CN103596569A - 用于治疗代谢障碍的bace-2抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及BACE-2抑制剂和包含BACE-2抑制剂的药物组合物在治疗与β细胞量和/或功能下降相关的代谢障碍中的用途。
Description
背景
在2007年，美国糖尿病协会(ADA)受委托研究报道了糖尿病的经济花费。被诊断为糖尿病的人数估计为1.71千万，经济花费为$1740亿。这个数字持续稳定增加，其是由久坐的生活方式、肥胖、人群老化引起并且预计2050年美国将增加165％。疾病控制和预防中心(CDC)近来称糖尿病为“时间的流行病”。很多患有2型糖尿病(T2D)的人将发展为与疾病相关的多于一种的健康并发症，包括大血管和微血管并发症。
存在的抗糖尿病药物不能提供持久的代谢控制。另外，它们没有控制引起疾病发展的潜在进程，显著降低β细胞量(cell mass)和功能，疾病发展和进程中的原因步骤。因此，现今的抗糖尿病疗法的治疗干预包括二甲双胍、磺酰基脲，甚至是胰岛素都不能预防进行性高血糖，并且关注鉴别具有疾病修饰潜力的新的药物的重要性。
β位点淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶2(BACE-2)是跨膜天冬氨酸蛋白酶，其在胰β细胞和其它外周组织中高度表达(Brian D.Bennett，SafuraBabu-Khan，Richard Loeloff，Jean-Claude Louis，Eileen Curran；MartinCitron和Robert Vassar(2000)JJ.Biol.Chem.275(27)20647-20651)。BACE-2与BACE或β分泌酶密切相关。但是除了结构和序列类似，BACE和BACE-2的底物特异性似乎不同。而Aβ或β-淀粉样蛋白肽是BACE的主要底物，BACE-2不产生Aβ形式(Vassar，R.，Bennett，B.D.，Babu-Khan，S.，Kahn，S.，Mendiaz，E.A.，Denis，P.，Teplow，D.B.，Ross，S.，Amarante，P.，Loeloff，R.，Luo，Y.，Fisher，S.，Fuller，J.，Edenson，S.，Lile，J.，Jarosinski，M.A.，Biere，A.L.，Curran，E.，Burgess，T.，Louis，J.-C.，Collins，F.，Treanor，J.，Rogers，G.和Citron，M.(1999)Science286，735-741)。
跨膜蛋白27(TMEM27或collectrin)在β-细胞增殖和胰岛素分泌中起到重要作用(Pinar Akpinar，Satoru Kuwaiima，Jan 
tzfeldt和MarkusStoffel(2005)Tmem27：Cell Metabolism.2(6)385-397)并且被鉴别为是BACE-2的底物(WO2010/063718)。Tmem27以二聚体存在并且胞外结构域被裂解并且以β细胞-特异性方式从血浆中流出。全长Tmem27的过表达而非截短或可溶性蛋白质增加了β细胞增殖，这表明全长蛋白质对于该生物学功能是必需的。Tcf1(肝细胞核因子-1α，HNF-1α)控制TMEM27的转录。具有Tcf1靶向缺失的小鼠显示出β细胞量降低，并且应用RNAi敲除Tmem27引起细胞增殖减少。与它们的野生型同胞相比，在胰β细胞中具有Tmem27表达增加的转基因小鼠表现出β细胞量增加。该数据表明TMEM27在控制β细胞量中发挥作用以及抑制裂解TMEM27的BACE-2可用于治疗β细胞量和功能丧失，β细胞量和功能丧失是糖尿病的潜在原因。
总之，这些发现表明抑制BACE-2可能是用于治疗和预防与β细胞量和/或功能降低相关的代谢障碍、例如2型糖尿病的很好的治疗策略。
发明描述
一方面，本发明涉及治疗与β细胞量和/或功能相关的代谢障碍的方法，该方法包括给需要的个体施用BACE抑制剂。
另一方面，本发明涉及BACE抑制剂在制备用于治疗与β细胞量和/或功能相关的代谢障碍的药物中的用途。
另一方面，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(I)化合物：
或其可药用盐，其中：
X是O或S；
R1是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R2是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R4是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；并且
R5是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
R6是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-；或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2是-C(R11)(R12)-；或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11和R12各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11和R12一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
另一方面，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(Ia)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R2是基团G1，所述的基团G1是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R4是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；并且
R5是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
R6是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-；或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2是-C(R11)(R12)-；或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11和R12各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11和R12一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
另一方面，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(I)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R2是基团G1，所述的基团G1是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R4是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；并且
R5是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
R6是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N,N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-；或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2是-C(R11)(R12)-；或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11和R12各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11和R12一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
另一方面，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(II)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2a是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；并且
R5是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R20是氢、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基-(C1-8)烷基、芳基氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在二(C1-8)烷基氨基中的二(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基、卤素-(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基羰基或基团G3，所述的基团G3是(C3-8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-8)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C1-8)烷基羰基、非芳族杂环基羰基、(C3-8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1-8)烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(C1-8)烷基磺酰基、非芳族杂环基磺酰基、(C3-8)环烷基、芳基、芳基-(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-8)烷基或非芳族杂环基，该基团G3任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G4，所述的基团G4是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G4任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR16R17-CR18R19-，
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
另一方面，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(II)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2a是基团G1，所述的基团G1是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；并且
R5是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R20是氢、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基-(C1-8)烷基、芳基氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在二(C1-8)烷基氨基中的二(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基-(C1-8)烷基或基团G3，所述的基团G3是(C3-8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-8)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C1-8)烷基羰基、非芳族杂环基羰基、(C3-8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1-8)烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(C1-8)烷基磺酰基、非芳族杂环基磺酰基、(C3-8)环烷基、芳基、芳基-(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-8)烷基或非芳族杂环基，该基团G3任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G4，所述的基团G4是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G4任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-，或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-，或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
另一方面，本发明涉及式(III)化合物
其中
X1是CR1或N；
X3是CR3或N；
X4是CR4或N；
X5是CR5a或N；
其中X1、X3、X4和X5中至少一个是N并且X1、X3、X4和X5中不多于2个是N；
或者
X1是CR1或N；
X3是CR3、N或S；
X4是键；
X5是CR5a、N或S；
其中X1、X3和X5中至少一个是N或S，X1、X3和X5中不多于2个是N，并且X3和X5中不多于1个是S；
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2b是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R5a是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5a一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6a是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R5a和R6a一起是(C1-4)亚烷基，其中(C1-4)亚烷基的1个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-4)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
E1是-C(R7)(R8)-，或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR15R16-CR17R18-，
其中R15、R16、R17和R18独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-；
或其可药用盐。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
卤代基团或部分，例如卤素烷基，可以是单-、多-或全-卤代。
芳基环或部分是萘基或者优选苯基环或部分。
杂芳基环或部分是单环芳族5-或6-元结构，其中结构1、2、3或4个环成员是独立地选自下列的杂环成员：氮环原子、氧环原子和硫环原子，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异
唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基；或者
二环芳族9-或10元结构，其中结构1、2、3、4或5个环成员是独立地选自下列的杂环成员：氮环原子、氧环原子和硫环原子。构成二环基团的稠合的环可以仅包含碳原子并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。二环杂芳基包含至少一个完全芳族环，但是另外的稠合的环可以是芳族的或非芳族的。二环杂芳基的实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、吡唑并吡啶基和喹啉基。杂芳基可以通过碳原子或杂原子键合。
在一个实施方案中，杂芳基是芳族5-或6-元结构，其中结构1、2、3或4个环成员是独立地选自下列的杂环成员：氮环原子、氧环原子和硫环原子。
非芳族杂环基环或部分是非芳族4-、5-、6-或7-元环结构，其中环结构1、2或3个环成员是独立地选自下列的杂环成员：氮环原子、氧环原子和硫环原子，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或全氢氮杂
基。
任何具有多于一个碳原子的包含非环碳的基团或部分是直链的或分支的。
除非另外定义，否则含碳基团、部分或分子包含1至8个、1至6个、1至4个或1个或2个碳原子。
术语“烷氧基”、“链烯氧基”和“炔氧基”分别表示通过氧连接的烷基、链烯基和炔基。
考虑到一个或多于一个不对称碳原子，其可能存在于式(I)、(Ia)和(II)化合物中，相应的式(I)、(Ia)和(II)化合物分别可以以纯的旋光活性形式存在或者以旋光异构体混合物的形式存在，例如以外消旋混合物的形式存在。所有此类纯的旋光异构体和所有它们的混合物包括外消旋混合物是本发明的部分。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(I’)化合物
或其可药用盐，其中：
X、E1、E2、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上述在涉及式I中定义的。
因此，在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(I”)化合物：
或其可药用盐，其中：
X、E1、E2、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上述在涉及式I中定义的。
因此，在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(Ia’)化合物：
或其可药用盐，其中：
E1、E2、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上述在涉及式(Ia)中定义的。
因此，在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(Ia”)化合物：
或其可药用盐，其中：
E1、E2、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上述在涉及式(Ia)中定义的。
因此，在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(II’)化合物：
或其可药用盐，其中：
E1、E2a、R1、R2a、R3、R4、R5、R6和R20如上述在涉及式(II)中定义的。
因此，在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(II”)化合物：
或其可药用盐，其中：
E1、E2a、R1、R2a、R3、R4、R5、R6和R20如上述在涉及式(II)中定义的。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及式(III’)化合物
其中
E1、E22、R2b、R6、X1、X3、X4和X5如上述在涉及式(III)中定义的，
或其可药用盐。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及式(III”)化合物
其中
E1、E2a、R2b、R6、X1、X3、X4和X5如上述在涉及式(III)中定义的，
或其可药用盐。
短语“本发明化合物”指的是式(I)、(I’)、(I”)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(II)、(II’)、(II”)、(III)、(III’)或(III”)化合物或其任何实施方案，包括实施例。
本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式，但是原子的排列和构型不同的不同化合物。还如本文中所用，术语“旋光异构体”或“立体异构体”指的是对于本发明所给出的化合物而言可以存在的多种立体异构构型中的任何一种并且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是一对彼此成不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1：1的混合物是“外消旋的”混合物。在适合的情况中，用该术语来表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但是彼此不成镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来指定绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，可以用R或S来表示各手性碳的立体化学。可以根据其在钠D线的波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)来将绝对构型未知的被拆分了的化合物指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物包含一个或多个不对称中心或轴，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和可以根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明意图包括所有该类可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间体混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂来进行制备，或者可以用常规技术进行拆分。如果化合物包含双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。
本发明化合物可以以互变异构体形式存在。所有此类互变异构体是本发明的部分。
本发明化合物可以以游离形式或盐形式存在，例如酸加成盐形式的碱性化合物或与碱的盐形式的酸性化合物。所有此类游离化合物和盐是本发明的部分。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式的本文定义的本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及盐形式的本文定义的本发明化合物。在进一步的实施方案中，本发明涉及可药用盐形式的本文定义的本发明化合物。在进一步的实施方案中，本发明涉及盐酸盐形式的本文定义的本发明化合物。在进一步的实施方案中，本发明涉及任何一种游离形式的实施例化合物。在进一步的实施方案中，本发明涉及任何一种可药用盐形式的实施例化合物。在进一步的实施方案中，本发明涉及任何一种盐酸盐形式的实施例化合物。
本文所用的术语一种或多种“盐”指的是本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“可药用盐”。术语“可药用盐”指的是保留了本发明化合物的生物学有效性和性质，但是在生物学或其它方面通常不是非希望的盐。在许多情况中，本发明的化合物能借助存在的氨基和／或羧基或与其类似的基团形成酸和／或碱盐。
可药用的酸加成盐可以用无机酸和有机酸来形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物／氢溴酸盐、碳酸氢盐／碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物／盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐／磷酸氢盐／磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和磺基水杨酸。可以与无机碱和有机碱形成可药用碱加成盐。可由其衍生盐的无机碱包括例如铵盐以及来自周期表第I列至第XII列的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜，特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可由其衍生盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂。某些有机胺包括异丙胺、二苄基乙二胺(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨基丁三醇。
本发明的可药用盐可以通过常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性基团来合成。通常，该类盐可以通过将这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过将这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适合的酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。通常，在适当的情况中，需要使用非水性介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，第20版，MackPublishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“Handbookof PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use”，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可以找到另外的适合的盐的列表。
当在同一个分子中存在碱性基团和酸基团时，本发明化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
本发明还提供了在体内转化成本发明化合物的本发明化合物的前药。前药是一种有活性或无活性的化合物，在该前药被施用于个体后，通过体内的生理学作用，例如水解、代谢等被化学修饰成本发明化合物。制备和使用前药时涉及的适应性和技术是本领域技术人员众所周知的。前药在概念上可以被分成非排他性的两类：生物前体前药和载体前药。参见ThePractice of Medicinal Chemistry，第31-32章(Wermuth编辑，AcademicPress，San Diego，Calif.，2001)。生物前体前药通常是与相应的活性药物化合物相比无活性或具有低活性的化合物，其包含一个或多个保护基并且通过代谢或水解被转化成活性形式。活性药物形式和所释放的任何代谢产物都应当具有可接受的低毒性。
载体前药是包含例如改善摄入和/或定位递送于作用部位的转运部分的药物化合物。对于该类载体前药而言，位于药物部分和转运部分之间的连接理想地是共价键，该前药是无活性的或者比所述药物化合物的活性低，并且所释放出来的任何转运部分都是可接受的无毒的。对于想要用转运部分来提高摄入的前药来说，转运部分通常应被迅速释放。在其它情况中，希望利用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分，例如环糊精。例如，可以用载体前药来改善一种或多种下面的性质：增加亲脂性、增加药理学作用的持续时间、增加部位特异性、降低毒性和不良反应和/或在药物配制方面得到改善(例如，稳定性、水溶性、抑制不希望的感官性质或理化性质)。例如，可以通过(a)用亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂性基团的羧酸)酯化羟基，或(b)用亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂性基团的醇，例如脂族醇)酯化羧酸来增加亲脂性。
示例性的前药例如是游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物以及醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。适合的前药通常是可在生理条件下通过溶剂分解被转化成母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如，低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，例如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如现有技术中常用的新戊酰基氧基甲基酯等。此外，胺以芳基羰基氧基甲基取代的衍生物的形式被掩蔽，其在体内被酯酶裂解释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。此外，包含酸性NH基团例如咪唑、二酰亚胺、吲哚等的药物用N-酰基氧基甲基掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基以酯和醚的形式被掩蔽。EP039,051(Sloan和Little)公开了曼尼西碱异羟肟酸前药、它们的制备以及用途。
此外，本发明化合物或其盐，也可以以水合物的形式获得，或者包括用于它们结晶的其它溶剂。本发明化合物可以固有或被设计形成与可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，其旨在本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。术语“溶剂化物”指的是本发明化合物(包括其可药用盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是药学领域常用的那些，已知其对于受试者是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”指的是其中溶剂分子是水的复合物。
本发明化合物或其可药用盐、水合物或溶剂化物可以固有或被设计形成多晶型物。因此，在一个实施方案中，本发明涉及结晶形式的本文定义的本发明化合物或其可药用盐。
本发明包括所有可药用同位素标记的本发明化合物，其中一个或多于一个原子被一个或多于一个具有相同原子数但原子质量不同于通常天然存在的原子质量的原子代替。此类同位素的实例是碳的同位素例如11C、13C或14C，氯的同位素例如36C1，氟的同位素例如18F，溴的同位素例如76Br，氢的同位素例如2H或3H，碘的同位素例如123I、124I、125I或131I，氮的同位素例如13N或15N，氧的同位素例如15O、17O或18O，磷的同位素例如32p，或硫的同位素例如35S。同位素标记的本发明化合物可以通过实施例中描述的类似方法或本领域技术人员已知的常规技术制备，应用适合的同位素标记的试剂或原料。掺入较重的同位素例如2H(D)可以给本发明化合物提供更大的代谢稳定性，其可以产生例如化合物增加的体内半衰期或降低的剂量需求。某些同位素标记的本发明化合物例如那些掺入放射性同位素例如3H或14C的化合物可以用于药物或底物组织分布研究。具有正电子发射同位素例如11C、18F、13N或15O的本发明化合物可以用于正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算体层摄影术(SPECT)研究，例如检查底物-受体占据。
本发明的可药用溶剂化物包括其中结晶的溶剂可以是同位素取代的那些溶剂化物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
包含能用作氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物可能能与适合的共结晶形成剂形成共晶。这些共晶可以通过已知的形成共晶操作来进行制备。该类操作包括研磨、加热、共升华、共熔化或在溶液中使本发明化合物与共晶形成剂在结晶条件下接触和分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括WO2004/078163中所述的那些。因此，本发明进一步提供了包含本发明化合物的共晶。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(I)、(I’)、(I”)、(Ia)、(Ia’)或(Ia”)化合物或其可药用盐，其中：
(1)R1是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
(2)R1是氢；
(3)R2是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(4)R2是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(5)R2是基团G1，所述的基团G1是芳基或杂芳基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(6)R2是基团G1，所述的基团G1是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(7)R2是基团G1，所述的基团G1是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(8)R2是基团G1，所述的基团G1是(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(9)R2是基团G1，所述的基团G1是杂芳基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(10)R2是基团G1，所述的基团G1是杂芳基，该基团G1任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基，该基团G2是未取代的；
(11)R2是杂芳基或芳基，其任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C１-４)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
(12)R2是杂芳基，其任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
(13)R2是杂芳基，其任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氘、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、氘代(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
(14)R2是杂芳基，其包含1、2或3个氮原子环成员并且任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氘、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、氘代(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
(15)R2是单环6-元杂芳基，其包含1、2或3个氮原子环成员并且其任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
(16)R2是6-元杂芳基，其包含1、2或3个氮原子环成员并且其被1、2、3或4个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于杂芳基的对位并且其中取代基独立地选自氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
(17)R2是6-元杂芳基，其包含1、2或3个氮原子环成员并且其被1、2、3或4个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于杂芳基的对位并且其中取代基独立地选自氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-8)炔氧基；
(18)R2是6-元杂芳基，其包含1、2或3个氮原子环成员并且其任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-8)炔氧基；
(19)R2是吡啶基或吡嗪基，其任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(20)R2是吡啶基或吡嗪基，其任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基，该基团G2是未取代的；
(21)R2是吡啶基或吡嗪基，其任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
(22)R2是吡啶基或吡嗪基，其任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-8)炔氧基；
(23)R2是吡啶基或吡嗪基，其任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氘、氰基、卤素、(C1-6)烷基、氘代(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-8)炔氧基；
(24)R2是吡啶基，其任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-8)炔氧基；
(25)R2是吡嗪基，其任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-8)炔氧基；
(26)R2是吡啶基或吡嗪基，其被1、2、3或4个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且其中取代基独立地选自氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
(27)R2是吡啶基或吡嗪基，其被1、2、3或4个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且其中取代基独立地选自氘、氰基、卤素、(C1-6)烷基、氘代(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-6)炔氧基；
(28)R2是吡啶基或吡嗪基，其被1、2、3或4个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且其中取代基独立地选自氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-6)炔氧基；
(29)R2是吡啶基或吡嗪基，其被2、3或4个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的邻位并且其中取代基独立地选自氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-6)炔氧基；
(30)R2是吡啶基或吡嗪基，其被2个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的邻位并且其中取代基独立地选自氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-6)炔氧基；
(31)R2是吡啶基或吡嗪基，其被2个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的邻位并且其中取代基独立地选自氘、氰基、氯、溴、(C1-6)烷基、氘代(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷氧基、三氟甲基和(C2-4)炔氧基；
(32)R2是吡啶基或吡嗪基，其被2个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的邻位并且其中取代基独立地选自氰基、氯、溴、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷氧基、三氟甲基和(C2-4)炔氧基；
(33)R3是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
(34)R3是氢；
(35)R4是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；并且
R5是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
(36)R4是氢；或卤素；并且
R5是氢；或卤素；
(37)R4是氢；并且
R5是卤素；
(38)R4是卤素；并且
R5是氢；
(39)R4和R5各自是氢；
(40)R4是氢；并且
R5是氟或氯；
(41)R6是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
(42)R6是(C1-8)烷基；或卤素-(C1-8)烷基；
(43)R6是(C1-3)烷基；或卤素-(C1-3)烷基；
(44)R6是(C1-8)烷基；或氟取代的(C1-8)烷基；
(45)R6是(C1-3)烷基；或氟取代的(C1-3)烷基；
(46)R6是甲基、氟甲基或二-氟甲基；
(47)R6是二-氟甲基；
(48)E1是-C(R7)(R8)-；或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
(49)E1是-C(R7)(R8)-；
(50)E2是-C(R11)(R12)-；或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
(51)E2是-C(R11)(R12)-；
(52)R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
(53)R7和R8各自独立地选自氢和氟；
(54)R7和R8各自是氢；
(55)R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
(56)R9和R10各自是氢；
(57)R11和R12各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11和R12一起是氧代或-CH2-CH2-；
(58)R11和R12各自独立地选自氢、卤素、(C1-8)烷基和卤素-(C1-8)烷基；
(59)R11和R12各自独立地选自氢、(C1-8)烷基和卤素-(C1-8)烷基；
(60)R11是(C1-8)烷基，并且R12是卤素-(C1-8)烷基；
(61)R11和R12各自独立地选自氢、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
(62)R11和R12各自独立地选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；
(63)R11和R12各自独立地选自氢、甲基和三氟甲基；
(64)R11和R12各自是氢；
(65)R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
(66)X是O；
(67)X是S。
技术人员将理解实施方案(1)至(67)可以独立应用、一起应用或者以任何组合或亚组合应用以限制与式(I)、(I’)、(I”)、(Ia)、(Ia’)或(Ia”)化合物相关的上文所述的本发明范围。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(Ib)化合物：
或其可药用盐，其中：
R2是杂芳基，其任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
R4是氢；或卤素；
R5是氢；或卤素；
R6是(C1-8)烷基；或卤素-(C1-8)烷基；并且
R11和R12各自独立地选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(Ib’)化合物：
或其可药用盐，其中：
R2是吡啶基或吡嗪基，其任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
R4是氢；或卤素；
R5是氢；或卤素；
R6是(C1-8)烷基；或卤素-(C1-8)烷基；并且
R11和R12各自独立地选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(Ib’)化合物或其可药用盐，其中：
R2是吡啶基或吡嗪基，其被1、2、3或4个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且其中取代基独立地选自氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-6)炔氧基；
R4是氢；或卤素；
R5是氢；或卤素；
R6是甲基、氟甲基或二-氟甲基；并且
R11和R12各自独立地选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
在特别的实施方案中，本发明涉及一个或多于一个例如所有游离形式或盐形式的下文实施例中提及的本发明化合物。在一个实施方案中，本发明涉及一个游离形式的下文实施例中提及的本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及一个盐形式的下文实施例中提及的本发明化合物。在进一步的实施方案中，本发明涉及一个可药用盐形式的下文实施例中提及的本发明化合物。在进一步的实施方案中，本发明涉及一个盐酸盐形式的下文实施例中提及的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐，其选自：
呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-羟基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
4-溴-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-呋喃-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺；
5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-烟酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-氯-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
2-甲基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
吡啶-2，5-二甲酸5-酰胺2-{[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺}；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二-甲基-6-三氟甲基-3，6-二-氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二-甲基-6-三氟甲基-3，6-二-氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二-甲基-6-三氟甲基-3，6-二-氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧杂氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
4-溴-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-乙基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-乙氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
4-溴-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2,5-二甲基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2-乙基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-羟基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-噻唑-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6,6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
(5-二氟甲基-5-{5-[(5-乙基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5，6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯；
3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-丁-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-1H-咪唑-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氨基-2-甲基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-异丙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-乙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二甲基氨基甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1,5-二甲基-1H-[1，2,3]三唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3,5-二甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-丁-2-炔基氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和
3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐，其选自：
呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((S)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-羟基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
4-溴-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-呋喃-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
N-[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺；
5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
N-[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-烟酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-氯-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
2,5-二甲基-
唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
2-甲基-
唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
吡啶-2,5-二甲酸5-酰胺2-{[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺}；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二-甲基-6-三氟甲基-3,6-二-氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二-甲基-6-三氟甲基-3，6-二-氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-嘧啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二-甲基-6-三氟甲基-3,6-二-氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6S)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3S,6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6,6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6,6-二甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
N-(3-(3-氨基-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氢-1，4-氧杂氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
4-溴-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-乙基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3,5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-乙氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
4-溴-呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-
唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2,5-二甲基-
唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2-乙基-
唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-羟基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-噻唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6,6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
((R)-5-二氟甲基-5-{5-[(5-乙基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯；
3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-丁-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氨基-2-甲基-唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-异丙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-乙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二甲基氨基甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1,5-二甲基-1H-[1，2,3]三唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3,5-二甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-丁-2-炔基氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和
3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐，其选自：
5-氯-3-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-三-氘-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氘甲氧基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氘甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4,5-二氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氘甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4,5-二氟-苯基]-酰胺；
4,6-二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4,5-二氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氘-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2,5-二甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
4-二氟甲基-6-甲氧基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氘甲氧基-二氘甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氘甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6,6-三-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6,6-三-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6,6-三-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6,6-三-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6,6-三-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6,6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
N-[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-甲氧基-2-甲基-烟酰胺；
N-[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-三氘甲氧基-2-甲基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-乙氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-甲氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-三氘甲氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-五氘乙氧基-烟酰胺；
N-[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-2-氯-6-甲氧基-烟酰胺；
N-[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-2-氯-6-乙氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-环丙基甲氧基-烟酰胺；和
2-氨基-N-[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-(2，2,2-三氟-乙氧基)-烟酰胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐，其选自：
5-氯-3-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-三-氘-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氘甲氧基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氘甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4,5-二氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氘甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4,5-二氟-苯基]-酰胺；
4,6-二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4,5-二氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氘-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2,5-二甲基-
唑-4-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
4-二氟甲基-6-甲氧基-哒嗪-3-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氘甲氧基-二氘甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氘甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3,6,6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3,6,6-三-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3,6,6-三-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3,6,6-三-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3,6,6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
N-[3-((3R,6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-甲氧基-2-甲基-烟酰胺；
N-[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-三氘甲氧基-2-甲基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-乙氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-甲氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-三氘甲氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-五氘乙氧基-烟酰胺；
N-[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-2-氯-6-甲氧基-烟酰胺；
N-[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-2-氯-6-乙氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-环丙基甲氧基-烟酰胺；和
2-氨基-N-[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-(2，2,2-三氟-乙氧基)-烟酰胺。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(II)、(II’)和(II”)化合物或其可药用盐，其中：
(1)R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
(2)R1是氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素-(C1-4)烷氧基；
(3)R1是氢；
(4)R2a是基团G1，所述的基团G1是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(5)R2a是基团G1，所述的基团G1是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(6)R2a是基团G1，所述的基团G1是(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(7)R2a是基团G1，所述的基团G1是杂芳基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(8)R2a是基团G1，所述的基团G1是杂芳基，该基团G1任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基，该基团G2是未取代的；
(9)R2a是基团G1，所述的基团G1是芳基或杂芳基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
(10)R2a是苯基或者基团G1，所述的基团G1是5或6-元杂芳基，其中结构1、2、3或4个环成员是独立地选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基；
(11)R2a是基团G1，所述的基团G1是6-元杂芳基，其中结构1、2、3或4个环成员是独立地选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基；
(12)R2a是基团G1，所述的基团G1是6-元杂芳基，其中结构1、2、3或4个环成员是独立地选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基；
(13)R2a是吡啶基或吡嗪基，其任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基；
(14)R2a是吡啶基或吡嗪基，其任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基；
(15)R2a是吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基；
(16)R2a是吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基；
(17)R2a是吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氟、溴、氯、羟基、氧代、甲基和二氟甲氧基；
(18)R2a是吡啶基或吡嗪基，其被1、2或3个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且其中取代基独立地选自氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基；
(19)R2a是吡啶基或吡嗪基，其被1、2或3个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且其中取代基独立地选自氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基；
(20)R2a是吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其被1、2或3个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基的对位并且其中取代基独立地选自氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基；
(21)R2a是吡啶基或吡嗪基，其被2或3个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的邻位并且其中取代基独立地选自氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基；
(22)R2a是吡啶基或吡嗪基，其被2或3个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的邻位并且其中取代基独立地选自氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基；
(23)R2a是吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其被2个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基的对位并且一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基的邻位并且其中取代基独立地选自氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基；
(24)R2a是吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其被2个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基的对位并且一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基的邻位并且其中取代基独立地选自氰基、氨基、氟、溴、氯、羟基、氧代、甲基和二氟甲氧基；(25)R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
(26)R3是氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素-(C1-4)烷氧基；(27)R3是氢；(28)R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；和
R5是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
(29)R4是氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素-(C1-4)烷氧基；
(30)R5是氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素-(C1-4)烷氧基；
(31)R4是氢或卤素；并且
R5是氢或卤素；
(32)R4是氢；并且
R5是卤素；
(33)R4是氢；并且
R5是氟；
(34)R4是氢；并且
R5是氢或氟；
(35)R4是卤素；并且
R5是氢；
(36)R4和R5各自是氢；
(37)R6是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
(38)R6是(C1-8)烷基或卤素-(C1-8)烷基；
(39)R6是(C1-3)烷基或卤素-(C1-3)烷基；
(40)R6是(C1-8)烷基或氟取代的(C1-8)烷基；
(41)R6是(C1-3)烷基或氟取代的(C1-3)烷基；
(42)R6是甲基、氟甲基或二氟甲基；
(43)R20是氢、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基-(C1-8)烷基、芳基氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在二(C1-8)烷基氨基中的二(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基-(C1-8)烷基或基团G3，所述的基团G3是(C3-8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-8)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C1-8)烷基羰基、非芳族杂环基羰基、(C3-8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1-8)烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(C1-8)烷基磺酰基、非芳族杂环基磺酰基、(C3-8)环烷基、芳基、芳基-(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-8)烷基或非芳族杂环基，该基团G3任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G4，所述的基团G4是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G4任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(44)R20是基团G3，所述的基团G3是(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和杂芳基，该基团G3任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G4，所述的基团G4是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G4任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(45)R20是氢、(C1-6)烷基、卤素-(C1-6)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C1-6)烷氧基羰基、卤素-(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基羰基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-羰基，或杂芳基，其任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：氰基、卤素、羟基、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷氧基；
(46)R20是氢、甲基、乙基、异丙基、乙酰基、甲氧基乙基、甲氧基羰基、二氯乙氧基羰基、甲氧基甲基羰基、环丙基羰基、吡啶基或甲基取代的吡唑基；
(47)E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
(48)E1是-C(R7)(R8)-；
(49)E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
(50)E2是-C(R12)(R13)-；
(51)R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
(52)R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
(53)R7和R8各自是氢；
或者
R7和R8一起是氧代；
(54)R7和R8各自是氢；
(55)R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
(56)R9和R10各自是氢；
(57)R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CH2-CH2-；
(58)R11a和R12a各自独立地选自氢、卤素、(C1-8)烷基和卤素-(C1-8)烷基；
(59)R11a和R12a各自独立地选自氢、(C1-8)烷基和卤素-(C1-8)烷基；
(60)R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR16R17-CR18R19-，
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟；
(61)R11a和R12a各自独立地选自氢、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代；
(62)R11a和R12a各自独立地选自氢、甲基和乙基；
或者
R11a和R12a一起是氧代；
(63)R11a是(C1-8)烷基，并且R12a是卤素-(C1-8)烷基；
(64)R11a是(C1-3)烷基，并且R12a是卤素-(C1-3)烷基；
(65)R11a和R12a各自是氢；
(66)R11a和R12a一起是氧代；
(67)R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-；
(68)R13和R14各自是氢。
技术人员将理解实施方案(1)至(68)可以单独应用、一起应用或者以任何组合或亚组合应用以限制与式(II)、(II’)和(II”)相关的上文描述的本发明范围。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(IIa)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素-(C1-4)烷氧基；
R2a是苯基或者基团G1，所述的基团G1是5或6-元杂芳基，其中结构1、2、3或4个环成员是独立地选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基；
R3、R4和R5独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素-(C1-4)烷氧基；
R6是(C1-3)烷基或氟取代的(C1-3)烷基；
R20是氢、(C1-6)烷基、卤素-(C1-6)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C1-6)烷氧基羰基、卤素-(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基羰基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-羰基，或杂芳基，其任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：氰基、卤素、羟基、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷氧基；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR16R17-CR18R19-，
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(IIb)化合物：
或其可药用盐，其中：
R2a是基团G1，所述的基团G1是6-元杂芳基，其中结构1、2、3或4个环成员是独立地选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基；
R4和R5独立地是氢或卤素；
R6是(C1-3)烷基或氟取代的(C1-3)烷基；
R20是氢、(C1-6)烷基、卤素-(C1-6)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C1-6)烷氧基羰基、卤素-(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基羰基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-羰基，或杂芳基，其任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：氰基、卤素、羟基、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷氧基；
R7和R8各自是氢；
或者
R7和R8一起是氧代；并且
R11a和R12a各自独立地选自氢、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(IIc)化合物：
或其可药用盐，其中：
R2a是吡啶基或吡嗪基，其被1、2或3个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且其中取代基独立地选自氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基；
R5是氢或氟；
R6是甲基、氟甲基或二氟甲基；
R20是氢、(C1-6)烷基、卤素-(C1-6)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C1-6)烷氧基羰基、卤素-(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基羰基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-羰基，或杂芳基，其任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：氰基、卤素、羟基、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷氧基；
R7和R8各自是氢；
或者
R7和R8一起是氧代；并且
R11a和R12a各自独立地选自氢、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(IId)化合物：
或其可药用盐，其中：
R2a是吡啶基或吡嗪基，其被1、2或3个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且其中取代基独立地选自氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基；
R5是氢或氟；
R6是甲基、氟甲基或二氟甲基；
R20是氢、(C1-6)烷基、卤素-(C1-6)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C1-6)烷氧基羰基、卤素-(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基羰基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-羰基，或杂芳基，其任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：氰基、卤素、羟基、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷氧基；
R7和R8各自是氢；
或者
R7和R8一起是氧代；并且
R11a和R12a各自独立地选自氢、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的选自下列的化合物：
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-异丙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-甲基-5-氧代-4-吡啶-3-基-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-5-乙基-2,4-二甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2,3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氨基-3-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸甲酯；
5-氨基-3-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸甲酯；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氨基-3-{5-[(5-溴-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸2,2-二氯-乙酯；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-二氟甲基-4-(2-甲氧基-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-环丙烷羰基-2-二氟甲基-2,3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和
3-氨基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(III)、(III’)或(III”)化合物或其可药用盐，其中：
(1)X1是CR1或N；
X3是CR3或N；
X4是CR4或N；
X5是CR5a；
其中X1、X3和X4中至少一个是N并且X1、X3和X4中不多于2个是N。
(2)X1是CH或N；
X3是CH或N；
X4是CR4或N；
X5是CR5a；
其中X1、X3和X4中一个并且不多于一个是N；
(3)X1是N；X3是CR3；X4是CR4；并且X5是CR5a。
(4)X1是CR1；X3是N；X4是CR4；并且X5是CR5a。
(5)X1是CR1；X3是CR3；X4是N；并且X5是CR5a。
(6)X1是CR1；X3是CR3；X4是CR4；并且X5是N。
(7)X1是N；X3是N；X4是CR4；并且X5是CR5a。
(8)X1是N；X3是CR3；X4是N；并且X5是CR5a。
(9)X1是N；X3是CR3；X4是CR4；并且X5a是N。
(10)X1是CR1；X3是N；X4是N；并且X5是CR5a。
(11)X1是CR1；X3是N；X4是CR4；并且X5是N。
(12)X1是CR1；X3是CR3；X4是N；并且X5是N。
(13)R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基。
(14)R1是氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素-(C1-4)烷氧基。
(15)R1是氢。
(16)R2b是基团G1，所述的基团G1是芳基或杂芳基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-氨基-(C1-6)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-6)烷基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-6)烷基、卤素-(C1-6)烷基、羟基、氧代、(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、卤素-(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷硫基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、(C2-6)链烯氧基、(C2-6)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-6)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-6)烷基、卤素-(C1-6)烷基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、卤素-(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷硫基、(C2-6)链烯基和(C2-6)炔基。
(17)R2b是杂芳基，其任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-氨基-(C1-6)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-6)烷基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-6)烷基、卤素-(C1-6)烷基、羟基、氧代、(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、卤素-(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基-(C1-6)烷硫基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、(C2-6)链烯氧基、(C2-6)炔氧基。
(18)R2b是5-或6-元杂芳基，其中结构1、2、3或4个环成员是独立地选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员，该基团任选被1、2、3或4独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C3-4)环烷基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基。
(19)R2b是6-元杂芳基，其中结构1、2、3或4个环成员是独立地选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员，该基团任选被1、2、3或4独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C3-4)环烷基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基。
(20)R2b是6-元杂芳基，其中结构1、2、3或4个环成员是独立地选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员，该基团任选被1、2、3或4独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基。
(21)R2b是吡啶基或吡嗪基，其任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C3-4)环烷基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基。
(22)R2b是吡啶基或吡嗪基，其任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基。
(23)R2b是吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C3-4)环烷基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基。
(24)R2b是吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基。
(25)R2b是吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氟、溴、氯、羟基、氧代、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
(26)R2b是吡啶基或吡嗪基，其被1、2或3个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且其中取代基独立地选自氰基、氨基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C3-4)环烷基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基。
(27)R2b是吡啶基或吡嗪基，其被1、2或3个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且其中取代基独立地选自氰基、氨基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基。
(28)R2b是吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其被1、2或3个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基的对位并且其中取代基独立地选自氰基、氨基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基。
(29)R2b是吡啶基或吡嗪基，其被2或3个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的邻位并且其中取代基独立地选自氰基、氨基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C3-4)环烷基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基。
(30)R2b是吡啶基或吡嗪基，其被2或3个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的邻位并且其中取代基独立地选自氰基、氨基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基。
(31)R2b是吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其被2个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基的对位并且一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基的邻位并且其中取代基独立地选自氰基、氨基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基。
(32)R2b是吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其被2个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基的对位并且一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基的邻位并且其中取代基独立地选自氰基、氨基、氟、溴、氯、羟基、氧代、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
(33)R3是氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基或(C2-4)炔基。
(34)R3是氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素-(C1-4)烷氧基。
(35)R3是氢。
(36)R4是氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基或(C2-4)炔基。
(37)R4是氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素-(C1-4)烷氧基。
(38)R4是氢或卤素。
(39)R4是氢。
(40)R4是氟。
(41)R5a是氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基或(C2-4)炔基。
(42)R5a是氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素-(C1-4)烷氧基。
(43)R5a是氢或卤素。
(44)R5a是卤素。
(45)R5a是氟；
(46)R5a是氢。
(47)R6a是氢、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、巯基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、氨基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-4)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-4)烷基、(C2-4)链烯基或(C2-4)炔基。
(48)R6a是(C1-3)烷基或卤素-(C1-3)烷基。
(49)R6a是(C1-3)烷基或氟-(C1-3)烷基。
(50)R6是甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
(51)E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-。
(52)E1是-C(R7)(R8)-。
(53)E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-。
(54)E2a是-C(R11a)(R12a)-。
(55)R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-。
(56)或者
(57)R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-。
(58)R7和R8各自是氢；
或者
R7和R8一起是氧代。
(59)R7和R8各自是氢。
(60)R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-。
(61)R9和R10各自是氢。
(62)R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CH2-CH2-；
(63)R11a和R12a各自独立地选自氢、卤素、(C1-8)烷基和卤素-(C1-8)烷基；
R11a和R12a各自独立地选自氢、(C1-8)烷基和卤素-(C1-8)烷基；
(64)或者
(65)R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR15R16-CR17R18-，
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟；
(66)R11a和R12a各自独立地选自氢、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代；
(67)R11a和R12a各自独立地选自氢、甲基和乙基；
或者
R11a和R12a一起是氧代；
(68)R11a和R12a各自独立地选自氢、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
(69)R11a是(C1-8)烷基，并且R12a是卤素-(C1-8)烷基；
(70)R11a是(C1-3)烷基，并且R12a是卤素-(C1-3)烷基；
(71)R11a和R12a各自独立地选自氢、(C1-3)烷基和氟-(C1-3)烷基；
(72)R11a和R12a各自独立地选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；
(73)R11a和R12a是氢；
(74)R11a和R12a一起是氧代；
(75)R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-；
(76)R13和R14各自是氢。
技术人员将理解实施方案(1)至(76)可以独立应用、一起应用或者以任何组合或亚组合应用以限制与式(III)、(III’)或(III”)化合物相关的上文所述的本发明范围。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(IIIa)化合物：
或其可药用盐，其中：
X1是CR1或N；
X3是CR3或N；
X4是CR4或N；
其中X1、X3和X4中至少一个是N并且X1、X3和X4中不多于2个是N；
R1是氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素-(C1-4)烷氧基；
R2b是5-或6-元杂芳基，其中结构1、2、3或4个环成员是独立地选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员，该基团任选被1、2、3或4独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基；
R3、R4和R5a独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素-(C1-4)烷氧基；
R6a是(C1-3)烷基或氟-(C1-3)烷基；并且
R11a和R12a各自独立地选自氢、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(IIIa)化合物或其可药用盐，其中：
X1是CH或N；
X3是CH或N；
X4是CR4或N；
其中X1、X3和X4中一个并且不多于一个是N；
R2b是吡啶基或吡嗪基，其任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基；
R4和R5a独立地是氢或卤素；
R6a是(C1-3)烷基或氟-(C1-3)烷基；并且
R11a和R12a各自独立地选自氢、(C1-3)烷基和氟-(C1-3)烷基；
或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(IIIa’)化合物：
或其可药用盐，其中：
X1是CH或N；
X3是CH或N；
X4是CR4或N；
其中X1、X3和X4中一个并且不多于一个是N；
R2b是吡啶基或吡嗪基，其被2或3个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的邻位并且其中取代基独立地选自氰基、氨基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基和卤素-(C1-4)烷氧基；
R4和R5a独立地是氢或卤素；
R6a是甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；并且
R11a和R12a各自独立地选自氢、甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；
或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的选自下列的化合物：
5-溴-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]-嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
4,6-二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-硫代氨基甲酰基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
4,6-二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[4-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[4-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
3-甲基-5-硫代氨基甲酰基-吡啶-2-甲酸[4-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；和
5-溴-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-6-氯-吡啶-3-基]-酰胺，
或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的选自下列的化合物：
5-溴-吡啶-2-甲酸[6-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]-
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
4,6-二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-硫代氨基甲酰基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3S,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3S,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
4,6-二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[4-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[4-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
3-甲基-5-硫代氨基甲酰基-吡啶-2-甲酸[4-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-((3S,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；和
5-溴-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-6-氯-吡啶-3-基]-酰胺，
或其可药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺或其可药用盐。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺或其可药用盐。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺或其可药用盐。
在更关注的方面，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的结晶形式的5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺或其可药用盐。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的结晶形式的5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，当应用CuKα辐射测量时，其具有X-射线粉末衍射图谱的至少一个、两个或三个峰的衍射角2θ值选自8.3、10.8、16.6、18.9、21.5、22.2、23.3、25.4和28.5，更特别的是其中所述的值可以加上或减去0.2°2θ。在进一步的实施方案中，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的结晶形式的5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，当应用CuKα辐射测量时，其具有与图1所示的X-射线粉末衍射图谱基本上相同的X-射线粉末衍射图谱，详细参见实施例152。
用于本发明方法的化合物可以应用本文实施例中公开的方法和2010年7月23日提及的PCT／EP2010／060718和2010年12月22日提交的PCT／EP2010／070502中公开的方法制备。通常，化合物是通过将游离形式或盐形式的式(IV)化合物
或式(IVa)化合物：
或式(IVb)化合物：
其中X1、X3、X4、X5、R1、R3、R4、R5、R6、R6a、R20、E1、E2和E2a如式(I)、(II)和(III)中定义的，与游离形式或盐形式的式(V)化合物：
或式(IVa)化合物：
或式(Vb)化合物：
反应而制备，其中R2、R2a和R2b如式(I)、(II)和(III)中定义的，并且L是离去基团，
b)任选将产生的化合物还原、氧化或其它官能化，
c)裂解任选存在的任何保护基，并且
d)回收游离形式或盐形式的如此可获得的式(I)、(II)或(III)化合物。
可以根据已知方法进行反应混合物的后处理和可获得的化合物的纯化。
可以以已知方法由游离化合物制备盐，反之亦然。
本发明化合物还可以通过其它常规方法制备，该方法如实施例中描述的。
式(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)和(Vb)的原料是已知的，可以通过常规方法由已知化合物开始制备，可以如实施例中描述的由已知化合物制备或者可以应用类似于实施例中描述的方法制备。
游离形式或可药用盐形式的本发明化合物抑制BACE-2，因此其可用于治疗2型糖尿病和其它与β细胞量和/或功能降低相关的代谢障碍的药物。
本发明化合物对蛋白酶的抑制性质可以在以下试验中评价。
人BACE-2的抑制
将重组BACE-2(胞外结构域，在杆状病毒群中表达，并且应用标准方法纯化)以0.1至10nM浓度与多种浓度的试验化合物在10至100mM乙酸盐缓冲液(pH4.5，含0.1％CHAPS)中在室温温育1小时。将衍生自APP序列并且包含适合的荧光团-猝灭物对的合成肽底物加入至终浓度1至5μM，并且在微板荧光分光计中以适合的激发/发射波长记录荧光的增加5至30分钟，1分钟间隔。IC50值由BACE-2活性抑制百分数作为试验化合物浓度的函数计算。
在上述试验中试验本发明化合物。本发明化合物具体的活性在实施例275中描述。
本文所用的术语“可药用载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，如本领域普通技术人员已知的那样(例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑其在治疗或药物组合物中的应用。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等的本发明化合物的量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指如下的本发明化合物的量，当被施用于个体时，其有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善：(i)BACE-2介导的或(ii)与BACE-2活性相关的或(iii)特征在于BACE-2活性(正常或异常)的病症、障碍或疾病；或(2)降低或抑制BACE-2的活性；在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当被施用于细胞或组织或非细胞的生物学材料或培养基时，对于至少部分降低或抑制BACE-2的活性而言有效的本发明化合物的量。
本文所用的术语“个体”是指动物。该动物通常为哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如，人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，个体是灵长类动物。在其它实施方案中，个体是人。
本文所用的术语“抑制”是指给定的病症、症状或障碍或疾病的降低或抑制，或者生物学活性或过程的基线活性显著降低。
在一个实施方案中，本文所用的术语任何疾病或障碍的“治疗”是指疾病或障碍的改善(即减缓或抑制或降低疾病发展或其至少一种临床症状)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善包括患者不能辨别的那些参数在内的至少一种身体参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指对疾病或障碍进行身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或者这两方面同时调节。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或障碍的开始或发展或进程。
如本文中所使用的那样，若某一个体将会从某治疗在生物学、医学或生活质量上获益，则该个体“需要”该治疗。
除非在本文中另作说明或者与上下文明显相悖，否则本文所用的术语“一个/一种(a/an)”、“该”以及本发明上下文(特别是权利要求书)中所用的类似术语被理解为覆盖了单数和复数。本文提供的任何和全部实施例或示例性的语言(例如“例如”)的使用仅仅是为了更好地对本发明进行说明，并且不会对另外要求保护的本发明的范围构成限制。
由于它们对BACE-2的抑制性质，本发明化合物可用于治疗或预防BACE-2介导的疾病或障碍。与BACE-2相关的疾病和障碍包括：代谢综合征(例如血脂异常、肥胖、胰岛素抗性、高血压、微白蛋白血症、高尿酸血症和高凝固性)、胰岛素抗性、葡萄糖不耐受(也称为损伤的葡萄糖耐受或葡萄糖耐受损伤IGT)、肥胖、高血压或糖尿病并发症(例如视网膜病变、肾病、糖尿病足、溃疡、大血管病、代谢性酸中毒或酮体症、反应性低血糖、高胰岛素血症)、葡萄糖代谢障碍、不同来源的血脂异常、动脉粥样硬化和相关疾病、高血压、慢性心力衰竭、X综合征、糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、2型糖尿病、1型糖尿病、体重障碍、体重减轻、体重指数和瘦素相关疾病。在一个实施方案中，疾病和障碍包括胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压或糖尿病并发症。在另一个实施方案中，疾病或障碍是损伤的葡萄糖耐受或2型糖尿病。
本发明化合物适合用于预防β细胞变性例如胰β细胞凋亡或坏死，用于改善或恢复胰细胞功能，和/或增加胰β细胞数量和/或大小。
如果患者表现出下列至少一种，那么本文所用的患者患有“肥胖”：
·体重指数(BMI)，即患者重量(kg)除以患者高度(m)的平方，为30或更大；
·男性绝对腰围＞102cm或女性绝对腰围＞88cm；
·男性腰臀比例＞0.9或女性腰臀比例＞0.85；或者
·男性体脂百分数＞25％或女性体脂百分数＞30％。
如果他们满足世界健康组织关于糖尿病诊断的标准(Definition anddiagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia，WHO，2006)，那么本文所用的患者患有“2型糖尿病”，即患者表现出下面中的至少一种：
·空腹血糖≥7.0mmol/L(126mg/dl)；或
·摄入75g口服葡萄糖载量后2小时，静脉血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)。
如果他们满足世界健康组织关于IGT诊断标准(Definition anddiagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia，WHO，2006)，那么本文所用的患者患有“IGT”，即患者表现出下面二者：
·空腹血糖＜7.0mmol/L(126mg/dl)；并且
·摄入75g口服葡萄糖载量后2小时，静脉血糖≥7.8和＜11.1mmol/L(200mg/dl)。
对于以上提及的适应证，适合的剂量将取决于例如用作活性药物成分的化合物，宿主，施用方式，病症、疾病或障碍的性质和严重程度，或希望的效果而不同。但是，通常，以日剂量约0.1至约100、优选约1至约50mg/kg动物体重可以在动物中获得满意结果。在更大的哺乳动物、例如人中，适合的日剂量范围为约0.5至约2000、优选约2至约200mg的本发明的活性剂，其例如以分开的剂量至多每天四次或者以缓释形式方便地施用。
本发明的活性剂可以通过任何常规途径施用，特别是肠内施用，优选口服施用，例如以片剂或胶囊剂的形式，或者非肠道施用，例如以可注射溶液剂或混悬剂的形式。
在进一步的方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含本发明的活性剂作为活性药物成分以及至少一种可药用载体或稀释剂，以及任选其它辅助物质，例如细胞色素P450酶抑制剂、防止活性药物成分被细胞色素P450降解的活性剂、改善或增强活性药物成分的药物动力学的活性剂、改善或增强活性药物成分的生物利用度的活性剂等，例如西柚汁、酮康唑，或优选利托那韦。该组合物可以以常规方式配制，例如通过混合其组分。单位剂量形式包含例如约0.1至约1000、优选约1至约500mg本发明的活性剂。
例如，对于临床前动物研究，本发明化合物例如5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺可以配制为在0.5％甲基纤维素溶液(含0.1％Tween80)中的混悬液。
此外，本发明的药物组合物还可以被制备为固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。药物组合物可以被进行常规制药操作例如灭菌和/或可以包含常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
药物组合物典型地是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分和
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以根据现有技术已知的方法对片剂包膜衣或肠衣。
口服施用的适合的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明化合物。用于口服使用的组合物是根据药物组合物制备领域任何已知的方法来进行制备的，并且该类组合物可以包含一种或多种试剂，其选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学美观和适口的制剂。片剂可以含有与适于制备片剂的无毒可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂例如是惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂未被包衣或通过用于延迟其在胃肠道中的崩解和吸收的已知技术进行了包衣，从而提供长久的持续作用。例如，可以使用延时材料例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服应用的制剂可以以其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊剂形式或其中活性成分与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂形式存在。
某些可注射的组合物是等渗的水性溶液剂或混悬剂，并且栓剂有利地是由脂肪乳剂或混悬剂制备的。所述组合物可以被灭菌和/或包含辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以包含其它有治疗价值的物质。所述组合物是分别根据常规混合、制粒或包衣方法来制备的，并且包含约0.1-75％或包含约1-50％的活性成分。
用于经皮应用的适合的组合物包含有效量的本发明化合物和适合的载体。适合经皮递送的载体包括用于帮助通过宿主皮肤的药理学可接受的可吸收溶剂。例如，经皮装置为绷带形式，其包含背衬膜、包含所述化合物和任选的载体的储库、任选的用于以受控和预定的速率在长期内向宿主皮肤递送化合物的控速屏障和将该装置固定在皮肤上的工具。
用于局部应用例如应用于皮肤和眼的适合的组合物包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如，用于通过气雾剂等递送。该类局部递送系统特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如用于预防性用于防晒乳膏剂、洗剂、喷雾剂等。因此，它们特别适用于局部应用，包括现有技术中众所周知的美容制剂。该类制剂可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用的那样，局部应用还可以涉及吸入剂或鼻内应用。它们可以方便地以干粉形式(单独地、混合物的形式例如与乳糖的干混合物；或混合组分颗粒例如与磷脂的混合组分颗粒形式)由干粉吸入器进行递送或在使用或不使用适合抛射剂的情况下由加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器以气雾喷雾剂形式递送。
因为水可能会促进某些化合物降解，因此，本发明进一步提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物和剂型。
本发明的无水药物组合物和剂型可以用无水或低含水量的成分和低水分或低湿度条件来制备。可以制备无水药物组合物并且以维持其无水状态的方式对其进行贮存。因此，应用已知可阻止与水分接触的材料对无水组合物进行包装，从而使得它们可以被包括在适合的制剂药盒中。适合包装的实例包括但不限于密封的箔、塑料制品、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条状包装(strip packs)。
本发明进一步提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的降解速率的试剂的药物组合物和剂型。在本文被称为“稳定剂”的该类试剂包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
根据前述，在本发明进一步的方面中，本发明涉及本发明的活性剂，其用作药物，例如用于治疗或预防BACE-2介导的疾病或障碍。在进一步的实施方案中，本发明涉及本发明化合物，其用于治疗胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压或糖尿病并发症。在一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物，其用于治疗损伤的葡萄糖耐受或2型糖尿病。
在进一步的方面中，本发明涉及本发明化合物作为活性药物成分在例如用于治疗或预防BACE-2介导的疾病或障碍的药物中的用途。在进一步的实施方案中，本发明涉及本发明化合物作为活性药物成分在用于治疗或预防胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压或糖尿病并发症的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物作为活性药物成分在用于治疗或预防损伤的葡萄糖耐受或2型糖尿病的药物中的用途。
在进一步的方面中，本发明涉及本发明的活性剂在制备用于治疗或预防BACE-2介导的疾病或障碍的药物中的用途。在进一步的实施方案中，本发明涉及本发明的活性剂在制备用于治疗或预防胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压或糖尿病并发症的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明涉及本发明的活性剂在制备用于治疗或预防损伤的葡萄糖耐受或2型糖尿病的药物中的用途。
在进一步的方面中，本发明涉及在需要该治疗、预防或抑制的个体中治疗或预防BACE-2介导的疾病或障碍的方法，该方法包括给该个体施用治疗有效量的本发明化合物。在一个实施方案中，本发明涉及抑制个体中BACE-2活性的方法，其中该方法包括给该个体施用治疗有效量的本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及在需要该治疗或预防的个体中治疗或预防胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压或糖尿病并发症的方法，该方法包括给该个体施用治疗有效量的本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及在需要该治疗或预防的个体中治疗或预防损伤的葡萄糖耐受或2型糖尿病的方法，该方法包括给该个体施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明化合物可以作为单独的活性药物成分施用或者作为与至少一种其它有效例如用于治疗或预防BACE-2介导的疾病或障碍、例如损伤的葡萄糖耐受或2型糖尿病的活性药物成分组合施用。此类药物组合可以是单位剂量形式，该单位剂量形式包含预定量的至少两种活性组分中的每种以及至少一种可药用载体或稀释剂。或者，药物组合可以是包装的形式，该包装分别包含至少两种活性组分，例如适合共同或分别施用至少两种活性组分的包装或分散装置，其中这些活性组分分别安排。在进一步的方面，本发明涉及此类药物组合。
在进一步的方面中，本发明涉及药物组合，该药物组合包含治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐，以及第二种药物物质，用于同时或依次施用。
在一个实施方案中，本发明提供了产品，该产品包含本发明化合物或其可药用盐，以及至少一种其它治疗剂作为组合制剂用于同时、分别或依次在治疗中应用。在一个实施方案中，治疗是治疗BACE-2介导的疾病或病症，例如损伤的葡萄糖耐受或2型糖尿病。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含本发明化合物或其可药用盐，和其它治疗剂。任选地，药物组合物可以包含如上所述的可药用赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了药盒，所述的药盒包含两种或多种单独的药物组合物，其中至少一种药物组合物包含本发明化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，药盒包含单独容纳所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶或分隔箔袋。这类药盒的实例有如通常用于包装片剂、胶囊剂等的泡罩包装。本发明的药盒可以用于施用不同的剂型，例如口服和非肠道剂型，用于在不同的剂量间隔施用单独的组合物或者相对于一种独立的组合物逐渐增加另一种独立的组合物。为了增加便利性，本发明的药盒通常含有施用说明书。
在本发明的组合治疗中，本发明化合物或其可药用盐和其它治疗剂可以通过相同或不同的制造商来制备和／或配制。而且，本发明化合物或其可药用盐和其它治疗剂可以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如当药盒包含本发明化合物和其它治疗剂时)；(ii)通过医师自己(或在医师的指导下)在临施用前；(iii)由患者自己、例如在依次施用本发明化合物或其可药用盐和其它治疗剂期间被带入组合治疗中。因此，本发明提供了本发明化合物或其可药用盐，其用于治疗BACE-2介导的疾病或障碍，例如损伤的葡萄糖耐受或2型糖尿病，其中制备药物用于与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂在治疗BACE-2介导的疾病或障碍，例如损伤的葡萄糖耐受或2型糖尿病中的用途，其中药物与本发明化合物或其可药用盐一起施用。
本发明还提供了本发明化合物或其可药用盐，其用于治疗BACE-2介导的疾病或障碍，例如损伤的葡萄糖耐受或2型糖尿病的方法中，其中制备本发明化合物或其可药用盐用于与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂，其用于治疗BACE-2介导的疾病或障碍，例如损伤的葡萄糖耐受或2型糖尿病的方法中，其中制备另外的治疗剂用于与本发明化合物或其可药用盐一起施用。本发明还提供了本发明化合物或其可药用盐，其用于治疗BACE-2介导的疾病或障碍，例如损伤的葡萄糖耐受或2型糖尿病的方法中，其中本发明化合物或其可药用盐与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂，其用于治疗BACE-2介导的疾病或障碍，例如损伤的葡萄糖耐受或2型糖尿病的方法中，其中另外的治疗剂与本发明化合物或其可药用盐一起施用。
本发明还提供了本发明化合物或其可药用盐在治疗BACE-2介导的疾病或障碍，例如损伤的葡萄糖耐受或2型糖尿病中的用途，其中患者先前(例如24小时内)用另外的治疗剂治疗。本发明还提供了另外的治疗剂在治疗BACE-2介导的疾病或障碍，例如损伤的葡萄糖耐受或2型糖尿病中的用途，其中患者先前(例如24小时内)用本发明化合物或其可药用盐治疗。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐，其与另外的治疗剂组合，其中另外的治疗剂选自：
a)抗糖尿病剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌物例如磺酰脲，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利；促胰岛素磺酰脲受体配体例如氯茴苯酸，例如那格列奈和瑞格列奈；蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍，例如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物例如Exendin-4和GLP-1模拟物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如维格列汀(vildagliptin)；
b)降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀和立伐他汀；鲨烯合酶抑制剂；FXR(类法尼醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特；烟酸胆酸结合树脂，例如考来烯胺；贝特；烟酸和其它GPR109激动剂；胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝；CETP抑制剂(胆固醇酯转移蛋白抑制剂)和阿斯匹林；
c)减肥剂，例如奥利司他、西布曲明和大麻素受体1(CB1)拮抗剂，例如利莫那班；和
d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托拉塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利(perinodopril)、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATPase膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE／NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如地替吉仑、占吉仑、特拉吉仑、阿利吉仑、RO66-1132和RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力剂，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻断剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合酶抑制剂。
e)过氧化物增殖物激活受体激动剂，例如非诺贝特、吡格列酮、罗格列酮、替格列扎(tesaglitazar)、BMS-298585、L-796449、专利申请WO2004／103995中具体描述的化合物即实施例1至35化合物或权利要求21中具体列出的化合物，或专利申请WO03／043985中具体描述的化合物，即实施例1至7化合物或权利要求19中具体列出的化合物并且特别是(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-
唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸或其盐。
因此，本发明涵盖药物组合物，该药物组合物包含：
i)本发明化合物或其可药用盐，和
ii)至少一种选自下列的化合物
a)抗糖尿病剂，
b)降血脂剂，
c)减肥剂，
d)抗高血压剂，
e)过氧化物增殖物激活受体激动剂，和
ii)一种或多种可药用载体。
其它特别的抗糖尿病化合物由Patel Mona在Expert Opin InvestigDrugs，2003，12(4)，623-633，图1至7中描述，将其并入本文作为参考。通过编码号、通用名或商品名确定的治疗剂的结构可以来自于标准索引“TheMerck Index”的现行版本或数据例如Patents International(例如IMSWorld Publications)。其相应内容并入本文作为参考。
因此，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐，与治疗有效量的另外的治疗剂组合，优选所述的治疗剂选自抗糖尿病剂、降血脂剂、减肥剂或抗高血压剂，最优选选自上述抗糖尿病剂或降血脂剂。
以下实施例用于解释本发明，而不解释为限制本发明。
实施例
缩略语
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
aq. 含水的，水性的
Boc 叔丁氧基羰基
t-Bu 叔丁基
t-BuOH 叔丁醇
conc. 浓的
DAST 二乙基氨基硫三氟化物(Et2N)2SF3
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPF 1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁
ee 对映异构体过量
EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
eq 当量
ESI 电喷雾电离
Et3N 三乙胺
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
Hex 己烷
HMDS 六甲基二硅氮烷
HOAt 1-羟基-7-氮杂-苯并三唑
HOBT 羟基-苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
LCMS 液相色谱质谱联用
LDA 二异丙基酰胺锂
MeOH 甲醇
min 分钟
MS 质谱
NMR 核磁共振光谱
NP 正相
PE 石油醚
PPh3 三苯膦
Rf 保留因子(TLC)
RP 反相
Rt 保留时间
rt 室温
sat. 饱和的
SMB 模拟移动床
Soln. 溶液
TBME 叔丁基-甲基-醚
TFA 三氟乙酸
THF 氢呋喃
TLC 薄层色谱
UPLC 超效液相色谱
通用色谱信息
HPLC方法H1(RtH1)：
HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
HPLC-柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05Vol.-％TFA；B)ACN+0.05Vol.-％TFA
HPLC-梯度：30-100％B，在3.25分钟内，流速=0.7mL／分钟
HPLC方法H2(RtH2)：
HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
HPLC-柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05Vol.-％TFA；B)ACN+0.05Vol.-％TFA
HPLC-梯度：0-100％B，在3.25分钟内，流速=0.7mL／分钟
LCMS方法H3(RtH3)：
HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
HPLC-柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05Vol.-％TFA，B)ACN+0.05Vol.-％TFA
HPLC-梯度：10-100％B，在3.25分钟内，流速=0.7mL／分钟
LCMS方法H4(RtH4)：
HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
HPLC-柱类型：Zorbax SB-C8，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05Vol.-％TFA，B)ACN+0.05Vol.-％TFA
HPLC-梯度：10-95％B，在2.00分钟内，95％B2.00分钟。流速=0.7mL／分钟
UPLC方法H5(RtH5)：
HPLC-柱尺寸：2.1×50mm
HPLC-柱类型：Acquity UPLC HSS T3C18，1.7μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.1Vol.-％TFA，B)ACN+0.1Vol.-％TFA
HPLC-梯度：5-100％B，在1.5分钟内，流速=1.0mL／分钟
LCMS方法H6(RtH6)：
HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
HPLC-柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05Vol.-％TFA；B)ACN+0.05Vol.-％TFA
HPLC-梯度：40-100％B，在3.25分钟内，流速=0.7mL／分钟
LCMS方法H7(RtH7)：
HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
HPLC-柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05Vol.-％TFA；B)ACN+0.05Vol.-％TFA
HPLC-梯度：50-100％B，在3.25分钟内，流速=0.7mL／分钟
LCMS方法H8(RtH8)：
HPLC-柱尺寸：4.0×20mm
HPLC-柱类型：Mercury MS Synergi，2μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.1Vol.-％甲酸，B)ACN
HPLC-梯度：0.5分钟，30％B，30-95％B，在1分钟内，0.9分钟，95％B，流速=2.0mL／分钟
HPLC-柱温：30℃
LCMS方法H9(RtH9)：
HPLC-柱尺寸：4.0×20mm
HPLC-柱类型：Mercury MS Synergi，2μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.1Vol.-％甲酸，B)ACN
HPLC-梯度：0.5分钟，70％B，70-100％B，在1分钟内，0.6分钟，70％B，流速=2.0mL／分钟
HPLC-柱温：30℃
UPLC方法H10(RtH10)：
HPLC-柱尺寸：2.1×50mm
HPLC-柱类型：Acquity UPLC HSS T3，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05Vol.-％甲酸+3.75mM乙酸铵，B)ACN+0.04Vol.-％甲酸
HPLC-梯度：2-98％B，在1.7分钟内，98％B，0.45分钟，流速=1.2mL／分钟
LCMS方法H11(RtH11)：
HPLC-柱尺寸：2.1×30mm
HPLC-柱类型：Ascentis Express C18，2.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05Vol.-％甲酸+3.75mM乙酸铵，B)ACN+0.04Vol.-％甲酸
HPLC-梯度：2-98％B，在1.4分钟内，0.75分钟，98％B，流速=1.2mL／分钟
HPLC-柱温：50℃
UPLC方法H12(RtH12)：(SQ22=SQ04老方法)
HPLC-柱尺寸：2.1×50mm
HPLC-柱类型：Acquity UPLC HSS T3，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.1Vol.-％甲酸，B)ACN+0.1％甲酸
HPLC-梯度：10-95％B，在1.5分钟内，1.0分钟95％B，流速=1.2mL／分钟
HPLC-柱温：50℃
UPLC方法H13(RtH13)：(SQ02，SQ12)
HPLC-柱尺寸：2.1×50mm
HPLC-柱类型：Acquity UPLC HSS T3，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05Vol.-％甲酸+3.75mM乙酸铵，B)ACN+0.04Vol.-％甲酸
HPLC-梯度：2-98％B，在1.4分钟内，98％B，0.45分钟，流速=1.2mL／分钟
HPLC-柱温：50℃
UPLC方法H14(RtH14)：
HPLC-柱尺寸：2.1×50mm
HPLC-柱类型：Acquity UPLC HSS T3，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05Vol.-％甲酸+3.75mM乙酸铵B)ACN+0.04Vol.-％甲酸
HPLC-梯度：2-98％B，在1.4分钟内，98％B，0.75分钟，流速=1.2mL／分钟
HPLC-柱温：50℃
HPLC方法H15(RtH15)：
HPLC-柱尺寸：4.6×150mm
HPLC-柱类型：Zorbax XDB-C18，5μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.01Vol.-％TFA；B)ACN／MeOH1：1
HPLC-梯度：1分钟，30％B，30-100％B，在5分钟内，100-30％B，在4分钟内，流速=1.0mL／分钟
HPLC-柱温：40℃
HPLC方法16(RtH16)：
HPLC-柱尺寸：4.6×150mm
HPLC-柱类型：Zorbax XDB-C18，5μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.01Vol.-％TFA；B)ACN／MeOH1：1
HPLC-梯度：1分钟，5％B，5-100％B，在5分钟内，100-5％B，在4分钟内，流速=1.0mL／分钟
HPLC-柱温：40℃
实施例1：呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
a)2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙腈
将1-(3-溴-苯基)-乙酮(10g，50mmol)、NH4Cl(6.4g，100mmol)和KCN(6.5g，100mmol)的混合物溶于氨(200mL)中。将溶液在室温搅拌3天。将混合物用乙醚(3×300mL)萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到标题化合物(也包含某些未反应的原料)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.84(s，1H)，7.59(d，1H)，7.48(d，1H)，7.28(m，1H)，1.75(s，3H)。
b)2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙酸盐酸盐
在室温，将2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙腈(10g，44mmol)加入至浓盐酸(100mL)中。将混合物回流过夜，然后真空浓缩，得到粗产物，将其用EtOAc洗涤，得到纯标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.62(m，2H)，7.48(m，2H)，1.82(s，3H)。
c)2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇
在室温，将NaBH4(38g，1.125mol)加入至2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙酸盐酸盐(105g，375mmol)在干燥的THF中的浆液中。在0℃，滴加BF3-O(C2H5)2(158g，1.125mol)。将混合物温至室温，搅拌3天，用1MNaOH水溶液猝灭，真空浓缩除去THF并且用EtOAc(3×300mL)萃取。将有机相用1M NaOH水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到标题化合物，将其用于下面的反应步骤而无需进一步纯化。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.61(s，1H)，7.35(m，2H)，7.21(m，1H)，3.58(q，2H)，1.42(s，3H)。
d)N-[1-(3-溴-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
在0℃，将2-氯乙酰氯(2.24g，19.8mmol)滴加至2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇(3.8g，16.5mmol)、K2CO3(4.55g，33mmol)和二氯甲烷(40mL)的悬浮液中。历经约3小时将混合物温至室温，用1N盐酸和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且真空蒸发，得到粗标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.43(m，2H)，7.23(m，2H)，4.10-4.03(m，4H)，1.71(s，3H)。
e)5-(3-溴-苯基)-5-甲基-吗啉-3-酮
将粗N-[1-(3-溴-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(70g，230mmol)溶于叔丁醇(1L)中。将溶液用分批的叔丁醇钾(52g，460mmol)处理。将混合物回流30分钟，冷却后用水猝灭并且蒸发。将残留物溶于EtOAc(500mL)中并且用水和盐水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗标题化合物。将粗产物通过硅胶色谱纯化(PE／EtOAc=20：1至1：1)，得到灰色固体形式的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.66(s，1H)，7.60(s，1H)，7.48(d，1H)，7.44(d，1H)，7.34(t，1H)，4.02(s，2H)，3.92(d，1H)，3.68(d，1H)，1.38(s，3H)。
f)5-(3-溴-苯基)-5-甲基-吗啉-3-硫酮
在室温，将5-(3-溴-苯基)-5-甲基-吗啉-3-酮(18g，67mmol)的干燥THF溶液用Lawesson试剂(27g，67mmol)一次性处理。将混合物回流2小时。通过硅胶色谱获得标题化合物(PE／EtOAc=30：1至10：1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.08(s，1H)，7.50(m，2H)，7.35(m，2H)，4.36(s，2H)，4.00(m，1H)，3.73(m，1H)，1.51(s，3H)。
g)5-(3-溴-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
在室温，在5-(3-溴-苯基)-5-甲基-吗啉-3-硫酮(5g，17.5mmol)的MeOH／NH3(110mL)溶液中加入t-BuOOH(28mL，65％)和NH4OH(47mL，25％)。将混合物搅拌过夜，用Na2S2O3水溶液猝灭，真空浓缩，除去甲醇溶液并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备HPLC纯化[柱：Venusil XBP-C18，250×21.2mm，10μm；注射体积：10mL／次；流动相：CH3CN／H2O=10至35％(0.1％甲酸)梯度达15分钟，用95％CH3CN洗涤4分钟，返回至10％平衡达4分钟]，得到甲酸盐形式的标题化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.99(s，1H)，8.39(s，1H)，7.65(s，1H)，7.55(d，1H)，7.47(d，1H)，7.39(t，1H)，4.46(s，2H)，4.05(d，1H)，3.85(d，1H)，1.55(s，3H)。
h)[5-(3-溴-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将5-(3-溴-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺(4.73g，15mmol)和二氯甲烷的混合物冷却至0℃，用(Boc)2O(4.26g，19.5mmol)和DIPEA(2.91g，22.5mmol)处理并且在室温搅拌17小时。滴加300mL水，将各相分离，将水相用二氯甲烷萃取两次，并且将合并的有机相用1MHCl水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥并且减压蒸发，得到标题化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.58(br，1H)，7.62(s，1H)，7.40-7.25(m，3H)，4.50-4.30(m，2H)，3.75-3.35(m，2H)，1.45(s，3H)，1.41(s，9H)；MS：369、371[(M+H)+]。
i)[5-(3-叠氮基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[5-(3-溴-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(5.03g，12.67mmol)、叠氮化钠(1.647g，25.3mmol)、抗坏血酸钠(0.125g，0.63mmol)、碘化铜(0.241g，1.27mmol)和(1R，2R)-N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.270g，1.90mmol)溶于乙醇(17.7mL)和水(7.6mL)中。将混合物在N2和90℃搅拌4小时，然后倾倒至1M KHCO3水溶液中。将混合物用EtOAc萃取，并且将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且减压蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷／EtOAc=7：3)，得到标题化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.57(br，1H)，7.38(m，1H)，7.24(d，1H)，7.18(br，1H)，7.0(br，1H)，4.50-4.30(m，2H)，3.75-3.35(m，2H)，1.41(s，9H)，1.36(s，3H)；MS：332[(M+H)+]。
j)[5-(3-氨基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[5-(3-叠氮基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(497mg，1.50mmol)的EtOAc(37mL)溶液应用Lindlar催化剂氢化(10小时，室温)。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液减压蒸发，得到无色固体形式的标题化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.57(br，1H)，6.97(br，1H)，6.55(s，1H)，6.52(d，1H)，6.45(br，1H)，5.08(br，2H)，4.40-4.30(m，2H)，3.75-3.45(m，2H)，1.47(s，3H)，1.39(s，9H)；MS：306[(M+H)+]。
k)(5-{3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在N2和0℃，将[5-(3-氨基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(264mg，0.865mmol)、呋喃-2-甲酸(107mg，0.951mmol)和HOBT(172mg，1.124mmol)溶于二氯甲烷中。加入DIPEA(112mg，0.865mmol)和EDC(182mg，0.951mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后温至室温，在室温搅拌17小时，用1M KHCO3水溶液猝灭并且用二氯甲烷萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且减压浓缩。将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷／EtOAc)，得到无色固体形式的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.86(br，1H)，9.27(br，1H)，7.83(d，1H)，7.69(m，2H)，7.30(m，2H)，7.15(dd，1H)，6.65(m，1H)，4.40-4.30(m，2H)，3.75-3.55(m，2H)，1.52(s，3H)，1.44(s，9H)；MS：400[(M+H)+]。
1)呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
将(5-{3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(39.9mg，0.1mmol)的二氯甲烷溶液用在二
烷中的4M HCl(40当量)处理。将混合物温至40℃达10小时，然后减压蒸发，得到无色固体形式的标题化合物(盐酸盐)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：10.65(1H，NH+)，10.31(s，1H)，9.14(br，1H)，8.52(br，1H)，7.95(s，1H)，7.82(s，1H)，7.77(d，1H)，7.40(m，2H)，7.18(d，1H)，6.72(m，1H)，4.59(s，2H)，3.87(dd，2H)，1.64(s，3H)；MS：300[(M+H)+]。
实施例2：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
a)(5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在N2和0℃，将[5-(3-氨基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(264mg，0.865mmol)、5-溴-吡啶-2-甲酸(192mg，0.951mmol)和HOBT(172mg，1.124mmol)溶于二氯甲烷。加入DIPEA(112mg，0.865mmol)和EDC(182mg，0.951mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后温至室温，在室温搅拌17小时，用1M KHCO3水溶液猝灭并且用二氯甲烷萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且减压浓缩。将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷／EtOAc)，得到无色固体形式的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，81℃)：10.32(1H，NH)，9.30(br，1H)，8.81(s，1H)，8.29(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.81(m，2H)，7.33(m，1H)，7.19(d，1H)，4.40-4.30(m，2H)，3.75-3.55(m，2H)，1.53(s，3H)，1.45(s，9H)；MS：489[(M+H)+]。
b)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
将(5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(44.4mg，0.1mmol)的二氯甲烷溶液用在二烷中的4M HCl(40当量)处理。将混合物温至40℃达10小时，然后减压蒸发，得到无色固体形式的标题化合物(盐酸盐)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：10.70(s，1H)，10.62(s，1H)，9.14(s，1H)，8.87(d，1H)，8.52(s，1H)，8.34(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.96(m，2H)，7.43(t，1H)，7.21(d，1H)，4.59(s，2H)，3.88(m，2H)，1.65(s，3H)；MS：389[(M+H)+]。
实施例3至30： 通过实施例1和2中所用的类似方法制备表1中列出的化合物。
表1
将外消旋(5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯通过制备型手性HPLC(柱：CHIRACEL OD-PREP；洗脱剂：庚烷／乙醇／甲醇=90：5：5；流速：1mL／分钟；在210nm处检测)制备为纯的对映异构体。将这些对映异构体用在二
烷中的4M HCl处理，获得对映异构纯的化合物3和4。实施例3：[α]D=-50.0°，c=0.519％(MeOH)。实施例4：[α]D=+58.1°，c=0.498％(MeOH)。实施例29和30可以通过类似方法获得。
实施例31：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺
a)2-(3-溴-苯基)-2-硝基-丙-1，3-二醇
将1-溴-3-硝基甲基-苯(6.82g，31.6mmol)、福尔马林(35％，5.22mL，66.3mmol)和Et3N(2.2mL，15.78mmol)的混合物在50℃加热1小时，用水稀释并且用TBME萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发。将残留物在TBME／己烷中结晶，得到无色固体形式的标题化合物。TLC(己烷／EtOAc=2：1)：Rf=0.2；HPLC：RtH2=3.117分钟；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.61-7.54(m，2H)，7.39-7.34(m，2H)，4.40(d，2H)，4.35(d，2H)；MS：298、300[(M+Na)+]。
b)2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1，3-二醇
将2-(3-溴-苯基)-2-硝基-丙-1，3-二醇(6.79g，24.59mmol)的100mLEtOH溶液在5g Raney-Ni的存在下氢化。当吸收氢停止后，将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液进行硅胶色谱(EtOAc／MeOH／25％NH3水溶液，5％)，得到无色固体形式的标题化合物。TLC(EtOAc／MeOH／25％NH3水溶液，5％)：Rf=0.24；HPLC：RtH2=2.354分钟；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.73(s，1H)，7.50(d，1H)，7.44(d，1H)，7.29(t，1H)，3.79(d，2H)，3.72(d，2H)；MS：246、248[(M+H)+]。
c)N-[1-(3-溴-苯基)-2-羟基-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
在0℃历经10分钟在搅拌的2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1，3-二醇(3.5g，14.22mmol)、30mL THF和30mL10％Na2CO3水溶液的悬浮液中滴加氯乙酰氯(1.472mL，18.5mmol)。将混合物搅拌1小时，用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机相用1N NaOH水溶液、10％Na2CO3水溶液和盐水洗涤。进行硅胶色谱(EtOAc／己烷50-30％)，得到无色固体形式的标题化合物。TLC(己烷／EtOAc=1：1)：Rf=0.21；HPLC：RtH2=2.926分钟；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.58(s，1H)，7.44(d，1H)，7.37(d，1H)，7.29(t，1H)，4.91(s，2H)，4.07(d，2H)，4.00(d，2H)；MS：322、324、326[(M+H)+]。
d)5-(3-溴-苯基)-5-羟基甲基-吗啉-3-酮
将N-[1-(3-溴-苯基)-2-羟基-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(3.24g，10.04mmol)和35mL t-BuOH的悬浮液用叔丁醇钾(1.127g，10.04mmol)处理。将混合物在回流下加热1小时并且用10mL1N HCl中和。加入水和TBME，并且将沉淀过滤。将滤液的有机相分离，用硫酸钠干燥并且进行硅胶色谱(EtOAc／MeOH1-2％)，得到无色固体形式的标题化合物。TLC(EtOAc／MeOH1％)：Rf=0.23；HPLC：RtH2=2.839分钟；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.70(s，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.35(t，1H)，4.17(s，2H)，4.08(d，1H)，3.98(d，1H)，3.91(d，1H)，3.87(d，1H)；MS：287、289[(M+H)+]。
e)5-(3-溴-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮
将5-(3-溴-苯基)-5-羟基甲基-吗啉-3-酮(2.6g，9.09mmol)和120mL二氯甲烷的悬浮液冷却至0℃。滴加DAST(1.26mL)。将混合物搅拌过夜，倾倒至50mL10％Na2CO3水溶液和冰上，并且用二氯甲烷萃取。将萃取物用硫酸钠干燥并且蒸发。进行硅胶色谱(EtOAc／己烷=1：1)，得到无色固体形式的标题化合物。TLC(己烷／EtOAc=1：1)：Rf=0.31；HPLC：RtH2=3.13分钟；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.71(s，1H)，7.56(d，1H)，7.52(d，1H)，7.38(t，1H)，4.77(d，2H)，4.20(s，2H)，4.11(d，1H)，3.95(d，1H)；MS：289、291[(M+H)+]。
f)5-(3-溴-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-硫酮
将5-(3-溴-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮(1.52g，5.28mmol)和Lawesson试剂(2.14g，5.28mmol)在21mL THF中的混合物在50℃加热1小时，然后蒸发。将残留物进行硅胶色谱(环己烷／EtOAc=15：1)，得到无色泡沫形式的标题化合物。TLC(己烷／EtOAc=3：1)：Rf=0.21；HPLC：RtH2=3.49分钟；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.65(s，1H)，7.58(d，1H)，7.47(d，1H)，7.39(t，1H)，4.87(s，2H)，4.63(d，1H)，4.50(s，2H)，4.02(d，1H)；MS：304、306[(M+H)+]。
g)[5-(3-溴-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在5-(3-溴-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-硫酮(200mg，0.658mmol)的5mL7M NH3／MeOH溶液中加入叔丁基过氧化氢(80％，0.818mL，6.58mmol)，然后加入1.7mL25％NH4OH水溶液。2小时后，将混合物用饱和的Na2S2O3水溶液猝灭并且用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且蒸发。将粗5-(3-溴-苯基)-5-氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基胺(189mg，0.658mmol)溶于4mL二氯甲烷中。将溶液用DIPEA(0.172mL，0.987mmol)和Boc2O(187mg，0.855mmol)处理。14小时后，将混合物用二氯甲烷稀释并且用水、1N HCl和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并且蒸发。将残留物进行硅胶色谱(环己烷／EtOAc=6：1)，得到标题化合物。TLC(己烷／EtOAc=6：1)：Rf=0.20；HPLC：RtH1=2.380分钟；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.56-6.98(m，4H；由于旋转异构体产生的信号变宽)，4.80-3.60(m，6H)，1.42(br，9H)；MS：387、389[(M+H)+]。
h)[5-(3-叠氮基-苯基)-5-氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[5-(3-溴-苯基)-5-氟甲基-5,6二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(114mg，0.295mmol)、NaN3(77mg，1.18mmol)、CuI(11mg，0.059mmol)、抗坏血酸钠(12mg，0.059mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(13mg，0.089mmol)、1.5mL EtOH和0.6mL水的悬浮液在N2和90℃搅拌1小时。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液进行硅胶色谱(环己烷／EtOAc=6：1)，得到无色泡沫形式的标题化合物。TLC(己烷／EtOAc=3：1)：Rf=0.33；HPLC：RtH1=2.258分钟；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.40-6.88(m，4H；由于旋转异构体产生的信号变宽)，4.75-3.60(m，6H)，1.42(br，9H)；MS：350[(M+H)+]。
i)(5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将[5-(3-叠氮基-苯基)-5-氟甲基-5,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(56mg，0.161mmol)的2mL EtOAc溶液在Lindlar催化剂(11mg)的存在下氢化3小时。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液蒸发。将粗[5-(3-氨基-苯基)-5-氟甲基-5,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.155mmol)溶于2mL二氯甲烷中。加入5-溴-吡啶-2-甲酸(34.4mg，0.170mmol)、HOBT(30.9mg，0.17mmol)和EDC(32.6mg，0.17mmol)在2mL二氯甲烷中的混合物，然后加入三乙胺(0.054mL)。将混合物搅拌4小时，用5％NaHCO3水溶液处理并且用二氯甲烷萃取两次。将有机相经MgSO4干燥并且蒸发。将残留物进行硅胶色谱(EtOAc／环己烷=1：4)，得到标题化合物。TLC(己烷／EtOAc=3：1)：Rf=0.16；HPLC：RtH1=2.763分钟；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.80(br，1H)，8.60(d，1H)，8.11(d，1H)，7.98(d，1H)，7.77(br，1H)，7.73(d，1H)，7.33(br，1H)，7.15(d，1H)，4.75-3.65(m，6H)，1.60(br；次要旋转异构体tBu)，1.42(br；主要旋转异构体tBu)；MS：507、509[(M+H)+]。
j)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺
将(5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.095mmol)在2mL3N HCl(在MeOH中)中的溶液在40℃搅拌2小时。将混合物蒸发，并且将残留物通过硅胶色谱纯化，梯度为二氯甲烷和2-10％MeOH／NH4OH(0.5％)，得到无色泡沫形式的标题化合物。TLC(二氯甲烷／MeOH／25％NH4OH水溶液=90：9：1)：Rf=0.28；HPLC：RtH1=2.755分钟；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.58(d，1H)，8.10(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.76(s，1H)，7.71(d，1H)，7.31(t，1H)，7.21(d，1H)，4.55-4.33(m，2H)，4.13-3.95(m，3H)，3.65(d，1H)，4.0-3.3(br，NH2)；MS：407、409[(M+H)+]。
实施例32：通过实施例31中所用的类似方法从1-溴-3-氯-5-硝基甲基-苯开始制备表2中列出的化合物。
表2
实施例33：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺
a)(R)-[5-(3-氨基-苯基)-5-氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将740mg(2.118mmol)[5-(3-叠氮基-苯基)-5-氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例31h)的5mL THF和5mLEtOH溶液在35mg10％Pd-C和氢的存在下搅拌。3小时后，将混合物经硅藻土过滤，浓缩并且在EtOAc／己烷中结晶，得到米色固体。将外消旋产物通过制备HPLC在Chiralpak AD-H250×4.6mm柱上分离，应用庚烷／EtOH1：1作为洗脱剂。所需的化合物是较慢洗脱的(R)-对映异构体。TLC：Rf(己烷／EtOAc2：1)=0.15。HPLC：RtH4=1.764分钟；ESIMS[M+H]+=324。1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于阻碍的旋转产生的宽信号)：10.5(br，1H)，7.12(br，1H)，6.69(d，1H)，6.59(br d，1H)，4.8-4.0(m，8H)，1.48(br s，9H)。
b)((R)-5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在0℃，在搅拌的105mg(0.325mmol)(R)-[5-(3-氨基-苯基)-5-氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯、72mg(0.357mmol)5-溴-吡啶-2-甲酸、57mg(0.422mmol)HOAt和82mg(0.812mmol)Et3N的3mL DCM溶液中加入81mg(0.422mmol)EDC.HCl。18小时后，将混合物用EtOAc稀释并且用水、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。进行硅胶色谱(己烷／EtOAc3：1)，得到所需的产物，为无色固体。
TLC：Rf(己烷／EtOAc2：1)=0.31。
HPLC：RtH4=2.481分钟；ESIMS[M+H]+=507／509(1Br)；
1H-NMR(360MHz，CDCl3，仅主要旋转异构体)：9.80(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.13(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.77(br s，1H)，7.73(d，1H)，7.35(br，1H)，7.15(t，1H)，4.90-4.20(m，5H)，4.15(d，1H)，3.75(br，1H)，1.45(br s，9H)。
c)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺
将117mg(0.231mmol)((R)-5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在2mL4N HCl(在二
烷中)中的溶液在45℃搅拌过夜。将混合物浓缩并且在EtOAc／己烷中结晶，得到标题化合物，为无色晶体。
Rf(DCM／[MeOH／NH3水溶液，25％；9：1：0.1)=0.15
HPLC：RtH3=2.786分钟；ESIMS[M+H]+=407／409(1Br)；
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ10.81(s，1H)，10.78(s，1H)，8.88(s，1H)，8.65(s，1H)，8.36(d，1H)，8.10(d，1H)，8.00(d，1H)，7.48(t，1H)，7.28(d，1H)，4.89(d，2H，CH2F)，4.62(s，2H)，4.10(d，1H)，4.01(d，1H)。
实施例34：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
a)1-(3-溴-苯基)-2，2-二氟-乙酮
将1-溴-3-碘-苯(22.5g，90mmol，Aldrich)溶于THF中并且冷却至-78℃。历经15分钟加入nBuLi(69.8mL，90mmol)并且将反应在-78℃搅拌30分钟。滴加二氟-乙酸乙酯(16.59mL，153mmol，Aldrich)并且继续搅拌3小时。完成后，通过加入329mL2M HCl溶液将反应猝灭并且将反应温至室温。将各相分离并且将水相用Et2O萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。将残留物通过自动柱色谱纯化(环己烷／乙酸乙酯)，得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.18(s，1H)，8.02(m，2H)，7.61(t，1H)，7.21(t，1H，CHF2)；GC／MS：234[(M+H)+]。
b)[1-(3-溴-苯基)-2,2-二氟-亚乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将1-(3-溴-苯基)-2,2-二氟-乙酮(15.36g，65.4mmol)和N-boc-亚氨基(三苯基)正膦(27.1g，71.9mmol)在甲苯中在N2下加热75小时。完成后，在减压下除去挥发物并且加入457mL己烷。将反应加热至回流，冷却并且将形成的沉淀过滤。将滤液蒸发，得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(环己烷／TBME)。获得黄色油状物为产物。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.02(m，1H)，7.85(m，1H)，7.55(m，2H)，7.20(t，1H，CHF2)；MS：234[(M+H-Boc)+]。
c)[1-(3-溴-苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将[1-(3-溴-苯基)-2,2-二氟-亚乙基]-氨基甲酸叔丁酯(9.09g，27.2mmol)溶于甲苯中并且在N2下冷却至-20℃。应用注射泵加入乙烯基溴化镁(42.5mL，34.0mmol)(每小时1当量)。1.25小时后，没有残留原料并且将218mL半饱和的NH4Cl溶液加入至反应中。将产物用TBME萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。将残留物通过自动柱色谱纯化(环己烷／TBME)，得到标题化合物，为淡黄色油状物。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.81(br，1H，NH)，7.52(m，2H)，7.35(m，2H)，6.48(t，1H，CHF2)，5.45(d，1H)，5.15(d，1H)，1.32(s，9H)；MS：362[(M+H)+]。
d)[1-(3-溴-苯基)-2,2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将[1-(3-溴-苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯(7.88g，21.76mmol)溶于218mL二氯甲烷和73mL甲醇中。加入NaHCO3(2.74g，32.6mmol)并且将反应混合物冷却至-78℃。将溶液用O3处理30分钟。(直至反应混合物变为蓝色)。停止气体并且继续搅拌15分钟。将反应用氧和氮冲洗直至颜色消失。分三批加入NaBH4(2.47g，65.3mmol)并且在-78℃继续搅拌30分钟。将反应温至0℃并且倾倒至435mL1M HCl溶液上。将产物用TBME萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩，得到标题化合物，为淡绿色油状物。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.49(m，2H)，7.38(br，1H，NH)，7.32(m，2H)，6.37(t，1H，CHF2)，5.20(br，1H)，3.95(m，1H)，3.86(br，1H)，1.32(s，9H)；MS：366[(M+H)+]。
e)2-氨基-2-(3-溴-苯基)-3，3-二氟-丙-1-醇盐酸盐
将[1-(3-溴-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(8.408g，22.96mmol)溶于105mL4N HCl(在二
烷中)。将反应搅拌45分钟。完成后，将挥发物减压除去，得到白色固体。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：9.30(br，3H，NH3 +)，7.85(s，1H)，7.70(d，1H)，7.60(d，1H)，7.49(t，1H)，6.63(t，1H，CHF2)，6.03(br，1H)，4.05(m，2H)；MS：266[(M+H)+]。
f)N-[1-(3-溴-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
将2-氨基-2-(3-溴-苯基)-3，3-二氟-丙-1-醇盐酸盐(6.5g，24.43mmol)置于60mL2M Na2CO3水溶液和60mL二氯甲烷之间并且在强搅拌下冷却至0℃。然后在双相溶液中滴加稀释在8mL二氯甲烷中的氯乙酰氯(2.94mL，36.6mmol)。加入完成后，将反应在室温搅拌30分钟。完成后，加入10mL MeOH并且继续搅拌10分钟。然后加入TBME和水。将各相分离，并且将水相用TBME萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩，得到标题化合物，为类白色固体。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.72(s，1H)，7.53(m，2H)，7.35(m，2H)，6.48(t，1H，CHF2)，5.39(t，1H)，4.18(m，2H)，3.10(s，2H)；MS：342[(M+H)+]。
g)5-(3-溴-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-酮
将N-[1-(3-溴-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(8.10g，23.65mmol)和叔丁醇钾(5.31g，47.3mmol)在118mL叔丁醇中加热至95℃达30分钟。完成后，加入水并且将反应蒸发。将残留物置于乙酸乙酯和水之间。将各相分离并且将水相用乙酸乙酯萃取两次。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩，得到标题化合物，为类白色固体。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：9.13(s，1H，NH)，7.78(s，1H)，7.59(m，2H)，7.42(t,1H)，6.48(t,1H,CHF2)，4.28(d,1H)，4.10(m,2H)，3.92(m,1H)；MS：306[(M+H)+]。
h)5-(3-溴-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-硫酮
将5-(3-溴-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-酮(6.10g,19.93mmol)溶于63mL干燥吡啶中，并且加入P2S5(5.32g，23.91mmol)。将混合物加热至80℃达2小时。完成后，将混合物置于乙酸乙酯和1H HCl溶液之间。将各相分离并且将有机相用1N HCl、饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机相合并，经Na2SO4干燥并且减压浓缩，得到标题化合物，为类白色固体。1H-NMR(360MHz,DMSO-d6)：8.60(s,1H,NH)，7.80-7.35(m,4H)，6.54(t,1H,CHF2)，4.45(m,2H)，4.28(d,1H)，4.12(d,1H)；MS：322[(M+H)+]。
i)5-(3-溴-苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基胺
将5-(3-溴-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-硫酮(7.49g,23.25mmol)溶于36mL7N NH3(在甲醇中)中并且在室温搅拌18小时。完成后，将挥发物减压除去，得到标题化合物。1H-NMR(360MHz,DMSO-d6)：7.80(s,1H)，7.52(m,2H)，7.33(m,1H)，6.25(br,2H,NH2)，6.04(t,1H,CHF2)，4.15-3.90(m,2H)，3.72(d,1H)，3.45(d,1H)；MS：305[(M+H)+]。
j)[5-(3-溴-苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在N2和0℃，将5-(3-溴-苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基胺(6.12g,20.06mmol)溶于100mL ACN中。然后加入Boc2O(5.69g,26.1mmol)、DIPEA(5.25mL,30.1mmol)和DMAP(0.25g,2.01mmol)并且除去冰浴。将反应在室温下搅拌90分钟。完成后，将反应用水稀释并且用二氯甲烷萃取。将有机相用1N HCl、饱和的NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。将残留物通过自动柱色谱纯化(环己烷/TBME)，得到标题化合物，为淡棕色固体。1H-NMR(360MHz,DMSO-d6)：9.97(s,1H,NH)，7.80(s,1H)，7.55(m,2H)，7.35(m,1H)，6.17(t,1H,CHF2)，4.62(d,1H)，4.41(d,1H)，4.22(d,1H)，3.75(d,1H)，1.45(s,9H)；MS：405[(M+H)+]。
k)[5-(3-叠氮基-苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[5-(3-溴-苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.25,5.55mmol)、叠氮化钠(2.89g,44.4mmol)、抗坏血酸钠(0.440g,2.22mmol)、碘化铜(0.423g,2.22mmol)和外消旋-反式-N,N’-二甲基-环己烷-1,2-二胺(0.790g,5.55mmol)溶于乙醇(76.6mL)和水(33.0mL)中。将混合物在N2和70℃搅拌30分钟。完成后,加入己烷/乙酸乙酯1/1并且将反应混合物经硅胶过滤。将滤液蒸发并且将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷/TBME9/1以获得叠氮化物，之后己烷/乙酸乙酯2/1至1/1以获得苯胺为副产物)，得到标题化合物。1H-NMR(360MHz,CDCl3)：7.42(m,1H)，7.25(m,2H)，7.07(m,1H)，5.97(t,1H,CHF2)，4.80(d,1H)，4.65(d,1H)，4.25(d,1H)，3.80(d,1H)，1.55(s,9H)；MS：368[(M+H)+]。
1)[5-(3-氨基-苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[5-(3-叠氮基-苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.71g,4.65mmol)的22mL乙醇和12mL THF容液用Pd/C(10％)氢化(3小时，室温)。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液蒸发并且将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(360MHz,CDCl3)：7.22(m,1H)，6.92(m,1H)，6.84(m,1H)，6.70(m,1H)，5.95(t,1H,CHF2)，4.92(m,1H)，4.73(m,1H)，4.32(m,1H)，3.95(m,1H)，1.53(s,9H)；MS：342[(M+H)+]。
m)(5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-二氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例51m中描述的方法将[5-(3-氨基-苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-溴-吡啶-2-甲酸偶联。1H-NMR(360MHz,CDCl3)：9.92(s,1H,NH)，8.73(s,1H)，8.24(d,1H)，8.10(d,1H)，7.88(m,2H)，7.45(m,1H)，7.31(m,1H)，5.92(t,1H,CHF2)，4.84(d,1H)，4.65(d,1H)，4.31(d,1H)，3.96(d,1H)，1.52(s,9H)；MS：525[(M+H)+]。
n)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
根据实施例51中描述的方法将(5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-二氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯脱保护。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.85(s，1H)，10.25(s,1H)，9.65(br,1H)，8.90(s,1H)，8.67(br,1H)，8.35(m,1H)，8.09(d,1H)，7.99(m,2H)，7.50(t,1H)，7.30(d,1H)，6.70(t,1H,CHF2)，4.63(m,2H)，4.38(m,1H)，4.05(m,1H)；MS：425[(M+H)+]。
实施例35至41：通过实施例34中所用的类似方法制备表3中列出的化合物。
表3
实施例42：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
a)1-(5-溴-2-氟-苯基)-乙酮
将17.78mL(126mmol)二异丙基胺的375mL THF溶液冷却至-78℃。滴加1.6M BuLi的己烷溶液(79mL,126mmol)。15分钟后，滴加20g4-溴-1-氟苯(114mmol)，同时保持温度低于-60℃。在-70℃搅拌2.5小时后，加入13.22mL二氟乙酸乙酯。将混合物温至-40℃，然后通过将混合物倾倒至1M HCl上猝灭。将混合物用石油英萃取，用MgSO4.H2O干燥，浓缩并且通过柱色谱纯化(硅胶；己烷/5-15％TBME)，得到所需的产物，为黄色液体。1H-NMR(CDCl3,360MHz)：8.09(dd,1H)，7.82-7.77(m,1H)，7.17(t,1H)，6.45(t,1H,CHF2)。
b)1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将16g(63.2mmol)1-(5-溴-2-氟-苯基)-乙酮和26.3g(69.6mmol)N-叔丁基氧基羰基-三苯基亚氨基正膦的混合物在90℃在甲苯中加热18小时。将混合物用己烷研磨并且过滤除去三苯基膦氧化物。将滤液通过硅胶色谱纯化(己烷/1-5％TBME)，得到11.37g(32.3mmol)所需产物，为略不纯的黄色油状物。TLC：Rf(己烷/EtOAc6：1)=0.65。
将产物溶于100mL THF中并且冷却至-78℃。滴加乙烯基溴化镁(48mL1M THF溶液)，同时反应温度不超过-60℃。将混合物在-70℃搅拌1小时，然后将其温至0℃。将反应用10％氯化铵猝灭并且用TBME萃取。将有机层用盐水洗涤，用活性炭和MgSO4.H2O处理并且经硅藻土过滤。将滤液浓缩并且在己烷中结晶，得到所需的产物，为无色晶体。
HPLC：RtH1=3.575分钟；ESIMS[M+Na]+=402/404(1Br)；
1H-NMR(CDCl3,360MHz)：7.57(dd,1H)，7.51-7.45(m,1H)，7.00(dd,1H)，6.49(t,1H,CHF2)，6.21(dd,1H)，5.59(d,1H)，5.40(dd,1H)，5.25(br,1H)，1.40(br s,9H)。
c)[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将10.99g(28.9mmol)1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯和3.84g(43.4mmol)碳酸氢钠的200mL DCM和80mL MeOH悬浮液冷却至-78℃。引入O3在氧气中的混合物直至蓝色持续。将过量的臭氧通过鼓入氧气10分钟除去。将NaBH4(2.187g,57.8mmol)以固体分三批加入。将混合物在-78℃搅拌10分钟，然后温至0℃。30分钟后，将混合物倾倒在冰冷的1N HCl上并且用TBME萃取。将有机相用1N HCl、盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将粗产物在己烷中结晶，得到所需的产物，为无色晶体。
TLC：Rf(己烷/EtOAc4：1)=0.29。
HPLC：RtH1=3.000分钟；ESIMS[M+Na]+=406/408(1Br)；
1H-NMR(DMSO-d6,360MHz)：7.60-7.49(m,2H)，7.42(br s,1H)，7.180(dd,1H)，6.49(t,1H,CHF2)，5.27(br s,1H)，3.90(br s,2H)，1.35(br s,9H)。
d)N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
将10.22g(26.6mmol)[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在133mL4N HCl(在二
烷中)中的悬浮液在室温下搅拌2小时。将混合物蒸发，得到2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-3,3-二氟-丙-1-醇的盐酸盐。
HPLC：RtH3=2.550分钟；ESIMS[M+H]+=284、286(1Br)；
将粗产物溶于63mL DCM和63mL10％苏打水中并且在冰冷却下剧烈搅拌。滴加3.34mL(42mmol)氯乙酰氯的10mL DCM溶液。将冰浴除去并且继续搅拌1小时。将混合物用TBME和水稀释。将有机相用MgSO4.H2O干燥并且通过硅胶色谱纯化(己烷/25-33％EtOAc)，得到所需的产物，为略不纯的树脂。
HPLC：RtH3=3.336分钟；ESIMS[M+H]+=360/362/364(1Br,1Cl)；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：8.78(s,1H)，7.62-7.53(m,2H)，7.19(dd,1H)，6.53(t,1H,CHF2)，5.43(t,1H)，4.27-4.02(m,4H)。
e)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-酮
将9.59g(26.2mmol)N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺的134mL叔丁醇溶液用3.58g KotBu处理。将混合物在回流下加热3小时。冷却后，将混合物用EtOAc和1N HCl稀释。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥，过滤并且蒸发。获得产物，为无色晶体(TBME/己烷)。
TLC：Rf(己烷/EtOAc2：1)=0.29。
HPLC：RtH3=2.950分钟；ESIMS[M+H]+=324/326(1Br)；
1H-NMR(CDCl3,360MHz)：7.61-7.55(m,2H)，7.09(dd,1H)，6.80(br,1H)，6.35(t,1H,CHF2)，4.37-4.17(m,4H)。
f)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-硫酮
将7.34g(22.65mmol)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-酮和5.19g(12.46mmol)Lawesson试剂在73mL THF中的混合物回流1小时。将混合物浓缩并且在DCM/己烷中结晶并且在EtOH中重结晶，得到所需的产物，为无色晶体。
HPLC：RtH3=3.370分钟；ESIMS[M+H]+=340／342(1Br)；
1H-NMR(DMSO-d6,360MHz)：11.40(s,1H)，7.77-7.70(m,1H)，7.63(dd,1H)，7.37(dd,1H)，6.35(t,1H,CHF2)，4.50(d,1H)，4.44(d,1H)，4.29(d,1H)，4.10(d,1H)。
g)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基胺
将6.14g(18.05mmol)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-硫酮的77mL7M NH3/MeOH溶液在室温下搅拌6小时。将混合物蒸发并且用硅胶色谱纯化(DCM/1-5％MeOH，然后DCM/MeOH/NH3水溶液95：4.5：0.5)，得到所需的产物，为淡黄色树脂。
HPLC：RtH3=2.477分钟；ESIMS【M+H]+=323／325(1Br)；
1H-NMR(DMSO-d6,360MHz)：7.99(dd,1H)，7.62-7.56(m,1H)，7.22(dd,1H)，6.31(br,2H)，6.12(t,1H,CHF2)，4.25(d,1H)，4.05(d,1H)，3.94(d,1H)，3.75(d,1H)。
h)[5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在冰冷的6.38g(19.75mmol)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基胺的100mL THF溶液中加入5.60g(25.67mmol)Boc2O和5.17mL(29.6mmol)DIPEA。将混合物在室温搅拌4小、时。然后将混合物用TBME稀释并且用5％NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用MgSO4.H2O干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱纯化(己烷/5-20％EtOAc)，得到所需的产物，为无色固体。
TLC：Rf(己烷／EtOAc9：1)=0.27。
HPLC：RtH1=3.299分钟；ESIMS[M+H]+=423/425(1Br)；
1H-NMR(CDCl3,360MHz)：7.81(dd,1H)，7.50-7.44(m,1H)，7.00(dd,1H)，6.12(t,1H,CHF2)，4.83(d,1H)，4.60(d,1H)，4.37(dd,1H)，3.94(d,1H)，1.52(s,9H)。
i)[5-(5-叠氮基-2-氟-苯基)-5-二氟甲-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在7.27g(17.18mmol)[5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯和2.443g(17.18mmol)反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺的237mL EtOH溶液中加入8.93g(137mmol)叠氮化钠和1.361g(6.87mmol)抗坏血酸钠的102mL水溶液。将混合物脱气并且置于氮气中。加入CuI(1.309g，6.87mmol)并且将混合物在70℃加热。最初形成的悬浮液变为均匀的蓝色溶液。将混合物冷却至室温，用水和TBME稀释。将有机相用盐水洗涤并且用MgSO4.H2O干燥。将粗产物通过硅胶色谱纯化(己烷/5-8％TBME)，得到所需的产物，为无色固体。
HPLC：RtH1＝3.173分钟；ESIMS[M+H]+＝386；
1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体产生的信号变宽)：7.39-7.44(m，1H)，7.15-7.06(m，1H)，7.05-6.98(m，1H)，6.14(t，1H，CHF2)，4.80(d，1H)，4.60(d，1H)，4.39(d，1H)，3.97(d，1H)，1.52(s，9H)。
j)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将4.89g(12.69mmol)[5-(5-叠氮基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的64mL EtOH和17mL THF溶液用1.1g10％Pd-C处理并且在氢气气氛下搅拌直至原料耗尽。将混合物用DCM稀释并且经硅藻土过滤。产物通过硅胶色谱纯化(己烷/25-50％EtOAc)，得到所需的产物，为无色泡沫状物。
HPLC：RtH3＝2.778分钟；ESIMS[M+H]+＝360；
1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体光谱不可判断)：7.1-6.1(m，～4H)，5.0-4.9(m，～4H)，1.52(br s，9H)。
k)(5-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在325mg(0.952mmol)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯、212mg(1.047mmol)5-溴-吡啶-2-甲酸、168mg(1.238mmol)HOAt和0.34mL(2.38mmol)Et3N的5mLDCM溶液中加入237mg(1.24mmol)EDC.HCl。将混合物搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并且用水、1N HCl、盐水和5％NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用MgSO4.H2O干燥、过滤并且通过硅胶色谱纯化(己烷/14-18％EtOAc)，得到所需的产物，为无色泡沫状物。
TLC：Rf(己烷/EtOAc3：1)＝0.35。
HPLC：RtH1＝3.127分钟；ESIMS[M+H]+＝525/527(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：9.90(br s，1H)，8.72(d，1H)，8.23(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.47(t，1H)，7.38-7.28(m，3H)，5.92(t，1H，CHF2)，4.87(d，1H)，4.67(d，1H)，4.6-4.45(br，1H)，4.34(d，1H)，4.00(d，1H)，1.56(br s，9H)。
l)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
将100mg(0.184mmol)(5-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的1.4mL4N HCl(在二
烷中)溶液在50℃搅拌。15分钟后，加入0.3mL3N HCl的MeOH溶液并且将均匀的溶液搅拌3小时。将混合物浓缩并且在EtOH/TBME中结晶，得到标题化合物。
HPLC：RtH3＝2.857分钟；ESIMS[M+H]+＝443/445；
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ10.93(s，1H)，9.78(s，1H)，8.89(s，1H)，8.77(s，1H)，8.35(d，1H)，8.11-8-06(m，3H)，7.39(t，1H)，6.79(t，1H，CHF2)，4.70(d，1H)，4.64(d，1H)，4.34(d，1H)，4.17(d，1H)。
实施例43至49：通过实施例42所用的类似方法制备表4中所列的化合物。
对于对映异构纯的化合物，通过制备-HPLC分离外消旋前体[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例42j))，Chiralpak AD-H250×4.6mm柱，应用超临界CO2/EtOH9：1作为洗脱剂。所需的化合物是较慢洗脱的(R)-对映异构体。对映异构体过量＝99.7％；[α]D＝-109.7°(c＝1，CHCl3)。
表4
实施例50：5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
a)2-(3-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3，3-三氟-丙酸乙酯
将5.66g(20mmol)1-溴-3-碘-苯的25mL THF溶液在-20℃搅拌。加入1.82M异丙基氯化镁(12.1mL，22.0mmol)的THF溶液并且将混合物在0℃搅拌1小时。将混合物冷却至-78℃并且历经2小时加入5.38g(20mmol)2-[(E)-叔丁氧基羰基亚氨基]-3，3，3-三氟-丙酸乙酯的50mL THF溶液。20分钟后，将混合物用5％NH4Cl水溶液猝灭。将混合物用TBME萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。通过硅胶色谱纯化(c-己烷/0-14％EtOAc)，得到所需的产物，为无色树脂。
TLC：Rf(己烷/EtOAc6：1)＝0.37。
HPLC：RtH1＝3.704分钟；ESIMS[M+Na]+＝448/450(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.69(s，1H)，7.57(d，1H)，7.49(d，1H)，7.31(t，1H)，5.70(br s，1H)，4.37(q，2H)，1.42(br s，9H)，1.30(t，3H)。
b)[1-(3-溴-苯基)-2，2，2-三氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在于-7℃搅拌的5g(11.73mmol)2-(3-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3，3-三氟-丙酸乙酯的50mL甲苯溶液中加入58.7mL1.7M DibalH的甲苯溶液。将混合物在室温下搅拌过夜并且用酒石酸溶液猝灭。将混合物用EtOAc萃取并且将有机相用盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥并且蒸发。通过硅酸色谱纯化(c-己烷/15-50％TBME)，得到所需的产物，为无色树脂。
TLC：Rf(己烷/EtOAc3：1)＝0.35
HPLC：RtH1＝3.155分钟；ESIMS[M+Na]+＝406/408(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.54(s，1H)，7.45(d，1H)，7.35(d，1H)，7.23(t，1H)，5.38(s，1H)，4.28-4.12(m，3H)，1.38(br s，9H)。
c)[2-(3-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3，3-三氟-丙氧基]-乙酸乙酯
历经3.5小时，应用注射泵将1.87mL(15.17mmol)重氮乙酸乙酯的8mL DCM溶液加入至搅拌的2.01g(5.23mmol)[1-(3-溴-苯基)-2，2，2-三氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯和46mg(0.105mmol)Rh2(OAc)2的34mL DCM溶液中。30分钟后，将混合物蒸发并且进行硅胶色谱(c-己烷/0-20％TBME)，得到所需的产物，被叠氮酯低聚物污染。
HPLC：RtH1＝3.752分钟；ESIMS[M+Na]+＝492/494(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.67(s，1H)，7.51(d，1H)，7.46(d，1H)，7.28(t，1H)，6.28(s，杂质)，6.05(br s，1H)，4.35-4.10(m，5H)，3.85(br，1H)，1.40(br s，9H)，1.35(t，3H)。
d)[2-氨基-2-(3-溴-苯基)-3，3，3-三氟-丙氧基]-乙酸乙酯
将1.4g(2.47mmol)[2-(3-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3，3-三氟-丙氧基]-乙酸乙酯的5mL DCM溶液用3.74mL4N HCl/二
烷处理。放置过夜后，将混合物蒸发，溶于EtOAc中并且用10％NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且通过硅胶色谱纯化(c-己烷/10-15％EtOAc)，得到所需的产物，为无色树脂。
TLC：Rf(己烷/EtOAc3：1)＝0.30。
HPLC：RtH1＝2.316分钟；ESIMS[M+H]+＝370/372(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.77(s，1H)，7.51(d，1H)，7.43(d，1H)，7.19(t，1H)，4.16(q，2H)，4.05(s，2H)，3.98(d，1H)，3.79(d，1H)，1.21(t，3H)。
e)5-(3-溴-苯基)-5-三氟甲基-吗啉-3-酮
将598mg(1.616mmol)[2-氨基-2-(3-溴-苯基)-3，3，3-三氟-丙氧基]-乙酸乙酯的5.4mL甲苯和2.7mL TFA溶液在回流温度加热5小时。将冷却的混合物蒸发，溶于EtOAc，用5％NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发，得到基本纯的标题化合物，为无色固体。
TLC：Rf(己烷/EtOAc3：1)＝0.13。
HPLC：RtH1＝2.099分钟；ESIMS[M+H]+＝324/326(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.68(s，1H)，7.63(d，1H)，7.48(d，1H)，7.39(t，1H)，6.70(br s，1H)，4.41(d，1H)，4.38(d，1H)，4.25(d，1H)，3.95(d，1H)。
f)[5-(3-氨基-苯基)-5-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
通过将42e)转化为42j)中描述的方法获得标题化合物。
TLC：Rf(己烷/EtOAc1：1)＝0.16。
HPLC：RtH4＝2.214分钟；ESIMS[M+H]+＝360；
1H-NMR(CD3OD，360MHz)：7.00(t，1H)，6.86(s，1H)，6.78(d，1H)，6.60(d，1H)，4.52(d，1H)，4.40(d，1H)，4.03(d，1H)，3.88(d，1H)。
g)(5-{5-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在56mg(0.156mmol)[5-(3-氨基-苯基)-5-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯、27mg(0.171mmol)5-氯-吡啶-2-甲酸、27.6mg(0.203mmol)HOAt和0.054mL(0.39mmol)Et3N的1mLDCM溶液中加入33mg(0.171mmol)EDC.HCl。18小时后，将混合物用EtOAc稀释，用水、1N HCl、盐水和5％NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用MgSO4.H2O干燥，过滤并且通过硅胶色谱纯化(己烷/14-18％EtOAc)，得到所需的产物，为无色泡沫状物。
TLC：Rf(己烷/EtOAc3：1)＝0.34。
HPLC：RtH4＝2.871分钟；ESIMS[M+Na]+＝521/523(1Cl)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.51(d，1H)，8.19(d，1H)，7.85-7.80(m，3H)，7.36(t，1H)，7.25(d，1H)，4.68(d，1H)，4.57(d，1H)，4.15(d，1H)，4.03(d，1H)，1.50(br s，9H)。
h)5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
将68mg(0.136mmol)(5-{5-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的2mL4N HCl(在二
烷中)溶液在40℃搅拌过夜。将混合物浓缩并且在EtOAc/己烷中结晶，得到标题化合物，为无色晶体。
HPLC：RtH3＝2.927分钟；ESIMS[M+H]+＝399/401(1Cl)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.60(s，1H)，8.19(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.10(s，1H)，7.87(d，1H)，7.38(d，1H)，7.33(d，1H)，6.27(br s，1H)，4.12(d，1H)，4.04(d，1H)，3.94(d，1H)，3.93(d，1H)。
实施例51：5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺盐酸盐
a)1-(3-溴-5-硝基-苯基)-乙醇
将TiCl4(9.48g，50mmol)和甲基溴化镁(20.80mL，52mmol，2.5MTHF溶液)的THF(400mL)溶液在-30℃搅拌，以固体加入3-溴-5-硝基-苯甲醛(9.20g，40mmol)。将混合物在-30℃搅拌1小时。当反应没有完成时，将反应冷却至-78℃并且加入0.65当量甲基溴化镁和0.625当量TiCl4并且在-30℃继续搅拌。将该方法再次重复，加入0.325当量甲基溴化镁0.313当量TiCl4。完成转化后，将反应冷却至-78℃并且通过加入500mL冷水猝灭。加入500mL二氯甲烷并且将反应温至室温。将各相分离并且将水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相用水和盐水洗涤，合并并且经Na2SO4干燥。将挥发物减压除去。将粗产物通过自动柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物，为淡黄色油状物。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：8.20(s，1H)，8.10(s，1H)，7.78(s，1H)，4.95(q，1H)，1.45(d，3H)。
b)1-(3-溴-5-硝基-苯基)-乙酮
将1-(3-溴-5-硝基-苯基)-乙醇(12.84g，52.2mmol)溶于二
烷(245mL)中并且加入二氧化锰(31.8g，365mmol)。将反应回流17小时。将反应过滤并且将溶剂减压除去，得到标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.64(s，1H)，8.58(s，1H)，8.53(s，1H)，2.70(s，3H)；GC/MS：243[(M)+]。
c)2-甲基-丙-2-亚磺酸[1-(3-溴-5-硝基-苯基)-乙-(E)-亚基]-酰胺
将1-(3-溴-5-硝基-苯基)-乙酮(11.6g，47.5mmol)、(R)-(+)-叔-丁亚磺酰胺(6.34g，52.3mmol)和Ti(OEt)4(24.64mL，119mmol)在62mL THF中混合并且回流2.5小时。将反应冷却并且通过加入冰和水小心猝灭。将白色沉淀过滤并且将水性混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，合并并且经Na2SO4干燥。将挥发物减压除去。将粗产物通过自动柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.58(s，1H)，8.55(s，1H)，8.43(s，1H)，2.79(s，3H)，1.24(s，9H)；MS：347[(M+H)+]；[α]D＝+54.5°(c＝0.481％，在氯仿中)。
d)2-甲基-丙-2-亚磺酸[(R)-(3-溴-5-硝基-苯基)-氰基-甲基-甲基]-酰胺
将先前步骤的磺酰亚胺(12.48g，35.9mmol)和CsF(6.01g，39.5mmol)溶于己烷(287mL)和THF(72mL)中并且冷却至-50℃。滴加TMSCN(3.92g，39.5mmol)并且将反应在0℃搅拌4小时。将反应冷却至-78℃并且通过加入720mL饱和的NH4Cl溶液猝灭。将产物通过乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，合并并且经Na2SO4干燥。将挥发物减压除去。将粗产物通过自动柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物，为黄褐色固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：8.43(s，2H)，8.13(s，1H)，4.19(s，NH，1H)，2.05(s，3H)，1.30(s，9H)；MS：374[(M+H)+]；[α]D＝+3.2°(c＝0.497％，在氯仿中)
e)(R)-2-氨基-2-(3-溴-5-硝基-苯基)-丙酸盐酸盐
将2-甲基-丙-2-亚磺酸[(R)-(3-溴-5-硝基-苯基)-氰基-甲基-甲基]-酰胺(4.87g，13.0mmol)悬浮于215mL浓HCl(12.1M)中并且回流4小时。加入甲苯两次并且将挥发物减压除去，得到类白色固体。1H-NMR(360MHz，MeOD)：8.60(s，1H)，8.44(s，1H)，8.18(s，1H)，2.05(s，3H)；MS：289[(M+H)+]。
f)(R)-2-氨基-2-(3-溴-5-硝基-苯基)-丙-1-醇
将(R)-2-氨基-2-(3-溴-5-硝基-苯基)-丙酸(8.41g，25.8mmol)悬浮于无水THF(39mL)中并且冷却至0℃。加入在THF中的BH3(103mL，103mmol，1M，在THF中)并且将反应在室温搅拌1小时。将反应倾倒至NaHCO3(固体，26g，12当量)、78g冰和155mL乙酸乙酯上并且在室温搅拌20分钟。将各相分离。将有机相用水和盐水洗涤，合并并且经Na2SO4干燥。将挥发物减压除去，得到标题化合物，为棕色油状物。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.40(s，1H)，8.25(s，1H)，8.18(s，1H)，4.95(t，1H)，3.55(m，1H)，3.38(m，1H)，1.33(s，3H)；MS：275[(M+H)+]。
g)N-[(R)-1-(3-溴-5-硝基-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
在N2下，将(R)-2-氨基-2-(3-溴-5-硝基-苯基)-丙-1-醇(6.27g，22.79mmol)溶于DMF(230mL)中并且加入K2CO3(7.87g，57mmol)和DIPEA(3.98mL，22.79mmol)。将混合物冷却至0℃并且滴加氯-乙酰氯(2.83g，25.07mmol)。将反应在0℃搅拌19小时。完成后，将反应置于水(2.3升)和甲苯(2.3L)之间。将有机相用水和盐水洗涤，合并并且经Na2SO4干燥。将挥发物减压除去。将粗产物通过自动柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.51(1H，NH)，8.28(s，1H)，8.12(s，1H)，7.93(s，1H)，5.25(t，1H)，4.15(d，2H)，3.62(m，2H)，1.62(s，3H)；MS：351[(M+H)+]。
h)(R)-5-(3-溴-5-硝基-苯基)-5-甲基-吗啉-3-酮
在N2下，将N-[(R)-1-(3-溴-5-硝基-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(4.45g，10.76mmol)和KOtBu(2.414g，21.52g)悬浮于55mL叔丁醇中并且加热100℃达30分钟。完成后，将水加入至反应中并且减压除去叔丁醇。将产物用乙酸乙酯从剩余的水相中萃取。将有机相用水和盐水洗涤，合并并且经Na2SO4干燥。将挥发物减压除去。将粗产物通过自动柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物，为黄褐色固体。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.88(1H，NH)，8.35(s，1H)，8.28(s，1H)，8.14(s，1H)，4.16(m，1H)，4.06(s，2H)，3.74(m，1H)，1.50(s，3H)；MS：316[(M+H)+]。
i)(R)-5-(3-溴-5-硝基-苯基)-5-甲基-吗啉-3-硫酮
将(R)-5-(3-溴-5-硝基-苯基)-5-甲基-吗啉-3-酮(2.60g，7.84mmol)和Lawesson试剂(2.54g，6.27mmol)在80℃搅拌2小时。将挥发物减压除去并且将粗产物混合物通过自动柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物，为黄色泡沫状物。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：11.28(1H，NH)，8.38(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17(s，1H)，4.44(m，1H)，4.22(d，1H)，3.81(m，1H)，1.60(s，3H)；MS：331[(M+H)+]。
j)(R)-5-(3-溴-5-硝基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺
将(R)-5-(3-溴-5-硝基-苯基)-5-甲基-吗啉-3-硫酮(2.86g，7.77mmol)溶于7M NH3(在甲醇中)(50mL)中。加入叔丁基过氧化氢(9.41mL，78mmol)和氢氧化铵(25％溶液，21.2mL，136mmol)并且将反应在室温下搅拌2小时。完成后，将50mL半饱和的Na2S2O3溶液加入至反应中并且将产物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，合并并且经Na2SO4干燥。将挥发物减压除去，得到标题化合物，为淡黄色固体。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.34(s，1H)，8.25(s，1H)，8.12(s，1H)，5.85(br，2H)，4.01(m，1H)，3.80(m，1H)，3.55(m，1H)，1.38(s，3H)；MS：314[(M+H)+]。
k)[(R)-5-(3-溴-5-硝基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在N2下，将(R)-5-(3-溴-5-硝基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺(1.74g，5.10mmol)溶于40mL二氯甲烷中并且冷却至0℃。加入Boc2O(1.45g，6.63mmol)和DIPEA(1.34mL，7.65mmol)并且将反应在室温下搅拌18小时。将100mL水加入至反应中。将有机相用水和盐水洗涤，合并并且经Na2SO4干燥。将挥发物减压除去。将粗产物通过自动柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物，为白色泡沫状物。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：9.76(s，1H，NH)，8.32(s，1H)，8.27(s，1H)，8.17(s，1H)，4.60(d，1H)，4.38(d，1H)，3.94(d，1H)，3.48(d，1)，1.44(s，9H)，1.38(s，3H)；MS：414[(M+H)+]。
l)[(R)-5-(3-氨基-5-溴-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[(R)-5-(3-溴-5-硝基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(930mg，2.13mmol)溶于5mL甲醇中。加入Raney-Nickel并且将反应在室温下氢化1.5小时。将反应经硅藻土过滤，用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗涤。将挥发物减压除去，得到标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：9.60(br，1H)，6.72(s，1H)，6.64(s，1H)，6.55(s，1H)，5.40(br，2H)，4.38(m，2H)，3.65(m，2H)，1.44(s，12H)；MS：384[(M+H)+]；[α]D＝-172.9°(c＝0.441％，在甲醇中)
m)((R)-5-{3-溴-5-[(5-溴-嘧啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在N2和0℃下，将[(R)-5-(3-氨基-5-溴-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(33mg，0.082mmol)、5-溴-嘧啶-2-甲酸(18mg，0.090mmol)和HOBT(16mg，0.106mmol)溶于二氯甲烷中。加入DIPEA(10.54mg，0.082mmol)和EDC(17mg，0.090mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后温至室温，在室温下搅拌17小时，用1MKHCO3水溶液猝灭并且用二氯甲烷萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。将残留物通过自动柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物，为黄褐色泡沫状物。MS：569[(M+H)+]。
n)5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺盐酸盐
在密封的反应瓶中，将((R)-5-{3-溴-5-[(5-溴-嘧啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.039mmol)的4M HCl(在二
烷中)(0.8mL，80当量)溶液温至40℃达24小时。完成后，将挥发物减压除去，得到无色固体形式的标题化合物(盐酸盐)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：11.05(s，1H)，10.61(s，1H，NH+)，9.25(s，2H)，9.19(s，1H)，8.58(s，1H)，8.26(s，1H)，7.89(s，1H)，7.44(s，1H)，4.59(m，2H)，3.91(m，2H)，1.63(s，3H)；MS：470[(M+H)+]。
实施例52至59：通过实施例51中所用的类似方法制备表5中列出的化合物。
表5
实施例60至65：通过实施例51(步骤a)和b))和1(步骤c)至l))中所用的类似方法制备表6中列出的化合物。用5-溴-2-氟-苯甲醛代替3-溴-5-硝基-苯甲醛。
表6
实施例66：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6R＊)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
a)2-[2-(3-溴-苯基)-2-氧代-乙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯
在3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸甲酯(22.94g，133mmol)的CH2Cl2(400mL)溶液中加入铑(II)三氟乙酸盐二聚体(0.439g，0.667mmol)。冷却至0℃后，历经2小时加入1-(3-溴-苯基)-2-重氮基-乙酮(15.0g，66.7mmol)溶于CH2Cl2中的溶液(100mL)。将反应混合物浓缩并且进行硅胶快速色谱(甲苯)后得到标题化合物，为黄色油状物：TLC(甲苯/EtOAc10：1)：Rf＝0.45；HPLC RtH5＝1.352分钟；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，7.94(d，1H)，7.76(d，1H)，7.40(t，1H)，4.87(s，2H)，3.89(s，3H)，1.72(s，3H)；ESIMS：386、388[(M+NH4)+]。
b)2-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯
在氩气和-78℃，在2-[2-(3-溴-苯基)-2-氧代-乙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯(6.6g，17mmol)的甲苯(120mL)溶液中加入2M AlMe3的庚烷溶液(17mL，34mmol)并且在-78℃搅拌0.5小时后，历经40分钟加入1.6MMeLi的Et2O溶液(21.3mL，34mmol)。在-78℃搅拌0.5小时后，在反应混合物中加入冷的NaH2PO4水溶液并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化(甲苯至甲苯/EtOAc10：1)，得到标题化合物的非对映异构体混合物，为黄色油状物：TLC(甲苯/EtOAc10：1)：Rf＝0.34和0.37；HPLC RtH5＝1.359分钟；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.69(m，1H)，7.43(m，2H)，7.25(t，1H)，3.86(s，3H)，3.68(m，2H)，3.43和3.33(s，1H)，1.63和1.61(s，3H)，1.58(s，3H)；ESIMS：402、404[(M+NH4)+]。
c)2-[2-叠氮基-2-(3-溴-苯基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯
在2-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯(5.1g，11.92mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(3.95mL，29.8mmol)并且在0℃加入BF3-Et2O(4.53mL，35.8mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2天，并且在40℃再搅拌1天。将反应通过缓慢将反应混合物加入至冷NH4OH水溶液中小心猝灭。将产物用EtOAc萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化(甲苯至甲苯/EtOAc10：1)，得到标题化合物的非对映异构体混合物，为淡黄色油状物：TLC(甲苯/EtOAc10：1)：Rf＝0.69；HPLCRtH5＝1.560分钟；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.65(s，1H)，7.48(d，1H)，7.41(d，1H)，7.27(t，1H)，3.87和3.85(s，3H)，3.76(m，2H)，1.78和1.75(s，3H)，1.65和1.61(s，3H)；ESIMS：427、429[(M+NH4)+]。
d)2-[2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯
在2-[2-叠氮基-2-(3-溴-苯基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯(4.2g，9.22mmol)的THF-H2O3：1(48mL)溶液中加入铟(2.116g，18.43mmol)，然后历经20分钟加入4N HCl水溶液，并且在25℃搅拌1小时。将反应混合物加入至10％K2CO3水溶液中并且将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过NEt3减活化硅胶快速色谱纯化(己烷/EtOAc2：1至EtOAc)，得到标题化合物的非对映异构体混合物，为黄色油状物：TLC(EtOAc)：Rf＝0.46；HPLCRtH5＝0.999分钟；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.73(s，1H)，7.47(d，1H)，7.41(d，1H)，7.24(t，1H)，3.84和3.83(s，3H)，3.59(s，2H)，1.61和1.59(s，3H)，1.52和1.51(s，3H)；ESIMS：384、386[(M+H)+]。
e)(2R＊，5R＊)-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-吗啉-3-酮和(2S＊，5R＊)-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-吗啉-3-酮
在氩气和0-5℃，在2-[2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯(2.7g，6.89mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中加入2M AlMe3的庚烷溶液(10.33mL，20.66mmoD。在25℃搅拌1小时后，将反应混合物导入冷的1N HCl水溶液中。将产物用CH2Cl2萃取并且将合并的有机层用5％NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化(己烷/EtOAc4：1至1：1)，得到(2R＊，5R＊)-非对映异构体，为白色晶体：TLC(己烷/EtOAc3：1)：Rf＝0.34；HPLC RtH5＝1.262分钟；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.55(s，1H)，7.52(m，1H)，7.32(m，2H)，6.61(s，1H)，4.04(s，2H)，1.67(s，3H)，1.58(s，3H)；ESIMS：352、354[(M+H)+]，和(2S＊，5R＊)-非对映异构体，为白色晶体：TLC(己烷/EtOAc3：1)：Rf＝0.16；HPLC RtH5＝1.230分钟；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.57(s，1H)，7.52(d，1H)，7.37(d，1H)，7.32(t，1H)，6.45(s，1H)，4.11(dd，1H)，3.83(dd，1H)，1.7(s，3H)，1.72(s，3H)；ESIMS：352、354[(M+H)+]。
f)(2S＊，5R＊)-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-吗啉-3-硫酮
在(2R＊，5R＊)-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-吗啉-3-酮(2.48g，7.0mmol)的甲苯(25mL)溶液中加入六甲基二硅氧烷(2.7mL，12.7mmol)和五硫化磷(1.878g，4.23mmol)并且将反应混合物在回流下加热16小时。在冷的反应混合物中加入丙酮(10mL)和20％K2CO3水溶液并且将混合物在25℃搅拌1小时。将产物用EtOAc萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物在二异丙基醚中结晶，得到纯化的标题化合物，为白色晶体：TLC(己烷/EtOAc3：1)：Rf＝0.55；HPLCRtH5＝1.408分钟；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.51(s，1H)，7..53(d，1H)，7.48(s，1H)，7.34(t，1H)，7.28(d，1H)，4.07(m，2H)，1.79(s，3H)，1.71(s，3H)；ESIMS：368、370[(M+H)+]。
g)(2R＊，5R＊)-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
在(2S＊，5R＊)-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-吗啉-3-硫酮(2.5g，6.79mmol)的THF(25mL)溶液中加入浓NH4OH水溶液(10.7mL，170mmol)和在H2O中的80％叔丁基过氧化氢(4.25mL，33.9mmol)并且将反应混合物在25℃搅拌3小时。再加入4.25mL在H2O中的80％叔丁基过氧化氢后，将反应混合物在25℃搅拌过夜。在0-10℃，将反应混合物缓慢加入至浓焦亚硫酸钠溶液中，加入20％K2CO3水溶液后，将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗标题产物本身应用于下面的转化。少量通过快速色谱纯化并且用在Et2O中的1N HCl转化为盐酸盐，得到标题化合物，为白色固体：TLC(EtOAc/MeOH9：1)：Rf＝0.60；HPLC RtH5＝1.024分钟；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.55(s，1H)，9.54(d，2H)，7.74(s，1H)，7.60(d，1H)，7.51(d，1H)，7.42(t，1H)，4.15(d，1H)，4.06(d，1H)，1.75(s，3H)，1.66(s，3H)；ESIMS：351、353[(M+H)+]。
h)[(2R＊，5R＊)-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在(2R＊，5R＊)-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺(1.5g，4.27mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入Boc2O(1.86g，8.54mmol)和NEt3(1.79mL，12.8mmol)并且将反应混合物在25℃搅拌4小时。将反应混合物加入至NaH3PO4水溶液中并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化(己烷至己烷/EtOAc1：1)，得到标题化合物，为淡黄色油状物：TLC(己烷/EtOAc3：1)：Rf=0.57；HPLC RtH5＝1.549分钟；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.50(m，2H)，7.30(m，2H)，4.04(s，2H)，1.69(s，3H)，1.64(s，3H)，1.57(s，9H)；ESIMS：451、453[(M+H)+]。
i)[(2R＊，5R＊)-5-(3-叠氮基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在氩气下，在[(2R＊，5R＊)-5-(3-溴-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.1g，2.39mmol)的EtOH-H2O2：1(15mL)溶液中加入NaN3(0.62g，9.5mmol)、反式-N，N-二甲基环己-1，2-二胺(0.075mL，0.48mmol)、抗坏血酸钠(0.084g，0.48mmol)和CuI(0.091g，0.48mmol)并且将产生的反应混合物在70℃加热45分钟。将反应混合物加入至饱和的NH4Cl水溶液中并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。获得粗标题产物，为黄色油状物并且将其本身应用于下面的转化：TLC(甲苯/EtOAc10：1)：Rf＝0.53；HPLC RtH5＝1.532分钟；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.44(t，1H)，7.15(d，1H)，7.06(d，1H)，6.98(s，1H)，4.04(m，2H)，1.69(s，3H)，1.63(s，3H)，1.57(s，9H)；ESIMS：412、414[(M+H)+]。
j)[(2R＊，5R＊)-5-(3-氨基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[(2R＊，5R＊)-5-(3-叠氮基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.82g，1.92mmol)的EtOH(10mL)溶液在10％Pd-C(0.1g)的存在下在氢气气氛和25℃搅拌1.5小时。将催化剂经硅藻土过滤，蒸发并且将残留的油状物通过硅胶快速色谱纯化(己烷/EtOAc10：1至1：2)，提供标题化合物，为无色泡沫状物：TLC(己烷/EtOAc1：1)：Rf=0.43；HPLC RtH5＝1.082分钟；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ10.94(s，1H)，7.21(t，1H)，6.74(d，1H)，6.67(d，1H)，6.66(s，1H)，4.01(s，2H)，3.78(宽峰s，2H)，1.68(s，3H)，1.65(s，3H)，1.57(s，9H)；ESIMS：386、388[(M+H)+]。
k)((2R＊，5R＊)-5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在[(2R＊，5R＊)-5-(3-氨基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.253mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入5-溴-吡啶-2-甲酸(78mg，0.379mmol)、EDC(0.074g，0.379mmol)、HOAt(0.053g，0.379mmol)和DIPEA(0.083g，0.632mmol)并且将反应混合物在25℃搅拌2小时。DMF蒸发后，将残留物溶于NaH2PO4溶液中并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用5％NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物在二异丙基醚中结晶，提供标题化合物，为白色结晶固体：TLC(己烷/EtOAc1：1)：Rf＝0.61；HPLCRtH5＝1.565分钟；1H NMR(360MHz，CDCl3)：)：δ11.01(s，1H)，9.92(s，1H)，8.71(dd，1H)，8.21(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.87(s，1H)，7.73(d，1H)，7.46(t，1H)，7.18(d，1H)，4.10(m，2H)，1.75(s，3H)，1.67(s，3H)，1.58(s，9H)；ESIMS：571、573[(M+H)+]。
1)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6R＊)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
将((2R＊，5R＊)-5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.113g，0.194mmol)溶于THF(1mL)和4N HCl(5mL)中并且将反应混合物在25℃搅拌2小时并且在40℃搅拌3小时。将溶剂减压除去并且将产生的残留物用Et2O研磨，提供标题化合物，为白色无定形固体：
TLC(EtOAc/MeOH9：1)：Rf＝0.56；HPLC RtH5＝1.147分钟；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.45(s，1H)，10.81(s，1H)，9.74(d，2H)，8.88(dd，1H)，8.34(dd，1H)，8.10(d，1H)，8.01(d，1H)，7.95(s，1H)，7.46(t，1H)，7.27(d，1H)，4.13(d，1H)，4.05(d，1H)，1.81(s，3H)，1.69(s，3H)；ESIMS：471、473[(M+H)+]。
实施例67：通过实施例66中所用的类似方法可以制备表7中的化合物。
表7
实施例68至70：通过实施例66中所用的类似方法，从5-溴-2-氟-苄苯甲酰氯开始可以制备表8中列出的化合物。
表8
实施例71：5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
a)2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇
在氩气和低于-50℃，在二异丙基胺(57.3mL，402mmol)的THF(500mL)溶液中加入1.6M nBuLi的己烷溶液(260mL，416mmol)。在-75℃搅拌30分钟后，加入4-溴-1-氟苯(31.1mL，277mmol)，同时保持温度低于-70℃。在-75℃搅拌2小时后，在低于-65℃加入丙酮(41.2mL，554mmol)并且将反应混合物在-75℃搅拌1小时，温至-50℃并且倾倒在10％NH4Cl水溶液中。将混合物用TBME萃取，将有机相用KHSO4水溶液、饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物在己烷中结晶，提供标题化合物，为白色晶体：TLC(己烷-EtOAc3：1)：Rf=0.45；HPLC RtH5=1.045分钟；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.74(dd，1H)，7.36(m，1H)，6.93(dd，1H)，2.04(d，1H)，1.63(s，6H)。
b)4-溴-1-氟-2-异丙烯基-苯
在2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇(119.7g，498mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入氢醌(2.74g，24.9mmol)和250mL85％H3PO4。将产生的反应混合物在50℃搅拌3.5小时。将混合物倾倒至冰-水上并且用CH2Cl2萃取。将有机相用2N NaOH水溶液和水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物溶于己烷中并且通过硅胶填料过滤，在600mbar浓缩后得到标题化合物，为无色油状物：TLC(己烷)：Rf=0.52；HPLC RtH5=1.416分钟；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.43(dd，1H)，7.37(m，1H)，6.94(dd，1H)，5.27(d，2H)，2.13(s，3H)。
c)(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1，2-二醇
在0℃，在K3Fe(CN)6(186g，561mmol)、K2CO3(78g，561mmol)、(DHQ)2-PHAL(1.311g，1.674mmol)和K2OsO2(OH)4(0.378g，1mmol)的t-BuOH-H2O1：1(1600mL)悬浮液中加入4-溴-1-氟-2-异丙烯基-苯(36g，167mmol)并且将反应混合物在0℃搅拌14小时。在0-5℃小心加入Na2S2O5(100g)后，将反应混合物搅拌1小时，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取物用5％NaS3O3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物，为白色固体：TLC(己烷-EtOAc1：1)：Rf=0.46；HPLC RtH5=0.767分钟；ESIMS：266、268[(M+NH4)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.71(dd，1H)，7.27(m，1H)，6.83(dd，1H)，3.85(d，1H)，3.62(d，1H)，2.94(s，3H)，2.01(s，1H)，1.43(s，3H)。
d)(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-环氧乙烷
在氩气下，在(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1，2-二醇(37.35g，150mmol)的CH2Cl2(400mL)溶液中加入NEt3(41.8mL，300mmol)并且在0-5℃滴加甲磺酰氯(12.8mL，165mmol)。在0-5℃搅拌0.5小时后，将反应混合物加入至冷的1N HCl中并且用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物用1N HCl、H2O和饱和的NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗甲磺酸盐溶于TBME(500mL)和200mL2N NaOH水溶液中并且在25℃搅拌2小时后，将混合物用TBME萃取。将合并的萃取物用NaH2PO4溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，提供(S)-对映异构体，为无色油状物：78％ee(Chiralpak AS-H1218，己烷-EtOH97：3，0.4mL／分钟)；TLC(己烷-EtOAc3：1)：Rf=0.69；HPLC RtH5=1.186分钟；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.46(dd，1H)，7.30(m，1H)，6.83(dd，1H)，2.88(d，1H)，2.72(d，1H)，1.59(s，3H)。
e)(S)-1-叠氮基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇
在(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-环氧乙烷(51.85g，224mmol)的EtOH(800mL)溶液中加入NaN3(36.8g，531mmol)、NH4Cl(60.6g，1122mmol)和18-冠-6(59.8g，224mmol)并且将反应混合物在回流下加热6小时。将反应混合物过滤并且浓缩至其体积的一半。将残留的油状物用EtOAc萃取。将合并的萃取物用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，提供标题化合物，为淡黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc1：1)：Rf=0.70；HPLC RtH3=1.115分钟；1H NMR(360MHz，CDCl3)：67.72(dd，1H)，7.32(m，1H)，6.85(dd，1H)，3.73(d，lH)，3.51(d，1H)，2.44(s，1H)，1.50(s，3H)。
f)(S)-1-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇
在氩气和0-5℃，历经30分钟在LiAlH4(4.65g，122mmol)的THF(250mL)悬浮液中加入溶于THF(150mL)中的(S)-1-叠氮基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇(33.4g，122mmol)。在0-5℃搅拌1小时后，通过小心加入水(4.7mL)、4N NaOH(4.7mL)和水(14.1mL)将反应猝灭并且在25℃再次搅拌3小时。将白色悬浮液用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将固化的产物在TBME-己烷中重结晶，提供标题化合物，为米色晶体：98％ee(ChiralpakAD-H己烷-EtOH75-25+0.05％NEt3)；TLC(CH2Cl2-MeOH10：1)Rf=0.10；HPLC RtH5=0.558分钟；ESIMS：248、250[(M+H)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.76(dd，1H)，7.25(m，1H)，6.82(dd，1H)，4.16(br s，1H)，3.19(d，1H)，2.72(d，1H)，1.44(s，3H)，0.95(br s，2H)。
g)N-[(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-丙基]-2-硝基-苯磺酰胺
在0-5℃，在(S)-1-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇(34.7g，140mmol)的THF(400mL)溶液中加入2-硝基-苯磺酰氯(34.9g，154mmol)，然后历经0.5小时加入1N NaOH水溶液。将反应混合物在20℃搅拌2小时。将反应混合物用TBME稀释并且用水和NaH2PO4溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，在TBME-己烷中结晶后，提供标题化合物，为米色晶体：TLC(甲苯-EtOAc3：1)：Rf=0.51；HPLC RtH5=1.118分钟；ESIMS：450、452[(M+NH4)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.98(m，1H)，7.81(m，1H)，7.65(m，2H)，7.59(dd，1H)，7.24(m，1H)，6.79(dd，1H)，5.60(t，1H)，4.16(br s，1H)，3.55(dd，1H)，3.44(dd，1H)，2.51(s，1H)，1.51(s，3H)。
h)(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮丙啶
在0-5℃，在N-[(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-丙基]-2-硝基-苯磺酰胺(20.8g，48mmol)的CH2Cl2(400mL)溶液中加入PPh3(19.2g，72.4mmol)并且加入偶氮二甲酸二乙酯(11.6mL，72.4mmol)。将反应混合物在25℃搅拌24小时并且浓缩。通过硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc20：1至2：1)后获得标题化合物，为黄色晶体：TLC(甲苯-EtOAc3：1)：Rf=0.69；HPLCRtH5=1.308分钟；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.31(m，1H)，7.28(m，3H)，7.60(dd，1H)，7.42(m，1H)，6.91(dd，1H)，3.24(s，1H)，2.81(s，1H)，2.06(s，3H)。
i)(R)-2-[(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯
在氩气下，在NaH(2.53g60％，在矿物油中，63mmol)的DMF(160mL)悬浮液中滴加(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸乙酯(11.99g，63mmol)，在20℃搅拌0.5小时后，加入(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮丙啶(21.85g，52.6mmol)。将反应保持在25℃达16小时。在混合物中加入冷2N HCl水溶液并且将产物用TBME萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将残留的固体在TBME-己烷中重结晶，提供标题化合物，为黄色晶体：TLC(己烷-EtOAc1：1)：Rf=0.59；HPLC RtH5=1.444分钟；ESIMS：618、620[(M+NH4)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.83(dd，1H)，7.61(m，3H)，7.48(dd，1H)，7.27(m，1H)，6.73(s，1H)，6.60(dd，1H)，4.33(m，2H)，3.84(s，2H)，1.84(s，3H)，1.57(s，3H)，1.33(t，3H)。
j)(R)-2-[(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酰胺
将(R)-2-[(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯(26.6g，44.2mmol)的7N NH3(在MeOH(75mL)中)的溶液在50℃搅拌16小时。将溶剂减压除去并且将残留的固体在Et2O中重结晶，得到标题化合物，为黄色晶体：TLC(己烷-EtOAc1：1)：Rf=0.35；HPLC RtH5=1.184分钟；ESIMS：589、591[(M+NH4)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.85(d，1H)，7.64(m，3H)，7.44(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.26(m，1H)，6.68(br s，1H)，6.57(dd，1H)，6.19(s，1H)，5.54(br s，1H)，4.24(d，1H)，3.93(d，1H)，1.79(s，3H)，1.67(s，3H)。
k)N-[(R)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-((R)-1-氰基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺
在氩气下，在(R)-2-[(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酰胺(20.83g，35.6mmol)的CH2Cl2(300mL)溶液中加入NEt3(12.5mL，89mmol)并且在0-5℃加入三氟乙酸酐(6.15mL，42.7mmol)。在25℃搅拌4小时后，将反应混合物加入至冷的NaHCO3溶液中并且将产物用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物用冷0.1N HCl水溶液、水和饱和的NaHCO3溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，提供标题化合物，为黄色油状物，将其本身用于下面的步骤：TLC(己烷-EtOAc1：1)：Rf=0.73；HPLC RtH5=1.364分钟；ESIMS：571、573[(M+NH4)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.89(d，1H)，7.62(ddd，1H)，7.57(ddd，1H)，7.52(m，2H)，7.29(m，1H)，6.58(dd，1H)，6.19(s，1H)，4.17(s，2H)，1.81(s，3H)，1.72(s，3H)。
l)(2R，5R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺
在N-[(R)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-((R)-1-氰基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺(6.54g，11.8mmol)和N-乙酰基-半胱氨酸(2.4g，26.0mmol)的MeOH(80mL)溶液中加入K2CO3(3.62g，26.0mmol)并且将反应混合物在80℃加热16小时。除去溶剂后，将残留物溶于水中并且用EtOAc萃取。将合并的萃取物用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，通过硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc10：1至1：2，含0.03％NEt3)后提供标题化合物，为黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc1：1)：Rf=0.58；HPLC RtH5=0.843分钟；ESIMS：369、371[(M+H)+]；1HNMR(360MHz，CDCl3)：δ7.66(dd，1H)，7.35(m，1H)，6.91(dd，1H)，3.97(m，2H)，1.53(s，3H)，1.49(s，3H)。
m)(2R，5R)-5-(2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺
将(2R，5R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺(1.66g，4.5mmol)和乙酸钠(0.369g，4.5mmol)的MeOH(50mL)溶液在50℃经10％Pd-C氢化6小时。将催化剂经硅藻土过滤并且将滤液浓缩。将残留物溶于饱和的NaHCO3溶液中并且用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，提供标题化合物，为无色油状物：TLC(己烷-EtOAc1：1)：Rf=0.19；HPLCRtH5=0.777分钟；ESIMS：291[(M+H)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.41(dt，1H)，7.26(m，1H)，7.11(t，1H)，7.05(dd，1H)，4.11(dd，1H)，3.94(dd，1H)，1.54(s，3H)，1.49(s，3H)。
n)(2R,5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基胺
在冰-水冷却下，在(2R,5R)-5-(2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基胺(1.035g，3.57mmol)的H2SO4(6mL)溶液中分批加入KNO3(0.379g，3.74mmoB。将反应混合物在25℃搅拌2小、时，用水稀释并且在冷却下用K2CO3碱化。将产物用EtOAc萃取。将合并的萃取物用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc4：1至1：1，含0.05％NEt3)，得到标题化合物，为淡黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc1：1)：Rf=0.50；HPLC RtH5=0.749分钟；ESIMS：336[(M+H)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.48(dd，1H)，8.14(m，1H)，7.15(dd，1H)，4.20(br s，2H)，4.04(dd，1H)，3.91(dd，1H)，1.54(s，3H)，1.49(s，3H)。
o)[(2R,5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在(2R,5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氢-2H-[-,4]
嗪-3-基胺(1.14g，3.4mmol)的ACN(20mL)溶液中加入Boc2O(0.891g，4.08mmol)和NEt3(0.72mL，5.1mmol)并且将混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物蒸发并且将残留的油状物通过硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc20：1至7：3)，在Et2O-己烷中结晶后得到标题化合物，为米色晶体：TLC(己烷-EtOAc3：1)：Rf=0.37；HPLC RtH5=1.355分钟；ESIMS：436[(M+H)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ11.04(br s，1H)，8.24(m，2H)，7.30(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.11(dd，1H)，1.68(s，3H)，1.51(s，9H)，1.49(s，3H)。
p)[(2R,5R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[(2R,5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基]-基甲酸叔丁酯(0.98g，2.25mmol)的异丙醇-THF2：1(24mL)溶液在50℃经5％Pd-C氢化4小、时。将催化剂经硅藻土过滤并且将滤液浓缩，在TBME-己烷结晶后得到标题化合物，为米色晶体：TLC(己烷-EtOAc1：1)：Rf=0.42；HPLC RtH5=0.955分钟；ESIMS：406[(M+H)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ6.82(dd，1H)，6.52(m，2H)，4.30(dd，1H)，3.97(dd，1H)，3.06(br s，2H)，1.58(s，3H)，1.48(s，3H)，1.46(s，9H)。
q)((2R，5R)-5-{5-[(5-溴-嘧啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在[(2R，5R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(76mg，0.187mmol)的DMF(2mL)溶液中加入5-溴吡啶-2-甲酸(47mg，0.225mmol)、EDC.HCl(48mg，0.244mmol)、HOAt(29mg，0.206mmol)和DIPEA(0.08mL，0.469mmol)并且将反应混合物在25℃保持16小时。将混合物浓缩，将残留物溶于EtOAc中并且用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且通过硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc20：1至1：1)，提供标题化合物，为淡黄色泡沫状物：HPLC RtH5=1.297分钟)；ESIMS：590、592[(M+H)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ10.98(br s，1H)，9.71(br s，1H)，8.94(s，2H)，7.89(m，1H)，7.49(dd，1H)，7.12(dd，1H)，4.38(d，1H)，4.04(d，1H)，1.66(s，3H)，1.56(s，3H)，1.52(s，9H)。
r)5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
将((2R，5R)-5-{5-[(5-溴-嘧啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.153mmol)的4N HCl(在二
烷中)(1mL)溶液在40-45℃搅拌6小时。将混合物浓缩并且将残留物在Et2O中结晶，得到标题化合物，为米色固体：HPLCRtH5=0.837分钟)；ESIMS：490、492[(M+H)+]；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.61(br s，1H)，11.14(br s，1H)，9.61(br s，2H)，9，26(s，2H)，7.98(d，1H)，7.90(d，1H)，7.32(dd，1H)，4.31(d，1H)，4.10(d，1H)，1.72(s，3H)，1.62(s，3H)。
实施例72至74：通过实施例71和72中所用的类似方法可以制备表9中列出的化合物。
表9
更详细地描述实施例72的制备：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-
氟-苯基]-酰胺盐酸盐
a)((2R，5R)-5-{5-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在[(2R，5R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.20mmol)的DMF(2mL)溶液中加入5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[酸-3](42mg，0.26mmol)、EDC.HCl(51mg，0.26mmol)、HOAt(31mg，0.22mmol)和DIPEA(0.09mL，0.52mmol)并且将反应混合物在25℃保持16小时。将混合物浓缩，将残留物溶于EtOAc中并且用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且通过硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc20∶1至1∶1)，提供标题化合物，为淡黄色泡沫状物：TLC(己烷-EtOAc1∶1)：Rf＝0.81；HPLC RtH5＝1.437分钟；ESIMS：550[(M+H)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ10.96(br s，1H)，9.95(br s，1H)，8.63(s，2H)，7.88(m，1H)，7.71(m，1H)，7.54(dd，1H)，7.08(dd，1H)，4.34(d，1H)，4.02(d，1H)，2.77(s，3H)，1.63(s，3H)，1.47(m，12H)。
b)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
在((2R，5R)-5-{5-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的CH2Cl2(0.3mL)溶液中加入TFA(0.6mL)并且将反应混合物在25℃保持2小时。在反应中加入冷的10％K2CO3水溶液并且将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，提供5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，为无色泡沫状物。将标题化合物转化为其盐酸盐，通过将游离碱溶于CH2Cl2，加入1当量2N HCl(在Et2O中)，蒸发至干燥，然后在CH2Cl2-Et2O中结晶，提供标题化合物，为白色固体：HPLC RtH5＝0.957分钟；ESIMS：450[(M+H)+]；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.0(s，1H)，9.60(d，2H)，9.04(s，1H)，8.41(s，1H)，7.96(m，1H)，7.83(dd，1H)，7.33(dd，1H)，4.37(d，1H)，4.11(d，1H)，2.56(s，3H)，1.73(s，3H)，1.70(s，3H)。
实施例75：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6R＊)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
a)N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-丙酰胺
将[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯[实施例42步骤c)](2.21g，5.75mmol)溶于20mL HCl溶液4mol/L(在二
烷中)中并且在室温下搅拌60分钟。将反应混合物蒸发，得到白色固体，将其直接溶于15mL二氯甲烷中。加入20mL Na2CO3水溶液(10％w/w)并且将乳液冷却至0-5℃。滴加外消旋的2-氯-丙酰氯(787mg，6.20mmol)并且将反应混合物缓慢温至室温。30分钟后，将各层分离并且用二氯甲烷洗涤。将有机层合并，经Na2SO4干燥并且蒸发。将粗产物在硅胶柱上纯化，用庚烷/EtOAc3/1-＞2/1洗脱，得到632mg第一洗脱的非对映异构体和619mg第二洗脱的非对映异构体。
第一洗脱的非对映异构体的分析数据：
HPLC RtH1＝2.403分钟；ESIMS[M+H]+＝374、376(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.56-7.46(m，2H)，7.39(dd，1H)，7.06(dd，1H)，6.35(t，J＝54Hz，1H)，4.64-4.56(dd，1H)，4.40-4.29(m，1H)，4.21-4.14(m，1H)，4.07-4.00(dd，1H)，1.86(d，3H)。
第二洗脱的非对映异构体的分析数据：
HPLC RtH1＝2.409分钟；ESIMS[M+H]+＝374、376(1Br)
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.46-7.38(m，1H)，7.36(s，1H)，7.31(dd，1H)，6.95(dd，1H)，6.23(t，J＝54Hz，1H)，4.53-4.44(dd，1H)，4.30-4.20(m，1H)，4.11-4.03(m，1H)，4.01-3.95(dd，1H)，1.77(d，3H)。
b)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-吗啉-3-酮
将N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-丙酰胺第一洗脱的非对映异构体(442mg，1.180mmol)的4.4mL乙腈溶液用氢氧化钾(86mg，1.298mmol)处理并且搅拌过夜。加入另外的氢氧化钾(26mg，0.472mmol)并且将反应混合物再搅拌过夜。最后，将反应混合物在1N HCl和EtOAc之间分配。将各层分离，用盐水和EtOAc洗涤。将合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将粗产物在TBME中结晶，得到251mg标题化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH1＝2.221分钟；ESIMS[M+H]+＝338、340(1Br)；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：8.96(s，1H)，7.82(m，1H)，7.73-7.65(m，1H)，7.30(dd，1H)，6.59(t，J＝54Hz，1H)，4.46(d，1H)，4.23-4.15(dd，1H)，3.89-3.80(m，1H)，1.33(d，3H)。
c)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-吗啉-3-硫酮
在5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-吗啉-3-酮(659mg，1.949mmol)的6.6mL吡啶溶液中加入五硫化磷(433mg，1.949mmol)并且将混合物加热至80℃达120分钟。将反应混合物冷却至室温并且在0.1N NaOH和EtOAc之间分配。将各层分离，用盐水和EtOAc洗涤。将合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并且蒸发，得到704mg标题化合物，为非对映异构体混合物。
HPLC：RtH1＝2.961分钟；ESIMS[M+H]+＝354、356(1Br)，
RtH1＝3.007分钟；ESIMS[M+H]+＝354、356(1Br)；
非对映异构体混合物的1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：11.32和11.26(s，1H)，7.82-7.71和7.59(m，2H)，7.45-7.33(m，1H)，6.72和6.63(t，J＝54Hz，1H)，4.62-4.41和4.04-3.95(m，3H)，1.62和1.51(d，3H)。
d)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
该化合物由5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-吗啉-3-硫酮通过与实施例42步骤g)至j)描述的类似顺序获得，为非对映异构体混合物(白色泡沫状物)。
HPLC：RtH3＝2.793分钟；ESIMS[M+H]+＝374；
Rf(己烷/EtOAc1/1)：0.40(异构体1，主要点)，0.47(异构体2，次要点)；
非对映异构体混合物的1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体产生的宽信号)：11.00和11.96(s，1H)，7.01-7.89(m，1H)，6.76-6.62(m，2H)，6.32(t，J＝54Hz，1H)，4.66-3.92(m，3H)，3.70(s，2H)，1.59-1.56(s，12H)。
e)(5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.375mmol)、5-氰基-2-吡啶甲酸(83mg，0.562mmol)和HOAT(92mg，0.675mmol)的2mL DMF溶液冷却至0-5℃。加入EDC(108mg，0.562mmol)，然后加入DIPEA(97mg，0.750mmol)。将反应混合物温至室温。135分钟后，将混合物在饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将各层分离，用饱和的NaHCO3水溶液、盐水和EtOAc洗涤。将合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将粗产物在硅胶柱上纯化，用己烷/EtOAc3/1-＞2/1洗脱，得到标题化合物，为非对映异构体混合物(白色泡沫状物)。
Rf(己烷/EtOAc2/1)：0.36(异构体1)、0.30(异构体2)；
HPLC：RtH3＝2.870分钟；ESIMS[M+H]+＝504；
非对映异构体混合物的1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体产生的宽信号)：11.14和11.07(s，1H)，9.93(s，1H)，8.95和8.92(s，1H)，8.50-8.42(m，1H)，8.26和8.24(d，1H)，8.16-7.97(m，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.28-7.12(m，1H)，6.36(t，J＝54Hz，1H)，4.72-3.94(m，3H)，1.67-1.43(m，12H)。
f)5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6R＊)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
在(5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.338mmol)的1.95mL二氯甲烷溶液中加入0.65mL TFA。将溶液搅拌45分钟后，在室温蒸发。将残留物溶于EtOAc并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。将各层分离，用盐水和EtOAc洗涤。将合并的有机层蒸发。将粗产物在硅胶柱上纯化，用CH2Cl2/0.5-3％EtOH∶NH39∶1洗脱，得到第一洗脱的异构体和第二洗脱的异构体。将各异构体分别溶于THF中并且加入0.1mL1N HCl(在乙醚中)。将混合物蒸发，得到35.8mg第一洗脱的异构体和43.5mg第二洗脱的异构体，作为它们相应的盐酸盐。
第一洗脱的异构体5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6R＊)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐的分析数据：
HPLC：RtH3＝2.774分钟；ESIMS[M+H]+＝404；
1H-NMR(DMSO，600MHz)：11.06(s，1H)，10.90(s，1H)，9.57(s，1H)，9.22(s，1H)，8.85(s，1H)，8.61(d，1H)，8.30(d，1H)，8.17-8.13(m，1H)，8.09-8.04(m，1H)，7.41(t，1H)，6.81(t，J＝54Hz，1H)，4.81(d，1H)，4.46(d，1H)，4.04(d，1H)，1.57(d，3H)。
实施例76：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6S＊)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
在(5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯[实施例75步骤e)](170mg，0.338mmol)的1.95mL二氯甲烷溶液中加入0.65mL TFA。将溶液搅拌45分钟后，将其在室温蒸发。将残留物溶于EtOAc中并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。将各层分离，用盐水和EtOAc洗涤。将合并的有机层蒸发。将粗产物在硅胶柱上纯化，用CH2Cl2/0.5-3％EtOH∶NH39∶1洗脱，得到第一洗脱的异构体和第二洗脱的异构体。将各异构体分别溶于THF中并且加入0.1mL1N HCl(在乙醚中)。将混合物蒸发，得到35.8mg第一洗脱的异构体和43.5mg第二洗脱的异构体，作为它们相应的盐酸盐。
第二洗脱的异构体5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6S＊)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐的分析数据：
HPLC：RtH3＝2.746分钟；ESIMS[M+H]+＝404；
1H-NMR(DMSO，600MHz)：11.17(s，1H)，11.05(s，1H)，9.71(s，1H)，9.22(s，1H)，8.92(s，1H)，8.60(d，1H)，8.31(d，1H)，8.16-8.10(m，1H)，8.08-8.02(m，1H)，7.40(t，1H)，6.77(t，J＝54Hz，1H)，4.86(d，1H)，4.34(d，1H)，4.13(d，1H)，1.50(d，3H)。
实施例77：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6R＊)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
a)(5-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
以实施例75步骤e)中描述的类似方法由5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯[实施例75步骤d)]制备该化合物。
Rf(己烷/EtOAc3/1)：0.26(异构体1)、0.22(异构体2)；
HPLC：RtH3＝3.137分钟；ESIMS[M+H]+＝557/559；
非对映异构体混合物的1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体引起的宽信号)：11.04和10.97(s，1H)，9.79(s，1H)，8.63-8.57(m，1H)，8.13-8.06(m，1H)，8.03-7.45(m，3H)，7.16-7.00(m，1H)，6.24(t，J＝54Hz，1H)，4.62-3.86(m，3H)，1.56-1.34(m，12H)。
b)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6R＊)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
将(5-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(179mg，0.321mmol)溶于HCl溶液4mol/L(在二
烷中)(2.4mL，9.63mmol)中并且加入0.1mL HCl溶液3mol/L(在甲醇中)作为共溶剂。将密封的反应容器加热至50℃达120分钟。将混合物蒸发；将其残留物溶于EtOAc并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。将各层分离，用盐水和EtOAc洗涤。将合并的有机层蒸发。将粗产物在硅胶柱上纯化，用CH2Cl2/0.5-2％EtOH∶NH39∶1洗脱，得到第一洗脱的异构体和第二洗脱的异构体。将各异构体分别溶于THF中并且加入0.1mL1N HCl(在乙醚中)。将混合物蒸发，得到37.0mg第一洗脱的异构体和54.3mg第二洗脱的异构体，作为它们相应的盐酸盐。
第一洗脱的异构体5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6R＊)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐的分析数据：
HPLC：RtH3＝2.910分钟；ESIMS[M+H]+＝457/459；
1H-NMR(DMSO，600MHz)：10.93(s，1H)，10.91(s，1H)，9.63(s，1H)，8.94(s，1H)，8.88(s，1H)，8.35(d，1H)，8.15-8.04(m，3H)，7.39(dd，1H)，6.81(t，J＝54Hz，1H)，4.81(d，1H)，4.48(d，1H)，4.05(d，1H)，1.58(d，3H)。
实施例78：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6S＊)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
将(5-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯[实施例77步骤a)](179mg，0.321mmol)溶于HCl溶液4mol/L(在二
烷中)(2.4mL，9.63mmol)中并且加入0.1mL HCl溶液3mol/L(在甲醇中)作为共溶剂。将密封的反应容器加热至50℃达120分钟。将混合物蒸发；将其残留物溶于EtOAc并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。将各层分离，用盐水和EtOAc洗涤。将合并的有机层蒸发。将粗产物在硅胶柱上纯化，用CH2Cl2/0.5-2％EtOH∶NH39∶1洗脱，得到第一洗脱的异构体和第二洗脱的异构体。将各异构体分别溶于THF中并且加入0.1mL1N HCl(在乙醚中)。将混合物蒸发，得到37.0mg第一洗脱的异构体和54.3mg第二洗脱的异构体，作为它们相应的盐酸盐。
第二洗脱的异构体5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R＊，6S＊)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐：
HPLC：RtH3＝2.916分钟；ESIMS[M+H]+＝457/459；
1H-NMR(DMSO，600MHz)：11.03(s，2H)，9.70(s，1H)，8.91(s，1H)，8.88(s，1H)，8.34(d，1H)，8.13-8.08(m，2H)，8.04-8.00(m，1H)，7.38(dd，1H)，6.77(t，J＝54Hz，1H)，4.86(d，1H)，4.34(d，1H)，4.13(d，1H)，1.50(d，3H)。
实施例79：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
a)2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-二氟甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮丙啶
将2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-3，3-二氟-丙-1-醇(13.04g，45.9mmol)[实施例42步骤d)]溶于261mL乙腈中，加入2-硝基苯磺酰氯(22.38g，101mmol)和碳酸氢钾(13.79g，138mmol)。将混合物加热至80℃并且搅拌过夜。该期间后，将反应混合物冷却并且在饱和的NaHCO3水溶液和TBME之间分配。将各层分离，用盐水和TBME洗涤。将合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将粗产物在硅胶柱上纯化，用己烷/二氯甲烷2/1-＞1/2洗脱，得到7.71g标题化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH1＝3.309分钟；ESIMS[M+Na]+＝473、475(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.33-8.26(m，1H)，7.87-7.78(m，3H)，7.76(dd，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.05(t，1H)，6.22(t，J＝54Hz，1H)，3.42(s，1H)，3.28(s，1H)。
b)2-[2-(5-溴-2-氟-苯基)-3，3-二氟-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯
在室温，在α-羟基异丁酸叔丁酯(533mg，3.32mmol)的4.5mL DMF和0.75mL THF的溶液中分批加入(133mg，3.32mmol)氢化钠。将反应混合物搅拌15分钟后，加入2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-二氟甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮丙啶(1g，2.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌150分钟并且用NH4Cl水溶液猝灭。加入TBME，将各层分离，用盐水和TBME洗涤。将合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将粗产物在硅胶柱上纯化，用己烷/EtOAc6/1-＞5/1洗脱，得到1.10g标题化合物，为淡黄色树脂。
HPLC：RtH7＝3.471分钟；ESIMS[M+Na]+＝633、635(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.94(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.68(t，1H)，7.57(d，1H)，7.49(t，1H)，7.42(s，1H)，7.37-7.32(m，1H)，6.90(dd，1H)，6.72(t，J＝54Hz，1H)，4.02(d，1H)，3.94(d，1H)，1.58(s，9H)，1.47(s，3H)，1.45(s，3H)。
c)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，2-二甲基-4-(2-硝基-苯磺酰基)-吗啉-3-酮
在2-[2-(5-溴-2-氟-苯基)-3，3-二氟-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯(1.10g，1.80mmol)的8mL二氯甲烷溶液中加入4mL三氟乙酸。将反应混合物在室温下搅拌60分钟后，将其蒸发，得到1.10g白色固体。将该固体直接溶于10mL二氯甲烷和N-甲基吗啉(546mg，5.40mmol)的混合物中，然后滴加氯甲酸乙酯(293mg，2.70mmol)中。将反应混合物在室温搅拌150分钟后，将反应混合物在TBME和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将各层分离，用1N HCl、盐水和TBME洗涤。将合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将粗产物在TBME/己烷中结晶，得到822mg标题化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH6＝3.087分钟；ESIMS[M+H]+＝537、539(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.15(d，1H)，7.82-7.70(m，2H)，7.65(dd，1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.18(t，J＝54Hz，1H)，7.09(dd，1H)，4.49(d，1H)，4.25(d，1H)，1.56(s，3H)，1.40(s，3H)
d)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，2-二甲基-吗啉-3-酮
在5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，2-二甲基-4-(2-硝基-苯磺酰基)-吗啉-3-酮(6.29g，11.71mmol)和巯基乙酸(1.83g，19.90mmol)的63mL DMF溶液中加入碳酸钾(6.47g，46.8mmol)。将反应混合物加热至60℃。120分钟后，加入另外的巯基乙酸(324mg，3.51mmol)。30分钟后，将反应混合物冷却至室温并且在EtOAc和水之间分配。将各层分离，用饱和的NaHCO3水溶液、盐水和EtOAc洗涤。将合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将粗产物在TBME/己烷中结晶，得到3.14g标题化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH1＝2.476分钟；ESIMS[M+H]+＝352、354(1Br)；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：8.94(s，1H)，7.76-7.65(m，2H)，7.32(dd，1H)，6.55(t，J＝54Hz，1H)，4.20(d，1H)，4.08(d，1H)，1.37(s，3H)，1.28(s，3H)。
e)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-2，2-二甲基-吗啉-3-酮
将5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，2-二甲基-吗啉-3-酮(3.14g，8.92mmol)和乙酸钠(1.46g，17.83mmol)悬浮于100mL甲醇和10mL THF中。最后，加入10％Pd炭(315mg)并且将反应混合物在室温用氢(气球)处理。60分钟后，将反应混合物经硅藻土过滤并且蒸发。将残留物在Na2CO3水溶液和EtOAc之间分配。将各层分离，用盐水和EtOAc洗涤。将合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并且蒸发，得到2.42g标题化合物，为白色固体。
HPLC：RtH3＝3.008分钟；ESIMS[M+H]+＝274；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：8.87(s，1H)，7.56(t，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.36-7.24(m，2H)，6.54(t，J＝54Hz，1H)，4.19(d，1H)，4.09(d，1H)，1.37(s，3H)，1.27(s，1H)。
f)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-2，2-二甲基-吗啉-3-硫酮
在5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-2，2-二甲基-吗啉-3-酮(2.41g，8.82mmol)和六甲基二硅氧烷(2.58g，15.88mmol)的甲苯溶液中加入五硫化磷(2.35g，10.58mmol)。将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温后，加入23mL丙酮和33mL K2CO3水溶液(10％w/w)。将混合物搅拌90分钟，然后在水和EtOAc之间分配。将各层分离，用0.1N NaOH、盐水和EtOAc洗涤。将有机层合并，经MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将粗产物在TBME/己烷中结晶，得到2.28g标题化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH3＝3.503分钟；ESIMS[M+H]+＝290；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：11.13(s，1H)，7.55-7.42(m，2H)，7.37-7.28(m，2H)，6.61(t，J＝54Hz，1H)，4.19(dd，2H)，1.60(s，3H)，1.48(s，3H)。
g)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-2，2-二甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺
将5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-2，2-二甲基-吗啉-3-硫酮(2.50g，8.64mmol)溶于NH3 7mol/L的甲醇溶液(40.7mL，285mmol)中。将密封的反应容器加热至80℃达7小时，然后将温度降至70℃并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物蒸发并且在硅胶柱上纯化，用CH2Cl2/1-4％EtOH：NH39：1洗脱，得到2.09g标题化合物，为类白色固体。
HPLC：RtH3＝2.575分钟；ESIMS[M+H]+＝273；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：7.78(t，1H)，7.41-7.32(m，1H)，7.26-7.11(m，2H)，6.14(s，2H)，6.11(t，J＝54Hz，1H)，4.11(dd，1H)，3.87(d，1H)，1.39(s，3H)，1.24(s，3H)。
h)5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
通过实施例98步骤h)至l)描述的类似顺序由5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-2，2-二甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺获得该化合物。除了在萃取后，不将碱转化为盐酸盐。将游离碱在2-丙醇中结晶，得到标题化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH3＝2.818分钟；ESIMS[M+H]+＝418；
1H-NMR(DMSO，600MHz)：10.84(s，1H)，9.20(s，1H)8.58(d，1H)，8.28(d，1H)，8.14-8.10(m，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.18(t，1H)，6.13(s，2H)，6.13(t，J＝54Hz，1H)，4.04(d，1H)，3.87(d，1H)，1.38(s，3H)，1.26(s，3H)。
实施例80：通过实施例79中应用的类似方法可以制备表10中列出的化合物，在最后步骤中应用在二
烷中的4N HCl。
表10
实施例81至84：通过实施例34中描述的类似方法可以制备表11中列出的化合物，由1，5-二溴-2，4-二氟-苯开始。
表11
实施例85：5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
a)4-溴-1-氟-2-硝基甲基-苯
将4-溴-1-氟-2-溴甲基-苯(5g，18.66mmol)和AgNO2(3.45g，22.39mmol)的混合物在62mL TBME中搅拌7小时。将深色混合物经硅藻土过滤，用TBME洗涤并且蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(庚烷/EtOAc20/1)，提供标题化合物，为黄色油状物。
TLC(己烷：EE/9：1)Rf0.3
HPLC：RtH4＝2.449分钟；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.64-7.58(m，2H)，7.12(t，1H)，5.50(s，2H)。
b)2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-硝基-丙-1，3-二醇
将4-溴-1-氟-2-硝基甲基-苯(7.75g，33.1mmol)、甲醛(35％，含水)(5.47mL，69.5mmol)和Et3N(2.3mL，16.56mmol)溶液在66mL二
烷中搅拌3小时。将溶液用盐水稀释并且用TBME萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(庚烷/EtOAc3/1)，提供标题化合物，为白色固体。
TLC(己烷：EE/2：1)Rf0.24
HPLC：RtH4＝2.070分钟；ESIMS[M+Na]+＝316、318(1Br)；
1H-NMR(DMSO，360MHz)：7.65-7.60(m，1H)，7.55(dd，1H)，7.75(dd，1H)，5.50(s，2H)，4.20(br t，4H)。
c)2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1，3-二醇
将2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-硝基-丙-1，3-二醇(7g，23.8mmol)的35mLAcOH溶液滴加至锌(9.34g，143mmol)在35mL AcOH中的混合物中，同时温度不高于40℃。将混合物搅拌1小时，经硅藻土过滤并且用MeOH洗涤。将滤液蒸发，用水稀释并且用TBME洗涤。将水层用2N NaOH和NH3(25％，含水)碱化，用NaCl饱和并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发，提供标题化合物，为类白色固体。
TLC(EE：MeOH/19：1+1％NH3(25％，含水))Rf0.38
HPLC：RtH2＝2.332分钟；ESIMS[M+H]+＝246、266(1Br)；
1H-NMR(DMSO，360MHz)：7.82(dd，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.09(dd，1H)，4.71(br s，2H)，3.36(dd，4H)，2.20(br s，2H)。
d)N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
将氯-乙酰氯(6.39mL，80mmol)的10mL ACN溶液滴加至2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1，3-二醇(5.3g，20mmol)和K2CO3(11.1g，80mmol)在90mL ACN中的混合物中，同时温度不高于35℃。将混合物搅拌2小时。加入MeOH(40mL，99mmol)并且搅拌5分钟后，将混合物经硅藻土过滤并且用MeOH洗涤。将滤液用柠檬酸溶液(10％，含水)(pH4-5)酸化并且部分蒸发。将剩余的水层用EtOAc萃取。将有机层用NaHCO3溶液(10％，含水)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发，提供标题化合物，为类白色固体。
TLC(己烷：EE/1：1)Rf0.23
HPLC：RtH4＝1.966分钟；ESIMS[M+H]+＝340、342(1Br)；
1H-NMR(DMSO，360MHz)：8.19(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.10(dd，1H)，5.00(t，2H)，4.19(s，2H)，3.98-3.81(m，4H)。
e)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-羟基甲基-吗啉-3-酮
将N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(6.34g，18.62mmol)和叔丁醇钾(2.09g，18.62mmol)在62mL t-BuOH中的混合物回流30分钟。加入19mL1N HCl和水并且将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发。将粗产物在己烷/EtOAc中重结晶，提供标题化合物，为类白色固体。
TLC(己烷：EE/1：2)Rf0.25
HPLC：RtH4＝1.885分钟；ESIMS[M+H]+＝304、306(1Br)；
1H-NMR(DMSO，360MHz)：8.49(s，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.21(dd，1H)，5.25(t，1H)，4.15(d，1H)，4.02(s，2H)，3.91(d，1H)，3.79-3.62(m，2H)。
f)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮
在5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-羟基甲基-吗啉-3-酮(1.6g，5.26mmol)的30mLTHF溶液中滴加二乙基氨基硫三氟化物(0.97mL，7.34mmol)并且搅拌2小时。将无色溶液缓慢加入至冰冷的Na2CO3溶液(10％，含水)中并且用TBME萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(庚烷/EtOAc3/1)，提供标题化合物，为淡黄色固体。
TLC(己烷：EE/1：1)Rf0.43
HPLC：RtH4＝2.136分钟；ESIMS[M+H]+＝306、308(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.50-7.40(m，2H)，6.95(dd，1H)，6.55(s，1H)，4.86-4.58(m，2H)，4.22-4.11(m，2H)，4.07-3.98(m，2H)。
g)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
通过实施例42步骤g)至j)中描述的类似顺序由5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮获得该化合物。
TLC(己烷：EE/1：1)Rf0.38
HPLC：RtH2＝2.778分钟；ESIMS[M+H]+＝342；
1H-NMR(DMSO，360MHz，由于旋转异构体引起的宽信号)：9.79(s，1H)，6.82(br t，1H)，6.70-6.62(m，1H)，6.51-6.43(m，1H)，4.92(s，2H)，4.70-4.38(m，4H)，3.95-3.81(m，2H)，1.43(s，9H)。
h)[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将外消旋产物[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯通过制备-HPLC分离，在Chiralpak AD20μm5×50×100mm(5×SMB柱)上(速率：65mL/分钟；检测UV：220nm)。所需的化合物是较慢洗脱的(R)-对映异构体。
纯度：99.0％ee
[α]D＝-140°(c＝1，CHCl3)。
i)((R)-5-{5-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.22mmol)、5-氯-吡啶-2-甲酸(38.1mg，0.242mmol)、HOAt(38.9mg，0.286mmol)、EDC(63.2mg，0.33mmol)和Et3N(77μL，0.549mmol)溶于CH2Cl2中并且搅拌14小时。将溶液蒸发并且将粗产物通过硅胶色谱纯化(庚烷/EtOAc6/1)，提供标题化合物，为白色固体。
TLC(己烷：EE/2：1)Rf0.46
HPLC：RtH1＝2.668分钟；ESIMS[M+H]+＝481、483(1Cl)；
1H-NMR(DMSO，360MHz，由于旋转异构体引起的宽信号)：9.79(brs，1H)，8.50(s，1H)，8.29(d，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.81(dd，1H)，7.65-7.55(br m，1H)，7.10-7.00(m，1H)，4.75-4.45(br m，4H)，4.19(d，1H)，3.91-3.81(1H)，1.46(br s，9H)。
j)5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
将((R)-5-{5-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(106mg，0.22mmol)、4N HCl/二
烷(1.1mL，4.41mmol)和3N HCl/MeOH的CH2Cl2溶液在室温搅拌15小时并且在40℃搅拌2小时至完全转化。将黄色溶液蒸发并且溶于MeOH中。加入TBME并且将白色沉淀过滤，提供标题化合物。
HPLC：RtH2＝3.033分钟；ESIMS[M+H]+＝381、383(1Cl)；
1H-NMR(DMSO，360MHz)：11.90(s，1H)，11.85(br s，1H)，9.50(br s，1H)，8.83-8.80(m，1H)，8.25-8.15(m，2H)，8.10-8.01(m，2H)，7.40-7.32(m，2H)，5.08-4.97(m，1H)，4.95-4.82(m，1H)，4.71-4.60(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)。
实施例86至95：通过实施例85中所用的类似方法可以制备表12中列出的化合物，应用外消旋的[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯[实施例85步骤g)]或[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯[实施例85步骤g)]。
表12
实施例96：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1,4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
a)1-(5-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙酮
将异丙基胺(17.77mL，126mmol)的320mL THF溶液冷却至-75℃并且将其置于N2气氛。加入1.6M BuLi的己烷溶液(79mL，126mmol)。当LDA溶液再次冷却后，加入1-氟-4-溴苯。将反应温度保持低于-60℃。2.5小时后，快速加入二氟乙酸乙酯(15.60g，126mmol)并且15分钟后，将反应混合物温至-40℃。15分钟后将混合物通过将其倾倒在冰冷的1N HCl上猝灭。将混合物用石油醚(B.p.40-60℃)萃取并且将萃取物用MgSO4.H2O干燥。进行硅胶色谱，己烷/TBME9/1->6/1，得到22.1g黄色液体。
Rf(己烷/EtOAc6/1)＝0.28
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.09(dd，1H)，7.79(ddd，1H)，7.17(t，1H)，6.44(t，J＝45Hz，1H)。
b)[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙-(Z)-亚基]-氨基甲酸叔丁酯
将1-(5-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙酮(16.0g，63.2mmol)和N-(三苯基正膦亚基)-氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(CAS68014-21-1)(26.3g，69.6mmol)在12mL甲苯中的悬浮液在100℃搅拌2天。悬浮液变为澄清。冷却后，加入己烷直至三苯基膦氧化物结晶开始。将混合物过滤并且将滤液通过硅胶色谱纯化，己烷/TBME1-5％，得到11.37g标题化合物，为黄色液体。
Rf(己烷/EtOAc6/1)＝0.65
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：7.88(dd，1H)，7.71(br，1H)，7.47(t，1H)，6.88(br t，J＝54Hz，1H)，1.29(br s，9H)。
c)[1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯
在[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-乙-(Z)-亚基]-氨基甲酸叔丁酯(9.61g，27.3mmol)的114mL THF溶液中在-75℃滴加烯丙基氯化镁的THF溶液2mol/L(15.0mL，30mmol)。使反应温度超过-60℃。10分钟后，将反应用10％NH4Cl水溶液猝灭并且用TBME萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将粗产物进行硅胶色谱，1-5％TBME/己烷，得到10.39g标题化合物。
HPLC：RtH3＝3.449分钟；ESIMS[M+Na]+＝416、418(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.45(dd，1H)，7.35(ddd，1H)，6.88(dd，1H)，6.28(t，J＝54Hz)，1H)，5.72-5.60(m，1H)，5.13(d，1H)，5.12(d，1H)，5.00(br s，1H)，3.00-2.80(m，2H)，1.32(br s，9H)。
d)[1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将[1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(5.11g，12.96mmol)和NaHCO3(1.63g，19.44mmol)在90mL DCM和30mLMeOH中的悬浮液冷却至-75℃。引入在氧气中的O3混合物直至颜色持续。将过量的臭氧通过鼓入氧气10分钟除去。将NaBH4(0.981g，25.9mmol)作为固体分三批加入。将混合物在-75℃搅拌10分钟，然后温至0℃。30分钟后，将混合物倾倒至冰冷的1N HCl上并且用TBME萃取。将有机相用1N HCl、盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥并且蒸发。进行硅胶色谱(己烷/15-35％EtOAc)，得到4.75g标题化合物，为无色树脂。
HPLC：RtH6＝2.359分钟；ESIMS[M+Na]+＝420、422(1Br)；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：7.68(br，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.47(dd，1H)，7.20(dd，1H)，6.57(t，J＝54Hz，1H)，4.77(t，1H)，3.52-3.34(m，2H)，2.29(br s，2H)，1.36(br，s，9H)。
e)N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-3-羟基-丙基]-2-氯-乙酰胺
将[1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(4.75g，11.93mmol)溶于89mL4N HCl(在二
烷中)。将混合物搅拌1小时并且蒸发，得到4.2g白色固体。将固体悬浮于60mL ACN中并且加入K2CO3(6.59g，7.7mmol)。将搅拌的悬浮液冷却至0℃并且滴加氯乙酰氯(4.04g，35.8mmol)。将混合物在25℃搅拌过夜。将混合物用TBME稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥并且蒸发，得到5.25g粗二乙酰化产物。将该粗中间体溶于60mL MeOH并且加入K2CO3(330mg，2.39mmol)。30分钟后，将反应混合物在水和TBME之间分配。将各层分离并且用盐水和TBME洗涤。将合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将粗产物在硅胶柱上纯化，用己烷/EtOAc4/1->3/1->2/1洗脱。将纯的级分合并并且蒸发，得到3.81g标题化合物，为无色树脂。
HPLC：RtH3＝3.097分钟；ESIMS[M+Na]+＝374、376(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.56(br，s，1H)，7.53(dd，1H)，7.49-7.43(m，1H)，6.99(dd，1H)，6.79(t，J＝54Hz，1H)，4.14-4.02(m，3H)，3.88-3.79(m，1H)，2.45(t，2H)，1.19(d，1H)。
f)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-3-酮
历经40分钟，在回流的叔丁醇钾(1.63g，14.52mmol)的555mLt-BuOH溶液中滴加N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-3-羟基-丙基]-2-氯-乙酰胺(2.72g，7.26mmol)的45mL THF溶液。将反应混合物冷却并且用1N HCl猝灭。加入EtOAc并且将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将粗产物在DCM/TBME中结晶，提供标题化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH3＝2.989分钟；ESIMS[M+H]+＝338、340(1Br)；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：8.38(s，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.29(dd，1H)，6.20(t，J＝54Hz，1H)，4.17(d，1H)，4.04(d，1H)，3.80-3.73(m，1H)，3.45-3.34(m，1H)，2.73-2.56(m，2H)。
g)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
通过实施例75步骤c)和实施例42步骤g)至j)中描述的类似顺序由5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-3-酮获得该化合物，为无色泡沫状物。
HPLC：RtH3＝2.410分钟；ESIMS[MH+H2O]+＝392，
RtH3＝2.595分钟；ESIMS[MH]+＝374；
1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体引起的宽信号)：11.09(s，1H)，6.96-6.88(dd，1H)，6.71-6.62(m，2H)，6.11(t，J＝54Hz，1H)，4.47-4.25(m，2H)，3.89-3.80(m，1H)，3.74-3.55(m，3H)，2.79-2.69(m，1H)，2.65-2.50(m，1H)，1.58(s，9H)。
h)[(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1,4]氧杂氮杂
-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将外消旋的[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.62g，4.04mmol)通过VWR制备型HPLC体系分离，在Chiralpak AD20um4×50×100(4×SMB柱)柱上；洗脱剂：庚烷/乙醇70/30；流速＝65mL/分钟；UV检测220nm。结果，获得754mg所需的标题化合物((S)-异构体)，为第一洗脱异构体。纯度：>99.5％ee。
1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体引起的宽信号)：11.08(s，1H)，6.96-6.88(dd，1H)，6.71-6.63(m，2H)，6.11(t，J＝54Hz，1H)，4.47-4.26(m，2H)，3.89-3.81(m，1H)，3.80-3.56(m，3H)，2.78-2.70(m，1H)，2.64-2.51(m，1H)，1.58(s，9H)。
αD＝-166.5°(c＝1，溶剂＝CHCl3)
i)((S)-5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1,4]氧杂氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将[(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1,4]氧杂氮杂
-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(51.2mg，0.137mmol)、5-氰基-2-吡啶甲酸(30.5mg，0.206mmol)和HOAT(33.6mg，0.247mmol)的0.6mL DMF溶液冷却至0-5℃。加入EDC(39.4mg，0.206mmol)和DIPEA(35.4mg，0.274mmol)。将产生的溶液温至室温过夜。然后将反应混合物在饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将各层分离，用饱和的NaHCO3水溶液、盐水和EtOAc洗涤。将合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将粗产物在硅胶柱上纯化，用己烷/EtOAc3/1->1.5/1洗脱，得到67.7mg标题化合物，为无色树脂。
HPLC：RtH1=2.492分钟；ESIMS=[M+H]+504；
1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体引起的宽信号)：11.10(s，1H)，9.85(s，1H)，8.86(s，1H)，8.35(d，1H)，8.28-8.19(m，1H)，8.14(dd，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.10(t，1H)，6.08(t，J=54Hz，1H)，4.43-4.15(m，2H)，3.80-3.71(m，1H)，3.59-3.42(m，1H)，2.74-2.65(m，1H)，2.62-2.47(m，1H)，1.49(s，9H)。
j)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
将((S)-5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(67.7mg，0.134mmol)溶于0.75mL二氯甲烷和0.25mL三氟乙酸中。将溶液搅拌45分钟，然后在室温蒸发。将残留物溶于EtOAc并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。将各层用盐水和EtOAc洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且蒸发。将粗产物溶于THF中，加入0.2mL HCl溶液1mol/L(在乙醚中)并且将混合物蒸发。将残留物在乙醇和TBME中结晶，得到48mg标题化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH3=2.629分钟；ESIMS[M+H]+=404.0；
1H-NMR(DMSO，600MHz)：11.11(s，1H)，10.20(s，1H)9.75(s，1H)，9.22(s，1H)，8.78(s，1H)，8.60(d，1H)，8.30(d，1H)，8.12-8.07(m，1H)，8.01-7.97(m，1H)，7.35(dd，1H)，6.55(t，J=54Hz，1H)，4.77(d，1H)，4.52(d，1H)，3.89-3.83(m，1H)，3.50-3.39(m，1H)，2.79-2.68(m，2H)。
实施例97：通过实施例96中所用的类似方法可以制备表13中列出的化合物，在步骤j)中应用在二
烷中的4N HCl。
表13
实施例98：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
a)[2，2,2-三氟-1-(2-氟-苯基)-乙-(Z)-亚基]-氨基甲酸叔丁酯
将1-(2-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(CAS124004-75-7)(17.0g，88mmol)和N-(三苯基正膦亚基)-氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(CAS68014-21-1)(36.7g，97mmol)在17mL甲苯中的悬浮液在120℃搅拌18小时。悬浮液变澄清。冷却后，加入己烷直至三苯基膦氧化物的结晶开始。将混合物过滤并且将滤液通过硅胶色谱纯化，用1-5％TBME/己烷，得到11.37g黄色液体。
Rf(Hex/TBME95/5)=0.18
HPLC：RtH6=3.168分钟；ESIMS[M+Na]+=314，
1H-NMR(CDC13，360MHz)：7.59-7.52(m，1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.30-7.18(m，2H)，1.31(s，9H)。
b)[1-(2-氟-苯基)-1-三氟甲基-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯
在-75℃，在[2，2，2-三氟-1-(2-氟-苯基)-乙-(Z)-亚基]-氨基甲酸叔丁酯(16.63g，57.1mmol)的170mL THF溶液中滴加在THF中的烯丙基氯化镁溶液2mol/L(31.4mL，62.8mmol)。使反应温度不超过-60℃。30分钟后，将反应用10％NH4Cl水溶液猝灭并且用TBME萃取。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将粗产物进行硅胶色谱，用己烷/TBME95/5，得到18.52g标题化合物。
HPLC：RtH3=3.296分钟；ESIMS[M+Na]+=356；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.49(t，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.19(t，1H)，7.14-7.06(dd，1H)，5.92-5.78(m，2H)，5.30-5.19(m，2H)，3.37-3.18(br，m，2H)，1.40(br，s，9H)。
c)[1-(2-氟-苯基)-3-羟基-1-三氟甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将[[1-(2-氟-苯基)-1-三氟甲基-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(9.27g，27.8mmol)和NaHCO3(3.50g，41.7mmol)在168mL DCM和56mL MeOH中的悬浮液冷却至-75℃。将在氧气中的O3混合物引入，直至蓝色维持。将过量的臭氧通过鼓入氧气10分钟除去。分两批加入固体NaBH4(2.10g，55.6mmol)。将混合物在-75℃搅拌10分钟，然后将其温至0℃。30分钟后，将混合物倾倒至冰冷的1N HCl上并且用TBME萃取。将有机相用1NHCl、盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥并且蒸发。在己烷中结晶，提供7.83g标题化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH1=2.738分钟；ESIMS[M+Na]+=360；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：7.82(br，s，1H)，7.46-7.35(m，2H)，7.27-7.17(m，2H)，4.79(t，1H)，3.51-3.36(m，2H)，2.48-2.31(m，2H)，1.32(br，s，9H)。
d)2-氯-N-[1-(2-氟-苯基)-3-羟基-1-三氟甲基-丙基]-乙酰胺
将[1-(2-氟-苯基)-3-羟基-1-三氟甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(7.83g，23.21mmol)溶于116mL4N HCl(在二
烷中)中。将混合物搅拌1小时并且蒸发，得到6.42g白色固体。将固体溶于65mL二氯甲烷和吡啶(11.3mL，139mmol)中。将溶液冷却至-15℃并且滴加氯乙酰氯(5.50g，48.7mmol)。将温度保持低于-5℃。然后，将混合物温至室温。40分钟后，将反应混合物在1N HCl和TBME之间分配。将各层分离，用盐水和TBME洗涤。将合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将粗产物在硅胶上纯化，用己烷/EtOAc3/1->2/1洗脱，得到5.46g二乙酰化的和O-乙酰化的产物的混合物。将混合物溶于80mL二氯甲烷中。加入DIPEA(15.8mL，90.70mmol)并且将反应混合物冷却至-75℃并且滴加氯乙酰氯(9.89g，87.57mmol)。然后，将混合物在没有冷却浴下搅拌15’。将反应混合物在1N HCl和TBME之间分配。将各层分离，用盐水和TBME洗涤。将合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将粗产物在硅胶柱上纯化，用己烷/EtOAc3/1洗脱，得到3.71g二乙酰化的化合物。
为了得到标题化合物，将二乙酰化的化合物溶于50mL MeOH中并且加入K2CO3(657mg，4.76mmol)。45分钟后，将反应混合物在水和TBME之间分配。将各层分离，用盐水和TBME洗涤。将合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将粗产物在硅胶柱上纯化，用己烷/EtOAc3/1->2/1->1.5/1洗脱，得到1.77g标题化合物，为黄色树脂。
HPLC：RtH3=2.889分钟；ESIMS[M+H]+=314；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：9.10(br，s，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.27-7.17(m，2H)，4.77(br，t，1H)，4.25(dd，2H)，3.54-3.40(m，2H)，2.72-2.61(m，1H)，2.58-2.48(m，1H)
e)5-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-3-酮
历经60分钟，在回流的叔丁醇钾(1.31g，11.29mmol)的43mL t-BuOH溶液中滴加2-氯-N-[1-(2-氟-苯基)-3-羟基-1-三氟甲基-丙基]-乙酰胺(1.77g，5.64mmol)的35mL THF溶液。将反应混合物冷却并且用1N HCl猝灭。加入EtOAc并且将有机层用盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将粗产物在硅胶柱上纯化，用己烷/EtOAc3/1->2.5/1洗脱，得到1.19g标题化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH3=2.943分钟；ESIMS[M+H]+=278；
1H-NMR(CDC13，360MHz)：7.58(t，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.18(dd，1H)，6.47(br，s，1H)，4.16(dd，2H)，4.00-3.91(m，1H)，3.82-3.72(m，1H)，3.19-3.11(m，1H)，2.81-2.68(m，1H)。
f)5-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-3-硫酮
在5-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-3-酮(1.19g，4.29mmol)的15mL THF溶液中加入Lawesson试剂(955mg，2.36mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物在Na2CO3水溶液(2mol/L)和TBME之间分配。将各层分离，用Na2CO3水溶液(2mol/L)、盐水和TBME洗涤。将合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将粗产物在硅胶柱上纯化，用己烷/EtOAc95/5->90/10洗脱，得到1.25g标题化合物，为黄色树脂。
HPLC：RtH3=2.620分钟；ESIMS[M+H]+=294；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.42(br，s，1H)，7.54-7.45(m，2H)，7.35-7.27(m，1H)，7.20(dd，1H)，4.54(dd，2H)，4.05-3.97(m，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.85-2.73(m，1H)。
g)5-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂-3-基胺
将5-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-3-硫酮(1.25g，4.26mmol)溶于在甲醇中的NH3溶液7mol/L(27mL，128mmol)中。将密封的反应容器在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发，溶于TBME并且用1N HCl萃取。将各层分离，用水和TBME洗涤。将水层合并，通过加入固体K2CO3碱化并且用二氯甲烷萃取四次。将合并的CH2Cl2层经MgSO4.H2O干燥并且蒸发，得到1.12g标题化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH3=2.475分钟；ESIMS[M+H]+=277；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.50(t，1H)，7.32-7.23(m，1H)，7.09(t，1H)，7.04-6.96(m，1H)，4.62(br，s，2H)，3.95(m，2H)，3.76(d，1H)，3.73-3.63(m，1H)，2.92-2.84(m，1H)，2.46-2.34(m，1H)。
h)5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1,4]氧杂氮杂
-3-基胺
在5-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1,4]氧杂氮杂-3-基胺(1.12g，4.05mmol)的12mL浓硫酸(95％)溶液中分两批加入硝酸钾(533mg，5.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后倾倒至冰水上并且加入TBME。将各层分离，用水和TBME洗涤。将合并的水层用固体Na2CO3碱化并且用EtOAc萃取。将EtOAc层经MgSO4.H2O干燥并且蒸发，得到1.29g标题化合物，为白色固体。
HPLC：RtH3=2.433分钟；ESIMS[M+H]+=322；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：8.47(dd，1H)，8.39-8.31(m，1H)，7.58(dd，1H)，6.48(br，s，2H)，4.23(d，1H)，3.96(d，1H)，3.93-3.85(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，2.85-2.76(m，1H)，2.61-2.53(m，1H)。
i)[5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1,4]氧杂氮杂
-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1,4]氧杂氮杂
-3-基胺(1.29g，4.02mmol)的10mL二氯甲烷和15mL THF悬浮液中加入DIPEA(779mg，6.02mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.14g，5.22mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后加热至40℃达24小时。加入另外的DIPEA(104mg，0.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(175mg，0.8mmol)。将混合物在40℃再搅拌8小时。然后将反应混合物蒸发并且在硅胶柱上纯化，用己烷/TBME9/1->7/1洗脱，得到1.69g标题化合物，为白色泡沫状物。
HPLC：RtH1=3.445分钟；ESIMS=[M-tBu]+366；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.41-8.34(m，1H)，8.30-8.24(m，1H)，7.39(br，s，1H)，7.28(t，1H)，5.12(d，1H)，4.52(d，1H)，3.90-3.78，(m，2H)，3.05-2.97(m，1H)，2.71-2.59(m，1H)，1.53(s，9H)。
j)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1,4]氧杂氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.69g，4.01mmol)的10mL乙醇和10mL THF溶液置于氮气气氛下并且加入500mg5％Pd炭。然后将反应混合物在氢气气氛(气球)下搅拌6小时。然后经硅藻土过滤并且蒸发。将粗产物在己烷/TBME中结晶，得到1.38g标题化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH3=3.006分钟；ESIMS=[M+H]+392；
1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体引起的宽信号)：7.01-6.86(m，1H)，6.76-6.62(m，2H)，4.96(d，1H)，4.58(d，1H)，4.31-4.18(dd，1H)，4.03-3.73(m，2H)，3.69(s，1H)，3.57(s，1H)，3.13-2.90(dd，1H)，2.70-2.46(m，1H)，1.58(s，9H)。
k)(5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-三氟甲基-2，5,6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-三氟甲基-2，5,6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.128mmol)、5-氰基-2-吡啶甲酸(28.4mg，0.192mmol)和HOAT(31.3mg，0.230mmmol)的0.5mL DMF溶液冷却至0-5℃。加入EDC(36.7mg，0.192mmol)和DIPEA(33mg，0.256mmol)。将产生的溶液温至室温过夜。然后将反应混合物在饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将各层用饱和的NaHCO3水溶液、盐水和EtOAc洗涤。将合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将粗产物在硅胶柱上纯化，用己烷/EtOAc4/1->3/1洗脱，得到63.3mg标题化合物，为白色固体。
HPLC：RtH1=2.426分钟；ESIMS=[M+H2O]+540，
RtH1=3.177分钟；ESIMS=[M+H]+522；
1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体引起的宽信号)：9.75(s，1H)，8.83(s，1H)，8.35(d，1H)，8.14(dd，1H)，8.03-7.95(m，1H)，7.48-7.39(m，1H)，7.06(t，1H)，4.94(d，1H)，4.46(d，1H)，4.19(s，1H)，3.92-3.63(m，2H)，3.08-2.85(m，1H)，2.69-2.43(m，1H)，1.42(s，9H)。
1)5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5,6，7-四氢-[1,4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
将(5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(63.3，0.121mmol)溶于0.68mL二氯甲烷和0.23mL三氟乙酸中。将溶液搅拌45分钟，然后在室温蒸发。将残留物溶于EtOAc并且用饱和的NaHCO3水溶液萃取。将各层用盐水和EtOAc洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且蒸发。将粗产物溶于THF，加入在乙醚中的0.3mL HCl溶液1mol/L并且将混合物蒸发。将残留物在湿乙醇和TBME中结晶，得到52.4mg标题化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH3=2.814分钟；ESIMS[M+H]+=422；
1H-NMR(DMSO，600MHz)：11.15(s，1H)，10.73(s，1H)9.95(s，1H)，9.22(s，1H)，8.95(s，1H)，8.60(d，1H)，8.29(d，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.40(dd，1H)，4.76(d，1H)，4.49(d，1H)，3.98-3.93(m，1H)，3.69-3.62(m，1H)，2.99-2.92(s，宽峰，2H)。
实施例99：通过实施例98中所用的类似方法可以制备表14中列出的化合物，在步骤1)中应用在二
烷中的4N HCl。
表14
实施例100：N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧杂氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶酰胺
a)3-(5-溴-2-氟苯基)-2，2-二氟-3-羟基丙酸乙酯
在冰冷的5-溴-2-氟苯甲醛(10.0g，49.2mmol)的干燥DMF(14mL)溶液中加入铟粉末(8.48g，73.7mmol)并且搅拌15分钟。将在干燥DMF(10mL)中的溴二氟乙酸乙酯(9.48mL[14.98g]，73.7mmol)加入至产生的反应混合物中并且将反应混合物的温度温至室温(30℃)。继续搅拌24小时。反应混合物的TLC分析表明产物形成。将反应混合物用饱和的NH4Cl水溶液处理并且将粗产物用乙酸乙酯(500mL)萃取，用水、盐水洗涤并且将有机层经无水Na2SO4干燥。将有机层浓缩并且将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，应用在己烷中的4％乙酸乙酯，得到标题化合物，为无色稠液体。产率=12.0g(75％)。TLC(在己烷中的5％乙酸乙酯：Rf=0.2)，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.68(m，1H)，7.52-7.45(m，1H)，6.98(t，1H，J=7Hz)，5.52(dt，1H，J=10Hz，4Hz)，4.37(q，2H，J=5Hz)，2.9(d，1H)，1.35(t，3H)。
b)1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟丙-1,3-二醇
在0℃，历经30分钟，在3-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟-3-羟基丙酸乙酯(20.0g，61.3mmol)的MeOH(160mL)溶液中分批加入NaBH4(7.0g，184.2mmol)。在0℃继续搅拌1小时并且反应通过TLC监控。原料完全消耗后，将反应物质减压浓缩并且用饱和的氯化铵溶液处理。将粗反应物质溶于乙酸乙酯中并且将有机层用盐水(15mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩，得到足够纯度的标题化合物。产率=17g(97％)。TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯)：Rf=0.32)，
LCMS：RtH8=0.665，[M-H]+=283.0、283.9，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76-7.70(m，1H)，7.51-7.42(m，1H)，6.90(t，1H，J=8.0Hz)，5.42(dd，1H J=8.2Hz，4.0Hz)，4.15-3.81(m，2H)，3.0(s，1H)，2.26(s，1H)。
c)1-(5-溴-2-氟苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,2-二氟丙-1-醇
在0℃，在冰冷的1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟丙-1,3-二醇(17.0g，59.8mmol)的干燥DCM(200mL)溶液中加入咪唑(12.2g，179.2mmol)并且搅拌15分钟。历经30分钟，将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(13.5g，89.5mmol)分批加入至产生的反应混合物中，并且继续搅拌2小时。反应通过TLC分析监控。将在反应混合物中形成的固体通过过滤分离并且将滤液减压浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用在己烷中的2％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题化合物，为无色液体。产率=19g(80％)。TLC(在己烷中的20％乙酸乙酯)：Rf＝0.75)，
LCMS：RtH8=2.09，[M+H]+=399.0，
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.69(m，1H)，7.48-7.39(m，1H)，6.96(t，1H，J=9Hz)，5.41(dt，1H，J=14Hz，3.4Hz)，4.1-3.8(m，2H)，3.22(d，1H，J=5.2Hz)，0.93(s，9.1H)，0.16(s，6H)。
d)1-(5-溴-2-氟苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟丙-1-酮
将1-(5-溴-2-氟苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟丙-1-醇(19.0g，mmol)和重铬酸吡啶
(90.0g，239.2mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物在持续搅拌下回流16小时。将催化剂通过硅藻土垫过滤并且将滤液减压浓缩，得到棕色稠物质。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用在己烷中的1％乙酸乙酯，得到标题化合物，为无色油状物。产率=17.0g(90％)。TLC(在己烷中的10％乙酸乙酯)：Rf＝0.56)，
LCMS：RtH8=1.917，[M+H]+=396.7、398.6，
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91-7.85(m，2H)，7.71-7.62(m，1H)，7.08(t，1H，J=8.5Hz)，4.12(t，1H，J=11.5Hz)，0.83(s，9H)，0.4(6H)。
e)N-(1-(5-溴-2-氟苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
在1-(5-溴-2-氟苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟丙-1-酮(16.0g，40.4mmol)的干燥THF(350mL)溶液中加入Ti(OEt)4(16.7mL，80.4mmol)和2-甲基-2-丙磺酰胺(5.8g，48.4mmol)并且回流16小时。将反应混合物减压浓缩并且将粗残留物直接通过硅胶柱色谱纯化，用在己烷中的3％乙酸乙酯，得到标题化合物，为无色液体。产率=13.1g(65.5％)。TLC(在己烷中的10％乙酸乙酯)：Rf＝0.2)，
LCMS RtH8=2.29[M+H]+=499.9、501.8，
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48-7.29(m，2H，6.98(m，1H)，4.10(t，1H)，1.23(d，9H)，0.96(d，9H)，0.5(d，6H)。
f)N-(2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3，3-二氟丁-2-基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
在-25℃，在N-(1-(5-溴-2-氟苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟-亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(12g，24.04mmol)的乙醚(120mL)溶液中加入CH3MgBr(3M，在乙醚中)(41mL，120mmol)。将反应混合物置于0℃并且保持30分钟。将反应混合物再次冷却至-35℃并且通过滴加饱和的氯化铵溶液猝灭。将有机层分离并且用盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将粗化合物通过硅胶柱色谱纯化，用在己烷中的8％乙酸乙酯，得到标题化合物，为无色液体。产率=8.8g(71％)。TLC(在己烷中的20％乙酸乙酯)：Rf＝0.33)，
LCMS：RtH8=2.161[M+H]+=516.1、519.0，
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71-7.62(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.0-6.84(m，1H)，4.82(d，1H)，4.05-3.9(m，2H)，2.06(s，3H)，1.25(s，9H)，0.9(s，9H)，0.11(s，6H)。
g)3-氨基-3-(5-溴-2-氟苯基)-2，2-二氟丁-1-醇
在-22℃，在N-(2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3，3-二氟丁-2-基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(8.8g，17.08mmol)的干燥MeOH(60mL)溶液中鼓入干燥的HCl气体30分钟。将反应混合物减压浓缩并且在冷却下用NH4OH溶液碱化。将产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩，得到标题化合物，为无色稠液体。产率=4.4g(88％)。TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯)：Rf＝0.35)，
LCMS：RtH8=0.118[M+H]+=298.0、299.9，
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68-7.59(m，1H)，7.48-7.39(m，1H)，6.99(dd，1H，J=9Hz，4.5Hz)，4.1-3.69(m，3H)，1.8(s，3H)。
h)N-(2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基丁-2-基)-2-氯乙酰胺
在冰冷的3-氨基-3-(5-溴-2-氟苯基)-2，2-二氟丁-1-醇(3.1g，10.4mmol)的DCM(60mL)溶液中加入Na2CO3水溶液(2.74g，25.8mmol，在7.0mLH2O中)并且搅拌10分钟。然后将氯乙酰氯(0.986mL，11.4mmol)加入至产生的反应混合物中并且在0℃继续搅拌30分钟。通过TLC分析形成新的产物后，将在MeOH(17mL)中的K2CO3(1.5g，10.4mmol)加入至反应混合物中并且在室温搅拌30分钟。将反应混合物用DCM稀释，分离有机层并且依次用水和盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩，得到标题化合物，为无色胶状物。产率=3.3g(78.5％)。
TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯)：Rf＝0.55)，
LCMS：RtH9=1.287[M+H]+=374.0、375.9，
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.53-7.38(m，2H)，6.92(dd，1H，J=11Hz，7.5Hz)，4.11-3.78(m，2H)，2.49(t，1H，J=7.4Hz)，2.08(d，3H)。
i)5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮
在室温，在t-BuOK(0.36g，3.2mmol)的t-BuOH(10mL)溶液中加入N-(2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基丁-2-基)-2-氯乙酰胺(1.0g，2.6mmol)t-BuOH(10mL)并且加热至回流达1小时30分钟。将反应混合物通过TLC分析监控。将反应混合物减压浓缩并且应用2N HCl将pH调节至～2。加入乙酸乙酯以萃取产物，将有机层用水、盐水溶液洗涤，然后经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩。将粗化合物(0.9g)直接进行下面的步骤而无需纯化。LCMS：RtH8=1.616[M+H]+=337.8、339.9(56％)；1.482[M+H]+=675.1、676.8(34％)。
j)5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-3-硫酮
在室温，在5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(2.0g，5.93mmol)的THF(25mL)溶液中加入Lawesson试剂(2.87g，7.1mmol)并且加热至回流温度达16小时。将反应混合物减压浓缩并且通过硅胶柱色谱直接纯化，应用在己烷中的4％乙酸乙酯，得到标题化合物，为无色胶状物。产率=1.0g(50％)。LCMS：RtH8=1.75[M+H]+=354.8、355.7，
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.59-7.41(m，2H)，7.02(m，1H)，4.81(dt，J=3Hz，16Hz)，4.55(d，1H)，4.1-3.95(m，2H)，1.92(s，3H)。
k)5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-3-亚胺
将5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-3-硫酮(1.0g，2.83mmol)和10％NH3/MeOH(25mL)的混合物在密封管中在室温搅拌24小时。
将反应混合物浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，用5％MeOH、在氯仿中的2％NH3，得到标题化合物，为淡棕色胶状物。产率=1.1g ()。LCMS：RtH8=0.146[M+H]+=337.0、339.0，
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(dd，1H，J=2.5Hz，6.4Hz)，7.53-7.45(m，1H)，7.09(dd，1H，J=5.1Hz，9.2Hz)，6.08(s，2H)，4.32-4.11(m，3H)，3.97-3.83(m，1H)，1.88(d，3H)。
1)5-(5-溴-2-氟苯基)-6,6-二氟-5-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-亚基氨基甲酸叔丁酯
在0℃，在5-(5-溴-2-氟苯基)-6,6-二氟-5-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-亚胺(1.1g，3.2mmol)的干燥THF(15mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.84mL，4.8当量)并且搅拌15分钟。将焦碳酸二叔丁酯(0.98mL，4.2当量)加入至反应混合物中并且搅拌2小时。将反应混合物浓缩并且将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用在己烷中的8％乙酸乙酯。产率=950mg(67％)。TLC(在己烷中的20％乙酸乙酯)：Rf＝0.75)，
LCMS：RtH8=1.781[M+H-Boc]+=337.0、339.0，
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.9(s，1H)，7.61-7.39(m，2H)，7.03-6.95(m，1H)，4.42-4.21(m，2H)，4.03-3.81(m，2H)，1.93(s，3H)，1.51(s，9H)。
m)5-(5-叠氮基-2-氟苯基)-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氢-1,4-氧杂氮杂
-3-基氨基甲酸叔丁酯
在5-(5-溴-2-氟苯基)-6,6-二氟-5-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-亚基氨基甲酸叔丁酯(1.72g，3.94mmol)和反式-N，N’-二甲基环己烷1，2-二胺(0.62mL，3.94mmol)的乙醇(60mL)溶液中加入NaN3(2.05g，31.5mmol)、(+)-钠-L-抗坏血酸盐(0.312g，1.57mmol)的水(16mL)溶液。将反应混合物用氩气脱气15分钟。将Cu(I)(0.3g，1.57mmol)加入至反应混合物中并且加热至70℃达5分钟。
将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤并且将有机层经无水硫酸钠干燥并且减压浓缩。将粗反应物质通过硅胶柱色谱纯化，用在己烷中的8％-40％乙酸乙酯，得到标题化合物和相应的胺。产率=胺(0.62g，36％)；叠氮化物(0.32g，22％)。TLC(在己烷中的10％乙酸乙酯，对于叠氮化物)：Rf＝0.5；(在己烷中的50％乙酸乙酯，对于胺；Rf＝0.4)。在室温，将叠氮化物(620mg，1.5mmol)用H2气在气球压力下在10％Pd/C(50mg)的存在下在乙酸乙酯(10mL)中氢化1小时。将催化剂应用短的硅藻土床过滤并且将滤液减压浓缩，得到胺产物，为无色胶状物。产率=575mg，(99％)。
叠氮化物：LCMS：RtH8=1.683[M+H]+=399.9，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.89(s，1H)，7.21-6.95(m，3H)，4.41-4.22(m，2H)，4.05-3.80(m，2H)，1.98(s，3H)，1.25(s，9H)；
胺：LCMS：RtH8=0.38[M+H-Boc]+=374.2、274.2，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.62(s，1H)，6.91-6.83(m，1H)，6.72-6.6.67(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，4.41-4.4.15(m，2H)，4.03-3.85(m，4H)，1.90(s，3H)，1.49(s，9H)。
n)5-(5-(5-氯吡啶酰氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧杂氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯
在5-氯-吡啶-2-甲酸(0.085g，0.54mmol)的干燥DMF(3.0mL)溶液中加入Et3N(0.22mL，1.6mmol)和EDCI(0.128mg，0.81mmol)和HOAt(0.11g，0.81mmol)和5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧杂氮杂
-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.201g，0.54mmol)并且在室温搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物倾倒至快速搅拌的冰冷的水中，得到沉淀。产率=220mg，(80％)。TLC(在己烷中的30％乙酸乙酯)：Rf＝0.4，
LCMS：RtH8=1.78[M+H-Boc]+=413.0、414.8，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.89(s，1H)，9.91(s，1H)，8.6(s，1H)，8.22(d，1H，J=9.3Hz)，7.90(dd，2H，J=10.2Hz，3.1Hz)，7.69(d，1H)，7.11(t，1H)，4.44-4.21(m，2H)，3.93-4.18(m，2H)，1.98(s，3H)，1.49(s，9H)。
o)N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧杂氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶酰胺
将5-(5-(5-氯吡啶酰氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧杂氮杂
-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.210g，0.41mmol)的10％二
烷(在HCl中)溶液在55℃密封管中加热5小时。将反应混合物减压浓缩，用2％甲醇氨碱化并且通过硅胶柱色谱纯化，用MeOH/DCM(3：97)，得到标题化合物，为类白色固体。产率=0.08g(50％)。TLC(在氯仿中的20％甲醇)：Rf＝0.35，m.p.=190-193℃，
LCMS：RtH8=0.39[M+H]+=412.8、415.0，
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，1H)，8.23-8.12(m，2H)，8.07-8.02(dd，1H，J=9.6Hz，3.4Hz)，7.85(dt，1H，J=8.5Hz，2.6Hz)，7.10(dd，1H，J=12.2Hz，7.6Hz)，5.98(s，2H)，4.29-4.08(m，3H)，3.98-3.85(m，1H)，1.76(s，3H)。
实施例101：通过实施例100中所用的类似方法可以制备表15中列出的化合物。
表15
实施例102至110：通过实施例34中所用的类似方法制备表16中列出的化合物。
表16
实施例111至151：通过实施例42或112中所用的类似方法制备表17中列出的化合物。
对于对映异构纯的化合物，将外消旋前体[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例42j))通过制备型-HPLC分离，在Chiralpak AD-H250×4.6mm柱上，应用超临界CO2/EtOH9：1作为洗脱剂。所需的化合物是较慢洗脱的(R)-对映异构体。对映异构体过量=99.7％；[α]D=-109.7°(c=1，CHCl3)。
表17
制备实施例112的更详细的描述：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-
二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
a)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-吗啉-3-酮
将5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-酮(190g，586mmol)[实施例42步骤e)]和乙酸钠(57.7g，703mmol)悬浮于1850mL甲醇中。然后加入10％Pd炭(18.7g)并且将反应混合物在Parr装置中在氢气气氛和室温下振摇。60分钟后，将反应混合物经硅藻土过滤并且蒸发。将残留物溶于2LTBME中并且用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4.H2O干燥并且蒸发，得到143.2g标题化合物，为白色固体。
HPLC：RtH1＝0.792分钟；ESIMS[M+H]+＝246；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.50-7.43(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.19(dd，1H)，6.62(br，1H)，6.37(t，J＝54Hz，1H)，4.34(d，1H)，4.31(d，1H)，4.22(d，1H)，4.20(d，1H)。
b)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-吗啉-3-硫酮
将5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-吗啉-3-酮(141g，575mmol)和Lawesson试剂(132g，316mmol)在1400mL THF中的混合物在68℃加热1小时，冷却，然后蒸发。将残留物溶于1L DCM并且经2Kg硅胶过滤，用10LDCM，缓慢结晶后得到161g标题化合物，为绿色树脂形式。应用该化合物而无需进一步纯化。
HPLC：RtH1＝1.799分钟；ESIMS[M+H]+＝262；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.42-7.35(m，1H)，7.28(t，1H)，7.19(t，1H)，7.11(dd，1H)，6.29(t，J＝54Hz，1H)，4.57(d，1H)，4.47(d，1H)，4.21(d，1H)，4.18(d，1H)。
c)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺
将5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-吗啉-3-硫酮(160g，570mmol)溶于在甲醇中的2.4L NH3溶液7mol/L达6.5小时，然后放置过夜。将反应混合物蒸发并且溶于2L1N HCl水溶液和2L TBME中。将水相用TBME洗涤并且通过加入300mL30％NaOH水溶液和一些冰使其成为碱性。将混合物用DCM萃取三次并且将合并的有机层用Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过在DCM/庚烷(128.45g)中结晶获得标题化合物。
HPLC：RtH3＝2.059分钟；ESIMS[M+H]+＝245；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.77(t，1H)，7.38-7.30(m，1H)，7.21(t，1H)，7.09(dd，1H)，6.19(t，J＝54Hz，1H)，4.51(br，2H)，4.32，(d，1H)，4.18(d，1H)，4.05(d，1H)，3.96(d，1H)，1.39(s，3H)，1.24(s，3H)。
d)5-二氟甲基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺
将硝酸钾(60.3g，596mmol)分批加入至600mL硫酸中(温度＜20℃)。将该溶液滴加至5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺(112g，459mmol)的600mL硫酸溶液中，同时用冰浴保持温度＜22℃。搅拌1小时后，将混合物倾倒至10Kg冰上。加入TBME(6L)并且通过加入约5L30％NaOH水溶液将pH调节至12-14。将各相分离并且将水相用TBME萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且蒸发，得到130g黄色固体，将其进一步应用而无需纯化。
HPLC：RtH3＝2.063分钟；ESIMS[M+H]+＝290；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.71(dd，1H)，8.13(dt，1H)，7.13(dd，1H)，5.99(t，J＝54Hz，1H)，4.55(br，2H)，4.33(dd，1H)，4.10(d，1H)，3.97(d，1H)，3.82(dt，1H)。
e)[5-二氟甲基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将5-二氟甲基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺(144.5g，500mmol)、Boc酸酐(142g，650mmol)和DIPEA(131mL，749mmol)的2500mL THF溶液在室温搅拌3天，然后仍然有原料剩余。加入Boc酸酐(56g，325mmol)，将混合物加热至60℃并且搅拌10小时，直至反应完成。将混合物蒸发，溶于TBME，用冰冷的1N HCl水溶液、水、10％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将产物通过在DCM/庚烷中结晶纯化。产率182.8g，为白色晶体。
HPLC：RtH1＝3.259分钟；ESIMS[M+Na]+＝412；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.70(dd，1H)，8.27(dt，1H)，7.34(br，1H)，7.25(dd，1H)，6.09(t，J＝54Hz，1H)，4.85(d，1H)，4.58(d，1H)，4.49(dd，1H)，3.94(dt，1H)。
f)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[5-二氟甲基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(180g，462mmol)和17.61g Pd-C10％悬浮于1760mL THF中。将混合物在Parr装置中在氢气气氛和室温下振摇。6小时后，将反应混合物经硅藻土过滤并且蒸发。将残留物在DCM/庚烷中结晶，提供157.6g标题化合物，为米色晶体。
HPLC：RtH3＝2.748分钟；ESIMS[M+H]+＝360；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：由于旋转异构体的复杂混合物的存在使得光谱不可判断。
g)[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氢基甲酸叔丁酯
将外消旋的产物((外消旋)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯)通过制备型-HPLC分离，在Chiralpak AD-H20um(8×100×48mm HPLC柱)、Bayer SMB CC50仪器上，应用SMB技术，用庚烷/EtOH/MeOH70：20：10作为洗脱剂。所需的化合物是较慢洗脱的(R)-对映异构体。得到72.29g标题化合物，为无色泡沫状物。ee＝99.3％；旋光旋转：[α]D-97.5°(c＝1，CHCl3)
HPLC：RtH3＝2.748分钟；ESIMS[M+H]+＝360；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：由于旋转异构体的复杂混合物的存在使得光谱不可判断。
h)((R)-5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(35g，97.4mmol)、5-氰基-吡啶-2-甲酸(15.87g，107.14mmol)和HOBt水合物(22.35g，146.1mmol)溶于185mL DMF中并且在冰冷却下搅拌。当温度达到0-5℃时，滴加EDC(22.33mL，126.62mmol)。将混合物搅拌2小时。将冰浴移去并且继续搅拌2小时。将混合物溶于EtOAc和水中。将各相分离并且将有机相用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相用MgSO4.H2O干燥并且蒸发，提供米色固体。在EtOAc/己烷中结晶，得到标题化合物，为无色晶体。产量44.47g。
HPLC：RtH1＝2.888分钟；ESIMS[M+Na]+＝512；
1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体而使信号加宽)：8.95(s，1H)，8.48(d，1H)，8.25(d，1H)，8.08-8.03(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.37(s，1H)，7.17(t，1H)，6.18(t，J＝54Hz，1H)，4.83(d，1H)，4.60(d，1H)，4.42(d，1H)，4.4-4.3(br，1H)，3.97(d，1H)，1.53(s，9H)。
i)5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
将((R)-5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(44.47g，91.0mmol)溶于450mLDCM中并且用室温的水浴小心冷却。加入TFA(150mL)。反应略微放热。将混合物在室温搅拌1.5小时。将挥发物在室温真空除去。将残留物溶于DCM并且将该方法重复两次。将残留物溶于3L EtOAc并且用10％Na2CO3水溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并且部分蒸发。加入iPrOH并且将混合物冷却。收集标题化合物，为雪白色晶体。产量30.56g。
HPLC：RtH3＝2.605分钟；ESIMS[M+H]+＝390；
1H-NMR(dmso-d6，600MHz)：10.85(s，1H)，9.22(s，1H)，8.58(d，1H)，8.27(d，1H)，8.18-8.14(m，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.19(t，1H)，6.16(br s，2H)，6.14(t，J＝54Hz，1H)，4.12(d，1H)，4.01(d，1H)，3.92(d，1H)，3.88(d，1H)。
j)5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，盐酸盐
将5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(277mg，0.71mmol)的5 mL THF溶液用在Et2O中的0.9mL1M HCl研磨。将混合物部分蒸发，用TBME稀释并且部分蒸发(3×)，最终至干燥。该盐酸盐包含显著量的THF。将其溶于EtOH中并且蒸发至干燥两次。将产物用15mL水最终冻干。产量261mg白色冻干物。
1H-NMR(dmso-d6，600MHz)：11.05(s，1H)，11.01(s，1H)，9.75(s，1H)，9.25(s，1H)，8.73(br s，1H)，8.61(d，1H)，8.10(d，1H)，8.12-8.07(m，2H)，7.41(dd，1H)，6.79(t，J＝54Hz，1H)，4.70(d，1H)，4.65(d，1H)，4.36(d，1H)，4.18(d，1H)。
实施例152：结晶5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-
二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
将5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺溶于EtOAc中，加入异丙醇并且将产生的溶液减压浓缩。重复该方法直至大部分产物结晶。
将产生的结晶物质通过XRPD分析并且10个最具特征的峰如表18所示(参见图1)。
表18
X-射线粉末衍射(XRPD)分析应用Brucker D8Advance x-射线衍射仪进行。在约30kV和40mA在以下条件下测量：
X-射线衍射谱在2°至40°(2θ)之间记录，用CuKα辐射鉴别全谱。
晶体物质还通过差示扫描量热法分析，应用PerkinElmer DSC7并且发现具有在约227℃(227.46℃)熔化开始。
实施例153：通过实施例71和72中所用的类似方法可以制备表19中的化合物。
表19
实施例154至156：通过实施例100中所用的类似方法制备表20中列出的化合物。
表20
(注意：对于实施例156，Boc基团的脱保护是应用TFA/DCM(用实施例112的类似方法)代替HCl/二
烷进行的。
实施例157至185：通过实施例42或实施例112中所用的类似方法制备表21中列出的化合物。
对于对映异构纯的化合物，将外消旋的前体[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例42j))通过制备-HPLC分离，在Chiralpak AD-H250×4.6mm柱上，应用超临界CO2/EtOH9：1作为洗脱剂。所需的化合物是较慢洗脱的(R)-对映异构体。对映异构体过量＝99.7％；[α]D＝-109.7°(c＝1，CHCl3)。
表21
实施例186：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2,4-二甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
186a)2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙酸
将10g(50mmol)1-(5-溴-2-氟-苯基)-乙酮、6.4g(100mmol)NH4Cl和6.5g(100mmol)KCN溶于200mL NH3水溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜并且用Et2O萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤，将滤液真空浓缩并且溶于100mL浓盐酸中并且将混合物回流过夜并且真空浓缩。将残留物用DIPE洗涤两次，得到标题化合物的盐酸盐，为米色粉末形式{HPLC：RtH1=2.137分钟；ESIMS：262、264[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，D2O)：7.63(dd，1H)，7.51(ddd，1H)，7.01(dd，1H)，3.56(s，3H)}。将盐的水溶液用2.2当量的2N NaOH水溶液处理，用TBME洗涤并且用1.2当量2N HCl中和。将标题化合物在水溶液中结晶，为无色晶体形式{1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.72(dd，1H)，7.57(ddd，1H)，7.13(dd，1H)，1.87(s，3H)}。
186b)2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙酸甲酯
将MeOH(530mL)冷却至-10℃并且滴加134mL(1.84mmol)SOCl2处理。分批加入化合物186a)(50g，167.5mmol)。将混合物缓慢加热，在回流下搅拌18小时，浓缩，溶于水中，用TBME洗涤，用K2CO3碱化并且用DCM萃取三次。将合并的有机层经K2CO3干燥并且蒸发，得到标题化合物，为树脂形式{HPLC：RtH2＝2.266分钟；ESIMS：276、278[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：7.91(dd，1H)，7.54(ddd，1H)，7.17(dd，1H)，3.62(s，3H)，1.48(s，3H)}。
186c)2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-氯-乙酰基氨基)-丙酸甲酯
在-5℃，在化合物186b)(3.25g，11.77mmol)的30mL DCM溶液中加入2.67mL(15.30mmol)DIPEA，然后滴加1.037mL(12.95mmol)氯乙酰氯。将混合物在-5℃搅拌30分钟，然后搅拌1小时而无需冷却，并且用TBME和水稀释。将有机相用水、1N HCl和盐水洗涤，经MgSO4×H2O干燥并且蒸发。在EtOAc中结晶，得到标题化合物，为灰色晶体形式{HPLC：RtH2＝3.415分钟；ESIMS：352、354[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：8.19(br，1H)，7.75(dd，1H)，7.45(ddd，1H)，6.94(dd，1H)，3.99(d，1H)，3.92(d，1H)，3.81(s，3H)，2.09(s，3H)}。
186d)3-(5-溴-2-氟-苯基)-1，3-二甲基-哌嗪-2，5-二酮
在化合物186c)(353mg，1mmol)的EtOH悬浮液中加入2.5mLMeNH2(33％，在EtOH中)。将混合物在50℃搅拌1.5小时并且蒸发。在TBME／己烷中结晶，得到标题化合物，为无色晶体形式{HPLC：RtH2＝2.337分钟；ESIMS：315、317[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.67(br，1H)，7.66-7.57(m，2H)，7.24(dd，1H)，4.13(d，1H)，3.96(d，1H)，2.89(s，3H)，1.79(s，3H)}。
186e)3-(5-溴-2-氟-苯基)-1，3-二甲基-5-硫代-哌嗪-2-酮
将化合物186d)(158mg，0.5mmol)、142mg(0.35mmol)Lawesson试剂和2mL THF的混合物在50℃搅拌2小时，冷却并且过滤，得到标题化合物，为无色晶体形式{HPLC：RtH2＝2.837分钟；ESIMS：331、333[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.00(s，1H)，7.65(ddd，1H)，7.60(dd，1H)，7.24(dd，1H)，4.61(d，1H)，4.42(d，1H)，2.88(s，3H)，1.80(s，3H)}。
186f)5-氨基-3-(5-溴-2-氟-苯基)-1，3-二甲基-3，6-二氢-1H-吡嗪-2-酮
在化合物186e)(2.03g，6.13mmol)的30mL MeOH和30mL THF悬浮液中加入11.6mL NH3(25％)水溶液和9.6mL tBuOOH(80％，在水中)。将混合物在40℃搅拌过夜，冷却并且用硫代硫酸钠处理以除去过量的过氧化物。蒸发MeOH和THF，将残留物用EtOAc萃取，将有机相用1N HCl萃取两次并且将合并的酸性层用固体K2CO3碱化并且用DCM萃取。将有机萃取物经MgSO4×H2O干燥并且蒸发。将残留物与TBME搅拌，过滤后，得到标题化合物，为无色晶体形式{HPLC：RtH2=2.096分钟；ESIMS：314、316[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：7.55(dd，1H)，7.49(ddd，1H)，7.08(dd，1H)，5.85(br s，2H)，4.11(d，1H)，3.90(d，1H)，2.88(s，3H)，1.59(s，3H)}。
186g)[6-(5-溴-2-氟-苯基)-4,6-二甲基-5-氧代-3,4,5,6-四氢-吡嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
在化合物186f)(995mg，3.17mmol)的12mL THF和2mL DCM悬浮液中加入0.83mL(4.75mmol)DIPEA和760mg(3.48mmol)Boc2O。将混合物搅拌过夜，用TBME稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4×H2O干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(己烷／25至50％EtOAc)，得到标题化合物，为无色泡沫状物{HPLC：RtH2=3.027分钟；ESIMS：414、416[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3；由于旋转异构体引起的非常宽信号)：7.60-6.70(m，3H)，4.60和4.05(两个br s，2H)，3.00(br s，3H)，1.84和1.70(两个s，3H)，1.40(s，9H)}。
186h)[6-(5-氨基-2-氟-苯基)-4,6-二甲基-5-氧代-3,4,5,6-四氢-吡嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物186g)(100mg，0.241mmol)和外消旋-反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺(5.2mg，0.036mmol)溶于7mL EtOH中。将混合物用31.4mg(0.483mmol)NaN3和2.4mg(2.4mmol)L-(+)-抗坏血酸钠盐水溶液处理，脱气，置于氮气气氛下，用4.6mg(0.024mmol)CuI处理，在45℃搅拌2小时，用TBME稀释，用水洗涤，经MgSO4×H2O干燥并且蒸发。将残留物溶于EtOH中并且在氢气气氛下在5mg Pd炭(10％)的存在下搅拌，直至所有的叠氮化物被氢化。将混合物经硅藻土过滤，将滤液蒸发，并且将残留物通过硅胶色谱纯化(己烷／15至40％EtOAc)，得到标题化合物，为无色泡沫状物形式{HPLC：RtH2=2.145分钟；ESIMS：351[(M+H)+]；1H-NMR(360MHz，CDCl3；由于旋转异构体引起的非常宽信号)：7.60-6.40(br m)，4.80-3.40(br)，3.02(s，3H)，1.79(br s，3H)，1.40(s，9H)}。
186i)(6-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-4，6-二甲基-5-氧代-3,4，5，6-四氢-吡嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
在冰冷的化合物186h)(67mg，0.192mmol)、43mg(0.211mmol)5-溴-吡啶-2-甲酸、34mg(0.25mmol)HOAt和48mg(0.25mmol)EDC×HCl的DCM溶液中加入0.66mL(0.48mmol)Et3N。将混合物搅拌过夜，用EtOAc稀释，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(己烷／25至65％EtOAc)，得到标题化合物，为无色泡沫状物形式{HPLC：RtH2=3.230分钟；ESIMS：534、536[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3；由于旋转异构体引起的非常宽信号)：9.78(s，1H)，8.60(s，1H)，8.11(d，1H)，7.98(d，1H)，7.80-7.60(m，2H)，7.10-6.90(m，1H)，4.65(br，1H)，4.08(br，1H)，3.02(br s，3H)，1.90和1.83(两个br s，3H)，1.40(s，9H)}。
186j)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-3-氧代-2,3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
将化合物186i)(67mg，0.126mmol)和3mL3N HCl在MeOH中的混合物在45℃搅拌3小时，然后蒸发。将残留物用10％Na2CO3水溶液碱化，将混合物用DCM萃取，并且将有机相经Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(DCM／5至10％MeOH)，得到标题化合物，为米色晶体形式{HPLC：RtH2=2.665分钟；ESIMS：434、436[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：10.72(s，1H)，8.81(s，1H)，8.33(d，1H)，8.09(d，1H)，7.98(d，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.04(t，1H)，5.74(br s)，4.08(br，1H)，4.06(d，1H)，3.91(d，1H)，2.87(s，3H)，1.60(s，3H)}。
实施例187：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
187a)[6-(5-氨基-2-氟-苯基)-4，6-二甲基-3，4，5，6-四氢-吡嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
将搅拌的化合物186h)(93mg，0.266mmol)的1.5mL THF溶液在4℃用0.6mL2M LiAlH4的THF溶液处理。将混合物搅拌30分钟，用0.32mL(0.4mmol)CHCl3处理，搅拌1小时，通过加入0.045mL水，然后加入0.045mL4N NaOH水溶液和0.115mL水猝灭。经Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化[己烷／25至65％EtOAc(包含5％MeOH)]，得到标题化合物，为无色树脂形式{HPLC：RtH2=2.365分钟；ESIMS：337[(M+H)+]；1H-NMR(360MHz，CDCl3；由于旋转异构体引起的非常宽信号)：6.77(dd，1H)，6.53-6.42(m，2H)，3.65-3.60(m，2H)，3.05(d，1H)，2.54(d，1H)，2.21(s，3H)，1.60(s，3H)，1.43(s，9H)}。
187b)(6-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-4，6-二甲基-3,4，5，6-四氢-吡嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
通过实施例186i)中所用的类似方法制备标题化合物{HPLC：RtH2=3.418分钟；ESIMS：520、522[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3；主要旋转异构体数据)：9.75(br s，1H)，8.58(d，1H)，8.08(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.80-7.60(m，2H)，7.79-7.72(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.03(dd，1H)，3.29(d，1H)，3.20-3.00(br，2H)，2.56(d，1H)，2.20(s，3H)，1.63(s，3H)，1.48(s，9H)}。
187c)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
通过实施例186j)中所用的类似方法制备标题化合物{HPLC：RtH2=2.801分钟；ESIMS：420、422[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：10.52(s，1H)，8.89(s，1H)，8.32(dd，1H)，8.07(dd，1H)，7.85(m，1H)，7.72(m，1H)，7.09(dd，1H)，5.70-5.52(br，1H)，2.77(d，1H)，2.68(d，1H)，2.55-2.45(m，2H)，2.10(s，3H)，1.43(s，3H)}.
实施例188：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-3-氧代-2,3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺
通过实施例186中所用的类似方法制备标题化合物{HPLC：RtH2=2.661分钟；ESIMS：416、418[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：10.55(s，1H)，8.86(s，1H)，8.33(dd，1H)，8.08(dd，1H)，7.83(s，1H)，7.74(d，1H)，7.28(t，1H)，7.10(d，1H)，6.15-6.00(br，2H)，3.82(d，1H)，3.78(d，1H)，2.80(s，3H)，1.55(s，3H)}。
实施例189：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2,3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
189a)2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1-醇
将搅拌的化合物186a)(10.0g，38.0mmol)的110mL THF悬浮液滴加硼烷二甲基硫化物(12.08mL，114mmol)处理，然后加热至回流。将混合物搅拌5小时，冷却，通过滴加25mL MeOH，然后加入12mL4N HCl和100mL MeOH小心猝灭，真空浓缩，用200mL MeOH稀释，浓缩，用水稀释，用10％Na2CO3水溶液碱化并且用DCM萃取三次。将有机相经K2CO3干燥并且蒸发，得到标题化合物，为无色固体形式{HPLC：RtH1=2.540分钟；ESIMS：248、250[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：7.84(dd，1H)，7.49(ddd，1H)，7.34(dd，1H)，4.84(br t，1H)，3.64(br dd，1H)，3.50(br dd，1H)，2.15(br s，2H)，1.35(s，3H)}。
189b)[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物189a)(17.98g，72.5mmol)和23g(109mmol)Boc2O溶于43mL二
烷中。将混合物用43mL饱和的NaHCO3水溶液处理，搅拌过夜，用水稀释并且用TBME萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4×H2O干燥，蒸发并且用己烷稀释，得到标题化合物，为无色晶体形式。{HPLC：RtH3=2.906分钟；ESIMS：370、372[(M+Na)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.47(dd，1H)，7.40(ddd，1H)，6.93(dd，1H)，5.24(br s，1H)，4.15(br d，1H)，3.88(d，1H)，1.59(s，3H)，1.48(br s，9H)}。
189c)4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-2，2-二氧代-2λ＊6＊[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁基酯
将化合物189b)(22.46g，64.5mmol)的645mL DCM溶液在0℃滴加至9.42mL(129mmol)亚硫酰氯的26.1mL(330mmol)吡啶溶液中。将混合物缓慢温至25℃，搅拌16小时，用1N HCl处理并且用TBME萃取。将有机相用活性炭处理，经硅藻土过滤，蒸发，溶于130mL ACN，在0-5℃用7.3mg(0.032mmol)Ru(III)Cl3水合物，然后用13.8g NaIO4和130mL水处理，在25℃搅拌1小时，用水稀释并且用DCM萃取。将萃取物用盐水洗涤，经MgSO4×H2O干燥，用活性炭处理，经硅藻土过滤，蒸发并且用己烷稀释，得到标题化合物，为无色结晶固体形式{HPLC：RtH4=3.019分钟；ESIMS：841、843、845[(2M+Na)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.52(ddd，1H)，7.43(dd，1H)，7.05(dd，1H)，4.72(d，1H)，4.48(d，1H)，2.05(s，3H)，1.55(s，9H)}。
189d)[1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-甲基-2-甲基氨基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物189c)(2.0g，4.88mmol)和12.14mL(98mmol)MeNH2(33％，在EtOH中)的混合物在25℃搅拌18小时，用10mL2N HCl处理，搅拌1小时，用10％NaHCO3水溶液中和并且用DCM萃取。将有机相经K2CO3干燥并且通过硅胶色谱纯化(DCM／1至2％MeOH)，得到标题化合物，为无色树脂形式{HPLC：RtH2=2.918分钟；ESIMS：361、363[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.80-7.67(m，1H)，7.41(ddd，1H)，6.96(dd，1H)，3.85-3.55(m，2H)，2.75和2.69(两个s，3H；两种旋转异构体)，2.05(s，3H)，1.68和1.45(两个s，9H；两种旋转异构体)}。
189e)N-[2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙基]-N-甲基-草氨酸(oxalamic acid)甲酯
将化合物189d)(1.06g，2.93mmol)、0.67mL(3.81mmol)DIPEA和DCM的混合物在-78℃滴加0.3mL(3.32mmol)一甲基草酰氯处理，将其温至25℃，用TBME稀释，用1N HCl和盐水洗涤，经MgSO4×H2O干燥并且通过硅胶色谱纯化(己烷／EtOAc3：1)，得到标题化合物，为无色固体形式。{HPLC：RtH3＝3.445分钟；ESIMS：469、471[(M+Na)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3；主要的旋转异构体)：9.90(br s，1H)，7.45-7.36(m，2H)，6.95(dd，1H)，3.92(s，3H)，3.65(br s，2H)，2.65(s，3H)，1.93(s，3H)，1.57(s，9H)}。
189f)5-(5-溴-2-氟-苯基)-1，5-二甲基-哌嗪-2，3-二酮
将化合物189e)(1.16g)和13mL4N HCl(在二
烷中)的混合物略微温至25℃，搅拌1小时并且蒸发。将残留物溶于饱和的NaHCO3水溶液中并且用DCM萃取。将有机相经MgSO4×H2O干燥，蒸发并且用TBME／己烷稀释，得到标题化合物，为无色晶体形式{HPLC：RtH2＝2.566分钟；ESIMS：315、317[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：9.38(brs，1H)，7.63(ddd，1H)，6.30(dd，1H)，4.00(d，1H)，3.88(d，1H)，2.81(s，3H)，1.55(s，3H)}。
189g)5-(5-溴-2-氟-苯基)-1，5-二甲基-3-硫代-哌嗪-2-酮
在化合物189f)(674mg，2.139mmol)的吡啶溶液中加入475mg(2.139mmol)五硫化磷。将混合物在80℃搅拌3小时，冷却，用EtOAc稀释，用1N HCl、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4×H2O干燥并且通过硅胶色谱纯化(己烷／35至50％EtOAc)，得到标题化合物，为黄色泡沫状物{HPLC：RtH2＝2.783分钟；ESIMS：331、333[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：11.66(s，1H)，7.64(ddd，1H)，7.28-6.36(m，2H)，4.02(d，1H)，3.94(d，1H)，2.85(s，3H)，1.61(s，3H)}。
189h)3-氨基-5-(5-溴-2-氟-苯基)-1，5-二甲基-5，6-二氢-1H-吡嗪-2-酮
将化合物189g)(545g，1.646mmol)在7mL7M NH3的甲醇溶液中的混合物在25℃搅拌18小时，蒸发并且通过硅胶色谱纯化(DCM／0.5至5％EtOH)，得到标题化合物，为无色固体形式{HPLC：RtH2＝2.402分钟；ESIMS：314、316[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：7.84(dd，1H)，7.53(ddd，1H)，7.21(dd，1H)，6.49(br s，2H)，3.78(d，1H)，3.68(d，1H)，2.92(s，3H)，1.45(s，3H)}。
189i)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
通过实施例186中所用的类似方法制备标题化合物，由化合物189h)开始{HPLC：RtH2=2.787分钟；ESIMS：434、436[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.22(s，1H)，10.97(s，1H)，9.78(br s，1H)，9.48(br s，1H)，8.87(s，1H)，8.34(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.99-7.93(m，2H)，7.32(dd，1H)，4.10(d，1H)，3.98(d，1H)，2.97(s，3H)，1.68(s，3H)}。
实施例190：5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
通过上文实施例中所用的类似方法制备标题化合物{HPLC：RtH2=2.723分钟；ESIMS：390[(M+H)+]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.28(s，1H)，10.97(s，1H)，9.79(br s，1H)，9.48(br，1H)，8.79(d，1H)，8.21(dd，1H)，8.15(d，1H)，7.99-7.93(m，2H)，7.32(dd，1H)，4.11(d，1H)，3.98(d，1H)，2.95(s，3H)，1.68(s，3H)}。
实施例191：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
通过上文实施例中所用的类似方法制备标题化合物{HPLC：RtH2=2.913分钟；ESIMS：448、450[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.23(br s，1H)，10.98(s，1H)，9.81(br s，1H)，9.58(br s，1H)，8.87(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.07(d，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.92(dd，1H)，7.33(dd，1H)，4.11(d，1H)，3.97(d，1H)，3.48-3.44(m，1H)，3.30-3.26(m，1H)，1.70(s，3H)，0.80(t，3H)}。
实施例192：3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
通过上文实施例中所用的类似方法制备标题化合物{HPLC：RtH2=2.732分钟；ESIMS：424[(M+H)+]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.27(br s，1H)，10.97(s，1H)，9.80(br s，1H)，9.52(br s，1H)，8.74(d，1H)，8.48(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.73(dd，1H)，7.35(dd，1H)，4.11(d，1H)，3.98(d，1H)，2.95(s，3H)，1.69(s，3H)}。
实施例193：3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
通过上文实施例中所用的类似方法制备标题化合物{HPLC：RtH2=2.849分钟；ESIMS：438[(M+H)+]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.27(br s，1H)，10.97(s，1H)，9.85(br s，1H)，9.63(br s，1H)，8.74(d，1H)，8.47(d，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.34(dd，1H)，4.10(d，1H)，3.93(d，1H)，3.48-3.39(m，1H)，3.31-3.22(m，1H)，1.71(s，3H)，0.80(t，3H)}。
实施例１94：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-异丙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
通过上文实施例中所用的类似方法制备标题化合物{HPLC：RtH2=3.006分钟；ESIMS：462、464[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.19(br s，1H)，10.98(s，1H)，9.84(br s，1H)，9.62(br s，1H)，8.87(d，1H)，8.33(dd，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.90(dd，1H)，7.32(dd，1H)，4.41(heptett，1H)，3.88(s，2H)，1.75(s，3H)，1.07(d，3H)，0.66(d，3H)}。
实施例195：3，5-二氯-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺盐酸盐
通过上文实施例中所用的类似方法制备标题化合物{HPLC：RtH2=2.783分钟；ESIMS：468[(M+H)+]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.22(br s，1H)，10.93(s，1H)，9.87(br s，1H)，9.60(br s，1H)，8.74(d，1H)，8.47(d，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.65(dd，1H)，7.34(dd，1H)，4.11(d，1H)，4.04(d，1H)，3.63-3.58(m，1H)，3.42-3.37(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，3.20-3.15(m，1H)，3.00(s，3H)，1.69(s，3H)}。
实施例196：5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺盐酸盐
通过上文实施例中所用的类似方法制备标题化合物{HPLC：RtH2=2.802分钟；ESIMS：478、480[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.20(br s，1H)，10.96(s，1H)，9.81(br s，1H)，9.57(br s，1H)，8.87(d，1H)，8.33(dd，1H)，8.07(d，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.91(dd，1H)，7.32(dd，1H)，4.09(d，1H)，4.04(d，1H)，3.63-3.58(m，1H)，3.45-3.40(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，3.20-3.15(m，1H)，3.00(s，3H)，1.70(s，3H)}。
实施例197：5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺盐酸盐
通过上文实施例中所用的类似方法制备标题化合物{HPLC：RtH2=2.777分钟；ESIMS：500、502[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.40(br s，1H)，10.95(s，1H)，9.98(br d，1H)，9.68(br d，1H)，8.86(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.08(s，1H)，8.06(d，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.67(s，1H)，7.29(dd，1H)，4.47(s，2H)，3.79(s，3H)，1.78(s，3H)}。
实施例198：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-甲基-5-氧代-4-吡啶-3-基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
通过上文实施例中所用的类似方法制备标题化合物{HPLC：RtH2=2.667分钟；ESIMS：497、499[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.56(br s，1H)，10.99(s，1H)，10.08-10.04(m，1H)，9.82-9.78(m，1H)，8.87(d，1H)，8.54(d，1H)，8.38(s，1H)，8.34(dd，1H)，8.07(s，1H)，8.05-7.98(m，2H)，7.63(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.34(dd，1H)，4.60(d，1H)，4.31(d，1H)，1.80(s，3H)}。
实施例１99：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
通过上文实施例中所用的类似方法制备标题化合物{HPLC：RtH2=2.635分钟；ESIMS：395[(M+H)+]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.22(br s，1H)，11.14(s，1H)，9.81(br s，1H)，9.51(br s，1H)，9.19(s，1H)，8.59(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.03-7.99(m，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.34(dd，1H)，4.10(d，1H)，3.95(d，1H)，3.47-3.38(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，1.70(s，3H)，0.79(t，3H)}。
实施例200：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-5-乙基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺(两种非对映异构体的9：1混合物)
通过上文实施例中所用的类似方法制备标题化合物{HPLC：RtH2=2.866分钟(主要的非对映异构体)；ESIMS：444、446[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6；主要的非对映异构体)：10.53(s，1H)，8.85(s，1H)，8.32(dd，1H)，8.07(dd，1H)，7.97(s，1H)，7.68(d，1H)，7.26-7.20(m，2H)，5.98(s，2H)，3.79(t，1H)，2.87(s，3H)，1.42-1.29(m，2H)，0.67(t，3H)}。
实施例201：5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
201a)1-(5-溴-2-氟-苯基)-乙酮
将711mL(5.03mol)二异丙基胺的8L THF溶液冷却至-80℃。历经15分钟加入2.5M BuLi的己烷溶液(2.01L，5.03mol)。30分钟后，加入500mL4-溴-1-氟苯(4.574mol)溶液，同时保持温度低于-65℃。在-65℃搅拌2.5小时后，将混合物冷却至-80℃并且加入681g二氟乙酸乙酯(5.488mol)，同时保持温度低于-65℃。将混合物温至-40℃，然后通过将混合物倾倒至15L冰冷的1M HCl和15L TBME上猝灭。将各相分离并且将有机相用10％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将萃取物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且通过在0.1mbar下蒸馏纯化。收集在67-72℃沸腾的级分。产量856g(74％)，为淡黄色液体。
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.09(dd，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.17(t，1H)，6.45(t，1H，CHF2)。
201b)[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-乙-(Z)-亚基]-氨基甲酸叔丁酯
将675g(2.668mol)1-(5-溴-2-氟-苯基)-乙酮(化合物201a)和1007g(2.668mol)N-叔丁基氧基羰基-三苯基亚氨基正膦的混合物悬浮于505mL甲苯中并且在105℃加热4小时。冷却至80℃后，加入3L庚烷并且将混合物在25℃搅拌过夜。将结晶的三苯基膦氧化物通过过滤除去并且将滤液通过硅胶色谱纯化(庚烷/5％EtOAc)
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.90-7.84(m，1H)，7.75-7.67(m，1H)，7.47(t，1H)，6.88(t，1H，CHF2)，1.30(br s，9H)。
201c)[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-1-硝基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在25℃，将7.5g(21.3mmol)化合物201b的30mL硝基甲烷溶液用0.2mL DBU(1.3mmol)处理。2小时后，将混合物用50mL TBME稀释，用1N HCl和水洗涤。将有机相蒸发并且将残留物在TBME/己烷中结晶，得到标题化合物，为白色晶体。HPLC：RtH3＝3.418分钟；ESIMS：435，437[(M+Na)+，1Br]；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.56-7.48(m，2H)，7.01(dd，1H)，6.56(t，1H，CHF2)，5.53(br d，1H)，5.38(br d，1H)，1.45(br s，9H)。
201d)[1-氨基甲基-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将锌粉(2.74g，41.8mmol)悬浮于20mL乙酸中并且滴加2.47g(5.98mmol)化合物201c的20mL乙酸溶液，保持温度低于40℃。在室温搅拌2小时后，将混合物经硅藻土过滤。将滤饼用MeOH洗涤，将滤液用10％Na2CO3水溶液碱化并且用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且蒸发。获得产物，为白色晶体(在己烷中)。
HPLC：RtH5＝2.177分钟；ESIMS：383、385[(M+H)+，1Br]；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.55(dd，1H)，7.46(ddd，1H)，7.00(dd，1H)，6.42(t，1H，CHF2)，5.78(br s，2H)，3.49(br d，1H)，3.87(br d，1H)，1.65-1.25(br，9H)。
201e)[2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二氟-丙基氨基]-乙酸叔丁酯
将887mg(2.315mmol)化合物201d、451mg(2.315mmol)溴乙酸叔丁酯和1.21mL(6.94mmol)DIPEA在8mL ACN中的混合物在80℃搅拌1.5小时。将混合物用EtOAc稀释，用1N HCl、5％NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并且将产物通过硅胶色谱纯化(庚烷/15％EtOAc)，得到标题化合物，为无色树脂。TLC：Rf0.21(EtOAc/庚烷1：6；HPLC：RtH3＝2.785分钟；ESIMS：497、499[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.51(dd，1H)，7.33(ddd，1H)，6.87(dd，1H)，6.44(t，1H，CHF2)，6.04(br s，1H)，3.28-3.02(m，4H)，1.39(s，9H)，1.32(br s，9H)。
201f)6-(5-溴-2-氟-苯基)-6-二氟甲基-哌嗪-2-酮
将1.0g(2.011mmol)化合物201e的8mL DCM溶液用5mL4N HCl(在二烷中)处理。4小时后，将混合物蒸发，溶于10mL MeOH并且放置过夜。将MeOH部分除去并且通过小心加入TBME开始结晶。分离标题化合物的盐酸盐，为白色晶体。TLC(游离碱)：Rf0.39(EtOAc)；HPLC：RtH1＝2.543分钟；ESIMS：323、325[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(HCl盐，dmso-d6，360MHz)：10.2-9.7(br，2H)，7.78-7.73(m，2H)，7.35(dd，1H)，6.65(t，1H，CHF2)，3.90-3.68(m，4H)。
201g)3-(5-溴-2-氟-苯基)-3-二氟甲基-5-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将300mg(0.834mmol)化合物201f和273mg(1.25mmol)Boc2O的4mL ACN悬浮液用0.4mL(2.25mmol)DIPEA处理。将混合物搅拌过夜，用EtOAc稀释，用1N HCl、盐水和10％NaHCO3水溶液洗涤并且用MgSO4.H2O干燥。将粗产物通过硅胶色谱纯化(庚烷/0-50％EtOAc)，得到标题化合物，为白色固体。HPLC：RtH3＝2.776分钟；ESIMS：445、447[(M+Na)+，1Br]；1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体引起的宽信号)：7.60-7.52(m，2H)，7.09(dd，1H)，6.6-6.1(m，3H)，4.6-3.63(m，4H)，1.35和1.29(br s，9H)。
201h)3-(5-溴-2-氟-苯基)-3-二氟甲基-5-硫代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将329mg(0.777mmol)化合物201g和283mg(0.7mmol)Lawesson试剂在4mL THF中的混合物搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过硅胶色谱纯化(庚烷/0-15％EtOAc)，得到标题化合物，为白色固体。HPLC：RtH3＝3.317分钟；ESIMS：461、463[(M+Na)+，1Br]；1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体引起的宽信号)：8.45-8.32(br，1H)，7.62-7.54(br，1H)，7.44(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.6-6.2(br，1H)，5.1-4.3(m，3H)，3.75-3.65(m，1H)，1.35和1.29(br s，9H)。
201i)5-氨基-3-(5-溴-2-氟-苯基)-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸叔丁酯
将310mg(0.706mmol)化合物201h的4mL7M NH3/MeOH溶液在室温下搅拌15小时。将混合物蒸发，溶于EtOAc，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并且蒸发，得到标题化合物，为白色固体，其足够纯用于进一步的合成。HPLC：RtH5＝2.270分钟；ESIMS[M+H]+＝422/424(1Br)；1H-NMR(CDCl3，360MHz，宽信号，旋转异构体)：7.7-7.58(m，1H)，7.38-7.30(m，1H)，6.88(dd，1H)，6.03(br t，1H，CHF2，主要旋转异构体)，4.7(br，2H)，4.10-3.56(m，4H)，1.26(br s，9H，主要旋转异构体)。TLC(己烷，EtOAc1：1)Rf0.42
201j)3一(5-溴-2-氟-苯基)-5-叔丁氧基羰基氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸叔丁酯
在冰冷的290mg(0.687mmol)化合物201i的4mL ACN溶液中加入225mg(1.02mmol)Boc2O和0.205mL(1.17mmol)DIPEA。将混合物在室温搅拌4小时。然后将混合物用TBME稀释并且用5％NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用MgSO4.H2O干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱纯化(己烷/0-25％EtOAc)，得到所需的产物，为无色泡沫状物。
TLC：Rf(己烷/EtOAc6：1)＝0.27。HPLC：RtH6＝2.724分钟；ESIMS[M+H]+＝522/524(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：由于复杂的旋转异构体混合物而不可判断光谱。
201k)3-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-叔丁氧基羰基氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸叔丁酯
将化合物201j(350mg，0.671mmol)和外消旋-反式-N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺(28.6mg，0.201mmol)溶于2.5mL EtOH。将混合物用174mg(2.68mmol)NaN3和26.5mg(0.134mmol)L-(+)-抗坏血酸钠盐水溶液处理，脱气，置于氮气气氛，用25.5mg(0.134mmol)CuI处理，在70℃搅拌30分钟，用TBME稀释，用水洗涤，经MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将残留物溶于EtOH中并且在氢气气氛下在5mg Pd炭(10％)的存在下搅拌，直至所有的叠氮化物被氢化。将混合物经硅藻土过滤，将滤液蒸发，并且将残留物通过硅胶色谱纯化(己烷/15至70％EtOAc)，得到无色泡沫形式的标题化合物。HPLC：RtH3＝2.411分钟；ESIMS：459[(M+H)+]；1H-NMR(360MHz，CDCl3；由于旋转异构体引起的非常宽信号)：7.30-5.90(br m)，4.80-3.40(br)，1.50-1.10(br m)。
201l)3-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-叔丁氧基羰基氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸叔丁酯
在冰冷的化合物201k(70mg，0.153mmol)、34mg(0.168mmol)5-溴-吡啶-2-甲酸、27mg(0.198mmol)HOAt和44mg(0.23mmol)EDC×HCl的DCM溶液中加入0.053mL(0.382mmol)Et3N。将混合物搅拌过夜，用EtOAc稀释，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(庚烷/EtOAc0至40％EtOAc)，得到标题化合物，为无色泡沫状物形式{HPLC：RtH6＝2.713分钟；ESIMS：642、644[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3；由于旋转异构体引起的非常宽信号)：9.75(s，1H)，8.61(s，1H)，8.12-7.95(m)，7.40-7.0(m)，4.50-3.50(m)，1.52-1.17(br)。
201m)5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
将化合物201l(33mg，0.051mmol)和0.5mL3N HCl在MeOH中的混合物搅拌过夜。将混合物蒸发，重新溶于甲醇中并且用TBME研磨，得到标题化合物的盐酸盐，为白色晶体。{TLC(DCM：MeOH：NH3(25％，水溶液)/90：10：0.5)Rf0.27；HPLC：RtH2＝2.677分钟；ESIMS：442、444[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：10.90(s，1H)，10.73(br s，1H)，9.79(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.66(br s，1H)，8.35(d，1H)，8.14-8.00(m，3H)，7.41-7.33(m，1H)，6.85-6.61(m，1H)，3.95(d，1H)，3.87(d，1H)，3.56(d，1H)，3.48(d，1H)}。
实施例202：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
通过上文实施例201中所用的类似方法制备标题化合物。{TLC(DCM：MeOH：NH3(25％，水溶液)/90：10：0.5)Rf0.22；HPLC：RtH1＝2.783分钟；ESIMS：389[(M+H)+]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：10.78(brs，1H)，9.22(s，1H)，8.60(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.10-8.05(m，1H)，7.88(br s，1H)，7.21(br s，1H)，6.15(t，1H，J＝56Hz)，5.92(s，1H)，3.31-2.98(br m，4H)}。
实施例203：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
标题化合物作为制备实施例202的副产物而被分离。{TLC(DCM：MeOH：NH3(25％，水溶液)/90：10：0.5)Rf0.32；HPLC：RtH1＝2.780分钟；ESIMS：403[(M+H)+]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：10.83(s，1H)，9.14(d，1H)，8.52(dd，1H)，8.40(s，1H)，8.21(d，1H)，8.07(dd，1H)，7.84-7.77(m，1H)，7.18(dd，1H)，6.66(br s，1H)，6.14(t，1H，J＝56Hz)，3.81(d，1H)，3.70(d，1H}。
实施例204：5-氨基-3-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸甲酯
通过实施例201的类似方法制备标题化合物，除了在步骤16g中应用氯甲酸甲酯代替Boc2O。{TLC(DCM：MeOH：NH3(25％，水溶液)/90：10：0.5)Rf0.35；HPLC：RtH1＝3.120分钟；ESIMS：500、502[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d61：1.5旋转异构体混合物)：11.01(d，1H)，10.95(d，1H)，9.89(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.79(d，1H)，8.35(d，1H)，8.09(d，1H)，7.94(br s，1H)，7.39(br s，1H)，6.81(t，1H，J＝54Hz)，4.67-4.50(m，2H)，4.33-4.22(m，1H)，3.94(d，1H)，3.56/3.40(2s，3H)}。
实施例205：5-氨基-3-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸甲酯
通过上文实施例中所用的类似方法制备标题化合物{TLC(DCM：MeOH：NH3(25％，水溶液)/90：10：0.5)Rf0.60；HPLC：RtH1＝2.946分钟；ESIMS：447[(M+H)+]；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6：10.81(s，1H)，9.18(s，1H)，8.56(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.00(br s，1H)，7.82(br s，1H)，7.19(dd，1H)，6.29(br s，1H)，6.15(t，1H，J＝54Hz)，3.97-3.67(m，4H)，3.53/3.46(2s，3H，旋转异构体，关系1：1)}。
实施例206：5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
206a)[1-氨基甲基-2，2-二氟-1-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物201d(4.0g，10.44mmol)和1.713g(20.88mmol)NaOAc悬浮于50mL EtOH中并且在氢气气氛下在200mg Pd炭(5％)的存在下搅拌，直至所有的溴化物被氢化。将混合物用10％Na2CO3水溶液处理，经硅藻土过滤，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留的油状物与己烷搅拌，过滤后，分离标题化合物，为白色固体。{HPLC：RtH1＝2.908分钟；ESIMS：305[(M+H)+]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.43(t，1H)，7.36(q，1H)，7.21(t，1H)，7.11(dd，1H)，6.48(t，CHF2)，5.78(br s，1H)，3.52(br d，1H)，3.42(br d，1H)，1.43(br s，9H}。
206b)[1-[(氰基甲基-氨基)-甲基]-2，2-二氟-1-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将14.0g(46.0mmol)化合物206a、9.22g(55.2mmol)碘乙腈和17.84g(138mmol)DIPEA在90mL ACN中的混合物在80℃搅拌3小时。将混合物用EtOAc稀释，用1N HCl、5％NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并且将产物通过硅胶色谱纯化(庚烷/30％EtOAc)，得到标题化合物，为黄色油状物。TLC：Rf0.20(EtOAc/庚烷1：3；HPLC：RtH3＝2.682分钟；ESIMS：344[(M+H)+]；1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.44-7.34(m，2H)，7.22(t，1H)，7.13(dd，1H)，6.47(t，1H，CHF2)，5.62(br s，1H)，3.72-3.37(m，4H)，1.95(br s，1H)，1.33(s，9H)。
206c)[2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二氟-2-(2-氟-苯基)-丙基]-氰基甲基-氨基甲酸2，2，2-三氯-乙酯
历经10分钟，在剧烈搅拌的16.0g(46.6mmol)化合物206b在80mLDCM和150mL10％NaHCO3水溶液中的悬浮液中滴加24.7g(117mmol)氯甲酸三氯乙酯。在冰浴的帮助下将反应温度保持在低于26℃。在25℃继续搅拌3.5小时。将各相分离并且将有机相用MgSO4.H2O干燥，过滤，蒸发并且通过硅胶色谱纯化(庚烷/15％EtOAc)，得到标题化合物，为无色泡沫状物。TLC：Rf0.50(EtOAc/庚烷1：3；HPLC：RtH6＝2.758分钟；ESIMS：518[(M+H)+，3Cl]；1H-NMR(CDCl3，360MHz，宽信号，2：1旋转异构体)：7.45-7.35(m，2H)，7.30-7.22(m，1H)，7.15(dd，1H)，6.88-6.50(m，1H，CHF2)，6.18(br s，NH，主要旋转异构体)，5.70(br s，NH，次要旋转异构体)，4.92-4.22(m，6H)，1.48(br s，9H)。
206d)5-氨基-3-二氟甲基-3-(2-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸2，2，2-三氯-乙酯
将化合物206c(24.17g，46.6mmol)溶于93mL DCM中并且用87mL4N HCl(在二
烷中)处理。在室温下搅拌4小时后，将混合物蒸发，得到标题化合物，为无色泡沫状物，其足够纯用于进一步的合成。
TLC(DCM：MeOH：NH3(25％，水溶液)/90：10：0.5)Rf0.42。RtH1＝3.203分钟；ESIMS：418[(M+H)+，3Cl]；1H-NMR(DMSO-d6，360MHz，宽信号)：11.26(s，1H)，10.0-9.9(br，1H)，8.98(br s，1H)，7.65-7.50(m，2H)，7.48-7.35(m，2H)，6.83(br t，CHF2)，4.92-4.68(m，4H)，4.45-4.16(m，2H)。
206e)5-氨基-3-二氟甲基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸2，2，2-三氯-乙酯
在搅拌的化合物206d(21.16g，46.5mmol)的60mL95％H2SO4溶液中分批加入6.11g(60.5mmol)KNO3，同时用水浴帮忙保持反应温度低于30℃。30分钟后，将混合物倾倒在200g碎冰和水上。将混合物用4N NaOH和固体Na2CO3(小心，发泡)中和。将混合物用EtOAc萃取两次，用Na2SO4干燥并且蒸发，将粗产物通过在TBME/己烷中结晶纯化，得到标题化合物，为白色固体。TLC：Rf0.50(EtOAc/庚烷1：3)，RtH1＝3.211分钟；ESIMS：463[(M+H)+，3Cl]；1H-NMR(DMSO-d6，360MHz，宽信号)：8.64-8.56(m，1H)，8.34-8.27(m，1H)，7.55(t，2H)，6.63(br d，2H)，6.22(t，CHF2)，4.90-4.72(m，2H)，4.23-3.85(m，4H)。
206f)5-叔丁氧基羰基氨基-3-二氟甲基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸2，2，2-三氯-乙酯
通过获得化合物201j所用的类似方法由化合物206e制备标题化合物。
TLC：Rf0.36(EtOAc/庚烷1：3)，RtH6＝3.010分钟；ESIMS：585[(M+Na)+，3Cl]；1H-NMR(DMSO-d6，360MHz，宽信号)：10.34(br s，1H)，8.70-8.64(m，1H)，8.37-8.30(m，1H)，7.59(dd，2H)，6.33(br t，CHF2)，4.93-4.66(m，3H)，4.53-4.28(m，2H)，3.84-3.75(m，1H)。
206g)3-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-叔丁氧基羰基氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸2,2，2-三氯-乙酯
将化合物206f(3g，5.32mmol)、2.97g(53.2mmol)Fe和3.42g(63.9mmol)NH4Cl在55mL MeOH中的混合物回流3小时。将混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。将有机相用5％NaHCO3、盐水洗涤并且用Na2SO4干燥并且通过硅胶色谱纯化(庚烷/EtOAc0-50％EtOAc)，得到标题化合物，为无色泡沫状物。
TLC：Rf0.32(EtOAc/庚烷1：2)，RtH3＝2.842分钟；ESIMS：533[(M+H)+，3Cl]；1H-NMR(CDCl3，360MHz，宽信号)：7.39(br s，1H)，6.98-6.84(m，2H)，6.75-6.55(m，3H)，6.28(t，CHF2)，4.90-3.55(m，6H)，1.55和1.52(br s，9H)
206h)3-{5-[(5-溴-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-叔丁氧基羰基氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸2,2，2-三氯-乙酯
通过获得化合物201g所用的类似方法由化合物206g制备标题化合物。
TLC：Rf0.25(EtOAc/庚烷1：3)，{HPLC：RtH6＝3.535分钟；ESIMS：730、732[(M+H)+，1Br，3Cl]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：10.18-9.98(m，1H)，8.54(s，1H)，8.11-7.98(m，1H)，7.85(s，1H)，7.60-7.45(m，2H)，7.13(t，1H)，6.78(t，CHF2)，4.92-4.42(m，4H)，4.30-3.95(m，2H)，2.81(s，3H)，1.55(s，9H)。
206i)(6-{5-[(5-溴-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-6-二氟甲基-3，4，5，6-四氢-吡嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
将化合物206h(620mg，0.805mmol)、526mg(8.05mmol)Zn粉末和43mg(0.805mmol)NH4Cl在4mL MeOH中的混合物搅拌30分钟。将混合物用少量的25％NH4OH水溶液使其成为碱性，经硅藻土过滤并且用MeOH和EtOAc洗涤。将滤液用盐水洗涤，将水相用EtOAc萃取3次并且将合并的有机层用Na2SO4干燥。通过硅胶色谱纯化(庚烷/0-70％EtOAc/0.005％25％NH4OH水溶液)，得到标题化合物，为无色泡沫状物。TLC：Rf0.31(EtOAc/庚烷1：1)，{HPLC：RtH3＝2.864分钟；ESIMS：556、558[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3，由于旋转异构体引起的宽信号)：10.15-10.0(m，1H)，8.54(br s，1H)，8.11-8.02(m，1H)，7.84(s，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.22-7.10(m，1H)，6.6-6.0(br，CHF2)，4.10-3.2(m，4H)，2.81(s，3H)，1.56和1.51(s，9H)。
206j)(4-乙酰基-6-{5-[(5-溴-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-6-二氟甲基-3,4，5，6-四氢-吡嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
将化合物206i(150mg，0.270mmol)、55mg(0.539mmol)乙酸酐和45mg(0.566mmol)吡啶在1mL DCM中的混合物搅拌1小时。将混合物用10％Na2CO3水溶液猝灭并且用DCM萃取。将有机相用Na2SO4干燥并且蒸发。通过硅胶色谱纯化(庚烷/EtOAc0-50％EtOAc)，得到标题化合物，为无色固体。TLC：Rf0.19(EtOAc/庚烷1：2)，{HPLC：RtH3＝3.242分钟；ESIMS：598、600[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，CDCl3，约1：1旋转异构体混合物)：9.93(br d，1H)，8.44(br s，1H)，8.03-7.0(m，5H)，6.4-5.85(m，1H)，4.75-3.65(m，4H)，2.70(s，3H)，2.03和1.91(s，3H)，1.49和1.44(s，9H)。
206k)5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2,3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
将溶于0.5mL DCM和1mL4N HCl(在二
烷中)中的化合物206j(140mg，0.234mmol)搅拌2小时。将混合物蒸发，溶于10％Na2CO3和EtOAc中。将水相用EtOAc萃取两次，将合并的有机层用Na2SO4干燥。通过硅胶色谱纯化(DCM/MeOH/25％NH4OH水溶液90：10：0.5)，得到标题化合物，为无色固体。{TLC(DCM：MeOH：NH3(25％，水溶液)/90：10：0.5)Rf0.34；HPLC：RtH1＝3.071分钟；ESIMS：498、500[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6(旋转异构体混合物，关系2：1)：10.65-10.51(m，1H)，8.66(s，1H)，8.17(s，1H)，7.91-7.75(m，2H)，7.30-7.11(m，1H)，6.44-6.01(m，2H)，4.09-3.66(m，4H)，2.56-2.54(m，3H)，1.93-1.86(m，3H)}。
实施例207：5-氨基-3-{5-[(5-溴-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸2，2-二氯-乙酯
标题化合物是由步骤206i中分离的副产物制备的。{TLC(DCM：MeOH：NH3(25％，水溶液)/90：10：0.5)Rf0.44；HPLC：RtH3＝2.776分钟；ESIMS：598[(M+H)+]；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，由于旋转异构体引起的宽信号：10.59-10.55(m，1H)，8.62(d，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.16(br s，1H)，6.37-6.28(m，3H)，4.41-4.34(m，2H)，3.97-3.71(m，4H)，2.52(s，3H)}。
实施例208：5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-二氟甲基-4-(2-甲氧基-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺
标题化合物是由化合物206i，应用甲氧基-乙酰氯代替乙酸酐并且通过实施例206中所用的类似方法制备的。{TLC(DCM：MeOH：NH3(25％，水溶液)/90：10：0.5)Rf0.38；HPLC：RtH1＝3.083分钟；ESIMS：528、530[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6(1：1非对映异构体混合物)：10.64-10.52(m，1H)，8.66(s，1H)，8.16(s，1H)，7.90-7.76(m，2H)，7.29-7.13(m，1H)，6.47-6.04(m，2H)，6.41-6.28(m，2H)，6.22(t，1H，J＝55Hz)，4.08-3.74(m，6H)，3.22-3.15(m，3H)，2.55(s，3H)}。
实施例209：5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-环丙烷羰基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
标题化合物是由化合物206i，应用环丙烷羰基氯代替乙酸酐并且通过实施例206中所用的类似方法制备的。{HPLC：RtH1＝3.187分钟；ESIMS：524、526[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6(2：1旋转异构体混合物)：10.63-10.53(m，1H)，8.66(s，1H)，8.16(s，1H)，7.92-7.74(m，2H)，7.27-7.12(m，1H)，6.37-6.29(m，2H)，6.25(t，1H，J＝55Hz)，4.48-3.75(m，4H)，2.55(s，3H)，1.82-1.65(m，1H)，0.77-0.29(m，1H)}。
实施例210：5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2,3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
标题化合物是由化合物206i，通过如实施例206的直接的Boc-脱保护制备的。{TLC(DCM：MeOH：NH3(25％，水溶液)/90：10：0.5)Rf0.20；HPLC：RtH1＝3.050分钟；ESIMS：456、458[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：10.53(s，1H)，8.65(s，1H)，8.16(s，1H)，7.93-7.88(m，1H)，7.87-7.80(m，1H)，7.16(dd，1H)，6.13(t，1H，J＝57Hz)，5.90(br s，1H)，3.18(t，2H)，3.07(t，2H)，2.56(s，3H)}。
实施例211：5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2,3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
标题化合物是由化合物206g通过实施例206中所用的类似方法并且代替应用酸5作为酰胺偶联中的偶联伴侣制备的。{HPLC：RtH2＝2.795分钟；ESIMS：486[(M+H)+]；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6(2：1旋转异构体混合物)：10.56-10.46(m，1H)，8.40(s，1H)，7.87-7.74(m，1H)，7.69(s，1H)，7.25-7.09(m，2H)，6.37-5.99(m，3H)，4.04-3.94(m，1H)，3.84(s，1H)，2.58-2.54(m，3H)，1.90-1.82(m，3H)}。
实施例212：5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-6-氨基-2-二氟甲基-2,3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
标题化合物由化合物206g通过实施例206中所用的类似方法并且在酰胺偶联中代替应用酸5作为偶联伴侣制备的。将对映异构体在
OD-H，30×250mm柱上分离，应用CO2/(MeOH+1％IPAm)/60：40(等度)作为洗脱剂。标题化合物是较快移动的对映异构体。{HPLC：RtH1＝3.047分钟；ESIMS：444[(M+H)+]；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.46(s，1H)，8.40(d，1H)，7.91-7.86(m，1H)，7.84-7.78(m，1H)，7.42(t，1H，J＝73Hz)，7.12(dd，1H)，6.71(t，1H，J＝56Hz)，5.88(br s，2H)，3.20-2.98(m，4H)，2.57(s，3H)}。
实施例213：3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-6-氨基-2-二氟甲基-2,3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
标题化合物由化合物206g通过实施例206中所用的类似方法并且在酰胺偶联中代替应用酸12作为偶联伴侣制备的。将对映异构体在
AD20um(5×50cm)柱上分离，应用MeOH/EtOH/+0.01％DEA作为洗脱剂。标题化合物是较慢移动的对映异构体。{HPLC：RtH1＝2.889分钟；ESIMS：410[(M+H)+]，；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.04(s，1H)，7.88(dd，1H)，8.16(s，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.50(s，1H)，7.09(dd，1H)，6.09(t，1H，J＝55Hz)，5.88(br s，1H)，3.88(s，3H)，3.21-2.94(m，5H)}。
实施例214：3-氨基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-6-氨基-2-二氟甲基-2,3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺
标题化合物是在纯化实施例213中作为副产物分离出来的。{HPLC：RtH1＝2.427/2.547分钟；ESIMS：396[(M+H)+]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：10.00(s，1H)，9.90(s，1H)，8.90(s，1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.30(dd，1H)，7.17(s，1H)，6.71(t，1H，J＝54Hz)，4.23(d，1H)，4.12(d，1H)，3.80(s，2H)}。
实施例215：5-氯-3-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
a)1-(5-溴-2-氟-苯基)-乙酮
将二异丙基胺(17.78mL，126mmol)的THF(375mL)溶液冷却至-78℃。滴加1.6M BuLi的己烷溶液(79mL，126mmol)。15分钟后，滴加4-溴-1-氟苯(20g，114mmol)，同时保持温度低于-60℃。在-70℃搅拌2.5小时后，加入二氟乙酸乙酯(13.22mL)。将混合物温至-40℃，然后通过将混合物倾倒至1M HCl上猝灭。将混合物用石油英萃取，用MgSO4.H2O干燥，浓缩并且通过柱色谱纯化(硅胶；己烷/5-15％TBME)，得到所需的产物，为黄色液体。
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：δ8.09(dd，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.17(t，1H)，6.45(t，1H，CHF2)。
b)1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将1-(5-溴-2-氟-苯基)-乙酮(16g，63.2mmol)和N-叔丁基氧基羰基-三苯基亚氨基正膦(26.3g，69.6mmol)的混合物在90℃甲苯中加热18小时。将混合物用己烷研磨并且过滤以除去三苯基膦氧化物。将滤液通过硅胶色谱纯化(己烷/1-5％TBME)，得到11.37g(32.3mmol)所需的产物，为略微不纯的黄色油状物。TLC：Rf(己烷/EtOAc6：1)＝0.65。
将产物溶于THF(100mL)并且冷却至-78℃。滴加乙烯基溴化镁(48mL1M THF溶液)，同时使反应温度不超过-60℃。将混合物在-70℃搅拌1小时，然后将其温至0℃。将反应用10％氯化铵水溶液猝灭并且用TBME萃取。将有机层用盐水洗涤，用活性炭和MgSO4.H2O处理并且经硅藻土过滤。将滤液浓缩并且在己烷中结晶，得到所需的产物，为无色晶体。
HPLC：RtH1＝3.575分钟；ESIMS[M+Na]+＝402/404(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：δ7.57(dd，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.00(dd，1H)，6.49(t，1H，CHF2)，6.21(dd，1H)，5.59(d，1H)，5.40(dd，1H)，5.25(br，1H)，1.40(br s，9H)。
c)[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯(10.99g，28.9mmol)和碳酸氢钠(3.84g，43.4mmol)在DCM(200mL)和MeOH(80mL)中的悬浮液冷却至-78℃。引入O3在氧气中的混合物直至蓝色维持。将过量的臭氧通过鼓入氧气10分钟除去。将NaBH4(2.187g，57.8mmol)作为固体分三批加入。将混合物在-78℃搅拌10分钟，然后温至0℃。30分钟后，将混合物倾倒在冰冷的1N HCl上并且用TBME萃取。将有机相用1N HCl、盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将粗产物在己烷中结晶，得到所需的产物，为无色晶体。
TLC：Rf(己烷/EtOAc4：1)＝0.29；
HPLC：RtH1＝3.000分钟；ESIMS[M+Na]+＝406/408(1Br)；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：δ7.60-7.49(m，2H)，7.42(br s，1H)，7.180(dd，1H)，6.49(t，1H，CIHF2)，5.27(br s，1H)，3.90(br s，2H)，1.35(br s，9H)。
d)N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
将[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(10.22g，26.6mmol)的4N HCl(在二
烷中)(133mL)中的悬浮液在室温搅拌2小时。将混合物蒸发，得到2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-3,3-二氟-丙-1-醇的盐酸盐。
HPLC：RtH3＝2.550分钟；ESIMS[M+H]+＝284、286(1Br)；
将粗产物溶于DCM(63mL)和10％苏打水溶液(63mL)中并且在冰冷却下剧烈搅拌。滴加氯乙酰氯(3.34mL，42mmol)的DCM(10mL)溶液。将冰浴除去并且继续搅拌1小时。将混合物用TBME和水稀释。将有机相用MgSO4.H2O干燥并且通过硅胶色谱纯化(己烷/25-33％EtOAc)，得到所需的产物，为略微不纯的树脂。
HPLC：RtH3＝3.336分钟；ESIMS[M+H]+＝360/362/364(1Br，1Cl)；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：δ8.78(s，1H)，7.62-7.53(m，2H)，7.19(dd，1H)，6.53(t，1H，CHF2)，5.43(t，1H)，4.27-4.02(m，4H)。
e)5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-酮
将N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(9.59g，26.2mmol)的叔丁醇(134mL)溶液用KOtBu(3.58g)处理。将混合物在回流下加热3小时。冷却后，将混合物用EtOAc和1N HCl稀释。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥，过滤并且蒸发。获得产物，为无色晶体(TBME/己烷)。
TLC：Rf(己烷/EtOAc2：1)＝0.29；
HPLC：RtH3＝2.950分钟；ESIMS[M+H]+＝324/326(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：δ7.61-7.55(m，2H)，7.09(dd，1H)，6.80(br，1H)，6.35(t，1H，CHF2)，4.37-4.17(m，4H)。
f)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-吗啉-3-酮
将5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-酮(190g，586mmol)和乙酸钠(57.7g，703mmol)悬浮于1850mL甲醇中。最后，加入10％Pd炭(18.7g)并且将反应混合物在Parr装置中在氢气气氛和室温下振摇。60分钟后，将反应混合物经硅藻土过滤并且蒸发。将残留物溶于2L TBME中，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4.H2O干燥并且蒸发，得到143.2g标题化合物，为白色固体。
HPLC：RtH1＝0.792分钟；ESIMS[M+H]+＝246；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：δ7.50-7.43(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.19(dd，1H)，6.62(br，1H)，6.37(t，J＝54Hz，1H)，4.34(d，1H)，4.31(d，1H)，4.22(d，1H)，4.20(d，1H)。
g)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-吗啉-3-硫酮
将5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-吗啉-3-酮(141g，575mmol)和Lawesson试剂(132g，316mmol)在1400mL THF中的混合物在68℃加热1小时，冷却，然后蒸发。将残留物溶于1L DCM中并且经2kg硅胶过滤，用10L DCM，缓慢结晶后得到161g标题化合物，为绿色树脂形式。将化合物应用而无需进一步纯化。
HPLC：RtH1＝1.799分钟；ESIMS[M+H]+＝262；
1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.42-7.35(m，1H)，7.28(t，1H)，7.19(t，1H)，7.11(dd，1H)，6.29(t，J＝54Hz，1H)，4.57(d，1H)，4.47(d，1H)，4.21(d，1H)，4.18(d，1H)。
h)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
将5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-吗啉-3-硫酮(160g，570mmol)溶于2.4LNH3溶液7mol/L(在甲醇中)达6.5小时，然后放置过夜。将反应混合物蒸发并且溶于2L1N HCl水溶液和2L TBME中。将水相用TBME洗涤并且通过加入30％NaOH水溶液(300mL)和某些冰使其成为碱性。将混合物用DCM萃取三次并且将合并的有机层用Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过在DCM／庚烷(128.45g)中结晶获得标题化合物。
HPLC：RtH3＝2.059分钟；ESIMS[M+H]+＝245；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：δ7.77(t，1H)，7.38-7.30(m，1H)，7.21(t，1H)，7.09(dd，1H)，6.19(t，J＝54Hz，1H)，4.51(br，2H)，4.32，(d，1H)，4.18(d，1H)，4.05(d，1H)，3.96(d，1H)，1.39(s，3H)，1.24(s，3H)。
i)5-二氟甲基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺
将硝酸钾(60.3g，596mmol)分批加入至600mL硫酸中(T＜20℃)。将该溶液滴加至5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺(112g，459mmol)的硫酸(600mL)溶液中，同时用冰浴保持反应温度＜22℃。搅拌1小时后，将混合物倾倒在10kg冰上。加入TBME(6L)并且通过加入30％NaOH水溶液(约5L)将pH调节至12-14。分离各相并且将水相用TBME萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且蒸发，得到130g黄色固体，将其应用而无需进一步纯化。
HPLC：RtH3＝2.063分钟；ESIMS[M+H]+＝290；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：δ8.71(dd，1H)，8.13(dt，1H)，7.13(dd，1H)，5.99(t，J＝54Hz，1H)，4.55(br，2H)，4.33(dd，1H)，4.10(d，1H)，3.97(d，1H)，3.82(dt，1H)。
j)[5-二氟甲基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将5-二氟甲基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺(144.5g，500mmol)、Boc酸酐(142g，650mmol)和DIPEA(131mL，749mmol)的2500mL THF溶液在室温搅拌3天。仍然有原料存留。加入Boc酸酐(56g，325mmol)，将混合物加热至60℃并且搅拌10小时，直至反应完成。将混合物蒸发，溶于TBME，用冰冷的1N HCl水溶液、水、10％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将产物通过在DCM／庚烷中结晶纯化，得到182.8g白色晶体。
HPLC：RtH1＝3.259分钟；ESIMS[M+Na]+＝412；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：δ8.70(dd，1H)，8.27(dt，1H)，7.34(br，1H)，7.25(dd，1H)，6.09(t，J＝54Hz，1H)，4.85(d，1H)，4.58(d，1H)，4.49(dd，1H)，3.94(dt，1H)。
k)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[5-二氟甲基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(180g，462mmol)和17.61g Pd-C10％悬浮于THF(1760mL)中。将混合物在Parr装置中在氢气气氛和室温振摇。6小时后，将反应混合物经硅藻土过滤并且蒸发。将残留物在DCM／庚烷中结晶，得到157.6g标题化合物，为米色晶体。
HPLC：RtH3＝2.748分钟；ESIMS[M+H]+＝360；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：δ由于存在复杂的旋转异构体混合物而使得光谱不可判断。
l)[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氢基甲酸叔丁酯
将外消旋的产物((外消旋)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯)通过制备型HPLC分离，在Chiralpak AD-H20μm(8×100×48mm HPLC柱)、Bayer SMB CC50装置上，应用SMB技术，用庚烷／EtOH／MeOH70：20：10作为洗脱剂。所需的化合物是较慢洗脱的(R)-对映异构体。产量72.29g标题化合物，为无色泡沫状物。ee＝99.3％；旋光旋转：[α]D-97.5°(c＝1，CHCl3)
HPLC：RtH3＝2.748分钟；ESIMS[M+H]+＝360；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：δ由于存在复杂的旋转异构体混合物而使得光谱不可判断。
m)((R)-5-{5-[(5-氯-3-甲氧基甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将5-氯-3-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸(56mg，0.278mmol)、[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.278mmol)和HOAt(68.2mg，0.50mmol)悬浮于DMF(20mL)中并且冷却至0℃。加入DIPEA(0.146mL，0.835mmol)和EDC(80mg，0.417mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将粗产物(592mg)进行硅胶色谱(环己烷／乙酸乙酯)，提供标题化合物，为白色玻璃状固体。TLC Rf(5：1环己烷：乙酸乙酯)＝0.31；
MS：ESI+543、545)；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ10.03(s，br.1H)，8.45(m，1H)，8.21(m，1H)，8.01(m，1H)，7.66(m，1H)，7.09(m，1H)，6.14(t，1H，CHF2)，5.09(s，2H)，4.79(d，1H)，4.56(d，1H)，4.38(d，1H)，3.95(d，1H)，3.55(s，3H)，1.49(s，9H)。
n)5-氯-3-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
在((R)-5-{5-[(5-氯-3-甲氧基甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.276mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入TFA(0.35mL，4.54mmol)并且将反应混合物在室温搅拌18小时。将溶剂真空除去并且将残留物用乙酸乙酯稀释并且倾倒在氨2N／冰混合物上。将各层分离并且将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。116mg。进行硅胶色谱(二氯甲烷／甲醇95：5+1％氨)，得到标题化合物102mg。
TLC Rf＝0.48(二氯甲烷／甲醇95：5+1％氨)；ESI+MS443、445；
HPLC-MS：RtH12＝1.87分钟(99％纯度，ESI+443、445)；
1H-NMR(600MHz，DMSO-D6)：δ10.65(s，1H)，8.68(s，1H)，8.10(s，1H)，8.02(m，1H)，7.80(m，1H)，7.18(m，1H)，6.17(m，3H，CHF2，NH2(脒))，4.88(s，2H)，4.14(d，1H)，4.02(d，1H)，3.95(d，1H)，3.88(d，1H)，3.41(s，3H)。
实施例216至227：通过实施例215中所用的类似方法制备表22中列出的化合物。
通过加入在二
烷中的盐酸或在乙醚中的盐酸并且蒸发溶剂由相应的游离碱溶液获得盐酸盐。
表22
实施例228：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4，5-二氟-苯基]-酰胺
a)1-(2，3-二氟-苯基)-2，2-二氟-乙酮
将1，2-二氟苯(49.74g，436mmol)的700mL THF溶液冷却至-70℃。滴加Buli(1.6M己烷溶液，272mL，436mmol)，同时保持反应温度＜-60℃。在-70℃搅拌2.5小时后，以反应温度不超过-45℃的速度加入二氟乙酸乙酯(48.3mL，436mmol)。搅拌5分钟后，将混合物倾倒在10％NH4Cl水溶液和TBME上。将有机相用5％NaHCO3水溶液、盐水洗涤并且用MgSO4.H2O干燥。将溶剂在大气压下蒸馏并且将残留的产物在12mmHg下蒸馏。收集在89—90℃下沸腾的级分，得到78.76g无色液体。
1H—NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.73(t，1H)，7.49(q，1H)，7.27(m，1H)，7.40(t，J=54Hz，1H)。
b)(S)-2-(2，3-二氟-苯基)-1，1-二氟-3-硝基-丙-2-醇
将1-(2，3-二氟-苯基)-2，2-二氟-乙酮(21.8g，113mmol)和硝基甲烷(61.2mL，1.135mol)的220mL DCM溶液冷却至-25℃。在搅拌下加入催化剂1(3.12g，5.67mmol)。将均匀溶液在-20℃贮存4天。将催化剂通过硅胶小柱色谱除去(DCM／(10％NH3水溶液／EtOH)99：1)。将溶剂蒸发，得到30.45g粗产物，为无色油状物。将产物通过硅胶色谱进一步纯化(己烷／DCM50—100％)，得到27.9g标题化合物，为无色油状物。α[D]=+13.4°(c=1，CHCl3)；
HPLC：RtH3=2.055分钟；
1H—NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.52(t，1H)，7.33—7.20(m，2H)，6.00(t，J=54Hz，1H)，5.30(d，1H)，5.01(d，1H)，4.21(s，1H)。
c)(S)-3-氨基-2-(2，3-二氟-苯基)-1，1-二氟-丙-2-醇
将(S)-2-(2，3-二氟-苯基)-1，1-二氟-3-硝基-丙-2-醇(27.97g，110mmol)的90mL AcOH溶液滴加至充分搅拌的Zn(72.3g，1.105mol)粉末的200mL AcOH悬浮液中。将反应混合物保持在35-45℃。加入后，将混合物在室温搅拌1小时，经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。将滤液和EtOAc洗涤物蒸发，将残留物溶于EtOAc并且加入1N NaOH水溶液直至水层的pH达到约12。将不溶的部分通过加入少量饱和的NH3水溶液而溶解。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将残留物在TBME／己烷中结晶，提供22.4g标题化合物，为白色晶体。HPLC：RtH1=2.469分钟[M+H]+224；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.46-7.37(m，2H)，7.21(q，1H)，6.16(t，J=54Hz,1H)，6.1(br，1H)，3.06(d，1H)，3.02(d，1H)，4.21(s，1H)。
d)N-[(S)-2-(2，3-二氟-苯基)-3,3-二氟-2-羟基-丙基]-2-硝基-苯磺酰胺
将(S)-3-氨基-2-(2，3-二氟-苯基)-1,1-二氟-丙-2-醇(22.4g，100mmol)和吡啶(40.6mL，502mmol)的230mL DCM溶液在+5℃冷却。将2-硝基-苯磺酰基氯(23.36g，105mmol)分批加入(T＜15℃)。加入后，将混合物不在冰冷却下搅拌1小时。将混合物用TBME和2N HCl稀释。将有机层用盐水洗涤并且用MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(己烷／DCM15-30％，然后DCM／EtOH0-3％)，得到39.6g标题化合物，为黄色树脂，将其放置结晶。
HPLC：RtH3=2.644分钟[M+Na]+409；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.10(m，2H)，7.86(m，1H)，7.76(m，2H)，7.38(t，1H)，7.19-7.07(m，2H)，6.03(t，J=54Hz,1H)，5.67(t，1H)，3.88(dd，1H)，3.73(dd，1H)，3.41(s，1H)。
e)(R)-2-二氟甲基-2-(2，3-二氟-苯基)-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮丙啶
将N-[(S)-2-(2，3-二氟-苯基)-3,3-二氟-2-羟基-丙基]-2-硝基-苯磺酰胺(39.65g，97mmol)和PPh3(30.6g，117mmol)溶于400mL THF，冷却至0-5℃并且通过滴加DEAD的40％甲苯溶液(53.4mL，117mmol)处理。继续搅拌3小时，同时缓慢温至室温。将溶液用400mL甲苯稀释，浓缩以除去THF并且直接通过硅胶色谱纯化(己烷／DCM50-70％)，得到标题化合物，为黄色树脂。
HPLC：RtH3=3.096分钟[M+Na]+413；
1H—NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.28—8.23(m，1H)，7.83—7.75(m，3H)，7.40(t，1H)，7.30—7.21(m，1H)，7.19—7.12(m，1H)，6.17(t，J=54Hz，1H)，3.38(s，1H)，3.27(s，1H)。
f)乙酸(R)-2-(2，3-二氟-苯基)-3，3-二氟-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙基酯
将(R)-2-二氟甲基-2-(2，3-二氟-苯基)-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮丙啶(4.78g，12.25mmol)的50mL DMSO溶液用KOAc(2.404g，24.49mmol)处理并且搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤两次，然后用盐水洗涤，并且用MgSO4.H2O干燥。将粗产物通过硅胶色谱纯化(己烷／EtOAc25—35％)，得到4.6g标题化合物，为无色树脂。
HPLC：RtH3=2.906分钟[M+Na]+473；
1H—NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.99(d，1H)，7.77—7.71(m，1H)，7.57(m，2H)，7.37—7.31(m，1H)，7.23—7.15(m，2H)，6.70(s，1H)，6.59(t，J=54Hz，1H)，4.57(d，1H)，4.55(d，1H)，2.10(s，3H)。
g)N-[(R)-1-(2，3-二氟-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]—2-硝基-苯磺酰胺
将乙酸(R)-2-(2，3-二氟-苯基)-3，3-二氟-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙基酯(4.57g，10.15mmol)的35mL MeOH溶液用LiOH水溶液(4M，12.68mL，50.7mmol)处理。反应略微放热。30分钟后，将混合物用水、盐水和EtOAc稀释。将有机层用1N HCl和盐水洗涤，并且用MgSO4.H2O干燥。蒸发得到标题化合物，为白色固体，其足够纯用于进一步的转化。
HPLC：RtH3=2.516分钟[M+Na]+431；
1H—NMR(DMSO—d6，400MHz)：δ8.67(s，1H)，7.91(d，1H)，7.80(t，1H)，7.74—7.67(m，2H)，7.37(q，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.19—7.12(m，1H)，6.69(t，J=54Hz，1H)，5.44(t，1H)，3.98(s，2H)，2.10(s，3H)。
h)[(R)-2-(2，3-二氟-苯基)-3，3-二氟-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-乙酸乙酯
历经4小时应用注射泵在N-[(R)-1-(2，3-二氟-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺(2.59g，6.34mmol)和乙酸铑(II)二聚体(0.056g，0.127mmol)的41mL DCM溶液中加入在7.4mL DCM中的重氮基乙酸乙酯(1.570mL，12.69mmol)。将混合物搅拌1小时，用己烷稀释并且进行硅胶柱色谱(己烷／DCM50-100％)，得到1.78g标题化合物，为略微不纯的淡黄色树脂。
HPLC：RtH4=2.784分钟[M+Na]+517；
1H—NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.95(d，1H)，7.70(t，1H)，7.60(d，1H)，7.54(t，1H)，7.46(t，1H)，7.20-7.05(m，2H)，6.97(s，1H)，6.61(t，J=54Hz,1H)，4.34—4.08(m，6H)，1.37-1.27(m，3H)。
i)(R)-5-二氟甲基-5-(2，3-二氟-苯基)-吗啉-3-酮
将[(R)-2-(2，3-二氟-苯基)-3，3-二氟-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-乙酸乙酯(2.46g，4.98mmol)的25mL MeOH溶液用LiOH水溶液(4M，6.22mL，24.88mmol)处理。反应略微放热。30分钟后，将混合物用1N HCl、盐水和EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤并且用MgSO4.H2O干燥。蒸发得到标题化合物，为黄色树脂。将其用于进一步的转化而无需纯化。HPLC：RtH3=2.575分钟[M+Na]+489。
将产物溶于12mL EtOH和6mL THF中，用硫代苯酚(1.1g，10mmol)和1M NaOH(14.9mL)处理，并且在60℃加热4小时。将混合物冷却并且用TBME洗涤。用1N HCl将pH调节至6—7并且蒸发至干燥。将残留的产物用EtOH萃取(3×)。将乙醇萃取物蒸发，得到1.69g黄色泡沫状物。HPLC：RtH1＝3.478分钟[M+H]+282。
将该产物在含2.5mL AcOH的50mL甲苯中回流18小时。将混合物蒸发并且进行硅胶色谱(己烷／EtOAc25-40％)后分离标题化合物，为白色固体。
HPLC：RtH2=2.673分钟[M+H]+264；
1H—NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.33—7.19(m，4H)，6.68(br s，1H)，6.34(t，J=54Hz,1H)，4.34-4.18(m，4H)。
j)(R)-5-二氟甲基-5-(2，3-二氟-苯基)-吗啉-3-硫酮
在(R)-5-二氟甲基-5-(2，3-二氟-苯基)-吗啉-3-酮(543mg，2.063mmol)的6mL THF溶液中加入Lawesson试剂(459mg，1.135mmol)并且将混合物在50℃搅拌45分钟。将混合物蒸发并且通过硅胶色谱纯化(己烷／EtOAc10—15％)，得到587mg标题化合物，为无色树脂。
HPLC：RtH2=3.124分钟[M+H]+280；
1H—NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.43(br s，1H)，7.33—7.19(m，3H)，7.12(t，1H)，6.34(t，J=54Hz,1H)，4.62(d，1H)，4.55(d，1H)，4.27(s，2H)。
k)(R)-5-二氟甲基-5-(2，3-二氟-苯基)-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基胺
将(R)-5-二氟甲基-5-(2，3-二氟-苯基)-吗啉-3-硫酮在NH3／MeOH溶液(7mol/L，8.5mL)中的溶液在密封容器中搅拌4小时。将混合物蒸发并且进行硅胶色谱(DCM／(EtOH／饱和的NH3水溶液9：1)0-5％)，得到517mg标题化合物，为无色树脂。HPLC：RtH2=2.249分钟[M+H]+263；
1H—NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.51(t，1H)，7.24—7.12(m，2H)，6.34(t，J=54Hz,1H)，4.38(d，1H)，4.35(d，1H)，4.19(d，1H)，4.03(d，1H)。
l)(R)-5-二氟甲基-5-(2，3-二氟-5-硝基-苯基)-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基胺
在搅拌的(R)-5-二氟甲基-5-(2，3-二氟-苯基)-5，6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基胺(508mg，1.937mmol)的5mL H2SO4溶液中分四批加入KNO3(255mg，2.52mmol)(放热)。将产生的溶液在室温搅拌20分钟，然后倾倒至冰-水上。将混合物通过加入固体Na2CO3碱化(小心!：起泡)并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用一些活性炭和MgSO4.H2O处理并且经硅藻土过滤。蒸发溶剂，得到标题化合物，包含6％区域异构体。应用该产物而无需进一步纯化。
HPLC：RtH2=2.313分钟[M+H]+308；
1H—NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.65(s，1H)，8.10(t，1H)，6.10(t，J=54Hz,1H)，4.52—3.98(m，4H)。
m)[(R)-5-二氟甲基-5-(2，3-二氟-5-硝基-苯基)-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在(R)-5-二氟甲基-5-(2，3-二氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基胺(510mg，1.660mmol)的5mL DCM溶液中加入DIPEA(322mg，2.49mmol)和二碳酸二叔丁酯(417mg，2.158mmol)。将反应混合物在40℃搅拌过夜。将反应混合物蒸发并且分离标题化合物，为白色晶体(TBME／己烷s)。TLC(己烷／EtOAc6：1)：Rf＝0.25；
HPLC：RtH3＝3.475分钟；ESIMS=[M+Na]+430；
1H—NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.55-8.51(m，1H)，8.14—8.08(m，1H)，7.43(br s，1H)，6.04(t，J=54Hz,1H)，4.87(d，1H)，4.59(d，1H)，4.51(dd，1H)，3.95(d，1H)，1.52(s，9H)。
n)[(R)-5-(5-氨基-2，3-二氟-苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[(R)-5-二氟甲基-5-(2，3-二氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H—[1,4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(540mg，1.326mmol)的3mL EtOH和2mL THF溶液在氢气气氛中在140mg5％Pd—C“degussa”E101ND存在下搅拌直至LC—MS分析显示完全转化。将混合物用氮气冲洗，用DCM稀释并且经硅藻土垫过滤。将滤液蒸发并且通过硅胶色谱进一步纯化(己烷／EtOAc25-50％)，得到标题化合物，为无色泡沫状物。TLC(己烷／EtOAc2：1)：Rf＝0.26；
HPLC：RtH2＝3.057分钟；ESIMS=[M+H]+378；
1H-NMR(CDCl3，400MHz，由于旋转异构体引起的宽信号)：δ6.73(m，1H)，6.50(m，1H)，6.18(t，J=54Hz,1H)，4.95—3.99(m，4H)，1.52(s，9H)。
o)((R)-5-{5-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2，3-二氟-苯基}-5-二氟甲基-5,6-二氢-2H—[1,4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在冰冷的[(R)-5-(5-氨基-2，3-二氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H—[1,4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(113mg，0.299mmol)、5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸(53.4mg，0.329mmol)、HOAt(65.2mg，0.479mmol)的1.2mLDMF溶液中加入0.07mL(0.39mmol)EDC(游离碱)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入水和EtOAc并且将有机层用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤并且用MgSO4.H2O干燥。将产物通过硅胶色谱纯化(己烷／EtOAc15—20％)，得到108mg标题化合物，为无色泡沫状物。TLC(己烷／EtOAc3：1)：Rf＝0.31；
HPLC：RtH3＝3.374分钟；ESIMS=[M+H]+522；
1H—NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.12(s，1H)，8.76(s，1H)，8.20(br t，1H)，7.99(s，1H)，7.40(br s，1H)，6.13(t，J=54Hz，1H)，4.85(d，1H)，4.62(d，1H)，4.43(d，1H)，4.40(d，1H)，2.89(s，3H)，1.52(s，9H)。
p)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4，5-二氟-苯基]-酰胺
在((R)-5-{5-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]—2，3-二氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(107mg，0.205mmol)的0.9mL DCM溶液中滴加0.3mL TFA。将混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物小心倾倒至约10％苏打水溶液和EtOAc上。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。将产物通过硅胶色谱纯化(DCM／(EtOH／饱和的NH3水溶液9：1)0—2％)，得到81mg标题化合物，为白色固体。
HPLC：RtH2=2.827分钟；ESIMS[M+H]+=422；
1H—NMR(DMSO—d6，600MHz)：10.91(s，1H)，8.40(s，1H)8.98—8.94(m，1H)，7.82(s，1H)，6.19(s，2H)，6.13(t，J=54Hz，1H)，4.08(d，1H)，4.01(d，1H)，3.95(d，1H)，3.89(d，1H)，2.53(s，3H)。
实施例229至230：通过实施例228中所用的类似方法制备表23中列出的化合物。
盐酸盐由相应的游离碱溶液通过加入在二
烷中的盐酸或在乙醚中的盐酸并且蒸发溶剂而获得。
表23
实施例231：3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H—[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
a)2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇
在二异丙基胺(57.3mL，402mmol)的THF(500mL)溶液中在氩气和低于-50℃加入1.6M nBuLi的己烷溶液(260mL，416mmol)。在-75℃搅拌30分钟后，加入4-溴-1-氟苯(31.1mL，277mmol)，同时保持温度低于-70℃。在-75℃搅拌2小时后，在-65℃加入丙酮(41.2mL，554mmol)并且将反应混合物在-75℃搅拌1小时，温至-50℃并且倾倒至10％NH4Cl水溶液上。将混合物用TBME萃取，将有机相用KHSO4水溶液、饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物在己烷中结晶，提供标题化合物，为白色晶体：TLC(己烷-EtOAc3：1)：Rf=0.45；HPLC：RtH5=1.045分钟；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.74(dd，1H)，7.36(m，1H)，6.93(dd，1H)，2.04(d，1H)，1.63(s，6H)。
b)4-溴-1-氟-2-异丙烯基-苯
在2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇(119.7g，498mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入氢醌(2.74g，24.9mmol)和250mL85％H3PO4。将产生的反应混合物在50℃搅拌3.5小时。将混合物倾倒至冰-水上并且用CH2Cl2萃取。将有机相用2N NaOH水溶液和水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物溶于己烷并且通过硅胶填料过滤，在600mbar浓缩后得到标题化合物，为无色油状物：TLC(己烷)：Rf=0.52；HPLC：RtH5=1.416分钟；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.43(dd，1H)，7.37(m，1H)，6.94(dd，1H)，5.27(d，2H)，2.13(s，3H)。
c)(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1，2-二醇
在0℃，在K3Fe(CN)6(186g，561mmol)、K2CO3(78g，561mmol)、(DHQ)2-PHAL(1.311g，1.674mmol)和K2OsO2(OH)4(0.378g，1mmol)的t-BuOH-H2O1：1(1600mL)悬浮液中加入4-溴-1-氟-2-异丙烯基-苯(36g，167mmol)并且将反应混合物在0℃搅拌14小时。在0-5℃小心加入Na2S2O5(100g)后，将反应混合物搅拌1小时，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取物用5％NaS3O3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物，为白色固体：TLC(己烷-EtOAc1：1)：Rf＝0.46；HPLC：RtH5=0.767分钟；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.71(dd，1H)，7.27(m，1H)，6.83(dd，1H)，3.85(d，1H)，3.62(d，1H)，2.94(s，3H)，2.01(s，1H)，1.43(s，3H)；ESIMS：266、268[(M+NH4)+]。
d)(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-环氧乙烷
在氩气和0-5℃，在(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1，2-二醇(37.35g，150mmol)的CH2Cl2(400mL)溶液中加入NEt3(41.8mL，300mmol)并且滴加甲磺酰氯(12.8mL，165mmol)。在0-5℃搅拌0.5小时后，将反应混合物加入至冷的1N HCl并且用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物用1N HCl、H2O和饱和的NaHCO3溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗甲磺酸酯溶于TBME(500mL)和200mL2N NaOH水溶液中并且在25℃搅拌2小时后，将混合物用TBME萃取。将合并的萃取物用NaH2PO4溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，提供(S)-对映异构体，为无色油状物：78％ee(Chiralpak AS-H1218，己烷-EtOH97：3，0.4mL／分钟)；TLC(己烷-EtOAc3：1)：Rf=0.69；HPLC：RtH5=1.186分钟；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.46(dd，1H)，7.30(m，1H)，6.83(dd，1H)，2.88(d，1H)，2.72(d，1H)，1.59(s，3H)。
e)(S)-1-叠氮基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇
在(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-环氧乙烷(51.85g，224mmol)的EtOH(800mL)溶液中加入NaN3(36.8g，531mmol)、NH4Cl(60.6g，1122mmol)和18-冠-6(59.8g，224mmol)并且将反应混合物在回流下加热6小时。将反应混合物过滤并且浓缩至其体积的一半。将残留的油状物用EtOAc萃取。将合并的萃取物用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，提供标题化合物，为淡黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc1：1)：Rf=0.70；HPLC：RtH3=1.115分钟；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.72(dd，1H)，7.32(m，1H)，6.85(dd，1H)，3.73(d，1H)，3.51(d，1H)，2.44(s，1H)，1.50(s，3H)。
f)(S)-1-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇
在氩气和0-5℃，历经30分钟在LiAlH4(4.65g，122mmol)的THF(250mL)悬浮液中加入溶于THF(150mL)中的(S)-1-叠氮基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇(33.4g，122mmol)。在0-5℃搅拌1小时后，将反应通过小心加入水(4.7mL)、4N NaOH(4.7mL)和水(14.1mL)猝灭并且在25℃再搅拌3小时。将白色悬浮液用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将固化的产物在TBME-己烷中重结晶，提供标题化合物，为米色晶体：98％ee(ChiralpakAD-H己烷-EtOH75-25+0.05％NEt3)；TLC(CH2Cl2-MeOH10：1)Rf=0.10；HPLC：RtH5=0.558分钟；ESIMS：248、250[(M+H)+]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.76(dd，1H)，7.25(m，1H)，6.82(dd，1H)，4.16(br s，1H)，3.19(d，1H)，2.72(d，1H)，1.44(s，3H)，0.95(br s，2H)。
g)N-I(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-丙基]-2-硝基-苯磺酰胺
在0-5℃，在(S)-1-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-2-醇(34.7g，140mmol)的THF(400mL)溶液中加入2-硝基-苯磺酰氯(34.9g，154mmol)，然后历经0.5小时加入1N NaOH水溶液。将反应混合物在20℃搅拌2小时。将反应混合物用TBME稀释并且用水和NaH2PO4溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，在TBME-己烷中结晶后提供标题化合物，为米色晶体：TLC(甲苯-EtOAc3：1)：Rf=0.51；HPLC：RtH5=1.118分钟；ESIMS：450、452[(M+NH4)+]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.98(m，1H)，7.81(m，1H)，7.65(m，2H)，7.59(dd，1H)，7.24(m，1H)，6.79(dd，1H)，5.60(t，1H)，4.16(br s，1H)，3.55(dd，1H)，3.44(dd，1H)，2.51(s，1H)，1.51(s，3H)。
h)(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮丙啶
在0-5℃，在N-I(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-丙基]-2-硝基-苯磺酰胺(20.8g，48mmol)的CH2Cl2(400mL)溶液中加入PPh3(19.2g，72.4mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(11.6mL，72.4mmol)。将反应混合物在25℃搅拌24小时并且浓缩。进行硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc20：1至2：1)后获得标题化合物，为黄色晶体：TLC(甲苯-EtOAc3：1)：Rf=0.69；HPLC：RtH5＝1.308分钟；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.31(m，1H)，7.28(m，3H)，7.60(dd，1H)，7.42(m，1H)，6.91(dd，1H)，3.24(s，1H)，2.81(s，1H)，2.06(s，3H)。
i)(R)-2-[(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3,3，3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯
在氩气下，在NaH(2.53g60％，在矿物油中，63mmol)的DMF(160mL)悬浮液中滴加(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸乙酯(11.99g，63mmol)，在20℃搅拌0.5小时后，加入(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮丙啶(21.85g，52.6mmol)。将反应在25℃保持16小时。将混合物加入至冷的2N HCl水溶液中并且将产物用TBME萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将残留的固体在TBME-己烷中重结晶，提供标题化合物，为黄色晶体：TLC(己烷-EtOAc1：1)：Rf=0.59；HPLC：RtH5＝1.444分钟；ESIMS：618、620[(M+NH4)+]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.83(dd，1H)，7.61(m，3H)，7.48(dd，1H)，7.27(m，1H)，6.73(s，1H)，6.60(dd，1H)，4.33(m，2H)，3.84(s，2H)，1.84(s，3H)，1.57(s，3H)，1.33(t，3H)。
j)(R)-2-[(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酰胺
将(R)-2-[(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯(26.6g，44.2mmol)的7N NH3(在MeOH中)(75mL)溶液在50℃搅拌16小时。将溶剂减压除去并且将残留的固体在Et2O中重结晶，得到标题化合物，为黄色晶体：TLC(己烷-EtOAc1：1)：Rf=0.35；HPLC：RtH5=1.184分钟；ESIMS：589、591[(M+NH4)+]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.85(d，1H)，7.64(m，3H)，7.44(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.26(m，1H)，6.68(br s，1H)，6.57(dd，1H)，6.19(s，1H)，5.54(br s，1H)，4.24(d，1H)，3.93(d，1H)，1.79(s，3H)，1.67(s，3H)。
k)N-[(R)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-((R)-1-氰基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺
在氩气下，在(R)-2-[(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酰胺(20.83g，35.6mmol)的CH2Cl2(300mL)溶液中加入NEt3(12.5mL，89mmol)并且在0-5℃加入三氟乙酸酐(6.15mL，42.7mmol)。在25℃搅拌4小时后，将反应混合物加入至冷的NaHCO3溶液中并且将产物用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物用冷的0.1N HCl水溶液、水和饱和的NaHCO3溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，提供标题化合物，为黄色油状物，将其本身应用于下面的步骤：TLC(己烷-EtOAc1：1)：Rf=0.73；HPLC：RtH5=1.364分钟；ESIMS：571、573[(M+NH4)+]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.89(d，1H)，7.62(ddd，1H)，7.57(ddd，1H)，7.52(m，2H)，7.29(m，1H)，6.58(dd，1H)，6.19(s，1H)，4.17(s，2H)，1.81(s，3H)，1.72(s，3H)。
1)(2R，5R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺
在N-[(R)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-((R)-1-氰基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺(6.54g，11.8mmol)和N-乙酰基-半胱氨酸(2.4g，26.0mmol)的MeOH(80mL)溶液中加入K2CO3(3.62g，26.0mmol)并且将反应混合物在80℃加热16小时。除去溶剂后，将残留物溶于水中并且用EtOAc萃取。将合并的萃取物用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，进行硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc10：1至1：2，含0.03％NEt3)后，提供标题化合物，为黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc1：1)：Rf=0.58；HPLC：RtH5=0.843分钟；ESIMS：369，371[(M+H)+]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.66(dd，1H)，7.35(m，1H)，6.91(dd，1H)，3.97(m，2H)，1.53(s，3H)，1.49(s，3H)。
m)(2R，5R)-5-(2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺
将(2R，5R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺(1.66g，4.5mmol)和乙酸钠(0.369g，4.5mmol)的MeOH(50mL)溶液经10％Pd-C在50℃氢化6小时。将催化剂经硅藻土过滤并且将滤液浓缩。将残留物溶于饱和的NaHCO3溶液中并且用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，提供标题化合物，为无色油状物：TLC(己烷-EtOAc1：1)：Rf=0.19；HPLC：RtH5=0.777分钟；ESIMS：291[(M+H)+]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.41(dt，1H)，7.26(m，1H)，7.11(t，1H)，7.05(dd，1H)，4.11(dd，1H)，3.94(dd，1H)，1.54(s，3H)，1.49(s，3H)。
n)(2R，5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
在冰-水冷却下，在(2R，5R)-5-(2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺(1.035g，3.57mmol)的H2SO4(6mL)溶液中分批加入KNO3(0.379g，3.74mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2小时，用水稀释并且用K2CO3在冷却下碱化。将产物用EtOAc萃取。将合并的萃取物用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc4：1至1：1，含0.05％NEt3)，得到标题化合物，为淡黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc1：1)：Rf=0.50；HPLC：RtH5=0.749分钟；ESIMS：336[(M+H)+]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.48(dd，1H)，8.14(m，1H)，7.15(dd，1H)，4.20(br s，2H)，4.04(dd，1H)，3.91(dd，1H)，1.54(s，3H)，1.49(s，3H)。
o)[(2R，5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在(2R，5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺(1.14g，3.4mmol)的ACN(20mL)溶液中加入Boc2O(0.891g，4.08mmol)和NEt3(0.72mL，5.1mmol)并且将混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物蒸发并且将残留的油状物通过硅胶色谱纯化(己烷-EtOAc20：1至7：3)，在Et2O-己烷中结晶后得到标题化合物，为米色晶体：TLC(己烷-EtOAc3：1)：Rf=0.37；HPLC：RtH5=1.355分钟；ESIMS：436[(M+H)+]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ11.04(br s，1H)，8.24(m，2H)，7.30(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.11(dd，1H)，1.68(s，3H)，1.51(s，9H)，1.49(s，3H)。
p)[(2R，5R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在50℃，将[(2R，5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.98g，2.25mmol)的异丙醇-THF2：1(24mL)溶液经5％Pd-C氢化4小时。将催化剂经硅藻土过滤并且将滤液浓缩，在TBME-己烷中结晶后，提供标题化合物，为米色晶体：TLC(己烷-EtOAc1：1)：Rf=0.42；HPLC：RtH5=0.955分钟；ESIMS：406[(M+H)+]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ6.82(dd，1H)，6.52(m，2H)，4.30(dd，1H)，3.97(dd，1H)，3.06(br s，2H)，1.58(s，3H)，1.48(s，3H)，1.46(s，9H)。
q)((2R，5R)-5-{5-[(3-氯-5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在[(2R，5R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.20mmol)的DMF(2mL)溶液中加入3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸(47mg，0.26mmol)、EDC-HCl(57mg，0.30mmol)、HOAt(41mg，0.30mmol)和DIPEA(0.14mL，0.79mmol)并且将反应混合物在25℃保持16小时。将反应混合物减压浓缩，将残留物溶于EtOAc并且用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化(己烷-EtOAc20：1至1：1)后获得标题化合物，为淡黄色泡沫状物。TLC(己烷-EtOAc2：1)：Rf=0.29；HPLC：RtH5=1.398分钟；ESIMS：570、572[(M+H)+]；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ11.05(br s，1H)，9.74(br s，1H)，8.79(s，1H)，8.19(s，1H)，7.87(m，1H)，7.55(dd，1H)，7.16(dd，1H)，4.43(d，1H)，4.09(d，1H)，1.71(s，3H)，1.57(s，3H)，1.56(m，9H)；19F-NMR(360MHz，CDCl3)：δ74.3，116.2。
r)3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
在((2R,5R)-5-{5-[(3-氯-5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(105mg，0.166mm0l)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入TFA(0.3mL)并且将反应混合物在25℃保持2小时。将反应加入至冷的10％K2CO3水溶液中并且将产物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，提供3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，为无色泡沫状物。通过将游离碱溶于CH2Cl2，加入1.05当量在Et2O中的2N HCl将标题化合物转化为其盐酸盐，蒸发至干燥，然后在CH2Cl2-Et2O中结晶，提供标题化合物，为白色固体：TLC(CH2Cl2-MeOH9：1)：Rf=0.51；HPLC：RtH5=0.939分钟；ESIMS：470、472[(M+H)+]；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.59(s，1H)，11.15(s，1H)，9.60(d，2H)，9.13(s，1H)，8.84(s，1H)，7.83(m，1H)，7.78(dd，1H)，7.36(dd，1H)，4.32(d，1H)，4.09(d，1H)，1.73(s，3H)，1.72(s，3H)；19F-NMR(360MHz，CDCl3)：δ76.4，116.4。
实施例232至250：通过实施例231中所用的类似方法制备表24中列出的化合物。
表24
实施例251：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
a)3-氟-2-氟甲基-2-三甲基硅烷基氧基-丙腈
历经30分钟，在1,3-二氟-丙-2-酮(8.5g，90mmol)中滴加TMS-氰化物(8.97g，90mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌16小时。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.55(d，2H)，4.44(d，2H)，0.28(s，9H)；
19F-NMR(376MHz，CDCl3)：δ-226(t)。
b)3-氟-2-氟甲基-2-羟基-丙酸
将3-氟-2-氟甲基-2-三甲基硅烷基氧基-丙腈(17.4g，90mmol)用37％HCl(300mL)处理并且加热至温和回流达3小时。将反应混合物冷却至环境温度并且真空浓缩。将获得的固体重新溶于300mL乙醇中并且真空浓缩，并且在高真空中干燥。
获得的固体(17g)包含显著量的氯化铵并且将其应用而无需进一步纯化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ7.3-7.0(m，4H)，6.5-5.6(s，1H)，4.58-4.43(m，4H)。
13C-NMR(150MHz，DMSO-D6)：δ171(t)，85(d)，83(d)，75(t)。
c)3-氟-2-氟甲基-2-羟基-丙酸乙酯
将粗3-氟-2-氟甲基-2-羟基-丙酸(17g)溶于乙醇(400mL)中并且加入H2SO4(98％，30g)。将反应混合物回流16小时。
将反应混合物冷却至环境温度并且过滤。将溶液用30g固体Na2CO3小心处理并且将产生的混合物在室温搅拌30分钟。加入400mL DCM并且将混合物过滤。将溶液浓缩(50℃，150mbar)并且通过蒸馏(82℃，20mbar)进一步纯化，得到无色液体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ4.65-4.43(m，4H)，4.30(q，2H)，3.88-3.63(s，1H)，1.30(t，3H)。
d)2-[2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3-氟-2-氟甲基-丙酸乙酯
在NaH(1.62g，60％，40.5mmol)的75mL DMF悬浮液中加入3-氟-2-氟甲基-2-羟基-丙酸乙酯(6.8g，40.5mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌30分钟，然后加入外消旋的2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮丙啶(14g，33.7mmol，类似于实施例231步骤a-h))。将反应混合物在环境温度搅拌2天。
将反应混合物加入至冷的2N HCl水溶液(250mL)中并且将产物用2×250mL EtOAc萃取，用NaHCO3溶液(250mL)和盐水(250mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥并且减压浓缩，得到类白色固体，将其用冷甲醇研磨。
HPLC：RtH3=1.26分钟；ESIMS[M+H3O]+=600、602；
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ8.40(s，1H)，7.89(d，1H)，7.85-7.60(m，3H)，7.45(d，1H)，6.91(dd，1H)，4.85-4.45(m，4H)，4.20(q，2H)，4.00(d，1H)，3.81(d，1H)，1.61(s，3H)，1.20(t，3H)。
e)2-[2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3-氟-2-氟甲基-丙酰胺
将2-[2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3-氟-2-氟甲基-丙酸乙酯(10g，17.14mmol)溶于7N NH3(在MeOH中)(40mL)中并且将黄色反应混合物在密封瓶中在50-55℃搅拌16小时。
将反应混合物减压浓缩，得到淡黄色固体。
HPLC：RtH3=1.05分钟；ESIMS[M+H3O]+=571、573；
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ8.85-8.65(s，1H)，7.95-7.40(m，6H)，6.95(m，1H)，4.63(d，4H)，3.88(m，2H)，1.56(s，3H)。
f)N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(氰基-双-氟甲基-甲氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺
将2-[2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3-氟-2-氟甲基-丙酰胺(5g，9mmol)悬浮于150mL干燥的DCM中。加入N-甲基-吗啉(2.5mL)。历经5分钟，将TFAA(2.3g，10.8mmol)滴加入20mL DCM中。将反应混合物在环境温度搅拌40分钟。
加入N-甲基-吗啉(2.5mL)。历经5分钟将TFAA(2.3g，10.8mmol)滴加至20mL DCM中。
将反应混合物加入至冷的饱和的NaHCO3水溶液(400mL)中并且将混合物在室温搅拌5分钟。将各相分离并且将水相用DCM(100mL)萃取两次。将合并的有机相用冷0.1N HCl(100mL)、水(100mL)和饱和的NaHCO3溶液(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。
HPLC：RtH3=1.17分钟；ESIMS[M+H3O]+=553、555；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(d，1H)，7.70-7.47(m，4H)，7.31(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.21(s，1H)，4.67(m，2H)，4.56(m，2H)，4.25(d，1H)，4.17(d，1H)，1.83(s，3H)。
g)5-(5-溴-2-氟-苯基)-2,2-双-氟甲基-5-甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]吗嗪-3-基胺
将N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(氰基-双-氟甲基-甲氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺(5g，9.32mmol)、K2CO3(2.83g，20.51mmol)和2-乙酰基氨基-3-巯基-丙酸(3.8g，23.31mmol)的EtOH(100mL)悬浮液回流16小时。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将溶液浓缩，得到黄色固体泡沫状物。
将固体泡沫状物悬浮于10％Na2CO3溶液(50mL)中并且用EtOAc萃取(3×200mL)。将合并的有机层用10％Na2CO3水溶液(50mL)、1MNaOH(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将溶液经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。
HPLC：RtH3=1.17分钟；ESIMS[M+H]+=351、353；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.68(dd，1H)，7.33(m，1H)，6.89(dd，1H)，4.75-4.39(m，4H)，3.96(d，1H)，3.87(d，1H)，1.51(S，3H)。
h)[5-(5-溴-2-氟-苯基)-2,2-双-氟甲基-5-甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将5-(5-溴-2-氟-苯基)-2,2-双-氟甲基-5-甲基-5,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺(3.3g，9.4mmo1)溶于100mL DCM中。加入Boc-酸酐(2.46g，11.48mmol)并且将反应混合物在环境温度搅拌16小时。
将反应混合物用10％柠檬酸水溶液(50mL)处理并且在室温搅拌5分钟。将各相分离并且将有机层用NaHCO3溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将溶液经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化，提供标题化合物，为白色结晶固体。TLC(己烷／EtOAc9：1)：Rf＝0.27；
HPLC：RtH3=1.27分钟；ESIMS[M+H]+=451、453；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.98-10.94(s，1H)，7.43(m，2H)，6.98(m，1H)，5.04-4.88(dd，1H)，4.77-4.70(m，1H)，4.63-4.43(m，3H)，4.06(d，1H)，1.67(s，3H)，1.53(s，9H)。
i)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2,2-双-氟甲基-5-甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-双-氟甲基-5-甲基-5,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.27g，5.03mmol)、外消旋-反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺(715mg，5.03mmol)、抗坏血酸钠(400mg，2mmol)、NaN3(2.62，40.2mmol)悬浮于EtOH(100mL)和H2O(43mL)中。将反应混合物脱气并且在N2下加入CuI(383mg，2mmol)。将反应混合物在70℃搅拌45分钟。将反应混合物冷却至室温并且加入水(100mL)和EtOAc(200mL)。将各相分离并且将水相用EtOAc(200mL)萃取。将合并的有机相用水(250mL)、5％氨水(250mL)和盐水(250mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并且将有机层减压浓缩。将获得的固体溶于乙醇(50mL)并且加入Pd／C5％(350mg，E101N／D Degussa)。将反应混合物脱气并且在1.1bar和环境温度氢化1小时。将反应混合物过滤并且浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(梯度：己烷／EtOAc6％→己烷／EtOAc48％)，提供标题化合物，为白色结晶固体：TLC(己烷／EtOAc2：1)：Rf＝0.66；
HPLC：RtH3=1.07分钟；ESIMS[M+H]+=388；
1H—NMR(400MHz，DMSO)：δ10.75-10.72(s，1H)，6.90(m，1H)，6.50(m，2H)，5.10—5.03(s，1H)，5.04-4.40(m，4H)，4.32—4.05(dd，2H)，1.60(s，3H)，1.42(s，9H)。
j)(5-{5-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-2，2-双-氟甲基-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3—基)-氨基甲酸叔丁酯
将[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，2-双-氟甲基-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.03mmol)、5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸(201mg，1.24mmol)、HOAT(215，1.55mmol)和N-甲基-吗啉(209mg，2.65mmol)溶于干燥的DMF(10mL)中。加入EDC*HCl(297mg，1.55mmol)并且将反应混合物在环境温度搅拌3小时。
将反应混合物用水(30mL)和EtOAc(50mL)处理并且在室温搅拌5分钟。将各相分离并且将有机层用NaHCO3溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将溶液经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化，提供标题化合物，为白色结晶固体。TLC(己烷／EtOAc7：3)：Rf＝0.39；
HPLC：RtH3=1.24分钟；ESIMS[M+H]+=532；
1H—NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.09—11.01(s，1H)，10.01(s，1H)，8.71(s，1H)，7.93(s，1H)，7.80(m，1H)，7.58(m，1H)，7.12(m，1H)，5.06-4.90(dd，1H)，)，4.76(d，1H)，4.67-4.45(m，3H)，4.10(m，1H)，2.83(s，3H)，1.72(s，3H)，1.54(s，9H)。
k)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
将(5-{5-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]—2-氟-苯基}-2，2-双-氟甲基-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(450mg，0.847mmo1)溶于DCM(8mL)。滴加TFA(965，8.47mmo1)。然后将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物加入至冷的Na2CO3水溶液(50mL)中。加入DCM(30mL)并且将反应混合物搅拌10分钟。将各相分离并且将有机层用NaHCO3溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将溶液经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，提供标题化合物，为白色固体。
HPLC：RtH3=0.73分钟；ESIMS[M+H]+=432；
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ10.70-10.63(br.s，1H)，8.96(s，1H)，8.37(s，1H)，7.75(m，2H)，7.11(m，1H)，6.10-6.00(s，2H)，4.90(dd，1H)，)，4.73-4.47(m，3H)，3.85(dd，2H)，2.51(s，3H)，1.40(s，3H)。
实施例252：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
将外消旋的产物5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(350mg)通过制备型-HPLC分离，在Chiralpak AD-H320×7.65mm柱上，应用正庚烷／iPrOH70：30(+0.05％二乙胺)作为洗脱剂。
所需的化合物是较慢洗脱的(R)-对映异构体(146mg，白色固体，ee=100％(在210nm检测))。
实施例253至255：通过实施例251和实施例252中所用的类似方法制备表25中列出的化合物。
表25
实施例256：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3,6,6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
a)(5-溴-2-氟-苯基)-氧代-乙酸乙酯
将22.80mL(160mmo1)二异丙基胺的400mL THF溶液冷却至-78℃.滴加入1.6M BuLi的己烷溶液(100mL，160mmol)。15分钟后，滴加入25.45g4-溴-1-氟苯(145mmol)，同时保持温度低于-60℃。在-70℃搅拌2.5小时后，加入21.7mL草酸二乙酯(160mmol)。将混合物温至-50℃。15分钟后，将温度再次冷却至-70℃，然后将混合物倾倒至350mL1M HCl上。将混合物用石油英萃取，用MgSO4.H2O干燥，浓缩并且在约6mbar(b.p.112—115℃)蒸馏，得到31.58g所需的产物，为黄色液体。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.07(dd，1H)，7.77(ddd，1H)，7.12(t，1H)，4.47(q，2H)，1.44(t，3H)。
b)(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-3-硝基-丙酸乙酯
在-25℃冷却的35.86g(130mmol)(5-溴-2-氟-苯基)-氧代-乙酸乙酯和3.59g(6.52mmol)催化剂1(CHX135)：3,5-双-三氟甲基-苯甲酸(R)-(6-羟基-喹啉-4-基)-(5-乙烯基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基)-甲酯(CAS登记号：1079392-85-0)的360mL DCM溶液中加入70.3mL(1.3mol)硝基甲烷。将混合物在-20℃保持3天，直至TLC分析显示完全转化。将催化剂通过将反应混合物经过小硅胶垫而除去(DCM／(EtOH／饱和的NH3水溶液9：1)99：1)。将粗产物通过硅胶色谱纯化(己烷／EtOAc5-15％)，得到39.88g标题化合物，为无色油状物。E.e.96％；HPLC：RtH3=2.705分钟；ESIMS[M+Na]+=358／360(1Br)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.84(dd，1H)，7.51(ddd，1H)，7.01(dd，1H)，5.57(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46-4.28(m，2H)，1.33(t，3H)。
c)(R)-3-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-丙酸乙酯
应用机械搅拌器将Zn粉(78g，1.187mol)悬浮于240mL AcOH中。将(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-3-硝基-丙酸乙酯(39.88g，119mmol)的160mL AcOH溶液滴加至该悬浮液中，同时应用水浴保持温度在30-40℃。15分钟后，将混合物经硅藻土过滤并且用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，溶于EtOAc并且用10％苏打溶液洗涤。将任何不溶部分通过加入一些NH3水溶液而溶解。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。蒸发得到34g标题化合物，为白色固体，其足够纯用于进一步的合成。HPLC：RtH2=2.397分钟；ESIMS[M+H]+=306／308(1Br)；1H—NMR(DMSO—d6，400MHz)：δ7.74(dd，1H)，7.54(ddd，1H)，7.14(dd，1H)，4.17—4.03(m，2H)，3.21(d，1H)，2.87(d，1H)，1.13(t，3H)。
d)(R)-3-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1，2-二醇，盐酸盐
在氮气气氛下，将1.415mL BH3.SMe2(纯净，14.9mmol)滴加至(R)-3-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-丙酸乙酯(1.52g，4.97mmol)的15mL THF溶液中。在气体挥发下反应是放热的。将混合物加热至回流达3小时。通过小心加入3mL MeOH将过量的硼烷猝灭。加入更多的MeOH，然后加入3mL2M HCl水溶液。将混合物蒸发，溶于20mL MeOH并且蒸发(2×)。将残留物在EtOH中结晶(EtOAc，得到907mg标题化合物，为白色晶体。HPLC：RtH1=2.451分钟；ESIMS[M+H]+=264／266(1Br)；1H—NMR(DMSO—d6，400MHz)：δ7.80(br，2H)，7.76(dd，1H)，7.58(ddd，1H)，7.19(dd，1H)，6.30(s，1H)，5.28(br s，1H)，3.72(d，1H)，3.63(d，1H)，3.26(d，1H)，3.14(d，1H)。
e)N-[(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2，3-二羟基-丙基]-2-硝基-苯磺酰胺
将(R)-3-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1，2-二醇，盐酸盐(790mg，2.63mmol)、2-硝基-苯磺酰氯(583mg，2.63mmol)、K2CO3(363mg，2.63mmol)和KHCO3(562mg，5.26mmol)在8mL ACN中的悬浮液搅拌2小时。将混合物在EtOAc和盐水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥并且蒸发。进行硅胶色谱(己烷／EtOAc25-50％)，得到1.42g标题化合物，为无色泡沫状物。HPLC：RtH2=3.136分钟；ESIMS[M+Na]+=371／373(1Br)；1H—NMR(DMSO—d6，400MHz)：δ7.96—7.90(m，2H)，7.87-7.79(m，2H)，7.65(dd，1H)，7.58(br，1H)，7.44(ddd，1H)，7.03(dd，1H)，5.60(s，1H)，4.88(t，1H)，3.67—3.57(m，2H)，3.41(d，1H)，3.31(d，1H)。
f)(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-1-(2-硝基-苯磺酰基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-氮丙啶
在冰冷的N-[(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2，3-二羟基-丙基]-2-硝基-苯磺酰胺(1.40g，3.12mmol)和二氢吡喃(0.299mL，3.27mmol)的14mL DCM溶液中加入CSA(36mg，0.156mmol)。温至室温后，将混合物搅拌2小时。加入EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液并且将有机相用盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥并且蒸发。进行硅胶色谱(己烷／EtOAc25—35％)，得到1.52g标题化合物，为无色树脂。TLC(己烷／EtOAc2：1)：Rf＝0.28；HPLC：RtH3=3.348分钟；ESIMS[M+Na]+=555／557(1Br)。
将该产物与PPh3(838mg，3.19mmol)一起溶于14mL THF中，冷却至0-5℃并且用DEAD的40％甲苯溶液(1.46mL，3.19mm0l)以滴加的方式处理。继续搅拌2.5小时，同时缓慢温至室温。将溶液用20mL甲苯稀释，浓缩并且直接通过硅胶色谱纯化(己烷／EtOAc5-15％)，得到标题化合物，为无色树脂(1：1非对映异构体混合物)。HPLC：RtH4=3.361分钟；ESIMS[M+Na]+=537／539(1Br)；1H—NMR(CDCl3，400MHz，1：1非对映异构体混合物)：δ8.32—8.27(m，1H)，7.81-7.76(m，3H)，7.71-7.65(m，1H)，7.46—7.42(m，1H)，6.95(t，1H)，5.74和5.62(t，1H)，4.36和4.34(d，1H)，4.12和4.10(d，1H)，3.74—3.57(m，1H)，3.52—3.44(m，1H)，3.52和3.35(s，1H)，2.99和2.94(s，1H)。
g)N-[(R)-1-(5-溴一2-氟-苯基)-1-氟甲基-2-羟基-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺
将(S)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-1-(2-硝基-苯磺酰基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-氮丙啶(1.08g，2.096mmol)和TBAF.3H2O(860mg，2.72mmol)在11mL DMF中的混合物搅拌过夜。将混合物在盐水和TBME之间分配。将有机层用稀释的盐水洗涤(3×)洗涤，用MgSO4.H2O干燥并且蒸发，得到1.12g单氟THP醚，为黄色树脂(1：1非对映异构体混合物)。TLC(己烷／EtOAc4：1)：Rf＝0.26；HPLC：RtH4=3.328和3.429分钟；ESIMS[M+Na]+=557／559(1Br)。将产物溶于16mL MeOH和6mL THF(含49mg(0.209mmol)CSA)中并且搅拌。6小时后，反应完成并且将均匀的混合物在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4.H2O干燥并且蒸发。获得标题化合物，为白色晶体(741mg，TBME／己烷)。HPLC：RtH3=2.733分钟；ESIMS[M+Na]+=473／475(1Br)；1H—NMR(DMSO—d6，400MHz)：δ8.40(s，1H)，7.88(d，1H)，7.77(dt，1H)，7.68—7.62(m，2H)，7.47-7.40(m，2H)，6.89(dd，1H)，5.38(t，1H)，5.07(q，1H)，4.94(q，1H)，3.89—3.73(m，2H)。
h)(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-氟甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮丙啶
将N-[(R)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-氟甲基-2-羟基-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺(662mg，1.467mmol)与PPh3(462mg，1.76mmol)一起溶于7mL THF中，冷却至0—5℃并且用DEAD的40％甲苯溶液(0.807mL，1.76mmol)以滴加的方式处理。继续搅拌2.5小时，同时缓慢温至室温。将溶液用20mL甲苯稀释，浓缩并且直接通过硅胶色谱纯化(己烷／EtOAc5-15％)，得到标题化合物，为无色树脂。HPLC：RtH3=3.274分钟；ESIMS[M+Na]+=455／457(1Br)；1H—NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.34—8.30(m，1H)，7.84—7.80(m，3H)，7.68(dd，1H)，7.49(ddd，1H)，7.00(t，1H)，5.04(d，2H)，3.40(s，1H)，3.03(d，1H)。
i)2-[(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-3-氟-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]—3-氟-2-氟甲基-丙酸乙酯
在NaH(78mg，60％，在矿物油中，1.94mmol)的DMF(160mL)悬浮液中在氩气下滴加3-氟-2-氟甲基-2-羟基-丙酸乙酯(327mg，1.94mmol)，在20℃搅拌0.5小时后，加入(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-氟甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮丙啶(526mg，1.214mmol)。将反应在25℃维持16小时。将混合物加入至冷的2N HCl水溶液中并且将产物用TBME萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4.H2O干燥，过滤并且蒸发。将残留的化合物通过硅胶色谱纯化(己烷／EtOAc10—20％)，得到标题化合物，为白色固体。TLC(己烷／EtOAc1：1)：Rf＝0.59；HPLC RtH4=3.230分钟；ESIMS[M+Na]+=623、625(1Br)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.93(dd，1H)，7.75(dt，1H)，7.66(dt，1H)，7.44(dt，1H)，7.39(dd，1H)，7.35(ddd，1H)，6.94(s，1H)，6.53(dd，1H)，5.33—4.62(m，6H)，4.39(q，2H)，4.19(d，1H)，4.14(d，1H)，1.37(t，3H)。
j)(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2，5-三-氟甲基-4-(2-硝基-苯磺酰基)-吗啉-3-酮
在2-[(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-3-氟-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3-氟-2-氟甲基-丙酸乙酯(462mg，0.768mmol)的3mL MeOH和2mL THF溶液中加入0.96mL(3.84mmol)4M LiOH水溶液。将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物溶于1N HCl和EtOAc。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥并且蒸发，得到445mg酸，为白色固体。HPLC RtH4=3.230分钟；ESIMS[M+Na]+=595、597(1Br)。将酸悬浮于DCM并且加入N-甲基吗啉(263mg，2.60mmol)，然后滴加氯甲酸乙酯(141mg，1.300mmol)。将产生的黄色溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物在1N HCl和EtOAc之间分配。将有机层用盐水和10％NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4.H2O干燥并且蒸发。在TBME／己烷中结晶，提供标题化合物。TLC(己烷／EtOAc3：1)：Rf＝0.20；HPLC RtH4=3.062分钟；ESIMS[M+Na]+=577／579(1Br)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.30(d，1H)，7.83-7.74(m，4H)，7.57(ddd，1H)，7.08(dd，1H)，5.68(dd，1H)，5.47(dd，1H)，4.48(ddd，2H)，4.66(dd，1H)，4.60(d，1H)，4.51(d，1H)，4.39(d，1H)。
k)(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2，5-三-氟甲基-吗啉-3-酮
将(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2，5-三-氟甲基-4-(2-硝基-苯磺酰基)-吗啉-3-酮(365mg，0.657mmol)、K2CO3(363mg，2.63mmol)和巯基乙酸(121mg，1.315mmol)在3.5mL DMF中的混合物在60℃搅拌3小时。将混合物用EtOAc和盐水稀释。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将残留的化合物通过硅胶色谱纯化(己烷／EtOAc10—25％)，得到标题化合物，为白色固体。TLC(己烷／EtOAc3：1)：Rf＝0.31；HPLC RtH2=3.202分钟；ESIMS[M+H]+=370／372(1×Br)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56—7.51(m，2H)，7.06(dd，1H)，6.85(br，1H)，4.98-4.30(m，8H)。
l)(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2，5-三-氟甲基-吗啉-3-硫酮
在(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2，5-三-氟甲基-吗啉-3-酮(141mg，0.381mmol)和六甲基二硅氧烷(111mg，0.686mmol)的甲苯溶液中加入五硫化磷(102mg，0.457mmol)。将反应混合物加热至100℃并且搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温后，加入1mL丙酮和1.42mL K2CO3水溶液(10％w／w)。将混合物搅拌90分钟，然后在水和EtOAc之间分配。将各层分离，用0.1N NaOH、盐水和EtOAc洗涤。将有机层合并，经MgSO4.H2O干燥并且蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化(己烷／EtOAc10—15％)，得到标题化合物，为白色固体：TLC(己烷／EtOAc6：1)：Rf＝0.38；HPLC RtH2=3.553分钟；ESIMS[M+H]+=386／388(1×Br)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.62(br，1H)，7.56(ddd，1H)，7.47(dd，1H)，7.08(dd，1H)，5.12-4.70(m，6H)，4.95(d，1H)，4.33(d，1H)。
m)(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2，5-三-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺
将(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2，5-三-氟甲基-吗啉-3-硫酮(134mg，0.347mmol)溶于NH37mol/L的甲醇溶液(3mL)中。将密封的反应容器加热至80℃达3天。将反应混合物蒸发并且在硅胶柱上纯化，用(己烷／EtOAc15—35％)洗脱，得到标题化合物，为无色树脂。TLC(己烷／EtOAc3：1)：Rf＝0.13；HPLC：RtH2=2.684分钟；ESIMS[M+H]+=369／371(1Br)；1H—NMR(CDCl3，400MHz)：δ11.91(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.54—7.45(m，2H)，7.08—6.96(m，2H)，5.20-4.25(m，8H)。
n)[(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2，5-三-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2，5-三-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺(113mg，0.306mmol)的1mL DCM溶液中加入DIPEA(60mg，0.46mmol)和二羰基二叔丁酯(87mg，0.4mmol)。将反应混合物在40℃搅拌过夜。将反应混合物蒸发并且在硅胶柱上纯化，用己烷／TBME5-20％洗脱，得到132mg标题化合物，为无色泡沫状物。TLC(己烷／EtOAc9：1)：Rf＝0.16；HPLC：RtH4=3.123分钟；ESIMS=[M+H]+469／471(1Br)；1H—NMR(CDCl3，400MHz)：δ11.22(br s，1H)，7.54—7.45(m，2H)，7.05(dd，1H)，5.06—4.34(m，8H)，1.53(s，9H)。
o)[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，2，5-三-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在[(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2，5-三-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(132mg，0.283mmol)和40.2mg(0.283mmol)反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺的4mL EtOH溶液中加入147mg(2.26mmol)叠氮化钠和22.4mg(0.113mmol)抗坏血酸钠的1.6mL水溶液中。将混合物脱气并且置于氮气气氛。加入CuI(21.5mg，0.113mmol)并且将混合物在70℃加热。最初形成的悬浮液变为均匀的蓝色溶液。将混合物冷却至室温，用TBME稀释并且用稀释的NH4OH水溶液和盐水洗涤。将有机相用MgSO4.H2O干燥并且蒸发，得到128mg黄色树脂，其是由叠氮化物中间体和标题化合物的混合物组成的。将产物溶于1.3mL EtOH和0.2mL THF中，用68mg5％Pd-C“Degussa”E101ND处理并且在氢气气氛下搅拌直至原料耗尽。将混合物用DCM稀释并且经硅藻土过滤。将产物通过硅胶色谱纯化(己烷／EtOAc25-50％)，得到71mg标题化合物，为无色泡沫状物。HPLC：RtH2=2.963分钟；ESIMS=[M+H]+406；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.93(dd，1H)，6.72-6.67(m，2H)，5.09-4.33(m，8H)，1.53(s，9H)。
p)((R)-5-{5-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-2，2，5-三-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在冰冷的[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，2，5-三-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(71mg，0.176mmol)、5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸(31.5mg，0.194mmol)、HOAt(38.4mg，0.282mmol)的0.72mLDMF溶液中加入0.04mL(0.23mmol)EDC(游离碱)。将混合物在0-5℃搅拌1小时并且在室温搅拌2小时。加入EtOAc和水并且将有机层用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤并且用MgSO4.H2O干燥。将产物通过硅胶色谱纯化(己烷／EtOAc15-50％)，得到94mg标题化合物，为无色泡沫状物。TLC(己烷／EtOAc3：1)：Rf＝0.18；HPLC：RtH3=3.452分钟；ESIMS=[M+H]+550；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ11.28(s，1H)，10.12(s，1H)，8.76(s，1H)，7.99(s，1H)，7.92(ddd，1H)，7.71(dd，1H)，7.22(dd，1H)，5.05-4.44(m，8H)，2.89(s，3H)，1.59(s，9H)。
q)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
在((R)-5-{5-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-2，2，5-三-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(94mg，0.172mmol)的0.75mL DCM溶液中加入0.25mL TFA。将混合物搅拌1小时，倾倒至10％Na2CO3水溶液上并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。将产物通过硅胶色谱纯化(DCM／(EtOH／NH3水溶液9：1)0.5—1.5％)，得到59mg标题化合物，为无色泡沫状物。HPLC：RtH2=2.850分钟；ESIMS=[M+H]+450；
1H—NMR(DMSO—d6，600MHz)：δ10.69(s，1H)，8.98(s，1H)，8.39(s，1H)，7.92(m，1H)，7.77(m，1H)，7.15(dd，1H)，6.33(br s，2H)，4.98-4.40(m，6H)，4.168d，1H)，4.00(d，1H)，2.52(s，3H)。
下表26中的实施例也可以应用以上描述的方法或与其类似的方法制备。
表26
实施例257：5-溴-吡啶-2-甲酸[6-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]-
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺
a)5-(6-溴-吡啶-2—基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
在1-(6-溴-吡啶-2-基)-乙酮(CAS49669-13-8，8.75g，43.7mmol)和氰化钾(4.27g，65.6mmol)的乙醇／水(40.0／26.7mL)溶液中加入碳酸铵(21.02g，219.0mmol)。将反应混合物在高压釜中在100℃搅拌17小时，然后用H2O、1M NaHCO3水溶液和EtOAc稀释。将各相分离并且将水相用EtOAc、Et2O和DCM反萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物，为苍白色固体，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。
HPLC RtH11=0.62分钟；ESIMS：270、272[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.86(br s，1H)，8.48(s，1H)，7.81(m，1H)，7.64(d，1H)，7.57(d，1H)，1.68(s，3H)。
b)4-(6-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1，3-二甲酸二-叔丁酯
将5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(22.8g，84.4mmol)、Boc2O(58.8mL，55.3g，253.4mmol)和DMAP(0.516g，4.22mmol)的THF(600mL)溶液在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥，用EtOAc溶解并且通过二氧化硅过滤。将二氧化硅柱用EtOAc和THF洗涤，将合并的滤液浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。
HPLC RtH11=1.23分钟；ESIMS：470、472[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.82(m，1H)，7.65(m，2H)，2.11(s，3H)，1.60(s，9H)，1.30(s，9H)。
c)2-氨基-2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙酸
将4-(6-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1，3-二甲酸二-叔丁酯(31.53g，67.0mmol)在2.5M NaOH水溶液(215mL)中的溶液回流40小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并且过滤。将滤液分离并且将有机层用H2O洗涤。将合并的水层蒸发至干燥，得到固体，将其悬浮于MeOH(350mL)中并且搅拌30分钟。将悬浮液过滤并且将白色沉淀用MeOH洗涤。将滤液蒸发，得到淡橙色固体，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。
HPLC RtH11=0.35-0.37分钟；ESIMS：245、247[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.60-7.51(m，2H)，7.36(dd，1H)，1.62(s，3H)。
d)2-氨基-2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙-1-醇
在2-氨基-2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙酸(25.5g，72.8mmol)和Boc2O(33.8mL，31.8g，145.7mmol)的乙腈(300mL)和甲醇(150mL)悬浮液中加入四甲基氢氧化铵(65.1mL25％水溶液，182mmol)。将反应在室温搅拌6.5小时并且过滤。将滤液用MeOH和CH3CN洗涤，然后蒸发，得到橙色固体，将其与DCM和盐水研磨。将各相分离并且将水相用DCM萃取三次。将合并的有机相浓缩，得到粗2-(6-溴-吡啶-2-基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸，为淡棕色泡沫状物(HPLC RtH11=0.96-0.97分钟，ESIMS：345、347[(M+H)+])。
在0℃，在2-(6-溴-吡啶-2-基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(14.1g，40.8mmol)的THF(150mL)悬浮液中分批加入NaBH4(3.45g，90.0mmol)。历经15分钟滴加BF3*Et2O溶液(11.39mL，12.75g，90.0mmol)并且将反应混合物在室温搅拌17小时。为了反应剩余的原料，在0℃加入NaBH4(1.0g，26.43mmol)和BF3*Et2O溶液(3.3mL，26.43mmol)并且将反应混合物在室温再搅拌23小时。加入MeOH并且将反应混合物在80℃搅拌30分钟，然后冷却至室温并且过滤。将滤液蒸发，得到白色泡沫状物，将其溶于EtOAc和1N NaOH水溶液中。将各相分离并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到[1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，其是与2-氨基-2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙-1-醇的混合物。应用Boc2O(5.65mL，5.31g，24.34mmol)和四甲基氢氧化铵(65.1mL25％水溶液，182mmol)在乙腈(100mL)中将该混合物(7.5g，9.74mmol)再次boc化。在室温搅拌1.5小时后，将反应混合物用H2O猝灭并且用EtOAc稀释。将各相分离并且将水层用EtOAc反萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且将溶剂除去，得到黄色固体，其无需进一步纯化，将8.1g应用100mL4N HCl水溶液脱boc化。将反应混合物在室温搅拌17小时，浓缩并且将残留物溶于H2O和EtOAc。将各相分离并且将有机相用H2O洗涤。将合并的水相应用2N NaOH水溶液碱化，然后用EtOAc萃取。将各相分离并且将水相用EtOAc反萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到2-氨基-2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙-1-醇，为无色固体。HPLC RtH11=0.35分钟；ESIMS：231、233[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.73-7.63(m，2H)，7.45(dd，1H)，4.72-4.69(m，1H)，3.58(dd，1H)，3.40(dd，1H)，2.00(br s，2H)，1.26(s，3H)。
e)N-[1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
在2-氨基-2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙-1-醇(4.9g，21.2mmol)的DCM(50mL)溶液中加入K2CO3(5.86g，42.4mmol)。将反应混合物冷却至0℃并且滴加2-氯乙酰氯(2.55mL，3.59g，31.8mmol)。将反应混合物温至室温并且搅拌5小时。加入MeOH(20mL)并且继续在室温搅拌1小时。将反应混合物用H2O和DCM稀释，将各相分离并且将水相用DCM萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且将溶剂除去，得到N-[1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺，为橙色油状物。HPLCRtH4=0.73-0.77分钟；ESIMS：307、309[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.48(dd，1H)，7.38(dd，1H)，5.05-5.02(m，1H)，4.14(s，2H)，3.68-3.66(m，2H)，1.55(s，3H)。
f)5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-甲基-吗啉-3-酮
在N-[1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺的叔丁醇(90mL)溶液中加入KOtBu并且将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用H2O猝灭并且用EtOAc稀释。将各相分离并且将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将溶剂除去，得到标题化合物，为淡黄色固体。HPLC RtH11=0.73分钟；ESIMS：271、273[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.72(s，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.57-7.51(m，2H)，4.10(d，2H)，4.00(d，1H)，3.65(d，1H)，1.42(s，3H)。
g)5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-甲基-吗啉-3-硫酮
将5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-甲基-吗啉-3-酮(4.65g，17.15mmol)和P2S5(4.57g，20.58mmol)在吡啶(60mL)中的混合物在80℃和N2下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温并且用0.5N HCl水溶液和EtOAc稀释。将各相分离并且将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。进行硅胶快速色谱(环己烷／EtOAc100：0至75：25)后，获得标题化合物，为淡黄色固体。HPLC RtH11=0.89分钟；ESIMS：287、289[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.15(s，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.61(dd，1H)，7.39(dd，1H)，4.44-4.34(d，2H)，4.13(d，1H)，3.74(d，1H)，1.52(s，3H)。
h)5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺
将5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-甲基-吗啉-3-硫酮(1.4g，4.88mmol)在7NNH3／MeOH(20.89mL，146mmol)中的混合物在50℃高压釜中搅拌3天。将反应混合物蒸发至干燥并且通过FC纯化(梯度环己烷：EtOAc75：25至50：50，然后+10％Et3N，最后MeOH+10％Et3N)，得到粗标题化合物，将其通过用DCM洗涤进一步纯化。HPLC RtH11=0.54分钟；ESIMS：270、272[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.51(br s，2H)，7.83-7.79(m，1H)，7.63-7.61(m，2H)，4.45(s，2H)，4.11(d，1H)，3.84(d，1H)，1.51(s，3H)。
i)[5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺(1.100g，4.07mmol)、Boc2O(1.229mL，1.155g，5.29mmol)和DIPEA(1.067mL，0.789g，6.11mmol)在DCM(30mL)中的悬浮液在室温搅拌20小时。将反应混合物用H2O和DCM稀释。将各相分离并且将水相用DCM反萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物，为无色固体，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。HPLCRtH11=0.92分钟；ESIMS：370、372[(M+H)+]。
j)(+)-和(-)-5-(6-氨基-吡啶-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氢基甲酸叔丁酯
将[5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(986mg，2.66mmol)、环己烷二甲基二胺(0.420mL，379mg，2.66mmol)、抗坏血酸钠(211mg，1.07mmol)、NaN3(1385mg，21.31mmol)和CuI(203mg，1.07mmol)在乙醇／水(22.0／8.8mL)中的混合物用N2在干冰／EtOH浴中脱气。然后将反应混合物在45℃搅拌4小时。将反应混合物温至室温并且通过hyflo过滤，用EtOAc冲洗并且浓缩。进行硅胶快速色谱(环己烷／EtOAc梯度0-3分钟100：0，3-25分钟60：40，40-52分钟50：50)，得到标题化合物。HPLC RtH11=0.60、0.66分钟；ESIMS：305[(M-H)+]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.77-7.73(m，1H)，6.81-6.76(m，2H)，4.71-4.63(m，1H)，4.70-4.56(m，2H)，4.06-3.96(m，2H)，1.69(s，3H)，1.51(s，9H)。
通过制备型手性HPLC(柱：Chiralpak AS；溶剂：正庚烷／乙醇／异丙基胺=80：12：8；流速：70mL／分钟；在220nm处检测)，将外消旋的5-(6-氨基-吡啶-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯分离为纯的对映异构体。对映异构体1：[α]D=-138.5°(c=1.00，MeOH)。对映异构体2：[α]D=+141.5°(C=1.03，MeOH)。将(-)-对映异构体1用于下面的步骤，其构型被定义为(R)，类似于通过x-射线晶体学确定的构型的类似结构。
k)((R)-5-{6-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在5-溴吡啶-2-甲酸(34.5mg，0.171mmol)的DCM(2mL)溶液中加入1-氯-N，N-2-三甲基丙烯基胺(0.045mL，45.7mg，0.342mmol)并且将反应混合物在0℃搅拌1小时。然后，在0℃将反应混合物滴加至干燥的(-)-5-(6-氨基-吡啶-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(来自以上步骤j)的方法的对映异构体1，47.6mg，0.155mmol)和NEt3(0.048mL，34.6mg，0.342mmol)的DCM(2mL)溶液中。将反应混合物温至室温并且在室温搅拌20分钟。将反应混合物用DCM稀释并且用H2O猝灭。将各相分离并且将水相用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且通过HPLC(Alltech Grom Saphir65Si10μM柱150×30mm，梯度1正庚烷：EtOAc0-1.2分钟85：15，1.2-9分钟0：100，9-12分钟0：100，梯度2正庚烷：EtOAc：MeOH0-1.2分钟47：50：3，1.2-9分钟0：60：40，9-12分钟0：60：40，流速50mL／分钟，在254nm处检测]纯化两次。HPLC RtH11=1.10分钟；ESIMS：490、492[(M+H)+]。
I)5-溴-吡啶-2-甲酸[6-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]-
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺
在5-{6-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.088mmol)的DCM(270μL)溶液中加入TFA(270μL，400mg，3.51mmol)并且将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用1M NaHCO3水溶液猝灭并且用DCM稀释。将各相分离并且将水相用DCM反萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过手动快速色谱纯化(NH3-失活的硅胶，己烷：DCM：MeOH10：10：1，然后DCM：MeOH10：1，然后+0.1％NH3，并且最后MeOH+1％NH3)，得到标题化合物，为无色固体。在游离碱的DCM溶液中加入1当量2N HCl／Et2O并且收集产生的盐酸盐。HPLC RtH11=0.76分钟；ESIMS：390、392[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.88(d，1H)，8.38(d，1H)，8.33(dd，1H)，8.27-8.24(m，1H)，8.24-7.98(m，1H)，7.33(d，1H)，4.69(d，1H)，4.67(d，1H)，4.30(d，1H)，4.11(d，1H)，1.78(s，3H)。
实施例258：5-溴-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]-
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺
实施例257的外消旋体可以通过实施例257中所用的类似方法制备，应用实施例257步骤j)获得的外消旋混合物完成合成并且具有相同的分析数据。
实施例259：5-{6-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基-铵三氟乙酸盐
a)2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯
将二异丙基酰胺锂(2.0M庚烷／THF／乙基苯溶液，581.3mL)溶于干燥的THF(400mL)中并且冷却至-78℃。将2-溴-6-甲基吡啶(50.0g，296.64mmol)在相同温度缓慢加入至LDA溶液中达15分钟，持续搅拌30分钟。然后将在干燥THF(50mL)中的氯甲酸乙酯(94.62g，871.94mmol)滴加至搅拌的内容物中并且将反应物质在-78℃搅拌2小时。将反应混合物用饱和的氯化铵溶液猝灭并且将形成的产物用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤并且经无水Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩并且将粗产物通过柱色谱纯化，应用在己烷中的10％乙酸乙酯，得到标题化合物，为棕色液体。产率=65.0g(71.4％)。TLC(在己烷中的10％乙酸乙酯：Rf=0.31)。LCMS：RtH9=1.866；[M+1]=315.8和317.9；HPLC：RtH15=4.636分钟(48％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.587(t，1H)，7.47(d，1H)，7.27(d，1H)，3.91(s，1H)，4.25-4.09(m，4H)，1.24(t，6H)。
b)(6-溴-吡啶-2-基)-乙酸
在室温，将2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯(64.0g，202.4mmol)加入至碳酸钾(279.8g，2024mmol)的水(400mL)溶液中并且将反应混合物在100℃加热至回流达36小时。将反应混合物用饱和的氯化铵溶液处理并且将形成的产物用乙酸乙酯(3×800mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤。将有机层减压浓缩，得到标题化合物，为淡棕色固体。产率=34.0g(77.7％)。TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯：Rf=0.11)。LCMS：RtH8=0.45；[M+1]=216.0和218.0。
c)(6-溴-吡啶-2-基)-乙酸乙酯
在(6-溴-吡啶-2-基)-乙酸(34.0g，158.14mmol)的乙醇(300mL)溶液中加入浓H2SO4(5.0mL)并且加热至回流达12小时。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩至干燥。将水加入至残留物中并且将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩，得到粗产物。柱色谱纯化得到标题化合物，为棕色液体。产率=31.2g(82％)。TLC(在己烷中的20％乙酸乙酯：Rf=0.51)。LCMS：RtH9=0.996，[M+1]+=244.0和246.0；HPLC：RtH15=3.87分钟(97.2％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.53(t，1H)，7.39(d，1H)，7.28(d，1H)，4.19(q，2H)，3.83(s，2H)，1.25(t，3H)。
d)2-(6-溴-吡啶-2-基)-3-羟基-2-羟基甲基-丙酸乙酯
在0℃至-10℃，在低聚甲醛(9.6g，319.55mmol)和乙醇钠(0.87g，12.784mmol)的干燥THF(250mL)溶液中加入(6-溴-吡啶-2-基)-乙酸乙酯(31.2g，127.82mmol)并且将反应混合物在相同温度搅拌4小时。将反应混合物中形成的固体过滤并且用乙酸乙酯洗涤并且将滤液浓缩，得到粗产物，为棕色液体。产量=30.0g(粗)。TLC(在己烷中的30％乙酸乙酯：Rf=0.28)。LCMS：RtH8=0.702，M+1=304.0和306.0。
e)2-(6-溴-吡啶-2-基)-3-甲氧基甲氧基-2-甲氧基甲氧基甲基-丙酸乙酯
在2-(6-溴-吡啶-2-基)-3-羟基-2-羟基甲基-丙酸乙酯(30.0g，98.638mmol)的干燥THF(250mL)溶液中加入四丁基溴化铵(15.8g，49.319mmol)和二异丙基乙基胺(127.47g，163.0mL)，然后在室温滴加入甲氧基甲基氯。将产生的反应内容物在65℃回流3小时并且冷却至室温。将反应混合物减压浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，应用在己烷中的10％乙酸乙酯，得到标题化合物，为棕色液体。产率=20.4g(52％)。TLC(在己烷中的30％乙酸乙酯：Rf=0.55)。LCMS：RtH8=1.639，[M+1]+=392.0和394.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49(t，1H)，7.35(d，1H)，7.22(d，1H)，4.62-4.47(m，4H)，4.24-4.16(m，6H)，3.25(s，6H)，1.23(t，3H)。
f)2-(6-溴-吡啶-2-基)-3-甲氧基甲氧基-2-甲氧基甲氧基甲基-丙酸
在室温，将氢氧化锂(10.69g，254.95mmol)加入至2-(6-溴-吡啶-2-基)-3-甲氧基甲氧基-2-甲氧基甲氧基甲基-丙酸乙酯(20.0g，50.99mmol)的乙醇(100mL)和水(100mL)溶液中并且将反应混合物搅拌过夜。将反应物质减压浓缩并且用稀释的HCl并且在0℃酸化。将产物用乙酸乙酯萃取，用最少量的盐水洗涤。将有机层减压浓缩，得到标题化合物，为棕色液体。产率=18.0g。TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯：Rf=0.05)。LCMS：RtH9=1.383，[M+1]=364.0和366.0；HPLC：RtH15=3.844分钟(49％)和3.885分钟(22％)。
g)1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲氧基-1-甲氧基甲氧基甲基-乙基胺
在室温，在2-(6-溴-吡啶-2-基)-3-甲氧基甲氧基-2-甲氧基甲氧基甲基-丙酸(18.0g)的甲苯(150mL)悬浮液中加入二苯基膦基叠氮化物(4.08g，148.27mmol)和三乙胺(14.97g[20.6mL]，148.27mmol)并且在100℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。将获得的残留物溶于THF(600mL)中并且在室温加入20％NaOH溶液并且搅拌1小时。将溶剂减压除去并且将形成的产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。将有机部分减压浓缩并且将粗产物进行柱色谱纯化，应用在己烷中的35％乙酸乙酯，得到标题化合物，为棕色液体。产率=15.0g(88％[2步])。TLC(在己烷中的70％乙酸乙酯：Rf=0.51)。LCMS：RtH8=0.28，[M+1]=335.0和337.0。
h)N-[1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲氧基-1-甲氧基甲氧基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
在0℃，在1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲氧基-1-甲氧基甲氧基甲基-乙基胺(15.0g，44.75mmol)的DCM(150mL)溶液中加入Na2CO3水溶液(10.91g，102.925mmmol，在水中，30mL)并且搅拌10分钟。在0℃，将氯乙酰氯(5.56g，49.225mmol)加入至产生的反应混合物中，继续在环境温度搅拌1小时。将反应混合物用DCM(～1L)稀释，并且将反应混合物通过用水、盐水洗涤和经无水Na2SO4干燥而进行后处理。将有机层分离并且减压浓缩，得到标题化合物，为棕色液体。产量=9.0g(48％)。TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯：Rf=0.54)。LCMS：RtH8=1.341，[M+1]=411.0和413.0；HPLC：RtH15=4.27分钟(50.4％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(d，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.46-7.37(m，2H)，4.59-4.52(m，4H)，4.23-4.17(m，4H)，4.09-4.04(m，2H)，3.21(s，6H)。
i)N-[1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-羟基-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
在0℃，在N-[1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲氧基-1-甲氧基甲氧基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(9.0g，21.861mmol)的乙硫醇(30mL)溶液中加入BF3.Et2O(9.3g，141.93mmol)并且搅拌10分钟。在室温继续搅拌3小时。将反应混合物用饱和的NaHCO3溶液猝灭并且将形成的产物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离并且用盐水溶液洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩并且通过柱色谱纯化，应用在氯仿中的2％甲醇，得到标题化合物，为棕色液体。产率=5.5g(77％)。TLC(在氯仿中的10％甲醇：Rf=0.51)。LCMS：RtH9=0.916，[M+1]=322.9和324.8；HPLC RtH15=5.931分钟(89％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.27(s，1H)，7.56(t，1H)，7.42-7.39(m，2H)，4.38(s，2H)，4.09-4.07(m，4H)，3.95(d，2H)。
j)5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-羟基甲基-吗啉-3-酮
在室温在N-[1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-羟基-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(5.4g，16.69mmol)的t-BuOH(80mL)溶液中加入t-BuOK(2.06g，18.38mmol)，然后加入碘化钠(0.25g，1.669mmol)并且将反应混合物在90℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩并且将获得的残留物用水处理。将残留物中存在的化合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩，得到胶状化合物。将形成的产物用正戊烷(5.0mL)和乙醚(5.0mL)进一步研磨，得到标题化合物，为淡黄色胶状化合物。产率＝3.3g(68.8％)。TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯，Rf＝0.21)。LCMS：RtH9＝0.155，[M+1]＝286.9和288.8；HPLC RtH15＝3.03分钟(69.8％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(s，1H)，7.79(t，1H)，7.57(d，2H)，5.11(s，1H)，4.15(d，1H)，3.99(d，2H)，3.88(d，1H)，3.71-3.60(m，2H)。
k)5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮
在室温在5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-羟基甲基-吗啉-3-酮(2.8g，9.756mmol)的干燥THF(30mL)溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(4.72g，29.268mmol)并且继续搅拌4小时。然后将Na2CO3加入至产生的反应混合物中并且进一步搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩并且将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩，得到粗化合物，为胶状残留物。将粗产物用在己烷中的45％乙酸乙酯溶剂体系纯化，得到标题化合物，为类白色固体。产率＝1.15g(40％)。TLC(在己烷中的70％乙酸乙酯：Rf＝0.49)。LCMS：RtH8＝0.383，[M+1]+＝289和289；HPLCRtH15＝3.27分钟(84％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62(t，1H)，7.49(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.09(br.s，1H)，4.92(dd，1H)，4.52(dd，1H)，4.32-4.17(m，3H)，3.98-3.93(dd，1H)；19F NMR(376.2MHz)：δ-255.65(t，1F)。
l)5-氯-吡啶-2-甲酸[6-(3-氟甲基-5-氧代-吗啉-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺
将4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.04g，0.069mmol)、三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)(0.032g，0.035mmol)和碳酸铯(0.678g，2.083mmol)的混合物置于1,4-二
烷中并且用氩气脱气10分钟。将5-(6-溴-吡啶-2-基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮(0.2g，0.694mmol)，然后将5-氯吡啶酰胺(0.119g，0.764mmol)加入至产生的反应混合物中并且进一步用氩气脱气5分钟。然后将反应混合物在80℃加热16小时并且冷却至室温。将反应内容物用水处理并且将产物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并且经无水Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩，得到液体，将其与正戊烷研磨，得到标题化合物，为类白色固体。产率＝0.24g(粗)。TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯：Rf＝0.45)。LCMS：RtH9＝1.215，[M+1]＝365.1和366.9；HPLC RtH15＝4.367分钟(53％)。
m)5-氯-吡啶-2-甲酸[6-(3-氟甲基-5-硫代-吗啉-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺
在室温在5-氯-吡啶-2-甲酸[6-(3-氟甲基-5-氧代-吗啉-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺(0.24g，0.658mmol)的THF(10.0mL)溶液中加入Lawesson试剂(0.798g，1.974mmol)并且在回流温度加热24小时。将反应物质减压浓缩。将粗化合物直接通过柱色谱纯化，应用在己烷中的23％乙酸乙酯，得到标题化合物，为类白色固体。产率＝0.19g(72％[2步])。TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯：Rf＝0.71)。LCMS：RtH9＝1.578，[M+1]+＝381.1和382.9。
n)5-{6-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-5-氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基-铵三氟乙酸盐
在0℃，在密封管中在5-氯-吡啶-2-甲酸[6-(3-氟甲基-5-硫代-吗啉-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺(0.19g，0.499mmol)的甲醇(2.0mL)溶液中加入在甲醇中的10％氨(8.0mL)并且在室温搅拌24小时。将反应物质减压浓缩并且直接通过制备型HPLC纯化。条件：柱：C18-ZORBAX21.2×150mm；5μm。流动相：在水中的0.1％TFA(A)／ACN；流速：20mL／分钟。产量：86mg(36％)。M.P：216-218℃。TLC(在氯仿中的20％甲醇：Rf＝0.45)。LCMS：RtH9＝0.194[M+1]＝364.0和366.1；HPLC RtH15＝3.222分钟(98.7％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.85(s，1H)，10.37(s，1H)，9.37(s，1H)，8.50-8.79(m，2H)，8.31-8.23(m，3H)，8.06(t，1H)，7.37(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.85(dd，1H)，4.62(dd，2H)，4.25-4.16(m，2H)。也通过2D NMR-ROESY确定产物形成。
实施例260至263：通过实施例259中所用的类似方法制备表27中列出的化合物。
表27
实施例264：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺
a)4-(6-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-2-氧代-2λ*4*-[1，2,3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯
在0℃预冷却的亚硫酰氯(3.42mL，5.57g，46.8mmol)的吡啶(9.46mL，9.25g，117.0mmol)溶液中滴加入[1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(参见实施例257步骤d)，7.75g，23.4mmol)的DCM(230mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入0.5N HCl水溶液和DCM。将各相分离并且将水相用DCM反萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物(非对映异构体混合物)，为橙色固体。HPLC RtH11＝1.16，1.20分钟(非对映异构体)；ESIMS：377、379[(M+H)+]。
b)4-(6-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-2,2-二氧代-2λ*6*-[1，2,3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯
在4-(6-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-2-氧代-2λ*4*-[1，2,3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯(8.83g，23.4mmol)的乙腈(60mL)和H2O(30.0mL)溶液中加入RuCl3水合物(0.971g，4.68mmol)和NaIO4(10.01g，46.8mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。加入H2O和DCM，将各相分离并且将水相用DCM反萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残留物溶于DCM并且通过硅胶过滤，将滤液蒸发并且将残留物用TBDME(10mL)和正己烷(100mL)研磨。将产生的沉淀过滤并且用正己烷洗涤，得到标题化合物，为无色结晶固体。HPLC RtH11＝1.16分钟；ESIMS：393、395[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63-7.59(m，1H)，7.47-7.42(m，2H)，4.73(d，1H)，4.47(d，1H)，2.00(s，3H)，1.52(s，9H)。
c)(R)-2-[(RS)-2-(6-溴-吡啶-2-基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯
在0℃，将NaH(0.508g，60％在矿物油中的分散液，12.69mmol)加入至4-(6-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-2,2-二氧代-2λ*6*-[1，2,3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯(3.84g，9.76mmol)和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸乙酯(2.54g，13.67mmol)的DMF(10mL，溶液，经
mol筛预干燥)溶液。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后在60℃搅拌17小时。将反应混合物用H2O猝灭并且用1N HCl水溶液和EtOAc稀释。将各相分离并且将水相用EtOAc反萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。进行硅胶快速色谱(环己烷：EtOAc，梯度0-5分钟100：0，5-30分钟90：10，30-40分钟90：10，40-50分钟80：20，50-55分钟80：20)，得到标题化合物(非对映异构体混合物)，为澄清油状物。HPLC RtH11＝1.39分钟；ESIMS：499、501[(M+H)+]。
d)[(RS)-1-(6-溴-吡啶-2-基)-2-((R)-1-氨基甲酰基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-2-[(RS)-2-(6-溴-吡啶-2-基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基]-3,3,3-三-氟-2-甲基-丙酸乙酯(3.0g，6.01mmol)的7N NH3／MeOH(6.5mL)溶液在密封玻璃小瓶中在55℃搅拌72小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物，为无色固体，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。HPLCRtH11＝1.12、1.14分钟(非对映异构体)；ESIMS：470、472[(M+H)+]。
e)[(RS)-1-(6-溴-吡啶-2-基)-24(R)-1-氰基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃预冷却的[(RS)-1-(6-溴-吡啶-2-基)-24(R)-1-氨基甲酰基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.18g，4.64mmol)和NEt3(1.615mL，1.173g，11.59mmol)的DCM(30mL)溶液中滴加TFAA(0.773mL，1.168g，5.56mmol)。在0℃搅拌5分钟后，在室温搅拌1小时，将反应混合物用饱和的Na2CO3水溶液和DCM稀释。将各相分离并且将水相用DCM反萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到淡黄色油状物，将其与7N NH3／MeOH搅拌5分钟。将混合物蒸发至干燥并且通过快速色谱纯化(环己烷：EtOAc0-3分钟100：0，3-35分钟65：35)，得到标题化合物，为澄清油状物。
HPLC RtH11＝1.30分钟；ESIMS：452、454[(M+H)＋]；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.59-7.53(m，1H)，7.42-7.36(m，2H)，5.66(br s，1H)，4.41-4.31(m，1H)，4.25-4.18(m，1H)，1.71(d，3H)，1.66(d，3H)，1.43(s，9H)。
f)(R)-2-[(RS)-2-氨基-2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙腈
将[(RS)-1-(6-溴-吡啶-2-基)-24(R)-1-氰基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.456g，1.008mmol)和TFA(1.554mL，2.299g，20.17mmol)的DCM(5mL)溶液在室温搅拌30分钟，浓缩并且在室温用7N NH3／MeOH研磨20分钟并且再次浓缩，得到标题化合物，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。HPLC RtH11＝0.69，0.73分钟(非对映异构体)；ESIMS：352、354[(M+H)+]。
g)(2R,SRS)-5-(6-溴-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基胺
将(R)-2-[(RS)-2-氨基-2-(6-溴-吡啶-2-基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙腈(0.688g，1.172mmol)、N-乙酰基-L-半胱氨酸(0.383g，2.344mmol)和K2CO3(0.356g，2.560mmol)在无水EtOH(4mL)中的悬浮液在80℃搅拌18小时。将反应混合物用10％K2CO3水溶液猝灭并且用TBDME萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物，为无色固体。HPLC RtH11＝0.68-0.70分钟；ESIMS：352、354[(M+H)＋]。
h)[(2R，5R)-5-(6-溴-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯和(2R，5S)-非对映异构体
将(R)-5-(6-溴-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺、Boc2O和DIPEA在DCM(4mL)中的混合物在室温搅拌20小时。将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液猝灭并且用DCM稀释。将各相分离并且将水相用DCM反萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。HPLC纯化(Alltech Grom Saphir65Si，10μm，250×50mm柱，梯度Hept：EtOAc0-1.6分钟85：15，1.6-16分钟0：100，16-21.2分钟0：100，流速：100mL／分钟，检测：254nm)，得到所需的(2R，5R)以及不需要的(2R，5S)非对映异构体。HPLC RtH11＝1.28分钟(2R，5S)，1.30分钟(2R，5R)；ESIMS：452、454[(M+H)＋]；1H NMR(2R，5R)(400MHz，CDCl3)：δ10.98(br s，1H)，7.59(t，1H)，7.43(d，1H)，7.34(d，1H)，4.39(d，1H)，4.08(d，1H)，1.62(s，3H)，1.55(s，12H)；1H NMR(2R，5S)(400MHz，CDCl3)：δ11.01(br s，1H)，7.57(t，1H)，7.42(d，1H)，7.37(d，1H)，4.45(d，1H)，3.91(d，1H)，1.74(s，3H)，1.65(s，3H)，1.55(s，19H)。
i)((2R，5R)-5-{6-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氢-2H-H,4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将[(2R，5R)-5-(6-溴-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(60.00mg，0.133mmol)、5-氰基-3-甲基吡啶酰胺(23.52mg，0.146mmol)、Xantphos(6.91mg，0.012mmol)和Cs2CO3(60.50mg，0.186mmol)在二
烷(0.611mL)中的混合物用氩气脱气5分钟，然后加入Pd2dba3(3.64mg，3.98μmol)并且将反应混合物在40℃搅拌18小时。将反应混合物用H2O和TBDME稀释。将各相分离并且将水相用TBDME反萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。HPLC纯化(Alltech Grom Saphir65Si10μM柱，150×30mm，梯度正庚烷：EtOAc0-1.2分钟75：25，1.2-9分钟0：100，9-12分钟0：100，流速：50mL／分钟，检测：254nm)，得到标题化合物，为无色固体。HPLC RtH11＝1.37分钟；ESIMS：533[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.22(s，1H)，10.47(s，1H)，8.78(d，1H)，8.33(d，1H)，7.98(d，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.13(d，1H)，4.37(d，1H)，4.11(d，1H)，2.88(s，3H)，1.64(s，3H)，1.57(br s，12H)。
j)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺
在((2R,5R)-5-{6-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，0.094mmol)的DCM(0.3mL)溶液中加入TFA(0.289mL，428.0mg，3.760mmol)并且将反应混合物在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发，加入饱和的NaHCO3水溶液和TBDME，将各相分离并且将水相用TBDME反萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩并且将残留物用MeOH洗涤，得到标题化合物，为无色结晶固体。HPLC RtH11＝0.84分钟；ESIMS：433[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.85(s，1H)，8.21-8.18(m，2H)，7.82-7.78(m，1H)，7.23(d，1H)，4.18(d，1H)，3.80(d，1H)，2.76(s，3H)，1.46-1.45(2s，6H)。
实施例265和266：通过实施例264中所用的类似方法可以制备表28中列出的化合物。
通过加入在二
烷中的盐酸或在乙醚中的盐酸并且蒸发溶剂由相应的游离碱溶液获得盐酸盐。
表28
实施例267：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺
a)2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-丙-2-醇
在-78℃和氮气气氛下，在2-溴-5-氟吡啶(25g，142mmol)的乙醚(600mL)溶液中缓慢加入正丁基锂(2.5M，在己烷中，56.8mL，142mmol)。将产生的黄色反应混合物在-78℃搅拌2小时并且历经30分钟加入干燥的丙酮(11.47mL，156mmol)。在-78℃继续搅拌1小时。加入HCl(2N，50mL)并且将反应混合物温至0℃。用2N HCl溶液将混合物的pH调节至～7。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗产物(29.36g)进行硅胶色谱(环己烷：乙酸乙酯9：1)：22.3g(67.1％产率)。TLC Rf=0.33(9：1环己烷：乙酸乙酯)，LC—MSSQ22Rt=0.89分钟(ES+234、236)。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：7.72-7.62(m，2H)，5.27(s，1H，OH)，1.50(s，6H，2×CH3)。
b)6-溴-3-氟-2-异丙烯基-吡啶
在0℃，在2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-丙-2-醇(22.3g，95mmol)和甲磺酸酐(49.8g，286mmol)的二氯甲烷溶液中滴加三乙胺(53.1mL，381mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时。将反应混合物用碳酸钠水溶液猝灭并且用二氯甲烷稀释。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且真空蒸发(挥发物)。将粗棕色油状物进行硅胶色谱(环己烷：乙酸乙酯9：1)，得到标题化合物，为澄清液体。17.35g(84％产率)。TLC Rf=0.58(9：1环己烷：乙酸乙酯)。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.26-7.15(m，2H)，5.72(s，1H)，5.47(s，1H)，2.12(s，3H，CH3)。
c)2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-丙-1，2-二醇
在6-溴-3-氟-2-异丙烯基-吡啶(17.35g，80mmol)的丙酮(45mL)和水(90mL)溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物水合物(11.4g，84mmol)和四氧化锇(5.04mL，0.402mmol)。将产生的反应混合物在室温搅拌44小时。加入在水(70mL)中的连二硫酸钠(2g)并且将反应混合物搅拌15分钟，然后过滤并且真空浓缩。加入乙酸乙酯并且将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。18.29g淡黄色固体(91％产率)。LC-MSSQ22Rt=0.64分钟(ES+250、252)。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.46(dd，1H)，7.35(dd，1H)，5.09(s，1H，OH)，3.96(d，1H)，3.78(d，1H)，2.45(宽峰，1H，OH)，1.53(s，3H，CH3)。
d)甲磺酸2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-羟基-丙基酯
在2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-丙-1，2-二醇(18.29g，73.1mmol)的二氯甲烷(350mL)溶液中加入三乙胺(20.39mL，146mmol)。在0℃历经10分钟滴加甲磺酰氯(6.27mL，80mmol)。在0℃继续搅拌30分钟。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。31.46g(粗，将其应用于下面的步骤而无需进一步纯化)。LC—MSRtSQ22=0.81分钟(ES+328、330)。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.52(dd，1H)，7.41(dd，1H)，5.13(s，1H，OH)，4.61(d，1H)，4.45(d，1H)，3.05(s，3H，CH3SO2)，1.61(s，3H，CH3)。
e)1-叠氮基-2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-丙-2-醇
将甲磺酸2-(6-溴-3-氟-吡啶-2—基)-2-羟基-丙基酯(5g，15.24mmol)、氯化铵(4.08g，76mmol)和叠氮化钠(2.476g，38.1mmol)在乙醇(100mL)中的混合物在80℃搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。3.1g(74％产率)。TLCRf=0.35(9：1环己烷：乙酸乙酯)，LC—MS RtSQ22=0.97分钟(ES+275、277)。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.51(dd，1H)，7.36(dd，1H)，5.18(s宽峰，1H，OH)，3.68-3.60(AB体系，2H)，1.59(s，3H，CH3)。
f)6-溴-3-氟-2-(2-甲基-氮丙啶-2-基)-吡啶
在1-叠氮基-2-(6-溴-3-氟-吡啶-2—基)-丙-2-醇(11.2g，40.7mmol)的THF(60mL)溶液中加入三苯基膦(10.68g，40.7mmol)并且将反应混合物在室温搅拌18小时。将溶剂真空除去并且将获得的残留物溶于乙醚中并且通过棉填料过滤以除去三苯基膦氧化物。将滤液用柠檬酸(9.6g，在20mL水中)洗涤并且将有机相分离。将水层用2N NaOH碱化并且用乙醚萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，得到标题化合物，其具有一些TPPO存在：8.1g黄色油状物(69％产率)。TLC Rf=0.28(2：1环己烷：乙酸乙酯)。LC—MS RtZQ01=0.46。(ES+231、233)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.34(dd，1H)，7.24(dd，1H)，1.99(s，1H)，1.89(s，1H)，1.65(s，3H，CH3)。
g)6-溴-3-氟-2-[2-甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮丙啶-2-基]-吡啶
在6-溴-3-氟-2-(2-甲基-氮丙啶-2—基)-吡啶(8g，27.7mmol)的THF(48mL)和水(16mL)溶液中加入N-甲基吗啉(3.5mL，27.7mmol)和邻-nosyl氯。将反应混合物在室温搅拌4小时。加入3g中性Alox并且将反应混合物过滤。将滤液用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将11.2g粗产物经硅胶纯化(环己烷：乙酸乙酯60：40)，得到标题化合物。8.69g(75％产率)。LC-MS RtSQ22=1.09分钟。(ES+416、418)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.27(m，1H)，7.80—7.73(m，3H)，7.46(dd，1H)，7.34(dd，1H)，3.32(s，1H)，3.20(s，1H)，2.10(s，3H，CH3)。
h)(R)-2-[2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯
在室温在(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸乙酯(715mg，3.84mmol)的DMF(4mL)溶液中加入NaH(55％)(154mg，3.84mmol)并且将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入6-溴-3-氟-2-[2-甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮丙啶-2-基]-吡啶(800mg，1.922mmol)的DMF(9mL)溶液并且将反应混合物在室温搅拌48小时。将反应混合物倾倒至冰／2N HCl／叔丁基甲基醚上。将有机层用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。进行硅胶色谱(环己烷／乙酸乙酯)，得到标题化合物，为2种非对映异构体混合物。300mg(26％产率)。TLC Rf=0.42(环己烷：乙酸乙酯2：1)。LC-MS RtSQ22=1.25分钟。(100％，TIC ES+602、604)
i)(R)-2-[2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酰胺
将(R)-2-[2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯(720mg，1.195mmol)的NH37N(在甲醇中)(19mL，133mmol)溶液在50℃在密封的25mL微波瓶中搅拌2天。将溶剂真空除去并且将残留物(987mg)进行硅胶色谱(环己烷／乙酸乙酯)，得到标题化合物，为2种非对映异构体混合物(500mg，73％产率)。TLC Rf=0.30(环己烷：乙酸乙酯1：1)。LC-MSSQ22Rt=1.05分钟(ES+573、575)。
j)N-[1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-((R)-1-氰基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺
在0-5℃，在(R)-2-[2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酰胺(200mg，0.349mmol)和三乙胺(0.121mL，0.872mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TFAA(0.059mL，0.419mmol)并且将反应混合物在室温搅拌18小时。进一步加入TFFA和三乙胺(分别为0.6和1.2当量)使24小时后反应完成。将反应混合物加入至冷的饱和碳酸氢钠溶液中并且将产物用二氯甲烷萃取。将有机层用冷的0.1NHCl水溶液、水和饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且真空蒸发。190mg(98％产率)粗产物为2种非对映异构体混合物。TLCRf=0.24(环己烷：乙酸乙酯3：1)，LC—MS RtSQ22=1.20分钟。(ESI+555、557)。
k)(2R，5S)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺和(2R，5R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺
将N-[1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-((R)-1-氰基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺(1000mg，1.801mmol)、碳酸钾(548mg，3.96mmol)和N-乙酰基半胱氨酸(588mg，3.6mmol)的乙醇(17mL)溶液在80℃搅拌3天直至所有的原料消耗。将反应混合物真空浓缩并且将黄色泡沫状物重新溶于乙酸乙酯和20％碳酸钾水溶液中。将有机相用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。660mg黄色油状物。通过正相制备型HPLC色谱分离2种非对映异构体(环己烷／乙酸乙酯／MeOH)。
(2R，5S)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺(顺式衍生物)：76mg。TLC Rf=0.26(甲苯：乙酸乙酯8：2+5％ETA)。LC—MS RtSQ12=0.73分钟(100％纯度，EI+370、372)。1H-NMR(600MHz，DMSO-D6)：7.69-7.61(m，2H)，6.0(宽峰s，2H，NH2，脒)，4.15(d，1H，AB-体系)，3.71(s，1H，AB-体系)，1.59(s，3H，CH3)，1.47(s，3H，CH3)。
(2R，5R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺(反式衍生物)：89mg。TLC Rf=0.31(甲苯：乙酸乙酯8：2+5％ETA)。LC—MS RtSQ12=0.73分钟(100％纯度，EI+370、372)。1H—NMR(600MHz，DMSO-D6)：7.73-7.61(m，2H)，6.0(宽峰s，2H，NH2，脒)，4.04(d，1H，AB-体系)，3.72(d，1H，AB-体系)，1.52(s，3H，CH3)，1.48(s，3H，CH3)。
l)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺
将(2R，5R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基胺(80mg，0.216mmol)、5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸酰胺(34.8mg，0.216mmol，参见中间体酰胺1)、xantphos(11.26mg，0.019mmol)和碳酸铯(99mg，0.303mmol)在二
烷(2mL)中的混合物用氩气脱气5分钟。加入Pd2(dba)3(5.94mg，6.48μmol)，将微波瓶密封并且在80℃搅拌18小时。将反应混合物用水和TBDME稀释。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。173mg橙色固体。进行硅胶色谱(在两个20×20cm板上应用，1mm，二氯甲烷：甲醇9：1，再次进行色谱，二氯甲烷：甲醇95：5，将板展开两次)，得到标题化合物：15mg和21mg。合并量：36mg(37％产率)。TLC Rf=0.53(二氯甲烷：甲醇9：1)。API ES+MS451.LC-MS RtSQ01=0.87分钟(100％，ES+451)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.80(br s，1H)，8.83(br s，1H)，8.41(dd，1H)，7.93(br s，1H)，7.55(t，1H)，5.8-4.6(非常宽峰，2H)，4.23(br s，2H)，2.83(s，3H)，1.75(s，3H)，1.66(s，3H)。
实施例268：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3S，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3S，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2—基]-酰胺可以通过实施例267中所用的类似方法制备。
TLC Rf=0.47(二氯甲烷：甲醇9：1)。API ES+MS451。LC—MSRtSQ01=0.86分钟(100％，ES+451)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.65(br s，1H)，8.83(d，1H)，8.37(dd，1H)，7.96(d，1H)，7.51(dd，1H)，6.0-5.0(非常宽峰，2H)，4.38(d，1H)，4.09(d，1H)，2.85(s，3H)，1.78(s，3H)，1.71(s，3H)。
实施例269：5-{2-[(5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-4-基}-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3—基-铵乙酸盐
a)2-(2-溴-吡啶-4-基)-丙二酸二乙酯
将2-溴-4-甲基吡啶(70.0g，407mmol)滴加至冷的(-78℃)LDA(2.0M，在甲苯／THF／乙基苯中，610.4mL，1.22mol)的干燥THF(600mL)溶液中达30分钟。用加料漏斗在-78℃将氯甲酸乙酯(132.3g，1.22mol)加入至产生的反应混合物中并且继续搅拌90分钟。将反应混合物用饱和的NH4Cl溶液处理并且用乙酸乙酯后处理并且用水、盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩，获得粗产物，将其通过柱色谱纯化，用在己烷中的10％乙酸乙酯，得到标题化合物，为棕色油状液体。产量：115.0g(89％)。TLC(在己烷中10％乙酸乙酯：Rf=0.15)。LCMS：RtH9=1.475[M+1]+=315.8和317.8；HPLC RtH15=7.30分钟(86.7％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(d，1H)，7.56(t，1H)，7.34(dd，1H)，4.55(s，1H)，4.29-4.18(m，4H)，1.28(t，6H)。
b)(2-溴-吡啶-4-基)-乙酸
将2-(2-溴-吡啶-4-基)-丙二酸二乙酯(115g，316mmol)和K2CO3(125.23g，907.5mmol)的水(500mL)悬浮液在100℃恒定搅拌下加热8小时。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩以完全除去溶剂。将固体残留物溶于最小量的水(25mL)中并且用在己烷中的20％乙酸乙酯洗涤，以除去非极性杂质。将水层分离并且冷却至0℃，然后应用6N HCl调节pH～6至7。将沉淀的固体应用布氏漏斗过滤，用冰冷的水洗涤并且真空干燥，得到标题化合物，为类白色固体，其具有足够的纯度。产量：60.0g(76.3％)。TLC(在己烷中的70％乙酸乙酯：Rf=0.05)。
LCMS：RtH9=0.193；[M+1]+=215.9和217.9；HPLC RtH15=3.025分钟(98％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.71(s，1H)，8.33(d，1H)，7.61(s，1H)，7.37(d，1H)，3.71(s，3H)。
c)(2-溴-吡啶-4-基)-乙酸乙酯
在室温在(2-溴-吡啶-4-基)-乙酸(60.0g，277.7mmol)的乙醇(600mL)溶液中加入浓硫酸(5.0mL)并且将反应混合物在90℃加热9小时。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩，以完全除去溶剂。将获得的残留物冷却至0℃并且应用10％NaHCO3水溶液调节pH至8。将产生的内容物用乙酸乙酯后处理，用水、盐水洗涤并且经无水Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩，得到粗化合物。将粗化合物进行柱色谱纯化，应用在己烷中的15％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题化合物，为棕色油状物。产量：65.0g(88.5％)。TLC(在己烷中的30％乙酸乙酯：Rf=0.39)。LCMS：RtH8=0.824[M+1]+=243.8和245.8；HPLC RtH15=3.759分钟(69％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.32(t，1H)，7.43(s，1H)，7.21-7.15(M，1H)，4.18(q，2H)，1.27(t，3H)。
d)2-(2-溴-吡啶-4-基)-3-羟基-2-羟基甲基-丙酸乙酯
在冰冷的搅拌的(2-溴-吡啶-4-基)-乙酸乙酯(40.0g，163.93mmol)和低聚甲醛(9.84g，327.8mmol)在干燥的DCM中的混合物中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(1.49g，1.49mL，9.83mmol)并且搅拌2小时。在0℃将反应混合物用(1R)-(-)-10-樟脑磺酸(2.283g，9.83mmol)处理并且将有机层用盐水洗涤并且经无水Na2SO4干燥。浓缩有机层，得到胶状油状物。将粗化合物经三乙胺处理的硅胶纯化，应用在DCM中的5％-8％甲醇作为洗脱剂，得到标题化合物，为棕色液体。产率=20.0g(40％)。TLC(在己烷中的30％乙酸乙酯：Rf=0.06)。LCMS：RtH8=0.191；[M+1]+=303.9和305.8；HPLC RtH15=6.019分钟(43％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.36-8.31(m，1H)，7.34-7.25(m，1H)，6.37-6.33(m，1H)，4.6(d，1H)，4.14-4.08(m，2H)，4.04-3.91(m，4H)，1.13(t，3H)。
e)5-(2-溴-吡啶-4-基)-2，2-二甲基-[1，3]二
烷-5-甲酸乙酯
将2-(2-溴-吡啶-4-基)-3-羟基-2-羟基甲基-丙酸乙酯(30.0g，98.6mmol)、2，2-二甲氧基丙烷(51.11g，[60.5mL]，493.1mmol)和(1R)-(-)—10-樟脑磺酸(5.72g，24.65mmol)在DMF(100mL)中的混合物在80℃加热10小时。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯并且通过用水、盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥而进行后处理。将有机层减压浓缩并且将粗产物通过柱色谱纯化，应用在己烷中的10％乙酸乙酯，得到标题化合物，为黄色固体。产率＝18.15g(53％)。TLC(在己烷中的30％乙酸乙酯：Rf＝0.52)。LCMS：RtH8＝1.487；[M+1]+＝344.0和346.0；HPLC RtH15＝7.6分钟(74％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.41-8.34(t，1H)，7.54(s，1H)，7.32-7.28(m，1H)，4.51(dd，2H)，4.27-4.21(q，4H)，1.45(s，3H)，1.39(s，3H)，1.23(t，3H)。
f)5-(2-溴-吡啶-4-基)-2，2-二甲基-[1，3]二
烷-5-甲酸乙酯
在0℃将LiOH.H2O(11.1g，263.5mmol)的水(10mL)溶于加入至5-(2-溴-吡啶-4-基)-2，2-二甲基-[1，3]二
烷-5-甲酸乙酯(18.1g，52.7mmol)的乙醇(60mL)溶液中并且将产生的反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩以完全除去溶剂。将获得的湿物质冷却至0℃，用冰醋酸酸化(维持pH～6)并且将产物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤并且浓缩，得到棕色固体，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。产率＝14.1g(85％)。TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯：Rf＝0.03)。LCMS：RtH9＝0.343[M+1]+＝316.0、318.0；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.28-8.21(t，1H)，7.7(s，1H)，7.58-7.54(m，1H)，4.21-3.95(dd，4H)，1.36(s，3H)，1.14(s，3H)。
g)5-(2-溴-吡啶-4-基)-2，2-二甲基-[1，3]二
烷-5-基胺
在0℃将二苯基膦基叠氮化物(14.3mL，66.45mmol)加入至5-(2-溴-吡啶-4-基)-2，2-二甲基-[1，3]二
烷-5-甲酸乙酯(14.0g，44.3mmol)和三乙胺(17.24mL，133.0mmol)的甲苯(100mL)溶液中。将产生的反应混合物在恒定搅拌下加热至80℃达7小时。将反应混合物减压浓缩以完全除去溶剂。将浓缩后获得的残留物溶于THF(100mL)并且冷却至0℃。滴加2N NaOH水溶液并且在室温搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩以除去THF并且将获得的残留物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤并且经无水Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩，得到棕色油状物，将其在低温固化(＜10℃)。产率＝9.5g(75％)。TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯：Rf＝0.15)。LCMS：RtH8＝0.083；[M+1]+＝287.0和289.0。
h)N-[5-(2-溴-吡啶-4-基)-2，2-二甲基-[1，3]二
烷-5-基]-2-氯-乙酰胺在0℃，在5-(2-溴-吡啶-4-基)-2，2-二甲基-[1，3]二
烷-5-基胺(9.5g，33.1mmol)的DCM(100mL)溶液中加入Na2CO3水溶液(8.7g，在50mL中)并且继续搅拌5分钟。将氯乙酰氯(2.9mL，36.41mmol)加入至产生的反应混合物中并且在0℃搅拌30分钟。将反应物质用DCM(200mL)稀释并且将有机层依次用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且减压浓缩，得到棕色固体。将产物直接用于下面的步骤而无需进一步纯化。产量＝10.2g(85％)。TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯：Rf＝0.15)。LCMS：RtH9＝0.55[M+1]+＝363.0和364.9。
i)N-[1-(2-溴-吡啶-4-基)-2-羟基-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
将N-[5-(2-溴-吡啶-4-基)-2，2-二甲基-[1，3]二
烷-5-基]-2-氯-乙酰胺(10.0g，27.6mmol)的DCM(150mL)溶液冷却至0℃达10分钟，并且加入三氟甲基乙酸(15.0mL)。继续搅拌2小时并且将产生的内容物减压浓缩。将形成的残留物用NH4OH水溶液碱化并且将产物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，将有机层用盐水(5.0mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩，得到标题化合物，为棕色液体，将其进行下面的步骤而无需任何纯化。产率＝8.1g(91％)。TLC(在己烷中的70％乙酸乙酯：Rf＝0.15)。LCMS：RtH9＝0.12[M+1]+＝322.9和324.9；HPLC RtH15＝5.266分钟(61％)，5.104(25％)。
j)5-(2-溴-吡啶-4-基)-5-羟基甲基-吗啉-3-酮
在N-[1-(2-溴-吡啶-4-基)-2-羟基-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(8.0g，24.8mmol)的t-BuOH(50mL)溶液中加入t-BuOK(5.5g，49.6mmol)和NaI(0.375g，2.48mmol)并且加热至90℃达1小时。将反应物质减压浓缩并且将残留物用EtOAc稀释。将有机层分离并且用氯化铵溶液、盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。将粗产物通过柱色谱纯化，应用在DCM中的5％甲醇，得到标题化合物，为淡棕色胶状物。产率＝3.25g(46％)。TLC(乙酸乙酯：Rf＝0.17)。LCMS：RtH9＝0.12；[M+1]+＝286.7和289。
k)5-(2-溴-吡啶-4-基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮
在0℃在5-(2-溴-吡啶-4-基)-5-羟基甲基-吗啉-3-酮(3.25g，11.0mmol)，Na2CO3(3.5g，13.06mmol)的干燥THF(15mL)悬浮液中加入二乙基氨基硫三氟化物(2.25mL，17.0mmol)。将反应混合物温至室温并且搅拌2小时。将固体Na2CO3(3.5g)再次加入至反应混合物中并且在室温搅拌4小时。将反应混合物中存在的固体通过布氏漏斗过滤。将滤液减压浓缩并且将粗产物通过柱色谱纯化，应用在DCM中的5％甲醇，得到标题化合物，为淡黄色固体。产率＝2.1g(66％)。TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯：Rf＝0.17)。LCMS：RtH8＝0.201；[M+1]+＝289和291；HPLC：RtH15＝5.171分钟(50％)和5.063(21％)。
1)5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[4-(3-氟甲基-5-氧代-吗啉-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺
将搅拌的5-(2-溴-吡啶-4-基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮(0.2g，0.695mmol)、5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸(酸2)(0.135g，0.763mmol)和碳酸铯(0.678g，2.085mmol)的1，4-二
烷(5.0mL)溶液用氩气脱气10分钟。将4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.041g，0.035mmol)加入至产生的混合物中并且再次脱气10分钟。然后最终加入三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)(0.032g，0.07mmol)并且用氩气进一步脱气5分钟。将反应混合物加热至80℃达20小时并且冷却至室温。将水加入至反应混合物中并且用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩，得到标题化合物，为粘稠固体，将其用于下面的步骤而无需纯化。产率＝0.14g(52％)。TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯：Rf＝0.45)。
LCMS：RtH9＝0.868[M+1]+＝384.0；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.7(s，1H)，8.51-8.41(m，H)7.51-7.46(d，1H)，7.34-7.16(m，1H)，4.99-4.60(m，2H)，4.34-3.79(m，4H)。
m)5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[4-(3-氟甲基-5-硫代-吗啉-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺
将Lawesson试剂(0.46g，1.135mmol)加入至搅拌的5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[4-(3-氟甲基-5-氧代-吗啉-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺(0.14g，0.378mmol)的THF(4.0mL)溶液中并且加热至回流达2小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗产物，为粘稠固体，将其通过柱色谱纯化，应用在己烷中的25％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题化合物，为粘稠固体。产率＝0.095g(65％)。TLC(在己烷中的30％乙酸乙酯：Rf＝0.61)。LCMS：RtH9＝1.489[M+1]+＝399.8。
n)5-{2-[(5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-4-基}-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]
嗪3-基-铵乙酸盐
将5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[4-(3-氟甲基-5-硫代-吗啉-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺(0.095g，0.238mmol)的10％甲醇氨(5.0mL)溶液在密封管中在室温搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，得到半固体。将产物通过制备型HPLC方法纯化，得到标题化合物，为半固体。制备型HPLC条件：柱：Agilent Zorbax XDB C18。流动相：A：10mm；乙酸铵；B：ACN，60mL；流速：20mL/分钟；梯度：0-30、2-40、10-80。产率＝28mg(31％)。LCMS：RtH8＝0.191[M+1]+＝383.1；HPLC：RtH153.208分钟(97％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.52(s，1H)，8.35(dd，2H)，7.28(d，1H)，6.15(br.s，1H)，4.51-4.28(m，2H)，4.07-3.94(m，3H)，)，3.69(d，2H)，1.89(s，3H)；19F NMR(376.1)：δ-218.9。
实施例270和1271：通过实施例269中所用的类似方法制备表29中列出的化合物。
表13
实施例272：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺
a)2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-丙-2-醇
在-78℃和N2气氛下，在2-溴-5-氟-吡啶(CAS41404-58-4，25.0g，139mmol)的THF(300mL)溶液中滴加LDA(100mL2M THF/庚烷/乙基苯溶液，200mmol)。在-78℃继续搅拌1小时，然后滴加丙酮(20.44mL，16.17g，278mmol)并且在-78℃继续搅拌1小时。将反应混合物用1M NH4Cl水溶液猝灭并且用EtOAc稀释。将各相分离并且将水相用EtOAc反萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。进行硅胶快速色谱(梯度环己烷：EtOAc100：0至90：10)，然后在戊烷中结晶，得到标题化合物，为无色固体。HPLC RtH11＝0.81分钟；ESIMS：234、236[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32(br s，1H)，7.71(d，1H)，5.57(s，1H)，4.90(t，1H)，3.65-3.57(m，1H)，3.53-3.44(m，1H)，1.39(s，3H)。
b)2-溴-5-氟-4-异戊烯基-吡啶
在2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-丙-2-醇(24.7g，106mmol)和甲磺酸酐(55.1g，317mmol)的DCM(250mL)溶液中加入三乙胺(58.8mL，42.7g，422mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时。加入另外的1当量(18g)甲磺酸酐和1.2当量(17mL)三乙胺并且将反应混合物在室温再搅拌20小时。将反应混合物用1M Na2CO3水溶液猝灭并且用DCM稀释。将各相分离并且将水相用DCM反萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。进行硅胶快速色谱(己烷：EtOAc8：1)，得到标题化合物，为澄清无色液体。HPLC RtH11＝1.12分钟；ESIMS：216、218[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20(d，1H)，7.40(d，1H)，5.48-5.44(m，2H)，2.14(s，3H)。
c)2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-丙-1，2-二醇
在2-溴-5-氟-4-异丙烯基-吡啶(17.1g，79mmol)的丙酮(50mL)和H2O(100mL)溶液中加入N-甲基吗啉氧化物(10.51g，87mmol)和OsO4(4.97mL，4.02g，0.396mmol)。将两相混合物在室温搅拌17小时。将反应混合物用在H2O(50mL)中的亚硫酸氢钠(1.516g，8.71mmol)猝灭并且在室温搅拌20分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤并且将硅藻土垫用丙酮洗涤三次。将合并的滤液蒸发并且将残留物溶于EtOAc和1N NaOH水溶液中。将各相分离并且将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，产生标题化合物，为淡紫色固体。HPLC RtH11＝0.60分钟；ESIMS：250、252[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32(d，1H)，7.71(d，1H)，5.57(s，1H)，4.89(t，1H)，3.65-3.57(m，1H)，3.53-3.45(m，1H)，1.39(s，3H)。
d)甲磺酸2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-羟基-丙基酯
在0℃，历经10分钟在2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-丙-1，2-二醇(17.45g，69.8mmol)和三乙胺(19.45mL，14.12g，140mmol)的DCM(350mL)悬浮液中滴加甲磺酰氯(5.71mL，8.39g，73.3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后用1M NaHCO3水溶液猝灭。将各相分离，将水相用DCM反萃取两次并且将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。进行硅胶快速色谱(梯度庚烷：EtOAc0-5分钟88：12，5-37.5分钟24：76)，得到标题化合物，为澄清油状物。HPLC RtH11＝0.76分钟；ESIMS：328、330[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22(d，1H)，7.82(d，1H)，4.58-4.47(m，2H)，3.04(s，3H)，3.00(s，1H)，1.64(s，3H)。
e)1-叠氮基-2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-丙-2-醇
在甲磺酸2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-羟基-丙基酯(10.36g，31.6mmol)的乙醇(160mL)溶液中加入NaN3(5.13g，79.0mmol)和NH4Cl(8.44g，158.0mmol)。将反应混合物在80℃搅拌20小时。将反应混合物用H2O和TBDME稀释并且将各相分离。将水相用TBDME反萃取两次，将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。HPLC RtH11＝0.89分钟；ESIMS：275、277[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20(d，1H)，7.80(d，1H)，3.81(d，1H)，3.65(d，1H)，1.61(s，3H)。
f)甲磺酸2-叠氮基-1-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-乙基酯
在0℃，将甲磺酰氯(2.04mL，3.00g，26.20mmol)滴加至1-叠氮基-2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-丙-2-醇(6.00g，21.81mmol)和NEt3(3.65mL，2.65g，26.2mmol)的DCM(200mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在0℃至室温再搅拌1小时。将反应混合物用1M NaHCO3水溶液猝灭并且用DCM稀释。将各相分离并且将水相用DCM反萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。进行HPLC纯化(Alltech GromSaphir65Si10μM柱，250×50mm，梯度正庚烷：EtOAc0-1.6分钟85：15，1.6-16分钟0：100，16-21.2分钟0：100，流速100mL/分钟，检测254nm)，得到标题化合物以及回收的原料，其可以通过上述过程再次反应。HPLCRtH11＝0.96分钟；ESIMS：353、355[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.28(d，1H)，7.56(d，1H)，4.08(d，1H)，3.82(d，1H)，3.22(s，3H)，2.13(s，3H)。
g)2-溴-5-氟-4-[2-甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮丙啶-2-基]-吡啶
将甲磺酸2-叠氮基-1-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-乙基酯(2.1g，6.09mmol)和PPh3(1.597g，6.09mmol)在THF(20mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物蒸发至干燥，将残留物用TBDME和10％柠檬酸水溶液溶解。将水相用TBDME反萃取，将合并的有机相用H2O洗涤。将合并的水相应用2N NaOH水溶液碱化，并且用TBDME萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到2-溴-5-氟-4-(2-甲基-氮丙啶-2-基)-吡啶与Ph3PO的混合物，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化，HPLC RtH11＝0.96分钟；ESIMS：231、233[(M+H)+]。
在粗2-溴-5-氟-4-(2-甲基-氮丙啶-2-基)-吡啶(3.17g，45％与Ph3PO的混合物，6.17mmol)和2-硝基苯-1-磺酰氯(1.368g，6.17mmol)的THF(23.15mL)和H2O(7.72mL)溶液中加入N-甲基吗啉并且将反应混合物在室温搅拌1.5小时。加入中性氧化铝(2-3勺)并且将反应混合物通过硅藻土过滤，用DCM洗涤并且将滤液用DCM和1M NaHCO3水溶液稀释。将各相分离并且将水相用DCM反萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且浓缩。进行硅胶快速色谱(庚烷：EtOAc4：1至3：1)，然后在EtOAc/己烷中重结晶，得到标题化合物，为无色固体。HPLC RtH11＝1.11分钟；ESIMS：416、418[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.31-8.30(m，1H)，8.23(d，1H)，7.86-7.77(m，3H)，7.68(d，1H)，3.28(s，1H)，2.78(s，1H)，2.09(s，3H)。
h)(R)-2-[(RS)-2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯
在2-溴-5-氟-4-[2-甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮丙啶-2-基]-吡啶(795mg，1.91mmol)和(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸乙酯(498mg，2.67mmol)的DMF(8mL，溶液，经分子筛预干燥)溶液中加入NaH(99mg，60％，分散在矿物油中，2.48mmol)并且将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用1N HCl水溶液猝灭并且用H2O和TBDME稀释。将各相分离并且将水相用TBDME萃取两次。将合并的有机相用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。进行硅胶快速色谱(庚烷：EtOAc1：1)，得到标题化合物(非对映异构体混合物)，为无色固体。HPLC RtH11＝1.26分钟；ESIMS：602、604[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(m，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.79-7.61(m，4H)，6.94(m，1H)，4.45-4.33(m，2H)，3.94-3.81(m，2H)，1.85(m，3H)，1.61(m，3H)，1.40-1.34(m，3H)。
i)(R)-2-[(RS)-2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酰胺
将(R)-2-[(RS)-2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯(920mg，1.527mmol)的7N NH3/MeOH(11mL)溶液在密封的玻璃瓶中在55℃搅拌44小时。将反应混合物蒸发至干燥，得到黄色固体，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化(非对映异构体混合物)。RtH11=1.03分钟；ESIMS：573、575[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00(m，1H)，7.97-7.91(m，1H)，7.80-7.63(m，3H)，7.55(m，1H)，6.63(m，1H)，6.41(m，1H)，5.74(m，1H)，4.15(m，1H)，3.97(m，1H)，1.84(2s，3H)，1.69(2s，3H)。
j)N-[(RS)-1-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-((R)-1-氰基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺
在干燥的(R)-2-[(RS)-2-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-(2-硝基-苯磺酰基-氨基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酰胺(860mg，1.35mmol)的DCM(9mL)溶液中在室温加入NEt3(0.470mL，342mg，3.38mmol)。在0℃滴加三氟乙酸酐(0.229mL，340mg，1.62mL)。将反应混合物温至室温并且搅拌1.5小时。将反应混合物用1M Na2CO3水溶液和DCM稀释。将各相分离并且将水相用DCM反萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到粗标题化合物，为橙色固体，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化(非对映异构体混合物)。RtH11=1.19分钟；ESIMS：555、557[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01-7.93(m，2H)，7.79-7.63(m，3H)，7.59(m，1H)，4.26-4.16(m，2H)，1.85-1.84(2d，3H)，1.78-1.76(2d，3H)。
k)(2R,5R)-和(2R,5S)-5-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2,5-二甲基-2-三氟-甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基胺
将N-[1-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2-((R)-1-氰基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺(585mg，1.053mmol)、N-乙酰基半胱氨酸(344mg，2.107mmol)和K2CO3(291mg，2.107mmol)在EtOH(7mL)中的混合物在85℃和N2下搅拌68小时。将反应混合物浓缩至其1/3体积并且用冷10％K2CO3水溶液和TBDME稀释。将各相分离并且将水相用TBDME反萃取两次。将合并的有机相用1M NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。进行HPLC纯化(Alltech Grom Saphir65Si10μM柱，150×30mm，梯度正庚烷：EtOAc：MeOH0-1.2分钟68：30：2，1.2-9分钟0：80：20，9-12分钟0：65：35，流速：50mL/分钟，检测：254nm)，分离(2R,SR)-非对映异构体和(2R,5S)-非对映异构体标题化合物。RtH11=0.70分钟；ESIMS：370、372[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(2R,5R)-非对映异构体δ8.39(br s，1H)，7.81(d，1H)，6.28(br s，2H)，3.94(d，1H)，3.75(d，1H)，1.49(s，3H)，1.41(s，3H)；
(2R,5S)-非对映异构体δ8.37(d，1H)，7.68(d，1H)，6.34(br s，2H)，3.91(d，1H)，3.83(d，1H)，1.59(s，3H)，1.40(s，3H)。
l)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-((3R，6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺
将5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸酰胺(43.5mg，0.270mmol)、(2R,5R)-5-(2-溴-5-氟-吡啶-4-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]-
嗪-3-基胺(100.0mg，0.270mmol)、Xantphos(14.1mg，0.024mmol)和Cs2CO3(123.0mg，0.378mmol)在二
烷(2.5mL)中的混合物用氩气脱气5分钟，然后加入Pd2(dba)3(7.42mg，8.11μmol)并且将反应混合物在60℃搅拌24小时。将反应混合物用H2O和TBDME稀释。将各相分离并且将水相用TBDME反萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。进行制备型HPLC(Alltech Grom Saphir65Si10μM柱，150×30mm，梯度正庚烷：EtOAc：MeOH0-1.2分钟68：30：2，1.2-9分钟0：80：20，9-12分钟0：65：35，流速：50mL/分钟，检测：254nm)，得到母体化合物，为无色固体。RtH11=0.83分钟；ESIMS：451[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.80(br s，1H)，8.98(br s，1H)，8.42(s，1H)，8.36(dd，1H)，8.30(dd，1H)，6.24(br s，2H)，3.97(d，1H)，3.82(d，1H)，2.58(s，3H)，1.49(s，3H)，1.44(s，3H)。
通过实施例272中所用的类似方法可以制备表30中的化合物。
表30
实施例274：5-溴-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-6-氯-吡啶-3-基]-酰胺盐酸盐
a)5-溴-2-氯-3-硝基甲基-吡啶
在5-溴-3-溴甲基-2-氯-吡啶(4.10g，14.37mmol)的TBME(50.3mL)溶液中在锡箔包装瓶中加入亚硝酸银(2.65g，17.24mmol)并且将反应混合物在室温搅拌15小时。将固体过滤，用TBME冲洗并且将滤液蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷至环己烷/EtOAc3：2)，提供标题化合物，为淡棕色油状物。
HPLC：RtH11=0.91分钟；ESIMS[M-H]-=248.9、251.0；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.71(d，1H)，8.40(d，1H)，5.92(s，2H)。
b)2-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-2-硝基丙-1,3-二醇
在5-溴-2-氯-3-硝基甲基-吡啶(286mg，1.14mmol)的二
烷(2.3mL)溶液中加入35％甲醛水溶液(215mg，2.50mmol)、三乙胺(0.079mL，0.57mmol)并且将反应混合物在室温搅拌2小时，在混合物中加入饱和的NaCl水溶液和12N HCl(0.05mL，0.6mmol)的混合物。然后将混合物用TBME萃取并且将合并的有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1：1)，提供标题化合物，为无色固体。M.p.162-163℃。HPLC：RtH11=0.69分钟；ESIMS[M+H]+=311.0、313.0；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.64(d，1H)，8.11(d，1H)，5.60(t，2H)，4.34(dd，2H)，4.19(dd，2H)。
c)2-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-2-硝基丙-1，3-二醇
在1小时内，在锌粉(2.03g，31mmol)的乙酸(8.6mL)悬浮液中滴加2-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-2-硝基丙-1，3-二醇(1.61g，5.17mmol)的乙酸(17.3mL)和DMF(5.2mL)溶液，同时保持温度在30至40℃(冰冷的)，将反应混合物在40℃搅拌1.5小时。将混合物过滤，将残留物用甲醇冲洗并且在0℃将滤液倾倒至EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液1：1混合物中。通过加入1N NaOH将pH调节至12，将各层分离并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发，提供标题化合物，为黄色固体。
HPLC：RtH12=0.22分钟；ESIMS[M+H]+=281.0、283.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.43(d，1H)，8.38(d，1H)，4.80(t，2H)，3.93(dd，2H)，3.67(dd，2H)，2.18(br.s，2H)。
d)N-[1-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-2-羟基-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
在2-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-2-硝基丙-1，3-二醇(904mg，3.21mmol)的DCM(64mL)悬浮液中加入吡啶(2.6mL，32.1mmol)，冷却至-30℃后，在10分钟内加入氯-乙酰氯(1.022mL，12.84mmol)的DCM(32mL)溶液，将反应混合物在-30℃搅拌1.5小时。在-30℃，加入1M HCl和DCM，将各层分离，将水相用DCM萃取并且将合并的有机层用半饱和的NaHCO3水溶液和半饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将获得的预-乙酰化的产物溶于甲醇(19.3mL)中并且加入K2CO3粉末(222mg，1.6mmol)，将混合物在室温搅拌30分钟。加入1M HCl和TBME后，将各层分离，将水层用TBME萃取，将合并的有机层用半饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷/EtOAc1：0至环己烷/EtOAc0：1)，提供标题化合物，为无色固体。
HPLC：RtH12=0.51分钟；ESIMS[M+H]+=356.9、358.9；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.44(d，1H)，8.27(s，1H)，7.99(s，1H)，5.08(t，2H)，4.11(s，2H)，4.00-3.95(m，2H)，3.94-3.89(m，2H)。
e)5-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-5-羟基甲基-吗啉-3-酮
在0℃，在N-[1-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-2-羟基-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(622mg，1.74mmol)的叔丁醇(10.2mL)悬浮液中加入叔丁醇钾(292mg，2.61mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。加入水并且将叔丁醇蒸发，将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用半饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发，提供标题化合物，为米色泡沫状物。
HPLC：RtH11=0.58分钟；ESIMS[M+H]+=320.9、322.9；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.56(d，1H)，8.39(s，1H)，8.21(d，1H)，5.44(t，1H)，4.42(d，1H)，4.04(s，2H)，3.94(dd，1H)，3.90(d，1H)，3.86(d，1H)。
f)5-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮
在0℃，在5-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-5-羟基甲基-吗啉-3-酮(547mg，1.70mmol)的THF(13.6mL)悬浮液中在5分钟内加入DAST(1.01mL，7.65mmol)的THF(7.2mL)溶液，将反应混合物在室温搅拌6小时。将混合物冷却至0℃，加入半饱和的Na2CO3水溶液，并且将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用半饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1：4)，提供标题化合物，为无色固体。
HPLC：RtH12=0.66分钟；ESIMS[M-H]-=320.8、322.8；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.80(s，1H)，8.63(d，1H)，8.12(d，1H)，5.01-4.93(m，1H)，4.92-4.85(m，1H)，4.37(dd，1H)，4.10(s，2H)，3.95(d，1H)。
g)5-[5-(二苯亚甲基(Benzhydrylidene)-氨基)-2-氯-吡啶-3-基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮
在5-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮(199mg，0.615mmol)、二苯甲酮亚胺(86mg，0.473)和Cs2CO3(620mg，1.89mmol)的甲苯(4.6mL)和二
烷(4.6mL)溶液中加入Pd2(dba)3(22mg，0.024mmol)和Xantphos(41mg，0.071mmol)并且将混合物用氮气吹扫，将反应混合物加热至100℃达4小时。冷却至0℃后，加入水并且将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1：4)，提供标题化合物，为黄色泡沫状物。
HPLC：RtH12=1.11分钟；ESIMS[M+H]+=424.1；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.71(s，1H)，7.80(s，1H)，7.70(d，2H)，7.58(t，1H)，7.50(t，2H)，7.36(d，4H)，7.16(d，2H)，4.87-4.70(m，2H)，4.28(d，1H)，4.04(d，1H)，3.93(d，1H)，3.80(d，1H)。
h)5-(5-氨基-2-氯-吡啶-3-基)-5-氟甲基-吗啉-3-硫酮
在5-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氯-吡啶-3-基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮(206mg，0.467mmol)的THF(2.4mL)溶液中加入Lawessons试剂(189mg，0.467mmol)，将反应混合物加热至回流达1小时。将溶剂蒸发并且将粗产物溶于THF(12mL)，加入2M HCl(6.3mL)并且将混合物在室温搅拌17小时。冷却至0℃后，加入2M K2CO3水溶液并且将碱性混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用半饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷/EtOAc1：0至环己烷/EtOAc0：1)，提供标题化合物，为米色泡沫状物。
HPLC：RtH12=0.59分钟；ESIMS[M+H]+=276.0；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：10.99(s，1H)，7.70(d，1H)，7.08(d，1H)，5.76(s，2H)，4.99(dd，1H)，4.82(dd，1H)，4.46-4.35(m，3H)，3.96(d，1H)。
i)5-溴-吡啶-2-甲酸[6-氯-5-(3-氟甲基-5-硫代-吗啉-3-基)-吡啶-3-基]-酰胺
将5-(5-氨基-2-氯-吡啶-3-基)-5-氟甲基-吗啉-3-硫酮(33mg，0.12mmol)、5-溴-吡啶-2-甲酸(36mg，0.18mmol)和HOAt(29mg，0.215mmol)的DMF(0.4mL)溶液冷却至0℃并且加入DIPEA(0.042mL，0.24mmol)和EDC(34mg，0.18mmol)，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后温至室温过夜。在0℃加入1M KHCO3水溶液并且将混合物用甲苯萃取。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物溶于DCM/MeOH65/35，在其中产物开始结晶。过滤，用DCM冲洗结晶的物质并且干燥，提供标题化合物，为黄色晶体。
TLC(环己烷/EtOAc1：1)Rf=0.45；HPLC：RtH12=1.08分钟；ESIMS[M+H]+=458.9、461.0。
j)5-溴-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-6-氯-吡啶-3-基]-酰胺盐酸盐
在-20℃在5-溴-吡啶-2-甲酸[6-氯-5-(3-氟甲基-5-硫代-吗啉-3-基)-吡啶-3-基]-酰胺(26mg，0.057mmol)的7M NH3(在MeOH中)(0.23mL)悬浮液中加入叔丁基过氧化氢(0.055mL，0.566mmol)和25％NH3水溶液(0.15mL，0.99mmol)，将反应混合物在室温搅拌80分钟，加入7M NH3(在MeOH中)(0.69mL)并且继续搅拌20小时。在0℃，加入半饱和的Na2S2O3水溶液并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用半饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过制备型TLCDCM/MeOH9：1纯化，得到所需的化合物，为无色泡沫状物。将产物溶于DCM/MeOH，加入5当量5M HCl(在Et2O中)并且将溶剂蒸发，提供标题化合物，为米色固体。
TLC(DCM/MeOH9：1)Rf=0.22；HPLC：RtH12=0.71分钟；ESIMS[M+H]+=442.0，443.9；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.12(s，1H)，8.88(d，1H)，8.86(s，1H)，8.65(d，1H)，8.35(dd，1H)，8.09(d，1H)，6.02(br.s，2H)，4.80-4.66(m，2H)，4.13-3.93(m，4H)。
中间体的制备
取代的酸结构单元或者是可商购获得的或者可以如文献中描述的或者以类似方法制备，例如WO2005063738、WO2009091016、WO2010047372、Bioorg.Med.Chem.2001，9，2061-2071，或者可以如下文描述的或以类似方法制备。
酸-1：5-氰基-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸
a)5-溴-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸
将2.16g(0.00mmol)5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸的36mL D2O(99,96％D)悬浮液用4mL40％NaOD的D2O溶液处理。将均匀的溶液在100mL Teflon管中用Synthos3000微波装置加热。将混合物在160℃加热5小时并且冷却。1H-NMR和MS分析产物显示氘化进行至很高的程度。仅少量的四氘衍生物存在。将反应混合物用2N HCl酸化至pH3并且用EtOAc萃取。将有机相用MgSO4.H2O干燥并且蒸发，得到标题化合物，为白色固体，其足够纯用于进一步的转化。
HPLC：RtH2=2.829分钟；ESIMS[M+H]+=221、223(1Br，5D)；
b)5-溴-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸叔丁酯
将1.65g(7.46mmol)5-溴-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸溶液和两滴DMF溶于17mL DCM中。滴加草酰氯(1.3mL，14.9mmol)。立即产生气体。在25℃搅拌2小时后，将混合物蒸发，溶于甲苯并且再次蒸发。将残留的棕色树脂溶于3mL THF并且加入至搅拌的14mL(22.39mmol)BuLi(1.6M，在己烷中)的24mL t-BuOH溶液中。1小时后，将混合物倾倒至10％NH4Cl水溶液中并且用TBME萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4.H2O干燥并且蒸发。进行硅胶色谱(己烷/EtOAc9：1)，提供标题化合物，为无色液体。
HPLC：RtH1=3.002分钟；ESIMS[M+H]+=277、279(1Br，5D)；
1H-NMR(360MHz，CDCl3)：1.65(s，9H)。
c)5-氰基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，将1.41g(5.09mmol)5-溴-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸叔丁酯、0.418g(3.56mmol)Zn(CN)2、0.033g Zn粉(0.509mmol)和0.265g(0.254mmol)Pd2(dba)3.CHCl3的混合物悬浮于14mL DMF中。加入0.25M tBu3P的二
烷(4.0mL，1.02mmol)溶液并且将混合物在60℃搅拌16小时。冷却后，将混合物用TBME稀释，经硅藻土过滤并且用盐水洗涤三次。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc5-15％)，得到标题化合物，为类白色固体。
HPLC：RtH3=3.275分钟；ESIMS[M+Na]+=246(5D)；
1H-NMR(360MHz，CDCl3)：1.68(s，9H)；
Ft-IR：2231cm-1(CN)。
d)5-氰基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸
在825mg(3.69mmol)5-氰基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸叔丁酯的5.1g(37mmol)1,3-二甲氧基苯溶液中加入8.3mL TFA并且搅拌6.5小时。将反应混合物用甲苯稀释并且蒸发。将残留物溶于甲苯中并且蒸发(2×)。将产物在TBME/己烷中结晶，得到标题化合物，为白色粉末。
HPLC：RtH2＝2.397分钟；ESIMS[M+H]+＝168(5D)；
1H-NMR(360MHz，CDCl3)：非-氘代杂质。
酸-2：5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸
标题化合物通过酸-1步骤a)至b)的类似方法制备。
HPLC：RtH2＝2.820分钟；ESKMS[M+H]+＝177(5D)；
1H-NMR(360MHz，D2O)：非氘代杂质。
酸-3：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
标题化合物通过酸-1的类似方法制备，由5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸代替氘代衍生物[酸-1步骤a)]开始。
Rf(己烷／EtOAc6：1)＝0.28
1H-NMR(360MHz，CDCl3)：8.09(dd，1H)，7.79(ddd，1H)，7.17(t，1H)，6.44(t，J＝45Hz，1H)。
酸-4：3，5-二甲氧基-吡啶-2-甲酸
将3,5-二甲氧基-吡啶-2-腈(CAS：36057-45-1，2.71g，16.51mmol)在45mL MeOH和65mL30％NaOH水溶液中的悬浮液回流6小时。通过蒸发除去MeOH并且将残留物用TBME洗涤。将水相用浓HCl酸化直至pH为3。将混合物用EtOAc和THF萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且蒸发。将棕色固体在EtOH中结晶，提供标题化合物，为淡棕色晶体。
HPLC：RtH2＝2.183分钟；ESHMS[M+H]+＝184；
1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：12.61(s，1H)，3.93(s，3H)，3.88(s，3H)。
酸-5：5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
a)5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-腈
将5-羟基-3-甲基-吡啶-2-腈(CAS登记号228867-86-5)(228mg，1.70mmol)、氯二氟乙酸钠(CAS登记号1895-39-2)(518mg，3.40mmol)和K2CO3(705mg，5.10mmol)的DMF(7mL)溶液在100℃搅拌0.5小时。将反应混合物用EtOAc稀释并且用饱和的NH4Cl水溶液和盐水洗涤。将水层用EtOAc反萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液浓缩。硅胶快速色谱(环己烷／EtOAc梯度0-3分钟95：5，3-35分钟95：5至60：40)后获得标题化合物，为无色油状物。
HPLC RtH10＝0.87分钟；ESIMS：185[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.40(d，1H)，7.45(d，1H)，6.64(t，1H)，2.61(s，3H)。
b)5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
在5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-腈(145mg，0.787mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(2.5mL)。将反应混合物在70℃搅拌7小时，然后在室温搅拌9小时。将其用Et2O稀释并且用水萃取两次。将合并的水层用Et2O反萃取，用1M HCl水溶液酸化至pH2并且用TBME萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液浓缩，得到标题化合物，为白色固体，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。
HPLC RtH10＝0.61分钟；ESIMS：204[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，MeOD)：8.32(d，1H)，7.61(d，1H)，7.06(t，1H)，2.64(s，3H)。
酸-6：5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
a)5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-腈
在5-羟基-3-甲基-吡啶-2-腈(CAS登记号228867-86-5)(228mg，1.70mmol)的DMF(10mL)溶液中加入甲苯-4-磺酸氟甲酯(CAS登记号114435-86-8)(521mg，2.55mmol)和Cs2CO3(1.386g，4.26mmol)的DMF(4mL)溶液。将反应混合物在100℃搅拌1小时，然后在70℃搅拌1小时，用EtOAc稀释并且用饱和的NH4Cl水溶液和盐水洗涤。将水层用EtOAc反萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液浓缩。进行硅胶快速色谱(环己烷／EtOAc梯度0-3分钟95：5，3-30分钟95：5至65：35)后获得标题化合物，为白色固体。
HPLC RtH10＝0.77分钟；ESIMS：167[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.36(d，1H)，7.34(d，1H)，5.79(d，2H)，2.59(s，3H)。
b)5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
在5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-腈(118mg，0.71mmol)的EtOH(4mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(2mL)。将反应混合物在70℃搅拌7小时，然后在室温搅拌9小时。将其用TBME稀释并且用水洗涤两次。将合并的水层用TBME反萃取，用1M HCl水溶液酸化至pH2并且用TBME萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液浓缩，得到标题化合物，为白色固体，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。
HPLC RtH10＝0.50分钟；ESIMS：186[(M+H)+]
1H NMR(400MHz，MeOD)：8.28(d，1H)，7.55(d，1H)，5.88(d，2H)，2.66(s，3H)。
酸-7：5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
a)5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯
在预冷却的5-羟基-吡啶-2-甲酸甲酯(CAS登记号30766-12-2)(150mg，0.980mmol)和2-甲氧基乙醇(82mg，0.085mL，1.077mmol)的THF(10mL)溶液中在0℃加入三苯基膦(397mg，1.469mmol)并且将反应混合物在0℃搅拌10分钟。加入DIAD(316mg，1.469mmol)的THF(5mL)溶液并且将混合物在室温搅拌19.5小时。用EtOAc稀释后，将粗混合物用水和盐水萃取，将水层用EtOAc反萃取，将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液浓缩，进行硅胶快速色谱(DCM／EtOAc梯度0-3分钟60：40；3-35分钟60：40至25：75)后，得到标题化合物。
HPLC RtH10＝0.63分钟；ESIMS：212[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.47(d，1H)，8.14(d，1H)，7.35(dd，1H)，4.27-4.24(m，2H)，4.00(s，3H)，3.82-3.79(m，2H)，3.47(s，3H)。
b)5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
在5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(390mg，0.489mmol)的THF(3mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(0.538mL)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，浓缩，将残留物溶于EtOAc并且用水洗涤两次。将水层用1MHCl水溶液(0.538mL)酸化并且通过冻干分离标题化合物。
HPLC RtH10＝0.42分钟；ESIMS：198[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.37(d，1H)，8.01(d，1H)，7.52(dd，1H)，4.28-4.24(m，2H)，3.71-3.67(m，2H)，3.31(s，3H)。
酸-8：3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
a)2-氯-3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶
在6-氯-5-氟-吡啶-3-醇(CAS登记号870062-76-3)(800mg，5.42mmol)、2-甲氧基-乙醇(454mg，0.471mL，5.96mmol)和三苯基膦(2.199g，8.13mmol)的THF(40mL)溶液中滴加DIAD(1.731g，8.13mmol)的THF(20mL)溶液，同时保持温度0-5℃。将反应混合物在室温搅拌20小时，加入水和盐水并且将混合物用EtOAc稀释。将水层用EtOAc萃取两次，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，将滤液浓缩并且用Et2O研磨并且过滤后得到标题化合物，为白色固体。通过制备型NP HPLC应用AlltechGrom Saphir65Si10μM250×50mm柱(庚烷／EtOAc，梯度0-1.7分钟15％EtOAc，1.7-17分钟15-100％EtOAc，17-24.3分钟100％EtOAc，24.3-27.8分钟0％EtOAc)纯化后，由滤液产生另一批产物。
HPLC RtH10＝0.86分钟；ESIMS：206[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.97(d，1H)，7.12(dd，1H)，4.25-4.08(m，2H)，3.83-3.68(m，2H)，3.46(s，3H)。
b)3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-腈
在2-氯-3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶(806mg，3.92mmol)和Zn(CN)2(486mg，4.12mmol)的溶液中在N2气氛下加入Pd(PPh3)4(362mg，0.314mmol)。将反应混合物在120℃微波中搅拌20分钟，用水和TBME稀释。将不溶物过滤，将各相分离并且将水层用TBME萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将溶剂除去，得到标题化合物，为淡棕色油状物，将其通过制备型NP HPLC纯化，应用Alltech GromSaphir65Si10μM250×50mm柱(庚烷／EtOAc，梯度0-1.7分钟25％EtOAc，1.7-17分钟25-100％EtOAc，17-24.3分钟100％EtOAc，24.3-27.8分钟0％EtOAc)。
HPLC RtH10＝0.78分钟；ESIMS：197[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.27(dd，1H)，7.10(dd，1H)，4.34-4.17(m，2H)，3.87-3.71(m，2H)，3.45(s，3H)。
c)3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
将3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-腈的5mL2M NaOH水溶液在120℃微波中搅拌20分钟。将反应混合物用H2O稀释并且将pH调节至1-1.5。将混合物用DCM萃取三次并且将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且将溶剂除去，得到粗标题化合物，将其通过制备型RP HPLC纯化，应用Waters SunFire C18OBD5μM19×150mm柱(A／B：水／ACN+0.1％TFA，梯度0-1分钟5％B，1-7分钟5至90％B，7-7.5分钟90％B，7.5-8分钟90至5％B，8-10分钟5％B)，得到其TFA盐。
HPLC RtH10＝0.50分钟；ESIMS：216[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.22(br s，1H)，7.15(dd，1H)，6.29(br s，2H)，4.38-4.19(m，2H)，3.89-3.74(m，2H)，3.47(s，3H)。
通过用HCl／二
烷研磨随后蒸发将TFA盐转化为相应的HCl盐。
酸-9：5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸
a)3-甲基-4-氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯
在2.0g(13.14mmol)3-甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯的40mL CHCl3溶液中加入3.24g(13.14mmol)间氯过氧基苯甲酸并且将产生的混合物加热至回流达1.5小时。将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液碱化并且用CHCl3萃取，将合并的有机层用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(DCM至DCM／MeOH9：1)，提供标题化合物，为无色固体。
HPLC：RtH11＝0.40分钟；ESIMS[M+H]+＝169；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.56(d，1H)，8.48(d，1H)，3.33(s，3H)。
b)5-氯-3-甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯
在575mg(3.4mmol)3-甲基-4-氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯的6.8mL DMF溶液中加入1.141mL(1.88g，12.24mmol)磷酰基三氯化物并且将产生的混合物加热至120℃达15分钟。冷却至室温后，加入冰并且将混合物用甲苯萃取。将合并的有机层用半饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发，提供标题化合物，为棕色固体，为与不希望的6-氯-3-甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯的～3：2混合物。将混合物用于下面的步骤而无需进一步纯化。
HPLC：RtH10＝0.70分钟；ESIMS[M+H]+＝187.1；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6，5-Cl异构体)：8.74(s，1H)，3.90(s，3H)，2.71(s，3H)。
c)5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯
在0℃，将58mg(1.458mmol)60％在油中的氢化钠分批加入至7.3mLMeOH中并且将混合物在室温搅拌30分钟。再冷却至0℃后，将272mg(1.458mmol)先前步骤的粗产物加入作为在1.7mL MeOH中的悬浮液并且混合物加热至50℃达1小时。在0℃加入半饱和的NH4Cl水溶液并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用半饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷至环己烷／EtOAc4：1)，提供标题化合物，为棕色固体。
HPLC：RtH10＝0.69分钟；ESIMS[M+H]+＝183.1；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.21(s，1H)，3.97(s，3H)，3.84(s，3H)，2.67(s，3H)。
d)5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸
将105mg(0.577mmol)5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯的2.6mLTHF溶液冷却至0℃，滴加0.635mL(0.635mmol)1N氢氧化钠并且将混合物在室温搅拌1.5小时。
再冷却至0℃后，加入0.635mL(0.635mmol)1N HCl和1.2mL甲苯并且将溶剂蒸发，提供标题化合物和氯化钠，为棕色固体。将混合物用于偶联反应而无需进一步纯化。
HPLC：RtH10＝0.50分钟；ESIMS[M+H]+＝169.1；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.04(br s，1H)，8.19(s，1H)，3.96(s，3H)，2.67(s，3H)。
酸-10：5-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-吡嗪-2-甲酸
通过酸-9的类似方法制备标题化合物，应用2-甲氧基-乙醇代替甲醇[酸-9步骤c)]。
HPLC：RtH10＝0.54分钟；ESIMS[M+H]+＝213.1；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.04(br.s.，1H)，8.20(s，1H)，4.54-4.40(m，2H)，3.80-3.61(m，2H)，3.30(s，3H)，2.66(s，3H)。
酸-11：5-丁-2-炔基氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸
通过酸-9的类似方法制备标题化合物，应用丁-2-炔-1-醇代替甲醇[酸-9步骤c)]。
HPLC：RtH10＝0.78分钟；ESIMS[M+H]+＝207.0；
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.23(s，1H)，5.06(d，2H)，2.68(s，3H)，1.87(t，3H)。
酸-12：3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸
a)3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯
在0℃，将75mg(1.866mmol)60％在油中的氢化钠分批加入至5mLMeOH中并且将混合物在室温搅拌30分钟。再冷却至0℃后，加入350mg(1.866mmol)3-氨基-5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(GB1248146)并且将混合物温至室温并且搅拌过夜。
加入饱和的NH4Cl水溶液并且将混合物用DCM和EtOAc萃取，将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷至EtOAc)，提供标题化合物，为无色固体。
HPLC：RtH10＝0.61分钟；ESIMS[M+H]+＝184.2；
1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：7.52(s，1H)，7.49(br s，2H)，3.91(s，3H)，3.81(s，3H)。
b)3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸
在200mg(1.092mmol)3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯的4mLTHF溶液中加入1.20mL(1.20mmol)1N氢氧化钠并且将混合物在室温搅拌29小时。在混合物中加入1.09mL(1.09mmol)1N HCl，搅拌5分钟后，加入甲苯并且将溶剂蒸发，提供标题化合物和氯化钠，为无色固体。将混合物用于偶联反应而无需进一步纯化。
HPLC：RtH11＝0.52分钟；ESIMS[M+H]+＝170.0；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.48(br s，1H)，7.57(br s，2H)，7.48(s，1H)，3.88(s，3H)。
酸-13：5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-
唑-4-甲酸
a)5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-
唑-4-甲酸乙酯
在0℃，在221mg(1.3mmol)5-氨基-2-甲基-
唑-4-甲酸乙酯的6.5mL乙腈溶液中加入0.795mL(4.55mmol)DIPEA、31.8mg(0.26mmol)DMAP和709mg(3.25mmol)Boc2O并且将混合物在45℃搅拌2天。冷却至室温后，加入水并且将混合物用DCM萃取。将合并的有机层用1N HCl和半饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷至环己烷／EtOAc1：1)，提供标题化合物，为粉色固体。
HPLC：RtH10＝1.21分钟；ESIMS[M+H]+＝271.1。
b)5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-
唑-4-甲酸
在0℃，在314mg(1.163mmol)5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-
唑-4-甲酸乙酯的1.16mL THF的溶液中加入5.82mL(5.82mmol)1N氢氧化钠，将混合物温至室温并且继续搅拌6天。在0℃，加入5.82mL(5.82mmol)1N HCl并且将溶剂蒸发。将残留物悬浮于DCM并且过滤，将溶剂蒸发，提供标题化合物，为无色固体。
HPLC：RtH10＝0.62分钟；ESIMS[M-H]-＝241.0；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.80(br s，1H)，9.56(br s，1H)，2.35(s，3H)，1.42(s，9H)。
酸-14：3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸
a)3-氯-5-羟基-吡啶-2-腈
用氩气脱气后，在乙酸5，6-二氯-吡啶-3-基酯(CA110861-18-2，Synthesis，1990，499)(4.88g，23.6mmol)的无水DMF(45mL)溶液中Zn粉(70mg，1.07mmol)、Zn(CN)2(1.28g，10.9mmol)和DPPF PdCl2(966mg，1.18mmol)并且将反应混合物在130℃加热6小时并且在150℃加热18小时。将反应混合物用TBME和H2O稀释，经硅藻土过滤，并且将产物用TBME萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在EtOAc-己烷结晶后获得标题化合物，为米色固体：TLC(CH2Cl2-MeOH19：1)：Rf＝0.22；
HPLC RtH5＝0.677分钟；ESIMS：153和155[(M-H)-]；
1H NMR(360MHz，CD3OD)：8.19(d，1H)，7.41(d，1H)。
b)3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-腈
在3-氯-5-羟基-吡啶-2-腈(315mg，2.03mmol)的DMF(16mL)溶液中加入Cs2CO3(1.652g，5.07mmol)和甲苯-4-磺酸氟甲酯(CAS登记号114435-86-8)(621mg，3.04mmol)并且将反应混合物在80℃加热24小时。将溶剂减压除去并且将残留物溶于TBME中，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。获得标题化合物，为黄色油状物，进行硅胶色谱(己烷-EtOAc10：1至2：1)后提供标题化合物，为淡黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc1：1)：Rf=0.62；
HPLC RtH5=0.872分钟；ESIMS：185和187[(M-H)-]；
1H NMR(360MHz，CDCl3)：8.35(s，1H)，7.47(s，1H)，5.72(d，2H)。
c)3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸
在3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-腈(76mg，0.4mmol)的二
烷(3mL)溶液中加入1N NaOH(1.4mL)并且将反应混合物在70℃加热30小时。将反应混合物用4N HCl酸化至pH3并且蒸发至干燥。将残留物悬浮于CH2Cl2-MeOH8：1，经硅藻土过滤并且浓缩，提供标题化合物，为黄色油状物。
HPLC RtH5=0.549分钟；ESIMS：204和206[(M-H)-]；
1H NMR(360MHz，CD3OD)：8.39(s，1H)，7.76(s，1H)，5.90(d，2H)。
酸-15：3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸
a)3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-腈
在3-氯-5-羟基-吡啶-2-腈(314mg，2.03mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(841mg，6.09mmol)和氯二氟乙酸钠(1.29g，8.11mmol)并且将反应混合物在100℃加热10分钟。将反应混合物用H2O稀释并且用TBME萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。获得标题化合物，为黄色油状物，进行硅胶色谱(己烷-EtOAc20：1至1：1)后提供标题化合物，为淡黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc2：1)：Rf=0.54；
HPLC RtH5=0.968分钟；ESIMS：203和205[(M-H)-]；
1H NMR(360MHz，CDCl3)：8.41(d，1H)，7.59(d，1H)，6.61(t，1H)。
b)3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸
在3-氯-5-羟基-吡啶-2-腈(90mg，0.44mmol)的二烷(2mL)溶液中加入1N NaOH(1.5mL)并且将反应混合物在70℃加热14小时。将反应混合物用EtOAc萃取，将水层用4N HCl酸化至pH3并且蒸发至干燥。将残留物悬浮于CH2Cl2-MeOH10：1中，经硅藻土过滤并且浓缩，提供标题化合物，为米色固体。
HPLC RtH5=0.667分钟；ESIMS：222和224[(M-H)-]；
1H NMR(360MHz，CD3OD)：8.46(s，1H)，7.87(s，1H)，7.12(t，1H)。
酸-16：3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸
a)3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-腈
用氩气脱气后，在2，3-二氯-5-甲氧基甲基-吡啶(CA登记号202395-72-0)(7.5g，38mmol)的DMF(100mL)加入Zn-粉(126mg，1.91mmol)、Zn(CN)2(2.27g，19.1mmol)和DPPF PdCl2(0.997g，1.15mmol)并且将反应混合物在145℃加热2小时。将反应混合物浓缩，将残留物重新溶于TBME和5％NaHCO3水溶液中并且用TBME萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。进行硅胶色谱(己烷-EtOAc20：1至EtOAc)后获得标题化合物，为米色晶体：TLC(己烷-EtOAc1：1)：Rf=0.47；
HPLC RtH5=0.854分钟；ESIMS：183和185[(M+H)+]；
1H NMR(360MHz，CDCl3)：8.46(s，1H)，7.80(s，1H)，4.49(s，2H)，3.41(s，3H)。
b)3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸
在3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-腈(2.75g，15mmol)的二
烷(30mL)溶液中加入2N NaOH(30mL)并且将反应混合物在75℃加热8小时。将反应混合物用4N HCl酸化至pH3并且蒸发至干燥。将残留物悬浮于EtOH-THF1：1，过滤并且浓缩。在EtOH-TBME重结晶后获得标题化合物，为米色晶体。
HPLC RtH5=0.480分钟；ESIMS：169和170[(M-CH3OH)+]；
1H NMR(360MHz，CD3OD)：8.37(s，1H)，7.81(s，1H)，4.48(s，2H)，3.39(s，3H)。
酸-17：5-氯-3-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸
a)(2，5-二氯-吡啶-3-基)-甲醇
在100mL圆底烧瓶中装入2，5-二氯吡啶-3-甲醛(Matrix Sci.，3.4g，19.32mmol)，然后加入乙醇(50mL)。在室温分小批加入硼氢化钠。1小时后，原料耗尽并且将反应通过加入稀释的乙酸水溶液小心猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，提供标题化合物，为白色固体。
TLC：Rf=0.43(2：1环己烷：乙酸乙酯)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.29(d，1H)，7.94(d，1H)，4.80(d，2H)，2.23(宽的未拆分的三重峰，1H，OH)。
b)2，5-二氯-3-甲氧基甲基-吡啶
在0℃，在(2，5-二氯-吡啶-3-基)-甲醇(1000mg，5.62mmol)的干燥DMF(25mL)溶液中加入氢化钠(245mg，5.62mmol，55％，在油中)。15分钟后，加入甲基碘(0.457mL，7.30mmol)并且在室温继续搅拌过夜。将反应混合物用水猝灭并且用乙酸乙酯稀释。将有机相用饱和的碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将粗黄色油状物进行硅胶色谱(环己烷：乙酸乙酯83：17)，提供标题化合物，为澄清油状物。
TLC：Rf=0.57(5：1环己烷：乙酸乙酯)；
1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.25(d，1H)，7.82(d，1H)，4.48(d，2H)，3.51(s，3H)。
c)5-氯-3-甲氧基甲基-吡啶-2-腈
在氮气下，在2，5-二氯-3-甲氧基甲基-吡啶(1150mg，5.99mmol)、氰化锌(492mg，4.19mmol)和锌粉(39.2mg，0.599mmol)在干燥的DMF(18mL)中的混合物中加入(dppf)PdCl2CH2Cl2加成催化剂(245mg，0.299mmol)。将混合物在150℃加热2小时。2小时后，原料耗尽并且将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用饱和的碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将粗深色残留物(960mg)进行硅胶色谱(环己烷：乙酸乙酯80：20)，提供标题化合物，为黄色固体。
TLC：Rf=0.41(3：1环己烷：乙酸乙酯)；
LC-MS：RtH9=0.83分钟(100％纯度，ESI+183、185)；
1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.56(d，1H，H6)，7.95(d，1H，H4)，4.66(s，2H)，3.51(s，3H)。
d)5-氯-3-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸
将5-氯-3-甲氧基甲基-吡啶-2-腈(100mg，0.548mmol)的2N NaOH(2mL)悬浮液在100℃搅拌4小时。将反应混合物用乙醚洗涤，然后用2M HCl酸化(pH5-6)。将水层用乙酸乙酯萃取并且将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，提供标题化合物，为白色固体。
MS：ESI-200；LC-MS：RtH9=0.58分钟(100％纯度，ESI+202)；
1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ11.1(s，宽峰，1H，COOH)，8.45(d，1H，H6)，8.25(d，1H，H4)，4.99(s，2H)，3.55(s，3H)。
酸-18：3-氨基-5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸
通过酸-2的类似方法制备标题化合物，应用丙-2-炔-1-醇代替四-氘甲醇[酸-2步骤a)]。
HPLC：RtH9=0.59分钟；ESIMS[M+H]+=194.1；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.58(br.s，2H)，7.48(s，1H)，4.96(d，2H)，3.58(s，1H)。
酸-19：3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸
a)1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-腈
在氮气下，在6-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Synthesis，1992，661，实施例3b)(788mg，4mmol)、氰化锌(329mg，2.80mmol)和锌粉(26.2mg，0.4mmol)在干燥的DMF(12mL)中的混合物中加入(dppf)PdCl2×CH2Cl2加成催化剂(163mg，0.2mmol)。将混合物在140℃加热4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用饱和的碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。1.04g深黄色油状物。将粗产物进行硅胶色谱(环己烷/乙酸乙酯3：1)，提供标题化合物，为白色固体。
TLC Rf=0.35(2：1环己烷：乙酸乙酯)；
LC-MS：RtH11=0.81分钟(100％纯度，ESI+144)，API-ES+144；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.05(s，1H，NH)，8.08(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.52(d，1H)，6.66(m，1H)。
b)1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸
将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-腈(690mg，4.82mmol)的NaOH2M(12mL)悬浮液在100℃搅拌6小时。将反应混合物用乙醚洗涤并且将水相用浓盐酸使其成为略微酸性(pH6-7)。将形成的固体过滤并且干燥，提供标题化合物。
LC-MS：RtH8=0.51分钟(100％纯度，ESI+163)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ12.78(s，1H)，12.01(s，1H)，8.08(d，1H)，7.80(m，1H)，7.73(s，宽峰，未拆分，1H)，6.56(s，宽峰，1H)。
c)3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸
将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸(300mg，1.85mmol)和NCS(247mg，1.85mmol)的干燥DMF(12mL)溶液在氩气和室温搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用盐水洗涤。将形成的沉淀过滤，用乙酸乙酯洗涤并且干燥，提供标题化合物，为淡棕色固体。
LC-MS：RtH8=0.72分钟(100％纯度，ESI+197/199)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ13.03(s，1H)，12.43(s，1H)，8.07(d，1H)，7.96(d，1H)，7.90(d，1H)。
酸-20：3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸
a)3-氨基-5-乙烯基-吡嗪-2-甲酸甲酯
在161mg(0.86mmol)3-氨基-5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(GB1248146)、0.352mL(1.204mmol)三丁基(乙烯基)锡和102mg(2.498mmol)氯化锂在DMF中的混合物中加入30.2mg(0.043mmol)PdCl2(PPh3)2并且将混合物加热至85℃达2.5小时。冷却至室温后，加入水并且将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用水和半饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1：9)，提供标题化合物，为黄色固体。
HPLC：RtH11=0.71分钟；ESIMS[M+H]+=179.9；
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.04(s，1H)，7.35(br.s，1H)，6.75(dd，1H)，6.38(d，1H)，5.70(d，1H)，3.84(s，3H)。
b)3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-乙烯基-吡嗪-2-甲酸甲酯
在冰冷的1.28g(7.14mmol)3-氨基-5-乙烯基-吡嗪-2-甲酸甲酯的45mL DCM溶液中加入8.58g(39.3mmol)Boc2O并且将混合物在室温搅拌30分钟，然后将混合物加热至40℃达4小时。冷却至室温后，加入水并且将混合物用DCM萃取。将合并的有机层用0.5N HCl和饱和的NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷+5％NEt3至EtOAc+5％NEt3)，提供标题化合物，为黄色固体。
HPLC：RtH9=1.15分钟；ESIMS[M-Boc]+=280.3；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.93(s，1H)，7.00(dd，1H)，6.51(dd，1H)，5.86(dd，1H)，3.88(s，3H)，1.34(s，18H)。
c)3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-甲酰基-吡嗪-2-甲酸甲酯
将1g(2.64mmol)3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-乙烯基-吡嗪-2-甲酸甲酯和0.332g(3.95mmol)碳酸氢钠在45mL DCM和15mL MeOH中的混合物冷却至-78℃并且鼓入氧气5分钟。将反应混合物用臭氧处理40分钟直至混合物变为蓝色。将反应混合物鼓入氧气10分钟并且鼓入氮气10分钟，然后在-78℃加入0.487mL(6.59mmol)二甲基硫并且将混合物温至室温。将混合物用DCM稀释并且用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤。将水层用DCM萃取并且将合并的有机层用Na2SO4干燥并且蒸发，提供标题化合物，为黄色油状物。将化合物用于下面的步骤而无需进一步纯化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.07(s，1H)，9.24(s，1H)，3.94(s，3H)，1.36(s，18H)。
d)3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯
在冰冷的550mg(1.44mmol)3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-甲酰基-吡嗪-2-甲酸甲酯的20mL DCM溶液中在1小时内滴加0.798mL(4.33mmol)Deoxofluor(50％，在THF中)。在0℃继续搅拌2.5小时，然后将反应混合物至室温过夜。加入饱和的碳酸氢钠水溶液并且将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷+5％NEt3至环己烷+5％NEt3/EtOAc+5％NEt31：1)，提供标题化合物，为无色固体。
HPLC：RtH9=1.14分钟；ESIMS[2M+Na]+=829.6；
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.14(s，1H)，7.26(t，1H，CHF2)，3.92(s，3H)，1.33(s，18H)。
e)3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸
在75mg(0.186mmol)3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯的2mL THF溶液中滴加0.205mL(0.205mmol)1N NaOH并且将反应混合物搅拌1.5小时。在混合物中加入0.186mL(0.186mmol)1NHCl，搅拌5分钟后，加入甲苯并且将溶剂蒸发，提供标题化合物和氯化钠，为无色固体。将混合物用于偶联反应而无需进一步纯化。
HPLC：RtH11=0.89分钟；ESIMS[M-Boc]+=290.0；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.30(br.s，1H)，9.10(s，1H)，7.25(t，1H，CHF2)，1.33(s，18H)。
酸-21：5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
a)5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-腈
在0℃，在5-羟基-3-甲基-吡啶-2-腈(CAS登记号228867-86-5)(1.5g，11.18mmol)和甲醇(0.499mL，0.394g，12.30mmol)的THF(100mL)溶液中加入三苯基膦(4.44g，16.77mmol)并且将反应混合物在0℃搅拌10分钟。然后加入DIAD(3.25mL，3.39g，16.77mmol)的THF(50mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌18小时，用EtOAc稀释并且用水和盐水洗涤。将合并的水层用EtOAc反萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液浓缩。进行硅胶快速色谱(环己烷/EtOAc梯度0-5分钟95：5，5-50分钟95：5至60：40)后获得标题化合物。
HPLC：RtH10=0.75分钟；ESIMS：149[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(d，1H)，7.08(d，1H)，3.92(s，3H)，2.55(s，3H)。
b)5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
将5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-腈(3.41g，10.20mmol)在浓HCl水溶液(10mL)中的溶液在120℃搅拌3.5小时。将反应混合物冷却至室温，用TBME稀释并且用水萃取两次。将合并的水层用TBME洗涤并且冻干。将残留物溶于水中，加入1M NaOH水溶液调节pH至3并且将溶液用DCM萃取3次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液浓缩，得到标题化合物，为白色固体，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。
HPLC：RtH10=0.40分钟；ESIMS：168[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.14(d，1H)，7.36(d，1H)，3.94(s，3H)，2.65(s，3H)。
酸-22：5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
a)2-氯-5-二氟甲基-3-甲基-吡啶
在-78℃，在预冷的6-氯-5-甲基-吡啶-3-甲醛(CAS登记号176433-43-5)(500mg，3.21mmol)的DCM(15mL)溶液中加入DAST(0.632mL，0.777g，4.82mmol)。将反应混合物在-78℃至室温搅拌18小时，然后在0℃用饱和的NaHCO3水溶液猝灭，用H2O稀释并且用DCM萃取。将有机层用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液浓缩。进行硅胶快速色谱(环己烷/EtOAc梯度0-5分钟100：0，5-40分钟100：0至80：20)后获得标题化合物，为黄色油状物。
HPLC：RtH10=0.94分钟；ESIMS：178[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.38(d，1H)，7.72(d，1H)，6.69(t，1H)，2.46(s，3H)。
b)5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-腈
将2-氯-5-二氟甲基-3-甲基-吡啶(337mg，1.898mmol)、Zn(CN)2(159mg，1.328mmol)和Pd(PPh3)4(132mg，0.114mmol)的DMF(10mL)溶液在120℃微波中搅拌10分钟，经hyflo过滤并且用水和盐水洗涤。将合并的水层用TBME反萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液浓缩。进行硅胶快速色谱(环己烷/EtOAc梯度0-3分钟100：0，3-35分钟100：0至80：20)后获得标题化合物，为黄色油状物。
HPLC：RtH10=0.83分钟；ESIMS：169[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.68(s，1H)，7.84(s，1H)，6.75(t，1H)，2.65(s，3H)。
c)5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
将5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-腈(209mg，0.787mmol)在浓HCl水溶液(2mL)中的溶液在120℃密封管中搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用TBME稀释并且用水萃取两次。将合并的水层用TBME洗涤并且冻干。将残留物溶于水，加入1M NaOH水溶液调节pH至2并且将溶液用DCM萃取3次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液浓缩，得到标题化合物，为白色固体，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。
HPLC：RtH10=0.49分钟；ESIMS：188[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.62(s，1H)，7.98(s，1H)，6.95(t，1H)，2.65(s，3H)。
酸-23：5-氟-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸
a)2-氯-5-氟-3-三氘甲氧基甲基-吡啶
在0℃，在(2-氯-5-氟吡啶-3-基)-甲醇(CAS：870063-2-8；950mg，5.88mmol)的干燥DMF(25mL)溶液中加入氢化钠(235mg，5.88mmol，60％，在油中)。15分钟后，加入碘甲烷-D3(1.11g，7.64mmol)并且在室温继续搅拌4小时。将反应混合物用水猝灭并且用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和的碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将粗棕色油状物进行硅胶色谱(环己烷：乙酸乙酯)，提供标题化合物。
LC-MS：RtH8=0.87分钟(100％纯度，ESI+179、181)；
1H-NMR(360MHz，CDCl3)：8.18(d，1H)，7.64(m，1H)，4.52(s，2H)。
b)5-氟-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-腈
将2-氯-5-氟-3-三氘甲氧基甲基-吡啶(700mg，3.92mmol)与锌粉、氰化锌和(dppf)PdCl2催化剂以与实施例A1 c)的类似方法反应，得到标题化合物，进行硅胶色谱(环己烷／乙酸乙酯)后，提供标题化合物。
TLC Rf＝0.42(3：1环己烷：乙酸乙酯)；
LC-MS：RtH8=0.74分钟(100％纯度)；API ES+170；
1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.49(d，1H)，7.72(m，1H)，4.71(s，2H)。
c)5-氟-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸
将5-氟-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-腈(150mg，0.887mmol)在2NNaOH以与酸17步骤d)类似的方法水解，得到粗标题化合物。
LC-MS：RtH8=0.58分钟；(100％纯度，ESI+189)；API ES+189；
1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ11.3(宽峰，1H)，8.36(d，1H)，8.01(m，1H)，5.03(s，2H)。
酸-24：5-三氘甲氧基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸
a)5-三氘甲氧基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-腈
在CD3OD(48mg，1.33mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入氢化钠(53.2mg，1.33mmol，60％，在油中)，10分钟后加入5-氟-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-腈(150mg，0.887mmol，酸-8b))。将反应混合物在90℃加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且真空蒸发。将粗产物进行硅胶色谱(环己烷／乙酸乙酯)，提供标题化合物。
TLC：Rf＝0.21(3：1环己烷：乙酸乙酯)；
LC-MS：RtH8=0.73分钟(93％纯度，ESI+185)；API-ES+185；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.29(d，1H)，7.39(d，1H)，4.68(s，2H)。
b)5-三氘甲氧基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸
将5-三氘甲氧基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-腈(80mg，0.434mmol)在NaOH2N(2mL)中以与酸17步骤d)类似的方法水解，得到粗标题化合物。
LC-MS：RtH8=0.49分钟；(100％纯度，ESI+204)；API ES+204；
1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.15(d，1H)，7.70(d，1H)，5.03(s，2H)。
酸-25：3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸
a)5-溴-3-硝基-吡啶-2-甲酸叔丁酯
在冰冷的4.84g(19.59mmol)5-溴-3-硝基-吡啶-2-甲酸(CAS954240-89-2)的59mL THF溶液中加入239mg(1.96mmol)DMAP和5.56g(25.5mmol)Boc2O并且将反应混合物加热至60℃达3小时。冷却至0℃后，加入半饱和的碳酸氢钠水溶液并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和半饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷至环己烷／EtOAc3：2)，提供标题化合物，为淡米色固体。
HPLC：RtH8=1.17分钟；ESIMS[M+H]+=304.1；
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.11(s，1H)，8.92(s，1H)，1.53(s，9H)。
b)5-氰基-3-硝基-吡啶-2-甲酸叔丁酯
在888mg(2.93mmol)5-溴-3-硝基-吡啶-2-甲酸叔丁酯的8.8mL DMF溶液中加入206mg(1.76mmol)氰化锌和2mg(0.03mmol)锌粉。将混合物鼓入氮气(3次)，加入150mg(0.293mmol)双(三-叔丁基膦)钯(0)并且将混合物加热至80℃达4小时。冷却至0℃，加入水并且将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用半饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷至环己烷／EtOAc1：4)，提供标题化合物，为米色固体。
HPLC：RtH8=1.04分钟；ESIMS[M+H]+=248.0；
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.39(s，1H)，9.29(s，1H)，1.55(s，9H)。
c)3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸叔丁酯
在130mg(0.522mmol)5-氰基-3-硝基-吡啶-2-甲酸叔丁酯在3mL水中的混合物中加入0.149mL(2.61mmol)乙酸，将混合物在室温搅拌20分钟，加入454mg(2.61mmol)连二硫酸钠并且继续搅拌23小时。加入另外的182mg(1.043mmol)连二硫酸钠并且将反应混合物再搅拌48小时。将混合物用DCM萃取，将合并的有机层用水和饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发，提供标题化合物，为黄色固体。将产物用于下面的步骤而无需进一步纯化。
HPLC：RtH9=0.86分钟；ESIMS[M+H]+=220.2；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.15(d，1H)，7.61(d，1H)，6.95(br.s，2H)，1.55(s，9H)。
d)3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸
在60mg(0.274mmol)3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸叔丁酯和0.358mL(2.74mmol)1,3-二甲氧基苯的混合物中在10分钟内滴加0.59mL(7.66mmol)TFA并且将反应混合物搅拌6小时。加入甲苯并且将溶剂蒸发，提供标题化合物，为黄色固体。将产物用于下面的步骤而无需进一步纯化。
HPLC：RtH9＝0.38分钟；ESIMS[M+H]+=164.1；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.05(br.s，1H)，8.16(d，1H)，7.64(d，1H)，7.08(br.s，2H)。
酸-26：3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸
a)5-二氟甲基-3-硝基-吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过与酸-5类似的反应顺序制备标题化合物，在步骤a)中应用5-溴-3-硝基-吡啶-2-甲酸代替3-氨基-5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯并且省略步骤b)。
HPLC：RtH9＝1.07分钟；ESIMS[M+H]+=275.3；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，8.82(s，1H)，7.31(t，1H，CHF2)，1.55(s，9H)。
b)5-二氟甲基-3-硝基-吡啶-2-甲酸
在5mL DCM和2.5mL TFA的混合物中溶解345mg(1.26mmol)5-二氟甲基-3-硝基-吡啶-2-甲酸叔丁酯并且将反应混合物搅拌4小时。加入甲苯并且将溶剂蒸发，提供标题化合物，为无色固体。
HPLC：RtH9＝0.31分钟；ESIMS[2M-H]-=435.3；
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ14.59(br.s，1H)，9.16(s，1H)，8.80(s，1H)，7.31(t，1H，CHF2)。
c)3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸
在265mg(1.22mmol)5-二氟甲基-3-硝基-吡啶-2-甲酸的EtOH溶液中加入50mg Raney-Nickel(Degussa B113W)并且将反应混合物在氢气气氛下保持振摇16小时。将催化剂过滤(硅藻土)并且用EtOH洗涤并且将滤液蒸发，提供标题化合物，为类白色固体。
HPLC：RtH9＝0.34分钟；ESIMS[M+H]+=189.2；
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.98(s，1H)，7.39(s，1H)，7.09(t，1H，CHF2)，7.02(br.s，2H)。
酸-27：3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸
a)3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-腈
在3-氯-5-羟基-吡啶-2-腈(330mg，2.03mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(1.68g，12.2mmol)和氯二氟乙酸钠(1.29g，8.1mmol)并且将反应混合物在100℃加热10分钟。将冷的反应混合物用TBME稀释并且用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。进行硅胶快速柱色谱(己烷至己烷-EtOAc1：1)后获得标题化合物，为黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc2：1)：Rf=0.54；
HPLC：RtH5=0.966分钟；ESIMS：203、205[(M-H)-]；
1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.41(d，1H)，7.61(d，1H)，6.60(t，1H)。
b)3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸
在3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-腈(470mg，2.29mmol)的二
烷(18mL)溶液中加入1N NaOH(8.0mL，8mmol)并且将反应混合物在70℃搅拌过夜。将冷的反应混合物用4N HCl酸化并且蒸发至干燥。将残留物悬浮于CH2Cl2-MeOH8：1中，过滤并且浓缩，提供标题化合物，为黄色油状物。
HPLC：RtH5=0.664分钟；ESIMS：222、224[(M-H)-]；
1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.38(br s，1H)，7.82(d，1H)，7.06(t，1H)。
酸28：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
a)5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁酯
在10.20g(47.2mmol)5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸和20.61g(94mmol)二碳酸二叔丁酯的100mL THF溶液中加入0.577g DMAP。立即开始挥发CO2并且将混合物在室温搅拌2小时。加入TBME和饱和的NaHCO3水溶液。将各层分离并且将有机层用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并且用MgSO4.H2O干燥。进行硅胶色谱(己烷／EtOAc1-7％)，提供标题化合物，为黄色液体。
HPLC：RtH3=3.018分钟；ESIMS[M+H]+=272、274(1Br)；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.59s，1H)，7.77(s，1H)，2.52(s，3H)，1.65(s，9H)。
b)5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，将6.0g(22.05mmol)5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁酯、1.813g(15.43mmol)Zn(CN)2、0.144g Zn粉(2.205mmol)和0.571g(0.551mmol)Pd2(dba)3.CHCl3的混合物悬浮于10mL DMF中。加入tBu3P(0.321mL，1.323mmol)并且将混合物在60℃搅拌5小时。冷却后将混合物用TBME稀释，经硅藻土过滤并且用盐水洗涤三次。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷／EtOAc5-15％)，得到标题化合物，为类白色固体。TLC(己烷／EtOAc3：1)：Rf＝0.31；HPLC：RtH3＝2.431分钟；ESIMS[M+Na]+=241；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.78(s，1H)，7.88(s，1H)，2.56(s，3H)，1.67(s，9H)；Ft-IR：2231cm-1(CN)。
c)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
在8.50g(38.9mmol)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸叔丁酯的51mL(389mmol)1，3-二甲氧基苯溶液中加入85mL TFA并且搅拌6.5小时。将反应混合物用甲苯稀释并且蒸发。将残留物溶于甲苯中并且蒸发(2×)。将产物在TBME／己烷中结晶，得到标题化合物，为白色粉末。HPLC：RtH1=2.314分钟；ESIMS[M+Na]+=163；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.77(s，1H)，8.07(s，1H)，2.87(s，3H)。
酸-29：3-氯-5-三氘-甲氧基-吡啶-2-甲酸
a)3-氯-5-羟基-吡啶-2-腈
在氩气脱气的乙酸5，6-二氯-吡啶-3-基酯(4.87g，23.66mmol)的DMF(50mL)溶液中加入Zn(CN)2(1.278g，10.88mmol)、锌粉(0.07g，1.06mmol)和DPPF PdCl2(0.996g，1.18mmol)并且将产生的反应混合物在150℃加热18小时。将反应混合物用TBME和水稀释，经硅藻土过滤并且将产物用TBME萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在EtOAc-己烷中重结晶后获得标题化合物，为米色固体：TLC(CH2Cl2-MeOH19：1)：Rf=0.22；HPLC：RtH5＝0.677分钟；ESIMS：153、155[(M-H)-]；
1H NMR(360MHz，CD3OD)：δ8.19(d，1H)，7.41(d，1H)。
b)3-氯-5-三氘-甲氧基-吡啶-2-腈
在0℃，在3-氯-5-羟基-吡啶-2-腈(0.855g，5.5mmol)的THF(50mL)溶液中加入CD3OD(0.292mL，7.19mmol)和PPh3(2.176g，8.30mmol)，然后滴加DIAD(1.613mL，8.30mmol)。在0-5℃搅拌1小时后，将反应混合物浓缩。进行快速硅胶柱色谱(甲苯-EtOAc3：1)后得到标题化合物，为无色固体：TLC(甲苯-EtOAc1：1)：Rf=0.57；
HPLC：RtH5=0.866分钟；ESIMS：172、174[(M+H)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.30(d，1H)，7.31(d，1H)。
c)3-氯-5-三氘-甲氧基-吡啶-2-甲酸
在3-氯-5-三氘-甲氧基-吡啶-2-腈(760mg，4.43mmol)的二烷(10mL)溶液中加入4N NaOH(11.07mL，44.3mmol)并且将反应混合物在85℃搅拌过夜。将冷的反应混合物用4N HCl酸化并且用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在EtOAc-二异丙基醚中结晶后获得标题化合物，为无色固体。
HPLC：RtH5=0.538分钟；ESIMS：191、193[(M+H)+]；
1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.21(d，1H)，7.38(d，1H)。
酸-30：4-二氟甲基-6-甲氧基-哒嗪-3-甲酸钠
a)2-重氮基-4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯
在30分钟内，在4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯(5.0g，29mmol)和4-乙酰基氨基-苯磺酰基叠氮化物(7.95g，32mmol)的ACN(50mL)溶液在0℃加入NEt3(6.1mL，43，8mmol)。将反应混合物在0-5℃搅拌2小时并且在25℃搅拌过夜，然后用TBME稀释并且过滤。将滤液用10％NaH2PO4水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。进行硅胶快速柱色谱(己烷至己烷-TBME1：1)后获得标题化合物，为黄色油状物。
TLC(己烷-TBME1：1)：Rf=0.46；
1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ6.62(t，1H)，4.38和4.24(q，2H)，1.38和1.31(t，3H)。
b)(E)-4-重氮基-3-二氟甲基-戊-2-烯二酸5-乙酯1-甲酯
在2-重氮基-4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯0.5g，2.6mmol)的Et2O(10mL)溶液中加入甲氧基羰基亚甲基-三苯基正膦(1.3g，3.9mmol)并且将反应混合物在25℃搅拌3天。将反应混合物通过硅藻土填料过滤并且浓缩，进行硅胶快速柱色谱纯化(己烷至己烷-TBME1：1)后获得标题化合物，为黄色油状物。
TLC(己烷-TBME1：1)：Rf=0.60；
1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ6.82(t，1H)，6.32(s，1H)，4.29(q，2H)，3.79(s，3H)，1.34(t，3H)。
c)4-二氟甲基-6-甲氧基-哒嗪-3-甲酸乙酯
在(E)-4-重氮基-3-二氟甲基-戊-2-烯二酸5-乙酯1-甲酯(0.18g，0.78mmol)的Et2O(10mL)溶液中加入PPh3(0.31g，1.18mmol)并且将反应混合物在25℃搅拌3天。将反应混合物浓缩并且通过硅胶快速柱色谱纯化(己烷至己烷-TBME1：1)，获得标题化合物，为黄色油状物。
TLC(己烷-TBME1：1)：Rf=0.31；
HPLC：RtH5=0.877分钟；
1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.41(t，1H)，7.13(s，1H)，4.52(q，2H)，4.25(s，3H)，1.45(t，3H)。
d)4-二氟甲基-6-甲氧基-哒嗪-3-甲酸钠
在4-二氟甲基-6-甲氧基-哒嗪-3-甲酸乙酯(0.13g，0.56mmol)的二
烷(2mL)溶液中加入4N NaOH(0.7mL，2.8mmol)并且将反应混合物在25℃搅拌0.5小时。加入4N HCl(0.56mL，2.24mmol)后，将反应混合物蒸发至干燥。将粗产物重新溶于DMF中并且再次浓缩，提供标题化合物，为淡黄色固体，将其本身应用于下面的步骤。
HPLC：RtH5=0.420分钟；ESIMS：203[(M-H)-]。
酸-31：5-氰基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸
a)5-氯-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸
5-氯-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸由(2，5-二氯-吡啶-3-基)-甲醇以类似于酸-1步骤a)至d)的顺序的方法制备，在烷化步骤b)中应用三氘甲基碘代替甲基碘。
LC-MS：RtH8=0.77分钟(100％纯度，ES+205、207)，API ES-203、205；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.47(d，1H)，8.27(m，1H)，4.87(s，2H)。
b)5-氯-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸苄基酯
将5-氯-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸(100mg，0.489mmol)和2-苄基-1,3-二环己基-异脲(169mg，0.538mmol)的甲苯(2mL)溶液在90℃搅拌3小时。将反应混合物过滤并且真空蒸发。进行硅胶色谱(环己烷／乙酸乙酯)，得到标题化合物。
LC-MS：RtH8=1.15分钟(100％纯度，ES+295、297)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.85(d，1H)，8.10(d，1H)，7.50(m，2H)，7.40(m，3H)，5.46(s，2H)，4.82(s，2H)。
c)5-氰基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸苄基酯
将5-氯-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸苄基酯(120mg，0.407mmol)与锌粉(2.66mg，0.04mmol)、氰化锌(28.7mg，0.244mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)催化剂(20.81mg，0.041mmol)在80℃以与酸17步骤c)的类似方法反应3小时，进行硅胶色谱(环己烷／乙酸乙酯)后，得到标题化合物。TLCRf=0.40(3：1环己烷：乙酸乙酯)；
LC-MS：RtH8=1.04(100％，ES+286)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.87(d，1H)，8.39(d，1H)，7.50(m，2H)，7.40(m，3H)，5.47(s，2H)，4.82(s，2H)。
d)5-氰基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸
将5-氰基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸苄基酯(50mg，0.175mmol)的乙醇(1.8mL)溶液经Pd／C(10％，18.65mg)在室温和大气压下氢化18小时。将反应混合物过滤并且真空蒸发。将残留物在乙醚和2N NaOH溶液之间分配。将水相用2N HCl溶液酸化并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，提供标题化合物，为玻璃状固体。
LC-MS：RtH8=0.48分钟(100％纯度，ES-194)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.81(d，1H)，8.60(m，1H)，5.05(s，2H)。
酸-32：3-氯-5-二氟甲基-吡t啶-2-甲酸
a)5-溴-3-氯-吡啶-2-甲酸叔丁酯
在冰冷的11.82g(50mmol)5-溴-3-氯-吡啶-2-甲酸(CAS1189513-51-6)的150mL THF溶液中加入611mg(5mmol)DMAP和14.19g(65mmol)Boc2O并且将反应混合物加热至60℃达3小时。冷却至0℃后，加入半饱和的碳酸氢钠水溶液并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用半饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷至环己烷／EtOAc1：1)，提供标题化合物，为无色油状物。
HPLC：RtH8=1.22分钟；ESIMS[M-tBu]+=237.8；
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.73(d，1H)，8.52(d，1H)，1.55(s，9H)。
b)3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-甲酸叔丁酯
将1.755g(6mmol)5-溴-3-氯-吡啶-2-甲酸叔丁酯和884mg(6.6mmol)三氟(乙烯基)硼酸钾在18mL二
烷中的混合物鼓入氮气，加入1.67mL(12mmol)三乙胺和153mg(0.3mmol)双(三-叔丁基膦)钯(0)并且将混合物加热至80℃达0.5小时。冷却是室温并且加入EtOAc后，将混合物通过Hyflo过滤并且将滤液蒸发。将残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷至环己烷／EtOAc7：3)，提供标题化合物，为淡黄色油状物。
HPLC：RtH8=1.13分钟；ESIMS[M-tBul+=184.0；
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.64(s，1H)，8.24(s，1H)，6.79(dd，1H)，6.18(d，1H)，5.56(d，1H)，1.55(s，9H)。
c)3-氯-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸
通过酸-5步骤c)至d)的类似反应顺序制备标题化合物，应用3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-甲酸叔丁酯代替3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-乙烯基-吡嗪-2-甲酸甲酯[酸-5步骤c)]，然后以类似于酸-11步骤b)的方法裂解叔丁酯。
HPLC：RtH9=0.41分钟；ESIMS[M+H]+=207.8；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：14.30(br.s，1H)，8.78(s，1H)，8.34(s，1H)，7.20(t，1H，CHF2)。
酸-33：3-氯-5-三氘甲氧基-二氘甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸
a)1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-氘甲醛
在-78℃氮气气氛下，在1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3]吡啶-5-溴(18.8g，53.2mmol，CAS：858116-66-2)中滴加丁基锂(23.4mL，58.5mmol，2.5molar，在己烷中)。搅拌45分钟后，在该温度缓慢加入在THF(5mL)中的氘-D1-DMF(6.26mL，80mmol，98％，来自Armar)并且将冷却浴除去，15分钟后加入完成。在0℃通过加入1N乙酸水溶液(5mL)猝灭反应并且用乙酸乙酯稀释。将有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。17.1g(94％产率)。TLC Rf＝0.55(5：1环己烷：乙酸乙酯)。LC-MS RtH9＝1.54分钟(89％纯度，ES+304)，API MS ES+304。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.79(d，1H)，8.40(d，1H)，7.42(d，1H)，6.72(d，1H)，1.89(七重峰，3H)，1.15(d，18H)。将粗品用于下面的步骤。
b)(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-二氘甲醇
在室温在1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3]吡啶-5-氘甲醛(17.1g，50.1mmol)的乙醇(250mL)溶液中加入硼氘化钠(2.6g，62.2mmol)。继续搅拌2小时并且将反应用1N乙酸小心猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。18g油状物。进行硅胶色谱(89：11环己烷：乙酸乙酯)，得到标题化合物，为白色固体。12.55g(82％产率)。TLC Rf＝0.46(2：1环己烷：乙酸乙酯)。LC-MSRtH9＝1.40分钟(100％纯度，ES+307)。API MS ES+307。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.29(d，1H)，7.91(d，1H)，7.35(d，1H)，6.57(d，1H)，1.88(七重峰，3H)，1.15(d，18H)。
c)5-三氘甲氧基-二氘甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在0℃，在(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-二氘甲醇(5g，16.31mmol)的干燥DMF(125mL)溶液中加入氢化钠(718mg，17.94mmol，60％，在油中)。15分钟后，加入D3-甲基碘(1.354mL，21.21mmol)并且在室温继续搅拌3小时。将反应混合物用水猝灭并且用乙酸乙酯稀释。将有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。4g黄色油状物。进行硅胶色谱(85：15环己烷：乙酸乙酯)，得到标题化合物。3.235g(61.3％产率)。TLC Rf＝0.55(2：1环己烷：乙酸乙酯)。LC-MSRtH8＝1.68分钟(96％纯度，ES+324)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.26(d，1H)，7.88(d，1H)，7.33(d，1H)，6.56(d，1H)，1.88(七重峰，3H)，1.15(d，18H)。
d)5-三氘甲氧基-二氘甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在5-三氘甲氧基-二氘甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.253g，10.05mmol)的干燥THF(20mL)溶液中加入TBAF1M(在THF中)(10.56mL，10.56mmol)。将反应在室温搅拌18小时。将反应混合物倾倒至水中并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。4.31g，进行硅胶色谱(环己烷／乙酸乙酯)，得到标题化合物。791mg(47.1％产率)。TLC Rf＝0.13(1：2环己烷：乙酸乙酯)。LC-MSRtH8=0.54分钟(100％纯度，ES+168)。API MS ESI+168。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.50(宽峰s，1H)，8.36(d，1H)，7.98(d，1H)，7.40(m，1H)，6.53(m，1H)。
e)5-三氘甲氧基-二氘甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物
在0℃，在5-三氘甲氧基-二氘甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(780mg，4.66mmol)的DME(20mL)溶液中加入m-CPBA(1127mg，6.53mmol)。在室温继续搅拌过夜。将溶剂真空除去并且将粗产物悬浮于水中并且用饱和的碳酸钾溶液将pH调节至9。继续搅拌并且将水溶液用氯化钠饱和并且用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。988mg棕色油状物，将其应用于下面的步骤而无需进一步纯化。LC-MS RtH8=0.52分钟(73％纯度，ES+184)。API MS ES1+184。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：12.81(宽峄s，1H)，8.26(d，1H)，7.68(d，1H)，7.41(m，1H)，6.55(m，1H)。
f)(6-溴-5-三氘甲氧基-二氘甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-苯基-甲酮
在氩气气氛下，在室温历经30分钟将苯甲酰溴(1.319mL，11.19mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液和HMDS(0.938mL，4.48mmol)的二氯甲烷(1mL)同时滴加至5-三氘甲氧基-二氘甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物(988mg，4.48mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。在室温继续搅拌过夜。白色沉淀。搅拌18小时后，将混合物用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。652mg棕色油状物。进行硅胶色谱(环己烷／EtOAc)，得到标题化合物。326mg(21％产率)。LC-MS RtH8=1.27分钟(90％纯度，ES+350／352)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.01(s，1H)，7.91(dd，2H)，7.77(d，1H)，7.64(t，1H)，7.53(t，2H)，6.56(d，1H)。
g)6-溴-5-三氘甲氧基-二氘甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶
在(6-溴-5-三氘甲氧基-二氘甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-苯基-甲酮(320mg，0.91mm0l)的甲醇(8mL)溶液中加入2M NaOH溶液(4.57mL，9.14mmol)并且将反应混合物在室温搅拌2天。将反应中形成的白色固体过滤并且干燥。124mg。将滤液真空蒸发，用乙酸乙酯稀释并且用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。55mg。合并的固体：179mg(80％产率)。LC-MS RtH8=0.84分钟(85％纯度，ES+246／248)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.78(宽峄s，1H)，8.06(s，1H)，7.44(m，1H)，6.53(m，1H)。
h)6-氰基-5-三氘甲氧基-二氘甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶
将6-溴-5-三氘甲氧基-二氘甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶(120mg，0.488mmol)、锌(0.319mg，4.88μmol)和氰化锌(34.4mg，0.293mmol)在干燥的DMF(1.5mL)中的混合物在4mL微波小瓶中用氩气脱气20分钟。加入双(三叔丁基膦)钯(0)(24.92mg，0.049mmol)并且将小瓶密封并且在80℃加热4小时。将反应混合物倾倒至水／冰／乙酸乙酯混合物中并且将有机层用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。进行硅胶色谱(环己烷／EtOAc)，粗产物(164mg)，得到标题化合物，为白色固体。71mg(76％产率)。LC-MSRtH8=0.73分钟(100％纯度，ES+193)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.14(宽峰s，1H)，8.15(s，1H)，7.66(m，1H)，6.64(m，1H)。
i)5-三氘甲氧基-二氘甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸
将6-氰基-5-三氘甲氧基-二氘甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶(70mg，0.364mmol)的2M NaOH(2mL)悬浮液在100℃搅拌18小时。将反应混合物用乙醚洗涤并且将水层用2M HCl溶液酸化(pH6-7)。将形成的白色固体过滤并且用水洗涤。63mg白色固体。将滤液用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。12mg白色固体。合并的固体：75mg白色固体(98％产率)。LC-MS RtH8=0.60分钟(100％纯度，ES+212)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.48(s，1H)，7.60(m，1H)，6.67(m，1H)。
j)3-氯-5-三氘甲氧基-二氘甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸
在5-三氘甲氧基-二氘甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸(70mg，0.331mmol)的干燥的DMF(12mL)溶液中加入NCS(44.3mg，0.331mmol)并且将反应混合物在室温和氩气下搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用盐水洗涤。将形成的沉淀过滤，用乙酸乙酯洗涤并且真空干燥。将残留物(300mg)在水中搅拌并且将不溶部分过滤，得到20mg(25％产率)淡黄色固体。LC-MS RtH8=0.78分钟(100％纯度，ES-244)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：13.04(s，1H)，12.28(宽峰s，1H，NH)，8.06(s，1H)，7.91(d，1H)。
酸-34：5-三氘甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
通过与酸-6类似的反应顺序制备5-三氘甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸，在第一步中应用CD3OD代替甲醇；HPLC：RtH10=0.42分钟；ESIMS：171[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.13(d，1H)，7.36(d，1H)，2.65(s，3H)。
酸-35：5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸
a)5-氟-3-甲基-吡啶-2-腈
将2-氯-5-氟-3-甲基-吡啶(CAS38186-84-4，408mg，2.750mmol)、Zn(CN)2(230mg，1.923mmol)和Pd(PPh3)4(190mg，0.165mmol)的DMF(8mL)溶液在120℃微波中搅拌0.5小时。将反应混合物经hyflo过滤，用TBME和H2O稀释并且用盐水萃取。将水相用TBME反萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。进行硅胶快速色谱(己烷-EtOAc100：0至80：20)，得到标题化合物。
HPLC：RtH12=0.72分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.42(d，1H)，7.42-7.39(m，1H)，2.61(s，3H)。
b)5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸
将在浓HCl水溶液(1.5mL)中的5-氟-3-甲基-吡啶-2-腈(254mg，1.866mmol)在密封玻璃小瓶中在120℃搅拌2小时。将反应混合物用固体NaOH碱化并且用TBME萃取两次。将合并的有机相用H2O洗涤。将合并的水相用2M HCl水溶液酸化至pH2，并且用TMBE萃取三次，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物用于下面的步骤而无需进一步纯化。
HPLC：RtH12=0.48分钟；ESIMS[M+H]+＝156；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.37(d，1H)，7.63(dd，1H)，2.64(s，3H)。
酰胺1：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸酰胺
在5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸(84mg，0.518mmol)的DCM(1.5mL)白色悬浮液中加入草酰氯(0.068mL，99mg，0.777mmol)和催化量的DMF。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在0℃滴加至25％NH4OH水溶液(0.300mL)中。将反应混合物在室温搅拌10分钟，加入H2O和TBDME，将各相分离并且将水相用TBDME反萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到白色粉末，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。RtH11=0.47分钟；ESIMS：162[(M+H)+]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.68(d，1H)，7.91(d，1H)，7.80(br s，1H)，5.57(br s，1H)，2.80(s，3H)。
催化剂1：3，5-双-三氟甲基-苯甲酸(S)-(6-羟基-喹啉-4-基)-((1S，2R，4S，5R)-5-乙烯基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基)-甲酯
a)3，5-双-三氟甲基-苯甲酸(S)-(6-三异丙基硅烷基氧基-喹啉-4-基)-((1S，2R，4S，5R)-5-乙烯基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基)-甲酯
在(S)-(6-三异丙基硅烷基氧基-喹啉-4-基)-((1S，2R，4S，5R)-5-乙烯基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基)-甲醇(Deng等人，J.Amer.Chem.Soc.2006，128，732；CAS Nr.：876269-55-5；3.22g，6.90mmol)和Et3N(1.442mL，10.35mmol)的DCM溶液中滴加3，5-双-三氟甲基-苯甲酰氯(2.480g，8.97mmol)。TLC(己烷／(EtOAc／MeOH95：5)1：1)：Rf＝0.44；HPLC：RtH5=3.256分钟；ESIMS[M+H]+=707；1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：δ8.76(d，1H)，8.53(s，2H)，8.00(d，1H)，7.73(d，1H)，7.59(s，1H)，7.41(d，1H)，6.49(d，1H)，6.09(ddd，1H)，5.11(d，1H)，5.07(d，1H)，3.59(q，1H)，2.85-2.73(m，2H)，2.65-2.56(m，2H)，2.33-2.23(m，1H)，1.96-1.50(m，5H)，1.38-1.25(m，3H)，1.10(d，18H)。
b)3，5-双-三氟甲基-苯甲酸(S)-(6-羟基-喹啉-4-基)-((1S，2R，4S，5R)-5-乙烯基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基)-甲酯
在化合物催化剂1a)(4.88g，6.90mmol)的50mL THF溶液中滴加HF-Py(1.8mL，68mmol)。反应略微放热并且将产生的黄色溶液在室温搅拌30分钟。将混合物用EtOAc稀释并且用饱和的NaHCO3水溶液(3×)和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并且蒸发。
将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷／(EtOAc／MeOH20：1)30-75％)，得到标题化合物，为淡黄色固体。TLC(己烷／(EtOAc／MeOH5％]1：3)：Rf＝0.28；HPLC：RtH3=2.464分钟[M+H]+551；1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)：610.20(s，1H)，8.72(d，1H)，8.58(s，2H)，8.51(s，1H)，7.89(d，1H)，7.61(d，1H)，7.49(s，1H)，7.33(d，1H)，6.49(d，1H)，6.07(ddd，1H)，5.10(d，1H)，5.07(d，1H)，3.50-3.43(m，1H)，2.88-2.73(m，2H)，2.67-2.50(m，2H)，2.23(q，1H)，1.93-1.83(m，1H)，1.78(s，1H)，1.70-1.61(m1H)，1.60-1.52(m，1H)，1.50-1.44(m，1H)。
实施例275：本发明化合物的生物学活性
前述实施例化合物在上文描述的抑制BACE-2分析中显示如下的IC50值：
表31
以下是本发明的进一步的实施方案：
实施方案1.在个体中调节BACE-2活性的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的式(I)化合物：
或其可药用盐，其中：
X是O或S；
R1是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R2是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R4是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；并且
R5是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-；或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2是-C(R11)(R12)-；或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11和R12各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11和R12一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
实施方案2.治疗与BACE-2活性抑制相关的障碍或疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(I)化合物：
或其可药用盐，其中：
X是O或S；
R1是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R2是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R4是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；并且
R5是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-；或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2是-C(R11)(R12)-；或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、
(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11和R12各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11和R12一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
实施方案3.根据实施方案2的方法，其中障碍或疾病选自胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症。
实施方案4.根据实施方案3的方法，其中障碍或疾病选自损伤的葡萄糖耐受和2型糖尿病。
实施方案5.根据前述任意一个实施方案的方法，其中X是O。
实施方案6.根据前述任意一个实施方案的方法，其中R1是氢。
实施方案7.根据前述任意一个实施方案的方法，其中R2是杂芳基或芳基，其任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基。
实施方案8.根据实施方案1-6中任意一个的方法，其中R2是吡啶基或吡嗪基，其被1、2、3或4个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且其中取代基独立地选自氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基。
实施方案9.根据实施方案1-6中任意一个的方法，其中R2是吡啶基或吡嗪基，其被1、2、3或4个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且其中取代基独立地选自氘、氰基、卤素、(C1-6)烷基、氘代(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-6)炔氧基。
实施方案10.根据实施方案1-9中任意一个的方法，其中R3是氢。
实施方案11.根据实施方案1-10中任意一个的方法，其中R4是氢或卤素。
实施方案12.根据实施方案1-11中任意一个的方法，其中R5是氢或卤素。
实施方案13.根据实施方案1-12中任意一个的方法，其中R6是(C1-3)烷基；或卤素-(C1-3)烷基。
实施方案14.根据实施方案1-13中任意一个的方法，其中E1是-CH2-。
实施方案15.根据实施方案1-14中任意一个的方法，其中E2是-C(R11)(R12)-并且R11和R12各自独立地选自氢、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基.
实施方案16.根据实施方案1-4中任意一个的方法，其中化合物选自：
呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((S)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-羟基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
4-溴-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-呋喃-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺；
5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
N-[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-烟酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-氯-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
2,5-二甲基-
唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
2-甲基-
唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
吡啶-2,5-二甲酸5-酰胺2-{[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺}；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二-甲基-6-三氟甲基-3,6-二-氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二-甲基-6-三氟甲基-3,6-二-氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-嘧啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二-甲基-6-三氟甲基-3,6-二-氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6S)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3S,6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6,6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6,6-二甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3,6-氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
N-(3-(3-氨基-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氢-1,4-氧杂氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
4-溴-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-乙基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2,5-二甲基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3,5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-乙氧基-吡啶-2-甲酸[3((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
4-溴-呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-
唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2,5-二甲基-唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2-乙基-唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-羟基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-噻唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氢[1,4]氧杂氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
((R)-5-二氟甲基-5-{5-[(5-乙基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯；
3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-丁-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氨基-2-甲基-
唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-异丙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-乙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二甲基氨基甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1,5-二甲基-1H-[1，2,3]三唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3,5-二甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-丁-2-炔基氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和
3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
或其可药用盐。
实施方案17.根据实施方案1-4中任意一个的方法，其中化合物选自：
5-氯-3-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-三-氘-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氘甲氧基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氘甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4,5-二氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氘甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4,5-二氟-苯基]-酰胺；
4,6-二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4,5-二氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氘-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
4-二氟甲基-6-甲氧基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氘甲氧基-二氘甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氘甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
N-[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-甲氧基-2-甲基-烟酰胺；
N-[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-三氘甲氧基-2-甲基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-乙氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-甲氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-三氘甲氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-五氘乙氧基-烟酰胺；
N-[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-2-氯-6-甲氧基-烟酰胺；
N-[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-2-氯-6-乙氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-环丙基甲氧基-烟酰胺；和
2-氨基-N-[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺；
或其可药用盐。
实施方案18.根据实施方案1-4中任意一个的方法，其中化合物选自：
5-氯-3-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸]3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-三-氘-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氘甲氧基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氘甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4，5-二氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氘甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4，5-二氟-苯基]-酰胺；
4，6-二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4，5-二氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氘-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-
唑-4-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
4-二氟甲基-6-甲氧基-哒嗪-3-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氘甲氧基-二氘甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氘甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸]3-((R)-5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸]3-((R)-5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
N-[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-甲氧基-2-甲基-烟酰胺；
N-[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-三氘甲氧基-2-甲基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-乙氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-甲氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-三氘甲氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-五氘乙氧基-烟酰胺；
N-[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-2-氯-6-甲氧基-烟酰胺；
N-[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-2-氯-6-乙氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-环丙基甲氧基-烟酰胺；和
2-氨基-N-[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺；
或其可药用盐。
实施方案19.式(I)化合物：
或其可药用盐，其中：
X是O或S；
R1是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R2是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R4是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；并且
R5是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-；或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2是-C(R11)(R12)-；或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11和R12各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11和R12一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-，
其用于治疗选自下列的障碍或疾病：胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症。
实施方案20.式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗选自下列的障碍或疾病的药物中的用途：胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症：
其中：
X是O或S；
R1是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R2是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R4是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；并且
R5是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基1氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-；或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2是-C(R11)(R12)-；或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11和R12各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11和R12一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
实施方案21.包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐和一种或多种选自下列的治疗活性共活性剂的组合：
a)抗糖尿病剂，
b)降血脂剂，
c)减肥剂，
d)抗高血压剂，和
e)过氧化物增殖物激活受体激动剂：
其中：
X是O或S；
R1是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R2是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R4是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；并且
R5是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-；或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2是-C(R11)(R12)-；或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11和R12各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11和R12一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
实施方案22.药物组合物，该药物组合物包含：
i)式(I)化合物：
或其可药用盐，其中：
X是O或S；
R1是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R2是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R4是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；并且
R5是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-；或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2是-C(R11)(R12)-；或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11和R12各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11和R12一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-，和
ii)至少一种选自下列的化合物：
a)抗糖尿病剂，
b)降血脂剂，
c)减肥剂，
d)抗高血压剂，
e)过氧化物增殖物激活受体激动剂，和
iii)一种或多种可药用载体。
实施方案23.在个体中调节BACE-2活性的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的式(II)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2a是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；并且
R5是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R20是氢、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基-(C1-8)烷基、芳基氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在二(C1-8)烷基氨基中的二(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基、卤素-(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基羰基或基团G3，所述的基团G3是(C3-8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-8)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C1-8)烷基羰基、非芳族杂环基羰基、(C3-8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1-8)烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(C1-8)烷基磺酰基、非芳族杂环基磺酰基、(C3-8)环烷基、芳基、芳基-(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-8)烷基或非芳族杂环基，该基团G3任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G4，所述的基团G4是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G4任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或CR16R17-CR18R19-，
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
实施方案24.治疗与BACE-2活性抑制相关的障碍或疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(II)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2a是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；并且
R5是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R20是氢、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基-(C1-8)烷基、芳基氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在二(C1-8)烷基氨基中的二(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基、卤素-(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基羰基或基团G3，所述的基团G3是(C3-8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-8)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C1-8)烷基羰基、非芳族杂环基羰基、(C3-8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1-8)烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(C1-8)烷基磺酰基、非芳族杂环基磺酰基、(C3-8)环烷基、芳基、芳基-(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-8)烷基或非芳族杂环基，该基团G3任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G4，所述的基团G4是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G4任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR16R17-CR18R19-，
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
实施方案25.根据实施方案24的方法，其中障碍或疾病选自：胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症。
实施方案26.根据实施方案25的方法，其中障碍或疾病选自：损伤的葡萄糖耐受和2型糖尿病。
实施方案27.根据实施方案23至26中任意一个的方法，其中R1是氢。
实施方案28.根据实施方案23至27中任意一个的方法，其中R2a是苯基或者基团G1，所述的基团G1是5或6-元杂芳基，其中结构1、2、3或4个环成员是独立地选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基。
实施方案29.根据实施方案23至28中任意一个的方法，其中R3是氢。
实施方案30.根据实施方案23至29中任意一个的方法，其中R4是氢或卤素；并且R5是氢或卤素。
实施方案31.根据实施方案23至30中任意一个的方法，其中R6是(C1-3)烷基或卤素-(C1-3)烷基。
实施方案32.根据实施方案23至31中任意一个的方法，其中R20是氢、(C1-6)烷基、卤素-(C1-6)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C1-6)烷氧基羰基、卤素-(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基羰基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-羰基，或杂芳基，其任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：氰基、卤素、羟基、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷氧基。
实施方案33.根据实施方案23至32中任意一个的方法，其中E1是-C(R7)(R8)-并且
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-。
实施方案34.根据实施方案23至33中任意一个的方法，其中E2a是-C(R11a)(R12a)-并且
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CH2-CH2-。
实施方案35.根据实施方案23的方法，其中化合物选自：
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-异丙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-甲基-5-氧代-4-吡啶-3-基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-5-乙基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氨基-3-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3，6-二氢2H-吡嗪-1-甲酸甲酯；
5-氨基-3-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸甲酯；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氨基-3-{5-[(5-溴-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸2，2-二氯-乙酯；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-二氟甲基-4-(2-甲氧基-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-环丙烷羰基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和
3-氨基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
或其可药用盐。
实施方案36.式(II)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2a是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；并且
R5是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
R6是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基1氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R20是氢、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基-(C1-8)烷基、芳基氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在二(C1-8)烷基氨基中的二(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基、卤素-(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基羰基或基团G3，所述的基团G3是(C3-8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-8)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C1-8)烷基羰基、非芳族杂环基羰基、(C3-8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1-8)烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(C1-8)烷基磺酰基、非芳族杂环基磺酰基、(C3-8)环烷基、芳基、芳基-(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-8)烷基或非芳族杂环基，该基团G3任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G4，所述的基团G4是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G4任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR16R17-CR18R19-，
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-，
其用于治疗选自下列的障碍或疾病：胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症。
实施方案37.式(II)化合物或其可药用盐在制备用于治疗选自下列的障碍或疾病的药物中的用途：胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症：
其中：
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2a是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；并且
R5是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
R6是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R20是氢、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基-(C1-8)烷基、芳基氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在二(C1-8)烷基氨基中的二(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基、卤素-(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基羰基或基团G3，所述的基团G3是(C3-8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-8)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C1-8)烷基羰基、非芳族杂环基羰基、(C3-8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1-8)烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(C1-8)烷基磺酰基、非芳族杂环基磺酰基、(C3-8)环烷基、芳基、芳基-(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-8)烷基或非芳族杂环基，该基团G3任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G4，所述的基团G4是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G4任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR16R17-CR18R19-，
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
实施方案38.组合，该组合包含治疗有效量的式(II)化合物或其可药用盐和一种或多种选自下列的治疗活性共活性剂：
a)抗糖尿病剂，
b)降血脂剂，
c)减肥剂，
d)抗高血压剂，和
e)过氧化物增殖物激活受体激动剂，
其中：
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2a是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；并且
R5是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R20是氢、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基-(C1-8)烷基、芳基氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在二(C1-8)烷基氨基中的二(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基、卤素-(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基羰基或基团G3，所述的基团G3是(C3-8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-8)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C1-8)烷基羰基、非芳族杂环基羰基、(C3-8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1-8)烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(C1-8)烷基磺酰基、非芳族杂环基磺酰基、(C3-8)环烷基、芳基、芳基-(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-8)烷基或非芳族杂环基，该基团G3任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G4，所述的基团G4是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G4任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR16R17-CR18R19-，
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
实施方案39.药物组合物，该药物组合物包含：
i)式(II)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2a是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；并且
R5是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R20是氢、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基-(C1-8)烷基、芳基氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在二(C1-8)烷基氨基中的二(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基、卤素-(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基羰基或基团G3，所述的基团G3是(C3-8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-8)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C1-8)烷基羰基、非芳族杂环基羰基、(C3-8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1-8)烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(C1-8)烷基磺酰基、非芳族杂环基磺酰基、(C3-8)环烷基、芳基、芳基-(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-8)烷基或非芳族杂环基，该基团G3任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G4，所述的基团G4是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G4任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1—8)烷基、卤素-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1—8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1—8)烷基、卤素-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR16R17-CR18R19-，
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1—8)烷基、卤素-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基和(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-，和
ii)至少一种选自以下的化合物：
a）抗糖尿病剂，
b)降血脂剂，
c)减肥剂，
d)抗高血压剂，
e)过氧化物增殖物激活受体激动剂，和
iii)一种或多种可药用载体。
实施方案40.在个体中调节BACE-2活性的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(III)化合物：
或其可药用盐，其中：
X1是CR1或N；
X3是CR3或N；
X4是CR4或N；
X5是CR5a或N；
其中X1、X3、X4和X5中至少一个是N并且X1、X3、X4和X5中不多于2个是N；
或者
X1是CR1或N；
X3是CR3、N或S；
X4是键；
X5是CR5a、N或S；
X1、X3和X5中至少一个是N或S，X1、X3和X5中不多于2个是N，并且X3和X5中不多于1个是S；
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基、卤素-(C1—8)烷硫基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷硫基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷硫基、(C2—8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2b是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基-(C1—8)烷基、N-(C1—4)烷基-氨基-(C1—8)烷基、N，N-二(C1—4)烷基-氨基-(C1—8)烷基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基、(C3—8)环烷基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷硫基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷硫基、(C2—8)链烯基、(C2—8)炔基、(C2—8)链烯氧基、(C2—8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3—8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷硫基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷硫基、(C2—8)链烯基和(C2—8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1—8)烷基、卤素-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基；卤素-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基、卤素-(C1—8)烷硫基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷硫基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷硫基、(C2—8)链烯基或(C2—8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基、卤素-(C1—8)烷硫基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷硫基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷硫基、(C2—8)链烯基或(C2—8)炔基；
R5a是氢、氰基、卤素、(C1—8)烷基、卤素-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基、卤素-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基、卤素-(C1—8)烷硫基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷硫基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷硫基、(C2—8)链烯基或(C2—8)炔基；
或者
R4和R5a一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1—8)亚烷基，其中(C1—8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1—8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6a是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1—8)烷基、羟基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基、氨基-(C1—8)烷基、N-(C1—4)烷基-氨基-(C1—8)烷基、N，N-二(C1—4)烷基-氨基-(C1—8)烷基、(C2—8)链烯基或(C2—8)炔基；
或者
R5a和R6a一起是(C1—4)亚烷基，其中(C1—4)亚烷基的1个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1—4)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1—8)烷基、卤素-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基和(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1—8)烷基、卤素-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基和(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1—8)烷基、卤素-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基和(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR15R16-CR17R18-，
其中R15、R16、R17和R18独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1—8)烷基、卤素-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基和(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
实施方案41.治疗与BACE-2活性抑制相关的障碍或疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(III)化合物：
或其可药用盐，其中：
X1是CR1或N；
X3是CR3或N；
X4是CR4或N；
X5是CR5a或N；
其中X1、X3、X4和X5中至少一个是N并且X1、X3、X4和X5中不多于2个是N；
或者
X1是CR1或N；
X3是CR3、N或S；
X4是键；
X5是CR5a、N或S；
其中X1、X3和X5中至少一个是N或S，X1、X3和X5中不多于2个是N，并且X3和X5中不多于1个是S；
R1是氢、氰基、卤素、(C1—8)烷基、卤素-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基、卤素-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基、卤素-(C1—8)烷硫基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷硫基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷硫基、(C2—8)链烯基或(C2—8)炔基；
R2b是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基-(C1—8)烷基、N-(C1—4)烷基-氨基-(C1—8)烷基、N，N-二(C1—4)烷基-氨基-(C1—8)烷基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基、(C3—8)环烷基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷硫基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷硫基、(C2—8)链烯基、(C2—8)炔基、(C2—8)链烯氧基、(C2—8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3—8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1—8)烷氧基、卤素-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基、卤素-(C1—8)烷硫基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷硫基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷硫基、(C2—8)链烯基和(C2—8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1—8)烷基、卤素-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基；卤素-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基、卤素-(C1—8)烷硫基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷硫基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷硫基、(C2—8)链烯基或(C2—8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基、卤素-(C1—8)烷硫基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷硫基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷硫基、(C2—8)链烯基或(C2—8)炔基；
R5a是氢、氰基、卤素、(C1—8)烷基、卤素-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基、卤素-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷氧基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷硫基、(C2—8)链烯基或(C2—8)炔基；
或者
R4和R5a一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1—8)亚烷基，其中(C1—8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1—8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6a是氢、(C1—8)烷基、卤素-(C1—8)烷基、羟基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基、巯基-(C1—8)烷基、(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基、氨基-(C1—8)烷基、N-(C1—4)烷基-氨基-(C1-8）烷基、N，N-二(C1—4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、(C2—8)链烯基或(C2—8)炔基；
或者
R5a和R6a一起是(C1—4)亚烷基，其中(C1—4)亚烷基的1个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1—4)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基和(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1—8)烷基、卤素-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基和(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1—8)烷基、卤素-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基和(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR15R16-CR17R18-，
其中R15、R16、R17和R18独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1—8)烷基、卤素-(C1—8)烷基、(C1—8)烷氧基-(C1—8)烷基和(C1—8)烷硫基-(C1—8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
实施方案42.根据实施方案41的方法，其中障碍或疾病选自：胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症。
实施方案43.根据实施方案42的方法，其中障碍或疾病选自：损伤的葡萄糖耐受和2型糖尿病。
实施方案44.根据实施方案40至43中任意一个的方法，其中R1是氢。
实施方案45.根据实施方案40至44中任意一个的方法，其中R2b是5或6-元杂芳基，其中结构1、2、3或4个环成员是独立地选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员，该基团任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1—4)烷硫基、卤素-(C1—4)烷硫基、(C1—4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1—4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1—4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1—4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1—4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2—4)链烯基、(C2—4)炔基、(C2—4)链烯氧基和(C2—4)炔氧基。
实施方案46.根据实施方案40至45中任意一个的方法，其中R3是氢。
实施方案47.根据实施方案40至46中任意一个的方法，其中
X1是CH或N；
X3是CH或N；
X4是CR4或N；
X5是CR5；
其中X1、X3和X4中的一个并且不多于一个是N。
实施方案48.根据实施方案40至47中任意一个的方法，其中R4是氢或卤素；并且R5a是氢或卤素。
实施方案49.根据实施方案40至48中任意一个的方法，其中R6a是(C1—3)烷基或卤素-(C1—3)烷基。
实施方案50.根据实施方案40至49中任意一个的方法，其中E1是-C(R7)(R8)-，并且
R7和R8各自是氢；
或者
R7和R8一起是氧代。
实施方案51.根据实施方案40至50中任意一个的方法，其中E2a是-C(R11a)(R12a)-，并且
R11a和R12a各自独立地选自氢、(C1—3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代。
实施方案52.根据实施方案40的方法，其中化合物选自：
5-溴-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]-
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
4，6-二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-硫代氨基甲酰基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
4，6-二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[4-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[4-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
3-甲基-5-硫代氨基甲酰基-吡啶-2-甲酸[4-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；和
5-溴-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-6-氯-吡啶-3-基]-酰胺，
或其可药用盐。
实施方案53.式(III)化合物：
或其可药用盐，其中：
X1是CR1或N；
X3是CR3或N；
X4是CR4或N；
X5是CR5a或N；
其中X1、X3、X4和X5中至少一个是N并且X1、X3、X4和X5中不多于2个是N；
或者
X1是CR1或N；
X3是CR3、N或S；
X4是键；
X5是CR5a、N或S；
其中X1、X3和X5中至少一个是N或S，X1、X3和X5中不多于2个是N，并且X3和X5中不多于1个是S；
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2b是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R5a是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5a一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6a是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R5a和R6a一起是(C1-4)亚烷基，其中(C1-4)亚烷基的1个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-4)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR15R16-CR17R18-，
其中R15、R16、R17和R18独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-，
其用于治疗选自下列的障碍或疾病：胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症。
实施方案54.式(III)化合物或其可药用盐在制备用于治疗选自下列的障碍或疾病的药物中的用途：胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症：
其中：
X1是CR1或N；
X3是CR3或N；
X4是CR4或N；
X5是CR5a或N；
其中X1、X3、X4和X5中至少一个是N并且X1、X3、X4和X5中不多于2个是N；
或者
X1是CR1或N；
X3是CR3、N或S；
X4是键；
X5是CR5a、N或S；
X1、X3和X5中至少一个是N或S，X1、X3和X5中不多于2个是N，并且X3和X5中不多于1个是S；
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2b是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R5a是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5a一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6a是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R5a和R6a一起是(C1-4)亚烷基，其中(C1-4)亚烷基的1个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-4)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR15R16-CR17R18-，
其中R15、R16、R17和R18独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
实施方案55.组合，该组合包含治疗有效量的式(III)化合物或其可药用盐和一种或多种选自下列的治疗活性共活性剂：
a)抗糖尿病剂，
b)降血脂剂，
c)减肥剂，
d)抗高血压剂，和
e)过氧化物增殖物激活受体激动剂：
其中：
X1是CR1或N；
X3是CR3或N；
X4是CR4或N；
X5是CR5a或N；
其中X1、X3、X4和X5中至少一个是N并且X1、X3、X4和X5中不多于2个是N；
或者
X1是CR1或N；
X3是CR3、N或S；
X4是键；
X5是CR5a、N或S；
X1、X3和X5中至少一个是N或S，X1、X3和X5中不多于2个是N，并且X3和X5中不多于1个是S；
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2b是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R5a是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5a一起是-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
R6a是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R5a和R6a一起是(C1-4)亚烷基，其中(C1-4)亚烷基的1个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-4)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR15R16-CR17R18-，
其中R15、R16、R17和R18独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
实施方案56.药物组合物，该药物组合物包含：
i)式(III)化合物：
或其可药用盐，其中：
X1是CR1或N；
X3是CR3或N；
X4是CR4或N；
X5是CR5a或N；
其中X1、X3、X4和X5中至少一个是N并且X1、X3、X4和X5中不多于2个是N；
或者
X1是CR1或N；
X3是CR3、N或S；
X4是键；
X5是CR5a、N或S；
其中，X1、X3和X5中至少一个是N或S，X1、X3和X5中不多于2个是N，并且X3和X5中不多于1个是S；
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2b是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R5a是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5a一起是-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
R6a是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R5a和R6a一起是(C1-4)亚烷基，其中(C1-4)亚烷基的1个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-4)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR15R16-CR17R18-，
其中R15、R16、R17和R18独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-，和
ii)至少一种选自下列的化合物：
a)抗糖尿病剂，
b)降血脂剂，
c)减肥剂，
d)抗高血压剂、
e)过氧化物增殖物激活受体激动剂，和
iii)一种或多种可用于载体。
Claims (56)
1.在个体中调节BACE-2活性的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的式(I)化合物：
或其可药用盐，其中：
X是O或S；
R1是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R2是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R4是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；并且
R5是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-；或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2是-C(R11)(R12)-；或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11和R12各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11和R12一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
2.治疗与BACE-2活性抑制相关的障碍或疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(I)化合物：
或其可药用盐，其中：
X是O或S；
R1是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R2是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R4是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；并且
R5是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-；或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2是-C(R11)(R12)-；或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11和R12各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11和R12一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
3.根据权利要求2的方法，其中障碍或疾病选自胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症。
4.根据权利要求3的方法，其中障碍或疾病选自损伤的葡萄糖耐受和2型糖尿病。
5.根据前述权利要求任意一项的方法，其中X是O。
6.根据前述权利要求任意一项的方法，其中R1是氢。
7.根据前述权利要求任意一项的方法，其中R2是杂芳基或芳基，其任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基。
8.根据权利要求1-6中任意一项的方法，其中R2是吡啶基或吡嗪基，其被1、2、3或4个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且其中取代基独立地选自氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基。
9.根据权利要求1-6中任意一项的方法，其中R2是吡啶基或吡嗪基，其被1、2、3或4个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且其中取代基独立地选自氘、氰基、卤素、(C1-6)烷基、氘代(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-6)炔氧基。
10.根据权利要求1-9中任意一项的方法，其中R3是氢。
11.根据权利要求1-10中任意一项的方法，其中R4是氢或卤素。
12.根据权利要求1-11中任意一项的方法，其中R5是氢或卤素。
13.根据权利要求1-12中任意一项的方法，其中R6是(C1-3)烷基；或卤素-(C1-3)烷基。
14.根据权利要求1-13中任意一项的方法，其中E1是-CH2-。
15.根据权利要求1-14中任意一项的方法，其中E2是-C(R11)(R12)-并且R11和R12各自独立地选自氢、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基。
16.根据权利要求1-4中任意一项的方法，其中化合物选自：
呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((S)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2,5-二甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-羟基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
4-溴-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-呋喃-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺；
5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
N-[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-烟酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-氯-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
2-甲基-
唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
吡啶-2，5-二甲酸5-酰胺2-{[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺}；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二-甲基-6-三氟甲基-3，6-二-氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二-甲基-6-三氟甲基-3，6-二-氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-嘧啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二-甲基-6-三氟甲基-3，6-二-氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6S)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3S，6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧杂氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
4-溴-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
6-羟基-6嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-乙基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-乙氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
4-溴-呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-
唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-
唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2-乙基-
唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-=氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-羟基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-噻唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6,6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氢[1，4]氧杂氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
((R)-5-二氟甲基-5-{5-[(5-乙基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯；
3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-丁-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氨基-2-甲基-
唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-异丙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-乙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二甲基氨基甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1，5-二甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3,5-二甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-丁-2-炔基氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和
3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
或其可药用盐。
17.根据权利要求1-4中任意一项的方法，其中化合物选自：
5-氯-3-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-三-氘-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氘甲氧基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氘甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4,5-二氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氘甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4,5-二-氟-苯基]-酰胺；
4,6-二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4,5-二氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氘-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2,5-二甲基-
唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
4-二氟甲基-6-甲氧基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氘甲氧基-二氘甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氘甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6,6-三-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6,6-双-氟甲基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6,6-三-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6,6-三-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6,6-三-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6,6-三-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6,6-三-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3,6,6-三-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
N-[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-甲氧基-2-甲基-烟酰胺；
N-[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-三氘甲氧基-2-甲基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-乙氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-甲氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-三氘甲氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-五氘乙氧基-烟酰胺；
N-[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-2-氯-6-甲氧基-烟酰胺；
N-[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-2-氯-6-乙氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-环丙基甲氧基-烟酰胺；和
2-氨基-N-[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-(2，2,2-三氟-乙氧基)-烟酰胺；
或其可药用盐。
18.根据权利要求1-4中任意一项的方法，其中化合物选自：
5-氯-3-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-三-氘-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氘甲氧基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氘甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4,5-二氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氘甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]
嗪-3-基)-4,5-二氟-苯基]-酰胺；
4，6-二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4，5-二氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氘-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-
唑-4-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
4-二氟甲基-6-甲氧基-哒嗪-3-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氘甲氧基-二氘甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氘甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
N-[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-甲氧基-2-甲基-烟酰胺；
N-[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-三氘甲氧基-2-甲基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-乙氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-甲氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-三氘甲氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-五氘乙氧基-烟酰胺；
N-[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-2-氯-6-甲氧基-烟酰胺；
N-[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-2-氯-6-乙氧基-烟酰胺；
2-氨基-N-[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-环丙基甲氧基-烟酰胺；和
2-氨基-N-[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺；
或其可药用盐。
19.式(I)化合物：
或其可药用盐，其中：
X是O或S；
R1是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R2是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R4是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；并且
R5是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-；或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2是-C(R11)(R12)-；或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11和R12各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11和R12一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-，
其用于治疗选自下列的障碍或疾病：胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症。
20.式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗选自下列的障碍或疾病的药物中的用途：胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症：
其中：
X是O或S；
R1是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R2是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R4是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；并且
R5是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-；或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2是-C(R11)(R12)-；或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11和R12各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11和R12一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
21.组合，该组合包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐和一种或多种选自下列的治疗活性共活性剂：
a)抗糖尿病剂，
b)降血脂剂，
c)减肥剂，
d)抗高血压剂，和
e)过氧化物增殖物激活受体激动剂：
其中：
X是O或S；
R1是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R2是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R4是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；并且
R5是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-；或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2是-C(R11)(R12)-；或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11和R12各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11和R12一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
22.药物组合物，该药物组合物包含：
i)式(I)化合物：
或其可药用盐，其中：
X是O或S；
R1是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R2是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
R4是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；并且
R5是氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基；或(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-；或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2是-C(R11)(R12)-；或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11和R12各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11和R12一起是氧代或-CH2-CH2-；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-，和
ii)至少一种选自下列的化合物：
a)抗糖尿病剂，
b)降血脂剂，
c)减肥剂，
d)抗高血压剂，
e)过氧化物增殖物激活受体激动剂，和
iii)一种或多种可药用载体。
23.在个体中调节BACE-2活性的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的式(II)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2a是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；并且
R5是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R20是氢、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基-(C1-8)烷基、芳基氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在二(C1-8)烷基氨基中的二(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基、卤素-(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基羰基或基团G3，所述的基团G3是(C3-8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-8)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C1-8)烷基羰基、非芳族杂环基羰基、(C3-8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1-8)烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(C1-8)烷基磺酰基、非芳族杂环基磺酰基、(C3-8)环烷基、芳基、芳基-(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-8)烷基或非芳族杂环基，该基团G3任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G4，所述的基团G4是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G4任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR16R17-CR18R19-，
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
24.治疗与BACE-2活性抑制相关的障碍或疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(II)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2a是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；并且
R5是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R20是氢、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基-(C1-8)烷基、芳基氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在二(C1-8)烷基氨基中的二(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基、卤素-(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基羰基或基团G3，所述的基团G3是(C3-8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-8)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C1-8)烷基羰基、非芳族杂环基羰基、(C3-8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1-8)烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(C1-8)烷基磺酰基、非芳族杂环基磺酰基、(C3-8)环烷基、芳基、芳基-(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-8)烷基或非芳族杂环基，该基团G3任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G4，所述的基团G4是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G4任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR16R17-CR18R19-，
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
25.根据权利要求24的方法，其中障碍或疾病选自：胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症。
26.根据权利要求25的方法，其中障碍或疾病选自：损伤的葡萄糖耐受和2型糖尿病。
27.根据权利要求23至26中任意一项的方法，其中R1是氢。
28.根据权利要求23至27中任意一项的方法，其中R2a是苯基或者基团G1，所述的基团G1是5或6-元杂芳基，其中结构1、2、3或4个环成员是独立地选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基。
29.根据权利要求23至28中任意一项的方法，其中R3是氢。
30.根据权利要求23至29中任意一项的方法，其中R4是氢或卤素；并且R5是氢或卤素。
31.根据权利要求23至30中任意一项的方法，其中R6是(C1-3)烷基或卤素-(C1-3)烷基。
32.根据权利要求23至31中任意一项的方法，其中R20是氢、(C1-6)烷基、卤素-(C1-6)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C1-6)烷氧基羰基、卤素-(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基羰基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-羰基，或杂芳基，其任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：氰基、卤素、羟基、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷氧基。
33.根据权利要求23至32中任意一项的方法，其中E1是-C(R7)(R8)-并且
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-。
34.根据权利要求23至33中任意一项的方法，其中E2a是-C(R11a)(R12a)-并且
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CH2-CH2-。
35.根据权利要求23的方法，其中化合物选自：
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-异丙基-2-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3,5-二氯-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-甲基-5-氧代-4-吡啶-3-基-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-5-乙基-2,4-二甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2,3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氨基-3-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸甲酯；
5-氨基-3-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸甲酯；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氨基-3-{5-[(5-溴-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-吡嗪-1-甲酸2,2-二氯-乙酯；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-二氟甲基-4-(2-甲氧基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-环丙烷羰基-2-二氟甲基-2,3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和
3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-吡嗪-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2,3,4,5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
或其可药用盐。
36.式(II)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2a是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；并且
R5是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R20是氢、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基-(C1-8)烷基、芳基氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在二(C1-8)烷基氨基中的二(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基、卤素-(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基羰基或基团G3，所述的基团G3是(C3-8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-8)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C1-8)烷基羰基、非芳族杂环基羰基、(C3-8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1-8)烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(C1-8)烷基磺酰基、非芳族杂环基磺酰基、(C3-8)环烷基、芳基、芳基-(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-8)烷基或非芳族杂环基，该基团G3任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G4，所述的基团G4是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G4任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR16R17-CR18R19-，
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-，
其用于治疗选自下列的障碍或疾病：胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症。
37.式(II)化合物或其可药用盐在制备用于治疗选自下列的障碍或疾病的药物中的用途：胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症：
其中：
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2a是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；并且
R5是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R20是氢、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基-(C1-8)烷基、芳基氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在二(C1-8)烷基氨基中的二(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基、卤素-(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基羰基或基团G3，所述的基团G3是(C3-8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-8)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C1-8)烷基羰基、非芳族杂环基羰基、(C3-8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1-8)烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(C1-8)烷基磺酰基、非芳族杂环基磺酰基、(C3-8)环烷基、芳基、芳基-(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-8)烷基或非芳族杂环基，该基团G3任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G4，所述的基团G4是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G4任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR16R17-CR18R19-，
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
38.组合，该组合包含治疗有效量的式(II)化合物或其可药用盐和一种或多种选自下列的治疗活性共活性剂：
a)抗糖尿病剂，
b)降血脂剂，
c)减肥剂，
d)抗高血压剂，和
e)过氧化物增殖物激活受体激动剂，
其中：
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2a是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；并且
R5是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R20是氢、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基-(C1-8)烷基、芳基氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在二(C1-8)烷基氨基中的二(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基、卤素-(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基羰基或基团G3，所述的基团G3是(C3-8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-8)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C1-8)烷基羰基、非芳族杂环基羰基、(C3-8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1-8)烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(C1-8)烷基磺酰基、非芳族杂环基磺酰基、(C3-8)环烷基、芳基、芳基-(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-8)烷基或非芳族杂环基，该基团G3任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G4，所述的基团G4是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G4任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR16R17-CR18R19-，
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
39.药物组合物，该药物组合物包含：
i)式(II)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2a是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；并且
R5是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R20是氢、(C1-8)烷基、被卤素取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷氧基-(C1-8)烷基、芳基氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基亚磺酰基、(C1-8)烷基亚磺酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基在二(C1-8)烷基氨基中的二(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同或不同的(C1-8)烷基的二(C1-8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(C1-8)烷基羰基、甲酰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基羰基、卤素-(C1-8)烷氧基羰基、(C1-8)烷氧基羰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基羰基或基团G3，所述的基团G3是(C3-8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(C1-8)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C1-8)烷基羰基、非芳族杂环基羰基、(C3-8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1-8)烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(C1-8)烷基磺酰基、非芳族杂环基磺酰基、(C3-8)环烷基、芳基、芳基-(C1-8)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-8)烷基或非芳族杂环基，该基团G3任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基和基团G4，所述的基团G4是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G4任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR16R17-CR18R19-，
其中R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-，和
ii)至少一种选自下列的化合物：
a)抗糖尿病剂，
b)降血脂剂，
c)减肥剂，
d)抗高血压剂，
e)过氧化物增殖物激活受体激动剂，和
iii)一种或多种可药用载体。
40.在个体中调节BACE-2活性的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的式(III)化合物：
或其可药用盐，其中：
X1是CR1或N；
X3是CR3或N；
X4是CR4或N；
X5是CR5a或N；
其中X1、X3、X4和X5中至少一个是N并且X1、X3、X4和X5中不多于2个是N；
或者
X1是CR1或N；
X3是CR3、N或S；
X4是键；
X5是CR5a、N或S；
X1、X3和X5中至少一个是N或S，X1、X3和X5中不多于2个是N，并且X3和X5中不多于1个是S；
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2b是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R5a是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5a一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6a是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R5a和R6a一起是(C1-4)亚烷基，其中(C1-4)亚烷基的1个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-4)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR15R16-CR17R18-，
其中R05、R16、R17和R18独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
41.治疗与BACE-2活性抑制相关的障碍或疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(III)化合物：
或其可药用盐，其中：
X1是CR1或N；
X3是CR3或N；
X4是CR4或N；
X5是CR5a或N；
其中X1、X3、X4和X5中至少一个是N并且X1、X3、X4和X5中不多于2个是N；
或者
X1是CR1或N；
X3是CR3、N或S；
X4是键；
X5是CR5a、N或S；
X1、X3和X5中至少一个是N或S，X1、X3和X5中不多于2个是N，并且X3和X5中不多于1个是S；
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2b是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R5a是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4和R5a一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6a是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N,N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R5a和R6a一起是(C1-4)亚烷基，其中(C1-4)亚烷基的1个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-4)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR15R16-CR17R18-，
其中R15、R16、R17和R18独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
42.根据权利要求41的方法，其中障碍或疾病选自：胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症。
43.根据权利要求42的方法，其中障碍或疾病选自：损伤的葡萄糖耐受和2型糖尿病。
44.根据权利要求40至43中任意一项的方法，其中R1是氢。
45.根据权利要求40至44中任意一项的方法，其中R2b是5或6-元杂芳基，其中结构1、2、3或4个环成员是独立地选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员，该基团任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-4)烷基、卤素-(C1-4)烷基、羟基、氧代、(C1-4)烷氧基、卤素-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基-(C1-4)烷硫基、(C2-4)链烯基、(C2-4)炔基、(C2-4)链烯氧基和(C2-4)炔氧基。
46.根据权利要求40至45中任意一项的方法，其中R3是氢。
47.根据权利要求40至46中任意一项的方法，其中
X1是CH或N；
X3是CH或N；
X4是CR4或N；
X5是CR5；
其中X1、X3和X4中的一个并且不多于一个是N。
48.根据权利要求40至47中任意一项的方法，其中R4是氢或卤素；并且R5a是氢或卤素。
49.根据权利要求40至48中任意一项的方法，其中R6a是(C1-3)烷基或卤素-(C1-3)烷基。
50.根据权利要求40至49中任意一项的方法，其中E1是-C(R7)(R8)-，并且
R7和R8各自是氢；
或者
R7和R8一起是氧代。
51.根据权利要求40至50中任意一项的方法，其中E2a是-C(R11a)(R12a)-，并且
R11a和R12a各自独立地选自氢、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代。
52.根据权利要求40的方法，其中化合物选自：
5-溴-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1,4]-
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-溴-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
4,6-二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-硫代氨基甲酰基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；
4,6-二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[4-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[4-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]
嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
3-甲基-5-硫代氨基甲酰基-吡啶-2-甲酸[4-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；和
5-溴-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-6-氯-吡啶-3-基]-酰胺，
或其可药用盐。
53.式(III)化合物：
或其可药用盐，其中：
X1是CR1或N；
X3是CR3或N；
X4是CR4或N；
X5是CR5a或N；
其中X1、X3、X4和X5中至少一个是N并且X1、X3、X4和X5中不多于2个是N；
或者
X1是CR1或N；
X3是CR3、N或S；
X4是键；
X5是CR5a、N或S；
X1、X3和X5中至少一个是N或S，X1、X3和X5中不多于2个是N，并且X3和X5中不多于1个是S；
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2b是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R5a是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5a一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6a是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R5a和R6a一起是(C1-4)亚烷基，其中(C1-4)亚烷基的1个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-4)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR15R16-CR17R18-，
其中R15、R16、R17和R18独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-，
其用于治疗选自下列的障碍或疾病：胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症。
54.式(III)化合物或其可药用盐在制备用于治疗选自下列的障碍或疾病的药物中的用途：胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症：
其中：
X1是CR1或N；
X3是CR3或N；
X4是CR4或N；
X5是CR5a或N；
其中X1、X3、X4和X5中至少一个是N并且X1、X3、X4和X5中不多于2个是N；
或者
X1是CR1或N；
X3是CR3、N或S；
X4是键；
X5是CR5a、N或S；
X1、X3和X5中至少一个是N或S，X1、X3和X5中不多于2个是N，并且X3和X5中不多于1个是S；
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2b是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R5a是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5a一起是-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
R6a是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R5a和R6a一起是(C1-4)亚烷基，其中(C1-4)亚烷基的1个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-4)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR15R16-CR17R18-，
其中R15、R16、R17和R18独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
55.组合，该组合包含治疗有效量的式(III)化合物或其可药用盐和一种或多种选自下列的治疗活性共活性剂：
a)抗糖尿病剂，
b)降血脂剂，
c)减肥剂，
d)抗高血压剂，和
e)过氧化物增殖物激活受体激动剂：
其中：
X1是CR1或N；
X3是CR3或N；
X4是CR4或N；
X5是CR5a或N；
其中X1、X3、X4和X5中至少一个是N并且X1、X3、X4和X5中不多于2个是N；
或者
X1是CR1或N；
X3是CR3、N或S；
X4是键；
X5是CR5a、N或S；
X1、X3和X5中至少一个是N或S，X1、X3和X5中不多于2个是N，并且X3和X5中不多于1个是S；
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2b是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R5a是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5a一起是-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
R6a是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R5a和R6a一起是(C1-4)亚烷基，其中(C1-4)亚烷基的1个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-4)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR15R16-CR17R18-，
其中R15、R16、R17和R18独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-。
56.药物组合物，该药物组合物包含：
i)式(III)化合物：
或其可药用盐，其中：
X1是CR1或N；
X3是CR3或N；
X4是CR4或N；
X5是CR5a或N；
其中X1、X3、X4和X5中至少一个是N并且X1、X3、X4和X5中不多于2个是N；
或者
X1是CR1或N；
X3是CR3、N或S；
X4是键；
X5是CR5a、N或S；
X1、X3和X5中至少一个是N或S，X1、X3和X5中不多于2个是N，并且X3和X5中不多于1个是S；
R1是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2b是基团G1，所述的基团G1是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基和基团G2，所述的基团G2是(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G2任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R4是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R5a是氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5a一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
R6a是氢、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、巯基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、氨基-(C1-8)烷基、N-(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、N，N-二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R5a和R6a一起是(C1-4)亚烷基，其中(C1-4)亚烷基的1个-CH2-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-4)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；
E1是-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2a是-C(R11a)(R12a)-或-C(R11a)(R12a)-C(R13)(R14)-；
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起是氧代或-CH2-CH2-；
R9和R10各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起是氧代或-CH2-CH2-；
R11a和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11a和R12a一起是氧代或-CR15R16-CR17R18-，
其中R15、R16、R17和R18独立地选自氢和氟；并且
R13和R14各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起是氧代或-CH2-CH2-，和
ii)至少一种选自下列的化合物：
a)抗糖尿病剂，
b)降血脂剂，
c)减肥剂，
d)抗高血压剂，
e)过氧化物增殖物激活受体激动剂，和
iii)一种或多种可药用载体。
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