯，长链卤化物，诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基以及硬脂酰氯、溴以及碘，芳烷基卤化物，像苄基和苯乙基溴，以及其它试剂。借此获得水或油溶性或分散性产物。
这类盐的其它实例可见Berge等.,J.Pharm.Sci.,66:1(1977)。可使用常规方法来形成盐。例如，本发明化合物的磷酸盐可通过在所需温度下、典型地在加热下(取决于溶剂的沸点)，在所需溶剂或溶剂组合中组合所需化合物游离碱。如本领域普通技术人员应了解，冷却时(缓慢或快速)，盐可沉淀，并且可结晶(即，如果本质上是结晶的)。另外，本文还涵盖本发明化合物的半盐、单盐、二盐、三盐以及多盐形式。相似地，本文还涵盖化合物、盐以及其衍生物的半水合、单水合、二水合、三水合以及多水合形式。
如本文所用术语“药学上可接受的衍生物”表示在药学上可接受的衍生物。
式I-III化合物可通过将一种或多种化合物作为药物组合物施用而用于治疗受试者。为此目的，可将一种或多种化合物与一种或多种赋形剂进行组合，所述赋形剂包括但不限于载剂、稀释剂或佐剂，以形成合适组合物，其在本文中更详细描述。
如本文所用术语“赋形剂”表示除活性药学成分(API)以外的任何药学上可接受的添加剂、载体、佐剂或其它合适成分，其典型地被包含用于配制和/或施用目的。下文定义“稀释剂”和“佐剂”。
如本文所用术语“治疗(treat/treatment)”以及“疗法”是指包括但不限于以下的疗法：治愈性疗法、防预性疗法(prophylactictherapy)、以及预防性(prefentativetherapy)疗法。防预性治疗一般构成完全预防病症的发作，或延迟个体病症的临床前明显阶段的开始。
短语“有效剂量量”旨在量化实现病症严重程度改善的目的各药剂的量以及治疗过程中各药剂本身使用的频率，而同时避免典型地与供选疗法相关联的不利副作用。因此，此术语不局限于单个剂量，而是可包括在受试者体内带来治疗或防预应答的所需的多个剂量。例如，“有效剂量量”不局限于单个胶囊或片剂，而是可包括多于一个胶囊或片剂，其为有资历医师或医疗护理人员处方给受试者的剂量。
术语“离去基”(还表示为“LG”)一般是指可由亲核试剂置换的基团。这类离去基在本领域是已知的。离去基的实例包括但不限于卤离子(例如I、Br、F、Cl)、磺酸根(例如甲磺酸根、甲苯磺酸根)、硫化物(例如SCH3)、N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基苯并三唑等等。亲核试剂为能够在离去基的连接点处攻击分子、从而引起离去基置换的种类。亲核试剂在本领域是已知的。亲核基团的实例包括但不限于胺、硫醇、醇、格林纳(Grignard)试剂、阴离子种类(例如醇盐、酰胺、碳负离子)等等。
一般合成工序
本发明还包括用于制备式I-III化合物的工序。式I-III化合物可根据以下方案1、2、3a、3b、4以及5中所述的工序进行合成，其中除非另有注释，否则取代基如对于以上式I-III所定义。以下描述的合成方法仅仅为示例性的，并且本发明化合物还可通过替代途径，利用替代合成策略进行合成，如本领域普通技术人员应了解。
贯穿说明书使用的以下缩写列表表示以下含义并且应有助于理解本发明：
ACN、MeCN-乙腈
Aq.、aq.-水性
Ar-氩(气)
BOC-叔丁氧基羰基
BOP-苯并三唑-1-基-氧基六氟磷酸盐
BuLi-丁基锂
Cs2CO3-碳酸铯
CHCl3-氯仿
CH2Cl2、DCM-二氯甲烷、亚甲基氯
Cu(1)I-碘化铜(1)
DCC-二环己基碳二亚胺
DEA-二乙基胺
DIC-1,3-二异丙基碳二亚胺
DIEA、DIPEA-二异丙基乙基胺
DME-二甲氧基乙烷
DMF-二甲基甲酰胺
DMAP-4-二甲基氨基吡啶
DMSO-二甲基亚砜
EDC、EDCI-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
Et2O-二乙醚
EtOAc-乙酸乙酯
g、gm-克
h、hr-小时
H2-氢(气)
H2O-水
HATU-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBr-氢溴酸
HCl-氢氯酸
HOBt-1-羟基苯并三唑水合物
HOAc-乙酸
HPLC-高压液相色谱法
IPA、IpOH-异丙基醇
K2CO3-碳酸钾
KI-碘化钾
LG-离去基
LDA-二异丙基氨基锂
LiOH-氢氧化锂
MgSO4-硫酸镁
MS-质谱
MeOH-甲醇
N2-氮(气)
NaCNBH3-氰基硼氢化钠
Na2CO3-碳酸钠
NaHCO3-碳酸氢钠
NaH-氢化钠
NaI-碘化钠
NaBH4-硼氢化钠
NaOH-氢氧化钠
Na2SO4-硫酸钠
NH4Cl-氯化铵
NH4OH-氢氧化铵
P(t-bu)3-三(叔丁基)膦
Ph3P-三苯基膦
Pd/C-钯/碳
Pd(PPh3)4-四(三苯基膦)钯(0)
Pd(dppf)Cl2-(1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯
Pd(PhCN)2Cl2-二氰基苯基二氯化钯
Pd(OAc)2-乙酸钯
Pd2(dba)3-三(二亚苄基丙酮)二钯
PyBop-苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸盐
RT、rt-室温
RBF、rbf-圆底烧瓶
TLC、tlc-薄层色谱法
TBAF-四丁基氟化铵
TBTU-O-苯并三唑-1-基-N,N,N,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TEA、Et3N-三乙基胺
TFA-三氟乙酸
THF-四氢呋喃
UV-紫外光
流程1-A
流程1描述用于制备式I、II以及III的化合物7a和7b的示例性方法，其中A4、A5、A6以及A8各自独立地如以下所定义，R1和R2各自独立地为H，并且R3为CH3。以化合物1为起始材料，可在合适条件下使用N-氯丁二酰亚胺将醛肟转化成对应的氯化物。化合物1的氯化物可通过在合适条件下并且在合适溶剂中用烯丙基氯处理而转化成中间体2，以提供外消旋物2。中间体2的环闭合可通过用足够强的碱诸如叔丁醇钾处理2实现，以提供外消旋中间体3。在合适条件下使用路易斯酸(lewisacid)诸如硼试剂、在甲基锂-溴化锂存在下，在式I、II以及III化合物中安置(杂)芳基，以提供作为外消旋混合物的中间体4a和4b。外消旋中间体4的噁唑环可在合适条件下使用锌在乙酸中打开，以提供作为外消旋混合物的中间体5a和5b。外消旋混合物5a和5b可通过在合适条件下和溶剂中用苯甲酰基异硫氰酸酯处理混合物5a和5b而重新闭合成对应6元环，以提供作为外消旋混合物的中间体6a和6b。中间体6a和6b的溴化物可通过首先通过常规方法将6a和6b的溴化物转化成对应叠氮化物而转化成对应胺，所述常规方法诸如本文实施例1所述的那些。然后在常规条件下用合适的还原剂诸如硼氢化钠还原叠氮化物，以提供作为外消旋混合物的中间体7a和7b。作为外消旋混合物或单独的中间体7a和7b然后可如本文所述加以使用，以制备式I、II以及III化合物，其中R1和R2各自分别为H，R3为CH3，并且具有所需R7基。这类化合物可使用本文以下所示出并且描述的方案和/或使用本文所提供的实施例中所描述的方法进行制备。
流程2
如所示，需要时，可制备所需R9-酰胺-键联的化合物10，诸如通过用所需R9-甲酸结合已知的酸活化试剂诸如HATU、TBTU或DMTMM(参见实施例2的方法A和B)处理苯胺8，以提供所需受保护的酰胺-键联的加合物9。化合物9可使用已知条件诸如用碱诸如氨或DBU在合适溶剂中进行脱保护，以提供式I和I-A的最终化合物10。
酸活化基团将酸的OH转化成强离去基“LG”。“离去基”可为卤化物，诸如碘化物、溴化物、氯化物或氟化物。LG还可为非卤化物部分，诸如烷基磺酸盐根或通常形成亲电种类(E+)的其它已知的基团。偶合反应通常在一种溶剂或溶剂的组合与碱中更容易发生。合适溶剂包括但不限于通常非亲核的、无水溶剂诸如甲苯、CH2Cl2、THF、DMF、N,N-二甲基乙酰胺等等。溶剂的极性可在一定范围内，如本领域技术人员应了解。合适碱包括例如叔胺碱，诸如DIEA、TEA，碳酸盐碱诸如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3，氢化物，诸如NaH、KH等等，醇盐诸如NaOCH3等等。碱本身也可用作溶剂。这些偶合反应一般是快速的，并且转化典型地发生在环境温度下。然而，取决于特定底物，这类反应可能要求加热，如本领域技术人员应了解。
流程3
如所示，可如流程3所示制备式I、I-B、II以及III的所需化合物12。首先，使用常规技术将化合物8脱保护，并且可将苯胺加合物11官能化成所需化合物。具有合适离去基诸如氯化物(Cl)或其它芳族离去基的所需双环R7基可与化合物11在合适酸诸如硫酸存在下反应。这允许将双环杂芳族R7基偶合至胺，以形成式I、I-B、II以及III的化合物12。
实施例
本文以下描述的实施例表示各种示例性起始材料、中间体以及式I-III化合物，其应有助于更好地理解和了解本发明的范围和可用于合成式I-III化合物的各种方法。应了解以上一般方法和以下具体实施例仅为说明性的，用于帮助理解本发明目的，并且不应理解为以任何方式限制本发明的范围。
色谱法：
除非另有指示，否则含有粗产物的残余物通过使粗材料或浓缩物穿过Biotage或Isco牌硅胶柱(用SiO2预装填或单独装填)并且用所指示的溶剂梯度从柱洗脱产物来进行纯化。例如，描述(330gSiO2，0-40％EtOAc/己烷)意指产物是用己烷中0％至40％EtOAc溶剂梯度通过从装填有330g二氧化硅的柱洗脱获得的。
制备型HPLC法：
在这样指示时，本文所述的化合物是经由反相HPLC使用以下仪器之一进行纯化：Shimadzu、Varian、Gilson；利用以下两种HPLC柱之一：(a)PhenomenexLuna或(b)Geminicolumn(5微米或10微米，C18，150×50mm)
通过仪器进行的典型操作包括在45ml/min下经10分钟用水(0.1％TFA)中10％(v/v)至100％MeCN(0.1％v/vTFA)的线性梯度进行洗脱；条件可改变以取得最佳分离。
质子NMR谱：
除非另有指示，否则所有1HNMR谱均是在Bruker系列300MHz仪器或Bruker系列400MHz仪器上操作的。在这样表征时，所有观察到的质子均以在所指示的适当溶剂中相对于四甲基硅烷(TMS)或其它内标低磁场的每百万份数(ppm)ppm表示
质谱(MS)
除非另有指示，否则起始材料、中间体和/或示例性化合物的所有质谱数据均报告为质量/电荷(m/z)，具有(M+H+)分子离子。所报告的分子离子是通过电喷射检测方法(通常称为ESIMS)利用PESCIEXAPI150EXMS仪器或Agilent1100系列LC/MSD系统获得。具有同位素原子诸如溴等等的化合物一般是根据所检测的同位素模式进行报告，如本领域技术人员应了解。
本文所公开且描述的化合物是使用(1)可从ChemOffice获得的Chem-DrawUltra11.0软件中所提供的命名规范；或(2)通过ISIS数据库软件(AdvancedChemistryDesignLabs或ACD软件)来命名。
实施例1
合成中间体1i：
步骤1：(E,Z)-5-溴-2-氟-N'-羟基苄脒(1b)
将5-溴-2-氟苄腈(65g，325mmol，Matrix)悬浮在水(325mL)中，并且添加羟基氯化铵(49.7g，715mmol)。通过添加1MNaOH溶液(500mL)，之后添加10MNaOH(5mL)将pH调整至pH＝10。将悬浮液在室温下搅拌1h，并且随后加热至100℃，持续3h。将反应混合物冷却至0℃，此时沉淀出白色固体，将其滤出。将固体溶解在EtOAc中，并且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，以获得呈米色固体状的标题化合物(70g，300mmol，收率92％)，其在没有经进一步纯化情况下进入下一步骤。MSm/z＝232.9M+。C7H6BrFN2O的计算值：233.04。
步骤2：(E,Z)-5-溴-2-氟-N-羟基亚氨代苄基氯(1c)
将(E,Z)-5-溴-2-氟-N'-羟基苄脒(1b，19.9g，85mmol)悬浮在水中(100mL)。将悬浮液冷却至5℃，并且添加盐酸(37％，42.1ml，512mmol)，之后逐滴添加亚硝酸钠(5.89g，85mmol，Aldrich)于30mL水中的溶液。内部反应温度维持在5℃以下，持续4h，并且然后升高至30℃，持续1h。将反应混合物冷却至室温。滤出固体并且溶解在CH2Cl2中。用水洗涤溶液，并且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂。将残余物溶解在Et2O和己烷中。在减压下去除溶剂后，形成细小黄色固体，将其滤出并干燥。固体经鉴别为标题化合物(6g)，并且其在没有进一步纯化情况下进入下一步骤。MSm/z＝253.9[M+H]+。C7H4BrClFNO的计算值：252.47。
步骤3：3-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氯甲基)-4,5-二氢异噁唑(1d-外消旋物)
将TEA(0.551ml，3.96mmol，Aldrich)逐滴添加至(Z)-5-溴-2-氟-N-羟基亚氨代苄基氯(1c，1g，3.96mmol)在0℃下的搅拌溶液中，之后添加烯丙基氯(0.968ml,11.88mmol,Aldrich)在Et2O(20mL)中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌4h。添加2MHCl(10mL)，之后添加水和EtOAc。分离有机相并且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂。将粗材料吸收到硅胶塞上，并且通过色谱法、用己烷中3％至35％EtOAc梯度洗脱来进行纯化，以提供呈无色油状的标题化合物(0.604g，2.065mmol，收率52.1％)。MSm/z＝293.9[M+H]+。C10H8BrClFNO的计算值：292.53。
步骤4：4-(5-溴-2-氟苯基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(1e-外消旋物)
经20min的一段时间将叔丁醇钾(176mg，1.572mmol，Aldrich)以多个小份添加至3-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氯甲基)-4,5-二氢异噁唑(200mg，0.684mmol，1d外消旋物)于DMSO(4mL)中的用水浴冷却的溶液中。完成后，通过添加冰淬灭反应。添加EtOAc并且分离有机相。将有机相经MgSO4干燥并且在减压下去除溶剂。将粗材料吸收到硅胶塞上，并且通过色谱法、用己烷中3％至5％EtOAc洗脱来进行纯化，以提供呈无色油状的标题化合物(154mg，0.601mmol，收率88％)。MSm/z＝257.9[M+H]+。C10H7BrFNO的计算值：256.07。
步骤5：[1(S,R),4(S,R),5(S,R)]-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-2-氧杂-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷(1f-外消旋物)
将4-(5-溴-2-氟苯基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(1e外消旋物；10g，39.1mmol)于DCM(400mL)中的溶液冷却至-78℃。添加氟化硼二乙醚合物(8.19ml，66.4mmol，Aldrich)，并且将反应混合物搅拌5min。逐滴添加甲基锂-溴化锂的溶液(Et2O中1.5M溶液；31.2ml，46.9mmol)。温度维持在–78℃下。2h后，再逐滴添加甲基锂-溴化锂溶液(31.2ml，46.9mmol)。4h反应时间后，再添加氟化硼二乙醚合物(8.19ml，66.4mmol)和另一份MeLi-溴化锂溶液(Et2O中1.5M；31.2ml，46.9mmol)。将反应混合物在-78℃下再搅拌1小时。通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭反应。将EtOAc添加至混合物，并且分离有机相并经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂。将粗材料加载到硅胶塞上，并且通过色谱法、用己烷中5％至25％EtOAc梯度洗脱来进行纯化，以提供呈淡黄色油状的标题化合物(2.48g，9.11mmol，收率23.34％)。MSm/z＝272.0/274.0M+/[M+2]+。C11H11BrFNO的计算值：272.11。
步骤6：[1(S,R),2(S,R)]-2-[(S,R)-1-氨基-1-(5-溴-2-氟苯基)乙基]-环丙醇(1g- 外消旋物)
将[1(S,R),4(S,R),5(S,R)]-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(1f外消旋物；5.197g，19.10mmol)溶解在冰乙酸(49.6ml，859mmol，EMD)中。在室温下逐份添加锌粉(12.49g，191mmol，Aldrich)。将所得浓稠悬浮液搅拌1小时。过滤反应混合物。用乙酸和水洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将水添加至残余物，并且用饱和碳酸钾水溶液将pH调节至pH10。形成悬浮液。滤出固体，并且用CHCl3萃取滤液，之后用10％MeOH/DCM溶液萃取。在减压下浓缩所合并的有机相。将残余物溶解在DCM中，并且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，以获得呈黄色油状的标题化合物(5.044g，18.40mmol，收率96％)，其在没有进一步纯化情况下用于下一步骤。MSm/z＝275.9[M+H]+。C11H13BrFNO的计算值：274.13。
步骤7：N-[[1(S,R),5(S,R),6(S,R)]-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双 环[4.1.0]庚-3-烯-3-基]苯甲酰胺(1h-外消旋物)
将[1(S,R),2(S,R)]-2-[(S,R)-1-氨基-1-(5-溴-2-氟苯基)乙基]环丙醇(1g外消旋物；5.044g，18.40mmol)溶解在THF(100mL)中，并且添加苯甲酰基异硫氰酸酯(2.72mL，20.24mmol，Aldrich)。使反应混合物在室温下搅拌。10min反应时间后，在减压下去除溶剂以获得黄色泡沫，将其溶于乙腈(100mL)中。添加1,3-二环己基碳二亚胺的溶液(DCM中1M，18.40mL，18.40mmol，Aldrich)，之后添加三乙基胺(0.512mL，3.68mmol，Aldrich)。将反应混合物加热至80℃，持续3h。将反应混合物冷却至室温，此时沉淀出固体。过滤反应混合物，并且将滤液加载到硅胶塞上，并且通过色谱法、用己烷中5％至35％EtOAc梯度洗脱来进行纯化，以提供呈黄色油状的标题化合物(6.438g，15.97mmol，收率87％；纯度90％)。MSm/z＝403.0M+。C19H16BrFN2O2的计算值：403.25。
步骤8：N-[[1(S,R),5(S,R),6(S,R)]-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂 双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基]苯甲酰胺(1i-外消旋物)
向可密封烧瓶装入叠氮化钠(2.322g，35.7mmol，Aldrich)、碘化铜(I)(0.453g，2.381mmol，Aldrich)以及(+)-L-抗坏血酸钠(0.236g，1.190mmol，Acros)。将烧瓶抽空，并且用氮气回填。添加N-[[1(S,R),5(S,R),6(S,R)]-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基]苯甲酰胺(1h外消旋物，4.8g，11.90mmol)于乙醇(40.5ml)中的溶液，之后添加水(16.20ml)。用氮气吹扫反应混合物2min。添加反式-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(0.563ml，3.57mmol，Aldrich)并且将反应混合物加热至80℃，持续2.5h。将反应倾入NH4Cl/NH4OH(200mL，9:1)的水性混合物中，并且随后用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物溶解在MeOH(150mL)中，并且在室温下逐份添加硼氢化钠(0.901g，23.81mmol，Aldrich)。在1h和2h反应时间后，再分多次添加硼氢化钠(0.901g，23.81mmol，Aldrich)。添加碘化铜(I)(2.2g，11.9mmol，Aldrich)，之后再一次性添加硼氢化钠(0.901g，23.81mmol，Aldrich)。20min后，添加水并且在减压下浓缩反应混合物。用EtOAc萃取剩余水溶液。用盐水洗涤有机相并且经Na2SO4干燥。浓缩滤液并且通过硅胶柱(10-100％EtOAc/己烷)纯化，以提供呈米色固体状的标题化合物(2.55g，7.51mmol，收率63.1％)。MSm/z＝340.1[M+H]+。C19H18FN3O2的计算值：339.36。
步骤9：[1(S,R),5(S,R),6(S,R)]-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双 环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(1k-外消旋物)
将N-[[1(S,R),5(S,R),6(S,R)]-5-(5-叠氮基-2-氟苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基]苯甲酰胺(1i-外消旋物，0.7g，2.063mmol)于氨(甲醇中的2M溶液；30.9ml，61.9mmol，Aldrich)中的溶液加热至80℃。12h后，再添加氨(甲醇中的2M溶液；30.9ml，61.9mmol，Aldrich)，并且将反应混合物加热24h。在减压下去除溶剂，并且将水(50mL)和1NHCl(50mL)添加至残余物。用EtOAc萃取溶液。通过添加饱和碳酸氢盐水溶液中和酸性水相(pH＝7)。用EtOAc将水性萃取4次。将所合并的有机相经MgSO4干燥，并且在减压下去除溶剂，以获得标题化合物(350mg)，其在没有进一步纯化情况下进入下一步骤。MSm/z＝236.1[M+H]+。C12H14FN3O的计算值：235.26。
实施例2
步骤1：N-[3-[[1(S,R),5(S,R),6(S,R)]-3-苯甲酰氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-5-基]-4-氟苯基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(2a-外消旋物)
向N-[[1(S,R),5(S,R),6(S,R)]-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基]苯甲酰胺(1i-外消旋物；0.620g，1.827mmol)于DMF(8.0mL)中的溶液添加5-甲氧基吡嗪-2-甲酸(0.282g，1.827mmol，ArkPharm)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(1.042g，2.74mmol，Aldrich)和二-异丙基乙基胺(0.636mL，3.65mmol，Aldrich)。将反应在环境温度下搅拌25min。添加水(50mL)并且将所得悬浮液搅拌15min，并且然后过滤。干燥固体，以提供呈黄色固体状的标题化合物(0.75g，1.577mmol，收率86％)。MSm/z＝476.0[M+H]+。C25H22FN5O4的计算值：475.47。
步骤2：N-[3-[(1(S,R),5(S,R),6(S,R))-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0] 庚-3-烯-5-基]-4-氟苯基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(实施例2b-外消旋物)
向可密封小瓶中装入N-[3-[[1(S,R),5(S,R),6(S,R)]-3-苯甲酰氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基]-4-氟苯基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(2a外消旋物；1.28g，2.69mmol)和氨(甲醇中2.0M溶液；30ml，60.0mmol，Aldrich)。将反应混合物加热至80℃，持续34h。过滤反应混合物。用MeOH清洗滤饼并且干燥，以提供呈棕褐色固体状的标题化合物(230mg，0.62mmol，收率46％)。
MSm/z＝372.0[M+H]+。C18H18FN5O3的计算值：371.37。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.36(td,J＝6.36,2.74Hz,1H)0.59(dt,J＝9.44,6.24Hz,1H)1.57(s,3H)1.69(dd,J＝6.75,3.23Hz,1H)3.96-4.07(m,4H)5.36(s,2H)7.11(dd,J＝11.74,8.80Hz,1H)7.70(dt,J＝8.22,3.72Hz,1H)8.02(dd,J＝7.24,2.74Hz,1H)8.40(d,J＝1.37Hz,1H)8.88(d,J＝1.17Hz,1H)10.33(s,1H)。
步骤3：N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5- 基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(实施例2b-A)和N-(3-((1R,5R,6R)-3-氨基 -5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰 胺(实施例2b-B)
使用超临界CO2(添加剂：具有20mMNH3的40％甲醇)在OD-H柱(21×250mm，5μm)上，以70ml/min(100巴压力，40℃柱温)的流速洗脱来使N-[3-[(1(S,R),5(S,R),6(S,R))-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基]-4-氟苯基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(2b外消旋物，230mg)经受色谱分离。第一峰(保留时间＝1.19min)提供呈棕褐色粉末状的(1S,5S,6S)-5-(2-氟-5-((3-甲氧基-1,7-萘啶-8-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(实施例2b-A，108mg，0.28mmol，收率47％；99％de；99％ee)。第二峰(保留时间＝2.28min)提供呈棕褐色粉末状的(1R,5R,6R)-5-(2-氟-5-((3-甲氧基-1,7-萘啶-8-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(实施例2b-B；106mg，0.28mmol，收率46％；99％de；99％ee)。
MSm/z＝372.1[M+H]+。C18H18FN5O3的计算值：371.37(对于两种对映异构体)。
1HNMR(实施例2-A；400MHz,氯仿-d)δppm0.51(td,J＝6.94,2.93Hz,1H)0.69(dt,J＝9.68,6.60Hz,1H)0.79-0.95(m,1H)1.72(s,4H)1.79-1.91(m,1H)3.95-4.14(m,4H)7.06(dd,J＝11.44,8.71Hz,1H)7.65(dd,J＝6.85,2.74Hz,1H)7.97-8.05(m,1H)8.14(d,J＝1.17Hz,1H)9.02(d,J＝1.17Hz,1H)9.51(br.s.,1H)。
1HNMR(实施例2-B；400MHz,氯仿-d)δppm0.51(td,J＝6.94,2.93Hz,1H)0.69(dt,J＝9.83,6.63Hz,1H)1.72(s,4H)1.84(dtd,J＝10.32,6.97,6.97,3.91Hz,1H)3.95-4.13(m,4H)7.06(dd,J＝11.35,8.80Hz,1H)7.65(dd,J＝6.94,2.84Hz,1H)7.95-8.05(m,1H)8.14(d,J＝1.17Hz,1H)9.02(d,J＝1.17Hz,1H)9.51(br.s.,1H)。
实施例3
步骤1：5-(氯甲基)-3-甲基-4,5-二氢异噁唑(3b-外消旋物)
向乙醛肟(2.070mL，33.9mmol，Alrich)于THF(30mL)/氯仿(15mL)中的溶液一次性添加N-氯丁二酰亚胺(4.75g，35.6mmol，Aldrich)，之后在室温下逐滴添加吡啶(1.369mL，16.93mmol，Aldrich)。添加完成后，使反应混合物在室温下搅拌4h。滤出固体，并且将滤液冷却至0℃。再次滤出固体。倾析出溶液并且在减压下浓缩，以得到淡黄色油状物，其在假定100％理论收率(根据WO2008062739)情况下进入下一步骤。将油状物溶于Et2O(100mL)和THF(5mL)中。添加烯丙基氯(8.28mL，102mmol，Aldrich)，之后添加三乙基胺(4.71mL，33.9mmol，Aldrich)。将反应混合物冷却至0℃。使反应混合物升温至室温并且搅拌3天。过滤反应混合物，并且用饱和氯化铵水溶液、之后用水洗涤滤液。分离有机相并且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂。将粗材料加载到硅胶塞上并且通过色谱法、用己烷中5％至35％EtOAc梯度洗脱来进行纯化，以提供黄色油状物，将其溶于EtOAc中并且用CuSO4水溶液洗涤。分离有机相并且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，以获得呈黄色油状的标题化合物(1.9g，14.22mmol，收率42.0％)。MSm/z＝134.0[M+H]+。C5H8ClNO的计算值：133.58。
步骤2：[1(S,R),5(S,R)]-4-甲基-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(3c-外消旋物)
将2-甲基丙-2-醇钾(63.8g，568mmol，Aldrich)逐份添加至5-(氯甲基)-3-甲基-4,5-二氢异噁唑(3b外消旋物；33g，247mmol)于DMSO(618mL)中的用水浴冷却的溶液中。30min后通过添加冰淬灭反应。添加Et2O并且分离有机相。用饱和LiCl水溶液洗涤有机相并且经MgSO4干燥。通过在环境压力下蒸馏去除Et2O。在减压下蒸馏剩余液体，并且获得呈无色油状的标题化合物(13g，134mmol，收率54.2％；沸点：在35托下为85℃)。GCMSm/z＝97M+。C5H7NO的计算值：97.12。
步骤3：[1(S,R),4(R,S),5(S,R))-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-2-氧杂-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷(3d-外消旋物)
将4-溴-1-氟-2-碘苯(8.52gml，28.3mmol，MatrixScientific)于乙醚(20ml)中的溶液冷却至-78℃，之后逐滴添加正丁基锂的溶液(己烷中2.5M；11.33ml，28.3mmol，Aldrich)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。在单独的烧瓶中，将[1(S,R),5(S,R)]-4-甲基-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(1.1g，11.33mmol，3c外消旋物)于甲苯(110ml)中的溶液冷却至-78℃，之后逐滴添加氟化硼二乙醚合物(1.677ml，13.59mmol，Aldrich)。将溶液在-78℃下搅拌15分钟。经由套管将芳基锂溶液逐滴添加至异噁唑啉溶液。完全添加后，使反应升温至室温并且搅拌16小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并且用水和EtOAc稀释。用另外的EtOAc洗涤水层，并且合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶快速色谱法、使用己烷中5-30％EtOAc梯度纯化粗残余物，以提供标题化合物(1.969g，7.24mmol，收率63.9％)。MSm/z＝272.0[M+H]+。C11H11BrFNO的计算值：272.11。
步骤4：[1(S,R),2(S,R)]-2-[(R,S)-1-氨基-1-(5-溴-2-氟苯基)乙基]-环丙醇(3e- 外消旋物)
将[1(S,R),4(R,S),5(S,R))-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(2.5g，9.11mmol，3d外消旋物)溶于冰乙酸中(44.7ml，775mmol，Aldrich)。逐份添加锌粉(5.96g，91mmol，Aldrich)。将反应加热至40℃，持续3.5小时。将反应冷却至室温，过滤，并且用另外的HOAc洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将粗残余物溶于水中并且通过添加饱和碳酸氢钠水溶液和几滴2MNaOH溶液将溶液碱化至pH＝10。将碱性溶液用氯仿萃取三次。用盐水洗涤所合并的有机层、经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩以提供呈黄色固体状的标题化合物(2.4209g，8.83mmol，收率97％)。MSm/z＝274[M+H]+。C11H13BrFNO的计算值：274.129。
步骤5：N-[[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双 环[4.1.0]庚-3-烯-3-基]苯甲酰胺(3f-外消旋物)
使用与步骤7合成1h-外消旋物中所述相似的工序，但使用[1(S,R),2(S,R)]-2-[(R,S)-1-氨基-1-(5-溴-2-氟苯基)乙基]-环丙醇(3e-外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝403.0[M+H]+。C19H16BrFN2O2的计算值：403.245。
步骤6：N-[[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂 双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基]苯甲酰胺(3g-外消旋物)
使用与步骤8合成1i-外消旋物中所述相似的工序，但使用N-[[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基]苯甲酰胺(3f-外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝340.1[M+H]+。C19H18FN3O2的计算值：339.364。
步骤7：N-[[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂 双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(3h-外消旋物)
使用与步骤9合成1k-外消旋物中所述相似的工序，但使用N-[[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基]苯甲酰胺(3g-外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝236.0[M+H]+。C12H14FN3O的计算值：235.25。
步骤8：(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚 -3-烯-3-胺(3h-A)和(1S,5R,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-3-胺(3h-B)
使用超临界CO2(添加剂：具有20mMNH3的22％EtOH)在CHIRALPAKAD-HSFC柱(21×250mm，5μm)上，以70ml/min(100巴压力，40℃柱温)的流速洗脱来使N-[[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(3h-外消旋物)经受色谱分离。第一峰(保留时间＝1.57min)提供呈白色粉末状的(实施例3h-A，454mg，1.930mmol，收率41％；99％de；99％ee)。第二峰(保留时间＝2.31min)提供呈白色粉末状的(实施例3h-B，464mg，1.972mmol，收率42％；99％de；99％ee)。MSm/z＝236.2[M+H]+。C12H14FN3O的计算值＝235.112(对于两种对映异构体)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm0.76-0.84(m,1H)0.94(td,J＝6.80,2.64Hz,1H)1.58(d,J＝1.37Hz,3H)1.71-1.80(m,1H)3.54(br.s,4H)3.88(ddd,J＝7.48,6.02,2.74Hz,1H)6.51(dt,J＝8.22,3.42Hz,1H)6.73(dd,J＝6.85,2.93Hz,1H)6.83(dd,J＝11.84,8.51Hz,1H)。
实施例4
步骤1：[1(R,S),4(S,R),5(R,S)]-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-2-氧杂-3-氮杂 双环[3.1.0]己烷(4a外消旋物)
将正丁基锂溶液(己烷中1.6M；3.22ml，5.15mmol)逐滴添加至2-溴-5-氟吡啶(0.906g，5.15mmol)于Et2O(20mL；无水)中在-78℃下的溶液中。使反应混合物在-78℃下搅拌25min。向另一烧瓶装入4-甲基-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(0.25g，2.57mmol，3c-外消旋物)和甲苯(20mL)。将溶液冷却至-78℃，并且添加氟化硼二乙醚合物(0.477ml，3.86mmol)。将溶液搅拌15分钟，并且然后经由套管转移至杂芳基锂溶液。完全添加后，将反应混合物在-78℃下搅拌20min，并且然后使其逐渐升温至10℃。1h后，通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物。添加EtOAc，并且用盐水洗涤有机萃取物并且经MgSO4干燥。过滤溶液并且在真空中浓缩，以得到粗材料。将粗材料吸收到硅胶塞上，并且通过硅胶色谱法、用己烷中5％至45％EtOAc梯度洗脱来进行纯化，以提供作为单一非对映异构体的标题化合物(0.226g，0.828mmol，收率32.1％，>95％de)。MSm/z＝274.9[M+H]+。
步骤2：[(1R,S),(2R,S)]-2-((S,R)-1-氨基-1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基)环丙醇 (4b外消旋物)
向烧瓶装入[1(R,S),4(S,R),5(R,S)]-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(14.14g，51.8mmol，4a外消旋物)和TFA(105ml，1363mmol)。5min后，将溶液冷却至0℃并且逐份添加锌粉(33.9g，518mmol)。10min后经由硅藻土过滤反应混合物，并且用TFA洗涤滤饼。将滤液倾入冰水中，并且用5NNaOH溶液将pH调节至pH＝12。用EtOAc将水性混合物萃取两次。用盐水洗涤所合并的有机层并且经MgSO4干燥。在减压下浓缩滤液以提供呈黄色固体状的标题化合物(13.76g，50.0mmol，收率97％)。MSm/z＝275.0[M+H]+。
步骤3：N-[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧杂-4- 氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(4c外消旋物)
使用与步骤7合成1h-外消旋物中所述相似的工序，但使用[(1R,S),(2R,S)]-2-((S,R)-1-氨基-1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基)环丙醇(4b外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝403.9[M+H]+。
步骤4：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂 双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(4d外消旋物)
向N-[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(3g，7.42mmol，4c-外消旋物)于MeOH(49.5ml)中的溶液添加DBU(3.36mL，22.3mmol)。将反应混合物加热至70℃过夜。冷却时，白色固体沉淀出，将其滤出。将固体溶于EtOAc(70mL)中，用饱和氯化铵溶液(70mL)和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机层，并且在减压下浓缩以提供呈细小白色固体状的标题化合物(1.67g，5.56mmol，收率75.0％)。
MSm/z＝301.9[M+H]+。
实施例5
步骤1：[1(S,R),4(R,S),5(S,R)]-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-2-氧杂-3-氮杂 双环[3.1.0]己烷(5a外消旋物)
将3,5-二溴-2-氟吡啶(4.88g，19.14mmol)和甲苯(55mL)的溶液在氩氛围下冷却至0℃。逐滴添加异丙基氯化镁氯化锂的溶液(THF中1.3M溶液，14.8ml，19.24mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30min并且然后冷却至-78℃。在单独的烧瓶中，将4-甲基-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(3c外消旋物，0.93g，9.57mmol)和甲苯(53mL)的溶液在氩氛围下冷却至-78℃，并且逐滴添加三氟化硼二乙醚合物(3.54ml，28.7mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15min，并且经由注射器添加至3,5-二溴-2-氟吡啶-格林纳混合物。允许所得混合物升温至室温并且再搅拌2h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并且分配在EtOAc与水之间。经MgSO4干燥有机层。在真空中浓缩滤液并且通过硅胶色谱法(0％至25％EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供呈棕褐色固体状的标题化合物。MSm/z＝272.9,275.0[M+H]+。
步骤2和3：N-[(1(S,R),5(R,S),6(S,R)]-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-氧杂 -4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(5c外消旋物)
使用与步骤6和7合成1h-外消旋物中所述相似的工序，但使用[1(S,R),4(R,S),5(S,R)]-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(5a外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝404.0,406.0[M+H]+。
步骤4：苯甲酰基[(1(S,R),5(R,S),6(S,R)]-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-氧 杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5d外消旋物)
在氩氛围下向N-((1(S,R),5(R,S),6(S,R))-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(5c外消旋物，0.718g，1.77mmol)于DCM(8.9ml，1.77mmol)中的溶液添加二碳酸二叔丁酯(0.46g，2.13mmol)，之后添加4-(二甲基氨基)-吡啶(0.11g，0.88mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加CH2Cl2。分离各相，并且用CH2Cl2反萃取水层。用水洗涤所合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱法(0％至15％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈无色泡沫状标题化合物。MSm/z＝503.9,506.0[M+H]+。
步骤5：[(1(S,R),5(R,S),6(S,R)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂 双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基]氨基甲酸叔丁酯(5e外消旋物)
向苯甲酰基[(1(S,R),5(R,S),6(S,R))-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基]氨基甲酸叔丁酯(5d外消旋物；486mg，0.964mmol)于MeOH(6mL)中的溶液添加碳酸钾(0.029mL，0.482mmol)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物冷却至-78℃并且用饱和氯化铵水溶液淬灭，之后用EtOAc萃取(2×20mL)。经MgSO4干燥所合并的有机萃取物并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，以得到368mg呈白色固体状的标题化合物。MS(ESI,正离子)m/z:400.1,401.9(M+H)。
步骤6：(1(S,R),5(R,S),6(S,R))-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂 双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(5f外消旋物)
向((1(S,R),5(R,S),6(S,R)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5e外消旋物，368mg，0.919mmol)于DCM(2.5mL)中的溶液添加三氟乙酸(0.956mL，12.87mmol)。将所得混合物在室温下搅拌45min。再添加三氟乙酸(0.5mL)并且将混合物在室温下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物并且将残余物溶解在DCM(10mL)中。将溶液冷却至-50℃，并且逐滴添加饱和NaHCO3水溶液(4mL)。将反应混合物在室温下搅拌10min，之后用DCM(2×15mL)萃取。经MgSO4干燥所合并的有机萃取物并且在真空中浓缩。将残余物吸收在硅胶上。硅胶快速柱色谱法(MeOH2M/DCM中0％-20％氨)纯化得到267mg呈淡黄色固体状的标题化合物。MS(ESI,正离子)m/z:300.0,302.0(M+H)。
实施例6
步骤1：5-(氯甲基)-3-(氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(6b外消旋物)
向(5-(氯甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)甲醇(1.58g，10.56mmol，6a外消旋物，Tetrahedron1986,42,5267)于DCM(30mL)中在-78℃下的溶液添加(二乙基氨基)硫三氟化物(1.60ml，12.11mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌10min，经15min从-78℃升温至室温，在室温下搅拌1h并且用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用二乙醚和水稀释反应混合物。用二乙醚(4x)萃取水相，并且将所合并的有机萃取物用盐水洗涤(1x)、经MgSO4干燥、过滤、且真空浓缩以得到暗红色油状物。硅胶快速柱色谱法(戊烷中20％二乙醚)纯化得到标题化合物(0.79g，收率49％)。
步骤2：4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(6c外消旋物)
向5-(氯甲基)-3-(氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(0.78g，5.13mmol，6b外消旋物)于THF(25mL)中在0℃下的溶液添加叔丁醇钾(THF中1.0M溶液；5.50ml，5.50mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20min，并且再添加叔丁醇钾溶液(0.50mL)。在0℃下再持续搅拌20min。使反应混合物升温至室温，搅拌20min并且用饱和NH4Cl溶液淬灭。用二乙醚和水稀释反应混合物。用二乙醚萃取水相(3x)。用盐水洗涤所合并的有机萃取物并且经MgSO4干燥。在减压下浓缩滤液以得到暗红色油状物。硅胶快速柱色谱法(戊烷中20％二乙醚)纯化得到标题化合物(0.57g，收率96％)。
步骤3：[1(R,S),4(S,R),5(R,S)]-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双 环[3.1.0]己烷(6d外消旋物)
向4-溴-1-氟-2-碘苯(22.1g，73.6mmol)于Et2O(150mL)中在-78℃下的溶液添加正丁基锂(己烷中1.6M，46.0mL，73.6mmol)。将溶液在-78℃下搅拌15min。向另一烧瓶装入[1(S,R),5(S,R)]-4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(6c外消旋物，4.21g，36.6mmol)和三氟化硼二乙醚合物(4.65mL，36.7mmol)于PhMe(170mL)中在-78℃下的溶液。经由套管经10min将第二溶液逐滴添加至芳基锂溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，并且用饱和NH4Cl水溶液淬灭。使反应混合物升温至室温并且用EtOAc和水稀释。用EtOAc(2x)萃取水相，并且将所合并的有机萃取物用盐水洗涤并且经MgSO4干燥。在减压下浓缩滤液，并且通过硅胶快速柱色谱法(己烷中5％至20％EtOAc)纯化残余物，以得到呈黄色油状的标题化合物(9.58g，33.0mmol，收率90％)。LC/MS(ESI+)m/z＝289.9.0(M+H)。C11H10BrF2NO的计算值：289.0。
步骤4-5：N-(((1R,S),(5S,R),(6R,S))-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4- 氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(6f-外消旋物)
按照与步骤2和3合成4c外消旋物中所述相似的工序，但使用[1(R,S),4(S,R),5(R,S)]-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(6d外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝422.9[M+H]+。
步骤6：[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双 环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(6g-外消旋物)
按照与步骤4合成4d外消旋物中所述相似的工序，但使用N-(((1R,S),(5S,R),(6R,S))-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(6f-外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝316.9[M+H]+。C12H11BrF2N2O的计算值：316.0。
步骤7：(1S,5R,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚 -3-烯-3-胺(6g-A)和(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-3-胺(6g-B)
使用超临界CO2(添加剂：具有20mMNH3的35％MeOH)在ChiralpakICH(20×250mm，5μm)上，以75ml/min(100巴压力，环境柱温)的流速洗脱来使[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(6g-外消旋物，493mg，1.39mmol)经受色谱分离。
第一峰(保留时间＝1.97min)提供呈淡黄色固体状的(实施例6g-A；220mg，0.69mmol，收率45％；>99％de；>99％ee)。LC/MS(ESI+)m/z＝317.0(M+H)。C12H11BrF2N2O的计算值：316.0。
1HNMR(CD3OD)δ:7.59(dd,J＝7.0,2.5Hz,1H),7.51(ddd,J＝8.6,4.2,2.6Hz,1H),7.11(dd,J＝11.7,8.6Hz,1H),4.67-4.80(m,1H),4.51-4.65(m,1H),3.96-4.12(m,1H),1.63-1.80(m,1H),1.17(td,J＝6.8,2.6Hz,1H),0.92(dt,J＝9.4,6.7Hz,1H)。
第二峰(保留时间＝3.00min)提供呈淡黄色固体状的(实施例6g-B；210mg，0.66mmol，收率43％；>99％de；>99％ee)。MSm/z＝316.9[M+H]+。C12H11BrF2N2O的计算值：316.0。1HNMR(CD3OD)δ:7.59(dd,J＝7.0,2.3Hz,1H),7.45-7.55(m,1H),7.10(dd,J＝11.7,8.8Hz,1H),4.67-4.79(m,1H),4.51-4.65(m,1H),3.95-4.16(m,1H),1.60-1.86(m,1H),1.17(td,J＝6.7,2.4Hz,1H),0.84-1.00(m,1H)。
步骤8：(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0] 庚-3-烯-3-胺(6h-B)
在氩氛围下向(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(6g-B，0.61g，1.9mmol)、叠氮化钠(0.388g，5.96mmol)、(+)-l-抗坏血酸钠(0.080g，0.41mmol)、碘化铜(I)(0.086g，0.45mmol)以及(1R,2R)-(-)-N,N”-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.075mL，0.47mmol)的混合物添加EtOH(2.40mL)和水(1.2mL)。将反应混合物在70℃下加热1.5h。将所冷却的反应混合物倾入10:1NH4Cl/氢氧化铵的混合物中并且用CH2Cl2稀释。用CH2Cl2萃取水层(3x)，并且用饱和NH4Cl水溶液洗涤所合并的有机萃取物。将溶液经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩滤液以得到黄色固体，将其溶于THF(8.4mL)和水(2.8mL)。添加三甲基膦(THF中1.0M溶液，1.924mL，1.924mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌20min。用CH2Cl2和水稀释反应。分离各相，并且用CH2Cl2萃取水层。经MgSO4干燥所合并的有机萃取物，并且通过硅胶快速柱色谱法(MeOH/CH2Cl2中0％至5％2MNH3)纯化滤液，以提供呈玉米黄色固体状的标题化合物(0.4473g，1.766mmol，收率92％)。MSm/z＝254.0[M+H]+。C12H13F2N3O的计算值：253.1。
步骤9：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂 双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(6h-外消旋物)
按照与步骤8合成(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(6h-B)中所述相似的工序，但使用[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(6g-外消旋物)合成标题化合物。MSm/z＝254.0[M+H]+。
实施例7：
步骤1：[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-(氟甲基)-2-氧杂-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷(7a外消旋物)
将2-氯-5-氟吡啶(1.8ml，17.75mmol)于二乙醚(50mL)中的溶液在氮氛围下冷却至–78C。逐滴添加正丁基锂的溶液(己烷中2.5M，6.8ml，17.00mmol)，并且将溶液搅拌20分钟。在单独的烧瓶中，在氮氛围下将4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(1.0g，8.69mmol，6c外消旋物)溶于无水甲苯(10mL)中并且冷却至-78℃。逐滴添加氟化硼二乙醚合物(1.2ml，9.72mmol)，并且将反应混合物搅拌5分钟。经由套管将吡啶基阴离子的溶液转移至异噁唑/三氟化硼混合物。将反应混合物再搅拌25分钟，并且然后通过添加饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭。使反应混合物升温至室温并且添加二乙醚(200mL)。分离有机层，用盐水洗涤(70mL)并且经硫酸镁干燥。在减压下浓缩滤液，并且使用二氧化硅色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化粗残余物，以得到标题化合物(1.30g，5.27mmol，收率60.7％；>95％de)。MSm/z＝246.9[M+H]+。
步骤2：[(1R,S),(2R,S)]-2-((S,R)-1-氨基-1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-氟乙基)环 丙醇(7b外消旋物)
使用与步骤2合成4b-外消旋物中所述相似的工序，但使用[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(7a外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝249.1[M+H]+。
步骤3：N-[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-2-氧杂 -4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(7c外消旋物)
使用与步骤7合成1h-外消旋物中所述相似的工序，但使用[(1R,S),(2R,S)]-2-((S,R)-1-氨基-1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-氟乙基)环丙醇(7b外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝377.9[M+H]+。
步骤4：N-[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-2-氧 杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(7d外消旋物)
使用与步骤8合成1i-外消旋物中所述相似的工序，但使用-[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(7c外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝359.0[M+H]+。
实施例8
步骤1：[1(S,R),4(R,S),5(S,R)]-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-(氟甲基)-2-氧杂-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷(8a外消旋物)
向二异丙基胺(3.65mL，26.1mmol)于THF(25mL)中在氮氛围下、冷却至0℃的溶液逐滴添加丁基锂溶液(己烷中1.6M，16.29mL，26.1mmol)。完成添加后，将反应混合物在0℃下搅拌10min。然后，将混合物冷却至-78℃，并且逐滴添加5-溴-2-氟吡啶(3.00mL，26.1mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，之后添加N,N,N',N'-四甲基-乙二胺(3.90mL，26.1mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌5min。在另一烧瓶中，在-78℃下在氮氛围下，用三氟化硼二乙醚合物(1.608mL，13.03mmol)处理[1(R,S),5(R,S)]-4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(6c外消旋物，1.5g，13.03mmol)于甲苯(37.5mL)中的溶液。10min后，经由套管将此溶液逐滴添加至芳基锂溶液。然后将所得反应混合物在-78℃下搅拌1h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并且用EtOAc稀释。将有机萃取物经MgSO4干燥并且在真空中浓缩滤液。将残余物吸收到硅胶上，并且通过硅胶快速柱色谱法(0％-35％EtOAc/庚烷)纯化以得到1259mg呈淡黄色固体状的标题化合物。MS(ESI,正离子)m/z:290.9,292.9(M+H)。
步骤2-6：[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4- 氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(8f外消旋物)
按照与步骤2至6合成6f外消旋物中所述相似的工序，但使用[1(S,R),4(R,S),5(S,R)]-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(8a外消旋物)制备标题化合物。MS(ESI,正离子)m/z:317.9,320.9(M+H)。
步骤7：(1S,5R,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-3-胺(8f-A)和(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(氟甲基)-2-氧杂 -4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(8f-B)
使用超临界CO2(25％MeOH)在IC-H柱(21.2×250nm，5μm)上，以80ml/min(209巴，40℃柱温)的流速洗脱来使[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(8f外消旋物，345mg)经受色谱分离。第一峰(保留时间＝3.7min)提供呈白色固体状的(1S,5R,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(8f-A，108mg，0.40mmol，收率63％，99％de；99％ee)。MS(ESI,正离子)m/z:317.9,320.9(M+H)。
1HNMR(MeOH)δ:8.22-8.24(m,1H),8.06(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),4.52-4.76(m,2H),4.04-4.09(m,1H),1.64-1.71(m,1H),1.13(td,J＝6.8,2.6Hz,1H),0.93(dt,J＝9.6,6.7Hz,1H)。第二峰(保留时间＝4.5min)提供呈淡黄色固体状的(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(8f-B，112mg，0.352mmol，收率65％，99％de；99％ee)。MS(ESI,正离子)m/z:317.9,320.9(M+H)。
1HNMR(MeOH)δ:8.24-8.27(m,1H),8.08(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),4.54-4.80(m,2H),4.12(br.s.,1H),1.67-1.74(m,1H),1.13-1.20(m,1H),0.97(dt,J＝9.5,6.7Hz,1H)。
步骤8：(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氟吡啶-3-基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-3-胺(8g-B)
向可密封小瓶中装入(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(8f-B，0.1016g，0.319mmol)、三氟乙酰胺(0.072g，0.639mmol)、碘化铜(I)(0.018g，0.096mmol)以及碳酸钾(0.177g，1.278mmol)，之后装入二噁烷(1.8mL)和反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.015mL，0.096mmol)。将反应混合物用氮吹扫5min，并且然后在120℃下加热20h。用CH2Cl2稀释所冷却的反应混合物，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离各层，并且用15％MeOH/CH2Cl2萃取水层。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶快速色谱法(1％至10％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，提供呈棕褐色非晶态固体状标题化合物(0.061g，0.240mmol，收率75％)。MS(ESI,正离子)m/z:255.1(M+H)。
实施例9
步骤1：[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(5-溴-2-氯苯基)-4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂 双环[3.1.0]己烷(9a外消旋物)
向火焰干燥的圆底烧瓶装入4-溴-1-氯-2-碘苯(33.1g，104mmol)和Et2O(206mL)。将溶液冷却至-78℃并且逐滴添加正丁基锂溶液(己烷中2.5M，41.7mL，104mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。向第二火焰干燥的圆底烧瓶装入4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(6c外消旋物；6g,52.1mmol)于甲苯(229mL)中的溶液并且冷却至-78℃。添加三氟化硼二乙醚合物(6.61mL，52.1mmol)，将反应混合物在-78℃下搅拌5分钟并且经由套管添加至芳基锂种类。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟。用饱和氯化铵溶液淬灭反应并且升温至室温。用水和EtOAc稀释反应混合物。分离有机层，并且用额外的EtOAc洗涤水层。用盐水洗涤所合并的有机层，并且经硫酸镁干燥。在减压下浓缩滤液，并且经由硅胶色谱法、用5-45％EtOAc:己烷洗脱来纯化粗材料，以得到标题化合物(10.19g，33.2mmol，收率63.8％)。MSm/z＝305.9[M+H]+。C11H10BrClFNO的计算值：306.6。
步骤2：[(1R,S),(2R,S)]-2-((S,R)-1-氨基-1-(5-溴-2-氯苯基)-2-氟乙基)环丙醇 (6b外消旋物)
在室温下，向[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(5-溴-2-氯苯基)-4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(6a外消旋物，14.06g，45.9mmol)于乙酸(180mL，3119mmol)中的溶液分多次添加锌粉(17.99g，275mmol)。添加TFA(81mL，1055mmol)，并且将反应在室温下搅拌一小时。经由硅藻土过滤反应，并且用额外的乙酸洗涤滤饼。将滤液倾于冰上，并且通过添加5MNaOH溶液将溶液碱化至pH＝14。用EtOAc反萃取碱性水溶液(2x)。用盐水洗涤所合并的有机层、经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩以提供标题化合物(13.88g，45.0mmol，收率98％)。MSm/z＝307.9[M+H]+。C11H12BrClFNO的计算值：308.6。
步骤3-4：N-(((1R,S),(5S,R),(6R,S))-5-(5-氨基-2-氯苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂 -4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(9d外消旋物)
按照与步骤7和8合成1i外消旋物中所述相似的工序，但使用[(1R,S),(2R,S)]-2-((S,R)-1-氨基-1-(5-溴-2-氯苯基)-2-氟乙基)环丙醇(6b外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝374.0[M+H]+。C19H17ClFN3O2的计算值：373.8。
步骤5：N-((1S,5R,6S)-5-(5-氨基-2-氯苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(6x-A)和N-((1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氯苯基)-5-(氟甲 基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(9d-B)
使用超临界CO2(添加剂：具有20mMNH3的35％MeOH)在ChiralpakOD上(21×250mm，10μm)，以70ml/min(130巴压力，40℃柱温)的流速洗脱来使N-(((1R,S),(5S,R),(6R,S))-5-(5-氨基-2-氯苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(9d外消旋物，2.1g)经受色谱分离。第一峰(保留时间＝1.45min)提供呈淡黄色粉末状的N-((1S,5R,6S)-5-(5-氨基-2-氯苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(9d-A，876mg，2.34mmol，收率41.7％；99％de；99％ee)。第二峰(保留时间＝2.14min)提供呈淡黄色粉末状的N-((1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氯苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(9d-B，932mg，2.49mmol，收率44.4；99％de；99％ee)。MSm/z＝374.0[M+H]+。对于两种对映异构体C19H17ClFN3O2的计算值：373.8。
步骤6：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-氨基-2-氯苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂 双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(9e外消旋物)
按照与步骤4合成4d外消旋物中所述相似的工序，但使用N-(((1R,S),(5S,R),(6R,S))-5-(5-氨基-2-氯苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(9d外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝269.9[M+H]+。C12H13ClFN3O的计算值：269.7。
步骤7：(1S,5R,6S)-5-(5-氨基-2-氯苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0] 庚-3-烯-3-胺(9e-A)和(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氯苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂 双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(9e-B)
使用超临界CO2(添加剂：具有20mMNH3的35％MeOH)在ChiralpakODH柱(20×250mm，10μm)上，以70ml/min(172巴压力，40℃柱温)的流速洗脱来使[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-氨基-2-氯苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(9e外消旋物，130mg)经受色谱分离。第一峰(保留时间＝1.71min)提供呈淡黄色粉末状的(1S,5R,6S)-5-(5-氨基-2-氯苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(9e-A，33mg，0.12mmol，收率25％；99％de；99％ee)。第二峰(保留时间＝2.42min)提供呈淡黄色粉末状的(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氯苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(9e-B，33mg，0.12mmol，收率25％；99％de；99％ee。
MSm/z＝270.0[M+H]+(对于两种对映异构体)
峰1：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.68-0.85(m,1H)0.92(td,J＝6.58,2.63Hz,1H)1.70(dt,J＝9.90,6.96Hz,1H)3.80-3.94(m,2H)4.48-4.65(m,1H)4.68-4.83(m,1H)5.16(s,2H)5.55(s,13H)6.45(dd,J＝8.40,2.85Hz,7H)6.87(d,J＝2.78Hz,1H)7.01(d,J＝8.48Hz,1H)。
峰2：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.79(dt,J＝9.68,6.27Hz,1H)0.92(td,J＝6.58,2.78Hz,1H)1.70(dt,J＝9.79,7.09Hz,1H)3.73-3.96(m,1H)4.39-4.65(m,1H)4.68-4.84(m,1H)5.16(s,2H)5.54(s,2H)6.45(dd,J＝8.48,2.78Hz,1H)6.87(d,J＝2.92Hz,1H)7.01(d,J＝8.33Hz,7H)。
实施例10
步骤1：[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(2,6-二氟苯基)-4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双 环[3.1.0]己烷(10a外消旋物)
将1-溴-2,6-二氟苯(2.51ml，16.94mmol)于Et2O(25mL)中的溶液冷却至-78℃，并且逐滴添加正丁基锂溶液(己烷中2.5M，6.78ml，16.94mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌20min。向第二烧瓶装入4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(6c外消旋物，1.3g，11.29mmol)于甲苯(5mL)中的溶液。将反应混合物冷却至-78℃并且添加三氟化硼二乙醚合物(1.464ml，11.86mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌5min并且经由套管转移至芳基锂溶液。将所得反应混合物在-78℃下搅拌30min。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应。使反应混合物升温至室温并且用EtOAc和水稀释。分离有机层并且用EtOAc萃取水相(2x)。将所合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶色谱法，用0-15％EtOAc/己烷洗脱来对残余物进行纯化，以提供标题化合物(2.02g，8.81mmol，78％yield)。MSm/z＝230[M+H]+。C11H10F3NO的计算值:229.07。
步骤2-4：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(2,6-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂 双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(10d外消旋物)
按照与步骤2至4合成4d外消旋物中所述相似的工序，但使用[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(2,6-二氟苯基)-4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(10a外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝256.9[M+H]+。C12H11F3N2O的计算值：256.08。
步骤5：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(2,6-二氟-3-硝基苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4- 氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(10e外消旋物)
将[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(2,6-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(10d外消旋物，0.107g，0.418mmol)溶于浓H2SO4(5mL)中，并且将含有该溶液的烧瓶置于冰浴中。一次性添加硝酸钾(0.063g，0.626mmol)，并且将反应混合物搅拌5min。去除冰浴并在10min后通过添加冰淬灭反应。添加DCM、水以及磷酸三钾(7g，33.0mmol)，并且将反应混合物搅拌5min，之后缓慢添加饱和NaHCO3水溶液。用5NNaOH溶液中和反应混合物并且用DCM萃取。经Na2SO4干燥所合并的有机层。在减压下浓缩滤液以提供标题化合物(0.116g，0.385mmol，收率92％)。MSm/z＝301.9[M+H]+。C12H10F3N3O3的计算值：301.07。
步骤6：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(3-氨基-2,6-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4- 氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(10f外消旋物)
用氮吹扫[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(2,6-二氟-3-硝基苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(10e外消旋物，0.111g，0.368mmol)于EtOH(5mL)中的溶液，之后添加钯(10wt％/活性碳，0.196g，0.184mmol)和乙酸(0.128ml，2.211mmol)。用氢吹扫反应混合物35min。经由硅藻土过滤反应混合物，并且在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于DCM中并且用10％Na2CO3水溶液洗涤。经Na2SO4干燥有机层，并且浓缩滤液以提供标题化合物(0.082g,0.302mmol，收率82％)。
步骤7：(1R,5S,6R)-5-(2,6-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚 -3-烯-3-胺(实施例10d-A)和(1S,5R,6S)-5-(2,6-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮 杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(实施例10d-B)
使用超临界CO2(添加剂：具有20mMNH3的35％MeOH)在IC柱(21×250mm，5μm)上，以50ml/min(100巴压力，40℃柱温)的流速洗脱来使[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(2,6-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(10d外消旋物)经受色谱分离。第一峰(保留时间＝1.13min)提供呈淡黄色粉末状的(1R,5S,6R)-5-(2,6-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(实施例10d-A；571mg，mmol，收率48％；99％de；99％ee)，MSm/z＝256.9[M+H]+；和呈淡黄色粉末状的(1S,5R,6S)-5-(2,6-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(实施例10d-B；560mg，mmol，收率47％；99％de；99％ee)。MSm/z＝256.9[M+H]+。
步骤8-9：(1R,5S,6R)-5-(3-氨基-2,6-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-3-胺(10f-A)
按照与步骤5和6合成10f外消旋物中所述相似的工序，但使用(1R,5S,6R)-5-(2,6-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(实 施例10d-A)制备标题化合物。MSm/z＝272.0[M+H]+。
步骤8-9：(1S,5R,6S)-5-(3-氨基-2,6-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-3-胺(10f-B)
按照与步骤5和6合成10f外消旋物中所述相似的工序，但使用(1S,5R,6S)-5-(2,6-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(实 施例10d-B)制备标题化合物。MSm/z＝271.9[M+H]+。
实施例11
步骤1：[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(2,3-二氟苯基)-4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双 环[3.1.0]己烷(11a外消旋物)
将正丁基锂的溶液(己烷中2.5M，35.4mL，89mmol)添加至1-溴-2,3-二氟苯(16.10g，83mmol)于二乙醚(60mL)中的在氮氛围下在–78C下的溶液。将所得反应混合物搅拌15分钟。向另一烧瓶装入4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(6c外消旋物，6g，52.1mmol)和甲苯(30mL)。将反应混合物置于氮氛围下并且冷却至–78℃。添加氟化硼二乙醚合物(7.08mL，57.3mmol)，并且将溶液搅拌5分钟。经由套管将此溶液转移至芳基锂溶液。将所得反应混合物搅拌25分钟。通过添加饱和NH4Cl溶液淬灭反应，并且随后分配在水与乙酸乙酯之间。经硫酸钠干燥有机相，并且在减压下蒸发滤液。通过快速色谱法(己烷:DCM＝4:1至3:1至1:1)纯化残余物，以得到标题化合物(6.5g，28.4mmol，收率54.4％)。MSm/z＝230[M+H]+。
步骤2：[(1R,S),(2R,S)]-2-((S,R)-1-氨基-1-(2,3-二氟苯基)-2-氟乙基)环丙醇 (11b外消旋物)
按照与步骤2合成4b外消旋物中所述相似的工序，但使用[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(2,3-二氟苯基)-4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(11a外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝232[M+H]+。
步骤3：N-(((1R,S),(5S,R),(6R,S))-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂 双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(11c外消旋物)
在氮气下向[(1R,S),(2R,S)]-2-((S,R)-1-氨基-1-(2,3-二氟苯基)-2-氟乙基)环丙醇(11b外消旋物，6.46g，27.9mmol)于无水四氢呋喃(30mL)中的溶液逐滴添加苯甲酰基异硫氰酸酯(3.76mL，27.9mmol)。10分钟后，添加N,N-二异丙基乙基胺(1mL)并且将反应混合物再搅拌10分钟。再添加N,N-二异丙基乙基胺(9.72mL，55.9mmol)，之后添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl(5.89g，30.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用DCM(100mL)和水(100mL)稀释反应混合物，分离各相并且经硫酸镁干燥有机相。在减压下浓缩滤液。通过快速色谱法纯化残余物以得到呈粘稠、淡黄色焦油状的标题化合物(8.2g，22.76mmol，收率81％)。MSm/z＝361[M+H]+。
步骤4：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双 环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(11d外消旋物)
按照与步骤4合成4d外消旋物中所述相似的工序，但使用N-(((1R,S),(5S,R),(6R,S))-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(11c外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝257[M+H]+。
步骤5：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4- 氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(11e外消旋物)
将[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(11d外消旋物，5.4g，21.08mmol)溶于浓硫酸(25mL)中，并且将溶液冷却至0℃。一次性添加硝酸钠(2.69g，31.6mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌5分钟。去除冷浴，并且使反应混合物升温至室温。10分钟后，添加冰(约100mL)，并且将反应混合物倾入二氯甲烷(200mL)、水(200mL)、冰(约100mL)以及磷酸三钾(65g)的混合物中。将所得混合物搅拌5分钟，之后添加饱和碳酸氢钠溶液(50mL)。分离有机相，并且用乙酸乙酯萃取水相(2×150mL)。经硫酸镁干燥所合并的有机萃取物，并且在减压下浓缩滤液，并且在没有进一步纯化情况下进入下一步骤。
步骤6：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4- 氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(11f外消旋物)
将步骤5获得的残余物溶解于乙酸(40mL)中并且用锌粉(13.78g，211mmol)处理。将反应混合物搅拌30分钟，并且过滤浆液。用乙酸乙酯(200mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩所合并的滤液，并且通过快速色谱法(100％DCM至DCM/EtOAc＝4:1至DCM/EtOAc2:1至DCM/EtOAc1:1至100％EA)纯化残余物以得到标题化合物(5.2g，19.17mmol，收率91％)。MSm/z＝272.1[M+H]+。
实施例12
步骤1：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(3-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-5-(氟甲基)-2- 氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(12a外消旋物)
向[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(11e外消旋物，500mg，1.660mmol)于MeOH(10mL)中的溶液添加碳酸钾(459mg，3.32mmol)。将反应混合物加热至60℃并持续1h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱法(100％DCM至DCM/EtOAc＝4:1至DCM/EtOAc1:1)纯化残余物以得到标题化合物(420mg，1.341mmol，收率81％)。MSm/z＝313.9[M+1]+。C13H13F2N3O4的计算值：313.3。
步骤2：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-氨基-3-氟-2-甲氧基苯基)-5-(氟甲基)-2- 氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(12b外消旋物)
用氮、接着用氢吹扫[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(3-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(12a外消旋物，160mg，0.511mmol)和钯(10％/活性碳，109mg，0.102mmol)于EtOH(20mL)中的悬浮液。烧瓶配备填充有氢的气囊，并且将反应混合物搅拌过夜。经由硅藻土垫过滤反应混合物，并且用EtOAc清洗滤饼。将滤液吸收到硅胶上，并且通过快速色谱法纯化(100％EtOAc至EtOAc/MeOH＝10:1)以得到标题化合物(140mg，0.494mmol，收率97％)。MSm/z＝284.0[M+1]+。C13H15F2N3O2的计算值：283.2。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝6.54-6.46(m,1H),6.41(dd,J＝2.7,12.9Hz,1H),4.74(s,1H),4.63(s,1H),3.88(d,J＝1.8Hz,3H),3.77-3.62(m,1H),1.76(td,J＝7.2,9.7Hz,1H),1.13(dt,J＝2.8,6.8Hz,1H),0.90-0.79(m,1H)。
实施例13
步骤1：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(3-氟-2-(甲硫基)-5-硝基苯基)-5-(氟甲基)-2- 氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(13a外消旋物)
将[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(11e外消旋物，0.100g，0.332mmol)溶于MeOH(0.75mL)中，并且将S-苯甲酸甲硫醇酯(0.056g，0.365mmol)添加至溶液，之后添加甲醇钠溶液(甲醇中0.5M溶液，0.730ml，0.365mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，并且随后分配在EtOAc与水之间。分离水层，并且用EtOAc萃取。将所合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩滤液。通过柱色谱法、用10-100％EtOAc/己烷梯度洗脱来纯化粗材料，以得到标题化合物(81mg，收率74％)。
步骤2：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-氨基-3-氟-2-(甲硫基)苯基)-5-(氟甲 基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(13b外消旋物)
向烧瓶装入[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(3-氟-2-(甲硫基)-5-硝基苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(13a外消旋物，0.073g，0.222mmol)、钯(10wt％/活性碳，1.963μl，0.022mmol)、EtOAc(600μL)以及MeOH(600μL)。用氮，之后用氢吹扫反应混合物。烧瓶配备填充有氢的气囊，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。经由硅藻土垫过滤反应混合物，并且用EtOAc洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液以获得标题化合物。MSm/z＝299.9[M+H]+。C13H15F2N3OS的计算值：299.3。
实施例14
步骤1：[1(S,R,4(R,S),5(S,R)]-4-(2-氯-3-氟苯基)-4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双 环[3.1.0]己烷(14a外消旋物)
经20min的一段时间，向1-溴-2-氯-3-氟苯(18.02g，86mmol)于Et2O(90mL)中的冷却(-78℃，内部)溶液添加正丁基锂溶液(甲苯中2.5M，34.0ml，85mmol)。完成添加后，将反应混合物在所述温度下再搅拌30min。在单独的烧瓶中，用三氟化硼二乙醚合物(4.3ml，34.8mmol)处理6c(4.0g，34.8mmol)于甲苯(24ml)中的冷却(-78℃)溶液。将反应混合物在所述温度下搅拌20min。经由套管将此溶液添加至有机锂混合物。30min后，用5％KHSO4水溶液(75mL)淬灭反应，并且使反应混合物升温至室温。分离各层，并且用EtOAc萃取水层(3x)。用盐水洗涤所合并的有机层并且经Na2SO4干燥。将滤液吸收在硅胶上，并且通过快速色谱法、用0:1→1:4EtOAc:己烷梯度洗脱来进行纯化，以得到呈淡黄色结晶固体状的标题化合物(4.87g，57％)。MSm/z＝245.9,248.0[M+H]+。C11H10ClF2NO的计算值：245.6。
步骤2-6：[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]-5-(5-氨基-2-氯-3-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂 -4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(14f外消旋物)
按照与步骤2至6合成11f外消旋物中所述相似的工序，但使用[1(S,R,4(R,S),5(S,R)]-4-(2-氯-3-氟苯基)-4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(14a外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝287.9,290.0[M+H]+。C12H12ClF2N3O的计算值：287.7。
实施例15
步骤1：[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(3-氯-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂 双环[3.1.0]己烷(15a外消旋物)
将正丁基锂的溶液(己烷中2.5M，5.21ml，13.03mmol)逐滴添加至1-溴-3-氯-2-氟苯(2.73g，13.03mmol)于Et2O(40mL)中的冷却(-78℃)溶液。将所得反应混合物在-78℃下搅拌20min。在单独的烧瓶中，将4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(6c外消旋物，1.0g，8.69mmol)于甲苯(10mL)中的溶液冷却至-78℃。添加三氟化硼二乙醚合物(1.126ml，9.12mmol)，并且将反应混合物搅拌5min。随后经由套管将此溶液转移至芳基锂溶液。将所得反应混合物在-78℃下搅拌30min。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并且使其升温至室温。添加EtOAc和水。分离水相并且用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥所合并的有机层，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供标题化合物(1.81g，7.37mmol，收率85％)。MSm/z＝245.9[M+H]+。C11H10ClF2NO的计算值：245.04。
步骤2-4：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(3-氯-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮 杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(15d外消旋物)
按照与步骤2至4合成11d外消旋物中所述相似的工序，但使用[(1R,S), (4S,R),(5R,S)]-4-(3-氯-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(15a外 消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝272.9[M+H]+。C12H11ClF2N2O的计算值：272.05。
步骤5-6：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-氨基-3-氯-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧 杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(15f外消旋物)
按照与步骤5至6合成11f外消旋物中所述相似的工序，但使用[(1R,S),(5S,R), (6R,S)]-5-(3-氯-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(15d 外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝287.9[M+H]+。C12H12ClF2N3O的计算值：287.06。
步骤7：(1S,5R,6S)-5-(3-氯-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0] 庚-3-烯-3-胺(15d-A)和(1R,5S,6R)-5-(3-氯-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双 环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(15d-B)
使用超临界CO2(添加剂：具有20mMNH3的30％MeOH)在IC柱(30×250mm，5μm)上，以120ml/min(158巴压力，40℃柱温)的流速洗脱来使[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(3-氯-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(15d外消旋物)经受色谱分离。第一峰(保留时间＝1.28min)提供呈淡黄色粉末状的(1S,5R,6S)-5-(3-氯-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(实施例15d-A，863mg，3.17mmol，收率39％；99％de；99％ee)。MSm/z＝272.9[M+H]+。第二峰(保留时间＝1.93min)提供呈淡黄色粉末状的(1R,5S,6R)-5-(3-氯-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(实施例15d-B；878mg，3.22mmol，收率40％；99％de；99％ee)。MSm/z＝272.9[M+H]+。
步骤8-9：(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-3-氯-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双 环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(15f-B).
按照与步骤5-6合成15f外消旋物中所述相似的工序，但使用(1R,5S,6R)-5-(3-氯-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(实施例15d-B)制备标题化合物。MSm/z＝287.9[M+H]+。C12H12ClF2N3O的计算值：287.06。
实施例16
步骤1：5-(氯甲基)-3-(二氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(16a外消旋物)
将二甲基亚砜(35.6ml，501mmol)于DCM(50mL)中的溶液逐滴添加至草酰基氯(20.47ml，231mmol)于DCM(400mL)中的于-78℃下的溶液。将此溶液搅拌10min，之后逐滴添加(5-(氯甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)甲醇(15.0g，100mmol，根据Tetrahedron1986,42,5267进行合成)于DCM(50mL)中的溶液。将此混合物在-78℃下搅拌15分钟，随后逐滴添加三乙基胺(13.98ml，100mmol)。去除干冰浴，并且用冰浴置换。30min后，添加水和Et2O并且分离各层。将有机层用水洗涤、经MgSO4干燥并且在真空中浓缩滤液。将残余物溶解在DCM(300mL)中，将溶液冷却至-78℃溶液，并且添加(二乙基氨基)硫三氟化物(39.7ml，301mmol)。用冰浴置换干冰浴，并且将反应混合物搅拌30min。通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，并且分离所得两相混合物。用DCM萃取水层。经MgSO4干燥所合并的有机萃取物，并且在真空中浓缩滤液，以得到油状物。通过硅胶色谱法(0至60％Et2O/己烷梯度)纯化油状物，以得到标题化合物(11.0g，两步收率：65％)。
步骤2：4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(16b外消旋物)
将叔丁醇钾溶液(THF中1.0M，66.3mL，66.3mmol)逐滴添加至5-(氯甲基)-3-(二氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(16a外消旋物，9.0g，53.1mmol)于THF(70mL)中在0℃下的溶液。将反应混合物搅拌30min，然后缓慢添加饱和NH4Cl水溶液。用Et2O(2x)萃取混合物，并且经MgSO4干燥所合并的有机萃取物。在减压下浓缩滤液。通过硅胶色谱法(0-60％Et2O/戊烷梯度)纯化残余物，以得到呈油状的标题化合物(5.29g，收率75％)。
1HNMR(300MHz,氯仿-d)dppm6.43-6.45(s,1H)5.08(td,J＝5.41,2.34Hz,1H)2.75-2.83(m,1H)1.04-1.14(m,1H)0.38(dd,J＝1.90,1.61Hz,1H)。
步骤3：[(1(R,S),4(S,R),5(R,S)]-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮 杂双环[3.1.0]己烷(16c外消旋物)
经20min将正丁基锂的溶液(己烷中2.5M，49.6mL，124mmol)缓慢添加至4-溴-1-氟-2-碘苯(37.7g，125mmol)于二乙醚(240mL)中在-78℃在氮氛围下的搅拌溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌15min。向单独的烧瓶装入4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(8.25g，62.0mmol)于甲苯(280mL)中的溶液并且冷却至-78℃。添加三氟化硼二乙醚合物(7.80mL，63.2mmol)并且在将反应混合物在-78℃下搅拌5min后，将其经由套管转移至芳基锂溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，并且随后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。使混合物升温至室温，并且用EtOAc和水稀释。分离有机层。用EtOAc将水层再萃取一次。用盐水洗涤所合并的有机层，经MgSO4干燥。在真空中浓缩滤液，并且经由硅胶快速柱色谱法、用庚烷中0至20％EtOAc洗脱来纯化所得粗产物，以得到呈淡橙色固体状的标题化合物(15.14g，收率79％)。
步骤4-6：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4- 氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(16f外消旋物)
按照与步骤2至4合成4d外消旋物中所述相似的工序，但使用[(1(R,S),4(S,R),5(R,S)]-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(16c外消旋物)制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z＝334.9(M+H)。
步骤7：(1S,5R,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0] 庚-3-烯-3-胺(16f-A)和(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂 双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(16f-B)
使用超临界CO2(添加剂：具有20mMNH3的10％MeOH)在ChiralpakADH(30×250mm，5μm)上，以100ml/min(120巴压力，环境柱温)的流速洗脱来使[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(16f-外消旋物)(9.39g，28mmol)经受色谱分离。第一峰(保留时间＝4.94min)提供呈白色固体状的(实施例16f-A；3.54g，10.6mmol，收率38％；>99％de；>99％ee)。LC/MS(ESI+)m/z＝334.9(M+H)。C12H10BrF3N2O的计算值：334.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.95(dt,J＝9.34,6.97Hz,1H),1.28-1.42(m,1H),1.78(dt,J＝9.49,7.09Hz,1H),3.89-3.94(m,1H),4.42(brs,2H),6.13(t,J＝56.70Hz,1H),6.97(dd,J＝11.54,8.61Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.61,4.30,2.54Hz,1H),7.65(dd,J＝6.85,2.54Hz,1H)。第二峰(保留时间＝6.26min)提供呈白色固体状的(实施例16f-B；3.52g，10.5mmol，收率38％；>99％de；>98.4％ee)。LC/MSm/z＝334.9[M+H]+。C12H10BrF3N2O的计算值：334.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.95(dt,J＝9.44,6.92Hz,1H),1.37(t,J＝7.04Hz,1H),1.78(dt,J＝9.54,7.16Hz,1H),3.89-3.94(m,1H),4.45(brs,2H),6.15(t,J＝56.10Hz,1H),6.97(dd,J＝11.54,8.80Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.61,4.21,2.64Hz,1H),7.65(dd,J＝7.04,2.54Hz,1H)。
步骤8：(1S,5R,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-3-胺(16g-B)
按照与步骤8合成6h-B中所述相似的工序，但使用(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(16f-B)制备标题化合物。MSm/z＝272.0[M+H]+。
步骤9：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4- 氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(16g外消旋物)
按照与步骤9合成6h外消旋物中所述相似的工序，但使用[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(16f外消旋物)。MSm/z＝272.0[M+H]+。
步骤10：((1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(16h-B)
向(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(16f-B，1.22g，3.64mmol)于二噁烷(10mL)中在室温下的溶液添加饱和NaHCO3水溶液(15mL)和二碳酸二叔丁酯(0.975g，4.47mmol)。将反应混合物加热至40℃并持续21h。再添加二碳酸二叔丁酯(1.02g，4.68mmol)。在40℃下持续搅拌1d。将反应混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释。用盐水洗涤有机相并且经MgSO4干燥。在减压下浓缩滤液，并且通过硅胶快速柱色谱法(40g，己烷中5％至50％EtOAc)纯化残余物，以得到呈白色固体状的标题化合物(1.47g，3.38mmol，收率93％)。MSm/z＝434.9[M+H]+。C17H18BrF3N2O3的计算值：434.0。
步骤11：((1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(16i-B)
向((1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(16h-B，1.47g，3.38mmol)、碘化铜(I)(0.139g，0.730mmol)、(+)-1-抗坏血酸钠(0.131g，0.661mmol)以及叠氮化钠(0.688g，10.6mmol)的混合物添加EtOH(4.6mL)和水(2.3mL)。将反应混合物用氮吹扫10min，之后添加(1R,2R)-(-)-N,N”-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.110mL，0.698mmol)。将反应混合物加热至70℃并持续1.5h并且冷却至室温。将反应混合物倾入10:1饱和NH4Cl/氢氧化铵中并且用EtOAc稀释。用EtOAc(2x)萃取水相，并且将所合并的有机萃取物用盐水洗涤并且经MgSO4干燥。在减压下浓缩滤液以得到固体，将其溶于THF(12mL)和水(4mL)中。添加三甲基膦的溶液(THF中1.0M，3.40mL，3.40mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌15min。用EtOAc和水稀释反应混合物，并且分离水相并用EtOAc萃取。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，并且经MgSO4干燥。在减压下浓缩滤液，并且通过硅胶快速柱色谱法(庚烷中20％至70％EtOAc)纯化残余物，以得到呈白色固体状的标题化合物(1.03g，2.77mmol，收率82％)。MSm/z＝372.0[M+H]+。C17H20F3N3O3的计算值：371.1。
实施例17：
步骤1：[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4-(二氟甲基)-2-氧杂 -3-氮杂双环[3.1.0]己烷(17a外消旋物)
向火焰干燥的RBF装入2-溴-5-氟吡啶(10.23g，58.2mmol)和二乙醚(240mL)。将溶液冷却至-78℃，随后逐滴添加正丁基锂的溶液(己烷中2.5M，23.26ml，58.2mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。向第二烧瓶装入4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(16b外消旋物，3.87g，29.1mmol)于DCM(100mL)中的溶液，并且冷却至-78℃溶液。添加氟化硼二乙醚合物(3.59ml，29.1mmol)，并且在15min后，经由套管将此反应混合物转移至芳基锂溶液。完全添加后，将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，并且然后逐渐升温至室温持续2小时。用水和DC稀释反应。分离有机层，用盐水洗涤并且经硫酸镁干燥。在减压下浓缩滤液，并且经由硅胶快速色谱法、用己烷中5-40％EtOAc梯度来纯化粗材料，以提供呈棕色固体状的标题化合物(3.74g，12.10mmol，收率41.6％)。MSm/z＝308.9M+。C10H8BrF3N2O的计算值:309.1。
步骤2-4：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲基)-2-氧 杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(17d外消旋物)
按照与步骤2至4合成4d外消旋物中所述相似的工序，但使用[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(17a外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝335.9M+。C11H9BrF3N3O的计算值：336.1。
步骤5：(1R,5S,6R)-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-3-胺(17d-A)和(1S,5R,6S)-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲基)-2- 氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(17d-B)
使用超临界CO2(添加剂：具有20mMNH3的12％MeOH)在ODH柱(20×250mm，5μm)上，以75ml/min(100巴压力，40℃柱温)的流速洗脱来使[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(17d外消旋物)经受色谱分离。第一峰(保留时间＝1.02min)提供呈白色粉末状的(实施例17d-A；510mg，1.518mmol，收率43％；99％de；99％ee)。第二峰(保留时间＝1.29min)提供呈白色粉末状的(实施例17d-B；490mg，1.458mmol，收率41％；99％de；99％ee)。MSm/z＝335.9M+。C11H9BrF3N3O的计算值：336.1。
实施例18
步骤1：[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-(二氟甲基)-2-氧杂-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷(18a外消旋物)
在氮氛围下，将正丁基锂的溶液(9.39mL，15.03mmol，己烷中1.60M)添加至二异丙基胺(2.106mL，15.03mmol)于THF(30mL)在0℃下的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌10min并且然后冷却至-78℃。逐滴添加5-溴-2-氟吡啶(1.729mL，15.03mmol)，将反应混合物在-78℃下搅拌30min，之后添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(2.249mL，15.03mmol)。向单独的烧瓶装入4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(16b外消旋物，1.00g，7.51mmol)于甲苯(20mL)中的溶液并且冷却至-78℃溶液。氟化硼二乙醚合物(0.927mL，7.51mmol)并且在3min后，将此反应混合物经由套管转移至芳基锂溶液。完全添加后，将反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后使其升温至0℃并且用饱和氯化铵水溶液淬灭。用EtOAc萃取两相混合物。分离有机层，用盐水洗涤并且经硫酸镁干燥。在真空中浓缩滤液并且经由硅胶快速柱色谱法(洗脱剂：己烷中0％至30％EtOAc)纯化粗残余物，以得到位置异构体[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(18a外消旋物)和[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(5-溴-2-氟吡啶-4-基)-4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的呈黄色固体状(1.164g)的2:1混合物。混合物进入下一步骤。MSm/z＝308.9[M+H]+。(对于两种位置异构体)C10H8BrF3N2O的计算值：307.977。
步骤2：[(1R,S),(2R,S)]-2-((S,R)-1-氨基-1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基) 环丙醇(18b外消旋物)
向[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(18a外消旋物)和[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(5-溴-2-氟吡啶-4-基)-4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.879g，2.84mmol)的2:1混合物于三氟乙酸(10.6mL，142mmol)中的搅拌溶液添加锌粉(1.86g，28.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h，之后用DCM稀释并过滤。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释滤液，并且用1MNaOH水溶液使其为pH9。分离有机层，并且用DCM将水层再萃取一次。经硫酸镁干燥所合并的有机层，并且在减压下浓缩滤液。经由硅胶快速柱色谱法(洗脱剂：己烷中0至50％EtOAc)纯化所得粗残余物，以得到呈淡黄色油状的[(1R,S),(2R,S)]-2-((S,R)-1-氨基-1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)环丙醇(0.322g，1.04mmol，收率36.4％)，其在静置时部分凝固。MSm/z＝312.8[M+H]+。
步骤3-6：[1(R,S),5(S,R),6(R,S)]-5-(5-氨基-2-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-2-氧 杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(18f外消旋物)
按照与步骤3-5合成5e外消旋物和步骤8合成8g-B中所述相似的工序，但使用[(1R,S),(2R,S)]-2-((S,R)-1-氨基-1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)环丙醇(18b外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝273.0[M+H]+。C11H11F3N4O的计算值：272.088。
实施例19
步骤1：[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(2-氯苯基)-4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双 环[3.1.0]己烷(19a外消旋物)
将正丁基锂的溶液(己烷中2.5M，9.80mL，24.50mmol)逐滴添加至1-氯-2-碘苯(3.00mL,24.62mmol)于甲苯(24mL)和THF(8mL)中在-70℃下的搅拌溶液。添加完成后，将反应混合物在-70℃下搅拌5min。随后，经9min的一段时间添加4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(16b外消旋物，1.4582g，9.97mmol)于甲苯(6mL)中的溶液。在所述温度下搅拌5min后，添加氟化硼二乙醚合物(1.30mL，10.26mmol)，并且将所得反应混合物再在-70℃下搅拌30min。添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)并且去除冷浴，从而使反应混合物升温至室温。将混合物分配在水(20mL)与EtOAc(10mL)之间。用EtOAc(2×30mL)萃取水相。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤所合并的有机相。经硫酸镁干燥有机相，并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶快速色谱法(己烷中EtOAc0％-20％)纯化粗产物，以提供1.3566g呈黄色油状的标题化合物。MSm/z＝245.9[M+H]+。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.10-8.02(m,1H),7.45-7.27(m,3H),7.12-6.80(m,1H),6.27(d,J＝5.5Hz,1H),4.08-4.00(m,1H),2.73-2.64(m,1H),1.37(dd,J＝2.6,5.0Hz,1H),0.71(dt,J＝5.5,8.5Hz,1H)。
步骤2-6：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-氨基-2-氯苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4- 氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(19f-外消旋物)
按照与步骤2至6合成10f外消旋物中所述相似的工序，但使用[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(2-氯苯基)-4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(19a外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝287.9[M+H]+。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝2.7Hz,1H),6.81(t,J＝57.7Hz,1H),6.55(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),4.66(brs,2H),3.82(t,J＝5.7Hz,2H),3.69(brs.,2H),2.00-2.11(m,1H),1.32(t,J＝6.8Hz,1H),0.93(dt,J＝9.7,6.8Hz,1H)。
步骤7：(1S,5R,6S)-5-(5-氨基-2-氯苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-3-胺(19f-A)和(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氯苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧 杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(19f-B)
使用超临界CO2(添加剂：具有20mMNH3的25％MeOH)在ChiralpakOJ-H柱(20×250mm，5μm)上，以50ml/min(165巴压力，40℃柱温)的流速洗脱来使[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-氨基-2-氯苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(16f外消旋物；0.96g)经受色谱分离。第一峰(保留时间＝0.87min)提供呈淡黄色粉末状的(1S,5R,6S)-5-(5-氨基-2-氯苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(19f-A，380mg，1.32mmol，收率40；99％de；99％ee)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.91-6.43(m,3H),5.80(s,2H),5.23(s,2H),3.88(br.s.,1H),1.86(q,J＝8.1Hz,1H),1.02(br.s.,1H),0.93-0.81(m,1H)。残余MeOH。MSm/z＝287.9[M]+。
第二峰(保留时间＝1.22min)提供呈淡黄色粉末状的(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氯苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(19f-B，380mg，1.32mmol，收率40％；99％de；99％ee)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.92-6.44(m,3H),5.80(s,2H),5.23(s,2H),3.94-3.83(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.02(t,J＝6.7Hz,1H),0.87(td,J＝6.3,9.4Hz,1H)。残余MeOH。
MSm/z＝287.9[M+H]+
步骤8：(1S,2S)-2-((R)-1-氨基-1-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙基)环丙醇(19b-A)和 (1R,2R)-2-((S)-1-氨基-1-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙基)环丙醇(19b-B)
使用超临界CO2(添加剂：具有20mMNH3的25％MeOH)在ChiralpakAD-H柱(30×250mm，5μm)上，以120ml/min(165巴压力，40℃柱温)的流速洗脱来使[(1R,S),(2R,S)]-2-((S,R)-1-氨基-1-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙基)环丙醇(19-b外消旋物；17.4g)经受色谱分离。第一峰(保留时间＝1.03min)提供(1S,2S)-2-((R)-1-氨基-1-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙基)环丙醇(19b-A，6.39g，25.7mmol，收率40％；99％de；99％ee)。MSm/z＝248.0[M]+。第二峰(保留时间＝1.51min)提供(1R,2R)-2-((S)-1-氨基-1-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙基)环丙醇(19b-B，6.39g，25.7mmol，收率40％；99％de；99％ee)。MSm/z＝248.0[M+H]+。
步骤9-11：(1R,5S,6R)-5-(2-氯-5-硝基苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-3-胺(19e-B)
按照与步骤3-5合成19e外消旋物中所述相似的工序，但使用(1R,2R)-2-((S)-1-氨基-1-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙基)环丙醇(19b-B)制备标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.68-8.70(m,1H)8.11-8.16(m,1H)7.60(dd,J＝8.90,1.66Hz,1H)6.85(s,1H)6.71(s,1H)6.56-6.58(m,1H)3.91-3.97(m,1H)1.94-2.02(m,1H)1.37-1.43(m,1H)1.02-1.10(m,1H)。MSm/z＝317.9[M]+。
实施例20
步骤1：[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(二氟甲基)-4-(2,3-二氟苯基)-2-氧杂-3-氮杂 双环[3.1.0]己烷(20a外消旋物)
将1-溴-2,3-二氟苯(1.1ml，9.83mmol)于二乙醚(60mL)中的溶液在氮氛围下冷却至-78℃。逐滴添加正丁基锂(己烷中2.5M，4ml，10.00mmol)的溶液，并且将反应在-78℃下搅拌20分钟。在氮氛围下向第二烧瓶装入4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(1.0g，7.51mmol，16b外消旋物)于甲苯(20mL)中的溶液并且冷却至-78℃。添加氟化硼二乙醚合物(1.0ml，8.10mmol)并且将反应混合物搅拌5分钟。经由套管将此溶液添加至芳基锂溶液。完全添加后，将反应搅拌10分钟，并且然后通过添加柠檬酸水溶液(10％；5mL)淬灭。添加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，并且分离有机层并经硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，并且使用二氧化硅色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化粗残余物，以得到标题化合物(1.33g，5.38mmol，收率71.6％)。
MSm/z＝248.0[M+H]。
步骤2-6：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧 杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(20f外消旋物)
按照与步骤2至6合成10f外消旋物中所述相似的工序，但使用[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(二氟甲基)-4-(2,3-二氟苯基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(20a外消旋物)制备标题化合物。
MSm/z＝290.0[M+H]。
步骤7：(1S,5R,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-3-胺(20f-A)和(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-(二氟甲基)-2- 氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(20f-B)
使用超临界CO2(添加剂：具有20mMNH3的15％EtOH)在ChiralpakOJ-H柱(21×250mm，5μm)上以50ml/min(100巴压力，40℃柱温)的流速洗脱来使[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(20f外消旋物；2.0g)经受色谱分离。第一峰(保留时间＝2.7min)提供呈淡黄色粉末状的((1S,5R,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(20f-A，830mg，2.87mmol，收率41.5；99％de；99％ee)。
1HNMR(氯仿-d)δ:6.54(ddd,J＝5.2,3.0,1.8Hz,1H),6.44(ddd,J＝11.2,6.2,2.9Hz,1H),6.14(td,J＝56.1,1.0Hz,1H),4.91(br.s.,2H),3.81-3.94(m,1H),3.66(br.s,2H),1.72-1.84(m,1H),1.33-1.43(m,1H),0.85-0.97(m,1H)。
19FNMR(氯仿-d)δ:-127.37(dd,J＝275.9,10.9Hz,1F),-129.71(dd,J＝275.9,7.5Hz,1F),-137.53(d,J＝21.8Hz,1F),-150.81(ddd,J＝21.9,10.6,7.5Hz,1F)。
MSm/z＝290.0[M+H]。
第二峰(保留时间＝3.4min)提供呈淡黄色粉末状的(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(20f-B，840mg，2.90mmol，收率42％；99％de；99％ee)。
1HNMR(氯仿-d)δ:6.54(ddd,J＝5.2,3.0,1.8Hz,1H),6.44(ddd,J＝11.3,6.3,2.9Hz,1H),6.14(td,J＝55.9,1.0Hz,1H),4.84(br.s.,2H),3.84-3.93(m,1H),3.64(br.s.,2H),1.73-1.84(m,1H),1.33-1.42(m,1H),0.86-0.97(m,1H)。
19FNMR(氯仿-d)δ:-127.40(dd,J＝275.9,10.9Hz,1F),-129.72(dd,J＝275.9,7.5Hz,1F),-137.53(d,J＝21.8Hz,1F),-150.80(ddd,J＝21.8,10.9,7.5Hz,1F)。
MSm/z＝290.0[M+H]+。
实施例21
步骤1：[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-4-(二氟甲基)-2-氧杂 -3-氮杂双环[3.1.0]己烷(21a外消旋物)
向烧瓶装入5-溴-2-氟-1-碘-3-甲基苯(24.16g，77mmol)于二乙醚(143ml)中的溶液，并且将溶液冷却至-78℃。逐滴添加正丁基锂(己烷中2.5M，30.7ml，77mmol)的溶液并且将反应混合物在-78℃下搅拌15min。向单独的烧瓶装入[(1R,S),(5R,S)]-4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(16b外消旋物，6.6g，45.1mmol)于甲苯(158ml)中的溶液，并且将溶液冷却至-78℃。逐滴添加三氟化硼二乙醚合物(5.72ml，45.1mmol)，并且将反应混合物在-78℃下搅拌5min。将此反应混合物经由套管在14min内转移至芳基锂溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2h，之后用饱和氯化铵溶液淬灭。使反应混合物升温至室温并且用水和EtOAc稀释。分离有机层，并且用额外的EtOAc洗涤水层。将所合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩滤液。用二乙醚湿磨粗材料，并且用冷二乙醚洗涤通过真空过滤收集的固体，以提供浅黄色固体。在减压下浓缩滤液，并且重复湿磨以提供第二收集物。合并两个收集物以提供标题化合物(11.15g，34.6mmol，收率77％)。
MSm/z＝321.8[M+H]+。C12H11BrF3NO的计算值：322.1。
步骤2：[(1R,S),(2R,S)]-2-[(S,R)-1-氨基-1-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-2,2-二氟乙 基]环丙醇(21b外消旋物)
按照与步骤2合成4b外消旋物中所述相似的工序，但使用[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(21a外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝323.9[M+H]+。C12H13BrF3NO的计算值：324.1。
步骤3：(1S,2S)-2-((R)-1-氨基-1-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-2,2-二氟乙基)环丙醇 (21b-A)和(1R,2R)-2-((S)-1-氨基-1-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-2,2-二氟乙基)环丙醇 (21b-B)
使用超临界CO2(添加剂：具有20mMNH3的25％EtOH)在ChiralpakADH柱(30×250mm，5μm)上，以120ml/min(100巴压力，40℃柱温)的流速洗脱来使[(1R,S),(2R,S)]-2-[(S,R)-1-氨基-1-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-2,2-二氟乙基]环丙醇(21b外消旋物，13g)经受色谱分离。第一峰(保留时间＝0.8min)提供呈淡黄色粉末状的(1S,2S)-2-((R)-1-氨基-1-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-2,2-二氟乙基)环丙醇(21b-A，5.3g，20.3mmol，收率40.5％；99％de；99％ee)。第二峰(保留时间＝1.52min)提供呈淡黄色粉末状的(1R,2R)-2-((S)-1-氨基-1-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-2,2-二氟乙基)环丙醇(21b-B，5.2g，20.0mmol，收率40.0％；99％de；99％ee)。MSm/z＝323.9[M+H]+。C12H13BrF3NO的计算值：324.1。
步骤4和5：N-((1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氟-3-甲基苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂 -4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(21d-B)
按照与步骤3和4合成1i外消旋物中所述相似的工序，但使用(1R,2R)-2-((S)-1-氨基-1-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-2,2-二氟乙基)环丙醇(21b-B)制备标题化合物。MSm/z＝390.0[M+H]+。C20H18F3N3O2的计算值：389.4。
步骤6：(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氟-3-甲基苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂 双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(21e-B)
按照与步骤4合成4d外消旋物中所述相似的工序，但使用N-((1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氟-3-甲基苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(21d-B)制备标题化合物。MSm/z＝286.0[M+H]+
实施例23
步骤1：[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(3-溴苯基)-4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双 环[3.1.0]己烷(23a外消旋物)
向烧瓶装入1,3-二溴苯(2.72ml，22.54mmol)于二乙醚(40ml)中的溶液，并且冷却至-78℃。逐滴添加正丁基锂(己烷中2.5M，2.034ml，22.54mmol)的溶液，并且使反应混合物在-78℃下搅拌1小时。向单独的烧瓶装入4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(16b外消旋物，1.000g，7.51mmol)于甲苯(37.6ml)中的溶液并且冷却至-78℃。添加三氟化硼乙醚合物(1.020ml，8.26mmol)，并且使反应混合物再搅拌5分钟。经由套管将芳基锂溶液转移至此反应混合物，并且允许所得反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，并且然后使其升温至室温。添加乙酸乙酯(200ml)，分离各层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将所合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩滤液。将粗材料吸收到硅胶上，并且通过硅胶色谱法、用0-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱来进行纯化，以提供棕褐色油状标题化合物(1.392g，4.80mmol，收率63.9％)。MSm/z＝290.9[M+H]+。C11H10BrF2NO的计算值：288.9。
1HNMR(300MHz,氯仿-d)dppm7.84(t,J＝1.97Hz,1H)7.46-7.64(m,2H)7.24-7.32(m,1H)5.92(s,1H)4.08-4.17(m,1H)2.21(dd,J＝4.75,4.17Hz,1H)1.36-1.43(m,1H)0.73-0.82(m,1H)。
步骤2-4：N-[(1R,S),(5S,R),(6R,S)-5-(3-氨基苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮 杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基]苯甲酰胺(23d外消旋物)
按照与步骤2至4合成1i外消旋物中所述相似的工序，但使用[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(3-溴苯基)-4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(23a外消旋物)制备标题化合物。
MSm/z＝358[M+H]+。C19H17F2N3O2的计算值：357。
步骤5：N-((1S,5R,6S)-5-(3-氨基苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0] 庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(23d-A)和N-((1R,5S,6R)-5-(3-氨基苯基)-5-(二氟甲基)-2- 氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(23d-B)
使用超临界CO2(具有20mM氨的20％甲醇)在chiralcelOD-H柱(21×250mm，5um)上，以70ml/min(165巴压力，40℃柱温)的流速洗脱来使N-[(1R,S),(5S,R),(6R,S)-5-(3-氨基苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基]苯甲酰胺(23d外消旋物，0.787g，2.202mmol)经受色谱分离。第一峰(保留时间＝1.49min)提供呈灰白色固体状的N-((1S,5R,6S)-5-(3-氨基苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(23d-A，0.350g，0.979mmol，收率44.5％；>98％de)。MSm/z＝358[M+H]+。C19H17F2N3O2的计算值：357。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)dppm8.22-8.27(m,2H)7.49-7.55(m,1H)7.41-7.47(m,2H)7.18-7.27(m,1H)6.83(d,J＝8.61Hz,1H)6.74(br.s.,1H)6.68(d,J＝8.41Hz,1H)6.00-6.02(m,1H)4.26(m,1H)1.99(m,1H)1.69(m,1H)1.21-1.27(m,1H)。
第二峰(保留时间＝1.76)提供呈灰白色固体状的N-((1R,5S,6R)-5-(3-氨基苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(23d-B，0.325g，0.909mmol，收率41.3％；>97％de)。MSm/z＝358[M+H]+。C19H17F2N3O2的计算值：357。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)dppm8.24(d,J＝7.04Hz,2H)7.53(br.s.,1H)7.48-7.52(m,1H)7.39-7.46(m,2H)7.17-7.23(m,1H)6.81(s,1H)6.66-6.74(m,2H)6.00(s,1H)4.20-4.27(m,1H)1.91-1.99(m,1H)1.61-1.68(m,1H)1.17-1.25(m,1H)。
实施例24
步骤1：(S,R)-5-(氯甲基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(24a外消旋物)
将2,2,2-三氟-N-羟基亚氨代乙酰基溴化物(13.0g，40.6mmol，WO2008135826)和3-氯丙-1-烯(10.0mL，123mmol)于二乙醚(50mL)中的溶液冷却至5℃。经3h的一段时间添加三乙基胺(11.4mL，82mmol)于二乙醚(200mL)中的溶液，使得内部温度保持在10℃以下。去除冷浴，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。滤出沉淀物，并且用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤滤液。经硫酸镁干燥有机相，并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(己烷中乙醚：0至40％)纯化粗产物，以得到呈透明油状的标题化合物(3.16g，16.8mmol)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)d＝5.11(dtd,J＝4.2,6.7,10.9Hz,1H),3.75-3.57(m,2H),3.41-3.09(m,2H)。
步骤2：[1(R,S),5(R,S)]-4-(三氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(24b 外消旋物)
经30min的一段时间将2-甲基丙-2-醇钾的溶液(THF中1M，20.2mL，20.2mmol)添加至(S,R)-5-(氯甲基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(24a外消旋物，3.16g，16.8mmol)于四氢呋喃(50mL)中在0℃下的搅拌溶液。45min后，通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭反应。去除冷浴，并且进一步用饱和氯化铵水溶液和二乙醚稀释反应混合物。分离各相，并且用二乙醚萃取水相。用水、盐水洗涤所合并的有机相，并且经硫酸钠干燥。在真空中浓缩滤液，并且通过硅胶柱色谱法(戊烷中乙醚：0至50％)纯化粗产物，以提供含有残余四氢呋喃和戊烷的标题化合物(1.50g，9.93mmol)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ＝5.18(dt,J＝2.2,5.4Hz,1H),2.85-2.69(m,1H),1.19-1.08(m,1H),0.46(dt,J＝1.9,4.1Hz,1H)。
步骤3：[1(R,S),4(S,R),5(R,S)]-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(三氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂 双环[3.1.0]己烷(24c外消旋物)
向烧瓶装入4-溴-1-氟-2-碘苯(5.00ml，16.6mmol)于二乙醚(25mL)中的溶液，并且将溶液冷却至-78℃。逐滴添加正丁基锂的溶液(己烷中2.5M，6.50ml，16.25mmol)，并且将反应混合物在此温度下搅拌15min。向单独的烧瓶装入[1(R,S),5(R,S)]-4-(三氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(24b外消旋物，1.25g，8.27mmol)于甲苯(73mL)中的溶液并且冷却至-78℃。添加三氟化硼二乙醚合物(1.05ml，8.51mmol)并且将反应混合物在-78℃下搅拌5min。将此溶液经由套管添加至芳基锂溶液。将所得反应混合物在所述温度下搅拌40min，并且然后通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭。去除冷浴，并且使反应混合物升温至室温。用水和乙酸乙酯稀释反应混合物。分离各层，并且用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤所合并的有机相并且经硫酸钠干燥。在真空中浓缩滤液，并且通过硅胶柱色谱法(己烷中乙酸乙酯：0至30％)纯化粗产物，以提供呈浅橙色固体状的标题化合物(1.36g，4.16mmol)。LC/MS(ESI+)m/z＝326(M+H)。
步骤4-7：[1(R,S),5(S,R),6(R,S)]-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2-氧杂-4- 氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(24g外消旋物)
按照与步骤2至4合成4d外消旋物和步骤9合成6h外消旋物中所述相似的工序，但使用[1(R,S),4(S,R),5(R,S)]-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(三氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂 双环[3.1.0]己烷(24c外消旋物)制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z＝290(M+H)。
实施例25
步骤1：[1(R,S),4(S,R),5(R,S)]-4-(3-溴苯基)-4-(三氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷(25a外消旋物)
向烧瓶装入1,3-二溴苯(1.90mL，15.72mmol)于Et2O(30mL)中的溶液，并且将溶液冷却至-78℃。逐滴添加正丁基锂的溶液(己烷中2.5M，6.20mL，15.50mmol)并且将反应混合物在此温度下搅拌40min。向单独的烧瓶装入[1(R,S),5(R,S)]-4-(三氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(24b外消旋物，1.90g，7.92mmol)于甲苯(70mL)中的溶液，并且冷却至-78℃。添加三氟化硼二乙醚合物(1.0mL，8.10mmol)并且将反应混合物在-78℃下搅拌40min。经由套管将此溶液添加至芳基锂溶液。将所得反应混合物在所述温度下搅拌40min，并且然后通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭。去除冷浴，并且使反应混合物升温至室温。用水和乙酸乙酯稀释反应混合物。分离各层，并且用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤所合并的有机相并且经硫酸钠干燥。在真空下浓缩滤液，并且通过硅胶色谱法、用己烷中10-30％EtOAc洗脱来纯化粗材料，以提供呈棕色油状的标题化合物(0.502g，1.63mmol)。LC/MS(ESI+)m/z＝308.3(M+H)。
步骤2-5：[1(S,R),5(R,S),6(S,R)-5-(3-氨基苯基)-5-(三氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂 双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(25e外消旋物)
按照与步骤2至4合成4d外消旋物和步骤9合成6h外消旋物中所述相似的工序，但使用[1(R,S),4(S,R),5(R,S)]-4-(3-溴苯基)-4-(三氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(25a外消旋物)制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z＝272.0(M+H)。
实施例26
步骤1-2：4-(甲氧基甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(26b外消旋物)
向(5-(氯甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)甲醇(6c外消旋物，2.2g,14.71mmol)于THF(40mL)中的溶液添加氢化钠(矿物油中的60％分散液，0.372ml，17.65mmol)。将所得混合物搅拌15min，之后逐滴添加甲基碘化物(1.005ml，16.18mmol)。15min后，用饱和氯化铵水溶液小心淬灭反应混合物并且用水稀释。分离各相，并且用Et2O萃取水相。经Na2SO4干燥所合并的有机层，并且在减压下浓缩滤液以提供呈浅黄色油状的标题化合物。将油状物溶解在THF(20mL)中并且将溶液冷却至0℃。逐滴添加叔丁醇钾溶液(THF中1M，17.65ml，17.65mmol)并且将反应混合物在0℃下搅拌30min。用饱和氯化铵水溶液淬灭混合物，分离各相，并且用EtOAc萃取水相。经Na2SO4干燥所合并的有机层，并且在减压下浓缩滤液以提供呈橙色油状的标题化合物。MSm/z＝128.1[M+H]+。C6H9NO2的计算值：127.06。
步骤3：[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-2-氧杂-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷(26c外消旋物)
向烧瓶装入4-溴-1-氟-2-碘苯(3.55ml，11.80mmol)于Et2O(40mL)中的溶液并且将溶液冷却至-78℃。逐滴添加正丁基锂的溶液(己烷中2.5M，4.72ml，11.80mmol)并且将反应混合物在此温度下搅拌20min。向单独的烧瓶装入4-(甲氧基甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(26b外消旋物，1.0g，7.87mmol)于甲苯(10mL)中的溶液，并且冷却至-78℃。逐滴添加三氟化硼二乙醚合物(1.019ml，8.26mmol)并且将所得反应混合物在-78℃下搅拌5min。将此溶液经由套管添加至芳基锂溶液。将所得反应混合物在所述温度下搅拌30min并且随后用饱和氯化铵水溶液淬灭。使反应混合物升温至室温并且用EtOAc和水稀释。用EtOAc萃取水相(2x)并且经Na2SO4干燥所合并的有机物。在减压下浓缩滤液，并且通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/己烷)来纯化残余物，以提供呈淡黄色油状的标题化合物(0.500g，1.655mmol，收率21.04％)。MSm/z＝301.9[M+H]+。C12H13BrFNO2的计算值：301.01。
步骤4-7：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-2-氧杂 -4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(26g外消旋物)
按照与步骤2至4合成4d外消旋物和步骤9合成6h外消旋物中所述相似的工序，但使用[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(26c外消旋物)制备标题化合物。MSm/z＝266[M+H]+。C13H16FN3O2的计算值：265.12。
实施例27
步骤1：(1R,5S,6R)-5-(二氟甲基)-5-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-3-胺(27a-B)
向烧瓶装入(1R,5S,6R)-5-(2-氯-5-硝基苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(19e-B0.248g，0.781mmol)、碳酸铯(0.763g，2.342mmol)以及THF(14.87ml)/水(0.74ml)的溶剂混合物。将反应混合物用氮吹扫5min。然后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.064g，0.078mmol)和甲基硼酸(0.935g，15.61mmol)。烧瓶配备回流冷凝器，并且将反应混合物在回流下加热过夜。再添加甲基硼酸(0.935g，15.61mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.064g，0.078mmol)，并且在88℃下持续搅拌过夜。将反应混合物冷却至环境温度并且用乙酸乙酯(50ml)稀释。经由硅藻土垫过滤混合物，并且用二氯甲烷(2x)清洗滤饼。在真空下浓缩所合并的有机萃取物，并且通过硅胶色谱法、用0-55％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱来纯化粗材料，以提供(1R,5S,6R)-5-(二氟甲基)-5-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(27a-B)和(1R,5S,6R)-5-(二氟甲基)-5-(3-硝基苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺的混合物(0.229g，比率77:23)。MSm/z＝298[M+H]+。27a-BC13H13F2N3O3的计算值：297；MSm/z＝284[M+H]+。C12H11F2N3O3的计算值：283。
步骤2：(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-甲基苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-3-胺(27b-B)
向烧瓶装入(1R,5S,6R)-5-(二氟甲基)-5-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(27a-B，0.225g，0.757mmol)与(1R,5S,6R)-5-(二氟甲基)-5-(3-硝基苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺的77:23混合物。添加冰乙酸(0.262ml，4.54mmol)和TFA(0.394ml，5.30mmol)，之后添加锌(0.247g，3.78mmol)。使反应混合物搅拌30min并且然后用甲醇(5ml)稀释。过滤悬浮液并且在真空中浓缩滤液。通过色谱法、用0-10％MeOH/DCM梯度洗脱来纯化粗材料，以提供(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-甲基苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(27b-B)和(1R,5S,6R)-5-(3-氨基苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.113g)的呈灰白色固体状的85:15混合物。混合物在没有进一步纯化情况下用于下一步骤。
MSm/z＝268[M+H]+。27b-BC13H15F2N3O的计算值：267。
MSm/z＝254[M+H]+。C12H13F2N3O的计算值：253。
实施例28
步骤1：[(1R,S),(4S,R)(5R,S)],4-(二氟甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-氧杂-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷(28a外消旋物)
向火焰干燥的RBF添加正丁基锂的溶液(己烷中2.5M；3.01ml，7.51mmol)和二乙醚(15ml)。将溶液冷却至-78℃，并且逐滴添加2-氟-6-碘甲苯(0.981ml，7.51mmol)并且将反应在-78℃下搅拌10分钟。将4-(二氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(1.00g，7.51mmol)和三氟化硼二乙醚合物(0.927ml，7.51mmol)于甲苯(10ml)中的-78℃的预混合溶液经由注射器添加至反应。将反应在-78℃下搅拌10分钟，用饱和氯化铵淬灭并且使其升温至室温。用水和EtOAc稀释反应。分离有机层并且在减压下浓缩。经由硅胶快速色谱法、用己烷中0-20％乙酸乙酯洗脱来纯化粗残余物，以提供4-(二氟甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.81g，3.33mmol，收率44.3％)。
LC/MS(ESI+)m/z＝244.1(M+H)。
步骤2：[(1R,S),(2R,S)]-2-((S,R)-1-氨基-2,2-二氟-1-(3-氟-2-甲基苯基)乙基) 环丙醇(28b外消旋物)
在室温下向4-(二氟甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.81g,3.33mmol)于冰乙酸(7.69ml，133mmol)中的溶液逐份添加锌(1.306g，19.98mmol)，之后添加三氟乙酸(2.474ml，33.3mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。经由硅藻土垫过滤反应，并且在真空下浓缩。将残余物溶解在冰水中，并且通过添加5NNaOH将溶液碱化至pH12。用EtOAc反萃取碱性水层。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并且浓缩至干燥，以提供标题化合物2-(1-氨基-2,2-二氟-1-(3-氟-2-甲基苯基)乙基)环丙醇(0.61g，2.487mmol，收率74.7％)。LC/MS(ESI+)m/z＝246.1(M+H)。
步骤3：N-[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-(5-(二氟甲基)-5-(3-氟-2-甲基苯基)-2-氧杂 -4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(28c外消旋物)
在氮气下，向2-(1-氨基-2,2-二氟-1-(3-氟-2-甲基苯基)乙基)环丙醇(0.61g，2.487mmol)于无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加苯甲酰基异硫氰酸酯(0.7ml，5.20mmol)，并且将反应搅拌30min。添加二异丙基乙基胺(1.731ml，9.95mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.954g，4.97mmol)，并且将反应在室温下搅拌1小时，并且使其升温至60℃再持续12h。用二氯甲烷和水稀释反应混合物。混合各相，分离并且在减压下蒸发有机物至干燥。经由硅胶快速色谱法、用己烷中0-30％乙酸乙酯洗脱来纯化粗残余物，以提供标题化合物N-(5-(二氟甲基)-5-(3-氟-2-甲基苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(0.8g，2.137mmol，收率86％)。LC/MS(ESI+)m/z＝375.0(M+H)。
步骤4：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(二氟甲基)-5-(3-氟-2-甲基苯基)-2-氧杂-4- 氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(28d外消旋物)
在氮气下，将N-(5-(二氟甲基)-5-(3-氟-2-甲基苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(1.0g，2.67mmol)溶解在甲醇(50mL)中，并且添加1,8-二氮杂双环-[5.4.0]十一-7-烯(0.798ml，5.34mmol)。将反应加热至40℃。18小时后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥，并且将残余物分配在水与乙酸乙酯之间。分离有机层并且在减压下浓缩。经由硅胶快速色谱法、用己烷中0-60％乙酸乙酯洗脱来纯化粗残余物，以提供标题化合物5-(二氟甲基)-5-(3-氟-2-甲基苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.470g，1.739mmol，收率65.1％)。LC/MS(ESI+)m/z＝270.9(M+H)。
步骤5：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(二氟甲基)-5-(3-氟-2-甲基-5-硝基苯基)-2- 氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(28e外消旋物)
将5-(二氟甲基)-5-(3-氟-2-甲基苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.470g，1.739mmol)溶解在95％硫酸(5mL)中，并且在冰浴中冷却。一次性添加硝酸钠(0.177g，2.087mmol)并且将反应搅拌5分钟。使反应升温至室温并且搅拌1h并且倾入二氯甲烷(50mL)、冰水(90mL)以及磷酸三钾(20.02g，87mmol)的混合物中。将混合物搅拌5分钟，然后缓慢添加饱和碳酸氢钠，直至pH8。分离各相，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。经硫酸镁干燥所合并的有机层，并且在减压下蒸发。经由硅胶快速色谱法、用0-30％己烷:乙酸乙酯洗脱来纯化粗残余物，以提供标题化合物5-(二氟甲基)-5-(3-氟-2-甲基-5-硝基苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.22g，0.698mmol，收率40.1％)。LC/MS(ESI+)m/z＝316.1(M+H)。
步骤6：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-氨基-3-氟-2-甲基苯基)-5-(二氟甲基)-2- 氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(28f外消旋物)
将5-(二氟甲基)-5-(3-氟-2-甲基-5-硝基苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(200mg，0.634mmol)溶解在THF(20ml)中。添加10％钯/碳(135mg，0.127mmol)并且将反应混合物置于H2气囊下并且在18℃下搅拌4h。经由硅藻土垫过滤混合物，用乙酸乙酯充分洗涤。在真空下浓缩滤液，以得到呈灰色泡沫状的粗5-(5-氨基-3-氟-2-甲基苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(140mg，0.491mmol，收率77％)。LC/MS(ESI+)m/z＝286.2(M+H)。
中间体1
合成8-氯-3-甲氧基-1,7-萘啶
步骤1：3-氯-5-甲氧基吡啶甲腈
向3,5-二氯吡啶甲腈(22.5g，130mmol)于DMF(500mL)中在0℃下的溶液缓慢添加甲醇钠(6.67g，124mmol)。将反应在0℃下搅拌5分钟，然后使其升温至室温并且搅拌30分钟。将溶液分配在水与EtOAc之间。用水洗涤有机层并且浓缩。经由硅胶色谱法、用庚烷中0-75％乙酸乙酯洗脱来纯化粗产物，以提供1:1比率的所需异构体3-氯-5-甲氧基吡啶甲腈和5-氯-3-甲氧基吡啶甲腈(7.0g，41.5mmol)。材料在没有进一步纯化情况下使用。MSm/z＝169(M+H)。
步骤2：5-甲氧基-3-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶甲腈
向密封容器装入双(乙腈)氯化钯(II)(0.154g，0.593mmol)、双环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.848g，1.780mmol)、碳酸铯(25.1g，77mmol)、中间体1步骤1的产物(5g，29.7mmol)以及ACN(60mL)。用氩吹冲容器、密封并且在室温下搅拌25分钟。向反应添加三乙基(乙炔基)硅烷(5.41g，38.6mmol)，并且将容器密封并在90℃下搅拌3小时。浓缩溶液，并且经由硅胶色谱法、用庚烷中0-50％乙酸乙酯洗脱来纯化残余物，以提供标题化合物(3.8g，13.9mmol)。MSm/z＝273(M+H)+。
步骤3：3-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基吡啶甲腈
向压力容器装入5-甲氧基-3-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶甲腈(3.8g，13.95mmol)和甲醇钠(甲醇中0.5M，69.7mL，34.9mmol)。密封容器并且在55℃下搅拌2小时。浓缩反应以提供标题中间体(3.1g，13.95mmol)。
步骤4：3-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺
向1L圆底烧瓶添加3-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基吡啶甲腈(8.550g，38.5mmol)、水(480ml)以及丙酮(120ml)。添加碳酸钠水溶液(3M；154ml，462mmol)，之后添加过氧化氢(35wt％的水溶液；138ml，1347mmol)。将棕褐色混合物在室温下剧烈搅拌2h。在减压下去除有机溶剂，并且用DCM(3x)萃取水性残余物。经硫酸钠干燥所合并的有机部分。在减压下浓缩滤液，以提供呈灰白色固体状的3-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺(8.200g，34.1mmol，收率89％)，其在没有进一步纯化情况下前进。MSm/z＝263.2(M+Na)+。
步骤5：3-甲氧基-1,7-萘啶-8(7H)-酮
向3-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺(6.74g，28.1mmol)于甲苯(112ml)中的混合物添加4-甲基苯磺酸(单水合物；0.534g，2.81mmol)。将反应混合物加热至回流，持续20h。将反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩至约15mL的体积。用庚烷湿磨残余物，并且过滤以提供粗棕褐色固体状的3-甲氧基-1,7-萘啶-8(7H)-酮(4.53g，25.7mmol，收率92％)，其在没有进一步纯化情况下继续。MSm/z＝177.1[M+H]+。
步骤6：8-氯-3-甲氧基-1,7-萘啶CH2Cl2
向3-甲氧基-1,7-萘啶-8(7H)-酮(4.50g，25.5mmol)于乙腈(102ml)中的混合物添加氯氧化磷(11.69ml，128mmol)。将反应混合物加热至85℃，持续5h。将溶液冷却至室温并且在真空中浓缩。将所得棕色残余物分配在CH2Cl2与饱和NaHCO3水溶液之间；用DCM(3x)反萃取水层。经硫酸钠干燥所合并的有机萃取物，在真空中浓缩滤液，并且通过硅胶色谱法(DCM中5％-30％的9:1DCM:MeOH)纯化残余物，以提供呈灰白色固体状的8-氯-3-甲氧基-1,7-萘啶(3.00g，15.41mmol，收率60.3％)。MSm/z＝195(M+H)+。
中间体2
合成3,8-二氯-1,7-萘啶
步骤1：3-溴-5-氯吡啶甲腈
向微波小瓶装入氰化铜(I)(1.089g，12.16mmol)、2,3-二溴-5-氯吡啶(3g，11.06mmol)以及丙腈(15mL)。将小瓶加盖并且在微波反应器中在150℃下照射2.5小时。浓缩溶液，用DCM(25mL)稀释并且过滤。浓缩滤液，并且通过硅胶色谱法、用庚烷中0-30％EtOAc洗脱来纯化残余物，以提供标题化合物(2g，9.20mmol)。MSm/z＝219(M+H)+。
步骤2：5-氯-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶甲腈
向压力容器装入TEA(7.65mL，55.2mmol)、乙炔基三甲基硅烷(2.32mL，16.6mmol)、碘化铜(I)(0.263g，1.380mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.558g，0.483mmol)、3-溴-5-氯吡啶甲腈(3.0g，13.8mmol)以及DMF(50ml)。用氩吹冲容器、密封、在环境温度下搅拌15分钟并且然后在50℃下加热4小时。用水稀释溶液并且用EtOAc萃取。浓缩所合并的有机层，并且通过硅胶色谱法、用己烷中0-50％乙酸乙酯洗脱来纯化残余物，以提供标题化合物(1.3g，5.5mmol)。MSm/z＝235(M+H)+。
步骤3：5-氯-3-(2,2-二甲氧基乙基)吡啶甲腈
向压力容器装入5-氯-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶甲腈(2g，8.52mmol)和甲醇钠(甲醇中0.5M，42.6mL，21.30mmol)、密封并且在55℃下搅拌一小时。浓缩溶液，并且经由硅胶色谱法、用DCM中10％甲醇洗脱来纯化残余物，以提供标题化合物(1.7g，7.50mmol)。MSm/z＝227(M+H)+。
步骤4：3-氯-1,7-萘啶-8(7H)-酮
向5-氯-3-(2,2-二甲氧基乙基)吡啶甲腈(1.7g,7.50mmol)于丙酮(50mL)和水(150mL)中的溶液添加饱和碳酸钠水溶液(37.5mL，113mmol)和30％过氧化氢水溶液(38.3mL，375mmol)。将反应在室温下搅拌1小时，浓缩以去除大部分丙酮，并且用DCM萃取。浓缩所合并的有机层。
向此中间体(1.8g，7.36mmol)于苯(20mL)中的溶液添加对-甲苯磺酸(0.350g，1.839mmol)，并且将反应超声处理10分钟。将溶液在80℃下搅拌过夜，并且浓缩。经由硅胶、用EtOAc中0-100％(80/20/1乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵)洗脱来纯化粗产物，以提供标题中间体(1.1g,6.1mmol)。MSm/z＝181(M+H)+。
步骤5：3,8-二氯-1,7-萘啶
将-氯-1,7-萘啶-8(7H)-酮(250mg，1.384mmol)于氯氧化磷(1.94mL，20.8mmol)中的悬浮液在95℃下搅拌1小时。浓缩溶液以提供标题化合物(276mg，1.39mmol)。MSm/z＝199(M+H)+。
中间体3
合成5-氯-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪
步骤1：5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮
将2-氯吡啶-3,4-二胺(2.5g，17.41mmol)和乙醛酸乙酯于甲苯(3.45mL，17.41mmol)中的50％溶液在乙醇(34.8mL)中的悬浮液在回流下搅拌24小时。将溶液冷却至-20℃并持续16小时，并且通过真空过滤收集所得沉淀物，并且用乙醇清洗。经由反相HPLC、用5-50％乙腈/水中0.1％三氟乙酸/0.1％TFA洗脱来纯化粗产物，以提供标题化合物(570mg，3.14mmol)。MSm/z＝182(M+H)+。
步骤2：2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪
将5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮(0.57g，3.14mmol)于氯氧化磷(10.24mL，110mmol)中的悬浮液在110℃下搅拌2小时，并且然后浓缩。将残余物溶解在DCM中，用饱和碳酸氢钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以提供标题化合物(580mg，2.90mmol)。MSm/z＝200(M+H)+。
步骤3：5-氯-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪
向2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(580mg，2.90mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液添加甲醇钠于甲醇(6.09mL，3.04mmol)中的0.5M溶液，并且将反应在室温下搅拌5分钟。用水稀释溶液，并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤并且浓缩以提供标题化合物(550mg，2.81mmol)。MSm/z＝196(M+H)+。
中间体4
合成8-氯-1,7-萘啶-3-甲腈
向螺旋盖小瓶装入3-氯-1,7-萘啶-8(7H)-酮(100mg，0.554mmol)、氰化锌(52.7μl，0.831mmol)、2-双环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(45.5mg，0.111mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(40.6mg，0.044mmol)、DMF(2.74mL)和水(28μL)。用氩吹扫小瓶、密封并且在110℃下搅拌1小时。经由硅藻土垫过滤混合物，将其用甲醇和二甲基亚砜清洗。浓缩所合并的滤液，并且添加几滴水。通过真空过滤收集所得固体，用水清洗并且干燥。将固体悬浮在甲苯(3.5mL)中，并且添加氯氧化磷(98μL，1.052mmol)和DIPEA(122μL，0.701mmol)。将反应在120℃下搅拌1.5小时，冷却至室温，用EtOAc稀释，并且用2M碳酸钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥有机部分，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法、用庚烷中5-50％EtOAc洗脱来纯化粗材料，以提供呈白色固体状的标题化合物(50mg，0.264mmol)。LC/MS(ESI+)m/z＝190(M+H)+。
中间体5
步骤1：5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸甲酯
向5-羟基吡啶甲酸甲酯(0.50g，3.27mmol，FrontierScientific)于DMF(5mL)中的溶液添加碳酸铯(1.383g，4.24mmol，Aldrich)和2,2,2-三氟乙基酯(0.909ml，3.92mmol)，并且将所得悬浮液在室温下搅拌1小时。用水和EtOAc稀释反应。用1MLiCl(水)溶液和盐水洗涤有机层，之后经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩以提供呈黄色油状的粗标题化合物，其在没有进一步纯化情况下直接用于下一步骤。M/Sm/z＝236.0[M+H]+。C9H8F3NO3的计算值：235.160。
步骤2：5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸
将来自前一反应的粗材料溶于THF(5mL)中，并且添加2.0M氢氧化锂(水溶液)(4.90ml，9.80mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。用水稀释反应，并且通过添加1.0NHCl(水)溶液进行酸化，直至pH＝1(通过pH试纸)。用DCM萃取溶液，并且用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩以提供呈白色固体状的标题化合物(0.194g，0.877mmol，收率26.9％)。M/Sm/z＝221.9[M+H]+。C8H6F3NO3的计算值：221.133。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm5.00(q,J＝8.77Hz,2H)7.66(dd,J＝8.77,2.92Hz,1H)8.07(d,J＝8.77Hz,1H)8.50(d,J＝2.92Hz,1H)13.00(br.S.,1H)。
中间体6
步骤1：合成5-氯-3-甲基吡啶甲腈
将2-溴-5-氯-3-甲基吡啶(45g，218mmol)、氰化锌(8.30mL，131mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.99g，5.45mmol)以及1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(6.04g，10.90mmol)于二甲基乙酰胺(40mL)中的混合物加热至110℃，持续4小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩所获得的有机相，并且通过硅胶色谱法、用0-60％EtOAc/己烷ISCO洗脱来纯化残余物，以提供标题化合物5-氯-3-甲基吡啶甲腈(25.4g，166mmol，收率76％)。LC/MS(ESI+)m/z＝153.1(M+H)。
步骤2：合成5-氯-3-甲基吡啶甲酸
向5-氯-3-甲基吡啶甲腈(24.0g，157mmol)于EtOH(100mL)中的溶液添加5.0NNaOH(110ml，550mmol)。使所得混合物在90℃下回流18h。冷却至室温后，浓缩反应混合物，用水稀释并且通过添加5NHCl将溶液的pH调节至4。滤出所沉淀的固体，并且搁置。用EtOAc(2X)萃取滤液。将水层再次用5NHCl酸化至pH4，并且用EtOAc(2X)萃取。合并、干燥并且浓缩EtOAc萃取物。合并从所有处理步骤获得的固体并且在高真空烘箱中在40℃下干燥12h，以得到标题化合物5-氯-3-甲基吡啶甲酸(24.1g，140mmol，收率89％)。LC/MS(ESI+)m/z＝172.0(M+H)+；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm11.29(br.s.,1H),8.41(d,J＝1.76Hz,1H),7.73(d,J＝1.76Hz,1H),2.75(s,3H)。
中间体7
合成3,8-二氯-5-氟-1,7-萘啶
步骤1：3-氯-5-氟-6-甲氧基-6,7-二氢-1,7-萘啶-8(5H)-酮
向压力瓶装入3-氯-1,7-萘啶-8(7H)-酮(15g，83mmol，Anichem)、甲醇(34.6mL)、ACN(173mL)以及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂鎓双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(30.9g，87mmol)，并且将混合物在45℃下加热15小时。添加水和乙酸乙酯，并且分离各层。将水性部分用乙酸乙酯萃取两次并且用DCM萃取一次，并且将所合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并且浓缩。用最少量的乙酸乙酯湿磨粗固体，并且过滤。分离呈灰白色固体状的标题中间体(15.34g，80％)，其为非对映异构体的3:1混合物。
步骤2：3,8-二氯-5-氟-1,7-萘啶
向小瓶装入3-氯-5-氟-6-甲氧基-6,7-二氢-1,7-萘啶-8(5H)-酮(7.5g，32.5mmol)、乙腈(130mL)以及氯氧化磷(9.09mL，98mmol)，并且将混合物在75℃下搅拌15小时。浓缩混合物，并且通过硅胶色谱法、用庚烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱来纯化粗材料，以提供呈白色固体状的标题化合物(5.57g，25.7mmol，收率79％)。LC/MS(ESI+)m/z＝217(M+H)+。
中间体8
合成8-氯-5-氟-3-甲氧基-1,7-萘啶
使用与针对中间体7所述类似的反应顺序，将3-甲氧基-1,7-萘啶-8(7H)-酮转化成标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z＝213(M+H)+。
中间体9
合成4,7-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶
步骤1：3-氨基-5-氯吡啶甲酰胺
向5-氯-2-氰基-3-硝基吡啶(1.274mL，10.9mmol)于水(22mL)中的悬浮液添加28％氢氧化铵水溶液(3.94mL，28.3mmol)，并且将反应在室温下搅拌20分钟。添加亚硫酸氢钠(2.68mL，32.7mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌70分钟。通过真空过滤收集黄色沉淀物，以提供呈黄色固体状的标题化合物(1.097g，6.39mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.88(br.s,1H),δ7.73(s,1H),δ7.39(br.s,1H),δ7.23(s,1H),δ7.06(br.s,2H)。LC/MS(ESI+)m/z＝172(M+H)+。
步骤2：7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮
将3-氨基-5-氯吡啶甲酰胺(1.1g，6.41mmol)于原甲酸三乙酯(15.99mL，96mmol)中的悬浮液在155℃下搅拌22小时。冷却至室温后，通过真空过滤收集黄色沉淀物，并且用己烷洗涤以得到呈黄色固体状的标题中间体(1.03g，5.67mmol)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.20(s,1H)8.27(d,J＝2.35Hz,1H)8.80(d,J＝2.25Hz,1H)12.68(br.s.,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝182(M+H)+。
步骤3：4,7-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶
向7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮(250mg，1.377mmol)于甲苯(12mL)中的混合物添加DIPEA(0.73mL，4.20mmol)和氯氧化磷(0.391mL，4.27mmol)，并且将反应在回流下搅拌1小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物以提供标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z＝200(M+H)+。
中间体10
合成4-氯-7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶
步骤1：7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮
向微波小瓶装入7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮(110mg，0.606mmol)、甲醇钠于甲醇中的0.5M溶液(3.65mL，1.817mmol)以及甲醇钠(327mg，6.06mmol)。将小瓶加盖并且在微波反应器中在145℃下照射30分钟。用饱和氯化铵水溶液(3mL)中和反应、浓缩并且用冷水稀释。通过真空过滤收集所得沉淀物，并且在真空中干燥，以提供呈粉红色固体状的标题化合物(107mg，0.604mmol)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.95(s,3H)7.49(d,J＝2.74Hz,1H)8.11(s,1H)8.47(d,J＝2.74Hz,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝178(M+H)+。
步骤2：4-氯-7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶
使用与针对中间体9步骤3所描述类似的反应，将7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮转化成标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z＝196(M+H)+。
中间体11
合成4-氯-5-氟-7-甲氧基喹唑啉
步骤1：2-氨基-6-氟-4-甲氧基苄腈
将氨气鼓入2,6-二氟-4-甲氧基苄腈(1.0g，5.91mmol)于二甲基亚砜(11.83mL)中的溶液，持续10分钟。然后密封反应并且在90℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩，以提供棕褐色残余物。用水湿磨残余物，通过真空过滤收集，并且在真空中干燥以提供呈白色固体状的标题中间体(0.9g，5.42mmol)。LC/MS(ESI+)m/z＝167(M+H)+。
步骤2：5-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-醇
向甲酸(11.43mL，298mmol)和硫酸(0.866mL，16.25mmol)的混合物分多次添加2-氨基-6-氟-4-甲氧基苄腈(0.9g，5.42mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌1小时，冷却至环境温度，并且倾入80mL冰-水混合物中。通过真空过滤收集所得沉淀物，并且在真空中干燥，以提供呈灰白色固体状的标题化合物(0.8g，4.12mmol)。LC/MS(ESI+)m/z＝195(M+H)+。
步骤3：4-氯-5-氟-7-甲氧基喹唑啉
向5-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-醇(0.125g，0.644mmol)于亚硫酰基氯(1.410mL，19.31mmol)中的悬浮液添加N,N-二甲基甲酰胺(0.028mL，0.361mmol)。将反应在80℃下搅拌6小时，并且在真空中浓缩。将残余物悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液中并且用二氯甲烷萃取。在真空中浓缩有机层，以产生呈黄色固体状的标题化合物(0.13g，0.611mmol)。LC/MS(ESI+)m/z＝213(M+H)+。
中间体12
合成5-(二氟甲基)吡啶甲酸
步骤1：5-甲酰基吡啶甲腈
将2-溴-5-甲酰基吡啶(940mg，5.05mmol)和氰化铜(I)(233μL，7.58mmol)于DMF(8.4mL)中的悬浮液在120℃下搅拌1.5小时，冷却至室温，并且分配在水与EtOAc之间。通过过滤从水层去除固体，并且用乙酸乙酯萃取滤液。用盐水洗涤所合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法、用庚烷中40％-60％(庚烷中40％乙酸乙酯)梯度洗脱来纯化粗产物，以提供呈白色固体状的标题化合物(236mg，1.786mmol)。LC/MS(ESI+)m/z＝133(M+H)+。
步骤2：5-(二氟甲基)吡啶甲腈
向5-甲酰基吡啶甲腈(74mg，0.560mmol)于甲苯(0.25mL)中的溶液添加双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(0.258mL，1.400mmol)，并且将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液小心淬灭，用水稀释并且用DCM萃取。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法、用庚烷中40％至60％(40％乙酸乙酯/庚烷)梯度洗脱来纯化粗材料，以提供呈白色固体状的标题化合物(48mg，0.311mmol)。LC/MS(ESI+)m/z＝155(M+H)。
步骤3：5-(二氟甲基)吡啶甲酸
将5-(二氟甲基)吡啶甲腈(48mg，0.311mmol)于12N盐酸水溶液(4.3mL，140mmol)中的悬浮液在110℃下搅拌1.5小时。冷却至环境温度后，浓缩反应混合物并且用DIPEA(2mL)处理。浓缩混合物，并且在真空中干燥以提供定量收率的标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z＝174(M+H)+。
中间体13
合成5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酸
步骤1：3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯
在2L烧瓶中，将3-甲基吡嗪-2-甲酸(Matrix，19.95g，144mmol)悬浮在MeOH(500mL)中。在冰-水浴中冷却悬浮液，并且经5min的一段时间添加浓硫酸(Fluka，27.3mL，506mmol)。将反应混合物加热至80℃并持续5h。在减压下浓缩反应混合物并且将残余物溶解在DCM(750mL)中。用NaOH水溶液(5N或5M，200mL)小心中和过量酸。分离水层并且用DCM(250mL)萃取。合并所合并的有机层，经MgSO4干燥并且浓缩以提供16.15g标题化合物(106mmol，73％)。MSm/z＝153[M+H]+。C7H8N2O2的计算值：152。
步骤2：3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物
在1L烧瓶中，将3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(步骤1，16.08g，106mmol)悬浮在CHCl3(300mL)中。添加3-氯过氧苯甲酸(Aldrich，24.62g，143mmol)。将反应混合物加热至70℃并持续16h。用饱和NaHCO3(200mL)淬灭反应混合物。分离各层，并且进一步用DCM(2×100mL)萃取水层。将所合并的有机层经MgSO4干燥，并且浓缩滤液以提供标题化合物。MSm/z＝169[M+H]+。C7H8N2O3的计算值：168.
步骤3：5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯
在1L烧瓶中，将粗3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物(步骤2，17.77g，106mmol)溶于DMF(300mL)中。添加纯净磷酰基三氯化物(29.6mL，317mmol)。将反应混合物加热至100℃。1h后，浓缩反应混合物以去除大部分DMF。在冰水浴中冷却烧瓶，并缓慢添加1MNa2CO3水溶液(300mL)，之后添加80％EtOAc-己烷(400mL)。经由硅藻土过滤混合物。分配所得滤液，并且进一步用80％EtOAc-己烷(2×250mL)萃取水相。经MgSO4干燥所合并的有机层并且浓缩。通过硅胶、使用11％EtOAc-己烷纯化材料，以提供标题化合物(4.29g，23mmol，22％)。MSm/z＝187[M+H]+。C7H7ClN2O2的计算值：186。CDCl3中的1HNMR，δ:8.51(s,1H),4.01(s,3H),2.86(s,3H)。
步骤4：5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酸
向烧瓶装入钠(0.813g，35.4mmol)、用氩吹扫，并且置于室温水浴中。缓慢添加甲醇(47.7mL，1179mmol)。40min后，添加5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(步骤3，2.2g，11.79mmol)。密封容器，并且加热至45℃，持续1.5h。添加氢氧化钠(1M，12.97mL，12.97mmol)，并且持续加热1.5h。在减压下浓缩反应混合物，并且将残余物溶解在最少量的水(50mL)中。用二乙醚(15mL)萃取水相，并且丢弃。用HCl(5M，11mL，55mmol)酸化水相。用DCM(3×60mL)萃取混合物。经MgSO4干燥所合并的有机萃取物，并且浓缩滤液以提供标题化合物(2.0g，100％)。MSm/z＝169[M+H]+。C7H8N2O3的计算值：168。CDCl3中的1HNMR，δ:10.70(br,1H),7.98(s,1H),4.00(s,3H),2.91(s,3H)。
中间体14
合成3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸
根据中间体13、在步骤4中使用2,2,2,-三氟乙醇(Aldrich)合成标题化合物。MSm/z＝237(M+H)+。
中间体15
合成5-氯-3-甲氧基吡啶甲酸
在1L烧瓶中，将5-氯-3-硝基吡啶甲腈(Oakwood，6.67g，36.3mmol)溶于MeOH(185mL)中。将溶液冷却至0℃，并且添加氢氧化钠(3M，36.3mL，109mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌过夜。在减压下浓缩反应，并且将残余物溶于无水乙醇(100mL)中。添加NaOH(5M，3当量，109mmol，22mL)，并且将反应混合物加热至100℃并持续1h。在减压下浓缩反应混合物并且将残余物溶于水(100mL)中。用二乙醚(30mL)萃取水层，并且将其丢弃。用饱和有NaCl的HCl(5M,55mL)酸化水相，并且用EtOAc(5×75mL)萃取。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩滤液。用二乙醚湿磨所得固体，以提供标题化合物(5.63g，30mmol，83％)。MSm/z＝188[M+H]+。C7H6ClNO3的计算值：187。CDCl3中的1HNMR，δ:8.18(d,1H,J＝1.8),7.49(d,1H,J＝1.8),4.03(s,3H)。
中间体16
合成5-氰基-3-甲氧基吡啶甲酸
步骤1：5-氯-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯
在350mL可再密封容器中，将5-氯-3-甲氧基吡啶甲酸(中间体14，7.51g，40.0mmol)溶于MeOH(120mL)中。将溶液冷却至0℃，并且添加浓硫酸(7.57mL，140mmol)。密封容器并加热至95℃，持续1.5h。将反应混合物冷却至0℃，并且用Na2CO3(1M，140mL)淬灭。在减压下浓缩反应混合物并且用EtOAc(3×100mL)萃取残余物。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶色谱法(梯度20％-33％EtOAc/己烷)纯化残余物，以提供呈黄色固体状的标题化合物(5.59g，27.7mmol，67％)。MSm/z＝202[M+H]+。C8H8ClNO3的计算值：201。CDCl3中的1HNMR，δ:8.24(d,1H,J＝1.9),7.37(d,1H,J＝1.9),3.97(s,3H),3.94(s,3H)。
步骤2：5-氰基-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯
在350mL可再密封容器中，将Pd2dba3(1.487g，1.623mmol)、双环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(1.444g，3.52mmol)、二氰基锌(3.18g，27.1mmol)以及5-氯-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯(步骤1，5.455g，27.1mmol)溶于DMF(80mL)中。用氩吹扫反应混合物，并且随后加热至120℃并持续2h。冷却后，在减压下浓缩反应混合物。经由硅藻土过滤残余物，并且用1％MeOH/DCM清洗滤饼。在减压下浓缩滤液，并且通过硅胶色谱法(33％-40％EtOAc/己烷)来纯化残余物，以提供呈白色固体状的标题化合物(4.51g，23.5mmol，87％)。MSm/z＝193[M+H]+。C9H8N2O3的计算值：192。CDCl3中的1HNMR，δ:8.51(d,1H,J＝1.6),7.55(d,1H,J＝1.6),4.00(s,3H),3.97(s,3H)。
步骤3：5-氰基-3-甲氧基吡啶甲酸
在1L烧瓶中，将5-氰基-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯(步骤2，4.51g，23.5mmol)溶于THF(74mL)中。将悬浮液冷却至0℃，并且添加氢氧化钠(1M，24.64mL，24.64mmol)。1h后，在减压下浓缩反应。将残余物溶于100mL水中，并且用二乙醚(50mL)萃取水相，将其丢弃。用HCl(5M，5.16mL，25.8mmol)酸化水相。用DCM(11×150mL)萃取水相。经MgSO4干燥所合并的有机萃取物，并且在减压下浓缩滤液以提供呈白色固体状的标题化合物。MSm/z＝179[M+H]+。C8H6N2O3的计算值：178。CDCl3中的1HNMR，δ:8.48(d,1H,J＝1.6),7.71(d,1H,J＝1.6),4.08(s,3H)。
中间体17
合成5-氰基-3-甲基吡啶甲酸
向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸叔丁酯(根据WO2012095521中所述的工序合成；4.18g，19.15mmol)于二氯甲烷(96ml)中的溶液添加TFA(Aldrich，148ml，1915mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物并且用EtOAc湿磨残余物。在减压下浓缩黄色浆液。用30mL甲基叔丁基醚(30mL)和己烷(50mL)湿磨残余物，以得到呈黄色固体状的5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(2.91g，17.95mmol，收率94％)。MSm/z＝163.2[M+H]+。C8H6N2O2的计算值：162.0。
中间体18
步骤1：3-氯-5-氟-6-甲氧基-6,7-二氢-1,7-萘啶-8(5H)-酮
向压力瓶装入3-氯-1,7-萘啶-8(7H)-酮(Anichem，15g，83mmol)、MeOH(34ml)、乙腈(173ml)以及1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓四氟硼酸盐(Aldrich，30.9g，87mmol)。将混合物加热至45-50℃。6h后，再添加1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓四氟硼酸盐(2.5g)，并且持续加热过夜。将水和EtOAc添加至冷却的反应混合物，并且分离各层。用EtOAc萃取水层，并且经MgSO4干燥所合并的有机层。在减压下浓缩滤液并且用EtOAc湿磨残余物。滤出固体，并且分离呈白色固体状的标题化合物(15.34g，66.5mmol，收率80％)。MSm/z＝231[M+H]+。C9H8ClFN2O2的计算值：230.0。
步骤2：5-氟-6-甲氧基-8-氧代-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-甲腈
向压力瓶装入Pd(dba)3(Strem，1.032g，1.127mmol)、2-双环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯(Strem，1.157g，2.82mmol)、氰化锌(AlfaAesar，2.482g，21.14mmol)、3-氯-5-氟-6-甲氧基-6,7-二氢-1,7-萘啶-8(5H)-酮(步骤1，3.25g，14.09mmol)以及DMF(70ml)。用氩吹扫瓶，并且将反应混合物加热至110℃并持续1h。经由硅藻土垫过滤反应混合物并且用MeOH洗涤滤饼。在减压下浓缩所合并的滤液。用DCM湿磨残余物。滤出固体并且用DCM洗涤。获得呈灰白色固体状的标题化合物(2.27g，10.26mmol，收率72.8％)。MSm/z＝222[M+H]+。C10H8FN3O2的计算值：221.1。
步骤3：8-氯-5-氟-1,7-萘啶-3-甲腈
向压力瓶装入5-氟-6-甲氧基-8-氧代-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-甲腈(步骤3，2.27g，10.26mmol)、乙腈(41ml)以及氯氧化磷(Aldrich，3.35ml，35.9mmol)。密封瓶并且将反应混合物加热至75℃过夜。浓缩反应混合物，并且通过硅胶色谱法(梯度：0-20％(DCM中10MeOH)/DCM来纯化粗材料，以提供呈白色固体状的标题化合物(1.2g，5.78mmol，收率56.3％)。MSm/z＝208[M+H]+。C9H3ClFN3的计算值：207.0。
中间体19(方法R)
合成5-氯吡啶甲酰胺
向500mLRBF装入5-氯-2-吡啶甲酸(ArkPharm，10.00g，63.5mmol)和亚硫酰基氯(Aldrich，100ml，1371mmol)。添加催化量的DMF(0.2ml)，并且将反应混合物在氩氛围下加热至80℃，持续4小时。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。用DCM(100ml)稀释残余物，并且缓慢添加至氢氧化铵(131ml，3364mmol)在0℃下的搅拌溶液。添加完成后，使反应混合物再搅拌10min。在减压下浓缩反应混合物并且滤出沉淀物。用水洗涤固体，并且干燥以得到呈灰白色固体状的标题化合物(8.686g，55.5mmol，收率87％)。MSm/z＝157[M+H]+。C6H5ClN2O的计算值：156。
中间体20
合成5-氰基吡啶甲酰胺
根据方法R，以5-氰基吡啶甲酸(Aldrich)为起始材料合成标题化合物。MSm/z＝147.9[M+H]+。C7H5N3O的计算值：147。
中间体21
合成5-氯-3-甲基吡啶甲酰胺
根据方法R，以5-氯-3-甲基吡啶甲酸(中间体17)为起始材料合成标题化合物。MSm/z＝171.1[M+H]+。C7H7ClN2O的计算值：170。
中间体22
合成3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺
根据方法R，以3-氯-5-氰基吡啶甲酸(BionetResearch)为起始材料合成标题化合物。MSm/z＝181.9[M+H]+。C7H4ClN3O的计算值：181。
中间体23
合成3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
根据方法R，以3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(ArkPharm)为起始材料合成标题化合物。MSm/z＝224.9[M+H]+。C7H4ClF3N2O的计算值：224。
中间体24
合成4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法R，以4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(WO201169934)为起始材料制备标题化合物。MSm/z＝196(M+H)。
中间体25
合成3-氯-5-甲氧基吡啶甲酸
步骤1：3-氯-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯
在1L烧瓶中，将3-氯-5-羟基吡啶甲酸甲酯(Afferchem，25.00g，133mmol)和碳酸铯(87g,267mmol)悬浮于DMF(200mL)中，并且逐滴添加碘甲烷(41.7mL，666mmol)。连接水冷冷凝器，并且在55℃油浴中加热反应容器。3h后，在减压下浓缩反应。将残余物溶于1.2L80％EtOAc-己烷和500mL盐水中。经由硅藻土过滤混合物。将滤液转移至分液漏斗。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法、用30％至40％EtOAc-己烷洗脱来纯化残余物，从而提供呈棕褐色固体状的标题化合物(19.1g)。MSm/z＝202(M+H)。
步骤2：3-氯-5-甲氧基吡啶甲酸
使用与针对中间体5步骤2所描述类似的反应，将3-氯-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯转化成标题化合物。MSm/z＝188(M+H)。
中间体26
合成3-氯-5-甲氧基吡啶甲酰胺
根据工序R，以3-氯-5-甲氧基吡啶甲酸(中间体25)为起始材料合成标题化合物。MSm/z＝187(M+H)。
中间体27
合成3,5-二氯吡啶甲酰胺
根据方法R，以3,5-二氯吡啶-2-甲酸(MatrixScientific)为起始材料合成标题化合物。MSm/z＝190.9[M+H]+。C6H4Cl2N2O的计算值：189。
中间体28
合成5-甲氧基吡啶甲酰胺
步骤1：5-甲氧基吡啶甲酸钠
向微波小瓶装入5-甲氧基吡啶甲酸甲酯(9.700g，58.0mmol，根据TetrahedronLetters2011,.52,122-124合成)和氢氧化钠溶液(10N；58.0ml，580mmol)。搅拌反应混合物并且在CEMVoyager微波系统(大规模装置)中在120℃下加热11min(150瓦特，Powermax特征开启)。随后，使反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀物，并且用己烷清洗固体。干燥固体以获得呈淡黄色固体状的5-甲氧基吡啶甲酸钠(9.83g，56.1mmol，收率97％)。MSm/z＝175.9[M+H]+。C7H6NNaO3的计算值：175。1HNMR(400MHz,MeOH)dppm8.23(d,J＝2.93Hz,1H)8.06(d,J＝8.61Hz,1H)7.39(dd,J＝8.80,2.93Hz,1H)3.91(s,3H)。
步骤2：5-甲氧基吡啶甲酰胺
根据方法R，以5-甲氧基吡啶甲酸钠为起始材料合成标题化合物。MSm/z＝153[M+H]+。C7H8N2O2的计算值：152。
中间体29
步骤1：合成6-氯-5-甲基吡啶-3-胺
经2h的一段时间将铁(Fe)粉(9.75g，0.174mol，Sigma–Aldrich)分批添加至2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(10g，0.058mol，Combi-blocks)于乙酸/水(29mL；88mL)中的搅拌溶液。3h后，经由硅藻土过滤反应混合物，并且用乙酸乙酯洗涤滤饼。分离有机层，并且用EtOAc萃取水层。用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤所合并的有机层，并且经Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂以得到呈棕色固体状的6-氯-5-甲基吡啶-3-胺(8.0g；97％)。MSm/z＝142.03[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.54(d,J＝30Hz,1H),6.91-6.90(dd,J＝0.6Hz&2.7Hz,1H),5.39(s,2H),2.17(s,3H)。
步骤2：合成乙酸6-氯-5-甲基吡啶-3-基酯
在100mL原底烧瓶中，将三氟化硼二乙醚合物(1.8mL，0.0143mol，SigmaAldrich)逐滴添加至6-氯-5-甲基吡啶-3-胺(1.0g，0.0070mol)于DME(7.5mL)和二氯甲烷(2.5mL)中的冷却混合物(-15℃)。然后，逐滴添加亚硝酸叔丁酯(0.85g，0.0082mol，Sigma-Aldrich)，并且将反应混合物在-10℃下搅拌25min。使反应混合物升温至0℃，并且再搅拌20min。用戊烷(50mL)稀释反应混合物，并且通过过滤收集四氟硼酸重氮鎓盐。将该盐溶解在乙酸酐(10mL)中并且在95℃下加热2h。将反应混合物冷却至环境温度，并且然后分配在乙酸乙酯(50mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间。分离水溶液，并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用盐水洗涤所合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，以提供棕色油状物。通过硅胶柱色谱法、用石油醚中5％乙酸乙酯洗脱来纯化此油状物，以得到呈浅黄色油状的乙酸6-氯-5-甲基吡啶-3-基酯(780mg，62％)。MSm/z＝185.02[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(d,J＝2.7Hz1H),2.34(s,3H),2.30(s,3H)。
步骤3：合成6-氯-5-甲基吡啶-3-醇
在室温下，将碳酸钾(1.10g，0.0081mol)添加至乙酸6-氯-5-甲基吡啶-3-基酯(750mg，0.004mol)于MeOH(15mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物，并且用最少量的水稀释残余物，并且用1NHCl(15mL)中和。中和后，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取溶液。用盐水洗涤所合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩以得到呈灰白色固体状的6-氯-5-甲基吡啶-3-醇(500mg，89％)。MSm/z＝143.01[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.09(s,1H),7.76(d,J＝3Hz,1H),7.18(d,J＝3.6Hz,1H),2.24(s,3H)。
步骤4：合成2-氯-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲基吡啶
使6-氯-5-甲基吡啶-3-醇(250mg，0.0017mol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.328g，0.0020mol，SigmaAldrich)以及碳酸钾(0.482g，0.0034mol)于DMF(5mL)中的混合物在60℃下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物冷却至环境温度并且倾入冰冷的水(25mL)中。过滤所得固体，用水(2×10mL)洗涤并且干燥以获得呈灰白色固体状的2-氯-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲基吡啶(400mg，87％)。
MSm/z＝263.9[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.96(d,J＝2.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(d,J＝3Hz,1H),6.94-6.89(m,2H),4.99(s,2H),3.81(s,3H),2.33(s,3H)。
步骤5：合成5-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲基-2-乙烯基吡啶
向25mL可密封管装入2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶(330mg，0.0012mmol)、甲苯(10mL)以及三丁基(乙烯基)锡烷(447mg，0.0015mmol)的混合物。将反应混合物用氩气吹扫10min。然后，添加Pd(PPh3)4(144mg，0.00018mol，Alfa-Aesar)，并且使反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至环境温度并且经由硅藻土过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼并且浓缩以得到粗残余物。通过柱色谱法，使用二氧化硅并且用石油醚中5-10％乙酸乙酯洗脱来纯化残余物，以得到呈灰白色固体状的5-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲基-2-乙烯基吡啶(250mg，65％)。MSm/z＝256.1[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.20(d,J＝2.7Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),7.02(d,J＝2.7Hz,1H),6.94-6.87(m,3H),6.21(dd,J＝1.8Hz&16.8Hz,1H),5.39(dd,J＝2.1Hz&10.5Hz,1H),5.01(s,2H),3.81(s,3H),2.33(s,3H)。
步骤6：合成5-甲基-6-乙烯基吡啶-3-醇
将三氟乙酸(1.25mL，5次)添加至5-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲基-2-乙烯基吡啶(250mg，0.00098mmol)于苯甲醚(0.5mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌2h。反应完成后，浓缩反应混合物并且用饱和NaHCO3溶液(2ml)淬灭。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取反应混合物，并且用盐水洗涤所合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。用戊烷湿磨粗残余物，以提供呈灰白色固体状的5-甲基-6-乙烯基吡啶-3-醇(100mg，76％)。MSm/z＝136.15[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.86(s,1H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),6.94-6.86(m,2H),6.07(dd,J＝2.4Hz&16.8Hz,1H),5.26(dd,J＝2.8Hz&10.4Hz,1H),2.25(s,3H)。
步骤7：合成5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基-2-乙烯基吡啶
将5-甲基-6-乙烯基吡啶-3-醇(100mg，0.00074mmol)、1-溴丁-2-炔钠(118mg，0.00088mol，Alfa-Aesar)以及碳酸铯(361mg，0.0011mol)于DMF(2mL)中的反应混合物在80℃下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物冷却至环境温度，倾入冰冷水(10mL)中并且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将所合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。通过柱色谱法，使用硅胶并且用石油醚中0-10％乙酸乙酯洗脱来纯化残余物，以得到呈灰白色固体状的5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基-2-乙烯基吡啶(85mg，61.5％)。MSm/z＝188.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.96-6.89(m,1H),6.22(dd,J＝2.4Hz&17.2Hz,1H),5.40(dd,J＝2Hz&10.8Hz,1H),4.68-4.67(m,2H),2.35(s,3H),1.85(t,J＝2.4Hz,3H)。
步骤8：合成5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基吡啶甲醛
将OsO4(叔丁醇中2.5wt％溶液)(0.86mL，0.0027mol)添加至5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基-2-乙烯基吡啶(5.1g，0.027mol)于丙酮/水(100:100mL)中在0℃下的搅拌溶液。使反应混合物在环境温度下搅拌30min。然后，添加NaIO4(23.2g，0.108mol)，并且使反应混合物再在环境温度下搅拌4h。用冰冷水(200mL)稀释反应混合物并且用EtOAc(3×200mL)萃取。将所合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱法，用石油醚中5-10％EtOAc洗脱来纯化粗残余物，以得到呈灰白色固体状的5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基吡啶甲醛(3.6g，69.9％)。MSm/z＝189.9[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.10(s,1H),8.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.8Hz,1H),4.77(d,J＝2.4Hz,2H),2.67(s,3H),1.86(t,J＝2Hz,3H)。
步骤9：合成5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基吡啶甲酸
用氨基磺酸(2.5g，0.025mol)和85％亚氯酸钠(2.65g，0.029mol)处理5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基吡啶甲醛(3.6g，0.019mol)于水(216mL)/丙酮(36mL)中的搅拌溶液。使反应混合物在环境温度下搅拌2h。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取反应混合物。将所合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。用正戊烷湿磨粗残余物，以得到呈灰白色固体状的5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基吡啶甲醛(3.2g，82％)。
MSm/z＝206.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.16(d,J＝2.8Hz,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),4.84-4.82(m,2H),2.63(s,3H),1.83(t,J＝2Hz,3H)。
中间体30
步骤1：合成2-氯-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
将亚硝酸叔丁酯(1.60g，0.0156mol，Sigma-Aldrich)逐滴添加至6-氯-5-甲基吡啶-3-胺(2.0g，0.0140mol)于三氟乙醇(10.05g，0.100mol)和TFA(2.42g，0.0212mol)在环境温度下的搅拌溶液，之后缓慢添加碳酸钾(4.40g)。将反应混合物在环境温度下搅拌1h。将反应混合物倾入冰冷水中并且用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。将所合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且浓缩。通过硅胶柱色谱法、用石油醚中5％乙酸乙酯洗脱来纯化粗残余物，以得到呈微红色油状的2-氯-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(1.30g，收率41.13％)。MSm/z＝225.02[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,J＝3.2Hz,1H),7.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.87–4.41–4.35(m,2H),2.37(s,3H)。
步骤2：合成3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-乙烯基吡啶
使用与针对中间体29步骤5所描述类似的反应，将2-氯-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶转化成3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-乙烯基吡啶。MSm/z＝217.07[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.03(d,3.2Hz,1H),6.96-6.89(m,2H),6.26–6.21(dd,J＝2Hz,16.8Hz,1H),5.45–5.42(dd,J＝2Hz,10.8Hz,1H),4.42–4.36(m,2H),2.36(s,3H)。
步骤3：合成3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲醛
使用与针对中间体29步骤8所描述类似的反应，将3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-乙烯基吡啶转化成3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲醛。MSm/z＝219.05[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.11(s,1H),8.36(dd,J＝2.4Hz,1H),7.11(dd,J＝2.8Hz,1H),4.51–4.46(m,2H),2.67(s,3H)。
步骤4：合成3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸
使用与针对中间体34步骤9所描述类似的反应，将3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲醛转化成3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸。MSm/z＝235.05[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),4.77–4.71(m,2H),2.64(s,3H)。
中间体31：
合成3,5-二甲氧基吡嗪-2-甲酸
步骤1：3,5-二氯吡嗪-2-甲酸
在室温下经20min向二异丙基氨基锂(2.0M庚烷/四氢呋喃/乙基苯，11.10mL，22.20mmol)于THF(75mL)中在-78℃下的溶液添加2,6-二氯吡嗪(1.44g，9.67mmol)于THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1.5h并且经由套管添加至含有-78℃干冰的3颈烧瓶。使反应混合物经21h从-78℃升温至室温并且用5MHCl淬灭。将混合物分配在盐水与EtOAc之间。用5MHCl将水相酸化至pH3.5。用EtOAc(6x)萃取水相，并且将所合并的有机萃取物用盐水(1x)洗涤、经MgSO4干燥、过滤并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(DCM中5％至10％MeOH)纯化得到呈淡棕色固体状的3,5-二氯吡嗪-2-甲酸(0.408g，2.11mmol，收率22％)。LC/MS(ESI+)m/z＝193.0(M+H)+。
步骤2：3,5-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯
向3,5-二氯吡嗪-2-甲酸(0.304g，1.58mmol)于MeOH(5mL)和二乙醚(5mL)中在室温下的溶液添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(己烷中2.0M溶液，4.00mL，8.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min并且浓缩。硅胶快速柱色谱法(己烷中5％至20％EtOAc)纯化得到呈白色固体状的3,5-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(0.312g，1.51mmol，收率96％)。LC/MS(ESI+)m/z＝207.0(M+H)+。
步骤3：3,5-二甲氧基吡嗪-2-甲酸乙酯
向3,5-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(0.312g，1.51mmol)于THF(4.5mL)中在室温下的溶液添加氢化钠(60wt％分散液，0.199g，4.98mmol)和甲醇(0.200mL，4.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min、用EtOAc稀释并且用饱和NH4Cl淬灭。将反应混合物分配在盐水与EtOAc之间。用EtOAc(3x)萃取水相，并且将所合并的有机萃取物用盐水(1x)洗涤、经MgSO4干燥、过滤并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(己烷中10％至50％EtOAc)纯化得到呈灰白色固体状的3,5-二甲氧基吡嗪-2-甲酸乙酯(0.314g，1.48mmol，收率98％)。LC/MS(ESI+)m/z＝199.1(M+H)+。
步骤4：3,5-二甲氧基吡嗪-2-甲酸
向3,5-二甲氧基吡嗪-2-甲酸乙酯(0.314g，1.48mmol)于MeOH(5mL)中在室温下的溶液添加氢氧化钾(0.135g，2.41mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17h，用5MHCl(0.48mL)淬灭，并且用EtOAc稀释。通过过滤去除固体，并且浓缩滤液。通过硅胶快速柱色谱法(DCM中10％MeOH)纯化得到呈白色固体状的3,5-二甲氧基吡嗪-2-甲酸(0.261g，1.42mmol，收率96％)。LC/MS(ESI+)m/z＝185.1(M+H)+。
中间体32：
合成5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸
将5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(0.117g，0.627mmol)(中间体24的步骤3)和5N氢氧化钠(0.150ml，0.752mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用2NHCl酸化至pH4，并且用EtOAc(2x)萃取。经Na2SO2干燥所合并的有机萃取物，并且浓缩滤液以提供标题化合物(91.0mg，84％)。MSm/z＝172.9(M+H)+。
中间体33(方法S)
合成5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸
步骤1：5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸甲酯
将5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g，9.8mmol，Molbridge)于THF(39ml)中的溶液在氩下冷却至0℃，并且连续添加2-丁炔-1-醇(1.5ml，20mmol，Aldrich)、三苯基膦(2.95g，11.2mmol，Aldrich)以及偶氮二甲酸二异丙酯(2.2ml，11.2mmol，Aldrich)。将反应混合物在室温下搅拌2h。再添加偶氮二甲酸二异丙酯(1ml)，并且将反应混合物在室温下再搅拌1h。将反应混合物用CH2Cl2稀释并且用饱和NaHCO3溶液洗涤；用CH2Cl2反萃取水层。经MgSO4干燥所合并的有机萃取物并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0％至50％EtOAc/己烷)纯化得到呈淡棕色固体状的标题化合物。MSm/z＝206.0[M+H]+。
步骤2：5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸
使用与针对中间体5步骤2所描述类似的反应，将5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸甲酯转化成5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸。MSm/z＝192.1[M+H]+。
中间体34
合成5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸
根据方法S，以炔丙醇(Aldrich)为起始材料类似地合成标题化合物。MSm/z＝178.1[M+H]+。
中间体35
合成5-((3-环丙基丙-2-炔-1-基)氧基)吡啶甲酸
步骤1：3-环丙基丙-2-炔-1-醇
向环丙基乙炔(0.833mL，9.83mmol，Aldrich)于THF(20mL)中在-78℃下的溶液在N2下逐滴添加丁基锂(6.15mL，9.83mmol，Aldrich)。添加完成后，将混合物在-78℃下搅拌30min，之后缓慢添加多聚甲醛粉末(600mg，9.83mmol，Aldrich)于THF(7mL)中的溶液。然后，将反应混合物在-78℃下搅拌2h，并且使其升温至室温过夜。用饱和氯化铵(20mL)在0℃下淬灭反应混合物。然后用二乙醚(2×20mL)萃取混合物。经MgSO4干燥所合并的有机萃取物并且浓缩至约3mL体积。然后，通过硅胶快速柱色谱法(0％-50％二乙醚/戊烷)纯化混合物，以得到760mg呈无色液体状的含有二乙醚的标题化合物，将其用在下一步骤中。1HNMR(MeOH)δ:4.13(d,J＝2.0Hz,2H),1.26-1.30(m,1H),0.74-0.83(m,2H),0.59-0.67(m,2H)。
步骤2：5-((3-环丙基丙-2-炔-1-基)氧基)吡啶甲酸
根据方法KS，以5-羟基吡啶甲酸甲酯(Molbridge)和3-环丙基丙-2-炔-1-醇为起始材料类似地合成标题化合物。MSm/z:218(M+H)。
中间体36
合成5-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶甲酸
根据方法S，以5-羟基吡啶甲酸甲酯(Molbridge)和噁唑-2-基甲醇(AstaTech)为起始材料类似地合成标题化合物。MSm/z＝237.9[M+H]+。C9H7N3O3S的计算值：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm5.59(s,2H)7.86(d,J＝1.96Hz,1H)8.45(d,J＝1.17Hz,1H)8.83(d,J＝1.37Hz,1H)9.14(d,J＝1.96Hz,1H)。
中间体37
合成5-(噻唑-2-基甲氧基)吡啶甲酸
根据以上方法S，以1,3-噻唑-2-基甲醇(MaybridgeChemicalCo.,Ltd.)为起始材料合成标题化合物。MSm/z＝236.9[M+H]+。C10H8N2O3S的计算值：293.084。
中间体38
合成5-((4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-基)氧基)-3-甲基吡啶甲酸
步骤1：5-羟基-3-甲基吡啶甲腈
向可再密封容器装入Pd2dba3(0.893g，0.975mmol，Strem)、双环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.858g，2.090mmol，Strem)、二氰基锌(1.636g、13.93mmol)以及6-氯-5-甲基吡啶-3-醇(2.00g，13.93mmol，步骤3中间体34)。将固体溶于DMF(45mL)中，并且用氩吹扫反应混合物。密封容器并且在110℃油浴中加热。21h后，经由硅藻土过滤反应，并且用5％MeOH-DCM清洗滤饼。浓缩滤液，并且通过硅胶色谱法、用40％至50％EtOAc-己烷洗脱来纯化残余物，以提供标题化合物(676mg，32％)。MSm/z＝135(M+H)+。
步骤2：5-羟基-3-甲基吡啶甲酸
将5-羟基-3-甲基吡啶甲腈(0.570g，4.25mmol)溶于浓HCl水溶液中(28.3mL，340mmol)。在110℃油浴中加热反应混合物。24h后，浓缩反应以提供标题化合物(650mg)。残余物原样使用。MSm/z＝154(M+H)+。
步骤3：5-羟基-3-甲基吡啶甲酸甲酯
向可密封反应容器中装入5-羟基-3-甲基吡啶甲酸(0.651g,4.25mmol)和MeOH(35mL)。将反应容器置于水浴中，并且添加浓硫酸(0.854mL，15.94mmol)。密封容器并且在95℃油浴中加热。24h后，浓缩反应混合物并且将残余物溶于30mL0.5MNa2CO3水溶液中。用10％MeOH-EtOAc(100mL)萃取水相。分离水层，并且使其饱和有NaCl。用10％MeOH-EtOAc(7×100mL)萃取水相。经MgSO4干燥所合并的有机部分并且浓缩。通过硅胶色谱法、用3％至4％MeOH-DCM洗脱来纯化残余物，以得到标题化合物(593mg)。MSm/z＝168(M+H)+。
步骤4：4-甲基戊-2-炔-1,4-二醇
在1L烧瓶中，将氢氧化钾(23.52g，419mmol)悬浮在二乙醚(338mL)中。将悬浮液冷却至0°并且添加炔丙醇(10.0mL，168mmol，Aldrich)。1h后，添加丙酮(36.9mL，503mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在冰水浴中冷却并且用HCl水溶液(5M；90mL)酸化。用100mL或水稀释反应混合物。分离各层。使水层饱和有NaCl并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法、用70％至80％EtOAc-己烷洗脱来纯化残余物，以得到标题化合物(564mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm4.29(d,J＝6.1Hz,2H),2.05(d,J＝6.1Hz,1H),1.73(m,1H),1.53(s,6H)。
步骤5：5-((4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-基)氧基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯
根据方法S，以5-羟基-3-甲基吡啶甲酸甲酯和4-甲基戊-2-炔-1,4-二醇为起始材料合成标题化合物。MSm/z＝264(M+H)+。
步骤6：5-((4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-基)氧基)-3-甲基吡啶甲酸
使用与针对中间体5步骤2所描述类似的反应，将5-((4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-基)氧基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯转化成标题化合物。MSm/z＝250(M+H)+。
中间体39
合成5-(氰基甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸
步骤1：5-(氰基甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯
向5-羟基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(0.8063g，4.82mmol，步骤3中间体38)和碳酸铯(0.772ml，9.65mmol，AlfaAesar)于DMF(48.2ml)中的悬浮液添加溴乙腈(0.336ml，4.82mmol，Sigma-AldrichChemicalCompany,Inc.)。将反应混合物在室温下搅拌4h。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并且用EtOAc萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机萃取物并且经MgSO4干燥。在真空中浓缩滤液。MSm/z＝207.1[M+H]+。C10H10N2O3的计算值：206.069。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.67(s,3H)3.98(s,3H)4.88(s,2H)7.20(d,J＝2.35Hz,1H)8.32(br.s.,1H)。
步骤2：5-(氰基甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸
向5-(氰基甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯(0.895g，4.34mmol)和碘化钠(0.354ml，8.68mmol，Sigma-AldrichChemicalCompany,Inc.)于乙腈(4.34ml)中的溶液添加氯三甲基硅烷(1.102ml，8.68mmol，StremChemicals,Inc.)。将反应混合物加热至70℃并且使其搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，并且将残余物用水稀释并且用EtOAc萃取。用水、10％硫代硫酸钠溶液洗涤有机萃取物，并且经MgSO4干燥。在真空中浓缩滤液以得到5-(氰基甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸，其在没有进一步纯化情况下使用。MSm/z＝192.9[M+H]+。C9H8N2O3的计算值：192.03。
中间体40(方法T)
合成5-(噻唑-4-基甲氧基)吡嗪-2-甲酸
步骤1：噻唑-4-基甲醇
向噻唑-4-甲醛(0.810ml，9.67mmol，Combi-BlocksInc.)于MeOH(48.3ml)中在0℃下的溶液分多次添加硼氢化钠(0.341ml，9.67mmol，Sigma-AldrichChemicalCompany,Inc.)。使反应混合物搅拌1小时。小心添加饱和氯化铵水溶液并且过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液。将固体溶于10％MeOH/DCM中，并且通过硅胶塞过滤，以提供呈黄色油状的噻唑-4-基甲醇(0.826g，7.18mmol，收率74.3％)。MSm/z＝116.0[M+H]+。C4H5NOS的计算值：115.009。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.58(br.s.,1H)4.86(s,2H)7.27-7.30(m,1H)8.83(d,J＝1.76Hz,1H)。
步骤2：5-(噻唑-4-基甲氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯
向RBF中装入5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(1.239g，7.18mmol，ArkPharm)、噻唑-4-基甲醇(0.8266g，7.18mmol)、碳酸铯(0.689ml，8.61mmol，AlfaAesar)和DMF(20.51ml)。将反应混合物在40℃下搅拌3天。使反应混合物冷却至室温，并且用水稀释并且用EtOAc萃取。用水、饱和NaCl洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥、并且在真空下浓缩。将粗产物吸附到硅胶塞上，并且通过硅胶快速色谱法、用己烷中10％至100％EtOAc梯度洗脱来纯化，以提供5-(噻唑-4-基甲氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.7606g，3.03mmol，收率42.2％)。MSm/z＝252.1[M+H]+。C10H9N3O3S的计算值：251.036。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.89(s,2H)5.60(s,1H)7.86(d,J＝1.96Hz,1H)8.46(d,J＝1.37Hz,1H)8.86(d,J＝1.37Hz,1H)9.14(d,J＝1.96Hz,1H)。
步骤3：5-(噻唑-4-基甲氧基)吡嗪-2-甲酸
在室温下向5-(噻唑-4-基甲氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.7606g，3.03mmol)于1,4-二噁烷(15.14ml)中的溶液添加1N氢氧化钠溶液(4.54ml，4.54mmol)。使反应混合物搅拌16小时。添加氯化氢(1,4-二噁烷中4.0M溶液；1.135ml，4.54mmol，SigmaAldrich)并且10分钟后，在真空中浓缩反应混合物，以得到标题化合物。MSm/z＝237.9[M+H]+。C9H7N3O3S的计算值：237.021。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm5.59(s,2H)7.86(d,J＝1.96Hz,1H)8.45(d,J＝1.17Hz,1H)8.83(d,J＝1.37Hz,1H)9.14(d,J＝1.96Hz,1H)。
中间体41
合成5-(噁唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酸
根据以上方法T，以噁唑-2-基甲醇(Asatech,Inc.)为起始材料合成标题化合物。MSm/z＝221.9[M+H]+。C9H7N3O4的计算值：221.044。
中间体42
合成5-(噻唑-5-基甲氧基)吡嗪-2-甲酸
根据以上方法T，以5-(羟基甲基)噻唑(OakwoodProducts,Inc.)为起始材料合成标题化合物。MSm/z＝237.9[M+H]+。C9H7N3O3S的计算值：237.02。
中间体43
合成5-(噁唑-5-基甲氧基)吡嗪-2-甲酸
根据以上方法T，以1，3-噁唑-5-甲醇(Combi-BlocksInc.)为起始材料合成标题化合物。MSm/z＝222.1[M+H]+。C9H7N3O4的计算值：221.04。
中间体44
合成5-(噁唑-4-基甲氧基)吡嗪-2-甲酸
根据以上方法T，以噁唑-4-基甲醇(J&WPharmlab)为起始材料合成标题化合物。MSm/z＝221.9[M+H]+。C9H7N3O4的计算值：221.04。
中间体45
合成5-(噻唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酸
根据以上方法T，以1,3-噻唑-2-基甲醇(MaybridgeChemicalCo.,Ltd.)为起始材料合成标题化合物。MSm/z＝237.9[M+H]+。C9H7N3O3S的计算值：237.02。
中间体46
合成(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲酸
根据以上方法T，以(S)-(-)-3-丁炔-2-醇(AlfaAesar,AJohnsonMattheyCompany)为起始材料合成标题化合物。MSm/z＝192.9[M+H]+。C9H8N2O3的计算值：192.05。
中间体47
合成(R)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲酸
根据以上方法T，以(R)-(+)-3-丁炔-2-醇(Aldrich)为起始材料合成标题化合物。MSm/z＝193[M+H]+。C9H8N2O3的计算值：192.05。
中间体48
合成5-异丙氧基吡嗪-2-甲酸
向叔丁醇钠(1.41g，14.67mmol)于THF(20mL)中的室温溶液逐滴添加2-丙醇(1.250mL，16.33mmol)。10min后，逐滴添加5-氯-2-吡嗪甲酸甲酯(1.70g，9.85mmol，ArkPharm)于THF(10mL)中的溶液。1.5h后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并且用EtOAc(3x)萃取。在减压下浓缩水层，并且用HCl水溶液处理所得固体。用DCM(3x)萃取溶液，并且通过快速色谱法、用含0.5％TFA的iPrOH:CH2Cl2(0:1→1:9)洗脱来纯化所合并的有机层，以得到白色结晶固体(497mg，2.7mmol，28％)。MSm/z＝183[M+H]+。C8H10N2O3的计算值：182。
中间体49
合成2-(1-氟乙基)噁唑-4-甲酸
步骤1：2-(2-氟丙酰氨基)-3-羟基丙酸甲酯
向RBF中装入DL-丝氨酸甲基酯盐酸盐(1.49g，9.57mmol，Sigma-AldrichChemicalCompany,Inc.)、HATU(4.37g，11.49mmol，Sigma-AldrichChemicalCompany,Inc.)以及DCM(22mL)。添加2-氟丙酸(0.75ml，9.57mmol，AlfaAesar,AJohnsonMattheyCompany)和三乙基胺(3.3ml，23.93mmol，Sigma-AldrichChemicalCompany,Inc.)并且使反应混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释反应混合物并且用DCM萃取。用水、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机萃取物，并且经MgSO4干燥。在真空中浓缩溶液，并且通过硅胶色谱法、用DCM中1％至10％MeOH梯度洗脱来纯化粗产物，以提供2-(2-氟丙酰氨基)-3-羟基丙酸甲酯(0.69g，3.60mmol，收率38％)。
1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm1.40(t,J＝7.31Hz,5H)1.50-1.77(m,3H)3.23(qd,J＝7.31,5.12Hz,3H)3.82(s,3H)3.88-4.15(m,2H)4.69(dt,J＝7.53,3.69Hz,1H)4.87-5.21(m,1H)。
步骤2：2-(1-氟乙基)噁唑-4-甲酸甲酯
将2-(2-氟丙酰氨基)-3-羟基丙酸甲酯(0.69g，3.60mmol)于DCM(36.0ml)中的溶液冷却至-20℃并且逐滴添加deoxo-fluor(THF中50％；0.73ml，3.96mmol，FlukaChemieGmbH)。使反应混合物搅拌1小时。添加溴三氯甲烷(1.276ml，12.96mmol，Sigma-AldrichChemicalCompany,Inc.)，之后添加DBU(1.936ml，12.96mmol，TCI)。使反应混合物升温至0℃，并且搅拌3h。通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭反应并且用CH2Cl2萃取。用水、盐水洗涤有机萃取物并且经MgSO4干燥。在真空中去除溶剂，并且通过硅胶色谱法、用CH2Cl2中1％至10％2MNH3·MeOH梯度洗脱来纯化粗产物，以提供2-(1-氟乙基)噁唑-4-甲酸甲酯(0.2746g，1.586mmol，收率44.1％)。MSm/z＝173.9[M]+；C7H8FNO3的计算值：173.049。
步骤3：2-(1-氟乙基)噁唑-4-甲酸
使用与针对中间体5步骤2所描述类似的反应，将2-(1-氟乙基)噁唑-4-甲酸甲酯转化成标题化合物。MSm/z＝159.9[M+H]+。C6H6FNO3的计算值：159.03。
中间体50
合成4-氯-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(0.9757g，6.33mmol，MatrixScientific)于MeOH(31.6ml)中的在玻璃压力容器中的溶液添加硫酸(0.355ml，6.33mmol，SigmaAldrich)。密封容器，并且使反应回流以进行搅拌。(注释：使用便携式反焰板)将反应搅拌5小时。在真空中浓缩反应。用水稀释残余物并且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩，以得到呈透明油状的1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.8073g，4.80mmol，收率76％)。MSm/z＝168.9[M+H]+。C8H12N2O2的计算值：168.09。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.55(d,J＝6.85Hz,6H)3.93(s,3H)4.63(dt,J＝13.50,6.75Hz,1H)6.83(d,J＝2.35Hz,1H)7.46(d,J＝2.35Hz,1H)。
步骤2：4-氯-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.8073g，4.80mmol)于DMF(9.60ml)中的溶液添加N-氯丁二酰亚胺(3.20g，24.00mmol，SigmaAldrich)。将反应混合物加热至70℃并持续4.5h。用水稀释反应混合物并且用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥、过滤并且在真空下浓缩。通过硅胶色谱法、用己烷中10％至30％EtOAc梯度洗脱来纯化粗产物，以提供呈灰白色固体状的4-氯-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.2705g，1.335mmol，收率27.8％)。MSm/z＝203.0[M+H]+。C8H11ClN2O2的计算值：202.051。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.42(d,J＝6.85Hz,6H)3.80(s,3H)4.55(dt,J＝13.30,6.65Hz,1H)8.23(s,1H)。
步骤3：4-氯-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸
使用与针对中间体5步骤2所描述类似的反应，将4-氯-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯转化成标题化合物。MSm/z＝188.9[M+H]+。C7H9ClN2O2的计算值：188.035。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.41(d,J＝6.65Hz,6H)4.52(五重峰,J＝6.70Hz,1H)8.17(s,1H)12.89(br.s.,1H)。
中间体51
合成2-(二氟甲基)噻唑-4-甲酸
步骤1.2,2-二氟硫代乙酰胺
在室温下，向二氟乙腈(0.650ml，9.45mmol)于MeOH(20mL)中的溶液逐滴添加硫化铵(40-48wt％水溶液；2.00ml，11.74mmol)。搅拌2.5天后，将反应混合物浓缩至干燥，以得到1.023g(97％)橙色非晶态固体。材料在没有进一步纯化情况下进入下一步骤。MSm/z＝180[M+H]+。C2H3F2NS的计算值：179。
步骤2.2-(二氟甲基)噻唑-4-甲酸乙酯
将2,2-二氟硫代乙酰胺(1.023g，9.21mmol)和溴丙酮酸乙酯(1.150mL，9.21mmol)于EtOH(20mL)中的混合物加热至50℃并持续2h。将反应混合物冷却至室温并且通过硅胶快速色谱法、用EtOAc:己烷(0:1→1:1)洗脱来进行纯化，以得到964mg(51％)棕色油状物。MSm/z＝208[M+H]+。C7H7F2NO2S的计算值：207。
步骤3.2-(二氟甲基)噻唑-4-甲酸
使用与针对中间体5步骤2所描述类似的反应，将2-(二氟甲基)噻唑-4-甲酸乙酯转化成标题化合物。MSm/z＝180[M+H]+。C5H3F2NO2S的计算值：179。
中间体52
合成2-(二氟甲基)噁唑-4-甲酸
步骤1.2-(二氟甲基)-4,5-二氢噁唑-4-甲酸甲酯
向甲醇钠(25wt％甲醇溶液；0.230mL，1.032mmol)和MeOH(20mL)的冷却(0℃)溶液逐滴添加二氟乙腈(0.690mL，10.03mmol)，同时维持内部温度<1℃。20min后，添加DL-丝氨酸甲基酯盐酸盐(1.55g，9.96mmol)，之后添加MeOH(20mL)，并且使反应升温至室温过夜。随后，将反应加热至55℃并持续5h。将反应冷却至室温并且分配在DCM/水之间。用DCM萃取水层(3x)，并且用水洗涤所合并的有机层，并且经MgSO4干燥。在真空中浓缩滤液，以得到1.59g(89％)淡棕色油状物。MSm/z＝180[M+H]+。C6H7F2NO3的计算值：179。
步骤2.2-(二氟甲基)噁唑-4-甲酸甲酯
向溴化铜(II)(5.95g，26.6mmol)于DCM(50ml)中的冷却(0℃)悬浮液添加六亚甲基四胺(3.73g，26.6mmol，Aldrich)，之后添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(4.0ml，26.8mmol，Aldrich)。20min后，添加2-(二氟甲基)-4,5-二氢噁唑-4-甲酸甲酯(1.59g，8.88mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并且使反应混合物升温至室温，并且搅拌2h。过滤混合物并且将滤液浓缩至干燥。将残余物分配在EtOAc与1:1饱和NH4Cl-浓NH4OH之间。用EtOAc(3x)萃取水层，并且用1:1饱和NH4Cl-浓NH4OH(1x)、10％柠檬酸(1x)、饱和NaHCO3(1x)以及盐水(1x)连续洗涤所合并的有机层。经MgSO4干燥有机层。通过硅胶快速色谱法、用25％EtOH/EtOAc:己烷(0:1→1:0)洗脱来纯化滤液，以得到708mg(45％)白色结晶固体。MSm/z＝178[M+H]+。C6H5F2NO3的计算值：177。
步骤3.2-(二氟甲基)噁唑-4-甲酸
使用与针对中间体5步骤2所描述类似的反应，将2-(二氟甲基)噁唑-4-甲酸甲酯转化成标题化合物。MSm/z＝164[M+H]+。C5H3F2NO3的计算值：163。
中间体53
合成2-(环丙基乙炔基)噁唑-4-甲酸
步骤1.2-(环丙基乙炔基)噁唑-4-甲酸乙酯
用氩吹扫2-溴-噁唑-4-甲酸乙酯(0.967g，4.40mmol，Combi-Blocks)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.201g，0.286mmol，Strem)以及碘化铜(I)(0.165g，0.866mmol，Aldrich)于甲苯(15ml)中的混合物持续10min。添加乙炔基环丙烷(1.00ml，11.80mmol)和三乙基胺(1.70ml，12.22mmol)。2.5h后，将反应混合物分配在CH2Cl2与水之间。用CH2Cl2(3x)萃取水层。用盐水洗涤所合并的有机层。在减压下去除溶剂，并且通过硅胶快速色谱法、用(EtOAc):己烷(0:1→2:3)洗脱来纯化残余物，以得到452mg(50％)淡橙色油状物。MSm/z＝206[M+H]+。C11H11NO3的计算值：205。
步骤2.2-(环丙基乙炔基)噁唑-4-甲酸
使用与针对中间体5步骤2所描述类似的反应，将2-(环丙基乙炔基)噁唑-4-甲酸乙酯转化成标题化合物。MSm/z＝178[M+H]+。C9H7NO3的计算值：177。
中间体54
合成7-溴-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶
步骤1.7-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向3-氨基-2-溴-4-甲基吡啶(4.5g，24.06mmol，Combi-Blocks)和乙酸钾(3.09g，31.5mmol)于AcOH(100mL)中的冷却(13℃)混合物逐滴添加亚硝酸钠(2.01g，29.1mmol)于水(10mL)中的溶液。完全添加后，使反应混合物缓慢升温至室温持续66h。将NaNO2(706mg)于水(3mL)中的溶液添加至反应混合物，并且将反应混合物搅拌5h。在减压下去除溶剂并且用饱和NaHCO3将残余物碱化。用EtOAc(3x)萃取水层，并且用水、然后用盐水洗涤所合并的有机层，并且经MgSO4干燥。通过硅胶快速色谱法、用EtOAc:己烷(0:1→1:1)洗脱来纯化滤液，以得到白色结晶固体(1.38g，7.0mmol，29％)。MSm/z＝198[M+H]+。C6H4BrN3的计算值：198。
步骤2.7-溴-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶
在室温下，向氢化钠(矿物油中57％；0.052g，1.235mmol)于DMF(4mL)中的悬浮液分多次添加7-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.197g，0.995mmol)。30min后，添加碘甲烷(0.070mL，1.127mmol)。1.5h后，用水(20mL)淬灭反应并且用EtOAc(3x)萃取溶液。通过硅胶快速色谱法、用MeOH(0:1→1:19)洗脱来纯化所合并的有机层，以得到灰白色结晶固体(19mg，0.09mmol，9％)。MSm/z＝214[M+H]+。C7H6BrN3的计算值：212。
中间体56
合成5-氯-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸
向微波玻璃容器装入3-溴-5-氯吡啶甲腈(0.5g，2.3mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.13g，0.115mmol)以及碳酸钠(0.731g，6.90mmol)。抽空小瓶并且用氮回填。添加二噁烷(10mL)和水(3mL)。使反应混合物脱气，并且添加异丙烯基硼酸频哪醇酯(0.474ml，2.53mmol)。将反应混合物加热至90℃，持续2h。将反应混合物分配在水与EtOAc之间。经MgSO4干燥有机相并且在真空中浓缩。将残余物溶解在EtOH(7mL)和NaOH(5M，3mL)中。将溶液加热至115℃并持续1.5h。将反应混合物分配在水与EtOAc之间。丢弃有机相，并且用2MHCl水溶液酸化水相，并且用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥并且在减压下浓缩，以获得呈淡黄色固体状的标题化合物(0.373g，82％)。MSm/z＝198.1[M+H]+。C9H8ClNO2的计算值：197.024。
中间体57
合成5-氯-3-异丙基吡啶甲酸
向可密封小瓶中装入5-氯-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸(373mg，1.887mmol)和EtOH(100mL)。用氮吹扫溶液。添加Pt/活性碳(479mg，0.245mmol)，之后添加冰乙酸(0.4mL)。抽空反应混合物、用氢回填并且在室温下搅30min。经由硅藻土垫过滤反应混合物，以获得呈白色固体状的标题化合物。产物含有少量脱卤化产物。产物在没有进一步纯化情况下用于下一步骤。MSm/z＝200.1[M+H]+。C9H10ClNO2的计算值：199.040。
中间体58
合成3-溴-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7(6H)-酮
步骤1：
向3-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶(1.83g，9.24mmol)和乙酸钾(0.980g，9.99mmol)于乙酸(30mL，520mmol)中的混合物添加苯甲醛(1.90ml，18.7mmol)。在密封压力管中将反应混合物加热至145℃(油浴温度)持续3d，冷却至室温并且再添加苯甲醛(4mL)和KOAc(1.83g)。在密封压力管中将反应混合物加热至145℃(油浴温度)持续2d并且冷却至室温。用EtOAc稀释反应混合物。用5MNaOH、水和盐水洗涤有机相并且经MgSO4干燥。在减压下浓缩滤液，并且通过硅胶快速柱色谱法(庚烷中5％至10％EtOAc)纯化残余物，以得到呈黄色固体状的(E)-7-亚苄基-3-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶(1.57g，5.49mmol，收率59％)。MSm/z＝286.0[M+H]+。C15H12BrN的计算值：285.0。
步骤2：
将(E)-7-亚苄基-3-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶(1.61g，5.63mmol)于MeOH(75mL)和DCM(75mL)中的溶液冷却至-78℃，并且将含臭氧的氧流鼓入溶液持续10min，直到溶液变成淡蓝色。使氧通过溶液持续10min直到溶液变成无色。添加三苯基膦(3.63g，13.8mmol)，并且使反应混合物升温至室温。将反应混合物在室温下搅拌1.5h，并且然后在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(80g，庚烷中30％至70％EtOAc)纯化残余物，以得到呈黄色固体状的3-溴-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7(6H)-酮(1.14g，5.38mmol，收率96％)。MSm/z＝211.9[M+H]+。C8H6BrNO的计算值：211.0。
中间体59
合成5-溴-2-氟-1-碘-3-甲基苯
向PFA塑料圆底烧瓶装入氟化氢吡啶溶液(70wt％HF，100ml，1150mmol)。将溶液冷却至0℃并且逐份添加4-溴-2-碘-6-甲基苯胺(9.2g，29.5mmol，OrganicLetters2009,11,249-251)。15分钟后，添加亚硝酸钠(1.032ml，32.4mmol)，并且将反应混合物在0℃下再搅拌15分钟。使反应混合物升温至室温并且搅拌15分钟，之后在90℃下加热3小时。然后，将反应混合物冷却至室温，并且用水和二乙醚淬灭。分离有机层，用盐水洗涤并且经硫酸镁干燥。在减压下浓缩滤液。经由硅胶色谱法、用己烷洗脱来纯化粗材料，以提供呈棕色固体状的标题化合物(8.45g，26.8mmol，收率91％)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm2.29(s,3H)7.27-7.34(m,1H)7.64-7.75(m,1H)。
中间体60
合成1-溴-4-氟-5-碘-2-(((4-甲氧基苄基)-氧基)-甲基)-苯
将正丁基锂的溶液(己烷中2.5M，42.9mL，107mmol)逐滴添加至新鲜蒸馏的2,2,6,6-四甲基哌啶(18.11mL，107mmol)于THF(220mL)中在-78℃下的溶液。使溶液升温至0℃并持续30分钟，并且然后再次冷却至-78℃。在单独的烧瓶中，将2-溴-5-氟苄基醇(10g，48.8mmol)于THF(60mL)中的溶液冷却至-78℃并且经由套管转移至LiTMP溶液。将所得反应混合物在-78℃下搅拌2h。随后，逐滴添加碘(14.86g，58.5mmol)于THF(60mL)中的溶液，并且将反应混合物搅拌40分钟，之后用饱和氯化铵水溶液在-78℃下淬灭反应。用硫代硫酸钠水溶液和EtOAc稀释后，分离各层并且用EtOAc萃取水层。用饱和氯化铵水溶液、水、盐水洗涤所合并的有机萃取物，并且经硫酸钠干燥。在真空中浓缩滤液，并且将所得粗产物溶于THF(48ml)和DMF(8ml)中并且冷却至0℃。一次性添加氢化钠(矿物油中60％，0.341g，8.52mmol)，并且在15分钟后，添加4-甲氧基苄基氯(1.253ml，9.23mmol)，并且将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并且用1NHCl淬灭。用水和EtOAc稀释后，分离各层并且用EtOAc萃取水层。用溴化锂水溶液、盐水洗涤所合并的有机萃取物，并且经硫酸钠干燥。在真空中浓缩滤液，以得到粗材料。通过硅胶色谱法、用庚烷中1:30Et2O洗脱来纯化粗材料，以提供1-溴-4-氟-5-碘-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯与1-溴-4-氟-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯的约2:1混合物。LC/MS(ESI+)m/z＝472.9/474.8(M+Na)。
中间体61
合成4-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑
向可密封小瓶中装入4-溴-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1g，4.05mmol)和三乙基胺(2.81mL，20.24mmol)于DMF(6.75mL)中的溶液。将溶液用氮吹扫10分钟。添加碘化铜(I)(0.077g，0.405mmol)和四(三苯基膦)钯(0.234g，0.202mmol)，并且将1-丙炔鼓入溶液持续2min。将反应混合物在70℃下加热过夜。将反应倾入饱和氯化铵/氢氧化铵水溶液的9:1混合物中，并且用EtOAc萃取混合物。用饱和氯化铵/氢氧化铵水溶液的9:1混合物、溴化锂水溶液、盐水洗涤所合并的有机萃取物，并且经硫酸钠干燥。在真空中浓缩滤液并且通过硅胶色谱法、用庚烷中1:9EtOAc洗脱来纯化残余物，以提供4-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯，将其溶于MeOH中并且用过量固体K2CO3处理15分钟。过滤反应混合物，并且在减压下浓缩滤液。将粗材料分配在DCM与水之间。分离各层，并且用DCM萃取水层。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，并且经硫酸钠干燥。在真空中浓缩滤液以提供4-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑。LC/MS(ESI-)m/z＝107.0(M+H)。
中间体62
合成4-(环丙基乙炔基)-1H-吡唑
根据以上针对4-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑(中间体61)所描述的工序，但使用环丙基乙炔合成标题化合物。LC/MS(ESI-)m/z＝133.1(M+H)。
根据现有文献工序合成以下羧酸中间体，如以下所列出：
中间体81
合成5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸
步骤1：5-氨基嘧啶-2-甲酸甲酯
在冰-水浴中冷却5-氨基嘧啶-2-甲酸(GoldenbridgePharma,Inc.；5.70g，41.0mmol)于MeOH(120mL)中的悬浮液，并且用亚硫酰基氯(8.97mL,123mmol)逐滴进行处理。将所得悬浮液在回流下加热20h，并且然后浓缩以得到黄色固体。将固体溶解在饱和NaHCO3水溶液(60mL)中，并且使用Gregar萃取器萃取到EtOAc中。浓缩萃取物以得到灰白色固体状的5-氨基嘧啶-2-甲酸甲酯(4.26g，收率68％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(s,2H),4.35(brs,2H),4.02(s,3H)。
步骤2：5-((叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯
用二碳酸二叔丁酯(2.15g，9.86mmol)处理5-氨基嘧啶-2-甲酸甲酯(1.37g，8.96mmol)于DMF(15mL)中的溶液，并且在环境温度下搅拌5min。添加DMAP(0.11g，0.90mmol)，并且将溶液在环境温度下搅拌20h。浓缩所得悬浮液，并且通过硅胶快速色谱法用DCM中0至40％EtOAc梯度洗脱来进行纯化，以得到呈白色结晶固体状的5-((叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯(1.31g，收率58％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.01(s,2H),6.78(br.s,1H),4.05(s,3H),1.54(s,9H)。
步骤3：5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯
用碳酸铯(2.19g，6.71mmol)、之后用碘甲烷(0.64mL，10.32mmol)处理5-((叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯(1.31g，5.16mmol)于DMF(13mL)中的溶液。将所得悬浮液在环境温度下搅拌5h。用DCM(50mL)稀释悬浮液、过滤、浓缩并且通过硅胶快速色谱法用DCM中0至40％EtOAc梯度洗脱来进行纯化，以得到呈白色固体状的5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯(1.16g，收率84％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.91(s,2H),4.07(s,3H),3.38(s,3H),1.52(s,9H)。
步骤4：5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸盐
用1.0MLiOH水溶液(4.6mL，4.6mmol)处理5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯(1.16g，4.35mmol)于THF(15mL)中的溶液，并且将溶液在环境温度下搅拌16h。浓缩混合物并且从1,4-二噁烷冻干，以得到呈白色粉末状的5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸锂(1.16g，收率100％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.63(s,2H),3.24(s,3H),1.43(s,9H)。
中间体82
合成3-氟-5-甲氧基吡啶甲酸与5-氟-3-甲氧基吡啶甲酸的混合物
步骤1：3-氟-5-羟基吡啶甲酸与5-氟-3-羟基吡啶甲酸的混合物
向可密封管中添加3,5-二氟吡啶-2-甲酸(2.0g，12.57mmol，LancasterSynthesisLtd.)、氢氧化锂水合物(5.28g，126mmol，Aldrich)以及水(50mL)。将所得混合物在100℃下搅拌20h。然后，将混合物冷却至室温，并且将TFA(5.0mL，67.3mmol，Aldrich)添加至混合物。浓缩混合物并且在真空下干燥过夜，以提供3-氟-5-羟基吡啶甲酸与5-氟-3-羟基吡啶甲酸的呈白色固体状的12.6g粗产物混合物，其直接用于下一步骤。对于两种异构体观察到MS(ESI,正离子)m/z:158.1(M+H)。
步骤2：3-氟-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯与5-氟-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯的混合物
向3-氟-5-羟基吡啶甲酸(1.98g，12.57mmol)和5-氟-3-羟基吡啶甲酸于DMF(100mL，Aldrich)中的溶液添加碳酸铯(2.5mL，31.4mmol，Aldrich)和稳定化的碘甲烷(1.7mL，27.7mmol，AlfaAesar，AJohnsonMattheyCompany)。将反应在室温下搅拌48小时。添加碳酸铯(20.48g，62.8mmol，Aldrich)和稳定化的碘甲烷(3.4mL，55.4mmol，AlfaAesar)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。用H2O(500mL)稀释混合物并且用EtOAc萃取(2×500mL)。用H2O(1×500mL)洗涤所合并的萃取物，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空中干燥，以得到1.18g呈淡黄色固体状的产物，其为3-氟-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯与5-氟-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯的混合物。对于两种异构体观察到MS(ESI,正离子)m/z:186.1(M+H)。
步骤3：3-氟-5-甲氧基吡啶甲酸与5-氟-3-甲氧基吡啶甲酸的混合物
向3-氟-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯(1.18g，6.37mmol)和5-氟-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯于MeOH(30mL，Aldrich)和水(10mL)在0℃下的溶液添加氢氧化锂水合物(0.53g，12.74mmol，Aldrich)。添加后，然后将混合物在室温下搅拌1h。浓缩混合物并且添加H2O(25mL)。通过HCl(2N)将所得混合物调节至pH＝5-6。浓缩混合物并且干燥。将残余物溶解在MeOH(100mL)中，吸附在二氧化硅上，并且通过硅胶快速色谱法使用DCM中0％-40％MeOH梯度来进行纯化，以得到1.67g(白色固体)产物，其为3-氟-5-甲氧基吡啶甲酸与5-氟-3-甲氧基吡啶甲酸的混合物。对于两种异构体观察到MS(ESI,正离子)m/z:172.1(M+H)。
中间体83
合成5-氰基嘧啶-2-甲酸
步骤1：5-溴嘧啶-2-甲酸甲酯
在室温下，向5-溴嘧啶-2-甲酸(3.22g，15.9mmol)于MeOH(50mL)中的溶液添加乙酰基氯(4.0mL，56.3mmol)。将反应混合物加热至回流持续15min，冷却至室温并且在减压下浓缩。用饱和NaHCO3(30mL)和EtOAc稀释反应混合物，并且转移至分液漏斗。用EtOAc(4x)萃取水相，并且将所合并的有机萃取物用盐水(1x)洗涤、经MgSO4干燥、过滤并且浓缩以得到呈白色固体状的5-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(2.30g，10.6mmol，收率67％)。LC/MS(ESI+)m/z＝216.9(M+H)。C6H5BrN2O2的计算值：216.0。
步骤2：5-氰基嘧啶-2-甲酸甲酯
向5-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(2.30g，10.6mmol)以及氰化铜(I)(1.92g，21.4mmol)于100mL圆底烧瓶中的混合物添加DMA(21mL)。通过将氮气鼓入溶液持续5min来对反应混合物进行脱气。将反应混合物加热至110℃并持续2d，并且冷却至室温。用EtOAc和水稀释反应混合物，并且通过玻璃料(介质)过滤。将滤液转移至分液漏斗。用EtOAc(4x)萃取水相，并且将所合并的有机萃取物用盐水(1x)洗涤、经MgSO4干燥、过滤、浓缩以得到黄色油状物。通过硅胶(80g，庚烷中5％至50％EtOAc)快速柱色谱法纯化得到呈白色固体状的5-氰基嘧啶-2-甲酸甲酯(0.83g，5.08mmol，收率48％)。LC/MS(ESI+)m/z＝164.0(M+H)。C7H5N3O2的计算值：163.0。
步骤3：5-氰基嘧啶-2-甲酸
向5-氰基嘧啶-2-甲酸甲酯(0.11g，0.644mmol)于THF(2.6mL)中在0℃下的溶液添加氢氧化锂单水合物(30mg，0.715mmol)于水(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌20min分钟，并且添加1MHCl(0.70mL)。在减压下浓缩反应混合物，并且在高真空下干燥，以得到呈白色固体状的5-氰基嘧啶-2-甲酸甲酯(0.11g，0.644mmol)，其不经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI+)m/z＝148.0(M-H)。C6H3N3O2的计算值：149.0。
中间体84
合成5-乙炔基吡啶甲酸
步骤1：5-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯
向玻璃微波反应容器装入5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(0.95ml，6.94mmol，AlfaAesar)、(三乙基甲硅烷基)乙炔(3.73ml，20.81mmol，Sigma-Aldrich)、四(三苯基膦)钯(0.61g，0.527mmol，StremChemicals)、三乙基胺(4.82ml，34.7mmol，Sigma-AldrichChemical)以及碘化铜(I)(0.04ml，1.040mmol，Sigma-Aldrich)。搅拌反应混合物并且在BiotageInitiator微波反应器中在70℃下加热30min。通过硅藻土过滤反应混合物并浓缩。用饱和NH4Cl稀释反应混合物并且用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥、过滤并且在真空下浓缩。将粗产物吸附到硅胶塞上，并且通过硅胶柱、用己烷中0％至40％EtOAc梯度洗脱来进行色谱分离，以提供5-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯(1.68g，6.09mmol，收率88％)。MSm/z[M+H]+＝276.0。C15H21NO2Si的计算值：275.418。
步骤2：5-乙炔基吡啶甲酸
向5-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯(1.68g，6.05mmol)于THF(12.11ml)中的溶液添加于THF中1.0M的TBAF(6.68ml，6.68mmol，SigmaAldrich)。使反应在室温下搅拌6小时。浓缩反应。将粗产物吸附到硅胶塞上，并且通过硅胶柱、用己烷中10％至100％EtOAc、接着是EtOAc中1％AcOH梯度洗脱来进行色谱分离，以提供5-乙炔基吡啶甲酸(0.05g，0.37mmol，收率6.10％)。MSm/z[M+H]+＝147.9。C8H5NO2的计算值：147.131。
中间体85
合成5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸
步骤1：5-溴吡啶甲酸甲酯
向5-溴吡啶甲酸(2.0g，9.94mmol)于MeOH(2ml)/甲苯(20ml)中的悬浮液逐滴添加TMS-重氮甲烷(于乙醚中20M；5.47ml，10.94mmol，MatrixScientific)。将反应在室温下搅拌3小时。再添加0.2eq(0.99mL)的TMS-重氮甲烷，并且将反应搅拌1.5小时。浓缩反应，并且棕色固体在没有进一步处理情况下进入下一步骤。MSm/z[M+H]+＝217.9。C7H6BrNO2的计算值：216.032。
步骤2：5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸甲酯
向5-溴吡啶甲酸甲酯(0.60g，2.77mmol)于甲苯(50mL)中的溶液添加三丁基(丙-1-炔-1-基)锡烷(1.01mL，3.32mmol，SigmaAldrich)和四(三苯基膦)钯(0.04g，0.036mmol，StremChemicals,Inc.)。将反应在100℃下搅拌过夜。使反应冷却至室温并且浓缩。将残余物吸附到10w/w％KF二氧化硅塞上，并且通过硅胶柱、用己烷中10％至100％EtOAc梯度洗脱来进行色谱分离，以提供5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸甲酯(0.18，1.05mmol，收率37.8％)。MSm/z[M+H]+＝176.0。C10H9NO2的计算值：175.184。
步骤3：5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸
向5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸甲酯(0.18g，1.05mmol)于四氢呋喃(3.48ml)中的溶液添加1.0N氢氧化钠溶液(1.05mL，1.045mmol，Sigma)。将反应在室温下搅拌1.5小时。添加氯化氢(于1,4-二噁烷中的4.0M溶液；0.26ml，1.05mmol，SigmaAldrich)，并且将反应再搅拌10分钟。在真空中浓缩反应，以提供呈淡黄色固体状的5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸。材料在没有进一步纯化、假定理论收率情况下使用。MSm/z[M+H]+＝162.1。C9H7NO2的计算值：161.157。
中间体86
合成5-氯-3-(氟甲基)吡啶甲酸
步骤1：5-氯-2-乙烯基烟酸甲酯
在室温下在氮氛围下向可密封小瓶中装入2,5-二氯烟酸甲酯(100mg，0.49mmol，BionetResearch)、三丁基(乙烯基)锡烷(156μl，0.53mmol)以及N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。添加2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(Aldrich，5mg)，接着添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(Strem，68mg，0.10mmol)，并且将反应混合物加热至80℃并持续1小时。将反应混合物冷却至室温，并且分配在EtOAc(50mL)与水(50mL)之间。分离有机相，并且用水(2×25mL)和盐水(30mL)洗涤。将所合并的有机层经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶快速色谱法(5-35％EtOAc/己烷)纯化粗产物，以获得呈无色油状的标题化合物(96mg)。
1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm3.95(s,3H)3.97-4.00(m,1H)5.55-5.69(m,1H)6.43-6.58(m,1H)7.51-7.67(m,1H)8.12-8.23(m,1H)8.59-8.69(m,1H)。
步骤2：(5-氯-2-乙烯基吡啶-3-基)甲醇
将5-氯-2-乙烯基烟酸甲酯(0.21g，1.06mmol)于DCM(5ml)中的溶液冷却至-45℃。逐滴添加二异丁基氢化铝的溶液(己烷中1M，1.6ml，1.59mmol，Aldrich)。15min后，通过添加饱和酒石酸钾钠水溶液(3mL)淬灭反应混合物。添加DCM，之后添加水。分离有机相，用水洗涤，并且经MgSO4干燥。在减压下浓缩滤液。将粗材料吸收到硅胶塞上，并且通过色谱法、用己烷中5％至55％EtOAc梯度洗脱来进行纯化，以提供呈白色固体状的标题化合物(77mg)。LC/MSm/z＝170.1[M+H]+。
步骤3：5-氯-3-(氟甲基)-2-乙烯基吡啶
向三氢氟化三乙基胺(Aldrich，1.9mL，12mmol)于DCM(30mL)中的在-78℃下的溶液添加Xtalfluor-E(4.1g，18mmol，Aldrich)，之后添加(5-氯-2-乙烯基吡啶-3-基)甲醇(2g，12mmol)于DCM(40mL)中的溶液。移走冷却浴，并且使反应混合物经15min的一段时间从-78℃升温至室温。通过添加饱和碳酸氢盐水溶液淬灭反应。在室温下搅拌15min后，用EtOAc和水稀释反应混合物。分离有机相并且经MgSO4干燥。将滤液吸附到硅胶塞上，并且通过色谱法、用己烷中5％至45％EtOAc梯度洗脱来进行纯化，以提供呈无色油状的标题化合物(1.22g)。LC/MSm/z＝172.1[M+H]+。
步骤4：5-氯-3-(氟甲基)吡啶甲醛
向5-氯-3-(氟甲基)-2-乙烯基吡啶(65mg，0.38mmol)于THF(2.3mL)和水(3.5mL)中的溶液添加四氧化锇的溶液(2-甲基-2-丙醇中2.5wt％，80μl，0.038mmol，Aldrich)。5min后，一次性添加偏高碘酸钠(122mg，0.568mmol，Aldrich)，并且使反应混合物搅拌1h。将反应混合物分配在盐水与EtOAc之间。分离有机相并且经MgSO4干燥。将滤液吸附到硅胶塞上，并且通过色谱法、用己烷中5％至45％EtOAc梯度洗脱来进行纯化，以提供呈灰色固体状的标题化合物(55mg)。
1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm5.81(s,1H)5.97(s,1H)8.02-8.21(m,1H)8.63-8.82(m,1H)10.03-10.19(m,1H)。
步骤5：5-氯-3-(氟甲基)吡啶甲酸
在0℃下，向5-氯-3-(氟甲基)吡啶甲醛(55mg，0.32mmol)于THF(2mL)和水(4mL)中的溶液添加固体NaOH(13mg)。10min后，一次性添加KMNO4(100mg)。再10min后，通过硅藻土垫过滤反应混合物。用1MHCl(10mL)、水以及EtOAc洗涤硅藻土。分离各相，并且用EtOAc萃取水相。将所合并的有机层经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩滤液。获得呈黄色残余物状的标题化合物，并且其在没有进一步纯化情况下进入下一步骤。LC/MSm/z＝172.1[M+H]+。
中间体87
合成6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3(2H)-酮
步骤1：2-((5-氯-2-氰基吡啶-3-基)氧基)乙酸乙酯
向碳酸铯(1.63g，5.01mmol)与5-氯-3-氟吡啶甲腈(0.784g，5.01mmol)的混合物添加NMP(5mL)和乙醇酸乙酯(0.52mL，5.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20min，加热至80℃并持续1h，并且再添加乙醇酸乙酯(0.10mL)。在80℃下继续搅拌2h，并且将反应混合物冷却至室温。用EtOAc和水稀释反应。用EtOAc(2x)萃取水相，并且将所合并的有机萃取物用盐水(1x)洗涤、经MgSO4干燥、过滤并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法、用DCM中0％至15％EtOAc梯度洗脱来纯化，得到呈白色固体状的2-((5-氯-2-氰基吡啶-3-基)氧基)乙酸乙酯(0.83g，3.46mmol，收率69％)。LC/MS(ESI+)m/z＝240.9(M+H)。C10H9ClN2O3的计算值：240.0。
步骤2：3-氨基-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯
通过将HCl(二噁烷中4M，6.0mL，24mmol)添加至2-((5-氯-2-氰基吡啶-3-基)氧基)乙酸乙酯于EtOH(15mL)中的溶液来形成2-((5-氯-2-氰基吡啶-3-基)氧基)乙酸乙酯的HCl盐。在减压下浓缩溶液。向氢化钠(矿物油中的60wt％分散液，0.60g，14.9mmol)于PhMe(45mL)在室温下的悬浮液添加乙醇(0.88mL，15.00mmol)。将混合物在室温下搅拌20min，并且经由套管添加至2-((5-氯-2-氰基吡啶-3-基)氧基)乙酸乙酯盐酸盐(1.27g，4.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40min并且用饱和NH4Cl淬灭。用EtOAc和水稀释反应混合物。用EtOAc(2x)萃取水相，并且将所合并的有机萃取物用盐水(1x)洗涤、经MgSO4干燥、过滤并且浓缩以得到呈黄色固体状的3-氨基-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(0.84g，3.47mmol，收率76％)，其在没有进一步纯化情况下使用。LC/MS(ESI+)m/z＝240.9(M+H)。C10H9ClN2O3的计算值：240.0。
步骤3：6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3(2H)-酮
将3-氨基-6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(0.81g，3.35mmol)于盐酸(水中5.0M，50.0mL，3.35mmol)中的溶液加热至回流持续4h并且冷却至室温。用饱和NaHCO3将pH调节至7。用EtOAc(3x)萃取水相，并且将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥、过滤并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法、用DCM中0％至100％EtOAc梯度洗脱来进行纯化，得到呈黄色固体状的6-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-3(2H)-酮(0.12g，0.68mmol，收率20％)。LC/MS(ESI+)m/z＝170.0(M+H)。C7H4ClNO2的计算值：169.0。
中间体88
合成3-溴-6,7-二氢喹啉-8(5H)-酮
步骤1：(E)-8-亚苄基-3-溴-5,6,7,8-四氢喹啉
向3-溴-5,6,7,8-四氢喹啉(0.58g，2.73mmol)(根据J.Am.Chem.Soc.2011,133,12285制备)和乙酸钾(2.94g，30.0mmol)于乙酸(9.50mL，165mmol)中的在压力管内的混合物添加苯甲醛(2.80mL，27.7mmol)。将反应混合物加热至150℃(油浴温度)持续8d并且冷却至室温。将反应用EtOAc稀释，并且用5MNaOH(1x)、水(1x)、盐水(1x)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法、用庚烷中0％至10％EtOAc梯度洗脱来纯化，得到(E)-8-亚苄基-3-溴-5,6,7,8-四氢喹啉(1.29g，4.30mmol)和苯甲醛的呈黄色油状的1.29g2.5:1混合物，其在没有进一步纯化情况下使用。LC/MS(ESI+)m/z＝300.0(M+H)。C16H14BrN的计算值：299.0。
步骤2：3-溴-6,7-二氢喹啉-8(5H)-酮
将(E)-8-亚苄基-3-溴-5,6,7,8-四氢喹啉(0.82g，与苯甲醛的2.5:1混合物)于MeOH(40mL)和DCM(40mL)中的溶液冷却至-78℃，并且将臭氧鼓入溶液持续5min，直到溶液变成淡蓝色。使氧通过溶液持续10min，直到溶液变成无色，并且添加三苯基膦(1.03g，3.93mmol)。从干冰/丙酮浴去除溶液，并且使其升温至室温。将反应混合物在室温下搅拌1h。浓缩反应混合物。通过硅胶快速柱色谱法、用庚烷中30％至70％EtOAc洗脱进行纯化，得到呈白色固体状的3-溴-6,7-二氢喹啉-8(5H)-酮(0.460g，2.04mmol，收率75％)。LC/MS(ESI+)m/z＝225.9(M+H)。C9H8BrNO的计算值：225.0。
中间体89
合成3-亚甲基环丁烷甲醛
步骤1：N-甲氧基-N-甲基-3-亚甲基环丁烷甲酰胺
向3-亚甲基环丁烷甲酸(525mg，4.68mmol，FrontiersScientificServices)于DMF(5mL，aldrich)中的溶液添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.55g，5.62mmol，Aldrich)和三乙基胺(0.78mL，5.62mmol，Aldrich)于DMF(5mL，Aldrich)中的溶液。将反应冷却至0℃，并且添加丙基膦酸酐溶液(DMF中50wt％；4.47mL，7.02mmol，AlfaAesar)。将反应在室温下搅拌16h。用饱和NaHCO3(10mL)淬灭反应并且在室温下搅拌5min。用EtOAc(2×30mL)萃取反应并且用饱和氯化铵(2×40mL)洗涤所合并的有机萃取物、经MgSO4干燥并且浓缩。将残余物溶解在二乙醚(5mL)中并且用H2O(2×10mL)洗涤溶液混合物，经MgSO4干燥、浓缩并且在真空中干燥，以得到398mg呈淡黄色液体状的标题化合物。MS(ESI,正离子)m/z:156.1(M+H)。
步骤2：3-亚甲基环丁烷甲醛
向N-甲氧基-N-甲基-3-亚甲基环丁烷甲酰胺(0.11g，0.71mmol)于二乙醚(2mL，Aldrich)中的在0℃下的溶液在Ar(气)下逐滴添加氢化铝锂(THF中1.0M溶液；0.851mL，0.851mmol，Aldrich)。添加完成后，将反应在0℃下搅拌45min。用KHSO4(1M，水)溶液在0℃下淬灭反应并且使其逐渐升温至室温并搅拌30min。用二乙醚(2×10mL)萃取反应并且将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥、浓缩并且在真空下干燥，以提供68mg呈淡黄色液体状的标题化合物，其在没有进一步纯化情况下直接用于下一步骤。1HNMR(氯仿-d)δ:9.79(d,J＝2.3Hz,1H),4.68-4.80(m,2H),3.08-3.24(m,1H),2.84-3.02(m,4H)。
中间体90
合成1-(三氟甲基)环丙烷甲醛
步骤1：N-甲氧基-N-甲基-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺
向N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.48g，4.87mmol，Aldrich)于DMF(15mL，Aldrich)中的溶液添加三乙基胺(0.68mL，4.87mmol，Aldrich)。添加完成后，将反应在室温下搅拌5min。添加1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸(0.5g，3.24mmol，AlfaAesar,AJohnsonMattheyCompany)并且将反应在室温下搅拌1min。将反应冷却至0℃并且逐滴添加丙基膦酸酐溶液(DMF中50wt％；3.10mL，4.87mmol，AcrosOrganics)。将所得混合物在室温下搅拌5天。用饱和NaHCO3淬灭反应并且在室温下搅拌5min。用二乙醚(2×40mL)萃取反应并且将所合并的有机萃取物用饱和氯化铵、水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩以得到229mg呈淡黄色油状的标题化合物。MS(ESI,正离子)m/z:198.1(M+H)。
步骤2：1-(三氟甲基)环丙烷甲醛
向N-甲氧基-N-甲基-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺(0.23g，1.162mmol)于二乙醚(3mL，aldrich)中在0℃下的溶液在Ar(气)下逐滴添加氢化铝锂(THF中1.0M溶液；1.39mL，1.39mmol，Aldrich)。添加完成后，然后将反应在0℃下搅拌45min。用KHSO4溶液(1M)在-78℃下淬灭反应，并逐渐升温至室温并且搅拌30min。用二乙醚(2×10mL)萃取反应。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥、浓缩并且在真空中干燥，以提供62mg呈淡黄色液状的标题化合物，其在没有进一步纯化情况下用于下一步骤。1HNMR(氯仿-d)δ:9.69(s,1H),1.43(m,2H),1.21(t,J＝7.0Hz,2H)。
中间体91
合成4-氯-7-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶
步骤1：3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶甲腈
向微波反应小瓶装入2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(2g，8.83mmol)、NMP(4.41ml)以及CuCN(0.830g，9.27mmol)。密封小瓶并且将混合物在MW中在175℃下照射15min。冷却至室温后，将反应混合物倾于冰上并且添加EtOAc。经由硅藻土过滤混合物，用EtOAc和少量MeOH洗涤。分离滤液的各层，并且再次用EtOAc萃取含水部分。经硫酸钠干燥所合并的有机部分，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法、使用庚烷中0-30％EtOAc梯度纯化粗材料，以提供呈黄色油状的3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶甲腈(645mg，2.97mmol，收率33.7％)，其在静置时凝固。LC/MS(ESI+)m/z＝218.1(M+H)。
步骤2：3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
向圆底烧瓶装入3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶甲腈(910mg，4.19mmol)和硫酸(4192μl，4.19mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌16h。冷却至室温后，将粗混合物倾于冰上，并且过滤所得固体、用水洗涤并且干燥。分离呈淡黄色固体状的3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(850mg，3.62mmol，收率86％)。LC/MS(ESI+)m/z＝236.1(M+H)。
步骤3：3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
向圆底烧瓶装入3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(850mg，3.62mmol)和湿5wt％Pd/C(769mg，0.362mmol)并且用氮吹扫。添加EtOAc(7230μl)并且然后添加MeOH(7230μl)，并且将烧瓶抽空并用氢填充。将反应在室温下在氢氛围下搅拌17h。经由硅藻土过滤混合物并且用EtOAc和MeOH洗涤。浓缩滤液，以提供呈白色固体状的3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(720mg，3.51mmol，收率97％)。LC/MS(ESI+)m/z＝206.1(M+H)。
步骤4：7-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮
向小瓶装入3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(615mg，3.00mmol)和原甲酸三乙酯(2496μl，14.99mmol)。密封小瓶并且将混合物在120℃下加热17h。冷却后，过滤非均相混合物，并且用庚烷洗涤固体。分离呈棕色固体状的7-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(540mg，2.51mmol，收率84％)。LC/MS(ESI+)m/z＝216.0(M+H)。
步骤5：4-氯-7-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶
向压力瓶装入7-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(540mg，2.51mmol)、甲苯(10.000mL)以及Hunig碱(1.315mL，7.53mmol)。添加POCl3(0.702mL，7.53mmol)并且将瓶密封。将混合物加热至115℃并持续4h。冷却至室温后，用EtOAc和水稀释混合物并且分离各层。用另外的EtOAc萃取水性部分，并且用饱和碳酸氢钠洗涤所合并的有机部分，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。分离呈棕色固体状的4-氯-7-(三氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(560mg，2.397mmol，收率96％)。LC/MS(ESI+)m/z＝234.0(M+H)。
合成最终化合物的方法
一般酰胺化工序
使用以下四(4)种方法来将苯胺核心中间体偶合至所需酸中间体或本文所给出的其它中间体，以便制备本发明的最终化合物。
方法A：三苯基膦(T 3 P)工序
实施例28：合成N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-3-甲氧基吡啶甲酰胺
在室温下，将1-丙烷膦酸环状酐的溶液(EtOAc中50wt％，0.352ml，0.553mmol)添加至(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(16g-B，0.075g，0.277mmol)和5-氯-3-甲氧基吡啶甲酸(0.062g，0.332mmol)于EtOAC(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌12h、用饱和NaHCO3水溶液稀释，并且用EtOAC萃取。将有机相经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶色谱法、使用(0-100％EtOAc/庚烷)纯化残余物，以得到标题化合物(0.082g，0.186mmol，收率67.3％)。MSm/z＝441.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.51(s,1H),8.26(d,J＝1.76Hz,1H),7.71-7.91(m,3H),7.20(dd,J＝11.64,9.29Hz,1H),5.99-6.37(m,1H),5.86(s,2H),3.98(t,J＝5.38Hz,1H),3.89(s,3H),1.63-1.76(m,1H),1.12(br.s.,1H),0.82-0.96(m,1H)。
方法B：DMTMM工序
实施例29：合成N-(3-([1(R,S),5(S,R),6(R,S)]-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双 环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-基)氧基)-3-甲基吡 啶甲酰胺
将4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-鎓氯化物(32.3mg，0.117mmol)添加至[1(S,R),5(S,R),6(S,R)]-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(1k-外消旋物)(1k外消旋物，25mg，0.106mmol)和5-((4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-基)氧基)-3-甲基吡啶甲酸(中间体38，27.8mg，0.112mmol)于THF(1mL)和MeOH(0.250mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌2.5h。在减压下浓缩反应混合物，并且经由硅胶快速柱色谱法、用DCM中0至10％(MeOH中2MNH3)洗脱来纯化残余物，以得到呈白色固体状的标题化合物。MSm/z＝467.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm0.84(dt,J＝9.63,6.63Hz,1H)0.97(td,J＝6.90,2.64Hz,1H)1.51(s,6H)1.64(s,3H)1.74-1.83(m,1H)2.76(s,3H)3.31(br.s.,3H)3.89-3.96(m,1H)4.78(s,2H)7.04(dd,J＝11.54,8.80Hz,1H)7.13(d,J＝2.74Hz,1H)7.41(dd,J＝7.14,2.64Hz,1H)7.90-7.96(m,1H)8.10(d,J＝2.74Hz,1H)9.98(s,1H)。
方法C：DMTMM工序之后是苯甲酰基脱保护
实施例30：合成N-(3-([(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4- 氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-氯吡啶甲酰胺
将N-(((1R,S),(5S,R),(6R,S))-5-(5-氨基-2-氟-3-甲基苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(21d-外消旋物，220mg，0.565mmol)和5-氯-2-吡啶甲酸(134mg，0.848mmol)于THF(1983μl)/MeOH(991μl)中的溶液冷却至0℃，之后添加4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(258mg，0.876mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟并且然后在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并且用水和EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩滤液。将粗残余物溶于MeOH(3mL)中，并且添加1,8-二氮杂双环-[5.4.0]十一-7-烯(186μl，1.243mmol)。将反应混合物加热至50℃并持续6小时，并且在室温下再加热12h。滤出沉淀物，悬浮在水(5mL)和MeOH(2mL)中，并且剧烈搅拌10分钟。过滤固体并且在高真空下干燥，以提供呈白色固体状的标题化合物(155.6mg，0.366mmol，收率64.8％)。MSm/z＝424.9[M+H]+。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.82-0.99(m,1H)1.07-1.22(m,1H)1.63-1.81(m,1H)3.94-4.09(m,1H)5.83(s,2H)5.97-6.49(m,1H)7.80(d,J＝4.82Hz,2H)8.08-8.26(m,2H)8.78(d,J＝1.61Hz,1H)10.56(s,1H)。
方法D：HATU工序
实施例31：合成N-(3-([(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4- 氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-5-氟-4-甲氧基苯基)-5-氯吡啶甲酰胺
向[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-氨基-3-氟-2-甲氧基苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(12b外消旋物，80mg，0.282mmol)和5-氯吡啶甲酸(102mg，0.650mmol)于DMF(1mL)中的溶液添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(247mg，0.650mmol)和二异丙基乙基胺(0.196mL，1.130mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并且然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用DCM萃取反应混合物并且经Na2SO4干燥。在减压下浓缩滤液并且通过快速柱(DCM/EtOAc＝4:1至3:1)纯化残余物，以提供5-氯-N-([(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-(5-氯吡啶甲酰氨基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)吡啶甲酰胺(140mg，0.249mmol)。将产物溶于5mL2NNH3/MeOH中并且加热至60℃过夜。将反应混合物冷却至室温，并且在减压下蒸发溶剂，并且通过快速柱(EtOAc/DCM＝1:2至1:1至EtOAc)纯化残余物，以得到呈淡黄色固体状的标题化合物(90mg，0.213mmol，收率75％)。MSm/z＝422.9[M+H]+。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm＝9.79(br.s.,1H),8.55(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝13.5Hz,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(br.s.,1H),4.97-4.58(m,2H),4.00(s,3H),3.95(br.s.,1H),1.79(q,J＝7.7Hz,1H),1.20-1.11(m,1H),0.96-0.84(m,1H)。
实施例32-293
使用与以上所述的一般酰胺化工序A-D中的一个类似或相似的工序，使适当苯胺和羧酸中间体反应以提供表1所列的实施例。
表1：
实施例319和320
步骤1：N-(3-((1S,5R,6S)-3-苯甲酰氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚 -3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(319a)和N-(3-((1R,5S,6R)-3-苯甲酰 氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2- 甲酰胺(320a)
通过与步骤1合成2a外消旋物中所述相似的工序，但使用N-[[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基]苯甲酰胺(3g-外消旋物)制备N-[3-[(1(S,R),5(R,S),6(S,R)]-3-苯甲酰氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(912mg，1.92mmol)。随后，使用超临界CO2(添加剂：MeOH中具有20mM氨的20％iPrOH)在OJ-H柱(250×30mm，5μm)上，以120ml/min(100巴压力，40℃柱温)的流速洗脱来使产物经受色谱法。第一峰(保留时间＝3.62min)提供呈白色固体状的N-(3-((1S,5R,6S)-3-苯甲酰氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(319a)(0.341g，0.717mmol，收率39.3％；99％de；99％ee)。第二峰(保留时间＝4.38min)提供呈白色固体状的N-(3-((1R,5S,6R)-3-苯甲酰氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(320a)(0.343g，0.722mmol，收率39.5％；99％de；99％ee)。MSm/z＝476[M+H]+(对于两种对映异构体)。C25H22FN5O4的计算值：475.47。
步骤2a：N-(3-((1S,5R,6S)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5- 基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(实施例319)
向密封小瓶中装入N-(3-((1S,5R,6S)-3-苯甲酰氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(319a，0.341g，0.717mmol)和氨(甲醇中2.0M溶液；7.17ml，14.34mmol，Aldrich)。将反应混合物加热至80℃并持续24h。在减压下浓缩反应并且经由硅胶快速色谱法使用0-10％(MeOH中2M氨)/DCM梯度纯化，以提供呈白色固体状的标题化合物。(0.129g，0.347mmol，收率48.4％)。
MSm/z＝372[M+H]+。C18H18FN5O3的计算值：371.366。
1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm0.87(dt,J＝9.61,6.60Hz,1H)1.00(td,J＝6.91,2.70Hz,1H)1.66(d,J＝1.02Hz,3H)1.75-1.85(m,1H)3.95(td,J＝6.80,2.63Hz,1H)4.07(s,3H)7.07(dd,J＝11.55,8.77Hz,1H)7.53(dd,J＝7.02,2.78Hz,1H)7.86-7.93(m,1H)8.15(d,J＝1.32Hz,1H)9.01(d,J＝1.32Hz,1H)9.46(br.s.,1H)。
步骤2b：N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5- 基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(实施例320)
通过与步骤2a合成319中所述相似的步骤和工序，但以N-(3-((1R,5S,6R)-3-苯甲酰氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(320a)为起始材料制备标题化合物。MSm/z＝372[M+H]+。C18H18FN5O3的计算值：371.366。
1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm0.86-0.96(m,1H)0.98-1.07(m,1H)1.69(d,J＝1.17Hz,3H)1.77-1.88(m,1H)3.96-4.04(m,1H)4.08(s,3H)7.09(dd,J＝11.55,8.77Hz,1H)7.55(dd,J＝7.02,2.78Hz,1H)7.86-7.95(m,1H)8.16(d,J＝1.32Hz,1H)9.02(d,J＝1.32Hz,1H)9.48(br.s.,1H)。
一般金属催化的酰胺化工序
使用以下三(3)种方法将溴化物核心中间体与对应酰胺偶合，以制备本发明的化合物。
方法E：铜(Cu)催化的酰胺化工序
实施例321：合成外消旋N-(6-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮 杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯吡啶甲酰胺
向可密封管装入17d外消旋物(55mg，0.164mmol)、5-氯吡啶甲酰胺(38.4mg，0.245mmol)、碳酸钾(90mg，0.655mmol)以及碘化铜(I)(9.35mg，0.049mmol)的混合物。将小瓶抽空，并且用氮气回填。添加二噁烷(1mL)，之后添加(1R,2R)-(-)-N,N”-二甲基环己烷-1,2-二胺(7.74μl，0.049mmol)。密封反应小瓶并且加热至100℃并持续2h。将反应混合物冷却并且通过硅胶快速色谱法、用DCM/EtOAc＝4:1至3:1至2:1至1:1至1:2梯度洗脱来进行纯化。获得呈灰白色固体状的标题化合物(30mg，0.073mmol，收率44.5％)。MSm/z＝412[M+H]+。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)d＝10.29(br.s.,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(dd,J＝3.0,8.9Hz,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(dd,J＝2.2,8.3Hz,1H),7.51(t,J＝9.7Hz,1H),6.77-6.35(m,1H),4.24-4.06(m,1H),1.93-1.77(m,1H),1.53(br.s.,1H),1.16-0.99(m,1H)。
方法F：钯(Pd)催化的酰胺化工序
实施例322与323：合成N-(6-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(实施例322)
和N-(6-((1S,5R,6S)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-5- 氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(实施例323)
向可密封小瓶中装入4d外消旋物(0.2g，0.666mmol)、5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(0.148g，0.966mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(0.116g，0.200mmol)、Pd2(dba)3(0.046g，0.050mmol)以及碳酸铯(0.543g，1.666mmol)。将小瓶抽空，并且用N2气回填。添加1,4-二噁烷(2.5mL)并且将反应混合物在预加热的100℃油浴中搅拌15.5小时。将反应混合物冷却至室温并且用水和EtOAc稀释。用水、盐水洗涤有机层，并且经硫酸镁干燥。在减压下浓缩滤液。用EtOAc湿磨粗残余物，并且通过过滤收集固体。将材料溶于EtOAc中并且用水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机层，并且在减压下浓缩滤液，以提供N-(6-(((1R,S),(5S,R),(6R,S))-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(0.164g，0.440mmol，收率66％)。使用超临界CO2(添加剂：具有20mMNH3的20％MeOH)在CHIRALPAKAS-HSFC柱(21×250mm，5μm)上，以75ml/min(100巴压力，40℃柱温)的流速洗脱来使此材料经受色谱分离。第一峰(保留时间＝1.16min)提供(N-(6-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(实施例322，32.1mg，0.086mmol，收率32.1％，99％de；99％ee)。第二峰(保留时间＝3.43min)提供N-(6-((1S,5R,6S)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(实施例323，33.4mg，0.090mmol，收率33.4％；99％de；99％ee)。MSm/z＝373[M+H]+。(对于两种对映异构体)
峰1：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.73(d,J＝5.70Hz,1H)0.82(dt,J＝9.72,6.18Hz,1H)1.43-1.51(m,1H)1.54(s,3H)4.01-4.07(m,4H)5.26(br.s.,2H)7.72(dd,J＝10.96,8.77Hz,1H)8.14(dd,J＝8.84,2.85Hz,1H)8.47(d,J＝1.32Hz,1H)8.95(d,J＝1.17Hz,1H)9.96(s,1H)。
峰2：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.67-0.77(m,1H)0.77-0.87(m,1H)1.47(d,J＝9.65Hz,1H)1.53(s,3H)4.00-4.13(m,4H)5.24(br.s.,2H)7.72(dd,J＝11.04,8.84Hz,1H)8.14(dd,J＝8.70,2.85Hz,1H)8.46(d,J＝1.17Hz,1H)8.95(d,J＝1.32Hz,1H)9.96(br.s.,1H)。
合成N-(6-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5- 基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶甲酰胺(实施例324)和
N-(6-((1S,5R,6S)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-5-氟 吡啶-2-基)-5-氰基吡啶甲酰胺(实施例325)
根据工序F，但使用5-氰基吡啶甲酰胺合成标题化合物。
MSm/z＝367[M+H]+。(对于两种对映异构体)
实施例324：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.67-0.78(m,1H)0.78-0.87(m,1H)1.43-1.52(m,1H)1.54(s,3H)4.02-4.08(m,1H)5.25(br.s.,2H)7.74(dd,J＝10.96,8.77Hz,1H)8.33-8.37(m,1H)8.63(dd,J＝8.18,1.90Hz,1H)9.22-9.27(m,1H)10.29(br.s.,1H)。
实施例325：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.69-0.77(m,1H)0.78-0.90(m,1H)1.43-1.52(m,1H)1.54(s,3H)4.01-4.09(m,1H)5.25(br.s.,2H)7.74(dd,J＝10.89,8.84Hz,1H)8.16(dd,J＝8.84,3.00Hz,1H)8.32-8.37(m,1H)8.60-8.66(m,1H)9.22-9.27(m,1H)10.30(br.s.,1H)。
方法G：Pd催化的酰胺化之后是苯甲酰基脱保护
实施例326和327：合成N-(6-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯吡啶甲酰胺(实施例326)
和N-(6-((1S,5R,6S)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-5- 氟吡啶-2-基)-5-氯吡啶甲酰胺(实例327)
站叩步骤1：向可密封小瓶中装入N-[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺4c外消旋物(0.57g，1.410mmol)、5-氯吡啶甲酰胺(0.320g，2.045mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(0.245g，0.423mmol)、Pd2(dba)3(0.097g，0.106mmol)以及碳酸铯(1.149g，3.53mmol)。将小瓶抽空，并且用N2气回填。添加1,4-二噁烷(5mL)并且将反应混合物在预加热的100℃油浴中搅拌15.5小时。将反应混合物冷却至室温并且用水和EtOAc稀释。用水、盐水洗涤有机层，并且经硫酸镁干燥。在减压下浓缩滤液。经由硅胶柱色谱法(5-60％EtOAc:己烷)纯化粗残余物，以提供N-(6-(((1R,S),(5S,R),(6R,S)]-3-苯甲酰氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯吡啶甲酰胺(0.554g，1.154mmol，收率82％)。MSm/z＝479.9[M]+。
步骤2：向微波小瓶装入N-(6-(((1R,S),(5S,R),(6R,S)]-3-苯甲酰氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯吡啶甲酰胺(0.554g，1.154mmol)、MeOH(4.62ml)以及DBU(0.696ml，4.62mmol)。将反应混合物在微波中加热至75℃，持续3h。通过真空过滤收集固体，以提供N-(6-(((1R,S),(5S,R),(6R,S))-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯吡啶甲酰胺(0.309g，0.822mmol，收率71.2％)。使用超临界CO2(添加剂：具有20mMNH3的20％MeOH)在CHIRALPAKAS-HSFC柱(21×250mm，5μm)上，以75ml/min(100巴压力，40℃柱温)的流速洗脱来使此材料经受色谱分离。第一峰(保留时间＝1.26min)提供(N-(6-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯吡啶甲酰胺((实施例326，115mg，0.306mmol，收率38.1％，99％de；99％ee)。第二峰(保留时间＝1.95min)提供N-(6-((1S,5R,6S)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯吡啶甲酰胺(N-(6-((1S,5R,6S)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯吡啶甲酰胺(实施例327，123.1mg，0.328mmol，收率40.8％；99％de；99％ee)。
MSm/z＝375.9[M+H]+。(对于两种对映异构体)
峰1：1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm0.97(dt,J＝9.83,6.70Hz,1H)1.05-1.13(m,1H)1.67-1.74(m,1H)1.77(s,3H)4.10-4.17(m,1H)7.46(dd,J＝10.60,8.84Hz,1H)7.89(dd,J＝8.33,2.34Hz,1H)8.25(d,J＝8.33Hz,1H)8.31(dd,J＝8.77,3.07Hz,1H)8.62(d,J＝1.90Hz,1H)10.24(br.s.,1H)。
峰2：1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm0.88-0.98(m,1H)1.03(td,J＝6.94,2.92Hz,1H)1.66(dt,J＝9.79,7.23Hz,1H)1.73(s,3H)4.06-4.14(m,1H)7.45(dd,J＝10.60,8.84Hz,1H)7.89(dd,J＝8.33,2.34Hz,1H)8.25(d,J＝8.33Hz,1H)8.30(dd,J＝8.77,2.92Hz,1H)8.61(d,J＝2.19Hz,1H)10.24(br.s.,1H)。
合成N-(6-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5- 基)-5-氟吡啶-2-基)-3,5-二氯吡啶甲酰胺(实施例328)
和N-(6-((1S,5R,6S)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-5- 氟吡啶-2-基)-3,5-二氯吡啶甲酰胺(实施例329)
根据工序G，但使用3,5-二氯吡啶甲酰胺合成标题化合物。
MSm/z＝409.9[M+H]+。(对于两种对映异构体)
峰1：1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm0.98-1.09(m,1H)1.11-1.20(m,1H)1.72-1.85(m,4H)4.14-4.22(m,1H)7.49(dd,J＝10.45,8.84Hz,1H)7.92(d,J＝2.05Hz,1H)8.35(dd,J＝8.92,3.07Hz,1H)8.56(d,J＝2.05Hz,1H)。
峰2：1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm0.91-1.00(m,1H)1.03-1.11(m,1H)1.65-1.73(m,1H)1.74(s,3H)4.08-4.15(m,1H)7.46(dd,J＝10.52,8.77Hz,1H)7.92(d,J＝2.05Hz,1H)8.32(dd,J＝8.84,3.00Hz,1H)8.54(d,J＝2.05Hz,1H)。
实施例330-336
使用与以上所述的一般金属催化的酰胺化工序中的一个相似的工序，将适当溴化物与酰胺结合，以制备表2中列出的实施例：
表2：
方法H：
实施例337和338：合成(1S,5S,6S)-5-(2-氟-5-((3-甲氧基-1,7-萘啶-8-基)氨基) 苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(实施例337)
和(1R,5R,6R)-5-(2-氟-5-((3-甲氧基-1,7-萘啶-8-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-氧杂 -4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(实施例338)
向可密封小瓶中装入[1(S,R),5(S,R),6(S,R)]-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(1k外消旋物；350mg，1.488mmol)和8-氯-3-甲氧基-1,7-萘啶(中间体2；304mg，1.56mmol)。添加异丙醇(6.8mL)和硫酸(103μl，1.93mmol)，并且将混合物加热至55℃并持续20min。用水稀释所冷却的反应混合物并且用EtOAc萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液中和水相。将溶液用EtOAc萃取三次。分离所合并的有机相并且经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂。用Et2O洗涤残余物，以获得呈米色固体状的[1(S,R),5(S,R),6(S,R)]-5-(2-氟-5-((3-甲氧基-1,7-萘啶-8-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(290mg)。使用超临界CO2(添加剂：具有20mMNH3的50％MeOH)在AD-H柱(21×250mm，5μm)上，以50ml/min(100巴压力，40℃柱温)的流速洗脱来使固体经受色谱分离。第一峰(保留时间＝1.24min)提供呈淡黄色粉末状的(1S,5S,6S)-5-(2-氟-5-((3-甲氧基-1,7-萘啶-8-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(实施例337，122mg，0.310mmol，收率20.84％；99％de；99％ee)。
第二峰(保留时间＝2.33min)提供呈淡黄色粉末状的(1R,5R,6R)-5-(2-氟-5-((3-甲氧基-1,7-萘啶-8-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(实施例338；110mg，0.280mmol，收率18.79％；99％de；99％ee)。
MSm/z＝394.1[M+H]+。C21H20FN5O2的计算值：393.41(对于两种对映异构体)。
1HNMR(312；300MHz,DMSO-d6)δppm0.38(td,J＝6.36,2.92Hz,1H)0.61(dt,J＝9.50,6.21Hz,1H)1.59(s,3H)1.64-1.80(m,1H)3.97(s,3H)3.99-4.08(m,1H)5.40(s,2H)7.02-7.15(m,2H)7.70(d,J＝2.78Hz,1H)7.92(dd,J＝7.09,2.85Hz,1H)8.02(d,J＝5.70Hz,1H)8.11-8.27(m,1H)8.61(d,J＝2.78Hz,1H)9.19(s,1H)。
1HNMR(313；300MHz,DMSO-d6)δppm0.39(td,J＝6.43,2.92Hz,1H)0.61(dt,J＝9.57,6.25Hz,1H)1.59(s,3H)1.64-1.77(m,1H)3.97(s,3H)4.00-4.10(m,1H)5.41(s,2H)7.00-7.18(m,2H)7.70(d,J＝2.78Hz,1H)7.93(dd,J＝7.16,2.92Hz,1H)8.03(d,J＝5.70Hz,1H)8.12-8.26(m,1H)8.61(d,J＝2.78Hz,1H)9.19(s,1H)。
实施例339-365
按照与方法H相似的工序合成表3的实施例。
表3
方法I
实施例366：合成8-((3-((1S,5R,6S)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)-5-氟-1,7-萘啶-3-甲腈
向可密封小瓶中装入(1S,5R,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(20f-A，0.100g，0.346mmol)、氯[2-(双环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(0.025g，0.031mmol)、8-氯-5-氟-1,7-萘啶-3-甲腈(0.080g，0.385mmol)以及双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.075g，0.376mmol)。将小瓶抽空，并且用氮回填。添加二噁烷(0.4mL)并且将反应混合物加热至70℃并持续1小时。将反应混合物分配在水(40mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)以及乙酸乙酯(100mL)之间。分离有机相并且经硫酸镁干燥。在减压下浓缩滤液，并且通过反相制备型HPLC使用PhenomenexGemini柱(10微米，C18，150×30mm)(CH3CN/H2O中0.1％TFA，经15min30％至70％梯度)来纯化残余物，以提供呈TFA盐形式的纯化产物。将产物分配在DCM与10％Na2CO3水溶液之间。分离各层，并且用DCM萃取水层。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，并且经硫酸钠干燥。在真空中浓缩滤液，以提供呈游离碱形式的标题化合物(0.0576g，0.125mmol，收率36.2％)。MSm/z＝461[M+H]+。
1HNMR(氯仿-d)位移:8.92(d,J＝1.9Hz,1H),8.71(br.s,1H),8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.20(ddd,J＝12.4,6.9,2.8Hz,1H),8.06(d,J＝1.0Hz,1H),7.34(dt,J＝5.1,2.6Hz,1H),6.23(td,J＝56.0,0.9Hz,1H),3.89-3.99(m,1H),1.82-1.93(m,1H),1.60(br.s.,2H),1.40-1.48(m,1H),0.94-1.05(m,1H)。
实施例367：合成8-((3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)-5-氟-1,7-萘啶-3-甲腈
根据方法I，但使用(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(20f-B)合成标题化合物。MSm/z＝461[M+H]+。
1HNMR(氯仿-d)位移:8.91(d,J＝1.9Hz,1H),8.71(br.s,1H),8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.20(ddd,J＝12.4,6.9,2.8Hz,1H),8.06(d,J＝1.0Hz,1H),7.34(dt,J＝5.1,2.6Hz,1H),6.23(td,J＝55.9,1.0Hz,1H),3.87-3.99(m,1H),1.83-1.95(m,1H),1.61(br.s.,2H),1.41-1.48(m,1H),0.94-1.05(m,1H)。
方法K：
实施例368：合成(1R,5S,6R)-5-(5-((环丁基甲基)氨基)-2-氟苯基)-5-(二氟甲 基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺
向(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(16g-B，50mg，0.184mmol)于1,2-二氯乙烷(1.2mL)中的溶液添加环丁烷甲醛(15.51mg，0.184mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.033mL，0.221mmol)。添加后，然后将混合物在室温下搅拌3h。再添加环丁烷甲醛(15.51mg，0.184mmol)，并且将混合物在室温下再搅拌30min。用饱和NaHCO3淬灭混合物，并且用DCM(1×6mL)萃取。收集有机层，经MgSO4干燥并且浓缩。将残余物溶解在MeOH中，并且通过制备型HPLC(0％-100％MeCN0.1％TFA/H2O0.1％TFA)纯化溶液混合物，以得到所需产物，将其溶于MeOH中。将溶液加载到PL-HCO3MPSPE200mg/6mL柱上并且用MeOH(2×2mL)洗脱。浓缩所合并的洗脱液并且在真空中干燥，以得到30mg呈淡黄色固体状的标题化合物。MSm/z＝340.1[M+H]+。
1HNMR(MeOH)δ:6.91(t,J＝10.3Hz,1H),6.64(d,J＝6.3Hz,1H),6.58(d,J＝7.8Hz,1H),6.16-6.48(m,1H),4.12(br.s.,1H),3.05(d,J＝7.0Hz,2H),2.59(dt,J＝15.0,7.4Hz,1H),2.10(br.s.,2H),1.85-1.99(m,3H),1.70-1.81(m,2H),1.36(br.s.,1H),1.01(q,J＝7.6Hz,1H)。
根据方法K，使用适当苯胺和醛或酮合成列于表4中的实施例369-376：
表4
方法L：
实施例377：合成(1R,5S,6R)-5-(5-(((5-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氟苯 基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺
向((1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(16i-B，0.072g，0.194mmol)和5-氯吡啶甲醛(0.028g，0.198mmol)于DCE(1mL)中在室温下的溶液添加HOAc(0.011ml，0.194mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.050g，0.236mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。添加三氟乙酸(2.0ml，26.9mmol)，并且在15min后，用EtOAc和水稀释反应混合物。将pH用10MNaOH调节至9。用EtOAc萃取水相，并且用盐水洗涤所合并的有机萃取物并且经MgSO4干燥。在减压下浓缩滤液，并且通过硅胶快速柱色谱法(庚烷中60％至100％EtOAc)纯化残余物，以得到呈白色固体状的标题化合物(0.064g，0.161mmol，收率83％)。MSm/z＝397.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.83-0.92(m,1H),1.39(t,J＝6.85Hz,1H),1.66-1.89(m,1H),3.79-3.87(m,1H),4.24(d,J＝4.50Hz,2H),4.63(brs,1H),4.99(brs,2H),6.23(t,J＝56.1Hz,1H),6.41(dt,J＝8.51,3.37Hz,1H),6.77-6.87(m,2H),7.14(d,J＝8.41Hz,1H),7.56(dd,J＝8.41,2.35Hz,1H),8.48(d,J＝2.35Hz,1H)。
根据方法L，使用适当Boc-保护的苯胺和醛或酮合成列于表5中的实施例378-385：
表5
方法M：
实施例386：合成N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-5-氰基-3-(甲氧基甲基)吡啶甲酰胺
向微波小瓶装入N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-5-氯-3-(甲氧基甲基)吡啶甲酰胺(实施例128，0.139g，0.307mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.028g，0.031mmol)、2-双环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1'1'-联苯(0.025g,0.061mmol)以及氰化锌(0.023ml,0.368mmol)。将小瓶抽空，并且用N2气回填。添加99:1DMF:水(1.5mL)的溶剂混合物，并且将反应混合物在微波中加热至120℃并持续20分钟。将反应混合物冷却至室温并且用水和EtOAc稀释。分离有机层，并且随后用水、1MLiCl(水溶液)以及盐水洗涤，之后经硫酸镁干燥。在减压下浓缩滤液。用约1:1的DCM:乙醚湿磨残余物，以提供白色固体，将其通过过滤收集、在高真空下干燥，并且经鉴别为标题化合物(0.0931g，0.210mmol，收率68.4％)。MSm/z＝443.9[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.88(dt,J＝9.63,6.33Hz,1H)0.96(td,J＝6.50,2.64Hz,1H)1.69(dt,J＝9.88,7.09Hz,1H)3.42(s,3H)3.94-4.01(m,1H)4.63-4.72(m,1H)4.75-4.84(m,1H)4.86(s,2H)5.62(s,2H)7.45(d,J＝8.61Hz,1H)7.86(dd,J＝8.61,2.54Hz,1H)8.05(d,J＝2.54Hz,1H8.45-8.52(m,1H)9.11(d,J＝1.96Hz,1H)10.85(s,1H)。
表6包括所制备的化合物实施例，其中根据方法M将适当卤化中间体(也为化合物实施例)转化成对应氰基-化合物(表6中的实施例387-400)。
表6
方法N
实施例401：合成(R)-7-((3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双 环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈
向可密封小瓶中装入亚铁氰化钾三水合物(0.056g，0.13mmol)、氯(2-双环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(0.010g，0.013mmol)、2-(双环己基膦基)-2',4',6',-三异丙基-1,1'-联苯(0.0069g，0.014mmol)以及(1R,5S,6R)-5-(5-(((R)-3-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基)氨基)-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(实施例351,0.115g,0.246mmol)的混合物。添加二噁烷(0.65mL)，之后添加30mgKOAc于6.5mL水中的0.65mL溶液。将反应混合物用氮吹扫5min。将反应混合物加热至80℃并持续18h，加热至100℃并持续2h并且然后冷却至室温。用EtOAc、盐水以及水稀释反应混合物。用EtOAc(2x)萃取水相，并且将所合并的有机萃取物用盐水洗涤并且经MgSO4干燥。在减压下浓缩滤液。硅胶快速柱色谱法(DCM中20％至80％EtOAc)纯化残余物，以得到呈浅黄色固体状的标题化合物(0.074g，0.18mmol，收率73％)。
MSm/z＝414.0[M+H]+。C21H18F3N5O的计算值：413.1。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.88-0.94(m,1H),1.38(t,J＝6.80Hz,1H),1.76-1.83(m,1H),1.89-2.00(m,1H),2.77-2.99(m,3H),3.84-3.90(m,1H),4.43(dbr,J＝3.33Hz,1H),4.54(brs,2H),4.74(td,J＝8.00,2.93Hz,1H),6.24(t,J＝55.90Hz,1H),6.65(dt,J＝8.61,3.50Hz,1H),6.89-6.98(m,2H),7.79(s,1H),8.70(s,1H)。
未测定苄型碳处的相对立体化学。化合物在苄型碳处可具有R或S立体化学。其作为单一非对映异构体分离。
表7包括所制备的化合物实施例，其中根据方法N将适当卤化中间体(也为化合物实施例)转化成对应氰基-化合物(实施例402-404)。
表7
方法O：
实施例405：合成N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(环丙基乙炔基)吡啶甲酰胺
将可密封小瓶抽空并且用氮回填，并且然后在正氮压力下装入N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(实施例76，200mg，0.487mmol)、2-(双环己基膦基)-2',4',6',-三异丙基-1,1'-联苯(69.6mg，0.146mmol)、双(乙腈)二氯化钯(II)(12.63mg，0.049mmol)和碳酸铯(555mg，1.704mmol)，之后装入无水MeCN(1.5mL)。将悬浮液搅拌25min。然后，添加环丙基乙炔(0.083mL，0.974mmol)并且将反应混合物加热至90℃并持续1.5h。将反应混合物冷却至室温并且分配在水与EtOAc之间。用盐水洗涤有机萃取物，并且经MgSO4干燥。在真空中浓缩滤液，以得到粗材料，将其用MeOH处理。滤出所沉淀出的固体，并且丢弃。将滤液吸收到硅胶塞上，并且通过硅胶快速色谱法、用己烷中15％至90％EtOAc梯度洗脱来进行纯化，以提供呈淡黄色固体状的标题化合物(116mg，0.263mmol，收率54.1％)。MSm/z＝441[M+H]+。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.78-1.05(m,5H)1.07-1.26(m,2H)1.58-1.82(m,2H)3.98-4.08(m,2H)5.94-6.46(m,1H)7.21(dd,J＝11.84,8.92Hz,1H)7.75-7.94(m,1H)7.97-8.16(m,3H)8.69(d,J＝1.32Hz,1H)10.66(s,1H)。
表8包括所制备的化合物实施例，其中根据方法O使适当卤化中间体与对应炔反应(实施例406-410)：
表8
方法P：
合成N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯 -5-基)-4-氟苯基)-5-((3-环丙基丙-2-炔-1-基)氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例411)
在室温下向3-环丙基丙-2-炔-1-醇(205mg，2.137mmol)于DMF(1mL)中的溶液添加氢化钠(矿物油中60％分散液；8.6mg，0.214mmol)。15min后，添加N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡嗪-2-甲酰胺(实施例261，88mg，0.214mmol)并且将反应混合物在60℃下搅拌50min。添加水(1.0mL)和饱和NaHCO3水溶液(1mL)。然后用EtOAc(2×10mL)萃取所得混合物。用水洗涤所合并的有机萃取物，并且经MgSO4干燥。在减压下浓缩滤液，并且通过硅胶快速柱色谱法(0％-20％MeOH/DCM)纯化残余物，以得到58mg呈灰白色固体状的标题化合物。MSm/z＝472[M+H]+。
1HNMR(MeOH)d:8.90(s,1H),8.29(s,1H),7.86(d,J＝5.7Hz,2H),7.17(t,J＝10.1Hz,1H),6.04-6.49(m,1H),5.05(s,2H),4.05(br.s.,1H),1.80-2.00(m,1H),1.25-1.40(m,2H),0.90-1.02(m,1H),0.79(d,J＝7.6Hz,2H),0.63(br.s.,2H)。
表9包括所制备的化合物实施例，其中根据方法P使适当卤化中间体与对应醇反应(实施例412-418)：
表9
方法Q：
实施例419：合成N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 -[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-3-(羟基甲基)吡啶甲酰胺
将N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-3-(甲氧基甲基)吡啶甲酰胺(实施例42，140mg，0.308mmol)于DCM中的溶液冷却至0℃。逐滴添加三溴化硼(0.062mL，0.646mmol)并且使反应混合物升温至室温。3h后，通过添加水淬灭反应。通过添加饱和碳酸氢盐水溶液中和水相，并且用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机相。将滤液材料吸收到硅胶塞上，并且通过色谱法、用己烷中15％至100％EtOAc梯度洗脱来进行纯化，以提供呈白色固体状的标题化合物(62mg，0.141mmol，收率45.7％)。MSm/z＝441[M+H]+。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.79-1.02(m,1H)1.15(br.s.,1H)1.61-1.84(m,1H)4.01(br.s.,1H)4.93(d,J＝5.55Hz,2H)5.54(t,J＝5.55Hz,1H)5.87(br.s.,2H)5.98-6.46(m,1H)7.21(dd,J＝11.84,8.92Hz,1H)7.78-7.97(m,2H)8.20(d,J＝2.19Hz,1H)8.64(d,J＝2.34Hz,1H)10.63(s,1H)。
表10包括所制备的化合物实施例，其中根据方法Q将适当的甲氧基化合物转化成对应羟基-化合物(实施例420，表10)：
表10
实施例421
合成N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯 -5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶-2-磺酰胺
步骤1：2-(苄硫基)-5-氯吡啶
向碳酸铯(3.76g，11.5mmol)于DMF(20mL)中在室温下的悬浮液添加5-氯-2-氟吡啶(1.00mL，9.96mmol)和苄基硫醇(1.15mL，9.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h并且加热至60℃并持续6h。用Et2O稀释反应混合物。用水(2x)、盐水洗涤有机相，并且经MgSO4干燥。在减压下浓缩滤液，并且通过硅胶快速柱色谱法(庚烷中5％至10％EtOAc)纯化残余物，以得到呈无色油状的标题化合物(2.33g，9.88mmol，收率101％)，其在没有进一步纯化情况下用于下一步骤。MS)m/z＝236.1[M+H]+。C12H10ClNS的计算值：235.0。
步骤2：5-氯吡啶-2-磺酰基氯
将氯气鼓入2-(苄硫基)-5-氯吡啶(2.33g，9.88mmol)于DCM(65mL)和水(13mL)中在0℃下的溶液持续20min，之后用氮吹扫15min。将反应混合物转移至分液漏斗并且用水稀释。丢弃水相，并且用盐水洗涤有机相并且经MgSO4干燥。在减压下浓缩滤液以得到无色油状物，其在没有进一步纯化情况下用于下一步骤。LC/MS(ESI+)m/z＝211.9(M+H)。C5H3Cl2NO2S的计算值210.9。
步骤3：((1R,5S,6R)-5-(5-(5-氯吡啶-2-磺酰氨基)-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2- 氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向((1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(16i-B，0.059g，0.16mmol)于DCM(1.5mL)中在0℃下的溶液添加三乙基胺(0.070mL，0.50mmol)和5-氯吡啶-2-磺酰基氯(0.034g，0.16mmol)。使反应混合物经2h的一段时间升温至室温，并且然后用EtOAc和水稀释。用EtOAc(2x)萃取水相。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，并且经MgSO4干燥。在减压下浓缩滤液，并且通过硅胶快速柱色谱法(庚烷中10％至50％EtOAc)纯化残余物，以得到呈无色油状的标题化合物(0.061g，0.11mmol，收率70％)。MSm/z＝547.0[M+H]+。C22H22ClF3N4O5S的计算值：546.1。
步骤4：N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3- 烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶-2-磺酰胺
向((1R,5S,6R)-5-(5-(5-氯吡啶-2-磺酰氨基)-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.061g，0.11mmol)在DCM(2mL)中在室温下的溶液添加三氟乙酸(2.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌30min，并且在减压下浓缩。将残余物分配在饱和NaHCO3与EtOAc之间。用EtOAc(2x)萃取水相。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，并且经MgSO4干燥。在减压下浓缩滤液，并且通过硅胶快速柱色谱法(庚烷中30％至70％EtOAc)纯化残余物，以得到呈白色固体状的标题化合物(0.045g，0.10mmol，收率90％)。MSm/z＝446.9[M+H]+。C17H14ClF3N4O3S的计算值：446.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.80-0.90(m,1H),1.33(t,J＝6.85Hz,1H),1.69-1.78(m,2H),3.65-3.70(m,1H),5.70(sbr,2H),6.06(t,J＝56.10Hz,1H),6.95(dd,J＝6.75,2.64Hz,1H),7.06(dd,J＝11.44,8.71Hz,1H),7.45(ddd,J＝8.56,4.25,2.84Hz,1H),7.72(s,2H),8.33(s,1H)。
实施例422
合成(1R,5S,6R)-5-(5-(((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氟苯 基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺与 (1R,5S,6R)-5-(5-(((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氟苯基)-5-(二氟 甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺的1:1混合物
步骤1：1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醇
向5-氯吡啶甲醛(0.505g，3.57mmol)于THF(7mL)中在0℃下的溶液添加(三氟甲基)三甲基硅烷(0.685mL，4.63mmol)和四-N-丁基氟化铵(THF中1M，0.036mL，0.036mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min并且用水(10mL)和额外的四-N-丁基氟化铵(THF中1M，2.0mL，2.0mmol)稀释。使反应混合物升温至室温并且搅拌30min。用EtOAc稀释反应混合物，分离有机相并且用水、盐水洗涤，并且经MgSO4干燥。在减压下浓缩滤液，并且通过硅胶快速柱色谱法(庚烷中5％至20％EtOAc)纯化残余物，以得到呈黄色油状的标题化合物(0.643g，3.04mmol，收率85％)。MSm/z＝211.9[M+H]+。C7H5ClF3NO的计算值：211.0。
步骤2：1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙酮
向1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(0.643g，3.04mmol)于DCM(9mL)中在0℃下的溶液添加1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂氧杂环戊二烯-3-(1H)-酮(1.55g，3.65mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌20h，之后用饱和NaHCO3(10mL)和饱和硫代硫酸钠溶液淬灭。将反应混合物搅拌20min并且转移至分液漏斗。丢弃水相，并且将有机相用盐水洗涤并且经MgSO4干燥。在减压下浓缩滤液，并且通过硅胶快速柱色谱法(庚烷中5％至30％EtOAc)纯化残余物，以提供呈浅黄色油状的标题化合物(0.545g，2.60mmol，收率86％)。LC/MS(ESI+)m/z＝209.9(M+H)。C7H3ClF3NO的计算值：209.0。
步骤3：((1R,5S,6R)-5-(5-(((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氟苯 基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯和 ((1R,5S,6R)-5-(5-(((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氟苯基)-5-(二氟 甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向((1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(16i-B，0.121，0.326mmol)和1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(0.070g，0.33mmol)在DCM(1.5mL)中于-78℃下的溶液添加三乙基胺(0.135mL，0.969mmol)和氯化钛(DCM中1M，0.360mL，0.360mmol)。去除冷浴，并且使反应混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物再次冷却至-78℃，并且添加氢化铝锂(THF中1.0M，0.660mL，0.660mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌20min并且用EtOAc淬灭。添加饱和酒石酸钠钾(5mL)。使混合物升温至室温并且搅拌45min。将混合物转移至分液漏斗。用EtOAc(2x)萃取水相。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，并且经MgSO4干燥。在减压下浓缩滤液并且通过硅胶快速柱色谱法(庚烷中10％至50％EtOAc)纯化残余物，以得到((1R,5S,6R)-5-(5-(((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯和((1R,5S,6R)-5-(5-(((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯的呈白色固体状的1:1混合物(0.070g，0.124mmol，收率38％，组合收率)。MSm/z＝565.1(M+H)。C24H23ClF6N4O3的计算值：564.1。
步骤4：(1R,5S,6R)-5-(5-(((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氟苯 基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺和 (1R,5S,6R)-5-(5-(((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氟苯基)-5-(二氟 甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺
向((1R,5S,6R)-5-(5-(((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯和((1R,5S,6R)-5-(5-(((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1:1非对映异构体混合物，0.070g，0.12mmol)于DCM(2mL)中在室温下的溶液添加三氟乙酸(2.00mL，0.124mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min并且浓缩。将浓缩物分配在饱和NaHCO3与EtOAc之间。丢弃水相。用盐水洗涤有机相并且经MgSO4干燥。在减压下浓缩滤液并且通过硅胶快速柱色谱法(12g，庚烷中20％至60％EtOAc)纯化残余物，以得到呈白色固体状的(1R,5S,6R)-5-(5-(((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺和(1R,5S,6R)-5-(5-(((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(1:1非对映异构体混合物，0.056g，0.120mmol，收率97％)。MSm/z＝465.0[M+H]+。C19H15ClF6N4O的计算值464.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.86-0.95(m,1H),1.32-1.41(m,1H),1.73-1.85(m,1H),3.83-3.90(m,1H),4.50(brs,2H),4.87-4.97(m,1H),5.33(dd,J＝11.93,7.63Hz,1H),6.02-6.34(m,1H),6.60-6.66(m,1H),6.87-6.96(m,2H)7.27-7.35(m,1H),7.65-7.70(m,1H),8.57-8.59(m,1H)。
实施例423
合成N-(3-(((1R,S),(5S,R),(6R,S))-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-5-基)苯基)-5-氯吡啶甲酰胺
步骤1：N-(((1RS),(5S,R),(6R,S))-5-(5-叠氮基-2-氯苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4- 氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺
从步骤4中描述的用于将6c-外消旋物转化成6d-外消旋物的反应分离作为副产物的标题化合物。MSm/z＝400.0[M+H]+。C19H15ClFN5O2的计算值：399.8。
步骤2：N-(((1R,S),(5S,R),(6R,S))-5-(3-氨基苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂 双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺
向可密封小瓶中装入N-(((1RS),(5S,R),(6R,S))-5-(5-叠氮基-2-氯苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(0.25g，0.625mmol)、1,1-二[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(0.089g，0.125mmol)以及甲酸钠(0.255g，3.75mmol)。将小瓶抽空，并且用N2气回填。添加DMF(3mL)并且将反应在预加热的90℃油浴中搅拌48小时。将反应冷却至环境温度，并且再添加甲酸钠(0.255g，3.75mmol)和1,1-二[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(0.089g，0.125mmol)。用氮吹扫反应混合物并且加热至130℃再持续72小时。将反应冷却至环境温度并且用水和EtOAc稀释。分离有机层并且用水、1MLiCl水溶液以及盐水连续洗涤，之后经硫酸镁干燥。在减压下浓缩滤液，并且通过硅胶快速色谱法、使用己烷中10-70％EtOAc梯度来纯化粗残余物，以提供呈淡黄色油状的标题化合物(0.04g，0.118mmol，收率18.85％)。
MSm/z＝340.0[M+H]+。C19H18FN3O2的计算值：339.4。
步骤3：N-(3-(((1R,S),(5S,R),(6R,S))-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-3-烯-5-基)苯基)-5-氯吡啶甲酰胺
使用与步骤4合成4d外消旋物中所述相似的工序，但使用N-(((1R,S),(5S,R), (6R,S))-5-(3-氨基苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰 胺制备标题化合物。
MSm/z＝374.9M+。C18H16ClFN4O2的计算值：374.8
1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm0.95-1.05(m,1H)1.27-1.31(m,1H)1.68-1.77(m,1H)4.07-4.15(m,1H)4.40-4.59(m,1H)4.60-4.79(m,1H)7.31-7.37(m,1H)7.38-7.46(m,1H)7.73-7.79(m,1H)7.87-7.94(m,2H)8.24-8.29(m,1H)8.57-8.60(m,1H)9.87(s,1H)。
实施例424
合成N-(3-(((1RS),(5S,R),(6R,S))-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0] 庚-3-烯-5-基)-5-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-5-氯吡啶甲酰胺
向N-(3-(((1S,R),(5S,R),(6R,S))-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-5-氟-4-(甲硫基)苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(0.019g，0.043mmol，实施例141)于MeCN(0.1mL)、水(0.15mL)以及EtAc(0.1mL)中的溶液添加(偏)高碘酸钠(0.037g，0.173mmol)和氯化钌(III)(0.5mg，2.165μmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后用DCM稀释并且经由棉塞过滤。将水添加至滤液并且分离各相。用DCM萃取水层(3x)次，并且经硫酸钠干燥所合并的有机层。在减压下浓缩滤液，并且经由柱色谱法、用MeOH/DCM中1-10％2M氨洗脱来纯化粗材料，以得到标题化合物(0.012g，0.025mmol，收率58.9％)。
MSm/z＝471.0[M+H]+。C19H17ClF2N4O4S的计算值：470.9。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.90-1.06(m,1H)1.14-1.33(m,1H)1.75(m,1H)3.40(s,3H)3.78-3.92(m,1H)4.55-4.76(m,1H)4.81(m,1H)5.67(br.s.,2H)8.06(d,J＝14.48Hz,1H)8.15-8.26(m,2H)8.30(s,1H)8.82(s,1H)11.12(br.s.,1H)。
实施例425
合成(1S,5R,6S)-5-(5-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂 -4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺
步骤1：向(1S,5R,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(16f-A，2.20g，6.56mmol)于DMF(20mL)中的溶液在氮气下添加TEA(1.37mL，9.85mmol)和苯甲酸酐(1.66g，7.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和Na2CO3水溶液稀释并且用EtOAc萃取两次。用水、盐水洗涤有机相并且经Na2SO4干燥。在真空中浓缩滤液，并且通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc-己烷)纯化粗产物，以获得呈白色固体状的N-((1S,5R,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(16e-A)(2.88g，收率100％)。MSm/z＝439,441[M+H]+。C19H14BrF3N2O2的计算值：439.2。
步骤2：向可密封小瓶中装入-((1S,5R,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(16e-A，1.05g，2.39mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(0.15g，0.26mmol)、乙酸钯(II)(0.029g，0.13mmol)、甲醇(0.97ml，23.86mmol)以及三乙基胺(4.99ml，35.8mmol)。将小瓶抽空，并且用CO气回填。将反应混合物在65℃下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并且经由硅藻土垫过滤。用水、盐水洗涤滤液并且经Na2SO4干燥。在真空中浓缩滤液，并且通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc-DCM)纯化粗产物，以获得呈黄色固体状的3-((1S,5R,6S)-3-苯甲酰氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯甲酸甲酯(0.69g，收率69％)。MSm/z＝419[M+H]+。C21H17F3N2O4的计算值：418.4。
步骤3：向可密封小瓶装入3-((1S,5R,6S)-3-苯甲酰氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯甲酸甲酯(0.100g，0.24mmol)、2-氨基-5-氯苯酚(0.086g，0.60mmol)以及多磷酸(0.50mL)。将反应混合物用氮吹扫1min并且然后加热至170℃并持续1h。使反应混合物冷却至室温，用饱和Na2CO3水溶液和1NNaOH中和。将混合物用CHCl3:i-PrOH(3:1)溶剂混合物萃取三次。所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。首先通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc-己烷)纯化粗产物。通过反相制备型HPLC使用PhenomenexGemini柱(10微米，C18，150×30mm，CH3CN/H2O中0.1％TFA，经16min10％至100％梯度)进一步纯化所收集的部分。合并含有所需产物的部分并且用固体Na2CO3中和。用DCM萃取水相并且经Na2SO4干燥。在真空中浓缩滤液以获得呈米色固体状的标题化合物(10.5mg，收率11％)。MSm/z＝408[M+H]+。C19H13ClF3N3O2的计算值：407.8。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.44(dd,J＝2.3,7.4Hz,1H),8.07(ddd,J＝2.3,4.6,8.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.29(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,11.5Hz,1H),6.41-6.07(m,1H),4.90(br.s.,2H),4.03-3.90(m,1H),1.91(td,J＝7.1,9.5Hz,1H),1.51-1.43(m,1H),1.07-0.95(m,1H)。
实施例426
合成(1R,5S,6R)-5-(5-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂 -4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺
根据与以上针对实施例423所述类似的工序和步骤，但在步骤1中使用(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(16f-B)来合成标题化合物。MSm/z＝408[M+H]+。C19H13ClF3N3O2的计算值：407.8。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.43(dd,J＝2.2,7.4Hz,1H),8.04(ddd,J＝2.3,4.7,8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,11.5Hz,1H),6.42-6.07(m,1H),5.01(br.s.,2H),4.03-3.91(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.48(t,J＝5.9Hz,1H),1.08-0.94(m,1H)。
实施例427
合成3-((1S,5R,6S)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5- 基)-4-氟-N-((S)-1-甲氧基丙-2-基)苯甲酰胺
步骤1：向可密封小瓶中装入N-((1S,5R,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(16e-A，0.4060g，0.924mmol)、乙酸钯(9.34mg，0.042mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(0.029g，0.051mmol)、碳酸钠(0.058ml，1.387mmol)以及甲苯(1.849ml)。添加(S)-(+)-1-甲氧基-2-丙基胺(0.195ml，1.849mmol)并且将CO气鼓入反应混合物持续10分钟。将反应混合物加热至80℃，持续3h。将反应混合物冷却至室温，吸附在硅胶塞上并且通过快速色谱法、用己烷中5％至80％EtOAc梯度洗脱来进行纯化，以提供3-((1S,5R,6S)-3-苯甲酰氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-N-((S)-1-甲氧基丙-2-基)苯甲酰胺(0.3780g，0.795mmol，收率86％)。
MSm/z＝476.0[M+H]+C24H24F3N3O4的计算值：475.172。
1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm1.18(d,J＝6.58Hz,3H)1.73(br.s.,1H)2.18(dt,J＝9.46,7.03Hz,1H)3.14(s,3H)3.26(d,J＝3.65Hz,2H)3.37(d,J＝3.80Hz,1H)4.24(br.s.,2H)6.10-6.57(m,1H)7.16-7.26(m,1H)7.37-7.61(m,4H)7.88-8.05(m,1H)8.22(br.s.,1H)。
步骤2：向烧瓶装入3-((1S,5R,6S)-3-苯甲酰氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-N-((S)-1-甲氧基丙-2-基)苯甲酰胺(0.3780g，0.795mmol)、1,8-二氮杂双环-[5.4.0]十一-7-烯(0.143ml，0.954mmol)和MeOH(7.95ml)。将反应混合物加热至65℃，持续4h。将粗产物吸附到硅胶塞上，并且通过快速色谱法、用己烷中10％至100％EtOAc:EtOH(75:25)梯度洗脱来进行纯化，以提供标题化合物(0.0563g，0.152mmol，收率19.07％)。
MSm/z＝372.0[M+H]+C17H20F3N3O3的计算值：371.146。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.85-0.98(m,1H)1.15(d,J＝6.85Hz,4H)1.71-1.85(m,1H)3.22-3.35(m,6H)3.42(dd,J＝9.59,6.46Hz,1H)4.00(t,J＝5.38Hz,1H)4.13-4.25(m,1H)5.94(s,2H)6.00-6.36(m,1H)7.32(dd,J＝11.93,8.61Hz,1H)7.86(ddd,J＝8.36,4.55,2.35Hz,1H)8.07(dd,J＝7.82,2.35Hz,1H)8.21(d,J＝8.02Hz,1H)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.24(dt,J＝9.39,6.46Hz,1H)2.44-2.55(m,3H)3.11(dt,J＝9.24,6.92Hz,1H)3.80-3.89(m,3H)4.58-4.68(m,5H)4.75(dd,J＝9.59,6.46Hz,1H)5.28-5.36(m,1H)5.45-5.59(m,1H)7.34-7.69(m,1H)8.64(dd,J＝11.93,8.41Hz,1H)9.19(ddd,J＝8.41,4.50,2.35Hz,1H)9.40(dd,J＝7.82,2.35Hz,1H)9.53(d,J＝8.02Hz,1H)。
实施例428
合成3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5- 基)-4-氟-N-((S)-1-甲氧基丙-2-基)苯甲酰胺
通过与以上针对实施例427所述类似的工序和步骤，但在步骤1中使用N-((1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(16e-B)合成标题化合物。MSm/z＝372.0[M+H]+。C17H20F3N3O3的计算值：371.146。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm0.92-1.06(m,1H)1.28(d,J＝6.65Hz,3H)1.42(br.s.,1H)1.85(q,J＝7.76Hz,1H)3.38(s,3H)3.45(br.s.,2H)3.50(s,1H)3.94(br.s.,1H)4.35(br.s.,1H)6.02-6.36(m,1H)6.39(d,J＝6.46Hz,1H)7.16(t,J＝9.98Hz,1H)7.81(br.s.,1H)7.94(d,J＝7.24Hz,1H)。
实施例429
合成(1R,5S,6R)-5-(二氟甲基)-5-(2-氟-5-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2- 氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺
向微波小瓶装入磷酸钾(0.19g，0.90mmol)、(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(16f-B，0.10g，0.30mmol)、(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)硼酸(0.12g，0.75mmol)以及1,1-二[(二-叔丁基-对甲基氨基苯基]氯化钯(II)(10.56mg，0.015mmol)于二噁烷/水(2.0/0.5mL)中的混合物。将反应混合物在微波中加热至110℃，持续30min。用水稀释反应混合物并且用DCM萃取三次。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，并且经硫酸钠干燥。在真空中浓缩滤液并且通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc-DCM)纯化粗材料，以获得呈白色固体状的标题化合物(82.3mg，收率74％)。MSm/z＝372[M+H]+。C20H16F3N3O的计算值：371.4。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.65(d,J＝2.3Hz,1H),8.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(t,J＝2.1Hz,1H),7.73(dd,J＝2.3,7.4Hz,1H),7.49(ddd,J＝2.4,4.6,8.4Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,11.7Hz,1H),6.40-6.04(m,1H),4.44(br.s.,2H),3.99-3.88(m,1H),2.08(s,3H),1.93-1.82(m,1H),1.48-1.38(m,1H),1.03-0.93(m,1H)。
实施例430
合成(1S,5R,6S)-5-(二氟甲基)-5-(2-氟-5-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2- 氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺
根据以上针对实施例429所述的工序，但使用(1S,5R,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(16f-A)合成标题化合物。MSm/z＝372[M+H]+。C20H16F3N3O的计算值：371.4。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.64(d,J＝2.2Hz,1H),8.53(d,J＝1.8Hz,1H),7.78(t,J＝2.1Hz,1H),7.73(dd,J＝2.4,7.3Hz,1H),7.49(ddd,J＝2.5,4.5,8.4Hz,1H),7.19(dd,J＝8.5,11.6Hz,1H),6.41-6.02(m,1H),4.53(br.s.,2H),4.01-3.86(m,1H),2.06(s,3H),1.87(td,J＝7.0,9.5Hz,1H),1.48-1.37(m,1H),0.97(td,J＝6.7,9.2Hz,1H)。
实施例431
合成2946458(1(S,R),5(R,S),6(S,R))-5-(2-氟-5-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯 基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺
步骤1：根据以上针对实施例429所述的工序，但使用(6f-外消旋物)合成N-(((1R,S),(5R,S),(6R,S))-5-(2-氟-5-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺。MSm/z＝458[M+H]+。
步骤2：将N-(((1R,S),(5R,S),(6R,S))-5-(2-氟-5-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)苯甲酰胺(0.253g,0.277mmol)于MeOH(3.5mL)中的溶液在氩氛围下用1,8-二氮杂双环-[5.4.0]十一-7-烯(0.4ml，2.68mmol)处理。将反应混合物在60℃下加热3h。将反应混合物冷却至室温并且过滤悬浮液。用MeOH清洗固体，以得到呈白色固体状的标题化合物(0.0944g)。MSm/z＝354.3[M]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.75(d,J＝2.15Hz,1H),8.58(d,J＝1.57Hz,1H),7.99(s,1H),7.78(dd,J＝7.53,2.25Hz,1H),7.69-7.75(m,1H),7.32(dd,J＝11.93,8.41Hz,1H),5.77(s,2H),4.46-4.75(m,2H),4.01(t,J＝5.67Hz,1H),2.11(s,3H),1.51-1.75(m,1H),1.03(td,J＝6.26,2.35Hz,1H),0.82(dt,J＝9.39,6.46Hz,1H)。
实施例432
合成(4-(((1S,R),(5R,S),(6S,R))-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0] 庚-3-烯-5-基)-5-氟-2-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)甲醇
步骤1：向1-溴-4-氟-5-碘-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯(中间体60，0.766g，1.291mmol)于Et2O(3.7mL)中在-78℃下的溶液逐滴添加正丁基锂的溶液(己烷中2.5M，0.516mL，1.291mmol)。将溶液在-78℃下搅拌15min。在单独的烧瓶中，将4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(6c外消旋物，0.114g，0.993mmol)于甲苯(4.5mL)中的溶液用氟化硼二乙醚合物在-78℃下进行处理。将此溶液经由套管添加至芳基锂溶液，并且将所得反应混合物在-78℃下搅拌1h。用饱和氯化铵水溶液在-78℃下淬灭反应并且用水和EtOAc稀释。分离各层，并且用EtOAc萃取水层。用水、盐水洗涤所合并的有机萃取物，并且经硫酸钠干燥。在真空中浓缩滤液并且通过硅胶色谱法、用1:9的在庚烷中的EtOAc洗脱来纯化粗材料，以提供[(1S,R),(4R,S),(5S,R)]-4-(5-溴-2-氟-4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。MSm/z＝440.2/442.0(M+H)。
步骤2-4：[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-溴-2-氟-4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基) 苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺
使用与步骤2-4合成4d外消旋物中所述相似的工序，但使用[(1S,R),(4R,S),(5S,R)]-4-(5-溴-2-氟-4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-4-(氟甲基)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷合成标题化合物。MSm/z＝467.0/469.0(M+H)。
步骤5：以与实施例390类似的方式，但使用[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-溴-2-氟-4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺和(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)硼酸合成[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(2-氟-4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺。MSm/z＝504.2(M+H)。
步骤6：在室温下，一次性添加2,3-二氯-5,6-二氰基-对-苯醌(0.040g，0.178mmol)至[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(2-氟-4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-(5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.069g，0.137mmol)于DCM(1.3ml)和水(0.065ml)中的溶液。40分钟后，添加额外量的2,3-二氯-5,6-二氰基-对-苯醌(0.040g，0.178mmol)。40分钟后，将反应分配在EtOAc与1NNaOH之间。分离各层，并且用EtOAc萃取水层。用1NNaOH、盐水洗涤所合并的有机萃取物，并且经硫酸钠干燥。在真空中浓缩滤液，以得到粗材料，将其通过硅胶色谱法、用CH2Cl2中1:202MNH3·MeOH洗脱来进行纯化，以提供标题化合物。MSm/z＝384.0(M+H)。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm0.84-0.96(m,1H)1.12-1.22(m,1H)1.24-1.38(m,1H)1.72-1.84(m,1H)2.08(s,3H)3.97-4.08(m,1H)4.46(s,2H)4.69(d,J＝47.30Hz,2H)7.31(d,J＝7.63Hz,1H)7.38(d,J＝13.11Hz,1H)7.80(s,1H)8.41(s,1H)8.52(s,1H)。
实施例433
合成(5-氟-4-([(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(氟甲基)-3-亚氨基-2-氧杂-4-氮杂双环 [4.1.0]庚-5-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)苯基)甲醇
步骤1：向玻璃微波反应容器装入于1,4-二噁烷(1.2ml)和水(0.4ml)中的[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]-5-(5-溴-2-氟-4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(实施例393中步骤4，0.0709g，0.152mmol)、碳酸钠(0.096g，0.910mmol)以及5-氟吡啶-3-硼酸(0.034g,0.243mmol)。将容器加盖并且通过将氮气鼓入溶液持续10分钟来将溶液脱气。接下来，添加Aphos-PdCl2(10.74mg，0.015mmol)并且密封容器。搅拌反应混合物并且在Initiator微波反应器(PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden)中在120℃下加热20分钟。将反应倾入水中并且用EtOAc萃取混合物。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤所合并的有机萃取物，并且经硫酸钠干燥。过滤溶液并且在真空中浓缩，以得到粗材料。将粗材料溶于MeCN(1.6mL)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.037g，0.303mmol)中并且添加二碳酸二叔丁酯(0.073g，0.334mmol)。2.5小时后，浓缩反应并且通过硅胶色谱法通过用1:2EtOAc/庚烷洗脱来进行纯化，以提供[(1R,S),(5S,R),(6R,S),Z]-3-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-5-(2-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酸叔丁酯。MSm/z＝684.2(M+H)。
步骤2：在室温下，将2,3-二氯-5,6-二氰基-对-苯醌(0.027g，0.121mmol)一次性添加至[(1R,S),(5S,R),(6R,S),Z]-3-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-5-(2-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酸叔丁酯于DCM(0.9ml)和水(0.045ml)中的溶液。2小时后，通过氧化铝塞(活化，中性，BrockmannI)在1:9MeOH/DCM存在下过滤反应。在真空中去除溶剂，以提供[(1R,S),(5S,R),(6R,S),Z]-3-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-5-(2-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-4-(羟基甲基)苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酸叔丁酯，将其在没有进一步纯化情况下直接用于下一步骤。LC/MS(ESI-)m/z＝586(M+Na),564.2(M+H)。
步骤3：在室温下，将三氟乙酸(1mL，13.46mmol)一次性添加至[(1R,S),(5S,R),(6R,S),Z]-3-((叔丁氧基羰基)亚氨基)-5-(2-氟-5-(5-氟吡啶-3-基)-4-(羟基甲基)苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酸叔丁酯(0.052g，0.092mmol)于DCM(2mL)中的溶液。45分钟后，浓缩反应并且将粗材料分配在DCM与10％Na2CO3之间。分离各层，并且用DCM萃取水层。用饱和氯化钠水溶液洗涤所合并的有机萃取物，并且经硫酸钠干燥。过滤溶液并且在真空中浓缩，以得到粗材料。通过硅胶色谱法、通过用CH2Cl2中1:202MNH3·MeOH洗脱来纯化粗材料，以提供标题化合物。LC/MS(ESI-)m/z＝364.1(M+H)。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm0.86-0.96(m,1H)1.13-1.21(m,1H)1.72-1.84(m,1H)3.97-4.07(m,1H)4.48(s,2H)4.69(d,J＝48.12Hz,2H)5.49(s,1H)7.29-7.46(m,2H)7.71(d,J＝9.59Hz,1H)8.40(s,1H)8.49(s,1H)。
实施例434
合成(1R,5S,6R)-5-(二氟甲基)-5-(2-氟-5-(4-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑-1-基)苯 基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺
向可密封小瓶中装入碳酸钾(0.095g，0.686mmol)、(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(16f-B，0.100g，0.298mmol)和4-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑(中间体61，0.041g，0.388mmol)。将小瓶抽空并且用氮回填两次，之后添加甲苯(3ml)和0.1mL预混合的碘化铜(I)贮备溶液(55mg)以及于甲苯(1mL)中的反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.2mL)。将反应混合物在110℃下加热过夜。将反应倾入饱和氯化铵/氢氧化铵水溶液的9:1混合物中，并且用EtOAc萃取混合物。用饱和氯化铵/氢氧化铵水溶液的9:1混合物、盐水洗涤所合并的有机萃取物，并且经硫酸钠干燥。在真空中浓缩滤液，以得到粗材料，将其通过反相制备型HPLC使用PhenomenexGemini柱(10微米，C18，150×30mm，CH3CN/H2O中0.1％TFA，经15min10％至95％梯度)进行纯化，以提供呈TFA盐形式的纯化产物。将产物分配在DCM与10％Na2CO3水溶液之间。分离各层，并且用DCM萃取水层。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，并且经硫酸钠干燥。在真空中浓缩滤液，以提供呈游离碱形式的标题化合物。
MSm/z＝361.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm0.96-1.05(m,1H)1.36-1.48(m,1H)1.80-1.93(m,1H)2.03(s,3H)3.86-4.01(m,1H)6.20(t,J＝56.34Hz,1H)7.10-7.23(m,1H)7.26(s,1H)7.66(s,1H)7.76(m,1H)7.88(s,1H)。
实施例435
合成(1R,5S,6R)-5-(二氟甲基)-5-(2-氟-5-(4-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑-1-基)苯 基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺
根据以上针对实施例432所述的工序，但使用4-(环丙基乙炔基)-1H-吡唑(中间体62)合成标题化合物。MSm/z＝387.0[M+H]+。
1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm0.64-0.75(m,2H)0.79-0.91(m,2H)0.91-1.02(m,1H)1.20-1.37(m,1H)1.38-1.48(m,1H)1.87-1.96(m,1H)3.35(s,1H)4.01-4.09(m,1H)6.17(t,J＝56.14Hz,1H)7.27(dd,J＝11.35,9.00Hz,1H)7.66(s,1H)7.67-7.74(m,1H)7.84(dd,J＝6.46,2.74Hz,1H)8.20(s,1H)。
实施例436
合成6-((3-((1S,5R,6S)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯 -5-基)-4,5-二氟苯基)氨甲酰基)烟酸甲酯
步骤1：分离作为在根据方法B偶合(1S,5R,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(20f-A)与5-氰基-2-吡啶甲酸中的副产物的6-((3-((1S,5R,6S)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨甲酰基)亚氨代烟酸甲酯。
步骤2：将6-((3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨甲酰基)亚氨代烟酸甲酯(0.050g，0.111mmol)溶于盐酸(2N，5mL，10.00mmol)中并且在室温下搅拌。15分钟后，用1N氢氧化钠(10mL)中和反应混合物。添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)并且将混合物搅拌10分钟。过滤悬浮液，并且用水(10mL)洗涤固体。通过硅胶色谱法[己烷中10-90％(含2％NH4OH的3:1乙酸乙酯:乙醇]进一步纯化固体，以得到标题化合物(0.0298g，0.066mmol，收率59.5％)。MSm/z＝452.9[M+H]+。
1HNMR(氯仿-d)位移:9.75(s,1H),9.04(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),8.48(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.26(dd,J＝8.1,0.7Hz,1H),7.99(ddd,J＝11.7,7.0,2.8Hz,1H),7.22-7.28(m,1H),6.23(td,J＝55.8,0.9Hz,1H),5.17(br.s.,2H),4.01(s,3H),3.92(td,J＝6.8,2.6Hz,1H),1.80-1.92(m,1H),1.40-1.49(m,1H),0.90-1.03(m,1H)。
实施例437
合成6-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯 -5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7(6H)-酮
在氮氛围下，将N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-3-(羟基甲基)吡啶甲酰胺(实施例420，60mg，0.136mmol)于DCM(2mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴添加Deoxo-fluor(THF中50w％，0.150mL，0.408mmol)并且使反应混合物在室温下搅拌25min。将反应混合物倾入饱和碳酸氢盐水溶液中并且用EtOAc萃取。将粗材料吸收到硅胶塞上，并且通过色谱法、用己烷中20％至100％EtOAc梯度洗脱来进行纯化，以提供呈白色固体状的标题化合物。MSm/z＝423[M+H]+。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.80-0.98(m,1H)1.16(br.s.,1H)1.66-1.88(m,1H)3.99(t,J＝5.41Hz,1H)5.52(s,2H)5.84-6.47(m,3H)7.19(dd,J＝11.84,8.62Hz,1H)7.33(ddd,J＝8.62,4.38,2.78Hz,1H)7.47(dd,J＝7.31,2.63Hz,1H)8.27(d,J＝2.19Hz,1H)8.82(d,J＝2.19Hz,1H)。
实施例438
合成N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯 -5-基)苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺
分离作为以上所述合成甲基衍生物N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-甲基苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(实施例295)过程中的副产物的标题化合物。
1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm9.54(br.s.,1H)9.01(br.s.,1H)8.14(br.s.,1H)7.92(br.s.,1H)7.78(d,J＝4.97Hz,1H)7.38(br.s.,2H)5.80(t,J＝56.42Hz,1H)3.96-4.15(m,4H)1.80(d,J＝7.31Hz,1H)1.43(br.s.,1H)1.01(d,J＝6.58Hz,1H)。MSm/z＝390[M+H]+。
实施例439
合成N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯 -5-基)-4-氟苯基)-5-(甲基氨基)嘧啶-2-甲酰胺二盐酸盐
步骤1：(2-((3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚 -3-烯-5-基)-4-氟苯基)氨甲酰基)嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用以上方法A中所述的工序，但使用5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸酯(中间体81)制备标题化合物。MSm/z＝507.0[M+H]+。
步骤2：N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3- 烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(甲基氨基)嘧啶-2-甲酰胺二盐酸盐
将(2-((3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)氨甲酰基)嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.06g，0.11mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液用HCl(1,4-二噁烷中4.0M；1mL)进行处理。用水(0.1mL)处理所得悬浮液，得到浅黄色两相溶液。将溶液搅拌2h、浓缩并且自1,4-二噁烷冻干，以得到呈浅黄色固体状的N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(甲基氨基)嘧啶-2-甲酰胺二盐酸盐(0.05g，0.105mmol，收率93％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.61-10.78(m,2H),9.54(br.s,1H),8.37(br.s.,1H),8.25(s,2H),8.14(dd,J＝2.54,7.24Hz,1H),7.98-8.05(m,1H),7.41(dd,J＝9.00,11.93Hz,1H),6.76(t,J＝53Hz,1H),4.83-5.56(br.s,2H),4.69(dt,J＝2.74,6.65Hz,1H),2.86(s,3H),2.12(td,J＝7.09,9.49Hz,1H),1.63(t,J＝6.26Hz,1H),1.25-1.38(m,1H)。MSm/z＝407.0[M+H]+。
实施例440
步骤1：(1R,5S,6R)-5-(二氟甲基)-5-(2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂 环戊烷-2-基)苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺
向玻璃微波反应容器装入(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.11g，0.32mmol)、乙酸钾(0.095g，0.967mmol)、(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(0.024g，0.032mmol)以及双(频哪醇基)二硼(0.098g，0.387mmol)。将容器抽空，并且用氮吹冲两次。接下来，添加脱气的DMSO(1.5ml)并且在油浴中在80℃下加热反应混合物。2小时后，将反应倾入水中并且用EtOAc萃取混合物。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤所合并的有机萃取物，并且经硫酸钠干燥。过滤溶液并且在真空中浓缩，以得到中间体(1R,5S,6R)-5-(二氟甲基)-5-(2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺，其在没有进一步纯化情况下使用。LC/MS(ESI-)m/z＝383.1(M+H)。
步骤2.(1R,5S,6R)-5-(二氟甲基)-5-(2-氟-5-(5-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基) 苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺
向玻璃微波反应容器装入碳酸钠(0.171g，1.609mmol)、3-溴-5-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑(0.078g，0.322mmol，US20130184248A1)、(1R,5S,6R)-5-(二氟甲基)-5-(2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺、1,4-二噁烷(2.5ml)和水(0.83ml)。将容器加盖并且通过将氮气鼓入溶液持续10分钟来将溶液脱气。接下来，添加1,1-二[(二-叔丁基-对-甲基氨基苯基]氯化钯(II)(0.023g，0.032mmol)并且密封容器。搅拌反应混合物并且在Initiator微波反应器(PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden)中在120℃下加热20分钟。将反应倾入水中并且用EtOAc萃取混合物。用饱和氯化铵/氢氧化铵水溶液的9:1混合物、饱和氯化钠水溶液洗涤所合并的有机萃取物，并且然后与活性碳一起搅拌。经由硅藻土垫过滤溶液并且在真空中浓缩，以得到粗材料。通过硅胶色谱法、通过用CH2Cl2中1:402MNH3·MeOH洗脱来纯化粗材料，且然后通过制备型TLC、通过用CH2Cl2中1:302MNH3·MeOH洗脱再次纯化，以在随MeOH浓缩后提供呈白色固体状的标题化合物。
LC/MS(ESI-)m/z＝418.1(M+H)+。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δppm0.95-1.04(m,1H)1.36(m,1H)1.90–1.99(m,1H)4.05-4.13(m,1H)6.28(t,J＝56.34Hz,1H)7.23-7.29(m,2H)7.27-7.34(m,1H)8.03-8.16(m,3H)8.28(dd,J＝7.53,1.86Hz,1H)。
实施例451
合成N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯 -5-基)-4-氟苯基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺
向2,4,6-三氟苯甲酸(120mg，0.681mmol，Aldrich)于二氯甲烷(2mL)中的溶液添加草酰基氯(0.242mL，2.73mmol，Aldrich)，之后添加催化量的DMF(20μL)。将反应混合物在室温下搅拌3h。在减压下浓缩反应混合物并且将残余物溶于DCM(2mL)。将此溶液逐滴添加至(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(185mg，0.682mmol)和二异丙基乙基胺(0.12mL，0.682mmol)于二氯甲烷(2.5mL)中冷却至0℃的单独溶液。添加完成后，将反应混合物在0℃下搅拌20min。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物并且用DCM(2×3mL)萃取。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物溶于MeOH(1.5mL)并且冷却至0℃。将H2O(4mL)添加至溶液并且将混合物在0℃下搅拌1h。滤出白色固体，用H2O洗涤并且在减压下干燥以得到203mg呈白色固体状的标题化合物。
LC/MS(ESI-)m/z＝430.1[M+H]+。
1HNMR(MeOH)δ:7.80-7.88(m,1H),7.75(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.20(dd,J＝11.7,8.8Hz,1H),7.04(t,J＝8.4Hz,2H),6.12-6.48(m,1H),4.07(t,J＝5.5Hz,1H),1.83-1.94(m,1H),1.34(br.s.,1H),0.96-1.05(m,1H)。
表11含有本发明的代表性化合物(本文呈现的实施例)以及其观察到的质量和相关生物学数据，包括BACE酶测定、BACE细胞测定以及组织蛋白酶D(CatD)测定，抑制数据表示为IC50(μM)。下文详述测定工序和数据测量值。
表11
本发明还提供用于制备式I-III以及其子式化合物的方法。例如，可如以下提及的参考文献中相似地描述，通过以下方法来制备本发明化合物和其它实施例。
在本发明的一个实施方案中，提供一种制备具有以下通用结构的式I-A化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：使化合物20
其中式I-A的A4、A5、A6、A8，各R1、各R2和R3如本文所定义，与具有结构R9-COOH的化合物进行反应，其中R9如本文所定义，以制备式I-A化合物。
在本发明的一个实施方案中，提供一种制备具有以下通用结构的式I-B化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：使化合物20
其中式I-B的A4、A5、A6、A8，各R1、各R2和R3如本文所定义，与具有结构的化合物在酸存在下进行反应，其中各W和各R10独立地如本文所定义，以制备式I-B化合物。
在本发明的一个实施方案中，提供一种制备式I-C化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：使化合物20
其中式I-C的A4、A5、A6、A8，各R1、各R2和R3如本文所定义，与具有结构的化合物进行反应，其中各W和各R10独立地如本文所定义，以制备式的I-C化合物。
在本发明的另一实施方案中，提供一种制备具有以下通式的式II化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：使化合物30
其中式II的A4、A5、A6、A8，各R2、R3和R7如本文所定义，与具有结构R9-COOH的化合物在碱存在下进行反应或与具有结构R9-Cl的化合物在酸存在下进行反应，其中R9如本文所定义，以制备式II化合物。
本领域技术人员应理解，以上合成方案和代表性实施例不旨在包括可合成本申请中所描述且要求保护的化合物的所有方式的综合一览表。其它方法对于本领域普通技术人员将是明显的。另外，以上所述的各种合成步骤可以按替代顺序或次序进行以得到所需化合物。
例如，在这些工序中，必要时其它保护/脱保护步骤可在这些步骤之后或之后。具体来说，如果一个或多个官能团，例如羧基、羟基、氨基或巯基，在制备本发明化合物中待或需要被保护，因为其不旨在参与具体反应或化学转化，则可使用各种已知的常规保护基。例如，可使用典型地用于合成天然和合成化合物的保护基，所述化合物包括肽、核酸、其衍生物以及糖，具有多个反应性中心、手性中心以及其它对反应试剂和/或条件潜在敏感的部位。
适用于合成本文所述的抑制剂化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和脱保护)在本领域是已知的并且包括例如像R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,JohnWileyandSons(1999)；L.Fieser和M.Fieser,FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1994)；A.Katritzky和A.Pozharski,HandbookofHeterocyclicChemistry,第2版(2001)；M.Bodanszky,A.Bodanszky,ThePracticeofPeptideSynthesis,Springer-Verlag,BerlinHeidelberg(1984)；J.Seyden-Penne,ReductionsbytheAlumino-andBorohydridesinOrganicSynthesis,第2版,Wiley-VCH,(1997)；以及L.Paquette编辑,EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1995)。
本发明具有成盐基团的化合物的盐，包括药学上可接受的盐,可以常规方式或本领域技术人员已知的方式来制备。例如，本发明化合物的酸加成盐可通过用酸或合适阴离子交换试剂处理来获得。具有两个酸分子的盐(例如二卤化物)也可以转化成每个化合物具有一个酸分子的盐(例如单卤化物)；这可通过以下完成：加热至熔融或例如通过作为固体在高真空下在高温下加热，例如从50℃加热至170℃，从而使得每分子的化合物排出一分子的酸。
酸盐通常可转化成游离碱化合物，例如通过用合适的碱性试剂处理盐，例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，典型地碳酸钾或氢氧化钠。本文在本申请的定义部分描述示例性且合适的盐以及其制备。
本文描述的所有合成工序可在已知反应条件下进行，有利地在本文描述的那些条件下在溶剂或稀释剂不存在或存在(通常)下进行。本领域普通技术人员应理解，溶剂相对于所用的起始材料和其它试剂应为惰性的，并且应能够溶解它们。溶剂应能够部分或完全溶解反应物(在催化剂不存在或存在下)、缩合试剂或中和试剂，例如离子交换剂，典型地阳离子交换剂，例如呈H+形式。溶剂允许和/或影响反应进行或反应速度的能力通常取决于一种或多种溶剂的类型和特性、反应条件包括温度、压力、氛围条件(诸如在惰性氛围中，在氩或氮下)以及反应物本身的浓度。
用于进行反应以合成本发明化合物的合适溶剂包括但不限于水；酯，包括低级烷基-低级烷酸酯，例如EtOAc；醚，包括脂族醚，例如Et2O和乙二醇二甲基醚，或环状醚例如THF；液体芳族烃，包括苯、甲苯以及二甲苯；醇，包括MeOH、EtOH、1-丙醇、IPOH、正丁醇以及叔丁醇；腈，包括CH3CN；卤化烃，包括CH2Cl2、CHCl3以及CCl4；酰胺，包括DMF；亚砜，包括DMSO；碱，包括杂环状氮碱，例如吡啶；羧酸，包括低级烷羧酸，例如AcOH；无机酸，包括HCl、HBr、HF、H2SO4等等；羧酸酐，包括低级烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃，包括环己烷、己烷、戊烷、异戊烷等等，以及这些溶剂的混合物，诸如纯有机溶剂组合或含水的溶剂组合，例如水溶液。这些溶剂和溶剂混合物还可用于“处理”反应以及加工反应和/或分离一种或多种反应产物，诸如在色谱法中。
纯化方法在本领域是已知的并且包括例如结晶、色谱法(液相和气相等等)、萃取、蒸馏、湿磨、反相HPLC等等。反应条件诸如温度、持续时间、压力以及氛围(惰性气体，环境)在本领域是已知的，并且在适当时可针对反应进行调节。
本发明进一步包涵“中间体”化合物，包括在获得最终所需化合物之前由所述的合成工序产生的结构，无论分离或就地产生并且未分离的。由暂态起始材料进行步骤得到的结构，在任何阶段偏离一种或多种所述方法得到的结构，以及在反应条件下形成起始材料的结构均是包括在本发明中的“中间体”。另外，通过使用呈反应性衍生物或盐形式的起始材料产生的结构，或通过可借助于根据本发明的方法获得的化合物产生的结构，以及由就地加工本发明化合物得到的结构也处于本发明范围内。
本发明还提供新起始材料和/或中间体，以及其制备方法。在所选实施方案中，使用这类起始材料，并且选择反应条件以获得一种或多种所需化合物。本发明的起始材料是已知的、可商购获得的或可与本领域已知方法类似地合成或根据本领域已知方法合成。许多起始材料可根据已知方法制备，并且具体来说，可使用实施例中所述的方法制备。在合成起始材料中，需要时，可用合适保护基保护官能团。以上描述了保护基、其引入以及去除。
本发明化合物通常可具有一个或多个不对称碳原子，并且因此能够以光学异构体形式以及其外消旋或非外消旋混合物形式存在。尽管未关于式I-III的立体化学示出，但本发明包括这类光学异构体和非对映异构体，以及外消旋和拆分的对映异构纯R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的其它混合物，以及其药学上可接受的盐。
光学异构体可通过根据常规方法拆分外消旋混合物获得，例如通过形成非对映异构体盐，通过用光学活性酸或碱处理。适当酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸以及樟脑磺酸，然后通过结晶分离非对映异构体混合物，之后从这些盐释放光学活性碱。一种用于分离光学异构体的不同方法包括使用最优选择的手性色谱柱来最大化对映异构体分离。另一可获得的方法包括通过使本发明化合物与活化形式的光学纯酸或光学纯异氰酸酯反应合成共价非对映异构体分子。所合成的非对映异构体可通过常规手段诸如色谱法、蒸馏、结晶或升华进行分离，并且然后水解以递送对映异构纯化合物。本发明的光学活性化合物可同样通过使用光学活性起始材料获得。这些异构体可呈游离酸、游离碱、酯或盐形式。这类化合物的所有这类异构体形式均明确包括在本发明中。
本发明化合物还可以多种互变异构体形式表示。互变异构体经常彼此平衡存在，并且在环境和生理学条件下相互转化。本发明化合物还可以顺式-或反式-或E-或Z-双键异构体形式存在。本发明明确包括本文所述化合物的所有互变异构体形式。
本文所述化合物的所有结晶形式明确包括在本发明内。
本发明还包括同位素标记的化合物，其除了以下事实外与本文所述的那些化合物一致：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子置换。可并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟以及氯的同位素，诸如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F以及36Cl。
含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物处于本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如并入放射性同位素诸如3H和14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。氘化(2H)、氚化(3H)以及碳-14(即14C)异构体由于其易于制备和检测而尤其优选。另外，用较重同位素诸如氘(即2H)取代可提供由较大代谢稳定性得到的某些治疗优势，例如增大的体内半衰期或降低的剂量要求，并且因此在一些情况下可为优选的。本发明的同位素标记的化合物通常可通过用可易于获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
生物学评估
本发明化合物可通过附加适当官能团来进行修饰，以增强选择性生物特性。化合物的药物代谢动力学和药效学特性与所述化合物对于其预定用途有效的能力直接和间接有关。
虽然本发明化合物(式I-III)的药理学特性随结构变化而不同，但一般来说，式I-III化合物所具有的活性可在体外以及体内证明。用根据本发明的化合物进行以下例证的药理学测定，以评定并且表征化合物调节BACE活性和调控淀粉样β前体蛋白裂解，进而降低或抑制淀粉样β产生的能力。
体外酶促BACEFRET(荧光共振能量转移)测定
(酶测定数据在实施例表I中)
用于此筛选的测定缓冲液为0.05M乙酸盐，pH4.2、10％DMSO(最终)、100uMgenapol(其为非离子型洗涤剂，低于其临界胶束浓度)。将β分泌酶(0.2nM)与添加至其的典型地根据连续稀释在约1uLDMSO中的抑制剂一起预孵育1小时。通过添加FRET底物(50nM)有效开始此测定，并且将组合孵育1小时。通过添加Tris缓冲液终止FRET测定，缓冲液使pH升高至中性，并且测定荧光。FRET底物为在BACE裂解位点的相对侧具有可商购获得的荧光团和淬灭剂的肽。FRET底物的蛋白水解裂解释放对荧光的淬灭(激发：488nm，和发射：425nm)。
可获得时，各实施例的体外BACEFRET酶数据提供在表1中。
体外BACE细胞基测定
细胞基测定在测试化合物处理的表达淀粉样前体蛋白的细胞的条件培养基中测量Aβ40的抑制或降低。
将稳定表达淀粉样前体蛋白(APP)的细胞以40K细胞/孔的密度接种在96孔板(Costar)中。将细胞在37℃和5％CO2下在补充有10％FBS的DMEM中培养24小时。然后将测试化合物以10点剂量应答浓度添加至细胞，起始浓度为100μM或10μM。由DMSO中的贮备溶液稀释化合物，并且测试化合物对细胞的最终DMSO浓度为0.1％。用测试化合物孵育24h后，收集上清液条件培养基，并且使用夹心ELISA测定Aβ40水平。由作为测试化合物浓度的函数的对照的百分比或Aβ40的抑制百分比计算化合物的IC50。
检测Aβ40的夹心ELISA是在96孔微量滴定板中进行，滴定板用山羊抗兔IgG(Pierce)进行预处理。用于自细胞上清液检测Aβ40的捕获与检测抗体对分别为亲和力纯化pAb40(Biosource)和生物素化6E10(SignetLabsInc.)。pAb40抗体的最佳浓度为在补充有0.05％Tween20(Sigma)的Superblock/TBS(Pierce)中3μg/ml。检测抗体生物素化6E10的最佳浓度为在补充有2％正常山羊血清和2％正常小鼠血清的Superblock/TBS(Pierce)中0.5μg/ml。
将细胞上清液用捕获抗体在4℃下孵育3h，之后是3个TBS-吐温(0.05％)洗涤步骤。检测抗体孵育在4℃下持续2h，之后再次进行如先前所述的洗涤步骤。使用Delfia试剂链霉亲和素-铕和增强溶液(PerkinElmer)以及Victor2多标记计数器(PerkinElmer)，ELISA的最终读取值为时间分辨荧光(每分钟的计数)。
可获得时，各实施例的体外BACE细胞基数据提供在表1中。
体外酶促组织蛋白酶D(CatD)FRET(荧光共振能量转移)测定
在CHO细胞中表达重组CatD。组织蛋白酶D的测定缓冲液为0.05M柠檬酸盐pH3.5、10％DMSO(最终)、5mMCHAPS。将CatD酶(9nM)与添加至其的典型地根据连续稀释在约1uLDMSO中的抑制剂一起预孵育1小时。通过添加不同FRET底物(对于CatD来说20nM)有效开始此测定，并且将组合孵育1小时。通过添加Tris缓冲液终止FRET测定，缓冲液使pH升高至中性，并且测定荧光。FRET底物为在BACE裂解位点的相对侧具有可商购获得的荧光团和淬灭剂的肽。CatD底物肽序列是基于表1来自Gulnik等.FEBSLetters,第413卷,第379-384页,1997的序列#1。FRET底物的蛋白水解裂解释放对荧光的淬灭(CatD激发：500nm，和发射：580nm)。
或者，CatD测定还可根据以下文章中描述的工序进行：CharacterizationofnewfluorgenicsubstratesfortherapidandsensitiveassayofcathepsinEandcathepsinD,J.Biochem.,125:1137,1999。另外，组织蛋白酶D和组织蛋白酶E测定描述于PCT公布WO2011069934中。此WIPO公布描述了具有连接两个芳族基团的酰胺连接基、具有极差组织蛋白酶D和/或组织蛋白酶E抑制活性(参见表2(？))的BACE抑制剂化合物。
在可获得时，提供通过第一种工序进行的各实施例的体外CatDFRET测定数据。例如，实施例43的化合物的CatDIC50值>400uM。如通过高微摩尔浓度的CatD数据(针对catD活性极差或无活性)所示，本发明化合物具有出乎意料的特性，其抑制CatD活性的能力几乎没有能力至没有能力。意外地发现，分别在化合物核心与R7和R9基团之间并入氨基(amino-)或酰氨基(amido-)连接基赋予对蛋白CatD显著降低的、差的或没有效能。因此，通过这一意外选择性概况，认为本发明化合物将视网膜萎缩和眼睛发育异常以及网膜色素上皮细胞的任何风险最小化、降低或完全消除，因为其与CatD的正常功能和活性有关。
β分泌酶的体内抑制
数种动物模型，包括小鼠、大鼠、狗以及猴子，可用来在施用测试化合物样品后筛选体内β分泌酶活性的抑制。本发明中所用的动物可为野生型、转基因或基因敲除动物。例如，如Hsiao等,1996,Science274,99-102中所述制得且进行的Tg2576小鼠模型以及其它非转基因或基因敲除动物可用于分析在抑制性测试化合物存在下淀粉样β肽(Aβ)产生的体内抑制。通常，对2至18个月龄的Tg2576小鼠、基因敲除小鼠或非转基因动物施用调配在媒介物中的测试化合物，所述媒介物诸如环葡聚糖、磷酸盐缓冲液、羟基丙基甲基纤维素或其它合适的媒介物。施用化合物后1至24小时，处死动物并且移出大脑以及脑脊髓液(CSF)和血浆，以用于分析A-β水平和药物或测试化合物浓度(Dovey等,2001,JournalofNeurochemistry,76,173-181)。在0时开始，通过经口强饲法或其它递送手段诸如静脉内注射向动物施用在标准常规制剂诸如2％羟基丙基甲基纤维素、1％吐温80中的高达100mg/kg的抑制性测试化合物。单独一组动物仅接受不含测试化合物的2％羟基丙基甲基纤维素、1％吐温80，并且用作媒介物对照组。在测试时段结束时，处死动物并且收集大脑组织、血浆或脑脊髓液。将大脑在10体积(w/v)含0.2％二乙基胺(DEA)的50mMNaCl中(Best等,2005,JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,313,902-908)或在10体积含0.5％TritonX-100的Tris缓冲的盐水(pH为约7.6)中匀浆。将匀浆物在355,000g、4℃下离心30分钟。然后通过基于ECL(电化学发光)技术的特异性夹心ELISA测定分析CSF或大脑上清液中A-β肽的存在。例如，使用生物素化-4G8(Signet)作为捕获抗体和Fab40(对Aβ40的C末端特异的自用抗体)作为检测抗体测量大鼠Aβ40。例如，对200g雄性SpragueDawley大鼠施用于2％羟基丙基甲基纤维素、1％吐温80(pH2.2)中30mg/kg口服剂量的测试化合物4小时后，分别测量当与媒介物处理或对照小鼠中测量的水平相比时，脑脊髓液和大脑中淀粉样β肽水平的降低X％和Y％。
所用的实际媒介物：口服：2％HPMC、1％吐温80，pH2.2
IV：5％葡萄糖中5％EtOH、45％丙二醇
本发明化合物可示出在3mpk、10mpk或30mpk(mpk＝mg化合物/kg动物体重)给药浓度下在4h后降低小鼠或大鼠脑脊髓液(CSF)以及大脑中淀粉样β肽的形成和/或沉积。以下实施例在10mpk(除非另外说明)下分别在大鼠CSF和大脑中展现出以下百分比的Aβ40降低。
适应症
根据淀粉样级联假说，淀粉样β肽(Aβ)的脑沉积是阿尔茨海默氏病(AD)发病机理的关键。在β分泌酶(BACE1)裂解淀粉样前体蛋白时开始Aβ产生。DeMeyer等再次确认了所认为的作用，即β-淀粉样蛋白(A-β)在受试者的脑脊髓液(CSF)中的积累在最初揭示为轻度认知障碍的症状进展中起作用，其最终导致AD。ArchNeurol.67(8):949-956,2010。通过蛋白水解裂解(诸如通过天冬氨酰蛋白酶包括β分泌酶(BACE)和γ-分泌酶)由淀粉样前体蛋白(APP)产生的淀粉样-b(Ab)肽同样在AD发病机理中起病因性作用(Tanzi和Bertram,Cell,(120):545-555,2005；Walsh和Selkoe,Neuron,(44):181-193,2004)。虽然Ab毒性的确切机制尚不清楚，但低聚形式的Ab可通过改变突触结构和功能造成认知下降(Palop和Mucke,Nat.Neuroscience,(13):812-818,2010；Selkoe,BehavioralBrainRes.,(192):106-113,2008；Shankar等,Nat.Medicine(14):837-842,2008)。过度表达突变APP并且产生高水平Ab的转基因小鼠模型示出淀粉样斑块沉积、突触缺乏、学习和记忆障碍以及其它行为异常(Games等,Nature,(373):523-527,1995；Go¨tz等,MolecularPsychiatry(9):664-683,2004；Hsia等,Proc.Natl.AcademyofScienceUSA(96):3228-3233,1999；Hsiao等,Science(274):99-102,1996，引用Harris等,Neuron(68):428-441,2010)。
10多年来，BACE1已成为设计药物以预防或治疗AD的主要靶标。然而，开发这类药剂已证明极具挑战性，在细胞穿透性、口服生物可用性/代谢清除性，以及进入大脑方面有主要障碍。
在88位健康个体(18-45岁)中在两部分随机化、双盲、安慰剂对照的1期临床试验中测试MK-8931，即BACE的小分子抑制剂(结构未知)。MK-8931似乎通常良好耐受(66位患者)并且未报告严重不利事件。试验的主要目标是测定MK-8931是否能够进入大脑并且封闭β分泌酶。为监测这一点，测量CSF中BACE1活性的生物标记物，包括Aβ40和Aβ42，如同可溶性肽APP(sAPPβ)(APP的BACE1裂解的直接产物)一样。MK-8931以一种持续且剂量依赖性方式显著降低CSFAβ浓度。给药后36h，100mg的单个剂量将CSFAβ40浓度降低达75％，并且550mg的单个剂量将CSFAβ40浓度降低达92％。还观察到Aβ42和sAPPβ(APP的BACE1裂解的胞外域)的CSF浓度的相似降低。Vassar&Yan,LancetNeurology,13:319-329(2014)。目前，MK-8931正在2/3期试验中募集轻度至中度阿尔茨海默氏病患者；并且在III期安全和功效试验中募集具有前兆性阿尔茨海默氏病的参与者。(US临床试验；MerckNewsroom,2014)。
巴平株单抗(Bapineuzamab)，一种单克隆氨基-末端特异性抗-淀粉样蛋白抗体，目前处于治疗AD的III期临床试验。Alzheimer’sResearch&Therapy,1:2,2009。AD的各已知的遗传病因均与A-β相关联。痴呆、唐氏综合症至APP过度产生被认为均与大脑上A-β沉积相关联。使用鉴定大脑淀粉样沉积的方法，Ab42的正电子发射扫描(PET)和CSF测量，鉴定需要治疗的罹患AD的个体变得越发容易并且更加普遍。确信通过降低A-β形成，可开始预先治疗AD。Vassar等,JournalofNeuroscience,29(41):12787–12794,2009。一种公开的治疗AD的途径是抑制β分泌酶。Tirrell,BloombergNews,TheBostonGlobe,1-7-2010。
美国生物技术公司CoMentis正开发口服生物可用的小分子CTS-21166，一种高效、高选择性且有效的大脑穿透性β分泌酶抑制剂。CoMentis在2008年在健康志愿者中成功完成了CTS-21166的I期研究。结果表明CTS-21166在所有剂量水平下均是安全、良好耐受、且药效活性的。施用CTS-21166的所有临床受试者均示出血浆A-β40的曲线下面积(AUC)降低，降低范围为40-75％。由于急需AD治疗，计划或正在进行CTS-2166的II期研究，以用于AD患者。在临床前研究中，CTS-21166展现出优良的功效、选择性、大脑穿透性以及药理学活性。
使用基于片段的化学策略，EliLilly公司生产了LY2811376[(S)-4-(2,4-二氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-[1,3]噻嗪-2-基胺]，一种口服可用的非肽型BACE1抑制剂，其在动物中产生深大的Aβ减低作用。在临床前动物模型中获得的生物标记物变化转化成人中的LY2811376剂量，这些剂量在健康志愿者中是安全且良好耐受的(USI期临床试验–www.clinicaltrials.gov)。口服给予30或90mgLY2811376后，测量到腰椎CSF中有显著且长效的Aβ降低。这表示BACE1驱动的CNS中的生物标记物变化第一次从临床前动物模型转化至人。由于在长期临床前研究中鉴定出毒理学发现结果，此化合物不再进行临床开发。然而，BACE1仍为一个可行的靶标，因为此处报告的不利作用在LY2811376处理的BACE1KO小鼠中再现，并且因此与BACE1抑制无关。使用BACE1抑制可获得的中心Aβ降低的大小和持续时间将此蛋白酶定为通过其在人中测试淀粉样假说的可追踪的小分子靶标。Neuroscience,31(46):16507-16515,2011。
本发明的化合物已示出调节并且特异性抑制β分泌酶的活性，进行降低A-β肽片段。因此，本发明化合物可用于，但不限于，预防或治疗β分泌酶有关的疾病，包括阿尔茨海默氏病。本发明化合物具有调节β分泌酶活性的能力，进而调控淀粉样蛋白β(Aβ肽)的产生并且降低Aβ肽在脑脊髓液以及大脑中的形成和沉积，从而使得大脑上淀粉样斑块减少。在本发明的一个实施方案中，提供一种治疗受试者中的与β分泌酶有关的病症的方法，所述方法包括将有效剂量量的式I、II、III以及其子式的化合物施用给受试者。在另一实施方案中，提供一种降低淀粉样蛋白β产生以及降低大脑上斑块形成的方法。在另一实施方案中，提供一种治疗、预防或改善受试者中的特征在于β-淀粉样蛋白沉积或β-淀粉样蛋白水平升高的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据任一式I-III的化合物。在另一实施方案中，本发明提供一种治疗以下疾病的方法：阿尔茨海默氏病，认知障碍包括轻度、中度和/或重度，唐氏综合症、认知下降、老年痴呆、大脑淀粉样血管病或神经退变性病症。
因此，本发明化合物将可用于作为CNS试剂来治疗受试者中的神经病症以及有关病状的疗法之中。
在一个实施方案中，提供本发明化合物用于制造供治疗性或防预性治疗以下疾病和病症的药剂或药物组合物，所述疾病和病症的特征在于β-淀粉样蛋白和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或b-淀粉样斑块以及其进一步沉积物水平升高，包括阿尔茨海默氏病。在另一实施方案中，本发明提供有效剂量量的用于治疗性和/或防预性治疗AD的化合物。因此，本发明化合物可用于治疗前兆性患者，即展现出发展中AD的生物标记物和/或标志的受试者。
除了可用于人治疗，本发明化合物可用于伴侣动物、外来动物以及农场动物的兽用治疗，包括哺乳动物、啮齿动物等等。例如，可用本文提供的化合物治疗包括马、狗以及猫的动物。
制剂和使用方法
本文中治疗疾病和病症旨在还包括治疗性施用本发明化合物或其药物盐或任一者的药物组合物至可能需要预防性治疗例如像疼痛、发炎等等的受试者(即，动物，优选地哺乳动物、最优选地人)。治疗还包涵防预性施用本发明化合物或其药物盐或任一者的药物组合物至受试者(即，动物，优选地哺乳动物、最优选地人)。通常，由有资格的医师和/或批准的执业医生首先诊断受试者，并且提出、推荐或开处方经由施用本发明的一种或多种化合物或组合物而用于防预性和/或治疗性治疗的方案。
所施用的一种或多种化合物的量以及用本发明化合物和/或组合物治疗神经病症和β分泌酶介导的疾病的剂量方案取决于多种因素，包括受试者的年龄、体重、性别以及医疗状况，疾病类型，疾病严重程度，施用途径和频率以及所采用的具体化合物。因此，剂量方案可广泛不同，但可使用标准方法常规确定。约0.01至500mg/kg、有利地在约0.01与约50mg/kg之间、更有利地约0.01与约30mg/kg之间并且甚至更有利地在约0.1与约10mg/kg体重之间的日剂量可为适当的，并且应可用于本文公开的所有使用方法。日剂量可以每天1至4个剂量来施用。
尽管在所述方法中可能仅仅施用本发明化合物，但所施用的化合物通常将作为药物组合物中的活性成分存在。因此，在本发明的另一实施方案中，提供一种药物组合物，其包含本发明化合物与如本文所述的药学上可接受的赋形剂和需要时其它活性成分的组合，所述赋形剂包括稀释剂、载体、佐剂等等(本文中统称为“赋形剂”材料)。本发明的药物组合物可包含“有效量”的本发明化合物或“有效剂量量”的本发明化合物。“有效剂量量”的本发明化合物包括小于、等于或甚至大于化合物的有效量的量。例如，药物组合物，其中需要两个或更多个单位剂量，诸如片剂、胶囊等等，来施用有效量的化合物，或者多剂量药物组合物，诸如粉末、液体等等，其中通过施用一部分组合物来施用有效量的化合物。
本发明的一种或多种化合物可通过任何合适途径施用，优选处于适于所述途径的药物组合物形式并且处于对预定治疗有效的剂量。本发明的化合物和组合物可例如经口、经粘膜、局部、经直肠、经肺诸如通过吸入喷雾，或肠胃外包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、胸骨内以及输注技术施用，处于含有常规药学上可接受的载剂、佐剂以及媒介物的剂量单位制剂中。
对于口服施用，药物组合物可处于例如片剂、胶囊、悬浮液或液体形式。药物组合物优选制成含有特定量的活性成分的剂量单位形式。这类剂量单位的实例为片剂或胶囊。例如，这些剂量单位可含有约1至2000mg、有利地约1至500mg并且典型地约5至150mg量的活性成分。用于人或其它动物的合适日剂量可取决于患者的病状以及其它因素而广泛可变，但再次可使用常规方法和实践确定。
出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与对于所指示的施用途径适当的一种或多种佐剂或其它“赋形剂”组合。如果在每剂量基础上经口施用，那么化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，以形成最终制剂。例如，一种或多种活性化合物和一种或多种赋形剂可通过已知且可接受的常规施用方法进行压片或封装。合适制剂的实例包括但不限于丸剂、片剂、软和硬壳凝胶胶囊、锭剂、其经口可溶解的形式以及延迟或控制释放制剂。具体来说，胶囊或片剂制剂可含有一个或多个控制释放剂，诸如羟基丙基甲基纤维素，作为具有一种或多种活性化合物的分散体。
肠胃外施用的制剂可呈水性或非水性等张无菌注射溶液或悬浮液形式。这些溶液和悬浮液可使用所提及的一种或多种载剂或稀释剂由无菌粉末或颗粒制备，所述载剂或稀释剂用于经口施用的制剂中，或通过使用其它合适分散或润湿剂以及悬浮剂制备。化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄基醇、氯化钠、黄芪胶和/或各种缓冲液。其它佐剂和施用形式是医药技术中充分且广泛已知的。活性成分还可作为具有以下各项的组合物通过注射施用：合适载体包括盐水、葡萄糖或水，或环糊精(即，Captisol)、助溶剂增溶(即，丙二醇)或胶束增溶(即吐温80)。
无菌可注射制剂还可为于无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为1,3-丁烷二醇中的溶液。可采用的可接受媒介物和溶剂为水、林格氏溶液以及等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发油，包括合成的单或二甘油酯。另外，脂肪酸诸如油酸可用于制备可注射剂。
活性成分还可作为具有以下各项的组合物通过注射施用：合适载体包括盐水、葡萄糖或水。日肠胃外给药方案将为约0.1至约30mg/kg总体重，并且优选约0.1至约10mg/kg。
对于经肺施用，药物组合物可以气雾剂形式或使用包含干粉气雾剂的吸入器施用。
药物组合物可经受常规医药操作，诸如灭菌，和/或可含有常规佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲液等。片剂和丸剂可另外制备成具有肠溶衣。这类组合物还可包含佐剂，诸如润湿剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。因此，在本发明的另一实施方案中，提供一种制造药剂的方法，所述方法包括组合一定量的根据式I-III的化合物与药学上可接受的载体，以制造药剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种制造用于治疗阿尔茨海默氏病的药剂的方法，所述方法包括组合一定量的根据式I-III的化合物与药学上可接受的载体，以制造药剂。
组合
尽管本发明的化合物可作为唯一活性药剂给药或施用，其还可以本发明的一种或多种化合物的组合或结合其它药剂使用。在作为组合施用时，治疗剂可配制成同时或在不同时刻顺序施用的单独的组合物，或治疗剂可作为单一组合物给药。
在定义本发明化合物和另一药剂的用途时，短语“共同疗法”(或“组合疗法”)旨在包含在以下方案中以顺序方式施用各药剂，所述方案将提供药物组合的有益作用，并且旨在还包含以基本上同时的方式共同施用这些药剂，诸如以具有固定比率的这些活性剂的单个胶囊，或以各药剂的多个单独胶囊。
确切地说，本发明化合物的施用可结合本领域技术人员已知的预防或治疗β分泌酶、γ-分泌酶的其它疗法，和/或已知影响淀粉样蛋白β形成和/或沉积的其它试剂，否则淀粉样蛋白β形成和/或沉积会造成大脑上斑块的形成。
如果调配成固定剂量，这类组合产品采用可接受剂量范围内的本发明化合物。式I、II以及III化合物还可与其它已知医疗试剂顺序施用。本发明不局限于施用顺序，本发明化合物可在已知的消炎剂施用之前，同时或之后施用。
以上描述仅说明本发明，并且不旨在将本发明限制于所公开的化合物、组合物以及方法。对本领域技术人员明显的改变和变化旨在处于如随附权利要求所界定的本发明的范围和本质内。本领域技术人员从以上描述可易于确定本发明的本质特征，并且在不脱离其精神和范围情况下，可对本发明进行各种变化和修改，以使其适于各种用法和条件。本文引用的所有专利和其它出版物是特此以引用方式整体并入。

Claims (58)

1.一种式I化合物：
或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，条件为A4、A5、A6以及A8中的不超过两个为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个为F、氧代或OH的取代基取代；
R1和R2各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个为F、氧代或OH的取代基取代；
R3为C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4卤代烷基或环丙基，其中所述C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1-4个F原子取代；
R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；
R7为-NH-R9、-NH-C(=O)-R9、-C(=O)NH-R9、-O-R9或–S-R9；
R9为乙酰基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，或由碳原子形成的完全或部分不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元或10元双环，如果是单环，则所述环任选地包含1-4个杂原子，或如果是双环，则包含1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基以及环任选独立地被1-5个取代基R10取代；并且
各R10独立地为H、卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3-基，
条件是所述化合物不为
N-(3-((1R,5R,6R)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲氧基-1,7-萘啶-8-胺；或
N-(3-((1R,5R,6R)-3-氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3。
4.根据权利要求1、2以及3中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为H、F或CF3。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中Ra和Rb各自独立地为H或F。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为H、F或CF3；并且Ra和Rb各自独立地为H或F。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1、R2、Ra以及Rb各自独立地为H。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R7为-NH-CH2-R9或-NH-C(=O)-R9；
或R7为
其中V为NR10、O或S；并且
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
10.根据权利要求1和9中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，条件为A4、A5、A6以及A8中的不超过一个为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2；
R1和R2各自独立地为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2；
R3为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OH、CH2OCHF2或环丙基；并且
R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地为H、F或CF3；
Ra和Rb各自独立地为H或F；
R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2；并且
R7为-NH-R9、-NH-C(=O)-R9或
其中V为NR10、O或S；并且
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R7为-NH-C(=O)-R9。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R7为
其中V为NR10、O或S；并且
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
A4为CR4；
A5为CR5或N；
A6为CR6；并且
A8为CR8或N，条件是A5和A8中仅一个为N，并且其中R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、Cl、CF3、CF2H、CH2F或CH3。
15.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，其具有式II：
其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，条件为A4、A5、A6以及A8中的不超过两个为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个为F、氧代或OH的取代基取代；
R1和R2各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个为F、氧代或OH的取代基取代；
R3为C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4卤代烷基或环丙基，其中所述C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1-4个F原子取代；
R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；
R7为-NH-R9、-NH-C(=O)-R9、-C(=O)NH-R9；
或R7为
其中V为NR10、O或S；并且
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N；
R9为乙酰基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，或由碳原子形成的完全或部分不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元或10元双环，如果是单环，则所述环任选地包含1-4个杂原子，或如果是双环，则包含1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基以及环任选独立地被1-5个取代基R10取代；并且
各R10独立地为H、卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3-基。
16.根据权利要求1和15中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，条件为A4、A5、A6以及A8中的不超过一个为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R3为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OH、CH2OCHF2或环丙基；并且
R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
17.根据权利要求1至6、7以及15至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
A4为CR4；
A5为CR5；
A6为CR6；并且
A8为CR8；其中R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3；
R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2；并且
R7为-NH-C(=O)-R9，或
其中V为NR10、O或S；并且
各W独立地为CH、CF、CCl或N。
18.根据权利要求14至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R7为-NH-C(=O)-R9。
19.根据权利要求15至17中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R7为
其中V为NR10、O或S；并且
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为H、F或CF3；并且Ra和Rb各自独立地为H或F。
21.根据权利要求1至12和15至18中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其具有式II-A：
其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，条件为A4、A5、A6以及A8中的不超过一个为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个为F、氧代或OH的取代基取代；
R1和R2各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个为F、氧代或OH的取代基取代；
R3为C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4卤代烷基或环丙基，其中所述C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1-4个F原子取代；
R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、Cl或CH3；
R9为乙酰基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，或由碳原子形成的完全或部分不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元或10元双环，如果是单环，则所述环任选地包含1-4个杂原子，或如果是双环，则包含1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基以及环任选独立地被1-5个取代基R10取代；并且
各R10独立地为H、卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3-基。
22.根据权利要求1至3、8至19以及21中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
A4为CR4；
A5为CR5；
A6为CR6；
A8为CR8；其中R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3；
Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R3为CH3、C2H5、CF2H或CH2F；
R9为乙酰基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，或由碳原子形成的完全或部分不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元或10元双环，如果是单环，则所述环任选地包含1-4个杂原子，或如果是双环，则包含1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基以及环任选独立地被1-5个取代基R10取代；并且
各R10独立地为H、卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3-基。
23.根据权利要求1至18和21至22中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其中R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、Cl或CH3，条件为A4、A5、A6以及A8中的不超过一个为N；
R1、R2、Ra以及Rb各自独立地为H；并且
R3为CF3、CH3、CF2H或CH2F。
24.根据权利要求1至12、15至18以及21至23中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其具有式II-A：
其中
A4为CR4，其中R4为H、F或Cl；
A5为CR5或N，其中R5为H、F、Cl或CH3；
A6为CH；
A8为CR8或N，其中R8为H或F，
条件为A5和A8中的不超过一个为N；
Ra和Rb各自独立地为H或F；
R1和R2各自独立地为H或F；
R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2；
R9为由碳原子形成的完全不饱和的5元或6元单环或8元、9元或10元双环，如果是单环，则所述环任选地包含1-4个杂原子，或如果是双环，则包含1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环任选独立地被1-5个取代基R10取代；并且
各R10独立地为H、卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3-基。
25.根据权利要求24所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中Ra、Rb、R1以及R2各自独立地为H。
26.根据权利要求24和25中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH3、CH2F或CHF2。
27.根据权利要求24至26中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F或CHF2。
28.根据权利要求24至27中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F。
29.根据权利要求24至27中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2。
30.根据权利要求24至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A4为CF或CCl；
A5为CH、CF、CH3或N；
A6为CH；并且
A8为CH。
31.根据权利要求24至30中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A4为CF；
A5为CH、CF或N；
A6为CH；并且
A8为CH。
32.根据权利要求24至30中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A4为CCl；
A5为CH或CF；
A6为CH；并且
A8为CH。
33.根据权利要求24至32中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R9为选自以下的环：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或噻吩基，其中所述环任选地被1-5个取代基R10取代；并且
各R10独立地为卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3-基。
34.根据权利要求24至32中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R9为选自以下的环：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或噻吩基，其中所述环任选地被1-5个取代基R10取代。
35.根据权利要求24至34中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R9为
并且
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-C(O)NHCH3、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基以及C1-6烷硫基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基、噁唑基或噻唑基。
36.根据权利要求24至35中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2；并且R9为
；并且
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
37.根据权利要求24至35中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F；并且R9为
；并且
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
38.根据权利要求24至35中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2；并且R9为
；并且
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
39.根据权利要求24至35中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F；并且R9为
；并且
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
40.根据权利要求1至11、13至17以及19-20中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，其具有式II-B：
其中
A4为CR4，其中R4为H、F或Cl；
A5为CR5或N，其中R5为H、F、Cl或CH3；
A6为CH；
A8为CR8或N，其中R8为H或F，
条件为A5和A8中的不超过一个为N；
Ra和Rb各自独立地为H或F；
R1和R2各自独立地为H或F；
R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2；
R9为由碳原子形成的完全不饱和的5元或6元单环或8元、9元或10元双环，如果是单环，则所述环任选地包含1-4个杂原子，或如果是双环，则包含1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环任选独立地被1-5个取代基R10取代；并且
各R10独立地为H、卤代基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3-基；并且
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
41.根据权利要求40所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中Ra、Rb、R1以及R2各自独立地为H。
42.根据权利要求40和41中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH3、CH2F或CHF2。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F或CHF2。
44.根据权利要求40至43中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F。
45.根据权利要求40至43中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2。
46.根据权利要求40至45中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A4为CF或CCl；
A5为CH、CF、CH3或N；
A6为CH；并且
A8为CH。
47.根据权利要求40至46中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A4为CF；
A5为CH、CF或N；
A6为CH；并且
A8为CH。
48.根据权利要求40至46中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A4为CCl；
A5为CH或CF；
A6为CH；并且
A8为CH。
49.根据权利要求40至48中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
并且
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选独立地被1-5个为以下的取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
50.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其选自
和
。
51.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其选自
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-3-甲基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-甲氧基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3,5-二氯吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-溴吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5R,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-2,4-二氟苯基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-5-氯吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-5-(噁唑-4-基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3,5-二氯吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-甲氧基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(二氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-苯甲酰氨基-5-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺；以及
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氯苯基)-5-氰基-3-(甲氧基甲基)吡啶甲酰胺。
52.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。
53.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物用于降低受试者的脑脊髓液中的β淀粉样肽水平的用途。
54.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物用于治疗受试者体内的阿尔茨海默氏病、认知障碍或其组合的用途。
55.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物用于治疗受试者体内的神经病症的用途，所述神经病症选自以下各项组成的组：轻度认知障碍、唐氏综合症、伴有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血、大脑淀粉样血管病、退变性痴呆、与帕金森氏症相关联的痴呆、与核上性麻痹相关联的痴呆、与皮质基底退变相关联的痴呆、弥漫性路易体型阿尔茨海默氏病或其组合。
56.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物用于降低受试者大脑上斑块的形成的用途。
57.一种用于制备根据权利要求1所述的式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使受保护的化合物20
其中化合物20的各R1和各R2、R3、A4、A5、A6以及A8如权利要求1所定义，与具有结构或R9-C(=O)OH的化合物在酸活化剂存在下反应或与具有结构R9-Cl的化合物在碱存在下反应，其中R9如权利要求1所定义，以制备根据权利要求1所述的化合物。
58.一种用于制备根据权利要求1至20中任一项所述的式I-A化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
使化合物20
其中化合物20的各R1和各R2、R3、A4、A5、A6以及A8如权利要求1至20中每一项所定义，
与具有结构R9-COOH的化合物反应，其中R9如权利要求1至20中每一项所定义，以制备根据权利要求1至20中任一项所述的化合物。
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