CN106795147A - 作为β‑分泌酶抑制剂的环丙基稠合噻嗪‑2‑胺化合物和使用方法 - Google Patents

作为β‑分泌酶抑制剂的环丙基稠合噻嗪‑2‑胺化合物和使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一类新型化合物，其可用于调节β‑分泌酶(BACE)活性。所述化合物具有通式(I)：其中式(I)的变量A4、A5、A6、A8，以及Ra、Rb、R1、R2、R3和R7中的每一者在本文中独立地加以定义。本发明还提供包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和所述组合物用于治疗由BACE生物活性导致的与A‑β斑块形成和沉积有关的病症和/或病状的用途。此类BACE介导的病症包括例如阿尔茨海默氏病、认知缺陷、认知障碍、精神分裂症和其它中枢神经系统病状。本发明进一步提供式(II)和式(III)的化合物以及其子式实施方案、用于制备本发明化合物的中间体和方法。

Description

作为β-分泌酶抑制剂的环丙基稠合噻嗪-2-胺化合物和使用 方法
相关申请
本申请要求2014年8月8日提交的美国临时专利申请号62/035,269的权益和优先权，该临时专利申请的说明书据此以全文引用的方式并入本文中并且用于所有目的，就如同在本文中具体地加以阐述一样。
发明领域
本发明大体上涉及药物活性化合物、药物组合物和其使用方法，其用于治疗β-分泌酶介导的疾病和病状，包括(但不限于)阿尔茨海默氏病、斑块形成以及相关中枢神经系统(CNS)病症。
发明背景
阿尔茨海默氏病(AD)在全世界影响着超过1200万老年人，并且重要的是，受影响的数目持续增长。AD占继60岁后在临床上诊断出的痴呆的大多数。AD的一般特征为记忆、推理、判断以及定向的逐步衰退。随着疾病进展，运动、感官以及发音能力受到影响直至多种认知功能全面受损。认知功能丧失逐渐发生，通常导致对自我、家庭成员以及朋友的认知力减弱。患有重度认知障碍和/或诊断为末期AD的患者通常卧床不起、失禁并且依赖于照管护理。AD患者最终在初始诊断后平均约9至10年死亡。由于AD具有导致丧失行为能力、通常使患者出丑并且最终致死的影响，因此需要在诊断后有效地治疗AD。
AD的特征在于脑中的两种主要生理学变化。第一种变化为β淀粉样斑块形成，支持“淀粉样级联反应假说”，该假说表达了以下想法：AD是因在脑中形成特征性β淀粉样肽(A-β)或其A-β片段沉积物(通常称为β淀粉样“斑块”或“斑块沉积物”)以及在脑血管中形成这些沉积物(β淀粉样血管病变)引起的。有大量证据表明β-淀粉样蛋白和伴随的淀粉样斑块形成对AD的病理生理学极为重要并且可能在这种难以医治的神经退行性病症早期起作用。Vassar和Yan,Lancet Neurology,13:319-329(2014)。AD中的第二种变化为形成由蛋白质τ的聚集体形式组成的神经元内缠结。除在AD患者中发现以外，还在其它诱发痴呆的病症中发现神经元内缠结。Joachim等,Alz.Dis.Assoc.Dis.,6:7-34(1992)。
有若干条证据表明A-β的渐进性大脑沉积在AD的发病机制中起着重要作用并且可能先于认知症状达数年或甚至数十年。Selkoe,Neuron,6:487(1991)。已证明A-β从在培养物中生长的神经元细胞释放并且在正常个体和AD患者的脑脊髓液(CSF)中均存在A-β。Seubert等,Nature,359:325-327(1992)。AD患者的尸检已显示在人脑中据信对记忆和认知具重要性的区域中有大量包含这2种因素的病灶。
在未患临床AD的大部分老年人的脑中发现有较少数量的这些病灶呈更受限制的解剖学分布。还在患有唐氏综合征(Down's Syndrome)、伴有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)以及其它神经退行性病症的个体的脑中发现了含有淀粉样蛋白的斑块和血管淀粉样血管病变。
已假设A-β形成在AD发展中是致因性前兆或因素。更具体地说，据信在脑中负责认知因素的区域中A-β的沉积为AD发展中的主要因素。β淀粉样斑块主要由淀粉样β肽(A-β肽)构成。A-β肽由大的跨膜淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解裂解而产生，并且是包含约39-42个氨基酸残基的肽。认为A-β42(42个氨基酸长)为阿尔茨海默氏病患者脑中这些斑块沉积物的主要组分。Citron,Trends in Pharmacological Sciences,25(2):92-97(2004)。
在路易体痴呆的一些变型中以及在包涵体肌炎(一种肌肉疾病)中出现类似斑块。在脑淀粉样血管病变中，Aβ也形成覆盖脑血管的聚集体。这些斑块由规则有序的纤维聚集体(称为淀粉样纤维)的缠结(一种与其它肽(诸如与蛋白质错误折叠疾病相关的朊病毒)共有的蛋白质折叠)构成。对实验室大鼠的研究表明，肽的二聚可溶形式是产生阿尔茨海默氏病的病原体并且为可溶淀粉样β低聚物的最小突触毒性种类。Shankar,G.M.,NatureMedicine(2008年6月22日)在线doi10:1038nm 1782。
认为若干天冬氨酰蛋白酶(包括β-分泌酶和γ-分泌酶)参与APP的加工或裂解，导致A-β肽形成。认为β分泌酶(BACE，通常也称为memapsin)首先裂解APP而产生两个片段：(1)第一N-端片段(βAPP)和(2)第二C-99片段，随后由γ分泌酶裂解而产生A-β肽。还已发现APP由α-分泌酶裂解而产生α-sAPP(APP的分泌形式)，这不会引起β-淀粉样斑块形成。这种替代性路径阻止形成A-β肽。APP的蛋白水解加工片段的描述见于例如美国专利号5,441,870、5,712,130以及5,942,400中。
BACE为一种天冬氨酰蛋白酶，其包含501个氨基酸并且负责在β-分泌酶特异性裂解位点处加工APP。BACE以两种形式存在，即BACE 1和BACE 2，这些名称是根据APP的特异性裂解位点而指定。β分泌酶描述于Sinha等,Nature,402:537-554(1999)(第510页)和PCT申请WO 2000/17369中。已提出，A-β肽由于通过BACE进行APP加工而累积。此外，认为在β分泌酶裂解位点处对APP的体内加工在A-β产生中为一个速率限制步骤。Sabbagh,M.等,Alz.Dis.Rev.3:1-19(1997)。因此，抑制BACE酶活性在AD治疗中合乎需要。
多项研究已表明可将抑制BACE与AD治疗相关联。BACE酶为β-淀粉样蛋白或A-β的产生所必需。BACE基因敲除小鼠不会产生β-淀粉样蛋白并且不会发生阿尔茨海默氏病相关的病理现象，包括神经元缺失以及某些记忆缺陷。Cole,S.L.,Vasser,R.,MolecularDegeneration 2:22,2007。当与过度表达APP的转基因小鼠杂交时，缺乏BACE的小鼠的子代显示与对照动物相比在脑提取物中A-β的量有所减少(Luo等,Nature Neuroscience,4:231-232(2001))。BACE引起β-淀粉样蛋白形成的事实以及在这种疾病中BACE水平发生升高的观测结果为研发旨在BACE抑制，从而减少β-淀粉样蛋白并且降低其相关毒性的疗法提供了直接且令人信服的理由。为此目的，抑制β分泌酶活性以及相应地使脑中的A-β减少应提供一种治疗AD和其它β淀粉样蛋白或斑块相关病症的治疗性方法。
因此，调节或减少A-β肽形成和沉积的形成作为潜在AD治疗的方法已受到研究者和投资者之类的广泛关注、支持和承诺。一种小分子γ-分泌酶抑制剂LY450139(“司马西特(Semagacestat)”)，即一种A-β降低剂已发展到针对阿尔茨海默氏病治疗的III期临床试验。在健康人受试者中以单剂量和多剂量评估了司马西特在血浆中的药物动力学概况以及血浆及脑脊髓液(CSF)A-β肽水平作为对司马西特施用的药效学反应，并且还在轻度至中度AD患者中在两个(2)临床试验中评估了药物动力学和药效学变化(ExpertOpin.Pharmacother.(2009),10(10)；Clin.Neuropharmacol.2007；30(第317页至第325页)；以及Neurology,2006,66(第602页至第624页))。
已采用其它方法来尝试治疗AD和斑块相关病症。一种旨在减少脑中的斑块沉积物形成的此类方法涉及抑制BACE活性并且因此降低BACE活性。Vassar及Yan,LancetNeurology,13:319-329(2014)。举例来说，以下专利公开各自描述了可用于治疗AD和其它β-分泌酶介导的病症的BACE抑制剂：WO14/098831、WO14/099794、WO14/099788、WO14/097038、WO14/093190、WO14/066132、WO14/65434、WO14/062553、WO14/062549、WO14/013076、WO13/182638、WO13/164730、WO13/030713、WO13/028670、WO13/004676、WO2012162334、WO12/162330、WO12/147762、WO2013139425、WO2012138734、US20120245157、US20120245154、US20120238557、US2009082560、US2010160290、US2010075957、WO2009151098、WO2011029803、WO2014045162、WO201105738、WO2009134617、WO201013794、WO201013302、US20110152253、US2009209755、EP 2703401(WO2012146762的等效专利)以及EP01942105。举例来说，US20120245154描述了“经取代的氨基噻嗪衍生物”，其作为具有以下通式的BACE抑制剂来用于治疗神经性病症：
而EP2703401描述了“吡啶衍生物和含有其的BACE1抑制剂”并且公开了具有以下通式的化合物：
溶酶体天冬氨酸蛋白酶组织蛋白酶D(CatD)广泛地表达在真核生物体中。CatD活性为实现在内涵体和溶酶体区室内经由内吞作用、吞噬作用或自吞噬作用传递的对蛋白质底物的酸依赖性广泛或部分蛋白水解所必需。CatD也可在生理pH值下作用于细胞溶质和胞外环境中的小尺寸底物。小鼠和果蝇CatD基因敲除模型已突显了CatD在组织内稳态和器官发育中的多病理生理学作用。
蛋白质组织蛋白酶D的抑制已与多个不合需要的副作用有关。举例来说，据信组织蛋白酶D的抑制与不良视网膜发育和视网膜萎缩有关联。具体地说，在小鼠中，已发现组织蛋白酶D为视网膜光感受器细胞的代谢维持所必需，并且它的缺乏会诱发细胞的凋亡，而INL神经元丧失由从小胶质细胞释放的一氧化氮所介导。然而，在极其相同的小鼠中，还发现，在缺乏组织蛋白酶B或L的小鼠视网膜中未检测到萎缩性变化。Mol.Cell.Neurosci,2003年,2月22日(2):146-161。此外，组织蛋白酶D(CatD)缺乏的动物模型特征为类似于在神经元蜡样脂褐质沉积症(Neuronal Ceroid Lipofuscinos，NCL)(一组已知统称为贝敦氏病(Batten Disease)的儿科神经退行性疾病)中所观测的渐进性且持续的神经退行性表型。已显示，促细胞凋亡分子Bax的靶向缺失阻止细胞凋亡标记，但不阻止由CatD缺乏诱发的神经元细胞死亡和神经退化，此表明大自噬-溶酶体降解路径的变化会在无细胞凋亡存在下介导NCL/贝敦氏病中的神经元细胞死亡。Autophagy,2007年,9月至10月；3(5):474-476。最后，Cat D的抑制的不良作用从在2011年7月1日公开的PLoS One,2011；6(7):e21908中所呈现的数据中显而易见。PLoS One论文的作者发现，组织蛋白酶D的敲低(knock-down)在斑马鱼中影响着视网膜色素上皮，有损鱼鳔个体发育并且造成过早死亡。在斑马鱼中因CatD敲低产生的主要表型变化为：1.眼睛和视网膜色素上皮的异常发育；2.不存在鱼鳔；3.表皮色素过多；4.生长减缓和过早死亡。拯救实验证实，CatD参与发育过程，导致此等表型变化。
此外，鉴于文献的这些毒性结果可能已在人类Bace介导的阿尔茨海默氏病临床试验的终止中发挥作用。Eli Lilly在大鼠毒理学研究显示持续三个月给出的较高化合物剂量损害大鼠眼睛的色素上皮之后，终止LY 2811376的I期临床试验。视网膜层具有包涵体和广泛损伤。终止I期给药试验，并且经历眼睛评估的人不显示任何异常。(Alzheimer'sResearch Forum News,3-31-2011，报导于Martin Citron在Barcelona,Spain的AD/PDConference 3-2011的陈述中)
因此，需要提供以下化合物，其调节BACE活性并且具有对BACE合理的选择性，同时不会有可能因干涉或减少和/或直接或间接抑制其它蛋白质或生物路径的表达和/或功能所致的不合需要的副作用。
发明简述
本发明提供一类新型化合物，其可用于调节β分泌酶活性并且可用于治疗AD。具体地说，本发明化合物可用于调节或减少A-β肽的形成，并且因此调节和/或减少β淀粉样斑块在脑上以及在CNS中的形成。为此，所述化合物可用于治疗AD以及其它β分泌酶和/或斑块相关和/或介导的病症。举例而言，所述化合物可用于预防和/或治疗急性和/或慢性AD以及其它涉及脑部β淀粉样肽的沉积或累积和斑块形成的疾病或病状。
本发明提供的化合物，包括其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物以及药学上可接受的盐，其一般由式I定义：
其中式I的A4、A5、A6、A8、Ra、Rb、R1、R2、R3以及R7各自定义如下。本发明还提供制备式I和其子式的化合物的程序，以及可用于此类程序的中间体。
本发明还提供包含本发明化合物的药物组合物，以及此等组合物用于治疗β分泌酶介导的疾病的用途。举例而言，并且在一个实施方案中，本发明提供包含有效剂量的式I化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
前述内容只是概括了本发明的某些方面并且既不意在，也不应理解为以任何方式限制本发明。本文中所引述的所有专利和其它公开以全文引用的方式并入本文中。
发明详述
在本发明的实施方案1中，提供如下化合物，包括其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐，其一般由式I：
或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐定义，其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其限制条件为A4、A5、A6和A8中不超过两者为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、氧代或OH取代；
R1和R2各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)NH2、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基、-CH＝CHC(O)2H、-CH＝CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基或-C(O)C1-6烯基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基以及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、CN、氧代或OH取代；
R3为C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4卤代烷基或环丙基，其中所述C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1-4个F原子取代；
R4、R5、R6和R8各自独立地为H、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；
R7为-NH-R9或-NH-C(＝O)-R9；
R9为由碳原子形成的完全或部分不饱和的3、4、5、6或7元单环或8、9或10元双环，所述环如果为单环则任选地包括1-4个杂原子，或如果为双环则任选地包括1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环任选地独立地被1-5个取代基R10取代；
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基；以及
下标o选自0、1或2。
在本发明的一个替代性实施方案1中，提供如下化合物，包括其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐，其一般由式I定义：
其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其限制条件为A4、A5、A6和A8中不超过两者为N；
Ra与Rb各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、氧代或OH取代；
R1与Ra或Rb可任选地接合而形成包括一个S杂原子的5元饱和环；
R1为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C1-6烷基NH2、-C1-6烷基NHC1-6烷基、-C1-6烷基NHC(O)OC1-6烷基、-C1-6烷基NHC(O)NHC1-6烷基、-C1-6烷基NHC(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-CH＝CHC(O)NH2、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基、-CH＝CHC(O)N(C1-6烷基)2、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基-OC1-6烷基、-CH＝CHC(O)-杂环基、-CH＝C(CH3)C(O)-杂环基、-CH＝CHC(O)2H、-CH＝CHC(O)OC1-6烷基、-CH＝CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、C1-6烷基-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NHC3-6环烷基、-C(O)NHOC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)OC1-6烷基、-C(O)杂环基、-CH2-杂芳基或杂芳基，其中所述-CH＝CHC(O)-杂环基、-CH＝C(CH3)C(O)-杂环基和-C(O)-杂环基的杂环基为完全或部分不饱和的3、4、5、6或7元单环，如果所述环为3元环，则其包括1个选自N、O或S的杂原子，如果所述环为4或5元环，则其包括1或2个独立地选自N、O或S的杂原子，并且如果所述环为6或7元环，则其包括1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述-CH2-杂芳基和杂芳基中的杂芳基为包括1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子的5或6元环，其中C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NHC3-6环烷基、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基以及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基的C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C3-6环烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、CN、甲基、氧代或OH取代，并且另外其中所述-CH＝CHC(O)-杂环基、-CH＝C(CH3)C(O)-杂环基和-C(O)杂环基中的杂环基各自任选地被1-4个独立地选自F、甲基、OH或OCH3的取代基取代，并且另外其中所述-CH2-杂芳基和杂芳基中的杂芳基各自任选地被1-3个独立地选自卤基、甲基或OH的取代基取代；
R2为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)NH2、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基、-CH＝CHC(O)2H、-CH＝CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)C1-6烯基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基以及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、CN、氧代或OH取代；
R3为C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4卤代烷基或环丙基，其中所述C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1-4个F原子取代；
R4、R5、R6和R8各自独立地为H、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基或CH2OH；
R7为-NH-R9或-NH-C(＝O)-R9；
R9为由碳原子形成的完全或部分不饱和的3、4、5、6或7元单环或8、9或10元双环，所述环如果为单环则任选地包括1-4个杂原子，或如果为双环则任选地包括1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环任选地独立地被1-5个取代基R10取代；
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHC1-6烷基、-OCH2C(O)NHC1-6烷基、-OCH2C(O)N(C1-6烷基)2、-OCH2CH2-吡咯烷酮基、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、3-丁炔基氧基、3-戊炔基氧基、2-戊氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、-OC2-C6烯基、C1-6硫代烷氧基、-OCH2C3-6环烷基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基、间二氧杂环戊烯基、-O-杂环基或-OCH2-杂芳基，其中所述-O-杂环基的杂环基为3、4、5、6或7元单环饱和环，如果所述杂环基环为3元环，则其包括1个选自N、O或S的杂原子，如果所述杂环基环为4或5元环，则其包括1或2个独立地选自N、O或S的杂原子，并且如果所述杂环基环为6或7元环，则其包括1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述-OCH2-杂芳基的杂芳基为包括1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子的5或6元环，并且另外其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、2-戊氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、-OCH2C3-6环烷基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基、间二氧杂环戊烯基或-OCH2-杂芳基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、Br、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、氧杂环丁烷-2-基或氧杂环丁烷-3基；以及
下标o选自0、1或2。
在替代性实施方案1的一些实施方案中，本发明提供根据替代性实施方案1的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为-CH2-杂芳基或杂芳基并且所述-CH2-杂芳基和杂芳基中的杂芳基选自任选地被1或2个甲基取代的三唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些此类实施方案中，R10为-OCH2-杂芳基并且所述-OCH2-杂芳基的杂芳基选自任选地独立地被1或2个F、Cl、Br或甲基取代的噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基。
在替代性实施方案1的一些实施方案中，本发明提供根据替代性实施方案1的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R10为-OCH2-杂芳基并且所述-OCH2-杂芳基的杂芳基选自任选地独立地被1或2个F、Cl、Br或甲基取代的噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基。
在实施方案2中，本发明提供根据实施方案1的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2、CF3、-C(O)NH2、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基、-CH＝CHC(O)2H、-CH＝CHCH2OH或C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基。
在实施方案3中，本发明提供根据实施方案1和2中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3。
在实施方案4中，本发明提供根据实施方案1、2和3中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为H、F、CH2OCH3或CF3。
在实施方案5中，本发明提供根据实施方案1-4中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中Ra和Rb各自独立地为H或F。
在实施方案6中，本发明提供根据实施方案1-5中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中H、F、CH2OCH3或CF3中的每一者；并且Ra和Rb各自独立地为H或F。
在实施方案6a中，本发明提供根据实施方案1-5中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中H或CH2OCH3中的每一者；并且Ra和Rb各自独立地为H。
在实施方案7中，本发明提供根据实施方案1-6中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1、R2、Ra和Rb各自独立地为H。
在实施方案8中，本发明提供根据实施方案1-7中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2。
在实施方案9中，本发明提供根据实施方案1-8中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R7为-NH-C(＝O)-R9；
或R7为
其中V为NR10、O或S；以及
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
在实施方案10中，本发明提供根据实施方案1和9中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其限制条件为A4、A5、A6和A8中不超过一者为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2；
R1和R2各自独立地为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3、CH2OCH3或CH2OCHF2；
R3为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OH、CH2OCHF2或环丙基；以及
R4、R5、R6和R8各自独立地为H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在实施方案11中，本发明提供根据实施方案1-9中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地为H、F、CH2OCH3或CF3；
Ra和Rb各自独立地为H或F；
R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2；以及
R7为-NH-C(＝O)-R9或
其中V为NR10、O或S；以及
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
在实施方案12中，本发明提供根据实施方案1-11中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R7为-NH-C(＝O)-R9。
在实施方案13中，本发明提供根据实施方案1-11中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R7为
其中V为NR10、O或S；以及
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
在实施方案14中，本发明提供根据实施方案1-13中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
A4为CR4；
A5为CR5或N；
A6为CR6；以及
A8为CR8或N，其限制条件为A5和A8中仅一个为N，并且其中R4、R5、R6和R8各自独立地为H、F、Cl、CF3、CF2H、CH2F或CH3。
在实施方案15中，本发明提供如下化合物，包括其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐，其一般由式I：
或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐定义，其中
A4为CH、CF或CCl；
A5为CH、CF、CCl、CCH3或N；
A6为CH或CF；
A8为CH、CF或N，其限制条件为A5和A8中不超过一者为N；
R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2或CF3；
Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R3为C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4卤代烷基或环丙基，其中所述C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1-4个F原子取代；
R7为-NH-R9或-NH-C(＝O)-R9；
或R7为
其中V为NR10、O或S；以及
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N；
R9为选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或噻吩基的环，其中所述环任选地被1-5个取代基R10取代；以及
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基。
在实施方案16中，本发明提供如下化合物，包括其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐，其一般由式II定义：
其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其限制条件为A4、A5、A6和A8中不超过两者为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、氧代或OH取代；
R1和R2各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)NH2、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基、-CH＝CHC(O)2H、-CH＝CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)C1-6烯基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基以及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、CN、氧代或OH取代；
R3为C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4卤代烷基或环丙基，其中所述C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1-4个F原子取代；
R4、R5、R6和R8各自独立地为H、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；
R7为-NH-C(＝O)-R9；
或R7为
其中V为NR10、O或S；以及
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N；
R9为由碳原子形成的完全或部分不饱和的3、4、5、6或7元单环或8、9或10元双环，所述环如果为单环则任选地包括1-4个杂原子，或如果为双环则任选地包括1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环任选地独立地被1-5个取代基R10取代；
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基；以及
下标o选自0、1或2。
在实施方案17中，本发明提供根据实施方案1和16中的任一者的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其限制条件为A4、A5、A6和A8中不超过一者为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2或CF3；
R3为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OH、CH2OCHF2或环丙基；以及
R4、R5、R6和R8各自独立地为H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在实施方案18中，本发明提供根据实施方案1-6、7和16-17中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
A4为CR4；
A5为CR5；
A6为CR6；以及
A8为CR8；其中R4、R5、R6以及R8各自独立地为H、F、Cl、CF3、CF2H、CH2F或CH3；
R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2；以及
R7为-NH-C(＝O)-R9或
其中V为NR10、O或S；以及
各W独立地为CH、CF、CCl或N。
在实施方案19中，本发明提供根据实施方案16-17中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R7为-NH-C(＝O)-R9。
在实施方案20中，本发明提供根据实施方案16-18中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R7为
其中V为NR10、O或S；以及
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
在实施方案21中，本发明提供根据实施方案16-20中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中H、F、CH2OCH3或CF3中的每一者；并且Ra和Rb各自独立地为H或F。
在实施方案22中，本发明提供根据实施方案1-12中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其具有下式I-A
其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其限制条件为A4、A5、A6和A8中不超过一者为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、氧代或OH取代；
R1和R2各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)NH2、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基、-CH＝CHC(O)2H、-CH＝CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)C1-6烯基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基以及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、CN、氧代或OH取代；
R3为C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4卤代烷基或环丙基，其中所述C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1-4个F原子取代；
R4、R5、R6和R8各自独立地为H、F、Cl或CH3；
R9为由碳原子形成的完全或部分不饱和的3、4、5、6或7元单环或8、9或10元双环，所述环如果为单环则任选地包括1-4个杂原子，或如果为双环则任选地包括1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环任选地独立地被1-5个取代基R10取代；
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基；以及
下标o选自0、1或2。
在实施方案23中，本发明提供根据实施方案1-3、8-20及22中的任一者的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
A4为CR4；
A5为CR5；
A6为CR6；
A8为CR8；其中R4、R5、R6和R8各自独立地为H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3；
Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2或CF3；
R3为CH3、C2H5、CF2H或CH2F；
R9为由碳原子形成的完全或部分不饱和的3、4、5、6或7元单环或8、9或10元双环，所述环如果为单环则任选地包括1-4个杂原子，或如果为双环则任选地包括1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环任选地独立地被1-5个取代基R10取代；以及
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基。
在实施方案24中，本发明提供根据实施方案1-19和22-23中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其中R4、R5、R6和R8各自独立地为H、F、Cl或CH3，其限制条件为A4、A5、A6和A8中不超过一者为N；
R1、R2、Ra和Rb各自独立地为H；以及
R3为CF3、CH3、CF2H或CH2F。
在实施方案25中，本发明提供根据实施方案1-12、16-19和22-24中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其具有式II-A：
其中
A4为CR4，其中R4为H、F或Cl；
A5为CR5或N，其中R5为H、F、Cl或CH3；
A6为CH；
A8为CR8或N，其中R8为H或F，
其限制条件为A5和A8中不超过一者为N；
R1和R2各自独立地为H、F、CH2OCH3或CF3；
Ra和Rb各自独立地为H或F；
R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2；
R9为由碳原子形成的完全不饱和的5或6元单环或8、9或10元双环，所述环如果为单环则任选地包括1-4个杂原子或如果为双环则任选地包括1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环任选地独立地被1-5个取代基R10取代；以及
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基。
在实施方案26中，本发明提供根据实施方案25的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中Ra、Rb、R1和R2各自独立地为H。
在实施方案27中，本发明提供根据实施方案25和26中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH3、CH2F或CHF2。
在实施方案28中，本发明提供根据实施方案25-27中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F或CHF2。
在实施方案29中，本发明提供根据实施方案25-28中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F。
在实施方案30中，本发明提供根据实施方案25-28中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2。
在实施方案31中，本发明提供根据实施方案25-30中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A4为CF或CCl；
A5为CH、CF、CH3或N；
A6为CH；以及
A8为CH。
在实施方案32中，本发明提供根据实施方案25-31中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A4为CF；
A5为CH、CF或N；
A6为CH；以及
A8为CH。
在实施方案33中，本发明提供根据实施方案25-31中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A4为CCl；
A5为CH或CF；
A6为CH；以及
A8为CH。
在实施方案34中，本发明提供根据实施方案25-33中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
R9为选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或噻吩基的环，其中所述环任选地被1-5个取代基R10取代；以及
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基。
在实施方案35中，本发明提供根据实施方案25-33中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R9为选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或噻吩基的环，其中所述环任选地被1-5个取代基R10取代。
在实施方案36中，本发明提供根据实施方案25-35中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R9为
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-C(O)NHCH3、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C1-6硫代烷氧基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基以及C1-6硫代烷氧基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案37中，本发明提供根据实施方案25-36中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2；并且R9为
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案38中，本发明提供根据实施方案25-36中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F；并且R9为
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案39中，本发明提供根据实施方案25-36中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2；并且R9为
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案40中，本发明提供根据实施方案25-36中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F；并且R9为
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案41中，本发明提供根据实施方案1-11、13-18和20-21中的任一者的化合物，或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，其具有式II-B：
其中
A4为CR4，其中R4为H、F或Cl；
A5为CR5或N，其中R5为H、F、Cl或CH3；
A6为CH；
A8为CR8或N，其中R8为H或F，
其限制条件为A5和A8中不超过一者为N；
R1和R2各自独立地为H、F、CH2OCH3或CF3；
Ra和Rb各自独立地为H或F；
R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2；
R9为由碳原子形成的完全不饱和的5或6元单环或8、9或10元双环，所述环如果为单环则任选地包括1-4个杂原子或如果为双环则任选地包括1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环任选地独立地被1-5个取代基R10取代；以及
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基；以及
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
在实施方案42中，本发明提供根据实施方案40的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中Ra、Rb、R1和R2各自独立地为H。
在实施方案43中，本发明提供根据实施方案41和42中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH3、CH2F或CHF2。
在实施方案44中，本发明提供根据实施方案41-43中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F或CHF2。
在实施方案45中，本发明提供根据实施方案41-44中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F。
在实施方案46中，本发明提供根据实施方案41-44中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2。
在实施方案47中，本发明提供根据实施方案41-46中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A4为CF或CCl；
A5为CH、CF、CH3或N；
A6为CH；以及
A8为CH。
在实施方案48中，本发明提供根据实施方案41-47中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A4为CF；
A5为CH、CF或N；
A6为CH；以及
A8为CH。
在实施方案49中，本发明提供根据实施方案41-47中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A4为CCl；
A5为CH或CF；
A6为CH；以及
A8为CH。
在实施方案50中，本发明提供根据实施方案41-49中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案51中，本发明提供如下化合物，包括其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐，其一般由式III定义：
其中
A4为CR4；
A5为CR5或N；
A6为CR6；
A8为CR8或N，其限制条件为A5和A8中不超过两者为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2或CF3；
R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2；
R4为F或Cl；
R5为H、F、Cl或CH3；
R6和R8各自独立地为H或F；
R7为-NH-C(＝O)-R9，或
R7为
其中V为NR10、O或S；以及
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N；
R9为选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或噻吩基的环，其中所述环任选地被1-5个取代基R10取代；以及
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基。
在实施方案52中，本发明提供根据实施方案51的化合物，包括其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐，其一般由式III-A定义：
其中
A4为CR4，其中R4为H、F或Cl；
A5为CR5或N，其中R5为H、F、Cl或CH3；
A6为CH；
A8为CR8或N，其中R8为H或F，其限制条件为A5和A8中不超过一者为N；
Ra和Rb各自独立地为H或F；
R1和R2各自独立地为H、CH2OCH3或F；
R3为CH3、CH2F或CHF2；
R9为选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或噻吩基的环，其中所述环任选地被1-5个取代基R10取代；以及
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基。
在实施方案53中，本发明提供根据实施方案51-52中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R9为
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-C(O)NHCH3、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C1-6硫代烷氧基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基以及C1-6硫代烷氧基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案54中，本发明提供根据实施方案51-53中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2；并且R9为
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案55中，本发明提供根据实施方案51-53中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F；并且R9为
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案56中，本发明提供根据实施方案51-53中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2；并且R9为
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案57中，本发明提供根据实施方案51-53中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F；并且R9为
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案58中，本发明提供如下化合物，包括其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐，其一般由式III-B定义：
其中
A4为CR4，其中R4为H、F或Cl；
A5为CR5或N，其中R5为H、F、Cl或CH3；
A6为CH；
A8为CR8或N，其中R8为H或F，其限制条件为A5和A8中不超过一者为N；
Ra和Rb各自独立地为H或F；
R1和R2各自独立地为H、CH2OCH3或F；
R3为CH3、CH2F或CHF2；
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案59中，本发明提供式III-A-1化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，
其中，A4为CF；
A5为CH、CF、CCl、CCH3或N；
A6为CH；
A8为CH或N，其限制条件为A5和A8中不超过一者为N；
Ra和Rb各自独立地为H；
R1和R2各自独立地为H、CH2OCH3或F；
R3为CH3、CH2F或CHF2；
W为CR10或N；以及
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基。
在实施方案60中，本发明提供式III-A-2化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，
其中
A4为CF或CCl；
A5为CH、CF、CCl、CCH3或N；
A8为CH或N，其限制条件为A5和A8中不超过一者为N；
R1为H、CH2OCH3或F；
R3为CH3、CH2F或CHF2；
W为CH或N；以及
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案61中，本发明提供根据实施方案59-60中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2。
在实施方案62中，本发明提供根据实施方案59-60中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F。
在实施方案63中，本发明提供根据实施方案59-62中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中W为CH。
在实施方案64中，本发明提供根据实施方案59-62中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中W为N。
在实施方案65中，本发明提供根据实施方案59-64中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选地独立地被1-5个取代基F、噁唑基或噻唑基取代。
在实施方案66中，本发明提供根据实施方案59-65中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、-OCHF2或-OCH3。
在实施方案67中，本发明提供根据实施方案59-66中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A8为CH。
在实施方案68中，本发明提供根据实施方案59-67中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A5为CH、CF、CCl或CCH3。
在实施方案68中，本发明提供根据实施方案59-67中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A5为CH、CF或CCH3。
在实施方案68中，本发明提供根据实施方案59-67中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A5为CH或N。
在实施方案69中，本发明提供式III-A-3化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，
其中
A5为CH、CF、CCl、CCH3或N；
R3为CH3、CH2F或CHF2；
W为CH或N；以及
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在实施方案70中，本发明提供根据实施方案69中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2。
在实施方案71中，本发明提供根据实施方案69中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F。
在实施方案72中，本发明提供根据实施方案69-71中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中W为CH。
在实施方案73中，本发明提供根据实施方案69-71中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中W为N。
在实施方案74中，本发明提供根据实施方案69-74中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选地独立地被1-5个取代基F、噁唑基或噻唑基取代。
在实施方案75中，本发明提供根据实施方案69-75中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、-OCHF2或-OCH3。
在实施方案77中，本发明提供根据实施方案69-76中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A5为CH、CF、CCH3或N。
在实施方案78中，本发明提供根据实施方案69-77中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A5为CH、CF或N。
在实施方案79中，本发明提供根据实施方案69-78中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A5为CH或N。
在实施方案80中，本发明提供根据实施方案69-79中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A5为CH。
在实施方案81中，本发明提供根据实施方案69-79中的任一者的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A5为N。
在实施方案82中，本发明提供式III-B-1化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，
其中
A4为CF；
A5为CH、CF、CCl、CCH3或N；
A6为CH；
A8为CH或N，其限制条件为A5和A8中不超过一者为N；
R1为H、CH2OCH3或F；
R3为CH3、CH2F或CHF2；
各W独立地为CR10或N，其限制条件为不超过2个W是N；以及
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基。
在实施方案83中，本发明提供式III-B-2化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，
其中
A5为CH、CF、CCl、CCH3或N；
A8为CH或N，其限制条件为A5和A8中不超过一者为N；
R3为CH3、CH2F或CHF2；
各W独立地为CR10或N，其限制条件为不超过1个W是N；以及
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
类似地，本发明提供分别如下所述的子式III-C、III-D、III-E和III-F的化合物，
连同上文或下文实施方案中的任一者，包括本文所述的实施方案A、A-1至A-4、B、B-1至B-10、C、C-1至C-10、D、D-1至D-6、E、E-1至E-5、F、F-1至F-4、G、G-1至G-4、H、H-1至H-4、I、I-1至I-9、J、J-1至J-8、K、K-1至K-2、L、M、N-1至N-2、O-1至O-2、P-1至P-2、Q以及Q-1至Q-2中所述者。
本发明预期本文所述的式I、式II和式III、以及其子式I-A、式I-B、式I-C和式III-A至式III-F的各个不同实施方案就A4、A5、A6、A8、R1、R2、R3、R7、V以及W的个别变量来说在适用情况下可包含如下所述的以下实施方案。因此，这些实施方案就个别变量A4、A5、A6、A8、R1、R2、R3、R7、V以及W来说在适用情况下可“连同任何其它{上文及下文}实施方案”而加以应用，从而产生通式I、式II和式III以及其各子式的各种实施方案，所述实施方案在本文中不作字面或相同描述。更具体来说，术语“连同上文或下文实施方案中的任一者”包括本文所述的实施方案A、A-1至A-4、B、B-1至B10、C、C-1至C-10、D、D-1至D-6、E、E-1至E-5、F、F-1至F-4、G、G-1至G-4、H、H-1至H-4、I、I-1至I-9、J、J-1至J-8、K、K-1至K-2、L、M、N-1至N-2、O-1至O-2、P-1至P-2、Q以及Q-1至Q-2，因为其可用于也如本文所述的通式I、式II和式III，以及子式I-A、I-B和I-C以及III-A至III-F。
在另一实施方案A中，本发明包括如下化合物，其中Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、氧代或OH取代，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案A-1中，本发明包括如下化合物，其中Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案A-2中，本发明包括如下化合物，其中Ra和Rb各自独立地为H、F、CF3、CH3、CF2H或CH2F，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案A-3中，本发明包括如下化合物，其中R1为H或F，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案A-4中，本发明包括如下化合物，其中R1为H，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案B中，本发明包括如下化合物，其中R1和R2各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)NH2、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基、-CH＝CHC(O)2H、-CH＝CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)C1-6烯基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基以及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、CN、氧代或OH取代，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案B-1中，本发明包括如下化合物，其中R1为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-3烷基、-OC1-3烷基以及-C(O)OC1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-3烷基、-C(O)OC1-6烷基以及-OC1-3烷基的C1-3烷基部分各自任选地被1-4个取代基F和OH取代，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案B-2中，本发明包括如下化合物，其中R1为H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2、CF3、-C(O)NH2、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基、-CH＝CHC(O)2H、-CH＝CHCH2OH或C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案B-3中，本发明包括如下化合物，其中R1为H、F、CH3、C2H5、CF2H、CH2F或CH2OCH3、CH2OCH2F、CH2OCF2H或CH2OCF3，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案B-4中，本发明包括如下化合物，其中R1为H、F、Cl、CF3、CH3、CF2H或CH2F，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案B-5中，本发明包括如下化合物，其中R1为H、F、CF3、CH3、CF2H或CH2F，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案B-6中，本发明包括如下化合物，其中R1为H、F、CH2OCH3或CH2OH，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案B-7中，本发明包括如下化合物，其中R1为H或F，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案B-8中，本发明包括如下化合物，其中R1为H，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案B-9中，本发明包括如下化合物，其中R1为F，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案B-10中，本发明包括如下化合物，其中R1为H、CH2OCH3或CH2OH，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案C中，本发明包括如下化合物，其中R2为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、氧代或OH取代，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案C-1中，本发明包括如下化合物，其中R2为H、F、Cl、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-3烷基、-OC1-3烷基，其中C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-3烷基及-OC1-3烷基的C1-3烷基部分各自任选地被1-4取代基F取代，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案C-2中，本发明包括如下化合物，其中R2为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案C-3中，本发明包括如下化合物，其中R2为H、F、CH3、C2H5、CF2H、CH2F、CH2OCH2F、CH2OCF2H或CH2OCF3，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案C-4中，本发明包括如下化合物，其中R2为H、F、Cl、CF3、CH3、CF2H或CH2F，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案C-5中，本发明包括如下化合物，其中R2为H、F、CF3、CH3、CF2H或CH2F，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案C-6中，本发明包括如下化合物，其中R2为H、F或CF3，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案C-7中，本发明包括如下化合物，其中R2为H或F，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案C-8中，本发明包括如下化合物，其中R2为H，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案C-9中，本发明包括如下化合物，其中R2为F，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案C-10中，本发明包括如下化合物，其中R2为CF3，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案D中，本发明包括如下化合物，其中R3为C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4卤代烷基或环丙基，其中C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4卤代烷基或环丙基各自任选地被1-4个F原子取代，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案D-1中，本发明包括如下化合物，其中R3为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OH、CH2OCHF2或环丙基，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1-4个F原子取代，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案D-2中，本发明包括如下化合物，其中R3为C1-4烷基、CH2OH、CH2OCH2F、CH2OCF2H或环丙基，其中C1-4烷基以及环丙基各自任选地被1-2个F原子取代，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案D-3中，本发明包括如下化合物，其中R3为CH3、CF3、CF2H或CH2F，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案D-4中，本发明包括如下化合物，其中R3为CH3、CF2H或CH2F，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案D-5中，本发明包括如下化合物，其中R3为CF3或CH2F，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案D-6中，本发明包括如下化合物，其中R3为CH2F，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案E中，本发明包括如下化合物，其中A4为CR4，其中R4为H、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案E-1中，本发明包括如下化合物，其中A4为CR4，其中R4为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案E-2中，本发明包括如下化合物，其中A4为CR4，其中R4为H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案E-3中，本发明包括如下化合物，其中A4为CR4，其中R4为H或F，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案E-4中，本发明包括如下化合物，其中A4为CR4，其中R4为F，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案E-5中，本发明包括如下化合物，其中A4为N，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案F中，本发明包括如下化合物，其中A5为CR5且R5为H、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案F-1中，本发明包括如下化合物，其中A5为CR5，其中R5为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案F-2中，本发明包括如下化合物，其中A5为CR5且R5为H、F、Cl、CF3、CF2H、CH2F、CH3或N，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案F-3中，本发明包括如下化合物，其中A5为CR5且R5为H、F、Cl或CH3，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案F-4中，本发明包括如下化合物，其中A5为N，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案G中，本发明包括如下化合物，其中A6为CR6，其中R6为H、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案G-1中，本发明包括如下化合物，其中A6为CR6，其中R6为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案G-2中，本发明包括如下化合物，其中A6为CR6，其中R6为H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案G-3中，本发明包括如下化合物，其中A6为CR6，其中R6为H或F，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案G-4中，本发明包括如下化合物，其中A6为N，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案H中，本发明包括如下化合物，其中A8为CR8，其中R8为H、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案H-1中，本发明包括如下化合物，其中A8为CR8，其中R8为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案H-2中，本发明包括如下化合物，其中A8为CR8，其中R8为H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案H-3中，本发明包括如下化合物，其中A8为CR8，其中R8为H或F，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案H-4中，本发明包括如下化合物，其中A8为N，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案I中，本发明包括如下化合物，其中A4、A5、A6和A8中不超过两者为N，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案I-1中，本发明包括如下化合物，其中A4、A5、A6和A8中不超过一者为N，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案I-2中，本发明包括如下化合物，其中A4为CR4，A5为CR5或N，A6为CR6并且A8为CR8，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案中，本发明包括如下化合物，其中A4为CR4或N，A5为CR5，A6为CR6并且A8为CR8，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案I-3中，本发明包括如下化合物，其中A4为N，A5为CR5，A6为CR6并且A8为CR8，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案I-4中，本发明包括如下化合物，其中A4为CR4，A5为N，A6为CR6并且A8为CR8，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案I-5中，本发明包括如下化合物，其中A4为CR4，A5为CR5，A6为N并且A8为CR8，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案I-6中，本发明包括如下化合物，其中A4为CR5，A5为CR5，A6为CR6并且A8为N，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案I-7中，本发明包括式I、式II或式III的化合物，其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其限制条件为A4、A5、A6和A8中不超过一者为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2；
R1和R2各自独立地为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3、C(O)OC1-3烷基、CH2OCH3或CH2OCHF2；
R3为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OH、CH2OCHF2或环丙基；以及
R4、R5、R6和R8各自独立地为H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案I-8中，本发明包括式I、式II或式III的化合物，其中
A4为CR4；
A5为CR5；
A6为CR6；以及
A8为CR8；其中R4、R5、R6和R8各自独立地为H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案I-9中，本发明包括式I、式II或式III的化合物，其中A4为CH、CF或N，A5为CH、CF或N，A6为CH、CF或N，A8为CH、CF或N，A4、A5、A6和A8中的一者为N，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案J中，本发明包括式I、式II或式III的化合物，其中R7为-NH-R9或-NH-C(＝O)-R9；或R7为
其中V为NR10、O或S；
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N；以及
各R10如本文所定义，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案J-1中，本发明包括式I、式II或式III的化合物，其中R7为-NH-R9、-NH-C(＝O)-R9或
其中V为NR10、O或S；以及
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N；以及
各R10如本文所定义，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案J-2中，本发明包括式I、式II或式III的化合物，其中R7为-NH-C(＝O)-R9或
其中V为NR10、O或S；以及
各W独立地为CH、CF、CCl或N；以及
各R10如本文所定义，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案J-3中，本发明包括式I、式II或式III的化合物，其中R7为-NH-C(＝O)-R9，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案J-4中，本发明包括式I、式II或式III的化合物，其中R7为-NH-R9，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案J-5中，本发明包括如下化合物，其中R7为
其中V为NR10、O或S；以及
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案J-6中，本发明包括如下化合物，其中R7为
其中V为NR10、O或S；以及
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案J-7中，本发明包括如下化合物，其中R7为-NH-R9，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案J-8中，本发明包括如下化合物，其中R7为-NH-R9或-NH-C(＝O)-R9，其中R9为由碳原子形成的完全或部分不饱和的3、4、5、6或7元单环或8、9或10元双环，所述环如果为单环则任选地包括1-4个杂原子或如果为双环则包括1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环任选地独立地被1-5个取代基R10取代，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案K中，本发明包括如下化合物，其中各R9独立地为选自以下的环：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、萘啶基、酞嗪基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基、8-氧代-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基、氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基、2-氧代-7-氮杂-[3,5]-螺壬-7-基、环丙基、环丁基、环戊基以及环己基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基以及环任选地独立地被1-5个取代基R10取代，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案K-1中，本发明包括如下化合物，其中各R9为选自以下的环：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或噻吩基，其中所述环任选地被1-5取代基R10取代，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案K-2中，本发明包括如本文所述的式I、式II和式III以及其任何子式的化合物，其中R9为选自由以下组成的群组的环：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基以及吡咯基，其中所述环任选地独立地被1-3个取代基R10取代，其中各R10独立地为F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CHF2、CH2F、CH3、-OCH3、C2H5、-OC2H5、-CH2CF3、-CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基甲氧基、2-丁炔基氧基或氧杂环丁烷-3基，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案L中，本发明提供如下化合物，以及其溶剂合物、互变异构体、水合物、立体异构体和药学上可接受的盐，如由式I、式I-A、式I-B、式I-C或式II所定义，其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其限制条件为A4、A5、A6和A8中不超过一者为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2或CF3；
R3为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OH、CH2OCHF2或环丙基；以及
R4、R5、R6和R8各自独立地为H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案M中，本发明提供如下化合物，以及其溶剂合物、互变异构体、水合物、立体异构体和药学上可接受的盐，如由式I和式II定义，其中
R7为-NH-R9、-NH-C(＝O)-R9或
其中V为NR10、O或S；以及
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N，连同上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案N-1中，本发明包括式I-A化合物，
其中，A4为CR4；
A5为CR5或N；
A6为CR6；
A8为CR8；其中R4、R5、R6和R8各自独立地为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3；
Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R1为H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2或CF3；
R2为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R3为CH3、C2H5、CF2H或CH2F；
R9为乙酰基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或由碳原子形成的完全或部分不饱和的3、4、5、6或7元单环或8、9或10元双环，所述环如果为单环则任选地包括1-4个杂原子或如果为双环则任选地包括1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基以及环任选地独立地被1-5个取代基R10取代；以及
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基。
在另一实施方案N-2中，本发明包括式I-A化合物，其中A4为CR4；
A5为CR5；
A6为CR6；
A8为CR8；其中R4、R5、R6和R8各自独立地为H、F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN或OCH3；
Ra和Rb各自独立地为H或F；
R1为H、F、CH2OCH3或CF3；
R2为H、F或CF3；
R3为CF3、CH3、CF2H或CH2F；
R9为选自以下的环：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基以及吡咯基，其中所述环任选地独立地被1-3个取代基R10取代；以及
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基。
在另一实施方案O-1中，本发明包括式I-B化合物，
其中A4为CR4；
A5为CR5；
A6为CR6；
A8为CR8；其中R4、R5、R6和R8各自独立地为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3；
Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；以及
R3为CH3、C2H5、CF2H或CH2F，连同关于式I-B的上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案O-2中，本发明包括式I-B化合物，
其中A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其中R4、R5、R6和R8各自独立地为H或F，以及
其限制条件为A4、A5、A6和A8中不超过一者为N；
R1和R2各自独立地为H、F或CF3；
Ra和Rb各自独立地为H或F；以及
R3为CF3、CH3、CF2H或CH2F，连同关于式I-B的上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案P-1中，本发明包括式I-C化合物，
其中A4为CR4；
A5为CR5；
A6为CR6；
A8为CR8；其中R4、R5、R6和R8各自独立地为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3；
Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；以及
R3为CH3、C2H5、CF2H或CH2F，连同关于式I-C的上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案P-2中，本发明包括式I-C化合物，
其中A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其中R4、R5、R6和R8各自独立地为H或F，以及
其限制条件为A4、A5、A6和A8中不超过一者为N；
R1和R2各自独立地为H、F或CF3；
Ra和Rb各自独立地为H或F；以及
R3为CF3、CH3、CF2H或CH2F，连同关于式I-C的上文或下文实施方案中的任一者。
在另一实施方案中，本发明提供如本文所教导和描述的式I、式II和式III以及其子式的化合物，或其药学上可接受的盐中的一者或多者。
在另一实施方案中，本发明提供式I、式II或式III化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其选自：
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺；以及
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氰基-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氰基-3-甲基-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
8-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲腈；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
8-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲腈；
4-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；
8-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲腈；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
4-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；
8-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲腈；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
4-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；
((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-((7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
4-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；
((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((3-(2-丙炔-1-基氧基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)苯基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
8-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲腈；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；或
4-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈。
在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其选自：
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
8-((5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲腈；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-((～2～H_5_)-2-丁炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-4-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲氧基-1,7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1,5-双(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
5-((5-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
8-((5-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲腈；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
8-((5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)氨基)-N-(1-甲基乙基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺；
8-((5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲腈；
4-((5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；
(1R)-1-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；
(1S)-1-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；
((1S,5S,6R)-3-氨基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
((1S,5S,6R)-3-氨基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
((1S,5S,6R)-3-氨基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
(1R)-1-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；
(1S)-1-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；
(1R)-1-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；
(1S)-1-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；
((1S,5S,6R)-3-氨基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((3-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
(1R)-1-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；
(1S)-1-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-((1S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-((1S)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-((1S)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-((1R)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-氯-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)羰基)氨基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-(((3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)羰基)氨基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
4-((3-((1S,5S,6R)-3-氨基-7,7-二氟-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；
N-(3-((1S,5S,6R)-3-氨基-7,7-二氟-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
((1S,5S,6R)-3-氨基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
((1S,5S,6R)-3-氨基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(1,3-噁唑-4-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
((1S,5S,6R)-3-氨基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
N-(3-((1S,5S,6R)-3-氨基-7,7-二氟-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
4-((3-((1S,5S,6R)-3-氨基-7,7-二氟-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；
N-(3-((1S,5S,6R)-3-氨基-7,7-二氟-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6R)-3-氨基-7,7-二氟-1-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
2-((1S,5S,6R)-3-氨基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2-丙醇；
(1R)-1-((1S,5S,6R)-3-氨基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙醇；
(1S)-1-((1S,5S,6R)-3-氨基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙醇；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(乙氧基甲基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基-2-吡啶甲酰胺；
8-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲腈；
N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-1-(氰基甲基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
8-((3-((1R,5S,6S)-3-氨基-1-(氰基甲基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲腈；
((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈；
((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(2-氰基乙基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(1,3-噁唑-5-基甲氧基)-1,7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-1,7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(1,3-噁唑-4-基甲氧基)-1,7-萘啶-8-胺；
((8-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)氧基)乙腈；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(1,2,4-噁二唑-3-基甲氧基)-1,7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-1,7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(2-丙炔-1-基氧基)-1,7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-((5-氯-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)-1,7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-((4-溴-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)-1,7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(1,3-噻唑-2-基甲氧基)-1,7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(3,3,3-三氟丙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(3-氟丙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-((4,4,4-三氟-2-丁炔-1-基)氧基)-1,7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6R)-3-氨基-7,7-二氟-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
((1S,5S,6R)-3-氨基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
N-(3-((1S,5S,6R)-3-氨基-7,7-二氟-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((4S,4aR,7aS)-2-氨基-4-(氟甲基)-4,4a,4b,5-四氢噻吩并[3',4':2,3]环丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((4S,4aS,7aR)-2-氨基-4-(氟甲基)-4,4a,4b,5-四氢噻吩并[3',4':2,3]环丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((4S,4aS,7aR)-2-氨基-4-(氟甲基)-4,4a,4b,5-四氢噻吩并[3',4':2,3]环丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-氯吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-胺；
(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2-丙烯酸乙酯；
N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((1E)-3-羟基-1-丙烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2-丙烯酸；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(3-羟基丙基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-1-((1E)-3-氨基-3-氧代-1-丙烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((1E)-3-(甲基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-1-((1E)-3-(二甲基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((1E)-3-(4-吗啉基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((1E)-3-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((1E)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯酰胺；
(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯酰胺；
(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((3-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)苯基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯酰胺；
(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-((3-(2-丁炔-1-基氧基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯酰胺；
N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-1-((1E)-3-(3,3-二氟-1-氮杂环丁烷基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-1-((1E)-3-(3,3-二氟-1-氮杂环丁烷基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-1-((1E)-3-(二甲基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯酰胺；
(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯酰胺；
N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((1Z)-2-甲基-3-(4-吗啉基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((1E)-2-甲基-3-(4-吗啉基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(3-异噁唑基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-N,N-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-环丙基-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2-氟苯基)-N-环丙基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(3-异噁唑基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-环丙基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-环丙基-5-(2-氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-环丙基-5-(2-氟-5-((2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-叔丁基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-叔丁基-5-(2-氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-环丙基-5-(2-氟-5-(((5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-环丙基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
4-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,1-二氘-丙-2-炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,1-二氘-丙-2-炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,1-二氘-丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-4-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
4-((5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；
8-((5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲腈；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(((～2～H_3_)甲基氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(((～2～H_3_)甲基氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(((～2～H_3_)甲基氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(((～2～H_3_)甲基氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(((～2～H_3_)甲基氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-((1,1-～2～H_2_)-2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-3-(甲氧基羰基)-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯；
3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯甲酸甲酯；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-(羟基甲基)苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-((1S)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1,5-双(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丁炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-4-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丁炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丁炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(3-氟丙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2,2-二氟丙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((3-氟-2-吡啶基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((4-甲基-2-嘧啶基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噻唑-4-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1-甲基乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
2-((5-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1,5-双(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1,5-双(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-嘧啶基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-嘧啶基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((2,5-二甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((5-甲基-1,3-噁唑-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((1R)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((1S)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
1-(2-((5-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)-2-吡咯烷酮；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
5-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-((7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氟苯基)-N-甲氧基-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
1-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-((7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙酮；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(2-丁炔-1-基氧基)-1,7-萘啶-8-胺；
4-((3-((1S,5S,6S)-1-乙酰基-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-1-乙酰基-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
4-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(1-羟基乙基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；
4-((3-((1R,2S,6S)-4-氨基-6-((R)-1-羟基乙基)-2-甲基-3-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-2-基)-4,5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；
4-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-((2-(2-丁炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-((2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2,3-二氟苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-((2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((1S)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-((2-((1S)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-((2,5-二甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氟-3-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-1,7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氟-3-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-1,7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氟-3-(2-丙炔-1-基氧基)-1,7-萘啶-8-胺；
(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(2-戊炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((1-甲基乙氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1-丙炔-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺；
4-((3-((1R,5S,6S)-3-氨基-7,7-二氟-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；或
N-(3-((4S,4aR,7aS)-2-氨基-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氢-4H-噻吩并[3',4':2,3]环丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其选自：
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-((三氘甲基氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-((1S)-1,2-二甲基丙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基乙基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-乙基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(((5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氨基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-((1R)-2,2-二氟环丙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-((1S)-2,2-二氟环丙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-(2-氟-1,1-二甲基乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N-甲氧基-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2-氟苯基)-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-叔丁基-5-(5-(((5-氰基-2-吡啶基)羰基)氨基)-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((1R)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(((3R)-3-氟-1-吡咯烷基)羰基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(((3S)-3-氟-1-吡咯烷基)羰基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-环丙基-5-(2-氟-5-(((5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-叔丁基-5-(2-氟-5-(((5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-((1R)-1,2-二甲基丙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(4-吗啉基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-(2,2-二氟乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-环丙基-5-(2-氟-5-(((5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-叔丁基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-叔丁基-5-(2-氟-5-(((5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(4-吗啉基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(4-吗啉基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-(2-氟-1,1-二甲基乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-乙基-5-(2-氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氰基-2-吡啶基)羰基)氨基)-2-氟苯基)-N-(2-氟-1,1-二甲基乙基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-(2-氟-1,1-二甲基乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(环丁基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(环丙基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(3-氧杂环丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((2R)-2-甲氧基丙基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((2S)-2-甲氧基丙基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-甲基丙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((2R)-2-氧杂环丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((2S)-2-氧杂环丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((3-甲基-5-异噁唑基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((5-甲基-3-异噁唑基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(苯甲基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,3-噻唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((1R)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((1S)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙烯-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-乙氧基-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-(2-氟乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基环丙基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-1-((乙酰基氨基)甲基)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-((1R)-2,2-二氟-1-甲基乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S,5S,6S)-3-氨基-N-((1S)-2,2-二氟-1-甲基乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(3-戊炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(3-丁炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((1R)-1-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(环丙基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(环丁基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(3-氧杂环丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-甲基丙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((2R)-2-氧杂环丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((2S)-2-氧杂环丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(3-戊炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(3-丁炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((1R)-1-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(新戊基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-1-乙酰基-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；或
N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺。
代表本发明的其它通用和特定化合物包括：
在另一实施方案中，本发明提供化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其选自：
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在另一实施方案中，本发明提供化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其选自：
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案84中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体，其选自：
在实施方案85中，本发明提供根据实施方案82-84的各个别化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体。
举例来说，在实施方案86中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案87中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案88中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案89中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案90中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案91中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案92中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案93中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案94中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案95中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案96中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案97中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在实施方案98中，本发明提供化合物
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在上文所述的结构中，1,3-噁嗪头基中的“-N”意在为-NH2(氨基)；酰胺连接基团中的“-N”意在为-NH，并且本领域普通技术人员将无原子结尾的线理解为-CH3基团。
本文所述的关于式I化合物的多个R基团的所有可能实施方案在适当时均可可用于式II和式III以及其任何子式的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供本文所述的各例示性化合物以及其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、衍生物或前药以及相关中间体。
在另一实施方案中，本发明提供本文所述的例示性化合物以及其各自的药学上可接受的盐形式。
定义
以下定义应有助于理解本发明的界限。
术语“包含”意在为开放性的，即包涵所有而无非限制性。其在本文中可与“具有”作同义使用。包含意在包括各个和每一个所指示或所列举的组分或要素，但不排除任何其它组分或要素。
本发明化合物可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。举例来说，所述化合物可用例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)的放射性同位素加上放射性标记。带放射性标记的化合物适用作治疗剂或预防剂、研究试剂(例如检测试剂)以及诊断剂(例如体内成像剂)。本发明化合物的所有同位素变体无论是否具放射性均意在涵盖于本发明范畴内。举例来说，如果变量称为H，则此意谓所述变量也可为氘(D)或氚(T)。然而，在特定氘化化合物中，如果结构绘制为显示D基团，则此部位关于D富集。
术语“Cα-β烷基”当单独使用或在例如“卤代烷基”和“烷基氨基”的其它术语内使用时，涵盖具有α至β个碳原子(例如C1-C10、C1-C6或C1-C4)的直链或支链基团。除非另有说明，否则“烷基”的一个或多个碳原子可被取代，例如被环烷基部分取代。“烷基”的实例包括甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、乙基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。
术语“Cα-β烯基”当单独使用或组合使用时，涵盖在具有在α至β范围内的碳原子数目的部分中具有至少一个碳-碳双键的直链或支链基团。在烯基内包括具有两个至约六个碳原子的“低级烯基”，以及例如具有两个至约四个碳原子的那些基团。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基以及4-甲基丁烯基。术语“烯基”和“低级烯基”涵盖具有如本领域普通技术人员所了解的“顺式”和“反式”定向或者“E”和“Z”定向的基团。
术语“Cα-β炔基”当单独使用或组合使用时，表示在具有在α至β范围内的碳原子数目的部分中具有至少一个碳-碳三键的直链或支链基团。炔基的实例包括具有两个至约六个碳原子的“低级炔基”，以及例如具有两个至约四个碳原子的低级炔基。所述基团的实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基(炔丙基)、丁炔基等。
术语“Cα-β烷基”、“Cα-β烯基”和“Cα-β炔基”当与例如“其中所述Cα-β烷基、Cα-β烯基或C2α-β炔基的1、2或3个碳原子任选地被选自O、S、S(O)、S(O)2以及N的杂原子置换”的其它术语一起使用时，涵盖其中一个或多个碳原子可被杂原子置换的直链或支链基团。所述“烷基”的实例包括-O-甲基、-O-乙基、-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、-NH-CH2、-CH2CH2-N(CH3)-CH3、-S-(CH2)3CH2、-CH2CH2-S-CH3等。因此，所述基团还包括由-OR7涵盖的基团，其中R7可如Cα-β烷基所定义。所述“烯基”的实例包括-NH-CH2CH＝CH2、-S-CH2CH2CH＝CHCH3等。如本领域技术人员所了解，关于所述“炔基”存在有类似实例。
术语“Cα-β烷氧基”或“-OCα-β烷基”当单独使用或组合使用时，涵盖各自具有α至β个碳原子(例如C1-C10)的直链或支链含氧烷基。术语“烷氧基(alkoxy/alkoxyl)”当单独使用或组合使用时，涵盖各自具有含有一个或多个碳原子的烷基和被取代烷基部分的直链或支链含氧基团。所述基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基以及新戊氧基。烷氧基可进一步被一个或多个卤原子(例如氟、氯或溴)取代以提供“卤代烷氧基”或具有其它取代。所述基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基以及氟丙氧基。
术语“芳基”在单独使用或组合使用时意谓含有一个、两个或甚至三个环的碳环芳香族部分，其中所述环可以稠合方式连接在一起。“芳基”多环系统中的每一环无需均为芳香族，并且与芳香族环稠合的环可部分或完全不饱和并且包括一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。因此，术语“芳基”涵盖例如苯基、萘基、茚基、四氢萘基、二氢苯并呋喃基、蒽基、茚满基、苯并二噁嗪基等的芳香族基团。“芳基”可被取代，例如被1至5个取代基取代，所述取代基包括低级烷基、羟基、卤基、卤代烷基、硝基、氰基、烷氧基以及低级烷基氨基等。被-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-取代的苯基形成芳基苯并间二氧杂环戊烯基取代基。
术语“Cα-β环烷基”在本文中也称为“碳环”，当单独使用或组合使用时表示具有在α至β范围内的碳原子数目的部分或完全饱和的环基团。“环烷基”可含有一个(“单环”)、两个(“双环”)或甚至三个(“三环”)环，其中所述环可以稠合方式连接在一起并且各自由碳原子形成。饱和碳环基团的实例包括饱和3元至6元单环基团，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。环烷基可如本文所述被取代。
术语“环”和“环系统”是指包含所指定原子数目的环，所述原子为碳，或在有指示时，为杂原子，例如氮、氧或硫。在未指定原子数目的情况下，例如“单环系统”或“双环系统”，原子数目对于单环来说为3-8个并且对于双环来说为6-12个。环自身以及环上的任何取代基可在允许形成稳定化合物的任一原子处连接。术语“非芳香族”环或环系统是指双环或三环系统中的至少一个(但未必所有)环为非芳香族的事实。
关于各个别环的术语“部分或完全饱和或不饱和”和“饱和或部分或完全不饱和”是指环为完全芳香族(完全不饱和)、部分芳香族(或部分饱和)或完全饱和(其中不含双键或三键)。如果未如此说明，则涵盖环系统(如果为双环或三环)中的各环(单环)可为完全芳香族、部分芳香族或完全饱和并且任选地被至多5个取代基取代。此包括碳环、杂环、芳环和杂芳环。
术语“卤代”在单独使用或组合使用时意谓卤素，例如氟、氯、溴或碘原子。
术语“卤代烷基”在单独使用或组合使用时涵盖其中任一个或多个烷基碳原子被如上文所定义的卤代取代的基团。举例来说，此术语包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基，例如全卤代烷基。举例来说，单卤代烷基在此基团内可具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可具有两个或两个以上相同卤原子或不同卤基的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基以及二氯丙基。如本文所用的“全氟烷基”是指所有氢原子均被氟原子置换的烷基。实例包括三氟甲基和五氟乙基。
如本文单独使用或组合使用的术语“杂芳基”意谓由碳原子形成并且具有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的完全不饱和(芳香族)环部分。环部分或环系统可含有一个(“单环”)、两个(“双环”)或甚至三个(“三环”)环，其中所述环以稠合方式连接在一起。“杂芳基”环系统中的每一环无需均为芳香族，并且与其(与杂芳香族环)稠合的环可为部分或完全饱和并且任选地包括一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。术语“杂芳基”不包括具有-O-O-、-O-S-或-S-S-的环成员的环。
不饱和杂芳基的实例包括：含有1至4个氮原子的不饱和5元至6元杂单环基，包括(例如)吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如，4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基]以及四唑基；含有1至4个氮原子的不饱和7元至10元杂双环基，包括(例如)喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、异喹唑啉基、氮杂喹唑啉基等；含有氧原子的不饱和5元至6元杂单环基，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、苯并呋喃基等；含有硫原子的不饱和5元至6元杂单环基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、苯并噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和5元至6元杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和5元至6元杂单环基，例如噻唑基、异噻唑基、噻二唑基[例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基]。
术语“杂环”或“杂环状”当单独使用或组合使用时意谓含有一个、两个或甚至三个环的部分或完全饱和的环部分，其中所述环可以稠合方式连接在一起，由碳原子形成并且包括选自N、O或S的一个或多个杂原子。饱和杂环基团的实例包括含有1至4个氮原子的饱和3元至6元杂单环基团[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3元至6元杂单环基团[例如吗啉基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3元至6元杂单环基团[例如噻唑烷基]。部分饱和杂环基基团的实例包括二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基以及二氢噻唑基。
术语“杂环”还涵盖其中杂环基与芳基稠合/缩合的基团：含有1至5个氮原子的不饱和缩合杂环基团，例如吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基[例如四唑并[1,5-b]哒嗪基]；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基团[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基团[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基]；以及含有1至2个氧或硫原子的饱和、部分不饱和和不饱和的缩合杂环基团[例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑基和二氢苯并呋喃基]。杂环基的实例包括五元至十元稠合或非稠合基团。
部分饱和和完全饱和杂环基的实例包括(但不限于)吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异色满基、色满基、1,2-二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、1,2,3,4-四氢-喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5,6,7-三氢-1,2,4-三唑并[3,4-a]异喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并[1,4]二噁烷基、2,3-二氢-1H-1λ'-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基以及二氢噻唑基等。
术语“3-8元单环或6-12元双环系统，由碳原子形成的所述环系统任选地包括1-3个杂原子(如果为单环)或1-6个杂原子(如果为双环)，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环系统任选地被取代”是指包含所指定原子数目的具有3、4、5、6、7或8个原子成员的单环或具有6、7、8、9、10、11或12个原子成员的双环系统，所述原子为碳，或在有指示时，例如氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子。在未指定原子数目的情况下，例如“单环系统”或“双环系统”，原子数目对于单环来说为3-8个并且对于双环来说为6-12个。环或环系统上可含有取代基，所述取代基连接于允许形成稳定化合物的任一原子处。双环意在包括稠合环系统以及螺-稠合环。此短语涵盖碳环、杂环、芳环以及杂芳环。
术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”，其中氨基独立地被一个烷基取代。优选烷基氨基为具有一个至六个碳原子的“低级烷基氨基”。甚至更优选为具有一个至三个碳原子的低级烷基氨基。所述低级烷基氨基的实例包括N-甲基氨基和N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基等。
术语“二烷基氨基”包括“N,N-二烷基氨基”，其中氨基独立地被两个烷基取代。优选烷基氨基为具有一个至六个碳原子的“低级烷基氨基”。甚至更优选为具有一个至三个碳原子的低级烷基氨基。所述低级烷基氨基的实例包括N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基等。
术语“羰基”无论单独使用还是与其它术语一起使用(例如“氨基羰基”)，都表示-(C＝O)-。本文中“羰基”也与术语“氧代”作同义使用。
术语“烷硫代”或“硫代烷氧基”涵盖有一个至十个碳原子的直链或支链烷基连接至二价硫原子的基团。“烷硫代”或“硫代烷氧基”的实例为甲硫代(CH3S-)。
术语“式I”包括任何子式，例如式II和式III。与式II和式III类似，式II和式III包括其中所述的子式。
如本文所用并且除非另外指明，否则术语“立体异构体”或“立体异构纯”意谓某一化合物的一种立体异构体，其基本上不含所述化合物的其它立体异构体。举例来说，具有一个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含所述化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含所述化合物的其它非对映异构体。典型立体异构纯化合物包含超过约80重量％的所述化合物的一种立体异构体和不到约20重量％的所述化合物的其它立体异构体，更优选包含超过约90重量％的所述化合物的一种立体异构体和不到约10重量％的所述化合物的其它立体异构体，甚至更优选包含超过约95重量％的所述化合物的一种立体异构体和不到约5重量％的所述化合物的其它立体异构体，并且最优选包含超过97重量％的所述化合物的一种立体异构体和不到约3重量％的所述化合物的其它立体异构体。如果某一结构或某一结构的一部分的立体化学性未用例如粗体或虚线示出，则所述结构或所述结构的部分应解释为涵盖其所有立体异构体。用波浪线绘制的键表示涵盖两种立体异构体。
本发明的多种化合物含有一个或多个手性中心，并且可以对映异构体的外消旋混合物形式、非对映异构体的混合物形式或对映异构或光学纯化合物形式存在。本发明涵盖此类化合物的立体异构纯形式的使用，以及那些形式的混合物的使用。举例来说，包含等量或不等量本发明特定化合物的对映异构体的混合物可用于本发明的方法和组合物中。这些异构体可以不对称方式合成或使用标准技术(例如手性柱或手性拆分剂)拆分而得。参看例如Jacques,J.等,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,NewYork,1981)；Wilen,S.H.等,(1997)Tetrahedron 33:2725；Eliel,E.L.,Stereochemistryof Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；以及Wilen,S.H.,Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
本发明还包括本发明化合物的互变异构形式。举例来说，本发明包含式I化合物以及其互变异构体，如下所示：
类似地，式II和式III化合物以及式I、式II和式III化合物的子式化合物的互变异构体也包括在本发明中。
术语“药学上可接受”当参考式I-式III化合物使用时意在指对于施用来说具有安全性的化合物形式。举例来说，由主管团体或管理机构，例如美国食品和药物管理局(Foodand Drug Administration，FDA)批准经由口服摄取或其它施用途径用于哺乳动物的式I-式III化合物的盐形式、溶剂合物、水合物、前药或衍生物形式为药学上可接受的。
式I-式III化合物中包括游离碱化合物的药学上可接受的盐形式。术语“药学上可接受的盐”涵盖通常用于形成碱金属盐和用于形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。如本领域普通技术人员所了解，盐可由离子缔合、电荷-电荷相互作用、共价键结、络合、配位等形成。盐的性质并非关键，其限制条件为其为药学上可接受的。
合适的药学上可接受的式I-式III化合物的酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。所述无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硝酸、碳酸、硫酸以及磷酸。适当有机酸可选自：脂肪族、环脂肪族、芳香族、芳基脂肪族、杂环、羧酸以及磺酸类有机酸，其实例包括(但不限于)甲酸、乙酸、己二酸、丁酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、4-羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、扑酸(embonic acid)(帕莫酸(pamoic acid))、甲烷磺酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙烷磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、双葡萄糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基磺酸、葡庚糖酸(glucoheptanoic acid)、甘油膦酸(glycerophosphonic acid)、庚酸、己酸、2-羟基-乙烷磺酸、烟碱酸、2-萘磺酸、乙二酸、棕榈酸、果胶酯酸、过硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、丙酸、丁二酸、硫氰酸、十一烷酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸以及半乳糖醛酸。式I-式III化合物的合适药学上可接受的碱加成盐包括金属盐，例如由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的盐，或由包括(但不限于)以下各物的有机碱制得的盐：伯胺、仲胺和叔胺、包括环胺的经取代胺，例如咖啡碱、精氨酸、二乙胺、N-乙基哌啶、组氨酸、葡糖胺、异丙胺、赖氨酸、吗啉、N-乙基吗啉、哌嗪、哌啶、TEA、二异丙基乙胺以及三甲胺。可通过常规方式从相应本发明化合物通过使例如适当酸或碱与式I-式III化合物反应而制备所有这些盐。
此外，碱性含氮基团可用例如以下的试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基以及丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯以及硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基以及硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苯甲基和苯乙基的溴化物等等。由此获得水溶性或油溶性或分散性产物。
此类盐的其它实例可见于Berge等,J.Pharm.Sci.,66:1(1977)中。可使用常规方法来形成所述盐。举例来说，本发明化合物的磷酸盐可通过在所需溶剂或溶剂组合中使所需化合物游离碱与磷酸以所需化学计算量，在所需温度下，通常在加热下(视溶剂沸点而定)组合来制备。如本领域普通技术人员所了解，所述盐可在冷却(缓慢或快速)后沉淀析出并且可结晶析出(即如果本质上为晶体时)。此外，在本文中还涵盖本发明化合物的半盐、单盐、二盐、三盐以及多聚盐形式。类似地，在本文中还涵盖所述化合物、其盐和衍生物的半水合、单水合、二水合、三水合以及多水合形式。
如本文所用的术语“药学上可接受的衍生物”表示在药学上可接受的衍生物。
式I-式III化合物可通过以药物组合物形式施用所述化合物来用于治疗受试者。为此目的，所述化合物可与一种或多种赋形剂(包括(但不限于)载体、稀释剂或佐剂)组合来形成合适组合物，其更详细地描述于本文中。
如本文所用的术语“赋形剂”表示除活性药物成分(API)以外的任何药学上可接受的添加剂、载体、佐剂或其它合适成分，其通常出于配制和/或施用的目的而包括在内。“稀释剂”和“佐剂”在下文中加以定义。
如本文所用的术语“治疗(treat/treating/treatment)”和“疗法(therapy)”是指包括(但不限于)治愈性疗法、预防性疗法和防治性疗法的疗法。预防性治疗一般相当于在个体中完全预防病症发作或推迟病症的临床前明显阶段的开始。
短语“有效剂量”意在量化各药剂的量，其将在用各药剂本身治疗时实现改善病症严重程度和发病频率的目标，同时避免通常与替代性疗法有关的不良副作用。因此，此术语不限于单一剂量，而是可包含为在受试者中引起治疗性或预防性反应所需的多个剂量。举例来说，“有效剂量”不限于单一胶囊或片剂，而是可包括一个以上胶囊或片剂，其为由合格医师或医疗护理提供者对受试者所开出的处方剂量。
术语“离去基”(也称为“LG”)通常指可由亲核试剂置换的基团。所述离去基在本领域中为已知的。离去基的实例包括(但不限于)卤基(例如I、Br、F、Cl)、磺酸酯基(例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基)、硫化物基团(例如SCH3)、N-羟基丁二酰亚胺基、N-羟基苯并三唑基等。亲核试剂为能够在离去基连接点处攻击分子从而引起离去基的置换的物质。亲核试剂为本领域中已知的。亲核基团的实例包括(但不限于)胺类、硫醇类、醇类、格林纳试剂(Grignard reagent)、阴离子物质(例如醇盐、酰胺、碳阴离子)等。
一般合成程序
本发明进一步包含用于制备式I-式III化合物的程序。式I-式III化合物可根据以下流程1、2、3a、3b、4和5中所述的程序合成，其中取代基除了其中进一步指出之外如上文关于式I-式III所定义。如本领域普通技术人员所了解，以下所述的合成方法仅为例示性的，并且也可利用替代性合成策略通过替代性途径合成本发明化合物。
本说明书中所用缩写的以下列表表示以下含义并且应有助于理解本发明：
CAN-乙腈
Aq.、aq.-含水、水溶液
Ar-氩(气)
Boc-叔丁氧羰基
BOP-苯并三唑-1-基-氧基六氟磷酸盐
BuLi-丁基锂
Cs2CO3-碳酸铯
CHCl3-氯仿
CH2Cl2、DCM-二氯甲烷、亚甲基氯
Cu(1)I-碘化铜(1)
COMU-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代碳六氟磷酸盐
DCC-二环己基碳化二亚胺
DEA-二乙胺
DIC-1,3-二异丙基碳化二亚胺
DIEA、DIPEA-二异丙基乙胺
DME-二甲氧基乙烷
DMF-二甲基甲酰胺
DMAP-4-二甲基氨基吡啶
DMSO-二甲亚砜
EDC、EDCI-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺
Et2O-乙醚
EtOAc-乙酸乙酯
EtOH-乙醇
g、gm-克
h、hr-小时
H2-氢(气)
H2O-水
HATU-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HBr-氢溴酸
HCl-盐酸
HMDS-六甲基二硅氮烷或双(三甲基甲硅烷基)胺
HOBt-1-羟基苯并三唑水合物
HOAc-乙酸
HPLC-高压液相色谱法
IPA、iPrOH-异丙醇
K2CO3-碳酸钾
KI-碘化钾
LDA-二异丙基氨基锂
LG-离去基
LiHMDS-双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LiOH-氢氧化锂
MgSO4-硫酸镁
MS-质谱
MeOH-甲醇
N2-氮(气)
NaCNBH3-氰基硼氢化钠
Na2CO3-碳酸钠
NaHCO3-碳酸氢钠
NaH-氢化钠
NaI-碘化钠
NaBH4-硼氢化钠
NaOH-氢氧化钠
Na2SO4-硫酸钠
NH4Cl-氯化铵
NH4OH-氢氧化铵
P(t-Bu)3-三(叔丁基)膦
Ph3P或PPh3-三苯基膦
Pd/C-钯/碳
Pd(PPh3)4-四(三苯基膦)钯(0)
Pd(dppf)Cl2-(1,1-双二苯基膦基二茂铁)II氯化钯
Pd(PhCN)2Cl2-二氰基苯基二氯化钯
Pd(OAc)2-乙酸钯
Pd2(dba)3-三(二苯亚甲基丙酮)二钯
PyBop-苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐
RT、rt-室温
RBF、rbf-圆底烧瓶
SEM-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基缩醛
SFC-超临界流体色谱法
T3P-丙基膦酸酐
TBAF-氟化四丁铵
TBTU-O-苯并三唑-1-基-N,N,N,N'-四甲基脲四氟硼酸盐
TEA、Et3N-三乙胺
TFA-三氟乙酸
THF-四氢呋喃
TLC、tlc-薄层色谱法
TMSCl-三甲基甲硅烷基氯或氯三甲基硅烷
UV-紫外光
通用合成流程和实例
通用合成流程、起始物质、合成中间体以及本发明的代表性化合物(实例)(即式I-式III化合物)应有助于更好地理解和了解本发明的范畴以及可用于合成式I-式III化合物的各种方法。应了解，以上一般方法和以下特定实例仅出于帮助和理解本发明的目的而为说明性的，而不应以任何方式解释为限制本发明的范畴。
色谱法：
除非另有指示，否则含有粗产物的残余物是经由使粗物质或浓缩物通过Biotage或Isco牌的硅胶柱(用SiO2预装填或个别地装填)并且用如所指定的溶剂梯度将产物从柱上洗脱出来而纯化。举例来说，(330g SiO2，0-40％EtOAc/己烷)的描述意谓通过用含0％至40％EtOAc的己烷的溶剂梯度从用330g二氧化硅装填的柱上洗脱来获得产物。
制备型HPLC方法：
在如此指示时，使用以下仪器中的一者：Shimadzu、Varian、Gilson；利用以下两种HPLC柱中的一者：(a)Phenomenex Luna或(b)Gemini柱(5微米或10微米，C18，150×50mm)经由逆相HPLC来纯化本文所述的化合物。
经由所述仪器进行的典型运作包括：经10分钟利用含10％(v/v)至100％ACN(0.1％v/v TFA)的水(0.1％TFA)的线性梯度以45ml/min洗脱；条件可变化以获得最佳分离。
质子NMR谱：
除非另有说明，否则使用Bruker系列300MHz仪器或Bruker系列400MHz仪器获得所有1H NMR谱。在如此表征时，将所有观测到的质子记录为在所指的适当溶剂中，在低磁场方向相对于四甲基硅烷(TMS)或其它内标物的百万分率(ppm)。
质谱(MS)
除非另有说明，否则起始物质、中间体和/或例示性化合物的所有质谱数据均被记录为质量/电荷(m/z)，具有(M+H+)分子态离子。利用PE SCIEX API 150EX MS仪器或Agilent 1100系列LC/MSD系统通过电喷雾检测方法(通常称为ESI MS)获得所记录的分子态离子。如本领域技术人员所了解，通常根据所检测到的同位素模式记录具有同位素原子(例如溴等)的化合物。
使用(1)由Chem-Draw Ultra 11.0软件(可在Chem Office中获得)提供的命名规范，或(2)利用ISIS数据库软件(Advanced Chemistry Design Labs或ACD软件)对本文中所公开和描述的化合物进行命名。
通用合成流程1
通用合成流程1描述用于制备关键中间体苯胺1m的例示性方法。以化合物1a为开始，在合适条件下使用(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氯化锌(II)将酮亚胺转化成相应亚磺酰胺。通过两步骤程序(先用LiBH4处理，随后用SO3-吡啶处理)或使用DIBAL-H还原，将化合物的酯1b转换成醛，获得中间体1c。使用PTSA/MeOH移除1c中的手性助剂并且使用HCl/MeOH将醛转化成二甲缩醛，获得1d。先用PhCONCS处理1d，随后在浓硫酸中加热，获得噻嗪1e。使用Boc和SEM保护1e中的氨基，获得1f，将其经三步骤程序(锂化、羧酸形成和酯化)转化成酯1g。1g的环丙烷化获得2种非对映异构体1h(主要产物)与1i(次要产物)的混合物，在多数情况下其可经由硅胶色谱法分离。使酯1h转化成醛1j(经由先用LiBH4处理，随后SO3-吡啶处理)，将其用氯三(三苯膦)铑(I)(威尔金森试剂(Wilkinson's))处理，获得中间体1k。
使1k(R4＝H)硝化，随后硝基还原，获得苯胺1m。在其它状况下，通过三步骤程序由1k(R4＝Br)获得苯胺1m：将溴化物转化成叠氮化物，用三甲基膦还原叠氮化物，随后用TFA移除保护基。
通用合成流程2
通用合成流程2描述用于制备在C-1位置处携带取代基的cPr-噻嗪的例示性方法。使1h皂化，获得酸，其可衍生成氰基(2a)或酰胺(2b)。将1h还原，获得醇2c，其可衍生成CH2F(2d)或CHF2(2e)或CH2O-烷基(2f)。
通用合成流程3
通用合成流程3描述用于制备生物学测试化合物1n和1o的例示性方法。使苯胺1m与羧酸在丙基膦酸酐(T3P)存在下偶合，获得酰胺1n。在PTSA存在下用苯胺1m置换1q中的离去基团，获得化合物1o。如果使用苯胺1r代替苯胺1m，则可使用酸(例如H2SO4或PTSA)移除弹头N原子上的保护基(Boc和SEM)。
中间体的合成
(R,Z)-N-(1-(2,3-二氟苯基)-2-氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(201A).
制备1-(2,3-二氟苯基)-2-氟乙酮.[注意：分别进行3×10g反应。在用饱和NH4Cl淬灭之后，合并反应混合物，接着纯化。]在-78℃下，向1,2-二氟苯(8.81mL，89mmol)于THF(175mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(己烷中的1.60M，61.50mL，98mmol)。2小时后，逐滴添加氟乙酸乙酯(8.64mL，89mmol)。在-78℃下搅拌反应物1小时，并且用饱和NH4Cl淬灭，接着升温至室温。合并三批物质并且用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且通过硅胶柱(0-30％EtOAc/己烷)纯化而获得18.90g所要产物。
制备化合物201A.向1-(2,3-二氟苯基)-2-氟乙酮(18.9g，109.0mmol)于THF(400mL)中的溶液中添加(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(26.3g，217.0mmol)，随后添加四异丙氧基钛(93.0g，326.0mmol)。将反应物加热至回流持续2小时。LCMS指示起始酮完全消耗。使混合物冷却至室温，接着用盐水(400mL)处理。搅拌所得悬浮液15分钟，并且经助滤器过滤。用EtOAc洗涤滤饼。用EtOAc(2×)萃取滤液。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且通过硅胶柱(0-20％EtOAc/己烷)纯化而获得呈黄色油状的(R,E)-N-(1-(2,3-二氟苯基)-2-氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12.3g，44.4mmol，40.9％产率)。
制备(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(201).
制备化合物201B.在0℃下，将2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌(THF中的0.5M，24.2mL，12.1mmol)经5分钟逐滴添加至(R,Z)-N-(1-(2,3-二氟苯基)-2-氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(201A，1.2g，4.33mmol)于THF(15mL)中的溶液中。在0℃下搅拌溶液5分钟，接着在室温下搅拌2小时。接着使溶液冷却回到0℃，并且用饱和氯化铵水溶液(7.5mL)逐滴处理，产生悬浮液。将悬浮液经助滤器过滤并且用EtOAc洗涤滤饼。真空浓缩滤液并且将粗产物吸附至硅胶塞上，并且通过硅胶色谱法(用0-50％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化而获得呈油状的(S)-3-(2,3-二氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-4-氟丁酸叔丁酯(201B，1.55g，3.94mmol，91％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝394.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.24-7.31(m,1H)7.08-7.21(m,2H)5.37(s,1H)5.17(dd,J＝47.14,10.37Hz,1H)4.86(dd,J＝46.56,10.17Hz,1H)3.20(dd,J＝16.24,2.15Hz,1H)3.01(d,J＝15.85Hz,1H)1.37-1.41(m,9H)1.25(s,9H)。
制备化合物201C.经约6分钟，在装备有温度计的500mL RBF中，向经过搅拌的(S)-3-(2,3-二氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-4-氟丁酸叔丁酯(201B，35.4g，90.0mmol)于THF(500mL)中的溶液中缓慢添加硼氢化锂(THF中的2.0M溶液，90.0mL，180.0mmol)。接着经约4分钟，经加料漏斗添加无水MeOH(29.2mL，720mmol)。反应物内部温度升至41℃，并且发生起泡。反应混合物再搅拌0.5小时，接着冷却至0℃，并且用饱和氯化铵水溶液淬灭。混合物用EtOAc萃取两次，并且所合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩而获得呈白色固体状的(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-1-氟-4-羟基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(201C，27.8g，86mmol，96％粗产率)，其未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI-)m/z＝324.0(M+H)+。
在-10℃下，将N,N-二异丙基乙胺(16.1mL，93mmol)添加至经过搅拌的(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-1-氟-4-羟基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10.00g，30.9mmol，上述反应的粗产物)于DCM(100mL)和二甲亚砜(50.0mL)中的溶液中。经8分钟，分4份添加三氧化硫吡啶络合物(7.38g，46.4mmol)。反应混合物在-10℃下再搅拌8分钟，随后升温至0℃并且搅拌3小时。添加额外三氧化硫吡啶络合物(0.74g，4.64mmol)，并且反应混合物在0℃下再搅拌1小时。添加额外三氧化硫吡啶络合物(1.48g，9.28mmol)，并且反应混合物在0℃下再搅拌1小时。添加额外三氧化硫吡啶络合物(2.96g，18.6mmol)，并且反应混合物在0℃下再搅拌1小时。反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。分离出有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。所得物质与甲苯一起共沸以移除残余吡啶，获得呈油状的(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-1-氟-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(201C，11.9g，37.0mmol)。LC/MS(ESI-)m/z＝322.1(M+H)+。
制备化合物201D.将单水合对甲苯磺酸(0.35g，1.85mmol)添加至经过搅拌的粗(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-1-氟-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(201C，11.9g，37.0)于MeOH(150mL)中的溶液中。将反应混合物加热至回流3小时，接着冷却至室温。添加HCl(1,4-二噁烷中的4.0M溶液，9.25mL，37.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌50分钟，部分真空浓缩并且接着用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。用EtOAc(2×)萃取混合物，所合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。所得油状物经硅胶色谱法(用0-50％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化而获得呈褐色油状的(S)-2-(2,3-二氟苯基)-1-氟-4,4-二甲氧基丁-2-胺(201D，6.25g，23.7mmol，2个步骤64.1％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝264.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.36-7.44(m,1H)7.07-7.19(m,2H)4.68(dd,J＝13.11,8.80Hz,1H)4.56(ddd,J＝13.11,8.80,4.11Hz,1H)4.20(dd,J＝7.04,4.30Hz,1H)3.21(d,J＝4.89Hz,6H)2.25-2.38(m,1H)1.93-2.22(m,3H)。
制备化合物201E.向装备有内部温度探测器的1000mL 3颈RBF中添加(S)-2-(2,3-二氟苯基)-1-氟-4,4-二甲氧基丁-2-胺(201D，24.7g，94.0mmol)和DCM(300mL)。将混合物冷却至0℃，并且添加异硫氰酸苯甲酰酯(13.9mL，103mmol)。在0℃下搅拌15分钟后，使混合物升温至室温并且搅拌2小时。接着真空浓缩反应物而获得褐色油状物。分2份添加硫酸(150mL)，接着在60℃下搅拌混合物6小时。溶液在冰浴中冷却，接着倒入冰(2×2L爱伦美氏烧瓶(Erlenmeyer flask)，其中各具有700mL冰)中，并且这些混合物小心地用氢氧化钠水溶液(10N)中和，同时将混合物保持于接近室温。所得溶液用EtOAc(各2L爱伦美氏烧瓶均为3×250mL)萃取，并且所合并的萃取物用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着吸附至硅胶上。通过硅胶色谱法(用5-55％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化而获得呈棕褐色固体状的(S)-4-(2,3-二氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-胺(201E，19.8g，76.0mmol，82％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝259.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29-7.39(m,1H)7.14-7.25(m,2H)6.60-6.73(m,3H)6.27(dd,J＝9.59,5.48Hz,1H)4.35-4.78(m,2H)。
制备化合物201F.向装备有内部温度探测器的2000mL 3颈RBF添加(S)-4-(2,3-二氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-胺(201E，19.7g，76mmol)和THF(300mL)。接着分数份添加二碳酸二叔丁酯(21.6g，99mmol)，接着在50℃下加热混合物15小时。添加额外二碳酸二叔丁酯(3.2g)，并且在50℃下搅拌物质2小时。使混合物冷却至室温，接着真空浓缩。通过硅胶色谱法(用0-40％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化而获得(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(201F，26.5g，73.8mmol，97％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝359.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(br.s.,1H)7.18-7.42(m,3H)6.69(d,J＝9.78Hz,1H)6.18(dd,J＝9.00,4.11Hz,1H)4.47-4.83(m,2H)1.44(s,9H)。
制备化合物201G.向装备有内部温度探测器的1000mL RBF中添加(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(201F，26.4g，73.7mmol)和THF(220mL)。将混合物冷却至-10℃并且经5分钟添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(THF中的1.0M溶液，81.0mL，81.0mmol)，保持内部温度低于-9℃。添加完成后，溶液在-10℃下搅拌20分钟，接着缓慢添加含2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(14.3mL，81.0mmol)的20mL THF，保持温度低于-9℃。在-10℃下搅拌溶液5分钟，接着移除冷却浴并且将溶液升温至室温。2小时后，用饱和氯化铵水溶液淬灭溶液并且用EtOAc萃取所得混合物。有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且吸附至二氧化硅上。通过硅胶色谱法(用0至20％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化而获得呈无色油状的(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(201G，32.4g，66.3mmol，90％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝510.9(M+Na)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(dd,J＝9.88,2.25Hz,1H)7.16-7.25(m,2H)6.83(d,J＝9.39Hz,1H)6.18(dd,J＝9.39,4.11Hz,1H)5.19(s,2H)4.59-4.90(m,2H)3.57(t,J＝8.02Hz,2H)1.46(s,9H)0.78-0.90(m,2H)-0.04(s,9H)。
制备化合物201H.将二异丙基氨基锂(THF/庚烷/乙基苯中的2.0M溶液)(2.58mL，5.16mmol)逐滴添加至(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(201G，1.94g，3.97mmol)于THF(18mL)中的-78℃溶液中。搅拌混合物45分钟，随后在-78℃下使CO2气体鼓泡通过反应物。3分钟后，移除冷浴槽，停止添加CO2，并且使混合物升温至室温。接着用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物，并且将产物萃取至EtOAc(3×)中。所合并的萃取物用HCl水溶液(1M，2×)、饱和氯化钠水溶液(1×)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩而获得黄色油状物。
将油状物溶解于(9:1)THF/MeOH(20mL)中并且使混合物冷却至0℃。逐滴添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(己烷中的2.0M，3.97mL，7.94mmol)。搅拌此混合物30分钟，在此期间逐滴添加HOAc(0.92mL，32.9mmol)。在该温度下搅拌混合物直至溶液变成无色。添加EtOAc和水，分离各层，并且用EtOAc(1×)萃取水层。所合并的萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩而获得黄色油状物。通过硅胶色谱法(用0至50％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化油状物而获得呈无色油状的(S)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-(2,3-二氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(201H，1.63g，3.0mmol，75％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝547.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.17-7.17(m,1H)6.98-7.25(m,3H)5.29-5.36(m,2H)4.90(dd,J＝46.95,8.61Hz,1H)4.68(dd,J＝47.14,9.00Hz,1H)3.84(s,3H)3.65(t,J＝8.22Hz,2H)1.54(s,9H)0.89-0.96(m,2H)-0.01(s,9H)。
制备化合物201I和化合物202I
制备科里-柴可夫斯基试剂(Corey-Chaykovskyreagent)：在室温下，在氩气气氛下，将叔丁醇钾(3.42g，30.5mmol)添加至经过搅拌的碘化三甲基氧化锍(7.32g，33.3mmol)于DMSO(27mL)中的悬浮液。搅拌混合物1小时，随后如下文所述加以使用。
在氩气气氛下，将叶立德溶液(ylide solution)(13.5mL，15.3mmol)添加至经过搅拌的(S)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-(2,3-二氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(201H，7.58g，13.87mmol)于二甲亚砜(27mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。添加额外2.0mL叶立德溶液，并且再搅拌反应混合物2.5小时。反应混合物接着用饱和氯化铵水溶液淬灭，接着用EtOAc萃取。有机萃取物用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩而获得油状物。油状物经硅胶色谱法(用0至20％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化而获得(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(201I，5.60g，10.0mmol，72％产率)和(1R,5S,6R)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(202I，0.95g，1.70mmol，12％产率)。
201I：LC/MS(ESI-)m/z＝561.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46(t,J＝7.14Hz,1H)7.08-7.20(m,2H)5.31(d,J＝10.37Hz,1H)5.08(d,J＝10.56Hz,1H)4.72-5.02(m,2H)3.81(s,3H)3.65(t,J＝8.22Hz,2H)2.68(t,J＝8.80Hz,1H)1.62(dd,J＝9.98,5.28Hz,1H)1.51-1.56(m,9H)1.14(dd,J＝7.24,5.48Hz,1H)0.87-0.99(m,2H)0.01(s,9H)。
202I：LC/MS(ESI-)m/z＝561.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.02-7.18(m,3H)5.24(d,J＝10.37Hz,1H)5.07(d,J＝10.37Hz,1H)4.92(dd,J＝46.95,8.61Hz,1H)4.71(dd,J＝46.95,8.80Hz,1H)3.80(s,3H)3.58(dd,J＝9.00,7.43Hz,2H)2.85(dd,J＝9.88,7.34Hz,1H)1.73(dd,J＝9.78,5.48Hz,1H)1.59-1.64(m,1H)1.51(s,9H)0.89(dd,J＝9.10,7.34Hz,2H)-0.01-0.02(m,9H)。
制备化合物201J.在室温下，在氮气气氛下，经约3分钟将硼氢化锂(THF中2.0M溶液，9.9mL，19.8mmol)缓慢添加至经过搅拌的(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(201I，5.54g，9.9mmol)于THF(60mL)中的溶液中。接着经约1分钟添加无水MeOH(3.20mL，79mmol)。搅拌反应混合物30分钟，冷却至0℃，接着饱和氯化钠水溶液。用EtOAc(2×)萃取混合物，接着所合并的萃取物用HCl水溶液(1N)洗涤，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩而获得呈无色油状的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(羟基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.93g)。
将TEA(5.50mL，39.5mmol)经注射器缓慢添加至经过搅拌的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(羟基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.93g，获自上述反应)于DCM(20mL)和二甲亚砜(20mL)中的溶液中。添加三氧化硫吡啶络合物(3.15g，19.8mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物1小时。反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。合并有机萃取物，接着用饱和氯化铵水溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤，接着经无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩而获得油状物。经硅胶色谱法(用0至30％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化所得粗产物而获得((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-1-甲酰基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(201J，4.88g，9.2mmol，2个步骤93％产率)LC/MS(ESI-)m/z＝531.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.16(s,1H)7.40-7.45(m,1H)7.08-7.21(m,2H)5.34(d,J＝10.37Hz,1H)5.14(d,J＝10.56Hz,1H)4.92(dd,J＝46.75,8.61Hz,1H)4.72(dd,J＝46.75,8.61Hz,1H)3.66(t,J＝8.31Hz,2H)2.57(t,J＝8.71Hz,1H)1.81(dd,J＝9.98,5.67Hz,1H)1.52-1.57(m,9H)1.27(dd,J＝7.43,5.67Hz,1H)0.83-1.05(m,2H)-0.01-0.03(m,9H)。
制备化合物201K.将氯三(三苯膦)铑(I)(4.26g，4.61mmol)添加至经过搅拌的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-1-甲酰基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(201J，1.63g，3.07mmol)于1,2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中。将反应混合物加热至80℃并且搅拌6小时。真空浓缩反应混合物并且在庚烷中湿磨所得红褐色泥状沉积物，接着经助滤器过滤。用9:1EtOAc/庚烷，接着用DCM多次洗涤滤饼。真空浓缩滤液，在DCM中制成浆液并且过滤。弃除所收集的黄色固体，并且再次真空浓缩滤液而获得褐色油状物。添加庚烷，过滤所得悬浮液并且弃除所收集的固体。浓缩滤液而获得粗产物，将其经硅胶色谱法(用0至20％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化而获得呈无色油状的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(201K，1.54g，1.99mmol，65％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝503.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43(t,J＝7.24Hz,1H)7.06-7.17(m,2H)5.30(d,J＝10.56Hz,1H)5.07(d,J＝10.56Hz,1H)4.73-5.02(m,2H)3.62-3.69(m,2H)2.24-2.31(m,1H)2.00-2.07(m,1H)1.53(s,9H)1.05(ddd,J＝9.15,7.48,5.87Hz,1H)0.94(dd,J＝9.10,7.53Hz,2H)0.65(q,J＝5.87Hz,1H)-0.02-0.03(m,9H)。
制备化合物201L.在室温下，将浓硫酸(5mL，94mmol)添加至((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(201K，1.00g，1.99mmol)中。在室温下搅拌混合物15分钟，接着冷却至0℃。添加硝酸钠(0.24g，2.79mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌1小时。将反应混合物倒入冰中并且用DCM稀释。经15分钟分数份添加K3PO4(20g)，并且接着使用NaOH水溶液(10N)使混合物达到pH 7-8。分离所得两相混合物，并且用DCM(2×)萃取水层。所合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩而获得油状物。此油状物经硅胶色谱法(用0至50％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化而获得呈淡黄色固体状的(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(201L，0.54g，1.67mmol，85％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝318.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51-8.56(m,1H)8.05(ddd,J＝9.05,6.41,2.93Hz,1H)4.73(d,J＝4.11Hz,4H)2.25-2.36(m,1H)1.92-2.06(m,1H)1.07-1.18(m,1H)0.66(q,J＝5.74Hz,1H)。
制备化合物201.将锌(纳米粉末，1.73g，26.5mmol)添加至经过搅拌的(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(201L，1.68g，5.29mmol)于HOAc(12mL)和三氟乙酸(6mL)中的混合物中。反应混合物在室温下搅拌45分钟，经助滤器过滤。滤液用EtOAc稀释并且用饱和碳酸氢钠溶液处理，接着用NaOH钠水溶液(10N)使混合物达到pH约7。分离出有机层，并且用EtOAc再一次萃取水层。所合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。所得粗产物经硅胶色谱法(用0至10％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化。所收集的产物接着溶解于EtOAc中，接着用饱和碳酸钠溶液洗涤两次。所得有机溶液接着用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩而获得呈黄色固体状的(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(201，1.29g，4.49mmol，85％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝288.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.66(dt,J＝4.84,2.57Hz,1H)6.38-6.45(m,1H)4.78(s,4H)3.61(br.s.,2H)2.26-2.34(m,1H)1.78-1.89(m,1H)1.05-1.14(m,1H)0.53(d,J＝5.87Hz,1H)。
(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(202).
使用与针对中间体201所述类似的化学程序由202I制备此化合物。LC/MS(ESI-)m/z＝288.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.38-6.49(m,2H)4.68-4.76(m,1H)4.50-4.66(m,1H)3.65(br.s.,2H)2.05-2.18(m,1H)1.94-2.05(m,1H)1.02-1.11(m,2H)。
(R,E)-N-(1-(2,3-二氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(203A).
向2,3-二氟苯乙酮(25.0g，160mmol)于THF(500mL)中的溶液中添加(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(38.8g，320mmol)，随后添加四异丙氧基钛(142mL，480mmol)。将反应物加热至回流维持3天。使混合物冷却室温，接着用盐水(550mL)处理。搅拌所得悬浮液15分钟，并且经助滤器垫过滤。用EtOAc洗涤滤饼。用EtOAc(2×)萃取滤液。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且通过硅胶柱(10-35％EtOAc/己烷)纯化而获得呈黄色油状的(R,E)-N-(1-(2,3-二氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(203A，35.6g，137mmol，86％产率)。MS m/z＝260.1[M+H]+。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(203).
制备化合物203B.向装备有加料漏斗和内部温度探测器的3000mL 3颈RBF中添加(R,E)-N-(1-(2,3-二氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(203A，30g，116mmol)和THF(450mL)。将混合物冷却至0℃并且经2小时逐滴添加2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌(Et2O中的0.5M，463mL，231mmol)，保持内部温度低于2℃。反应混合物保持均匀。添加完成后，使冰浴融解(约2-3小时)并且升温至室温过夜。反应混合物用冰浴冷却并且通过缓慢添加饱和NH4Cl(200mL)来小心地淬灭。将其用EtOAc(3×250mL)萃取。所合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且在二氧化硅上浓缩。通过硅胶色谱法(5-35％EtOAc/己烷)纯化而获得呈无色油状的(S)-3-(2,3-二氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸叔丁酯(203B，30.2g，80mmol，69.5％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝376.1(M+H)+。
制备化合物203C.在室温下，在装备有内部温度探测器的500mL 3颈RBF中，经5分钟向(S)-3-(2,3-二氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸叔丁酯(203B，11.6g，31.0mmol)于150mL THF中的溶液中添加硼氢化锂(THF中2.0M溶液，31.0mL，62.0mmol)。接着经5分钟向混合物中缓慢添加无水MeOH(10.0mL，248mmol)。反应物内部温度升至37℃，并且发生温和起泡。搅拌混合物60分钟。使反应物冷却至0℃并且用80mLNH4Cl水溶液缓慢淬灭。接着用3×150mL EtOAc萃取混合物。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩而获得呈灰白色无定型固体状的(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-4-羟基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9.7g)，其未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI-)m/z＝306.2(M+H)+。在-10℃下，经注射器将N,N-二异丙基乙胺(21.6mL，124mmol)逐滴添加至1000mL RBF中的(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-4-羟基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9.7g上述反应的粗产物)于DCM(60mL)和DMSO(30mL)中的溶液中。经1分钟分三份添加吡啶三氧化硫(7.9g，49.6mmol)。搅拌混合物5分钟，接着用冰浴替换冷却浴。在约0℃下搅拌混合物5小时。将其用水(50mL)处理并且用3×200mL DCM萃取。所合并的有机萃取物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)，随后盐水(25mL)洗涤，并且经硫酸钠干燥。过滤溶液并且真空浓缩，获得粗物质。将其吸附至硅胶塞上并且经Redi-Sep预装填硅胶柱(220g)(用1-5％MeOH/DCM梯度洗脱)色谱分析，获得呈无定型固体状的(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(203C，9.6g，31.6mmol，102％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝304.1(M+H)+。
制备化合物203D.向装备有回流冷凝器的1000mL RBF中添加(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(203C，9.40g，31mmol)、MeOH(80mL)和单水合对甲苯磺酸(0.295g，1.550mmol)。在65℃下搅拌反应混合物18小时。将其冷却至室温并且用HCl(1,4-二噁烷中的4.0M溶液，8.14mL，32.6mmol)逐滴处理。在室温下搅拌反应混合物3小时后，将其真空浓缩，接着用300mL氯仿稀释并且用50mL饱和NaHCO3水溶液处理。分离各层并且用氯仿(2×100mL)萃取水层。所合并的有机萃取物用10mL盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩而获得淡黄色油状物。将其通过硅胶色谱法(2×110g汤姆森柱(Thomson column)，使用1-8％MeOH/CH2Cl2梯度)纯化而获得呈黄色油状的(S)-2-(2,3-二氟苯基)-4,4-二甲氧基丁-2-胺(203D，6.05g，24.67mmol，80％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝246.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.30(m,1H),7.07(m,2H),4.10(m,1H),3.21(s,3H),3.18(s,3H),2.25-2.44(m,1H),2.08(m,1H),1.93(br.,2H),1.54(s,3H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-137.63(d,J＝20.16Hz,1F),-139.03(d,J＝19.51Hz,1F)。
制备化合物203E.在0℃下，在氮气下，向正在搅拌的(S)-2-(2,3-二氟苯基)-4,4-二甲氧基丁-2-胺(203D，6.08g，24.79mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中逐滴添加异硫氰酸苯甲酰酯(4.45g，27.3mmol)于CH2Cl2(12mL)中的溶液。将其在0℃下搅拌20分钟，接着用MeOH(1mL)处理。减压移除溶剂而获得棕褐色糊浆。在0℃下，向棕褐色糊浆中添加纯硫酸(29.1ml，545mmol)。搅拌升温的溶液20分钟，接着加热至50℃持续22小时。将反应物冷却至室温，接着倒至200g冰上。向浆料中添加CH2Cl2(200mL)，使用外部湿冰浴将两相溶液冷却至0℃，接着通过非常缓慢地添加10M NaOH而碱化至pH＝14。分离出有机层，并且用9:1CHCl3/IPA(2×50mL)萃取水溶液。所合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(160g)(使用20-75％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物而获得呈褐色无定型固体状的(S)-4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(203E，3.24g，13.48mmol，54％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝241.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.19(t,J＝7.24Hz,1H),6.98-7.09(m,2H),6.26-6.32(m,2H),5.00-4.00(br.,2H),1.74(s,3H)。19F NMR(377MHz,氯仿-d)δ-138.00(d,J＝20.27Hz,1F),-138.75(d,J＝20.27Hz,1F)。
制备化合物203F.在室温下，经注射器用含二碳酸二叔丁酯(6.11g，28.0mmol)的THF(10mL)缓慢处理(S)-4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(203E，3.06g，12.74mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.039g，0.318mmol)于THF(50mL)中的溶液。所述溶液在油浴中加热至50℃持续1小时。LCMS表明完全转化成二-Boc。反应混合物冷却至12℃并且用水(10mL)、单水合氢氧化锂(1.603g，38.2mmol)和MeOH(10mL)处理。将反应物加热至50℃持续30分钟。LCMS表明100％转化成单-Boc。接着将反应物分配于EtOAc(150mL)与水(20mL)之间。从混合物中沉淀析出一些白色固体。将其经烧结漏斗过滤。弃除固体(LCMS指示无所要产物)。将滤液转移至分液漏斗。弃除水溶液。有机层用5mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。在硅胶柱(15-45％EtOAc/己烷)上纯化残余物而获得呈粘稠褐色油状的(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(203F，4.28g，12.57mmol，99％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝341.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.5(br.,1H),7.01-7.16(m,3H),6.14-6.29(m,2H),1.79(br.,3H),1.52(s,9H)。
制备化合物203G.在-12℃(湿冰/丙酮)下，在氮气下，以使内部温度不超过-5℃的速率向正在搅拌的(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(203F，4.20g，12.34mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(THF中1.0M溶液，16.04mL，16.04mmol)。在-7℃下15分钟后，以内部温度不超过-2℃的速率向反应混合物中添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(2.84mL，16.04mmol)于THF(10mL)中的溶液。15分钟后，移除冷却浴并且反应混合物变成澄清溶液。反应在室温下进行18小时。反应物用饱和NH4Cl(20ml)淬灭，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(5％EtOAc/己烷)纯化残余物而获得呈粘稠黄色油状物的(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(203G，5.3g，11.26mmol，91％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝471.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.23(m,1H),7.08(m,2H),6.33(d,J＝9.19Hz,1H),6.08(dd,J＝3.42,9.29Hz,1H),5.32(d,J＝10.37Hz,1H),5.23(d,J＝10.56Hz,1H),3.67(m,2H),1.73(s,3H),1.54(s,9H),0.94(m,2H),0.00(s,9H)。19F NMR(377MHz,氯仿-d)δ-138.14(d,J＝20.27Hz,1F),-138.73(d,J＝20.27Hz,1F)。
制备化合物203H.在-70℃下，以不超过-68℃的速率向正在搅拌的(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(203G，10.6g，22.5mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加二异丙基氨基锂(庚烷/THF/乙基苯中2.0M，13.51mL，27.0mmol)。在-72℃下搅拌深色溶液20分钟。接着使反应物暴露于正在搅拌的溶液的顶部空间中来自气阀瓶的平缓二氧化碳流(非液下)。内部温度缓慢上升至-60℃。7分钟后，移除二氧化碳流并且内部温度为-65℃。反应物接着用饱和NH4Cl(10mL)缓慢淬灭。一旦悬浮液达到5℃之后，添加1M KH2PO4(100mL)。在起泡平息后，将反应物分配于EtOAc(400mL)与1M KH2PO4(100mL)之间。分离出有机层，用盐水(2×100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩而获得呈无色油状的酸。将油状物溶解于THF(100mL)和MeOH(10mL)中，在氮气下冷却至16℃并且以不超过22℃的速率添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(己烷中2M，28.2mL，56.3mmol)。搅拌反应物30分钟，接着在6℃下用冰HOAc(10mL)淬灭反应物。淬灭是放热的，温度激增至19℃并且气体逸出明显。接着将反应物分配于1:1EtOAc/庚烷(500mL)与1M KH2PO4(100mL)之间。有机层用5％NaHCO3(100mL)和盐水(50mL)进一步洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(330g)(用0-10％EtOAc/庚烷洗脱)纯化残余物而获得呈无色油状的(S)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(203H，10.9g，20.62mmol，92％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝529.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.27-7.33(m,1H),7.01-7.13(m,3H),5.30(dd,J＝10.37,6.06Hz,1H),5.18-5.23(m,1H),3.82(s,3H),3.62-3.68(m,2H),1.76(s,3H),1.52-1.55(m,9H),0.86-0.95(m,2H),-0.01(m,9H)。
制备化合物203I.以此方式制备科里-柴可夫斯基试剂[DMSO中0.2M]：在20℃下，向正在搅拌的碘化三甲基氧化锍(8.39g，38.1mmol)于二甲亚砜(200mL)中的溶液中一次性添加叔丁醇钾(4.28g，38.1mmol)。内部温度增加至22℃。搅拌溶液1小时。
在20℃下，在氮气下，经加料漏斗经10分钟时间段向正在搅拌的(S)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(203H，15.5g，29.3mmol)于THF(200mL)中的溶液中逐滴添加新鲜制备的科里-柴可夫斯基试剂[DMSO中0.2M]。反应物保持在21-23℃温度范围内。在室温下搅拌30分钟后，反应混合物用饱和NH4Cl(50mL)逐滴淬灭并且用水(400mL)稀释。用3:1庚烷/EtOAc(600mL)萃取反应混合物。用1:1庚烷/EtOAc(10mL)进一步萃取水溶液。有机物用水(200mL)，接着用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(330g)(将物质与庚烷一起装载并且用0-10％EtOAc/庚烷梯度洗脱产物)纯化残余物而获得呈无色油状的(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(203I，12.7g，23.40mmol，80％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝543.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.37(t,J＝6.75Hz,1H)7.01-7.12(m,2H)5.26(d,J＝10.56Hz,1H)5.01(d,J＝10.56Hz,1H)3.78(s,3H)3.59-3.69(m,2H)2.61(dd,J＝8.71,7.92Hz,1H)1.76(s,3H)1.50-1.55(m,9H)1.46-1.50(m,1H)1.21(dd,J＝7.43,5.28Hz,1H)0.90-0.96(m,2H)-0.03-0.00(m,9H)。
制备化合物203J.在室温下，先用硼氢化锂(THF中的2M溶液)(7.55mL，15.11mmol)，随后用MeOH(2.45mL，60.4mmol)处理(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(203I，4.1g，7.55mmol)于60mL THF中的溶液。在室温下搅拌混合物1小时，接着用冰浴冷却，并且通过逐滴添加10mL NH4Cl水溶液而淬灭。所得两相混合物用(3×50mL)EtOAc萃取。有机萃取物用10mL冰冷的1N HCl、5mL 1N NaOH和5mL盐水依序洗涤，并且经MgSO4干燥。将其过滤并且减压浓缩而获得呈澄清粘稠油状的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.68g，7.15mmol，95％产率)，其未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI-)m/z＝515.2(M+H)+。在室温下，将上文获得的粗((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.36g，6.53mmol)溶解于25mLDCM和8.3mL DMSO中。溶液先用惠宁碱(Hunig's base)(4.54mL，26.1mmol)，随后用吡啶-三氧化硫络合物(2.078g，13.06mmol)处理。15小时后，混合物用100mL DCM稀释并且先用(2×15mL)饱和NH4Cl，随后用10毫升盐水洗涤，接着经MgSO4干燥。过滤并且减压浓缩而获得黄色油状物，将其在硅胶柱(10-35％EtOAc/己烷)上纯化而获得呈黄色油状的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-甲酰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(203J，2.79g，5.44mmol，83％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝513.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(br.,1H),7.45(m,2H),7.27(m,1H),5.19(d,J＝10.56Hz,1H),5.00(d,J＝10.76Hz,1H),3.58-3.65(m,2H),2.82(m,1H),1.87(dd,J＝5.87,9.78Hz,1H),1.71(s,3H),1.50(s,9H),1.25-1.40(m,2H),0.90(m,1H),0.02(s,9H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-139.15(d,J＝21.40Hz,1F),-139.46(d,J＝21.46Hz,1F)。
制备化合物203K.在20℃下，在氮气下，向正在搅拌的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-甲酰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(203J，2.0g，3.90mmol)于1,2-二氯乙烷(23.05mL)中的溶液中添加三(三苯基膦)氯化铑(i)(威尔金森试剂，5.41g，5.85mmol)，接着在氮气下加热至剧烈回流。3小时后，LCMS表明80％转化。向反应混合物中添加更多威尔金森试剂(2.5g)并且重新回流1小时。将其冷却至室温并且减压移除溶剂。通过搅拌20小时在6:1庚烷/EtOAc(75mL)中湿磨残余物。借助于声波处理每次经由助滤器床捕捉固体而在6:1庚烷/EtOAc(2×50mL)中进一步湿磨固体。减压浓缩所得滤液。借助于声波处理每次经由助滤器床捕捉固体而在6:1庚烷/EtOAc(2×50mL)中进一步湿磨所得油状物/固体。减压浓缩所得滤液，与庚烷一起装载至二氧化硅上，接着通过硅胶色谱法(80g)(用0-10％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化而获得呈无色油状的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-甲酰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(203K，2.0g，3.90mmol)。LC/MS(ESI-)m/z＝485.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.32-7.40(m,1H),6.99-7.10(m,2H),5.26(d,J＝10.56Hz,1H),5.01(d,J＝10.37Hz,1H),3.60-3.70(m,2H),2.19(td,J＝8.36,4.99Hz,1H),1.94-2.05(m,1H),1.78(s,3H),1.51(s,9H),0.90-0.98(m,2H),0.83-0.90(m,1H),0.70(q,J＝5.74Hz,1H),0.00(s,9H)。
制备化合物203L.在0℃下，向((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(203K，1.29g，2.66mmol)中添加H2SO4(6.38mL，120mmol)。15分钟后，移除冰浴并且在20℃下搅拌糊浆30分钟。反应物冷却至0℃并且添加硝酸钠(0.317g，3.73mmol)。在0℃下搅拌反应物30分钟。移除冰浴并且在20℃下搅拌反应物15分钟。将混合物经移液管添加至冰(100g)中。酸性溶液用冰浴冷却并且用CH2Cl2(50mL)稀释。经20分钟向经过快速搅拌的混合物中添加磷酸三钾(16.95g，80mmol)，并且接着使用1M NaOH使混合物达到pH约8。分离出有机层，并且用DCM(2×50mL)萃取水层。所合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。经硅胶快速柱色谱法(用0-25％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化残余物而获得呈棕褐色油状的(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(203L，0.45g，1.504mmol，56.5％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝300.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44-8.50(m,1H),7.98(ddd,J＝2.93,6.31,9.15Hz,1H),4.04-4.95(m,2H),2.24(dt,J＝5.28,8.31Hz,1H),1.84-1.99(m,1H),1.77(s,3H),0.85-0.97(m,1H),0.64(q,J＝5.74Hz,1H)。
制备化合物203.在20℃下，向正在搅拌的(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(203L，0.46g，1.54mmol)于冰HOAc(5mL)和TFA(5mL)中的溶液中分小份添加锌(纳米粉末，0.6g，9.22mmol)。90分钟后，将反应物减压浓缩成浓稠油状物/悬浮液。将残余物分配于9:1CHCl3/IPA(50mL)与10％NH4OH(50mL)之间。所分离的水层用9:1CHCl3/IPA(20mL)进一步萃取。所合并的有机物用饱和NaCl(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，减压浓缩。剩余固体通过硅胶色谱法(12g)(用1-6％含2MNH3的MeOH/DCM梯度洗脱)纯化而获得呈棕褐色泡沫状物的(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(203)(0.33g，1.22mmol，80％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝270.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.69(dt,J＝4.99,2.59Hz,1H),6.32-6.40(m,1H),3.81-4.58(br.,2H),3.58(br.s.,2H),2.18(td,J＝8.22,5.09Hz,1H),1.80-1.91(m,1H),1.70-1.75(m,3H),0.88-0.97(m,1H),0.59(q,J＝5.67Hz,1H)。
(R,Z)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)-2-氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(204A).
制备1-(5-溴-2-氟苯基)-2-氟乙酮.在氮气气氛下将4-溴-1-氟-2-碘苯(5.0g，116mmol，Aldrich)于THF(60mL)中的溶液冷却至-78℃。逐滴添加n-BuLi溶液(己烷中2.5M；7.31mL，18.28mmol，Aldrich)并且在-78℃下搅拌反应物1小时。逐滴添加单氟乙酸乙酯(2.1g，19.94mmol，Aldrich)并且在-78℃下搅拌反应物1小时。反应物用饱和氯化铵水溶液淬灭并且升温至室温。用水和EtOAc稀释反应物。分离出有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且减压浓缩。经硅胶快速色谱法(使用0-20％EtOAc/己烷梯度)纯化物质而获得呈灰白色固体状的标题化合物(2.45g，10.42mmol，63％产率)。MS m/z＝234.9M+。
制备(R)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)-2-氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(204A).向1-(5-溴-2-氟苯基)-2-氟乙酮(14g，59.6mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14.44g，119mmol，AK Scientific)于THF(120ml)中的溶液中添加四乙氧基钛(27.2g，119mmol，Aldrich)。在室温下搅拌反应物16小时。将反应混合物缓慢倒入正大力搅拌的水(700mL)中并且搅拌所得悬浮液20分钟。添加EtOAc(400mL)并且再搅拌悬浮液20分钟。将悬浮液经助滤器过滤并且用额外EtOAc洗涤滤饼。分离出有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且减压浓缩。经硅胶快速色谱法(使用0-25％EtOAc/己烷梯度)纯化物质而获得呈黄色油状的标题化合物(204A，15.35g，45.4mmol，76％产率)。MS m/z＝338.0M+。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(204).
制备化合物204B.向装备有加料漏斗和内部温度探测器的2000mL 3颈RBF中添加(R,Z)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)-2-氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(204A，21.35g，63.1mmol)和THF(200mL)。将混合物冷却至0℃并且经75分钟逐滴添加2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌(Et2O中0.5M，253mL，126mmol)，保持内部温度低于5℃。添加完成后，移除冰浴并且在室温下搅拌反应混合物80分钟。小心地通过缓慢添加半饱和NH4Cl(100mL)，随后添加水(200mL)来淬灭反应混合物。分离各层并且水相用EtOAc(200mL)萃取。所合并的有机萃取物用盐水(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。通过硅胶色谱法(5-50％EtOAc/己烷)纯化而获得呈浅黄色油状的(S)-3-(5-溴-2-氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-4-氟丁酸叔丁酯(204B，22.33g，49.1mmol，78％产率)，其静置时固化。LC/MS(ESI-)m/z＝475.8(M+Na)+。
制备化合物204C.在室温下，经45分钟向装备有内部温度探测器的1000mL3颈圆底烧瓶中的(S)-3-(5-溴-2-氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-4-氟丁酸叔丁酯(204B，22.3g，49.1mmol)于THF(250mL)中的溶液中添加硼氢化锂(THF中的2.0M溶液，50.0mL，100mmol)。接着经55分钟向混合物中缓慢添加无水MeOH(16.0mL，395mmol)，保持内部温度低于35℃。搅拌混合物30分钟。反应物用100mL饱和NH4Cl水溶液缓慢淬灭。在室温下搅拌混合物15分钟，接着分配于水(100mL)与EtOAc(100mL)之间。水相用EtOAc(100mL)萃取。所合并的有机萃取物用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(30-80％EtOAc/己烷)纯化而获得呈白色泡沫状物的((R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1-氟-4-羟基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15.34g，39.9mmol，81％)。LC/MS(ESI-)m/z＝383.8(M+H)+。在装备有内部温度探测器的1000mL3颈RBF中将此物质溶解于DCM(140mL)和DMSO(70mL)中。在冰/丙酮浴中将混合物冷却至-10℃。经注射器逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(21mL，121mmol)，随后逐份添加吡啶三氧化硫(9.51g，59.7mmol)，保持内部温度低于-5℃。搅拌混合物5分钟，接着用冰浴替换冷却浴。将混合物在约0℃下搅拌1小时。将混合物倒入水(500mL)中并且添加EtOAc(300mL)。分离各层并且水相用EtOAc(3×150mL)萃取。所合并的有机萃取物用饱和氯化铵水溶液(2×500mL)、水(500mL)和盐水(500mL)洗涤。有机物经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩而获得粗物质。通过硅胶色谱法(20-80％EtOAc/己烷)纯化而获得呈澄清糊状物的(R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1-氟-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(204C，11.36g，29.7mmol，74.6％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝381.8(M+H)+。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.76(s,1H),7.65(d,J＝7.02Hz,1H),7.39-7.53(m,1H),6.96(dd,J＝8.92,11.98Hz,1H),4.70-5.18(m,3H),3.31-3.55(m,2H),1.23-1.29(m,9H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ-111.72(s,1F),-217.48(s,1F)。
制备化合物204D.在80℃下加热(R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1-氟-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.44g，6.38mmol)和水合4-甲基苯磺酸(0.085g，0.447mmol)于MeOH(50mL)中的混合物2小时。2小时后，使反应物冷却至室温。向在冰浴中搅拌的此混合物中添加HCl(1.6mL，二噁烷中4M，6.38mmol)。添加之后，在室温下搅拌混合物过夜。将混合物浓缩至干燥，添加饱和Na2CO3水溶液，用EtOAc(3×)萃取。萃取物经MgSO4干燥，浓缩而获得(S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1-氟-4,4-二甲氧基丁-2-胺(204D，2.06g，100％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS(ESI-)m/z＝324.0(M+H)+。
制备化合物204E.在0℃下，向经过搅拌的(S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1-氟-4,4-二甲氧基丁-2-胺(204D，25.4g，78mmol)于DCM(150mL)中的溶液中添加异硫氰酸苯甲酰酯(14.07g，86mmol)于DCM(100mL)中的溶液。添加后，移除冰浴并且在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩至干燥而获得褐色油状物，其用三氟甲磺酸(5.65mL，63.6mmol)处理。将混合物加热至50℃持续3小时，接着加热至70℃持续2小时。冷却反应混合物，倒入至烧杯中的冰上，用10N NaOH碱化直至pH＝9。将其用DCM(3×)萃取。萃取物经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化而获得(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-胺(204E，1.59g，78％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.58(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),7.37(ddd,J＝8.6,4.3,2.6Hz,1H),6.92(dd,J＝11.2,8.7Hz,1H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),6.32(dd,J＝9.6,5.3Hz,1H),4.90(br.s.,2H),4.81(d,J＝8.0Hz,),0.5H),4.70(d,J＝8.0Hz,0.5H),4.63(d,J＝8.6Hz,0.5H),4.52(d,J＝8.6Hz,0.5H)。LC/MS(ESI-)m/z＝319.0(M+H)+。
制备化合物204F.在50℃下净加热(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-胺(204E，4.81g，15.07mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.58g，30.1mmol)的混合物24小时。反应混合物冷却至室温并且通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化而获得(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(204F，6.32g，100％)。LC/MS(ESI-)m/z＝362.9.0(M+H)+。
制备化合物204G.在-10℃下，向经过搅拌的(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(204F，4g，9.54mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(11.45mL，THF中的1M溶液，11.45mmol)。在此温度下搅拌混合物1小时，接着添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.88mL，9.54mmol)于THF(10mL)中的溶液。使反应混合物逐渐升温至室温并且搅拌16小时。将其用饱和NH4Cl水溶液处理并且用己烷萃取。所合并的萃取物经Na2SO4干燥，浓缩，接着通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化而获得(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸第三丁酯(204G，4.77g，91％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.54-7.72(m,2H),7.28(dd,J＝11.6,8.5Hz,1H),6.85(d,J＝9.4Hz,1H),6.17(dd,J＝9.6,4.3Hz,1H),5.16-5.31(m,2H),4.56-4.96(m,2H),3.63(dd,J＝8.6,7.4Hz,2H),1.50(s,9H),0.69-1.03(m,2H),0.03(s,9H)。LC/MS(ESI-)m/z＝573.0(M+Na)+。
制备化合物204H.在-78℃下，向经过搅拌的(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.27g，5.71mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加LDA(3.71mL，THF溶液中的1M，7.43mmol)。添加后，在-78℃下搅拌混合物45分钟，接着以单份添加氯甲酸乙酯(6.58mL，68.6mmol)。将其在-78℃下搅拌10分钟，接着用饱和NH4Cl淬灭，并且用EtOAc(3×)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化而获得(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸乙酯(204H，1.75g，49.3％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.57-7.69(m,1H),7.65(dd,J＝6.8,2.3Hz,1H),7.19(d,J＝4.3Hz,1H),6.97(dd,J＝11.0,8.8Hz,1H),5.35-5.44(m,1H),5.24-5.33(m,1H),4.78-4.99(m,1H),4.55-4.75(m,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.63-3.73(m,2H),1.52-1.60(m,9H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H),0.87-1.04(m,2H),0.03(s,9H)。LC/MS(ESI-)m/z＝643.1(M+Na)+。
制备化合物204I.向经过搅拌的碘化三甲基氧化锍(13.60g，61.8mmol)于DMSO(30mL)中的溶液中以单份添加叔丁醇钾(6.35g，56.6mmol)。添加之后，搅拌混合物1小时。将所得混合物添加至经过搅拌的(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸乙酯(204H，16g，25.7mmol)于DMSO(70mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时，用饱和NH4Cl水溶液处理并且用EtOAc(3×)萃取。萃取物经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化而获得(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(204I，3.94g，24％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.84(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.6,4.3,2.6Hz,1H),6.98(dd,J＝11.5,8.6Hz,1H),5.29(d,J＝10.4Hz,1H),5.04(d,J＝10.4Hz,1H),4.59-4.99(m,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.67(td,J＝8.4,1.5Hz,2H),2.63(ddd,J＝9.9,7.7,1.8Hz,1H),1.56(d,J＝4.9Hz,1H),1.54(s,9H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),1.07(dd,J＝7.5,5.2Hz,1H),0.97(dd,J＝9.2,7.4Hz,2H),-0.01-0.02(s,9H)。LC/MS(ESI-)m/z＝657.2(M+Na)+。
制备化合物204J.在室温下，向经过搅拌的(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(204I，3.94g，6.20mmol)于THF(40mL)中的溶液中逐滴添加硼氢化锂(6.20mL，THF溶液中的1M，12.40mmol)。添加后，逐滴添加MeOH(2.0mL，49.6mmol)，并且搅拌混合物2小时。将其在冰浴中冷却并且用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc(3×)萃取。萃取物经Na2SO4干燥，浓缩而获得呈无色油状的((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(羟基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.64g，99％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.77(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.7,4.2,2.6Hz,1H),6.96(dd,J＝11.6,8.7Hz,1H),5.32(d,J＝10.6Hz,1H),5.07(d,J＝10.6Hz,1H),4.62-5.00(m,2H),3.84(dd,J＝11.9,4.3Hz,1H),3.67(dd,J＝8.8,7.8Hz,2H),3.50-3.56(m,1H),2.04(t,J＝6.0Hz,1H),1.91(ddd,J＝9.5,6.9,2.2Hz,1H),1.52(s,9H),0.93-1.06(m,3H),0.73(t,J＝6.3Hz,1H),-0.02-0.04(s,9H)。LC/MS(ESI-)m/z＝617.2(M+Na)+。
经注射器将TEA(3.41mL，24.46mmol)逐滴添加至100mL RBF中的((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(羟基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.62g，6.12mmol)于DCM(20mL)和DMSO(20mL)中的溶液中。添加吡啶三氧化硫(4.33g，12.23mmol)并且搅拌混合物2小时。添加水并且用DCM(3×)萃取混合物。所合并的有机萃取物用饱和氯化铵水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤并且经硫酸钠干燥。过滤溶液并且真空浓缩而获得((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-甲酰基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(204J，3.62g，100％)。1H NMR(氯仿-d)δ：9.15(s,1H),7.83(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),7.44(ddd,J＝8.7,4.3,2.5Hz,1H),7.00(dd,J＝11.5,8.8Hz,1H),5.33(d,J＝10.4Hz,1H),5.11(d,J＝10.4Hz,1H),4.59-4.97(m,2H),3.67(dd,J＝9.0,7.6Hz,2H),2.40-2.59(m,1H),1.77(dd,J＝10.0,5.7Hz,1H),1.50-1.58(s,9H),1.16-1.34(m,1H),0.98(dd,J＝9.2,7.4Hz,2H),-0.03-0.04(s,9H)。LC/MS(ESI-)m/z＝615.0(M+Na)+。
制备化合物204K.在85℃下加热((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-甲酰基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.22g，5.44mmol)和三(三苯基膦)氯化铑(i)(3.53g，3.81mmol)于DCE(20mL)中的混合物4小时。冷却混合物，浓缩至干燥，在40％EtOAc/己烷中湿磨。滤出橙色固体，用40％EtOAc/己烷洗涤。浓缩滤液并且通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化而获得((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(204K，1.75g，57％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.81(dd,J＝7.0,2.5Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.6,4.2,2.6Hz,1H),6.96(dd,J＝11.6,8.7Hz,1H),5.29(d,J＝10.4Hz,1H),5.04(d,J＝10.4Hz,1H),4.69-4.98(m,2H),3.62-3.70(m,2H),2.25(ddd,J＝8.9,7.7,5.3Hz,1H),2.00(tdd,J＝9.2,6.6,2.7Hz,1H),1.52(s,9H),0.94-1.05(m,2H),0.88(t,J＝6.8Hz,1H),0.60(q,J＝5.9Hz,1H),0.00(s,9H)。LC/MS(ESI-)m/z＝585.0(M+Na)+。
制备化合物204L.在85℃下加热((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.31g，5.87mmol)、(R)-2-((S)-1,2-二羟基乙基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-醇酸钠(0.291g，1.468mmol)、碘化铜(I)(0.280g，1.468mmol)、叠氮化钠(1.145g，17.62mmol)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.232mL，1.468mmol)于EtOH/H2O(5:1，60mL)中的混合物2小时。冷却反应混合物，用EtOAc稀释，用10:1饱和NH4Cl/NH4OH、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩而获得油状物。
向油状物于9:1THF/H2O(50mL)中的溶液中添加三甲膦(6.46mL，THF中的1M，6.46mmol)。搅拌30分钟后，将其用EtOAc稀释，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩而获得呈淡褐色油状的((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(204L,2.85g，97％)。1H NMR(氯仿-d)δ：6.96(dd,J＝6.5,2.9Hz,1H),6.85(dd,J＝11.9,8.6Hz,1H),6.55(dt,J＝8.5,3.4Hz,1H),5.29(d,J＝10.6Hz,1H),5.05(d,J＝10.6Hz,1H),4.85-5.02(m,1H),4.66-4.84(m,1H),3.62-3.69(m,2H),2.20-2.29(m,1H),1.99(tdd,J＝9.2,6.7,2.3Hz,1H),1.51(s,9H),0.97-1.04(m,1H),0.90-0.97(m,2H),0.58(q,J＝5.7Hz,1H),-0.02-0.02(s,9H)。LC/MS(ESI-)m/z＝500.1(M+H)+。
制备化合物204.向经过搅拌的((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(204L，2.85g，5.70mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(4.39mL，57.0mmol)。混合物在室温下搅拌5小时，接着浓缩至干燥。残余物用H2O处理并且用饱和NaHCO3水溶液碱化。收集固体，用H2O洗涤，干燥并且通过硅胶色谱法(0-40％丙酮/DCM)纯化而获得(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(204，1.2g，78％)。LC/MS(ESI-)m/z＝270.1(M+H)+。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.78-7.03(m,2H),6.55(td,J＝3.45,8.44Hz,1H),4.01-5.31(m,4H),3.08-3.97(m,2H),2.29(ddd,J＝5.04,7.53,8.92Hz,1H),1.87(ddt,J＝1.75,6.87,9.06Hz,1H),1.08(ddd,J＝5.85,7.38,9.28Hz,1H),0.50(q,J＝5.70Hz,1H)。
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(205).
使用与针对中间体206所述(参看下文)类似的化学程序由201I制备标题化合物。LC/MS(ESI-)m/z＝318.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.59-6.65(m,1H)6.39(ddd,J＝12.57,6.41,2.74Hz,1H)6.16(s,2H)5.15(s,2H)5.03(t,J＝5.97Hz,1H)4.52-4.71(m,2H)3.52(dd,J＝11.64,6.16Hz,1H)3.39(dd,J＝11.74,5.67Hz,1H)1.51-1.60(m,1H)0.98(dd,J＝9.39,5.09Hz,1H)0.44(t,J＝5.67Hz,1H)。
((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(206).
制备化合物206A.在室温下，用4mL硫酸处理(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(203I，2.00g，3.69mmol)并且搅拌10分钟，接着冷却至0℃。向混合物中添加硝酸钠(0.41g，4.79mmol)。搅拌混合物1小时。添加额外硝酸钠(0.41g，4.79mmol)并且使混合物升温至室温。1小时后，添加额外3mL硫酸(进行尝试并且溶解起始物质)。将反应物冷却至0℃以抑制放热。30分钟后，将反应混合物倒入约100mL湿冰中。添加50mL DCM。经约20分钟向混合物中添加磷酸三钾(29.70g，140mmol)。接着添加10N NaOH水溶液直至pH值达到约8。混合物用100mL 9:1氯仿:IPA萃取三次。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥。过滤并且减压浓缩而获得呈粘性褐色固体状的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(LC/MS(ESI-)m/z＝358.1(M+H)+)。将固体溶解于4mL HOAc和2mL TFA中。向混合物中添加锌(纳米粉末，1.20g，18.43mmol)。搅拌混合物30分钟，接着减压浓缩。将残余物溶解于50mL 9:1氯仿:IPA中并且使用1.0N NaOH水溶液碱化至pH约8.0。接着添加约10mL NH4OH。分配混合物并且水性部分用100mL 9:1氯仿:IPA萃取三次。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥。过滤并且减压浓缩，随后经由硅胶快速色谱法(40g Grace柱，用40-90％EtOAc/DCM洗脱)而获得呈黄色固体状的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(206A，0.63g，52％产率)。m/z(ESI,+ve离子)328.1(M+1)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ6.74(d,J＝5.35Hz,1H),6.39(m,1H),3.78(s,3H),3.59(br.s.,2H),2.52(m,1H),1.69(s,3H),1.56(br.,2H),1.54(m,1H),1.11(dd,J＝5.18,7.53Hz,1H)。
制备化合物206.在室温下，将(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(206A，0.63g，1.92mmol)溶解于10mL THF中并且先用硼氢化锂(THF中的2.0M溶液，4.81ml，9.62mmol)，随后用MeOH(1.56mL，38.5mmol)处理。搅拌混合物15小时。反应物冷却至0℃并且通过逐滴添加30mLNH4Cl饱和水溶液而淬灭。用20mL EtOAc萃取混合物两次并且所合并的有机萃取物用20mL盐水洗涤，并且经MgSO4干燥。过滤并且减压浓缩而获得呈灰白色无定型固体状的((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(206，0.54g，1.80mmol，94％产率)。m/z(ESI,+ve离子)300.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.68(br.,1H),6.33(m,1H),5.85(br.,2H),5.09(br.,2H),5.00(t,J＝5.87Hz,1H),3.52(dd,J＝6.36,11.64Hz,1H),3.41(dd,J＝5.58,11.64Hz,1H),1.58(m,1H),1.53(s,3H),0.79(m,1H),0.46(t,J＝5.58Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-140.52(d,J＝23.35Hz,1F),-155.98(d,J＝23.35Hz,1F)。
((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(207).
制备化合物207A.在室温下，非对映异构体混合物210B(3.92g，6.31mmol)用浓硫酸(25mL，0.47mol)处理，并且在室温下搅拌10分钟。将粘性混合物添加至冰(200mL)和EtOAc(50mL)中。用10MNaOH将pH值调整至9。用EtOAc(3×)萃取水相并且用盐水(1×)洗涤所合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩而获得呈灰白色泡沫状物的(5S)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(207A)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS(ESI)m/z＝391.0(M+H)+。
制备化合物207B和化合物207C.在室温下，向碘化铜(I)(0.241g，1.27mmol)、叠氮化钠(1.24g，19.1mmol)和(5S)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(207A，如上文所述制备的物质)的混合物中添加EtOH(9mL)和水(4.5mL)。通过使氮气鼓泡通过溶液5分钟而使反应混合物脱气，并且添加N,N″-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.200mL，1.27mmol)。将反应混合物加热至70℃持续1.5小时，并且冷却至室温。将混合物倒入至10:1饱和NH4Cl/氢氧化铵中，并且用EtOAc稀释。用EtOAc(3×)萃取水相并且用盐水(1×)洗涤所合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，浓缩而获得深黄色油状物。将油状物溶解于THF(20mL)和水(7mL)中并且添加三甲膦(THF中的1.0M溶液，6.3mL，6.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物15分钟，转移至分液漏斗并且用水和EtOAc稀释。用EtOAc(3×)萃取水相并且用盐水(1×)洗涤所合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩而获得黄色泡沫状物。通过硅胶快速柱色谱法(80g，用50％至100％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化而获得呈白色泡沫状物的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(207B，1.62g)。LC/MS(ESI)m/z＝328.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.92(d,J＝6.40Hz,1H),6.86(dd,J＝11.64,8.51Hz,1H),6.56(dt,J＝8.51,3.47Hz,1H),4.93(dd,J＝8.61,1.17Hz,1H),4.82(dd,J＝8.61,1.37Hz,1H),4.72(d,J＝9.39Hz,1H),4.66(s br,2H),4.61(d,J＝8.61Hz,1H),3.77(s,3H),3.56(s br,2H),2.50-2.57(m,1H),1.69(dd,J＝9.98,5.09Hz,1H),1.02(dd,J＝7.24,5.09Hz,1H)。另外，分离出黄色泡沫状物的(1R,5S,6R)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(207C，0.280g)。LC/MS(ESI)m/z＝328.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.81-6.88(m,1H),6.53-6.59(m,2H),4.66(s br,2H),4.53-4.83(m,2H),3.74(s,3H),3.52(s br,2H),2.79(dd,J＝9.78,7.43Hz,1H),1.71(dd,J＝9.49,5.38Hz,1H),1.42-1.60(m,1H)。
制备化合物207.在室温下，向(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(207B，1.24g，3.79mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加硼氢化锂(THF中的2.0M溶液，5.70mL，11.4mmol)和MeOH(1.20mL，29.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时并且用饱和NH4Cl缓慢淬灭。停止起泡后，将混合物转移至分液漏斗并且用水、EtOAc和饱和NH4Cl稀释。用EtOAc(4×)萃取水相并且用盐水(1×)洗涤所合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(40g，用40％至100％EtOAc[10％MeOH(2M NH3)]/庚烷梯度洗脱)纯化而获得呈白色固体状的((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(207，1.06g，3.54mmol，93％产率)。LC/MS(ESI)m/z＝300.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.84(dd,J＝6.85,2.93Hz,1H),6.79(dd,J＝12.32,8.61Hz,1H),6.43(dt,J＝8.22,3.52Hz,1H),6.12(s,2H),5.02(t,J＝5.97Hz,1H),4.84(s,2H),4.66-4.74(m,1H),4.54-4.61(m,1H),3.53(dd,J＝11.54,6.26Hz,1H),3.39(dd,J＝11.54,5.48Hz,1H),1.54-1.60(m,1H),0.95(dd,J＝9.49,4.99Hz,1H),0.41(t,J＝5.77Hz,1H)。
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(208).
使用针对中间体209所述的化学程序(参看下文)由201I制备标题化合物，但使用LHMDS代替NaHMDS。LC/MS(ESI-)m/z＝332.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm(ddd,J＝5.18,2.93,1.86Hz,1H)6.38-6.45(m,1H)4.56-4.91(m,3H)3.60-3.65(m,1H)3.39(s,3H)3.31-3.37(m,1H)1.69-1.75(m,1H)1.10(dd,J＝9.59,5.67Hz,1H)0.74(t,J＝6.16Hz,1H)。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(209).
制备化合物209A.在20℃下，在氮气下，向(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(203I，2.70g，4.98mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加硼氢化锂(THF中的2.0M，4.98mL，9.95mmol)，随后添加MeOH(2.01mL，49.8mmol)。在添加MeOH之后注意到气体逸出。15分钟后，接着将反应物冷却至0℃并且用饱和NH4Cl(20mL)小心地淬灭。接着将反应物分配于0.5MKHPO4(40mL)与1:1EtOAc/庚烷(75mL)之间。用1:1EtOAc/庚烷(25mL)进一步萃取水层。所合并的有机萃取物用饱和NaCl(2×20mL)洗涤，经MgSO4干燥并且接着减压浓缩而获得呈粘性油状的醇中间体(2.70g)。m/z(ESI,+ve离子)515.2(M+1)+。
在0℃下，在氮气下，以不超过5℃的速率向粗醇中间体(2.70g)于THF(6mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(THF中的1.0M，6.47mL，6.47mmol)。在0℃下搅拌溶液5分钟，接着以不超过7℃的速率添加碘甲烷(0.433mL，6.97mmol)。移除冷却浴并且在20℃下搅拌反应物2小时。LCMS表明95％转化。反应物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭，接着分配于具有1M HCl(20mL)的0.5MKHPO4(20mL)与1:1EtOAc/庚烷(75mL)之间。用1:1EtOAc/庚烷(25mL)进一步萃取水性部分。所合并的有机萃取物用饱和NaCl(2×20mL)洗涤，经MgSO4干燥并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(120g)(用0-15％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化残余物而获得呈无色油状的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(209A，2.00g，3.78mmol，76％产率)。m/z(ESI,+ve离子)529.3(M+1)+。
制备化合物209.在室温下，在0℃下，向装备有磁力搅拌棒和氮气管线(无溶剂)的250mL圆底烧瓶中的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(209A，2.0g，3.78mmol)中添加已冷却(0℃)的纯硫酸(15mL)。内部温度达到5℃，气体逸出明显，并且出现红色。15分钟后，用冰浴冷却反应物并且用一份硝酸钠(0.35g，4.16mmol)处理。10分钟后，将反应物倒至500mL爱伦美氏烧瓶中所含的湿冰(100mL)上。所述烧瓶接着加夹套，并且加上湿冰冷却浴。向混合物中添加CH2Cl2(50mL)，随后以内部温度不超过5℃的速率逐滴添加NaOH(4M，150mL)直至达到pH 14。向烧瓶中添加9:1CHCl3/IPA(50mL)。将混合物转移至分液漏斗中，并且分离各层。水性部分用CHCl3/IPA(2×50mL)进一步萃取。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(120g)(用0-1.5％含2M NH3的MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化残余物而获得呈琥珀色油状的(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.63g，1.83mmol，48％产率)。m/z(ESI,+ve离子)344.0(M+1)+。
在20℃下，向正在搅拌的(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.63g，1.83mmol)于冰HOAc(5mL)和TFA(5mL)中的溶液中添加纳米粉末锌(0.67g，10.29mmol)。90分钟后，将反应物减压浓缩成浓稠油状物/悬浮液。将残余物分配于9:1CHCl3/IPA(50mL)与10％NH4OH(50mL)之间。所分离的水层用9:1CHCl3/IPA(20mL)进一步洗涤。所合并的有机溶液用饱和NaCl(20mL)洗涤，经MgSO4干燥并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(用1-6％含2M NH3的MeOH/DCM梯度洗脱)纯化残余物而获得呈棕褐色泡沫状物的(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(209，0.53g，1.69mmol，92％产率)。m/z(ESI,+ve离子)314.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.67(br.,1H),6.36(m,1H),5.92(br.,2H),5.12(br.s.,2H),3.55(d,J＝10.95Hz,1H),3.36(d,J＝10.95Hz,1H),3.32(s,3H),1.61(br.,1H),1.56(s,3H),0.87(br.,1H),0.57(br.,1H)。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(210).
制备化合物210A.在N2下，在-78℃下，以内部温度不超过-50℃的速率向(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(204G，40.2g，73.2mmol)于THF(270mL)中的溶液中逐滴添加二异丙基氨基锂(THF中的2M溶液/庚烷/乙基苯，36.6mL，73.2mmol)。添加后，接着在相同温度下搅拌混合物45分钟。使CO2(气体)以内部温度不超过-50℃的速率鼓泡进入混合物中持续30分钟。混合物升温至室温并且用饱和氯化铵淬灭。将其用EtOAc和H2O稀释。分离出有机层，先用HCl(1N)随后用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。将残余物溶解于THF(220mL)和MeOH(24.44mL)中并且用冰浴冷却。向混合物中逐滴添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(己烷中的2.0M溶液，43.9mL，88mmol)。将其在0℃下搅拌20分钟，并且用HOAc(5ml)淬灭。混合物用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(使用ISCO仪器(0％-15％EtOAc/庚烷))纯化残余物而获得呈白色固体状的(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(210A，31.2g，51.4mmol，70％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝607.1,609.0,629.0,631.1。1HNMR(氯仿-d)δ：7.65(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.6,4.3,2.5Hz,1H),7.22(d,J＝4.5Hz,1H),6.96(dd,J＝11.2,8.6Hz,1H),5.27-5.43(m,2H),4.55-4.96(m,2H),3.84(s,3H),3.63-3.72(m,2H),1.56(s,9H),0.95-1.02(m,2H),0.00(s,9H)。
制备化合物210B.在0℃下，在N2下，向碘化三甲基氧化锍(8.74g，39.7mmol)于二甲亚砜(39mL)中的溶液中分两部分添加叔丁醇钾(4.19g，37.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物(A)1小时。将20mL反应混合物(A)逐滴添加至(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(210A，12.06g，19.85mmol)于DMSO(50mL)中的溶液中。添加后，接着在室温下搅拌混合物1小时。LCMS显示一些起始物质。将其用额外2mL混合物A处理并且在室温下搅拌过夜。LCMS显示一些起始物质。将其用4mL混合物A处理并且在室温下搅拌4.5小时。LCMS显示无起始物质。反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并且用EtOAc(2×)萃取。有机溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩而获得13.16g浓稠油状物210B，其为(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(次要产物)与(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(主要产物)的混合物。LC/MS(ESI-)m/z＝621.0,623.2。
制备化合物210C.在0℃下，在N2下，向210B(6.1g，9.81mmol)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加硼氢化锂(THF中的2M溶液，9.81mL，19.63mmol)，随后添加MeOH(3.18mL，79mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时45分钟。将其用饱和氯化铵淬灭，先用HCl(1N)，接着用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(使用ISCO仪器(0％-80％EtOAc/庚烷))纯化残余物而获得呈淡黄色油状的((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(羟基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(210C，4.6g，7.75mmol，79％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝593.2,595.1。1H NMR(氯仿-d)δ：7.77(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),7.40(ddd,J＝8.5,4.3,2.5Hz,1H),6.96(dd,J＝11.5,8.6Hz,1H),5.28-5.31(m,1H),5.07(d,J＝10.6Hz,1H),4.82-4.99(m,1H),4.61-4.79(m,1H),3.49-3.87(m,4H),1.88-1.95(m,1H),1.52(s,9H),0.94-1.07(m,3H),0.73(t,J＝6.4Hz,1H),0.00(s,9H)。
制备化合物210D.在0℃下，在N2下，向((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(羟基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(210C，3.2g，5.39mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(THF中的1.0M溶液，8.09mL，8.09mmol)。添加后，在0℃下搅拌混合物30分钟并且逐滴添加碘甲烷(0.502mL，8.09mmol)。将其在0℃下搅拌20分钟，随后在室温下搅拌过夜。混合物用饱和NH4Cl淬灭并且用H2O稀释。将其用EtOAc(2×)萃取。所合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(使用ISCO仪器(10％-60％EtOAc/庚烷))纯化残余物而获得呈淡黄色油状的((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(210D，3.17g，5.22mmol，97％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝607.1,609.0。1H NMR(氯仿-d)δ：7.83(dd,J＝6.9,2.4Hz,1H),7.36-7.42(m,1H),6.96(dd,J＝11.6,8.7Hz,1H),5.01-5.32(m,2H),4.64-4.96(m,2H),3.63-3.69(m,2H),3.39(s,3H),1.87(t,J＝7.1Hz,1H),1.52(s,9H),0.94-1.06(m,3H),0.77(t,J＝6.2Hz,1H),0.00(s,9H)
制备化合物210E.在0℃下，向含有((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(210D，3.17g，5.22mmol)的RBF中逐滴添加浓硫酸(13.90mL，261mmol)。添加之后，在0℃下搅拌混合物30分钟。用5N NaOH将其调整至pH＝10-14。用EtOAc(2×)萃取混合物。所合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(使用ISCO仪器(0％-10％MeOH/DCM))纯化残余物而获得呈黄色固体状的(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(210E，1.73g，4.59mmol，88％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝377.0,379.0。1H NMR(氯仿-d)δ：7.78(dd,J＝7.0,2.5Hz,1H),7.38(ddd,J＝8.6,4.2,2.7Hz,1H),6.94(dd,J＝11.5,8.6Hz,1H),5.30(s,1H),4.52-4.92(m,3H),3.62(d,J＝10.6Hz,1H),3.39(s,3H),3.35(d,J＝10.6Hz,1H),1.77(t,J＝8.2Hz,1H),1.08(dd,J＝9.6,5.9Hz,1H),0.74(t,J＝6.3Hz,1H)
制备化合物210.向(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(210E，1.73g，4.59mmol)于EtOH(3.0mL)、IPA(3.0mL)和水(1.50mL)中的溶液中添加叠氮化钠(0.894g，13.76mmol)、碘化铜(i)(0.218g，1.146mmol)、L-抗坏血酸钠(0.227g，1.146mmol)和反-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.181mL，1.146mmol)。接着，使N2鼓泡进入混合物持续5分钟。在70℃下，在N2下搅拌混合物3小时。将其用饱和NH4Cl/NH4OH(10:1)淬灭，用EtOAc(2×)萃取。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩。将残余物溶解于THF/H2O(9:1，20mL)中并且添加三甲膦(THF中的1.0M溶液)(4.59mL，4.59mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟后，将其用饱和NaHCO3淬灭并且用EtOAc萃取。有机溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(使用ISCO仪器(0％-20％MeOH/DCM))纯化残余物而获得呈黄色固体状的(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(210，1.07g，3.41mmol，74.5％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝314.1。1H NMR(氯仿-d)δ：6.89(d,J＝4.1Hz,1H),6.84(dd,J＝11.6,8.7Hz,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),4.58-4.93(m,2H),3.63(d,J＝10.6Hz,1H),3.38(s,3H),3.33(d,J＝10.4Hz,1H),1.75(t,J＝8.1Hz,1H),1.04-1.11(m,1H),0.72(t,J＝6.3Hz,1H)。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(211).
制备化合物211B.在-10℃(冰/盐)下，向经过搅拌的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-甲酰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(203J，380mg，0.74mmol)于5mL DCM中的溶液中添加deoxo-fluor(0.48mL，2.59mmol)。将其在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌2小时。将其用30mLDCM稀释，先用20mL饱和NaHCO3，随后用5mL盐水洗涤。有机溶液经硫酸钠干燥并且浓缩。在硅胶柱(5-10％EtOAc/己烷)上纯化残余物而获得：
1)第1洗脱份，呈褐色浓稠油状的((1R,5S,6S,8S)-5-(2,3-二氟苯基)-1,8-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(211A，95mg，24％产率)。m/z(ESI,+ve离子)535.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43(t,J＝7.40Hz,1H),7.10(m,2H),5.30(d,J＝10.76Hz,1H),5.07-5.16(m,0.5H),5.03(d,J＝8.61Hz,1H),5.00(m,0.5H),3.69(m,2H),2.97(m,1H),1.76(m.,1H),1.67(s,3H),1.52(s,9H),1.20(m,1H),0.94(m,2H),0.02(s,9H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-112.71(s,1F),-138.50(d,J＝19.94Hz,1F),-139.76(d,J＝19.94Hz,1F),-173.68(s,1F)。
2)第2洗脱份，呈褐色粘稠油状的((1S,5S,6S)-1-(二氟甲基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(211B，249mg，0.46mmol，62％产率)。m/z(ESI,+ve离子)535.1(M+1)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.34(m,1H),7.07(m,2H),5.55-5.88(m,1H),5.29(d,J＝10.37Hz,1H),5.05(d,J＝10.56Hz,1H),3.65(m,2H),2.11(dd,J＝7.73,9.29Hz,1H),1.78(s,3H),1.52(s,9H),1.23(m,1H),0.95(m,3H),0.00(s,9H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-118.00(d,1J＝280Hz,1F),-120.01(d,1J＝280Hz,1F),-138.73(d,2J＝19.94Hz,1F),-139.18(d,2J＝19.94Hz,1F)。
制备化合物211.在室温下，将硫酸(1mL，18.76mmol)添加至((1S,5S,6S)-1-(二氟甲基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(211B，120mg，0.22mmol)中。将其在室温下搅拌10分钟。将其用冰浴冷却并且用硝酸钠(24.80mg，0.29mmol)处理。移除冰浴。在室温下搅拌混合物2小时。将其用冰浴冷却，先用方冰块，随后用15mL DCM，随后分小份用单水合磷酸三钾(4.60g，20mmol)处理。添加2mL 2N NaOH并且pH值为约10。将其用2×20mL(9:1＝CHCl3:iPrOH)萃取。有机萃取物用5mL盐水洗涤并且浓缩。含有(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺的所得褐色残余物溶解于0.8mL冰HOAc和0.4mL TFA中并且在室温下用锌(纳米粉末，88mg，1.34mmol)处理。将其在室温下搅拌3小时，接着减压浓缩以移除TFA。用2NNaOH碱化残余物直至pH值为约10。混合物用2×20mL(9:1＝CHCl3:iPrOH)萃取。有机萃取物用5mL盐水洗涤并且浓缩。在硅胶柱(5％MeOH/DCM，随后5％含2M NH3的MeOH/DCM)上纯化残余物而获得呈褐色无定型固体状的(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(211，47mg，0.15mmol，65％产率)。m/z(ESI,+ve离子)320.0(M+1)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.52(br.,1H),6.38(m,2H),6.23(br.,1H),5.77-6.04(m,1H),5.14(br.,2H),1.84(m,1H),1.59(s,3H),1.30(m,1H),0.67(m,1H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-118.06(d,1J＝273Hz,1F),-115.47(d,1J＝273Hz,1F),-140.28(d,2J＝22.54Hz,1F),-155.35(d,2J＝22.64Hz,1F)。
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(212).
制备化合物212A.在500mL RBF中，在-78℃下用二异丙基氨基锂(庚烷/THF/乙基苯中的2M溶液)(4.21mL，8.42mmol)逐滴处理(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.05g，6.48mmol)于30mLTHF中的溶液。在-78℃下搅拌所得混合物45分钟并且经注射器用一份氯甲酸乙酯(1.852mL，19.44mmol)处理。在-78℃下搅拌混合物30分钟，接着用50mL NH4Cl水溶液淬灭并且升温至室温。将其用EtOAc(2×100mL)萃取。合并有机层，用15mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。经硅胶快速色谱法(80g Grace柱，用5-15％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物而获得呈无色粘性油状的(S)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸乙酯(212A，2.5g，4.61mmol，71％产率)。m/z(ESI,+ve离子)543.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.32(m,1H),7.03-7.16(m,3H),5.32(d,J＝10.37Hz,1H),5.22(d,J＝10.37Hz,1H),4.30(m,2H),3.67(m,2H),1.76(s,3H),1.55(s,9H),1.35(t,J＝7.14Hz,3H),0.94(m,2H),0.00(s,9H)。19F NMR(377MHz,氯仿-d)δ-137.70(d,J＝20.27Hz,1F),-138.25(d,J＝20.27Hz,1F)。
制备化合物212B.制备科里-柴可夫斯基试剂(DMSO中的0.25M)：在氩气下，向碘化三甲基氧化锍(2.22g，10mmol)于DMSO(40mL)中的溶液中添加氢化钠(60重量％)(400mg，10mmol)。搅拌混合物30分钟，随后使用等分试样进行环丙烷化。
在室温下，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸乙酯(212A，2.5g，4.61mmol)于15mLTHF中的溶液中添加新鲜制备的科里-柴可夫斯基试剂(DMSO中的0.25M)(27.6mL，6.91mmol)。在室温下搅拌混合物45分钟。将其用冰浴冷却并且用50mL NH4Cl水溶液淬灭，并且用(2×75mL)EtOAc萃取。有机萃取物用15mL盐水洗涤，经MgSO4干燥并且减压浓缩。经硅胶快速色谱法(40g Grace柱，用1-15％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物而获得呈浓稠油状的(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(212B，2.11g，3.79mmol，82％产率)。m/z(ESI,+ve离子)557.3(M+1)+。
制备化合物212C.在室温下，向(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(2.03g，3.65mmol)中添加硫酸(5mL，94mmol)。将其在室温下搅拌10分钟，接着用冰浴冷却并且用硝酸钠(0.40g，4.74mmol)处理。移除冰浴。在室温下搅拌混合物45分钟。将其用冰浴冷却，先用冰方块，随后用15mL DCM，接着分小份用单水合磷酸三钾(23.03g，100mmol)处理。混合物的pH值为约8；添加5mL 1N NaOH并且pH值为约10。将其用(2×50mL)(9:1＝CHCl3:iPrOH)萃取。浓缩有机萃取物并且在40g硅胶柱(25-55％EtOAc/己烷)上纯化残余物而获得呈褐色无定型固体状的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(212C，1.21g，3.26mmol，89％产率)。m/z(ESI,+ve离子)372.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51-8.56(m,1H),8.37(dt,J＝3.13,6.36Hz,1H),6.46(s,2H),4.19(q,J＝7.11Hz,2H),2.41(t,J＝8.51Hz,1H),1.63(s,3H),1.42(dd,J＝5.28,9.59Hz,1H),1.27(m,3H),1.04(m,1H)。
制备化合物212.在0℃下，向经过搅拌的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(0.93g，2.50mmol)于HOAc(4mL)和TFA(2mL)中的混合物中添加锌(0.819g，12.52mmol)。在室温下搅拌反应混合物45分钟，接着减压浓缩(以移除TFA)。将残余物分配于150mL EtOAc与20mL5N NaOH之间。有机溶液用5mL盐水洗涤并且浓缩。经硅胶快速柱色谱法(用2-5％MeOH/DCM洗脱)纯化所得粗产物而获得呈棕褐色固体状的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(212)(480mg，1.406mmol，56％产率)。m/z(ESI,+ve离子)342.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.71(d,J＝5.73Hz,1H),6.37(m,1H),6.10(s,2H),5.16(s,2H),4.17(q,J＝7.11Hz,2H),2.29(m,1H),1.55(s,3H),1.42(dd,J＝4.89,9.78Hz,1H),1.21(t,J＝7.14Hz,3H),0.95(dd,J＝5.09,7.24Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-140.14(d,J＝20.20Hz,1F),-156.28(d,J＝20.20Hz,1F)。
(1R,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(213).
制备(S)-3-(5-溴-2-氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸叔丁酯(213B).向3-L 3颈RBF中添加(R,E)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(213A，51g，159mmol)和THF(400mL)。所述烧瓶装备有温度探测器和顶置式搅拌器。溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-50.9℃的内部温度。经45分钟经导管将(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氯化锌(II)(乙醚中0.5M，796mL，398mmol，里克金属(Rieke Metals))缓慢添加至正在搅拌的溶液中。20分钟后，移除干冰/丙酮浴并且使反应物升温至环境温度并且搅拌16小时。将烧瓶置于冰/水浴中并且冷却至5℃，随后缓慢添加饱和氯化铵(水)溶液(300mL)和水(300mL)。用EtOAc(2×300mL)萃取反应物。所合并的有机层用9:1饱和氯化铵:饱和氢氧化铵溶液(2×)和盐水依序洗涤，随后经硫酸镁干燥并且减压浓缩而获得呈黄色油状的粗物质(S)-3-(5-溴-2-氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸叔丁酯(74.44g，171mmol，213b，107％产率)，其静置时固化。该物质未经进一步纯化即用于下一步骤中，假设理论产量。MS m/z＝436.0M+。
制备(R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(213C).向3颈3-L RBF中装入(S)-3-(5-溴-2-氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸叔丁酯(64.9g，149mmol，213b)于THF(400mL)中的溶液。烧瓶装备有顶置式搅拌器、250mL加料漏斗和温度探测器。经导管向加料漏斗装入LiBH4(THF中的2.0M,186mL，372mmol，Sigma Aldrich)。在室温下向正在搅拌的溶液中添加LiBH4。移除加料漏斗并且换为125mL加料漏斗，随后向其中装入MeOH(30.1mL，744mmol)。在室温下经加料漏斗向正在搅拌的溶液中逐滴添加MeOH。观测到气体逸出并且反应物的内部温度经反应过程上升至47.5℃，接着开始平息。当达到26℃的内部温度时，将250mL加料漏斗连接至反应烧瓶并且经导管装入额外部分的LiBH4(186mL，THF中的2.0M,372mmol，Sigma Aldrich)。向反应物中添加LiBH4。移除加料漏斗并且换为125mL加料漏斗，接着向其中装入MeOH(30.1mL，744mmol)。向正在搅拌的溶液中逐滴添加MeOH。观测到气体逸出并且内部温度增加至35℃，接着平息。20分钟后，将烧瓶置于冰/水浴中并且小心地用饱和氯化铵(水)溶液淬灭。反应物用水和EtOAc稀释并且搅拌16小时。滤出固体并且且用EtOAc洗涤。合并滤液和洗涤液并且转移至分液漏斗。分离出有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且减压浓缩而获得呈白色固体状的(R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4-羟基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(50.93g)。MSm/z＝366.0M+。此物质作为粗产物使用。
将(R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4-羟基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.5g，15.02mmol)溶解于DCM(400mL)中。添加戴斯-马丁过碘烷(Dess-martinperiodinane)(DMP)(6.37g，15.02mmol，SigmaAldrich)。30分钟后，反应物用50mLNa2S2O3水溶液和50mL NaHCO3水溶液淬灭。搅拌混合物10分钟，随后分配。水性部分用DCM(100mL)萃取并且所合并的有机层经MgSO4干燥。过滤并且减压浓缩，随后在硅胶上进行硅胶快速色谱分析(使用10-60％EtOAc/己烷梯度)而获得呈澄清油状的(R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(213C，3.3g，9.06mmol，60％产率)。MS m/z＝364.0M+。
制备(S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4,4-二甲氧基丁-2-胺(213D).将(R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.3g，9.06mmol，213c)溶解于MeOH(50mL)中。添加单水合对甲苯磺酸(0.086g，0.453mmol，Sigma Aldrich)并且将混合物加热至75℃。30分钟后，将混合物冷却至室温并且添加HCl(1,4-二噁烷中的4.0M，3.40mL，13.59mmol，Sigma Aldrich)。1小时后，减压移除溶剂。将残余物分配于9:1氯仿:IPA溶液(50mL)与NaHCO3饱和水溶液(50mL)之间。用9:1氯仿:IPA(50mL)萃取水性部分。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥。过滤并且减压浓缩而获得呈黄色油状的(S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4,4-二甲氧基丁-2-胺(213d，2.7g，8.82mmol，97％产率)。产物未另外纯化即使用。MS m/z＝306.1M+。
制备(R)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-噻喃-2-胺(213E).在室温下，向(S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4,4-二甲氧基丁-2-胺(25.03g，82mmol，213d)于DCM(164mL)中的溶液中添加异硫氰酸苯甲酰酯(11.00mL，82mmol，Sigma Aldrich)。搅拌反应物30分钟，接着减压浓缩。将残余物溶解于硫酸(96mL，1799mmol)中并且将反应物加热至50℃持续16小时。将反应物冷却至室温，接着小心地倒入含有湿冰的爱伦美氏烧瓶中。将烧瓶置于水浴中并且通过缓慢添加10N NaOH而将反应物小心地碱化至pH＝14。溶液用DCM(3×)萃取。所合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并且减压浓缩。经硅胶快速色谱法(使用0-5％含2M氨的MeOH/DCM梯度)纯化粗残余物而获得呈褐色油状的(R)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-噻喃-2-胺(213E，12.5g，41.6mmol，51％产率)。MS m/z＝301.0M+。
制备N,N-双Boc保护的(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(213F).在室温下，经注射器向二碳酸二叔丁酯(0.91g，4.16mmol，Sigma Aldrich)于THF(4.6mL)中的溶液中逐滴添加(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(213E，0.57g，1.89mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(5.78mg，0.05mmol，Sigma Aldrich)于THF(4.6mL)中的溶液。搅拌反应物一小时。用水和EtOAc稀释反应物。分离出有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且减压浓缩。经硅胶快速色谱法(使用0-20％EtOAc/己烷梯度)纯化粗残余物而获得N,N-双Boc保护的(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(213F，0.80g，1.59mmol，84％产率)。MS m/z＝501.0M+。
制备N,N-双Boc保护的(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(213G).向可密封小瓶中装入N,N-双Boc保护的(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(1.04g，2.07mmol，213F)。添加THF以完全溶解起始物质。接着将反应物浓缩至几乎干燥。添加溴化四丁铵(0.07g，0.21mmol，SigmaAldrich)，随后添加(溴二氟甲基)三甲基硅烷(2.11g，10.38mmol，SynquestLaboratories)。密封小瓶并且在油浴中加热至65℃过夜。用水和EtOAc稀释反应物。分离出有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且减压浓缩。经硅胶快速色谱法(使用0-30％EtOAc/己烷梯度)纯化粗残余物而获得呈浅黄色固体状的N,N-双Boc保护的(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(213G，0.103g，0.188mmol，9％产率)。MS m/z＝551.0M+。
制备(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(213H)。向N,N-双Boc保护的(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.103g，0.187mmol，213g)于DCM(1.87mL)中的溶液中添加TFA(0.475mL，6.16mmol，Sigma Aldrich)。在室温下搅拌反应物3小时。减压浓缩反应物。将粗残余物溶解于EtOAc中并且用饱和碳酸氢钠(水)溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并且减压浓缩而获得呈黄色油状的(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(213H，69mg，0.195mmol，105％产率)。其未经进一步纯化即可使用，假设理论产量。MS m/z＝350.9M+。
制备(1R,5S,6R)-5-(5-叠氮基-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(213).向可密封玻璃小瓶中装入(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.48g，1.37mmol，213H)、(+)-L-抗坏血酸钠(0.054g，0.275mmol，Sigma Aldrich)、碘化铜(I)(79mg，0.413mmol，SigmaAldrich)和叠氮化钠(0.268g，4.13mmol，Sigma Aldrich)。密封小瓶并且抽真空/用氮气(3×)回填。添加EtOH(4.8mL)，随后添加水(2.0mL)和(1R,2R)-(-)-N,N″-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.043mL，0.27mmol，Sigma Aldrich)。在预热的75℃油浴中搅拌小瓶5.5小时。使反应物冷却至室温。添加额外叠氮化钠(0.268g，4.13mmol)、碘化铜(I)(79mg，0.413mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N″-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.043mL，0.275mmol)。反应物用氮气冲洗，接着在预热的85℃油浴中再搅拌1.5小时。反应物冷却至室温并且倒入含有9:1饱和氯化铵水溶液:饱和氢氧化铵水溶液的溶液的分液漏斗中。添加EtOAc并且分离出有机相并且用9:1饱和氯化铵水溶液:饱和氢氧化铵水溶液和盐水依序洗涤。有机层经硫酸镁干燥并且减压浓缩。将粗残余物溶解于THF(5.2ml)和水(1.7mL)中。在室温下添加三甲膦(THF中的1.0M，1.376mL，1.376mmol，Sigma Aldrich)。搅拌反应物5分钟。用水和EtOAc稀释反应物。分离出有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且减压浓缩。经硅胶快速色谱法(使用0-10％含2M的MeOH/DCM梯度)纯化粗残余物而获得(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(213)(0.25g，0.86mmol，63％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.04(dd,J＝2.9,6.7Hz,1H),6.87(dd,J＝8.5,12.0Hz,1H),6.54(ddd,J＝3.0,3.8,8.6Hz,1H),2.89(dd,J＝8.3,13.2Hz,1H),2.74-2.60(m,1H),1.69(d,J＝1.0Hz,3H)MS m/z＝288.0M+。
((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(214).
制备(R,Z)-N-(1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(214A).将1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙酮(根据WO2009016460中所述的程序制备；11.0g，50.5mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(AKScientific，12.2g，101.0mmol)和乙醇钛(IV)(Aldrich，26.1mL，126.0mmol)于THF(100mL)中的混合物加热至回流持续2小时。混合物冷却至室温并且添加盐水(200mL)。大力搅拌悬浮液10分钟。悬浮液经硅胶垫过滤并且分离出有机相。用EtOAc萃取水相。将所合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物而获得呈亮黄色油状的(R,Z)-N-(1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(214A)(16g，49.8mmol，99％产率)。MS m/z＝320.8[M+H]+。
制备(S)-3-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸叔丁酯(214B).在0℃下，在1小时内，向2L烧瓶中的(R,Z)-N-(1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(214A，41g，127mmol)于THF(400mL)中的溶液中缓慢插管添加(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氯化锌(II)(Et2O中的0.5M，611mL，305mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，接着用200mL饱和NH4Cl溶液淬灭。分离各层。水层用200mL EtOAc再次萃取。所合并的有机层接着加以干燥(Na2SO4)并且浓缩而获得橙色油状物，其通过快速柱(DCM至DCM/乙酸乙酯＝10:1至5:1至3:1)纯化而获得(S)-3-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸叔丁酯(214B，43g，98mmol，77％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝458.9(M+Na)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.17(dd,J＝1.61,2.34Hz,1H),8.03(dd,J＝2.48,8.77Hz,1H),5.44(s,1H),3.18-3.29(m,1H),2.98-3.11(m,1H),1.82(s,3H),1.33(s,9H),1.30(s,9H)。
制备(R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(214C).在-78℃下，在2L圆底烧瓶中，在1.5小时内，经注射器，沿烧瓶内壁逐滴用氢化二异丁基铝(己烷中的1.0M)(211mL，211mmol)处理(S)-3-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸叔丁酯(214B，42g，96mmol)于200mL无水DCM中的溶液。继续搅拌1小时。在-78℃下，通过沿烧瓶内壁缓慢添加25mL MeOH而淬灭反应物。接着从干冰-丙酮浴取出反应混合物，并且用300mL 1M酒石酸溶液处理。在室温下搅拌混合物1小时。实现两相明显分离并且分离出有机相。用DCM(3×)萃取水层。所合并的有机相蒸发至干燥。经硅胶色谱法(20-50％EtOAc/DCM)纯化残余物而获得呈黄色胶状的(R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(214C，31g，85mmol，88％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝365.0(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.70(s,1H),8.16(dd,J＝1.68,2.41Hz,1H),8.04(dd,J＝2.41,8.84Hz,1H),4.89(s,1H),3.59-3.73(m,1H),3.35-3.48(m,1H),1.77(s,3H),1.29(s,9H)。
制备(S)-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4,4-二甲氧基丁-2-胺(214D).向装备有回流冷凝器的1000mL RBF中添加(R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(28.5g，78.0mmol)、MeOH(200mL)和单水合对甲苯磺酸(0.7g，3.9mmol)。在65℃下搅拌溶液过夜。使其冷却至室温并且用氯化氢(1,4-二噁烷中的4.0M溶液，21.5mL，86.0mmol)逐滴处理。在室温下搅拌3小时后，真空浓缩混合物。残余物用300mL氯仿稀释并且用50mL饱和NaHCO3水溶液处理。分离各层并且用EtOAc(50mL)萃取水层。氯仿萃取物用10mL盐水洗涤。EtOAc萃取物用10mL盐水洗涤。所合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，获得淡黄色油状物。将其通过硅胶色谱法(50-100％EtOAc/DCM)纯化而获得呈胶状的(S)-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4,4-二甲氧基丁-2-胺(214D，20.6g，67.2mmol，86％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝307.0(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.26(dd,J＝2.48,8.77Hz,1H),8.12-8.19(m,1H),4.10-4.19(m,1H),3.23(d,J＝2.05Hz,6H),2.24-2.45(m,1H),1.79-2.14(m,1H),1.75(br.s.,2H),1.54(s,3H)。
制备(S)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(214F).在0℃下，在氮气下，向(S)-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4,4-二甲氧基丁-2-胺(214D，20.5g，66.7mmol)于DCM(100mL)中的溶液中逐滴添加异硫氰酸苯甲酰酯(9.4mL，70.1mmol)于DCM(30mL)中的溶液。在添加过程期间保持反应物低于5℃。在0℃下搅拌20分钟后，用MeOH(1mL)处理反应混合物。减压移除溶剂而获得棕褐色糊浆。在0℃下，向棕褐色糊浆中添加纯硫酸(53.4mL，1001mmol)。在室温下搅拌混合物20分钟，接着在60℃下加热5小时，接着在80℃下加热2小时，接着在65℃下加热过夜。LCMS指示214E和214F的比率为约1:1。在85℃下加热混合物3小时。将反应物冷却至20℃，接着倒至200g冰上。向浆料混合物中添加DCM(200mL)。使用外部湿冰浴将所得两相溶液冷却至0℃，接着通过极缓慢添加10N NaOH溶液而碱化至pH＝8。分离出有机层，并且用DCM(3×)和EtOAc(1×)萃取水性部分。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，接着减压浓缩。通过快速柱(10-100％EtOAc/DCM)纯化残余物而获得两种化合物。第一洗脱份为呈黄色固体状的(S)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(214F,12.0g，39.7mmol，59％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝302.0(M+H)。1H NMR(氯仿-d)δ：8.12(dd,J＝2.5,1.6Hz,1H),8.02(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.30-6.39(m,1H),6.17-6.27(m,1H),1.66(d,J＝1.0Hz,3H)。第二洗脱份为(4S)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-4-甲基-5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪-2-胺(214E,6.0g，17.9mmol)。
在80℃下加热(4S)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-4-甲基-5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪-2-胺(214E，6.0g，17.9mmol)于18mL H2SO4中的混合物过夜。反应混合物冷却至20℃，接着倒至200g冰上。向浆料中添加DCM(200mL)，使用外部湿冰浴将所得两相溶液冷却至0℃，接着通过极缓慢添加10N NaOH溶液而碱化至pH＝8。分离出有机层，并且用DCM(3×)和EtOAc(1×)萃取水性部分。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱(10-30％EtOAc/DCM)纯化残余物而获得呈黄色固体状的(S)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(214F，4g)。
制备(S)-(4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(214G).使用与针对中间体203F所述类似的程序，组合(S)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(214F，1.74g，5.76mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.04g，0.29mmol)、Boc酐(3.30mL，14.40mmol)和单水合氢氧化锂(1.21,28.80mmol)而获得标题化合物(2.17g，5.39mmol，94％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝403.0(M+H)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.14-8.20(m,1H),8.00(br.s.,1H),6.30(d,J＝9.79Hz,1H),6.14(d,J＝6.87Hz,1H),1.69(s,3H),1.54(s,9H)。
制备(S)-(4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(214H).使用与针对203G所述类似的程序，组合(S)-(4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(214G，1.18g，2.93mmol)、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(3.8mL，THF中1.0M溶液，3.8mmol)和2-(氯甲氧基)乙基三甲基硅烷(0.7mL，3.8mmol)而获得标题化合物(214H，1.5g，2.8mmol，95％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝532.0/534.0(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.14-8.22(m,2H),6.36(d,J＝9.50Hz,1H),6.05-6.11(m,1H),5.37(d,J＝10.38Hz,1H),5.21(d,J＝10.38Hz,1H),3.69(dd,J＝7.67,8.84Hz,2H),1.69(d,J＝1.17Hz,3H),1.56(s,9H),0.91-1.06(m,2H),0.00(s,9H)。
制备(S)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(214I).在-78℃下，向(S)-(4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(214H，0.75g，1.41mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2.0M庚烷/THF/乙基苯)(0.92mL，1.83mmol)。搅拌混合物25分钟，随后在-78℃下使CO2气体鼓泡通过反应混合物。3分钟后，移除冷浴，停止添加CO2，并且用饱和NH4Cl溶液淬灭反应混合物。所得溶液升温至室温并且用EtOAc(2×)萃取。使用1N HCl溶液将水层酸化至pH 4，并且用EtOAc再次萃取。所合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩而获得黄色油状物。
将油状物溶解于DMF(2.0mL)中并且添加碳酸钾(0.19g，1.41mmol)和碘甲烷(0.09mL，1.41mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，用水稀释并且用EtOAc(2×)萃取。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。在ISCO柱(使用0-15％EtOAc/己烷)上纯化残余物而获得(S)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(214I，0.40g，0.68mmol，48.1％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝590.0/592.0(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.16-8.23(m,2H),7.11(d,J＝3.07Hz,1H),5.38(d,J＝10.38Hz,1H),5.20(d,J＝10.38Hz,1H),3.84(s,3H),3.62-3.73(m,2H),1.72(d,J＝1.02Hz,3H),1.50-1.58(m,9H),0.98(dd,J＝7.45,8.92Hz,2H),-0.02(s,9H)。
制备(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(214J).使用与针对210B所述类似的程序，组合碘化三甲基氧化锍(0.30g，1.36mmol)、叔丁醇钾(0.15g，1.35mmol)和(S)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(214I，0.40g，0.68mmol)而获得(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(214J，0.27g，0.45mmol，65.9％产率)。LCMS m/z＝604.0/606.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.17-8.27(m,2H),5.30(d,J＝10.52Hz,1H),5.03(d,J＝10.52Hz,1H),3.82(s,3H),3.62-3.74(m,2H),2.68(ddd,J＝1.53,7.71,9.61Hz,1H),1.75(d,J＝1.17Hz,3H),1.51-1.57(m,9H),1.24-1.36(m,1H),1.16(dd,J＝5.26,7.60Hz,1H),0.85-1.07(m,2H),-0.06(s,9H)。19FNMR(282MHz,氯仿-d)δ-67.27(s,1F)。
制备((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(214K).使用与针对210C所述类似的程序，组合(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(214J，0.46g，0.76mmol)和硼氢化锂(THF中的2.0M溶液，0.76mL，1.52mmol)和MeOH(0.12mL，3.04mmol)而获得标题化合物(214K，0.42g，0.73mmol，96％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝576.0/578.0(M+H)。
制备((5S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(214M).在-78℃下，向((5S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.46g，0.80mmol)于己烷(10.0mL)中的溶液中逐滴添加Deoxo-Fluor(0.22mL，1.20mmol)。使反应混合物升温至室温持续30分钟并且用饱和NaHCO3溶液淬灭。将其用EtOAc(2×)萃取。减压浓缩有机萃取物并且通过硅胶色谱法(用0-20％EtOAc/庚烷梯度洗脱产物)纯化残余物而获得：
第一洗脱份，((5S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(214L，0.13g，0.22mmol，28.2％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝578.0/580.0(M+H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ-67.71(s,1F),-102.44(s,1F)。
第二洗脱份，((5S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(214M，0.17g，0.30mmol，37.0％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝578.0/580.0(M+H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ-67.71(s,1F),-213.42(s,1F)。
制备((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(214).使用与针对210所述类似的程序，组合((5S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(214M，0.16g，0.28mmol)、叠氮化钠(0.05g，0.83mmol)、碘化铜(I)(13mg，0.07mmol)、L-抗坏血酸钠(14mg，0.07mmol)、反-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(10.9μL,0.07mmol)和三甲膦(THF中的1M溶液，0.41mL，0.41mmol)而获得((5S)-5-(5-氨基-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(214，72mg，0.14mmol，51％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝515.2(M+H)+。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(215).
制备化合物215A.在室温下，向((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(214M，2.53g，4.37mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加甲醇钠(2.36g，43.7mmol)。在室温下搅拌悬浮液6小时，用水稀释并且用EtOAc(2×)萃取。减压浓缩有机萃取物并且在硅胶柱(0-20％EtOAc/己烷)上纯化残余物而获得((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，3.39mmol，77％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝590.2/592.1(M+H)。
制备化合物215B.在0℃下，向含有((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(215A，2.0g，3.4mmol)的圆底烧瓶中逐滴添加浓硫酸(4mL，72.0mmol)。添加后，在室温下搅拌混合物30分钟，并且通过添加5N NaOH溶液将反应混合物的pH值调整至pH＝10-14。用EtOAc(2×)萃取混合物。所合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩而获得(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(1.2g，3.33mmol，98％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝360.2/362.0(M+H)。
制备化合物215.在85℃下，在密封加盖小瓶中，加热(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(215B，1.2g，3.33mmol)、叠氮化钠(1.08g，16.66mmol)、碘化铜(i)(63mg，0.33mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(0.13g，0.67mmol)和反-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.10mL，0.67mmol)于EtOH/H2O(4:1，20mL)中的混合物2小时。冷却反应混合物，用水稀释并且用EtOAc(2×)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥并且浓缩。
将所获得的残余物溶解于THF/H2O的(8:2)混合物(10mL)中并且添加三甲膦(THF中的1M溶液)(6.66mL，6.66mmol)。在室温下搅拌1小时后，反应物用饱和NaHCO3淬灭并且用EtOAc萃取。浓缩有机溶液并且通过硅胶快速柱色谱法(0-15％MeOH/DCM)纯化残余物而获得(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.25g，0.84mmol，25％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝297.2(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ：7.54(d,J＝2.93Hz,1H),7.40(d,J＝2.93Hz,1H),4.46-4.62(m,1H),4.34-4.46(m,1H),4.11-4.34(m,2H),3.93(s,3H),3.70-3.00(br.,2H),2.13(ddd,J＝0.98,6.94,9.68Hz,1H),1.69(s,3H),0.92(dd,J＝5.87,9.59Hz,1H),0.71(dt,J＝4.30,6.16Hz,1H)。19F NMR(377MHz,氯仿-d)δ-212.20。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(216).
制备((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(216A).在室温下，经加料漏斗向(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(203I，34.6g，63.8mmol)于300mL THF中的溶液中逐滴添加硼氢化锂(THF中的2.0M溶液，63.8mL，128mmol)。经20分钟向混合物中缓慢添加MeOH(20.66mL，510mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，在此期间，其略微升温(估计约40℃)。接着使混合物冷却至0℃并且通过逐滴添加250mLNH4Cl水溶液而淬灭。反应混合物接着用500mL EtOAc萃取并且有机萃取物用250mL盐水洗涤并且经MgSO4干燥。过滤并且减压浓缩而获得呈粘性黄色油状的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(30.7g，59.6mmol，94％产率)。MS(ESI,正离子)m/z：515.3(M+1)。粗物质未经进一步纯化即用于下一步中。
在0℃下，先用TEA(1.72mL，12.38mmol)，随后用甲烷磺酰氯(0.85mL，10.95mmol)处理含((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.9g，9.52mmol)的50mL DCM。搅拌混合物30分钟，接着用30mL NaHCO3水溶液和30mL水淬灭。分离各层并且水性部分用25mL DCM萃取。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥。过滤并且减压浓缩而获得油状物，将其溶解于20mLtBuOH中。添加氟化铯(4.34g，28.6mmol)，并且在75℃下加热混合物10小时。将混合物冷却至室温并且分配于100mL EtOAc与100mL水之间。有机部分用50mL盐水洗涤并且经MgSO4干燥。过滤并且减压浓缩，随后硅胶快速色谱法(5-25％EtOAc/庚烷)获得呈澄清油状的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(216A)(4.34g，8.40mmol，88％产率)。MS(ESI,正离子)m/z：517.3(M+1)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-139.35(d,J＝20.80Hz,1F),-139.82(d,J＝20.81Hz,1F),-212.18(s,1F)。
制备(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(216).在0℃下，用硫酸(15.97mL，300mmol)逐滴处理((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.3g，8.32mmol)。搅拌混合物5分钟，接着升温至室温并且搅拌15分钟。使混合物冷却至0℃。添加硝酸钠(0.70g，8.32mmol)。使混合物升温至室温并且搅拌40分钟。接着使混合物冷却至0℃并且添加硝酸钠(0.70g，8.32mmol)。使混合物升温至室温。40分钟后，使混合物冷却至0℃。向烧瓶中添加200mL湿冰。接着经15分钟缓慢添加单水合磷酸三钾(72.8g，316mmol)。接着添加10N NaOH水溶液直至混合物达到pH约9.0。混合物用100mL水和200mL氯仿:IPA(9:1)稀释，搅拌5分钟，接着过滤而移除全部固体物质。将滤液转移至分液漏斗中，并且分离各层。水性部分用100mL DCM萃取。所合并的有机萃取物接着经MgSO4干燥。过滤并且减压浓缩，随后硅胶快速色谱法(5-50％EtOAc/庚烷)获得呈粘性黄色固体状的(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(1.44g，4.35mmol，52％产率)。MS(ESI,正离子)m/z：332.1(M+1)。
将(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(1.44g，4.35mmol)溶解于HOAc(6mL，104mmol)和TFA(3mL，40.4mmol)中。将混合物冷却至0℃并且经20分钟分四份添加锌(纳米粉末，0.85g，13.04mmol)。混合物升温至室温并且搅拌1小时。减压移除溶剂并且将残余物分配于75mL9:1NH4Cl水溶液:NH4OH与75mL DCM之间。用50mL DCM萃取水性部分，并且经MgSO4干燥所合并的有机萃取物。过滤并且减压浓缩，随后硅胶快速色谱法(1-5％MeOH/DCM)获得呈黄色固体状的(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.85g，2.82mmol，65％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.67(m,1H),6.36(m,1H),6.04(br.,2H),5.13(br.,2H),4.53(m,1H),4.41(m,1H),1.74(m,1H),1.56(s,3H)1.01(m,1H),0.63(m,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-140.38(d,J＝23.41Hz,1F),-155.86(d,J＝23.41Hz,1F),-211.45(s,1F)。MS(ESI,正离子)m/z：302.0(M+1)。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(217).
制备(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(217G).以与针对中间体204G所述类似的方式，由化合物217A分9步骤制备此中间体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(dd,J＝2.74,7.04Hz,1H),7.57(ddd,J＝2.74,4.25,8.66Hz,1H),7.26(dd,J＝8.61,11.54Hz,1H),6.66(d,J＝9.39Hz,1H),6.09(dd,J＝3.52,9.39Hz,1H),5.24(d,J＝10.56Hz,1H),5.12(d,J＝10.76Hz,1H),3.64(m,2H),1.63(s,3H),1.51(s,9H),0.92(m,2H),-0.06(s,9H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-113.44(s,1F)。MS(ESI,正离子)m/z：531/535(M+1)。
制备(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(217H).在-78℃下，以反应温度不超过-65℃的速率向正在搅拌的(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(217G)(15.0g，28.2mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加二异丙基氨基锂(14.1mL，THF中的2M，28.2mmol)。在-78℃下搅拌淡橙色溶液20分钟。接着使反应物暴露于二氧化碳(g)，首先作为溶剂液面上方的物料流持续2分钟，随后气体鼓泡通过溶剂持续2分钟。反应物接着用饱和NH4Cl(25mL)缓慢淬灭。悬浮液达到室温之后，添加EtOAc(200mL)和水(25mL)。分离出有机层并且用EtOAc(1×)萃取水层。所合并的萃取物接着经MgSO4干燥并且减压浓缩而获得呈浓稠油状的粗物质(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸。MS(ESI,正离子)m/z：575/577(M+1)。
将所得浓稠油状物溶解于DMF(100mL)中并且在室温下先用碳酸钾(7.8g，56.4mmol)，随后用碘甲烷(3.5mL，56.4mmol)处理。接着在室温下搅拌混合物3天。反应混合物用100mL EtOAc稀释，接着添加水(50mL)。分离所得两相混合物并且用EtOAc(1×)萃取水层。所合并的有机萃取物用水(2×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩而获得油状物。将粗物质装载至硅胶柱上并且用0-10％EtOAc/己烷梯度洗脱而获得呈黄色粘性油状的(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(14.9g，46％产率)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.73(dd,J＝7.0,2.5Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.7,4.3,2.5Hz,1H),7.11(d,J＝3.1Hz,1H),6.97(dd,J＝11.3,8.6Hz,1H),5.34(d,J＝10.4Hz,1H),5.21(d,J＝10.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.58-3.73(m,2H),1.71(s,3H),1.56(s,9H),0.87-1.08(m,2H),0.00(s,9H)。MS(ESI,正离子)m/z：589/591(M+1)。
制备(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(217I).科里-柴可夫斯基试剂[DMSO中约0.25M]：在室温下，向正在搅拌的碘化三甲基氧化锍(12.46g，56.60mmol)于DMSO(200mL)中的溶液中一次性添加叔丁醇钾(6.35g，56.60mmol)。搅拌溶液1小时，接着用于下文所述的反应中。
在室温下，经注射器向正在搅拌的(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(217H，26.7g，45.3mmol)于THF(200mL)中的溶液中逐滴添加新鲜制备的科里-柴可夫斯基试剂(56.60mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，接着用饱和NH4Cl(300mL)逐滴淬灭(放热！)。将其用EtOAc(2×300mL)萃取。所合并的有机萃取物先用水(2×30mL)，随后用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化所得油状物而获得呈淡黄色油状的化合物217I(24.05g，88％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.77(dd,J＝2.63,7.02Hz,1H),7.35(ddd,J＝2.63,4.24,8.62Hz,1H),6.95(dd,J＝8.62,11.55Hz,1H),5.25(d,J＝10.52Hz,1H),5.00(d,J＝10.52Hz,1H),3.78(s,3H),3.61-3.72(m,2H),2.63(ddd,J＝1.39,7.86,9.61Hz,1H),1.72(d,J＝1.17Hz,3H),1.51(s,9H),1.46(dd,J＝5.19,9.87Hz,1H),1.17(dd,J＝5.33,7.53Hz,1H),0.88-1.03(m,2H),0.00(s,9H)。MS(ESI,正离子)m/z：603/605(M+1)。
制备((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(217K).在室温下，向(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(217I，8.7g，14.41mmol)于70mL THF中的溶液中缓慢添加硼氢化锂(THF中的2M溶液，14.41mL，28.8mmol)。接着向混合物中添加MeOH(4.66mL，115mmol)。混合物开始起泡并且温度经15分钟上升至约40℃。搅拌混合物1小时后，将其冷却至0℃并且用70mL饱和NH4Cl水溶液淬灭。混合物用2×200mL EtOAc萃取。有机萃取物用50mL盐水洗涤并且经MgSO4干燥。过滤并且减压浓缩而获得呈淡黄色油状的((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(217J)。将其与2×5mL甲苯共沸。MS(ESI,正离子)m/z：575/577(M+1)。
在0℃下，向粗醇(217J)于50mL THF中的混合物中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(16.58mL，THF溶液中的1M，16.58mmol)。所得混合物在0℃下搅拌15分钟，接着用碘甲烷(1.12mL，18.02mmol)处理。在0℃下搅拌混合物1小时，接着在室温下搅拌15小时。将其用DCM(400mL)稀释并且先用饱和NH4Cl(50mL)，随后用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法(5-15％EtOAc/己烷)纯化粗物质而获得((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(217K)(6.61g，11.21mmol，78％产率)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-114.48(s,1F)。MS(ESI,正离子)m/z：589/591(M+H)+。
制备化合物217L.在室温下，用硫酸(5.97mL，112mmol)处理((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.60g，11.19mmol)。在室温下搅拌褐色反应混合物10分钟，接着用冰浴冷却并且用100g冰处理。分小份添加单水合磷酸三钾(27.6g，120mmol)。接着用5M NaOH将pH值调整至9。混合物用EtOAc(3×200mL)萃取，并且所合并的有机萃取物用盐水(2×20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱快速柱色谱法(25-65％EtOAc/DCM)纯化而获得呈浅黄色无定型固体状的(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(3.31g，9.21mmol，82％产率)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-113.99(s,1F)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(dd,J＝2.74,7.24Hz,1H),7.49(m,1H),7.13(m,1H),6.12(br.,2H),3.55(d,J＝10.95Hz,1H),3.34(d,J＝11.15Hz,1H),3.28(s,3H),1.70(m,1H),1.55(s,3H),0.82(m,1H),0.53(m,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：359/361(M+1)。
制备(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(217).在室温下，向碘化铜(I)(0.41g，2.16mmol)、叠氮化钠(1.97g，30.3mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(0.09g，0.45mmol)与(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(217L,3.11g，8.66mmol)的混合物中添加EtOH(20mL)和水(10mL)。通过使氮气鼓泡通过溶液5分钟而使反应混合物脱气，并且添加(1R,2R)-(-)-N,N″-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.31g，2.16mmol)。将反应混合物加热至70℃持续1.5小时。使混合物冷却至室温，倒入30mL饱和NH4Cl/氢氧化铵10/1混合溶液中，并且用EtOAc(2×150mL)萃取。所合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩而获得绿色粘性油状物，其含有(1S,5S,6S)-5-(5-叠氮基-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺。MS(ESI,正离子)m/z：322.0(M+1)。将绿色粘性油状物溶解于THF(15mL)和水(5ml)中并且添加三甲膦(THF中的1.0M溶液，8.66mL，8.66mmol)。在室温下搅拌反应混合物15分钟，接着通过添加水(20mL)和EtOAc(100mL)而淬灭。分离各层。用EtOAc(2×50mL)萃取水相。将所合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(5-85％EtOAc/DCM，随后含5％MeOH的EtOAc)纯化而获得呈淡黄色固体状的(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(217)(1.96g，6.64mmol，77％产率)。MS(ESI,正离子)m/z：322.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.92(dd,J＝2.93,7.24Hz,1H),6.76(dd,J＝8.51,12.42Hz,1H),6.38(td,J＝3.45,8.36Hz,1H),5.87(br.,2H),4.79(br.,2H),3.55(d,J＝10.76Hz,1H),3.38(d,J＝10.79Hz,1H),3.35(s,3H),1.63(m,1H),1.54(s,3H),0.81(m,1H),0.54(m,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-128.23(s,1F)。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(218).
制备((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-甲酰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(218A).在室温下，向含((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(217J)(13.25g，23.03mmol)的45mL DCM和15mL DMSO中先添加二异丙基乙胺(16.02mL，92mmol)，随后添加吡啶三氧化硫(7.33g，46.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。将其用DCM(400mL)稀释并且先用饱和NH4Cl(50mL)，随后用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法(5-15％EtOAc/己烷)纯化粗物质而获得呈无色粘性油状的((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-甲酰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(218A，10.68g，18.62mmol，81％产率)。MS(ESI,正离子)m/z：573/575(M+1)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-114.00(s,1F)。
制备(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(218C).在-10℃(冰/盐浴)下，向正在搅拌的((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-甲酰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(218A，10.67g，18.60mmol)于160mL己烷中的溶液中添加Deoxo-Fluor(11.98mL，65.1mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，接着在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(400mL)稀释，用冰浴冷却并且经30分钟的时间段用饱和NaHCO3(100mL)缓慢淬灭。分离出有机层，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过柱色谱法(使用5-10％EtOAc/己烷)纯化粗物质而获得呈粘性油状的两种化合物的混合物(10.49g)，218BB:218B，约1:6比率。两种产物皆具有质量MS(ESI,正离子)m/z：595/597(M+1)。主要产物((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(218B)具有19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-114.34(s,1F),-115.62(d,1J＝275.70Hz,1F),-118.55(d,1J＝275.70Hz,1F)。
在室温下向上述218BB:218B混合物(约1:6比率，10.49g)添加硫酸(9.91mL，186mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟。将其倒至100g冰上。
褐色混合物用冰浴冷却并且用小份的单水合磷酸三钾(43.8g，190mmol)处理(pH值为约7)。用5M NaOH将pH值调整至9。用EtOAc(3×200mL)萃取水相，并且用盐水(2×20mL)洗涤所合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱快速柱色谱法(25-65％EtOAc/DCM)纯化而获得呈浅黄色泡沫状物的(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(218C，3.69g，10.10mmol，54％产率)。MS(ESI,正离子)m/z：365/367(M+1)。
制备(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(218).在室温下，向碘化铜(I)(0.48g，2.52mmol)、叠氮化钠(2.29g，35.3mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(0.09g，0.45mmol)和(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(218C，3.68g，10.08mmol)的混合物中添加EtOH(25mL)和水(12.5mL)。通过使氮气鼓泡通过溶液5分钟而使反应混合物脱气，并且添加(1R,2R)-(-)-N,N″-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.36g，2.52mmol)。将反应混合物加热至70℃持续1.5小时。LCMS指示存在218C。添加额外碘化铜(I)(0.24g，0.22mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N″-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.18g，1.26mmol)。在70℃下恢复加热0.5小时。混合物冷却至室温，倒入40mL 10:1饱和NH4Cl/氢氧化铵中并且用EtOAc(2×150mL)萃取。所合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩而获得褐色粘性油状物，其含有(1S,5S,6S)-5-(5-叠氮基-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺。MS(ESI,正离子)m/z：328.0(M+1)。将褐色粘性油状物溶解于THF(15mL)和水(5ml)中并且添加三甲膦(THF中的1.0M溶液)(10.08mL，10.08mmol)。在室温下搅拌反应混合物15分钟，并且用水(20mL)和EtOAc(100mL)稀释。分离各层。用EtOAc(2×50mL)萃取水相。将所合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱快速柱色谱法(5-85％EtOAc/DCM)纯化而实现：1)回收第一洗脱份(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(218C，240mg)。MS(ESI,正离子)m/z：365/367(M+1)。2)第二洗脱 份为呈淡黄色固体状的(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(218)(1.77g，5.87mmol，58％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.75(m,2H),6.36(m,1H),6.17(br.,2H),5.76-6.04(m,1H),4.80(br.,2H),1.81(m,1H),1.57(s,3H),1.25(m,1H),0.63(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-114.65(d,1J＝274.10Hz,1F),-118.13(d,1J＝274.10Hz,1F),-127.65(s,1F)。MS(ESI,正离子)m/z：302.1(M+1)。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(219).
制备((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(219A).此淡黄色粘性油状的化合物(3.40g，5.89mmol，70％产率)是根据与针对中间体216A所述类似的程序由217I(5.07g，8.40mmol)制备。MS(ESI,正离子)m/z：577/579(M+1)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-114.36(s,1F),-212.20(s,1F)
制备(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(219B).此浅黄色泡沫状物的化合物(1.69g，4.87mmol，85％产率)是根据与针对中间体217L所述类似的程序由((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(219A，3.30g，5.71mmol)制备。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-113.80(s,1F),-211.59(s,1F)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(dd,J＝2.74,7.24Hz,1H),7.46(m,1H),7.17(dd,J＝8.61,11.93Hz,1H),6.23(br.,2H),4.34-4.65(m,2H),1.86(m,1H),1.59(s,3H),0.89(m,1H),0.60(m,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：347/349(M+1)。
制备(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(219).此呈褐色无定型固体状的化合物(1.08g，3.81mmol，79％产率)是根据与针对中间体217所述类似的程序由(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(219B，1.68g，4.84mmol)制备。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-128.09(s,1F),-211.32(s,1F)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.88(dd,J＝2.74,7.04Hz,1H),6.76(dd,J＝8.51,12.42Hz,1H),6.39(td,J＝3.42,8.41Hz,1H),5.98(br.,2H),4.79(br.,2H),4.32-4.57(m,2H),1.78(m,1H),1.54(s,3H),0.95(m,1H),0.59(q,J＝5.15Hz,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：284.0(M+1)。
(1R,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(220).
制备(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-6-碘-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(220A).在-78℃下，在氮气气氛下，将二异丙基氨基锂溶液(THF/庚烷/乙基苯中2.0M)(4.2mL，8.4mmol)逐滴添加至正在搅拌的(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(203G，3.3g，7.0mmol)于THF(70mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌溶液15分钟，接着逐滴添加碘(2.1g，8.4mmol)于THF(15mL)中的溶液。深红色混合物在-78℃再搅拌10分钟，并且用饱和Na2S2O3水溶液(40mL)淬灭反应物。混合物升温至室温，接着用水(40mL)稀释并且用EtOAc(2×75mL)萃取。所合并的有机萃取物用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(用2.5-10％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化残余物而获得呈黄色油状的(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-6-碘-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(220A，4.2g，100％)。LC/MS(ESI+)m/z＝597.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.24-7.30(m,1H),6.98-7.15(m,2H),6.68(d,J＝3.13Hz,1H),5.30-5.37(m,1H),5.20-5.27(m,1H),3.65(t,J＝8.31Hz,2H),1.72(s,3H),1.55(s,9H),0.91-0.96(m,2H),0.00(s,9H)。
制备(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-6-(甲基磺酰基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(220B).在氮气气氛下组合(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-6-碘-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(220A，4.2g，7.0mmol)、焦亚硫酸钾(3.13g，14.1mmol)、溴化四丁铵(2.50g，7.74mmol)、甲酸钠(1.05g，15.5mmol)、乙酸钯(ii)(0.079g，0.35mmol)、三苯膦(0.277g，1.06mmol)、1,10-菲咯啉(0.190g，1.06mmol)和DMSO(20mL)。通过使氮气鼓泡通过混合物10分钟而使混合物脱气。随后在70℃下加热混合物1小时。使混合物冷却至室温，接着添加碘甲烷(0.66mL，10.6mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。反应物接着用水(40mL)稀释并且用EtOAc(3×30mL)萃取。所合并的有机萃取物用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(用0-35％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化残余物而获得呈黄色油状的(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-6-(甲基磺酰基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(220B，1.8g，47％)。LC/MS(ESI+)m/z＝549.0(M+H)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.29-7.32(m,1H),7.04-7.18(m,3H),5.32-5.37(m,1H),5.22-5.28(m,1H),3.65(t,J＝8.22Hz,2H),3.03(s,3H),1.79(s,3H),1.57(s,9H),0.91-0.95(m,2H),-0.01(s,9H)。
制备((1R,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(220C).在室温下向碘化三甲基氧化锍(0.81g，3.6mmol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(0.41g，3.6mmol)。在室温下搅拌溶液1小时，接着通过加料漏斗经5分钟逐滴添加至(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-6-(甲基磺酰基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(220B，1.80g，3.28mmol)于THF(10mL)中的溶液中。在室温下搅拌溶液1小时。反应物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，并且用水(20mL)稀释。用3:1庚烷:EtOAc(2×50mL)萃取混合物并且所合并的有机萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(用3-30％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化残余物而获得呈黄色油状的((1R,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(220C，1.55g，84％)。LC/MS(ESI+)m/z＝563.2(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.30(s,1H),7.01-7.19(m,2H),5.37(d,J＝10.37Hz,1H),5.13(d,J＝10.37Hz,1H),3.66(dt,J＝2.54,8.22Hz,2H),3.12(s,3H),2.55(dd,J＝7.92,10.07Hz,1H),1.93(dd,J＝6.16,10.47Hz,1H),1.84(s,3H),1.55(s,9H),1.15(t,J＝6.85Hz,1H),0.91-0.98(m,2H),0.02(s,9H)。
制备(1R,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(220D).此呈黄色固体状的化合物(900mg，89％产率)是使用与针对中间体203L所述类似的程序由中间体220C(1.5g，2.67mmol)制备。LC/MS(ESI+)m/z＝378.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.26(ddd,J＝1.96,2.84,5.77Hz,1H),8.04(ddd,J＝2.74,6.36,9.10Hz,1H),4.78(br.s.,2H),3.06(s,3H),2.47(ddd,J＝0.98,7.73,10.27Hz,1H),2.04(dd,J＝6.26,10.37Hz,1H),1.83(d,J＝1.37Hz,3H),1.03-1.09(m,1H)。
制备(1R,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(220).此呈黄色结晶固体状的化合物(420mg，51％产率)是使用与针对中间体203所述类似的程序由中间体220D(900mg，2.39mmol)制备。LC/MS(ESI+)m/z＝348.1(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.39(ddd,J＝2.74,6.16,11.25Hz,1H),6.27-6.34(m,1H),3.61(br.s.,2H),3.01(s,3H),2.34(dd,J＝7.63,10.37Hz,1H),2.14(dd,J＝6.16,10.27Hz,1H),1.82(d,J＝0.98Hz,3H),1.01-1.09(m,1H)。
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-N-环丙基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(221)和((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-1-(环丙基氨甲酰基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(221D).
制备酸221A.在室温下搅拌(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(217I，4.0g，6.63mmol)和氢氧化锂(19.88mL，1M水溶液，19.88mmol)于MeOH(60mL)中的混合物16小时。浓缩反应混合物，用H2O稀释，在冰浴中冷却并且用5NHCl酸化。收集固体(3.9g，100％)，用H2O洗涤，干燥并且用于下一步骤中。MS(ESI,正离子)m/z：589/591(M+1)。
制备((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(环丙基氨甲酰基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(221B).向(1S,5S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(221A，5.3g，9.0mmol)于40mL无水THF中的溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(2.2g，13.5mmol)，并且搅拌所得浑浊混合物1小时。添加额外1,1'-羰基二咪唑(0.7g)。将其搅拌30分钟，接着用环丙胺(5mL，71.3mmol)处理。搅拌混合物1.5小时后，将其用100mL EtOAc和100mL盐水处理。分离各层。有机层先用1N HCl(10mL)，随后用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩而获得标题化合物(221B，5.4g，96％)。MS(ESI,正离子)m/z：628/630(M+1)。
制备(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-N-环丙基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(221C).在室温下，将浓硫酸(20mL)逐滴添加至((1S,5S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(环丙基氨甲酰基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(221B，5.43g，8.64mmol)中。搅拌褐色粘性混合物10分钟后，将其缓慢添加至400mL DCM和200g用冰浴冷却的冰的混合物中。分小份添加固体K3PO4直至pH值为约7。添加500mL水并且分配混合物。分离各层。用混合溶剂(400mL DCM+50mL MeOH)萃取水溶液。所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并且蒸发而获得标题化合物(1.23g，36％)。MS(ESI,正离子)m/z：398/400(M+1)。
制备((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-1-(环丙基氨甲酰基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(221D).在90℃下加热((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(环丙基氨甲酰基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(221B，3.5g，5.57mmol)、叠氮化钠(1.08g，16.70mmol)、碘化铜(i)(318mg，1.67mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(0.33g，1.67mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N″-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.26mL，1.67mmol)于EtOH/H2O(4:1，50mL)中的混合物。反应混合物冷却至室温并且用NH4Cl/NH4OH(9:1，20mL)处理并且搅拌10分钟。用CHCl3(3×)萃取混合物。将有机萃取物浓缩至干燥并且溶解于THF/H2O(9:1，40mL)中，并且添加三甲膦(THF中的1.0M溶液，8.35mL，8.35mmol)，并且在室温下搅拌混合物过夜。将其用饱和NH4Cl水溶液处理并且用CHCl3(3×)萃取。萃取物经Na2SO4干燥并且浓缩而获得标题化合物(3.1g，99％)。MS(ESI,正离子)m/z：564/566(M+1)。
制备(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-N-环丙基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(221).在90℃下加热(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-N-环丙基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(221C，1.2g，3.01mmol)、叠氮化钠(0.59g，9.04mmol)、碘化铜(I)(0.14g，0.75mmol)、(R)-2-((S)-1,2-二羟基乙基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-醇酸钠(0.15g，0.75mmol)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.147mL，0.753mmol)于EtOH/H2O(5:1,18mL)中的混合物16小时。反应混合物冷却至室温并且分配于NH4Cl/NH4OH(9:1，10mL)与DCM(100mL)之间。浓缩有机层并且将残余物溶解于THF/H2O(9:1，20mL)中。向此正在搅拌的溶液中添加三甲膦(3.01mL，THF溶液中的1M，3.01mmol)。添加后，搅拌混合物1小时，用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱(10-20％MeOH/DCM)纯化残余物而获得标题产物(0.41g，41％)。MS(ESI,正离子)m/z：335(M+1)。
((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(222).
呈无色油状的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-1-(吡咯烷-1-羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(222A，3.1g，5.30mmol，100％产率)是根据针对中间体226B所述的程序，以(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(226A，2.8g，5.30mmol)、CDI(1.29g，7.94mmol)和吡咯烷(1.33mL，15.89mmol)为开始而制备。LC/MS(ESI-)m/z＝582.2(M+H)+。
呈灰白色固体状的((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(222B,1.29g，3.25mmol，63％产率)是根据针对中间体226C所述的程序，以((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-1-(吡咯烷-1-羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(222A，3.0g，5.16mmol)为开始而制备。LC/MS(ESI-)m/z＝397.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31-8.38(m,2H),6.51(s,2H),3.60(br.,2H),3.28(br.,2H),2.14-2.20(m,1H),1.83-1.93(m,2H),1.81(m,2H),1.70(s,3H),1.31(dd,J＝5.58,9.49Hz,1H),0.71-0.76(m,1H)。
呈白色固体状的((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(222)(0.78g，2.1mmol，98％产率)是根据针对中间体226所述的程序，以((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(222B，850mg，2.14mmol)为开始而制备。LC/MS(ESI-)m/z＝367.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.47-6.52(m,1H),6.34(ddd,J＝2.84,6.31,12.57Hz,1H),6.17(br.s.,2H),5.11(s,2H),3.59(d,J＝18.78Hz,2H),3.29(d,J＝9.00Hz,2H),1.95-2.03(m,1H),1.86(br.s.,2H),1.80(br.s.,2H),1.63(s,3H),1.30(dd,J＝5.28,9.39Hz,1H),0.60-0.67(m,1H)。
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(223).
制备化合物223A.在20℃下，向正在搅拌的(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(226A，13.0g，24.59mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.35mL，30.7mmol)于CHCl3(50mL)和ACN(50mL)中的溶液中添加HATU(10.75g，28.3mmol)。在20℃下搅拌溶液45分钟。向反应物中添加甲胺(THF中的2.0M，36.9mL，73.8mmol)。30分钟后，将反应物分配于EtOAc(300mL)与饱和NaHCO3(200mL)之间。有机层用1M NaOH(150mL)、1M HCl(150mL)和盐水(50mL)依序洗涤。有机萃取物接着经MgSO4干燥，过滤，接着减压浓缩而获得轻油状物。该物质接着通过硅胶色谱法(330g)(用0-25％EtOAc/庚烷洗脱产物)纯化而获得呈无色焦油状的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-1-(甲基氨甲酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(223A,11.1g，20.49mmol，83％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝542.2(M+H)。
制备化合物223B.在0℃下，在氮气下，向含有((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-1-(甲基氨甲酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(223A，5.5g，10.15mmol)的500mL烧瓶中添加硫酸(16.24mL，305mmol)。气体逸出明显。15分钟后，从冷却浴移除反应烧瓶，人工旋动，接着在20℃下搅拌30分钟。使混合物冷却至0℃并且添加硝酸钠(0.86g，10.15mmol)。在0℃下搅拌反应物15分钟，接着添加更多硝酸钠(0.86g，10.15mmol)。在20℃下搅拌反应物45分钟。接着将反应物缓慢倒至湿冰(700mL)上，并且混合物与CH2Cl2(150mL)一起。经40分钟向经过快速搅拌的混合物中添加单水合磷酸三钾(105g，457mmol)(pH约8)。过滤悬浮液并且将滤液转移至分液漏斗。分离出有机层，并且用CH2Cl2(100ml)萃取水层。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，接着经硅胶色谱法(120g)(用0-50％EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱产物)纯化而获得呈灰白色固体状的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(223B，2.2g，6.17mmol，60.8％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝357.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45-8.50(m,1H),8.36(ddd,J＝2.93,6.36,9.49Hz,1H),7.73(t,J＝5.63Hz,1H),6.41(s,2H),2.64(d,J＝4.50Hz,3H),2.25(t,J＝8.22Hz,1H),1.64(s,3H),1.39(dd,J＝5.28,9.59Hz,1H),0.84(dd,J＝5.48,7.04Hz,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-126.77(d,J＝21.16Hz,1F),-134.13(d,J＝21.16Hz,1F)。
制备化合物223.在20℃下，经15分钟的时间向正在搅拌的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(223B，2.2g，6.17mmol)于HOAc(20mL)和TFA(5mL)中的溶液中分4份添加锌粉(1.61g，24.69mmol)。1小时后，悬浮液经助滤器垫过滤并且用CH2Cl2(100mL)充分洗涤金属残余物。接着使滤液冷却至0℃并且经10分钟时间段经加料漏斗逐滴添加30％NH4OH(50mL)。分配混合物，并且用CH2Cl2(50mL)进一步萃取水性部分。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩而获得呈黄色泡沫状物的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(223，1.91g，5.85mmol，95％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝327.1(M+H)。
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈(224).
制备化合物224A.在20℃下，向(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(226A，4g，7.57mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(1.84g，11.35mmol)。在20℃下搅拌悬浮液1小时。使溶液冷却至0℃并且从气阀瓶引入氨气。30分钟后，将反应物分配于EtOAc(30mL)与1M HCl(30mL)之间。有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩而获得呈无色油状的((1S,5S,6S)-1-氨甲酰基-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(224A，4g，7.58mmol，100％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝528.2(M+H)。
呈棕褐色泡沫状物的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(224B，1.4g，4.1mmol，54％产率)是根据针对中间体223B所述的程序，以((1S,5S,6S)-1-氨甲酰基-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(224A，4.0g，7.58mmol)为开始而制备。LC/MS(ESI-)m/z＝343.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝5.60Hz,1H),8.35(ddd,J＝2.93,6.36,9.49Hz,1H),7.32(br.s.,1H),7.25(br.s.,1H),6.36(s,2H),2.28(t,J＝8.41Hz,1H),1.63(s,3H),1.37(dd,J＝5.28,9.59Hz,1H),0.86(dd,J＝5.58,6.94Hz,1H)。
制备化合物224C.在20℃下，向正在搅拌的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(224B，280mg，0.82mmol)于冰HOAc(3mL)和TFA(0.5mL)中的溶液中分5份添加锌粉(270mg，4.09mmol)。在20℃下搅拌悬浮液30分钟，接着过滤。用CH2Cl2(10mL)充分洗涤金属残余物。接着使滤液冷却至0℃并且经10分钟时间段经加料漏斗逐滴添加30％NH4OH(5mL)。分离出有机物之后，水溶液用9:1CHCl3/IPA(3×20mL)进一步萃取。将所合并的有机物经MgSO4干燥并且减压浓缩而获得呈黄色泡沫状物的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(224C，295mg，0.944mmol，115％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝313.1(M+H)。
制备化合物224D.在-70℃下，在氮气下，向正在搅拌的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(224C，250mg，0.80mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.08mL，12.01mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸酐(1.33mL，9.60mmol)。1小时后，用饱和NH4Cl(1mL)淬灭反应物。将反应混合物分配于EtOAc(10mL)与5％NaHCO3(10mL)之间。有机层经MgSO4干燥，过滤，接着减压浓缩而获得呈棕褐色油状的N-((1S,5S,6S)-1-氰基-5-(2,3-二氟-5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(224D，450mg，0.92mmol，116％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝487.0(M+H)。
制备化合物224.在42℃下，在密闭螺纹顶的小瓶中，搅拌N-((1S,5S,6S)-1-氰基-5-(2,3-二氟-5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(224D，375mg，0.771mmol)于含2M NH3的MeOH(10mL)中的溶液18小时。减压移除溶剂并且通过硅胶色谱法(12g)(用1-5％含2M NH3的MeOH/CH2Cl2梯度洗脱产物)纯化残余物而获得呈黄色膜状的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈(224，100mg，0.34mmol，44％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝295.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.49(br.s.,2H),6.34-6.44(m,2H),5.11-5.21(m,2H),2.29(dd,J＝8.02,9.59Hz,1H),1.87(dd,J＝5.87,9.78Hz,1H),1.68(s,3H),0.96(t,J＝6.65Hz,1H)。
((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-1-(叔丁基氨甲酰基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(225).
制备((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(叔丁基氨甲酰基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(225A).向(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(221A，5.19g，8.82mmol)、叔丁胺(1.20mL，11.47mmol)和DIEA(2.03mL，11.47mmol)于DMF(30ML)中的混合物中添加HATU(4.02g，10.58mmol)。添加后，搅拌混合物2小时。将其分配于H2O(50mL)与DCM(150)之间。萃取物经Na2SO4干燥并且浓缩而获得标题化合物(5.6g，100％)。MS(ESI,正离子)m/z：644/646(M+1)。
制备((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-1-(叔丁基氨甲酰基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(225).标题化合物(3.63g，71％)是根据针对中间体221D所述的程序，以((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(叔丁基氨甲酰基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(225A，5.69g，8.83mmol)为开始而制备。MS(ESI,正离子)m/z：581(M+1)。
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(226).
制备化合物226A.向正在搅拌的(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(203I，13.4g，24.7mmol)于THF(100mL)和MeOH(50mL)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(3.1g，74.1mmol)于水(50mL)中的溶液。在35℃下快速搅拌反应物1小时。接着将反应混合物分配于EtOAc(400mL)与1M HCl(200mL)之间。有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，接着减压浓缩而获得呈无色油状的(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(226A，13g，24.59mmol，100％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝529.1(M+H)+。
制备化合物226B.在室温下，在氮气下，向正在搅拌的(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(226A，2.0g，3.8mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.9g，5.6mmol)。在室温下搅拌混浊溶液90分钟，随后添加二甲胺(THF中的2.0M，9.46mL，18.91mmol)。2小时后，将反应混合物分配于EtOAc(60mL)与1M HCl(60mL)之间。有机层用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且减压浓缩而获得呈无色油状的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(二甲基氨甲酰基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(226B,2.1g，3.78mmol)。LC/MS(ESI-)m/z＝556.3(M+H)+。
制备化合物226C.在0℃下，向含有((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(二甲基氨甲酰基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(226B，2.0g，3.60mmol)的500mL烧瓶中添加硫酸(14.39mL，270mmol)。从冷却浴定期移去反应物，人工旋动并且接着在室温下搅拌1小时。使物质冷却至0℃并且添加硝酸钠(0.31g，3.60mmol)。在0℃下搅拌反应物15分钟，接着添加更多硝酸钠(0.31g，3.60mmol)。在室温下搅拌反应物45分钟，接着倒至湿冰(700mL)上并且混合物与CH2Cl2(150mL)一起。经20分钟向经过快速搅拌的混合物中添加单水合磷酸三钾(83g，360mmol)。过滤悬浮液并且将滤液转移至分液漏斗。分离出有机层，并且用9:1CHCl3/IPA(2×50mL)萃取水层。所合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，接着经硅胶快速柱色谱法(40g)(用0-50％EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱产物)纯化而获得呈灰白色固体状的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(226C，0.89g，2.40mmol，66.8％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝371.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(br.s.,1H),8.01(ddd,J＝2.74,6.26,9.00Hz,1H),3.05(br.s.,6H),2.43(t,J＝8.31Hz,1H),1.90(s,3H),1.40(br.s.,1H),0.99(t,J＝6.65Hz,1H)。
制备化合物226.向正在搅拌的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(226C，200mg，0.540mmol)于冰HOAc(2mL)和TFA(0.5mL)中的溶液中分五份添加纳米锌粉(177mg，2.70mmol)。在20℃下搅拌反应物2小时。接着将反应物分配于9:1CHCl3/IPA(30mL)与30％NH4OH(20ml)之间。水性部分用9:1CHCl3/IPA(2×15mL)进一步萃取。有机物接着用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，接着减压浓缩而获得呈无色膜状的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(226,170mg，0.50mmol，92％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝341.0(M+H)+。
((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(227).
标题化合物是根据针对中间体221所述的合成工序，以(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(221A)为开始而制备。MS(ESI,正离子)m/z：349.0(M+1)。1H NMR(氯仿-d)δ：6.82(dd,J＝11.6,8.5Hz,1H),6.76(dd,J＝6.6,2.8Hz,1H),6.49(dt,J＝8.2,3.2Hz,1H),3.65(d,J＝16.6Hz,4H),3.46(br.s.,2H),2.11-2.26(m,1H),1.91(d,J＝18.6Hz,4H),1.81(s,3H),1.43(dd,J＝9.7,5.6Hz,1H),0.79(t,J＝6.3Hz,1H)。
((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(228).
制备((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-甲酰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(228A).向((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(214K，3.0g，5.20mmol)于DCM(30mL)和DMSO(10mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(3.8mL，21.85mmol)和吡啶三氧化硫(1.8g，11.31mmol)。18小时后，混合物用EtOAc(200mL)稀释并且用水(4×50mL)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过二氧化硅色谱法(使用EtOAc/庚烷(5-35％)作为洗脱剂)纯化残余物而获得呈无色油状的所要产物(2.31g，77％)。LCMS(ESI,正离子)574.0/576.0(M+1)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.96(s,1H),8.25(dd,J＝2.54,8.61Hz,1H),8.15-8.20(m,1H),5.23-5.33(m,1H),5.03(d,J＝10.56Hz,1H),3.58-3.70(m,2H),2.59(ddd,J＝1.17,7.82,9.59Hz,1H),1.71(d,J＝0.98Hz,3H),1.58(dd,J＝5.97,9.88Hz,1H),1.52(s,9H),1.30-1.41(m,1H),0.91-1.01(m,2H),0.00(s,9H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-67.51(s)。
制备((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(228B).使Ar气流鼓泡通过((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-甲酰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.99g，1.72mmol)于1,2-二氯乙烷(8mL)中的溶液5分钟，随后添加威尔金森催化剂(1.59g，1.72mmol)。在90℃下，在N2下，加热混合物。18小时后，使混合物冷却至室温并且过滤。将滤液直接装载至220g硅胶柱上。剩余固体用DCM(5×3mL)洗涤并且浓缩母液并且将残余物装载至硅胶柱上。柱用EtOAc/庚烷(5-25％)洗脱而获得呈无色油状的标题化合物(0.60g，64％)。LCMS(ESI,正离子)546.0/548.0(M+1)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(dd,J＝2.45,8.51Hz,1H),8.14(s,1H),5.26(d,J＝10.56Hz,1H),4.99(d,J＝10.56Hz,1H),3.61-3.73(m,2H),2.21(dt,J＝5.18,8.26Hz,1H),1.97-2.08(m,1H),1.74(s,3H),1.52(s,9H),0.98(dd,J＝7.43,9.19Hz,2H),0.81-0.92(m,1H),0.63(q,J＝5.74Hz,1H),0.01(s,9H)。19F NMR(377MHz,氯仿-d)δ-67.82(s)。
制备((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(228).通过真空回填用N2吹扫(+)-L-抗坏血酸钠(50mg，0.25mmol)、叠氮化钠(200mg，3.08mmol)、反-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(20mg，0.14mmol)、碘化铜(I)(30mg，0.16mmol)与((5S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.10mmol)的混合物三次。添加EtOH(10mL)和水(2.5mL)。在N2下，在95℃下加热蓝色混合物。1小时后，添加更多(+)-L-抗坏血酸钠(50mg，0.25mmol)、叠氮化钠(200mg，3.08mmol)、反-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(20mg，0.14mmol)和碘化铜(I)(30mg，0.158mmol)。混合物用Ar气流脱气5分钟。在95℃下，在N2下，加热混合物。30分钟后，使混合物冷却至室温。添加EtOAc(50mL)并且混合物先用氢氧化铵(5ml)，随后用饱和NH4Cl(20mL)洗涤。以DCM(2×10mL)萃取水层。浓缩所合并的有机相。将粗残余物悬浮于THF(10mL)中并且用三甲膦(THF中的1.0M溶液，1.5mL，1.5mmol)处理。在室温下2小时后，添加EtOAc(50mL)。用饱和NH4Cl(20mL)和盐水(10mL)洗涤混合物。水层用DCM(2×10mL)洗涤。所合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过二氧化硅色谱法(使用EtOAc/庚烷(10-70％)作为洗脱剂)纯化残余物，获得标题化合物(0.49g，86％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51(d,J＝2.35Hz,1H),7.44(dd,J＝2.93,8.41Hz,1H),5.27(d,J＝10.56Hz,1H),5.01(d,J＝10.56Hz,1H),3.58-3.72(m,2H),2.19(dt,J＝4.89,8.31Hz,1H),1.99-2.08(m,1H),1.73(d,J＝0.78Hz,3H),0.91-1.00(m,2H),0.85(dd,J＝7.53,15.16Hz,1H),0.65(q,J＝5.87Hz,1H),0.02(s,9H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-77.66(br.s.)。
((1S,5S,6R)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(229).
制备(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(229A).向装有(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(213E，1.66g，5.51mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.20g，5.50mmol，Sigma-Aldrich)的250mL圆底烧瓶中添加THF(36mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(36mL)。在室温下，在氮气下，搅拌反应物48小时。用水和EtOAc稀释反应混合物。分离出有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且减压浓缩。经硅胶快速色谱法(用0-30％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化粗残余物而获得呈淡黄色油状的化合物229A(2.08g，5.18mmol，94％产率)。MS m/z＝401.0/403[M+H]+。
制备(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(229B).向(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(229A，2.00g，4.98mmol)于DMF(12.46mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.96g，6.98mmol，Sigma-Aldrich)，随后添加4-甲氧基苯甲基氯(0.81mL，5.98mmol，Sigma-Aldrich)。在环境温度下搅拌反应物6小时。反应物用水和EtOAc稀释并且在室温下静置72小时。分离出有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且减压浓缩。经硅胶快速色谱法(使用0-25％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化粗残余物而获得呈澄清油状的(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g，4.60mmol，92％产率)。MS m/z＝521.0/523[M+H]+。
制备(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(229C).向火焰干燥的圆底烧瓶中装入(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.53g，1.02mmol)和THF(6ml)。将溶液冷却至-78℃。逐滴添加二异丙基氨基锂(庚烷/THF/乙基苯中2.0M，0.66mL，1.33mmol，Sigma-Aldrich)并且搅拌混合物15分钟。使CO2(通过蒸发干冰而产生)通过反应物顶部空间持续15分钟。小心地用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物并且使混合物升温至室温。混合物用1.0NHCl稀释并且用EtOAc萃取。分离出有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且减压浓缩。将物质溶解于DMF(10mL)中。添加碳酸钾(0.14g，1.02mmol，Sigma-Aldrich)和碘甲烷(0.06mL，1.02mmol，Sigma-Aldrich)。在环境温度下搅拌反应物1.5小时。用水和EtOAc稀释反应物。分离出有机层并且用1M LiCl水溶液和盐水依序洗涤，经MgSO4干燥并且减压浓缩。经硅胶快速色谱法(使用0-30％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化粗残余物而获得(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(0.44g，0.75mmol，73％产率)。MS m/z＝578.9/580.9[M+H]+。
制备非对映异构体229D.向火焰干燥的密封管中装入(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(229C，3.03g，5.23mmol)于甲苯(20.9mL)中的溶液。密封小瓶并且使氮气鼓泡通过溶液5分钟。添加溴化四丁铵(0.08g，0.26mmol，Sigma-Aldrich)，随后添加三甲基(溴二氟甲基)硅烷(2.12g，10.46mmol，SynQuest Laboratories)。反应物用氮气冲洗并且紧密地密封。将反应物加热至110℃持续16小时，接着冷却至室温。将其用水和EtOAc稀释。分离出有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且减压浓缩而获得约2:1:1的比率的偕二氟环丙基甲酸:偕二氟环丙基甲基酯:未反应的起始物质(通过LC/MS得知)。将粗物质溶解于DMF(35mL)中。添加碳酸钾(0.72g，5.23mmol，Sigma-Aldrich)，随后添加碘甲烷(0.33mL，5.23mmol，Sigma-Aldrich)。在室温下搅拌反应物2小时。反应物用水和EtOAc稀释。分离出有机层，用盐水洗涤并且经MgSO4干燥。经硅胶快速色谱法(使用0-30％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化粗物质而获得3.3g呈非对映异构体混合物形式的(1S,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(229D：MS m/z＝572.8/574.8[M+H]+)与(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(229C：MS m/z＝578.9/580.9M+)的混合物。注意：观测到的质荷比572.8/574.8对应于所要产物质量(629.5)减去Boc的叔丁基，此通常在标准LC/MS方法下观测到。混合物未经进一步纯化即向下一步推进。
制备(1S,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-3-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(229E)和(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-3-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(229F).向装有来自前述步骤的3.3g含有(5S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(229D)与229C的混合物的烧瓶中先添加DCM(35mL)，随后添加TFA(13.3mL，173mmol)。在室温下搅拌反应物1小时。减压浓缩反应物。将粗物质溶于EtOAc(100mL)中并且用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗。有机层经MgSO4干燥并且减压浓缩。经硅胶快速色谱法(用DCM洗脱)纯化粗残余物，获得(1S,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-3-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(1.4g，2.64mmol，229E，50％产率)和非对映异构体(1R,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-3-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(0.3g，0.567mmol，229F，11％产率)。对于两种对映异构体：MS m/z＝528.9/530.9[M+H]+。
制备(1S,5S,6R)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(229G).向(1S,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-3-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(229E，1.4g，2.6mmol)于TFA(17.6mL)中的溶液中添加苯甲醚(0.87mL，7.93mmol)，随后逐滴添加硫酸(1.4mL，26.4mmol)。在室温下搅拌反应物2小时。将粘性混合物倒入含有湿冰的爱伦美氏烧瓶中。添加10N NaOH来使反应物碱化至pH＝14。碱性水层用EtOAc萃取两次并且所合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且减压浓缩。经硅胶快速色谱法(使用10-55％EtOAc于己烷中的梯度洗脱)纯化粗残余物，获得呈白色固体的(1S,5S,6R)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(229G，0.94g，2.29mmol，87％产率)。MS m/z＝408.9/410.9[M+H]+。
制备((1S,5S,6R)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(229H).向(1S,5S,6R)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(229G，0.98g，2.40mmol)于THF(17mL)中的溶液中添加硼氢化锂(于THF中的2.0M溶液，2.40mL，4.80mmol)，随后添加MeOH(0.78mL，19.22mmol)。在环境温度下搅拌溶液2小时。反应物用水和EtOAc淬灭。分离出有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且减压浓缩，获得呈白色固体的((1S,5S,6R)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(0.83g，2.18mmol，91％产率)。MS m/z＝380.8/382.8[M+H]+。
制备((1S,5S,6R)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(229).在室温下，向碘化铜(I)(0.05g，0.27mmol，Sigma-Aldrich)、叠氮化钠(0.27g，4.11mmol，Sigma-Aldrich)和((1S,5S,6R)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(229H，0.52g，1.37mmol)的混合物中添加EtOH(4.8mL)和水(2.1mL)。通过使氮气鼓泡通过溶液5分钟而将反应混合物脱气，接着添加(1R,2R)-(-)-N,N″-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.04mL，0.27mmol，Sigma-Aldrich)。将反应混合物加热至80℃持续1.5小时，接着冷却至室温。将反应物倒入含有水性饱和氯化铵:氢氧化铵的9:1溶液的分液漏斗中。添加EtOAc并且混合各相。分离出有机层，用9:1饱和氯化铵:饱和氢氧化铵溶液和盐水依序洗涤，接着经MgSO4干燥并且减压浓缩。将粗残余物溶解于THF(6ml)和水(3mL)中。添加三甲膦(1.37mL，THF中的1.0M溶液，1.37mmol)，并且在室温下搅拌反应物1小时。将其用水和EtOAc稀释。分离出有机层，用盐水洗涤并且经MgSO4干燥而获得呈玻璃状褐色固体状的((1S,5S,6R)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(0.37g，1.12mmol，86％产率)。MS m/z＝318.0[M+H]+。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ-126.35(s,1F),-130.07(d,J＝157.75Hz,1F),-141.94(d,J＝158.32Hz,1F)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.03(dd,J＝2.9,6.7Hz,1H),6.87(dd,J＝8.6,11.9Hz,1H),6.55(td,J＝3.4,8.5Hz,1H),4.04-3.85(m,2H),2.47(dd,J＝3.7,15.8Hz,1H),1.64(s,3H)。
((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(230).
遵照针对中间体229所述的程序，以中间体229F为开始而制备标题化合物(230)。MS m/z＝318.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.87(dd,J＝8.6,11.9Hz,1H),6.68(dd,J＝3.0,6.8Hz,1H),6.54(ddd,J＝3.0,3.8,8.6Hz,1H),3.91-3.76(m,2H),2.41(dd,J＝3.2,16.2Hz,1H),1.74(s,3H)。
(1S,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-7,7-二氟-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(231).
制备((5S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(231A).在室温下，向含有含0.94g中间体229D(不纯：被229C污染)的THF(10mL)的烧瓶中添加硼氢化锂(THF中的2.0M溶液，1.49mL，2.99mmol)。逐滴添加MeOH(0.48mL，11.95mmol)。观测到气体逸出。在室温下搅拌反应物15分钟。将其用水淬灭并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且减压浓缩。经硅胶快速色谱法(使用0-40％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化粗残余物而获得0.9g呈非对映异构体混合物形式的((5S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(231A)的混合物。MS m/z＝544.8/546.8[M+H]+。注意1：观测到的质荷比544.8/546.8对应于所要产物质量(601.5)减去Boc的叔丁基，此通常在标准LC/MS方法下观测到。注意2：产物混合物含有一些由化合物229C还原产生的烯丙醇，这是由不纯起始物质向前进行而带入。
制备((5S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(231B).使0.9g上述所获得的中间体231A于THF(7.5mL)中的溶液冷却至0℃。在氮气下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(2.1mL，THF中的1.0M溶液，2.1mmol，Sigma-Aldrich)逐滴添加至正在搅拌的溶液中。在0℃下，搅拌反应物20分钟，接着逐滴添加碘甲烷(0.12mL，1.95mmol)。在室温下搅拌反应物16小时。将其用水性饱和氯化铵淬灭并且用水和EtOAc稀释。分离出有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且减压浓缩。经硅胶快速色谱法(使用0-30％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化粗残余物而获得0.77g产物混合物，其含有呈非对映异构体混合物形式的((5S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(231B)。MS m/z＝615.0/617.0[M+H]+。
制备(1S,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-N-(4-甲氧基苯甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(231C).向0.77g上文获得的中间体221C于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(3.8mL，49.3mmol)。在室温下搅拌反应物30分钟，接着减压浓缩。将粗残余物溶解于EtOAc中并且用饱和碳酸氢钠洗涤3次，随后用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且减压浓缩。经硅胶快速色谱法(用DCM洗脱)纯化物质而获得呈单一非对映异构体形式的(1S,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-N-(4-甲氧基苯甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(231C，0.41g，0.79mmol，63％产率)。MS m/z＝515.0[M+H]+。
中间体231D是遵照中间体229G中所述的程序，以中间体231C为开始而制备。MS m/z＝395/397[M+H]+。
制备(1S,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-7,7-二氟-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(231).此化合物是遵照中间体229中所述的程序，以中间体231D为开始而制备。MS m/z＝332.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.05(dd,J＝2.9,6.7Hz,1H),6.87(dd,J＝8.5,12.0Hz,1H),6.63-6.50(m,1H),4.02-3.93(m,1H),3.54(dd,J＝2.3,11.3Hz,1H),3.41(s,3H),2.38(dd,J＝3.7,15.4Hz,1H),1.64(d,J＝1.0Hz,3H)。
2-((1S,5S,6R)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙-2-醇(232).
制备中间体232A.向火焰干燥的圆底烧瓶中装入(1S,5S,6R)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(229G，0.28g，0.67mmol)。添加THF(11.20mL)并且将溶液冷却至0℃。向正在搅拌的溶液中逐滴添加溴化甲基镁(Et2O中3.0M，2.24mL，6.72mmol，Sigma-Aldrich)并且在0℃下搅拌反应物5分钟。反应物用饱和氯化铵小心地淬灭并且用水和EtOAc稀释。分离出有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且减压浓缩。经硅胶快速色谱法(用0-10％MeOH中的2M氨溶液/DCM的梯度洗脱)纯化而获得呈浅黄色固体状的2-((1S,5S,6R)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙-2-醇(0.22g，0.55mmol，82％产率)。MS m/z＝409.0/411.0[M+H]+。
2-((1S,5S,6R)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙-2-醇(232)是遵照针对中间体229所述的程序，以中间体232A为开始而制备。MS m/z＝346.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.96(dd,J＝3.1,6.8Hz,1H),6.88(dd,J＝8.5,11.8Hz,1H),6.55(td,J＝3.6,8.2Hz,1H),3.12-3.01(m,1H),1.68(d,J＝1.0Hz,3H),1.49(s,3H),1.47(s,3H)。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(233).
制备化合物233A.在N2下，经注射器向(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(经硅胶色谱法从中间体207A纯化而得的207A1)(2.5g，6.39mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加硼氢化锂(THF中的2M溶液，6.39mL，12.78mmol)，随后逐滴添加MeOH(2.07mL，51.10mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟。将其用饱和NH4Cl淬灭，用水稀释，接着用EtOAc(3×)萃取。所合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，接着蒸发。浓缩滤液并且通过硅胶色谱法(1-8％MeOH(2MNH3)/DCM)纯化而获得呈白色固体状的((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(233A，1.85g，5.09mmol，80％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝363.0/365.0(M+H)。
制备化合物233B.向((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(1.5g，4.13mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(4.74mL，20.65mmol)，随后添加饱和碳酸氢钠(12mL)。在环境温度下搅拌反应物16小时。所得混合物用水稀释，接着用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且通过硅胶色谱法(0-70％EtOAc/己烷)纯化而获得呈白色泡沫状物的((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(羟基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.77g，3.82mmol，93％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝463.0/465.0(M+H)。
制备化合物233C.在环境温度下，向((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(羟基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.21mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(0.11g，0.43mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加三丁基膦(0.11mL，0.43mmol)。10分钟后，添加2,2,2-三氟乙醇(0.16mL，2.16mmol)并且在65℃下加热混合物2小时直至起始物质完全耗尽。浓缩混合物并且通过Shimadzu HPLC纯化残余物而获得((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.07mmol，34％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝545.0/547.0(M+H)。
制备化合物233.向压力小瓶中装入((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.040g，0.073mmol)、叠氮化钠(0.014g，0.220mmol)、碘化铜(I)(2.79mg，0.015mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(3.34mg，0.017mmol)、水(0.400mL)和EtOH(2mL)。用N2吹扫后，添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(2μL，0.015mmol)。将混合物加热至80℃持续1.5小时。反应物用饱和NH4Cl淬灭并且用EtOAc萃取。浓缩有机萃取物。用三甲膦(THF中的1.0M溶液，0.073mL，0.073mmol)处理THF(2mL)和水(0.6mL)中的残余物。在室温下搅拌5分钟后，反应物用水淬灭并且用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物溶解于DCM(3mL)中并且在环境温度下用TFA(0.3mL)处理。搅拌25分钟后，浓缩混合物并且通过Shimadzu HPLC纯化而获得(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(6.0mg，0.016mmol，21％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝382.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.77-6.91(m,2H),6.54(td,J＝3.42,8.41Hz,1H),4.51-4.97(m,2H),3.84-3.97(m,2H),3.79(d,J＝10.56Hz,1H),3.62(d,J＝10.76Hz,1H),1.79(m,1H),1.13(dd,J＝5.87,9.59Hz,1H),0.73(t,J＝6.26Hz,1H)。2组NH2具有宽峰。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(异丙氧基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(234).
制备化合物234A.向20mL压力小瓶中装入((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(羟基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.58g，1.252mmol)、2-碘丙烷(1.00mL，10.01mmol)和氧化银(i)(0.58g，2.50mmol)。用N2吹扫5分钟后，密封小瓶并且在环境温度下，在避光下搅拌140小时。此时，LCMS检测到无起始物质。混合物用乙醚和DCM稀释，接着过滤。浓缩滤液并且通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化而获得((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(异丙氧基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.40mmol，31％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝505.1/507.1(M+H)+。
中间体234是使用与针对中间体233所述类似的程序，但使用((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(异丙氧基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(234A)来合成。LC/MS(ESI+)m/z＝342.2(M+H)+。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(235).
制备化合物235A.在环境温度下，对含((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-甲酰基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(204J，3.85g，6.51mmol)的MeOH(50mL)先用碳酸钾(1.80g，13.02mmol)，随后用(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.5g，7.81mmol)处理。搅拌1.5小时后，反应物用饱和NaHCO3淬灭并且用EtOAc(2×)萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且通过硅胶色谱法(0-15％EtOAc/庚烷)纯化而获得呈无色油状的((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-乙炔基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.44g，5.86mmol，90％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝609.0/611.0(M+Na)+。
制备化合物235B.向压力烧瓶中装入((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-乙炔基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.19g，3.73mmol)、叠氮化钠(0.73g，11.18mmol)、碘化铜(I)(0.14g，0.74mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(0.17g，0.85mmol)、水(4.00mL)和EtOH(20mL)。用N2吹扫后，添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.12mL，0.74mmol)。将反应物加热至75℃持续2小时，接着使其冷却至室温。反应物用饱和NH4Cl淬灭，并且用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且通过ISCO硅胶色谱法(0-30％EtOAc/庚烷)纯化而获得((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.27g，2.01mmol，54％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝630.2/632.2(M+H)+。
制备化合物235C.向压力烧瓶中装入((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.26g，1.99mmol)、单水合对甲苯磺酸(3.80g，19.98mmol)和异丙醇(20mL)。接着密封小瓶并且在80℃油浴中加热16小时，接着在90℃下再加热5小时，直至反应不再进行。使反应混合物冷却至室温并且分配于EtOAc与水之间。所分离的水层用EtOAc反萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，接着过滤。浓缩滤液并且通过硅胶色谱法(0-80％EtOAc/庚烷)纯化而获得呈淡黄色油状的(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.49g，1.22mmol，61％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝400.0/402.0(M+H)+。
制备化合物235.向压力烧瓶中装入(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.49g，1.22mmol)、叠氮化钠(0.24g，3.67mmol)、碘化铜(I)(47mg，0.24mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(56mg，0.28mmol)、水(1.50mL)和EtOH(7.50mL)。用N2吹扫后，添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.04mL，0.24mmol)。将混合物加热至75℃持续23小时。反应物用饱和NH4Cl淬灭并且用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤并且浓缩。向THF(10mL)和水(3mL)中的残余物中添加三甲膦(THF中的1.0M溶液，1.22mL，1.22mmol)。搅拌50分钟后，反应物用水淬灭并且用EtOAc萃取。浓缩有机萃取物。残余物用DCM湿磨，接着过滤(重复3次)。滤饼用DCM冲洗并且在空气中干燥而获得呈褐色固体状的(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.31g，0.91mmol，74％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝337.1(M+H)+。
((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(丙-1-炔-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(236).
制备化合物236A.向((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-乙炔基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(235A，0.24g，0.401mmol)于THF(4.0mL)中经过冷却(冰浴)的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(0.61mL，THF中的1M，0.61mmol)。搅拌10分钟后，添加碘甲烷(0.04mL，0.61mmol)，并且搅拌混合物1小时。反应物用水淬灭并且用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且通过ISCO硅胶色谱法(0-15％EtOAc/庚烷)纯化而获得呈淡黄色油状的((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(丙-1-炔-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.42mmol，100％产率)，LC/MS(ESI+)m/z＝601.1/603.1(M+H)+。
制备化合物236.向压力烧瓶中装入((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(丙-1-炔-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.41mmol)、叠氮化钠(0.08g，1.24mmol)、碘化铜(I)(16mg，0.08mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(19mg，0.09mmol)、水(0.4mL)和EtOH(2.0mL)。用N2吹扫后，添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.013mL，0.083mmol)。在75℃下加热混合物2小时。反应物用饱和NH4Cl淬灭并且用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤并且浓缩。通过ISCO硅胶色谱法(0-30％EtOAc/庚烷)纯化残余物而获得呈无色油状的((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。LC/MS(ESI+)m/z＝564.2(M+H)+。向THF(2mL)和水(0.6mL)中的无色油状物中添加三甲膦(0.41mL，THF中的1M，0.41mmol)。50分钟后，反应物用水淬灭并且用EtOAc萃取。浓缩有机萃取物并且真空干燥而获得((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(丙-1-炔-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(114mg，0.21mmol，51％产率)。此物质未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI+)m/z＝538.3(M+H)+。
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(237).
制备化合物237A.在0℃下，在氮气下，向含有(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(203I，2.00g，3.69mmol)的250mL烧瓶中添加硫酸(8.84mL，166mmol)。15分钟后，移除冰浴并且在20℃下搅拌糊浆30分钟。使反应物冷却至0℃并且添加硝酸钠(0.44g，5.16mmol)。将其在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌24小时。将粘性混合物倒至冰(100g)上。混合物用冰浴冷却，用CH2Cl2(50mL)稀释并且快速搅拌。分小份添加固体磷酸三钾(23.47g，111mmol)(经20分钟)，并且接着使用1M NaOH使混合物达到pH约8。分离出有机层，并且用CH2Cl2(50mL)萃取水层。所合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，接着经硅胶快速柱色谱法(0-25％EtOAc/庚烷)纯化而获得呈棕褐色油状的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(237A，1.17g，3.27mmol，89％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝485.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(br.s.,1H),8.02(ddd,J＝2.84,6.31,9.05Hz,1H),4.26-4.91(m,2H),3.79-3.83(m,3H),1.70-1.82(m,3H),1.49-1.66(m,1H),1.03-1.26(m,1H),0.92(br.s.,1H)。
制备化合物237.在20℃下，向正在搅拌的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(237A，1.17g，3.27mmol)于冰HOAc(6mL)和TFA(6mL)中的溶液中添加锌纳米细粉(0.84g，13mmol)。90分钟后，将反应物减压浓缩成浓稠油状物/悬浮液。接着将反应物分配于9:1CHCl3/IPA(50mL)与10％NH4OH(50ml)之间。所分离的水层用9:1CHCl3/IPA(20mL)进一步萃取。所合并的有机物接着用盐水(20mL)洗涤。有机物经MgSO4干燥，减压浓缩，接着通过硅胶色谱法(1-5％含2MNH3的MeOH/CH2Cl2)纯化而获得呈白色泡沫状物的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(0.77g，2.35mmol，72％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝328.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.74(d,J＝5.24Hz,1H),6.39(ddd,J＝2.93,6.06,11.35Hz,1H),3.89-4.84(m,2H),3.78(s,3H),3.60(br.s.,2H),2.50-2.56(m,1H),1.68-1.72(m,3H),1.55(dd,J＝5.09,9.78Hz,1H),1.11(dd,J＝5.48,7.43Hz,1H)。
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-N-甲氧基-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(238).
制备化合物238A.在-20℃下，在氮气下，以不超过-15℃内部温度的速率向正在搅拌的(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(203I，90mg，0.16mmol)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(32mg，0.33mmol)于THF(2mL)中的悬浮液中添加氯化异丙基镁(0.50mL，THF中的2m，1.00mmol)。在-10℃下15分钟后，用饱和NH4Cl淬灭反应物。反应物接着分配于1:1EtOAc/庚烷(20mL)与5％NaHCO3(10mL)之间。有机物经MgSO4干燥，减压浓缩，接着通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/庚烷)纯化而获得呈无色膜状的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(238A，57mg，0.10mmol，60％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝572.2(M+H)+。
制备(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-N-甲氧基-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(238).呈无色膜状的此化合物(22mg，70产率)是根据针对中间体237所述的程序，但以((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(238A，50mg)为开始而制备。LC/MS(ESI-)m/z＝357.0(M+H)+。
1-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙酮(239).
制备化合物239A.在0℃下，在氮气下，向正在搅拌的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(238A，1.04g，1.82mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加溴化甲基镁(2.42mL，Et2O中的3.0M，7.28mmol)。在0℃下搅拌15分钟后，通过逐滴添加饱和NH4Cl(10mL)来缓慢淬灭反应物。接着将反应物与水(50mL)一起分配于EtOAc(75mL)与5％NaHCO3(50mL)之间。所分离的水性部分用EtOAc(25mL)萃取。所合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，接着减压浓缩而获得呈无色油状的((1S,5S,6S)-1-乙酰基-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(239A，0.93g，1.76mmol，97％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝527.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38(t,J＝6.89Hz,1H),7.02-7.13(m,2H),5.27(d,J＝10.56Hz,1H),5.04(d,J＝10.56Hz,1H),3.60-3.70(m,2H),2.53(dd,J＝8.02,9.19Hz,1H),2.25(s,3H),1.67-1.83(m,3H),1.57(dd,J＝5.38,9.88Hz,1H),1.54(d,J＝5.48Hz,1H),1.49-1.52(m,9H),0.89-0.97(m,2H),-0.02-0.01(m,9H)。
制备1-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙酮(239).呈棕褐色泡沫状物的此化合物(290mg，0.93mmol，51％产率)是根据针对中间体237所述的程序，但以((1S,5S,6S)-1-乙酰基-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(239A，0.95g，1.80mmol)为开始而制备。LC/MS(ESI-)m/z＝312.1(M+H)+。
(S)-1-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙醇(240A)和(R)-1-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙醇(240B).
在氮气下，在室温下，以不超过25℃内部温度的速率向正在搅拌的1-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙酮(中间体239，104mg，0.33mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加硼氢化锂(0.33mL，THF中的2.0M，0.66mmol)。5分钟后，逐滴添加MeOH(0.13mL，3.34mmol)。使反应物冷却至0℃并且用饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭。接着将混合物分配于9:1CHCl3/IPA(30mL)与0.5M K2HPO4(10mL)之间。水性部分用9:1CHCl3/IPA(2×5mL)进一步萃取。有机溶液经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物与甲苯(2×25mL)共沸。残余物接着通过硅胶色谱法(1-4％[MeOH中的2MNH3]/CH2Cl2)纯化而获得任意分配的经分离非对映异构体。观测到的油状物：(R)-1-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙醇(中间体240B，45mg，0.14mmol，43％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝314.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ6.59(td,J＝2.52,4.94Hz,1H),6.36(ddd,J＝2.93,6.06,11.35Hz,1H),3.49-3.65(m,2H),3.40-3.49(m,2H),3.05-3.34(m,2H),1.70-1.74(m,4H),1.24-1.33(m,3H),0.93(dd,J＝5.77,9.49Hz,1H),0.71(t,J＝6.26Hz,1H)。观测到的固体：(S)-1-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙醇(中间体240A，15mg，0.05mmol，14％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝314.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.65-6.74(m,1H),6.34-6.43(m,1H),3.60(br.s.,4H),3.44-3.52(m,2H),1.61-1.71(m,4H),1.39(d,J＝6.26Hz,3H),0.94(dd,J＝5.77,9.49Hz,1H),0.77(t,J＝6.06Hz,1H)。
2-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙-2-醇(241)。
在0℃下，在氮气下，以不超过7℃的内部温度的速率向正在搅拌的1-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙酮(中间体239，82mg，0.26mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加溴化甲基镁(Et2O中的3.0M，88mL，2.64mmol)。15分钟后，反应物用饱和NH4Cl缓慢淬灭，接着分配于0.1MK2PO4(20mL)与9:1CHCl3/IPA(15mL)之间。有机层经MgSO4干燥，减压浓缩，接着通过硅胶色谱法(0-5％[MeOH中的2M NH3]/CH2Cl2)纯化而获得呈无色膜状的化合物241(9mg，0.03mmol，10％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝328.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.62-6.69(m,1H),6.33-6.40(m,1H),3.85-4.77(br.,2H),3.60(br.s.,2H),1.86(dd,J＝7.34,9.68Hz,1H),1.59-1.79(m,3H),1.30-1.36(m,6H),1.23-1.30(m,1H),1.12(dd,J＝5.67,9.78Hz,1H),0.61(t,J＝6.26Hz,1H)。
((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟吡啶-3-基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(242)。
制备化合物242A.在N2下，在0℃下，向((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(214K，310mg，0.538mmol)于THF(15mL)中的溶液中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(THF中的1.0M溶液，0.86mL，0.86mmol)。添加后，在0℃下搅拌混合物30分钟并且添加碘甲烷(0.053mL，0.860mmol)。在0℃下搅拌混合物20分钟，并且在室温下搅拌过夜，接着用饱和NH4Cl淬灭并且用H2O稀释。用EtOAc(2×)萃取混合物。所合并的有机萃取物接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(DCM/EtOAc＝5:1)纯化残余物而获得呈淡黄色油状的((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(242A，220mg，0.37mmol，69％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝590.5(M+H)。
制备化合物242.向微波小瓶中装入((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(242A，220mg，0.372mmol)、叠氮化钠(121mg，1.862mmol)、碘化铜(I)(14.19mg，0.074mmol)、(R)-2-((S)-1,2-二羟基乙基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-醇酸钠(14.76mg，0.074mmol)、EtOH(3mL)和水(1mL)。将其用N2吹扫并且密封。接着添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(23μL，0.15mmol)。将混合物加热至80℃。混合物用饱和NH4Cl处理并且用EtOAc稀释。分离出有机层并且用EtOAc萃取水层两次。有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。将残余物溶解于THF(3mL)和水(1mL)中并且用三甲膦(THF中的1.0M溶液，0.45mL，0.45mmol)处理。将混合物蒸发至干燥，通过硅胶色谱法(DCM/EtOAc＝10:1至5:1)纯化而获得((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟吡啶-3-基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(242，130mg，0.25mmol，66％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝527.2(M+H)。
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈(243).
制备化合物243A.在20℃下，在氮气下，向正在搅拌的(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(221A，1.90g，3.22mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.784g，4.83mmol)。在20℃下搅拌混浊溶液1小时，随后添加氨(1,4-二噁烷中的0.5M，19.34mL，9.67mmol)。1小时后，将反应混合物分配于EtOAc(60mL)与1M HCl(60mL)之间。有机层用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩而获得呈无色油状的((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-氨甲酰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(243A，1.80g，3.06mmol，95％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝588.0/590.0(M+H)+。
制备化合物243B.对((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-氨甲酰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(243A，1.90g，3.23mmol)、叠氮化钠(0.63g，9.68mmol)、碘化铜(i)(0.18g，0.97mmol)、(1R,2R)-(-)-N,N″-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.19g，0.97mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(0.19g，0.97mmol)于5:1EtOH/H2O(20mL)中的混合物用氩气吹扫5分钟。接着在70℃下加热蓝色悬浮液。1小时后，将反应混合物冷却至10℃并且用9:1(20mL)饱和NH4Cl/NH4OH(30％)淬灭。混合物接着用EtOAc(60mL)萃取。有机溶液先用饱和NH4Cl(10mL)，随后用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥并且减压浓缩。残余物溶解于5:1THF/水(20mL)中，冷却至0℃，接着添加三甲膦(4.84mL，THF中的1M，4.84mmol)。移除冰浴并且在20℃下搅拌反应物20分钟。将其分配于EtOAc(40mL)与5％NaHCO3(20ml)之间。有机层经MgSO4干燥，减压浓缩，接着通过硅胶色谱法(0-60％EtOAc/庚烷)纯化而获得呈无色油状的((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-1-氨甲酰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(243B，0.81g，1.54mmol，48％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝525.2(M+H)+。
制备化合物243C.在0℃下，在氮气下，向含有((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-1-氨甲酰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(243B，0.78g，1.48mmol)的100mL烧瓶中添加硫酸(5.95mL)。从冷却浴定期移去烧瓶，人工旋动，接着在20℃下搅拌1小时。接着将反应混合物倒至湿冰(300mL)上，并且混合物与DCM(100mL)一起。向经过快速搅拌的混合物中添加单水合磷酸三钾(42.8g，186mmol)。过滤悬浮液并且将滤液转移至分液漏斗。分离出有机层，并且用9:1CHCl3/IPA(2×50mL)萃取水层。所合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，接着经硅胶快速柱色谱法(40g)(用0-50％EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱产物)纯化而获得呈灰白色固体状的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(243C，0.37g，1.25mmol，84％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝295.1(M+H)+。
制备化合物243D.在-70℃下，在氮气下，向正在搅拌的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(0.38g，1.291mmol)和N,N-二异丙基乙胺(243C，1.80mL，10.33mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸酐(1.08mL，7.75mmol)。10分钟后，用饱和NH4Cl(1mL)淬灭反应物。接着将反应物分配于EtOAc(10mL)与5％NaHCO3(10mL)之间。有机物经MgSO4干燥，过滤，接着减压浓缩而获得呈棕褐色固体状的N-((1S,5S,6S)-1-氰基-5-(2-氟-5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(243D，0.60g，1.26mmol)。LC/MS(ESI-)m/z＝421.0(M+H)+。
制备化合物243.在37℃下搅拌N-((1S,5S,6S)-1-氰基-5-(2-氟-5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(243D，600mg，1.28mmol)于含2M NH3的MeOH(10mL)中的溶液18小时。减压移除溶剂并且接着通过硅胶色谱法(12g)(用1-5％含2M NH3的MeOH/DCM梯度洗脱产物)纯化残余物而获得呈白色泡沫状物的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈(235mg，0.85mmol，66％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝277.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.80(dd,J＝8.41,12.13Hz,1H),6.63(dd,J＝2.93,7.04Hz,1H),6.38-6.50(m,3H),4.84(s,2H),2.28(dd,J＝7.92,9.68Hz,1H),1.83(dd,J＝5.87,9.78Hz,1H),1.67(s,3H),0.92(t,J＝6.46Hz,1H)。
(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(244).
合成(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(244A).向(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(203F，1.00g，2.94mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加碳酸钾(568mg，4.1mmol)，随后添加4-甲氧基苯甲基氯(0.5mL，3.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将其分配于水与EtOAc之间。分离出水相并且用EtOAc反萃取。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-30％EtOAc/己烷)纯化残余物而获得呈黄色油状的标题化合物(244A，1.00g，2.25mmol，76％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝461.1(M+H)+；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 1.49(s,9H)1.69(d,J＝1.17Hz,3H)3.79(s,3H)5.06(s,2H)6.07(dd,J＝9.50,3.65Hz,1H)6.26(d,J＝9.35Hz,1H)6.84(m,2H)6.89-7.13(m,3H)7.27(m,2H)。
合成((1R,5S,6R)-5-(2,3-二氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(244B).在氮气气氛下向可密封小瓶中装入(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(244A，440mg，0.96mmol)和甲苯。先添加溴化四丁铵(9mg，0.029mmol)，随后添加三甲基(溴二氟甲基)硅烷(SynQuest Laboratories，291mg，1.43mmol)。密封小瓶并且加热至110℃持续6小时。将残余物分配于水与EtOAc之间。分离出水相并且用EtOAc反萃取。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，0-25％EtOAc/己烷)纯化残余物而获得呈油状的标题化合物(244B，116mg,0.23mmol，24％)。LC/MS(ESI+)m/z＝533.2(M+Na)+。
合成化合物244C.在室温下用TFA(1.7mL，22mmol)处理((1R,5S,6R)-5-(2,3-二氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)(4-甲氧基苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(244B，380mg，0.74mmol)于DCM(2.5mL)中的溶液。1小时后，向反应混合物中添加苯甲醚(0.12mL，1.1mmol)，随后逐滴添加浓硫酸(0.4mL，7.4mmol)。20分钟后，将反应混合物倒入水中并且用饱和碳酸氢盐水溶液中和。将反应混合物分配于水与EtOAc之间。分离出水相并且用EtOAc反萃取。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，5-55％EtOAc/己烷)纯化粗物质而获得呈蜡样黄色固体状的(1R,5S,6R)-5-(2,3-二氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(87mg，0.30mmol，40％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝291.0(M+H)+；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm1.75(d,J＝1.17Hz,3H)2.55-2.73(m,1H)2.84-3.01(m,1H)7.03-7.21(m,2H)7.39-7.50(m,1H)；19F NMR(282MHz,氯仿-d)δppm-149.49(d,J＝158.90Hz,1F)-140.44--138.72(m,1F)-139.96--139.68(m,1F)-139.26--139.04(m,1F)-121.99(d,J＝158.90Hz,1F)；通过COSY、HMBC和NOESY相互关系确认相对立体化学性。
在0℃下，向(1R,5S,6R)-5-(2,3-二氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(87mg，0.30mmol)于浓硫酸(1mL)中的溶液中添加硝酸钾(45mg，0.45mmol)。在0℃下搅拌反应物5分钟，并且在室温下再搅拌5分钟。将反应混合物倒入冰-水中并且逐份添加固体碳酸钾直至反应混合物达到pH>10。水相用EtOAc萃取三次。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥。过滤溶液并且真空浓缩，获得呈黄色玻璃状的粗物质(1R,5S,6R)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(50mg)。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS(ESI+)m/z＝336.0(M+H)+。
在水浴中冷却含有(1R,5S,6R)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(50mg，0.15mmol)于HOAc(1mL)中的溶液的烧瓶。添加TFA(0.08mL)，随后一次性添加锌粉(50mg，0.75mmol)。10分钟后，反应混合物用1N NaOH碱化，接着用EtOAc萃取。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且过滤。浓缩滤液而获得呈黄色残余物状的中间体244，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS(ESI+)m/z＝306.0(M+H)+。
(E)-3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基丙烯酰胺(246).
根据针对中间体767C所述的程序(参看实例767的合成)制备标题化合物。MS(ESI,正离子)m/z：367(M+1)+。
(E)-3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(247).
标题化合物是根据针对中间体767C所述的程序(参看实例767的合成)制备。MS(ESI,正离子)m/z：415(M+1)+。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(248).
制备化合物248A.在室温下搅拌对甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.79g，4.06mmol)、((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-甲酰基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，3.38mmol)和碳酸钾(2.34g，16.90mmol)于MeOH(4mL)中的混合物16小时。将反应混合物浓缩至干燥。残余物用H2O稀释并且用EtOAc(3×)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱纯化而获得((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(248A，1.37g，64％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.86(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.42(ddd,J＝8.7,4.3,2.7Hz,1H),7.01(s,1H),6.98(dd,J＝11.5,8.6Hz,1H),5.36(d,J＝10.4Hz,1H),5.10(d,J＝10.4Hz,1H),4.89-5.06(m,1H),4.68-4.85(m,1H),3.62-3.72(m,2H),2.30(ddd,J＝9.8,7.4,2.2Hz,1H),1.53(s,9H),1.50(d,J＝5.9Hz,1H),1.12(dd,J＝7.0,6.1Hz,1H),0.98(dd,J＝9.0,7.6Hz,2H),0.00(s,9H)。MS(ESI,正离子)m/z：630/632(M+1)+。
制备(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(248).标题化合物(0.58g，79％)是使用与针对243C所述相同的方法，但以248A(1.37g，2.17mmol)为开始而制备。MS(ESI,正离子)m/z：337(M+1)+。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(4-甲基噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(249).
制备((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(4-甲基噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(249A).以与针对实例248A所述相同的方法，但以((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-甲酰基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(204J，2.50g，4.23mmol)和1-甲基-1-甲苯磺酰基甲基异氰化物(1.06g，5.07mmol)为开始，制备标题化合物(2.41g，88％)。MS(ESI,正离子)m/z：644/646(M+1)+。
化合物249(2.41g，88％)是以与针对中间体243C所述相同的方法，但以化合物249A(2.40g，3.71mmol)为开始而制备。MS(ESI,正离子)m/z：581(M+1)。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-1,5-双(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(450).
制备化合物450A.在0℃下，向((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(羟基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(210C，1.4g，2.4mmol)和TEA(0.5mL，3.5mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加含4-甲基苯磺酰氯(0.45mL，3.54mmol)的DCM(7mL)。在室温下搅拌所得混合物4小时。LCMS显示一些起始物质。添加4-(二甲基氨基)-吡啶(0.14g，1.18mmol)并且在室温下搅拌混合物过夜。将其用饱和NaHCO3淬灭。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(0-70％EtOAc/庚烷)纯化残余物而获得呈无色油状的((1S,5S,6S)-4-甲基苯磺酸5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲酯(450A，1.12g，1.50mmol，64％产率)。MS(ESI,正离子)m/z：747/749(M+1)+。
制备化合物450B.在室温下，向((1S,5S,6S)-4-甲基苯磺酸5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲酯(450A，2.00g，2.67mmol)(2.00g，2.67mmol)于ACN(20mL)中的溶液中添加二氟三苯基硅酸四丁铵(8.74g，16.19mmol)。将反应混合物加热至75℃持续1天并且冷却至室温。混合物用EtOAc稀释并且转移至分液漏斗。弃除水层并且有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(5-10％EtOAc/庚烷)纯化而获得((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1,5-双(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.17g，1.96mmol，73％产率)。MS(ESI,正离子)m/z：594/596(M+1)+。
制备(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-1,5-双(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(450).以与针对中间体452所述相同的方法制备标题化合物。MS(ESI,正离子)m/z：302.0(M+1)+。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-1-(乙氧基甲基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(451).
以与针对中间体210所述类似的方法制备标题化合物。MS(ESI,正离子)m/z：328(M+1)+。
2-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈(452).
制备化合物452A.向((1S,5S,6S)-4-甲基苯磺酸5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲酯(450A，1.02g，1.36mmol)于DMSO(无水，9mL)中的溶液中添加氰化钾(0.13g，2.04mmol)。在55℃下，在N2下搅拌所得混合物过夜。将其冷却至室温，用饱和NaHCO3(30mL)淬灭并且用EtOAc(2×40mL)萃取。接着收集有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(使用ISCO仪器(0％-100％EtOAc/庚烷))纯化残余物而获得783mg呈无色油状的((1R,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(氰基甲基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI,正离子)m/z：602.2/604.1(M+1)+。1H NMR(氯仿-d)δ：7.82(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),7.41(dt,J＝7.1,4.3Hz,1H),6.98(dd,J＝11.6,8.7Hz,1H),5.34(d,J＝10.4Hz,1H),5.08(d,J＝10.4Hz,1H),4.83-5.01(m,1H),4.61-4.77(m,1H),3.63-3.69(m,2H),3.48(s,1H),2.77(q,J＝17.4Hz,2H),2.04(t,J＝7.5Hz,1H),1.53(s,9H),1.11(dd,J＝10.0,6.3Hz,1H),0.97(dd,J＝9.3,7.3Hz,2H),0.81(t,J＝6.7Hz,1H),0.00(s,9H)。
制备化合物452.在0℃下，向含有((1R,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(氰基甲基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(452A，750mg，1.24mmol)的圆底烧瓶中逐滴添加硫酸(2mL)。添加后，在0℃下搅拌混合物24分钟并且在室温下搅拌27分钟。将其倒入50g冰中并且用饱和NaOH将混合物调整至pH>10。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(使用ISCO仪器(0％-100％EtOAc/庚烷))纯化残余物而获得呈淡黄色固体状的2-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈(83mg，0.223mmol，18％产率)。MS(ESI,正离子)m/z：372.0/374.0(M+1)+。
向2-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈(83mg，0.223mmol)于EtOH(0.5mL)和水(0.25mL)中的溶液中添加叠氮化钠(44mg，0.67mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(11.0mg，0.05mmol)、碘化铜(i)(10.6mg，0.05mmol)和反-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(8.8μL，0.05mmol)。接着，使N2在溶液混合物中鼓泡5分钟。接着，在70℃下，在N2下，搅拌混合物1小时。LCMS显示80％转化。接着，添加碘化铜(i)(10mg)、(+)-L-抗坏血酸钠(11mg)和反-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(8.8μL)，并且在70℃下搅拌混合物45分钟。LCMS显示无起始物质。使混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl/NH4OH(9:1，5mL)淬灭并且用EtOAc(2×10mL)萃取。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且真空浓缩。将残余物溶解于THF/H2O(9:1，1mL)中并且添加三甲膦(0.22mL，THF中的1.0M溶液)。接着在室温下搅拌所得混合物过夜。将其用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO3(5mL)洗涤。收集有机层，经MgSO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(使用ISCO仪器(0％-20％MeOH/DCM))纯化残余物而获得呈黄色固体状的2-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈(56mg，0.182mmol，81％产率)。MS(ESI,正离子)m/z：309(M+1)+。
3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙腈(453).
制备化合物453A.在0℃下，将硫酸(5mL)逐滴添加至((1S,5S,6S)-4-甲基苯磺酸5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲酯(250A，1.7g，2.3mmol)中。在室温下搅拌混合物5分钟，接着倒至50g冰上。通过添加5N NaOH将混合物的pH值调整至>12。用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(使用ISCO仪器(0％-100％EtOAc/庚烷))纯化残余物而获得呈淡黄色固体状的((1S,5S,6S)-4-甲基苯磺酸3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲酯(851mg，1.64mmol，72％产率)。MS(ESI,正离子)m/z：517.0,518.9(M+1)+。1H NMR(氯仿-d)δ：7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝6.3Hz,1H),7.43(br.s.,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),6.91-7.00(m,1H),4.57-4.87(m,2H),4.01-4.17(m,2H),1.89(br.s.,1H),1.25(br.s.,1H),0.80(t,J＝6.7Hz,1H)。
制备化合物453B.向((1S,5S,6S)-4-甲基苯磺酸3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲酯(453A，300mg，0.58mmol)于DMF(3.7mL)中的溶液中添加碳酸铯(416mg，1.27mmol)和2-氰基乙酸甲酯(86mg，0.87mmol)。在RT下搅拌所得混合物过夜。将其用饱和NaHCO3(7mL)淬灭并且用EtOAc(2×20mL)萃取。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(使用ISCO仪器(0-40％EtOAc/庚烷))，接着通过制备型HPLC(10％丙烯腈0.1％TFA/H2O 0.1％TFA)纯化残余物。浓缩所要级分并且残余物用饱和NaHCO3处理并且用EtOAc(2×20mL)萃取。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，浓缩并且真空浓缩而获得作为(2R)-3-[(1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基]-2-氰基丙酸与(2S)-3-[(1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基]-2-氰基丙酸的混合物的产物。MS(ESI,正离子)m/z：430,432(M+1)+。
制备化合物453C.在70℃下搅拌(2R)-3-[(1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基]-2-氰基丙酸和(2S)-3-[(1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基]-2-氰基丙酸(453B，249mg，0.58mmol)于DMSO(1mL)中的混合物过夜。将其冷却至室温并且添加饱和NaHCO3(5ml)。用EtOAc(2×10mL)萃取混合物。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，浓缩并且真空干燥而获得呈淡黄色油状的3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙腈，其无纯化要求即用于下一步骤。MS(ESI,正离子)m/z：386,388(M+1)+。
制备3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙腈(453).呈黄色固体状的标题化合物(13mg)是根据针对中间体452所述的程序从中间体453C(224mg，0.58mmol)制备。MS(ESI,正离子)m/z：323(M+1)+。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(454).
制备化合物454A.在0℃下，在N2下，向叔丁醇钾(0.82g，7.27mmol)于THF(8mL)中的溶液中逐滴添加((1S,5S,6S)-1-(叠氮基甲基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(455A，1.5g，2.42mmol)于丙酮(0.53mL，7.27mmol)和THF(7mL)中的溶液。添加后，在0℃下搅拌混合物1小时并且在室温下搅拌18小时。将混合物倒至冰浴(50mL)上并且添加饱和NaHCO3(7mL)。用EtOAc(2×10mL)萃取混合物。所合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且真空浓缩。对残余物进行色谱法纯化(硅胶，0％-100％EtOAc/庚烷)获得呈黄色固体状的((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(454A，226mg，0.34mmol，14％产率)。MS(ESI,正离子)m/z：658.1/660.2(M+H)+。
制备(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(454).呈黄色固体状的标题化合物(51mg，41％产率)是根据针对中间体452所述的程序从中间体454A(226mg，0.34mmol)制备。MS(ESI,正离子)m/z：365.0(M+1)+。
2-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈(455).
制备化合物455A.向((1S,5S,6S)-4-甲基苯磺酸5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲酯(450A，606mg，0.81mmol)于DMSO(4.0mL)中的溶液中添加叠氮化钠(58mg，0.89mmol)。接着在室温下搅拌所得混合物过夜。混合物用饱和NH4Cl/NH4OH(10:1，10mL)淬灭并且用EtOAc(2×15mL)萃取。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(使用ISCO仪器(0％-100％EtOAc/庚烷))纯化残余物而获得呈无色油状的((1S,5S,6S)-1-(叠氮基甲基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(501mg，0.81mmol，100％产率)。MS(ESI,正离子)m/z：618.0/620.2(M+1)+。
制备化合物455B.在N2下，在0℃下，向((1S,5S,6S)-1-(叠氮基甲基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(501mg，0.81mmol)于MTBE(4mL)中的溶液中添加1-丙炔基溴化镁(THF中的0.5M，2.43mL，1.21mmol)。添加之后，在室温下搅拌混合物过夜。LCMS显示15％转化。添加额外1-丙炔基溴化镁(THF中的0.5M，2.43mL，1.21mmol)并且接着在室温下搅拌混合物4小时。LCMS显示无起始物质。反应物用饱和NH4Cl(50mL)淬灭，并且用EtOAc(2×70mL)萃取。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(使用ISCO仪器(0％-100％EtOAc/庚烷))纯化残余物而获得呈无色油状的((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(449mg，0.68mmol，84％产率)。MS(ESI,正离子)m/z：658.1/660.0(M+1)+。1H NMR(氯仿-d)δ：7.77(dd,J＝6.9,2.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(ddd,J＝8.7,4.3,2.5Hz,1H),6.97(dd,J＝11.5,8.6Hz,1H),5.27(d,J＝10.4Hz,1H),5.03(d,J＝10.4Hz,1H),4.57-4.82(m,2H),4.39-4.50(m,2H),3.64(dd,J＝9.1,7.3Hz,2H),2.43(s,3H),2.24(t,J＝7.6Hz,1H),1.50(s,9H),1.22(dd,J＝9.9,6.2Hz,1H),0.95(dd,J＝9.1,7.5Hz,2H),0.85(t,J＝6.7Hz,1H),0.00(s,9H)。
制备化合物455.呈黄色固体状的标题化合物(185mg，87％产率)是根据针对中间体452所述的程序从中间体455B(449mg，0.68mmol)制备。MS(ESI,正离子)m/z：365.0(M+1)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.46(s,1H),6.84(dd,J＝11.7,8.6Hz,1H),6.75(dd,J＝6.6,2.8Hz,1H),6.51-6.58(m,1H),4.73-4.90(m,1H),4.52-4.69(m,1H),4.33-4.51(m,2H),2.38(s,3H),2.04-2.06(m,1H),1.35(dd,J＝9.8,6.3Hz,1H),1.26(t,J＝7.1Hz,1H)。2组NH2具有极宽的峰。
8-氯-3-甲氧基-1,7-萘啶(251).
制备5-甲氧基-3-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)2-氰基吡啶(251A).在0℃下，向3,5-二氯-2-氰基吡啶(22.5g，130mmol)于DMF(500mL)中的溶液中缓慢添加甲醇钠(6.67g，124mmol)。在0℃下搅拌反应物5分钟，随后在室温下搅拌30分钟。将溶液分配于水与EtOAc之间。用水洗涤有机层并且浓缩。经硅胶色谱法(用0-75％EtOAc/庚烷洗脱)纯化粗产物而获得1:1比率的所要异构体3-氯-5-甲氧基-2-氰基吡啶和5-氯-3-甲氧基-2-氰基吡啶(7.0g，41.5mmol)。此物质未经进一步纯化即使用。MS m/z＝169(M+H)。向密封容器中装入氯化双(乙腈)钯(II)(0.154g，0.593mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.848g，1.780mmol)、碳酸铯(25.1g，77mmol)、3-氯-5-甲氧基-2-氰基吡啶与5-氯-3-甲氧基-2-氰基吡啶的混合物(1:1比率)(5g，29.7mmol)和ACN(60mL)。容器用氩气冲洗，并且在室温下搅拌25分钟。向反应物中添加三乙基(乙炔基)硅烷(5.41g，38.6mmol)，并且重新密封容器并且在90℃下搅拌3小时。浓缩溶液，并且经硅胶色谱法(用0-50％EtOAc/庚烷洗脱)纯化残余物而获得标题化合物(3.8g，13.9mmol)。MS m/z＝273(M+H)+。
制备3-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-2-氰基吡啶(251B).向压力容器中装入5-甲氧基-3-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)2-氰基吡啶(251A，3.8g，13.95mmol)和甲醇钠(MeOH中的0.5M，69.7mL，34.9mmol)。密封容器并且在55℃下搅拌2小时。浓缩反应物而获得标题中间体(3.1g，13.95mmol)。
制备3-甲氧基-1,7-萘啶-8(7H)-酮(251C).向3-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-2-氰基吡啶(251B，8.55g，38.5mmol)于水(480mL)和丙酮(120mL)中的溶液中添加碳酸钠水溶液(3M；154mL，462mmol)，随后添加过氧化氢(35重量％水溶液；138mL，1347mmol)。在室温下大力搅拌棕褐色混合物2小时。减压移除有机溶剂并且用DCM(3×)萃取水性残余物。经硫酸钠干燥所合并的有机级分。减压浓缩滤液而获得呈灰白色固体状的3-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺(8.2g，34.1mmol，89％产率)，其未经进一步纯化即继续使用。MSm/z＝263.2(M+Na)+。
向3-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺(6.74g，28.1mmol)于甲苯(112mL)中的混合物中添加4-甲苯磺酸(单水合物；0.534g，2.81mmol)。将反应混合物加热至回流持续20小时。将反应混合物冷却至室温并且真空浓缩至约15mL的体积。用庚烷湿磨残余物并且过滤而获得棕褐色固体状的粗产物3-甲氧基-1,7-萘啶-8(7H)-酮(251C，4.53g，25.7mmol，92％产率)，其未经进一步纯化即继续使用。MS m/z＝177.1[M+H]+
制备8-氯-3-甲氧基-1,7-萘啶(251).向3-甲氧基-1,7-萘啶-8(7H)-酮(4.50g，25.5mmol)于ACN(102mL)中的混合物中添加氧氯化磷(11.69mL，128mmol)。将反应混合物加热至85℃持续5小时。将溶液冷却至室温并且真空浓缩。将所得褐色残余物分配于DCM与饱和NaHCO3水溶液之间；用DCM(3×)反萃取水层。所合并的有机萃取物经硫酸钠干燥。真空浓缩滤液并且通过硅胶色谱法(5-30％(9:1DCM:MeOH)/DCM)纯化残余物而获得呈灰白色固体状的8-氯-3-甲氧基-1,7-萘啶(3.00g，15.41mmol，60％产率)。MS m/z＝195(M+H)+。
3,8-二氯-1,7-萘啶(252).
制备3-溴-5-氯2-氰基吡啶
向微波小瓶中装入氰化铜(I)(1.089g，12.16mmol)、2,3-二溴-5-氯吡啶(3g，11.06mmol)和丙腈(15mL)。给小瓶加盖并且在微波反应器中在150℃下照射2.5小时。浓缩溶液，用DCM(25mL)稀释，并且过滤。浓缩溶液，并且通过硅胶色谱法(用0-30％EtOAc/庚烷洗脱)纯化残余物而获得标题化合物(2g，9.20mmol)。MS m/z＝219(M+H)+。
制备5-氯-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)2-氰基吡啶
向压力容器中装入TEA(7.65mL，55.2mmol)、乙炔基三甲基硅烷(2.32mL，16.6mmol)、碘化铜(I)(0.263g，1.380mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.558g，0.483mmol)、3-溴-5-氯2-氰基吡啶(3.0g，13.8mmol)和DMF(50mL)。用氩气冲洗容器，密封，在环境温度下搅拌15分钟，并且接着在50℃下加热4小时。溶液用水稀释并且用EtOAc萃取。浓缩所合并的有机层，并且通过硅胶色谱法(用0-50％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物而获得标题化合物(1.3g，5.5mmol)。MS m/z＝235(M+H)+。
制备5-氯-3-(2,2-二甲氧基乙基)2-氰基吡啶
向压力容器中装入5-氯-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)2-氰基吡啶(2g，8.52mmol)和甲醇钠(MeOH中的0.5M，42.6mL，21.30mmol)，密封并且在55℃下搅拌1小时。浓缩溶液，并且经硅胶色谱法(用10％MeOH/DCM洗脱)纯化残余物而获得标题化合物(1.7g，7.50mmol)。MS m/z＝227(M+H)+。
制备3-氯-1,7-萘啶-8(7H)-酮
向5-氯-3-(2,2-二甲氧基乙基)-2-氰基吡啶(1.7g，7.50mmol)于丙酮(50mL)和水(150mL)中的溶液中添加饱和碳酸钠水溶液(37.5mL，113mmol)和30％过氧化氢水溶液(38.3mL，375mmol)。在室温下搅拌反应物一小时，浓缩以移除大部分丙酮，并且用DCM萃取。浓缩所合并的有机层。
向此中间体(1.8g，7.36mmol)于苯(20mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(0.350g，1.839mmol)并且对反应物进行声波处理持续10分钟。在80℃下搅拌溶液过夜并且浓缩。经由硅胶(用0-100％(80/20/1EtOAc/MeOH/氢氧化铵)/EtOAc)洗脱纯化粗产物而获得标题中间体(1.1g，6.1mmol)。MS m/z＝181(M+H)+。
制备3,8-二氯-1,7-萘啶
在95℃下搅拌-氯-1,7-萘啶-8(7H)-酮(250mg，1.384mmol)于氧氯化磷(1.94mL，20.8mmol)中的悬浮液一小时。浓缩溶液而获得标题化合物(276mg，1.39mmol)。MS m/z＝199(M+H)+。
5-氯-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(253).
制备5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮
在回流下搅拌2-氯吡啶-3,4-二胺(2.5g，17.41mmol)和乙醛酸乙酯于甲苯中的50％溶液(3.45mL，17.41mmol)于EtOH(34.8mL)中的悬浮液24小时。将溶液冷却至-20℃持续16小时，并且通过真空过滤收集所得沉淀物并且用EtOH冲洗。经逆相HPLC(用5-50％ACN/含0.1％TFA的水/0.1％TFA洗脱)纯化粗产物而获得标题化合物(570mg，3.14mmol)。MS m/z＝182(M+H)+。
制备2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪
在110℃下搅拌5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮(0.57g，3.14mmol)于氧氯化磷(10.24mL，110mmol)中的悬浮液两小时，并且接着浓缩。将残余物溶解于DCM中，用饱和碳酸氢钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩而获得标题化合物(580mg，2.90mmol)。MS m/z＝200(M+H)+。
制备5-氯-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪
向2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(580mg，2.90mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加甲醇钠于MeOH中的0.5M溶液(6.09mL，3.04mmol)，并且在室温下搅拌反应物5分钟。溶液用水稀释并且用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩而获得标题化合物(550mg，2.81mmol)。MS m/z＝196(M+H)+。
8-氯-1,7-萘啶-3-甲腈(254).
向螺帽小瓶中装入3-氯-1,7-萘啶-8(7H)-酮(100mg，0.554mmol)、氰化锌(52.7μL，0.831mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(45.5mg，0.111mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(40.6mg，0.044mmol)、DMF(2.74mL)和水(28μL)。用氩气吹扫小瓶，密封，并且在110℃下搅拌1小时。经助滤器垫过滤混合物，用MeOH和DMSO冲洗。浓缩所合并的滤液，并且添加几滴水。通过真空过滤收集所得固体，用水冲洗并且干燥。将固体悬浮于甲苯(3.5mL)中，并且添加氧氯化磷(98μL，1.052mmol)和DIPEA(122μL，0.70mmol)。在120℃下搅拌反应物1.5小时，冷却至室温，用EtOAc稀释，并且用2M碳酸钠水溶液洗涤。有机部分经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法(用5-50％EtOAc/庚烷洗脱)纯化粗物质而获得呈白色固体状的标题化合物(50mg，0.264mmol)。LC/MS(ESI+)m/z＝190(M+H)+。
4,7-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(255).
制备3-氨基-5-氯吡啶甲酰胺.
向5-氯-2-氰基-3-硝基吡啶(1.274mL，10.9mmol)于水(22mL)中的悬浮液中添加28％NH4OH水溶液(3.94mL，28.3mmol)，并且在室温下搅拌反应物20分钟。添加亚硫酸氢钠(2.68mL，32.7mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物70分钟。通过真空过滤收集黄色沉淀物而获得呈黄色固体状的标题化合物(1.097g，6.39mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.88(br.s,1H),δ7.73(s,1H),δ7.39(br.s,1H),δ7.23(s,1H),δ7.06(br.s,2H)。LC/MS(ESI+)m/z＝172(M+H)+。
制备7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮.
在155℃下搅拌3-氨基-5-氯吡啶甲酰胺(1.1g，6.41mmol)于原甲酸三乙酯(15.99mL，96mmol)中的悬浮液22小时。冷却至室温之后，通过真空过滤收集黄色沉淀物并且用己烷洗涤而获得呈黄色固体状的标题中间体(1.03g，5.67mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.20(s,1H)8.27(d,J＝2.35Hz,1H)8.80(d,J＝2.25Hz,1H)12.68(br.s.,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝182(M+H)+。
制备4,7-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶.
向7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮(250mg，1.377mmol)于甲苯(12mL)中的混合物中添加DIPEA(0.73mL，4.20mmol)和氧氯化磷(0.391mL，4.27mmol)，并且在回流下搅拌反应物1小时。冷却至室温之后，浓缩反应混合物而获得标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z＝200(M+H)+。
4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈(256).
向4-氧代-1,4-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈(根据US20090036430中所述的程序制备)(7.7g，44.7mmol)于甲苯(249mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(23.73mL，136mmol)和氧氯化磷(12.69mL，139mmol)。所得反应混合物在130℃下回流20分钟。将其减压浓缩。将残余物溶解于EtOAc(150mL)中并且用饱和NaHCO3中和直至pH＝6-7。将其用水稀释并且经烧结漏斗中的二氧化硅垫过滤。用EtOAc(3×150mL)萃取滤液。所合并的有机萃取物用水、盐水依序洗涤并且经MgSO4干燥。过滤溶液并且真空浓缩而获得深褐色固体。将其用160mL庚烷和20mL EtOAc湿磨而获得呈橙色固体状的4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈(5.7g，29.9mmol，67％产率)。将滤液浓缩至约50mL并且收集沉淀析出的固体，从而获得0.3g 4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈。MS m/z＝191.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.27(d,J＝2.0Hz,1H),9.26(s,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H)。
8-氯-5-氟-3-甲氧基-1,7-萘啶(257).
在45℃下加热3-甲氧基-1,7-萘啶-8(7H)-酮(15.00g，85mmol)和selectfluor氟化试剂(47.21g，133mmol)于ACN(360mL)/MeOH(90mL)中的混合物3小时。将其冷却至室温并且真空移除溶剂。将残余物分配于EtOAc(200mL)与饱和NaHCO3(200mL)之间。用EtOAc(2×200mL)和DCM(2×200mL)萃取水层。白色固体从所合并的有机层中沉淀析出并且过滤而获得5-氟-3,6-二甲氧基-6,7-二氢-1,7-萘啶-8(5H)-酮(10.20g，MS m/z＝227.0[M+H]+)。所合并的有机层经MgSO4干燥，其中在MgSO4上形成白色固体沉淀物。过滤有机溶液并且用水，接着Et2O连续洗涤固体。剩余固体(1.24g)含有产物5-氟-3,6-二甲氧基-6,7-二氢-1,7-萘啶-8(5H)-酮(MS m/z＝227.0[M+H]+)。真空浓缩所合并的干燥有机层，获得呈淡棕褐色固体状的5-氟-3,6-二甲氧基-6,7-二氢-1,7-萘啶-8(5H)-酮(7.41g)。
三批固体(18.85g)5-氟-3,6-二甲氧基-6,7-二氢-1,7-萘啶-8(5H)-酮在甲苯(150mL)中制成浆液，用氧氯化磷(80mL，874mmol)处理并且在75℃下加热过夜。混合物冷却至室温并且真空移除溶剂。残余物与甲苯共沸，溶解于DCM中，在硅胶上蒸发并且通过快速色谱法(用EtOAc:己烷(0:1→3:1)洗脱)纯化而获得呈粘性黄色固体状的8-氯-5-氟-3-甲氧基-1,7-萘啶(257)(11.21g，62％产率)。MS m/z＝212.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.85(d,J＝2.92Hz,1H),8.23(s,1H),7.54(d,J＝2.92Hz,1H),4.05(s,3H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)δppm-140.46。
5-氯-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(258).
制备5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮(258A).在回流下搅拌2-氯吡啶-3,4-二胺(2.5g，17.41mmol)和乙醛酸乙酯于甲苯中的50％溶液(3.45mL，17.41mmol)于EtOH(34.8mL)中的悬浮液24小时。将溶液冷却至-20℃持续16小时，并且通过真空过滤收集所得沉淀物并且用EtOH冲洗。经逆相HPLC(用5-50％ACN/含0.1％TFA的水/0.1％TFA洗脱)纯化粗产物而获得标题化合物(570mg，3.14mmol)。MS m/z＝182(M+H)+。
制备2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(258B).在110℃下搅拌5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮(0.57g，3.14mmol)于氧氯化磷(10.24mL，110mmol)中的悬浮液两小时，并且接着浓缩。将残余物溶解于DCM中，用饱和碳酸氢钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩而获得标题化合物(580mg，2.90mmol)。MS m/z＝200(M+H)+。
制备5-氯-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(258).向2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(580mg，2.90mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加甲醇钠于MeOH中的0.5M溶液(6.09mL，3.04mmol)，并且在室温下搅拌反应物5分钟。溶液用水稀释并且用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩而获得标题化合物(550mg，2.81mmol)。MS m/z＝196(M+H)+。
2-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)噁唑(259).
制备化合物259A.在100℃下加热5-氯-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(258，2.76g，14.11mmol)、氧氯化磷(17.10mL，183mmol)和DMF(1.09mL，14.12mmol)的混合物过夜。真空浓缩混合物。残余物用EtOAc(150mL)稀释并且冷却至0℃。将其用冰水处理，随后以小份固体NaHCO3处理。分离各层。用EtOAc萃取碱性水层。所合并的有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩而获得呈棕褐色固体状的2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，2.57g，12.85mmol，91％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝200,202(M+H)+。
制备化合物259.在0℃下，在N2下，向2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，1.64g，8.20mmol)、噁唑-2-基甲醇(1.19g，8.85mmol)于THF(50mL)中的混合物中分批添加氢化钠(矿物油中60重量％悬浮液)(0.35g，8.85mmol)。40分钟后，用饱和NH4Cl(20mL)和水(20mL)淬灭反应物。用EtOAc(150mL)稀释混合物并且有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将固体悬浮于庚烷-EtOAc中并且过滤而获得呈褐色粉末状的2-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)噁唑(259，1.89g，7.20mmol，88％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝263,265(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.70(s,1H),8.51(d,J＝5.7Hz,1H),7.74(d,J＝0.8Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.21(s,1H),5.68(s,2H)。
3-溴-8-氯吡啶并[2,3-d]哒嗪(260).
制备化合物260A.向小瓶中装入5-溴-3-甲基吡啶甲酸甲酯(2.03g，8.82mmol)、四氯化碳(22mL)、过氧化苯甲酰(0.107g，0.441mmol)和NBS(3.14g，17.65mmol)。在80℃下加热混合物2小时。添加另一当量NBS和50mg过氧化苯甲酰，并且继续加热16小时。冷却至室温后，经助滤器过滤混合物并且用DCM洗涤。浓缩滤液并且通过硅胶色谱法(10-50％EtOAc/庚烷)纯化粗物质而获得呈黄色油状的5-溴-3-(二溴甲基)吡啶甲酸甲酯(260A，3.28g，8.46mmol，96％产率)。
制备3-溴吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮(260B).向压力瓶中装入5-溴-3-(二溴甲基)吡啶甲酸甲酯(3.28g，8.46mmol)、EtOH(16.91mL)和水合肼(4.19mL，85mmol)。将瓶子密封，并且在80℃下加热混合物1.5小时。混合物在冷却后不均匀，因此过滤固体，用MeOH洗涤并且干燥。浓缩滤液并且在MeOH中湿磨。过滤固体，用MeOH冲洗并且干燥而获得第二批产物。分离出呈黄色固体状的标题化合物(1.72g，7.61mmol，90％产率)。
制备3-溴-8-氯吡啶并[2,3-d]哒嗪(260).
向小瓶中装入3-溴吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮(500mg，2.212mmol)和氧氯化磷(4.1mL，44.2mmol)。给小瓶加盖并且在90℃下加热混合物2小时。浓缩混合物并且未经进一步纯化即可使用。MS m/z＝241(M+MeOH加合物)+。
8-氯-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,7-萘啶及8-氯-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,7-萘啶(261).
在20℃下，在氮气下，向正在搅拌的8-氯-3-甲氧基-1,7-萘啶(251)(0.75g，3.85mmol)于1,2-二氯乙烷(40mL)中的溶液中逐滴添加三溴化硼(3.71mL，38.5mmol)。接着将反应混合物加热至70℃维持2小时。减压移除溶剂。将所得固体悬浮于CH2Cl2(10mL)中并且通过过滤收集。固体用CH2Cl2(10mL)进一步洗涤。将固体风干30分钟，获得呈棕褐色固体状的粗8-氯-1,7-萘啶-3-醇(1.8g，9.97mmol，259％产率)，其未经进一步纯化即可使用。
在20℃下，在氮气下，向正在搅拌的上述粗8-氯-1,7-萘啶-3-醇(700mg，3.88mmol)和碳酸铯(6.31g，19.38mmol)于DMF(5mL)中的悬浮液中一次性添加炔丙基溴(691μL，7.75mmol)并且搅拌18小时。将反应混合物分配于EtOAc(25mL)与5％NaHCO3(50mL)之间。分离出有机层，用5％NaHCO3(50mL)和盐水(20mL)洗涤。有机溶液经MgSO4干燥，减压浓缩，接着通过硅胶色谱法(用0-30％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化而获得540mg灰白色固体，其为8-氯-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,7-萘啶(MS m/z＝219.1[M+H]+)与8-溴-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,7-萘啶(MS m/z＝263/265[M+H]+)的约3:2比率的混合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.85(d,J＝2.74Hz,1H),8.29-8.35(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.47-7.52(m,1H),4.90(d,J＝2.54Hz,2H),2.64(t,J＝2.45Hz,1H)。
5-氯-2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(262).
在N2下，在0℃下，向NaH(矿物油中的60重量％分散液)(0.43g，10.72mmol)于THF(30mL)中的浆料中添加3-丙炔醇(0.62mL，10.72mmol)于THF(1mL)中的溶液。搅拌浆料15分钟，接着在0℃下添加至2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，1.95g，9.75mmol)于THF(20mL)中的混合物中。20分钟后，用饱和NH4Cl(20mL)和水(20mL)淬灭反应物。用EtOAc(200mL)稀释混合物并且有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将固体(2.26g)悬浮于庚烷-DCM中并且过滤而获得第一批呈褐色粉末状的5-氯-2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(1.81g)。真空浓缩滤液并且通过硅胶色谱法(40g，0-50％EtOAc/DCM)纯化而获得第二批呈白色固体状的5-氯-2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(0.32g)。LC/MS(ESI-)m/z＝220,222(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.66(s,1H),8.50(d,J＝5.7Hz,1H),7.67(d,J＝5.7Hz,1H),5.18(d,J＝2.3Hz,2H),2.58(t,J＝2.4Hz,1H)。
8-氯-3-(环丙基甲氧基)-1,7-萘啶(400).
在室温下，在氮气下，向正在搅拌的8-氯-3-甲氧基-1,7-萘啶(251)(5.00g，25.7mmol)和碘化四丁铵(12.3g，33.4mmol)于DCM(86mL)中的溶液中添加三氯化硼溶液(DCM中的1.0M，128mL，128mmol)。在室温下搅拌深红色溶液5小时，接着在冰浴中冷却至0℃。通过逐滴添加水来小心地淬灭反应物直至起泡停止，并进一步添加水。移除冰浴并且接着搅拌混合物30分钟。添加DCM(250mL)和水(250mL)并且通过逐份添加固体碳酸氢钠来小心地中和混合物。接着分离各层并且水层用DCM(3×150mL)萃取。所合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(用50-100％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化残余物而获得呈黄色固体状的8-氯-1,7-萘啶-3-醇(400A，3.5g，75％)。LC/MS(ESI+)m/z＝181.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.75(d,J＝2.74Hz,1H),8.22(d,J＝5.48Hz,1H),7.77(d,J＝5.67Hz,1H),7.58(d,J＝2.74Hz,1H)。
在氮气下，向正在搅拌的8-氯-1,7-萘啶-3-醇(400A)(200mg，1.107mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加环丙烷甲醇(0.27mL，3.32mmol)。接着使混合物在冰浴中冷却至0℃并且添加三苯膦(871mg，3.32mmol)。在0℃下搅拌反应混合物3分钟，接着通过注射器经2分钟逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.65mL，3.32mmol)。接着在室温下搅拌黄色溶液10-120分钟。反应物用水(30mL)淬灭，接着用EtOAc(25mL)稀释。分离各层并且用EtOAc(20mL)萃取水层。所合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，经烧结漏斗过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(用0-80％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化残余物而获得呈白色固体状并且经DIAD副产物污染的8-氯-3-(环丙基甲氧基)-1,7-萘啶(400)(280mg，108％)。LC/MS(ESI+)m/z＝235.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.85(d,J＝2.74Hz,1H),8.28(dd,J＝5.67,6.65Hz,1H),7.50(dd,J＝2.35,5.48Hz,1H),7.28(d,J＝2.74Hz,1H),3.99(d,J＝7.04Hz,2H),1.32(m,1H),0.71-0.79(m,2H),0.45(q,J＝5.02Hz,2H)。
8-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,7-萘啶(401).
标题化合物是根据与针对中间体400所述类似的程序，使用2-甲氧基乙醇与化合物400A反应而合成。LC/MS(ESI+)m/z＝239.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.88(d,J＝2.93Hz,1H),8.30(dd,J＝5.67,6.65Hz,1H),7.52(m,1H),7.36(dd,J＝2.93,6.85Hz,1H),4.27-4.35(m,2H),3.82-3.90(m,2H),3.50(s,3H)。
5-(((8-氯-1,7-萘啶-3-基)氧基)甲基)噁唑(402).
标题化合物是根据与针对中间体400所述类似的程序，使用5-噁唑甲醇与化合物400A反应而合成。LC/MS(ESI+)m/z＝262.0(M+H)+。
2-(((8-氯-1,7-萘啶-3-基)氧基)甲基)噁唑(403).
标题化合物是根据与针对中间体400所述类似的程序，使用2-噁唑甲醇与化合物400A反应而合成。LC/MS(ESI+)m/z＝262.1(M+H)+。
4-(((8-氯-1,7-萘啶-3-基)氧基)甲基)噁唑(404).
标题化合物是根据中间体400，使用噁唑-4-基-甲醇与化合物400A反应而合成。产物从反应混合物沉淀析出并且通过过滤收集，用THF洗涤并且未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI+)m/z＝262.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝2.74Hz,1H),8.46(s,1H),8.30-8.38(m,2H),8.07(d,J＝2.74Hz,1H),7.85(d,J＝5.48Hz,1H),5.29(s,2H)。
5-氯-2-(((8-氯-1,7-萘啶-3-基)氧基)甲基)噻唑(405).
在室温下，向正在搅拌的5-氯噻唑-2-甲醛(0.5g，3.39mmol)于MeOH(6.78mL)中的溶液中添加硼氢化钠(0.128g，3.39mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟，接着真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc(40mL)中并且用水(30mL)和盐水(20mL)依序洗涤。有机层接着经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩而获得呈白色固体状的(5-氯噻唑-2-基)甲醇，其未经进一步纯化即使用(405A，511mg，101％)。LC/MS(ESI+)m/z＝150.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.54(s,1H),4.88(d,J＝5.87Hz,2H),2.57(t,J＝6.06Hz,1H)。
标题化合物是根据中间体400，使用(5-氯噻唑-2-基)甲醇(405A)与化合物400A反应而合成。LC/MS(ESI+)m/z＝311.0(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.93Hz,1H),8.34(d,J＝5.67Hz,1H),8.08(d,J＝2.74Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(d,J＝5.67Hz,1H),5.66(s,2H)。
4-溴-2-(((8-氯-1,7-萘啶-3-基)氧基)甲基)噻唑(406).
在室温下，将硼氢化钠(99mg，2.60mmol)添加至正在搅拌的5-氯噻唑-2-甲醛(500mg，2.60mmol)于MeOH(5.2mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物30分钟，接着真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc(40mL)中并且用水(30mL)和盐水(20mL)依序洗涤。有机层接着经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩而获得呈褐色油状的(4-溴噻唑-2-基)甲醇，其未经进一步纯化即可使用(406A，499mg，99％)。LC/MS(ESI+)m/z＝194.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.23(s,1H),4.97(d,J＝6.06Hz,2H),2.51(t,J＝5.38Hz,1H)。
标题化合物是根据中间体400，使用(4-溴噻唑-2-基)甲醇(406A)与化合物400A反应而合成。LC/MS(ESI+)m/z＝358.0(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝2.93Hz,1H),8.35(d,J＝5.48Hz,1H),8.09(d,J＝2.93Hz,1H),7.97(s,1H),7.86(d,J＝5.67Hz,1H),5.71(s,2H)。
2-(((8-氯-1,7-萘啶-3-基)氧基)甲基)噻唑(407).
标题化合物是根据中间体400，使用1,3-噻唑-2-基甲醇与化合物400A反应而合成。LC/MS(ESI+)m/z＝278.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝2.93Hz,1H),8.34(d,J＝5.48Hz,1H),8.10(d,J＝2.93Hz,1H),7.91(d,J＝3.13Hz,1H),7.82-7.87(m,2H),5.71(s,2H)。
8-氯-3-((4,4,4-三氘丁-2-炔-1-基)氧基)-1,7-萘啶(408).
标题化合物是根据中间体400，使用4,4,4-三氘丁-2-炔-1-醇(根据J.Org.Chem.2014,79,3572中记录的程序制备)与化合物400A反应而合成。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.86(d,J＝2.93Hz,1H),8.32(d,J＝5.48Hz,1H),7.56(d,J＝5.48Hz,1H),7.48(d,J＝2.74Hz,1H),4.86(s,2H)。
2-((8-氯-1,7-萘啶-3-基)氧基)乙腈(409)和3-(((8-氯-1,7-萘啶-3-基)氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑(410).
向正在搅拌的3-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(361mg，3.05mmol)于DMF(13.8mL)中的溶液中添加8-氯-1,7-萘啶-3-醇(400A)(500mg，2.77mmol)、碘化四丁铵(102mg，0.27mmol)和碳酸钾(765mg，5.54mmol)。在70℃下加热悬浮液45分钟，接着冷却至室温。用EtOAc(75mL)和水(150mL)稀释混合物。分离各层并且用EtOAc(75mL)萃取水层。所合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(用20-80％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化残余物而获得twp产物：第一洗脱份，呈白色固体状的2-((8-氯-1,7-萘啶-3-基)氧基)乙腈(409)(325mg，53％)。LC/MS(ESI+)m/z＝220.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.89(d,J＝2.93Hz,1H),8.40(d,J＝5.48Hz,1H),7.61(d,J＝5.48Hz,1H),7.52(d,J＝2.93Hz,1H),5.00(s,2H)。第二洗脱份，呈白色固体状的3-(((8-氯-1,7-萘啶-3-基)氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑(410)(149mg，20％)。LC/MS(ESI+)m/z＝263.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.92(d,J＝2.93Hz,1H),8.84(s,1H),8.34(d,J＝5.67Hz,1H),7.53-7.59(m,2H),5.47(s,2H)。
5-(((8-氯-1,7-萘啶-3-基)氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑(411).
向正在搅拌的5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(361mg，3.05mmol)于DMF(13.8mL)中的溶液中添加8-氯-1,7-萘啶-3-醇(400A)(500mg，2.77mmol)、碘化四丁铵(205mg，0.554mmol)和碳酸钾(765mg，5.54mmol)。在70℃下加热悬浮液4小时，接着冷却至室温。用EtOAc(75mL)和水(150mL)稀释混合物。分离各层并且用EtOAc(75mL)萃取水层。所合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(用0-20％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化残余物而获得呈油状的5-(((8-氯-1,7-萘啶-3-基)氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑(411)(100mg，14％)。LC/MS(ESI+)m/z＝263.2(M+H)+。
8-氯-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-1,7-萘啶(412).
向正在搅拌的三氟甲烷磺酸2,2,3,3-四氟丙酯(377mg，1.43mmol)和8-氯-1,7-萘啶-3-醇(400A)(258mg，1.43mmol)于丙酮(4.5mL)中的悬浮液中添加碳酸钾(592mg，4.29mmol)。在室温下搅拌悬浮液6小时，接着用MTBE(25mL)稀释并且过滤以移除固体。真空浓缩滤液并且通过硅胶色谱法(用10-70％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化残余物而获得呈灰白色固体状的8-氯-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-1,7-萘啶(412)(343mg，81％)。LC/MS(ESI+)m/z＝295.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.93Hz,1H),8.36(d,J＝5.48Hz,1H),8.10(d,J＝2.93Hz,1H),7.84(d,J＝5.67Hz,1H),6.60-6.94(m,1H),4.90(t,J＝13.50Hz,2H)。
8-氯-3-((4,4,4-三氟丁-2-炔-1-基)氧基)-1,7-萘啶(413).
在-78℃下，在氮气下，将二异丙基氨基锂溶液(THF/庚烷/乙基苯中的2.0M)(0.73mL，1.47mmol)逐滴添加至正在搅拌的8-氯-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,7-萘啶(261)(292mg，1.33mmol)于THF(13.4mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌溶液5分钟，接着一次性添加固体三氟甲磺酸S-(三氟甲基)二苯并噻吩(913mg，2.27mmol)。移除冷浴并且使混合物升温至室温。反应物用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，接着用水(30mL)和EtOAc(50mL)稀释。分离各层并且有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(用10-35％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化残余物而获得呈白色固体状的8-氯-3-((4,4,4-三氟丁-2-炔-1-基)氧基)-1,7-萘啶(413)(88mg，23％)。LC/MS(ESI+)m/z＝287.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.88(d,J＝2.93Hz,1H),8.37(d,J＝5.48Hz,1H),7.59(d,J＝5.48Hz,1H),7.44(d,J＝2.93Hz,1H),5.02(q,J＝2.80Hz,2H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-51.2。
3-(丁-2-炔-1-基氧基)-8-氯-1,7-萘啶(414).
在室温下搅拌8-氯-1,7-萘啶-3-醇(0.50g，2.77mmol)与碳酸铯(4.51g，13.84mmol)和1-溴-2-丁炔(0.73g，5.54mmol)的悬浮液15分钟，接着置于40℃沙浴中18小时。使反应混合物分配于EtOAc(25mL)与0.5M K2HPO4(50mL)之间。有机层进一步用0.5MK2HPO4(50mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，减压浓缩，接着通过硅胶色谱法(40g)(用10-25％EtOAc/庚烷梯度洗脱产物)纯化而获得呈白色固体状的3-(丁-2-炔-1-基氧基)-8-氯-1,7-萘啶(414)(370mg)：m/z(APCI,阳离子)233.0。此物质含有少量8-溴-3-(丁-2-炔-1-基氧基)-1,7-萘啶：m/z(APCI,阳离子)277。
4-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)噁唑(415).
在50℃下加热2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(1.07g，5.35mmol)、噁唑-4-基-甲醇(0.42mL，5.35mmol)和碳酸钾(1.48g，10.70mmol)于DMF(18mL)中的混合物5小时。反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。粗产物(1.2g)吸附至硅胶塞上并且通过Biotage SNAP Ultra硅胶柱(50g)(用等度18％EtOH/EtOAc(25:75)/己烷洗脱)色谱分析，获得标题化合物(0.74g，2.82mmol，53％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 5.51(s,2H)7.84(d,J＝5.70Hz,1H)8.34(d,J＝0.73Hz,1H)8.45(s,1H)8.54(d,J＝5.70Hz,1H)8.80(s,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝263.0[M+H]+。
4-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-2-甲基噁唑(416).
呈棕褐色固体状的标题化合物(0.94g，3.81mmol，73％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.99g，4.98mmol)和(2-甲基噁唑-4-基)甲醇(0.56g，4.98mmol)制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 2.50(s,3H)5.48(s,2H)7.66(d,J＝5.70Hz,1H)7.70(s,1H)8.50(d,J＝5.70Hz,1H)8.64(s,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝277.0(M+H)+。
4-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-5-甲基噁唑(417).
呈灰白色固体状的标题化合物(0.16g，0.58mmol，22％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.51g，2.56mmol)和(5-甲基噁唑-4-基)甲醇(0.29g，2.56mmol)制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.47(s,3H)5.45(s,2H)7.81(d,J＝5.67Hz,1H)8.26(s,1H)8.53(d,J＝5.67Hz,1H)8.79(s,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝277.1(M+H)+。
2-(丁-2-炔-1-基氧基)-5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(418).
呈淡棕色固体状的标题化合物(0.59g，2.56mmol，50％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，1.02g，5.11mmol)和3-戊炔-2-醇(0.48mL，5.11mmol)制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.88(t,J＝2.34Hz,3H)5.19(q,J＝2.34Hz,2H)7.81(d,J＝5.70Hz,1H)8.53(d,J＝5.55Hz,1H)8.82(s,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝234.2(M+H)+。
5-氯-2-(戊-3-炔-2-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(419).
呈固体状的标题化合物(0.64g，2.61mmol，51％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，1.03g，5.15mmol)和2-丁炔-1-醇(0.38mL，5.15mmol)制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.70(d,J＝6.65Hz,3H)1.86(d,J＝2.15Hz,3H)5.98(m,1H)7.67(d,J＝5.67Hz,1H)8.49(d,J＝5.67Hz,1H)8.60(s,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝247.9(M+H)+。
5-氯-2-异丙氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(420).
呈棕褐色固体状的标题化合物(0.56g，2.53mmol，100％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.50g，2.53mmol)和异丙醇(0.19mL，2.53mmol)制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 1.47(d,J＝6.14Hz,6H)5.56(dt,J＝12.39,6.16Hz,1H)7.61(d,J＝5.70Hz,1H)8.46(d,J＝5.70Hz,1H)8.53(s,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝224.0(M+H)+。
5-氯-2-(3-氟丙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(421).
呈白色固体状的标题化合物(0.40g，1.69mmol，66％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.51g，2.54mmol)和3-氟丙-1-醇(0.19mL，2.54mmol)制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 2.18-2.41(m,2H)4.56-4.83(m,4H)7.64(d,J＝5.70Hz,1H)8.49(d,J＝5.70Hz,1H)8.61(s,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝242.0(M+H)+。
5-氯-2-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(422).
呈白色固体状的标题化合物(0.63g，2.2mmol，85％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.50g，2.53mmol)和1H,1H,3H-四氟-1-丙醇(0.20mL，2.53mmol)制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 5.11(t,J＝14.10Hz,2H)6.52-6.99(m,1H)7.83(d,J＝5.70Hz,1H)8.57(d,J＝5.70Hz,1H)8.92(s,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝295.9(M+H)+。
5-氯-2-(2,2-二氟丙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(423).
呈白色固体状的标题化合物(0.34g，1.33mmol，52％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.51g，2.56mmol)和2,2-二氟-丙-1-醇(0.20mL，2.56mmol)制备。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm 1.83(t,J＝18.64Hz,3H)4.72(t,J＝11.84Hz,2H)7.65(d,J＝5.70Hz,1H)8.52(d,J＝5.55Hz,1H)8.71(s,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝260.0(M+H)+。
4-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)噻唑(424).
呈棕褐色固体状的标题化合物(0.22g，0.78mmol，39％产率)是根据针对中间体415所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.40g，2.00mmol)和噻唑-4-甲醇(0.23g，2.00mmol)制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 5.78(s,2H)7.55(d,J＝2.05Hz,1H)7.68(d,J＝5.70Hz,1H)8.51(d,J＝5.70Hz,1H)8.68(s,1H)8.91(d,J＝2.05Hz,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝278.9(M+H)+。
(S)-2-(1-((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)噁唑(425A)和(R)-2-(1-((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)噁唑(425B).
在0℃下，用硼氢化钠(0.39g，10.31mmol)分2份处理1-(噁唑-2-基)乙酮(1.0g，9.00mmol，J&W Pharmlab)于MeOH(40mL)中的溶液。15分钟后，使反应物升温至室温持续2小时。用水(5mL)淬灭反应物。将混合物分配于盐水/DCM之间并且用DCM(2×)萃取水层。所合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩而获得920mg(90％)淡黄色油状物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.62(d,J＝0.88Hz,1H),7.07(s,1H),4.97(q,J＝6.58Hz,1H),1.62(d,J＝6.72Hz,3H)。LC/MS(ESI+)m/z＝114.1(M+H)+。
呈固体状的2-(1-((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)噁唑(6.00g，21.7mmol，88％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，4.91g，24.57mmol)和1-(噁唑-2-基)乙醇(2.7794g，24.57mmol)制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 1.90(d,J＝6.72Hz,3H)6.58(q,J＝6.72Hz,1H)7.14(s,1H)7.63(d,J＝5.70Hz,1H)7.67(d,J＝0.73Hz,1H)8.49(d,J＝5.55Hz,1H)8.67(s,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝277.1(M+H)+。使用超临界CO2(有机改性剂，40％MeOH)在Chiracel AZ-H柱(150×21mm，5μm)上(以60mL/min流动速率洗脱(220巴压力，40℃柱温度))对外消旋混合物进行色谱分析。任意指定立体化学性。获得(S)-2-(1-((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)噁唑(425A，第一洗脱份，2.97g)和(R)-2-(1-((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)噁唑(425B，第二洗脱份，3.02g)。
5-氯-2-((4-甲基嘧啶-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(426).
呈淡黄色固体状的标题化合物(0.45g，1.58mmol，56％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.56g，2.79mmol)和2-羟基甲基-4-甲基嘧啶(0.28mL，2.79mmol)制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.46(s,3H)5.73(s,2H)7.33(d,J＝5.28Hz,1H)7.69(d,J＝5.67Hz,1H)8.48(d,J＝5.67Hz,1H)8.62(d,J＝5.09Hz,1H)8.94(s,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝287.9(M+H)+。
5-氯-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(427).
呈淡黄色固体状的标题化合物(0.74g，2.56mmol，101％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.51g，2.54mmol)和(3-氟吡啶-2-基)甲醇(0.25mL，2.54mmol)制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 5.74(d,J＝1.90Hz,2H)7.55(dt,J＝8.59,4.40Hz,1H)7.74-7.90(m,2H)8.46(dt,J＝4.60,1.42Hz,1H)8.52(d,J＝5.70Hz,1H)8.86(s,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝290.9(M+H)+。
4-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-2-甲基噻唑(428)
呈棕褐色固体状的标题化合物(0.72g，2.48mmol，100％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.50g，2.49mmol)和(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲醇(0.32g，2.49mmol)制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 5.59(s,2H)7.71(s,1H)7.83(d,J＝5.70Hz,1H)8.53(d,J＝5.70Hz,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝293.0(M+H)+。
5-氯-2-(嘧啶-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(429).
呈棕褐色结晶固体状的标题化合物(1.11g，4.06mmol，77％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，1.06g，5.30mmol)和嘧啶-2-基甲醇(0.59g，5.35mmol，Synthonix)制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.81(s,1H),8.76(d,J＝4.89Hz,2H),8.45(d,J＝5.67Hz,1H),7.56(d,J＝5.67Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),5.82(s,2H)。LC/MS(ESI+)m/z＝274.1(M+H)+。
(S)-2-(丁-3-炔-2-基氧基)-5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(430).
呈棕褐色结晶固体状的标题化合物(0.87g，3.72mmol，62％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，1.2g，6.0mmol)和(S)-(-)-3-丁炔-2-醇(0.50mL，0.443g，6.31mmol，Sigma-Aldrich)制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm8.61(s,1H),8.49(d,J＝5.70Hz,1H),7.66(d,J＝5.70Hz,1H),5.98(qd,J＝6.67,2.05Hz,1H),2.51(d,J＝2.05Hz,1H),1.75(d,J＝6.72Hz,3H)。LC/MS(ESI+)m/z＝234.1(M+H)+。
5-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(431).
呈棕褐色无定型固体状的标题化合物(0.95g，3.41mmol，68％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，1.0g，5.0mmol)和(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲醇(0.618g，5.42mmol，Enamine)制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm8.77(s,1H)8.52(d,J＝5.55Hz,1H)7.64(d,J＝5.70Hz,1H)5.78(s,2H)2.44(s,3H)。LC/MS(ESI+)m/z＝278.0(M+H)+。
4-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-2,5-二甲基噁唑(432).
呈白色结晶固体状的标题化合物(0.631g，2.17mmol，83％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.520g，2.60mmol)和(2,5-二甲基噁唑-4-基)甲醇(0.380g，2.99mmol，Frontier Scientific)制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.63(s,1H),8.49(d,J＝5.70Hz,1H),7.64(d,J＝5.70Hz,1H),5.41(s,2H),2.44(s,3H),2.43(s,3H)。LC/MS(ESI+)m/z＝291.0(M+H)+。
2-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-5-甲基噁唑(433).
呈棕褐色固体状的标题化合物(0.87g，3.17mmol，80％产率)是根据针对中间体415所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.79g，3.96mmol)和(5-甲基噁唑-2-基)甲醇(0.36mL，3.96mmol)制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 2.37(d,J＝1.02Hz,4H)5.61(s,2H)6.81(d,J＝1.17Hz,1H)7.68(d,J＝5.70Hz,1H)8.52(d,J＝5.70Hz,1H)8.69(s,1H)LC/MS(ESI+)m/z＝2778.0(M+H)+。
3-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑(434).
呈白色结晶固体状的标题化合物(1.349g，4.86mmol，88％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，1.10，5.50mmol)和(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基-甲醇(0.656g，5.75mmol，Enamine)制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm8.72(s,1H),8.51(d,J＝5.70Hz,1H),7.66(d,J＝5.70Hz,1H),5.69(s,2H),2.65(s,3H)。LC/MS(ESI+)m/z＝278.1(M+H)+。
1-(2-((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(435).
呈淡黄色结晶固体状的标题化合物(0.822g，2.81mmol，75％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.750g，3.75mmol)和1-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷酮(0.450mL，3.98mmol，Sigma-Aldrich)制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm8.59(s,1H),8.49(d,J＝5.55Hz,1H),7.62(d,J＝5.70Hz,1H),4.69(t,J＝5.41Hz,2H),3.79(t,J＝5.41Hz,2H),3.57(t,J＝7.02Hz,2H),2.34-2.47(m,2H),1.98-2.17(m,2H)。LC/MS(ESI+)m/z＝293.0(M+H)+。
2-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(436).
呈白色结晶固体状的标题化合物(0.860g，3.10mmol，68％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.910g，4.55mmol)和(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇(0.597g，5.23mmol，ChemBridge)制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.71(s,1H)8.54(d,J＝5.70Hz,1H)7.69(d,J＝5.70Hz,1H)5.77(s,2H)2.60(s,3H)LC/MS(ESI+)m/z＝278.1(M+H)+。
2-((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(437).
呈淡橙色结晶固体状的标题化合物(0.555g，2.08mmol，59％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.706g，3.53mmol)和2-羟基-N,N-二甲基乙酰胺(0.372g，3.61mmol，Enamine)制备。LC/MS(ESI+)m/z＝267.0(M+H)+。
2-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(438).
呈棕褐色结晶固体状的标题化合物(0.191g，0.650mmol，34％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.380g，1.90mmol)和(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇(0.261g，2.00mmol，Enamine)制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.68(s,1H)8.54(d,J＝5.70Hz,1H)7.70(d,J＝5.70Hz,1H)5.96(s,2H)2.81(s,3H)。LC/MS(ESI+)m/z＝294.2(M+H)+。
(S)-5-氯-2-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(439).
呈淡黄色结晶固体状的标题化合物(0.794g，3.13mmol，84％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.750g，3.75mmol)和(S)-(+)-1-甲氧基-2-丙醇(0.380mL，3.88mmol，Fluka)制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.59(s,1H),8.46(d,J＝5.70Hz,1H),7.60(d,J＝5.55Hz,1H),5.56-5.78(m,1H),3.68(dd,J＝10.67,5.99Hz,1H),3.62(dd,J＝10.67,3.80Hz,1H),3.42(s,3H),1.45(d,J＝6.43Hz,3H)。LC/MS(ESI+)m/z＝254.0(M+H)+。
5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(440).
在氮气下，在0℃下，向2-甲氧基乙醇(0.09mL，1.10mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加氢化钠(矿物油中60％分散液，44mg，1.10mmol)于THF(3mL)中的浆料。搅拌浆料15分钟，接着在0℃下添加至2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(0.20g，1.00mmol)于THF(2mL)中的混合物。20分钟后，用饱和NH4Cl溶液(20mL)和水(20mL)淬灭反应物。用EtOAc(100mL)稀释混合物并且有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩而获得5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(0.24g，1.01mmol，100％产率)。此物质未经进一步纯化即可使用。LC/MS(ESI-)m/z＝240.1(M+H)+。
5-氯-2-((1,1-二氘丙-2-炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(441).
在0℃下，将1,1-二氘丙-2-炔-1-醇(0.22g，3.8mmol)于THF(1mL)中的溶液添加至氢化钠(矿物油中60％分散液，0.11g，2.80mmol)于THF(5mL)中的浆料中。搅拌浆料10分钟。将固体2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，500mg，2.50mmol)添加至醇盐中，随后用THF冲洗原料烧瓶(约5mL)。在0℃下10分钟后，移除冷却浴并且在室温下搅拌混合物20分钟。将其用饱和NH4Cl溶液淬灭并且用DCM(3×)萃取。所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并且与过量DCM/EtOAc＝10:1一起通过硅胶垫。浓缩滤液并且所得固体用己烷-EtOAc(2:1，6mL，5次)湿磨，并且真空干燥而获得呈灰白色粉末状的中间体441(350mg，1.58mmol，63％产率)LCMS(ESI+)m/z＝221.6(M+H)+。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.66(s,1H),8.50(d,J＝5.70Hz,1H),7.67(d,J＝5.70Hz,1H),2.57(s,1H)。
5-氯-2-((1,1,4,4,4-五氘丁-2-炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(442).
制备化合物442A.在室温下，将1,1-二氘-丙-2-炔-1-醇(0.8g，13.78mmol)于DCM(5mL)中的溶液添加至叔丁基(氯)二苯基硅烷(5.37mL，20.66mmol)和咪唑(1.36mL，20.66mmol)于DCM(5mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物18小时，用水稀释并且用乙醚萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(用0-10％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化残余物而获得呈无色油状的叔丁基((1,1-二氘丙-2-炔-1-基)氧基)二苯基硅烷(1.7g，41.6％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.74(dd,J＝1.83,7.67Hz,4H),7.28-7.50(m,6H),2.39(s,1H),1.09(s,9H)。
制备化合物442B.在0℃下，向叔丁基((1,1-二氘丙-2-炔-1-基)氧基)二苯基硅烷(1.7g，5.73mmol)于THF(10mL)中的溶液中缓慢添加正丁基锂溶液(己烷中的1.6M)(4.66mL，7.45mmol)。10分钟后，缓慢添加碘甲烷-D3(0.47mL，7.45mmol)并且在室温下搅拌所得混合物过夜。混合物用EtOAc稀释并且用饱和NH4Cl水溶液，接着盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(使用0％-10％EtOAc/庚烷)纯化残余物而获得呈浅黄色油状的叔丁基((1,14,4,4-五氘丁-2-炔-1-基)氧基)二苯基硅烷(1.23g，68.4％)。LC/MS(ESI+)m/z＝314.0(M+H)+。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.64-7.88(m,4H),7.34-7.56(m,6H),0.97-1.15(m,9H)。
制备5-氯-2-((1,1,4,4,4-五氘丁-2-炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(442).向叔丁基((1,14,4,4-五氘丁-2-炔-1-基)氧基)二苯基硅烷于THF(5mL)中的溶液中添加TBAF溶液(THF中的1M)(1.91mL，1.9mmol)。在室温下搅拌溶液1小时，用水淬灭并且用Et2O(2×)萃取。所合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在旋转蒸发器上浓缩。在0℃下，将所获得的含有1,1,4,4,4-五氘-丁-2-炔-1-醇的残余物溶解于THF(2mL)中并且添加氢化钠(38mg，0.96mmol)。搅拌浆料10分钟并且添加固体2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.17g，0.83mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，移除冷却浴并且在室温下搅拌混合物20分钟。反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(用0-60％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化残余物而获得5-氯-2-((1,1,4,4,4-五氘丁-2-炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(0.035g，22.95％)。LCMS(ESI+)m/z＝239.0(M+H)+。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.66(s,1H),8.51(d,J＝5.70Hz,1H),7.68(d,J＝5.70Hz,1H)。
5-氯-2-(戊-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(443).
呈灰白色固体状的标题化合物(0.94g，3.81mmol，73％产率)是根据针对中间体259所述的程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，1.04g，5.20mmol)和2-戊炔-1-醇(0.50mL，5.46mmol)制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.18(t,J＝7.5Hz,3H),2.28(qt,J＝7.5,2.2Hz,2H),5.17(t,J＝2.2Hz,2H),7.66(d,J＝5.7Hz,1H),8.49(d,J＝5.7Hz,1H),8.65(s,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝248.2(M+H)。
4-氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶(444).
制备5-氟-3-硝基2-氰基吡啶(444A).将氰化铜(I)(0.42g，4.73mmol)添加至2-溴-5-氟-3-硝基吡啶(0.95g，4.30mmol)于DMF(15mL)中的溶液中并且将混合物加热至100℃持续4小时。在冷却至室温之后，添加EtOAc(45mL)，随后添加9:1NH4Cl/NH4OH(水溶液，20mL)。搅拌所得两相混合物10分钟，接着分离各层。水层用EtOAc(2×)萃取，接着所合并的萃取物用水(2×)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩而获得油状物。油状物融合至硅胶，接着通过硅胶色谱法(0-60％EtOAc/庚烷梯度)纯化而获得标题中间体444A(0.43g，2.60mmol，60％产率)。1H-NMR(400MHz,氯仿-d)：δppm 8.90(s,1H)8.35(d,J＝5.1Hz,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝168(M+H)+。
制备3-氨基-5-氟吡啶甲酰胺(444B).将氢氧化铵(28重量％，0.25mL，6.42mmol)添加至5-氟-3-硝基2-氰基吡啶(0.10g，0.62mmol)于水(1.25mL)中的悬浮液并且搅拌混合物20分钟。经15分钟逐份添加Na2S2O4(0.33g，1.87mmol)。搅拌所得褐色悬浮液2小时，接着过滤。褐色固体用水洗涤三次，接着风干而获得标题中间体444B(56mg，0.36mmol，58％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝156(M+H)+。
制备7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(444C).将3-氨基-5-氟吡啶甲酰胺(0.23g，1.49mmol)在原甲酸三乙酯(3.0mL)中加热至回流4小时，同时在迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)中收集馏出物。将混合物冷却至室温并且过滤所得悬浮液。所收集的固体用庚烷洗涤若干次，接着风干而获得呈淡棕色固体状的标题中间体444C(0.21g，1.26mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.81(d,J＝2.74Hz,1H)8.20(s,1H)8.01(dd,J＝9.49,2.64Hz,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝166(M+H)+。
制备4-氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶(444).将7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.20g，1.21mmol)、二异丙基乙胺(0.84mL，4.84mmol)和氧氯化磷(0.44mL，4.84mmol)于甲苯(3mL)中的混合物加热至110℃持续3小时，接着冷却至室温。接着将混合物小心地添加至保持于10℃的水中。大力搅拌此混合物30分钟，接着将产物萃取至EtOAc(3×)中。所合并的萃取物接着经无水MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩而获得呈褐色固体状的标题化合物(68mg，31％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝184(M+H)+。
2-(((4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)氧基)甲基)噁唑(445).
制备7-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(445A).向可重复密封的小瓶中添加7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(2.0g，8.85mmol，D-L手性化学物质，LLC)、碳酸铯(8.65g，26.5mmol)、2-(二-叔丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2'-4'-6'-三-异丙基-1,1'-联苯(RockPhos)(0.21g，0.44mmol，Strem Chemicals,Inc.)和氯化烯丙基钯(II)二聚物(55mg，0.15mmol，Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)。将反应容器小心地抽成真空并且用N2回填。将此重复两次。向此混合物中添加1,4-二噁烷(10mL)和2-噁唑甲醇(2.81mL，35.4mmol，Combi-Blocks,Inc.)。再次将反应容器小心地抽成真空并且用N2回填。将此重复两次。在90℃下加热反应混合物6小时。混合物用饱和NH4Cl处理并且用25％iPrOH/CHCl3萃取。溶液需要经助滤器过滤以实现良好萃取。所合并的萃取物在二氧化硅上干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法(3-20％MeOH/DCM)纯化而获得灰白色固体，将其用50％EtOAc/庚烷制成浆液，接着在真空下干燥而获得标题化合物(0.91g，42％)。MS m/z＝245.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.50(s,2H)7.31(s,1H)7.70(d,J＝2.74Hz,1H)8.13(d,J＝3.13Hz,1H)8.21(s,1H)8.54(d,J＝2.74Hz,1H)12.43(br s,1H)。
制备2-(((4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)氧基)甲基)噁唑(445).向25mL圆底烧瓶中添加7-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.45g，1.8mmol)、甲苯(10mL)、N,N-二异丙基乙胺(0.96mL，5.5mmol)和氧氯化磷(1.0mL，11mmol)。在70℃下加热溶液1小时。使反应混合物冷却至室温并且吸入至冷(约10℃)饱和NaHCO3中。将其用DCM(2×)萃取并且将所合并的萃取物干燥(Na2SO4)并且浓缩。所得固体用庚烷洗涤，接着在真空下干燥而获得呈棕褐色固体状的标题化合物(0.45g，1.7mmol，93％产率)。MS m/z＝263.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.39(s,2H),7.22(s,1H),7.75(s,1H),7.79(d,J＝2.7Hz,1H),8.92(d,J＝2.7Hz,1H),9.05(s,1H)。
4-氯-7-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(446).
制备7-(2,2-二甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(446A).向可重复密封的小瓶中添加7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.50g，2.2mmol，D-L手性化学物质，LLC)、碳酸铯(2.2g，6.6mmol)、2-(二-叔丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2'-4'-6'-三-异丙基-1,1'-联苯(RockPhos)(0.062g，0.13mmol，Strem Chemicals,Inc.)和氯化烯丙基钯(II)二聚物(0.016g，0.044mmol，Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)。将反应容器小心地抽成真空并且用N2回填。将此重复两次。向混合物中添加1,4-二噁烷(5mL)，随后添加乙醇醛缩二乙醇(1.41g，13.3mmol)。在90℃下搅拌反应混合物2.5小时。在冷却至室温之后，溶液用饱和NH4Cl处理并且用25％iPrOH/CHCl3萃取。溶液必须经助滤器过滤以防止萃取期间形成乳液。将所合并的萃取物干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化而获得呈白色固体状的标题化合物(0.20g，36％产率)。MS m/z＝252.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.37(s,6H),4.21(d,J＝5.1Hz,2H),4.76(t,J＝5.1Hz,1H),7.57(d,J＝2.7Hz,1H),8.12(s,1H),8.49(d,J＝2.7Hz,1H),12.40(br.s.,1H)。
制备2-((4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)氧基)乙醛(446B).向可重复密封的小瓶中添加7-(2,2-二甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.10g，0.40mmol)、THF(2mL)并且最终添加2N盐酸(2.0mL)。在60℃下加热反应混合物2小时。使其冷却至室温，接着浓缩而获得呈褐色半固体状的标题化合物，其直接用于下一步骤中。MSm/z＝224.0(M+H2O+H)+。
制备7-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(446C).向150mL圆底烧瓶中添加2-((4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)氧基)乙醛(1.70g，8.29mmol)、碳酸钾(4.58g，33.1mmol)和MeOH(80mL)。向此溶液中添加(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(2.39mL，9.94mmol，Astatech)。在室温下搅拌反应混合物3小时。将溶液倒入饱和NaHCO3中，接着使用5N HCl将pH值调整至7。用25％iPrOH/CHCl3萃取溶液。存在有含有一些固体的乳液。LC/MS显示此固体为产物，因此将其过滤并且真空干燥而获得0.28g产物。将所合并的萃取物干燥(Na2SO4)并且在二氧化硅上浓缩。通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化而获得1.07g(除了已分离的0.28g固体以外)呈白色固体状的标题化合物(1.35g，6.71mmol，81％产率)。MS m/z＝201.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.71(t,J＝2.3Hz,1H),5.06(d,J＝2.3Hz,2H),7.58(d,J＝2.7Hz,1H),8.13(s,1H),8.50(d,J＝2.7Hz,1H),12.43(br s,1H)。
制备4-氯-7-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(446).向7-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.86g，4.27mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(2.31mL，13.3mmol)，随后添加氧氯化磷(1.17mL，12.8mmol，Sigma-AldrichChemicalCompany,Inc.)。在65℃下加热反应混合物2.5小时。使溶液冷却至室温，接着缓慢吸入已冷却至10℃的饱和NaHCO3中。大力搅拌溶液15分钟，接着用DCM(2×)萃取。将所合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩而获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.86g，3.9mmol，92％产率)。MS m/z＝219.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.66(t,J＝2.3Hz,1H),4.94(d,J＝2.3Hz,2H),7.74(d,J＝2.7Hz,1H),8.88(d,J＝2.7Hz,1H),9.05(s,1H)。
2-(((8-氯-5-氟-1,7-萘啶-3-基)氧基)甲基)噁唑(447).
在室温下，在氮气气氛下，通过注射器经2分钟将三氯化硼(4.99mL，DCM中的1.0M溶液，4.99mmol)添加至正在搅拌的8-氯-5-氟-3-甲氧基-1,7-萘啶(212mg，0.99mmol)和碘化四-正丁基铵(479mg，1.29mmol)于无水DCM(3.5mL)中的黄色溶液中。在室温下搅拌混合物4小时，接着用冰浴冷却，随后小心地添加水。在添加更多水滴而停止起泡之后，在室温下搅拌混合物30分钟。混合物接着用DCM和水稀释，接着通过逐份添加固体碳酸氢钠小心地中和。分离各层并且水层用DCM(3×150mL)萃取。所合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩而获得红色油状物。通过ISCO(12g Gold硅胶柱，50-100％EtOAc/庚烷)纯化此油状物而获得呈淡黄色固体状的化合物447A(123mg，62％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.72(br.s.,1H),8.83(d,J＝2.7Hz,1H),8.34(d,J＝1.2Hz,1H),7.56(d,J＝2.7Hz,1H)。MS m/z＝199.0(M+H)+。
向15mL圆底烧瓶中添加8-氯-5-氟-1,7-萘啶-3-醇(中间体447A)(0.58g，2.9mmol)、三苯膦(0.996g，3.80mmol)、THF(15mL)和2-噁唑甲醇(0.30mL，3.8mmol，Combi-Blocks,Inc.)。将溶液冷却至0℃并且缓慢添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.75mL，3.8mmol，Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)，接着使溶液升温至室温。1小时后，将反应混合物倒入至水中并且用EtOAc萃取。所合并的萃取物用水和盐水洗涤，接着干燥(Na2SO4)并且在二氧化硅上浓缩。通过硅胶色谱法(0-80％EtOAc/庚烷)纯化而获得标题化合物(0.68g，2.4mmol，83％产率)。MS m/z＝280.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.40(s,2H),7.23(s,1H),7.76(s,1H),7.80(d,J＝2.9Hz,1H),8.25(s,1H),8.93(d,J＝2.9Hz,1H)。
4-(((4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2,5-二甲基噁唑(448).
呈白色固体状的中间体448A(85mg，0.31mmol，35％产率)是根据针对中间体445A所述的程序，以7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.20g，0.89mmol)和(2,5-二甲基噁唑-4-基)甲醇(0.450g，3.54mmol，Frontier Scientific,Inc.)为开始而制备。MS m/z＝273.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.35(s,3H)2.35(s,3H)5.12(s,2H)7.66(d,J＝2.74Hz,1H)8.12(s,1H)8.48(d,J＝2.74Hz,1H)12.40(br s,1H)。
呈棕褐色固体状的中间体448(0.057g，0.20mmol，86％产率)是根据针对中间体445所述的程序，以7-((2,5-二甲基噁唑-4-基)甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(448A，62mg，0.23mmol)为开始而制备。MS m/z＝290.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.39(s,3H),2.45(s,3H),5.08(s,2H),7.72(d,J＝2.7Hz,1H),8.89(d,J＝2.7Hz,1H),9.04(s,1H)。
5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酸(265).
制备化合物265A.在2-L烧瓶中，将3-甲基吡嗪-2-甲酸(Matrix，19.95g，144mmol)悬浮于MeOH(500mL)中。在冰水浴中冷却悬浮液，并且经5分钟的时间段添加浓硫酸(Fluka，27.3mL，506mmol)。将反应混合物加热至80℃持续5小时。减压浓缩反应混合物并且将残余物溶解于DCM(750mL)中。用NaOH水溶液(5M，200mL)小心地中和过量酸。分离出水层并且用DCM(250mL)萃取。合并所合并的有机层，经MgSO4干燥并且浓缩，获得16.15g 3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(265A，106mmol，73％)。MS m/z＝153[M+H]+。
制备化合物265B.在1-L烧瓶中，将3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(265A，16.08g，106mmol)悬浮于CHCl3(300mL)中。添加3-氯过氧苯甲酸(Aldrich，24.62g，143mmol)。将反应混合物加热至70℃持续16小时。用饱和NaHCO3(200mL)淬灭反应混合物。分离各层并且用DCM(2×100mL)进一步萃取水层。所合并的有机层经MgSO4干燥并且浓缩滤液而获得粗3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物(17.77g)。MS m/z＝169[M+H]+。
在1-L烧瓶中，将粗3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物(17.77g，106mmol)溶解于DMF(300mL)中。添加纯三氯氧磷(29.6mL，317mmol)。将反应混合物加热至100℃。1小时后，浓缩反应混合物以移除大部分DMF。在冰水浴中冷却烧瓶，并且缓慢添加1M Na2CO3水溶液(300mL)，随后添加80％EtOAc-己烷(400mL)。经助滤器过滤混合物。分配所得滤液并且用80％EtOAc-己烷(2×250mL)进一步萃取水相。所合并的有机层经MgSO4干燥并且浓缩。经硅胶(使用11％EtOAc-己烷)纯化物质而获得5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(265B，4.29g，23mmol，22％)。MS m/z＝187[M+H]+。
制备化合物265.向烧瓶中装入钠(0.813g，35.4mmol)，用氩气吹扫并且置于室温水浴中。缓慢添加MeOH(47.7mL，1179mmol)。40分钟后，添加5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(265B，2.2g，11.79mmol)。密封容器并且加热至45℃持续1.5小时。添加氢氧化钠(1M，12.97mL，12.97mmol)并且继续加热1.5小时。减压浓缩反应混合物并且将残余物溶解于极少量水(50mL)中。用Et2O(15mL)萃取水相，将其弃除。用HCl(5M，11mL，55mmol)酸化水相。用DCM(3×60mL)萃取混合物。经MgSO4干燥所合并的有机萃取物并且浓缩滤液而获得5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酸(265，2.0g，100％)。MS m/z＝169[M+H]+。CDCl3中的1H NMRδ10.70(br,1H),7.98(s,1H),4.00(s,3H),2.91(s,3H)。
3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(266).
标题化合物是根据中间体265，使用2,2,2,-三氟乙醇(Aldrich)与化合物265B反应而合成。MS m/z＝237(M+H)+。
5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(267).
向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸叔丁酯(根据WO2012095521中所述的程序合成；4.18g，19.15mmol)于DCM(96mL)中的溶液中添加TFA(Aldrich，148mL，1915mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。减压浓缩反应混合物并且用EtOAc湿磨残余物。减压浓缩黄色浆料。残余物用30mL甲基叔丁基醚(30mL)和己烷(50mL)湿磨而获得呈黄色固体状的5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(2.91g，17.95mmol，94％产率)。MS m/z＝163.2[M+H]+。
5-氯-3-甲基吡啶甲酸(268).
将2-溴-5-氯-3-甲基吡啶(45g，218mmol)、氰化锌(8.30mL，131mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(4.99g，5.45mmol)和1,1'-双(二苯膦基)二茂铁(6.04g，10.90mmol)于二甲基乙酰胺(40mL)中的混合物加热至110℃维持4小时。使反应混合物冷却至室温，用水稀释并且用EtOAc萃取。减压浓缩所得有机相并且通过硅胶色谱法(使用ISCO，用0-60％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物而获得5-氯-3-甲基2-氰基吡啶(25.4g，166mmol，76％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝153.1(M+H)。
向5-氯-3-甲基2-氰基吡啶(24.0g，157mmol)于EtOH(100mL)中的溶液中添加NaOH(110mL，5N溶液，550mmol)。所得混合物在90℃下回流18小时。在冷却至室温之后，浓缩反应混合物。用水稀释残余物并且通过添加5N HCl将溶液pH值调整至4。过滤沉淀析出的固体并且搁置一旁。用EtOAc(2×)萃取滤液。再次用5N HCl将水层酸化至pH 4并且用EtOAc(2×)萃取。合并EtOAc萃取物，干燥并且浓缩。合并从所有处理步骤所获得的固体并且在真空烘箱中在40℃下干燥12小时，获得5-氯-3-甲基吡啶甲酸(268)(24.1g，140mmol，89％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝172.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 11.29(br.s.,1H),8.41(d,J＝1.76Hz,1H),7.73(d,J＝1.76Hz,1H),2.75(s,3H)。
5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基吡啶甲酸(269).
制备化合物269A.经2小时的时间段向经过搅拌的2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(10g，58.00mmol，Combi-blocks)于HOAc/水(29mL:88mL)中的溶液中分数份添加铁粉(9.75g，0.17mol)。3小时后，经助滤器过滤反应混合物并且用EtOAc洗涤滤饼。分离出有机层，并且用EtOAc萃取水层。所合并的有机层用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。减压移除溶剂而获得呈褐色固体状的6-氯-5-甲基吡啶-3-胺(269A，8.00g；97％)。MSm/z＝142.03[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ7.54(d,J＝30Hz,1H),6.91-6.90(dd,J＝0.6Hz&2.7Hz,1H),5.39(s,2H),2.17(s,3H)
制备化合物269B.在100mL RBF中，将三氟化硼乙醚(1.8mL，14.3mmol，SigmaAldrich)逐滴添加至经过冷却的6-氯-5-甲基吡啶-3-胺(269A，1.0g，7.0mmol)于DME(7.5mL)和DCM(2.5mL)中的混合物(-15℃)中。接着逐滴添加亚硝酸叔丁酯(850mg，8.2mmol，Sigma-Aldrich)并且在-10℃下搅拌反应混合物25分钟。使反应混合物升温至0℃并且再搅拌20分钟。用戊烷(50mL)稀释反应混合物并且通过过滤来收集四氟硼酸重氮盐。将盐溶解于乙酸酐(10mL)中并且在95℃下加热2小时。将反应混合物冷却至环境温度，接着分配于EtOAc(50mL)与碳酸氢钠饱和溶液(100mL)之间。分离出水溶液并且用EtOAc(2×100mL)萃取。所合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩而获得褐色油状物。通过硅胶柱色谱法(用含5％EtOAc的石油醚洗脱)纯化油状物而获得呈浅黄色油状的乙酸6-氯-5-甲基吡啶-3-基酯(269B，780mg，62％)。MS m/z＝185.02[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(d,J＝2.7Hz 1H),2.34(s,3H),2.30(s,3H)。
制备化合物269C.在室温下，将碳酸钾(1.1g，8.1mmol)添加至经过搅拌的乙酸6-氯-5-甲基吡啶-3-基酯(269B，750mg，4.0mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。减压浓缩反应混合物并且用最少量的水稀释残余物，并且用1N HCl(15mL)中和。中和后，用EtOAc(2×100mL)萃取溶液。所合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩而获得呈灰白色固体状的6-氯-5-甲基吡啶-3-醇(269C)(500mg，89％)。MS m/z＝143.01[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.09(s,1H),7.76(d,J＝3Hz,1H),7.18(d,J＝3.6Hz,1H),2.24(s,3H)。
制备化合物269D.在60℃下搅拌6-氯-5-甲基吡啶-3-醇(269C，250mg，1.7mmol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(328mg，2.0mmol，SigmaAldrich)和碳酸钾(482mg，3.4mol)于DMF(5mL)中的混合物3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并且倒入冰冷的水(25mL)中。将所获得的固体过滤，用水(2×10mL)洗涤并且干燥而获得呈灰白色固体状的2-氯-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-甲基吡啶(269D，400mg，87％)。MS m/z＝263.9[M+H]+。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.96(d,J＝2.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(d,J＝3Hz,1H),6.94-6.89(m,2H),4.99(s,2H),3.81(s,3H),2.33(s,3H)。
制备化合物269E.向25mL可密封管中装入2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶(269D，330mg，1.2mmol)、甲苯(10mL)与三丁基(乙烯基)锡烷(447mg，1.5mmol)的混合物。用氩气吹扫反应混合物10分钟。接着，添加Pd(PPh3)4(144mg，0.2mmol，Alfa-Aesar)并且在100℃下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至室温并且经助滤器过滤。滤饼用EtOAc洗涤并且浓缩而获得粗残余物。通过柱色谱法(使用二氧化硅并且用5-10％EtOAc/石油醚洗脱)纯化残余物而获得呈灰白色固体状的5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-甲基-2-乙烯基吡啶(269E，250mg，65％)。MS m/z＝256.1[M+H]+。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.20(d,J＝2.7Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),7.02(d,J＝2.7Hz,1H),6.94-6.87(m,3H),6.21(dd,J＝1.8Hz&16.8Hz,1H),5.39(dd,J＝2.1Hz&10.5Hz,1H),5.01(s,2H),3.81(s,3H),2.33(s,3H)。
制备5-甲基-6-乙烯基吡啶-3-醇(269F).将TFA(1.25mL，5次)添加至经过搅拌的5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-甲基-2-乙烯基吡啶(269E，250mg，9.8mmol)于苯甲醚(0.5mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物2小时。反应完成之后，浓缩混合物并且用饱和NaHCO3溶液(2mL)淬灭。用EtOAc(2×10mL)萃取反应混合物并且所合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。用戊烷湿磨粗残余物而获得呈灰白色固体状的5-甲基-6-乙烯基吡啶-3-醇(269F)(100mg，76％)。MS m/z＝136.15[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.86(s,1H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),6.94-6.86(m,2H),6.07(dd,J＝2.4Hz,16.8Hz,1H),5.26(dd,J＝2.8Hz,10.4Hz,1H),2.25(s,3H)。
制备5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基-2-乙烯基吡啶(269G).在80℃下搅拌5-甲基-6-乙烯基吡啶-3-醇(269F，100mg，7.4mmol)、1-溴丁-2-炔钠(118mg，0.9mmol，Alfa-Aesar)和碳酸铯(361mg，1.1mmol)于DMF(2mL)中的混合物2小时。反应完成之后，将反应混合物冷却至环境温度，倒入至冰冷的水(10mL)中并且用EtOAc(3×10mL)萃取。所合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。通过柱色谱法(使用硅胶并且用0-10％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗残余物而获得呈灰白色固体状的5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基-2-乙烯基吡啶(269G)(85mg，61％)。MS m/z＝188.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.96-6.89(m,1H),6.22(dd,J＝2.4Hz&17.2Hz,1H),5.40(dd,J＝2Hz&10.8Hz,1H),4.68-4.67(m,2H),2.35(s,3H),1.85(t,J＝2.4Hz,3H)。
制备5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基吡啶甲醛(269H)。在0℃下，将OsO4(叔丁醇中的2.5重量％溶液)(0.86mL，2.7mmol)添加至经过搅拌的5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基-2-乙烯基吡啶(5.1g，27mmol)于丙酮/水(100/100mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。随后添加NaIO4(23.2g，108.0mmol)并且在环境温度下再搅拌反应混合物4小时。反应混合物用冰冷的水(200mL)稀释并且用EtOAc(3×200mL)萃取。将所合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(用5-10％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗残余物而获得呈灰白色固体状的5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基吡啶甲醛(269H，3.6g，70％)。MS m/z＝189.9[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.10(s,1H),8.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.8Hz,1H),4.77(d,J＝2.4Hz,2H),2.67(s,3H),1.86(t,J＝2Hz,3H)。
制备化合物269.用氨基磺酸(2.5g，25.0mmol)和85％亚氯酸钠(2.7g，29.0mmol)处理经过搅拌的5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基吡啶甲醛(269H，3.6g，19.0mmol)于水(216mL)/丙酮(36mL)中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物2小时。用EtOAc(2×100mL)萃取反应混合物。将所合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。用正戊烷湿磨粗残余物而获得呈灰白色固体状的5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基吡啶甲醛(269)(3.2g，82％)。MS m/z＝206.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.16(d,J＝2.8Hz,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),4.84-4.82(m,2H),2.63(s,3H),1.83(t,J＝2Hz,3H)。
3-甲基-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸.
制备化合物265B.使3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(265A，9.1g，59.8mmol)于DCM(100mL)中的溶液冷却至0℃并且添加尿素-过氧化氢加合物(7.8g，83.0mmol)，随后逐滴添加三氟乙酸酐(10.8mL，78.0mmol)。在0℃下搅拌所得混合物1小时，并且在室温下搅拌18小时，在此期间LCMS指示两个峰值的混合物对应于MS m/z＝169.0[M+H]+。反应物用DCM稀释并且用饱和Na2SO3溶液淬灭；用DCM(2×)反萃取水层。将所合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。ISCO纯化(20-80％EtOAc/己烷)获得两种区域异构体的混合物，其含有3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物和2-(甲氧基羰基)-3-甲基吡嗪1-氧化物(5.2g，30.9mmol，51.7％产率)。区域异构体的混合物未经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/z＝169.0[M+H]+。使3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物与2-(甲氧基羰基)-3-甲基吡嗪1-氧化物的混合物(5.1g，15.2mmol)于甲苯(50mL)中的溶液冷却至0℃并且在氮气下添加氧氯化磷(2.8mL，30.3mmol)，随后添加DMF(0.12mL，1.52mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时，并且加热至65℃持续18小时，冷却至室温，用EtOAc稀释并且用饱和NaHCO3溶液洗涤。用EtOAc(2×)反萃取水层。将所合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。小心地进行ISCO纯化(0-50％EtOAc/己烷)而获得两种异构体：5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(265B，0.68g)(次要产物)，由峰1表示；和6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(265B1，1.50g)(主要产物)，由峰2表示。MS m/z＝187.0[M+H]+。峰1:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),3.91(s,3H),2.71(s,3H)。峰2：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),3.91(s,3H),2.71(s,3H)。
制备化合物270A.向5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(265B，750mg，4.02mmol)和炔丙醇(356μL，6.03mmol)于3mL DMF中的溶液中添加碳酸钾(833mg，6.03mmol)。1小时后，通过LCMS检测到约70％的所要转化。添加额外炔丙醇(356μL，6.03mmol)并且搅拌反应物过夜。将反应物直接装载至快速柱(己烷/EtOAc＝10:1至5:1至4:1)上，获得呈白色胶状的3-甲基-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(270A，800mg，3.88mmol，97％产率)。MS m/z＝207.0[M+H]+。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.18(s,1H),5.06(d,J＝2.48Hz,2H),3.97(s,3H),2.80(s,3H),2.52(t,J＝2.41Hz,1H)。
制备化合物270.3-甲基-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(270A，800mg，3.88mmol)于THF(10mL)中的溶液用含水合氢氧化锂(488mg，11.64mmol)的10mL水处理并且在环境温度下搅拌混合物3小时。混合物用5M HCl水溶液(2.4mL)处理并且用DCM(3×50mL)萃取。将所合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并且浓缩而获得呈白色固体状的3-甲基-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸(270)(380mg，1.98mmol，51％产率)。MS m/z＝193.0[M+H]+。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.05(s,1H),5.09(d,J＝2.48Hz,2H),2.92(s,3H),2.54(t,J＝2.41Hz,1H)。
5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(272).
制备5-氯吡嗪-2-甲酸叔丁酯(272A).用2,2,2-三氯乙酰亚胺酸叔丁酯(460mL，2.57mol)于环己烷(2.5L)中的溶液处理5-氯吡嗪-2-甲酸(200.0g，1.26mol)于THF(2.5L)中的溶液。在25℃下搅拌反应物5分钟，接着用三氟化硼甲醚(144.0mL，126mmol)处理。在25℃下搅拌所得反应混合物16小时，接着用EtOAc(5.0L)稀释，先用饱和碳酸氢钠水溶液(4.0L)，随后用水(5.0L)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅60-120目，10％EtOAc/己烷)纯化粗物质而获得呈无色油状的5-氯吡嗪-2-甲酸叔丁酯(250g，92％)。MS(ESI,正离子)m/z：215.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(d,J＝1.3Hz,1H),8.70(d,J＝1.3Hz,1H),1.66(s,9H)。
制备5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸叔丁酯(272B).在0℃下，向2,2,2-三氟乙醇(2.70mL，37.00mmol)于30mL THF中的溶液中分小份添加叔丁醇钾(4.47g，39.90mmol)。在室温下搅拌混浊混合物15分钟，接着在0℃下插管至5-氯吡嗪-2-甲酸叔丁酯(6.11g，28.50mmol)于50mL THF中的溶液中。在0℃下搅拌混合物30分钟，接着用50mL饱和NH4Cl淬灭。将其用200mL EtOAc萃取。有机层用25mL盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。在硅胶柱(5-25％EtOAc/庚烷)上纯化残余物而获得呈灰白色结晶固体状的5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸叔丁酯(5.87g，21.10mmol，74％产率)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.16(s,1F)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝1.37Hz,1H),8.58(d,J＝1.17Hz,1H),5.13(q,J＝8.80Hz,2H),1.57(s,9H)。m/z(ESI,+ve离子)279.1。
制备5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(272).在室温下，用2,2,2-三氟乙酸(24.14mL)逐滴处理5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸叔丁酯(5.85g，21.03mmol)于50mLDCM中的溶液。在室温下搅拌所得混合物3小时。减压浓缩反应混合物并且粗产物与甲苯(3×5mL)共沸。粗产物与5％EtOAc/己烷(20mL)一起搅拌1小时并且过滤。弃除滤液。因此所获得的白色固体用己烷(2×10mL)洗涤并且收集而获得呈白色结晶固体状的5-(噁唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酸，将其悬浮于10mL二噁烷中并且用含4N HCl的二噁烷(40mmol，10mL)，随后用5mL水处理。在室温下搅拌混合物5分钟。将其浓缩至干燥，接着与甲苯(3×5mL)共沸而获得呈白色结晶固体状的5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(4.41g，19.85mmol，94％产率)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-72.16.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(br.,1H),8.86(d,J＝1.17Hz,1H),8.60(d,J＝1.17Hz,1H),5.15(q,J＝9.00Hz,2H)。m/z(ESI,+ve离子)223.1。
5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸(273)
制备5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸叔丁酯.使叔丁醇钾(272A，78.0g，699mmol)于1,4-二噁烷(2.5L)中的溶液冷却至0℃并且逐滴添加炔丙醇(39.2g，699mmol)。将所得混合物搅拌10分钟。将5-氯吡嗪-2-甲酸叔丁酯(125g，582mmol)于1,4-二噁烷(1.3L)中的溶液逐滴添加至反应混合物中。使混合物缓慢升温至环境温度并且搅拌4小时。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(2.0L)淬灭并且搅拌10分钟。用EtOAc(3.0L)和水(2.5L)稀释反应混合物。分离各层并且用EtOAc(3×2L)萃取水层。所合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩而获得粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶60-120目，10％EtOAc/己烷)纯化而获得呈棕褐色固体状的5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸叔丁酯(70g，51％)。MS(ESI,正离子)m/z：235.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.83(d,J＝1.3Hz,1H),8.35(d,J＝1.3Hz,1H),5.06(s,2H),2.54(s,1H),1.64(s,9H)。
制备5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸(273).将5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸叔丁酯(140g，598mol)于DCM(480mL)中的溶液冷却至0℃并且逐滴添加TFA(1.4L)。在环境温度下搅拌反应混合物4小时。减压浓缩反应混合物而获得粗物质，将其与甲苯(3×1.0L)共沸。粗物质与10％EtOAc/己烷(2.0L)一起搅拌1小时并且过滤。固体用己烷(3.0L)洗涤而获得呈白色固体状的5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸叔丁酯(103g，97％)。MS(ESI,正离子)m/z：179.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ13.41(s,1H),8.83(d,J＝1.3Hz,1H),8.46(d,J＝1.3Hz,1H),5.11(d,J＝2.4Hz,2H),3.64(s,1H)。
5-((1,1-二氘丙-2-炔-1-基)氧基)吡嗪-2-甲酸(274).
制备5-((1,1-二氘-丙-2-炔-1-基)氧基)吡嗪-2-甲酸叔丁酯(274A).在0℃下，向1,1-二氘-丙-2-炔-1-醇(1.81g，31.1mmol)[目录号AM1043,Adesis Inc.]于30mL THF中的溶液中分小份添加叔丁醇钾(3.77g，33.60mmol)。在室温下搅拌混浊混合物15分钟，接着在0℃下插管至5-氯吡嗪-2-甲酸叔丁酯(5.34g，24.88mmol)于50mL THF中的溶液中。在0℃下搅拌混合物30分钟，接着用50mL饱和NH4Cl，随后用200mL EtOAc处理。将混合物转移至分液漏斗中，并且分离各层。有机层用25mL盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。在硅胶柱(5-25％EtOAc/庚烷)上纯化残余物而获得呈无色粘稠油状的5-((1,1-二氘-丙-2-炔-1-基)氧基)吡嗪-2-甲酸叔丁酯(1.40g，5.93mmol，24％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝1.37Hz,1H),8.46(d,J＝1.37Hz,1H),3.63(s,1H),1.57(s,9H)。m/z(ESI,+ve离子)259.1(M+23)+。
制备5-((1,1-二氘丙-2-炔-1-基)氧基)吡嗪-2-甲酸(274).在室温下，用2,2,2-三氟乙酸(5.44mL，71.1mmol)逐滴处理5-((1,1-二氘-丙-2-炔-1-基)氧基)吡嗪-2-甲酸叔丁酯(1.40g，5.93mmol)于10mL DCM中的溶液。在室温下搅拌所得混合物4小时。减压浓缩反应混合物并且粗产物与甲苯(2×5mL)共沸。粗产物与5％EtOAc/己烷(20mL)一起搅拌1小时并且过滤。弃除滤液。因此所获得的白色固体用己烷(2×10mL)洗涤并且收集。白色固体的19F-NMR指示存在痕量2,2,2-三氟乙酸。将灰白色固体悬浮于3mL二噁烷中并且用含4N HCl的二噁烷(6mmol，1.5mL)，随后用1mL水处理。在室温下搅拌混合物5分钟。将其浓缩至干燥，接着与甲苯(5mL)共沸而获得呈白色结晶固体状的5-((1,1-二氘丙-2-炔-1-基)氧基)吡嗪-2-甲酸(1.0g，5.55mmol，94％产率)。白色固体的19F-NMR指示不存在2,2,2-三氟乙酸。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(br.,1H),8.84(d,J＝1.17Hz,1H),8.47(d,J＝1.17Hz,1H),3.63(s,1H)。m/z(ESI,+ve离子)181.2(M+H)+。
5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡嗪-2-甲酸(275).
在0℃下，经2分钟通过注射器向2,2,3,3-四氟-1-丙醇(1.1mL，8.4mmol)于5mLTHF中的溶液中添加叔丁醇钾溶液(THF中的1.0M溶液(9.08mL，9.08mmol))。在室温下搅拌橙色混合物15分钟，接着在0℃下插管至5-氯吡嗪-2-甲酸叔丁酯(272A，1.5g，6.99mmol)于15mL THF中的溶液中。在0℃下搅拌混合物30分钟。反应物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭，并且用EtOAc(100mL)和水(30mL)稀释。分离各层并且有机层用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(用0-30％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化残余物而获得呈黄色固体状的5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡嗪-2-甲酸叔丁酯(275A，1.88g，87％)。LC/MS(ESI+)m/z＝333.1(M+Na)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.81(d,J＝1.17Hz,1H),8.41(d,J＝1.17Hz,1H),5.83-6.17(m,1H),4.84(t,J＝12.72Hz,2H),1.65(s,9H)。
在室温下将2,2,2-三氟乙酸(6.66mL，87mmol)添加至正在搅拌的5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡嗪-2-甲酸叔丁酯(275A，1.8g，5.8mmol)于DCM(11.6mL)中的溶液中。在室温下搅拌粉红色溶液3小时并且接着真空浓缩。残余物与甲苯(2×25mL)共沸而获得呈白色固体状的5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡嗪-2-甲酸(275)(1.38g，94％)。LC/MS(ESI+)m/z＝255.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.44(br.s.,1H),8.83(d,J＝1.37Hz,1H),8.53(d,J＝1.17Hz,1H),6.54-6.87(m,1H),5.00(t,J＝14.08Hz,2H)。
5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡嗪-2-甲酸(276).
标题化合物是根据中间体275，使用3,3,3-三氟丙-1-醇与5-氯吡嗪-2-甲酸叔丁酯272A反应而合成。LC/MS(ESI+)m/z＝237.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32(br.s.,1H),8.83(d,J＝1.17Hz,1H),8.41(d,J＝1.17Hz,1H),4.63(t,J＝5.97Hz,2H),2.88(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.2。
5-(2,2-二氟丙氧基)吡嗪-2-甲酸(277).
标题化合物是根据中间体275，使用3,3,3-三氟丙-1-醇与5-氯吡嗪-2-甲酸叔丁酯272A反应而合成。LC/MS(ESI+)m/z＝219.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38(br.s.,1H),8.82(d,J＝1.17Hz,1H),8.51(d,J＝0.98Hz,1H),4.70(t,J＝13.20Hz,2H),1.76(t,J＝19.27Hz,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-97.3。
5-(3-氟丙氧基)吡嗪-2-甲酸(278).
标题化合物是根据中间体275，使用3,3,3-三氟丙-1-醇与5-氯吡嗪-2-甲酸叔丁酯272A反应而合成。LC/MS(ESI+)m/z＝201.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝1.17Hz,1H),8.38(d,J＝1.37Hz,1H),4.67(t,J＝5.87Hz,1H),4.55(t,J＝5.87Hz,1H),4.49(t,J＝6.36Hz,2H),2.08-2.23(m,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.5。
3-甲基-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酸(279).
向5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸叔丁酯(3.8g，16.62mmol)和噁唑-2-基甲醇(Combi-Blocks Inc.，3.29g，33.2mmol)于3mL DMF中的溶液中添加碳酸钾(4.59g，33.2mmol)。搅拌反应混合物过夜。将内含物装载至快速柱上并且用(己烷:EtOAc＝5:1至2:1)梯度洗脱而获得呈无色油状的3-甲基-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酸叔丁酯(279A，4.16g，14.28mmol，86％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.20(s,1H),7.69(d,J＝0.88Hz,1H),7.16(s,1H),5.53(s,2H),2.71(s,3H),1.63(s,9H)。向酯中逐滴添加TFA(18.52mL，249mmol)并且在室温下搅拌混合物过夜。真空移除TFA。残余物用15mL 1N HCl水溶液处理并且真空共沸而移除残余TFA(重复两次)。在室内真空下干燥残余物过夜而获得呈白色固体状的3-甲基-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酸(3.6g，15.31mmol，92％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.71(d,J＝0.88Hz,1H),7.18(s,1H),5.59(s,2H),2.91(s,3H)。LC/MS(ESI+)m/z＝236.0(M+H)+。
5-(噁唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酸(280).
呈灰白色结晶固体状的化合物280A(3.07g，11.07mmol，66％产率)是根据中间体272B以272A(3.59g，16.72mmol)和噁唑-2-基甲醇(Combi-Blocks Inc.，1.99g，20,07mmol)为开始而制备。LC/MS(ESI+)m/z＝278.1(M+H)+。
呈灰白色结晶固体状的化合物280(4.15g，18.76mmol，99％产率)是根据中间体272以280A(5.26g，18.97mmol)为开始而制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(m,1H),8.50(d,J＝1.37Hz,1H),8.18(d,J＝0.78Hz,1H),7.28(s,1H),5.58(s,2H),4.55-5.55(br.,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝222.0(M+H)+。
3-甲基-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶甲酸(281).
制备2-(((6-溴-5-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)噁唑(281A).向2-噁唑甲醇(1.12g，11.30mmol，Combi-Blocks Inc.)和三苯膦(3.72g，14.18mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加2-溴-5-羟基-3-甲基吡啶(2.27g，12.07mmol，AOB Chem USA)。将混合物冷却至0℃并且缓慢添加1,2-乙氧基羰基二氮烯(2.5mL，13.72mmol)。使溶液缓慢升温至室温。21小时后，向混合物中添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.5mL，7.63mmol)。约1.5小时后，添加第二批偶氮二甲酸二异丙酯(1.5mL，7.63mmol)。混合物在室温下再搅拌4小时，并且用EtOAc(50mL)稀释。溶液用NaOH(0.5N，10mL)、水、盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法(10-50％EtOAc/DCM)纯化残余物而获得呈白色固体状的2-(((6-溴-5-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)噁唑(3.8g，约80％纯)，其含有肼副产物作为杂质(基于1H-NMR)。LCMS(ESI,正离子)269.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(d,J＝2.93Hz,1H),7.70(d,J＝0.78Hz,1H),7.23(d,J＝2.74Hz,1H),7.17(s,1H),5.18(s,2H),2.37(s,3H)。
制备3-甲基-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶甲酸甲酯(281B).在N2下，在250mL压力管中，向乙酸钯(II)(63mg，0.28mmol)与4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(327mg，0.56mmol)的混合物中添加含2-(((6-溴-5-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)噁唑(281A，3.8g，11.30mmol，约80％纯度)的MeOH(50mL，1233mmol)和TEA(18.90mL，136mmol)。混合物抽成真空-用CO气体(气球)吹扫3次。关闭阀门并且在70℃下加热混合物24小时。从加热器移去混合物并且经助滤器垫过滤。助滤器用EtOAc(3×20mL)洗涤。真空浓缩滤液并且分配于EtOAc(60mL)与饱和NaHCO3(40mL)之间。有机层经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(使用0-5％MeOH/EtOAc梯度)纯化粗物质。获得呈白色固体状的产物(1.9g，两个步骤68％)。LCMS(ESI,正离子)249.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.33(d,J＝2.74Hz,1H),7.71(s,1H),7.23(d,J＝2.54Hz,1H),7.18(s,1H),5.25(s,2H),3.95(s,3H),2.63(s,3H)。
制备3-甲基-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶甲酸(281).向3-甲基-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶甲酸甲酯(281B，1.9g，7.65mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加水(6mL)，随后添加单水合氢氧化锂(350mg，8.34mmol)。3小时后，浓缩混合物以移除大部分THF。通过HCl(5N)将水层的pH值调整至3-4。添加固体NaCl以使溶液饱和。用含2％IPA的CHCl3(5×30mL)萃取混合物。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩而获得白色固体(1.74g，95％)。LCMS(ESI,正离子)235.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝2.35Hz,1H),7.73(s,1H),7.31(d,J＝2.15Hz,1H),7.19(s,1H),5.28(s,2H),2.76(s,3H)。
3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(282).
向5-羟基-3-甲基2-氰基吡啶(0.49g，3.63mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.54g，4.72mmol)和三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.01mL，4.36mmol)。在室温下搅拌所得悬浮液过夜。用水和EtOAc稀释反应混合物。有机层用1M LiCl溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥并且真空浓缩。将粗3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)2-氰基吡啶溶解于EtOH(20mL)中并且添加1M NaOH(10.89mL，10.89mmol)。在回流下加热反应物直至转化完全。使混合物冷却至室温并且用乙醚和水稀释。用额外水洗涤有机层并且通过添加1M HCl将所合并的水层酸化至pH＝1。用DCM萃取水层两次并且所合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且真空浓缩而获得3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(0.75g，88％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝236(M+H)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.50(s,3H)4.94(q,J＝8.77Hz,2H)7.53(d,J＝2.63Hz,1H)8.28(d,J＝2.78Hz,1H)。
3-甲基-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸(283).
在室温下，向5-羟基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(1.00g，5.98mmol)和碳酸钾(1.24g，8.97mmol)于DMF(25mL)中的悬浮液中逐滴添加炔丙基溴(甲苯中的80％溶液，0.80mL，7.18mmol)。将混合物加热至45℃维持1小时，接着用EtOAc稀释并且用水和盐水洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(40g，0-70％EtOAc/己烷)纯化而获得呈黄色固体状的3-甲基-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸甲酯(1.21g，99％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝206(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.58(t,J＝2.45Hz,1H)2.64(s,3H)3.96(s,3H)4.79(d,J＝2.54Hz,2H)7.16(d,J＝2.54Hz,1H)8.31(d,J＝2.74Hz,1H)。
向3-甲基-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸甲酯(1.21g，5.90mmol)和水合氢氧化锂(0.26g，6.19mmol)的悬浮液中添加THF(16mL)和水(4mL)。在室温下搅拌混合物1.5小时，接着用8.5mL 1N HCl中和并且用盐水和混合溶剂i-PrOH:CHCl3(v/v 1:3)稀释。用混合溶剂进一步萃取水层。有机层经Na2SO4干燥并且真空浓缩而获得呈灰白色固体状的3-甲基-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸(1.10g，98％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝192(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.62(br.s.,1H)2.77(s,3H)4.82(br.s.,2H)7.26(br.s.,1H)8.18(br.s.,1H)。
(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸(284).
制备(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸叔丁酯(284A).在0℃下，向5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸叔丁酯(2.50g，10.93mmol)和(S)-3-丁炔-2-醇(0.95mL，12.03mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐份添加氢化钠(油中60重量％，0.48g，12.03mmol)。在0℃下搅拌反应物2小时，用饱和NH4Cl溶液(100mL)处理并且用EtOAc(200mL)萃取。减压浓缩有机溶液并且经硅胶色谱法(0-10％EtOAc/庚烷)纯化残余物而获得呈无色油状的(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸叔丁酯(1.25g，4.77mmol，43％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝285.0(M+23)+。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),5.85(dq,J＝2.05,6.67Hz,1H),2.73(s,3H),2.46(d,J＝2.05Hz,1H),1.67(d,J＝6.72Hz,3H),1.65(s,9H)。
制备化合物284.在室温下向正在搅拌的(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸叔丁酯(1.85g，7.05mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(20mL，269mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时，接着真空浓缩。将残余物溶解于含4N HCl的二噁烷(5mL)和1N HCl(10mL)中，在室温下搅拌30分钟并且真空浓缩而获得(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸(1.3g，6.30mmol，89％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝207.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(br.s.,1H),8.22(s,1H),5.80(dq,J＝2.05,6.62Hz,1H),3.56-3.59(m,1H),2.69(s,3H),1.60(d,J＝6.65Hz,3H)。
制备(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯(285).
制备5-羟基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(285A).向250mL压力管中的2-溴-5-羟基-3-甲基吡啶(2.18g，11.59mmol)、TEA(19.39mL，139mmol)和MeOH(30mL，740mmol)的混合物中添加4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(335mg，0.58mmol)和乙酸钯(II)(65mg，0.29mmol)。混合物抽成真空-用CO气体(气球)吹扫3次。关闭阀门并且在70℃下加热混合物24小时。经助滤器垫过滤混合物。用MeOH洗涤助滤器。真空浓缩滤液并且溶解于DCM(50mL)中。用饱和NaHCO3(30mL)洗涤有机溶液。水层用NaCl饱和并且用含2％IPA的CHCl3(3×20mL)萃取。所合并的有机层经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(使用1-5％MeOH/DCM)纯化粗产物而获得呈灰白色固体状的产物(1.65g，85％)。LCMS(ESI,正离子)168.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(br.s.,1H),8.02(d,J＝2.54Hz,1H),7.08(d,J＝2.15Hz,1H),3.79(s,3H),2.44(s,3H)。
制备(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯(285B).在0℃下，向(R)-(+)-3-丁炔-2-醇(Sigma-Aldrich，0.294mL，4.19mmol)、三苯膦(1.2g，4.58mmol)和5-羟基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(285A，0.7g，4.19mmol)于THF(20mL)中的溶液中缓慢添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.0mL，5.09mmol)。使溶液升温至室温并且搅拌过夜。添加约1/4理论量的醇、PPh3和DIAD并且再搅拌混合物1.5小时。混合物用MeOH(2mL)淬灭并且浓缩。通过硅胶色谱法(10-50％EtOAc/庚烷)纯化残余物而获得呈白色泡沫状物的(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯(1.9g，8.67mmol，207％产率)，其经肼副产物污染。LCMS(ESI,正离子)220.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(d,J＝2.74Hz,1H),7.21(d,J＝2.54Hz,1H),4.98(m,1H,与DIADOC-H重叠),3.96(s,3H),2.64(s,3H),2.54(d,J＝1.96Hz,1H),1.71(d,J＝6.46Hz,4H)。
制备(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯(285).在室温下搅拌上文制备的(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯(285B，1.9g被污染，理论值4.11mmol)和氢氧化锂(270mg，6.43mmol)于MeOH(10mL)和水(10mL)中的混合物3小时。浓缩混合物以移除大部分MeOH。用DCM(3×10mL)萃取水层以移除前述步骤带入的肼。用HCl(5N，1.5mL)处理水层而使溶液pH值达到约3-4。添加固体NaCl以使溶液饱和。用含2％IPA的CHCl3(3×10mL)萃取混合物。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩而获得仍不纯的白色固体。将固体溶解于EtOAc(30mL)中并且用饱和NaHCO3(3×10mL)萃取。用HCl(浓)酸化所合并的水层直至pH值达到约3。溶液用NaCl饱和并且用含2％IPA的CHCl3(3×10mL)萃取。将所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将所得固体悬浮于ACN(5mL)和水(2mL)中并且冻干48小时而获得白色粉末(0.78g，两步骤92％产率)。LCMS(ESI,正离子)206.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17(d,J＝2.35Hz,1H),7.27(d,J＝2.15Hz,1H),4.97(dq,J＝1.96,6.52Hz,1H),4.75(s,1H),2.76(s,3H),2.57(d,J＝2.15Hz,1H),1.73(d,J＝6.46Hz,3H)。
(S)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡嗪-2-甲酸(286).
制备化合物286A.向5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸叔丁酯(7.0g，30.6mmol)和1-(噁唑-2-基)乙醇(5.19g，45.9mmol)于5mL DMF中的溶液中添加碳酸钾(8.46g，61.2mmol)。搅拌反应物过夜。LCMS显示约10-20％转化。将其在55℃下再加热24小时。LCMS显示>90％转化。反应物直接装载至硅胶柱上并且用(庚烷/EtOAc＝5:1至4:1至2:1)梯度洗脱而获得呈无色油状的3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡嗪-2-甲酸叔丁酯。使用超临界CO2(添加剂10％含20mM NH3的IPOH)在AY-H柱(30×250mm，5μm)上(以100mL/min流动速率洗脱)(100巴压力)来对此物质(5.5g)进行色谱分析。任意指定绝对立体化学性。第一峰值(保留时间＝1.0分钟)提供(S)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡嗪-2-甲酸叔丁酯(286A，2.25g，7.37mmol，24％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝306(M+H)+。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.16(s,1H),7.62(d,J＝0.73Hz,1H),7.10(s,1H),6.40(q,J＝6.72Hz,1H),2.67(s,3H),1.79(d,J＝6.58Hz,3H),1.62(s,9H)。第二峰值(保留时间＝3.2分钟)提供(R)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡嗪-2-甲酸叔丁酯(2.23g，7.30mmol，24％产率)。
制备化合物286B.向(S)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡嗪-2-甲酸叔丁酯(286A，2.3g，7.53mmol)中逐滴添加TFA(8.39mL，113mmol)并且在室温下搅拌混合物过夜。真空移除TFA。残余物用15mL1N HCl水溶液处理并且真空共沸而移除残余TFA(重复两次)。在室内真空下干燥残余物过夜而获得胶状物。LCMS显示胶状物不纯(一定程度分解)。将胶状物溶解于DMF(3mL)中，用碘甲烷(0.56mL，9.04mmol)和碳酸钾(1.56g，11.30mmol)处理。搅拌过夜后，反应物用水稀释，用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3洗涤，干燥并且蒸发至干燥。快速柱(DCM至DCM/EtOAc＝10:1)获得呈胶状的(S)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(286B，540mg，2.051mmol，27％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝264.2(M+H)+。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.18(s,1H),7.63(d,J＝0.73Hz,1H),7.11(s,1H),6.43(q,J＝6.72Hz,1H),3.97(s,3H),2.76(s,3H),1.80(d,J＝6.72Hz,3H)。
制备化合物286.用含水合氢氧化锂(249mg，5.93mmol)的50mL水处理(S)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(286B，520mg，1.97mmol)于THF(10mL)中的溶液并且在环境温度下搅拌混合物3小时。混合物用5M HCl水溶液(1.3mL)处理并且用DCM(3×50mL)萃取。将所合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并且浓缩而获得呈白色固体状的(S)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡嗪-2-甲酸(286，490mg，1.97mmol，100％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝250.2(M+H)+。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.64(br.s.,1H),8.05(s,1H),7.64(d,J＝0.73Hz,1H),7.12(d,J＝0.73Hz,1H),6.46(q,J＝6.67Hz,1H),2.87(s,3H),1.82(d,J＝6.72Hz,3H)。
(S)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡啶甲酸(287)和(R)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡啶甲酸(288).
制备化合物287A和288A.在0℃下，向5-羟基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(1.66g，9.93mmol)、三苯膦(3.91g，14.90mmol)、1-(噁唑-2-基)乙醇(1.42g，11.92mmol)于THF(40mL)中的混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(2.93mL，14.90mmol)。使反应物逐渐升温至室温并且搅拌过夜。混合物用MeOH(2mL)处理并且真空浓缩。残余物用EtOAc(50mL)稀释并且用NaOH(0.5N，10mL)、水和盐水依序洗涤，接着经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(10-100％EtOAc/庚烷)纯化残余物。获得两种对映异构体的混合物并且使用超临界CO2(添加剂15％EtOH，加上20mM NH3)在AY-H柱(150×4.6mm，5μm)上(以4mL/min的流动速率洗脱)(100巴压力)进行色谱分析。任意指定立体化学性。第一峰值(保留时间＝1.5分钟)提供(S)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡啶甲酸甲酯(287A，1.29g，49％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝263(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.82(d,J＝6.65Hz,3H)2.59(s,3H)3.94(s,3H)5.57(q,J＝6.65Hz,1H)7.11(s,1H)7.20(d,J＝2.54Hz,1H)7.63(s,1H)8.28(d,J＝2.74Hz,1H)。第二峰值(保留时间＝2.1分钟)提供(R)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡啶甲酸甲酯(288A，1.11g，43％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝263(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.82(d,J＝6.65Hz,3H)2.59(s,3H)3.94(s,3H)5.57(q,J＝6.65Hz,1H)7.11(s,1H)7.20(d,J＝2.54Hz,1H)7.63(s,1H)8.28(d,J＝2.74Hz,1H)。
制备化合物287.向(S)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡啶甲酸甲酯(287A，1.29g，4.92mmol)和水合氢氧化锂(0.30g，7.28mmol)的悬浮液中添加THF(16mL)和水(4mL)。在室温下搅拌混合物1.5小时，接着添加8.5mL 1N HCl并且用盐水和混合溶剂i-PrOH:CHCl3(v/v 1:3)稀释混合物。用混合溶剂进一步萃取水层。有机层经Na2SO4干燥并且真空浓缩而获得呈灰白色固体状的(S)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡啶甲酸(1.20g，98％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝249(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.84(d,J＝6.65Hz,3H)2.72(s,3H)5.51-5.67(m,1H)7.13(s,1H)7.28(d,J＝2.35Hz,1H)7.66(s,1H)8.17(d,J＝2.54Hz,1H)。酸-质子峰为宽峰。
制备化合物288.呈灰白色固体状的(R)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡啶甲酸(288)(1.20g，98％产率)以与中间体287类似的方式，但以(R)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡啶甲酸甲酯(288A，1.11g，4.23mmol)为开始而合成。LC/MS(ESI-)m/z＝249(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.84(d,J＝6.46Hz,3H)2.72(s,3H)5.60(q,J＝6.52Hz,1H)7.13(s,1H)7.28(d,J＝1.76Hz,1H)7.66(s,1H)8.17(d,J＝2.35Hz,1H)。酸-质子峰为宽峰。
3-氯-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸(289).
在室温下，向3-氯-5-羟基吡啶甲酸(Afferchem，0.40g，2.30mmol)和碳酸钾(1.12g，8.07mmol)于DMF(10mL)中的悬浮液中逐滴添加炔丙基溴(0.56mL，5.07mmol)。将混合物加热至45℃持续1小时。LCMS显示反应完成。混合物用EtOAc稀释并且用水和盐水洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物：0-50％EtOAc-己烷。获得呈黄色固体状的产物(0.45g，78％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝250(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.53(t,J＝2.35Hz,1H)2.63(t,J＝2.25Hz,1H)4.81(d,J＝2.15Hz,2H)4.98(d,J＝2.35Hz,2H)7.41(d,J＝2.54Hz,1H)8.37(d,J＝2.54Hz,1H)。
向3-氯-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸丙-2-炔-1-基酯(0.448g，1.795mmol)和单水合氢氧化锂(0.079g，1.884mmol)的悬浮液中添加THF(6mL)和水(2mL)。在室温下搅拌混合物1小时。LCMS显示反应完成。添加0.08mL 1N HCl并且真空浓缩混合物。获得呈灰白色固体状的产物(0.456g，100％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝212(M+H)+。
5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(300).
制备5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸乙酯.向5-羟基吡啶甲酸甲酯(0.50g，3.27mmol，Frontier Scientific)于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.383g，4.24mmol，Aldrich)和2,2,2-三氟乙酯(0.909ml，3.92mmol)并且在室温下搅拌所得悬浮液1小时。用水和EtOAc稀释反应物。有机层用1M LiCl(水)溶液和盐水洗涤，随后经硫酸镁干燥并且减压浓缩而获得呈黄色油状的粗标题化合物，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤。M/Sm/z＝236.0[M+H]+。
制备化合物300.将来自前述反应的粗物质溶解于THF(5mL)中并且添加氢氧化锂(2.0M水溶液，4.90mL，9.80mmol)。在室温下搅拌反应物16小时。用水稀释反应物并且添加1.0N HCl(水)溶液进行酸化直至pH＝1。用DCM萃取溶液并且有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且减压浓缩而获得呈白色固体状的标题化合物。(0.194g，0.877mmol，26.9％产率)。M/S m/z＝221.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 5.00(q,J＝8.77Hz,2H)7.66(dd,J＝8.77,2.92Hz,1H)8.07(d,J＝8.77Hz,1H)8.50(d,J＝2.92Hz,1H)13.00(br.S.,1H)。
3,8-二氯-5-氟-1,7-萘啶(301).
向压力瓶中装入3-氯-1,7-萘啶-8(7H)-酮(15g，83mmol，Anichem)、MeOH(34.6mL)、ACN(173mL)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(30.9g，87mmol)，并且在45℃下加热混合物15小时。添加水和EtOAc并且分离各层。水性部分用EtOAc萃取两次并且用DCM萃取一次，并且所合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。用最少量EtOAc湿磨粗固体并且过滤。分离出呈灰白色固体状的呈3:1非对映异构体混合物形式的标题中间体(15.34g，80％)。
向小瓶中装入3-氯-5-氟-6-甲氧基-6,7-二氢-1,7-萘啶-8(5H)-酮(7.5g，32.5mmol)、ACN(130mL)和氧氯化磷(9.09mL，98mmol)，并且在75℃下搅拌混合物15小时。浓缩混合物并且通过硅胶色谱法(用0-50％EtOAc/庚烷洗脱)纯化粗物质而获得呈白色固体状的化合物301(5.57g，25.7mmol，79％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝217(M+H)+。
4-氯-5-氟-7-甲氧基喹唑啉(302).
制备2-氨基-6-氟-4-甲氧基苯甲腈.使氨气鼓泡通过2,6-二氟-4-甲氧基苯甲腈(1.0g，5.91mmol)于DMSO(11.83mL)中的溶液10分钟。接着密封反应物并且在90℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温并且真空浓缩而获得棕褐色残余物。残余物用水湿磨，通过真空过滤收集，并且真空干燥而获得呈白色固体状的标题中间体(0.9g，5.42mmol)。LC/MS(ESI+)m/z＝167(M+H)+。
制备5-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-醇.向甲酸(11.43mL，298mmol)和硫酸(0.87mL，16.25mmol)的混合物中分部份添加2-氨基-6-氟-4-甲氧基苯甲腈(0.9g，5.42mmol)。在100℃下搅拌反应混合物1小时，冷却至室温并且倒入80mL冰-水混合物中。通过真空过滤收集所得沉淀物并且真空干燥而获得呈灰白色固体状的标题中间体(0.8g，4.12mmol)。LC/MS(ESI+)m/z＝195(M+H)+。
制备4-氯-5-氟-7-甲氧基喹唑啉.向5-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-醇(0.12g，0.64mmol)于亚硫酰氯(1.41mL，19.31mmol)中的悬浮液中添加DMF(0.028mL，0.36mmol)。在80℃下搅拌反应物6小时并且真空浓缩。将残余物悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液中并且用DCM萃取。真空浓缩有机层而产生呈黄色固体状的标题化合物(0.13g，0.61mmol)。LC/MS(ESI+)m/z＝213(M+H)+。
二氟甲基)吡啶甲酸(303).
步骤1：5-甲酰基2-氰基吡啶
在120℃下搅拌2-溴-5-甲酰基吡啶(940mg，5.05mmol)和氰化铜(I)(233μL，7.58mmol)于DMF(8.4mL)中的悬浮液1.5小时，冷却至室温，并且分配于水与EtOAc之间。通过过滤从水层移除固体，并且用EtOAc萃取滤液。所合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法(用40％-60％(40％EtOAc/庚烷)/庚烷梯度洗脱)纯化粗产物而获得呈白色固体状的标题化合物(236mg，1.786mmol)。LC/MS(ESI+)m/z＝133(M+H)+。
步骤2：5-(二氟甲基)2-氰基吡啶
向5-甲酰基2-氰基吡啶(74mg，0.560mmol)于甲苯(0.25mL)中的溶液中添加三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫(0.258mL，1.400mmol)，并且在室温下搅拌反应物过夜。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液小心地淬灭，用水稀释并且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法(用40％至60％(40％EtOAc/庚烷)/庚烷的梯度洗脱)纯化粗物质而获得呈白色固体状的标题化合物(48mg，0.311mmol)。LC/MS(ESI+)m/z＝155(M+H)。
步骤3：5-(二氟甲基)吡啶甲酸
在110℃下搅拌5-(二氟甲基)2-氰基吡啶(48mg，0.311mmol)于12N盐酸水溶液(4.3mL，140mmol)中的悬浮液1.5小时。冷却至环境温度之后，浓缩反应混合物并且用DIPEA(2mL)处理。浓缩混合物并且真空干燥而获得定量产率的标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z＝174(M+H)+。
5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酸(304).
步骤1：3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯
在2L烧瓶中，将3-甲基吡嗪-2-甲酸(Matrix，19.95g，144mmol)悬浮于MeOH(500mL)中。在冰水浴中冷却悬浮液，并且经5分钟的时间段添加浓硫酸(Fluka，27.3mL，506mmol)。将反应混合物加热至80℃持续5小时。减压浓缩反应混合物并且将残余物溶解于DCM(750mL)中。用NaOH水溶液(5N或5M，200mL)小心地中和过量酸。分离出水层并且用DCM(250mL)萃取。合并所合并的有机层，经MgSO4干燥并且浓缩而获得16.15g标题化合物(106mmol，73％)。MS m/z＝153[M+H]+。步骤2：3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物
在1L烧瓶中，将3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(步骤1，16.08g，106mmol)悬浮于CHCl3(300mL)中。添加3-氯过氧苯甲酸(Aldrich，24.62g，143mmol)。将反应混合物加热至70℃持续16小时。用饱和NaHCO3(200mL)淬灭反应混合物。分离各层并且用DCM(2×100mL)进一步萃取水层。所合并的有机层经MgSO4干燥，并且浓缩滤液而获得标题化合物。MS m/z＝169[M+H]+。
步骤3：5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯
在1L烧瓶中，将粗3-(甲氧羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物(步骤2，17.77g，106mmol)溶解于DMF(300mL)中。添加纯三氯氧磷(29.6mL，317mmol)。将反应混合物加热至100℃。1小时后，浓缩反应混合物以移除大部分DMF。在冰水浴中冷却烧瓶，并且缓慢添加1MNa2CO3水溶液(300mL)，随后添加80％EtOAc-己烷(400mL)。经助滤器过滤混合物。分配所得滤液并且用80％EtOAc-己烷(2×250mL)进一步萃取水相。所合并的有机层经MgSO4干燥并且浓缩。经硅胶(使用11％EtOAc-己烷)纯化物质而获得标题化合物(4.29g，23mmol，22％)。MSm/z＝187[M+H]+.CDCl3中的1H NMRδ：8.51(s,1H),4.01(s,3H),2.86(s,3H)。
步骤4：5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酸
向烧瓶中装入钠(0.813g，35.4mmol)，用氩气吹扫，并且置于室温水浴中。缓慢添加MeOH(47.7mL，1179mmol)。40分钟后，添加5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(步骤3，2.2g，11.79mmol)。密封容器并且加热至45℃持续1.5小时。添加氢氧化钠(1M，12.97mL，12.97mmol)并且继续加热1.5小时。减压浓缩反应混合物并且将残余物溶解于最少量水(50mL)中。用Et2O(15mL)萃取水相，将其弃除。用HCl(5M，11mL，55mmol)酸化水相。用DCM(3×60mL)萃取混合物。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩滤液而获得标题化合物(2.0g，100％)。MS m/z＝169[M+H]+。CDCl3中的1H NMRδ：10.70(br,1H),7.98(s,1H),4.00(s,3H),2.91(s,3H)。
5-氯-3-甲氧基吡啶甲酸(305).
在1L烧瓶中，将5-氯-3-硝基-2-氰基吡啶(Oakwood，6.67g，36.3mmol)溶解于MeOH(185mL)中。将溶液冷却至0℃，并且添加氢氧化钠(3M，36.3mL，109mmol)。将反应混合物升温至室温并且搅拌过夜。减压浓缩反应物并且将残余物溶解于无水EtOH(100mL)中。添加NaOH(5M，3当量，109mmol，22mL)，并且将反应混合物加热至100℃持续1小时。减压浓缩反应混合物并且将残余物溶解于水(100mL)中。用Et2O(30mL)萃取水相，将其弃除。水相用HCl(5M，55mL)酸化，用NaCl饱和，并且用EtOAc(5×75mL)萃取。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且减压浓缩滤液。用Et2O湿磨所得固体而获得标题化合物(5.63g，30mmol，83％)。MSm/z＝188[M+H]+。CDCl3中的1H NMRδ：8.18(d,1H,J＝1.8),7.49(d,1H,J＝1.8),4.03(s,3H)。
5-氰基-3-甲氧基吡啶甲酸(306).
步骤1：5-氯-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯
在350mL可重复密封的容器中，将5-氯-3-甲氧基吡啶甲酸(中间体14，7.51g，40.0mmol)溶解于MeOH(120mL)中。将溶液冷却至0℃，并且添加浓硫酸(7.57mL，140mmol)。密封容器并且加热至95℃持续1.5小时。将反应混合物冷却至0℃并且用Na2CO3(1M，140mL)淬灭。减压浓缩反应混合物并且用EtOAc(3×100mL)萃取残余物。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法(梯度20％-33％EtOAc/己烷)纯化残余物而获得呈黄色固体状的标题化合物(5.59g，27.7mmol，67％)。MS m/z＝202[M+H]+。CDCl3中的1H NMRδ：8.24(d,1H,J＝1.9),7.37(d,1H,J＝1.9),3.97(s,3H),3.94(s,3H)。
步骤2：5-氰基-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯
在350-mL可重复密封的容器中，将Pd2dba3(1.487g，1.623mmol)、二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(1.444g，3.52mmol)、二氰基锌(3.18g，27.1mmol)和5-氯-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯(步骤1，5.455g，27.1mmol)溶解于DMF(80mL)中。反应混合物用氩气吹扫并且随后加热至120℃持续2小时。冷却之后，减压浓缩反应混合物。经助滤器过滤残余物，并且用1％MeOH/DCM冲洗滤饼。减压浓缩滤液并且通过硅胶色谱法(33-40％EtOAc/己烷)纯化残余物而获得呈白色固体状的标题化合物(4.51g，23.5mmol，87％)。MSm/z＝193[M+H]+。CDCl3中的1H NMRδ：8.51(d,1H,J＝1.6),7.55(d,1H,J＝1.6),4.00(s,3H),3.97(s,3H)。
步骤3：5-氰基-3-甲氧基吡啶甲酸
在1L烧瓶中，将5-氰基-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯(步骤2，4.51g，23.5mmol)溶解于THF(74mL)中。将悬浮液冷却至0℃，并且添加氢氧化钠(1M，24.64mL，24.64mmol)。1小时后，减压浓缩反应物。将残余物溶解于100mL水中，并且用Et2O(50mL)萃取水相，将其弃除。用HCl(5M，5.16mL，25.8mmol)酸化水相。用DCM(11×150mL)萃取水相。经MgSO4干燥所合并的有机萃取物并且减压浓缩滤液而获得呈白色固体状的标题化合物。MS m/z＝179[M+H]+。CDCl3中的1H NMRδ：8.48(d,1H,J＝1.6),7.71(d,1H,J＝1.6),4.08(s,3H)。
5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(307).
向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸叔丁酯(根据WO2012095521中所述的程序合成；4.18g，19.15mmol)于DCM(96mL)中的溶液中添加TFA(Aldrich，148mL，1915mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。减压浓缩反应混合物并且用EtOAc湿磨残余物。减压浓缩黄色浆料。残余物用30mL甲基叔丁基醚(30mL)和己烷(50mL)湿磨而获得呈黄色固体状的5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(2.91g，17.95mmol，94％产率)。MS m/z＝163.2[M+H]+。
8-氯-5-氟-1,7-萘啶-3-甲腈(308).
步骤1：3-氯-5-氟-6-甲氧基-6,7-二氢-1,7-萘啶-8(5H)-酮
向压力瓶中装入3-氯-1,7-萘啶-8(7H)-酮(Anichem，15g，83mmol)、MeOH(34ml)、ACN(173ml)和四氟硼酸1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二(Aldrich，30.9g，87mmol)。将混合物加热至45-50℃。6小时后，添加额外四氟硼酸1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二(2.5g)并且继续加热过夜。向经冷却的反应混合物中添加水和EtOAc并且分离各层。用EtOAc萃取水层，并且经MgSO4干燥所合并的有机层。减压浓缩滤液，并且用EtOAc湿磨残余物。过滤出固体并且分离出呈白色固体状的标题化合物(15.34g，66.5mmol，80％产率)。MS m/z＝231[M+H]+。
步骤2：5-氟-6-甲氧基-8-氧代-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-甲腈
向压力瓶中装入Pd(dba)3(Strem，1.032g，1.127mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(Strem 1.157g，2.82mmol)、氰化锌(AlfaAesar，2.482g，21.14mmol)、3-氯-5-氟-6-甲氧基-6,7-二氢-1,7-萘啶-8(5H)-酮(步骤1，3.25g，14.09mmol)和DMF(70ml)。用氩气吹扫瓶子并且将反应混合物加热至110℃持续1小时。经助滤器垫过滤粗反应混合物并且用MeOH洗涤滤饼。减压浓缩所合并的滤液。用DCM湿磨残余物。滤出固体，并且用DCM洗涤。获得呈灰白色固体状的标题化合物(2.27g，10.26mmol，73％产率)。MS m/z＝222[M+H]+。
步骤3：8-氯-5-氟-1,7-萘啶-3-甲腈
向压力瓶中装入5-氟-6-甲氧基-8-氧代-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-甲腈(步骤3，2.27g，10.26mmol)、ACN(41ml)和氧氯化磷(Aldrich，3.35ml，35.9mmol)。密封瓶子并且将反应混合物加热至75℃过夜。浓缩反应混合物并且通过硅胶色谱法(梯度0-20％(10MeOH/DCM)/DCM)纯化粗物质而获得呈白色固体状的标题化合物(1.2g，5.78mmol，56％产率)。MS m/z＝208[M+H]+。
5-(氰基甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸(309).
步骤1：5-(氰基甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯
向5-羟基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(0.8063g，4.82mmol，步骤3，中间体38)和碳酸铯(0.77ml，9.65mmol，Alfa Aesar)于DMF(48.2mL)中的悬浮液中添加溴乙腈(0.336ml，4.82mmol，Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)。在室温下搅拌反应混合物4小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并且用EtOAc萃取。有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤并且经MgSO4干燥。真空浓缩滤液。MS m/z＝207.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.67(s,3H)3.98(s,3H)4.88(s,2H)7.20(d,J＝2.35Hz,1H)8.32(br.s.,1H)
步骤2：5-(氰基甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸
向5-(氰基甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯(0.895g，4.34mmol)和碘化钠(0.354ml，8.68mmol，Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)于ACN(4.34ml)中的溶液中添加氯三甲基硅烷(1.102ml，8.68mmol，Strem Chemicals,Inc.)。将反应混合物加热至70℃并且搅拌过夜。减压浓缩反应混合物并且残余物用水稀释并且用EtOAc萃取。有机萃取物用水、10％硫代硫酸钠溶液洗涤，并且经MgSO4干燥。真空浓缩滤液而获得5-(氰基甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸，其未经进一步纯化即可使用。MS m/z＝192.9[M+H]+。
以下羧酸中间体是根据现有文献程序合成，列举如下：
5-氰基嘧啶-2-甲酸(322).
步骤1：5-溴嘧啶-2-甲酸甲酯
在室温下，向5-溴嘧啶-2-甲酸(3.22g，15.9mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加乙酰氯(4.0mL，56.3mmol)。将反应混合物加热至回流持续15分钟，冷却至室温并且减压浓缩。反应混合物用饱和NaHCO3(30mL)和EtOAc稀释，并且转移至分液漏斗。用EtOAc(4×)萃取水相并且所合并的有机萃取物用盐水(1×)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩而获得呈白色固体状的5-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(2.30g，10.6mmol，67％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝216.9(M+H)。C6H5BrN2O2计算值216.0。
步骤2：5-氰基嘧啶-2-甲酸甲酯
向100mL圆底烧瓶中的5-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(2.30g，10.6mmol)和氰化铜(I)(1.92g，21.4mmol)的混合物中添加DMA(21mL)。通过使氮气鼓泡通过溶液持续5分钟而使反应混合物脱气。将反应混合物加热至110℃持续2天并且冷却至室温。反应混合物用EtOAc和水稀释并且经玻璃粉(介质)过滤。将滤液转移至分液漏斗。用EtOAc(4×)萃取水相并且用盐水(1×)洗涤所合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩而获得黄色油状物。通过硅胶快速柱色谱法(80g，5％至50％EtOAc/庚烷)纯化而获得呈白色固体状的5-氰基嘧啶-2-甲酸甲酯(0.83g，5.08mmol，48％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝164.0(M+H)。
步骤3：5-氰基嘧啶-2-甲酸
在0℃下，向5-氰基嘧啶-2-甲酸甲酯(0.11g，0.644mmol)于THF(2.6mL)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(30mg，0.715mmol)于水(0.5mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物20分钟并且添加1M HCl(0.70mL)。减压浓缩反应混合物并且在高真空下干燥而获得呈白色固体状的5-氰基嘧啶-2-甲酸甲酯(0.11g，0.644mmol)，其未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI+)m/z＝148.0(M-H)。
5-乙炔基吡啶甲酸(323).
步骤1：5-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯
向玻璃微波反应容器中装入5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(0.95mL，6.94mmol，AlfaAesar)、(三乙基甲硅烷基)乙炔(3.73mL，20.81mmol，Sigma-Aldrich)、四(三苯基膦)钯(0.61g，0.527mmol，StremChemicals)、TEA(4.82mL，34.7mmol，Sigma-Aldrich Chemical)和碘化铜(I)(198mg，1.04mmol，Sigma-Aldrich)。搅拌反应混合物并且在BiotageInitiator微波反应器中在70℃下加热30分钟。反应混合物经助滤器过滤并且浓缩。反应混合物用饱和NH4Cl稀释并且用EtOAc萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。将粗产物吸附至硅胶塞上并且经硅胶柱进行色谱分析(用0％至40％EtOAc/己烷的梯度洗脱)而获得5-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯(1.68g，6.09mmol，88％产率)。MS m/z[M+H]+＝276.0。
步骤2：5-乙炔基吡啶甲酸
向5-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯(1.68g，6.05mmol)于THF(12.11ml)中的溶液中添加TBAF(THF中的1.0M，6.68ml，6.68mmol，Sigma Aldrich)。在室温下搅拌反应物6小时。浓缩反应物。将粗产物吸附至硅胶塞上并且经硅胶柱进行色谱分析(用10％至100％EtOAc/己烷的梯度，随后用含1％HOAc的EtOAc洗脱)而获得5-乙炔基吡啶甲酸(0.05g，0.37mmol，6％产率)。MS m/z[M+H]+＝147.9。
5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸(324).
步骤1：5-溴吡啶甲酸甲酯
向5-溴吡啶甲酸(2.0g，9.94mmol)于MeOH(2ml)/甲苯(20ml)中的悬浮液中逐滴添加TMS-重氮甲烷(Et2O中的20M；5.47ml，10.94mmol，Matrix Scientific)。在室温下搅拌反应物3小时。添加额外0.2当量(0.99mL)的TMS-重氮甲烷并且搅拌反应物1.5小时。浓缩反应物并且将褐色固体未经进一步处理即用于下一步骤。MS m/z[M+H]+＝217.9。
步骤2：5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸甲酯
向5-溴吡啶甲酸甲酯(0.60g,2.77mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加三丁基(丙-1-炔-1-基)锡烷(1.01mL，3.32mmol，Sigma Aldrich)和四(三苯基膦)钯(0.04g，0.036mmol，Strem Chemicals,Inc.)。在100℃下搅拌反应物过夜。将反应物冷却至室温并且浓缩。将残余物吸附至10重量％KF二氧化硅柱塞上并且用硅胶柱进行色谱分析(用10％至100％EtOAc/己烷的梯度洗脱)而获得5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸甲酯(0.18，1.05mmol，38％产率)。MS m/z[M+H]+＝176.0。
步骤3：5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸
向5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸甲酯(0.18g，1.05mmol)于THF(3.48ml)中的溶液中添加1.0N氢氧化钠溶液(1.05mL，1.045mmol，Sigma)。在室温下搅拌反应物1.5小时。添加氯化氢(4.0M 1,4-二噁烷溶液；0.26mL，1.05mmol，Sigma Aldrich)并且再搅拌反应物10分钟。真空浓缩反应物而获得呈淡黄色固体状的5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸。此物质未经进一步纯化即可使用，假设理论产量。MS m/z[M+H]+＝162.1。
(5S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2-氟-3-甲基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(456M).
制备2-氟-N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲酰胺(456A).在0℃下，向2-氟-3-甲基苯甲酸(240g，1.16mol)于DMF(2.0L)中的溶液中添加DIPEA(542mL，3.12mol)，随后添加HATU(710g，1.87mol)。在0℃下搅拌反应混合物10分钟，并且在0℃下添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(167g，1.71mol)。接着在室温下搅拌所得反应混合物12小时。反应混合物接着用水(3.0L)淬灭并且用EtOAc(3×5.0L)萃取。所合并的有机层经硫酸钠干燥并且减压浓缩。使用硅胶色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化因此所获得的产物而获得化合物456A(270g，88％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.25-7.19(m,2H),7.05(t,J＝3.6Hz,1H),3.53(s,3H),3.32(s,3H),2.29(s,3H)。
制备1-(2-氟-3-甲基苯基)乙酮(456B).在-78℃下，向化合物456A(270g，1.37mol)于THF(2.7L)中的溶液中逐滴添加溴化甲基镁(Et2O中的3.0M，1.82L，5.48mol)。在-78℃下搅拌所得混合物1小时。反应混合物接着用饱和氯化铵(5.0L)淬灭并且用EtOAc(2×5.0L)萃取。所合并的有机层经硫酸钠干燥并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化因此获得的混合物而获得化合物456B(200g，96％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.68-7.64(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.09(t,J＝7.0Hz,1H),2.64(s,3H),2.32(s,3H)。
制备(R)-N-(1-(2-氟-3-甲基苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(456C).在室温下，向化合物456B(200.0g，1.32mol)于THF(2.0L)中的溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(239g，1.97mol)，随后添加四乙醇化钛(899g，3.94mol)。在70℃下搅拌反应混合物12小时。接着将其冷却至室温并且用盐水(1L)淬灭。将因此所获得的沉淀物过滤并且用EtOAc(3×1.0L)彻底洗涤。分离各层，并且减压浓缩有机层而获得初始混合物，将其通过硅胶色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化而获得化合物456C(230g，68％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.45(t,J＝7.0Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),7.08-7.03(m,1H),2.76(s,3H),2.30(s,3H),1.32(s,9H)。MS(ESI+ve离子)m/z：[M+1]＝256.2。
制备(3S)-3-(1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-3-(2-氟-3-甲基苯基)丁酸叔丁酯(456D).向锌粉(589g，9.01mol)于THF(2.5L)中的悬浮液中添加TMSCl(92mL，721.5mmol)。接着在60℃下加热反应混合物45分钟。随后，将反应混合物冷却至35℃并且经6小时添加溴乙酸叔丁酯(284mL，2.25mol)(内部温度不超过45℃)，并且将反应混合物加热至55℃持续60分钟。接着使反应混合物冷却至室温并且静置30分钟。在0℃下，将新鲜制备的Zn试剂逐滴插管至化合物456C(230g，901mmol)于THF(2.0L)中的溶液中。在室温下搅拌所得反应混合物12小时。接着将其用饱和NH4Cl(3.0L)淬灭并且搅拌2小时(直至全部白色沉淀物溶解)。分离各层并且用EtOAc(3×3.0L)萃取水层。将所合并的有机层干燥(Na2SO4)并且减压浓缩而获得橙色油状物，将其通过硅胶色谱法(25％EtOAc/己烷)纯化而获得化合物456D(270g，81％)。1H NMR：(300MHz,CDCl3)δ7.32-7.29(m,1H),7.12-7.08(m,1H),7.00-6.95(m,1H),5.42(s,1H),3.27-3.25(m,1H),2.97-2.95(m,1H),2.35(s,3H),1.84(s,3H),1.28(s,9H),1.24(s,9H)。MS(ESI+ve离子)m/z：[M+1]＝372.2。
制备(R)-N-((S)-2-(2-氟-3-甲基苯基)-4-羟基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(456E).在室温下，向化合物456D(270g，727.2mmol)于无水THF(2.5L)中的溶液中逐滴添加LiBH4(THF中的2.0M溶液，727mL，1454mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟并且接着冷却至0℃。缓慢添加MeOH(294mL)。接着在室温下搅拌反应混合物12小时并且用饱和氯化铵(2.5L)淬灭。反应物接着用水稀释并且用EtOAc(3×2.0L)萃取。有机层经硫酸钠干燥并且减压浓缩。因此所获得的物质用己烷(1.0L)湿磨并且过滤。通过硅胶色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化固体而获得化合物456E(170g，78％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.31-7.28(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),5.56(s,1H),4.74-4.71(t,J＝4.5Hz,1H),3.46-3.43(m,1H),3.26-3.22(m,1H),2.20(s,3H),2.17-2.08(m,2H),1.71(s,3H),1.11(s,9H)。MS(ESI+ve离子)m/z：[M+1]＝302.2。
制备N-((S)-2-(2-氟-3-甲基苯基)-4-氧代丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(456F).在0℃下，向化合物456E(170g，564.2mmol，1.0当量)于DMSO(850mL)和DCM(1700mL)中的溶液中添加DIPEA(295mL，1692.6mmol)，随后添加吡啶三氧化硫(135g，846.3mmol)。接着在室温下搅拌反应混合物过夜，接着将其用水(2500mL)处理并且用DCM(3×2000mL)萃取。所合并的有机层经硫酸钠干燥并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化因此所获得的产物而获得化合物456E(140g，83％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),7.30-7.20(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.99-6.96(m,1H),4.81(s,1H),3.40(q,2H),2.20(s,3H),1.74(s,3H),1.21(s,9H)。MS(ESI+ve离子)m/z：[M+1]＝300.2。
制备(S)-2-(2-氟-3-甲基苯基)-4,4-二甲氧基丁-2-胺(456G).向化合物456F(140g，468.6mmol)于MeOH(700mL)中的溶液中添加单水合对甲苯磺酸(4.03g，23.38mmol)。在65℃下搅拌反应混合物12小时。接着使溶液冷却至室温并且用HCl(1,4-二噁烷中的4.0M溶液，129mL，516mmol)逐滴处理。接着在室温下搅拌反应混合物3小时。减压浓缩混合物并且因此所获得的物质用EtOAc(2L)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(2L)处理。分离各层并且用EtOAc(2×1L)萃取水层。所合并的有机萃取物用盐水(1L)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩而获得淡黄色油状物，将其通过硅胶色谱法(50％EtOAc/DCM)纯化而获得化合物456G(90g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.32(m,1H),7.11-7.09(m,1H),7.03-7.01(m,1H),4.88-4.86(m,1H),3.21(s,3H),3.17(s,3H)2.40-2.30(m,5H),2.15-2.00(m,3H)。NH2峰极宽。MS(ESI+ve离子)m/z：[M+1]＝242.2。
制备(S)-4-(2-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(456H)。在0℃下，在氮气下，向正在搅拌的化合物456G(60g，249.4mmol)于THF(600mL)中的溶液中逐滴添加异硫氰酸苯甲酰酯(36.9mL，274.6mmol)。添加期间，反应温度保持于0-5℃。在0℃下搅拌反应混合物20分钟。接着减压移除溶剂，并且使用冰浴冷却残余物。接着逐滴添加浓硫酸(120mL)。在70℃下搅拌所得溶液2小时。接着使混合物冷却至0℃并且倒至冰上。向浆料中添加EtOAc(5.0L)，并且使两相溶液冷却至0℃并且通过极缓慢地添加10M NaOH水溶液而碱化至pH约12。分离出有机层并且用EtOAc(3×5L)萃取水层。所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。通过快速柱色谱法(己烷:EtOAc＝4:1)纯化残余物而获得化合物456H(18.0g，31％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.25(m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),6.35-6.20(m,2H),2.26(s,3H),1.72(s,3H)。NH2峰极宽。MS(ESI+ve离子)m/z：[M+1]＝237.0。
制备(S)-(4-(2-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(456I).在室温下，向化合物456H(21g，89.6mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加碳酸二叔丁酯(42.7g，196.2mmol)和DMAP(0.54g，4.4mmol)。接着在50℃下加热反应混合物3小时。将所得混合物冷却至室温并且用水(1L)处理并且用EtOAc(3×1L)萃取。有机萃取物经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残余物溶解于THF:MeOH:水(200mL:100mL:100mL)的混合溶剂中，并且用单水合氢氧化锂(11.19g，269.0mmol)处理。在50℃下加热反应混合物40分钟。接着将所得混合物冷却至室温并且用水(1L)稀释并且用EtOAc(3×1L)萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机层。减压浓缩所得混合物，并且通过快速色谱法(使用10％EtOAc/己烷)纯化因此所获得的产物而获得化合物456I(22g，73％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.10(m,2H),7.01-6.96(m,1H),6.24-6.17(m,2H),2.27(s,3H),1.80(s,3H),1.53(s,9H)。未观测到NH峰。MS(ESI+ve离子)m/z：[M+1]＝337.0。
制备(S)-(4-(2-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(456J).在-78℃下，向化合物456I(22g，65.4mmol)于THF(250mL)中的溶液中添加LiHMDS(THF中的1.0M，72mL，72mmol)。接着在-78℃下搅拌反应混合物15分钟，接着用SEM氯化物(12.0g，72.0mmol)处理。反应混合物缓慢升温至室温并且在室温下搅拌3小时。所得混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并且用EtOAc(3×1L)萃取。合并有机层并且经硫酸钠干燥。通过快速色谱法(使用5％EtOAc/己烷)纯化因此所获得的产物而获得化合物456J(25g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(t,J＝6.9Hz,1H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H)6.29(d,J＝9.3Hz,1H),6.09(dd,J＝3.6Hz,9.3Hz,1H),5.30(d,J＝10.4Hz,1H),5.24(d,J＝10.4Hz,1H),3.69-3.61(m,2H),2.30(s,3H),1.72(s,3H),1.54(s,9H),0.97-0.95(m,2H),0.03(s,9H)。MS(ESI+ve离子)m/z：[M+1]＝467.2。
制备(S)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-(2-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸(456K).在-78℃下向化合物456J(24.0g，51.4mmol)于THF(250mL)中的溶液中添加LDA溶液(THF中的2M，64.5mL，129mmol)，并且在-78℃下搅拌反应混合物20分钟。对反应混合物吹扫二氧化碳气体持续5分钟并且使所得混合物升温至室温。所得混合物用饱和NH4Cl溶液(200mL)淬灭并且用EtOAc(3×500mL)萃取。所合并的有机层经硫酸钠干燥并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化因此所获得的产物而获得化合物456K(17g，65％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33-7.28(m,1H),7.10-7.02(m,2H),6.98-6.93(m,1H),5.27(d,J＝10.6Hz,1H),5.18(d,J＝10.6Hz,1H),3.68-3.64(m,2H),2.27(s,3H),1.72(s,3H),1.51(s,9H),0.99-0.89(m,2H),0.03(s,9H)。未观测到-COOH质子。MS(ESI+ve离子)m/z：[M+1]＝511.2。
制备(S)-2-((叔丁氧基羰基)((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-(2-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(456L).在室温下，向化合物456K(17.0g，33.3mmol)于DMF(150mL)中的溶液中添加碳酸钾(9.20g，66.6mmol)，随后添加碘甲烷(2.91mL，46.6mmol)。在室温下搅拌混合物3小时后，将其用水(1L)淬灭并且用Et2O(3×500mL)萃取。所合并的有机层经硫酸钠干燥并且减压浓缩。通过快速色谱法(使用5％EtOAc/己烷)纯化因此所获得的产物而获得化合物456L(13.0g，74％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36-7.30(m,1H),7.15-7.10(m,2H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),5.31(d,J＝10.5Hz,1H),5.22(d,J＝10.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.68-3.64(m,2H),2.28(s,3H),1.75(s,3H),1.53(s,9H),0.92-0.89(m,2H),0.02(s,9H)。MS(ESI+ve离子)m/z：[M+1]＝525.2。
制备(5S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2-氟-3-甲基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(456M).在室温下，向碘化三甲基氧化锍(6.0g，27.3mmol)于DMSO(100mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(3.06g，27.3mmol)。搅拌所得混合物30分钟，接着在室温下将其插管至化合物456L于THF中的溶液(150mL)中。在室温下搅拌反应混合物1小时，接着将其用饱和NH4Cl溶液淬灭，并且用DCM(3×250mL)萃取。所合并的有机层经硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速柱色谱法(使用5％EtOAc/己烷)纯化粗产物而获得化合物456M(7.5g，56％)。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ7.45(m,1H),7.15-7.11(m,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),5.30(d,J＝10.8Hz,1H),5.06(d,J＝10.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.71-3.67(m,2H),2.71-2.67(m,1H),2.32(s,3H),1.77(s,3H),1.54(s,9H),1.26-1.22(m,2H),0.98-0.94(m,2H),0.02(s,9H)。MS(ESI+ve离子)m/z：[M+1]＝539.1。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟-3-甲基苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(456).
标题化合物是使用针对中间体208所述的程序由456M制备。LC/MS(ESI-)m/z＝310.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.81(dd,J＝3.03,6.16Hz,1H),6.39(dd,J＝2.93,5.67Hz,1H),3.65(d,J＝10.56Hz,1H),3.40(s,3H),3.28-3.35(m,1H),2.20(d,J＝2.35Hz,3H),1.76(dd,J＝7.24,9.00Hz,1H),1.68(d,J＝1.37Hz,3H),0.87(dd,J＝5.87,9.59Hz,1H),0.72-0.82(m,1H)。
(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈(457).
制备(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(457A).向(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(214J，2.80g，4.63mmol)于DMF(10mL)中的溶液中分小份添加无水甲醇钠粉末(2.50g，46.3mmol)。在室温下搅拌所得悬浮液18小时，接着将其用水稀释并且使用5N HCl酸化至pH 4。将所形成的固体过滤并且干燥而获得标题化合物(457A，2.07g，3.44mmol，74％产率)。因此所获得的产物未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI+)m/z＝604.2(M+2H)。
制备((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-氨甲酰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(457B).标题化合物457B(0.82g，1.36mmol，82％产率)是根据针对中间体243A所述的程序使用(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸457A(1.00g，1.66mmol)和1,1'-羰基二咪唑(0.40g，2.49mmol)制备。LCMS(ESI+)m/z＝602.1/603.1(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：8.12(d,J＝2.49Hz,1H),7.87(d,J＝2.34Hz,1H),6.57-6.93(m,1H),5.47-5.70(m,1H),5.39(d,J＝10.52Hz,1H),5.09(d,J＝10.52Hz,1H),3.99-4.03(m,3H),3.66-3.74(m,2H),2.50(dd,J＝7.75,9.65Hz,1H),1.76-1.87(m,4H),1.54-1.58(m,9H),1.01(ddd,J＝1.61,6.94,9.72Hz,2H),0.78(dd,J＝5.12,7.60Hz,1H),-0.07(s,9H)。
制备(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(457C).标题化合物457C(0.50g，1.34mmol，100％产率)是根据针对中间体218C所述的程序使用((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-氨甲酰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯457B(0.80g，1.33mmol)制备。LC/MS(ESI+)m/z＝370.0/372.9(M+H)。
制备(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈(457D).标题化合物457D(0.20g，0.56mmol，42％产率)是根据针对中间体243D所述的程序使用(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺457C(0.50g，1.34mmol)、二异丙基乙胺(1.64mL，9.43mmol)、2,2,2-三氟乙酸酐(0.75mL，5.39mmol)和含2M氨的MeOH制备。LCMS(ESI+)m/z＝353.1/355.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ：8.11(d,J＝2.15Hz,1H),7.95(d,J＝2.35Hz,1H),5.20-4.20(br.s.,2H),4.01(s,3H),2.75(dd,J＝8.02,9.98Hz,1H),1.76(s,3H),1.56(dd,J＝6.06,9.98Hz,1H),1.04(dd,J＝6.16,7.92Hz,1H)。
制备(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈(457).标题化合物457(0.05g，0.17mmol，30％产率)是根据针对中间体218所述的程序使用(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈457D(0.20g，0.56mmol)、叠氮化钠(0.14g，2.26mmol)、碘化铜(i)(11mg，0.05mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(22mg，0.11mmol)、(1R,2R)-(-)-N,N″-二甲基环己烷-1,2-二胺和THF中的1M三甲膦钠溶液(1.13mL，1.13mmol)制备。LC/MS(ESI+)m/z＝290.2(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：7.56(d,J＝2.78Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),3.95(s,3H),3.78-4.04(br.s,4H),2.70(dd,J＝8.11,9.87Hz,1H),1.78(s,3H),1.60(dd,J＝6.14,10.08Hz,1H),0.99(dd,J＝6.14,7.89Hz,1H)。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基三氘甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(458).
制备化合物458A.在室温下，向经过搅拌的(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(203I，36g，66.3mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加硼氢化锂(THF中的2.0M，66.3mL，133mmol)。接着向容器中装入MeOH(21.50mL，531mmol)，并且随着反应温度上升至33℃，气体逸出明显。搅拌溶液1小时，冷却至0℃，接着将其用经加料漏斗添加的150mL 1/2饱和NH4Cl水溶液缓慢淬灭。混合物接着用2:1庚烷/EtOAc(500mL)萃取两次。所合并的有机层用饱和NaCl(2×50mL)、1M HCl(100mL)洗涤，随后再通过饱和NaCl(2×50mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，接着通过硅胶色谱法(0-15％EtOAc/庚烷)纯化而获得呈无色轻油状的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(458A，27.2g，52.8mmol，80％产率)，其静置时结晶。LC/MS(ESI-)m/z＝515.2(M+H)+。
制备化合物458B.在0℃下，向((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(458A，1.05g，2.040mmol)于THF(10mL)中经过搅拌的溶液中以内部温度不超过6℃的速率逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(THF中的1.0M，2.44mL，2.44mmol)。15分钟后，添加三氘碘甲烷(0.17mL，2.65mmol)。所得混合物升温至20℃并且搅拌18小时。反应物接着用NH4Cl水溶液(5ml)淬灭并且用水(10mL)稀释。用2:1庚烷/EtOAc(50mL)萃取混合物。接着用1M HCl(5mL)，随后用饱和NaCl(2×5mL)洗涤有机层。接着经MgSO4干燥有机层。过滤，随后减压浓缩而获得呈无色油状的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基三氘甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(458B，1.02g，1.92mmol，94％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝532.3(M+H)+。
制备化合物458C.在0℃下，在氮气下，向含有((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基三氘甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(458B，1.02g，1.92mmol)的100mL单颈圆底烧瓶中添加硫酸(3.58mL，67.10mmol)。15分钟后，从冷却浴移除反应物，人工旋动，接着在20℃下搅拌30分钟。使物质冷却至0℃并且添加硝酸钠(0.16g，1.92mmol)。在0℃下搅拌反应物15分钟，接着添加更多硝酸钠(0.16g，1.92mmol)。在20℃下搅拌反应物1小时，接着将其逐滴添加至湿冰(300mL)/DCM(100mL)的混合物中。添加后，添加水(500mL)，并且经30分钟时间向经过快速搅拌的混合物中添加磷酸三钾(14.25g，67.10mmol)(pH约7)。分离出有机层，并且用DCM(2×20mL)萃取水层。所合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，接着经硅胶色谱法(40g)(用0-30％EtOAc/DCM梯度洗脱产物)纯化而获得呈黄色结晶固体状的(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-1-(甲氧基三氘甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(458C，0.48g，1.38mmol，72％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝347.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47-8.52(m,1H),7.98(ddd,J＝2.93,6.31,9.15Hz,1H),4.53(br.s.,2H),3.63(d,J＝10.56Hz,1H),3.38(d,J＝10.56Hz,1H),1.78(t,J＝7.73Hz,1H),1.73(s,3H),0.90(dd,J＝6.06,9.19Hz,1H),0.79-0.84(m,1H)。
制备化合物458.在20℃下，向正在搅拌的(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-1-(甲氧基三氘甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(458C，480mg，1.38mmol)于HOAc(4mL)和TFA(1mL)中的溶液中分2份添加锌(453mg，6.93mmol)。1小时后，过滤悬浮液并且用DCM(20mL)充分洗涤金属残余物。接着将滤液逐滴添加至30％NH4OH(10mL)与DCM(10mL)的经冷却(0℃)混合物中。分离出有机层与水层之后，用DCM(5mL)进一步萃取水层。所合并的有机层经MgSO4干燥并且减压浓缩而获得呈黄色膜状的(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基三氘甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺。LC/MS(ESI-)m/z＝317.1(M+H)+。
((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-1-(甲基氨甲酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(459).
标题化合物是根据针对中间体221D所述的程序使用甲胺与(1S,5S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸221A反应而合成。LC/MS(ESI+)m/z＝539(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.92-7.03(m,1H),6.85(dd,J＝8.61,11.54Hz,1H),6.70(dd,J＝2.93,6.65Hz,1H),6.50(td,J＝3.37,8.51Hz,1H),5.42(d,J＝10.56Hz,1H),5.10(d,J＝10.76Hz,1H),3.57-3.76(m,2H),3.50(br.s.,2H),2.86(d,J＝4.69Hz,3H),2.16(dd,J＝7.73,9.29Hz,1H),1.94(dd,J＝5.09,9.59Hz,1H),1.80(d,J＝0.78Hz,3H),1.55(s,9H),0.92-1.02(m,2H),0.85(dd,J＝5.28,6.46Hz,1H),0.02(s,9H)。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(460).
制备((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-甲酰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(460A).标题化合物(7.59g，13.21mmol，76％产率)是根据针对中间体218A所述的程序使用((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯214K(10g，17.34mmol)、TEA(12.06mL，87mmol)和吡啶-三氧化硫络合物(6.90g，43.40mmol)制备。LCMS(ESI+)m/z＝574.1/576.1(M+H)。
制备((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(460B).标题化合物(7.43g，12.45mmol，94％产率)是根据针对中间体218B所述的程序使用((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-甲酰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(460A，7.59g，13.21mmol)和deoxo-fluor溶液(8.51mL，46.2mmol)制备。LCMS(ESI+)m/z＝596.0/598.1(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：8.16-8.34(m,2H),5.51-6.03(m,1H),5.33(d,J＝10.08Hz,1H),5.06(d,J＝10.52Hz,1H),3.56-3.83(m,2H),2.18(t,J＝8.62Hz,1H),1.76(s,3H),1.55(s,9H),1.13-1.40(m,2H),0.95-1.09(m,2H),-0.06(s,9H)。
制备(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(460C).向((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯460B(4.68g，7.84mmol)于DMF(15mL)中的溶液中逐份添加甲醇钠(4.24g，78mmol)。在室温下搅拌悬浮液30分钟，用水稀释并且用EtOAc(2×)萃取。将所合并的有机层干燥并且真空浓缩而获得((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。用单水合对甲苯磺酸(1.87g，9.86mmol)处理因此所获得的5mL二噁烷中的产物。将反应物加热至85℃持续2小时，并且接着将其用水稀释并且用EtOAc(2×)萃取。浓缩所合并的有机层，并且通过硅胶快速柱色谱法(0-5％MeOH/DCM)纯化残余物而获得标题化合物(460C，0.55g，1.45mmol，73％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝378.0/380.1(M+H)。
制备(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(460).标题化合物(0.17g，0.54mmol，41％产率)是根据针对218所述的程序使用(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(460C，0.50g，1.32mmol)、叠氮化钠(0.34g，5.3mmol)、(1R,2R)-(-)-N,N″-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.04mL，0.26mmol)、碘化铜(I)(25mg，0.13mmol)和THF中的1M三甲膦溶液(3.97mL，3.97mmol)制备。LC/MS(ESI+)m/z＝315.2(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：7.56(s,1H),7.23(br.s.,1H),5.35-5.93(m,1H),3.94(s,3H),3.39(br.s.,2H),2.12-2.21(m,1H),1.72-1.84(m,3H),1.53(s,2H),1.29(d,J＝13.59Hz,1H),0.70(br.s.,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ：-116.63(d,1J＝276.2Hz,1F),-119.21(d,1J＝276.2Hz,1F)。
(1S,5S,6S)-甲基-3-(二-叔丁氧基羰基)氨基-5-(2,3-二氟-5氨基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-(吗啉代)甲酮(461).
制备化合物461A.在20℃下，向二碳酸二叔丁酯(3.82g，17.49mmol)于THF(15mL)中经过搅拌的溶液中添加含(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(237A，2.5g，7.00mmol)的THF(15mL)，随后添加DMAP(0.02g，0.17mmol)。30分钟后，将MeOH(5mL)添加至混合物中，随后添加单水合氢氧化锂(0.88g，20.99mmol)于水(10mL)中的水溶液。在20℃下搅拌悬浮液36小时。接着将反应物分配于1:1EtOAc/庚烷(150mL)与0.5M KH2PO4(50mL)之间。用盐水(2×25mL)进一步洗涤有机层。有机层接着经MgSO4干燥并且减压浓缩而获得呈白色固体状的(1S,5S,6S)-甲基3-(二-叔丁氧基羰基)氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(461A，3.76g，6.92mmol，99％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝566.2(M+Na)+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(ddd,J＝2.93,6.50,9.54Hz,1H),8.12-8.21(m,1H),3.60-3.66(m,1H),2.29(t,J＝7.43Hz,1H),1.63-1.71(m,3H),1.42-1.52(m,18H),1.06(dd,J＝3.91,9.19Hz,1H),0.75(dd,J＝4.11,6.85Hz,1H)。
制备化合物461B.在20℃下，向(1S,5S,6S)-甲基3-(二-叔丁氧基羰基)氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(461A，270mg，0.49mmol)和二异丙基乙胺(112μL，0.646mmol)于DMF(2mL)中经过搅拌的溶液中添加HATU(246mg，0.64mmol)。搅拌所得溶液20分钟，随后添加吗啉(60μL，0.69mmol)。18小时后，反应物用饱和NH4Cl(2mL)淬灭并且接着分配于2:1EtOAc/庚烷(30mL)与水(75mL)之间。有机层用水(75mL)和盐水(10mL)进一步洗涤，经MgSO4干燥并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(20-50％EtOAc/庚烷)纯化残余物而获得呈白色泡沫状物的(1S,5S,6S)-甲基3-(二-叔丁氧基羰基)氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-(吗啉代)甲酮(461B，300mg，0.49mmol)。LC/MS(ESI-)m/z＝636.2(M+Na)+。
制备化合物461.向(1S,5S,6S)-甲基3-(二-叔丁氧基羰基)氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-(吗啉代)甲酮(461C，300mg，0.49mmol)于冰HOAc(2mL)中经过搅拌的溶液中添加锌(160mg，2.44mmol)。45分钟后，过滤反应混合物并且用DCM(30mL)洗涤固体。接着将滤液冷却至0℃并且缓慢添加30％NH4OH(5mL)，随后添加水(50mL)。分离出有机层，用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，减压浓缩，接着通过硅胶色谱法(0-2.5％MeOH/DCM)纯化而获得呈无色膜状的(1S,5S,6S)-甲基3-(二-叔丁氧基羰基)氨基-5-(2,3-二氟-5氨基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-(吗啉代)甲酮(461，92mg，0.15mmol，32％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝605.2(M+Na)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ6.62(br.s.,1H),6.48(br.s.,1H),3.70(br.s.,8H),2.43(t,J＝8.41Hz,1H),1.81(s,3H),1.51(s,18H),1.33(dd,J＝5.58,9.49Hz,1H),1.13(t,J＝6.75Hz,1H)。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-1-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(462).
标题化合物是以与针对中间体458所述类似的方式，替换碘乙烷而制备。LC/MS(ESI-)m/z＝328.1(M+H)+。
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟-3-甲基苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(463).
标题化合物是使用针对中间体211所述的程序由456M制备。LC/MS(ESI-)m/z＝316.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.57-6.64(m,1H),6.39(dd,J＝3.03,5.77Hz,1H),5.48-5.81(m,1H),3.44(br.s.,2H),2.20(d,J＝2.54Hz,3H),1.93(dd,J＝7.34,9.88Hz,1H),1.73-1.76(m,3H),1.33(dd,J＝6.16,9.88Hz,1H),0.79-0.86(m,1H)。
(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲酸(290).
向(S)-(-)-3-丁炔-2-醇(Alfa Aesar，0.91mL，11.46mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(1.36g，12.11mmol)。在室温下搅拌所得溶液15分钟，接着在0℃下，添加5-氯吡嗪-2-甲酸叔丁酯(272A，2.00g，9.32mmol)于THF(20mL)中的溶液。使混合物逐渐升温至室温并且搅拌5小时。用饱和NH4Cl淬灭反应物，并且接着用EtOAc萃取混合物。有机层经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/庚烷)纯化因此所获得的物质而获得呈无色油状物的所要产物290A与反酯化产物290B的混合物(1.35g)。
在50℃下加热上述产物(1.35g)、水合氢氧化锂(0.46g，10.97mmol)、THF(30mL)和水(10mL)的悬浮液直至转化完全。添加1NHCl(12mL)，并且用DCM萃取所得混合物。有机层经Na2SO4干燥并且真空浓缩而获得呈白色固体状的(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲酸(290)(0.96g，两步骤54％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝193(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.01(d,J＝1.17Hz,1H),8.20(d,J＝0.98Hz,1H),5.83(dq,J＝2.05,6.68Hz,1H),2.49(d,J＝2.15Hz,1H),1.71(d,J＝6.65Hz,3H)。
(R)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲酸(291).
标题化合物是根据针对中间体290所述的程序，使用(R)-丁-3-炔-2-醇与5-氯吡嗪-2-甲酸叔丁酯272A反应而合成。LC/MS(ESI+)m/z＝193(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.01(d,J＝1.17Hz,1H),8.21(d,J＝1.17Hz,1H),5.83(dq,J＝2.05,6.68Hz,1H),2.50(d,J＝1.96Hz,1H),1.71(d,J＝6.85Hz,3H)。
(S)-5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡嗪-2-甲酸(292).
标题化合物是根据针对中间体290所述的程序，使用(S)-(+)-1-甲氧基-2-丙醇与5-氯吡嗪-2-甲酸叔丁酯272A反应而合成。LC/MS(ESI+)m/z＝213(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.95(d,J＝1.37Hz,1H),8.17(d,J＝1.37Hz,1H),5.53(d五重峰,J＝3.72,6.36Hz,1H),3.52-3.68(m,2H),3.40(s,3H),1.39(d,J＝6.46Hz,3H)。
5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡嗪-2-甲酸(293).
标题化合物是根据针对中间体290所述的程序，使用1,1,1-三氟丙-2-醇与5-氯吡嗪-2-甲酸叔丁酯272A反应而合成。LC/MS(ESI+)m/z＝237(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.85-9.14(m,1H),8.24-8.38(m,1H),5.82(m,1H),1.57(d,J＝6.46Hz,3H)。
5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸(294).
标题化合物是根据针对中间体274所述的程序，使用(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲醇与5-氯吡嗪-2-甲酸叔丁酯272A反应而合成。LC/MS(ESI+)m/z＝237(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.97(d,J＝1.17Hz,1H),8.39(d,J＝1.17Hz,1H),5.70(s,2H),2.43(s,3H)。
(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(295).
(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(295A).标题化合物(4.27g，7.91mmol，93％产率)是根据针对中间体218所述的程序，使用(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯217I(5.16g，8.55mmol)、叠氮化钠(2.78g，42.7mmol)、碘化铜(i)(0.24g，1.282mmol)、(1R,2R)-(-)-N,N″-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.404ml，2.56mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(0.508g，2.56mmol)和THF中的1.0M三甲膦溶液(17.10ml，17.10mmol)制备。LCMS(ESI+)m/z＝540.2(M+H)。
(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(295B).向(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯295A(4.27g，7.91mmol)、5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸272(2.28g，10.28mmol)于DMF(15mL)中的混合物中添加TEA(3.30mL，23.73mmol)和HATU(6.02g，15.82mmol)。在室温下搅拌反应物2小时，接着用水稀释并且用EtOAc(2×)萃取。合并并且浓缩有机层，并且使用硅胶柱色谱法(0-20％EtOAc/庚烷)分离产物而获得标题化合物(5.16g，6.94mmol，88％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝744.2(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.48(s,1H),9.05(s,1H),8.31(s,1H),7.95-8.02(m,1H),7.73(dd,J＝2.63,6.72Hz,1H),7.14(dd,J＝8.99,11.62Hz,1H),5.34(d,J＝10.52Hz,1H),5.10(d,J＝10.52Hz,1H),4.89(q,J＝8.18Hz,2H),3.82(s,3H),3.67-3.78(m,2H),2.71(t,J＝8.70Hz,1H),1.79(s,3H),1.56(s,9H),1.47-1.54(m,2H),1.21-1.36(m,1H),0.94-1.02(m,2H),0.00(s,9H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ-73.61(s,3F),-116.70(s,1F)。
化合物295(1.3g，1.781mmol，96％产率)是根据针对221A的程序，使用(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯295B(1.37g，1.85mmol)制备。LCMS(ESI+)m/z＝730.1(M+H)。
5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(296).
向5-羟基吡啶甲酸甲酯(0.50g，3.27mmol，Frontier Scientific)于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.38g，4.24mmol)和三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.91mL，3.92mmol)。在室温下搅拌所得悬浮液1小时。接着用水和EtOAc稀释反应混合物。有机层用盐水洗涤，随后经硫酸镁干燥并且减压浓缩而获得呈黄色油状的5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸甲酯，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。M/Sm/z＝236.0[M+H]+。
将来自上述反应的5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸甲酯溶解于THF(5mL)中并且添加氢氧化锂(2.0M，4.90mL，9.80mmol)。在室温下搅拌反应物16小时。所得混合物用水稀释并且用1.0N HCl(水)溶液酸化直至pH＝1(通过pH试纸)。用DCM萃取溶液，并且有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且减压浓缩而获得呈白色固体状的5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(296)(0.19g，0.87mmol，27％产率)。M/S m/z＝221.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 5.00(q,J＝8.77Hz,2H)7.66(dd,J＝8.77,2.92Hz,1H)8.07(d,J＝8.77Hz,1H)8.50(d,J＝2.92Hz,1H)13.00(br.,1H)。
通用酰胺形成程序：
使用方法A、方法B、方法D、方法F1/2、方法H和方法J来使苯胺核心中间体与本文中呈现的所要酸偶合，从而制备本发明的最终化合物。
通用SNAr胺化程序：
使用方法C、方法E和方法G，用本文中呈现的所要苯胺核心中间体对ArX中间体中的X(X＝Cl或Br)进行SNAr置换，从而制备本发明的最终化合物。
方法A：作为溶剂的DMF中的丙基膦酸酐(T3P)程序
实例3：合成N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺
在0℃下，向(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(中间体204)(72mg，0.27mmol)和5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(中间体267)(65mg，0.40mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加丙基膦酸酐溶液(EtOAc中的50重量％，340μL，0.53mmol)。在0℃下搅拌反应物30分钟。LC/MS显示存在起始苯胺(204)。添加另一份34μL丙基膦酸酐溶液(EtOAc中的50重量％)。在0℃下再搅拌反应物30分钟。将其用饱和NaHCO3溶液淬灭并且用DCM(2×)萃取。浓缩所合并的有机萃取物。通过快速色谱法(12gISCORediSepRf柱，0-60％EtOAc/己烷)纯化残余物而获得呈白色粉末状的N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(实例3，72mg，0.17mmol，65％产率)。MS m/z＝414.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝10.00(s,1H),8.69(d,J＝1.4Hz,1H),8.02(ddd,J＝3.0,4.1,8.8Hz,1H),7.93(d,J＝1.2Hz,1H),7.62(dd,J＝2.8,6.7Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8,11.5Hz,1H),4.98-4.67(m,2H),4.59(br.s.,2H),2.85(s,3H),2.34-2.25(m,1H),1.93(ddt,J＝2.1,6.7,9.1Hz,1H),1.11-1.02(m,1H),0.54(q,J＝5.7Hz,1H)。
使用与上文所述的通用酰胺化方法A相似或类似的程序，使适当苯胺和羧酸中间体反应而获得表1和表1'中所列的44个实例。
表1
表1'
方法B：作为溶剂的DMAc中的丙基膦酸酐(T3P)程序。
实例94：N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺。
在0℃下，向经过搅拌的(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(中间体211，70mg，0.22mmol)和5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(中间体267，46mg，0.28mmol)于DMAc(2mL)中的溶液中添加丙基膦酸酐溶液(EtOAc中的50重量％，279mg，0.44mmol)。在0℃下搅拌反应混合物0.5小时，接着在室温下搅拌2小时。反应混合物用额外5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(15mg，0.09mmol)，随后用T3P(EtOAc中的50重量％，100mg，0.15mmol)处理，并且在室温下搅拌48小时。将其用饱和NaHCO3水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。分离出有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶柱(35-65％EtOAc/DCM)上纯化所得粗黄色油状物而获得呈灰白色固体状的N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(实例94，65mg，0.14mmol，64％产率)。MSm/z＝464.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(br.,1H),8.99(d,J＝1.57Hz,1H),8.41(d,J＝1.17Hz,1H),7.94(ddd,J＝2.64,6.75,12.32Hz,1H),7.62(m,1H),6.31(br.,2H),5.81-6.03(m,1H),2.57(s,3H),1.93(m,1H),1.66(s,3H),1.35(m,1H),0.75(m,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-115.50(d,1J＝273.96Hz,1F),-118.00(d,1J＝273.90Hz,1F),-137.95(d,2J＝22.56Hz,1F),-142.80(d,2J＝22.66Hz,1F)。
使用与上文所述的通用酰胺化方法B相似或类似的程序，使适当苯胺和羧酸中间体反应而获得表2和表2'中所列的30个实例。
表2
表2'
方法C：iPrOH中的SNAr
实例54：8-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲腈.
在油浴中将((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(中间体206，75mg，0.25mmol)、8-氯-1,7-萘啶-3-甲腈(中间体254，52mg，0.27mmol)和单水合对甲苯磺酸(52mg，0.27mmol)于异丙醇(2.0mL)中的混合物加热至75℃维持1小时。使反应混合物冷却至室温并且分配于CHCl3/iPrOH＝9/1(40mL)与饱和NaHCO3(10mL)之间。有机层经MgSO4干燥，过滤并且接着减压浓缩而获得黄色固体。将其通过硅胶色谱法(12g)(用35-75％EtOAc/DCM洗脱)纯化而获得呈黄色结晶固体状的8-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲腈(实例54，97mg，0.21mmol，86％产率)。MS m/z＝453.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(br.,1H),9.24(d,J＝1.76Hz,1H),9.01(d,J＝1.76Hz,1H),8.30(m,2H),7.93(br.,1H),7.28(d,J＝5.87Hz,1H),6.00(br.,2H),5.05(t,J＝5.58Hz,1H),3.55(m,1H),3.45(m,1H),1.68(m,1H),1.63(s,3H),0.89(m.,1H),0.60(m,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-138.70(d,J＝22.59Hz,1F),-146.08(d,J＝22.59Hz,1F)。
使用与上文所述的通用SNAr方法C相似或类似的程序，使适当苯胺和ArX(X＝Cl/Br)中间体反应而获得表3和表3'中所列的195个实例。
表3
表3'
方法D：作为溶剂的DCM中的丙基膦酸酐(T3P)程序
实例810：N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1,5-双(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺.
在0℃下，在氮气下，向(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(中间体216，110mg，0.36mmol)和5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸(中间体273，119mg，0.55mmol)于DCM(4mL)中的悬浮液中添加1-丙烷膦酸环酐(EtOAc中的50重量％溶液，465mg，0.73mmol)。1小时后，移除冷却浴并且在室温下搅拌混浊反应混合物18小时。反应混合物用DCM(30mL)稀释并且倒入用冰浴冷却的0.2N NaOH溶液(5mL)中。搅拌混合物15分钟，接着转移至分液漏斗。分离各层。用DCM(10mL)进一步萃取水层。合并有机萃取物并且经MgSO4干燥，接着减压浓缩。通过硅胶色谱法(12g，使用25-100％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物而获得呈灰白色结晶固体状的N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实例810，101mg，0.219mmol，60％产率)。MS m/z＝462.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(br.,1H),8.92(d,J＝1.37Hz,1H),8.50(d,J＝1.17Hz,1H),7.89-7.97(m,2H),6.12(br.,2H),5.16(d,J＝2.35Hz,2H),4.44-4.57(m,2H),3.66(t,J＝2.45Hz,1H),1.80(m,1H),1.63(s,3H),1.05(m,1H),0.72(m,1H)。19FNMR(377MHz,DMSO-d6)δ-138.45(d,J＝22.54Hz,1F),-143.62(d,J＝22.54Hz,1F),-211.57(s,1F)。
使用与上文所述的通用酰胺化方法D相似或类似的程序，使适当苯胺和羧酸中间体反应而获得表4和表4'中所列的103个实例。
表4
表4'
方法E：1,4-二噁烷中的SNAr
实例747：(1R,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-((2-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺.
在铝加热套中将(1R,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(中间体220，50mg，0.14mmol)、2-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)噁唑(中间体259，42mg，0.16mmol)和单水合对甲苯磺酸(27mg，0.14mmol)于1,4-二噁烷(1.1mL)中的混合物加热至60℃持续1小时。使反应混合物冷却至室温并且用EtOAc(25mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释。分离各层并且用EtOAc(20mL)萃取水层。所合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且接着减压浓缩而获得黄色油状物。将其通过硅胶色谱法(0-8％MeOH/DCM)纯化而获得呈黄色固体状的(1R,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-((2-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(实例747，20mg，0.035mmol，24％产率)。MS m/z＝574.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.66(s,1H),8.30(d,J＝5.87Hz,1H),8.13-8.23(m,2H),7.89(d,J＝5.48Hz,1H),7.31(s,1H),7.11(d,J＝5.87Hz,1H),6.66(s,2H),5.66(s,2H),3.11(s,3H),2.17(dd,J＝7.63,9.98Hz,1H),1.91-2.00(m,1H),1.76(s,3H),0.94(t,J＝6.55Hz,1H)。
使用与上文所述的通用SNAr方法E相似或类似的程序，使适当苯胺和ArX(X＝Cl/Br)中间体反应而获得表5和表5'中所列的15个实例。
表5
表5'
方法F1：HATU介导的酰胺形成，随后使用H2SO4移除保护基
实例606：N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟吡啶-3-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺.
向((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.095g，0.185mmol)和5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸(0.049g，0.277mmol)于1.0mLDMF中的混合物中添加TEA(0.051mL，0.369mmol)和HATU(0.140g，0.369mmol)。在搅拌18小时后，反应物用饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发至干燥。将其通过硅胶色谱法(12g)(用0-50％EtOAc/己烷洗脱)纯化而获得呈褐色固体状的((1S,5S,6S)-5-(2-氟-5-(5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。向褐色固体中添加浓H2SO4(0.5mL)并且在室温下搅拌混合物20分钟。将反应物倒至冰水上并且使用10NNaOH溶液将pH值调整至10-14。用EtOAc(2×)萃取所得碱性溶液。浓缩有机相并且通过硅胶快速柱色谱法(使用ISCO，用0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物而获得N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟吡啶-3-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实例606，18mg，22％)。LCMS(ESI+)m/z＝445.2(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.55(s,1H),9.05(d,J＝1.32Hz,1H),8.60-8.65(m,1H),8.42(dd,J＝2.78,8.62Hz,1H),8.23(d,J＝1.32Hz,1H),5.11(d,J＝2.48Hz,2H),4.44-4.64(m,1H),4.27-4.42(m,1H),2.57(t,J＝2.41Hz,1H),1.90-2.02(m,1H),1.73(d,J＝1.17Hz,3H),0.94-1.16(m,1H),0.83-0.93(m,1H)。NH2峰为3.25-4.75之间的宽峰。
使用与上文所述的通用酰胺化方法F1相似或类似的程序，使适当苯胺和羧酸中间体反应而获得表6和表6'中所列的9个实例。
表6
表6'
方法F2：HATU介导的酰胺形成，随后使用PTSA移除保护基.
实例784：N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(4-甲基噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺.
向经过搅拌的((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(4-甲基噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(189mg，0.325mmol)、5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸(249，70mg，0.39mmol)和EtNiPr2(0.06mL，0.32mmol)于DMF(4mL)中的混合物中添加HATU(148mg，0.39mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。添加H2O，收集固体，干燥并且溶解于对二噁烷(4mL)中并且添加PTSA(186mg，0.97mmol)，并且在70℃下加热2小时。浓缩混合物，添加H2O，用饱和NaHCO3水溶液中和。过滤固体，干燥，通过制备型逆相HPLC纯化。将纯级分浓缩至干燥，溶解于MeOH中并且通过Pl-HCO3MP SPE(每试管200mg)而获得标题化合物(69mg，48％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.49(s,1H),8.90(d,J＝1.4Hz,1H),8.48(d,J＝1.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.06(dd,J＝7.2,2.7Hz,1H),7.84(dt,J＝8.6,3.5Hz,1H),7.20(dd,J＝11.7,8.8Hz,1H),6.45(s,2H),5.14(d,J＝2.3Hz,2H),4.66-4.99(m,2H),3.64(t,J＝2.4Hz,1H),2.15(s,3H),2.04-2.11(m,1H),1.50(dd,J＝9.7,5.4Hz,1H),0.94-1.02(m,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：511(M+1)。
使用与上文所述的通用酰胺化方法F2相似或类似的程序，使适当苯胺和羧酸中间体反应而获得表7和表7'中所列的7个实例。
表7
表7'
方法G：iPrOH中的SNAr，随后使用H2SO4移除保护基
实例844：(1S,5S,6S)-5-(5-((7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟吡啶-3-基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺.
在80℃下，在N2下，加热微波小瓶中的4,7-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(31.3mg，0.157mmol)、((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟吡啶-3-基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.10mmol)、单水合对甲苯磺酸(39mg，0.20mmol)于异丙醇(3mL)中的混合物1小时。LCMS显示所要产物峰，以及部分去保护。蒸发溶剂并且用硫酸(0.14mL，2.61mmol)处理残余物，并且在室温下搅拌20分钟。通过缓慢添加饱和NaHCO3直至pH＝8，将其淬灭。用EtOAc萃取水层。有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过二氧化硅色谱法(使用EtOAc/DCM(30-100％)作为洗脱剂)纯化残余物而获得呈黄色固体状的实例844(44mg，0.096mmol，92％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝459.2(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.00(s,1H),8.93(dd,J＝1.97,2.70Hz,1H),8.79(s,1H),8.73(d,J＝2.19Hz,1H),8.44(dd,J＝2.78,8.48Hz,1H),8.19(d,J＝2.34Hz,1H),3.67(d,J＝10.08Hz,1H),3.42(s,3H),3.37(d,J＝10.67Hz,1H),1.86(ddd,J＝1.39,6.69,9.32Hz,1H),1.74(d,J＝1.32Hz,3H),0.91(dd,J＝5.85,9.35Hz,1H),0.75-0.84(m,1H)。
使用与上文所述的通用SNAr方法G相似或类似的程序，使适当苯胺和ArX(X＝Cl/Br)中间体反应而获得表8和表8'中所列的8个实例。
表8
表8'
杂项方法.
实例12：N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺.
制备3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸酯(实例9).将(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(中间体212，225mg，0.66mmol)溶解于3.2mL DMAc中并且冷却至0℃。向混合物中添加5-氯-2-吡啶甲酸(125mg，0.79mmol)和丙基膦酸酐溶液(EtOAc中的50重量％，839mg，1.32mmol)。在0℃下搅拌混合物20分钟，接着在室温下搅拌4小时。反应物用25mLEtOAc稀释，用冰浴冷却并且用10mLNaHCO3水溶液淬灭。分离出有机层。用15mL EtOAc萃取水溶液。所合并的有机萃取物用5mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过硅胶快速色谱法(1-5％MeOH/DCM)纯化残余物而获得呈灰白色结晶固体状的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(实例9，289mg，0.60mmol，91％产率)。MS m/z＝481.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.81(d,J＝1.76Hz,1H),8.16-8.24(m,2H),7.97(m,2H),6.20(br.,2H),4.20(q,J＝7.17Hz,2H),2.34(d,J＝8.22Hz,1H),1.64(s,3H),1.50(m,1H),1.23(t,J＝7.14Hz,3H),1.08(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-138.11(d,J＝20.20Hz,1F),-143.69(d,J＝20.20Hz,1F)。
制备N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(实例10).在室温下用硼氢化锂(于THF中的2.0M溶液(0.60mL，1.20mmol)，随后用MeOH(0.24mL，6.01mmol)处理含(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(实例9，289mg，0.60mmol)的5mL THF。在室温下1小时后，反应混合物用冰浴冷却并且通过逐滴添加15mL NH4Cl水溶液而淬灭。用2×40mL EtOAc萃取所得两相混合物。有机萃取物用20mL盐水洗涤并且经MgSO4干燥。过滤并且减压浓缩，获得褐色油状物。将其经硅胶柱(15-45％EtOAc于己烷中)纯化，获得呈灰白色结晶固体的N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(实例10，173mg，0.39mmol，66％产率)。MS m/z＝439.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(br.,1H),8.79(d,J＝1.96Hz,1H),8.14-8.23(m,2H),7.87-7.98(m,2H),5.95(br.,2H),5.05(br.,1H),3.55(m,1H),3.44(m,1H),1.70(m,1H),1.61(s,3H),0.86(br.,1H),0.58(br.,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-138.50(d,J＝20.18Hz,1F),-143.58(d,J＝20.18Hz,1F)。
制备N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(实例12).在-30℃(干冰/丙酮)下向N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(实例10，75mg，0.17mmol)于3mL DCM中的溶液中添加三氟化二乙基氨基硫(于DCM中的1M)(342μL，0.34mmol)。混合物在-30℃搅拌5分钟，接着在室温下搅拌0.5小时。反应混合物用冰浴冷却并且用饱和NaHCO3溶液处理，用DCM(3×50mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶柱上使用25-80％EtOAc于DCM中的梯度纯化粗残余物，获得呈灰白色结晶固体的N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(实例12，31mg，0.07mmol，41％产率)。MS m/z＝441.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.79(d,J＝1.96Hz,1H),8.14-8.23(m,2H),7.87-7.98(m,2H),6.12(br.,2H),4.56(m,1H),4.44(m,1H),1.79(m,1H),1.62(s,3H),1.04(dd,J＝5.48,9.19Hz,1H),0.71(m,1H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-138.40(d,J＝20.22Hz,1F),-143.48(d,J＝20.22Hz,1F),-211.58(s,1F)。
实例28：4-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈.
向圆底烧瓶中添加(1S,5S,6S)-5-(5-((7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(实例22，84mg，0.19mmol)、氰化锌(33mg，0.28mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(14mg，0.02mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(15mg，0.04mmol)并且置于氩气气氛下。添加DMF(2mL)和水(0.02mL)，并且在120℃下搅拌反应混合物1小时。使反应混合物冷却至室温，用水稀释并且用EtOAc萃取。分离出有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。经硅胶快速柱色谱法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化所得粗残余物而获得呈淡黄色固体状的4-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈(实例28，68mg，0.15mmol，83％产率)。MS m/z＝442.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.66(s,1H)9.27(d,J＝1.76Hz,1H)8.92(d,J＝1.96Hz,1H)8.82(s,1H)8.13-8.21(m,2H)6.28(s,2H)4.67-4.84(m,2H)2.40-2.47(m,1H)1.79(q,J＝7.89Hz,1H)1.11(ddd,J＝8.85,7.48,5.18Hz,1H)0.46(q,J＝5.28Hz,1H)。
实例30：((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-((3-氯-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇.
在室温下，用硼氢化锂(THF中的2.0M溶液，0.47mL，0.94mmol)，随后用MeOH(0.19mL，4.68mmol)处理含(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-((3-氯-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(实例25，236mg，0.47mmol)的4mLTHF。在室温下搅拌反应混合物1小时。LCMS指示存在起始酯。向反应混合物中添加额外硼氢化锂(0.47mL，THF溶液中的2M，0.94mmol)和MeOH(0.19mL，4.68mmol)。将其在室温下搅拌18小时。反应混合物使用冰浴冷却并且通过逐滴添加15mL NH4Cl水溶液而淬灭。用2×40mL EtOAc萃取所得两相混合物。有机萃取物用20mL盐水洗涤并且经MgSO4干燥。过滤并且减压浓缩而获得褐色油状物。在硅胶柱(15-45％EtOAc/己烷)上纯化残余物而获得呈黄色结晶固体状的((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-((3-氯-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(29mg，0.06mmol，13％产率)。m/z(ESI,+ve离子)462.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(br.,1H),8.93(d,J＝2.35Hz,1H),8.55(d,J＝2.35Hz,1H),8.39(ddd,J＝2.74,6.85,13.11Hz,1H),8.20(d,J＝5.87Hz,1H),7.90(br.,1H),7.22(d,J＝5.87Hz,1H),6.01(br.,2H),5.07(br.,1H),3.56(dd,J＝6.26,11.74Hz,1H),3.47(dd,J＝5.48,11.74Hz,1H),1.68(m,1H),1.64(s,3H),0.91(br.,1H),0.62(br.,1H)。
实例41：N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1,5-双(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺.
在-78℃下，向N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(羟基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(实例37，0.25g，0.58mmol)于DCM(2.5mL)中的溶液中添加Deoxo-Fluor(0.33mL，1.79mmol)。反应混合物经3小时从-78℃升温至室温，在室温下搅拌20分钟并且用饱和NaHCO3淬灭。停止起泡后，将混合物转移至分液漏斗并且用水、EtOAc和饱和NaHCO3稀释。用EtOAc(3×)萃取水相并且用盐水(1×)洗涤所合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩而获得淡黄色固体。通过硅胶快速柱色谱法(24g，用5-60％EtOAc/庚烷洗脱)纯化而获得呈灰白色固体状的N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1,5-双(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(实例41，47mg，0.11mmol，18％产率)。LC/MS(ESI)m/z＝441.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.80(br.,1H),8.54(s,1H),8.23(d,J＝8.61Hz,1H),7.92-8.01(m,1H),7.87(d,J＝8.41Hz,1H),7.69(d,J＝6.85Hz,1H),7.09(t,J＝11.20Hz,1H),4.87(dd,J＝47.54,9.00Hz,1H),4.69(dd,J＝47.14,8.61Hz,1H),4.64(br.,2H),4.48(dd,J＝47.93,10.17Hz,1H),4.36(dd,J＝46.95,9.78Hz,1H),1.89(t,J＝8.02Hz,1H),1.17-1.24(m,1H),0.80(br.,1H)。
实例42：N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(羟基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺.
制备((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(42A).在室温下，向(1R,5S,6R)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(207C，0.28g，0.86mmol)于THF(3.5mL)中的溶液中添加硼氢化锂(THF中的2.0M溶液，1.30mL，2.60mmol)和MeOH(0.28mL，6.91mmol)。在室温下搅拌反应混合物4.5小时并且用饱和NH4Cl缓慢淬灭。停止起泡后，将混合物转移至分液漏斗并且用水、EtOAc和饱和NH4Cl稀释。用EtOAc(3×)萃取水相并且用盐水(1×)洗涤所合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(24g，用1-8％MeOH(2M NH3)/DCM洗脱)纯化而获得呈白色固体状的((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(42A，0.17g，0.57mmol，66％产率)。LC/MS(ESI)m/z＝300.0(M+H)+。
制备N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(羟基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺(实例42).在室温下，向5-氯-2-吡啶甲酸(94mg，0.59mmol)和((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(42A，159mg，0.53mmol)于DMAc(1.5mL)中的溶液中添加1-丙基膦酸环酐(EtOAc中的50重量％溶液，0.35mL，0.59mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时并且用1M NaOH淬灭。混合物用EtOAc和水稀释(pH＝10)并且转移至分液漏斗。用EtOAc(3×)萃取水相并且用盐水(1×)洗涤所合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(24g，用60-100％EtOAc[10％MeOH(2M NH3)]/庚烷洗脱)纯化而获得呈白色固体状的N-(3-((1R,5S,6R)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(羟基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(实例42，145mg，0.33mmol，62％产率)。LC/MS(ESI)m/z＝439.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.62(s,1H),8.80(d,J＝2.35Hz,1H),8.22(dd,J＝8.41,2.35Hz,1H),8.17(dd,J＝8.41,0.78Hz,1H),8.04(dd,J＝7.14,2.64Hz,1H),7.78-7.84(m,1H),7.16(dd,J＝11.93,8.80Hz,1H),6.16(s,2H),5.07(dd,J＝6.55,5.18Hz,1H),4.78(dd,J＝47.93,8.41Hz,1H),4.49(dd,J＝47.54,8.61Hz,1H),3.81(dd,J＝11.54,6.65Hz,1H),3.50(dd,J＝11.74,5.09Hz,1H),1.82(dd,J＝9.19,6.26Hz,1H),1.05(dd,J＝9.29,5.18Hz,1H),0.90(t,J＝5.58Hz,1H)。
实例59：N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1,5-双(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺.
在-78℃下，在氮气气氛下，向N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(羟基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(实例31，108mg，0.24mmol)于DCM(1mL)中经过搅拌的悬浮液中添加Deoxo-fluor(0.13mL，0.71mmol)。使反应混合物经1.5小时缓慢升温至室温。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。分离出有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。经硅胶快速柱色谱法(0-70％EtOAc/庚烷)纯化所得粗残余物而获得呈白色固体状的N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1,5-双(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺(实例59，33mg，0.07mmol，30％产率)。MS m/z＝459.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.82(s,1H)8.55(d,J＝1.96Hz,1H)8.22(d,J＝8.22Hz,1H)8.06-8.12(m,1H)7.89(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.34-7.38(m,1H)4.63-4.92(m,2H)4.30-4.54(m,2H)1.90(t,J＝8.22Hz,1H)1.22-1.28(m,1H)0.80-0.86(m,1H)。
实例60：8-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲腈.
在0℃下，用三氟化二乙基氨基硫(DCM中的1M)(0.22mL，0.22mmol)处理含8-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲腈(实例54，47mg，0.10mmol)的4mL DCM。将其在0℃下搅拌30分钟，接着在室温下搅拌1小时。LCMS指示存在起始醇。反应混合物用冰浴冷却并且用额外三氟化二乙基氨基硫(DCM中的1M)(55μL，55μmol)处理并且在室温下搅拌18小时。将其用10mL饱和NaHCO3淬灭，并且用CHCl3/iPrOH(2×15mL，9/1)萃取。所合并的有机萃取物用5mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。在硅胶柱(50-75％EtOAc/DCM)上纯化残余物而获得33mg黄色固体，其含有如通过LCMS判断为约91％纯度的所要产物[m/z(ESI,+ve离子)455.1(M+1)+]。在硅胶柱(65％EtOAc/DCM)上纯化物质而获得呈褐色结晶固体状的8-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-甲腈(实例60，10mg，0.02mmol，21％产率)。m/z(ESI,+ve离子)455.1(M+1)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(br.,1H),9.24(d,J＝4.66Hz,1H),9.01(d,J＝1.96Hz,1H),8.25-8.39(m,2H),7.95(d,J＝5.67Hz,1H),7.29(d,J＝5.61Hz,1H),6.15(br.,2H),4.56-4.41(m,2H),1.86(m,1H),1.64(s,3H),1.07(m,1H),0.75(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-138.65(d,J＝22.70Hz,1F),-145.98(d,J＝22.69Hz,1F),-211.43(s,1F)。
实例62和实例63：N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺和N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1-甲基乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺.
在密封管中，在异丙醇(1mL)中混合(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(中间体201，65mg，0.23mmol)、5-氯-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(49mg，0.25mmol)和单水合对甲苯磺酸(86mg，0.45mmol)。在80℃下搅拌反应混合物2小时。将其冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。分离出有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。经硅胶快速柱色谱法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化所得粗残余物而获得两种产物。N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1-甲基乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(实例63，17mg，36μmol,16％产率)为第一洗脱产物，并且以黄色固体形式分离而得。MS m/z＝475.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.53(s,1H)8.49(s,1H)8.33(ddd,J＝13.25,6.80,2.64Hz,1H)8.27(d,J＝5.87Hz,1H)7.92-7.96(m,1H)7.09(d,J＝5.87Hz,1H)6.26(s,2H)5.48(spt,J＝6.19Hz,1H)4.64-4.83(m,2H)2.38-2.45(m,1H)1.77(q,J＝8.35Hz,1H)1.42(d,J＝6.26Hz,6H)1.05-1.12(m,1H)0.44(q,J＝5.22Hz,1H)。N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(实例62，25mg，56μmol，25％产率)为第二洗脱产物并且以黄色固体形式分离而得。MS m/z＝447.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.56(s,1H)8.57(s,1H)8.30-8.35(m,1H)8.29(d,J＝5.87Hz,1H)7.93-7.97(m,1H)7.13(d,J＝5.87Hz,1H)6.26(s,2H)4.64-4.83(m,2H)4.08(s,3H)2.38-2.45(m,1H)1.73-1.81(m,1H)1.05-1.12(m,1H)0.44(q,J＝5.28Hz,1H)。
实例64：(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-((7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺.
在-60℃下向((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-((7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(实例58，75mg，0.16mmol)于4mL DCM中的溶液中添加三氟化二乙基氨基硫(DCM中的1M)(0.22mL，0.22mmol)。使反应混合物在3小时内缓慢升温至室温。LCMS指示存在起始醇。使反应混合物冷却至-20℃并且用deoxo-fluor(0.03mL，0.16mmol)处理。移除冷浴并且在室温下搅拌混合物1小时。将其用10mL饱和NaHCO3淬灭并且用CHCl3/iPrOH(9/1，2×15mL)萃取。所合并的有机萃取物用5mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。在硅胶柱(50-100％EtOAc/己烷，随后5％MeOH/EtOAc)上纯化残余物而获得呈灰白色结晶固体状的(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-((7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(15mg，19％产率)。m/z(ESI,+ve离子)461.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(br.,1H),8.68(s,1H),8.66(s,1H),8.20(m,1H),8.04(m,1H),7.64(d,J＝2.74Hz,1H),6.14(br.,2H),4.41-4.57(m,2H),4.02(s,3H),1.80(m,1H),1.65(s,3H),1.09(m,1H),0.74(m,1H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-138.67(d,J＝22.61Hz,1F),-144.46(d,J＝22.70Hz,1F),-211.43(s,1F)。
实例93：((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-((2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇.
在具有释压隔片的可密封小瓶中，将((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(中间体206，40mg，0.13mmol)、5-氯-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(中间体258，29mg，0.15mmol)和单水合对甲苯磺酸(28mg，0.15mmol)的混合物溶解于2mL MeOH中。将小瓶密封并且加热至55℃持续2小时。将混合物冷却至室温并且用20mL EtOAc稀释。用10mLNaHCO3水溶液和10mL盐水洗涤混合物。有机层经MgSO4干燥，过滤，接着减压浓缩。通过硅胶色谱法(4g)(用1-5％MeOH/DCM洗脱)纯化残余物而获得呈黄色固体状的((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-((2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(实例93，27mg，59μmol,44％产率)。MS m/z＝459.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.65(s,1H),8.46(br.s.,1H),8.31(s,1H),8.24-8.28(m,1H),7.34(br.s.,1H),7.08(d,J＝5.87Hz,1H),4.13(s,3H),3.62-3.77(m,2H),3.50(s,1H),1.82-1.89(m,1H),1.76(s,3H),0.86-0.97(m,1H),0.73-0.83(m,1H)。
实例97：合成4-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1,5-双(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈.(方法PH-3)
在-78℃下，向4-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(羟基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈(实例80，0.30g，0.66mmol)于己烷(15mL)中的悬浮液中添加三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫(0.19mL，1.03mmol)。反应混合物经2小时从-78℃升温至室温。添加DCM(3mL)并且在室温下搅拌反应混合物1.5小时，并且添加额外DCM(6mL)。在室温下搅拌反应混合物15小时并且用饱和NaHCO3淬灭。用EtOAc和水稀释混合物并且转移至分液漏斗。用EtOAc(3×)萃取水相并且用盐水(1×)洗涤所合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩而获得黄色固体。通过硅胶快速柱色谱法(40g，用10％至60％EtOAc(10％MeOH)/庚烷洗脱)纯化而获得呈黄色固体状的4-((3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1,5-双(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈(实例97，0.12g，0.26mmol，40％产率)。LC/MS(ESI)m/z＝456.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.05(s,1H),8.90(d,J＝1.76Hz,1H),8.76-8.82(m,1H),8.47(d,J＝1.56Hz,1H),8.16(dt,J＝8.61,3.50Hz,1H),7.75-7.84(m,1H),7.14(dd,J＝11.25,8.90Hz,1H),4.88(dd,J＝47.34,8.22Hz,1H),4.86(br.,2H),4.75(dd,J＝47.34,8.61Hz,1H),4.48(dd,J＝36.97,9.98Hz,1H),4.36(dd,J＝36.19,9.98Hz,1H),1.89(t,J＝8.12Hz,1H),1.24(dd,J＝9.68,5.97Hz,1H),0.77-0.84(m,1H)。
实例98：N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟吡啶-3-基)-5-氯吡啶甲酰胺.
制备化合物98A.在室温下，向((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体214，70mg，0.14mmol)、5-氯吡啶-2-甲酸(28mg，0.18mmol)和TEA(0.06mL，0.41mmol)于DMF(1.0mL)中的混合物中添加HATU(78mg，0.20mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，接着用水稀释并且用EtOAc(2×)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过ISCO(用0-40％EtOAc/庚烷洗脱)纯化残余物而获得((1S,5S,6S)-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(98A，66mg，0.10mmol，74％产率)。LCMS m/z＝654.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.85(s,1H),8.68-8.76(m,1H),8.57(d,J＝1.90Hz,1H),8.38(dd,J＝2.78,8.62Hz,1H),8.26(d,J＝8.18Hz,1H),7.91(dd,J＝2.41,8.40Hz,1H),5.31-5.44(d,J＝10.52Hz,1H),5.14(d,J＝10.52Hz,1H),4.50(d,2H),3.70(t,J＝8.26Hz,2H),2.01-2.14(m,1H),1.77(s,3H),1.56(s,9H),0.88-1.06(m,4H),0.01(s,9H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ-69.42(s,1F),-213.24(s,1F)。
制备实例98.在室温下，向((1S,5S,6S)-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(98A，60mg，0.09mmol)中添加浓硫酸(0.4mL，7.2mmol)并且在室温下搅拌混合物15分钟。将其倒至冰上并且通过添加5N NaOH(约3.0mL)将pH值调整至13。用EtOAc(2×)萃取所得溶液。所合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(使用ISCO(0-80％EtOAc/庚烷))纯化残余物而获得N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟吡啶-3-基)-5-氯吡啶甲酰胺(实例98，28mg，0.07mmol，72％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝424.0(M+H)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.88(s,1H),8.54-8.66(m,2H),8.44(dd,J＝2.78,8.62Hz,1H),8.24(d,J＝8.33Hz,1H),7.90(dd,J＝2.34,8.33Hz,1H),4.43-4.63(m,1H),4.26-4.42(m,1H),1.84-2.00(m,1H),1.73(d,J＝1.17Hz,3H),0.98(d,J＝6.14Hz,1H),0.86(dt,J＝4.09,6.36Hz,1H)。NH2的峰为4.75-3.75ppm上的宽峰。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ-68.62(s,1F),-212.75(s,1F)。
实例100：合成N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟吡啶-3-基)-5-氯吡啶甲酰胺.
制备化合物99A.向微波小瓶中装入(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(214I，240mg，0.39mmol)、叠氮化钠(129mg，1.98mmol)、碘化铜(I)(30mg，0.16mmol)、(R)-2-((S)-1,2-二羟基乙基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-醇酸钠(15mg，0.08mmol)、EtOH(2.0mL)和水(0.2mL)，接着用N2吹扫并且密封。接着，经注射器添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(25μL，0.16mmol)。在80℃下加热混合物1小时，冷却至室温，用饱和NH4Cl处理并且用EtOAc稀释。分离出有机层并且用EtOAc萃取水层两次。所合并的有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。粗物质直接用于下一步骤。
向上述粗产物于THF(3mL)和水(1mL)中的溶液中添加三甲膦(THF中的1.0M溶液，0.47mL，0.47mmol)。10分钟后，LCMS显示反应完成。将混合物蒸发至干燥并且通过快速硅胶色谱法(0-50％EtOAc/DCM)纯化残余物而获得呈白色固体状的(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟吡啶-3-基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(99A，150mg，0.28mmol，70％产率)(含有约10％乙酯)。LCMS m/z＝540.72[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51(d,J＝2.35Hz,1H),7.43(dd,J＝2.93,8.41Hz,1H),5.27(d,J＝10.76Hz,1H),5.01(d,J＝10.56Hz,1H),3.78(s,3H),3.64(t,J＝8.22Hz,2H),2.58-2.74(m,1H),1.70(s,3H),1.51(s,10H),1.45(dd,J＝5.18,9.88Hz,1H),1.14(dd,J＝5.28,7.43Hz,1H),0.87-0.99(m,2H),0.00(s,9H)。
制备化合物99B.向(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟吡啶-3-基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(99A，50mg，0.09mmol)和5-氯-2-吡啶甲酸(29mg，0.18mmol)于0.5mL DMF中的混合物中添加HATU(70mg，0.18mmol)和二异丙基乙胺(32μL，0.18mmol)。搅拌过夜后，反应物用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发至干燥。通过快速柱(10-100％EtOAc/DCM)纯化残余物而获得呈胶状的(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(99B，51mg，0.07mmol，81％产率)。LCMS m/z＝680.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.86(s,1H),8.72(d,J＝1.90Hz,1H),8.59(d,J＝1.90Hz,1H),8.41(dd,J＝2.70,8.55Hz,1H),8.27(d,J＝8.33Hz,1H),7.93(dd,J＝2.34,8.33Hz,1H),5.38(d,J＝10.52Hz,1H),5.13(d,J＝10.52Hz,1H),3.83(s,3H),3.71(t,J＝8.26Hz,2H),2.73(t,J＝8.70Hz,1H),1.80(s,3H),1.57(s,9H),1.48-1.55(m,1H),1.18-1.25(m,1H),0.99(dd,J＝6.80,9.43Hz,2H),0.00(s,9H)。
制备实例99.在室温下，向(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(99A，50mg，0.07mmol)中添加硫酸(157μL，2.94mmol)。搅拌15分钟后，通过缓慢添加饱和NaHCO3溶液(直至pH值为约8)来淬灭反应物。混合物用EtOAc萃取三次，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发至干燥。快速色谱分析(10-90％EtOAc/DCM)获得呈白色固体状的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(实例99，31mg，94％产率)。LCMS m/z＝449.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.87(s,1H),8.61-8.68(m,1H),8.57(d,J＝2.34Hz,1H),8.47(dd,J＝2.78,8.62Hz,1H),8.21-8.30(m,1H),7.90(dd,J＝2.34,8.33Hz,1H),3.80(s,3H),2.62(ddd,J＝1.24,7.67,9.79Hz,1H),1.72(d,J＝1.32Hz,3H),1.53(dd,J＝5.19,9.72Hz,1H),1.13(dd,J＝5.26,7.45Hz,2H)。
制备实例100.在室温下，向(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(实例99，26mg，0.06mmol)于5mL THF中的溶液中添加硼氢化锂(72μL，THF中的2M溶液，0.14mmol)，随后添加两滴甲醇。搅拌1小时后，通过小心添加饱和NH4Cl来淬灭反应物。将其用EtOAc(2×)萃取。将所合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。快速色谱分析(DCM中的10-90％EtOAc)获得呈白色固体状的N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟吡啶-3-基)-5-氯吡啶甲酰胺(实例100，12mg，49％产率)。LCMS m/z＝422.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOH)δ8.74(d,J＝2.34Hz,1H),8.62(dd,J＝1.75,2.63Hz,1H),8.52(dd,J＝2.63,8.77Hz,1H),8.20-8.28(m,1H),8.11(dd,J＝2.34,8.48Hz,1H),3.59-3.76(m,2H),1.79-1.86(m,1H),1.78(d,J＝1.32Hz,3H),1.03(dd,J＝5.70,9.35Hz,1H),0.77(t,J＝5.99Hz,1H)。
实例636：(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-((7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺.
将(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.05g，0.18mmol)和4-氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.068g，0.37mmol)于HOAc(0.5mL)中的混合物加热至80℃持续3小时。使混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并且接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤若干次。所得有机溶液接着经无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩而获得油状物。通过硅胶色谱法(0-5％MeOH/DCM)纯化油状物而获得呈黄色固体状的标题化合物。1H NMR(氯仿-d)δppm9.08(br.s.,1H)8.78(s,1H)8.67(d,J＝2.74Hz,1H)8.34-8.41(m,1H)7.82(dd,J＝8.80,2.54Hz,1H)7.47(dd,J＝5.38,2.45Hz,1H)2.20-2.27(m,1H)1.91-2.01(m,1H)1.80(s,3H)0.90-1.01(m,1H)0.63(dd,J＝11.35,5.67Hz,1H)。MSm/z＝417.0[M+H]+。
实例637：N-(5-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟吡啶-3-基)-5-氯吡啶甲酰胺.
烧瓶A：搅拌CDI(35mg，0.22mmol)与5-氯-2-吡啶甲酸(34mg，0.22mmol)于DMF(0.6mL)中的混合物，在约1分钟内发生气体逸出。在60℃下加热混合物10分钟，接着冷却至室温。烧瓶B：在室温下，用来自烧瓶A的溶液(0.2mL，约1.15当量)处理((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体228)(30mg，0.06mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。在60℃下加热烧瓶B中的混合物30分钟。将来自烧瓶A的额外部分的溶液(0.1mL)添加至烧瓶B中。加热2天后，烧瓶B中的混合物用EtOAc(10mL)稀释并且用水(2mL)、饱和NaHCO3(2mL)和盐水(2mL)依序洗涤。用EtOAc(5mL)萃取水层。所合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩而获得黄色油状物。LCMS(ESI,正离子)622(M+1)。在室温下，用硫酸(0.25mL，4.69mmol)处理黄色油状物。20分钟后，混合物用冰(5g)淬灭并且用NaOH(5N)处理直至pH值达到>12。用DCM(3×5mL)萃取混合物。所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过二氧化硅色谱法(使用[10％(MeOH中的2N NH3)/DCM)]/庚烷(10-50％)作为洗脱剂)纯化残余物而获得产物，将其冻干(ACN-水)而获得呈白色薄片状的实例637(15mg，63％)。LCMS(ESI,正离子)392(M+1)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.99(br.s.,1H,NH),8.67(d,J＝1.76Hz,1H),8.52-8.57(m,1H),8.48(dd,J＝2.74,8.80Hz,1H),8.19(d,J＝8.41Hz,1H),8.02(dd,J＝2.35,8.41Hz,1H),4.88(br.,2H,NH2),2.26(ddd,J＝4.89,7.63,9.19Hz,2H),1.84-1.92(m,1H),1.67(d,J＝1.17Hz,3H),0.80-0.90(m,1H),0.43-0.51(m,1H)。
实例：5-((5-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟吡啶-3-基)氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮(638)和(1S,5S,6S)-5-(2-氟-5-((2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(639).
在80℃下加热((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体228)(82mg，0.17mmol)、5-氯-2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(中间体262)(53mg，0.24mmol)和对甲苯磺酸(60mg，0.315mmol)于IPA(2mL)中的混合物1小时。浓缩溶剂并且用硫酸(0.25mL，4.69mmol)处理残余物，并且在50℃下加热1小时。混合物用冰(5g)淬灭并且用NaOH(5N)处理直至pH值达到>12。用DCM(3×5mL)萃取混合物。所合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过二氧化硅色谱法(使用梯度[10％(MeOH中的2NNH3)/EtOAc)]/DCM(10-70％))纯化残余物而获得两份级分：第1级分为实例639与实例638的混合物；第2级分为呈黄色固体状的纯实例638(9mg，12％产率)。实例638的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(br.s.,1H),9.41(s,1H),8.42-8.69(m,2H),7.99-8.18(m,2H),6.63(d,J＝5.67Hz,1H),5.96(br.s.,2H),2.26-2.40(m,1H),1.68-1.82(m,1H),1.63(s,3H),0.86(d,J＝4.69Hz,1H),0.37-0.51(m,1H)。LCMS(ESI,正离子)398.0(M+1)。
通过逆相制备型HPLC(Gilson GX281)使用Phenomenex Gemini柱，5微米，C18,150×30mm,含0.1％TFA的CH3CN/H2O，经16分钟梯度5％至60％纯化实例639与实例638的混合物。浓缩含有实例639的级分并且分配于饱和NaHCO3(5mL)与IPA(3％)-CH3Cl(10mL)之间。有机相用饱和NaHCO3(5mL)再次洗涤并且浓缩。干燥此物质(从ACN-水冻干)而获得呈黄色薄片状的(1S,5S,6S)-5-(2-氟-5-((2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(实例639，26mg，38％产率)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.83(s,1H),8.75(t,J＝2.35Hz,1H),8.62(dd,J＝2.74,9.00Hz,1H),8.47(s,1H),8.29(d,J＝5.87Hz,1H),7.11(d,J＝5.87Hz,1H),5.19(d,J＝2.35Hz,2H),4.85(br.s.,1H),2.90(t,J＝2.45Hz,1H),2.30(ddd,J＝4.99,7.58,9.34Hz,1H),1.86-1.94(m,1H),1.71(d,J＝1.17Hz,3H),0.90(ddd,J＝5.38,7.58,8.95Hz,1H),0.48-0.57(m,1H)。LCMS(ESI,正离子)436.1(M+1)。
实例722：N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺.
制备化合物722A.向化合物250A，呈[(1S,5S,6S)-4-甲基苯磺酸5-(5-溴-2-氟苯基)-3-[(叔丁氧基羰基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基]-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基]甲酯(主要)与[(1R,5S,6R)-4-甲基苯磺酸5-(5-溴-2-氟苯基)-3-[(叔丁氧基羰基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基]-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基]甲酯(次要)的混合物形式(1.1g，1.471mmol)于DMSO(9mL)中的溶液中添加叠氮化钠(0.115g，1.765mmol)。添加之后，接着在室温下搅拌混合物过夜。添加(+)-L-抗坏血酸钠(0.073g，0.368mmol)、五水合硫酸铜(ii)(0.367g,1.471mmol)和(三甲基甲硅烷基)-乙炔(0.416mL，2.940mmol)。接着在室温下搅拌混合物2小时之后，将其用NH4Cl/NH4OH(10:1，5mL)淬灭并且用EtOAc(2×10mL)萃取。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(使用ISCO仪器(0-100％EtOAc/庚烷))纯化残余物而获得呈无色固体状的化合物722A，其呈非对映异构体((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯与((1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的混合物(725mg，1.011mmol，69％产率)。MS(ESI,正离子)m/z：716,718(M+1)。
制备化合物722B.向722A(720mg，1.004mmol)于EtOH(3.0mL)和水(1.0mL)的溶液中添加叠氮化钠(196mg，3.01mmol)、碘化铜(i)(47.8mg，0.25mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(49.7mg，0.25mmol)。接着向混合物鼓入N2持续5分钟，接着添加反-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.040mL，0.251mmol)。接着在70℃下，在N2下，搅拌所得混合物2小时。将其用饱和NH4Cl/NH4OH(10:1，5mL)淬灭，用EtOAc(2×)萃取。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩。接着将残余物溶解于THF/H2O(9:1，5mL)中并且逐滴添加三甲膦(THF中的1.0M溶液，1.00mL，1.00mmol)。添加之后，在室温下，在N2下，搅拌混合物72小时。向混合物中添加三甲膦(THF中的1.0M溶液，0.5mL)并且继续搅拌30分钟。混合物用饱和NaHCO3(5ml)处理，用EtOAc(2×5mL)萃取。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(使用ISCO仪器(0-100％EtOAc/庚烷))纯化残余物而获得呈无色油状的产物(547mg，0.84mmol，83％产率)，其为((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯与((1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的混合物。MS(ESI,正离子)m/z：653.3(M+1)。
制备化合物722C.在0℃下，向含有722B(540mg，0.83mmol)的圆底烧瓶中逐滴添加硫酸(3.08mL)。添加后，在室温下搅拌混合物20分钟，并且用20g冰处理。混合物用冰浴冷却并且用5N NaOH处理直至pH>12。将其用EtOAc(2×10mL)萃取。所合并的有机萃取物接着经MgSO4干燥，浓缩并且真空干燥而获得呈黄色油状的722C，其为(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺与(1R,5S,6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺的混合物，其无纯化要求即用于下一步骤中。MS(ESI,正离子)m/z：423.0(M+1)。
制备化合物722D.向722C(67mg，0.159mmol)于THF(0.3mL)中的溶液中添加TBAF溶液(THF中的1.0M，0.317mL，0.317mmol)。接着，在60℃下搅拌混合物9小时。使其冷却至室温，用饱和NaHCO3(1mL)和饱和NH4Cl(1mL)处理。用EtOAc(2×4mL)萃取混合物。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(使用ISCO仪器(0-30％MeOH/DCM))纯化残余物而获得68mg呈黄色油状的722D，其为(1S,5S,6S)-1-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺与(1R,5S,6R)-1-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺的混合物。MS(ESI,正离子)m/z：351.0(M+1)。
制备实例722.向722D(16.2mg，0.10mmol)于DMA(1.2mL)中的溶液中添加5-氯-2-吡啶甲酸(16.2mg，0.10mmol)。使混合物冷却至0℃并且添加丙基膦酸酐溶液(EtOAc中的50重量％，0.082mL，0.128mmol)。添加后，在室温下搅拌混合物过夜，接着用饱和NaHCO3(2mL)淬灭并且用EtOAc(2×5mL)萃取。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩。通过制备型HPLC(0％-100％ACN 0.1％TFA/H2O 0.1％TFA)纯化残余物。浓缩所要级分并且用饱和NaHCO3(7mL)处理残余物。用EtOAc(2×10mL)萃取混合物。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，浓缩并且真空干燥而获得呈黄色固体状的N-(3-((1S,5S,6S)-1-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(15mg，0.031mmol，24％产率)。MS(ESI,正离子)m/z：490(M+1)。1H NMR(MeOH)δ：8.70(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.04-8.10(m,2H),7.80-7.86(m,1H),7.74-7.80(m,2H),7.17(dd,J＝11.5,8.8Hz,1H),4.50-4.83(m,4H),2.18-2.26(m,1H),1.52(dd,J＝9.6,5.9Hz,1H),0.85(t,J＝6.4Hz,1H)。
实例：752(非对映异构体的混合物)、753和962N-(3-((4S,4aS,7aR)-2-氨基-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氢-4H-噻吩并[3',4':2,3]环丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(753)和N-(3-((4S,4aR,7aS)-2-氨基-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氢-4H-噻吩并[3',4':2,3]环丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(962).
合成(S)-3-氧代丁酸(4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-基)甲酯(752A).在0℃下，在氮气气氛下，将氢化二异丁基铝于THF中的溶液(1.0M；13.7mL，13.7mmol)添加逐滴至(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(5.56g，9.15mmol，210A)于THF(100ml)中的溶液中。1小时后，添加额外13mL DIBALH(THF中的1M)。再搅拌反应混合物20分钟，接着用MeOH缓慢处理。将反应混合物分配于EtOAc与水之间。分离出有机萃取物，用盐水洗涤并且经MgSO4干燥。过滤溶液并且真空浓缩而获得粗物质。将粗物质吸附至硅胶塞上并且通过柱色谱法(SiO2)(用10-80％(EtOAc/己烷)梯度洗脱)纯化而获得呈黄色油状的(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-6-(羟基甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.3g，9.1mmol，99％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝589.0/581.2(M+H)。
向圆底烧瓶中装入(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-6-(羟基甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.37g，9.27mmol)、2-二甲苯(4mL)和2,2,6-三甲基-1,3-二氧芑-4-酮(1.4mL，11mmol)。将反应混合物加热至135℃(内部温度123℃)持续40分钟。将反应混合物冷却至室温并且吸附至硅胶塞上。通过柱色谱法(SiO2)(用10-70％(EtOAc/己烷)梯度洗脱)纯化而获得呈红色油状的标题化合物(752A；4.4g，6.6mmol，71％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝663.2/665.2(M+H)。酮化合物与相应烯醇以平衡形式存在。
合成(S)-2-重氮乙酸(4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-基)甲酯(752B).将4-乙酰胺基苯磺酰基叠氮化物(0.73g，3.0mmol)于ACN(3mL)中的溶液逐滴添加至(S)-3-氧代丁酸(4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-基)甲酯(752A；1.0g，1.5mmol)和TEA(0.64mL，4.57mmol)于ACN(5mL)中经过搅拌的溶液中。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。添加LiOH水溶液(2M，2.3mL，4.57mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜。反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤，并且经MgSO4干燥。过滤溶液并且真空浓缩而获得粗物质。将粗物质吸附至硅胶塞上并且通过柱色谱法(SiO2)(用5-60％(EtOAc/己烷)梯度洗脱)纯化而获得呈黄色油状的标题化合物(752B；700mg，1.08mmol，71％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝647.2(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm-0.02-0.05(m,9H)0.99(dd,J＝8.92,7.60Hz,2H)1.56(s,9H)3.69(td,J＝8.22,0.80Hz,2H)4.50-4.94(m,5H)5.26-5.34(m,1H)5.36-5.44(m,1H)6.19(d,J＝3.80Hz,1H)6.96(dd,J＝11.25,8.62Hz,1H)7.41(ddd,J＝8.66,4.28,2.56Hz,1H)7.67(dd,J＝6.87,2.48Hz,1H)
合成752C.将(S)-2-重氮乙酸(4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-基)甲酯(752B，0.32g，0.49mmol)于二氯乙烷(4mL)中的溶液逐滴添加(添加速率1.3mL/h)至正在回流的双(2-((E)-(叔丁基亚氨基)甲基)苯氧基)铜(10.0mg，0.025mmol，根据J.Org.Chem.1957,22,677合成)于甲苯(15mL)中的溶液中。在添加完成之后，在相同温度下再搅拌反应混合物1小时(5小时总体反应时间)。减压移除溶剂并且将残余物溶解于THF(4mL)中。在0℃下逐滴添加硼氢化锂于THF中的溶液(THF中的2.0M；0.32mL，0.64mmol)。使反应混合物升温至室温。逐滴添加额外硼氢化锂溶液(0.32mL，0.64mmol)。搅拌反应混合物过夜。接着将反应混合物冷却至0℃并且通过添加HCl水溶液(1M)淬灭。用EtOAc萃取水相。有机萃取物用盐水洗涤并且经MgSO4干燥。过滤溶液并且真空浓缩而获得粗物质。将粗物质吸附至硅胶塞上并且通过柱色谱法(SiO2)(用5-75％(EtOAc/己烷)梯度洗脱)纯化而获得((1R,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1,7-双(羟基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯与((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1,7-双(羟基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的呈油状的65:35混合物(752C)(0.12g，0.20mmol，40％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝645.2/647.2(M+Na,针对两种异构体)。在LC上，次要异构体的保留时间＝1.58min；主要异构体的保留时间＝1.61min。
合成752D.将((1R,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1,7-双(羟基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯与((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1,7-双(羟基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的65:35混合物(752C；143mg，0.22mmol)溶解于DCM(1.5mL)中并且冷却至0℃。添加TEA(96μL，0.69mmol)，随后添加甲烷磺酰氯(36μL，0.46mmol)。反应物升温至室温，并且在10分钟后添加饱和碳酸氢盐水溶液，随后添加EtOAc。有机萃取物用盐水洗涤并且经MgSO4干燥。过滤溶液并且真空浓缩而获得粗物质。将粗物质溶解于DMSO(1mL)中并且在室温下添加硫化钠(54mg，0.69mmol)。在20分钟后，悬浮液用H2O(30mL)稀释并且用EtOAc萃取三次。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。将粗物质吸附至硅胶塞上并且通过柱色谱法(SiO2)(用5-100％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化而获得((4S,4aS,7aR)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氢-4H-噻吩并[3',4':2,3]环丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯与((4S,4aR,7aS)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氢-4H-噻吩并[3',4':2,3]环丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的呈无色油状的混合物(752D)。LC/MS(ESI+)m/z＝643.1/645.0(M+Na,针对两种异构体，相同保留时间)。异构体的比率不确定。
合成752E.向可重复密封的试管装入((4S,4aS,7aR)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氢-4H-噻吩并[3',4':2,3]环丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯与((4S,4aR,7aS)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氢-4H-噻吩并[3',4':2,3]环丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的混合物(752D；117mg，0.19mmol)、碘化铜(I)(7mg，0.04mmol)、叠氮化钠(37mg，0.57mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(7.5mg，0.04mmol)。将反应容器抽成真空并且用氮气回填。添加EtOH(1.3mL)和水(0.57mL)并且通过将氮气鼓入溶液5分钟来将反应混合物脱气。添加(1R,2R)-(-)-N,N″-二甲基环己烷-1,2-二胺(6.0μL，0.04mmol)并且将反应混合物加热至80℃持续30分钟。将反应混合物冷却至室温并且倒入饱和氯化铵和饱和氢氧化铵的溶液(9:1)中。用EtOAc萃取混合物三次。合并有机层并且减压浓缩。将残余物溶解于THF(3mL)和H2O(1.5mL)中。在室温下添加三甲膦于THF中的溶液(0.21mL，THF中的1.0M，0.21mmol)。搅拌反应物15分钟。用水和EtOAc稀释反应物。分离出有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且减压浓缩。粗混合物(752E；100mg)未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LC/MS(ESI+)m/z＝558.2(M+H,两种异构体相同，保留时间相同)。异构体的比率不确定。
合成实例752(非对映异构体的混合物).向烧瓶中装入来自前一步骤的粗产物(752E；100mg，0.18mmol)、5-氯-2-吡啶甲酸(34mg，0.21mmol)和DMF(0.9mL)。将溶液冷却至0℃并且添加六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物(HATU，119mg，0.31mmol)和二异丙基-乙基-胺(55μL，0.31mmol)。在10分钟反应时间之后，将反应混合物倒入水中。沉淀析出白色固体并且将其滤出。固体用水洗涤，并且减压干燥。随后将固体溶解于浓H2SO4(1mL)中并且在室温下大力搅拌20分钟。将反应混合物倒入水中并且使用5M NaOH水溶液将pH值调整至10。沉淀析出白色固体并且将其滤出。将固体溶解于EtOAc中并且经MgSO4干燥。过滤溶液并且真空浓缩而获得N-(3-((4S,4aR,7aS)-2-氨基-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氢-4H-噻吩并[3',4':2,3]环丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺与N-(3-((4S,4aS,7aR)-2-氨基-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氢-4H-噻吩并[3',4':2,3]环丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺的呈白色固体状的混合物(47mg，0.1mmol，56％)。通过分析型超流体色谱法(使用超临界CO2(添加剂35％含20mM NH3的MeOH)，在Chiracel AD柱(100×2.1mm，3μm)上，在1mL/min流动速率下洗脱(105巴压力，25℃柱温度))测得异构体的比率为63:37。LC/MS(ESI+)m/z＝467.4(M+H,针对两种异构体)。1HNMR(400MHz,氯仿-d；重叠信号)δppm1.49(t,J＝4.89Hz,1H)2.16-2.22(m,1H)2.46(d,J＝2.93Hz,1H)2.70(d,J＝5.28Hz,1H)2.93(d,J＝11.15Hz,1H)3.03-3.26(m,4H)3.30-3.39(m,1H)4.60-4.98(m,3H)7.13(dd,J＝11.35,8.80Hz,2H)7.64-7.72(m,1H)7.89(dd,J＝8.41,2.35Hz,2H)7.94-8.03(m,1H)8.20-8.30(m,2H)8.57(d,J＝1.96Hz,2H)9.83(s,1H)。
使用超临界CO2(添加剂30％含20mM NH3的MeOH)，在ChiracelAD柱(250×21mm，10μm)上，用70mL/min流动速率洗脱(158巴压力，40℃柱温度)对N-(3-((4S,4aR,7aS)-2-氨基-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氢-4H-噻吩并[3',4':2,3]环丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺与N-(3-((4S,4aS,7aR)-2-氨基-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氢-4H-噻吩并[3',4':2,3]环丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺的混合物(实例752)(39mg)进行色谱分析。第一峰(保留时间＝3.1min)提供N-(3-((4S,4aS,7aR)-2-氨基-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氢-4H-噻吩并[3',4':2,3]环丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(实例753；17mg，>99％ee)，并且第二峰(保留时间＝3.8min)提供N-(3-((4S,4aR,7aS)-2-氨基-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氢-4H-噻吩并[3',4':2,3]环丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(实例962；8mg，>99％ee)。LC/MS(ESI+)m/z＝467.4(M+H,针对两种异构体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,实例753)δppm 1.40(t,J＝4.40Hz,1H)2.16(d,J＝3.52Hz,1H)2.85(d,J＝11.15Hz,1H)3.00-3.08(m,1H)3.10-3.22(m,3H)4.52-4.79(m,2H)6.39(br.s.,2H)7.19(dd,J＝11.74,9.00Hz,1H)7.82(dt,J＝8.71,3.57Hz,1H)8.00(dd,J＝7.14,2.64Hz,1H)8.13-8.16(m,1H)8.17-8.23(m,1H)8.78(d,J＝2.35Hz,1H)10.61(s,1H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,实例962)δppm 1.96(br.s.,1H)2.35(br.s.,1H)2.94-3.08(m,2H)3.45(d,J＝10.95Hz,2H)4.45-4.65(m,1H)4.72-4.95(m,1H)6.32(br.s.,2H)7.11-7.23(m,1H)7.78(br.s.,1H)8.13-8.25(m,3H)8.81(d,J＝1.37Hz,1H)10.78(s,1H)；通过COSY、HMBC和NOESY相互关系确认相对立体化学性。
实例754：(1S,5S,6S)-5-(5-((3-氯吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)氨基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺.
制备5-氯-N-苯基吡啶甲酰胺(754A).向5-氯吡啶甲酸(1.5g，9.52mmol)、苯胺(1.13mL，12.38mmol)和EtNiPr2(2.16mL，12.38mmol)于DMF(15mL)中经过搅拌的溶液中添加HATU(4.05g，10.66mmol)。添加后，搅拌混合物2小时。添加H2O并且收集白色固体，用H2O洗涤，干燥而获得标题化合物(2.05g，93％)。1H NMR(氯仿-d)δ：9.82(br.s.,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.76(dd,J＝8.6,1.0Hz,2H),7.39(t,J＝7.9Hz,2H),7.07-7.21(m,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：233(M+1)。
制备3-氯-5-羟基-6-苯基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7(6H)-酮(754B).在-78℃下，向5-氯-N-苯基吡啶甲酰胺(754A，1.00g，4.30mmol)于THF(10mL)中经过搅拌的溶液中逐滴添加二异丙基氨基锂(4.73mL，THF中的2M，9.46mmol)。在-78℃下搅拌1小时后，添加DMF(1.99mL，25.8mmol)并且在-78℃下再继续搅拌2小时，接着升温至室温并且用饱和NH4Cl淬灭。用EtOAc(3×)萃取混合物。萃取物经Na2SO4干燥，浓缩。在EtOH中湿磨残余物，并且过滤固体(0.78g，69％)，干燥并且用于下一步骤中。MS(ESI,正离子)m/z：261(M+1)。
制备3-氯吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮(754C).在室温下搅拌3-氯-5-羟基-6-苯基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7(6H)-酮(754B，1.10g，4.22mmol)与肼(3.97mL，127mmol)的混合物过夜。收集固体(0.65g，85％)，用EtOH洗涤并且用于下一步骤中。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.01(br.s.,1H),9.07(d,J＝2.3Hz,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.34(s,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：182(M+1)。
制备3,8-二氯吡啶并[2,3-d]哒嗪(754D).在90℃下加热3-氯吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮(754C，1.80g，9.91mmol)与氧氯化磷(9.24mL，99mmol)的混合物3小时。冷却反应混合物，倒至烧杯中的冰上并且用饱和NaHCO3中和。收集固体(0.45g，22％)，干燥并且用于下一步骤中。MS(ESI,正离子)m/z：200(M+1)。
制备(1S,5S,6S)-5-(5-((3-氯吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)氨基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(754).在80℃下加热(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(754D，0.10g，0.37mmol)、3,8-二氯吡啶并[2,3-d]哒嗪(204)(0.074g，0.371mmol)、水合4-甲基苯磺酸(0.071g，0.371mmol)于EtOH(4mL)中的混合物4小时。冷却混合物，添加饱和NaHCO3水溶液，收集固体，干燥并且通过硅胶柱纯化而获得标题化合物(25mg，16％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.46(s,1H),9.24(d,J＝2.3Hz,1H),9.15(s,1H),8.71(d,J＝2.3Hz,1H),8.18-8.28(m,1H),7.92-8.02(m,1H),7.21(dd,J＝11.8,9.1Hz,1H),6.19(br.s.,2H),4.75-4.89(m,1H),4.63-4.75(m,1H),2.39(d,J＝4.5Hz,1H),1.79(d,J＝7.2Hz,1H),1.03(d,J＝6.1Hz,1H),0.44(d,J＝5.3Hz,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：433/435(M+1)。
实例755：(E)-3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯.
制备(E)-3-((1R,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(755A).向膦酰基乙酸三乙酯(0.227mL，1.014mmol)于THF(5mL)中经过搅拌的溶液中逐滴添加叔丁醇钾(THF中的1.0M溶液，1.014mL，1.014mmol)。添加后，搅拌混合物30分钟，接着添加((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-甲酰基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯溶液(4.01mL，0.84mmol)，并且再搅拌30分钟。将其用饱和NH4Cl水溶液处理并且用EtOAc(3×)萃取。萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩而获得化合物755A(2.98g，100％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.82(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.6,4.3,2.7Hz,1H),6.97(dd,J＝11.7,8.6Hz,1H),6.66(d,J＝15.5Hz,1H),6.03(d,J＝15.5Hz,1H),5.31(d,J＝10.4Hz,1H),5.06(d,J＝10.6Hz,1H),4.78-4.97(m,1H),4.62-4.78(m,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.67(dd,J＝9.4,7.4Hz,2H),2.16(ddd,J＝9.7,7.5,2.0Hz,1H),1.54(s,8H),1.25-1.35(m,4H),1.12(dd,J＝7.1,6.0Hz,1H),0.97(dd,J＝9.3,7.3Hz,2H),0.00(s,9H)。MS(ESI,正离子)m/z：661(M+1)。
制备(E)-3-((1R,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(755B).在85℃下加热(E)-3-((1R,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(2.98g，4.50mmol)、(R)-2-((S)-1,2-二羟基乙基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-醇酸钠(0.223g，1.126mmol)、碘化铜(I)(0.214g，1.126mmol)、叠氮化钠(0.88g，13.51mmol)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.178mL，1.126mmol)于EtOH/H2O(5:1，33mL)中的混合物2小时。使反应混合物冷却至室温并且分配于EtOAc与饱和NH4Cl/NH4OH(10/1)之间。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩而获得油状物。将油状物溶解于9:1THF/H2O(30mL)中并且用三甲膦(6.99mL，THF溶液中的1M，6.99mmol)处理。搅拌30分钟后，将其用EtOAc和H2O稀释。将有机溶液经Na2SO4干燥并且浓缩。所得褐色油状物在硅胶柱上纯化而获得呈淡黄色胶状的化合物755B(1.48g，53％)。MS(ESI,正离子)m/z：598(M+1)。
制备(E)-3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(755).向(E)-3-((1R,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(2.02g，3.38mmol)、5-氯-2-吡啶甲酸(0.57g，3.72mmol)、EtNiPr2(0.76mL，4.39mmol)于DMF(20mL)中经过搅拌的混合物中添加HATU(1.54g，4.05mmol)。添加后，在室温下搅拌混合物过夜，接着用H2O处理并且用EtOAc(3×)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥并且浓缩而获得呈淡褐色油状的(E)-3-((1R,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(755C，2.44g，98％)，其呈褐色油状，其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,正离子)m/z：737(M+1)。
制备(E)-3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(755).在0℃下，向经过搅拌的纯(E)-3-((1R,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(77mg，0.10mmol)中添加H2SO4/TFA(1:4，1mL)。在0℃下继续搅拌15分钟，接着用饱和Na2CO3碱化直至pH＝9。将其用DCM(3×)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥，并且浓缩而获得实例755(43mg，81％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.61(s,1H),8.78(d,J＝2.2Hz,1H),8.17-8.21(m,1H),8.12-8.16(m,1H),7.97(dd,J＝7.1,2.6Hz,1H),7.85(dd,J＝8.0,3.5Hz,1H),7.08-7.26(m,1H),6.73(d,J＝15.5Hz,1H),6.50(br.s.,2H),5.92(d,J＝15.5Hz,1H),4.51-4.84(m,2H),4.09-4.17(m,2H),1.60(dd,J＝9.0,4.9Hz,1H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H),0.93-1.01(m,1H),0.82-0.89(m,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：507(M+1)。
实例756：N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((E)-3-羟基丙-1-烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺.
在0℃下，向(E)-3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(35mg，0.07mmol)于THF(2mL)中经过搅拌的溶液中添加DIBAL-H(0.24mL，THF中的1M，0.24mmol)。添加后，在室温下搅拌反应混合物2小时，接着用冰浴冷却并且用饱和罗谢尔盐(Rochelle's salt)缓慢淬灭。将其用EtOAc(3×)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥，浓缩并且在硅胶柱上纯化残余物而获得呈灰白色固体状的标题化合物(15mg，16％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.59(s,1H),8.78(d,J＝2.3Hz,1H),8.17-8.22(m,1H),8.11-8.16(m,1H),8.05(dd,J＝7.2,2.9Hz,1H),7.84(dt,J＝7.3,4.3Hz,1H),7.18(dd,J＝11.9,8.8Hz,1H),6.31(s,2H),5.65-5.75(m,1H),5.54-5.62(m,1H),4.70-4.80(m,2H),4.59-4.68(m,1H),3.95(t,J＝4.4Hz,2H),1.73(t,J＝8.0Hz,1H),1.20(dd,J＝9.5,5.2Hz,1H),0.67-0.81(m,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：465(M+1)。
实例757：(E)-3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸.
向(E)-3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(159mg，0.31mmol)于EtOH(5mL)中经过搅拌的溶液中添加氢氧化锂(1.57mL，水中的1M，1.57mmol)。在室温下搅拌混合物16小时后，将其浓缩。残余物用H2O稀释并且用1N HCl酸化。收集沉淀析出的棕褐色固体，用H2O洗涤并且干燥而获得实例757(83mg，55％)。1HNMR(DMSO-d6)δ：12.35(br.s.,1H),10.62(s,1H),8.79(d,J＝1.8Hz,1H),8.18-8.23(m,1H),8.11-8.17(m,1H),7.99(dd,J＝7.1,2.6Hz,1H),7.85(dt,J＝8.8,3.4Hz,1H),7.20(dd,J＝11.7,8.8Hz,1H),6.65(d,J＝15.5Hz,1H),6.48(s,2H),5.85(d,J＝15.5Hz,1H),4.58-4.83(m,2H),2.02(t,J＝8.8Hz,1H),1.55(dd,J＝9.5,5.2Hz,1H),0.92-1.01(m,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：479(M+1)。
实例758：N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(3-羟基丙基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺.
向(E)-3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(34.7mg，0.07mmol)于THF(2mL)中经过搅拌的溶液中添加硼氢化锂(THF中的2.0M溶液，0.05mL，0.10mmol)，随后添加MeOH(0.023mL，0.55mmol)。添加之后，搅拌混合物1小时。添加另一份0.05mLLiBH4并且继续搅拌混合物过夜。将其用饱和NH4Cl水溶液缓慢淬灭，用DCM(3×)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥，浓缩并且通过ISCO(40-80％EtOAc/己烷)纯化残余物而获得呈灰白色固体状的标题化合物(19mg，59％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.57(s,1H),8.74-8.80(m,1H),8.17-8.23(m,1H),8.12-8.16(m,1H),8.03(dd,J＝7.1,2.6Hz,1H),7.78-7.88(m,1H),7.16(dd,J＝11.8,8.9Hz,1H),6.21(s,2H),4.75(s,1H),4.63(s,1H),4.42(t,J＝5.1Hz,1H),3.41(q,J＝5.4Hz,2H),1.45-1.73(m,5H),0.85(dd,J＝9.3,5.0Hz,1H),0.53(t,J＝5.6Hz,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：467/469(M+1)。
实例759：N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-1-((E)-3-氨基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺.
向(E)-3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸(45mg，0.10mmol)、DIEA(21.63μL，0.12mmol)和氨水(70.5μL，0.14mmol)于DMF(2mL)中经过搅拌的混合物中添加HATU(42.9mg，0.11mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时后，将其用H2O处理并且用EtOAc(3×)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥，浓缩并且通过逆相HPLC纯化残余物。将纯级分浓缩至干燥。将残余tube物溶解于MeOH中，并且通过PL-HCO3MP SPE(200mg/6mL试管)而获得呈黄色固体状的标题化合物(24.3mg，54％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.62(s,1H),8.80(d,J＝1.8Hz,1H),8.19-8.25(m,1H),8.14-8.19(m,1H),8.07(dd,J＝7.2,2.7Hz,1H),7.83-7.93(m,1H),7.49(br.s.,1H),7.21(dd,J＝11.7,8.8Hz,1H),7.01(br.s.,1H),6.39-6.49(m,3H),6.04(d,J＝15.5Hz,1H),4.59-4.84(m,2H),1.97(t,J＝8.0Hz,1H),1.41(dd,J＝9.7,5.2Hz,1H),0.89-1.02(m,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：478(M+1)。
实例760：N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((E)-3-(甲基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺
以与实例759中所述相同的方法制备标题化合物(23mg，59％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.62(s,1H),8.80(d,J＝1.8Hz,1H),8.20-8.24(m,1H),8.15-8.18(m,1H),8.07(dd,J＝7.2,2.7Hz,1H),7.96-8.03(m,1H),7.87(dt,J＝8.7,3.5Hz,1H),7.21(dd,J＝11.9,8.8Hz,1H),6.40-6.48(m,3H),6.04(d,J＝15.3Hz,1H),4.71-4.83(m,1H),4.58-4.70(m,1H),2.66(d,J＝4.7Hz,3H),1.96(t,J＝8.3Hz,1H),1.41(dd,J＝9.6,5.3Hz,1H),0.94-1.00(m,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：492(M+1)。
实例761：N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-1-((E)-3-(二甲基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺.
以与实例759中所述相同的方法制备标题化合物(16mg，36％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.63(s,1H),8.80(d,J＝1.8Hz,1H),8.19-8.25(m,1H),8.13-8.18(m,1H),8.03(dd,J＝7.1,2.6Hz,1H),7.87(dt,J＝7.3,4.2Hz,1H),7.21(dd,J＝11.9,8.8Hz,1H),6.40-6.58(m,4H),4.73-4.84(m,1H),4.61-4.72(m,1H),3.07(s,3H),2.90(s,3H),1.95(t,J＝8.2Hz,1H),1.54(dd,J＝9.4,5.3Hz,1H),0.86-1.00(m,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：506(M+1)。
实例764：N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((E)-3-吗啉代-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺.
以与实例759中所述相同的方法制备标题化合物(31mg，54％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.61(s,1H),10.59(s,1H),8.79(d,J＝1.8Hz,1H),8.18-8.23(m,1H),8.12-8.17(m,1H),8.00(dd,J＝7.1,2.6Hz,1H),7.85(dt,J＝8.7,3.5Hz,1H),7.20(dd,J＝11.7,8.8Hz,1H),6.56-6.62(m,1H),6.45-6.50(m,1H),6.44(s,2H),4.71-4.84(m,1H),4.60-4.71(m,1H),3.47-3.64(m,8H),1.88-1.98(m,1H),1.55(dd,J＝9.7,5.2Hz,1H),0.90-0.97(m,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：548(M+1)。
实例765：N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺.
向N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-1-((E)-3-(二甲基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(31.5mg，0.062mmol)于THF(2mL)中经过搅拌的溶液中添加硼氢化锂(THF中的2.0M溶液，62.3μL，0.125mmol)。4小时后，反应物用饱和NH4Cl缓慢淬灭并且用DCM(3×)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥，浓缩并且通过逆相HPLC纯化。将纯级分浓缩至干燥。将残余物溶解于MeOH中，并且通过PL-HCO3MP SPE(200mg/试管)而获得标题化合物(19.4mg，61％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.60(s,1H),8.80(d,J＝1.8Hz,1H),8.20-8.25(m,1H),8.15-8.19(m,1H),8.04(dd,J＝7.1,2.6Hz,1H),7.86(dt,J＝8.5,3.5Hz,1H),7.19(dd,J＝11.7,8.8Hz,1H),6.26(s,2H),4.62-4.80(m,2H),3.01(s,3H),2.85(s,3H),2.41-2.50(m,2H),1.84-1.98(m,1H),1.68-1.78(m,1H),1.59-1.67(m,1H),0.92(dd,J＝9.4,5.1Hz,1H),0.54(t,J＝5.7Hz,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：508(M+1)。
实例766：N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((E)-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺.
以与实例759中所述相同的方法制备标题化合物(14.5mg，25％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.64(br.s.,1H),8.81(d,J＝2.2Hz,1H),8.21-8.26(m,1H),8.15-8.20(m,1H),8.03(br.s.,1H),7.89(br.s.,1H),7.22(br.s.,1H),6.54(d,J＝15.1Hz,1H),6.47(br.s.,2H),6.04(d,J＝15.3Hz,1H),4.78(d,J＝16.8Hz,1H),4.66(d,J＝17.2Hz,1H),4.41(br.s.,1H),4.24(br.s.,1H),4.09(dd,J＝17.3,10.9Hz,2H),3.72(d,J＝7.2Hz,1H),3.25(s,3H),1.98(br.s.,1H),1.46-1.62(m,1H),0.98(br.s.,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：548(M+1)。
实例767：N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((E)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺.
制备(E)-3-((1R,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸(767A).向(E)-3-((1R,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(2.60g，4.35mmol)于EtOH(40mL)中经过搅拌的溶液中添加氢氧化锂(21.75mL，水中的1M，21.75mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，接着浓缩。残余物用H2O稀释，在冰浴中冷却并且用5N HCl中和。收集固体(2.32g，94％)，用H2O洗涤，干燥并且用于下一步骤中。MS(ESI,正离子)m/z：570(M+1)。
制备((1R,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((E)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(767B).以与实例759中所述相同的方法制备标题化合物(154mg，54％)。MS(ESI,正离子)m/z：627(M+1)。
制备(E)-3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)丙烯酰胺(767C).在冰浴中冷却((1R,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((E)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(767B，154mg，0.25mmol)并且用TFA/H2SO4(4:1，5mL)处理，并且搅拌15分钟。浓缩混合物以移除所有过量的TFA，接着在冰浴中冷却，用饱和Na2CO3碱化并且用DCM(3×)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥，浓缩并且用于下一步骤中。MS(ESI,正离子)m/z：397(M+1)。
制备N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((E)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(767).使用酰胺形成方法D(在作为溶剂的DCM中T3P介导的酰胺形成)制备标题化合物(25.2mg，52％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.61(s,1H),8.79(d,J＝2.2Hz,1H),8.19-8.23(m,1H),8.12-8.18(m,2H),8.06(dd,J＝7.2,2.7Hz,1H),7.84-7.89(m,1H),7.20(dd,J＝11.9,8.8Hz,1H),6.42-6.46(m,1H),6.41(br.s.,2H),6.09(d,J＝15.3Hz,1H),4.70-4.82(m,1H),4.58-4.70(m,1H),3.34-3.41(m,2H),3.26-3.30(m,2H),3.25(s,3H),1.96(t,J＝8.4Hz,1H),1.40(dd,J＝9.7,5.2Hz,1H),0.93-1.00(m,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：536(M+1)。
实例N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((Z)-2-甲基-3-吗啉代-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(777)和N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((E)-2-甲基-3-吗啉代-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(778).
制备(E/Z)-3-((1R,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(777A).在0℃下，向2-膦酰丙酸三乙酯(1.33g，5.58mmol)于THF(20mL)中经过搅拌的溶液中逐滴添加叔丁醇钾(THF中的1.0M溶液，5.32mL，5.32mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，从滴液漏斗逐滴添加((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-甲酰基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3g，5.07mmol)于THF(30mL)中的溶液。搅拌反应混合物2小时。添加饱和NH4Cl水溶液并且用EtOAc(3×)萃取混合物。有机萃取物经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱纯化而获得呈E和Z-异构体的混合物形式的777A(2.47，72％)。MS(ESI,正离子)m/z：697/699(M+1)。
呈E和Z-异构体的混合物形式的化合物777B(1.55g，59％)以与实例755B中所述相同的方法，但以化合物777A为开始而制备。MS(ESI,正离子)m/z：612(M+1)。
呈E和Z-异构体的混合物形式的化合物777C(0.58g，65％)以与实例767B中所述相同的方法，但以化合物777B为开始而制备。MS(ESI,正离子)m/z：653(M+1)。
制备实例777和实例778.中间体777C是遵照通用方法-F1(HATU介导的酰胺形成，随后使用H2SO4移除保护基)而转化成呈E和Z-异构体的混合物形式的酰胺，其通过SFC(chiralPak OX-H)而分离。获得N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((Z)-2-甲基-3-吗啉代-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(777)(18mg，8％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.68(s,1H),8.85-8.91(m,1H),8.27-8.34(m,1H),8.21-8.27(m,1H),8.10(dd,J＝7.1,2.8Hz,1H),7.93(dt,J＝7.3,4.3Hz,1H),7.27(dd,J＝11.9,8.8Hz,1H),6.39(s,2H),5.65(d,J＝1.4Hz,1H),4.87(q,J＝9.1Hz,1H),4.60-4.79(m,1H),3.59-3.76(m,4H),3.44-3.59(m,4H),1.91(d,J＝1.4Hz,3H),1.81(br.s.,1H),1.25-1.32(m,1H),0.76(t,J＝6.1Hz,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：562(M+1)。获得N-(3-((1R,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((E)-2-甲基-3-吗啉代-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(778)(96.5mg，45％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.59(s,1H),8.67-8.84(m,1H),8.17-8.23(m,1H),8.10-8.17(m,1H),8.02(dd,J＝7.2,2.7Hz,1H),7.80-7.87(m,1H),7.18(dd,J＝11.9,8.8Hz,1H),6.32(s,2H),5.67(d,J＝1.4Hz,1H),4.78-4.88(m,1H),4.66-4.76(m,1H),3.51-3.63(m,4H),3.41(br.s.,4H),1.90(d,J＝1.4Hz,3H),1.77(t,J＝8.0Hz,1H),1.15-1.22(m,1H),0.81(t,J＝5.9Hz,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：562(M+1)。
实例786：N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(异噁唑-3-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺.
制备((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((E)-(羟基亚氨基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(786A).在室温下搅拌((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-甲酰基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，3.38mmol)、羟基胺盐酸盐(0.352g，5.07mmol)和NaHCO3(0.71g，8.45mmol)于EtOH(30mL)的混合物16小时。将反应混合物浓缩至干燥。向残余物中添加H2O。收集白色固体(1.62g，80％)，用H2O洗涤，干燥并且用于下一步骤中。1H NMR(氯仿-d)δ：7.84(dd,J＝7.0,2.5Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.7,4.3,2.7Hz,1H),7.28(s,1H),7.13(br.s.,1H),6.97(dd,J＝11.6,8.7Hz,1H),5.30(d,J＝10.6Hz,1H),5.06(d,J＝10.6Hz,1H),4.83-4.98(m,1H),4.66-4.82(m,1H),3.67(td,J＝8.3,1.2Hz,2H),2.19(ddd,J＝9.6,7.4,2.0Hz,1H),1.52(s,9H),1.38(dd,J＝9.9,6.0Hz,1H),1.04-1.12(m,1H),0.98(dd,J＝9.2,7.4Hz,2H),0.00(s,9H)。(ESI,正离子)m/z：606/608(M+1)。
制备((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(5-(三甲基甲硅烷基)异噁唑-3-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(786B).在0℃下，向((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((E)-(羟基亚氨基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.62g，2.67mmol)、(三甲基甲硅烷基)-乙炔(1.13mL，8.00mmol)和双(三丁基锡烷基)氧化物(2.04mL，4.00mmol)于DCM(3mL)中经过搅拌的混合物中添加次氯酸叔丁酯(0.45mL，4.00mmol)。添加后，使反应混合物逐渐升温至室温并且搅拌24小时。反应物用DCM稀释并且先用H2O，随后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱纯化残余物而获得标题化合物(1.15g，61％)。
制备((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(异噁唑-3-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(786C).以与针对实例755B所述相同的方式制备标题化合物(286mg，28％)。MS(ESI,正离子)m/z：567(M+1)。
制备N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(异噁唑-3-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(786).以与针对实例784(方法-F1：HATU介导的酰胺形成，随后使用PTSA移除保护基)所述相同的方式制备标题化合物(25mg，60％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.63(s,1H),8.92(d,J＝1.6Hz,1H),8.79(d,J＝2.3Hz,1H),8.19-8.23(m,1H),8.13-8.18(m,1H),8.08(dd,J＝7.0,2.7Hz,1H),7.89(dt,J＝8.2,3.7Hz,1H),7.21(dd,J＝11.7,8.8Hz,1H),6.63(d,J＝1.8Hz,1H),6.49(s,2H),4.62-4.89(m,2H),2.08-2.16(m,1H),1.63(dd,J＝9.8,5.5Hz,1H),1.08-1.16(m,1H)。MS(ESI,正离子)m/z：476(M+1)。
实例：855、856、857和858.
制备化合物855A.在N2下，在-78℃下，向(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(217G，1.23g，2.31mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加二异丙基氨基锂(THF/庚烷/乙基苯中的2.0M溶液，3.47mL，6.94mmol)。添加后，接着在-78℃下搅拌混合物45分钟。接着，向混合物鼓入CO2气体3分钟。使混合物升温至室温并且用饱和氯化铵淬灭。将其用EtOAc(3×20mL)萃取。所合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩。LCMS指示粗物质为两种产物的混合物，比率为约2:1。向含残余物的2mL DMF中添加碳酸钾(1.92g，13.88mmol)和碘甲烷(0.86mL，13.88mmol)。搅拌反应混合物过夜。将其用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取，干燥并且浓缩。快速柱(5-20％EtOAc/DCM)获得呈黄色油状的(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(920mg，1.56mmol，67％产率)和(S)-4-(5-溴-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(855A，470mg，0.726mmol，31％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝647.5(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.84-8.06(m,2H),7.14(d,J＝3.65Hz,1H),5.31-5.44(m,1H),5.20(d,J＝10.38Hz,1H),3.95(s,3H),3.83(s,3H),3.68(dd,J＝7.67,8.84Hz,2H),1.74(d,J＝1.02Hz,3H),1.56(s,9H),0.84-1.06(m,2H),0.00(s,9H)。
制备化合物855B.以与针对中间体217I所述类似的方式由855A制备此中间体。LCMS(ESI+)m/z＝661.5(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.99(dd,J＝2.74,6.26Hz,1H),7.95(dd,J＝2.64,5.77Hz,1H),5.26(d,J＝10.56Hz,1H),4.99(d,J＝10.56Hz,1H),3.94(s,3H),3.78(s,3H),3.60-3.70(m,2H),2.70(t,J＝8.22Hz,1H),1.74(s,3H),1.52(s,9H),1.45(dd,J＝5.28,9.78Hz,1H),1.13(dd,J＝5.38,7.53Hz,1H),0.91-1.01(m,2H),0.00(s,9H)。
制备855C.向微波小瓶中装入(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(855B，320mg，0.48mmol)、叠氮化钠(94mg，1.45mmol)、碘化铜(I)(13.82mg，0.073mmol)、(R)-2-((S)-1,2-二羟基乙基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-醇酸钠(14.37mg，0.07mmol)、EtOH(3mL)和水(1mL)并且用N2吹扫，并且密封。接着，添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.023mL，0.145mmol)。将混合物加热至80℃。60分钟后，LCMS显示大部分溴化物耗尽。混合物用饱和NH4Cl处理并且用EtOAc稀释。分离出有机层并且用EtOAc萃取水层2次。有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。向THF(3mL)和水(1mL)中的残余物中添加三甲膦(THF中的1.0M溶液，0.58mL，0.58mmol)。10分钟后，将混合物蒸发至干燥并且通过快速硅胶色谱法(10-20％EtOAc/DCM)纯化而获得(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(855C，130mg，0.21mmol，45％产率)，其直接用于下一步骤中。
制备实例855.向(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(50mg，0.084mmol)和5-氯-2-吡啶甲酸(855C，26.4mg，0.167mmol)于0.5mL DMF中的混合物中添加HATU(63.6mg，0.167mmol)和二异丙基乙胺(29.1μL，0.167mmol)。搅拌过夜后，LCMS显示约80％转化。反应物用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发至干燥。快速柱(0-10％EtOAc/DCM)获得呈胶状的(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(40mg，0.054mmol，64.9％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.88(s,1H),8.58(d,J＝2.05Hz,1H),8.49(dd,J＝2.92,5.70Hz,1H),8.28(d,J＝8.48Hz,1H),8.10(dd,J＝3.00,6.21Hz,1H),7.92(dd,J＝2.34,8.33Hz,1H),5.38(d,J＝10.52Hz,1H),5.13(d,J＝10.52Hz,1H),3.99(s,3H),3.82(s,3H),3.72(dd,J＝7.75,8.77Hz,2H),2.79(t,J＝8.70Hz,1H),1.82(s,3H),1.57(s,9H),1.52(dd,J＝5.26,9.79Hz,1H),1.21(dd,J＝5.33,7.53Hz,1H),0.93-1.07(m,2H),0.00(s,9H)。
向纯(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(40mg，0.054mmol)中添加0.2mL浓H2SO4并且在室温下搅拌混合物20分钟。将其用饱和NaHCO3淬灭至pH＝8，用EtOAc萃取，干燥并且蒸发至干燥。快速柱(DCM/EtOAc＝3:1至2:1至1:1)获得呈灰白色固体状的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(855，33mg，0.065mmol，78％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝507.0(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.87(s,1H),8.56(d,J＝2.34Hz,1H),8.42(dd,J＝3.07,5.70Hz,1H),8.25(d,J＝8.48Hz,1H),8.16(dd,J＝2.92,6.28Hz,1H),7.89(dd,J＝2.34,8.33Hz,1H),3.96(s,3H),3.79(s,3H),2.61-2.74(m,1H),1.75(d,J＝1.32Hz,3H),1.52(dd,J＝5.12,9.79Hz,1H),1.12(dd,J＝5.41,7.45Hz,1H)。
制备实例858.在室温下，在氩气下，将四氢硼酸锂溶液(0.12mL，THF中的2M，0.24mmol)逐滴添加至(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(实例855，30mg，0.06mmol)的溶液中，随后添加MeOH(15mg，0.47mmol)。搅拌混合物1小时(稍微放热)，此时LCMS表明转化完全。通过小心添加饱和NH4Cl而淬灭反应物并且将产物萃取至EtOAc(2×)中。将所合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，并且进行快速柱(DCM/MeOH＝10:1至5:1)纯化而获得呈固体状的产物N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-(羟基甲基)苯基)-5-氯吡啶甲酰胺(实例858，15mg，0.03mmol，56％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝451.0(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOH)δ8.73(d,J＝2.15Hz,1H),8.22(d,J＝8.41Hz,1H),8.10(dd,J＝2.45,8.51Hz,1H),7.83-7.94(m,2H),4.75(s,2H),3.66(s,2H),1.88-1.97(m,4H),1.25(dd,J＝6.06,9.19Hz,1H),0.90(t,J＝6.16Hz,1H)。
制备实例856.向5-氯-2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(38.6mg，0.176mmol)和(5S)-5-(5-氨基-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(855C，70mg，0.117mmol)于3mL iPrOH中的混合物中添加单水合对甲苯磺酸(66.8mg，0.351mmol)并且在80℃下搅拌混合物2小时。蒸发溶剂并且用0.2mL浓H2SO4处理残余物并且在室温下搅拌20分钟。反应物用饱和NaHCO3淬灭，用EtOAc萃取，干燥并且蒸发。快速柱纯化(DCM/EtOAc＝3:1至2:1)获得呈淡黄色固体状的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-3-(甲氧基羰基)-5-((2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(实例856，35mg，0.06mmol，54％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝551.0(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.72(ddd,J＝1.46,3.11,5.66Hz,1H),8.65(s,1H),8.35(d,J＝1.75Hz,1H),8.29(dd,J＝1.02,5.85Hz,1H),7.99-8.16(m,1H),7.07(dd,J＝1.32,5.99Hz,1H),5.15(dd,J＝0.80,2.41Hz,2H),3.97(s,3H),3.78(s,3H),2.67(t,J＝8.77Hz,1H),2.57(t,J＝2.48Hz,1H),1.77(s,3H),1.50-1.61(m,1H),1.07-1.18(m,1H)。
制备实例857.在室温下，在氩气下，将LiBH4溶液(0.11mL，2M THF溶液，0.22mmol)逐滴添加至(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-3-(甲氧基羰基)-5-((2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(实例856，30mg，0.05mmol)溶液中，随后添加MeOH(14mg，0.43mmol)。搅拌混合物1小时，接着通过小心添加饱和NH4Cl而淬灭。用EtOAc(2×)萃取混合物。将所合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，并且进行快速柱(DCM/MeOH＝10:1至5:1)纯化而获得呈灰白色固体状的3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-2-氟-5-((2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯甲酸甲酯(实例857，15mg，0.03mmol，53％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝523.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.68(dd,J＝2.93,5.67Hz,1H),8.64(s,1H),8.35(s,1H),8.29(d,J＝5.87Hz,1H),8.03(dd,J＝2.93,6.26Hz,1H),7.07(d,J＝5.87Hz,1H),5.15(d,J＝2.54Hz,2H),3.97(s,3H),3.61-3.74(m,2H),2.57(t,J＝2.45Hz,1H),1.91(dd,J＝7.34,8.90Hz,1H),1.79(s,3H),0.90-0.98(m,1H),0.76(t,J＝6.26Hz,1H)。
实例899：(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸锂.
在40℃沙浴中搅拌(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(实例898，25mg，0.05mmol)和单水合氢氧化锂(3mg，0.05mmol)于THF(0.4mL)、MeOH(0.2mL)和水(0.2mL)中的悬浮液48小时。接着经由正压氮气移除溶剂而获得呈白色固体状的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸锂(899，25mg，0.05mmol，100％)。LC/MS(ESI-)m/z＝453.0(M+H)+[酸的预期值]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.66(br.s.,1H),8.15-8.23(m,1H),8.11(br.s.,1H),7.80-8.00(m,1H),7.70(br.s.,1H),5.56(br.s.,2H),2.04(t,J＝7.53Hz,1H),1.52(s,3H),0.92(dd,J＝3.52,9.00Hz,1H),0.47(dd,J＝3.42,6.36Hz,1H)。
实例902：1-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-((7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙酮.
在-8℃(湿冰/ACN)下，在氮气下，向正在搅拌的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-((7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氟苯基)-N-甲氧基-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(901，50mg，0.09mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加溴化甲基镁(0.6mL，Et2O中的3.0M，1.8mmol)。使用饱和NH4Cl缓慢淬灭反应物。接着将反应物分配于5％NaHCO3(15mL)、水(15mL)与EtOAc(15mL)之间。有机层经MgSO4干燥，减压浓缩，接着通过硅胶色谱法(0-60％ACN/CH2Cl2)纯化而获得呈白色固体状的实例902(12mg，0.025mmol，26％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝475.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(br.s.,1H),8.95(d,J＝2.15Hz,1H),8.75(s,1H),8.43(d,J＝1.96Hz,1H),8.22(br.s.,1H),8.11(br.s.,1H),6.18(br.s.,2H),2.12(s,3H),1.77(br.s.,1H),1.64(br.s.,3H),1.25(br.s.,1H),1.15(d,J＝5.28Hz,1H),0.86(t,J＝6.75Hz,1H)。
实例905：(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.
制备化合物905A.在20℃下，在氮气下，向正在搅拌的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸锂(899)(220mg，0.40mmol)于DMF(2mL)中的悬浮液中添加二碳酸二叔丁酯(131mg，0.60mmol)和DMAP(2mg)。在50℃沙浴中加热悬浮液。15分钟后，使反应物暴露于K2CO3(150mg)和MeOH(3mL)。10分钟后，将反应物分配于EtOAc(20mL)与1M HCl(50mL)之间。用EtOAc(20mL)进一步萃取水性部分。所合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，接着减压浓缩而获得呈无色油状的(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(905A，265mg，0.48mmol)。LC/MS(ESI-)m/z＝553.1(M+H)+。
制备化合物905B.向正在搅拌的(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(905A，250mg，0.452mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加1-丙烷膦酸环酐(EtOAc中50％，0.86mL，1.36mmol)。在20℃下搅拌溶液20分钟，接着添加氨水(MeOH中的7M，0.45mL，3.15mmol)。在20℃下搅拌所得悬浮液3天。接着将反应物分配于9:1CHCl3/IPA(20mL)与5％NaHCO3(10mL)之间。有机物经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，接着通过硅胶色谱法(12g)(用0-6％MeOH/CH2Cl2洗脱产物)纯化而获得呈白色固体状的((1S,5S,6S)-1-氨甲酰基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(905B，19mg，0.034mmol，7％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝552.0(M+H)+。
制备实例905.在室温下，将TFA(1mL)添加至((1S,5S,6S)-1-氨甲酰基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(905B，19mg，0.034mmol)中。在20℃下搅拌溶液20分钟。减压移除TFA并且将残余物分配于9:1CHCl3/IPA(20mL)与1M K2HPO4(10mL)之间。所分离的水性部分用9:1CHCl3/IPA(2×5mL)进一步萃取。所合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。将所得固体悬浮于1:1H2O/ACN(2mL)中，冷冻，接着冻干而获得呈蓬松白色粉末状的(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(905，14mg，0.031mmol，90％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝452.0(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(br.s.,1H),8.79(d,J＝1.76Hz,1H),8.11-8.25(m,2H),7.95(br.s.,1H),7.88(t,J＝4.62Hz,1H),7.28(br.s.,1H),7.21(br.s.,1H),6.10(br.s.,2H),2.17(br.s.,1H),1.57-1.69(m,3H),1.45(dd,J＝7.43,15.06Hz,1H),0.79-0.92(m,1H)。
使用与上文所述的通用酰胺化方法D相似或类似的程序，使适当苯胺和羧酸中间体反应而获得表9和表9'中所列的20个实例。
表9
表9'
实例978：(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-((S)-丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)-2-氟苯基)-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.
获得呈灰白色结晶固体状的标题化合物(67mg，0.14mmol，63％产率)并且经由通 用方法F2，使用中间体290(51mg，0.26mmol)和中间体459(120mg，0.22mmol)作为起始物质而制备。LC/MS(ESI+)m/z＝483(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.25(s,1H),8.92(s,1H),8.05(s,1H),7.58-7.73(m,1H),7.44(dd,J＝2.54,6.85Hz,1H),6.90(t,J＝9.88Hz,1H),6.67(d,J＝4.30Hz,1H),5.82(dq,J＝1.86,6.62Hz,1H),2.85(d,J＝4.69Hz,3H),2.51(d,J＝1.96Hz,1H),2.20(dd,J＝7.82,9.19Hz,1H),1.98(dd,J＝4.89,9.59Hz,1H),1.87(s,3H),1.70(d,J＝6.65Hz,3H),0.76(t,J＝6.06Hz,1H)。
方法H：使用Ghosez试剂预先形成酰氯，随后在ACN和水中酰胺偶合.
实例1010：N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡嗪-2-甲酰胺.
在20℃下搅拌(S)-5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡嗪-2-甲酸(292，38.4mg，0.18mmol)于ACN(0.25mL)和1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(23.9μL，0.18mmol)中的悬浮液10分钟，并且形成溶液。接着在0℃下，将此新鲜制备的酰氯添加至(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈(224，38mg，0.13mmol)和HOAc(7.5μL，0.13mmol)于1:1ACN/水(1.0mL)中的溶液中。搅拌反应混合物5分钟，接着用饱和NH4Cl淬灭。接着将混合物分配于9:1CHCl3/IPA(10mL)与1M NaOH(4mL)之间。水层用9:1CHCl3/IPA(5mL)进一步萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-6％MeOH/DCM)纯化残余物而获得呈白色固体状的实例1010(45mg，0.09mmol，71％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝489.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),8.86(d,J＝1.17Hz,1H),8.37(d,J＝1.37Hz,1H),7.94(ddd,J＝2.54,6.80,12.37Hz,1H),7.74(d,J＝5.79Hz,1H),6.54(s,2H),5.38-5.48(m,1H),3.51-3.62(m,2H),3.30(s,3H),2.38(dd,J＝7.82,9.59Hz,1H),1.89(dd,J＝5.87,9.78Hz,1H),1.75(s,3H),1.29-1.34(m,3H),1.07(t,J＝6.85Hz,1H)。
使用与上文所述的通用酰胺化方法H相似或类似的程序，使适当苯胺和羧酸中间体反应而获得表10和表10'中所列的15个实例。
表10
表10'
方法J：COMU介导的酰胺形成，随后使用PTSA移除保护基.
实例985：(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氯吡啶甲酰胺基)-2-氟苯基)-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.
向((1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-5-甲基-1-(甲基氨甲酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体459)(0.032g，0.059mmol)、5-氯吡啶甲酸(0.014g，0.089mmol)和六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代碳(COMU，0.038g，0.089mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物中逐滴添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.021mL，0.119mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用饱和Na2CO3和EtOAc稀释反应混合物。有机层先用水，随后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化残余物而获得呈白色固体状的产物985A(0.040g，0.059mmol)。LC/MS(ESI+)m/z＝678(M+H)+。
在90℃下搅拌985A(0.040g，0.059mmol)和单水合对甲苯磺酸(0.024g，0.124mmol)于1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物1小时。混合物用饱和NaHCO3稀释并且用EtOAc萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/DCM)纯化残余物而获得呈灰白色固体状的实例985(0.020g，经两个步骤，78％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝448(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.67(s,1H),8.48(d,J＝2.15Hz,1H),8.17(d,J＝8.41Hz,1H),7.84(dd,J＝2.35,8.41Hz,1H),7.72(td,J＝3.57,8.31Hz,1H),7.50(dd,J＝2.74,6.85Hz,1H),6.99(dd,J＝8.80,11.15Hz,1H),6.68(d,J＝4.30Hz,1H),4.38(br.s.,2H),2.86(d,J＝4.69Hz,3H),2.25(dd,J＝7.73,9.29Hz,1H),2.00(dd,J＝5.09,9.59Hz,1H),1.87(s,3H),0.74-0.87(m,1H)。
使用与上文所述的通用酰胺化方法J相似或类似的程序，使适当苯胺和羧酸中间体反应而获得表11和表11'中所列的7个实例。
表11
表11'
实例972：(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.
向(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸295(0.17g，0.27mmol)和2,2,2-三氟乙胺(0.04mL，0.40mmol)于DMF(1.0mL)中的混合物中添加TEA(0.11mL，0.81mmol)和HATU(0.20g，0.53mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，接着将其用饱和NH4Cl溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层浓缩至干燥。将含有((1S,5S,6S)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的残余物溶解于二噁烷(2mL)中并且用单水合对甲苯磺酸(0.15g，0.80mmol)处理。在85℃下加热所得混合物2小时。反应混合物用水稀释并且用EtOAc(2×)萃取。浓缩有机相并且通过硅胶快速柱色谱法(0-60％EtOAc/庚烷)纯化残余物而获得(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺(972)(72mg，0.12mmol，46％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝581.2(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.39(s,1H),9.00(s,1H),8.29(s,1H),7.71-7.78(m,1H),7.48-7.54(m,1H),6.93-7.11(m,2H),4.88(q,J＝8.28Hz,2H),3.98-4.23(m,1H),3.88(ddd,J＝5.99,8.88,14.94Hz,1H),2.82(s,2H),2.24-2.32(m,1H),2.04-2.12(m,1H),1.89(s,3H),0.86-0.94(m,1H)。19FNMR(282MHz,氯仿-d)δ：-72.37(s,3F),-73.64(s,3F),-113.23(s,1F)。
实例973：(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.根据针对972所述的程序使用化合物295(0.20g，0.27mmol)和THF中的2.0M甲胺溶液(0.20mL，0.40mmol)制备标题化合物973(45mg，0.09mmol，33％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝513.2(M+H)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.37(s,1H),8.99(s,1H),8.27(s,1H),7.71-7.80(m,1H),7.51(dd,J＝2.19,6.72Hz,1H),7.03(dd,J＝9.06,10.82Hz,1H),6.60(d,J＝4.38Hz,1H),4.88(q,J＝8.28Hz,2H),3.50-4.50(br.s.,2H),2.81-2.95(m,3H),2.26(t,J＝8.55Hz,1H),1.99(dd,J＝4.97,9.65Hz,1H),1.86(s,3H),0.78-0.95(m,1H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ：-73.64(s,3F),-113.35(s,1F)。
实例974：(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-N-((S)-3-甲基丁-2-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.根据针对972所述的程序，使用化合物295(0.196g，0.269mmol)和(S)-(+)-3-甲基-2-丁胺(0.035mL，0.403mmol)制备标题化合物974(0.045g，0.079mmol，29％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝569.3(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.41(s,1H),9.01(s,1H),8.29(s,1H),7.78-7.85(m,1H),7.52-7.58(m,1H),7.07(t,J＝9.90Hz,1H),6.34(d,J＝8.62Hz,1H),4.88(q,J＝8.28Hz,2H),3.80-3.93(m,1H),2.82(s,2H),2.25(t,J＝8.62Hz,1H),1.95(dd,J＝4.97,9.65Hz,1H),1.84(s,3H),1.76(dd,J＝6.65,13.23Hz,1H),1.13(d,J＝6.72Hz,3H),0.93(dd,J＝3.22,6.58Hz,6H),0.77-0.88(m,1H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-113.78(s,1F)。
实例976：(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-N-异丙基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.
根据针对972所述的程序，使用化合物295(0.150g，0.206mmol)和异丙胺(0.026mL，0.308mmol)制备标题化合物976(0.045g，0.083mmol，40％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝541.3(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.36(s,1H),8.97(s,1H),8.25(s,1H),7.73-7.83(m,1H),7.49(dd,J＝2.34,6.72Hz,1H),7.28(s,1H),7.02(dd,J＝8.92,10.96Hz,1H),6.34(d,J＝7.60Hz,1H),5.02-5.44(m,1H),4.87(q,J＝8.28Hz,2H),4.00-4.18(m,1H),2.25(t,J＝8.55Hz,1H),1.96(dd,J＝4.97,9.65Hz,1H),1.87(s,3H),1.20(dd,J＝4.38,6.28Hz,6H),0.76-0.86(m,1H)。
实例977：(1S,5S,6S)-3-氨基-N-乙基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.
根据针对972的程序使用化合物295(0.196g，0.269mmol)和THF中的2.0M乙胺溶液(0.671mL，1.343mmol)制备标题化合物977(0.061g，0.116mmol，43％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝527.3(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.29(s,1H),8.92(s,1H),8.20(s,1H),7.62-7.72(m,1H),7.47(dd,J＝2.34,6.72Hz,1H),6.94(dd,J＝9.13,10.74Hz,1H),6.63(t,J＝5.33Hz,1H),5.43(br.s.,2H),4.87(q,J＝8.18Hz,2H),3.23-3.42(m,2H),2.23(t,J＝8.48Hz,1H),1.93-2.07(m,1H),1.89(s,3H),1.17(t,J＝7.23Hz,3H),0.78(t,J＝6.14Hz,1H)。
实例981：N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氨基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺.
制备化合物980A.在0℃下，在氮气下，向((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(458A，4.60g，8.94mmol)和TEA(1.49mL，10.72mmol)于CH2Cl2(100mL)中经过搅拌的溶液中添加甲烷磺酰氯(0.76mL，9.83mmol)。搅拌所得悬浮液20分钟，接着用饱和NH4Cl(5mL)淬灭。反应物用饱和NaHCO3(200mL)和CH2Cl2(50mL)稀释。有机层用盐水(10mL)进一步洗涤，接着将其经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩而获得呈无色油状的((1S,5S,6S)-甲烷磺酸3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲酯(980A，4.95g，8.35mmol，93％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝593.2。
制备化合物980B.在80℃下加热((1S,5S,6S)-甲烷磺酸3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲酯(980A，4.95g，8.35mmol)和叠氮化钠(0.81g，12.53mmol)于无水DMF(30mL)中的悬浮液90分钟。接着将反应混合物分配于二甲醚(150mL)与水(250mL)之间。所分离的有机溶液先用1M LiCl(100mL)，随后用盐水(10mL)洗涤。将其经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/庚烷)纯化残余物而获得呈无色油状的((1S,5S,6S)-1-(叠氮基甲基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(980B，4.40g，8.15mmol，98％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝540.2。
制备化合物980C.在20℃下，在10分钟内，向((1S,5S,6S)-1-(叠氮基甲基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(980B，4.2g，7.78mmol)于THF(40mL)中经过搅拌的溶液中添加含三甲膦(THF中的1M，9.73mL，9.73mmol)的1mL等分试样。90分钟后，向反应物中缓慢添加1M HCl(30mL)并且高速搅拌所得混合物1小时。接着将反应混合物分配于EtOAc(250mL)与水(300mL)之间。有机层用盐水(2×50mL)进一步洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且接着减压浓缩而获得呈白色泡沫状物的((1S,5S,6S)-1-(氨基甲基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(980C，3.5g，6.81mmol，88％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝514.2。
制备化合物980D.在0℃下，向((1S,5S,6S)-1-(氨基甲基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(980C，3.50g，6.81mmol)中添加硫酸(50.1g，511mmol)。酸缓慢消化起始物质并且气体逸出明显。15分钟后，从冷却浴移除反应物，人工旋动，接着在20℃下搅拌30分钟。将物质冷却至0℃并且在5分钟内分2部分添加硝酸钠(1.16g，13.63mmol)。接着在0℃下搅拌反应物45分钟。接着将反应物与CH2Cl2(100mL)一起缓慢倒至湿冰(300mL)上。添加水(1200mL)，随后经15-20分钟时间段逐份添加磷酸钾(181g，852mmol)(pH约9)。分离出有机层，并且用CH2Cl2(2×50mL)萃取水层。所合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，接着通过硅胶色谱法(0-10％[MeOH中的2M NH3]/CH2Cl2)纯化而获得呈白色泡沫状物的(1S,5S,6S)-1-(氨基甲基)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(980D，1.48g，4.51mmol，66％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝329.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46-8.51(m,1H),8.31(ddd,J＝2.93,6.36,9.49Hz,1H),6.21(s,2H),2.64-2.77(m,2H),1.72(t,J＝6.85Hz,1H),1.61(s,3H),1.58(br.s.,2H),0.79(dd,J＝5.28,9.19Hz,1H),0.48(t,J＝5.77Hz,1H)。
制备化合物980E.在20℃下，向(((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(980D，1.50g，3.50mmol)于冰AcOH(15mL)中经过搅拌的溶液中以0.20g部份添加锌(0.68g，10.50mmol)，保持反应温度在35-42℃范围内。45分钟后，向反应物中添加TFA(0.5mL)。4小时后，将反应物冷却至0℃，添加CH2Cl2(50mL)并且向反应混合物中逐滴添加30％NH4OH(80mL)。分离出有机层，并且用CH2Cl2(2×25mL)萃取水层。有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，接着减压浓缩而获得呈黄色泡沫状物的(((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(980E，1.3g，3.4mmol，98％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝399.2。
制备化合物980F.在0℃下，向(1S,5S,6S)-1-(氨基甲基)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(980E，1.40g，4.26mmol)于THF(20mL)中经过搅拌的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(2.88g，13.22mmol)，随后添加DMAP(10mg)。搅拌溶液15分钟，接着用饱和NH4Cl(10mL)淬灭。反应物用EtOAc(50mL)和水(20mL)稀释。所分离的有机物经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，接着通过硅胶色谱法(0-25％EtOAc/CH2Cl2)纯化而获得呈黄色焦油状的(((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(980F，1.50g，3.50mmol，82％产率)。因此所获得的物质在静置过夜时结晶。LC/MS(ESI-)m/z＝429.1。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(br.s.,1H),7.98(ddd,J＝2.93,6.31,9.15Hz,1H),4.90(br.s.,1H),4.23-4.78(bs,2H),3.33(d,J＝6.26Hz,2H),1.99(br.s.,1H),1.72(s,3H),1.47(s,9H),0.90(br.s.,1H),0.75(t,J＝6.36Hz,1H)。
制备实例980.在0℃下，在氮气下，向(((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-氨基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(980F，70mg，0.17mmol)于CH2Cl2(1mL)中经过搅拌的溶液中添加含1-丙烷膦酸环酐(224mg，EtOAc中的50％溶液，0.35mmol)的CH2Cl2(1mL)。在20℃下搅拌混合物18小时。反应物接着用饱和NH4Cl(2mL)淬灭并且搅拌10分钟。接着将反应物分配于9:1CHCl3/IPA(10mL)与5％NaHCO3(10mL)之间。水层用9:1CHCl3/IPA(2mL)进一步萃取。所合并的有机层用1M NaOH(10mL)进一步洗涤。水层用9:1CHCl3/IPA(2mL)进一步萃取。所合并的有机物接着经MgSO4干燥，在干燥二氧化硅(5g)上减压浓缩，接着通过硅胶色谱法(12g)(用1-4％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱产物)纯化而获得呈无色膜状的(((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-(5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(980，14mg，0.025mmol，14％产率)。将此膜悬浮于1:1ACN/水(1mL)中，冷冻，接着冻干而获得呈白色蓬松固体状的产物。LC/MS(ESI-)m/z＝559.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.50(s,1H),9.02(d,J＝1.37Hz,1H),8.21(s,1H),8.03(ddd,J＝2.64,6.80,11.69Hz,1H),7.34-7.39(m,1H),5.09(d,J＝2.54Hz,2H),4.87(br.s.,1H),3.49(s,1H),3.32(d,J＝5.87Hz,2H),2.55(t,J＝2.45Hz,1H),1.93(t,J＝7.63Hz,1H),1.71(s,3H),1.43-1.52(m,9H),0.81-0.94(m,1H),0.74(t,J＝6.26Hz,1H)。
制备实例981.在20℃下搅拌(((1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2,3-二氟-5-(5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(980，12mg，0.02mmol)于TFA中的溶液30分钟。减压浓缩反应物，接着分配于9:1CHCl3/IPA(10mL)与1M NaCl(5mL)之间。水性部分用9:1CHCl3/IPA(2×5mL)进一步萃取。所合并的有机部分经MgSO4干燥并且减压浓缩。所得残余物悬浮于1:1ACN/水(1mL)中，冷冻，接着冻干而获得呈白色蓬松粉末状的N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氨基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺(8mg，0.017mmol，81％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝459.0.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.83(d,J＝1.17Hz,1H),8.41(d,J＝1.17Hz,1H),7.80-7.86(m,2H),5.86(s,2H),5.07(d,J＝2.54Hz,2H),3.57(t,J＝2.45Hz,1H),2.54-2.70(m,3H),1.47-1.60(m,4H),0.75(dd,J＝5.18,9.49Hz,1H),0.46(t,J＝5.67Hz,1H)。
实例982：(1S,5S,6S)-3-氨基-N-(2,2-二氟环丙基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.根据针对972的程序，使用化合物295(0.196g，0.269mmol)和2,2-二氟环丙胺盐酸盐(0.049g，0.376mmol)制备标题化合物982(0.008g，0.014mmol，5％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝575.2(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.39(s,1H),9.00(s,1H),8.29(s,1H),7.72-7.81(m,1H),7.49(t,J＝5.55Hz,1H),6.98-7.12(m,1H),6.94(br.s.,1H),4.88(q,J＝8.18Hz,2H),4.00-4.50(br.s.,2H),3.38(br.s.,1H),2.29(t,J＝8.48Hz,1H),1.97-2.11(m,1H),1.81-1.94(m,4H),1.34-1.68(m,1H),0.81-0.99(m,1H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-113.22(s,1F),-131.06(d,J＝160.74Hz,1F),-143.91(d,J＝160.74Hz,1F)。
实例983：(1S,5S,6S)-3-氨基-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.
向(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸295(0.15g，0.20mmol)、2-氟-1,1-二甲基-乙胺盐酸盐(52mg，0.41mmol)和二异丙基乙胺(0.18mL，1.03mmol)于DMF(2mL)中的混合物中添加六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代碳COMU(0.17g，0.41mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时，用饱和NH4Cl淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层浓缩至干燥。将残余物((1S,5S,6S)-1-((1-氟-2-甲基丙-2-基)氨甲酰基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酸叔丁酯溶解于二噁烷(2mL)中并且添加至单水合对甲苯磺酸(0.15g，0.80mmol)中。接着在85℃下加热所得混合物2小时。反应物用水稀释并且用EtOAc(2×)萃取。浓缩有机相并且通过硅胶快速柱色谱法(0-5％MeOH/DCM)纯化残余物而获得(1S,5S,6S)-3-氨基-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺983(0.04g，0.07mmol，34％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝573.2(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.41(s,1H),9.01(s,1H),8.29(s,1H),7.77-7.85(m,1H),7.50(dd,J＝2.34,6.72Hz,1H),7.07(t,J＝9.92Hz,1H),6.45(s,1H),4.88(q,J＝8.28Hz,2H),4.45-4.62(m,1H),4.28-4.43(m,1H),3.88-4.26(br.s.,2H),2.18-2.27(m,1H),1.80-1.96(m,4H),1.33-1.45(m,6H),0.76-0.88(m,1H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-113.56(s,1F),-225.38(s,1F)。
实例984：(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-N-甲氧基-N,5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.
根据针对983的程序，使用化合物295(0.150g，0.206mmol)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.040g，0.411mmol)制备标题化合物984(0.060g，0.111mmol，53％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝543.2(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.45(s,1H),9.02(s,1H),8.31(s,1H),7.86-7.93(m,1H),7.55(dd,J＝2.48,6.72Hz,1H),6.96-7.18(m,1H),4.88(q,J＝8.28Hz,2H),3.92-4.65(br.s.,2H),3.79(s,3H),3.26(s,3H),2.46(t,J＝8.62Hz,1H),1.88(s,3H),1.51(dd,J＝5.55,9.79Hz,1H),0.93(t,J＝6.43Hz,1H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ：-73.64(s,3F),-114.39(s,1F)。
实例991：N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺.
根据针对983的程序，使用化合物295(0.150g，0.206mmol)和(R)-(-)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.052g，0.411mmol)制备标题化合物991(0.060g，0.105mmol，51％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝571.2(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.47(s,1H),9.03(s,1H),8.31(s,1H),7.83-7.91(m,1H),7.57-7.64(m,1H),6.99-7.19(m,1H),5.10-5.55(m,1H),4.88(q,J＝8.33Hz,2H),3.28-4.46(br.m.,7H),2.35(br.s.,1H),2.15-2.31(m,1H),1.91(s,3H),1.60(dd,J＝5.92,9.57Hz,1H),0.86(br.s.,1H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-114.61(s,1F),-177.70(s,1F)。
实例992：N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺.
根据针对983的程序，使用化合物295(0.150g，0.206mmol)和(S)-(-)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.052g，0.411mmol)制备标题化合物992(0.057g，0.100mmol，48％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝571.2(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.47(s,1H),9.03(s,1H),8.31(s,1H),7.84-7.92(m,1H),7.62(d,J＝4.53Hz,1H),7.09(s,1H),5.10-5.50(m,1H),4.88(q,J＝8.18Hz,2H),3.90-4.62(m,3H),3.76(br.s.,4H),2.46(s,2H),1.89(s,3H),1.42(dd,J＝5.63,9.72Hz,1H),0.93(t,J＝6.28Hz,1H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-114.67(s,1F),-177.55(s,1F)。
实例995和实例996：
使用超临界CO2(添加剂15％EtOH，加上20mM NH3)在OD-H柱(250×21mm，5μm)上(在70mL/min流动速率下洗脱)对实例968(40mg，两种非对映异构体的混合物)进行色谱分析。第一峰(保留时间＝3.6min)提供N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡嗪-2-甲酰胺995(18mg，45％产率)。第二峰(保留时间＝4.5min)提供N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡嗪-2-甲酰胺996(18mg，45％产率)。任意指定绝对立 体化学性。实例995的分析数据：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.48(s,1H),9.01(d,J＝1.17Hz,1H),8.23(d,J＝1.17Hz,1H),7.87-8.00(m,1H),7.72(dd,J＝2.74,7.04Hz,1H),7.07(dd,J＝8.80,11.74Hz,1H),5.81(m,1H),3.67(d,J＝10.37Hz,1H),3.41(s,3H),3.35(d,J＝10.76Hz,1H),1.81(ddd,J＝1.17,6.70,9.34Hz,1H),1.72(d,J＝1.17Hz,3H),1.56(d,J＝6.46Hz,3H),0.88(dd,J＝5.87,9.39Hz,1H),0.77-0.84(m,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝514(M+H)+。实例996的分析数据：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.48(s,1H),9.01(d,J＝1.37Hz,1H),8.24(d,J＝1.17Hz,1H),7.95(td,J＝3.47,8.71Hz,1H),7.71(dd,J＝2.74,6.85Hz,1H),7.08(dd,J＝8.61,11.74Hz,1H),5.74-5.89(m,1H),3.67(d,J＝10.56Hz,1H),3.41(s,3H),3.35(d,J＝10.56Hz,1H),1.82(dd,J＝7.04,8.41Hz,1H),1.73(s,3H),1.57(d,J＝6.46Hz,3H),0.89(dd,J＝5.87,9.39Hz,1H),0.76-0.83(m,1H)。LC/MS(ESI+)m/z＝514(M+H)+。
实例997：(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-N-((R)-3-甲基丁-2-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.
根据针对983的程序，使用化合物295(0.150g，0.206mmol)和(R)-(-)-2-氨基-3-甲基丁胺(0.027mL，0.308mmol)制备标题化合物997(0.042g，0.074mmol，36％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝569.3(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.39(s,1H),8.98(s,1H),8.26(s,1H),7.74-7.81(m,1H),7.54(dd,J＝2.41,6.80Hz,1H),7.04(dd,J＝8.92,10.96Hz,1H),6.39(d,J＝8.77Hz,1H),4.87(q,J＝8.33Hz,2H),4.71(br.s.,2H),3.80-3.93(m,1H),2.24(t,J＝8.55Hz,1H),1.95(dd,J＝4.97,9.65Hz,1H),1.85(s,3H),1.72-1.81(m,1H),1.12(d,J＝6.72Hz,3H),0.89-0.97(m,6H),0.78-0.88(m,1H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-113.63(s,1F)。
实例998：N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(吗啉-4-羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺.
向(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸295(0.15g，0.20mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.20mL，1.49mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时后，添加额外1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.20mL，1.49mmol)并且再搅拌反应物12小时。接着真空浓缩反应混合物。向DMF(1mL)中的残余物中添加N,N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.03mmol)和吗啉(0.02mL，0.21mmol)。在室温下搅拌反应物30分钟，用水稀释并且用EtOAc(2×)萃取。将所合并的有机萃取物浓缩至干燥。将残余物溶解于二噁烷(2mL)中并且用单水合对甲苯磺酸(0.12g，0.62mmol)处理。在油浴中，在85℃下加热所得混合物2小时。反应物接着用水稀释并且用EtOAc(2×)萃取。浓缩有机萃取物并且通过硅胶快速柱色谱法(0-5％MeOH/DCM)纯化残余物而获得N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(吗啉-4-羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺998(77mg，0.14mmol，66％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝569.2(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.46(s,1H),9.02(s,1H),8.29(s,1H),7.81-7.89(m,1H),7.64-7.71(m,1H),7.04-7.13(m,1H),4.88(q,J＝8.18Hz,2H),4.25(br.s.,2H),3.70(br.s.,8H),2.36(t,J＝8.48Hz,1H),1.86(s,3H),1.36(dd,J＝5.70,9.65Hz,1H),0.92(t,J＝6.43Hz,1H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ：-73.36(s,3F),-114.91(s,1F)。
实例999：(1S,5S,6S)-3-氨基-N-(2,2-二氟乙基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.
根据针对998的程序使用化合物295(0.200g，0.274mmol)和2,2-二氟乙胺(0.022mL，0.274mmol)制备标题化合物999(0.100g，0.178mmol，65％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝563.1(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.28(s,1H),8.93(s,1H),8.22(s,1H),7.62-7.73(m,1H),7.46(d,J＝6.72Hz,1H),6.87-7.04(m,2H),5.60-6.14(m,1H),5.26(br.s.,2H),4.88(q,J＝8.28Hz,2H),3.51-3.82(m,2H),2.18-2.28(m,1H),2.04(dd,J＝5.12,9.35Hz,1H),1.90(s,3H),0.84(t,J＝6.14Hz,1H)。19FNMR(282MHz,氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-113.09(s,1F),-122.91(s,1F),-122.92(s,1F)。
实例1000：(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.
根据针对983的程序使用化合物295(0.200g，0.274mmol)和二甲胺盐酸盐(0.045g，0.548mmol)制备标题化合物(0.109g，0.207mmol，76％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝527.2(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.42(s,1H),8.98(s,1H),8.24(s,1H),7.79-7.87(m,1H),7.62(dd,J＝2.12,6.65Hz,1H),7.03(dd,J＝9.21,10.96Hz,1H),4.86(q,J＝8.28Hz,4H),3.06(br.s.,6H),2.31(t,J＝8.40Hz,1H),1.88(s,3H),1.38(dd,J＝5.70,9.65Hz,1H),0.88(t,J＝6.43Hz,1H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-114.70(s,1F)。
实例1004：N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(吗啉-4-羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺.
在20℃下，向(1S,5S,6S)-甲基3-(二-叔丁氧基羰基)氨基-5-(2,3-二氟-5氨基苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-(吗啉代)甲酮(461，83mg，0.142mmol)和二异丙基乙胺(99μL，0.57mmol)于DMF(0.5mL)中经过搅拌的溶液中添加HATU(81mg，0.21mmol)。搅拌溶液30分钟，接着添加5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸盐酸盐(273，46mg，0.21mmol)。搅拌溶液1小时，接着分配于9:1CHCl3/IPA(20mL)与5％NaHCO3之间。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，接着减压浓缩。残余物与甲苯(3×5mL)共沸，随后在TFA(1mL)中搅拌30分钟。减压移除溶剂并且将残余物分配于9:1CHCl3/IPA(20mL)与1M NaOH(10mL)之间。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，接着减压浓缩。所得白色固体用EtOH(2×2mL)湿磨，接着减压干燥而获得呈白色固体状的实例1004(42mg，0.08mmol，54％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝543.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),8.90(d,J＝1.17Hz,1H),8.48(d,J＝1.37Hz,1H),7.91(ddd,J＝2.54,6.80,12.37Hz,1H),7.84(d,J＝5.87Hz,1H),6.25(s,2H),5.14(d,J＝2.35Hz,2H),3.49-3.68(m,8H),2.04-2.10(m,1H),1.68(s,4H),1.37(dd,J＝5.48,9.59Hz,1H),0.78-0.84(m,1H)。
实例1005：N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-5-甲基-1-(吗啉-4-羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺.
制备(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2-氟-5-(5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(1005A).向(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯295A(0.570g，1.056mmol)、5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸273(0.226g，1.267mmol)和二异丙基乙胺(0.551mL，3.17mmol)于DMF(1mL)中的混合物中添加六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代碳COMU(0.905g，2.112mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，接着将其用饱和NH4Cl溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层浓缩至干燥并且通过硅胶快速柱色谱法(0-40％EtOAc/庚烷)纯化残余物而获得化合物1005A(0.510g，0.729mmol，69％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝700.3(M+H)。
制备(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2-氟-5-(5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(1005B).根据针对221A的程序，使用(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2-氟-5-(5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯1005A(0.500g，0.714mmol)制备标题化合物(0.486g，0.709mmol，99％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝686.3(M+H)。
根据针对998的程序，使用化合物(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(2-氟-5-(5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸1005B(0.080g，0.117mmol)和吗啉(0.020mL，0.233mmol)制备实例1005(0.043g，0.082mmol，70％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝525.2(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.46(s,1H),9.02(s,1H),8.20(s,1H),7.81-7.88(m,1H),7.68(dd,J＝2.41,6.80Hz,1H),7.07(dd,J＝8.99,11.33Hz,1H),5.09(d,J＝1.90Hz,2H),4.39(br.s.,2H),3.70(br.s.,8H),2.56(s,1H),2.35(t,J＝8.48Hz,1H),1.85(s,3H),1.35(dd,J＝5.77,9.72Hz,1H),0.91(t,J＝6.43Hz,1H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ：-115.18(s,1F)。
实例1006：(1S,5S,6S)-3-氨基-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-5-(2-氟-5-(5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.
根据针对998的程序，使用化合物1005B(0.100g，0.146mmol)和2-氟-1,1-二甲基-乙胺盐酸盐(0.026g，0.204mmol)制备标题化合物(0.040g，0.076mmol，52％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝529.1(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.40(s,1H),9.01(s,1H),8.19(s,1H),7.76-7.84(m,1H),7.50(dd,J＝2.27,6.65Hz,1H),7.00-7.10(m,1H),6.46(s,1H),5.10(s,2H),4.45-4.65(m,3H),4.26-4.44(m,1H),2.57(s,1H),2.20(t,J＝8.55Hz,1H),1.81-1.94(m,4H),1.39(s,6H),0.75-0.90(m,1H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ：-113.80(s,1F),-225.37(s,1F)。
实例1017：(1S,5S,6S)-3-氨基-N-乙基-5-(2-氟-5-(5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.
根据针对998的程序，使用化合物1005B(0.110g，0.160mmol)和THF中的2.0M乙胺溶液(0.241mL，0.481mmol)制备标题化合物1017(0.035g，0.073mmol，45％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝483.2(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.42(s,1H),9.02(s,1H),8.21(s,1H),7.76-7.84(m,1H),7.47-7.54(m,1H),7.07(dd,J＝9.06,10.96Hz,1H),6.55(br.s.,1H),5.10(d,J＝2.19Hz,2H),3.73-4.52(br.s.,2H),3.35(m,2H),2.57(s,1H),2.28(t,J＝8.55Hz,1H),1.99(dd,J＝5.04,9.57Hz,1H),1.86(s,3H),1.20(t,J＝7.23Hz,3H),0.79-0.93(m,1H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ：-113.63(s,1F)。
实例1018：(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-氰基吡啶甲酰胺基)-2-氟苯基)-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.
制备(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(5-(5-氰基吡啶甲酰胺基)-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(1018A).根据针对1005A所述的程序使用(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯295A(0.218g，0.404mmol)和5-氰基-2-吡啶甲酸(0.072g，0.485mmol)制备标题化合物(0.215g，0.321mmol，79％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝670.2(M+H)。
制备(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(5-(5-氰基吡啶甲酰胺基)-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(1018B).根据针对221A的程序，使用(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(5-(5-氰基吡啶甲酰胺基)-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯1018A(0.188g，0.281mmol)制备标题化合物(0.181g，0.276mmol，98％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝656.2(M+H)。
根据针对998的程序，使用(1S,5S,6S)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-(5-(5-氰基吡啶甲酰胺基)-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸1018B(0.150g，0.229mmol)和2-氟-1,1-二甲基-乙胺盐酸盐(0.041g，0.320mmol)制备实例1018(0.039g，0.078mmol，34％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝499.2(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.76(s,1H),8.87(s,1H),8.41(d,J＝8.18Hz,1H),8.20(d,J＝8.01Hz,1H),7.79-7.88(m,1H),7.54(dd,J＝2.63,6.87Hz,1H),7.07(dd,J＝8.92,11.11Hz,1H),6.44(s,1H),4.29-4.66(m,4H),2.16-2.27(m,1H),1.78-1.95(m,4H),1.33-1.47(m,6H),0.74-0.99(m,1H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ：-113.05(s,1F),-225.39(s,1F)。
实例1019：(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(5-(5-((S)-丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)-2-氟苯基)-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.
制备(1S,5S,6S)-5-(5-(5-((S)-丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(1019A).根据针对1005A所述的程序，使用(1S,5S,6S)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯295A(0.200g，0.371mmol)和(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲酸290(0.085g，0.445mmol)制备标题化合物(0.188g，0.263mmol，71％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝714.2(M+H)。
制备(1S,5S,6S)-5-(5-(5-((S)-丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(1019B).根据针对221A的程序，使用(1S,5S,6S)-5-(5-(5-((S)-丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯1019A(0.188g，0.263mmol)制备标题化合物1019B(0.181g，0.259mmol，98％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝700.3(M+H)。
根据针对998的程序，使用(1S,5S,6S)-5-(5-(5-((S)-丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)-2-氟苯基)-3-((叔丁氧基羰基)((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸1019B(0.180g，0.257mmol)和2-氟-1,1-二甲基-乙胺盐酸盐(0.049g，0.386mmol)制备实例1019(0.062g，0.114mmol，44％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝543.2(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.40(s,1H),9.02(s,1H),8.15(s,1H),7.78-7.86(m,1H),7.46(dd,J＝2.34,6.72Hz,1H),7.05(dd,J＝8.99,10.89Hz,1H),6.47(s,1H),5.85(q,J＝6.43Hz,1H),4.45-4.62(m,1H),4.26-4.44(m,2H),2.51(s,1H),2.21(t,J＝8.62Hz,1H),1.92(dd,J＝4.97,9.65Hz,1H),1.86(s,3H),1.72(d,J＝6.72Hz,3H),1.39(s,6H),1.08-1.24(m,1H),0.75-0.88(m,1H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ：-113.79(s,1F),-225.37(s,1F)。
实例1020：N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(环丁基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺.
向N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡嗪-2-甲酰胺(实例1007)(0.022g，0.047mmol)和环丁烷甲醇(0.061mL，0.711mmol)于THF(0.5mL)中的混合物中添加碳酸铯(0.046g，0.142mmol)。接着在50℃下加热反应混合物2小时。所得混合物接着用水稀释并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/DCM)纯化残余物而获得呈灰白色固体状的实例1020(20mg，86％产率)。LC/MS(ESI+)m/z＝504(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.51(s,1H),8.97(d,J＝1.17Hz,1H),8.12(d,J＝0.98Hz,1H),8.05(ddd,J＝2.54,6.75,11.84Hz,1H),7.35-7.42(m,1H),4.40(d,J＝6.85Hz,2H),3.66(d,J＝10.56Hz,1H),3.41(s,3H),3.35(d,J＝10.56Hz,1H),2.81(m,1H),2.10-2.22(m,2H),1.84-2.05(m,4H),1.76-1.82(m,1H),1.72(s,3H),0.90(dd,J＝5.77,9.49Hz,1H),0.77-0.83(m,1H)。
使用与上文针对实例1020所述相似或类似的程序，使适当醇与N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡嗪-2-甲酰胺(实例1007)反应而获得表12和表12'中所列的39个实例。
表12
表12'
实例1040：(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-N-(2-氟乙基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.
根据针对998的程序，使用化合物295(0.106g，0.145mmol)和2-氟乙胺盐酸盐(0.019g，0.189mmol)制备标题化合物1040(0.024g，0.044mmol，30％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝545.2(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.38(s,1H),8.99(d,J＝1.32Hz,1H),8.28(d,J＝1.32Hz,1H),7.78(ddd,J＝2.85,4.06,8.73Hz,1H),7.49(dd,J＝2.70,6.80Hz,1H),6.91-7.10(m,2H),4.74-5.22(m,4H),4.62(t,J＝4.75Hz,1H),4.46(t,J＝4.75Hz,1H),3.50-3.77(m,2H),2.19-2.31(m,1H),1.95-2.07(m,1H),1.84-1.92(m,3H),0.81-0.94(m,1H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-113.22(s,1F),-224.15(s,1F)。
实例1041：(1S,5S,6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基环丙基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.
根据针对998的程序，使用化合物295(0.106g，0.145mmol)和(1-甲基环丙基)胺(0.015g，0.218mmol)制备标题化合物1041(0.031g，0.056mmol，38％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝553.1(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.34(s,1H),8.96(d,J＝1.17Hz,1H),8.24(d,J＝1.31Hz,1H),7.67-7.82(m,1H),7.49(dd,J＝2.70,6.80Hz,1H),7.00(dd,J＝8.77,11.25Hz,1H),6.82(s,1H),4.87(q,J＝8.18Hz,4H),2.21(dd,J＝7.75,9.35Hz,1H),1.95(dd,J＝4.90,9.72Hz,1H),1.86(s,3H),1.38(s,3H),0.72-0.87(m,3H),0.63-0.72(m,2H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-113.37(s,1F)。
实例1042：N-(3-((1S,5S,6S)-1-(乙酰胺基甲基)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺.
在-30℃下，向经过搅拌的N-(3-((1S,5S,6S)-3-氨基-1-(氨基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实例981，120mg，0.26mmol)和二异丙基乙胺(0.045mL，0.262mmol)于CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加含乙酸酐(0.025mL，0.262mmol)的CH2Cl2(0.5mL)。在-30℃下搅拌反应物2小时，接着用饱和NH4Cl(1mL)淬灭。接着将反应混合物分配于CH2Cl2(10mL)与1M NaOH(5mL)之间。有机层经MgSO4干燥，减压浓缩，接着通过硅胶色谱法(4g)用20-50％(3:1EtOAc/EtOH)/庚烷梯度洗脱产物来纯化而获得呈白色固体状的N-(3-((1S,5S,6S)-1-(乙酰胺基甲基)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺(1042，52mg，0.104mmol，40％产率)。LC/MS(ESI-)m/z＝501.1.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),8.90(d,J＝1.17Hz,1H),8.48(d,J＝1.17Hz,1H),8.14(t,J＝6.06Hz,1H),7.87-7.94(m,2H),5.96(s,2H),5.14(d,J＝2.35Hz,2H),3.64(t,J＝2.35Hz,1H),3.32-3.38(m,1H),3.21(dd,J＝5.58,14.38Hz,1H),1.85(s,3H),1.74(dd,J＝7.04,8.61Hz,1H),1.59(s,3H),0.86(dd,J＝5.28,9.19Hz,1H),0.57(t,J＝5.77Hz,1H)。
实例1045：(1S,5S,6S)-3-氨基-N-(1,1-二氟丙-2-基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺.
根据针对983的程序使用化合物295(0.106g，0.145mmol)和1,1-二氟丙-2-胺盐酸盐(0.029g，0.218mmol)制备标题化合物1045(0.022g，0.038mmol，26％产率)。LCMS(ESI+)m/z＝577.1(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ：9.34(s,1H),8.97(d,J＝1.32Hz,1H),8.25(d,J＝1.32Hz,1H),7.73(ddd,J＝2.78,3.98,8.73Hz,1H),7.48(dd,J＝2.70,6.80Hz,1H),7.01(dd,J＝8.84,11.18Hz,1H),6.63(d,J＝8.62Hz,1H),5.83(dt,J＝2.05,55.10Hz,1H),4.88(q,J＝8.33Hz,2H),4.23-4.61(m,3H),2.24(dd,J＝7.89,9.50Hz,1H),2.00(dd,J＝4.97,9.65Hz,1H),1.88(s,3H),1.23-1.34(m,3H),0.81-0.95(m,1H)。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-113.31(s,1F),-126.66(d,J＝283Hz,1F),-132.70(d,J＝283Hz,1F)。
表13A含有本发明的代表性化合物(本文中呈现的实例1-102)，表13B含有本发明的代表性化合物(本文中呈现的实例601-962)，并且表13C含有本发明的代表性化合物(本文中呈现的实例963-1075)。这些表格还包括观测到的质量和相关生物学数据。所呈现的数据包括BACE1酶测定、BACE1细胞测定、BACE2酶测定以及组织蛋白酶D(Cat D)测定的表示为μM IC50的抑制数据。测定程序和数据测量结果描述在下文中。
表13A
表13B
表13C
本发明还提供用于制造本文中的式I-式III和子式的化合物的方法。举例来说，本发明化合物和附加实例可通过以下方法制造，如类似地描述于以下所提及的参考文献中。
在本发明的一个实施方案中，提供一种制造具有以下通式结构的式I-A化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：使化合物20
其中式I-A的A4、A5、A6、A8、Ra、Rb、R1、R2和R3中的每一者如本文所定义，与具有结构R9-COOH的化合物反应，其中R9如本文所定义，从而制造式I-A化合物。
在本发明的一个实施方案中，提供一种制造具有以下通式结构的式I-B化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：使化合物20
其中式I-B的A4、A5、A6、A8、Ra、Rb、R1、R2和R3中的每一者如本文所定义，与具有结构的化合物，其中各W和各R10独立地如本文所定义，在酸存在下反应，从而制造式I-B化合物。
在本发明的另一实施方案中，提供一种制造具有以下通式的式II化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：使化合物30
其中式II的A4、A5、A6、A8、Ra、Rb、R1、R2和R3中的每一者如本文所定义，与具有R9-COOH结构的化合物在碱存在下或与具有R9-Cl结构的化合物在酸或膦酸酐存在下反应，其中R9如本文所定义，从而制造式II化合物。
如本领域技术人员可了解，以上合成流程和代表性实例并不意在包含可用于合成本申请中所描述且所要求的化合物的所有手段的详尽列表。其它方法将为本领域普通技术人员所显而易见。另外，上文所述的多个合成步骤可以交替次序或顺序进行以得到所需化合物。
举例来说，在这些程序中，所述步骤可在必要时在附加保护/去保护步骤之前或之后进行。具体地说，如果在制备本发明化合物时一个或多个官能团(例如，羧基、羟基、氨基或巯基)有待保护或需要保护，因为不希望它们参加特定反应或化学转化所致，所以可使用各种已知的常规保护基。举例来说，可使用通常用于合成具有多个反应中心、手性中心和可能易受反应试剂和/或条件影响的其它位点的天然和合成化合物(包括肽、核酸、其衍生物和糖)中的保护基。
可用于合成本文中所述的抑制剂化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)在本领域中为已知的并且(例如)包括例如描述于以下项中的方法：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；A.Katritzky和A.Pozharski,Handbook of HeterocyclicChemistry,第2版(2001)；M.Bodanszky,A.Bodanszky,The Practice of PeptideSynthesis,Springer-Verlag,Berlin Heidelberg(1984)；J.Seyden-Penne,Reductionsby the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis,第2版,Wiley-VCH,(1997)；以及L.Paquette,编者,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wileyand Sons(1995)。
可以常规方式或本领域技术人员已知的方式制备具有盐形成基团的本发明化合物的盐，包括药学上可接受的盐。举例来说，可通过用酸或用合适阴离子交换试剂处理来获得本发明化合物的酸加成盐。具有两个酸分子的盐(例如二卤化物)也可转化成每一化合物具有一个酸分子的盐(例如单卤化物)；此可通过加热至熔融，或例如通过在高真空下在高温(例如从50℃至170℃)下加热固体，使酸的一个分子从化合物的每一分子中逐出而完成。
酸的盐通常可例如通过将盐用合适的碱性试剂，例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，通常用碳酸钾或氢氧化钠处理来转化成游离碱化合物。合适的例示性盐和其制备在本文中在申请的定义部分中加以描述。
本文所述的所有合成程序均可在已知反应条件下，有利地在本文所述的那些反应条件下，在不存在或(通常)存在溶剂或稀释剂的情况下进行。如本领域普通技术人员所了解，溶剂应相对于所用起始物质和其它试剂为惰性的，并且应能够溶解所用起始物质和其它试剂。溶剂应能够在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，通常为例如呈H+形式的阳离子交换剂)的情况下部分或完全溶解反应物。溶剂允许和/或影响反应进展或速率的能力一般视溶剂类型和性质、反应条件(包括温度、压力、例如在氩气或氮气的惰性气氛中的气氛条件，以及浓度)以及反应物自身类型和性质而定。
用于使反应进行以合成本发明化合物的合适溶剂包括(但不限于)水；酯类，包括低级烷基-低级烷酸酯，例如EtOAc；醚类，包括脂肪族醚类，例如Et2O和乙二醇二甲基醚，或环醚类，例如THF；液体芳烃类，包括苯、甲苯和二甲苯；醇类，包括MeOH、EtOH、1-丙醇、IPOH、正丁醇和叔丁醇；腈类，包括CH3CN；卤代烃类，包括CH2Cl2、CHCl3和CCl4；酰胺类，包括DMF；亚砜类，包括DMSO；碱类，包括杂环氮碱，例如吡啶；羧酸类，包括低级烷羧酸类，例如AcOH；无机酸类，包括HCl、HBr、HF、H2SO4等；羧酸酐类，包括低级烷酸酐类，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，包括环己烷、己烷、戊烷、异戊烷等；以及这些溶剂的混合物，例如纯有机溶剂组合或含水溶剂组合，例如水溶液。这些溶剂和溶剂混合物也可用于“处理″反应以及加工反应和/或分离反应产物(例如在色谱法中)。
纯化方法在本领域中为已知的并且包括(例如)结晶、色谱法(液相和气相色谱等)、萃取、蒸馏、湿磨、逆相HPLC等。例如温度、持续时间、压力和气氛(惰性气体、环境气氛)的反应条件在本领域中为已知的并且可在适当时针对反应来加以调整。
本发明进一步涵盖“中间体”化合物，包括在获得最终所需化合物之前由所述合成程序产生的无论是已经过分离还是原位产生以及未经分离的结构。由从瞬态起始物质起进行诸多步骤所产生的结构、由任何阶段与所述方法背离所产生的结构以及在反应条件下形成起始物质的结构均为本发明所包括的所有“中间体”。此外，通过使用呈反应衍生物或盐形式的起始物质所产生的结构或通过借助于本发明方法可获得的化合物产生的结构以及由原位加工本发明化合物所产生的结构也在本发明的范畴内。
本发明还提供新型起始物质和/或中间体，以及其制备方法。在所选实施方案中，使用此类起始物质并且因此对反应条件进行选择以便获得所需化合物。本发明的起始物质为已知的，可商购，或可以类似于本领域已知的方式或根据本领域已知的方法合成而得。许多起始物质可根据已知方法制备，并且具体地说可使用实例中所述的方法制备。在合成起始物质时，必要时官能团可用合适的保护基保护。保护基、其引入和移除已在上文予以描述。
本发明化合物一般可具有一个或多个不对称碳原子并且因此能够以光学异构体形式以及以其外消旋或非外消旋混合物形式存在。虽然未在式I-式III中显示立体化学，但本发明包括此类光学异构体和非对映异构体，以及外消旋和经拆分的对映异构纯的R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的其它混合物和其药学上可接受的盐。
光学异构体可通过根据常规方法，例如通过形成非对映异构体盐、通过用光学活性酸或碱处理来对外消旋混合物进行拆分而获得。适当酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲基苯甲酰基酒石酸和樟脑磺酸，并且接着通过结晶分离非对映异构体的混合物，接着从这些盐释放出光学活性碱。一种用于分离光学异构体的不同方法涉及使用手性色谱柱，其经过最佳选择来使对映异构体的分离程度最大化。另一种可用的方法涉及通过使本发明化合物与活化形式的光学纯酸或光学纯异氰酸酯反应来合成共价非对映异构体分子。所合成的非对映异构体可通过常规方式(例如，色谱法、蒸馏、结晶或升华)来分离，并且接着进行水解以释放对映异构纯的化合物。本发明的光学活性化合物可同样通过使用光学活性起始物质来获得。这些异构体可呈游离酸、游离碱、酯或盐的形式。此类化合物的所有此类异构形式明确包括在本发明内。
本发明化合物也可以多种互变异构形式表示。互变异构体通常彼此平衡存在，并且在环境和生理学条件下相互转变。本发明化合物也可以顺式或反式或E或Z双键异构形式存在。本发明明确包括本文所述化合物的所有互变异构形式。
本文所述化合物的所有晶体形式均明确包括在本发明内。
本发明还包括带同位素标记的化合物，其与本文中所述的化合物一致，只是存在以下事实：一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子置换。可并入本发明化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物在本发明范畴内。本发明的某些带同位素标记的化合物，例如并有如3H和14C的放射性同位素的那些化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。氘化(2H)、氚化(3H)和碳-14(即14C)同位素由于其易于制备和检测而尤其优选。此外，用例如氘(即2H)的较重同位素取代由于具有较大的代谢稳定性而可提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或降低剂量需求，并且因此在一些情况下可为优选的。带同位素标记的本发明化合物一般可通过用可容易获得的带同位素标记的试剂取代不带同位素标记的试剂而制备。
生物学评估
本发明化合物可通过附接适当官能团以增强选择性生物性质来修饰。某一化合物的药物动力学和药效学性质直接地并且间接地与所述化合物可有效用于其既定用途的能力有关。
虽然本发明化合物(式I-式III)的药理学性质随结构变化而变化，但一般来说，可在体外以及体内证明式I-式III化合物所具有的活性。已用本发明化合物进行以下例示的药理学测定，以评估并且表征所述化合物调节BACE活性和调控淀粉样蛋白β前体蛋白的裂解，从而减少或抑制淀粉样蛋白β产生的能力。
体外酶法BACE1和BACE2 FRET(荧光共振能量转移)测定(实例表格中的酶测定数 据)
将带有C端6-His标签的人类重组BACE1和BACE2的cDNA克隆到瞬态蛋白表达载体中，随后转染到哺乳动物细胞系中。进一步使用Ni-NTA亲和色谱法(Qiagen)来纯化这些重组蛋白。这些筛检中所用的测定缓冲液为0.05M乙酸盐pH 4.5、8％DMSO(最终)、100μMgenapol(其为非离子洗涤剂，低于其临界胶束浓度)。将β分泌酶(对于BACE1为0.02nM并且对于BACE2为0.64nM)与抑制剂一起预孵育1小时，根据连续稀释度通常处于约1uL DMSO中来添加。这项测定通过添加FRET底物(50nM)而有效地开始并且将组合孵育一小时。FRET测定通过添加Tris缓冲液而结束，Tris缓冲液使pH值升高至中性，并且测定荧光。FRET底物为在BACE裂解位点的相对侧上具有可商购荧光团和淬灭剂的肽。FRET底物的蛋白水解裂解释放出荧光的淬灭(激发488nm和发射590nm)。
在可获得时，各实例的体外BACE FRET酶数据提供于表13A、表13B和表13C中。
基于细胞的体外BACE-1测定
所述基于细胞的测定测量表达淀粉样前体蛋白的经测试化合物处理的细胞的条件培养基中Aβ40的抑制或减少。将稳定表达淀粉样前体蛋白(APP)的细胞以40K个细胞/孔的密度涂在96孔板(Costar)中。在37℃和5％CO2下在补充有10％FBS的DMEM中培养细胞24小时。随后以10点剂量反应浓度向细胞中添加测试化合物，其中起始浓度为100μM或10μM。从储备溶液起在DMSO中稀释化合物并且针对细胞的测试化合物的最终DMSO浓度为0.1％。在用测试化合物孵育24小时后，收集上清液条件培养基并且使用夹心ELISA测定Aβ40水平。根据对照百分比或Aβ40抑制百分比计算出随测试化合物浓度而变的化合物的IC50。
在用山羊抗兔IgG(Pierce)预处理过的96孔微量滴定板中进行夹心ELISA来检测Aβ40。用于检测来自细胞上清液的Aβ40的捕捉和检测抗体对分别为亲和力纯化的pAb40(Biosource)和带生物素标记的6E10(Signet Labs Inc.)。pAb40抗体在补充有0.05％Tween 20(Sigma)的Superblock/TBS(Pierce)中的最佳浓度为3μg/ml。检测抗体带生物素标记的6E10在已补充有2％正常山羊血清和2％正常小鼠血清的Superblock/TBS(Pierce)中的最佳浓度为0.5μg/ml。
使细胞上清液与捕捉抗体一起在4℃下孵育3小时，随后是用TBS-tween(0.05％)进行3个洗涤步骤。在4℃下孵育检测抗体2小时，再随后是如先前所述的洗涤步骤。ELISA的最终读出为使用Delfia试剂抗生蛋白链菌素-铕和增强液(Perkin Elmer)和Victor 2多标记计数器(Perkin Elmer)获知的时间分辨荧光(每分钟的计数)。
在可获得时，各实例的基于细胞的体外BACE数据提供于表13A、表13B和表13C中。
体外酶法组织蛋白酶D(Cat D)FRET(荧光共振能量转移)测定
使重组Cat D表达于CHO细胞中。组织蛋白酶D的测定缓冲液为0.05M柠檬酸盐，pH3.5，10％DMSO最终，5mM CHAPS。将Cat D酶(9nM)与抑制剂一起预孵育一小时，根据连续稀释度通常处于约1uL DMSO中来添加。所述测定通过添加不同FRET底物(Cat D为20nM)来有效地开始并且将组合孵育一小时。FRET测定通过添加Tris缓冲液而结束，Tris缓冲液使pH值升高至中性，并且测定荧光。FRET底物为在BACE裂解位点的相对侧上具有可商购荧光团和淬灭剂的肽。Cat D底物肽序列是基于Gulnik等的FEBS Letters第413卷第379页-第384页(1997)的表1的序列#1。FRET底物的蛋白水解裂解释放出荧光的淬灭(Cat D激发500nm和发射580nm)。
或者，Cat D测定也可根据论文Characterization of new fluorgenicsubstrates for the rapid and sensitive assay of cathepsin E and cathepsin D,J.Biochem.,125:1137,1999中所述的程序来进行。另外，组织蛋白酶D和组织蛋白酶E测定在PCT公开WO2011069934中有所描述。此WIPO公开描述了BACE抑制剂化合物，其具有连接两个芳香族基团的酰胺连接基团并且组织蛋白酶D和/或组织蛋白酶E抑制活性极差(参见表2)。
在可获得时，提供通过第一程序进行的各实例的体外Cat D FRET测定数据。举例来说，实例43的化合物的Cat D IC50值>400uM。如由高微摩尔Cat D数据(针对cat D，活性极低或呈惰性)所示，本发明化合物具有以下出乎意外的性质：几乎不能抑制Cat D活性。意外地发现，在化合物的核心与R7和R9基团之间分别并入氨基或酰胺基连接基团使得对蛋白质Cat D的效力显著降低、效力不佳或无效力。因此，在这个出人意料的选择性概况的情况下，据信本发明化合物使眼睛以及视网膜色素上皮在它涉及Cat D的正常功能和活性时的视网膜萎缩和异常发育的任何风险降至最低、有所减少或完全消除。
β分泌酶的体内抑制
若干动物模型(包括小鼠、大鼠、狗和猴)可用于筛检在施用测试化合物样品之后对β分泌酶活性的体内抑制。本发明中所用的动物可为野生型、转基因或基因敲除动物。举例来说，如Hsiao等,1996,Science 274,99-102中所述的Tg2576小鼠模型、制备和执行以及其它非转基因或基因敲除动物可用于分析在抑制测试化合物存在下对淀粉样蛋白β肽(Aβ)产生的体内抑制。一般来说，向2至18个月龄的Tg2576小鼠、基因敲除小鼠或非转基因动物施用在媒介物中配制的测试化合物，所述媒介物例如有环葡聚糖、磷酸盐缓冲液、羟丙基甲基纤维素或其它合适媒介物。在施用化合物之后一至二十四小时，杀死动物，并且移取脑部以及脑脊髓液(CSF)和血浆来用于分析A-β水平和药物或测试化合物浓度(Dovey等,2001,Journal of Neurochemistry,76,173-181)。在时间0时开始，通过口腔喂食或例如静脉内注射的其它传递手段向动物施用处于例如2％羟丙基甲基纤维素、1％Tween 80的标准常规制剂中达100mg/kg的抑制性测试化合物。另一组动物仅接受2％羟丙基甲基纤维素、1％Tween80，不含测试化合物，并且充当媒介物对照组。在测试期结束时，杀死动物并且收集脑组织、血浆或脑脊髓液。使脑在10体积(w/v)0.2％二乙胺(DEA)/50mM NaCl中(Best等,2005,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,313,902-908)，或在10体积0.5％TritonX-100/Tris缓冲生理盐水(pH值为约7.6)中均质化。在355,000g，4℃下离心匀浆30分钟。随后通过特定夹心ELISA分析，基于ECL(电化学发光)技术来分析CSF或脑上清液中A-β肽的存在。举例来说，使用带生物素标记的4G8(Signet)作为捕捉抗体并且使用Fab40(对Aβ40的C端具有特异性的内部抗体)作为检测抗体来测量大鼠Aβ40。举例来说，在向200g雄性史泊格多利大鼠施用处于2％羟丙基甲基纤维素、1％Tween80(pH 2.2)中的30mg/kg口服剂量的测试化合物之后4小时，测量淀粉样蛋白β肽水平，当与在经媒介物处理的小鼠或对照小鼠中所测量的水平相比较时，在脑脊髓液和脑中分别减少X％及Y％。
所用实际媒介物：口服：2％HPMC、1％Tween80，pH 2.2
IV：5％EtOH、45％丙二醇/5％右旋糖
本发明化合物可显示，在3mpk、10mpk或30mpk(mpk＝每公斤动物体重的化合物毫克数)给药浓度下，在4小时后，使小鼠或大鼠的脑脊髓液(CSF)以及脑中淀粉样蛋白β肽的形成和/或沉积减少。表14A、表14B和表14C中的以下实例展现在10mpk(除非另外指出)下分别在大鼠的CSF和脑中的以下Aβ40减少百分比。
表14A
表14B
表14C
适应症
根据淀粉样级联反应假说，淀粉样β肽(Aβ)的脑沉积在阿尔茨海默氏病(AD)发病机制中是关键的。当β-分泌酶(BACE1)使淀粉样前体蛋白裂解时，开始产生Aβ。De Meyer等再次证实，β-淀粉样蛋白质(A-β)在受试者脑脊髓液(CSF)中的累积被认为在症状进展中发挥着作用，这些症状最初展现为轻度认知障碍，此最终导致AD。Arch Neurol.67(8):949-956,2010。通过蛋白水解裂解，例如通过天冬氨酰基蛋白酶，包括β-分泌酶(BACE)和γ-分泌酶从淀粉样前体蛋白(APP)产生的淀粉样-b(Aβ)肽可能在AD发病机制中起着致因性作用(Tanzi和Bertram,Cell,(120)：545-555,2005；Walsh和Selkoe,Neuron,(44)：181-193,2004)。尽管Aβ毒性的确切机制尚不清楚，但Aβ的低聚形式可能通过改变突触结构和功能而促成认知衰退(Palop和Mucke,Nat.Neuroscience,(13)：812-818,2010；Selkoe,Behavioral Brain Res.,(192)：106-113,2008；Shankar等,Nat.Medicine(14)：837-842,2008)。过度表达突变APP并且产生高水平Ab的转基因小鼠模型显示出淀粉样斑状沉积、突触缺陷、学习和记忆障碍以及其它行为异常(Games等,Nature,(373)：523-527,1995；Go tz等,Molecular Psychiatry(9)：664-683,2004；Hsia等,Proc.Natl.Academy of ScienceUSA(96)：3228-3233,1999；Hsiao等,Science(274)：99-102,1996,引用Harris等,Neuron(68)：428-441,2010)。
在十多年内，BACE1已成为主要靶标来用于设计用以预防或治疗AD的药物。然而，此类药剂的开发已经证明极其具有挑战性，主要障碍为细胞渗透性、口服生物利用度/代谢清除率以及脑部进入。
在88名健康个体(18-45岁)中，在两部分随机化的双盲安慰剂对照的1期临床试验中测试了MK-8931，它为一种小分子BACE抑制剂(结构未知)。MK-8931似乎一般被完全耐受(66名患者)，并且未曾记录有严重不良事件。这个试验的主要目的为确定MK-8931是否能够进入脑部并且阻断β分泌酶。为了对此进行监测，测量CSF中BACE1活性的生物标记，包括Aβ40和Aβ42，同样测量可溶肽APP(sAPPβ)，它是APP的BACE1裂解的直接产物。MK-8931以持续和剂量依赖性方式显著降低CSF Aβ浓度。在给药后36小时，100mg的单一剂量使CSF Aβ40浓度降低75％，并且550mg的单一剂量使其浓度降低92％。还观测到Aβ42和sAPPβ(APP的BACE1裂解的胞外域)的CSF浓度的类似降低。Vassar和Yan,Lancet Neurology,13:319-329(2014)。当前，MK-8931使轻度至中度阿尔茨海默氏病患者参加2/3期试验；并且使具有前驱阿尔茨海默氏病的参与者参加III期安全性和功效试验。(美国临床试验；Merck Newsroom,2014)。
巴匹珠单抗(Bapineuzamab)是一种氨基末端的单克隆特异性抗淀粉样抗体，处于AD治疗的III期临床试验阶段。Alzheimer's Research&Therapy,1:2,2009。AD的已知遗传病因中的每一者与A-β有关。痴呆、唐氏综合征至APP过度产生均被认为与A-β在脑上的沉积有关。使用鉴别脑淀粉样沉积的方法、Ab42的正电子发射扫描(PET)和CSF测量，罹患AD的个体需要治疗的鉴别变得更容易且更常见。可坚定地认为，通过减少A-β的形成，可开始预先治疗AD。Vassar等,Journal of Neuroscience,29(41):12787-12794,2009。一种公开的AD治疗途径为抑制β-分泌酶。Tirrell,Bloomberg News,The Boston Globe,1-7-2010。
美国生物技术公司CoMentis一直在开发一种口服生物可用的小分子CTS-21166，即一种高度有效力、具高度选择性并且很有功效的脑穿透性β-分泌酶抑制剂。CoMentis在2008年成功地完成了CTS-21166在健康志愿者中的I期研究。结果表明，CTS-21166在所有剂量水平下均为安全、完全耐受的并且具有药效学活性。所有被施用了CTS-21166的临床受试者均显示在40-75％范围内的在血浆A-β40减少方面的曲线下面积(AUC)减小。由于迫切需要AD治疗，因此就AD患者来说，CTS-2166的II期研究列入计划或正在进行中。在临床前研究中，CTS-21166展现极佳功效、选择性、脑穿透和药理学活性。
使用基于片段的化学策略，礼来公司(Eli Lilly and company)生成了LY2811376[(S)-4-(2,4-二氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-[1,3]噻嗪-2-基胺]，它为一种在动物中产生具有深远意义的Aβ降低作用的口服可用非肽BACE1抑制剂。在临床前动物模型中获得的生物标记变化转换成人类中LY2811376在健康志愿者中安全并且完全耐受的剂量(美国I期临床试验-www.clinicaltrials.gov)。在口服投予30或90mg LY2811376之后，测量到在腰部CSF中有显著和持久的Aβ减少。此代表着CNS中由BACE1驱动的生物标记变化从临床前动物模型向人类的第一次转变。由于在较长期的临床前研究中鉴别出毒理学结果，所以在临床开发中此化合物不再有进展。然而，BACE1仍保持为可行靶标，这是因为此处记录的副作用在经LY2811376处理的BACE1KO小鼠中重演并且因此与BACE1抑制无关。用BACE1抑制可实现的中枢Aβ减少的量值和持续时间将这种蛋白酶定位为易控制的小分子靶标，利用其在人类中测试淀粉样蛋白假设。Neuroscience,31(46):16507-16515,2011。
已显示本发明化合物可调节并且具体地说可抑制β-分泌酶的活性，从而减少A-β肽片段。因此，本发明化合物可用于(但不限于)预防或治疗β-分泌酶相关的疾病，包括阿尔茨海默氏病。本发明化合物具有调节β分泌酶活性的能力，从而调控淀粉样蛋白β(Aβ肽)产生并且减少Aβ肽在脑脊髓液以及脑中的形成和沉积，导致脑部的淀粉样斑块减小。在本发明的一个实施方案中，提供一种治疗受试者的与β-分泌酶相关的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效剂量的式I、II、III和其子式的化合物。在另一实施方案中，提供一种减少淀粉样蛋白β的产生和减少脑部斑块形成的方法。在另一实施方案中，提供一种治疗、预防或改善受试者的特征为β-淀粉样沉积或β-淀粉样蛋白水平升高的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式I-式III中任一者的化合物。在另一实施方案中，本发明提供一种治疗阿尔茨海默氏病、认知障碍(包括轻度、中度和/或重度认知障碍)、唐氏综合征、认知衰退、老年痴呆症、脑淀粉样血管病或神经退行性病症的方法。因此，本发明化合物将作为CNS药剂可用于疗法中来治疗受试者的神经病症和相关病状。
在一个实施方案中，提供本发明化合物来用于制造用以治疗性和/或预防性治疗特征为β-淀粉样蛋白和/或β-淀粉样低聚物和/或b-淀粉样斑块和其它沉积物的水平升高的疾病和病症(包括阿尔茨海默氏病(AD))的药剂或药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供有效剂量的化合物来用于治疗性和/或预防性治疗AD。本发明化合物可用于治疗多种阶段和程度的AD，包括(但不限于)轻度、中度和重度AD。因此，本发明化合物可用于治疗有前驱症状的患者，即展现患上AD的生物标记和/或标志但不展现任何AD症状的受试者。
除可用于人类治疗以外，本发明化合物还可可用于兽医治疗伴侣动物、外来动物和农畜，包括哺乳动物、啮齿动物等。举例来说，包括马、狗和猫的动物可用本文中所提供的化合物治疗。
制剂和使用方法
本文中对疾病和病症的治疗意在还包括向可能需要预防性治疗(例如)疼痛、发炎等的受试者(即动物，优选哺乳动物，最优选人类)治疗性施用本发明化合物，或其医药盐或者任一者的药物组合物。治疗还涵盖向受试者(即动物，优选哺乳动物，最优选人类)预防性施用本发明化合物，或其医药盐或者任一者的药物组合物。一般来说，最初通过执业医师和/或经授权的开业医生来诊断受试者，并且提出、推荐或开出经由施用本发明化合物或组合物来进行预防性和/或治疗性治疗的方案。
所施用的化合物的量和用于用本发明化合物和/或组合物治疗神经病症和β分泌酶介导的疾病的给药方案视各种因素而定，包括受试者的年龄、体重、性别和医学病状、疾病类型、疾病严重程度、施用途径和频率以及所用特定化合物。因此，给药方案可广泛变化，但通常可使用标准方法来确定。每公斤体重约0.01至500mg，有利地在约0.01与约50mg之间，更有利地在约0.01与约30mg之间，并且甚至更有利地在约0.1与约10mg之间的日剂量可为恰当的，并且应可用于本文中所公开的所有使用方法。日剂量可以每天一至四个的剂量施用。
虽然有可能单独施用本发明化合物，但在所述方法中，所施用的化合物通常将以活性成分形式存在于药物组合物中。因此，在本发明的另一实施方案中，提供一种药物组合物，其包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的组合，所述赋形剂包括如本文中所述的稀释剂、载体、佐剂等(在本文中统称为“赋形剂”物质)，并且在必要时，加上其它活性成分。本发明的药物组合物可包含“有效量”的本发明化合物或“有效剂量”的本发明化合物。“有效剂量”的本发明化合物包括低于、等于或大于化合物有效量的量。举例来说，需要其中两个或两个以上单位剂量例如呈片剂、胶囊等形式的药物组合物来施用有效量的化合物，或者需要多剂量药物组合物，例如粉末、液体等，其中通过施用所述组合物的一部分来施用有效量的化合物。
本发明化合物可通过任何合适途径来施用，优选以适于此类途径的药物组合物形式并且以对于所要治疗有效的剂量施用。本发明化合物和组合物可(例如)口服、经粘膜、局部、经直肠、经肺(例如通过吸入喷雾)或非经肠(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、胸骨内以及输液技术)以含有常规药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位制剂形式施用。
对于口服施用来说，药物组合物可呈例如片剂、胶囊、悬浮液或液体形式。药物组合物优选地是以含有特定量的活性成分的剂量单位形式制得。此类剂量单位的实例为片剂或胶囊。举例来说，这些剂量单位所含活性成分的量可为约1至2000mg，有利地为约1至500mg，并且通常为约5至150mg。适合于人类或其它哺乳动物的日剂量可视患者的病状和其它因素而广泛变化，但同样可使用常规方法和实践来测定。
出于治疗性目的，本发明的活性化合物通常与适合于指定施用途径的一种或多种佐剂或其它“赋形剂”组合。如果基于每一剂量口服施用，则化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉、烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合以形成最终制剂。举例来说，活性化合物和赋形剂可通过已知和公认的方法制成片剂或胶囊以便于施用。合适制剂的实例包括(但不限于)丸剂、片剂、软壳凝胶和硬壳凝胶胶囊、糖衣锭、口服可溶解的形式以及其延迟或控制释放制剂。具体地说，胶囊或片剂制剂可含有一种或多种控制释放剂，例如羟丙基甲基纤维素，其呈含活性化合物的分散液形式。
适于非经肠施用的制剂可呈含水或不含水的等渗无菌注射溶液或悬浮液形式。这些溶液和悬浮液可使用所提及的用于口服施用制剂的一种或多种载体或稀释剂或者通过使用其它合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂由无菌粉末或颗粒制备。所述化合物可溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其它佐剂和施用模式在制药技术中为人熟知和广泛了解。活性成分也可通过以与合适载体，包括生理盐水、右旋糖或水，或与环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶剂(即丙二醇)或胶束增溶剂(即Tween 80)的组合物形式注射来施用。
无菌可注射制剂也可为处于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈处于1,3-丁二醇中的溶液形式。在可采用的可接受的媒介物和溶剂之中有水、林格氏溶液以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油按照惯例用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。另外，例如油酸的脂肪酸可用于制备可注射剂。
活性成分也可通过以具有合适载体，包括生理食盐水、右旋糖或水的组合物形式注射来施用。每日非经肠给药方案将为每公斤总体重约0.1至约30mg，并且优选为每公斤总体重约0.1至约10mg。
对于肺部施用，可以喷雾剂形式或利用包括干粉喷雾剂的吸入器施用药物组合物。
可对药物组合物进行例如灭菌之类的常规药学操作和/或这些药物组合物可含有常规佐剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等。另外可用肠溶衣制备片剂和丸剂。此类组合物也可包含佐剂，例如湿润剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。因此，在本发明的又一实施方案中，提供一种制造药剂的方法，所述方法包括将一定量的根据式I-式III的化合物与药学上可接受的载体组合以制造药剂。
在又一实施方案中，本发明提供一种制造用于治疗阿尔茨海默氏病的药剂的方法，所述方法包括将一定量的根据式I-式III的化合物与药学上可接受的载体组合以制造药剂。
组合
虽然本发明化合物可作为唯一活性药剂而投予或施用，但其也可与一种或多种本发明化合物组合或与其它药剂一起使用。当以组合形式施用时，治疗剂可配制为同时施用或在不同时间连续施用的独立组合物，或治疗剂可以单一组合物形式给与。
词组“共同疗法”(或“组合疗法”)在限定本发明化合物和另一药剂的使用时意在涵盖以将会提供药物组合的有益效应的方案以依序方式施用各药剂，而且还意在涵盖例如以这些活性剂的比率固定的单一胶囊形式或以各药剂的多个独立胶囊形式以基本上同时的方式共同施用这些药剂。
具体地说，本发明化合物的施用可连同本领域技术人员已知的附加疗法一起进行以预防或治疗由β分泌酶、γ分泌酶和/或已知影响淀粉样蛋白β的形成和/或沉积，或以其它方式负责脑部斑块形成的其它因子引起的病症。
如果配制为固定剂量，则所述组合产物采用在可接受的剂量范围内的本发明化合物。式I、式II和式III化合物也可与其它已知药剂一起依序施用。本发明不受限于施用次序；本发明化合物可在施用已知消炎剂之前施用、与其同时施用或在其之后施用。
上文描述仅仅用于说明本发明，而不意在使本发明受限于所公开的化合物、组合物和方法。为本领域技术人员所显而易见的诸多变化和修改意在属于如随附权利要求书中所定义的本发明范畴和性质范围内。根据前述描述，本领域技术人员可容易地确定本发明的实质特征并且可在不偏离其精神和范畴的情况下对本发明作出各种修改和变更以使其适合于各种用法和状况。本文所述的所有专利和其它公开据此以全文引用的方式并入本文中。

Claims (68)

1.一种式I化合物，
或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其限制条件为A4、A5、A6和A8中不超过两者为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、氧代或OH取代；
R1与Ra或Rb可任选地接合而形成包括一个S杂原子的5元饱和环；
R1为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C1-6烷基NH2、-C1-6烷基NHC1-6烷基、-C1-6烷基NHC(O)OC1-6烷基、-C1-6烷基NHC(O)NHC1-6烷基、-C1-6烷基NHC(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-CH＝CHC(O)NH2、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基、-CH＝CHC(O)N(C1-6烷基)2、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基-OC1-6烷基、-CH＝CHC(O)-杂环基、-CH＝C(CH3)C(O)-杂环基、-CH＝CHC(O)2H、-CH＝CHC(O)OC1-6烷基、-CH＝CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、C1-6烷基-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NHC3-6环烷基、-C(O)NHOC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)OC1-6烷基、-C(O)-杂环基、-CH2-杂芳基或杂芳基，其中所述-CH＝CHC(O)-杂环基、-CH＝C(CH3)C(O)-杂环基和-C(O)-杂环基的杂环基为完全或部分不饱和的3、4、5、6或7元单环，如果所述环为3元环，则其包括1个选自N、O或S的杂原子，如果所述环为4或5元环，则其包括1或2个独立地选自N、O或S的杂原子，并且如果所述环为6或7元环，则其包括1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述-CH2-杂芳基和杂芳基中的杂芳基为包括1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子的5或6元环，其中C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NHC3-6环烷基、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基以及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基的C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C3-6环烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、CN、甲基、氧代或OH取代，并且另外其中所述-CH＝CHC(O)-杂环基、-CH＝C(CH3)C(O)-杂环基和-C(O)杂环基中的杂环基各自任选地被1-4个独立地选自F、甲基、OH或OCH3的取代基取代，并且另外其中所述-CH2-杂芳基和杂芳基中的杂芳基各自任选地被1-3个独立地选自卤基、甲基或OH的取代基取代；
R2为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)NH2、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基、-CH＝CHC(O)2H、-CH＝CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)C1-6烯基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基以及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、CN、氧代或OH取代；
R3为C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4卤代烷基或环丙基，其中所述C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1-4个F原子取代；
R4、R3、R6和R8各自独立地为H、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基或CH2OH；
R7为-NH-R9或-NH-C(＝O)-R9；
R9为由碳原子形成的完全或部分不饱和的3、4、5、6或7元单环或8、9或10元双环，所述环如果为单环则任选地包括1-4个杂原子，或如果为双环则任选地包括1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环任选地独立地被1-5个取代基R10取代；
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHC1-6烷基、-OCH2C(O)NHC1-6烷基、-OCH2C(O)N(C1-6烷基)2、-OCH2CH2-吡咯烷酮基、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、3-丁炔基氧基、3-戊炔基氧基、2-戊氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、-OC2-C6烯基、C1-6硫代烷氧基、-OCH2C3-6环烷基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基、间二氧杂环戊烯基、-O-杂环基或-OCH2-杂芳基，其中所述-O-杂环基的杂环基为3、4、5、6或7元单环饱和环，如果所述杂环基环为3元环，则其包括1个选自N、O或S的杂原子，如果所述杂环基环为4或5元环，则其包括1或2个独立地选自N、O或S的杂原子，并且如果所述杂环基环为6或7元环，则其包括1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述-OCH2-杂芳基的杂芳基为包括1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子的5或6元环，并且另外其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、2-戊氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、-OCH2C3-6环烷基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基、间二氧杂环戊烯基或-OCH2-杂芳基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、Br、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、氧杂环丁烷-2-基或氧杂环丁烷-3基；以及
下标o选自0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为-CH2-杂芳基或杂芳基，并且所述-CH2-杂芳基和杂芳基中的杂芳基选自任选地被1或2个甲基取代的三唑基、噁唑基或异噁唑基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R10为-OCH2-杂芳基并且所述-OCH2-杂芳基的杂芳基选自噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基，任选地独立地被1或2个F、Cl、Br或甲基取代。
4.一种式I化合物，
或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其限制条件为A4、A5、A6和A8中不超过两者为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、氧代或OH取代；
R1和R2各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)NH2、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基、-CH＝CHC(O)2H、-CH＝CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)C1-6烯基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基以及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、CN、氧代或OH取代；
R3为C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4卤代烷基或环丙基，其中所述C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1-4个F原子取代；
R4、R5、R6和R8各自独立地为H、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；
R7为-NH-R9或-NH-C(＝O)-R9；
R9为由碳原子形成的完全或部分不饱和的3、4、5、6或7元单环或8、9或10元双环，所述环如果为单环则任选地包括1-4个杂原子，或如果为双环则任选地包括1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环任选地独立地被1-5个取代基R10取代；
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基；以及
下标o选自0、1或2。
5.根据权利要求1或权利要求4所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2、CF3、-C(O)NH2、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基、-CH＝CHC(O)2H、-CH＝CHCH2OH或C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基。
6.根据权利要求1、4或5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3。
7.根据权利要求1、4、5或6中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为H、F、CH2OCH3或CF3。
8.根据权利要求1或4至7中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中Ra和Rb各自独立地为H或F。
9.根据权利要求1或4至8中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为H、F、CH2OCH3或CF3；并且Ra和Rb各自独立地为H或F。
10.根据权利要求1或4至9中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为H或CH2OCH3，并且Ra和Rb各自独立地为H。
11.根据权利要求1或4至10中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2。
12.根据权利要求1或4至11中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R7为-NH-C(＝O)-R9；
或R7为
其中V为NR10、O或S；以及
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
13.根据权利要求1、4或12中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其限制条件为A4、A5、A6和A8中不超过一者为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2；
R1和R2各自独立地为H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3、CH2OCH3或CH2OCHF2；
R3为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OH、CH2OCHF2或环丙基；以及
R4、R5、R6和R8各自独立地为H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
14.根据权利要求1或4至12中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地为H、F、CH2OCH3或CF3；
Ra和Rb各自独立地为H或F；
R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2；以及
R7为-NH-C(＝O)-R9或
其中V为NR10、O或S；以及
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
15.根据权利要求1或4至14中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R7为-NH-C(＝O)-R9。
16.根据权利要求1或4至14中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R7为
其中V为NR10、O或S；以及
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
17.根据权利要求1或4至16中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
A4为CR4；
A5为CR5或N；
A6为CR6；以及
A8为CR8或N，其限制条件为A5和A8中仅一者为N，并且其中R4、R5、R6和R8各自独立地为H、F、Cl、CF3、CF2H、CH2F或CH3。
18.根据权利要求1或权利要求4所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，其具有式II：
其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其限制条件为A4、A5、A6和A8中不超过两者为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、氧代或OH取代；
R1和R2各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)NH2、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基、-CH＝CHC(O)2H、-CH＝CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基或-C(O)C1-6烯基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基以及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、CN、氧代或OH取代；
R3为C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4卤代烷基或环丙基，其中所述C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1-4个F原子取代；
R4、R5、R6和R8各自独立地为H、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；R7为-NH-C(＝O)-R9；
或R7为
其中V为NR10、O或S；以及
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N；
R9为由碳原子形成的完全或部分不饱和的3、4、5、6或7元单环或8、9或10元双环，所述环如果为单环则任选地包括1-4个杂原子，或如果为双环则任选地包括1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中环任选地独立地被1-5个取代基R10取代；
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基；以及
下标o选自0、1或2。
19.根据权利要求1、4或18中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其限制条件为A4、A5、A6和A8中不超过一者为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2或CF3；
R3为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OH、CH2OCHF2或环丙基；以及
R4、R5、R6和R8各自独立地为H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
20.根据权利要求1、4至10、18或19中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
A4为CR4；
A5为CR5；
A6为CR6；以及
A8为CR8；其中R4、R5、R6和R8各自独立地为H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3；
R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2；以及
R7为-NH-C(＝O)-R9或
其中V为NR10、O或S；以及
各W独立地为CH、CF、CCl或N。
21.根据权利要求17至19中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R7为-NH-C(＝O)-R9。
22.根据权利要求18至20中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R7为
其中V为NR10、O或S；以及
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为H、F、CH2OCH3或CF3；并且Ra和Rb各自独立地为H或F。
24.根据权利要求1、4至15、18、19、20或21中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其具有式I-A：
其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其限制条件为A4、A5、A6和A8中不超过一者为N；
Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基和-C(O)C1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、氧代或OH取代；
R1和R2各自独立地为H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)NH2、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基、-CH＝CHC(O)2H、-CH＝CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基或-C(O)C1-6烯基，其中所述C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，以及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-CH＝CHC(O)NHC1-6烷基以及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基的C1-6烷基部分各自任选地被1-4个取代基F、CN、氧代或OH取代；
R3为C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4卤代烷基或环丙基，其中所述C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1-4个F原子取代；
R4、R5、R6和R8各自独立地为H、F、Cl或CH3；
R9为由碳原子形成的完全或部分不饱和的3、4、5、6或7元单环或8、9或10元双环，所述环如果为单环则任选地包括1-4个杂原子，或如果为双环则任选地包括1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环任选地独立地被1-5个取代基R10取代；
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基；以及
下标o选自0、1或2。
25.根据权利要求1、4至6、11至22或24中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
A4为CR4；
A5为CR5；
A6为CR6；
A8为CR8；其中R4、R5、R6和R8各自独立地为H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3；
Ra和Rb各自独立地为H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R1和R2各自独立地为H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2或CF3；
R3为CH3、C2H5、CF2H或CH2F；
R9为由碳原子形成的完全或部分不饱和的3、4、5、6或7元单环或8、9或10元双环，所述环如果为单环则任选地包括1-4个杂原子，或如果为双环则任选地包括1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环任选地独立地被1-5个取代基R10取代；以及
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基。
26.根据权利要求1、4至21、24或25中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
A4为CR4或N；
A5为CR5或N；
A6为CR6或N；
A8为CR8或N，其中R4、R5、R6和R8各自独立地为H、F、Cl或CH3，其限制条件为A4、A5、A6和A8中不超过一者为N；
R1和R2各自独立地为H、F、CH2OCH3或CF3；
Ra和Rb各自独立地为H或F；以及
R3为CF3、CH3、CF2H或CH2F。
27.根据权利要求1、4至15、18至21、24、25或26中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其具有式II-A：
其中
A4为CR4，其中R4为H、F或Cl；
A5为CR5或N，其中R5为H、F、Cl或CH3；
A6为CH；
A8为CR8或N，其中R8为H或F，
其限制条件为A5和A8中不超过一者为N；
R1和R2各自独立地为H、F、CH2OCH3或CF3；
Ra和Rb各自独立地为H或F；
R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2；
R9为由碳原子形成的完全不饱和的5或6元单环或8、9或10元双环，所述环如果为单环则任选地包括1-4个杂原子，或如果为双环则任选地包括1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环任选地独立地被1-5个取代基R10取代；以及
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基。
28.根据权利要求27所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中Ra、Rb、R1和R2各自独立地为H。
29.根据权利要求27或权利要求28中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH3、CH2F或CHF2。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F或CHF2。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F。
32.根据权利要求27至30中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2。
33.根据权利要求27至32中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
A4为CF或CCl；
A5为CH、CF、CH3或N；
A6为CH；以及
A8为CH。
34.根据权利要求27至33中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
A4为CF；
A5为CH、CF或N；
A6为CH；以及
A8为CH。
35.根据权利要求27至33中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
A4为CCl；
A5为CH或CF；
A6为CH；以及
A8为CH。
36.根据权利要求27至35中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
R9为选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或噻吩基的环，其中所述环任选地被1-5个取代基R10取代；以及
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基。
37.根据权利要求27至35中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R9为选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或噻吩基的环，其中所述环任选地被1-5个取代基R10取代。
38.根据权利要求27至37中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R9为
以及
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-C(O)NHCH3、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C1-6硫代烷氧基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基以及C1-6硫代烷氧基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、C1、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基或噻唑基。
39.根据权利要求27至38中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2；R9为
以及
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
40.根据权利要求27至38中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F；R9为
以及
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
41.根据权利要求27至38中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CHF2；R9为
以及
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
42.根据权利要求27至38中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F；R9为
以及
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
43.根据权利要求1、4至14、16至20、22或23中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，其具有式II-B：
其中
A4为CR4，其中R4为H、F或Cl；
A5为CR5或N，其中R5为H、F、Cl或CH3；
A6为CH；
A8为CR8或N，其中R8为H或F，
其限制条件为A5和A8中不超过一者为N；
R1和R2各自独立地为H、F、CH2OCH3或CF3；
Ra和Rb各自独立地为H或F；
R3为CH3、CF3、CH2F或CHF2；
R9为由碳原子形成的完全不饱和的5元或6元单环或8元、9元或10元双环，所述环如果为单环则任选地包括1-4个杂原子，或如果为双环则任选地包括1-5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环任选地独立地被1-5个取代基R10取代；
各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、-C(O)NHCH3、氧代、环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或间二氧杂环戊烯基，其中所述环丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基-、C1-6二烷基氨基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷-3-基或间二氧杂环戊烯基各自任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、C1-3烷基氨基-、C1-3二烷基氨基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基或氧杂环丁烷-3基；以及
各W独立地为CH、CF、CCl、CCH3或N。
44.根据权利要求43所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中Ra、Rb、R1和R2各自独立地为H。
45.根据权利要求43或44中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH3、CH2F或CHF2。
46.根据权利要求43至45中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F或CHF2。
47.根据权利要求43至46中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3为CH2F。
48.根据权利要求43至47中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
A4为CF或CCl；
A5为CH、CF、CH3或N；
A6为CH；以及
A8为CH。
49.根据权利要求43至47中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
A4为CF；
A5为CH、CF或N；
A6为CH；以及
A8为CH。
50.根据权利要求43至47中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
A4为CCl；
A5为CH、CF、CCl或CCH3；
A6为CH；以及
A8为CH。
51.根据权利要求43至50中任一项所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
为 以及
各R10独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中所述C1-2烷氧基任选地独立地被1-5个以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
52.根据权利要求1或权利要求4所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其选自
53.根据权利要求1或权利要求4所述的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其选自
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺；以及
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-氰基-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-氰基-3-甲基-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
8-((3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
8-((3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈；
4-((3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；
8-((3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-7-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
4-((3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；
8-((3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
4-((3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；
((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(5-((7-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
4-((3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)氨基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；
((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((3-(2-丙炔-1-基氧基)-1，7-萘啶-8-基)氨基)苯基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
8-((3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；或
4-((3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈。
54.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其选自
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
8-((5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-7-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
((1R，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((7-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-((～2～H_5_)-2-丁炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-2-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(1，3-噁唑-4-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲氧基-1，7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1，5-双(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-7-氟吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
5-((5-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)氨基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-2(1H)-酮；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
8-((5-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
8-((5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)氨基)-N-(1-甲基乙基)-1，7-萘啶-3-甲酰胺；
8-((5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈；
4-((5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)氨基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；
(1R)-1-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2，2，2-三氟乙醇；
(1S)-1-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2，2，2-三氟乙醇；
((1S，5S，6R)-3-氨基-7，7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
((1S，5S，6R)-3-氨基-7，7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
((1S，5S，6R)-3-氨基-7，7-二氟-5-(2-氟-5-((7-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
(1R)-1-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2，2，2-三氟乙醇；
(1S)-1-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2，2，2-三氟乙醇；
(1R)-1-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((7-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2，2，2-三氟乙醇；
(1S)-1-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((7-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2，2，2-三氟乙醇；
((1S，5S，6R)-3-氨基-7，7-二氟-5-(2-氟-5-((3-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-1，7-萘啶-8-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
(1R)-1-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2，2，2-三氟乙醇；
(1S)-1-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2，2，2-三氟乙醇；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-((1R)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-((1S)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-((1R)-2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-((1S)-2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-((1S)-1-(1，3-噁唑-2-基)乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-((1R)-1-(1，3-噁唑-2-基)乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-氯-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-氯-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)羰基)氨基)苯基)-N，5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N，5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-(((3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)羰基)氨基)苯基)-N，5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
4-((3-((1S，5S，6R)-3-氨基-7，7-二氟-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)氨基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；
N-(3-((1S，5S，6R)-3-氨基-7，7-二氟-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
((1S，5S，6R)-3-氨基-7，7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
((1S，5S，6R)-3-氨基-7，7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(1，3-噁唑-4-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
((1S，5S，6R)-3-氨基-7，7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
N-(3-((1S，5S，6R)-3-氨基-7，7-二氟-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
4-((3-((1S，5S，6R)-3-氨基-7，7-二氟-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)氨基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；
N-(3-((1S，5S，6R)-3-氨基-7，7-二氟-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6R)-3-氨基-7，7-二氟-1-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
2-((1S，5S，6R)-3-氨基-7，7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2-丙醇；
(1R)-1-((1S，5S，6R)-3-氨基-7，7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙醇；
(1S)-1-((1S，5S，6R)-3-氨基-7，7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙醇；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(乙氧基甲基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基-2-吡啶甲酰胺；
8-((3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈；
N-(3-((1R，5S，6S)-3-氨基-1-(氰基甲基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
8-((3-((1R，5S，6S)-3-氨基-1-(氰基甲基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈；
((1R，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈；
((1R，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(2-氰基乙基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-(1，3-噁唑-5-基甲氧基)-1，7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-1，7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-(1，3-噁唑-4-基甲氧基)-1，7-萘啶-8-胺；
((8-((3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)氨基)-1，7-萘啶-3-基)氧基)乙腈；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-(1，2，4-噁二唑-3-基甲氧基)-1，7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-1，7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-(2-丙炔-1-基氧基)-1，7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-((5-氯-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)-1，7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-((4-溴-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)-1，7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)-1，7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(3，3，3-三氟丙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2，2-二氟丙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(3-氟丙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-((4，4，4-三氟-2-丁炔-1-基)氧基)-1，7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(甲基磺酰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1R，5S，6R)-3-氨基-7，7-二氟-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6R)-3-氨基-7，7-二氟-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
((1S，5S，6R)-3-氨基-7，7-二氟-5-(2-氟-5-((7-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；
N-(3-((1S，5S，6R)-3-氨基-7，7-二氟-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((4S，4aR，7aS)-2-氨基-4-(氟甲基)-4，4a，4b，5-四氢噻吩并[3′，4′：2，3]环丙并[1，2-e][1，3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((4S，4aS，7aR)-2-氨基-4-(氟甲基)-4，4a，4b，5-四氢噻吩并[3′，4′：2，3]环丙并[1，2-e][1，3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((4S，4aS，7aR)-2-氨基-4-(氟甲基)-4，4a，4b，5-四氢噻吩并[3′，4′：2，3]环丙并[1，2-e][1，3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-氯吡啶并[2，3-d]哒嗪-8-胺；
(2E)-3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2-丙烯酸乙酯；
N-(3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((1E)-3-羟基-1-丙烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
(2E)-3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2-丙烯酸；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(3-羟基丙基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R，5S，6S)-3-氨基-1-((1E)-3-氨基-3-氧代-1-丙烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((1E)-3-(甲基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R，5S，6S)-3-氨基-1-((1E)-3-(二甲基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((1E)-3-(4-吗啉基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((1E)-3-(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((1E)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
(2E)-3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N，N-二甲基-2-丙烯酰胺；
(2E)-3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N，N-二甲基-2-丙烯酰胺；
(2E)-3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((3-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-1，7-萘啶-8-基)氨基)苯基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N，N-二甲基-2-丙烯酰胺；
(2E)-3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-(5-((3-(2-丁炔-1-基氧基)-1，7-萘啶-8-基)氨基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N，N-二甲基-2-丙烯酰胺；
N-(3-((1R，5S，6S)-3-氨基-1-((1E)-3-(3，3-二氟-1-氮杂环丁烷基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R，5S，6S)-3-氨基-1-((1E)-3-(3，3-二氟-1-氮杂环丁烷基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1R，5S，6S)-3-氨基-1-((1E)-3-(二甲基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(2E)-3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((7-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N，N-二甲基-2-丙烯酰胺；
(2E)-3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N，N-二甲基-2-丙烯酰胺；
N-(3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((1Z)-2-甲基-3-(4-吗啉基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((1E)-2-甲基-3-(4-吗啉基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-N，N-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1，3-噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1，3-噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1，3-噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1，3-噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1，3-噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(3-异噁唑基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-N，N-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-环丙基-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2-氟苯基)-N-环丙基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(3-异噁唑基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-环丙基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-环丙基-5-(2-氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-环丙基-5-(2-氟-5-((2-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-叔丁基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-叔丁基-5-(2-氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-环丙基-5-(2-氟-5-(((5-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-环丙基-5-(2-氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
4-((3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-7-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-7-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-7-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(1，1-二氘-丙-2-炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(1，1-二氘-丙-2-炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(1，1-二氘-丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(1，3-噁唑-4-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-7-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
4-((5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)氨基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；
8-((5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)氨基)-1，7-萘啶-3-甲腈；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(((～2～H_3_)甲基氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(((～2～H_3_)甲基氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(((～2～H_3_)甲基氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-7-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(((～2～H_3_)甲基氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(((～2～H_3_)甲基氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-((1，1-～2～H_2_)-2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-3-(甲氧基羰基)-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯；
3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯甲酸甲酯；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-(羟基甲基)苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-((1S)-1-(1，3-噁唑-2-基)乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1，5-双(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丁炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(1，3-噁唑-4-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(2-丁炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(2-丁炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-((2-甲基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(3-氟丙氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(2，2-二氟丙氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-((3-氟-2-吡啶基)甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-((4-甲基-2-嘧啶基)甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(1-甲基乙氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
2-((5-((3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1，5-双(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1，5-双(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(2-嘧啶基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(2-嘧啶基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-((2，5-二甲基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-((5-甲基-1，3-噁唑-2-基)甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-((1R)-1-(1，3-噁唑-2-基)乙氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-((1S)-1-(1，3-噁唑-2-基)乙氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
1-(2-((5-((3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)-2-吡咯烷酮；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
5-((3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-2(1H)-酮；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-7-甲氧基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2，3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2，3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(5-((7-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氟苯基)-N-甲氧基-N，5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
1-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(5-((7-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙酮；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-(2-丁炔-1-基氧基)-1，7-萘啶-8-胺；
4-((3-((1S，5S，6S)-1-乙酰基-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2，3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-1-乙酰基-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
4-((3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(1-羟基乙基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；
4-((3-((1R，2S，6S)-4-氨基-6-((R)-1-羟基乙基)-2-甲基-3-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-2-基)-4，5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；
4-((3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)氨基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-N，N，5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N，N，5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N，5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-N，5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-((7-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(5-((2-(2-丁炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)-2，3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-(((5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N，N，5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-((7-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N，N，5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-((2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-N，N，5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N，N，5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2，3-二氟苯基)-N，N，5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-((2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-7-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-2-((1S)-1-(1，3-噁唑-2-基)乙氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-((2-((1S)-1-(1，3-噁唑-2-基)乙氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-7-((2，5-二甲基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-氟-3-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-1，7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-氟-3-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)-1，7-萘啶-8-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-氟-3-(2-丙炔-1-基氧基)-1，7-萘啶-8-胺；
(2E)-3-((1R，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(2-戊炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N，N-二甲基-2-丙烯酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-((1-甲基乙氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1-丙炔-1-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(1，3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-1-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺；
4-((3-((1R，5S，6S)-3-氨基-7，7-二氟-1-(羟基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)氨基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；或
N-(3-((4S，4aR，7aS)-2-氨基-4-(氟甲基)-4a，4b，5，7-四氢-4H-噻吩并[3′，4′：2，3]环丙并[1，2-e][1，3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺。
55.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其选自
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-(((5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N，5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-(((5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N，5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-((三氘甲基氧基)甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N，5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-((1S)-1，2-二甲基丙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基乙基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-乙基-5-(2-氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(((5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N，5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-N，5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2，3-二氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(氨基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-((1R)-2，2-二氟环丙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-((1S)-2，2-二氟环丙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N-甲氧基-N，5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)氨基)-2-氟苯基)-N，5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-叔丁基-5-(5-(((5-氰基-2-吡啶基)羰基)氨基)-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N，5-二甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((1R)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(5-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(((3R)-3-氟-1-吡咯烷基)羰基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(((3S)-3-氟-1-吡咯烷基)羰基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-环丙基-5-(2-氟-5-(((5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-叔丁基-5-(2-氟-5-(((5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-((1R)-1，2-二甲基丙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(4-吗啉基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-(2，2-二氟乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-N，N，5-三甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-环丙基-5-(2-氟-5-(((5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-叔丁基-5-(2-氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-叔丁基-5-(2-氟-5-(((5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(4-吗啉基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-甲基-1-(4-吗啉基羰基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-氯-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-氰基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-乙基-5-(2-氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(5-(((5-氰基-2-吡啶基)羰基)氨基)-2-氟苯基)-N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(环丁基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(环丙基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(3-氧杂环丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(((2R)-2-甲氧基丙基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(((2S)-2-甲氧基丙基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-((3，3-二氟环丁基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2-甲基丙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-((2R)-2-氧杂环丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-((2S)-2-氧杂环丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-((2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-((3-甲基-5-异噁唑基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-((5-甲基-3-异噁唑基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(苯甲基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(((1R)-2，2-二氟环丙基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(((1S)-2，2-二氟环丙基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2-丙烯-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-乙氧基-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-(2-氟乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-5-(2-氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基环丙基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-1-((乙酰基氨基)甲基)-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-((1R)-2，2-二氟-1-甲基乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
(1S，5S，6S)-3-氨基-N-((1S)-2，2-二氟-1-甲基乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)氨基)苯基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(3-戊炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(3-丁炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((1R)-1-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(环丙基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(环丁基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(3-氧杂环丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-甲基丙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((2R)-2-氧杂环丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((2S)-2-氧杂环丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(3-戊炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(3-丁炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-((3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(((1R)-1-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(2-氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(新戊基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-1-乙酰基-3-氨基-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-5-(氟甲基)-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4，5-二氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺；
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；或
N-(3-((1S，5S，6S)-3-氨基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺。
56.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其选自
57.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其选自
58.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至57中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
59.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至57中任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
60.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物或根据权利要求58或权利要求59所述的药物组合物的用途，其用于降低受试者的脑脊髓液中的β淀粉样肽水平。
61.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物或根据权利要求58或权利要求59所述的药物组合物的用途，其用于治疗受试者的阿尔茨海默氏病、认知障碍或其组合。
62.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物或根据权利要求58或权利要求59所述的药物组合物的用途，其用于治疗受试者的选自以下的神经病症：轻度认知障碍、唐氏综合征、伴有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血、大脑淀粉样血管病变、退行性痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆、与核上性麻痹有关的痴呆、与皮质基底退化有关的痴呆、弥漫性路易体型阿尔茨海默氏病或其组合。
63.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物或根据权利要求58或权利要求59所述的药物组合物的用途，其用于减少受试者脑部的斑块形成。
64.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物或根据权利要求58或权利要求59所述的药物组合物，其用于降低受试者的脑脊髓液中的β淀粉样肽水平。
65.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物或根据权利要求58或权利要求59所述的药物组合物，其用于治疗受试者的阿尔茨海默氏病、认知障碍或其组合。
66.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物或根据权利要求58或权利要求59所述的药物组合物，其用于治疗受试者的选自以下的神经病症：轻度认知障碍、唐氏综合征、伴有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血、大脑淀粉样血管病变、退行性痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆、与核上性麻痹有关的痴呆、与皮质基底退化有关的痴呆、弥漫性路易体型阿尔茨海默氏病或其组合。
67.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物或根据权利要求58或权利要求59所述的药物组合物，其用于减少受试者脑部的斑块形成。
68.一种制备根据权利要求4所述的式I化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：使受保护的化合物20
其中化合物20的Ra、Rb、R1、R2和R3以及A4、A5、A6和A8各自如权利要求4中所定义，与具有结构R9-C(＝O)OH的化合物在酸酐或酸活化剂存在下反应，或与具有结构R9-Cl的化合物在酸存在下反应，其中R9如权利要求4中所定义，以制备根据权利要求4所述的化合物。
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