CN113087669A - 一种4-氰基-5-溴嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑氰基‑5‑溴嘧啶的制备方法，包括以下步骤：以4‑氯‑5‑溴嘧啶(化合物II)为原料，与三甲基溴硅烷发生溴氯取代反应生成4、5‑二溴嘧啶(化合物III)；化合物III与氰化亚铜经过亲核取代反应生成4‑氰基‑5‑溴嘧啶(化合物I)，两步反应收率可以达到70％以上。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体的合成领域，具体地说涉及一种4-氰基-5-溴嘧啶的制备方法。
背景技术
嘧啶环类衍生物是一类十分重要的六元杂环化合物，在医药领域有着重要应用，广泛的应用于抗癌药物的研发和临床研究上。其中4-氰基-5-溴嘧啶可以作为关键中间体合成含有嘧啶片段的一系列活性化合物。
关于4-氰基-5-溴嘧啶的合成方法，目前报道的制备方法较少。其中，专利US20070037820A1报道了4-氰基-5-溴嘧啶的合成方法：
试剂和条件：(1)m-CPBA，CHCl3，reflux，8h，23％；(2)TEA，MeCN，r.t.，2h，20％。
该路线经过两步反应合成目标化合物4-氰基-5-溴嘧啶，第一步反应需要用到间氯过氧苯甲酸在回流条件下进行，此步反应需要用到过氧化物，危险系数高；第二步反应氮氧化物经过氰化、重排反应，两步反应的总收率非常低，只有4.6％。此工艺方法存在的问题增加了生产风险，第一步氮氧化反应处理比较繁琐，并且收率非常低，不适合工业化生产。
文献Synthesis,(10),1529-1531；2011报道了4-氰基-5-溴嘧啶的类似化合物4-氰基-5-溴-6-甲基嘧啶的合成方法：
此方法使用了剧毒品氰化钾作为反应试剂，对反应操作条件要求高，一旦操作不当，微量氰化钾即可造成人员中毒死亡；另外此方法收率较低(32％)，不适合大规模生产。
另外也有嘧啶环的4-位卤原子通过氰化锌，在钯催化剂的作用下发生偶联反应生成4-位氰基取代的嘧啶衍生物，氰化锌也属于剧毒品，并且此方法用到钯催化剂，原材料价格比较昂贵，此条件下反应会有脱卤素副产物生成，分离纯化难度较大，不适合大规模制备。
发明内容
通过Scifinder和Reaxys数据库检索分析判断，国内外对中间体4-氰基-5-溴嘧啶的需求比较大，因此设计和开发高效、经济、绿色的符合工业化生产合成路线，具有较大经济价值和意义。
为了克服上述缺陷，本发明提供了一条新的4-氰基-5-溴嘧啶的合成路线，此工艺具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高等优点，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
以4-氯-5-溴嘧啶(化合物II)为原料，与三甲基溴硅烷发生溴氯取代反应，生成4，5-二溴嘧啶(化合物III)；化合物III中4-位变为溴取代后，反应活性得到了显著的提高，与氰化亚铜发生亲核取代反应，高收率得制得4-氰基-5-溴嘧啶(化合物I)，两步收率可以达到70％以上。
本发明提供了一种化合物I的制备方法，包括：
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，化合物II、三甲基溴硅烷的摩尔比范围为1∶2～1∶5；
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，反应温度范围为60～110℃，优选80～90℃；
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，反应溶剂选自乙腈、正丁腈、二氧六环、甲苯或者四氢呋喃；
优选的，化合物III制备化合物I的步骤中，化合物III和氰化亚铜的摩尔比范围为1∶1～1∶3，更优选的范围为1∶1.1～1∶1.2；
优选的，化合物III制备化合物I的步骤中，反应温度范围为70～105℃，优选85～95℃；反应时间优选6～8小时；发明人通过对比实验发现，反应时间控制在6～8小时最佳，时间过长会有副产物生成；
优选的，化合物III制备化合物I的步骤中，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或者N-甲基-2-吡咯烷酮。
有益效果
通过检索分析现有技术，发明人做了对比实验发现4-氯-5-溴嘧啶(化合物II)与氰化亚铜直接反应可以生成4-氰基-5-溴嘧啶(化合物I)，但是收率只有7.5％；4-氯-5-溴嘧啶(化合物II)与氰化锌在钯催化剂作用下反应，没有目标产物4-氰基-5-溴嘧啶(化合物I)生成；4，5-二溴嘧啶(化合物III)制备4-氰基-5-溴嘧啶(化合物I)尝试用氰化锌在钯催化剂作用下反应，会有大量脱溴的副产物生成，很难纯化。
本发明与现有的制备路线相比，具有原料易得，操作方便，反应易于控制，工艺安全稳定，收率显著提高等优点。以4-氯-5-溴嘧啶(化合物II)为原料，与三甲基溴硅烷发生溴氯取代反应，生成4，5-二溴嘧啶(化合物III)；化合物III中4-位变为溴取代后，反应活性得到了显著的提高，与氰化亚铜发生亲核取代反应高收率得制得4-氰基-5-溴嘧啶(化合物I)，两步收率可以达到70％以上。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DMAC：N,N-二甲基乙酰胺；
TMSBr：三甲基溴硅烷；
THF：四氢呋喃；
MTBE：甲基叔丁基醚；
PE：石油醚；
EA：乙酸乙酯；
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物III的制备：
将化合物II(87.50g，452.36mmol，1eq.)，三甲基溴硅烷(346.3g，2.26mol，5.00eq.)混合于乙腈(800mL)中，加热至回流搅拌反应5h，GC检测原料消失(HP-5柱，General-12min，Tf＝3.66min)，将反应液减压浓缩除去乙腈。再往残液中加入200mL乙腈，减压浓缩除去体系中剩余的TMSBr，重复此操作两次后得化合物III粗品为棕色固体110.1g，直接投入下一步反应。
化合物I的制备：
将化合物III(40.05g，168.1mmol，1eq.)，CuCN(18.88g，201.7mmol，1.20eq.)混合于DMAC(260mL)中，加热至90℃搅拌反应7h，TLC显示反应完毕。将反应液倒至700mL水中，MTBE 200mL*2萃取，合并有机相后，干燥，浓缩制砂柱层析纯化(PE：EA＝10：1洗脱)得化合物I为白色固体22.51g，收率75.1％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.24(s，1H)，9.08(s，1H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C5H2N3Br：183；found：184。
实施例2
化合物III的制备：
将化合物II(50.01g，258.49mmol，1eq.)，三甲基溴硅烷(79.14g，516.98mmol，2.00eq.)混合于甲苯(500mL)中，加热至回流搅拌反应5h，GC检测原料消失(HP-5柱，General-12min，Tf＝3.66min)，将反应液倒至饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌后，分液，有机相干燥后减压浓缩后，再往残液中加入200mL甲苯，减压浓缩除去体系中剩余的TMSBr，重复此操作两次后得化合物III粗品为褐色固体65.01g，直接投入下一步反应。
化合物I的制备：
将化合物III(65.01g，258.49mmol，1eq.)，CuCN(24.19g，258.49mmol，1.0eq.)混合于DMF(300mL)中，加热至95℃搅拌反应6h，TLC显示反应完毕。将反应液倒至900mL水中，MTBE 200mL*2萃取，合并有机相后，干燥，浓缩制砂柱层析纯化(PE：EA＝10：1洗脱)得化合物I为白色固体33.38g，收率70.2％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.24(s，1H)，9.08(s，1H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C5H2N3Br：183；found：184。
实施例3
化合物III的制备：
将化合物II(50.01g，258.49mmol，1eq.)，三甲基溴硅烷(118.72g，775.47mmol，3.00eq.)混合于THF(500mL)中，加热至回流搅拌反应5h，GC检测原料消失(HP-5柱，General-12min，Tf＝3.66min)，将反应液倒至饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌后，分液，有机相干燥后减压浓缩后，再往残液中加入200mL THF，减压浓缩除去体系中剩余的TMSBr，重复此操作两次后得化合物III粗品为褐色固体69.12g，直接投入下一步反应。
化合物I的制备：
将化合物III(69.12g，258.49mmol，1eq.)，CuCN(36.29g，387.73mmol，1.5eq.)混合于NMP(300mL)中，加热至85℃搅拌反应8h，TLC显示反应完毕。将反应液倒至900mL水中，MTBE 200mL*2萃取，合并有机相后，干燥，浓缩制砂柱层析纯化(PE：EA＝10：1洗脱)得化合物I为白色固体28.63g，收率60.2％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.24(s，1H)，9.08(s，1H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C5H2N3Br：183；found：184。
实施例4对比实验
发明人进行了比对实验发现4-氯-5-溴嘧啶(化合物II)与氰化亚铜直接反应可以生成4-氰基-5-溴嘧啶(化合物I)，但是收率只有7.5％；4-氯-5-溴嘧啶(化合物II)与氰化锌在钯催化剂作用下反应，没有目标产物4-氰基-5-溴嘧啶(化合物I)生成；4，5-二溴嘧啶(化合物III)制备4-氰基-5-溴嘧啶(化合物I)尝试用氰化锌在钯催化剂作用下反应，会有大量脱溴的副产物生成，很难纯化。
表一对比实验
Claims (8)
1.一种化合物I的制备方法，其特征在于，包括：
2.根据权利要求1中所述的化合物I的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，化合物II、三甲基溴硅烷的摩尔比范围为1∶2～1∶5。
3.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，反应温度范围为60～110℃，优选80～90℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，反应溶剂选自乙腈、正丁腈、二氧六环、甲苯或者四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物I的步骤中，化合物III和氰化亚铜的摩尔比范围为1∶1～1∶3，优选1∶1.1～1∶1.2。
6.根据权利要求1或者权利要求5所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物I的步骤中，反应温度范围为70-105℃，优选85～95℃。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物I的步骤中，反应时间优选为6～8小时。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物I的步骤中，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或者N-甲基-2-吡咯烷酮。
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