CN102471293B - 嗪衍生物及其作为bace抑制剂用于治疗神经障碍的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及游离形式或盐形式的式(I)的新杂环化合物，在式(I)中，各变量与说明书中定义相同，涉及其制备方法，涉及它们作为BACE抑制剂用于治疗阿尔茨海默氏病的医药用途及含有它们的药物。

Description

嗪衍生物及其作为BACE抑制剂用于治疗神经障碍的用途
阿尔茨海默氏病为一种破坏性神经变性障碍。其散发形式(sporadicform)影响老年群体(在＞75岁年龄时发生率急剧上升)，此外，还有多种家族形式在人生第四或第五个十年期发病。病理上，其特征在于患者脑部细胞外老年斑以及细胞内神经原纤维缠结的存在。老年斑的核心成分为小的4kDa的淀粉样肽。其由大型跨膜蛋白质(淀粉样前蛋白(APP))的蛋白水解作用产生。由β-分泌酶(BACE-1)裂解APP释放可溶性APP-β片段，同时，99-氨基酸长的C-末端保持拴连在细胞膜上。随后此C-末端片段经γ-分泌酶(一种细胞膜多酶复合物)蛋白水解，产生多种不同长度的淀粉样肽，主要为40和42氨基酸长度(Hardy J，Selkoe DJ(2002)科学(Science)；297(5580)：353-356)。
在病态情况下，如果此类多肽的产生速率出现增长，或者其从脑部的除去受到干扰，那么增加的脑部淀粉样肽浓度导致形成低聚物、原纤维并最终导致斑块的形成(Farris W，等(2007)Am.J.Pathol.；171(1)：241-251)。报告显示，脑部淀粉样肽及斑块的沉积为阿尔茨海默氏病发病机理的第一个可测量事件，且为突触、突触触点和神经元减少的触发器(Grimmer T，等(2009)老化神经生物学(Neurobiology of Aging)；30(12)：1902-1909)。大量神经元减少导致脑部萎缩，随后是认知能力、记忆力、定位能力和进行日常生活工作能力的损伤，即临床表现为痴呆(Okello A，等(2009)神经学(Neurology)；73(10)：754-760)。
BACE-1，也被称为Asp2或Memapsin 2，为在神经元中大量表达的跨膜天冬氨酸蛋白酶。其与其底物APP一起共同存在于高尔基体和内吞区室中(Willem M，Lammich S，Haass C(2009)Semin.Cell Dev.Biol；20(2)：175-182)。小鼠基因敲除研究证明，尽管动物健康且能生育，但是淀粉样肽形成缺失(ohno M，等(2007)Neurobiol.Dis.；26(1)：134-145)。在APP-过量表达的小鼠中BACE-1的基因切除证明斑块形成缺失并且认知能力不足发生逆转(Ohno M，等(2004)神经元(Neuron)；41(1)：27-33)。发散阿尔茨海默氏病患者脑中BACE-1水平提高(Hampel H，Shen Y(2009)Scand.J.Clin.Lab.Invest.；69(1)：8-12)。
总之，这些发现表明，BACE-1的抑制可能为阿尔茨海默氏病治疗的有利策略。
本发明涉及新的具有BACE抑制活性的嗪衍生物，涉及其制备方法、涉及其医药用途和包含此类衍生物的药物。
更具体而言，在第一个方面，本发明涉及游离形式或盐形式的下式化合物：
其中：
X为O或S；
R1为氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2为芳基、杂芳基或非芳族杂环基G1，其中基团G1任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基，以及(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G2，其中基团G2任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3为氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4为氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；且
R5为氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起为-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
R6为氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基基团中具有两个相同或不同的(C1-8)烷基基团的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
E1为-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2为-C(R11)(R12)-或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
或者
R7和R8中每一个独立选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起为氧代或-CH2-CH2-；
或者
R9和R10中每一个独立选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起为氧代或-CH2-CH2-；
或者
R11和R12中每一个独立选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11和R12一起为氧代或-CH2-CH2-；并且
或者
R13和R14中每一个独立选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起为氧代或-CH2-CH2-。
在第二个方面，本发明涉及游离形式或盐形式的下式化合物：
其中：
R1为氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2为(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G1，其中G1任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基，以及(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G2，其中基团G2任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3为氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4为氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；且
R5为氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起为-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
R6为氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基基团中具有两个相同或不同的(C1-8)烷基基团的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
E1为-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2为-C(R11)(R12)--或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
或者
R7和R8中每一个独立选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起为氧代或-CH2-CH2-；
或者
R9和R10中每一个独立选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起为氧代或-CH2-CH2-；
或者
R11和R12中每一个独立选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11和R12一起为氧代或-CH2-CH2-；并且
或者
R13和R14中每一个独立选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起为氧代或-CH2-CH2-。
在第三个方面，本发明涉及游离形式或盐形式的下式化合物：
其中：
R1为氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
R2为(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G1，其中基团G1任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷巯基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基，以及(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G2，其中基团G2任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
R3为氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4为氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；且
R5为氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起为-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
R6为氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基基团中具有两个相同或不同的(C1-8)烷基基团的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
E1为-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2为-C(R11)(R12)-或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
或者
R7和R8中每一个独立选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起为氧代或-CH2-CH2-；
或者
R9和R10中每一个独立选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起为氧代或-CH2-CH2-；
或者
R11和R12中每一个独立选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11和R12一起为氧代或-CH2-CH2-；并且
或者
R13和R14中每一个独立选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起为氧代或-CH2-CH2-。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
卤化的基团或部分，如卤代烷基，可为一-、多-或全-卤代的。
芳基基团、环或部分为萘基，优选苯基基团、环或部分。
杂芳基基团、环或部分为单环芳族的5-或6-元结构，其中结构中的1、2、3或4个环成员为独自选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基；或者为双环芳族的9-或10-元结构，其中结构中的1、2、3、4或5环成员为独自选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员。构成双环基团的稠环可以仅包含碳原子且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。双环的杂芳基基团包含至少一个全芳族环，但其它稠环可以为芳族或非芳族的。双环杂芳基基团的例子包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、吡唑并吡啶基和喹啉基。杂芳基可以通过碳原子或杂原子连接。
在一个实施方案中，杂芳基基团为芳族5-或6-元结构，其中结构中的1、2、3或4个环成员为独立选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员。
非芳族杂环基基团、环或部分为非芳族4-、5-、6-或7-元环结构，其中环结构中的1、2或3环成员为独立选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员，如氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或全氢氮杂基。
具有多于1个碳原子的任何含有非环碳的基团或部分为直链或支链。
除非另外说明，含碳基团、部分或分子包含1-8、1-6、1-4或1或2个碳原子。
术语“烷氧基”、“链烯氧基”和“炔氧基”分别表示通过氧连接的烷基、烯基和炔基。
由于在式I化合物中可能存在一或多个非对称碳原子，所以式I的相应化合物可以以旋光活性形式或光学异构体混合物的形式(例如外消旋混合物的形式)存在。所有此类纯光学异构体和所有其混合物，包括外消旋混合物，均为本发明的一部分。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或盐形式的下式化合物：
其中：
X、E1、E2、R1、R2、R3、R4、R5和R6如前面关于式I部分所定义。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或盐形式的下式化合物：
其中：
X、E1、E2、R1、R2、R3、R4、R5和R6如前面关于式I部分所定义。
本文中所用的术语“异构体”指具有相同分子式但不同原子排列和构型的不同化合物。同样，本文中使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”指给定的本发明化合物可能存在的任意各种立体异构构型并且包括几何异构体。可以理解的是，取代基可能连接至碳原子的手性中心上。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”为一对镜像彼此不相互重叠的立体异构体。一对1∶1混合的对映异构体为“外消旋的”混合物。适当时该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”为至少含有两个不对称原子但彼此不为镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。当化合物为纯对映异构体时，每个手性碳上的立体化学可以表示为R或S。绝对构型未知的拆分化合物根据其在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向可以由(+)或(-)表示。本文所述的某些化合物包含一或多个不对称中心或轴，并且可能因此产生对映异构体、非对映异构体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明意在包含所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式及中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂制备，或者可以采用常规技术拆分。如果化合物含有双键，那么取代基可为E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，那么该环烷基取代基可能具有cis-或trans-构型。
式I化合物可以以互变异构形式存在。所有此类互变异构体均为本发明的一部分。
式I化合物可以以游离形式或盐形式存在，如为酸加成盐形式的碱性化合物或与碱形成盐形式的酸性化合物。所有此类游离化合物和盐均为本发明的一部分。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式的如本文所定义的式I、Ia、Ib、Ic或Id化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及盐形式的如本文所定义的式I、Ia、Ib、Ic或Id化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及可药用盐形式的如本文所定义的式I、Ia、Ib、Ic或Id化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及盐酸盐形式的如本文所定义的式I、Ia、Ib、Ic或Id化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及游离形式的实施例中任一化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及可药用盐形式的实施例中任一化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及盐酸盐形式的实施例中任一化合物。
本文使用的术语“盐”指本发明化合物的酸加成或碱加成盐。“盐”尤其包括“可药用盐”。术语“可药用盐”指保留本发明化合物生物效能及性质的盐，并且其通常不在生物学上或其它方面不合需求。在许多情况下，本发明化合物可以凭借氨基和/或羧基或其他类似基团的存在形成酸和/或碱盐。
可药用酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以衍生盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可以衍生盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和磺基水杨酸。可药用碱加成盐可以通过无机和有机碱形成。可以衍生盐的无机碱包括，例如，铵盐和元素周期表I-XII族的金属。在某些实施方案中，盐由钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜衍生；特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以衍生盐的有机碱包括，例如，伯、仲和叔胺、包括天然存在的取代胺的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、cholinate、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明可药用盐可以采用母体化合物、碱性或酸性基团通过常规化学方法合成。通常，此类盐可以通过游离酸形式的此类化合物与化学计量的适宜的碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应制备，或者通过游离碱形式的此类化合物与化学计量的适宜的酸反应制备。此类反应通常在水或有机溶剂或这两种溶剂的混合物中进行。如果可行的话，通常需要采用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其他适宜的盐的列表可参见如“Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药用科学)”，20th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和Stahl and Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(药用盐手册：性质、选择及用途)”(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
当同一分子中同时存在碱性基团和酸性基团时，如，两性离子分子，本发明化合物也可以形成内盐。
本发明还提供在体内转化为本发明化合物的本发明化合物的前药。前药为活性化合物或无活性的化合物，在给予患者该前药后，其可以通过体内生理作用(如水解、新陈代谢等)化学修饰为本发明的化合物。关于前药制备和使用的适宜性以及技术是本领域技术人员已知的。从概念上而言，前药可以分为非排他性的两类，生物前体前药和载体前药。参见ThePractice of Medicinal Chemistry(医用化学实践)，Ch.31-32(Ed.Wermuth，Academic Press，San Diego，Calif.，2001)。通常，生物前体前药为无活性的化合物或者为比相应的活性药物化合物具有低活性的化合物，这些前药含有一或多个保护基团且可以通过新陈代谢或溶剂分解转化为活性形式。活性药物形式及释放的任何代谢产物均具有可接受的低毒性。
载体前药为含有一个转运部分的化合物，如，改善吸收和/或向作用部位局部递送。此类载体前药的条件是需要药物部分和转运部分的连接为共价键、前药为无活性的或者比药物化合物具有较低的活性，并且释放的任何转运部分为可接受的无毒性的。对于前药，当转运部分旨在促进吸收时，通常转运部分的释放应该是快速的。在其它情况下，则需要采用提供缓慢释放的部分(如，特定的聚合物或其它部分，如环糊精)。载体前药可以用于提高一或多个下列性质，例如：提高亲脂性、增加药理学效用的持续时间、提高位置-专一性、减少毒性和副反应，和/或改善药物制剂(如，稳定性、水溶性、抑制不合需求的感官或生化性质)。例如，亲脂性可以通过下列基团的酯化提高：(a)用亲脂性羧酸酯化羟基基团(如，至少含有一个亲脂性基团的羧酸)，或(b)用亲脂性醇类酯化羧酸基团(如，至少含有一个亲脂性基团的醇，例如脂肪醇)。
示例性前药为，例如游离羧酸的酯类和硫醇的S-酰基衍生物及醇类或酚类的O-酰基衍生物，其中酰基的含义如本文所定义。适宜的前药通常为可药用酯衍生物，其可以在生理环境下通过溶剂分解反应转化为母体羧酸，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、一-或二-取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、一-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰氧基甲基酯以及本领域常规采用的那些。此外，将胺掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内经酯酶裂解释放游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。此外，将含有一个酸性NH基团的药物(如咪唑、酰亚胺、吲哚等)用N-酰氧基甲基基团掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs(前药设计)，Elsevier(1985))。将羟基基团掩蔽为酯类或醚类。EP 039,051(Sloan and Little)公开了曼尼希碱异羟肟酸前药、其制备方法及用途。
此外，本发明化合物(包括其盐)同样可以以其水合物形式获得，或者包含用于结晶的其它溶剂。本发明化合物可以固有地或经设计与可药用溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。术语“溶剂化物”指一或多个溶剂分子与本发明化合物(包括其可药用盐)的分子复合物。此类溶剂分子为在药学领域中常用的那些，已知其对受体无害，例如，水、乙醇等。术语“水合物”指溶剂分子为水的复合物。
本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)可以固有地或经设计形成多晶型物。因此，在一个实施方案中，本发明涉及晶体形式的如本文定义的式I、Ia、Ib、Ic、Id、或Ie化合物或其可药用盐。
本发明包括所有可药用同位素标记的式I化合物，其中一或多个原子被与通常在自然中发现的原子具有相同原子序数但不同原子质量的一或多个原子代替。此类同位素的实例为：碳，如11C、13C或14C，氯，如36C1，氟，如18F，溴，如76Br，氢，如2H或3H，碘，如123I、124I、125I或131I，氮，如13N或15N，氧，如15O、17O或18O，磷，如32P，或硫，如35S。同位素标记的式I化合物可以通过如实施例中所述的类似方法或通过本领域技术人员已知的常规技术，采用适当的同位素标记的试剂或原料制备。掺入较重同位素(如2H(D))可以使式I化合物具有更高的代谢稳定性，其可以使例如化合物的体内半衰期延长或者降低给药剂量。某些同位素标记的式I化合物(例如掺入放射性同位素如3H或14C)可以用于药物或底物-组织分布研究。含有正电子发射同位素(如11C、18F、13N或15O)的式I化合物可以用于正电子成像术(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)研究，例如检验底物-受体占有率。
根据本发明的可药用溶剂化物包括结晶溶剂可能被同位素取代的那些，如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明化合物，即含有可以充当氢键供体和/或受体的基团的式I化合物，能够与适当的共晶形成剂形成共晶。此类共晶可以通过已知的共晶形成方法由式I化合物制备。此类方法包括研磨、加热、共-升华、共熔，或在结晶条件下使式I化合物溶液与共晶形成剂接触并分离由此形成的共晶。适宜的共晶形成剂包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了含有式I化合物的共晶。
在某些实施方案中，本发明涉及游离形式或盐形式的式I、Ia、Ib、Ic或Id化合物，其中：
(1)R1为氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
(2)R1为氢；
(3)R2为芳基、杂芳基或非芳族杂环基G1，其中基团G1任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基；以及(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G2，其中基团G2任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(4)R2为芳基、杂芳基或非芳族杂环基G1，其中基团G1任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基；以及(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G2，其中基团G2任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(5)R2为芳基或杂芳基基团G1，其中基团G1任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基；以及(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G2，其中基团G2任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(6)R2为(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G1，其中基团G1任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；以及(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G2，其中基团G2任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(7)R2为(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G1，其中基团G1任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；以及(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G2，其中基团G2任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(8)R2为(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基基团G1，其中基团G1任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；以及(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基基团G2，其中基团G2任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(9)R2为杂芳基基团G1，其中基团G1任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；以及(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基基团G2，其中基团G2任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(10)R2为杂芳基基团G1，其中基团G1任选被1或2个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；以及(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基基团G2，其中基团G2为未取代的；
(11)R2为任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代的杂芳基或芳基：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
(12)R2为任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代的杂芳基基团：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
(13)R2为任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代的杂芳基基团：氘、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、氘化(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
(14)R2为含有1、2或3个氮原子环成员并任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代的杂芳基基团：氘、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、氘化(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
(15)R2为含有1、2或3个氮原子环成员并任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代的单环6-元杂芳基基团：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
(16)R2为含有1、2或3个氮原子环成员并任选被1、2、3或4个取代基取代的6-元杂芳基基团，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于杂芳基基团的对位且所述取代基独立选自：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
(17)R2为含有1、2或3个氮原子环成员并任选被1、2、3或4个取代基取代的6-元杂芳基基团，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于杂芳基基团的对位且所述取代基独立选自：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-8)炔氧基；
(18)R2为含有1、2或3个氮原子环成员并任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代的6-元杂芳基基团：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-8)炔氧基；
(19)R2为任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代的吡啶基或吡嗪基：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基；以及(C3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G2，其中基团G2任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；
(20)R2为任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代的吡啶基或吡嗪基：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基、(C2-8)炔氧基；以及(C3-8)环烷基、芳基或杂芳基基团G2，其中基团G2为未取代的；
(21)R2为任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代的吡啶基或吡嗪基：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
(22)R2为任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代的吡啶基或吡嗪基：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-8)炔氧基；
(23)R2为任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代的吡啶基或吡嗪基：氘、氰基、卤素、(C1-6)烷基、氘化(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-8)炔氧基；
(24)R2为任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代的吡啶基：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-8)炔氧基；
(25)R2为任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代的吡嗪基：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-8)炔氧基；
(26)R2为被1、2、3或4个取代基取代的吡啶基或吡嗪基，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于吡啶基或吡嗪基的对位且所述取代基独立选自：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
(27)R2为被1、2、3或4个取代基取代的吡啶基或吡嗪基，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于吡啶基或吡嗪基的对位且所述取代基独立选自：氘、氰基、卤素、(C1-6)烷基、氘化(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-6)炔氧基；
(28)R2为被1、2、3或4个取代基取代的吡啶基或吡嗪基，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于吡啶基或吡嗪基的对位且所述取代基独立选自：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-6)炔氧基；
(29)R2为被2、3或4个取代基取代的吡啶基或吡嗪基，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于吡啶基或吡嗪基的对位、一个取代基位于邻位，且所述取代基独立选自：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-6)炔氧基；
(30)R2为被2个取代基取代的吡啶基或吡嗪基，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于吡啶基或吡嗪基的对位、一个取代基位于邻位，且所述取代基独立选自：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-6)炔氧基；
(31)R2为被2个取代基取代的吡啶基或吡嗪基，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于吡啶基或吡嗪基的对位、一个取代基位于邻位，且所述取代基独立选自：氘、氰基、氯代、溴代、(C1-6)烷基、氘化(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷氧基、三氟甲基和(C2-4)炔氧基；
(32)R2为被2个取代基取代的吡啶基或吡嗪基，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于吡啶基或吡嗪基的对位、一个取代基位于邻位，且所述取代基独立选自：氰基、氯代、溴代、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷氧基、三氟甲基和(C2-4)炔氧基；
(33)R3为氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
(34)R3为氢；
(35)或者
R4为氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；且
R5为氢；氰基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基；卤素-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
或者
R4和R5一起为-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C1-8)亚烷基，其中(C1-8)亚烷基的1或2个-CH2-环成员任选被选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
(36)R4为氢或卤素；且
R5为氢或卤素；
(37)R4为氢；且
R5为卤素；
(38)R4为卤素；且
R5为氢；
(39)R4和R5的每一个为氢；
(40)R4为氢；且
R5为氟或氯；
(41)R6为氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；巯基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；氨基-(C1-8)烷基；N-(C1-8)烷基氨基-(C1-8)烷基；在N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基基团中具有两个相同或不同的(C1-8)烷基基团的N，N-二-[(C1-8)烷基]氨基-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基或(C2-8)炔基；
(42)R6为(C1-8)烷基或卤素-(C1-8)烷基；
(43)R6为(C1-3)烷基或卤素-(C1-3)烷基；
(44)R6为(C1-8)烷基或氟-取代的(C1-8)烷基；
(45)R6为(C1-3)烷基或氟-取代的(C1-3)烷基；
(46)R6为甲基、氟甲基或二-氟甲基；
(47)R6为二-氟甲基；
(48)E1为-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
(49)E1为-C(R7)(R8)-；
(50)E2为-C(R11)(R12)-或-C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-；
(51)E2为-C(R11)(R12)-；
(52)或者
R7和R8中每一个独立选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R7和R8一起为氧代或-CH2-CH2-；
(53)R7和R8独立选自氢和氟；
(54)R7和R8的每一个为氢；
(55)或者
R9和R10中每一个独立选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R9和R10一起为氧代或-CH2-CH2-；
(56)R9和R10中每一个为氢；
(57)或者
R11和R12中每一个独立选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R11和R12一起为氧代或-CH2-CH2-；
(58)R11和R12中每一个独立选自：氢、卤素、(C1-8)烷基和卤素-(C1-8)烷基；
(59)R11和R12中每一个独立选自：氢、(C1-8)烷基和卤素-(C1-8)烷基；
(60)R11为(C1-8)烷基，且R12为卤素-(C1-8)烷基；
(61)R11和R12中每一个独立选自：氢、(C1-3)烷基和卤素-(C1-3)烷基；
(62)R11和R12中每一个独立选自：氢、甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；
(63)R11和R12中每一个独立选自：氢、甲基和三氟甲基；
(64)R11和R12中每一个为氢；
(65)或者
R13和R14中每一个独立选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
或者
R13和R14一起为氧代或-CH2-CH2-。
(66)X为O；
(67)X为S。
技术人员应当理解的是，就如上文所述的式I、Ia、Ib、Ic或Id化合物而言，在本发明的范围内，实施方案(1)-(67)可以独立地、共同地或任意结合地或亚结合。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或盐形式的下式化合物：
其中：
R2为任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代的杂芳基：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
R4为氢或卤素；
R5为氢或卤素；
R6为(C1-8)烷基或卤素-(C1-8)烷基；且
R11和R12中每一个独立选自：氢、甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及游离形式或盐形式的下式化合物：
其中：
R2为任选被1、2、3或4个独立选自下列基团的取代基取代的吡啶基或吡嗪基：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1-8)烷基、(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、二(C1-4)烷基-氨基-(C1-8)烷基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、氧代、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基、(C2-8)链烯氧基和(C2-8)炔氧基；
R4为氢或卤素；
R5为氢或卤素；
R6为(C1-8)烷基或卤素-(C1-8)烷基；且
R11和R12中每一个独立选自：氢、甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及游离形式或盐形式的式Id化合物，
其中：
R2为被1、2、3或4个取代基取代的吡啶基或吡嗪基，其中一个取代基相对于酰胺连接基位于吡啶基或吡嗪基的对位，且所述取代基独立选自：氰基、卤素(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷氧基、卤素-(C1-6)烷基和(C2-6)炔氧基；
R4为氢或卤素；
R5为氢或卤素；
R6为甲基、氟甲基或二-氟甲基；且
R11和R12中每一个独立选自：氢、甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
在特定实施方案中，本发明涉及一或多个(例如所有)下文实施例中提到的游离形式或盐形式的式I化合物。在一个实施方案中，本发明涉及一个下文实施例中提到的游离形式的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及一个下文实施例中提到的盐形式的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及一个下文实施例中提到的药学可接受盐形式的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及一个下文实施例中提到的盐酸盐形式的式I化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及选自下列的本发明化合物或其可药用盐：
呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-羟基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
4-溴代-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-呋喃-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-4-溴代-苯甲酰胺；
5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-烟酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-氯-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
2-甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
吡啶-2，5-二甲酸5-酰胺2-{[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺}；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二-甲基-6-三氟甲基-3，6-二-氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二-甲基-6-三氟-甲基-3，6-二-氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二-甲基-6-三氟甲基-3，6-二-氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-羟基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3--基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧杂-5-基)-4-氟苯基)-5-吡啶甲酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
4-溴代-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-乙基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-乙氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
4-溴代-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2-乙基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-羟基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-噻唑-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢[1，4]氧杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
(5-二氟甲基-5-{5-[(5-乙基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯；
3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-丁-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-1H-咪唑-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氨基-2-甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-异丙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-乙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二甲基氨基甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1，5-二甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-丁-2-炔基氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和
3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及选自下列的本发明化合物或其可药用盐：
呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((S)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-羟基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
4-溴代-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-呋喃-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-4-溴代-苯甲酰胺；
5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-烟酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-氯-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3基)-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
2-甲基-唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
吡啶-2，5-二甲酸5-酰胺2-{[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺}；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二-甲基-6-三氟甲基-3，6-二-氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二-甲基-6-三氟甲基-3，6-二-氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-嘧啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二-甲基-6-三氟甲基-3，6-二-氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-嘧啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6S)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((3S，6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-羟基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧杂-5-基)-4-氟苯基)-5-吡啶甲酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
4-溴代-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-乙基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2，5-二-甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-乙氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
4-溴代-呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2-乙基-唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-羟基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-噻唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢[1，4]氧杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
((R)-5-二氟甲基-5-{5-[(5-乙基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯；
3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-丁-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氨基-2-甲基-唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-异丙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-乙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二甲基氨基甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1，5-二甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-丁-2-炔基氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)4-氟-苯基]-酰胺；和
3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
在一个实施方案中，本发明涉及5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺或其可药用盐。在另一个实施方案中，本发明涉及5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺或其可药用盐。在另一个实施方案中，本发明涉及5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺或其可药用盐。
在一个更集中的方面，本发明涉及5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺或其可药用盐的晶体形式。在另一个实施方案中，本发明涉及5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺的晶体形式，当采用CuKα放射测定时，其X-射线粉末衍射图具有至少1、2或3个选自下列2(θ)折射角处的峰：8.3、10.8、16.6、18.9、21.5、22.2、23.3、25.4和28.5，更具体为所述值加或减0.2°2θ。在另一个实施方案中，本发明涉及5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺的结晶型，当采用CuKα放射测定时，其X-射线粉末衍射图与图1显示的X-射线粉末衍射图相同。详情参见实施例152。
在另一方面，本发明涉及制备游离形式或盐形式的式I化合物的方法，该方法包括：
a)使游离形式或盐形式的式(II)化合物：
其中R1、R3、R4、R5、R6、E1和E2如式I所定义，与游离形式或盐形式的式(III)化合物反应：
其中R2如式I所定义且L为离去基团，
b)任选还原、氧化或功能化得到的化合物，
c)裂解任选存在的任何保护基团，和
d)回收游离形式或盐形式的可获得的式(I)化合物。
该反应可以根据常规方法进行，如实施例中所述。
可以依照已知方法进行反应混合物的处理及由此可获得的化合物的纯化。
盐类可以通过已知方式由游离化合物制备，反之亦然。
式I化合物可以通过另外的常规方法制备，该方法为本发明的另外的方面，如实施例中所述。
式II和III化合物的原始材料是已知的，可以根据常规方法由已知化合物制备、可以如实施例中所述由已知化合物制备，或者可以采用与实施例中所述相似的方法制备。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物在下文中通常指“本发明活性剂”，其在体外或体内测定中显示出有价值的药理性质，因此可用在药物中。
例如，本发明活性剂为天冬氨酸蛋白酶抑制剂，因此可以用于治疗或预防此类酶在其中起作用的病症、疾病或障碍。具体而言，本发明活性剂能够抑制β-分泌酶，因此可以抑制β-淀粉体的产生及随后聚集形成低聚物和原纤维。
本发明活性剂对于蛋白酶的抑制性能可以根据下文所述实验评价。
实验1：对人类BACE-1的抑制作用
在室温下，于10-100mM、pH 4.5、含有0.1％CHAPS的乙酸盐缓冲液中，将0.1-10nM浓度的重组体BACE-1(采用标准方法在杆状病菌中表达并纯化的细胞外域)与不同浓度的实验化合物一起温育1小时。加入合成的荧光-淬火的肽底物(衍生自APP序列并含有一个适宜的荧光团-淬火对)直至最终浓度为1-5μM，并且采用微板光谱-荧光计在适当的激发/发射波长下以1分钟间隔记录荧光的增加5-30分钟。由作为实验化合物浓度函数的BACE-1活性抑制百分比计算IC50值。
实验2：对人类BACE-2的抑制作用
在室温下，于10-100mM、pH 4.5、含有0.1％CHAPS的乙酸盐缓冲液中，将0.1-10nM浓度的重组体BACE-2(采用标准方法在杆状病菌中表达并纯化的细胞外域)与不同浓度的实验化合物一起温育1小时。加入合成的肽底物(衍生自APP序列并含有一个适宜的荧光团-淬火对)直至最终浓度为1-5μM，并且采用微板光谱-荧光计在适当的激发/发射波长下以1分钟间隔记录荧光的增加5-30分钟。由作为实验化合物浓度函数的BACE-2活性抑制百分比计算IC50值。
实验3：对人类组织蛋白酶D的抑制作用
在室温下，于适宜pH(3.0-5.0)的甲酸钠或乙酸钠缓冲液中，将重组体组织蛋白酶D(采用标准方法在杆状病菌中表达并纯化的组织蛋白酶D，并通过在pH 3.7的甲酸钠缓冲液中温育激活)与不同浓度的实验化合物一起温育1小时。加入合成的肽底物Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2直至最终浓度为1-5μM，并且采用微板光谱-荧光计在325nm激发和400nm发射下以1分钟间隔记录荧光的增加5-30分钟。由作为实验化合物浓度函数的组织蛋白酶D-2活性抑制百分比计算IC50值。
实验4：对淀粉样肽1-40细胞释放的抑制作用
用编码淀粉样前体蛋白的基因对中华仓鼠卵细胞进行转染。将细胞以8000细胞/孔的浓度置于96孔微量滴定板中，在含有10％FCS的DMEM细胞培养基中培养24小时。将不同浓度的实验化合物加至细胞中，在实验化合物存在下培养细胞24小时。收集上清液，采用所属领域的免疫检测技术(例如夹心ELISA、均相时间分辨荧光(HTRF)免疫检测或电化学发光免疫测定)测定淀粉样肽1-40的浓度。由作为实验化合物浓度函数的淀粉样肽释放的抑制百分比计算化合物的效能。
本发明活性剂可以通过至少一种以上所述的实验进行测定。本发明活性剂的比活性在实施例186中描述。
本文所用的术语“可药用载体”包括本领域技术人员已知的任何以及全部溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延缓剂、盐类、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染色剂等，以及其组合(参见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药用科学)，18th Ed.Mack Printing Company，1990，pp.1289-1329)。除了目前为止任何与活性成分不相容的常规载体以外，其他常规载体均可用于治疗组合物或药用组合物中。
术语本发明化合物的“治疗有效量”指引起宿主生物或医药反应的本发明化合物的量，该反应例如为降低或抑制酶或蛋白活性，或者改善症状、减轻病症、减缓或者延缓疾病的进展，或者预防疾病等。在一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”指当给药于宿主时本发明化合物的量，所述量能有效地(1)至少部分地减轻、抑制、预防和/或改善(i)BACE-1介导的或(ii)与BACE-1活性有关的或(iii)特征在于BACE-1活性(正常的或非正常的)的病症、障碍或疾病；或者(2)减少或抑制BACE-1活性。在另一个非限定的实施方案中，术语“治疗有效量”指当施药于细胞、组织或非细胞生物原料或介质时本发明化合物的量，所述量能有效地至少部分地降低或抑制BACE-1活性。上文关于BACE-1实施方案中所述术语“治疗有效量”的含义同样也适用于任何其它相关蛋白/肽/酶，如BACE-2或组织蛋白酶D。
本文使用的术语“宿主”指动物。该动物的典型为哺乳动物。宿主还指例如灵长类动物(如，人类，包括雄性和雌性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，宿主为灵长类动物。在另一个实施方案中，宿主为人类。
本文使用的术语“抑制”指减少或抑制指定病症、症状或障碍或疾病，或者指显著减少生物活性或过程的基线活性。
在一个实施方案中，本文使用的术语“治疗”任何疾病或障碍指改善疾病或障碍(即，减缓或阻止或减轻疾病或至少一种其临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”指减轻或改善至少一种包括患者可能没有辨别的物理参数。在另一个实施方案中，“治疗”指物理地(如可辨别症状的稳定)、生理地(物理参数的稳定)或两种皆有地调节疾病或障碍。在另一个实施方案中，“治疗”指预防或延缓疾病或障碍的发病、发展或恶化。
如本文使用，如果宿主能够从此类治疗中在生物、医药或生活质量方面获益，那么该宿主为“需要”治疗。
本文使用的术语本发明“活性剂”与术语本发明“化合物”可以交换使用并且在含义上没有差别。
如本文使用，在本发明上下文中(特别是在权利要求中)使用的术语“一个”、“一种”、“该”以及相似的术语，除在本文中另外说明或在上下文中明显相悖外，应当既包括其单数也包括复数形式。本文提供的任何及所有实例或示例语言(例如，如)只是用于更好地说明本发明，并且除另外说明外不对本发明的范围构成限制。
鉴于其对于蛋白酶的抑制特性，本发明活性剂可以用于治疗或预防各种使人丧失能力的精神病学状况、精神病状况、神经病状况或血管状况，例如血管系统的或神经系统的病症、疾病或障碍，该状况是由于β-淀粉体产生或聚集起作用的或者基于BACE-2(β-位APP-分裂酶2)或组织蛋白酶D的抑制产生的，BACE-2和组织蛋白酶D为胃蛋白酶-型天门冬胺酰蛋白酶和β-分泌酶的近同系物，并且基于BACE-2或组织蛋白酶D的表达与更具有致癌性或转移性潜力的肿瘤细胞的关联性，可以作为抗癌药物，如抑制与肿瘤细胞有关的转移过程。所述血管系统或神经系统的病症、疾病或障碍的示例包括但不限于焦虑症，如患有或不患有广场恐怖症的恐慌症、无恐慌症史的广场恐怖症、动物或其它具体的恐惧症(包括社交恐惧症、社交焦虑症、焦虑症、强迫症)、应激障碍(包括创伤后或急性应激障碍)或者广泛性或药物诱发型焦虑症；神经症；痉挛；癫痫，特别别是癫痫部分发作、简单或复杂或部分发作发展为继发广泛性痉挛或广泛性痉挛[失神性(典型或非典型)、肌阵挛性、阵挛性、强直性、强直阵挛性或无张力性痉挛]；抽搐；偏头痛；情感障碍，如抑郁或双相障碍，例如单次性或复发性重郁症、重郁症、轻郁症、心境恶劣、忧郁症NOS、双相I或双相II躁狂症或循环性情感障碍；精神障碍，包括精神分裂或抑郁；神经变性，例如脑缺氧引起的神经变性；急性、创伤或慢性的神经系统退化，如帕金森氏症、唐氏综合症、痴呆(例如老年性痴呆、路易体痴呆或额颞痴呆)、认知障碍、认知损伤(例如轻度认知损伤、记忆损伤)、淀粉样变性神经病、周围神经病、阿尔兹海默氏病、Gerstmann-Straeussler-Scheinker综合征、Niemann-Pick病(例如Niemann-Pick C型疾病)、脑部炎症、脑部、脊髓或神经损伤(例如创伤性脑损伤(TBI)、神经创伤或脑部创伤)、血管淀粉样变性、伴有淀粉样变性的脑部出血、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化或脆性X综合征；痒病；脑淀粉样血管病；脑病变，例如传染性海绵状脑病；中风；注意障碍，例如注意力不足过动症；妥瑞氏综合征；语言障碍，包括口吃；昼夜节律障碍，例如受时差或轮班困扰的宿主；疼痛；伤害感受；瘙痒；呕吐，包括急性、延迟的或提早的呕吐，如化疗或辐射导致的呕吐、晕动病或术后的恶心或呕吐；饮食失调症，包括神经性厌食或神经性贪食；经前期综合征；肌肉痉挛或强直，例如半身麻痹患者患有的；听力障碍，例如耳鸣或年龄相关的听力损害；尿失禁；青光眼；包涵体肌炎；或者物质相关性障碍，包括物质滥用或依赖，包括如酒精的物质戒断障碍。本发明活性剂也可以用于增强认知能力，例如患有痴呆疾病(如阿尔茨海默氏病)的宿主；作为麻醉或小型医疗介入前(如内窥镜检查，包括胃镜检查)的前驱药(pre-medication)；或者作为配体，例如放射性配体或正电子成像术(PET)配体。
对于上述适应症，适当的剂量取决于例如作为药用活性成分的化合物、宿主、给药模式、病症、疾病或障碍的性质和严重程度或者所需效果。但是，通常而言，约0.1-约100mg/kg动物体重的日剂量可以获得令人满意的结果，优选约1-约50mg/kg动物体重的日剂量。对于大型哺乳动物(例如人类)，推荐的方便给予的本发明活性剂的日剂量范围为约0.5-约2000、优选约2-约200mg(例如每天以至多四次的分剂量或以持续释放形式给药)。
本发明活性剂可以通过任何常规途径给药，尤其是肠内给药，优选口服给药(例如以片剂或胶囊形式)或胃肠外给药(例如以可注射溶液或悬浮液的形式)。
在另一方面，本发明涉及药用组合物，该组合物含有作为活性药学成分的本发明活性剂和至少一种药学可接受载体或稀释剂，以及任选的其它辅助物质，该辅助物质为例如细胞色素P450酶抑制剂、阻止细胞色素P450降解活性药学成分的活性剂、改善或增强活性药学成分药学代谢动力学的活性剂、改善或增强活性药学成分生物利用度的活性剂等，例如葡萄柚汁、酮康唑，优选利托那韦。所述组合物可以采用常规方式生产，例如混合其各组分。单位剂量形式含有例如约0.1-约1000、优选约1-约500mg的本发明活性剂。
例如，对于临床前动物研究，本发明化合物(如5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺)可以制备为在含有0.1％吐温80的0.5％甲基纤维素溶液中的混悬剂。
另外，本发明的药用组合物可以制备为固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液、混悬剂或乳剂)。该药用组合物可以经受常规的制药操作(如消毒)和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂(如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等)。
通常，药用组合物为含有活性成分以及下列成分的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有
c)粘合剂，如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如需要
d)崩解剂，如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或者泡腾混合物；和/或
e)吸附剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
可以根据本领域已知的方法对片剂进行薄膜包衣或包肠溶衣。
口服给药的适宜组合物包含有效量的本发明化合物，该组合物可以为片剂、锭剂、水或油混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂形式。用于口服使用的组合物通过药用组合物制备领域任何已知的方法制备，此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的成分以提供药用美观可口的制剂产品。片剂可以含有活性成分和适合制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂。此类赋形剂为，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂为不包衣的或者通过已知方法包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供长时间的延缓作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯。口服使用的制剂可以为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油(例如花生油、液状石蜡或橄榄油)介质混合。
某些可注射的组合物为等渗水溶液或悬浮液，栓剂最好自脂肪乳剂或混悬液制备。所述组合物可以为灭菌的和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可以含有其它治疗有价值的物质。所述组合物可以分别通过常规的混合、粒化或包衣方法制备，并且含有约0.1-75％或约1-50％的活性成分。
透皮施用的适宜组合物包含有效量的本发明化合物和载体。适合透皮递送的载体包括可吸收的可药用溶剂以帮助通过宿主皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，该绷带形式包括背衬、包含所述化合物和任选的载体的储药层、任选的速率控制屏障(用以在延长的时间内以控制的预定速率下向宿主皮肤递送化合物)，以及将所述装置固定在皮肤上的工具。
适用于局部(例如皮肤和眼)应用的组合物包括水溶液、混悬液、软膏、乳膏、凝胶或喷雾制剂(例如通过喷雾等递送)。此类局部递送系统尤其适用于皮肤应用，例如用于皮肤癌的治疗，如在防晒霜、洗剂、喷剂等中用于预防。因此，这些组合物尤其适用于本领域已知的局部用(包括美容用)制剂。此类制剂可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本文使用的局部应用可能还涉及吸入或鼻内应用。其可以便利地通过干粉吸入器以干粉形式(单独、作为混合物(例如与乳糖的干混料)或混合组分颗粒(如与磷脂一起))递送，或者通过使用或不使用适当的推进剂的压力容器、泵、喷雾器、喷瓶或雾化器以气雾喷雾剂的形式递送。
由于水可能促进某些化合物的降解，所以，本发明还提供了含有作为活性成分的本发明化合物的无水药用组合物和剂型。
本发明的无水药用组合物和剂型可以采用无水或含低湿度的成分在低水分或低湿度条件下制备。无水药用组合物可以在维持无水性质的条件下制备和保存。因此，无水组合物采用已知可以阻止其暴露于水的材料进行包装，从而使其可以包含入适当的制剂套盒中。适当包装的实例包括但不限于密封箔、塑料包装、单位剂量容器(例如小玻璃瓶)、泡罩包装和条形包装。
本发明还提供含有一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的试剂的药用组合物和剂型。此类试剂(如本文中称为“稳定剂”)包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
根据上述，在另一方面，本发明涉及用作药物的本发明的活性剂，例如用于治疗或预防神经或血管病症、疾病或障碍，在所述病症、疾病或障碍中，β-淀粉体的产生和聚集起作用，或者用于抑制与肿瘤细胞有关的转移过程。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或障碍的本发明的活性剂。在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗阿尔兹海默病的本发明的活性剂。
在另一方面，本发明涉及在药物中作为药用活性成分的本发明活性剂的用途，例如用于治疗或预防神经或血管病症、疾病或障碍，在所述病症、疾病或障碍中β-淀粉体的产生或聚集起作用，或者用于抑制与肿瘤细胞有关的转移过程。在另一个实施方案中，本发明涉及在药物中作为药用活性成分的本发明活性剂的用途，用于治疗或预防BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或障碍。在一个实施方案中，本发明涉及在药物中作为药用活性成分的本发明活性剂的用途，用于治疗阿尔茨海默氏病。
在另一方面，本发明涉及本发明活性剂用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防神经或血管病症、疾病或障碍，在所述病症、疾病或障碍中β-淀粉体的产生或聚集起作用，或者用于抑制与肿瘤细胞有关的转移过程。在另一个实施方案中，本发明涉及本发明药用组合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或障碍。在一个实施方案中，本发明涉及本发明活性剂用于制备治疗或预防阿尔茨海默氏病的药物的用途。
在另一方面，本发明涉及用于治疗或预防需要此类治疗、预防或抑制的患者的神经或血管病症、疾病或障碍的方法，在所述病症、疾病或障碍中β-淀粉体的产生或聚集起作用，或者用于抑制与肿瘤细胞有关的转移过程的方法，该方法包括给予此类患者有效量的本发明活性剂。在一个实施方案中，本发明涉及调节患者BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本发明活性剂。在另一个实施方案中，本发明涉及在需要治疗或预防的患者中治疗或预防由BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病的方法，该方法包括给予此类患者有效量的本发明活性剂。在另一个实施方案中，本发明涉及在需要此类治疗或预防的患者中治疗或预防阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括给予此类患者有效量的本发明活性剂。
本发明活性剂可以作为单一活性药学成分或者作为与至少一种其它活性药学有效成分的组合产品给药，例如用于治疗或预防神经或血管病症、疾病或障碍，在所述病症、疾病或障碍中β-淀粉体的产生或聚集起作用，或者用于抑制与癌细胞有关的转移过程。此类药用组合产品可以为单位剂量形式，该单位剂量形式含有预定量的至少两种活性成分的每一种以及至少一种可药用载体或稀释剂。或者，药用组合产品可以为分别含有至少两种活性成分的包装产品形式，例如适用于共同或分别给予至少两种活性成分的包装或分配装置，其中这些活性成分为分别放置的。在另一方面，本发明涉及此类药学组合产品。
因此，在另一方面，本发明涉及含有治疗有效量的本发明活性剂和第二种药物的药用组合产品，用于同时或相继给药。
在一个实施方案中，本发明提供含有本发明化合物和至少一种其它治疗活性剂的产物作为联合制剂，在治疗中同时、分别或相继使用。在一个实施方案中，治疗为治疗BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症。
在一个实施方案中，本发明提供含有本发明活性剂和另一种治疗活性剂的药用组合物。任选地，该药用组合物可以包括如上所述的可药用的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供含有两种或多种单独的药用组合物(其中至少一种含有本发明活性剂)的套盒。在一个实施方案中，该套盒含有分别保存所述组合物的装置，如容器、分开的瓶或分开的铝箔包装。所述套盒的实例为如泡罩包装，通常用于包装片剂、胶囊等。本发明套盒可以用于给予不同的剂量形式(例如经口和肠胃外)、用于以不同剂量间隔给予所述单独的组合物，或用于单独的组合物的相互滴定。本发明套盒通常含有给药说明以提高依从性。
在本发明的联合治疗中，本发明活性剂和其它治疗活性剂可以通过相同或不同的生产方法制备和/或配制。此外，本发明化合物和其它治疗化合物可以一起组成联合疗法：(i)在将组合产品发放给医师前组合(例如，套盒含有本发明化合物和其它治疗活性剂的情况)；(ii)在给药前不久由医师组合(或者在医师指导下组合)；(iii)由患者自己组合，例如相继给予本发明化合物和其它治疗活性剂)。因此，本发明提供用于治疗BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的本发明活性剂，其中该药物被制备为与另一种治疗活性剂一起给药。本发明还提供用于治疗BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的另一种治疗活性剂的用途，其中该药物与本发明活性剂一起给药。
本发明还提供了用于治疗BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的方法中的本发明活性剂，其中本发明活性剂被制备为与另一种治疗活性剂一起给药。本发明还提供用于治疗BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的方法中的其它治疗活性剂，其中该其它治疗活性剂与本发明活性剂一起给药。本发明同样提供了用于治疗BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的方法中的本发明活性剂，其中本发明活性剂与其它治疗活性剂一起给药。本发明同样提供用于治疗BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的方法中的其它治疗活性剂，其中该其它治疗活性剂与本发明活性剂一起给药。
本发明同样提供本发明活性剂用于治疗BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的用途，其中患者预先(例如24小时内)用另一种治疗活性剂进行治疗。本发明同样提供了另一种治疗活性剂用于治疗BACE-1、BACE-2或组织蛋白酶D活性介导的疾病或病症的用途，其中患者预先(例如24小时内)用本发明活性剂进行治疗。
在一个实施方案中，本发明涉及与另一种治疗活性剂联合的本发明化合物，其中所述另一种治疗活性剂选自：
(a)乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐(AriceptTM)、卡巴拉汀(ExelonTM)和加兰他敏(RazadyneTM)；
(b)谷氨酸拮抗剂，如美金刚(NamendaTM)；
(c)对于低情绪和兴奋性的抗抑郁药物，如西酞普兰(CelexaTM)、氟西汀(ProzacTM)、帕罗西汀(PaxilTM)、舍曲林(ZoloftTM)和曲唑酮(DesyrelTM)；
(d)对于焦虑、坐立不安、口头破坏性行为和反抗的抗焦虑药，如劳拉西泮(AtivanTM)和奥沙西泮(SeraxTM)；
(e)对于幻觉、妄想、进攻、烦乱、敌意和不合作的安定药，如阿立哌唑(AbilifyTM)、氯氮平(ClozarilTM)、氟哌啶醇(HaldolTM)、奥氮平(ZyprexaTM)、喹硫平(SeroquelTM)、利培酮(RisperdalTM)和齐拉西酮(GeodonTM)；
(f)情绪稳定剂，如卡马西平(TegretolTM)和双丙戊酸(DepakoteTM)；
(g)烟碱α-7激动剂；
(h)mGluR5拮抗剂；
(i)H3激动剂；和
(j)淀粉样蛋白治疗疫苗。
以下实施例用于说明但不限制本发明。
实施例
缩写
通常色谱信息
HPLC方法H1(RtH1)：
HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
HPLC-柱型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％TFA；B)ACN+0.05Vol.-％TFA
HPLC-梯度：3.25分钟30-100％B，流速＝0.7ml/min
HPLC方法H2(RtH2)：
HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
HPLC-柱型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％TFA；B)ACN+0.05Vol.-％TFA
HPLC-梯度：3.25分钟0-100％B，流速＝0.7ml/min
LCMS方法H3(RtH3)：
HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
HPLC-柱型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％TFA，B)ACN+0.05Vol.-％TFA
HPLC-梯度：3.25分钟10-100％B，流速＝0.7ml/min
LCMS方法H4(RtH4)：
HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
HPLC-柱型：Zorbax SB-C8，1.8μm
HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％TFA，B)ACN+0.05Vol.-％TFA
HPLC-梯度：2.00分钟10-95％B，95％B 2.00min，流速＝0.7ml/min
UPLC方法H5(RtH5)：
HPLC-柱尺寸：2.1×50mm
HPLC-柱型：Acquity UPLC HSS T3 C18，1.7μm
HPLC-洗脱液：A)水+0.1Vol.-％TFA，B)ACN+0.1Vol.-％TFA
HPLC-梯度：1.5分钟5-100％B，流速＝1.0ml/min
LCMS方法H6(RtH6)：
HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
HPLC-柱型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％TFA；B)ACN+0.05Vol.-％TFA
HPLC-梯度：3.25分钟40-100％B，流速＝0.7ml/min
LCMS方法H7(RtH7)：
HPLC-柱尺寸：3.0×30mm
HPLC-柱型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％TFA；B)ACN+0.05Vol.-％TFA
HPLC-梯度：3.25分钟50-100％B，流速＝0.7ml/min
LCMS方法H8(RtH8)：
HPLC-柱尺寸：4.0×20mm
HPLC-柱型：汞MS Synergi，2μm
HPLC-洗脱液：A)水+0.1Vol.-％甲酸，B)ACN
HPLC-梯度：0.5min 30％B，1min 30-95％B，0.9min 95％B，流速＝2.0ml/min
HPLC-柱温度：30℃
LCMS方法H9(RtH9)：
HPLC-柱尺寸：4.0×20mm
HPLC-柱型：汞MS Synergi，2μm
HPLC-洗脱液：A)水+0.1Vol.-％甲酸，B)ACN
HPLC-梯度：0.5min 70％B，1min 70-100％B，0.6min 70％B，流速＝2.0ml/min
HPLC-柱温度：30℃
UPLC方法H10(RtH10)：
HPLC-柱尺寸：2.1×50mm
HPLC-柱型：Acquity UPLC HSS T3，1.8μm
HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％甲酸，+3.75mM乙酸铵B)ACN+0.04Vol.-％甲酸
HPLC-梯度：1.7min 2-98％B，98％B 0.45min，流速＝1.2ml/min
LCMS方法H11(RtH11)：
HPLC-柱尺寸：2.1×30mm
HPLC-柱型：Ascentis Express C18，2.8μm
HPLC-洗脱液：A)水+0.05Vol.-％甲酸，+3.75mM乙酸铵，B)ACN+0.04Vol.-％甲酸
HPLC-梯度：1.4min 2-98％B，0.75min 98％B，流速＝1.2ml/min
HPLC-柱温度：50℃
实施例1：呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
a)2-氨基-2-(3-溴代-苯基)-丙腈
将1-(3-溴代-苯基)-乙酮(10g，50mmol)、NH4Cl(6.4g，100mmol)和KCN(6.5g，100mmol)的混合物溶于氨水(200ml)中。于室温下搅拌溶液3天。将混合液经乙醚(3×300ml)萃取。有机相经水和盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到目标化合物(也含有一些未反应的原料)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.84(s，1H)，7.59(d，1H)，7.48(d，1H)，7.28(m，1H)，1.75(s，3H)。
b)2-氨基-2-(3-溴代-苯基)-丙酸盐酸盐
于室温下将2-氨基-2-(3-溴代-苯基)-丙腈(10g，44mmol)加入浓盐酸(100ml)中。将混合液回流过夜，接着在真空中浓缩，得到粗品产物，其经EtOAc洗涤，得到纯目标化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.62(m，2H)，7.48(m，2H)，1.82(s，3H)。
c)2-氨基-2-(3-溴代-苯基)-丙-1-醇
于室温下将NaBH4(38g，1.125mol)加入2-氨基-2-(3-溴代-苯基)-丙酸盐酸盐(105g，375mmol)的干燥THF淤浆中。于0℃逐滴加入BF3-O(C2H5)2(158g，1.125mol)。将混合液温热至室温，搅拌三天，经1M NaOH水溶液淬火，在真空中浓缩以除去THF并经EtOAc萃取(3×300ml)。有机相经1M NaOH水溶液洗涤、经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到目标化合物，其不经纯化直接用于下一反应步骤中。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.61(s，1H)，7.35(m，2H)，7.21(m，1H)，3.58(q，2H)，1.42(s，3H)。
d)N-[1-(3-溴代-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
于0℃将2-氯乙酰氯(2.24g，19.8mmol)逐滴加入2-氨基-2-(3-溴代-苯基)-丙-1-醇(3.8g，16.5mmol)、K2CO3(4.55g，33mmol)和二氯甲烷(40ml)悬浮液中。在约3h内将混合物温热至室温，混合物经1N盐酸和盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在真空中蒸发，得到粗品目标化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.43(m，2H)，7.23(m，2H)，4.10-4.03(m，4H)，1.71(s，3H)。
e)5-(3-溴代-苯基)-5-甲基-吗啉-3-酮
将粗品产物N-[1-(3-溴代-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(70g，230mmol)溶于叔丁醇(1l)。溶液经叔丁醇钾(52g，460mmol)分份处理。在经水冷却淬火并蒸发后，回流混合物30min。将残留物溶于EtOAc(500ml)并经水和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到粗品目标化合物。该粗品产物经硅胶色谱(PE/EtOAc＝20∶1-1∶1)纯化，得到目标化合物，为灰色固体形式。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.66(s，1H)，7.60(s，1H)，7.48(d，1H)，7.44(d，1H)，7.34(t，1H)，4.02(s，2H)，3.92(d，1H)，3.68(d，1H)，1.38(s，3H)。
f)5-(3-溴代-苯基)-5-甲基-吗啉-3-硫酮
于室温下，5-(3-溴代-苯基)-5-甲基-吗啉-3-酮(18g，67mmol)的干燥THF溶液经一份Lawesson’s试剂(27g，67mmol)处理。回流混合物2h。通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝30∶1-10∶1)获得目标化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.08(s，1H)，7.50(m，2H)，7.35(m，2H)，4.36(s，2H)，4.00(m，1H)，3.73(m，1H)，1.51(s，3H)。
g)5-(3-溴代-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
于室温下向5-(3-溴代-苯基)-5-甲基-吗啉-3-硫酮(5g，17.5mmol)的MeOH/NH3(110ml)溶液中加入t-BuOOH(28ml，65％)和NH4OH(47ml，25％)。搅拌混合物过夜，经Na2S2O3水溶液淬火并在真空中浓缩以除去甲醇溶液，经EtOAc萃取(3×30ml)。有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到粗品产物，其经制备型HPLC[柱：Venusil XBP-C18，250×21.2mm，10μm；注射体积：10ml/注射；流动相：CH3CN/H2O＝10-35％(0.1％甲酸)梯度15min，经95％CH3CN洗涤4min，回至10％平衡4min]纯化，得到目标化合物，为甲酸盐形式。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.99(s，1H)，8.39(s，1H)，7.65(s，1H)，7.55(d，1H)，7.47(d，1H)，7.39(t，1H)，4.46(s，2H)，4.05(d，1H)，3.85(d，1H)，1.55(s，3H)。
h)[5-(3-溴代-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将5-(3-溴代-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺(4.73g，15mmol)和二氯甲烷混合液冷却至0℃，经(Boc)2O(4.26g，19.5mmol)和DIPEA(2.91g，22.5mmol)处理并于室温下搅拌17h。逐滴加入300ml水，分离各相，水相经二氯甲烷萃取两次，合并的有机相经1M HCl水溶液和水洗涤、经Na2SO4干燥并在减压下蒸发，得到目标化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.58(br，1H)，7.62(s，1H)，7.40-7.25(m，3H)，4.50-4.30(m，2H)，3.75-3.35(m，2H)，1.45(s，3H)，1.41(s，9H)；MS：369，371[(M+H)+]。
i)[5-(3-叠氮基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[5-(3-溴代-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(5.03g，12.67mmol)、叠氮化钠(1.647g，25.3mmol)、抗坏血酸钠(0.125g，0.63mmol)、碘化铜(0.241g，1.27mmol)和(1R，2R)-N，N′-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.270g，1.90mmol)溶于乙醇(17.7ml)和水(7.6ml)中。于N2环境中在90℃搅拌混合物4h，接着倒入1M KHCO3水溶液中。混合物经EtOAc萃取，有机相经盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。残留物经硅胶色谱(环己烷/EtOAc＝7∶3)纯化，得到目标化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.57(br，1H)，7.38(m，1H)，7.24(d，1H)，7.18(br，1H)，7.0(br，1H)，4.50-4.30(m，2H)，3.75-3.35(m，2H)，1.41(s，9H)，1.36(s，3H)；MS：332[(M+H)+]。
j)[5-(3-氨基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
采用Lindlar催化剂(10h，室温下)氢化[5-(3-叠氮-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(497mg，1.50mmol)的EtOAc(37ml)溶液。混合物经Celite过滤，滤液在减压下蒸发，得到目标化合物，为无色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.57(br，1H)，6.97(br，1H)，6.55(s，1H)，6.52(d，1H)，6.45(br，1H)，5.08(br，2H)，4.40-4.30(m，2H)，3.75-3.45(m，2H)，1.47(s，3H)，1.39(s，9H)；MS：306[(M+H)+]。
k)(5-{3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在N2环境下于0℃将[5-(3-氨基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(264mg，0.865mmol)、呋喃-2-甲酸(107mg，0.951mmol)和HOBT(172mg，1.124mmol)溶于二氯甲烷。加入DIPEA(112mg，0.865mmol)和EDC(182mg，0.951mmol)。于0℃搅拌混合物10min，接着温热至室温，于室温下搅拌17h，经1M KHCO3水溶液淬火并经二氯甲烷萃取。有机相经水和盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(环己烷/EtOAc)，得到目标化合物，为无色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.86(br，1H)，9.27(br，1H)，7.83(d，1H)，7.69(m，2H)，7.30(m，2H)，7.15(dd，1H)，6.65(m，1H)，4.40-4.30(m，2H)，3.75-3.55(m，2H)，1.52(s，3H)，1.44(s，9H)；MS：400[(M+H)+]。
l)呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
将(5-{3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(39.9mg，0.1mmol)的二氯甲烷溶液经4M HCl的二氧六环(40eq)处理。将混合物温热至40℃10h，接着在减压下蒸发，得到目标化合物(盐酸盐)，为无色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：10.65(1H，NH+)，10.31(s，1H)，9.14(br，1H)，8.52(br，1H)，7.95(s，1H)，7.82(s，1H)，7.77(d，1H)，7.40(m，2H)，7.18(d，1H)，6.72(m，1H)，4.59(s，2H)，3.87(dd，2H)，1.64(s，3H)；MS：300[(M+H)+]。
实施例2：5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
a)(5-{3-[(5-溴代-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
于0℃在N2环境下将[5-(3-氨基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(264mg，0.865mmol)、5-溴代-吡啶-2-甲酸(192mg，0.951mmol)和HOBT(172mg，1.124mmol)溶于二氯甲烷。加入DIPEA(112mg，0.865mmol)和EDC(182mg，0.951mmol)。于0℃搅拌混合物10min，接着温热至室温，于室温下搅拌17h，经1M KHCO3水溶液淬火并经二氯甲烷萃取。有机相经水和盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(环己烷/EtOAc)，得到目标化合物，为无色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，81℃)：10.32(1H，NH)，9.30(br，1H)，8.81(s，1H)，8.29(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.81(m，2H)，7.33(m，1H)，7.19(d，1H)，4.40-4.30(m，2H)，3.75-3.55(m，2H)，1.53(s，3H)，1.45(s，9H)；MS：489[(M+H)+]。
b)5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
将(5-{3-[(5-溴代-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(44.4mg，0.1mmol)的二氯甲烷溶液经4M HCl的二氧六环(40eq)处理。将混合物温热至40℃10h，接着在减压下蒸发，得到目标化合物(盐酸盐)，为无色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：10.70(s，1H)，10.62(s，1H)，9.14(s，1H)，8.87(d，1H)，8.52(s，1H)，8.34(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.96(m，2H)，7.43(t，1H)，7.21(d，1H)，4.59(s，2H)，3.88(m，2H)，1.65(s，3H)；MS：389[(M+H)+]。
实施例3-30：表1所列化合物通过实施例1和2中所用的类似步骤制备。
表1
外消旋(5-{3-[(5-溴代-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯经制备型手性HPLC(柱：CHIRACELOD-PREP；溶剂：庚烷/乙醇/甲醇＝90∶5∶5；流速：1ml/min；在210nm检测)分离为纯对映体。该对映体经4M HCl的二氧六环处理，获得对映纯的化合物3和4。实施例3：[α]D＝-50.0°，c＝0.519％(MeOH)。实施例4：[α]D＝+58.1°，c＝0.498％(MeOH)。实施例29和30可以通过类似方法获得。
实施例31：5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺
a)2-(3-溴代-苯基)-2-硝基-丙-1，3-二醇
将1-溴代-3-硝基甲基-苯(6.82g，31.6mmol)、福尔马林(35％，5.22ml，66.3mmol)和Et3N(2.2ml，15.78mmol)混合物加热至50℃1h，经水稀释并经TBME萃取。有机相经盐水洗涤、MgSO4干燥并蒸发。残留物自TBME/己烷结晶，得到目标化合物，为无色固体。TLC(己烷/EtOAc＝2∶1)：Rf＝0.2；HPLC：RtH2＝3.117min；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.61-7.54(m，2H)，7.39-7.34(m，2H)，4.40(d，2H)，4.35(d，2H)；MS：298，300[(M+Na)+]。
b)2-氨基-2-(3-溴代-苯基)-丙-1，3-二醇
2-(3-溴代-苯基)-2-硝基-丙-1，3-二醇(6.79g，24.59mmol)的100mlEtOH溶液在5g雷尼镍的存在下氢化。当氢气的吸纳停止后，混合物经C盐过滤且滤液经硅胶色谱(EtOAc/MeOH/25％NH3水溶液，5％)，得到目标化合物，为无色固体。TLC(EtOAc/MeOH/25％NH3水溶液，5％)：Rf＝0.24；HPLC：RtH2＝2.354min；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.73(s，1H)，7.50(d，1H)，7.44(d，1H)，7.29(t，1H)，3.79(d，2H)，3.72(d，2H)；MS：246，248[(M+H)+]。
c)N-[1-(3-溴代-苯基)-2-羟基-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
于0℃，用10min，向2-氨基-2-(3-溴代-苯基)-丙-1，3-二醇(3.5g，14.22mmol)、30ml THF和30ml 10％Na2CO3水溶液的搅拌悬浮液中逐滴加入氯代乙酰氯(1.472ml，18.5mmol)。搅拌混合物1h，经水稀释并经EtOAc萃取。有机相经1N NaOH水溶液、10％Na2CO3水溶液和盐水洗涤。经硅胶色谱(EtOAc/己烷50-30％)得到目标化合物，为无色固体。TLC(己烷/EtOAc＝1∶1)：Rf＝0.21；HPLC：RtH2＝2.926min；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.58(s，1H)，7.44(d，1H)，7.37(d，1H)，7.29(t，1H)，4.91(s，2H)，4.07(d，2H)，4.00(d，2H)；MS：322，324，326[(M+H)+]。
d)5-(3-溴代-苯基)-5-羟基甲基-吗啉-3-酮
将N-[1-(3-溴代-苯基)-2-羟基-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(3.24g，10.04mmol)和35mlt-BuOH的悬浮液经叔丁醇钾(1.127g，10.04mmol)处理。在回流下加热混合物1h并采用10ml1N HCl中和。加入水和TBME并滤出沉淀物。分离滤液(filtrate)的有机相，经硫酸钠干燥并经硅胶色谱(EtOAc/MeOH 1-2％)，得到目标化合物，为无色固体。TLC(EtOAc/MeOH 1％)：Rf＝0.23；HPLC：RtH2＝2.839min；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.70(s，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.35(t，1H)，4.17(s，2H)，4.08(d，1H)，3.98(d，1H)，3.91(d，1H)，3.87(d，1H)；MS：287，289[(M+H)+]。
e)5-(3-溴代-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮
将5-(3-溴代-苯基)-5-羟基甲基-吗啉-3-酮(2.6g，9.09mmol)和120ml二氯甲烷的悬浮液冷却至0℃。逐滴加入DAST(1.26ml)。搅拌混合物过夜，将其倒入50ml 10％Na2CO3水溶液和冰并经二氯甲烷萃取。萃取物经硫酸钠干燥并蒸发。经硅胶色谱(EtOAc/己烷＝1∶1)得到目标化合物，为无色固体。TLC(己烷/EtOAc＝1∶1)：Rf＝0.31；HPLC：RtH2＝3.13min；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.71(s，1H)，7.56(d，1H)，7.52(d，1H)，7.38(t，1H)，4.77(d，2H)，4.20(s，2H)，4.11(d，1H)，3.95(d，1H)；MS：289，291[(M+H)+]。
f)5-(3-溴代-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-硫酮
将5-(3-溴代-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮(1.52g，5.28mmol)和Lawesson′s试剂(2.14g，5.28mmol)的21ml THF混合物加热至50℃1h，接着蒸发。残留物经硅胶色谱(环己烷/EtOAc＝15∶1)，得到目标化合物，为无色泡沫状物。TLC(己烷/EtOAc＝3∶1)：Rf＝0.21；HPLC：RtH2＝3.49min；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.65(s，1H)，7.58(d，1H)，7.47(d，1H)，7.39(t，1H)，4.87(s，2H)，4.63(d，1H)，4.50(s，2H)，4.02(d，1H)；MS：304，306[(M+H)+]。
g)[5-(3-溴代-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
向5-(3-溴代-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-硫酮(200mg，0.658mmol)的5ml7M NH3/MeOH溶液中加入叔丁基氢过氧化物(80％，0.818ml，6.58mmol)，接着加入1.7ml 25％NH4OH水溶液。2h后，混合物经饱和的Na2S2O3水溶液淬火并经EtOAc萃取。萃取物经盐水洗涤、硫酸钠干燥并蒸发。将粗品产物5-(3-溴代-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺(189mg，0.658mmol)溶于4ml二氯甲烷。溶液经DIPEA(0.172ml，0.987mmol)和Boc2O(187mg，0.855mmol)处理。14h后，混合物经二氯甲烷稀释并经水、1N HCl和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。残留物经硅胶色谱(环己烷/EtOAc＝6∶1)，得到目标化合物。TLC(己烷/EtOAc＝6∶1)：Rf＝0.20；HPLC：RtH1＝2.380min；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.56-6.98(m，4H；旋转异构体导致的宽峰信号)，4.80-3.60(m，6H)，1.42(br，9H)；MS：387，389[(M+H)+]。
h)[5-(3-叠氮-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在N2环境下、于90℃搅拌[5-(3-溴代-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(114mg，0.295mmol)、NaN3(77mg，1.18mmol)、CuI(11mg，0.059mmol)、抗坏血酸钠(12mg，0.059mmol)、N，N′-二甲基-环己烷-1，2-二胺(13mg，0.089mmol)、1.5ml EtOH和0.6ml水的悬浮液1h。混合物经C盐过滤，且滤液经硅胶色谱(环己烷/EtOAc＝6∶1)，得到目标化合物，为无色泡沫状物。TLC(己烷/EtOAc＝3∶1)：Rf＝0.33；HPLC：RtH1＝2.258min；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.40-6.88(m，4H；由于旋转异构体导致的宽峰信号)，4.75-3.60(m，6H)，1.42(br，9H)；MS：350[(M+H)+]。
i)(5-{3-[(5-溴代-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
[5-(3-叠氮-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(56mg，0.161mmol)的2ml EtOAc溶液在Lindlar催化剂(11mg)的存在下氢化3h。混合物经C盐过滤，且蒸发滤液。将粗品产物[5-(3-氨基-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.155mmol)溶于2ml二氯甲烷。加入5-溴代-吡啶-2-甲酸(34.4mg，0.170mmol)、HOBT(30.9mg，0.17mmol)和EDC(32.6mg，0.17mmol)的2ml二氯甲烷混合物，接着加入三乙胺(0.054ml)。搅拌混合物4h，接着经5％NaHCO3水溶液处理并经二氯甲烷萃取两次。有机相经MgSO4干燥并蒸发。残留物经硅胶色谱(EtOAc/环己烷＝1∶4)，得到目标化合物。TLC(己烷/EtOAc＝3∶1)：Rf＝0.16；HPLC：RtH1＝2.763min；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.80(br，1H)，8.60(d，1H)，8.11(d，1H)，7.98(d，1H)，7.77(br，1H)，7.73(d，1H)，7.33(br，1H)，7.15(d，1H)，4.75-3.65(m，6H)，1.60(br；次要旋转异构体tBu)，1.42(br；主要旋转异构体tBu)；MS：507，509[(M+H)+]。
j)5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺
于40℃搅拌(5-{3-[(5-溴代-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.095mmol)的2ml 3N HCl的MeOH溶液2h。蒸发混合物，且残留物经梯度为二氯甲烷和2-10％MeOH/NH4OH(0.5％)的硅胶色谱纯化，得到目标化合物，为无色泡沫状物。TLC(二氯甲烷/MeOH/25％NH4OH水溶液＝90∶9∶1)：Rf＝0.28；HPLC：RtH1＝2.755min；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.58(d，1H)，8.10(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.76(s，1H)，7.71(d，1H)，7.31(t，1H)，7.21(d，1H)，4.55-4.33(m，2H)，4.13-3.95(m，3H)，3.65(d，1H)，4.0-3.3(br，NH2)；MS：407，409[(M+H)+]。
实施例32：表2中所列化合物通过实施例31中所用的类似方法由1-溴代-3-氯-5-硝基甲基-苯制备。
表2
实施例33：5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺
a)(R)-[5-(3-氨基-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在35mg 10％Pd-C的存在下于氢气环境中搅拌740mg(2.118mmol)[5-(3-叠氮-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例31h)的5ml THF和5ml EtOH溶液。3h后采用C盐过滤、浓缩并经EtOAc/己烷结晶混合物，得到米色固体。采用庚烷/EtOH 1∶1作为洗脱剂的Chiralpak AD-H 250x 4.6mm柱制备型HPLC分离外消旋产物。所需化合物为较慢洗脱的(R)-对映体。TLC：Rf(己烷/EtOAc 2∶1)＝0.15.HPLC：RtH4＝1.764min；ESIMS[M+H]+＝324.1H-NMR(CDCl3，360MHz，宽峰信号源于旋转的受阻)：10.5(br，1H)，7.12(br，1H)，6.69(d，1H)，6.59(brd，1H)，4.8-4.0(m，8H)，1.48(br s，9H)。
b)((R)-5-{3-[(5-溴代-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
于0℃向105mg(0.325mmol)(R)-[5-(3-氨基-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基1-氨基甲酸叔丁酯、72mg (0.357mmol)5-溴代-吡啶-2-甲酸、57mg(0.422mmol)HOAt和82mg(0.812mmol)Et3N的3ml DCM搅拌溶液中加入81mg(0.422mmol)EDC.HCl。18h后混合物经EtOAc稀释并经水、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。经硅胶色谱(己烷/EtOAc 3∶1)得到所需产物，为无色固体。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 2∶1)＝0.31。
HPLC：RtH4＝2.481min；ESIMS[M+H]+＝507/509(1Br)；
1H-NMR(360MHz，CDCl3，主要旋转异构体)：9.80(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.13(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.77(br s，1H)，7.73(d，1H)，7.35(br，1H)，7.15(t，1H)，4.90-4.20(m，5H)，4.15(d，1H)，3.75(br，1H)，1.45(br s，9H)。
c)5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺
于45℃下搅拌117mg(0.231mmol)((R)-5-{3-[(5-溴代-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的2ml4N HCl的二氧六环溶液过夜。浓缩并经EtOAc/己烷结晶混合物，得到为无色晶体的目标化合物。
Rf(DCM/[MeOH/NH3水溶液，25％；9∶1∶0.1)＝0.15
HPLC：RtH3＝2.786min；ESIMS[M+H]+＝407/409(1Br)；
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ10.81(s，1H)，10.78(s，1H)，8.88(s，1H)，8.65(s，1H)，8.36(d，1H)，8.10(d，1H)，8.00(d，1H)，7.48(t，1H)，7.28(d，1H)，4.89(d，2H，CH2F)，4.62(s，2H)，4.10(d，1H)，4.01(d，1H)。
实施例34：5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
a)1-(3-溴代-苯基)-2，2-二氟-乙酮
将1-溴代-3-碘代-苯(22.5g，90mmol，Aldrich)溶于THF并冷却至-78℃。于-78℃加入nBuLi(69.8ml，90mmol)15分钟并搅拌反应物30min。逐滴加入二氟-乙酸乙基酯(16.59ml，153mmol，Aldrich)并接着搅拌3hrs。此后加入329ml 2M HCl溶液淬火反应物并温热反应物至室温。分离各相，采用Et2O萃取水相。有机相经水和盐水洗涤、Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残留物经自动柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物，为黄色油状物。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.18(s，1H)，8.02(m，2H)，7.61(t，1H)，7.21(t，1H，CHF2)；GC/MS：234[(M+H)+]。
b)[1-(3-溴代-苯基)-2，2-二氟-亚乙基]-氨基甲酸叔丁酯
于N2环境下在甲苯中加热1-(3-溴代-苯基)-2，2-二氟-乙酮(15.36g，65.4mmol)和N-boc-亚氨基(三苯基)膦(27.1g，71.9mmol)75hrs。完成后，在减压下除去挥发物并加入457ml己烷。在回流下加热反应物，冷却并滤出形成的沉淀物。蒸发滤液，得到粗品产物，经柱色谱(环己烷/TBME)纯化。得到产物为黄色油状物。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.02(m，1H)，7.85(m，1H)，7.55(m，2H)，7.20(t，1H，CHF2)；MS：234[(M+H-Boc)+]。
c)[1-(3-溴代-苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将[1-(3-溴代-苯基)-2，2-二氟-亚乙基]-氨基甲酸叔丁酯(9.09g，27.2mmol)溶于甲苯并于N2环境下冷却至-20℃。采用注射泵加入乙烯基溴化镁(42.5ml，34.0mmol)(1eq.每小时)。1.25hrs后无原料剩余，向反应物中加入218ml半饱和NH4Cl溶液。产物经TBME萃取。有机相经水和盐水洗涤、Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残留物经自动柱色谱(环己烷/TBME)纯化，得到目标化合物，为微黄色油状物。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.81(br，1H，NH)，7.52(m，2H)，7.35(m，2H)，6.48(t，1H，CHF2)，5.45(d，1H)，5.15(d，1H)，1.32(s，9H)；MS：362[(M+H)+]。
d)[1-(3-溴代-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将[1-(3-溴代-苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯(7.88g，21.76mmol)溶于218ml二氯甲烷和73ml甲醇。加入NaHCO3(2.74g，32.6mmol)并冷却反应混合物至-78℃。溶液经O3处理30min(直到反应混合物转为蓝色)。停止提供气体并继续搅拌15分钟。向反应物中充入氧气和氮气直至颜色消失。于-78℃分三份加入NaBH4(2.47g，65.3mmol)并继续搅拌30min。温热反应物至0℃并倾入435ml1M HCl溶液中。产物经TBME萃取。有机相经水和盐水洗涤、Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到目标化合物，为微绿色油状物。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.49(m，2H)，7.38(br，1H，NH)，7.32(m，2H)，6.37(t，1H，CHF2)，5.20(br，1H)，3.95(m，1H)，3.86(br，1H)，1.32(s，9H)；MS：366[(M+H)+]。
e)2-氨基-2-(3-溴代-苯基)-3，3-二氟-丙-1-醇盐酸盐
将[1-(3-溴代-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(8.408g，22.96mmol)溶于105ml 4N HCl的二氧六环。搅拌反应物45min。完成后在减压下除去挥发物，得到白色固体。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：9.30(br，3H，NH3 +)，7.85(s，1H)，7.70(d，1H)，7.60(d，1H)，7.49(t，1H)，6.63(t，1H，CHF2)，6.03(br，1H)，4.05(m，2H)；MS：266[(M+H)+]。
f)N-[1-(3-溴代-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
将2-氨基-2-(3-溴代-苯基)-3，3-二氟-丙-1-醇盐酸盐(6.5g，24.43mmol)放入60ml 2M Na2CO3水溶液和60ml二氯甲烷中并在强烈搅拌下冷却至0℃。接着向两相溶液中逐滴加入在8ml二氯甲烷中稀释的氯代乙酰氯(2.94ml，36.6mmol)。滴加完成后，于室温下搅拌反应物30分钟。完成后加入10ml MeOH并继续搅拌10分钟。接着加入TBME和水。分离各相，水相经TBME萃取。有机相经水和盐水洗涤、Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到目标化合物，为灰白色固体。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.72(s，1H)，7.53(m，2H)，7.35(m，2H)，6.48(t，1H，CHF2)，5.39(t，1H)，4.18(m，2H)，3.10(s，2H)；MS：342[(M+H)+]。
g)5-(3-溴代-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-酮
将N-[1-(3-溴代-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(8.10g，23.65mmol)和叔丁醇钾(5.31g，47.3mmol)在118ml叔丁醇中加热至95℃30分钟。完成后加入水并蒸发反应物。将残留物加入至乙酸乙酯和水中。分离各相且水相经乙酸乙酯萃取两次。有机相经水和盐水洗涤、Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到目标化合物，为灰白色固体。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：9.13(s，1H，NH)，7.78(s，1H)，7.59(m，2H)，7.42(t，1H)，6.48(t，1H，CHF2)，4.28(d，1H)，4.10(m，2H)，3.92(m，1H)；MS：306[(M+H)+]。
h)5-(3-溴代-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-硫酮
将5-(3-溴代-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-酮(6.10g，19.93mmol)溶于63ml干燥吡啶并加入P2S5(5.32g，23.91mmol)。将混合物加热至80°V 2hrs。完成后，将混合物放入乙酸乙酯和1H HCl溶液中。分离各相且有机相经1N HCl、饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤。合并的有机相经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到目标化合物，为灰白色固体。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.60(s，1H，NH)，7.80-7.35(m，4H)，6.54(t，1H，CHF2)，4.45(m，2H)，4.28(d，1H)，4.12(d，1H)；MS：322[(M+H)+]。
i)5-(3-溴代-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
5-(3-溴代-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-硫酮(7.49g，23.25mmol)溶于36ml 7N NH3的甲醇并于室温下搅拌18h。完成后，在减压下除去挥发物，得到目标化合物。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：7.80(s，1H)，7.52(m，2H)，7.33(m，1H)，6.25(br，2H，NH2)，6.04(t，1H，CHF2)，4.15-3.90(m，2H)，3.72(d，1H)，3.45(d，1H)；MS：305[(M+H)+]。
j)[5-(3-溴代-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在N2环境下于0℃将5-(3-溴代-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺(6.12g，20.06mmol溶于100ml ACN。接着加入Boc2O(5.69g，26.1mmol)、DIPEA(5.25ml，30.1mmol)和DMAP(0.25g，2.01mmol)并移除冰浴。于室温下搅拌反应物90min。完成后，反应物经水稀释并经二氯甲烷萃取。有机相经1N HCl、饱和的NaHCO3 sol.、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残留物经自动柱色谱(环己烷/TBME)纯化，得到目标化合物，为微棕色固体。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：9.97(s，1H，NH)，7.80(s，1H)，7.55(m，2H)，7.35(m，1H)，6.17(t，1H，CHF2)，4.62(d，1H)，4.41(d，1H)，4.22(d，1H)，3.75(d，1H)，1.45(s，9H)；MS：405[(M+H)+]。
k)[5-(3-叠氮-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[5-(3-溴代-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.25，5.55mmol)、叠氮化钠(2.89g，44.4mmol)、抗坏血酸钠(0.440g，2.22mmol)、碘化铜(0.423g，2.22mmol)和rac-trans-N，N′-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.790g，5.55mmol)溶于乙醇(76.6ml)和水(33.0ml)。在N2环境下于70℃搅拌混合物30分钟。完成后加入己烷/乙酸乙酯1/1，反应混合物经硅胶过滤。蒸发滤液，残留物经硅胶色谱纯化(环己烷/TBME 9/1，获得叠氮化物，随后己烷/乙酸乙酯2/1-1/1，获得作为副产物的苯胺)，得到目标化合物。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.42(m，1H)，7.25(m，2H)，7.07(m，1H)，5.97(t，1H，CHF2)，4.80(d，1H)，4.65(d，1H)，4.25(d，1H)，3.80(d，1H)，1.55(s，9H)；MS：368[(M+H)+]。
l)[5-(3-氨基-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
采用Pd/C(10％)(3hrs，r.t.)氢化[5-(3-叠氮-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.71g，4.65mmol)的22ml乙醇和12ml THF溶液。混合物经C盐过滤，蒸发滤液且残留物经硅胶色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为无色固体。
1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.22(m，1H)，6.92(m，1H)，6.84(m，1H)，6.70(m，1H)，5.95(t，1H，CHF2)，4.92(m，1H)，4.73(m，1H)，4.32(m，1H)，3.95(m，1H)，1.53(s，9H)；MS：342[(M+H)+]。
m)(5-{3-[(5-溴代-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例51m)所述的方法偶合[5-(3-氨基-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯和5-溴代-吡啶-2-甲酸。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：9.92(s，1H，NH)，8.73(s，1H)，8.24(d，1H)，8.10(d，1H)，7.88(m，2H)，7.45(m，1H)，7.31(m，1H)，5.92(t，1H，CHF2)，4.84(d，1H)，4.65(d，1H)，4.31(d，1H)，3.96(d，1H)，1.52(s，9H)；MS：525[(M+H)+]。
n)5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
(5-{3-[(5-溴代-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯根据实施例51)所述的方法去保护。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：10.85(s，1H)，10.25(s，1H)，9.65(br，1H)，8.90(s，1H)，8.67(br，1H)，8.35(m，1H)，8.09(d，1H)，7.99(m，2H)，7.50(t，1H)，7.30(d，1H)，6.70(t，1H，CHF2)，4.63(m，2H)，4.38(m，1H)，4.05(m，1H)；MS：425[(M+H)+]。
实施例35-41：表3所列化合物通过采用实施例34中类似的方法制备。
表3
实施例42：5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
a)1-(5-溴代-2-氟-苯基)-乙酮
将17.78ml(126mmol)二异丙基胺的375ml THF溶液冷却至-78℃。逐滴加入1.6M BuLi的己烷(79ml，126mmol)溶液。15分钟后，在保持低于-60℃的温度下逐滴加入20g 4-溴代-1-氟苯(114mmol)。于-70℃搅拌2.5h后加入13.22ml二氟乙酸乙酯。将混合物温热至-40℃，接着通过将混合物倒入1M HCl淬火。混合物经石油醚萃取、MgSO4.H2O干燥、浓缩并经柱色谱(硅胶；己烷/5-15％TBME)纯化，得到目标产物，为黄色液体。1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.09(dd，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.17(t，1H)，6.45(t，1H，CHF2)
b)1-(5-溴代-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯
于90℃下在甲苯中加热16g(63.2mmol)1-(5-溴代-2-氟-苯基)-乙酮和26.3g(69.6mmol)N-叔丁氧基羰基-三苯基亚氨基膦混合物18h。采用己烷研磨混合物，过滤以除去三苯基氧化膦。滤液经硅胶色谱(己烷/1-5％TBME)纯化，得到11.37g(32.3mmol)目标产物，为轻微不纯的黄色油状物。TLC：Rf(己烷/EtOAc 6∶1)＝0.65。
将产物溶于100ml THF并冷却至-78℃。逐滴加入乙烯基溴化镁(48ml，1M的THF溶液)，反应温度不可超过-60℃。于-70℃搅拌混合物1h后温热至0℃。反应物经10％氯化氨水溶液淬火并经TBME萃取。有机相经盐水洗涤、活性炭和MgSO4.H2O处理并经C盐过滤。浓缩滤液并自己烷结晶，得到目标产物，为无色晶体。
HPLC：RtH1＝3.575min；ESIMS[M+Na]+＝402/404(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.57(dd，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.00(dd，1H)，6.49(t，1H，CHF2)，6.21(dd，1H)，5.59(d，1H)，5.40(dd，1H)，5.25(br，1H)，1.40(br s，9H)。
c)[1-(5-溴代-2-氟-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将10.99g(28.9mmol)1-(5-溴代-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯和3.84g(43.4mmol)碳酸氢钠的200ml DCM和80ml MeOH的悬浮液冷却至-78℃。充入O3的氧气混合物直至蓝色持续。通过氧气鼓泡10分钟除去过量的臭氧。分三份加入固体NaBH4(2.187g，57.8mmol)。于-78℃搅拌混合物10min，接着温热至0℃。30min后将混合物倒入冰冷1N HCl中并经TBME萃取。有机相经1N HCl、盐水洗涤，经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗品产物自己烷结晶，得到所需产物，为无色晶体。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 4∶1)＝0.29。
HPLC：RtH1＝3.000min；ESIMS[M+Na]+＝406/408(1Br)；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：7.60-7.49(m，2H)，7.42(br s，1H)，7.180(dd，1H)，6.49(t，1H，CHF2)，5.27(br s，1H)，3.90(br s，2H)，1.35(br s，9H)。
d)N-[1-(5-溴代-2-氟-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
于室温下搅拌10.22g(26.6mmol)[1-(5-溴代-2-氟-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的133ml 4N HCl的二氧六环悬浮液2h。蒸发混合物，得到2-氨基-2-(5-溴代-2-氟-苯基)-3，3-二氟-丙-1-醇的盐酸盐。
HPLC：RtH3＝2.550min；ESIMS[M+H]+＝284，286(1Br)；
将粗品产物溶于63ml DCM和63ml10％苏打水中并在冰冷却下强烈搅拌。逐滴加入3.34ml(42mmol)氯代乙酰氯的10ml DCM溶液。除去冰浴并继续搅拌1h。混合物经TBME和水稀释。有机相经MgSO4.H2O干燥并经硅胶色谱(己烷/25-33％EtOAc)纯化，得到目标产物，为轻微不纯树脂状物。
HPLC：RtH3＝3.336min；ESIMS[M+H]+＝360/362/364(1Br，1Cl)；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：8.78(s，1H)，7.62-7.53(m，2H)，7.19(dd，1H)，6.53(t，1H，CHF2)，5.43(t，1H)，4.27-4.02(m，4H)。
e)5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-酮
9.59g(26.2mmol)N-[1-(5-溴代-2-氟-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺的134ml叔丁醇溶液经3.58g KOtBu处理。混合物加热至回流3h。冷却后混合物经EtOAc和1N HCl稀释。有机相经盐水洗涤、经MgSO4.H2O干燥、过滤并蒸发。获得产物，为无色晶体(TBME/己烷)。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 2∶1)＝0.29。
HPLC：RtH3＝2.950min；ESIMS[M+H]+＝324/326(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.61-7.55(m，2H)，7.09(dd，1H)，6.80(br，1H)，6.35(t，1H，CHF2)，4.37-4.17(m，4H)。
f)5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-硫酮
回流7.34g(22.65mmol)5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-酮和5.19g(12.46mmol)Lawesson，s试剂的73ml THF混合物1h。浓缩混合物并自DCM/己烷结晶且再自EtOH结晶，得到所需产物，为无色晶体。
HPLC：RtH3＝3.370min；ESIMS[M+H]+＝340/342(1Br)；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：11.40(s，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.63(dd，1H)，7.37(dd，1H)，6.35(t，1H，CHF2)，4.50(d，1H)，4.44(d，1H)，4.29(d，1H)，4.10(d，1H)。
g)5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
于室温下搅拌6.14g(18.05mmol)5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-硫酮的77ml 7M NH3/MeOH溶液6h。蒸发混合物并经硅胶色谱(DCM/1-5％MeOH，随后DCM/MeOH/NH3水溶液95∶4.5∶0.5)纯化，得到目标产物，为微黄色树脂状物。
HPLC：RtH3＝2.477min；ESIMS[M+H]+＝323/325(1Br)；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：7.99(dd，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.22(dd，1H)，6.31(br，2H)，6.12(t，1H，CHF2)，4.25(d，1H)，4.05(d，1H)，3.94(d，1H)，3.75(d，1H)。
h)[5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
向6.38g(19.75mmol)5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺的100ml THF冰冷溶液中加入5.60g(25.67mmol)Boc2O和5.17ml(29.6mmol)DIPEA。于室温下搅拌混合物4h。接着混合物经TBME稀释并经5％NaHCO3水溶液洗涤。有机相经MgSO4.H2O干燥、过滤并浓缩。经硅胶色谱(己烷/5-20％EtOAc)纯化得到所需产物，为无色固体。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 9∶1)＝0.27。
HPLC：RtH1＝3.299min；ESIMS[M+H]+＝423/425(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.81(dd，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.00(dd，1H)，6.12(t，1H，CHF2)，4.83(d，1H)，4.60(d，1H)，4.37(dd，1H)，3.94(d，1H)，1.52(s，9H)。
i)[5-(5-叠氮-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
向7.27g(17.18mmol)[5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯和2.443g(17.18mmol)trans-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺的237ml EtOH溶液中加入8.93g(137mmol)叠氮化钠和1.361g(6.87mmol)抗坏血酸钠的102ml水溶液。将混合物脱气并置于氮气环境中。加入CuI(1.309g，6.87mmol)并将混合物加热至70℃。初始形成的悬浮液转化为均匀的蓝色溶液。混合物冷却至rt，经水和TBME稀释。有机相经盐水洗涤并经MgSO4.H2O干燥。粗品产物经硅胶色谱(己烷/5-8％TBME)纯化，得到所需产物，为无色固体。
HPLC：RtH1＝3.173min；ESIMS[M+H]+＝386；
1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：7.39-7.44(m，1H)，7.15-7.06(m，1H)，7.05-6.98(m，1H)，6.14(t，1H，CHF2)，4.80(d，1H)，4.60(d，1H)，4.39(d，1H)，3.97(d，1H)，1.52(s，9H)。
j)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
4.89g(12.69mmo1)[5-(5-叠氮-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的64ml EtOH和17ml THF溶液经1.1g 10％Pd-C处理并在氢气环境下搅拌直至原材料消耗殆尽。混合物经DCM稀释并经C盐过滤。产物经硅胶色谱(己烷/25-50％EtOAc)纯化，得到目标产物，为无色泡沫状物。
HPLC：RtH3＝2.778min；ESIMS[M+H]+＝360；
1H-NMR(CDCl3，360MHz，因旋转异构体存在无法解读光谱)：7.1-6.1(m，～4H)，5.0-4.9(m，～4H)，1.52(br s，9H)。
k)(5-{5-[(5-溴代-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
向325mg(0.952mmol)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯、212mg(1.047mmol)5-溴代-吡啶-2-甲酸、168mg(1.238mmol)HOAt和0.34ml(2.38mmol)Et3N的5ml DCM溶液中加入237mg(1.24mmol)EDC.HCl。搅拌混合物过夜。混合物经EtOAc稀释并经水、1N HCl、盐水和5％NaHCO3水溶液洗涤。有机相经MgSO4.H2O干燥、过滤并经硅胶色谱(己烷/14-18％EtOAc)纯化，得到目标产物，为无色泡沫状物。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 3∶1)＝0.35。
HPLC：RtH1＝3.127min；ESIMS[M+H]+＝525/527(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：9.90(br s，1H)，8.72(d，1H)，8.23(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.47(t，1H)，7.38-7.28(m，3H)，5.92(t，1H，CHF2)，4.87(d，1H)，4.67(d，1H)，4.6-4.45(br，1H)，4.34(d，1H)，4.00(d，1H)，1.56(br s，9H)。
l)5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
于50℃搅拌100mg(0.184mmol)(5-{5-[(5-溴代-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的1.4ml 4N HCl的二氧六环溶液。15min后加入0.3ml 3N HCl的MeOH溶液并搅拌均质溶液3h。浓缩混合物并自EtOH/TBME结晶，得到目标化合物。
HPLC：RtH3＝2.857min；ESIMS[M+H]+＝443/445；
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ10.93(s，1H)，9.78(s，1H)，8.89(s，1H)，8.77(s，1H)，8.35(d，1H)，8.11-8-06(m，3H)，7.39(t，1H)，6.79(t，1H，CHF2)，4.70(d，1H)，4.64(d，1H)，4.34(d，1H)，4.17(d，1H)。
实施例43-49：表4所列的化合物通过采用实施例42中的类似方法制备。
表4
实施例50：5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
a)2-(3-溴代-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3，3-三氟-丙酸乙酯
于-20℃搅拌5.66g(20mmol)1-溴代-3-碘代-苯的25ml THF溶液。加入1.82M异丙基氯化镁(12.1ml，22.0mmol)的THF溶液并于0℃搅拌混合物1h。冷却混合物至-78℃并加入5.38g(20mmol)2-[(E)-叔丁氧基羰基亚氨基]-3，3，3-三氟-丙酸乙酯的50ml THF溶液2h。20min后混合物经5％NH4Cl水溶液淬火。混合物经TBME萃取。有机相经Na2SO4干燥、过滤和蒸发。经硅胶色谱(c-己烷/0-14％EtOAc)纯化得到所需产物，为无色树脂状物。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 6∶1)＝0.37。
HPLC：RtH1＝3.704min；ESIMS[M+Na]+＝448/450(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.69(s，1H)，7.57(d，1H)，7.49(d，1H)，7.31(t，1H)，5.70(br s，1H)，4.37(q，2H)，1.42(br s，9H)，1.30(t，3H)。
b)[1-(3-溴代-苯基)-2，2，2-三氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
于-7℃向5g(11.73mmol)2-(3-溴代-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3，3-三氟-丙酸乙酯的50ml甲苯的搅拌溶液中加入58.7ml 1.7M DibalH的甲苯溶液。于室温下搅拌混合物过夜并采用酒石酸水溶液淬火。混合物经EtOAc萃取且有机相经盐水洗涤、经MgSO4.H2O干燥和蒸发。经硅胶色谱(c-己烷/15-50％TBME)纯化得到所需产物，为无色树脂状物。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 3∶1)＝0.35
HPLC：RtH1＝3.155min；ESIMS[M+Na]+＝406/408(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.54(s，1H)，7.45(d，1H)，7.35(d，1H)，7.23(t，1H)，5.38(s，1H)，4.28-4.12(m，3H)，1.38(br s，9H)。
c)[2-(3-溴代-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3，3-三氟-丙氧基]-乙酸乙酯
采用注射泵向2.01g(5.23mmol)[1-(3-溴代-苯基)-2，2，2-三氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯和46mg(0.105mmol)Rh2(OAc)2的34mlDCM搅拌溶液中加入1.87ml(15.17mmol)重氮基乙酸乙酯的8ml DCM溶液3.5h。30min后蒸发混合物并经硅胶色谱(c-己烷/0-20％TBME)，得到掺杂有重氮酯低聚物的所需产物。
HPLC：RtH1＝3.752min；ESIMS[M+Na]+＝492/494(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.67(s，1H)，7.51(d，1H)，7.46(d，1H)，7.28(t，1H)，6.28(s，impurity)，6.05(br s，1H)，4.35-4.10(m，5H)，3.85(br，1H)，1.40(br s，9H)，1.35(t，3H)。
d)[2-氨基-2-(3-溴代-苯基)-3，3，3-三氟-丙氧基]-乙酸乙酯
1.4g(2.47mmol)[2-(3-溴代-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3，3-三氟-丙氧基]-乙酸乙酯的5ml DCM溶液经3.74ml 4N HCl/二氧六环处理。放置过夜后蒸发混合物，溶于EtOAc并经10％NaHCO3水溶液洗涤。有机相经盐水洗涤、经Na2SO4干燥并经硅胶色谱(c-己烷/10-15％EtOAc)纯化，得到目标产物，为无色树脂状物。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 3∶1)＝0.30。
HPLC：RtH1＝2.316min；ESIMS[M+H]+＝370/372(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.77(s，1H)，7.51(d，1H)，7.43(d，1H)，7.19(t，1H)，4.16(q，2H)，4.05(s，2H)，3.98(d，1H)，3.79(d，1H)，1.21(t，3H)。
e)5-(3-溴代-苯基)-5-三氟甲基-吗啉-3-酮
将598mg(1.616mmol)[2-氨基-2-(3-溴代-苯基)-3，3，3-三氟-丙氧基]-乙酸乙酯的5.4ml甲苯和2.7ml TFA溶液加热至回流温度5h。蒸发冷却的混合物，溶于EtOAc，经5％NaHCO3水溶液洗涤、Na2SO4干燥和蒸发，得到基本纯的目标化合物，为无色固体。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 3∶1)＝0.13。
HPLC：RtH1＝2.099min；ESIMS[M+H]+＝324/326(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.68(s，1H)，7.63(d，1H)，7.48(d，1H)，7.39(t，1H)，6.70(br s，1H)，4.41(d，1H)，4.38(d，1H)，4.25(d，1H)，3.95(d，1H)。
f)[5-(3-氨基-苯基)-5-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
通过42e)转化为42j)的所述方法获得目标化合物。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 1∶1)＝0.16。
HPLC：RtH4＝2.214min；ESIMS[M+H]+＝360；
1H-NMR(CD3OD，360MHz)：7.00(t，1H)，6.86(s，1H)，6.78(d，1H)，6.60(d，1H)，4.52(d，1H)，4.40(d，1H)，4.03(d，1H)，3.88(d，1H)。
g)(5-{5-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
向56mg(0.156mmol)[5-(3-氨基-苯基)-5-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯、27mg(0.171mmol)5-氯-吡啶-2-甲酸、27.6mg(0.203mmol)HOAt和0.054ml(0.39mmol)Et3N的1ml DCM溶液中加入33mg(0.171mmol) EDC.HCl。18h后混合物经EtOAc稀释，经水、1N HCl、盐水和5％NaHCO3水溶液洗涤。有机相经MgSO4.H2O干燥、过滤并经硅胶色谱(己烷/14-18％EtOAc)纯化，得到目标产物，为无色泡沫状物。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 3∶1)＝0.34。
HPLC：RtH4＝2.871min；ESIMS[M+Na]+＝521/523(1Cl)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.51(d，1H)，8.19(d，1H)，7.85-7.80(m，3H)，7.36(t，1H)，7.25(d，1H)，4.68(d，1H)，4.57(d，1H)，4.15(d，1H)，4.03(d，1H)，1.50(br s，9H)。
h)5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
于40℃将68mg(0.136mmol)(5-{5-[(5-氯-吡定-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的2ml 4NHCl的二氧六环溶液搅拌过夜。浓缩混合物并自EtOAc/己烷结晶，得到目标化合物，为无色晶体。
HPLC：RtH3＝2.927min；ESIMS[M+H]+＝399/401(1Cl)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.60(s，1H)，8.19(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.10(s，1H)，7.87(d，1H)，7.38(d，1H)，7.33(d，1H)，6.27(br s，1H)，4.12(d，1H)，4.04(d，1H)，3.94(d，1H)，3.93(d，1H)。
实施例51：5-溴代-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺盐酸盐
a)1-(3-溴代-5-硝基-苯基)-乙醇
于-30℃向TiCl4(9.48g，50mmol)和甲基溴化镁(20.80ml，52mmol，2.5M的THF溶液)的THF(400ml)溶液中加入固体3-溴代-5-硝基-苯甲醛(9.20g，40mmol)并同时搅拌。于-30℃搅拌混合物1h。由于反应不完全，将反应物冷却至-78℃，加入0.65eq甲基溴化镁和0.625eq TiCl4并于-30℃下继续搅拌。加入0.325eq.甲基溴化镁和0.313eq.TiCl4并重复以上步骤。转化完全后，将反应物冷却至-78℃并通过加入500ml冰水淬火。加入500ml二氯甲烷并将反应物温热至r.t.。分离各相且水相经二氯甲烷萃取两次。有机相经水和盐水洗涤、合并并经Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物。粗品产物经自动柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物，为微黄色油状物。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：8.20(s，1H)，8.10(s，1H)，7.78(s，1H)，4.95(q，1H)，1.45(d，3H)。
b)1-(3-溴代-5-硝基-苯基)-乙酮
将1-(3-溴代-5-硝基-苯基)-乙醇(12.84g，52.2mmol)溶于二氧六环(245ml)并加入二氧化锰(31.8g，365mmol)。回流反应物17hrs。过滤反应物并在减压下除去溶剂，得到目标化合物，为黄色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.64(s，1H)，8.58(s，1H)，8.53(s，1H)，2.70(s，3H)；GC/MS：243[(M)+]。
c)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(3-溴代-5-硝基-苯基)-亚乙-(E)-基]-酰胺
将1-(3-溴代-5-硝基-苯基)-乙酮(11-6g，47.5mmol)、(R)-(+)-叔丁亚磺酰胺(6.34g，52.3mmol)和Ti(OEt)4(24.64ml，119mmol)于62ml THF中混合，回流2.5hrs。冷却反应物并通过加入冰和水小心淬火。滤出白色沉淀物，混合物水溶液经乙酸乙酯萃取。有机相经水和盐水洗涤、合并并经Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物。粗品产物经自动柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物，为黄色油状物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.58(s，1H)，8.55(s，1H)，8.43(s，1H)，2.79(s，3H)，1.24(s，9H)；MS：347[(M+H)+]；[α]D＝+54.5°(c＝0.481％的氯仿溶液)。
d)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-(3-溴代-5-硝基-苯基)-氰基-甲基-甲基]-酰胺
将上一步骤中得到的磺酰亚胺(12.48g，35.9mmol)和CsF(6.01g，39.5mmol)溶于己烷(287ml)和THF(72ml)中并冷却至-50℃。逐滴加入TMSCN(3.92g，39.5mmol)并于0℃搅拌反应物4h。将反应物冷却至-78℃并通过加入720ml饱和的NH4Cl溶液淬火。产物经乙酸乙酯萃取。有机相经水和盐水洗涤、合并并经Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物。粗品产物经自动柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物，为黄褐色固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：8.43(s，2H)，8.13(s，1H)，4.19(s，NH，1H)，2.05(s，3H)，1.30(s，9H)；MS：374[(M+H)+]；[α]D＝+3.2°(c＝0.497％的氯仿)
e)(R)-2-氨基-2-(3-溴代-5-硝基-苯基)-丙酸盐酸盐
将2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-(3-溴代-5-硝基-苯基)-氰基-甲基-甲基]-酰胺(4.87g，13.0mmol)悬浮于215ml conc.HCl(12.1M)中并回流4hrs。加入甲苯两次并在减压下除去挥发物，得到灰白色固体。1H-NMR(360MHz，MeOD)：8.60(s，1H)，8.44(s，1H)，8.18(s，1H)，2.05(s，3H)；MS：289[(M+H)+]。
f)(R)-2-氨基-2-(3-溴代-5-硝基-苯基)-丙-1-醇
将(R)-2-氨基-2-(3-溴代-5-硝基-苯基)-丙酸(8.41g，25.8mmol)悬浮于abs.THF(39ml)中并冷却至0℃。加入BH3的THF溶液(103ml，103mmol，1M的THF溶液)并于室温下搅拌反应物1hr。将反应物倒入NaHCO3(固体，26g，12eq.)、78g冰和155ml乙酸乙酯中，并于室温下搅拌20min。分离各相。有机相经水和盐水洗涤、合并并经Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物，得到目标化合物，为棕色油状物。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.40(s，1H)，8.25(s，1H)，8.18(s，1H)，4.95(t，1H)，3.55(m，1H)，3.38(m，1H)，1.33(s，3H)；MS：275[(M+H)+]。
g)N-[(R)-1-(3-溴代-5-硝基-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
在N2环境下将(R)-2-氨基-2-(3-溴代-5-硝基-苯基)-丙-1-醇(6.27g，22.79mmol)溶于DMF(230ml)并加入K2CO3(7.87g，57mmol)和DIPEA(3.98ml，22.79mmol)。将混合物冷却至0℃并逐滴加入氯代-乙酰氯(2.83g，25.07mmol)。于0℃搅拌反应物19hrs。完成后，将反应物放入水(2.3升)和甲苯(2.3l)中。有机相经水和盐水洗涤、合并并经Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物。粗品产物经自动柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物，为无色油状物。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.51(1H，NH)，8.28(s，1H)，8.12(s，1H)，7.93(s，1H)，5.25(t，1H)，4.15(d，2H)，3.62(m，2H)，1.62(s，3H)；MS：351[(M+H)+]。
h)(R)-5-(3-溴代-5-硝基-苯基)-5-甲基-吗啉-3-酮
于N2环境下将N-[(R)-1-(3-溴代-5-硝基-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(4.45g，10.76mmol)和KOtBu(2.414g，21.52g)悬浮于55ml叔丁醇中并加热100℃30min。完成后向反应物中加入水并在减压下除去叔丁醇。经乙酸乙酯自余下的水相萃取产物。有机相经水和盐水洗涤、合并并经Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物。粗品产物经自动柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物，为黄褐色固体。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.88(1H，NH)，8.35(s，1H)，8.28(s，1H)，8.14(s，1H)，4.16(m，1H)，4.06(s，2H)，3.74(m，1H)，1.50(s，3H)；MS：316[(M+H)+]。
i)(R)-5-(3-溴代-5-硝基-苯基)-5-甲基-吗啉-3-硫酮
于80℃搅拌(R)-5-(3-溴代-5-硝基-苯基)-5-甲基-吗啉-3-酮(2.60g，7.84mmol)和Lawesson’s试剂(2.54g，6.27mmol)2hrs。在减压下除去挥发物且粗品产物混合物经自动柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物，为黄色泡沫状物。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：11.28(1H，NH)，8.38(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17(s，1H)，4.44(m，1H)，4.22(d，1H)，3.81(m，1H)，1.60(s，3H)；MS：331[(M+H)+]。
j)(R)-5-(3-溴代-5-硝基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
将(R)-5-(3-溴代-5-硝基-苯基)-5-甲基-吗啉-3-硫酮(2.86g，7.77mmol)溶于7M NH3的甲醇溶液(50ml)。加入叔丁基氢过氧化物(9.41ml，78mmol)和氢氧化铵(25％sol.，21.2ml，136mmol)并于室温下搅拌反应物2hrs。完成后，向反应物中加入50ml半饱和的Na2S2O3溶液且产物经乙酸乙酯萃取。有机相经水和盐水洗涤、合并并经Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物，得到目标化合物，为微黄色固体。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.34(s，1H)，8.25(s，1H)，8.12(s，1H)，5.85(br，2H)，4.01(m，1H)，3.80(m，1H)，3.55(m，1H)，1.38(s，3H)；MS：314[(M+H)+]。
k)[(R)-5-(3-溴代-5-硝基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在N2环境下将(R)-5-(3-溴代-5-硝基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺(1.74g，5.10mmol)溶于40ml二氯甲烷并冷却至0℃。加入Boc2O(1.45g，6.63mmol)和DIPEA(1.34ml，7.65mmol)并在室温下搅拌反应物18hrs。向反应物中加入100ml水。有机相经水和盐水洗涤、合并并经Na2SO4干燥。在减压下除去挥发物。粗品产物经自动柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物，为白色泡沫状物。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：9.76(s，1H，NH)，8.32(s，1H)，8.27(s，1H)，8.17(s，1H)，4.60(d，1H)，4.38(d，1H)，3.94(d，1H)，3.48(d，1)，1.44(s，9H)，1.38(s，3H)；MS：414[(M+H)+]。
l)[(R)-5-(3-氨基-5-溴代-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[(R)-5-(3-溴代-5-硝基-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(930mg，2.13mmol)溶于5ml甲醇。加入雷尼镍，氢化反应物1.5hrs，于室温下经C盐过滤反应物，经二氯甲烷/甲醇(9/1)洗涤。在减压下除去挥发物，得到目标化合物，为白色固体。
1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：9.60(br，1H)，6.72(s，1H)，6.64(s，1H)，6.55(s，1H)，5.40(br，2H)，4.38(m，2H)，3.65(m，2H)，1.44(s，12H)；MS：384[(M+H)+]；[α]D＝-172.9°(c＝0.441％的甲醇)。
m)((R)-5-{3-溴代-5-[(5-溴代-嘧啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在N2环境下于0℃将[(R)-5-(3-氨基-5-溴代-苯基)-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(33mg，0.082mmol)、5-溴代-嘧啶-2-甲酸(18mg，0.090mmol)和HOBT(16mg，0.106mmol)溶于二氯甲烷。加入DIPEA(10.54mg，0.082mmol)和EDC(17mg，0.090mmol)。于0℃搅拌混合物10min，接着温热至室温，于室温下搅拌17h，经1M KHCO3水溶液淬火并经二氯甲烷萃取。有机相经水和盐水洗涤、Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残留物经自动柱色谱(环己烷/乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物，为黄褐色泡沫状物。MS：569[(M+H)+]。
n)5-溴代-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺盐酸盐
在密闭反应瓶中将((R)-5-{3-溴代-5-[(5-溴代-嘧啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.039mmol)的4M HCl的二氧六环(0.8ml，80eq.)溶液温热至40℃24hrs。完成后在减压下除去挥发物，得到目标化合物(盐酸盐)，为无色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：11.05(s，1H)，10.61(s，1H，NH+)，9.25(s，2H)，9.19(s，1H)，8.58(s，1H)，8.26(s，1H)，7.89(s，1H)，7.44(s，1H)，4.59(m，2H)，3.91(m，2H)，1.63(s，3H)；MS：470[(M+H)+]。
实施例52-59：表5所列的化合物通过实施例51中采用的类似方法制备。
表5
实施例60-65：表6所列的化合物制备通过采用实施例51(步骤a)和b))和1(步骤c)-l))中类似的方法制备。采用5-溴代-2-氟-苯甲醛代替3-溴代-5-硝基-苯甲醛。
表6
实施例66：5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((3R*，6R*)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
a)2-[2-(3-溴代-苯基)-2-氧代-乙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲基酯
向3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸甲基酯(22.94g，133mmol)的CH2Cl2(400ml)溶液中加入三氟乙酸铑(II)二聚物(0.439g，0.667mmol)。冷却至0℃后加入溶于CH2Cl2(100ml)中的1-(3-溴代-苯基)-2-重氮-乙酮(15.0g，66.7mmol)溶液2h。浓缩反应混合物并经硅胶快速色谱(甲苯)获得目标化合物，为黄色油状物：TLC(甲苯/EtOAc 10∶1)：Rf＝0.45；HPLCRtH5＝1.352min；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，7.94(d，1H)，7.76(d，1H)，7.40(t，1H)，4.87(s，2H)，3.89(s，3H)，1.72(s，3H)；ESIMS：386，388[(M+NH4)+]。
b)2-[2-(3-溴代-苯基)-2-羟基-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲基酯
在氩气环境下于-78℃向2-[2-(3-溴代-苯基)-2-氧代-乙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲基酯(6.6g，17mmol)的甲苯(120ml)溶液中加入AlMe3的庚烷(17ml，34mmol)溶液并于-78℃搅拌0.5h后，用40min加入1.6M MeLi的Et2O(21.3ml，34mmol)溶液。于-78℃搅拌0.5h后，将反应混合物加入冰冷NaH2PO4水溶液中并经EtOAc萃取。合并的有机相经盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗品产物经快速硅胶色谱(甲苯-甲苯/EtOAc10∶1)纯化，得到目标化合物的非对映异构体混合物，为黄色油状物：TLC(甲苯/EtOAc 10∶1)：Rf＝0.34和0.37；HPLC RtH5＝1.359min；1HNMR(360MHz，CDCl3)：δ7.69(m，1H)，7.43(m，2H)，7.25(t，1H)，3.86(s，3H)，3.68(m，2H)，3.43和3.33(s，1H)，1.63和1.61(s，3H)，1.58(s，3H)；ESIMS：402，404[(M+NH4)+]。
c)2-[2-叠氮-2-(3-溴代-苯基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲基酯
向2-[2-(3-溴代-苯基)-2-羟基-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲基酯(5.1g，11.92mmol)的甲苯(50ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基叠氮(3.95ml，29.8mmol)并于0℃加入BF3-Et2O(4.53ml，35.8mmol)。于25℃搅拌反应混合物2天并于40℃再搅拌一天。通过将反应混合物缓慢加入冰冷的NH4OH水溶液中小心淬火反应物。产物经EtOAc萃取且合并的有机相经盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗品产物经快速硅胶色谱(甲苯-甲苯/EtOAc 10∶1)纯化，得到目标化合物的非对映异构体混合物，为浅黄色油状物：TLC(甲苯/EtOAc 10∶1)：Rf＝0.69；HPLC RtH5＝1.560min；1HNMR(360MHz，CDCl3)：δ7.65(s，1H)，7.48(d，1H)，7.41(d，1H)，7.27(t，1H)，3.87和3.85(s，3H)，3.76(m，2H)，1.78和1.75(s，3H)，1.65和1.61(s，3H)；ESIMS：427，429[(M+NH4)+]。
d)2-[2-氨基-2-(3-溴代-苯基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲基酯
向2-[2-叠氮-2-(3-溴代-苯基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲基酯(4.2g，9.22mmol)的THF-H2O 3∶1(48ml)溶液中加入铟(2.116g，18.43mmol)，接着加入4N HCl水溶液20min并于25℃搅拌1h。将反应混合物加入10％K2CO3水溶液且产物经EtOAc萃取。合并的有机相经盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗品产物经NEt3去活的硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 2∶1-EtOAc)纯化，得到目标化合物的非对映异构体混合物，为黄色油状物：TLC(EtOAc)：Rf＝0.46；HPLC RtH5＝0.999min；1HNMR(360MHz，CDCl3)：δ7.73(s，1H)，7.47(d，1H)，7.41(d，1H)，7.24(t，1H)，3.84和3.83(s，3H)，3.59(s，2H)，1.61和1.59(s，3H)，1.52和1.51(s，3H)；ESIMS：384，386[(M+H)+]。
e)(2R*，5R*)-5-(3-溴代-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-吗啉-3-酮和(2S*，5R*)-5-(3-溴代-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-吗啉-3-酮
在氩气环境下于0-5℃向2-[2-氨基-2-(3-溴代-苯基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸甲基酯(2.7g，6.89mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液中加入2MAlMe3的庚烷(10.33ml，20.66mmol)溶液。于25℃搅拌1h后，将反应混合物插管通入冰冷的1N HCl水溶液中。产物经CH2Cl2萃取且合并的有机相经5％NaHCO3水溶液洗涤、MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗品产物经快速硅胶色谱分析(己烷/EtOAc 4∶1-1∶1)纯化，得到(2R*，5R*)-非对映异构体，为白色晶体：TLC(己烷/EtOAc 3∶1)：Rf＝0.34；HPLC RtH5＝1.262min；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.55(s，1H)，7.52(m，1H)，7.32(m，2H)，6.61(s，1H)，4.04(s，2H)，1.67(s，3H)，1.58(s，3H)；ESIMS：352，354[(M+H)+]和(2S*，5R*)-非对映异构体，为白色晶体：TLC(己烷/EtOAc 3∶1)：Rf＝0.16；HPLC RtH5＝1.230min；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.57(s，1H)，7.52(d，1H)，7.37(d，1H)，7.32(t，1H)，6.45(s，1H)，4.11(dd，1H)，3.83(dd，1H)，1.7(s，3H)，1.72(s，3H)；ESIMS：352，354[(M+H)+]。
f)(2S*，5R*)-5-(3-溴代-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-吗啉-3-硫酮
向(2R*，5R*)-5-(3-溴代-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-吗啉-3-酮(2.48g，7.0mmol)的甲苯(25ml)溶液中加入六甲基二硅氧烷(2.7ml，12.7mmol)和五硫化二磷(1.878g，4.23mmol)，将反应混合物于回流下加热16h。向冰冷的反应混合物中加入丙酮(10ml)和20％K2CO3水溶液并于25℃搅拌混合物1h。产物经EtOAc萃取且合并的有机相经盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩。粗品产物自二异丙基醚结晶，得到纯的目标化合物，为白色晶体：TLC(己烷/EtOAc 3∶1)：Rf＝0.55；HPLC RtH5＝1.408min；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.51(s，1H)，7..53(d，1H)，7.48(s，1H)，7.34(t，1H)，7.28(d，1H)，4.07(m，2H)，1.79(s，3H)，1.71(s，3H)；ESIMS：368，370[(M+H)+]。
g)(2R*，5R*)-5-(3-溴代-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
向(2S*，5R*)-5-(3-溴代-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-吗啉-3-硫酮(2.5g，6.79mmol)的THF(25ml)溶液中加入浓NH4OH(10.7ml，170mmol)水溶液和80％叔丁基过氧化氢的H2O(4.25ml，33.9mmol)溶液并于25℃搅拌反应混合物3h。再加入4.25ml 80％叔丁基过氧化氢的H2O溶液后，于25℃搅拌反应混合物过夜。于0-10℃将反应混合物缓慢加入浓焦亚硫酸钠溶液中，再加入20％K2CO3水溶液，产物经EtOAc萃取。合并的有机相经盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩。粗品目标产物本身用于下一步转化中。少量产物由快速柱色谱纯化并采用1N HCl的Et2O溶液转化为盐酸盐，得到目标化合物，为白色固体：TLC(EtOAc/MeOH 9：1)：Rf＝0.60；HPLCRtH5＝1.024min；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.55(s，1H)，9.54(d，2H)，7.74(s，1H)，7.60(d，1H)，7.51(d，1H)，7.42(t，1H)，4.15(d，1H)，4.06(d，1H)，1.75(s，3H)，1.66(s，3H)；ESIMS：351，353[(M+H)+]。
h)[(2R*，5R*)-5-(3-溴代-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
向(2R*，5R*)-5-(3-溴代-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺(1.5g，4.27mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入Boc2O(1.86g，8.54mmol)和NEt3(1.79ml，12.8mmol)并于25℃搅拌反应混合物4h。将反应混合物加入NaH3PO4水溶液中并经EtOAc萃取。合并的有机相经盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩。粗品产物经快速硅胶色谱分析(己烷-己烷/EtOAc 1∶1)纯化，得到目标化合物，为浅黄色油状物：TLC(己烷/EtOAc 3∶1)：Rf＝0.57；HPLC RtH5＝1.549min；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.50(m，2H)，7.30(m，2H)，4.04(s，2H)，1.69(s，3H)，1.64(s，3H)，1.57(s，9H)；ESIMS：451，453[(M+H)+]。
i)[(2R*，5R*)-5-(3-叠氮-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在氩气环境下向[(2R*，5R*)-5-(3-溴代-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.1g，2.39mmol)的EtOH-H2O 2∶1(15ml)溶液中加入NaN3(0.62g，9.5mmol)、trans-N，N-二甲基环己-1，2-二胺(0.075ml，0.48mmol)、抗坏血酸钠(0.084g，0.48mmol)和CuI(0.091g，0.48mmol)并将所得反应混合物于70℃下加热45min。将反应混合物加入饱和的NH4Cl水溶液中并经EtOAc萃取。合并的有机相经5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩。获得粗品目标产物，为黄色油状物，直接用于下一步转化中：TLC(甲苯/EtOAc 10∶1)：Rf＝0.53；HPLC RtH5＝1.532min；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.44(t，1H)，7.15(d，1H)，7.06(d，1H)，6.98(s，1H)，4.04(m，2H)，1.69(s，3H)，1.63(s，3H)，1.57(s，9H)；ESIMS：412，414[(M+H)+]。
j)[(2R*，5R*)-5-(3-氨基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在氢气环境中于25℃在10％Pd-C(0.1g)存在下搅拌[(2R*，5R*)-5-(3-叠氮-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.82g，1.92mmol)的EtOH(10ml)溶液1.5h。催化剂经C盐滤出，蒸发且残留油状物经快速硅胶色谱(己烷/EtOAc 10∶1-1∶2)纯化，得到目标化合物，无色泡沫状物：TLC(己烷/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.43；HPLC RtH5＝1.082min；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ10.94(s，1H)，7.21(t，1H)，6.74(d，1H)，6.67(d，1H)，6.66(s，1H)，4.01(s，2H)，3.78(broad s，2H)，1.68(s，3H)，1.65(s，3H)，1.57(s，9H)；ESIMS：386，388[(M+H)+]。
k)((2R*，5R*)-5-{3-[(5-溴代-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
向[(2R*，5R*)-5-(3-氨基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.253mmol)的DMF(2.5ml)溶液中加入5-溴代-吡啶-2-甲酸(78mg，0.379mmol)、EDC(0.074g，0.379mmol)、HOAt(0.053g，0.379mmol)和DIPEA(0.083g，0.632mmol)并于25℃搅拌反应混合物2h。蒸发DMF后，将残留物溶于NaH2PO4溶液并经EtOAc萃取。合并的有机相经5％NaHCO3溶液和盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩。粗品产物自二异丙基醚结晶，得到目标化合物，为白色结晶固体：TLC(己烷/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.61；HPLC RtH5＝1.565min；1HNMR(360MHz，CDCl3)：)：δ11.01(s，1H)，9.92(s，1H)，8.71(dd，1H)，8.21(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.87(s，1H)，7.73(d，1H)，7.46(t，1H)，7.18(d，1H)，4.10(m，2H)，1.75(s，3H)，1.67(s，3H)，1.58(s，9H)；ESIMS：571，573[(M+H)+]。
l)5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((3R*，6R*)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺盐酸盐
将((2R*，5R*)-5-{3-[(5-溴代-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.113g，0.194mmol)溶于THF(1ml)和4N HCl(5ml)中并于25℃搅拌反应混合物2h，于40℃搅拌3h。在减压下除去溶剂且所得残留物经Et2O研磨，得到目标化合物，为白色非晶体固体：
TLC(EtOAc/MeOH 9∶1)：Rf＝0.56；HPLC RtH5＝1.147min；1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.45(s，1H)，10.81(s，1H)，9.74(d，2H)，8.88(dd，1H)，8.34(dd，1H)，8.10(d，1H)，8.01(d，1H)，7.95(s，1H)，7.46(t，1H)，7.27(d，1H)，4.13(d，1H)，4.05(d，1H)，1.81(s，3H)，1.69(s，3H)；ESIMS：471，473[(M+H)+]。
实施例67：表7所列化合物可以通过采用实施例66中的类似方法制备。
表7
实施例68-70：表8所列的化合物可以通过采用实施例66中的类似方法自5-溴代-2-氟-苯甲酰氯开始制备。
表8
实施例71：5-溴代-嘧啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
a)2-(5-溴代-2-氟-苯基)-丙-2-醇
在氩气环境下于低于-50℃温度向二异丙基胺(57.3ml，402mmol)的THF(500ml)溶液中加入1.6M nBuLi的己烷(260ml，416mmol)溶液。于-75℃搅拌30min后，在将温度保持在低于-70℃下加入4-溴代-1-氟苯(31.1ml，277mmol)。于-75℃搅拌2h后，在低于-65℃加入丙酮(41.2ml，554mmol)并于-75℃搅拌反应混合物1h，温热至-50℃并将其倒入10％NH4Cl水溶液中。混合物经TBME萃取，有机相经KHSO4水溶液、饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩。粗品产物自己烷结晶，得到目标化合物，为白色晶体：TLC(己烷-EtOAc 3∶1)：Rf＝0.45；HPLC RtH5＝1.045min；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.74(dd，1H)，7.36(m，1H)，6.93(dd，1H)，2.04(d，1H)，1.63(s，6H)。
b)4-溴代-1-氟-2-异丙烯基-苯
向2-(5-溴代-2-氟-苯基)-丙-2-醇(119.7g，498mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中加入对苯二酚(2.74g，24.9mmol)和250ml 85％H3PO4。于50℃搅拌所得反应混合物3.5h。将混合物倒入冰-水中并经CH2Cl2萃取。有机相经2N NaOH水溶液和水洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗品产物溶于己烷并经硅胶犁(a plough of silica gel)过滤，于600mbar浓缩后得到目标化合物，为无色油状物：TLC(己烷)：Rf＝0.52；HPLC RtH5＝1.416min；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.43(dd，1H)，7.37(m，1H)，6.94(dd，1H)，5.27(d，2H)，2.13(s，3H)。
c)(S)-2-(5-溴代-2-氟-苯基)-丙烷-1，2-二醇
于0℃向K3Fe(CN)6(186g，561mmol)、K2CO3(78g，561mmol)、(DHQ)2-PHAL(1.311g，1.674mmol)和K2OsO2(OH)4(0.378g，1mmol)的t-BuOH-H2O 1∶1(1600ml)悬浮液中加入4-溴代-1-氟-2-异丙烯基-苯(36g，167mmol)并于0℃搅拌反应混合物14h。在经EtOAc萃取前，于0-5℃小心加入Na2S2O5(100g)后搅拌反应混合物1h。合并的萃取物经5％NaS3O3溶液和盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到目标化合物，为白色固体：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.46；HPLC RtH5＝0.767min；ESIMS：266，268[(M+NH4)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.71(dd，1H)，7.27(m，1H)，6.83(dd，1H)，3.85(d，1H)，3.62(d，1H)，2.94(s，3H)，2.01(s，1H)，1.43(s，3H)。
d)(S)-2-(5-溴代-2-氟-苯基)-2-甲基-环氧乙烷
在氩气环境下向(S)-2-(5-溴代-2-氟-苯基)-丙烷-1，2-二醇(37.35g，150mmol)的CH2Cl2(400ml)溶液中加入NEt3(41.8ml，300mmol)并于0-5℃逐滴加入甲基磺酰氯(12.8ml，165mmol)。于0-5℃搅拌0.5h后将反应混合物加入冷的1N HCl中并经CH2Cl2萃取。合并的萃取物经1N HCl、H2O和饱和的NaHCO3溶液洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗品产物甲磺酸酯溶于TBME(500ml)和200ml 2N NaOH水溶液中并于25℃搅拌2h。混合物经TBME萃取。合并的萃取物经NaH2PO4溶液和盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到(S)-对映体，为无色油状物：78％ee(ChiralpakAS-H 1218，己烷-EtOH 97：3，0.4mL/min)；TLC(己烷-EtOAc 3∶1)：Rf＝0.69；HPLC RtH5＝1.186min；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.46(dd，1H)，7.30(m，1H)，6.83(dd，1H)，2.88(d，1H)，2.72(d，1H)，1.59(s，3H)。
e)(S)-1-叠氮-2-(5-溴代-2-氟-苯基)-丙-2-醇
向(S)-2-(5-溴代-2-氟-苯基)-2-甲基-环氧乙烷(51.85g，224mmol)的EtOH(800ml)溶液中加入NaN3(36.8g，531mmol)、NH4Cl(60.6g，1122mmol)和18-冠醚-6(59.8g，224mmol)并将反应混合物加热至回流6h。过滤反应混合物并将其浓缩至一半体积。残留油状物经EtOAc萃取。合并的萃取物经饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到目标化合物，为浅黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.70；HPLCRtH3＝1.115min；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.72(dd，1H)，7.32(m，1H)，6.85(dd，1H)，3.73(d，1H)，3.51(d，1H)，2.44(s，1H)，1.50(s，3H)。
f)(S)-1-氨基-2-(5-溴代-2-氟-苯基)-丙-2-醇
在氩气环境下、于0-5℃，向LiAlH4(4.65g，122mmol)的THF(250ml)的悬浮液中加入溶于THF(150ml)的(S)-1-叠氮-2-(5-溴代-2-氟-苯基)-丙-2-醇(33.4g，122mmol)溶液30min。于0-5℃搅拌1h后，通过小心加入水(4.7ml)、4N NaOH(4.7ml)和水(14.1ml)淬火反应物，于25℃再搅拌3h。白色悬浮液经MgSO4干燥、过滤并浓缩。固体化产物自TBME-己烷再结晶，得到目标化合物，为米黄色晶体：98％ee(Chiralpak AD-H己烷-EtOH75-25+0.05％NEt3)；TLC(CH2Cl2-MeOH 10∶1)Rf＝0.10；HPLC RtH5＝0.558min；ESIMS：248，250[(M+H)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.76(dd，1H)，7.25(m，1H)，6.82(dd，1H)，4.16(br s，1H)，3.19(d，1H)，2.72(d，1H)，1.44(s，3H)，0.95(br s，2H)。
g)N-[(S)-2-(5-溴代-2-氟-苯基)-2-羟基-丙基]-2-硝基-苯磺酰胺
于0-5℃，向(S)-1-氨基-2-(5-溴代-2-氟-苯基)-丙-2-醇(34.7g，140mmol)的THF(400ml)溶液中加入2-硝基-苯磺酰氯(34.9g，154mmol)，然后用0.5h加入1N NaOH水溶液。于20℃搅拌反应混合物2h。反应混合物经TBME稀释并经水、NaH2PO4溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩，自TBME-己烷结晶后得到目标化合物，为米黄色晶体：TLC(甲苯-EtOAc 3∶1)：Rf＝0.51；HPLC RtH5＝1.118min；ESIMS：450，452[(M+NH4)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.98(m，1H)，7.81(m，1H)，7.65(m，2H)，7.59(dd，1H)，7.24(m，1H)，6.79(dd，1H)，5.60(t，1H)，4.16(br s，1H)，3.55(dd，1H)，3.44(dd，1H)，2.51(s，1H)，1.51(s，3H)。
h)(R)-2-(5-溴代-2-氟-苯基)-2-甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮杂环丙烷
于0-5℃向N-[(S)-2-(5-溴代-2-氟-苯基)-2-羟基-丙基]-2-硝基-苯磺酰胺(20.8g，48mmol)的CH2Cl2(400ml)溶液中加入PPh3(19.2g，72.4mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(11.6ml，72.4mmol)。于25℃搅拌反应混合物24h并浓缩。经硅胶柱色谱(己烷-EtOAc 20∶1-2∶1)纯化后获得目标化合物，为黄色晶体：TLC(甲苯-EtOAc 3∶1)：Rf＝0.69；HPLC RtH5＝1.308min；1HNMR(360MHz，CDCl3)：δ8.31(m，1H)，7.28(m，3H)，7.60(dd，1H)，7.42(m，1H)，6.91(dd，1H)，3.24(s，1H)，2.81(s，1H)，2.06(s，3H)。
i)(R)-2-[(R)-2-(5-溴代-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯
在氩气环境下向NaH(2.53g 60％的矿物油分散液，63mmol)的DMF(160ml)悬浮液中逐滴加入(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸乙酯(11.99g，63mmol)，于20℃搅拌0.5h后加入(R)-2-(5-溴代-2-氟-苯基)-2-甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮杂环丙烷(21.85g，52.6mmol)。将反应物于25℃放置16h。将混合物加入冷的2N HCl水溶液中且产物经TBME萃取。合并的有机相经饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩。残留固体自TBME-己烷再结晶，得到目标化合物，为黄色晶体：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.59；HPLC RtH5＝1.444min；ESIMS：618，620[(M+NH4)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.83(dd，1H)，7.61(m，3H)，7.48(dd，1H)，7.27(m，1H)，6.73(s，1H)，6.60(dd，1H)，4.33(m，2H)，3.84(s，2H)，1.84(s，3H)，1.57(s，3H)，1.33(t，3H)。
j)(R)-2-[(R)-2-(5-溴代-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酰胺
于50℃搅拌(R)-2-[(R)-2-(5-溴代-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯(26.6g，44.2mmol)的7N NH3的MeOH(75ml)溶液16h。在减压下除去溶剂且残留固体自Et2O再结晶，得到目标化合物，为黄色晶体：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.35；HPLCRtH5＝1.184min；ESIMS：589，591[(M+NH4)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.85(d，1H)，7.64(m，3H)，7.44(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.26(m，1H)，6.68(br s，1H)，6.57(dd，1H)，6.19(s，1H)，5.54(br s，1H)，4.24(d，1H)，3.93(d，1H)，1.79(s，3H)，1.67(s，3H)。
k)N-[(R)-1-(5-溴代-2-氟-苯基)-2-((R)-1-氰基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺
在氩气环境下向(R)-2-[(R)-2-(5-溴代-2-氟-苯基)-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酰胺(20.83g，35.6mmol)的CH2Cl2(300ml)溶液中加入NEt3(12.5ml，89mmol)并于0-5℃加入三氟乙酸酐(6.15ml，42.7mmol)。于25℃搅拌4h后将反应混合物加入冰冷的NaHCO3溶液中且产物经CH2Cl2萃取。合并的萃取物经冰冷的0.1N HCl水溶液、水和饱和的NaHCO3溶液洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的目标化合物，直接用于下一步骤：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.73；HPLCRtH5-1.364min；ESIMS：571，573[(M+NH4)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.89(d，1H)，7.62(ddd，1H)，7.57(ddd，1H)，7.52(m，2H)，7.29(m，1H)，6.58(dd，1H)，6.19(s，1H)，4.17(s，2H)，1.81(s，3H)，1.72(s，3H)。
l)(2R，5R)-5-(5-溴代-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
向N-[(R)-1-(5-溴代-2-氟-苯基)-2-((R)-1-氰基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺(6.54g，11.8mmol)和N-乙酰基-半胱氨酸(2.4g，26.0mmol)的MeOH(80ml)溶液中加入K2CO3(3.62g，26.0mmol)，将反应混合物加热至80℃16h。除去溶剂后，将残留物溶于水并经EtOAc萃取。合并的萃取物经饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩，经硅胶色谱法(己烷-EtOAc 10∶1-1∶2，含有0.03％NEt3)纯化后，得到目标化合物，为黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.58；HPLC RtH5＝0.843min；ESIMS：369，371[(M+H)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.66(dd，1H)，7.35(m，1H)，6.91(dd，1H)，3.97(m，2H)，1.53(s，3H)，1.49(s，3H)。
m)(2R，5R)-5-(2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
于50℃采用10％Pd-C氢化(2R，5R)-5-(5-溴代-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺(1.66g，4.5mmol)和乙酸钠(0.369g，4.5mmol)的MeOH(50ml)溶液6h。经C盐滤出催化剂并浓缩滤液。将残留物溶于饱和的NaHCO3溶液中并经EtOAc萃取。合并的萃取物经盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到目标化合物，为无色油状物：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.19；HPLC RtH5＝0.777min；ESIMS：291[(M+H)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ7.41(dt，1H)，7.26(m，1H)，7.11(t，1H)，7.05(dd，1H)，4.11(dd，1H)，3.94(dd，1H)，1.54(s，3H)，1.49(s，3H)。
n)(2R，5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
在冰-水冷却下向(2R，5R)-5-(2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺(1.035g，3.57mmol)的H2SO4(6ml)溶液中分份加入KNO3(0.379g，3.74mmol)。于25℃搅拌反应混合物2h，经水稀释并在冷却下经K2CO3碱化。产物经EtOAc萃取。合并的萃取物经饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩。经硅胶色谱(己烷-EtOAc 4∶1-1∶1，含有0.05％NEt3)纯化，得到目标化合物，为浅黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.50；HPLC RtH5＝0.749min；ESIMS：336[(M+H)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ8.48(dd，1H)，8.14(m，1H)，7.15(dd，1H)，4.20(br s，2H)，4.04(dd，1H)，3.91(dd，1H)，1.54(s，3H)，1.49(s，3H)。
o)[(2R，5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
向(2R，5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺(1.14g，3.4mmol)的ACN(20ml)溶液中加入Boc2O(0.891g，4.08mmol)和NEt3(0.72ml，5.1mmol)并于25℃搅拌混合物16h。蒸发反应混合物，残留油状物经硅胶色谱(己烷-EtOAc 20∶1-7∶3)纯化，自Et2O-己烷结晶后得到目标化合物，为米黄色晶体：TLC(己烷-EtOAc3∶1)：Rf＝0.37；HPLC RtH5＝1.355min；ESIMS：436[(M+H)+]；1HNMR(360MHz，CDCl3)：δ11.04(br s，1H)，8.24(m，2H)，7.30(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.11(dd，1H)，1.68(s，3H)，1.51(s，9H)，1.49(s，3H)。
p)[(2R，5R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[(2R，5R)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.98g，2.25mmol)的异丙醇-THF2∶1(24ml)溶液于50℃经5％Pd-C氢化4h。经C盐滤出催化剂并浓缩滤液，自TBME-己烷结晶后得到目标化合物，为米黄色晶体：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.42；HPLC RtH5＝0.955min；ESIMS：406[(M+H)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ6.82(dd，1H)，6.52(m，2H)，4.30(dd，1H)，3.97(dd，1H)，3.06(br s，2H)，1.58(s，3H)，1.48(s，3H)，1.46(s，9H)。
q)((2R，5R)-5-{5-[(5-溴代-嘧啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
向[(2R，5R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(76mg，0.187mmol)的DMF(2ml)溶液中加入5-溴吡啶-2-甲酸(47mg，0.225mmol)、EDC.HCl(48mg，0.244mmol)、HOAt(29mg，0.206mmol)和DIPEA(0.08ml，0.469mmol)并将反应混合物于25℃放置16h。浓缩混合物，将残留物溶于EtOAc并经饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并经硅胶色谱(己烷-EtOAc20∶1-1∶1)纯化，得到目标化合物，为浅黄色泡沫状物：HPLC RtH5＝1.297min)；ESIMS：590，592[(M+H)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ10.98(brs，1H)，9.71(br s，1H)，8.94(s，2H)，7.89(m，1H)，7.49(dd，1H)，7.12(dd，1H)，4.38(d，1H)，4.04(d，1H)，1.66(s，3H)，1.56(s，3H)，1.52(s，9H)。
r)5-溴代-嘧啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
于40-45℃搅拌((2R，5R)-5-{5-[(5-溴代-嘧啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.153mmol)的4N HCl的二氧六环(1ml)溶液6h。浓缩混合物，残留物自Et2O结晶。得到目标化合物，为米黄色固体：HPLC RtH5＝0.837min)；ESIMS：490，492[(M+H)+]；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.61(brs，1H)，11.14(br s，1H)，9.61(br s，2H)，9，26(s，2H)，7.98(d，1H)，7.90(d，1H)，7.32(dd，1H)，4.31(d，1H)，4.10(d，1H)，1.72(s，3H)，1.62(s，3H)。
实施例72-74：表9所列的化合物可以通过采用实施例71和72中所用的类似方法制备。
表9
实施例72的制备方法详述：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
a)((2R，5R)-5-{5-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
向[(2R，5R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.20mmol)的DMF(2ml)溶液中加入5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[酸-3](42mg，0.26mmol)、EDC.HCl(51mg，0.26mmol)、HOAt(31mg，0.22mmol)和DIPEA(0.09ml，0.52mmol)并将反应混合物于25℃放置16h。浓缩混合物，将残留物溶于EtOAc并经饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并经硅胶色谱(己烷-EtOAc 20∶1-1∶1)纯化，得到目标化合物，为浅黄色泡沫状物：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.81；HPLC RtH5＝1.437min；ESIMS：550[(M+H)+]；1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ10.96(br s，1H)，9.95(br s，1H)，8.63(s，2H)，7.88(m，1H)，7.71(m，1H)，7.54(dd，1H)，7.08(dd，1H)，4.34(d，1H)，4.02(d，1H)，2.77(s，3H)，1.63(s，3H)，1.47(m，12H)。
b)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
向((2R，5R)-5-{5-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的CH2Cl2(0.3ml)溶液中加入TFA(0.6ml)并将反应混合物于25℃放置2h。将反应物加入冷的10％K2CO3水溶液中，且产物经EtOAc萃取。合并的有机相经盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，为无色泡沫状物。目标化合物通过溶于游离碱的CH2Cl2溶液、加入1eq 2N HCl的Et2O溶液、蒸发至干燥，接着自CH2Cl2-Et2O结晶转化为其盐酸盐，得到目标化合物，为白色固体：HPLCRtH5＝0.957min；ESIMS：450[(M+H)+]；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.0(s，1H)，9.60(d，2H)，9.04(s，1H)，8.41(s，1H)，7.96(m，1H)，7.83(dd，1H)，7.33(dd，1H)，4.37(d，1H)，4.11(d，1H)，2.56(s，3H)，1.73(s，3H)，1.70(s，3H)。
实施例75：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R*，6R*)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
a)N-[1-(5-溴代-2-氟-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-丙酰胺
将[1-(5-溴代-2-氟-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯[实施例42步骤c)](2.21g，5.75mmol)溶于20mL HCl溶液4mol/L的二氧六环中并于室温下搅拌60分钟。蒸发反应混合物，得到白色固体，直接将其溶于15mL二氯甲烷。加入20mL Na2CO3水溶液(10％w/w)，将乳液冷却至0-5℃。逐滴加入外消旋2-氯-丙酰氯(787mg，6.20mmol)并将反应混合物缓慢温热至室温。30分钟后，分离各层并经二氯甲烷洗涤。将有机层合并，经Na2SO4干燥并蒸发。粗品产物通过庚烷s/EtOAc 3/1-＞2/1洗脱经硅胶柱纯化，得到632mg第一洗脱的非对映异构体和619mg第二洗脱的非对映异构体。
第一洗脱的非对映异构体的分析数据：
HPLC RtH1＝2.403min；ESIMS[M+H]+＝374，376(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.56-7.46(m，2H)，7.39(dd，1H)，7.06(dd，1H)，6.35(t，J＝54Hz，1H)，4.64-4.56(dd，1H)，4.40-4.29(m，1H)，4.21-4.14(m，1H)，4.07-4.00(dd，1H)，1.86(d，3H)。
第二洗脱的非对映异构体的分析数据：
HPLC RtH1＝2.409min；ESIMS[M+H]+＝374，376(1Br)
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.46-7.38(m，1H)，7.36(s，1H)，7.31(dd，1H)，6.95(dd，1H)，6.23(t，J＝54Hz，1H)，4.53-4.44(dd，1H)，4.30-4.20(m，1H)，4.11-4.03(m，1H)，4.01-3.95(dd，1H)，1.77(d，3H)。
b)5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-吗啉-3-酮
第一洗脱的非对映异构体N-[1-(5-溴代-2-氟-苯基)-2，2-二氟-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-丙酰胺(442mg，1.180mmol)的4.4mL乙腈溶液经氢氧化钾(86mg，1.298mmol)处理并搅拌过夜。再加入氢氧化钾(26mg，0.472mmol)并再搅拌反应混合物一晚。最后，将反应混合物在1N HCl和EtOAc中分配。分离各层，经盐水和EtOAc洗涤。合并的有机相经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗品产物自TBME结晶，得到251mg目标化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH1＝2.221min；ESIMS[M+H]+＝338，340(1Br)；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：8.96(s，1H)，7.82(m，1H)，7.73-7.65(m，1H)，7.30(dd，1H)，6.59(t，J＝54Hz，1H)，4.46(d，1H)，4.23-4.15(dd，1H)，3.89-3.80(m，1H)，1.33(d，3H)。
c)5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-吗啉-3-硫酮
向5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-吗啉-3-酮(659mg，1.949mmol)的6.6mL吡啶溶液中加入五硫化二磷(433mg，1.949mmol)并将混合物加热至80℃120分钟。将反应混合物冷却至室温并在0.1N NaOH和EtOAc中分配。分离各层，经盐水和EtOAc洗涤。合并的有机相经MgSO4.H2O干燥并蒸发，得到704mg目标化合物，为非对映异构体混合物。
HPLC：RtH1＝2.961min；ESIMS[M+H]+＝354，356(1Br)，
RtH1＝3.007min；ESIMS[M+H]+＝354，356(1Br)；
非对映异构体混合物的1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：11.32和11.26(s，1H)，7.82-7.71和7.59(m，2H)，7.45-7.33(m，1H)，6.72和6.63(t，J＝54Hz，1H)，4.62-4.41和4.04-3.95(m，3H)，1.62和1.51(d，3H)。
d)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
该化合物通过实施例42步骤g)-j)所述的相似顺序由5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-吗啉-3-硫酮获得，为非对映异构体混合物(白色泡沫状物)。
HPLC：RtH3＝2.793min；ESIMS[M+H]+＝374；
Rf(己烷/EtOAc 1/1)：0.40(异构体1，主要点)，0.47(异构体2，次要点)；
非对映异构体混合物的1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：11.00和11.96(s，1H)，7.01-7.89(m，1H)，6.76-6.62(m，2H)，6.32(t，J＝54Hz，1H)，4.66-3.92(m，3H)，3.70(s，2H)，1.59-1.56(s，12H)。
e)(5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.375mmol)、5-氰基-2-吡啶甲酸(83mg，0.562mmol)和HOAT(92mg，0.675mmol)的2mL DMF溶液冷却至0-5℃。加入EDC(108mg，0.562mmol)，接着加入DIPEA(97mg，0.750mmol)。将反应混合物温热至室温。135分钟后，将混合物在饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc中分配。分离各层，经饱和的NaHCO3水溶液、盐水和EtOAc洗涤。合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗品产物经己烷/EtOAc 3/1-＞2/1洗脱的硅胶柱纯化，得到目标化合物，为非对映异构体混合物(白色泡沫状物)。
Rf(己烷/EtOAc 2/1)：0.36(异构体1)，0.30(异构体2)；
HPLC：RtH3＝2.870min；ESIMS[M+H]+＝504；
非对映异构体混合物的1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：11.14和11.07(s，1H)，9.93(s，1H)，8.95和8.92(s，1H)，8.50-8.42(m，1H)，8.26和8.24(d，1H)，8.16-7.97(m，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.28-7.12(m，1H)，6.36(t，J＝54Hz，1H)，4.72-3.94(m，3H)，1.67-1.43(m，12H)。
f)5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R*，6R*)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
向(5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.338mmol)的1.95mL二氯甲烷溶液中加入0.65mL TFA。搅拌溶液45分钟后于室温下蒸发。将残留物溶于EtOAc中并经饱和的NaHCO3水溶液萃取。分离各层，经盐水和EtOAc洗涤。蒸发合并的有机层。粗品产物经CH2Cl2/0.5-3％EtOH∶NH39∶1洗脱的硅胶柱纯化，得到第一和第二洗脱的异构体。每个异构体单独溶于THF并加入0.1mL 1N HCl的乙醚。蒸发混合物，得到35.8mg第一洗脱的异构体和43.5mg第二洗脱的异构体，为其相应的盐酸盐。
第一洗脱的异构体5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R*，6R*)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐的分析数据：
HPLC：RtH3＝2.774min；ESIMS[M+H]+＝404；
1H-NMR(DMSO，600MHz)：11.06(s，1H)，10.90(s，1H)，9.57(s，1H)，9.22(s，1H)，8.85(s，1H)，8.61(d，1H)，8.30(d，1H)，8.17-8.13(m，1H)，8.09-8.04(m，1H)，7.41(t，1H)，6.81(t，J＝54Hz，1H)，4.81(d，1H)，4.46(d，1H)，4.04(d，1H)，1.57(d，3H)。
实施例76：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R*，6S*)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
向(5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯[实施例75步骤e)](170mg，0.338mmol)的1.95mL二氯甲烷溶液中加入0.65mL TFA。搅拌溶液45分钟后于室温下蒸发。将残留物溶于EtOAc并经饱和的NaHCO3水溶液萃取。分离各层，经盐水和EtOAc洗涤。蒸发合并的有机层。粗品产物经CH2Cl2/0.5-3％EtOH∶NH39∶1洗脱的硅胶柱纯化，得到第一和第二洗脱的异构体。每个异构体单独溶于THF并加入0.1mL 1N HCl的乙醚。蒸发混合物，得到35.8mg第一洗脱的异构体和43.5mg第二洗脱的异构体，为其相应的盐酸盐。
第二洗脱的异构体5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R*，6S*)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐的分析数据：
HPLC：RtH3＝2.746min；ESIMS[M+H]+＝404；
1H-NMR(DMSO，600MHz)：11.17(s，1H)，11.05(s，1H)，9.71(s，1H)，9.22(s，1H)，8.92(s，1H)，8.60(d，1H)，8.31(d，1H)，8.16-8.10(m，1H)，8.08-8.02(m，1H)，7.40(t，1H)，6.77(t，J＝54Hz，1H)，4.86(d，1H)，4.34(d，1H)，4.13(d，1H)，1.50(d，3H)。
实施例77：5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((3R*，6R*)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
a)(5-{5-[(5-溴代-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
该化合物通过实施例75步骤e)所述的类似方法由5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯[实施例75步骤d)]制备。
Rf(己烷/EtOAc 3/1)：0.26(异构体1)，0.22(异构体2)；
HPLC：RtH3＝3.137min；ESIMS[M+H]+＝557/559；
非对映异构体混合物的1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：11.04和10.97(s，1H)，9.79(s，1H)，8.63-8.57(m，1H)，8.13-8.06(m，1H)，8.03-7.45(m，3H)，7.16-7.00(m，1H)，6.24(t，J＝54Hz，1H)，4.62-3.86(m，3H)，1.56-1.34(m，12H)。
b)5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((3R*，6R*)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
将(5-{5-[(5-溴代-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(179mg，0.321mmol)溶于HCl溶液4mol/L的二氧六环(2.4mL，9.63mmol)中并加入0.1mL 3mol/LHCl的甲醇溶液作为共溶剂。将密闭的反应容器加热至50℃120分钟。蒸发混合物；将残留物溶于EtOAc中并经饱和的NaHCO3水溶液萃取。分离各层，经盐水和EtOAc洗涤。蒸发合并的有机层。粗品产物经CH2Cl2/0.5-2％EtOH∶NH3 9∶1洗脱的硅胶柱纯化，得到第一和第二洗脱的异构体。每个异构体单独溶于THF中并加入0.1mL 1N HCl的乙醚溶液。蒸发混合物，得到37.0mg第一洗脱的异构体和54.3mg第二洗脱的异构体，为其相应的盐酸盐。
第一洗脱的异构体5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((3R*，6R*)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐的分析数据：
HPLC：RtH3＝2.910min；ESIMS[M+H]+＝457/459；
1H-NMR(DMSO，600MHz)：10.93(s，1H)，10.91(s，1H)，9.63(s，1H)，8.94(s，1H)，8.88(s，1H)，8.35(d，1H)，8.15-8.04(m，3H)，7.39(dd，1H)，6.81(t，J＝54Hz，1H)，4.81(d，1H)，4.48(d，1H)，4.05(d，1H)，1.58(d，3H)。
实施例78：5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((3R*，6S*)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
将(5-{5-[(5-溴代-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯[实施例77步骤a)](179mg，0.321mmol)溶于HCl 4mol/L的二氧六环(2.4mL，9.63mmol)溶液中并加入0.1mL 3mol/L HCl的甲醇溶液作为共溶剂。将密闭的反应容器加热至50℃120分钟。蒸发混合物；将残留物溶于EtOAc并经饱和的NaHCO3水溶液萃取。分离各层，经盐水和EtOAc洗涤。蒸发合并的有机层。粗品产物经CH2Cl2/0.5-2％EtOH∶NH3 9∶1洗脱的硅胶柱纯化，得到第一和第二洗脱的异构体。每个异构体单独溶于THF中并加入0.1mL 1N HCl的乙醚。蒸发混合物，得到37.0mg第一洗脱的异构体和54.3mg第二洗脱的异构体，为其相应的盐酸盐。
第二洗脱的异构体5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((3R*，6S*)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐的分析数据：
HPLC：RtH3＝2.916min；ESIMS[M+H]+＝457/459；
1H-NMR(DMSO，600MHz)：11.03(s，2H)，9.70(s，1H)，8.91(s，1H)，8.88(s，1H)，8.34(d，1H)，8.13-8.08(m，2H)，8.04-8.00(m，1H)，7.38(dd，1H)，6.77(t，J＝54Hz，1H)，4.86(d，1H)，4.34(d，1H)，4.13(d，1H)，1.50(d，3H)。
实施例79：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
a)2-(5-溴代-2-氟-苯基)-2-二氟甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮杂环丙烷
将2-氨基-2-(5-溴代-2-氟-苯基)-3，3-二氟-丙-1-醇(13.04g，45.9mmol)[实施例42步骤d)]溶于261mL乙腈中并加入2-硝基苯磺酰氯(22.38g，101mmol)和碳酸氢钾(13.79g，138mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌过夜。完成后，冷却反应混合物并在饱和的NaHCO3水溶液和TBME中分配。分离各层，经盐水和TBME洗涤。合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗品产物经己烷/二氯甲烷2/1-＞1/2洗脱的硅胶柱纯化，得到7.71g目标化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH1＝3.309min；ESIMS[M+Na]+＝473，475(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.33-8.26(m，1H)，7.87-7.78(m，3H)，7.76(dd，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.05(t，1H)，6.22(t，J＝54Hz，1H)，3.42(s，1H)，3.28(s，1H)。
b)2-[2-(5-溴代-2-氟-苯基)-3，3-二氟-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-2-甲基-丙酸叔丁基酯
于室温下向α-羟基异丁酸叔丁基酯(533mg，3.32mmol)的4.5mLDMF和0.75mL THF溶液中分份加入氢化钠(133mg，3.32mmol)。搅拌反应混合物15分钟后，加入2-(5-溴代-2-氟-苯基)-2-二氟甲基-1-(2-硝基-苯磺酰基)-氮杂环丙烷(1g，2.22mmol)溶液。于室温下搅拌反应混合物150分钟并经NH4Cl水溶液淬火。加入TBME，分离各层，经盐水和TBME洗涤。合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗品产物经己烷/EtOAc 6/1-＞5/1洗脱的硅胶柱纯化，得到1.10g目标化合物，为淡黄色树脂状物。
HPLC：RtH7＝3.471min；ESIMS[M+Na]+＝633，635(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.94(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.68(t，1H)，7.57(d，1H)，7.49(t，1H)，7.42(s，1H)，7.37-7.32(m，1H)，6.90(dd，1H)，6.72(t，J＝54Hz，1H)，4.02(d，1H)，3.94(d，1H)，1.58(s，9H)，1.47(s，3H)，1.45(s，3H)。
c)5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，2-二甲基-4-(2-硝基-苯磺酰基)-吗啉-3-酮
向2-[2-(5-溴代-2-氟-苯基)-3，3-二氟-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-2-甲基-丙酸叔丁基酯(1.10g，1.80mmol)的8mL二氯甲烷溶液中加入4mL三氟乙酸。于室温下搅拌反应混合物60分钟后蒸发，得到1.10g的白色固体。直接将该固体溶于10mL二氯甲烷和N-甲基吗啉(546mg，5.40mmol)混合物中，接着逐滴加入氯甲酸乙酯(293mg，2.70mmol)。于室温下搅拌反应混合物150分钟后，将反应混合物在TBME和饱和的NaHCO3水溶液中分配。分离各层，经1N HCl、盐水和TBME洗涤。合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗品产物自TBME/己烷中结晶，得到822mg目标化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH6＝3.087min；ESIMS[M+H]+＝537，539(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.15(d，1H)，7.82-7.70(m，2H)，7.65(dd，1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.18(t，J＝54Hz，1H)，7.09(dd，1H)，4.49(d，1H)，4.25(d，1H)，1.56(s，3H)，1.40(s，3H)。
d)5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5--二氟甲基-2，2-二甲基-吗啉-3-酮
向5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，2-二甲基-4-(2-硝基-苯磺酰基)-吗啉-3-酮(6.29g，11.71mmol)和巯基乙酸(1.83g，19.90mmol)的63mLDMF溶液中加入碳酸钾(6.47g，46.8mmol)。将反应混合物加热至60℃。120分钟后，再加入巯基乙酸(324mg，3.51mmol)。30分钟后，将反应混合物冷却至室温并在EtOAc和水中分配。分离各层，经饱和的NaHCO3水溶液、盐水和EtOAc洗涤。合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗品产物自TBME/己烷结晶，得到3.14g目标化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH1＝2.476min；ESIMS[M+H]+＝352，354(1Br)；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：8.94(s，1H)，7.76-7.65(m，2H)，7.32(dd，1H)，6.55(t，J＝54Hz，1H)，4.20(d，1H)，4.08(d，1H)，1.37(s，3H)，1.28(s，3H)。
e)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-2，2-二甲基-吗啉-3-酮
将5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，2-二甲基-吗啉-3-酮(3.14g，8.92mmol)和乙酸钠(1.46g，17.83mmol)悬浮于100mL甲醇和10mL THF中。最终，加入10％炭负载的Pd(315mg)并于室温下采用氢气(气囊)处理反应混合物。60分钟后反应混合物经C盐过滤并蒸发。残留物在Na2CO3水溶液和EtOAc中分配。分离各层，经盐水和EtOAc洗涤。合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发，得到2.42g目标化合物，为白色固体。
HPLC：RtH3＝3.008min；ESIMS[M+H]+＝274；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：8.87(s，1H)，7.56(t，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.36-7.24(m，2H)，6.54(t，J＝54Hz，1H)，4.19(d，1H)，4.09(d，1H)，1.37(s，3H)，1.27(s，1H)。
f)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-2，2-二甲基-吗啉-3-硫酮
向5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-2，2-二甲基-吗啉-3-酮(2.41g，8.82mmol)和六甲基二硅氧烷(2.58g，15.88mmol)的甲苯溶液中加入五硫化磷(2.35g，10.58mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。反应混合物冷却至室温后，加入23mL丙酮和33mL K2CO3水溶液(10％w/w)。搅拌混合物90分钟，接着在水和EtOAc中分配。分离各层，经0.1N NaOH、盐水和EtOAc洗涤。合并有机层，经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗品产物自TBME/己烷结晶，得到2.28g目标化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH3＝3.503min；ESIMS[M+H]+＝290；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：11.13(s，1H)，7.55-7.42(m，2H)，7.37-7.28(m，2H)，6.61(t，J＝54Hz，1H)，4.19(dd，2H)，1.60(s，3H)，1.48(s，3H)。
g)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-2，2-二甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
将5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-2，2-二甲基-吗啉-3-硫酮(2.50g，8.64mmol)溶于7mol/L NH3的甲醇溶液(40.7mL，285mmol)。将密闭的反应容器加热至80℃7h，接着将温度降至70℃并搅拌反应混合物过夜。蒸发反应混合物并经CH2Cl2/1-4％EtOH∶NH3 9∶1洗脱的硅胶柱纯化，得到2.09g目标化合物，为灰白色固体。
HPLC：RtH3＝2.575min；ESIMS[M+H]+＝273；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：7.78(t，1H)，7.41-7.32(m，1H)，7.26-7.11(m，2H)，6.14(s，2H)，6.11(t，J＝54Hz，1H)，4.11(dd，1H)，3.87(d，1H)，1.39(s，3H)，1.24(s，3H)。
h)5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
该化合物通过实施例98步骤h)-l)所述的相似顺序制备自5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-2，2-二甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺。除了在萃取后该碱不转化为盐酸盐。游离碱自2-丙醇结晶，得到目标化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH3＝2.818min；ESIMS[M+H]+＝418；
1H-NMR(DMSO，600MHz)：10.84(s，1H)，9.20(s，1H)8.58(d，1H)，8.28(d，1H)，8.14-8.10(m，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.18(t，1H)，6.13(s，2H)，6.13(t，J＝54Hz，1H)，4.04(d，1H)，3.87(d，1H)，1.38(s，3H)，1.26(s，3H)。
实施例80：表10所列的化合物可以通过采用实施例79中的类似方法制备，在最后步骤中采用4N HCl的二氧六环溶液。
表10
实施例81-84：表11所列的化合物可以通过采用实施例34中所述的类似方法由1，5-二溴代-2，4-二氟-苯开始制备。
表11
实施例85：5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
a)4-溴代-1-氟-2-硝基甲基-苯
搅拌4-溴代-1-氟-2-溴甲基-苯(5g，18.66mmol)和AgNO2(3.45g，22.39mmol)的62ml TBME混合物7h。深色混合物经C盐过滤、TBME洗涤并蒸发。粗品产物经硅胶色谱(庚烷/EtOAc 20/1)纯化，得到目标化合物，为黄色油状物。
TLC(Hex∶EE/9∶1)Rf 0.3
HPLC：RtH4＝2.449min；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.64-7.58(m，2H)，7.12(t，1H)，5.50(s，2H)。
b)2-(5-溴代-2-氟-苯基)-2-硝基-丙-1，3-二醇
搅拌4-溴代-1-氟-2-硝基甲基-苯(7.75g，33.1mmol)、甲醛(35％，水溶液)(5.47ml，69.5mmol)和Et3N(2.3ml，16.56mmol)的66ml二氧六环溶液3h。溶液经盐水稀释并经TBME萃取。有机相经盐水洗涤、经Na2SO4干燥并蒸发。粗品产物经硅胶色谱(庚烷/EtOAc 3/1)纯化，得到目标化合物，为白色固体。
TLC(Hex∶EE/2∶1)Rf 0.24
HPLC：RtH4＝2.070min；ESIMS[M+Na]+＝316，318(1Br)；
1H-NMR(DMSO，360MHz)：7.65-7.60(m，1H)，7.55(dd，1H)，7.75(dd，1H)，5.50(s，2H)，4.20(br t，4H)。
c)2-氨基-2-(5-溴代-2-氟-苯基)-丙-1，3-二醇
在温度不高于40℃下向2-(5-溴代-2-氟-苯基)-2-硝基-丙-1，3-二醇(7g，23.8mmol)的35ml AcOH溶液中逐滴加入锌(9.34g，143mmol)的35mlAcOH混合物。搅拌混合物1h，经C盐过滤并经MeOH洗涤。蒸发滤液，经水稀释并经TBME洗涤。水层经2N NaOH和NH3(25％，水溶液)、饱和的NaCl碱化并经EtOAc萃取。有机层经盐水洗涤、经Na2SO4干燥并蒸发，得到目标化合物，为灰白色固体。
TLC(EE∶MeOH/19∶1+1％NH3(25％，水溶液))Rf 0.38
HPLC：RtH2＝2.332min；ESIMS[M+H]+＝246，266(1Br)；
1H-NMR(DMSO，360MHz)：7.82(dd，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.09(dd，1H)，4.71(br s，2H)，3.36(dd，4H)，2.20(br s，2H)。
d)N-[1-(5-溴代-2-氟-苯基)-2-羟基-1-羟基甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺
在温度不高于35℃下将氯-乙酰氯(6.39ml，80mmol)的10ml ACN溶液中逐滴加入2-氨基-2-(5-溴代-2-氟-苯基)-丙-1，3-二醇(5.3g，20mmol)和K2CO3(11.1g，80mmol)的90ml ACN混合物中。搅拌混合物2h。加入MeOH(40ml，99mmol)，搅拌5min后混合物经C盐过滤并经MeOH洗涤。滤液经柠檬酸溶液(10％，水溶液)(pH 4-5)酸化并部分蒸发。剩余的水层经EtOAc萃取。有机层经NaHCO3溶液(10％，水溶液)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，得到目标化合物，为灰白色固体。
TLC(Hex∶EE/1∶1)Rf0.23
HPLC：RtH4＝1.966min；ESIMS[M+H]+＝340，342(1Br)；
1H-NMR(DMSO，360MHz)：8.19(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.10(dd，1H)，5.00(t，2H)，4.19(s，2H)，3.98-3.81(m，4H)。
e)5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-羟基甲基-吗啉-3-酮
回流N-[1-(5-溴代-2-氟-苯基)-2-羟基-1-羟甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(6.34g，18.62mmol)和叔丁醇钾(2.09g，18.62mmol)的62mlt-BuOH混合物30min。加入19ml 1N HCl和水，水层经EtOAc萃取。有机层经盐水洗涤、经MgSO4干燥并蒸发。粗品产物在Hex/EtOAc中再结晶，得到目标化合物，为灰白色固体。
TLC(Hex∶EE/1∶2)Rf 0.25
HPLC：RtH4＝1.885min；ESIMS[M+H]+＝304，306(1Br)；
1H-NMR(DMSO，360MHz)：8.49(s，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.21(dd，1H)，5.25(t，1H)，4.15(d，1H)，4.02(s，2H)，3.91(d，1H)，3.79-3.62(m，2H)。
f)5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮
向5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-羟基甲基-吗啉-3-酮(1.6g，5.26mmol)的30ml THF溶液中逐滴加入二乙基氨基三氟化硫(0.97ml，7.34mmol)并搅拌2h。将无色溶液缓慢加入冰冷的Na2CO3溶液(10％，水溶液)中并经TBME萃取。有机层经盐水洗涤、MgSO4干燥并蒸发。粗品产物经硅胶色谱(庚烷/EtOAc 3/1)纯化，得到目标化合物，为微黄色固体。
TLC(Hex∶EE/1∶1)Rf 0.43
HPLC：RtH4＝2.136min；ESIMS[M+H]+＝306，308(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.50-7.40(m，2H)，6.95(dd，1H)，6.55(s，1H)，4.86-4.58(m，2H)，4.22-4.11(m，2H)，4.07-3.98(m，2H)。
g)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
该化合物通过实施例42步骤g)-j)中所述的相似方法获自5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-氟甲基-吗啉-3-酮。
TLC(Hex∶EE/1∶1)Rf 0.38
HPLC：RtH2＝2.778min；ESIMS[M+H]+＝342；
1H-NMR(DMSO，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：9.79(s，1H)，6.82(br t，1H)，6.70-6.62(m，1H)，6.51-6.43(m，1H)，4.92(s，2H)，4.70-4.38(m，4H)，3.95-3.81(m，2H)，1.43(s，9H)。
h)[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
外消旋产物[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯通过Chiralpak AD 20μm 5×50×100mm的prep-HPLC(5×SMB柱)(流速：65ml/min；UV检测：220nm)分离。所需化合物为较慢的洗脱(R)-对映体。
纯度：99.0％ee
[α]D＝-140°(c＝1，CHCl3)。
i)((R)-5-{5-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.22mmol)、5-氯-吡啶-2-甲酸(38.1mg，0.242mmol)、HOAt(38.9mg，0.286mmol)、EDC(63.2mg，0.33mmol)和Et3N(77μl，0.549mmol)溶于CH2Cl2中并搅拌14h。蒸发溶液，粗品产物经硅胶色谱(庚烷/EtOAc 6/1)纯化，得到目标化合物，为白色固体。
TLC(Hex∶EE/2∶1)Rf 0.46
HPLC：RtH1＝2.668min；ESIMS[M+H]+＝481，483(1Cl)；
1H-NMR(DMSO，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：9.79(br s，1H)，8.50(s，1H)，8.29(d，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.81(dd，1H)，7.65-7.55(br m，1H)，7.10-7.00(m，1H)，4.75-4.45(br m，4H)，4.19(d，1H)，3.91-3.81(1H)，1.46(br s，9H)。
j)5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
于室温下搅拌((R)-5-{5-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(106mg，0.22mmol)、4NHCl/二氧六环(1.1ml，4.41mmol)和3N HCl/ MeOH的CH2Cl2溶液15h并于40℃搅拌2h以完成转化。蒸发黄色溶液并溶于MeOH。加入TBME并滤出白色沉淀物，得到目标化合物。
HPLC：RtH2＝3.033min；ESIMS[M+H]+＝381，383(1Cl)；
1H-NMR(DMSO，360MHz)：11.90(s，1H)，11.85(br s，1H)，9.50(br s，1H)，8.83-8.80(m，1H)，8.25-8.15(m，2H)，8.10-8.01(m，2H)，7.40-7.32(m，2H)，5.08-4.97(m，1H)，4.95-4.82(m，1H)，4.71-4.60(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)。
实施例86-95：表12所列的化合物可以通过实施例85中所用的类似方法，采用外消旋[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯[实施例85步骤g)]或[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯[实施例85步骤g)]制备。
表12
实施例96：5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
a)1-(5-溴代-2-氟-苯基)-2，2-二氟-乙酮
将二异丙基胺(17.77ml，126mmol)的320ml THF溶液冷却至-75℃并置入N2环境下。加入1.6M BuLi的己烷(79ml，126mmol)溶液。在冷却LDA溶液后，加入1-氟-4-溴代苯。将反应温度保持在-60℃以下。2.5h后迅速加入二氟乙酸乙酯(15.60g，126mmol)，15分钟后将反应混合物温热至-40℃。15分钟后混合物通过倒入冰冷的1N HCl淬火。混合物经石油醚萃取(B.p.40-60℃)，萃取物经MgSO4.H2O干燥。经己烷/TBME 9/1-＞6/1硅胶色谱，得到22.1g黄色液体。
Rf(己烷s/EtOAc  6/1)＝0.28
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.09(dd，1H)，7.79(ddd，1H)，7.17(t，1H)，6.44(t，J＝45Hz，1H)。
b)[1-(5-溴代-2-氟-苯基)-2，2-二氟-乙-(Z)-亚基]-氨基甲酸叔丁酯
于100℃搅拌1-(5-溴代-2-氟-苯基)-2，2-二氟-乙酮(16.0g，63.2mmol)和N-(三苯基亚膦基(phosphoranylidene))-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(CAS68014-21-1)(26.3g，69.6mmol)的12ml甲苯的悬浮液2天。悬浮液变澄清。稍微冷却后，加入己烷直至三苯基氧化膦开始结晶。过滤混合物且滤液经己烷/TBME 1-5％硅胶色谱纯化，得到11.37g目标化合物，为黄色液体。
Rf(己烷/EtOAc 6/1)＝0.65
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：7.88(dd，1H)，7.71(br，1H)，7.47(t，1H)，6.88(br t，J＝54Hz，1H)，1.29(br s，9H)。
c)[1-(5-溴代-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯
于-75°向[1-(5-溴代-2-氟-苯基)-2，2-二氟-乙-(Z)-亚基]-氨基甲酸叔丁酯(9.61g，27.3mmol)的114ml THF溶液中逐滴加入2mol/L烯丙基氯化镁的THF溶液(15.0ml，30mmol)。反应温度不能超过-60℃。10分钟后反应物经10％NH4Cl水溶液淬火并经TBME萃取。有机层经盐水洗涤、Na2SO4干燥并蒸发。粗品产物经1-5％ TBME/己烷硅胶色谱，得到10.39g目标化合物。
HPLC：RtH3＝3.449min；ESIMS[M+Na]+＝416，418(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.45(dd，1H)，7.35(ddd，1H)，6.88(dd，1H)，6.28(t，J＝54Hz)，1H)，5.72-5.60(m，1H)，5.13(d，1H)，5.12(d，1H)，5.00(br s，1H)，3.00-2.80(m，2H)，1.32(br s，9H)。
d)[1-(5-溴代-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将[1-(5-溴代-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(5.11g，12.96mmol)和NaHCO3(1.63g，19.44mmol)的90ml DCM和30mlMeOH的悬浮液冷却至-75℃。向混合物中充入O3在氧气中的混合物直至蓝颜色持续。通过鼓入氧气10分钟除去多余的臭氧。分三份加入固体NaBH4(0.981g，25.9mmol)。于-75℃搅拌混合物10min，接着温热至0℃。30min后将混合物倒入冰冷的1N HCl并经TBME萃取。有机相经1NHCl、盐水洗涤，经MgSO4.H2O干燥并蒸发。经硅胶色谱(己烷s/15-35％EtOAc)，得到4.75g目标化合物，为无色树脂状物。
HPLC：RtH6＝2.359min；ESIMS[M+Na]+＝420，422(1Br)；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：7.68(br，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.47(dd，1H)，7.20(dd，1H)，6.57(t，J＝54Hz，1H)，4.77(t，1H)，3.52-3.34(m，2H)，2.29(br s，2H)，1.36(br，s，9H)。
e)N-[1-(5-溴代-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-3-羟基-丙基]-2-氯-乙酰胺
将[1-(5-溴代-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(4.75g，11.93mmol)溶于89ml 4N HCl的二氧六环溶液。搅拌混合物1h并蒸发，得到4.2g白色固体。将固体悬浮于60ml ACN并加入K2CO3(6.59g，7.7mmoD。将搅拌的悬浮液冷却至0℃并逐滴加入氯代乙酰氯(4.04g，35.8mmol)。于25℃搅拌混合物过夜。混合物经TBME稀释，采用水和盐水洗涤，经MgSO4.H2O干燥并蒸发，得到5.25g粗品去酰化产物。将该粗品中间体溶于60mL MeOH并加入K2CO3(330mg，2.39mmol)。30分钟后，反应混合物在水和TBME中分配。分离各层并经盐水和TBME洗涤。合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗品产物经己烷/EtOAc 4/1-＞3/1-＞2/1洗脱的硅胶柱纯化。合并并蒸发纯的级分，得到3.81g目标化合物，为无色树脂状物。
HPLC：RtH3＝3.097min；ESIMS[M+Na]+＝374，376(1Br)；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.56(br，s，1H)，7.53(dd，1H)，7.49-7.43(m，1H)，6.99(dd，1H)，6.79(t，J＝54Hz，1H)，4.14-4.02(m，3H)，3.88-3.79(m，1H)，2.45(t，2H)，1.19(d，1H)。
f)5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-[1，4]氧氮杂环庚-3-酮
向回流的叔丁基钾(1.63g，14.52mmol)的555ml t-BuOH溶液中逐滴加入N-[1-(5-溴代-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-3-羟基-丙基]-2-氯-乙酰胺(2.72g，7.26mmol)的45ml THF溶液40分钟。冷却反应混合物并经1N HCl淬火。加入EtOAc，有机层经盐水洗涤、Na2SO4干燥并蒸发。粗品产物自DCM/TBME结晶，得到目标化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH3＝2.989min；ESIMS[M+H]+＝338，340(1Br)；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：8.38(s，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.29(dd，1H)，6.20(t，J＝54Hz，1H)，4.17(d，1H)，4.04(d，1H)，3.80-3.73(m，1H)，3.45-3.34(m，1H)，2.73-2.56(m，2H)。
g)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
该化合物通过实施例75步骤c)和实施例42步骤g)-j)中所述的相似方法获自5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-[1，4]氧氮杂环庚-3-酮，为无色泡沫状物。
HPLC：RtH3＝2.410min；ESIMS[MH+H2O]+＝392，
RtH3＝2.595min；ESIMS[MH]+＝374；
1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：11.09(s，1H)，6.96-6.88(dd，1H)，6.71-6.62(m，2H)，6.11(t，J＝54Hz，1H)，4.47-4.25(m，2H)，3.89-3.80(m，1H)，3.74-3.55(m，3H)，2.79-2.69(m，1H)，2.65-2.50(m，1H)，1.58(s，9H)。
h)[(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
通过VWR prep HPLC系统(Chiralpak AD 20um 4×50×100(4×SMB柱)柱；洗脱液：庚烷/乙醇 70/30；流速＝65ml/min；在UV220nm检测)分离外消旋[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.62g，4.04mmol)，得到754mg所需目标化合物((S)-异构体)，为第一洗脱的异构体。纯度：＞99.5％ee。
1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：11.08(s，1H)，6.96-6.88(dd，1H)，6.71-6.63(m，2H)，6.11(t，J＝54Hz，1H)，4.47-4.26(m，2H)，3.89-3.81(m，1H)，3.80-3.56(m，3H)，2.78-2.70(m，1H)，2.64-2.51(m，1H)，1.58(s，9H)。
αD＝-166.5°(c＝1，solvent＝CHCl3)
i)((S)-5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将[(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(51.2mg，0.137mmol)、5-氰基-2-吡啶甲酸(30.5mg，0.206mmol)和HOAT(33.6mg，0.247mmol)的0.6mL DMF溶液冷却至0-5℃。加入EDC(39.4mg，0.206mmol)和DIPEA(35.4mg，0.274mmol)。将所得溶液温热至室温过夜。反应混合物在饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc中分配。分离各层，经饱和的NaHCO3水溶液、盐水和EtOAc洗涤。合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗品产物经己烷/EtOAc 3/1-＞1.5/1洗脱的硅胶柱纯化，得到67.7mg目标化合物，为无色树脂状物。
HPLC：RtH1＝2.492min；ESIMS＝[M+H]+504；
1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：11.10(s，1H)，9.85(s，1H)，8.86(s，1H)，8.35(d，1H)，8.28-8.19(m，1H)，8.14(dd，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.10(t，1H)，6.08(t，J＝54Hz，1H)，4.43-4.15(m，2H)，3.80-3.71(m，1H)，3.59-3.42(m，1H)，2.74-2.65(m，1H)，2.62-2.47(m，1H)，1.49(s，9H)。
j)5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
将((S)-5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(67.7mg，0.134mmol)溶于0.75mL二氯甲烷和0.25mL三氟乙酸中。搅拌溶液45分钟，接着在室温下蒸发。将残留物溶于EtOAc并经饱和的NaHCO3水溶液萃取。各层经盐水和EtOAc洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发。将粗品产物溶于THF，加入0.2mL 1mol/L HCl的乙醚溶液并蒸发混合物。残留物自乙醇和TBME结晶，得到48mg目标化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH3＝2.629min；ESIMS[M+H]+＝404.0；
1H-NMR(DMSO，600MHz)：11.11(s，1H)，10.20(s，1H)9.75(s，1H)，9.22(s，1H)，8.78(s，1H)，8.60(d，1H)，8.30(d，1H)，8.12-8.07(m，1H)，8.01-7.97(m，1H)，7.35(dd，1H)，6.55(t，J＝54Hz，1H)，4.77(d，1H)，4.52(d，1H)，3.89-3.83(m，1H)，3.50-3.39(m，1H)，2.79-2.68(m，2H)。
实施例97：表13所列化合物可以通过实施例96中采用的类似方法但是在步骤j)中采用4N HCl的二氧六环溶液制备。
表13
实施例98：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
a)[2，2，2-三氟-1-(2-氟-苯基)-乙-(Z)-亚基]-氨基甲酸叔丁酯
于120℃搅拌1-(2-氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮(CAS 124004-75-7)(17.0g，88mmol)和N-(三苯基亚膦基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(CAS68014-21-1)(36.7g，97mmol)的17ml甲苯的悬浮液18h。悬浮液变澄清。冷却后加入己烷直至三苯基氧化膦开始结晶。过滤混合物且滤液经1-5％TBME/己烷硅胶色谱纯化，得到11.37g黄色液体。
Rf(Hex/TBME 95/5)＝0.18
HPLC：RtH6＝3.168min；ESIMS[M+Na]+＝314，
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.59-7.52(m，1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.30-7.18(m，2H)，1.31(s，9H)。
b)[1-(2-氟-苯基)-1-三氟甲基-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯
于-75°向[2，2，2-三氟-1-(2-氟-苯基)-乙-(Z)-亚基]-氨基甲酸叔丁酯(16.63g，57.1mmol)的170mL THF溶液中逐滴加入2mol/L烯丙基氯化镁的THF溶液(31.4ml，62.8mmol)。反应温度不能超过-60℃。30分钟后，反应物经10％NH4Cl水溶液淬火并经TBME萃取。有机相经盐水洗涤、MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗品产物经己烷/TBME 95/5硅胶色谱，得到18.52g目标化合物。
HPLC：RtH3＝3.296min；ESIMS[M+Na]+＝356；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.49(t，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.19(t，1H)，7.14-7.06(dd，1H)，5.92-5.78(m，2H)，5.30-5.19(m，2H)，3.37-3.18(br，m，2H)，1.40(br，s，9H)。
c)[1-(2-氟-苯基)-3-羟基-1-三氟甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将[[1-(2-氟-苯基)-1-三氟甲基-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(9.27g，27.8mmol)和NaHCO3(3.50g，41.7mmol)的168ml DCM和56ml MeOH的悬浮液冷却至-75℃。向混合物中充入O3在氧气中的混合物直至蓝颜色持续。采用鼓入氧气10分钟除去过量的臭氧。分两份加入固体NaBH4(2.10g，55.6mmol)。于-75℃搅拌混合物10min，接着温热至0℃。30分钟后，将混合物倒入冰冷的1N HCl并经TBME萃取。有机相经1N HCl、盐水洗涤，经MgSO4.H2O干燥并蒸发。自己烷结晶，得到7.83g目标化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH1＝2.738min；ESIMS[M+Na]+＝360；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：7.82(br，s，1H)，7.46-7.35(m，2H)，7.27-7.17(m，2H)，4.79(t，1H)，3.51-3.36(m，2H)，2.48-2.31(m，2H)，1.32(br，s，9H)。
d)2-氯-N-[1-(2-氟-苯基)-3-羟基-1-三氟甲基-丙基]-乙酰胺
将[1-(2-氟-苯基)-3-羟基-1-三氟甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(7.83g，23.21mmol)溶于116ml 4N HCl的二氧六环溶液。搅拌混合物1h并蒸发，得到6.42g白色固体。将固体溶于65ml二氯甲烷和吡啶(11.3mL，139mmol)中。溶液冷却至-15℃并逐滴加入氯代乙酰氯(5.50g，48.7mmol)。将温度保持在低于-5℃下。接着，将混合物温热至室温。40分钟后，反应混合物在1N HCl和TBME中分配。分离各层，经盐水和TBME洗涤。合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗品产物经己烷/EtOAc 3/1-＞2/1洗脱的硅胶柱纯化，得到5.46g二酰化的和O-酰化的产物的混合物。将混合物溶于80mL二氯甲烷。加入DIPEA(15.8mL，90.70mmol)，反应混合物冷却至-75℃并逐滴加入氯代乙酰氯(9.89g，87.57mmol)。接着在无冷浴下搅拌混合物15，。反应混合物在1N HCl和TBME中分配。分离各层，经盐水和TBME洗涤。合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗品产物经己烷/EtOAc 3/1洗脱的硅胶柱纯化，得到3.71g二酰化的化合物。
将二酰化的化合物溶于50mL MeOH并加入K2CO3(657mg，4.76mmol)，以得到目标化合物。45分钟后，反应混合物在水和TBME中分配。分离各层，经盐水和TBME洗涤。合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗品产物经己烷/EtOAc 3/1-＞2/1-＞1.5/1洗脱的硅胶柱纯化，得到1.77g目标化合物，为黄色树脂状物。
HPLC：RtH3＝2.889min；ESIMS[M+H]+＝314；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：9.10(br，s，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.27-7.17(m，2H)，4.77(br，t，1H)，4.25(dd，2H)，3.54-3.40(m，2H)，2.72-2.61(m，1H)，2.58-2.48(m，1H)
e)5-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1，4]氧氮杂环庚-3-酮
向回流的叔丁基钾(1.31g，11.29mmol)的43ml t-BuOH溶液中逐滴加入2-氯-N-[1-(2-氟-苯基)-3-羟基-1-三氟甲基-丙基]-乙酰胺(1.77g，5.64mmol)的35ml THF溶液60分钟。冷却反应混合物并经1N HCl淬火。加入EtOAc，有机层经盐水洗涤、MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗品产物经己烷/EtOAc 3/1-＞2.5/1洗脱的硅胶柱纯化，得到1.19g目标化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH3＝2.943min；ESIMS[M+H]+＝278；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.58(t，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.18(dd，1H)，6.47(br，s，1H)，4.16(dd，2H)，4.00-3.91(m，1H)，3.82-3.72(m，1H)，3.19-3.11(m，1H)，2.81-2.68(m，1H)。
f)5-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1，4]氧氮杂环庚-3-硫酮
向5-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1，4]氧氮杂环庚-3-酮(1.19g，4.29mmol)的15mL THF溶液中加入Lawesson’s试剂(955mg，2.36mmol)。于室温下搅拌反应混合物过夜。接着混合物在Na2CO3水溶液(2mol/L)和TBME中分配。分离各层，经Na2CO3水溶液(2mol/L)、盐水和TBME洗涤。合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗品产物经己烷/EtOAc 95/5-＞90/10洗脱的硅胶柱纯化，得到1.25g目标化合物，为黄色树脂状物。
HPLC：RtH3＝2.620min；ESIMS[M+H]+＝294；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.42(br，s，1H)，7.54-7.45(m，2H)，7.35-7.27(m，1H)，7.20(dd，1H)，4.54(dd，2H)，4.05-3.97(m，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.85-2.73(m，1H)。
g)5-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺
将5-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1，4]氧氮杂环庚-3-硫酮(1.25g，4.26mmol)溶于7mol/L NH3的甲醇溶液(27mL，128mmol)。于室温下在密闭的反应容器中搅拌过夜。蒸发反应混合物，溶于TBME并经1N HCl萃取。分离各层，经水和TBME洗涤。合并水层，通过加入固体K2CO3碱化并经二氯甲烷萃取四次。合并的CH2Cl2层经MgSO4.H2O干燥并蒸发，得到1.12g目标化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH3＝2.475min；ESIMS[M+H]+＝277；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.50(t，1H)，7.32-7.23(m，1H)，7.09(t，1H)，7.04-6.96(m，1H)，4.62(br，s，2H)，3.95(m，2H)，3.76(d，1H)，3.73-3.63(m，1H)，2.92-2.84(m，1H)，2.46-2.34(m，1H)。
h)5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺
向5-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺(1.12g，4.05mmol)的12mL浓硫酸(95％)溶液中分两份加入硝酸钾(533mg，5.27mmol)。于室温下搅拌反应混合物30分钟，接着倒入冰冷的水中并加入TBME。分离各层，经水和TBME洗涤。合并的水层经固体Na2CO3碱化并经EtOAc萃取。EtOAc层经MgSO4.H2O干燥并蒸发，得到1.29g目标化合物，为白色固体。
HPLC：RtH3＝2.433min；ESIMS[M+H]+＝322；
1H-NMR(DMSO-d6，360MHz)：8.47(dd，1H)，8.39-8.31(m，1H)，7.58(dd，1H)，6.48(br，s，2H)，4.23(d，1H)，3.96(d，1H)，3.93-3.85(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，2.85-2.76(m，1H)，2.61-2.53(m，1H)。
i)[5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
向5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺(1.29g，4.02mmol)的10mL二氯甲烷和15mL THF的悬浮液中加入DIPEA(779mg，6.02mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(1.14g，5.22mmol)。搅拌反应混合物过夜，接着加热至40℃24h。再加入DIPEA(104mg，0.8mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(175mg，0.8mmol)。于40℃再搅拌混合物8h。接着蒸发反应混合物并经己烷/TBME 9/1-＞7/1洗脱的硅胶柱纯化，得到1.69g目标化合物，为白色泡沫状物。
HPLC：RtH1＝3.445min；ESIMS＝[M-tBu]+366；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.41-8.34(m，1H)，8.30-8.24(m，1H)，7.39(br，s，1H)，7.28(t，1H)，5.12(d，1H)，4.52(d，1H)，3.90-3.78，(m，2H)，3.05-2.97(m，1H)，2.71-2.59(m，1H)，1.53(s，9H)。
j)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.69g，4.01mmol)的10mL乙醇和10mL THF溶液置于氮气环境下并加入500mg 5％炭负载的Pd。接着在氢气环境下(气囊)搅拌反应混合物6小时。接着经C盐过滤并蒸发。粗品产物自己烷/TBME结晶，得到1.38g目标化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH3＝3.006min；ESIMS＝[M+H]+392；
1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：7.01-6.86(m，1H)，6.76-6.62(m，2H)，4.96(d，1H)，4.58(d，1H)，4.31-4.18(dd，1H)，4.03-3.73(m，2H)，3.69(s，1H)，3.57(s，1H)，3.13-2.90(dd，1H)，2.70-2.46(m，1H)，1.58(s，9H)。
k)(5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.128mmol)、5-氰基-2-吡啶甲酸(28.4mg，0.192mmol)和HOAT(31.3mg，0.230mmmol)的0.5mL DMF溶液冷却至0-5℃。加入EDC(36.7mg，0.192mmol)和DIPEA(33mg，0.256mmol)。所得溶液温热至室温过夜。反应混合物在饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc中分配。各层经饱和的NaHCO3水溶液、盐水和EtOAc洗涤。合并的有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发。粗品产物经己烷/EtOAc 4/1-＞3/1洗脱的硅胶柱纯化，得到63.3mg目标化合物，为白色固体。
HPLC：RtH1＝2.426min；ESIMS＝[M+H2O]+540，
RtH1＝3.177min；ESIMS＝[M+H]+522；
1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：9.75(s，1H)，8.83(s，1H)，8.35(d，1H)，8.14(dd，1H)，8.03-7.95(m，1H)，7.48-7.39(m，1H)，7.06(t，1H)，4.94(d，1H)，4.46(d，1H)，4.19(s，1H)，3.92-3.63(m，2H)，3.08-2.85(m，1H)，2.69-2.43(m，1H)，1.42(s，9H)。
l)5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
将(5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(63.3，0.121mmol)溶于0.68mL二氯甲烷和0.23mL三氟乙酸中。搅拌溶液45分钟，接着于室温下蒸发。将残留物溶于EtOAc并经饱和的NaHCO3水溶液萃取。各层经盐水和EtOAc洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发。将粗品产物溶于THF，加入0.3mL 1mol/L HCl的乙醚溶液并蒸发混合物。残留物自潮湿的乙醇和TBME结晶，得到52.4mg目标化合物，为白色晶体。
HPLC：RtH3＝2.814min；ESIMS[M+H]+＝422；
1H-NMR(DMSO，600MHz)：11.15(s，1H)，10.73(s，1H)9.95(s，1H)，9.22(s，1H)，8.95(s，1H)，8.60(d，1H)，8.29(d，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.40(dd，1H)，4.76(d，1H)，4.49(d，1H)，3.98-3.93(m，1H)，3.69-3.62(m，1H)，2.99-2.92(s，broad，2H)。
实施例99：表14所列化合物可以通过实施例98中所用的类似方法但是在步骤l)中采用4N HCl的二氧六环溶液制备。
表14
实施例100：N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺
a)3-(5-溴代-2-氟苯基)-2，2-一氟-3-羟基丙酸乙酯
向冰冷的5-溴代-2-氟苯甲醛(10.0g，49.2mmol)的干燥DMF(14mL)溶液中加入铟粉(8.48g，73.7mmol)并搅拌15分钟。向所得的反应混合物中加入溴代二氟乙酸乙酯(9.48ml[14.98g]，73.7mmol)的干燥DMF(10mL)溶液，将反应混合物温度温热至室温(30℃)。继续搅拌24h。反应混合物的TLC分析显示产物形成。反应混合物经饱和的NH4Cl水溶液处理，粗品产物经乙酸乙酯(500mL)萃取、经水、盐水洗涤且有机层经无水Na2SO4干燥。浓缩有机层且粗品产物经采用4％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的硅胶色谱纯化，得到目标化合物，为无色粘稠液体。产量＝12.0g(75％)。TLC(5％乙酸乙酯的己烷溶液：Rf＝0.2)，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.68(m，1H)，7.52-7.45(m，1H)，6.98(t，1H，J＝7Hz)，5.52(dt，1H，J＝10Hz，4Hz)，4.37(q，2H，J＝5Hz)，2.9(d，1H)，1.35(t，3H)。
b)1-(5-溴代-2-氟苯基)-2，2-二氟丙-1，3-二醇
于0℃，用30min向3-(5-溴代-2-氟苯基)-2，2-二氟-3-羟基丙酸乙酯(20.0g，61.3mmol)的MeOH(160mL)溶液中分份加入NaBH4(7.0g，184.2mmol)。于0℃继续搅拌1h，反应经TLC监测。原料消耗完毕后，在减压下浓缩反应物料并经饱和的氯化铵溶液处理。将粗品反应物料溶于乙酸乙酯且有机层经盐水洗涤(15mL)，接着经无水Na2SO4干燥。在减压下浓缩有机层，得到足够纯的目标化合物。产量＝17g(97％)。TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)：Rf＝0.32)，
LCMS：RtH8＝0.665，[M-H]+＝283.0，283.9，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76-7.70(m，1H)，7.51-7.42(m，1H)，6.90(t，1H，J＝8.0Hz)，5.42(dd，1H J＝8.2Hz，4.0Hz)，4.15-3.81(m，2H)，3.0(s，1H)，2.26(s，1H)。
c)1-(5-溴代-2-氟苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟丙-1-醇
于0℃向冰冷的1-(5-溴代-2-氟苯基)-2，2-二氟丙-1，3-二醇(17.0g，59.8mmol)的干燥DCM(200mL)溶液中加入咪唑(12.2g，179.2mmol)并搅拌15min。向所得的反应混合物中分份加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(13.5g，89.5mmol)30min。继续搅拌2h。反应经TLC分析监测。在反应混合物中形成的固体经过滤分离且在减压下浓缩滤液以得到粗品产物，其经硅胶色谱分析(洗脱剂：2％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到目标化合物，为无色液体。产量＝19g(80％)。TLC(20％乙酸乙酯in己烷)：Rf＝0.75)，
LCMS：RtH8＝2.09，[M+H]+＝399.0，
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.69(m，1H)，7.48-7.39(m，1H)，6.96(t，1H，J＝9Hz)，5.41(dt，1H，J＝14Hz，3.4Hz)，4.1-3.8(m，2H)，3.22(d，1H，J＝5.2Hz)，0.93(s，9.1H)，0.16(s，6H)。
d)1-(5-溴代-2-氟苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟丙-1-醇
在恒定搅拌下回流1-(5-溴代-2-氟苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟丙-1-醇(19.0g，mmol)和重铬酸吡啶(90.0g，239.2mmol)的二氯甲烷(200mL)混合物16h。经C盐垫过滤催化剂并在减压下浓缩滤液，得到棕色稠物质(thick mass)。粗品产物经1％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到目标化合物，为无色油状物。产量＝17.0g(90％).TLC(10％乙酸乙酯的己烷溶液)：Rf＝0.56)，
LCMS：RtH8＝1.917，[M+H]+＝396.7，398.6，
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91-7.85(m，2H)，7.71-7.62(m，1H)，7.08(t，1H，J＝8.5Hz)，4.12(t，1H，J＝11.5Hz)，0.83(s，9H)，0.4(6H)。
e)N-(1-(5-溴代-2-氟苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
向1-(5-溴代-2-氟苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟丙-1-酮(16.0g，40.4mmol)的干燥THF(350mL)溶液中加入Ti(OEt)4(16.7mL，80.4mmol)和2-甲基-2-丙磺酰胺(5.8g，48.4mmol)并回流16h。在减压下浓缩反应混合物且粗品残留物直接经3％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到目标化合物，为无色液体。产量＝13.1g(65.5％)。TLC(10％乙酸乙酯的己烷溶液)：Rf＝0.2)，
LCMS RtH8＝2.29[M+H]+＝499.9，501.8，
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48-7.29(m，2H，6.98(m，1H)，4.10(t，1H)，1.23(d，9H)，0.96(d，9H)，0.5(d，6H)。
f)N-(2-(5-溴代-2-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3，3-二氟丁-2-基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
于-25℃向N-(1-(5-溴代-2-氟苯基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟-亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(12g，24.04mmol)的乙醚(120mL)溶液中加入CH3MgBr(3M的乙醚溶液)(41mL，120mmol)。使反应混合物温热至0℃并保持30min。将反应混合物再冷却至-35℃并逐滴加入饱和的氯化铵溶液淬火。分离有机层，经盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。粗品化合物经8％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到目标化合物，为无色液体。产量＝8.8g(71％).TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)：Rf＝0.33)，
LCMS：RtH8＝2.161[M+H]+＝516.1，519.0，
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71-7.62(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.0-6.84(m，1H)，4.82(d，1H)，4.05-3.9(m，2H)，2.06(s，3H)，1.25(s，9H)，0.9(s，9H)，0.11(s，6H)。
g)3-氨基-3-(5-溴代-2-氟苯基)-2，2-二氟丁-1-醇
于-22℃向N-(2-(5-溴代-2-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3，3-二氟丁-2-基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(8.8g，17.08mmol)的干燥MeOH(60mL)溶液中充入HCl气体30min。在减压下浓缩反应混合物，并在冷却下经NH4OH溶液碱化。产物经二氯甲烷萃取、盐水洗涤、无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩得到目标化合物，为无色稠液体。产量＝4.4g(88％).TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)：Rf＝0.35)，
LCMS：RtH8＝0.118[M+H]+＝298.0，299.9，
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68-7.59(m，1H)，7.48-7.39(m，1H)，6.99(dd，1H，J＝9Hz，4.5Hz)，4.1-3.69(m，3H)，1.8(s，3H)。
h)N-(2-(5-溴代-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基丁-2-基)-2-氯代乙酰胺
向冰冷的3-氨基-3-(5-溴代-2-氟苯基)-2，2-二氟丁-1-醇(3.1g，10.4mmol)的DCM(60ml)溶液中加入Na2CO3(2.74g，25.8mmol在7.0mL H2O中的溶液)水溶液并搅拌10min。接着向所得的反应混合物中加入氯代乙酰氯(0.986ml，11.4mmol)并于0℃继续搅拌30min。通过TLC分析证明产生新产物后，将K2CO3(1.5g，10.4mmol)的MeOH(17mL)溶液加入反应混合物并于室温下搅拌30min。反应混合物经DCM稀释，分离有机层并相继采用水和盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到目标化合物，为无色胶状物。产量＝3.3g(78.5％)。
TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)：Rf＝0.55)，
LCMS：RtH9＝1.287[M+H]+＝374.0，375.9，
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.53-7.38(m，2H)，6.92(dd，1H，J＝11Hz，7.5Hz)，4.11-3.78(m，2H)，2.49(t，1H，J＝7.4Hz)，2.08(d，3H)。
i)5-(5-溴代-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚-3-酮
于室温下向t-BuOK(0.36g，3.2mmol)的t-BuOH(10mL)溶液中加入N-(2-(5-溴代-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基丁-2-基)-2-氯代乙酰胺(1.0g，2.6mmol)的t-BuOH(10mL)溶液并加热至回流温度1h 30min。反应混合物经TLC分析监测。在减压下浓缩反应混合物并采用2N HCl调整pH至～2。加入乙酸乙酯萃取产物，有机层经水、盐水溶液洗涤，接着经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗品产物化合物(0.9g)不经纯化直接用于下一步骤。LCMS：RtH8＝1.616[M+H]+＝337.8，339.9(56％)；1.482[M+H]+＝675.1，676.8(34％)。
j)5-(5-溴代-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚-3-硫酮
于室温下向5-(5-溴代-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚-3-酮(2.0g，5.93mmol)的THF(25mL)溶液中加入Lawesson’s试剂(2.87g，7.1mmol)并加热至回流温度16h。在减压下浓缩反应混合物并直接经采用4％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到目标化合物，为无色胶状物。产量＝1.0g(50％)。LCMS：RtH8＝1.75[M+H]+＝354.8，355.7，
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.59-7.41(m，2H)，7.02(m，1H)，4.81(dt，J＝3Hz，16Hz)，4.55(d，1H)，4.1-3.95(m，2H)，1.92(s，3H)。
k)5-(5-溴代-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚-3-亚胺
于室温下在密闭管中搅拌5-(5-溴代-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚-3-硫酮(1.0g，2.83mmol)和10％NH3/MeOH(25mL)的混合物24h。
浓缩反应混合物并经采用5％MeOH、2％NH3的氯仿洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到目标化合物，为淡棕色胶状物。产量＝1.1g().LCMS：RtH8＝0.146[M+H]+＝337.0，339.0，
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(dd，1H，J＝2.5Hz，6.4Hz)，7.53-7.45(m，1H)，7.09(dd，1H，J＝5.1Hz，9.2Hz)，6.08(s，2H)，4.32-4.11(m，3H)，3.97-3.83(m，1H)，1.88(d，3H)。
l)5-(5-溴代-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚-3-亚基氨基甲酸叔丁酯
于0℃向5-(5-溴代-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚-3-亚胺(1.1g，3.2mmol)的干燥THF(15mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.84mL，4.8eq)并搅拌15min。将焦碳酸二叔芳基丁基酯(0.98mL，4.2eq)加入反应混合物并搅拌2h。浓缩反应混合物且粗品产物经8％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的硅胶柱色谱纯化。产量＝950mg(67％).TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)：Rf＝0.75)，
LCMS：RtH8＝1.781[M+H-Boc]+＝337.0，339.0，
1H  NMR(300MHz，CDCl3)δ10.9(s，1H)，7.61-7.39(m，2H)，7.03-6.95(m，1H)，4.42-4.21(m，2H)，4.03-3.81(m，2H)，1.93(s，3H)，1.51(s，9H)。
m)5-(5-叠氮-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯
向5-(5-溴代-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚-3-亚基氨基甲酸叔丁酯(1.72g，3.94mmol)和trans-N，N’-二甲基环己烷1，2-二胺(0.62mL，3.94mmol)的乙醇(60mL)溶液中加入NaN3(2.05g，31.5mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(0.312g，1.57mmol)的水溶液(16mL)。反应混合物经氩气脱气15min。将Cu(I)(0.3g，1.57mmol)加入反应混合物并加热至70℃5min。
在减压下浓缩反应混合物，经乙酸乙酯稀释、盐水洗涤，且有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。粗品反应物料经8％-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到目标化合物与相应的胺。产量＝胺(0.62g，36％)；叠氮化物(0.32g，22％)。TLC(对于叠氮化物采用10％乙酸乙酯的己烷溶液)：Rf＝0.5；(对于胺采用50％乙酸乙酯的己烷；Rf＝0.4)。在10％Pd/C(50mg)存在下在乙酸乙酯(10mL)中于室温采用H2于气囊压力下将叠氮化物(620mg，1.5mmol)氢化1h。采用C盐短床过滤催化剂并在减压下浓缩滤液，得到胺产物，为无色胶状物。产量＝575mg，(99％)。
叠氮化物：LCMS：RtH8＝1.683[M+H]+＝399.9，
1H  NMR(400MHz，CDCl3)δ10.89(s，1H)，7.21-6.95(m，3H)，4.41-4.22(m，2H)，4.05-3.80(m，2H)，1.98(s，3H)，1.25(s，9H)；
胺：LCMS：RtH8＝0.38[M+H-Boc]+＝374.2，274.2，
1H  NMR(400MHz，CDCl3)δ10.62(s，1H)，6.91-6.83(m，1H)，6.72-6.6.67(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，4.41-4.4.15(m，2H)，4.03-3.85(m，4H)，1.90(s，3H)，1.49(s，9H)。
n)5-(5-(5-氯代吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯
向5-氯-吡啶-2-甲酸(0.085g，0.54mmol)的干燥DMF(3.0mL)溶液中加入Et3N(0.22mL，1.6mmol)、EDCI(0.128mg，0.81mmol)、HOAt(0.11g，0.81mmol)和5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.201g，0.54mmol)并于室温下搅拌24h。反应完成后，将反应混合物倒入快速搅拌的冰冷水中，得到沉淀物。产量＝220mg，(80％)。TLC(30％乙酸乙酯的己烷溶液)：Rf＝0.4，
LCMS：RtH8＝1.78[M+H-Boc]+＝413.0，414.8，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.89(s，1H)，9.91(s，1H)，8.6(s，1H)，8.22(d，1H，J＝9.3Hz)，7.90(dd，2H，J＝10.2Hz，3.1Hz)，7.69(d，1H)，7.11(t，1H)，4.44-4.21(m，2H)，3.93-4.18(m，2H)，1.98(s，3H)，1.49(s，9H)。
o)N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-吡啶甲酰胺
在密封管中，于55℃将5-(5-(5-氯代吡啶甲酰氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.210g，0.41mmol)的10％二氧六环的HCl溶液加热5h。在减压下浓缩反应混合物，采用2％甲醇胺碱化并经MeOH/DCM(3∶97)洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到目标化合物，为灰白色固体。产量＝0.08g(50％)。TLC(20％甲醇的氯仿溶液)：Rf＝0.35，m.p.＝190-193℃，
LCMS：RtH8＝0.39[M+H]+＝412.8，415.0，
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，1H)，8.23-8.12(m，2H)，8.07-8.02(dd，1H，J＝9.6Hz，3.4Hz)，7.85(dt，1H，J＝8.5Hz，2.6Hz)，7.10(dd，1H，J＝12.2Hz，7.6Hz)，5.98(s，2H)，4.29-4.08(m，3H)，3.98-3.85(m，1H)，1.76(s，3H)。
实施例101：表15所列化合物可以通过实施例100中所用的类似方法制备。
表15
实施例102-110：表16所列的化合物可以通过实施例34中采用的类似方法制备。
表16
实施例111-151：表17所列的化合物可以通过实施例42或112中所用的类似方法制备。
对于对映体纯的化合物，外消旋前体[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例42j))通过采用超临界CO2/EtOH 9∶1作为洗脱剂的Chiralpak AD-H 250×4.6mm柱prep-HPLC分离。所需化合物为较慢洗脱的(R)-对映体。对映体过量＝99.7％；[α]D＝-109.7°(c＝1，CHCl3)。
表17
制备实施例112的更详细描述：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
a)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-吗啉-3-酮
将5-(5-溴代-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-吗啉-3-酮(190g，586mmol)[实施例42步骤e)]和乙酸钠(57.7g，703mmol)悬浮于1850mL甲醇中。接着加入10％炭负载的Pd(18.7g)，于室温在氢气环境中在Parr装置上摇动反应混合物。60分钟后，经C盐过滤反应混合物并蒸发。将残留物溶于2LTBME并经NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发，得到143.2g目标化合物，为白色固体。
HPLC：RtH1＝0.792min；ESIMS[M+H]+＝246；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.50-7.43(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.19(dd，1H)，6.62(br，1H)，6.37(t，J＝54Hz，1H)，4.34(d，1H)，4.31(d，1H)，4.22(d，1H)，4.20(d，1H)。
b)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-吗啉-3-硫酮
将5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-吗啉-3-酮(141g，575mmol)和Lawesson′s试剂(132g，316mmol)的1400ml THF混合物加热至68℃1h，冷却后蒸发。将残留物溶于1L DCM中并经采用10L DCM洗脱的2Kg硅胶过滤，得到161g目标化合物，为缓慢结晶的微绿色树脂状物。化合物不经纯化直接使用。
HPLC：RtH1＝1.799min；ESIMS[M+H]+＝262；1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.42-7.35(m，1H)，7.28(t，1H)，7.19(t，1H)，7.11(dd，1H)，6.29(t，J＝54Hz，1H)，4.57(d，1H)，4.47(d，1H)，4.21(d，1H)，4.18(d，1H)。
c)5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
将5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-吗啉-3-硫酮(160g，570mmol)溶于2.4L7mol/L NH3的甲醇溶液6.5h，接着放置过夜。蒸发反应混合物并将其溶入2L 1N HCl水溶液和2L TBME中。水相经TBME洗涤并通过加入300ml 30％NaOH水溶液和一些冰碱化。混合物经DCM萃取三次，合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。目标化合物自DCM/庚烷结晶(128.45g)。
HPLC：RtH3＝2.059min；ESIMS[M+H]+＝245；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：7.77(t，1H)，7.38-7.30(m，1H)，7.21(t，1H)，7.09(dd，1H)，6.19(t，J＝54Hz，1H)，4.51(br，2H)，4.32，(d，1H)，4.18(d，1H)，4.05(d，1H)，3.96(d，1H)，1.39(s，3H)，1.24(s，3H)。
d)5-二氟甲基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺
将硝酸钾(60.3g，596mmol)分份加入600ml硫酸(温度＜20℃)中。在采用冰浴将反应温度保持在＜22℃下将该溶液逐滴加入5-二氟甲基-5-(2-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺(112g，459mmol)的600ml硫酸溶液中。搅拌后1h，将混合物倒入10Kg冰中。加入TBME(6L)，并采用加入约5L 30％NaOH水溶液将pH调整至12-14。分离各相并采用TBME萃取水相两次。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到130g黄色固体，其不经纯化直接用于下一步骤。
HPLC：RtH3＝2.063min；ESIMS[M+H]+＝290；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.71(dd，1H)，8.13(dt，1H)，7.13(dd，1H)，5.99(t，J＝54Hz，1H)，4.55(br，2H)，4.33(dd，1H)，4.10(d，1H)，3.97(d，1H)，3.82(dt，1H)。
e)[5-二氟甲基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
于室温下搅拌5-二氟甲基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基胺(144.5g，500mmol)、Boc酸酐(142g，650mmol)和DIPEA(131ml，749mmol)的2500ml THF溶液3天，此时原料仍有剩余。加入Boc酸酐(56g，325mmol)，将混合物加热至60℃并搅拌10h直至反应完成。蒸发混合物，溶于TBME，经冰冷的1N HCl水溶液、水、10％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并蒸发。产物自DCM/庚烷结晶。产量182.8g白色晶体。
HPLC：RtH1＝3.259min；ESIMS[M+Na]+＝412；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：8.70(dd，1H)，8.27(dt，1H)，7.34(br，1H)，7.25(dd，1H)，6.09(t，J＝54Hz，1H)，4.85(d，1H)，4.58(d，1H)，4.49(dd，1H)，3.94(dt，1H)。
f)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将[5-二氟甲基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(180g，462mmol)和17.61g Pd-C 10％悬浮于1760mLTHF。于室温在氢气环境中在Parr装置上摇动混合物。6h后，反应混合物经C盐过滤并蒸发。残留物自DCM/庚烷结晶，得到157.6g目标化合物，为米黄色晶体。
HPLC：RtH3＝2.748min；ESIMS[M+H]+＝360；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：由于旋转异构体的复杂混合物存在无法解释说明光谱。
g)[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将外消旋产物((rac)[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯)通过prep-HPLC(Chiralpak AD-H20um(8×100×48mm HPLC柱)，使用庚烷/EtOH/MeOH 70∶20∶10作为洗脱剂)采用SMB技术在Bayer SMB CC50器材上分离。所需化合物为较慢洗脱的(R)-对映体。得到72.29g目标化合物，为无色泡沫状物。ee＝99.3％；Opt.旋光：[α]D-97.5°(c＝1，CHCl3)
HPLC：RtH3＝2.748min；ESIMS[M+H]+＝360；
1H-NMR(CDCl3，360MHz)：由于旋转异构体的复杂混合物存在无法解释说明光谱。
h)((R)-5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(35g，97.4mmol)、5-氰基-吡啶-2-甲酸(15.87g，107.14mmol)和HOBt水合物(22.35g，146.1mmol)溶于185ml DMF并于冰冷却下搅拌。当温度达到0-5℃时逐滴加入EDC(22.33ml，126.62mmol)。搅拌混合物2h。移除冰浴并继续搅拌2h。将混合物溶于EtOAc和水。分离各相且有机层经5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发，得到米黄色固体。自EtOAc/己烷结晶，得到目标化合物，为无色晶体。产量44.47g。
HPLC：RtH1＝2.888min；ESIMS[M+Na]+＝512；
1H-NMR(CDCl3，360MHz，由于旋转异构体导致的宽峰信号)：8.95(s，1H)，8.48(d，1H)，8.25(d，1H)，8.08-8.03(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.37(s，1H)，7.17(t，1H)，6.18(t，J＝54Hz，1H)，4.83(d，1H)，4.60(d，1H)，4.42(d，1H)，4.4-4.3(br，1H)，3.97(d，1H)，1.53(s，9H)。
i)5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
将((R)-5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(44.47g，91.0mmol)溶于450mlDCM并用室温的水浴温和地冷却。加入TFA(150ml)。反应为轻微放热的。于室温下搅拌混合物1.5h。于室温下在真空中除去挥发物。将残留物溶于DCM并重复该步骤两次。将残留物溶于3L EtOAc并经10％Na2CO3水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并部分蒸发。加入iPrOH并冷却混合物。收集目标化合物，为雪白晶体。产量30.56g。
HPLC：RtH3＝2.605min；ESIMS[M+H]+＝390；
1H-NMR(dmso-d6，600MHz)：10.85(s，1H)，9.22(s，1H)，8.58(d，1H)，8.27(d，1H)，8.18-8.14(m，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.19(t，1H)，6.16(br s，2H)，6.14(t，J＝54Hz，1H)，4.12(d，1H)，4.01(d，1H)，3.92(d，1H)，3.88(d，1H)。
j)5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，盐酸盐
采用0.9ml 1M HCl的Et2O溶液研磨5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(277mg，0.71mmol)的5ml THF溶液。部分蒸发混合物，经TBME稀释并部分蒸发(3×)，最后至干燥。该盐酸盐含有大量THF。将其溶于EtOH并蒸发至干燥两次。最后采用15ml水冻干产物。产量261mg，白色冻干粉。
1H-NMR(dmso-d6，600MHz)：11.05(s，1H)，11.01(s，1H)，9.75(s，1H)，9.25(s，1H)，8.73(br s，1H)，8.61(d，1H)，8.10(d，1H)，8.12-8.07(m，2H)，7.41(dd，1H)，6.79(t，J＝54Hz，1H)，4.70(d，1H)，4.65(d，1H)，4.36(d，1H)，4.18(d，1H)。
实施例152：晶体5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
将5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺溶于EtOAc，加入异丙醇，并在减压下浓缩所得溶液。重复此步骤直至大部分产物结晶。
所得晶体物质通过XRPD分析，十个最有特征的峰值如表18(同样参见图1)所示。
表18
采用Brucker D8 Advance x-射线衍射仪进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。在以下条件下于约30kV和40mA读取测定值：
扫描速率(连续扫描)：0.3s/步骤(相当于107.1s步骤时间)
步长：0.017°(2θ)
Soller缝隙：2.5°
缝隙(从左至右)：V12(变量)，6mm抗扫描缝隙
采用CuKα辐射在2°和40°(2θ)之间记录该X-光线衍射图用以识别整体模式。
晶体物质还采用差示扫描量热法使用PerkinElmer DSC7分析，并且显示其大约在227℃(227.46℃)开始熔融。
实施例153：表19所列化合物可以通过实施例71和72中所用的类似方法制备。
表19
实施例154-156：表20所列的化合物通过实施例100中采用的类似方法制备。
表20
(注意：对于实施例156，Boc基团的去保护采用TFA/DCM(实施例112所用相似的方法)代替HCl/二氧六环进行。)
实施例157-185：表21所列的化合物可以通过实施例42或实施例112中所用的类似方法制备。
对于对映体纯的化合物，外消旋前体[5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-二氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例42j))通过采用超临界CO2/EtOH 9∶1作为洗脱剂的Chiralpak AD-H 250×4.6mm柱prep-HPLC分离。所需化合物为较慢洗脱的(R)-对映体。对映体过量＝99.7％；[α]D＝-109.7°(c＝1，CHCl3)。
表21
中间体的制备
取代酸的构建模块(building block)为市场上可以购买的或可以通过文献中(例如WO 2005063738、WO 2009091016、WO 2010047372、Bioorg.Med.Chem.2001，9，2061-2071)所述的方法或类似的方法制备，或可以通过下文中所述的方法或类似的方法制备。
酸-1：5-氰基-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸
a1)5-溴代-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸
2.16g(0.00mmol)5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸的36ml D2O(99，96％D)的悬浮液经4ml 40％NaOD的D2O溶液处理。将该均质溶液在100mlTeflon容器在Synthos 3000微波装置中加热。将混合物于160℃加热5h并冷却。产物的1H-NMR和MS分析显示氘化进行到一个高程度。只存在少量的四氘衍生物。采用2N HCl将反应混合物pH酸化至3并经EtOAc萃取。有机层经MgSO4.H2O干燥并蒸发，得到目标化合物，为白色固体，纯度足以用于进一步转化。
HPLC：RtH2＝2.829min；ESIMS[M+H]+＝221，223(1Br，5D)；
b)5-溴代-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸叔丁酯
将1.65g(7.46mmol)5-溴代-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸和两滴DMF溶液溶于17ml DCM中。逐滴加入草酰氯(1.3ml，14.9mmol)。立即开始产生气体。于25℃搅拌2h后蒸发混合物，将其溶于甲苯中并再蒸发。将残留微棕色树脂状物溶于3ml THF并加入搅拌的14ml(22.39mmol)BuLi(1.6M的己烷溶液)的24ml t-BuOH溶液中。1h后将混合物倒入10％NH4Cl水溶液中并经TBME萃取。有机层经盐水洗涤、MgSO4.H2O干燥并蒸发。经硅胶色谱(己烷/EtOAc 9∶1)，得到目标化合物，为无色液体。
HPLC：RtH1＝3.002min；ESIMS[M+H]+＝277，279(1Br，5D)；
1H-NMR(360MHz，CDCl3)：1.65(s，9H)。
c)5-氰基-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸叔丁酯
在氮气环境下将1.41g(5.09mmol)5-溴代-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸叔丁酯、0.418g(3.56mmol)Zn(CN)2、0.033g Zn粉(0.509mmol)和0.265g(0.254mmol)Pd2(dba)3.CHCl3混合物悬浮于14ml DMF。加入0.25M tBu3P的二氧六环(4.0ml，1.02mmol)溶液并于60℃搅拌混合物16h。冷却后混合物经TBME稀释、C盐过滤和盐水洗涤三次。粗品产物经硅胶柱色谱(己烷/EtOAc 5-15％)纯化，得到目标化合物，为灰白色固体。
HPLC：RtH3＝3.275min；ESIMS[M+Na]+＝246(5D)；
1H-NMR(360MHz，CDCl3)：1.68(s，9H)；
Ft-IR：2231cm-1(CN)。
d)5-氰基-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸
向825mg(3.69mmol)5-氰基-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸叔丁酯的5.1g(37mmol)1，3-二甲氧基苯溶液中加入8.3ml TFA并搅拌6.5h。反应混合物经甲苯稀释并蒸发。将残留物溶于甲苯并蒸发(2x)。产物自TBME/己烷结晶，得到目标化合物，为白色粉末状物。
HPLC：RtH2＝2.397min；ESIMS[M+H]+＝168(5D)；
1H-NMR(360MHz，CDCl3)：非-氘化杂质。
酸-2：5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸
目标化合物通过酸-1步骤a)-b)中类似的方法制备。
HPLC：RtH2＝2.820min；ESIMS[M+H]+＝177(5D)；
1H-NMR(360MHz，D2O)：非-氘化杂质。
酸-3：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
目标化合物通过酸-1中类似的方法由5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸代替氘化衍生物[酸-1步骤a)]制备。
Rf(己烷/EtOAc 6∶1)＝0-28
1H-NMR(360MHz，CDCl3)：8.09(dd，1H)，7.79(ddd，1H)，7.17(t，1H)，6.44(t，J＝45Hz，1H)。
酸-4：3，5-二甲氧基-吡啶-2-甲酸
将3，5-二甲氧基-吡啶-2-甲腈(CAS：36057-45-1，2.71g，16.51mmol)的45ml MeOH和65ml 30％aq NaOH的悬浮液回流6h。通过蒸发除去MeOH且残留物经TBME洗涤。水相经conc.HCl酸化直至pH为3。混合物经EtOAc和THF萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。棕色固体自EtOH结晶，得到目标化合物，为淡棕色晶体。
HPLC：RtH2＝2.183min；ESIMS[M+H]+＝184；
1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：12.61(s，1H)，3.93(s，3H)，3.88(s，3H)。
酸-5：5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
a)5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲腈
于100℃搅拌5-羟基-3-甲基-吡啶-2-甲腈(CAS登记号228867-86-5)(228mg，1.70mmol)、氯代二氟乙酸钠(CAS登记号1895-39-2)(518mg，3.40mmol)和K2CO3(705mg，5.10mmol)的DMF(7ml)溶液0.5h。反应混合物经EtOAc稀释并经饱和的NH4Cl水溶液和盐水洗涤。水层经EtOAc再萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩滤液。经硅胶快速色谱(环己烷/EtOAc梯度0-3min 95∶5，3-35min 95∶5-60∶40)，获得目标化合物，为无色油状物。
HPLC RtH10＝0.87min；ESIMS：185[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.40(d，1H)，7.45(d，1H)，6.64(t，1H)，2.61(s，3H)。
b)5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
向5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲腈(145mg，0.787mmol)的EtOH(5ml)溶液中加入1M NaOH水溶液(2.5ml)。于70℃搅拌反应混合物7h，接着于室温下搅拌9h。其经Et2O稀释并经水萃取两次。合并的水层经Et2O再萃取、1M HCl水溶液酸化至pH为2并经TBME萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩滤液，得到目标化合物，为白色固体，不经进一步纯化直接用于下一步骤中。
HPLC RtH10＝0.61min；ESIMS：204[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，MeOD)：8.32(d，1H)，7.61(d，1H)，7.06(t，1H)，2.64(s，3H)。
酸-6：5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
a)5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲腈
向5-羟基-3-甲基-吡啶-2-甲腈(CAS登记号228867-86-5)(228mg，1.70mmol)的DMF(10ml)溶液中加入甲苯-4-磺酸氟甲基酯(CAS登记号114435-86-8)(521mg，2.55mmol)和Cs2CO3(1.386g，4.26mmol)的DMF(4ml)溶液。于100℃搅拌反应混合物1h，接着于70℃搅拌1h，经EtOAc稀释并经饱和的NH4Cl水溶液和盐水洗涤。水层经EtOAc再萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩滤液。经硅胶快速色谱(环己烷/EtOAc梯度0-3min 95∶5，3-30min 95∶5-65∶35)，获得目标化合物，为白色固体。
HPLC RtH10＝0.77min；ESIMS：167[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.36(d，1H)，7.34(d，1H)，5.79(d，2H)，2.59(s，3H)。
b)5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸
向5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲腈(118mg，0.71mmol)的EtOH(4ml)溶液中加入1M NaOH水溶液(2ml)。于70℃搅拌反应混合物7h，接着于室温下搅拌9h。其经TBME稀释并经水洗涤两次。合并的水层经TBME再萃取、用1M HCl水溶液酸化至pH为2并经TBME萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩滤液，得到目标化合物，为白色固体，不经进一步纯化直接用于下一步骤中。
HPLC RtH10＝0.50min；ESIMS：186[(M+H)+]1H NMR(400MHz，MeOD)：8.28(d，1H)，7.55(d，1H)，5.88(d，2H)，2.66(s，3H)。
酸-7：5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
a)5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酯
于0℃向预冷的5-羟基-吡啶-2-甲酸甲基酯(CAS登记号30766-12-2)(150mg，0.980mmol)和2-甲氧基乙醇(82mg，0.085ml，1.077mmol)的THF(10ml)溶液中加入三苯基膦(397mg，1.469mmol)并于0℃搅拌反应混合物10min。加入DIAD(316mg，1.469mmol)的THF(5ml)溶液并于室温下搅拌混合物19.5h。经EtOAc稀释后，粗品混合物经水和盐水萃取，水层经EtOAc再萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩滤液，经硅胶快速色谱(DCM/EtOAc梯度0-3min 60∶40；3-35min 60∶40-25∶75)后得到目标化合物。
HPLC RtH10＝0.63min；ESIMS：212[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.47(d，1H)，8.14(d，1H)，7.35(dd，1H)，4.27-4.24(m，2H)，4.00(s，3H)，3.82-3.79(m，2H)，3.47(s，3H)。
b)5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
向5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酯(390mg，0.489mmol)的THF(3ml)溶液中加入1M NaOH(0.538ml)水溶液。于室温下搅拌反应混合物2.5h，浓缩，将残留物溶于EtOAc并经水洗涤两次。水层经1M HCl水溶液(0.538ml)酸化且目标化合物通过冷冻干燥法分离。
HPLC RtH10＝0.42min；ESIMS：198[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.37(d，1H)，8.01(d，1H)，7.52(dd，1H)，4.28-4.24(m，2H)，3.71-3.67(m，2H)，3.31(s，3H)。
酸-8：3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
a)2-氯-3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶
在将温度保持于0-5℃下向6-氯-5-氟-吡啶-3-醇(CAS登记号870062-76-3)(800mg，5.42mmol)、2-甲氧基-乙醇(454mg，0.471ml，5.96mmol)和三苯基膦(2.199g，8.13mmol)的THF(40ml)溶液中逐滴加入DIAD(1.731g，8.13mmol)的THF(20ml)溶液。于室温下搅拌反应混合物20h，加入水和盐水且混合物经EtOAc稀释。水层经EtOAc萃取两次，合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤，浓缩滤液，经Et2O研磨并过滤后，得到目标化合物，为白色固体。通过采用Alltech Grom Saphir 65 Si 10μM250×50mm柱的prep.NP HPLC(庚烷/EtOAc，梯度0-1.7min 15％EtOAc，1.7-17min 15-100％ EtOAc，17-24.3min 100％ EtOAc，24.3-27.8min 0％EtOAc)纯化后，由滤液又得到另一批产物。
HPLC RtH10＝0.86min；ESIMS：206[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.97(d，1H)，7.12(dd，1H)，4.25-4.08(m，2H)，3.83-3.68(m，2H)，3.46(s，3H)。
b)3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲腈
在N2环境下向2-氯-3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶(806mg，3.92mmol)和Zn(CN)2(486mg，4.12mmol)溶液中加入Pd(PPh3)4(362mg，0.314mmol)。于120℃在微波炉中搅拌反应混合物20min，经水和TBME稀释。过滤不溶物，分离各相且水层经TBME萃取两次。合并的有机层经盐水洗涤、Na2SO4干燥、过滤并除去溶剂，通过采用Alltech Grom Saphir 65 Si10μM 250×50mm柱(庚烷/EtOAc，梯度0-1.7min 25％EtOAc，1.7-17min 25-100％ EtOAc，17-24.3min 100％EtOAc，24.3-27.8min 0％EtOAc)的prep.NP HPLC纯化，得到目标化合物，为淡棕色油状物。
HPLC RtH10＝0.78min；ESIMS：197[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.27(dd，1H)，7.10(dd，1H)，4.34-4.17(m，2H)，3.87-3.71(m，2H)，3.45(s，3H)。
c)3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
于120℃在微波炉中搅拌3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲腈的5ml 2M NaOH水溶液20min。反应混合物经H2O稀释，将pH调整至1-1.5。混合物经DCM萃取三次且合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并除去溶剂，通过采用Waters SunFire C18 OBD 5μM 19×150mm柱(A/B：水/ACN+0.1％TFA，梯度0-1min 5％B，1-7min 5-90％B，7-7.5min 90％B，7.5-8min 90-5％B，8-10min 5％B)的prep.RP HPLC纯化，得到粗品目标化合物，为其TFA盐。
HPLC RtH10＝0.50min；ESIMS：216[(M+H)+]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.22(br s，1H)，7.15(dd，1H)，6.29(br s，2H)，4.38-4.19(m，2H)，3.89-3.74(m，2H)，3.47(s，3H)。
通过采用HCl/二氧六环研磨以及随后的蒸发将其TFA盐转化为相应的HCl盐。
酸-9：5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸
a)3-甲基-4-氧基-吡嗪-2-甲酸甲基酯
向2.0g(13.14mmol)3-甲基-吡嗪-2-甲酸甲基酯的40ml CHCl3溶液中加入3.24g(13.14mmol)间-氯代过氧苯甲酸并将所得混合物加热至回流1.5h。反应混合物经饱和的NaHCO3水溶液碱化并经CHCl3萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发。残留物经硅胶色谱(DCM-DCM/MeOH9∶1)纯化，得到目标化合物，为无色固体。
HPLC：RtH11＝0.40min；ESIMS[M+H]+＝169；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.56(d，1H)，8.48(d，1H)，3.33(s，3H)。
b)5-氯-3-甲基-吡嗪-2-甲酸甲基酯
向575mg(3.4mmol)3-甲基-4-氧基-吡嗪-2-甲酸甲基酯的6.8mlDMF溶液中加入1.141ml(1.88g，12.24mmol)磷酰三氯并将所得混合物加热至120℃15min。冷却至室温后加入冰，混合物经甲苯萃取。合并的有机层经半饱和的NaCl水溶液洗涤、Na2SO4干燥并蒸发，得到目标化合物，为与不需要的6-氯-3-甲基-吡嗪-2-甲酸甲基酯形成的约3∶2混合物的微棕色固体。混合物不经进一步纯化直接用于下一步骤中。
HPLC：RtH10＝0.70min；ESIMS[M+H]+＝187.1；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6，5-Cl异构体)：8.74(s，1H)，3.90(s，3H)，2.71(s，3H)。
c)5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸甲基酯
于0℃将58mg(1.458mmol)60％氢化钠的油分散液分份加入7.3mlMeOH中并于室温下搅拌混合物30min。再冷却至0℃后，加入上一步骤中的272mg(1.458mmol)粗品产物在1.7ml MeOH中的悬浮液并将混合物加热至50℃ 1h。于0℃加入半饱和的NH4Cl水溶液且混合物经EtOAc萃取。合并的有机层经半饱和的NaCl水溶液洗涤、Na2SO4干燥并蒸发。残留物经硅胶色谱纯化(环己烷-环己烷/EtOAc 4∶1)，得到目标化合物，为微棕色固体。
HPLC：RtH10＝0.69min；ESIMS[M+H]+＝183.1；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.21(s，1H)，3.97(s，3H)，3.84(s，3H)，2.67(s，3H)。
d)5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸
将105mg(0.577mmol)5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸甲基酯的2.6mlTHF溶液冷却至0℃，逐滴加入0.635ml(0.635mmol)1N氢氧化钠并于室温下搅拌混合物1.5h。
再冷却至0℃后，加入0.635ml(0.635mmol)1N HCl和1.2ml甲苯，蒸发溶剂，得到与氯化钠混合的目标化合物，为微棕色固体。混合物不经纯化直接用于偶合反应。
HPLC：RtH10＝0.50min；ESIMS[M+H]+＝169.1；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.04(br s，1H)，8.19(s，1H)，3.96(s，3H)，2.67(s，3H)。
酸-10：5-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-吡嗪-2-甲酸
目标化合物通过酸-9中类似的方法采用2-甲氧基-乙醇代替甲醇[酸-9步骤c)]制备。
HPLC：RtH10＝0.54min；ESIMS[M+H]+＝213.1；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.04(br.s.，1H)，8.20(s，1H)，4.54-4.40(m，2H)，3.80
-3.61(m，2H)，3.30(s，3H)，2.66(s，3H)。
酸-11：5-丁-2-炔基氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸
目标化合物通过酸-9中所用的类似方法采用丁-2-炔-1-醇代替甲醇[酸-9步骤c)]制备。
HPLC：RtH10＝0.78min；ESIMS[M+H]+＝207.0；
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)：8.23(s，1H)，5.06(d，2H)，2.68(s，3H)，1.87(t，3H)。
酸-12：3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸
a)3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲基酯
于0℃将75mg(1.866mmol)60％氢化钠的油分散液分份加入5mlMeOH中并于室温下搅拌混合物30min。再冷却至0℃后加入350mg(1.866mmol)3-氨基-5-氯-吡嗪-2-甲酸甲基酯(GB 1248146)，将混合物温热至室温并搅拌过夜。
加入饱和的NH4Cl水溶液且混合物经DCM和EtOAc萃取，合并的有机层经饱和的氯化钠水溶液洗涤、Na2SO4干燥并蒸发。残留物经硅胶色谱(环己烷∶EtOAc)纯化，得到目标化合物，为无色固体。
HPLC：RtH10＝0.61min；ESIMS[M+H]+＝184.2；
1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：7.52(s，1H)，7.49(br s，2H)，3.91(s，3H)，3.81(s，3H)。
b)3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸
向200mg(1.092mmol)3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸甲基酯的4mlTHF溶液中加入1.20ml(1.20mm0l)1N氢氧化钠并于室温下搅拌混合物29h。向混合物中加入1.09ml(1.09mmol)1N HCl，搅拌5min后，加入甲苯并蒸发溶剂，得到与氯化钠混合的目标化合物，为无色固体。混合物不经纯化直接用于偶合反应。
HPLC：RtH11＝0.52min；ESIMS[M+H]+＝170.0；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.48(br s，1H)，7.57(br s，2H)，7.48(s，1H)，3.88(s，3H)。
酸-13：5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-唑-4-甲酸
a)5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-唑-4-甲酸乙酯
于0℃向221mg(1.3mmol)5-氨基-2-甲基-唑-4-甲酸乙酯的6.5ml乙腈溶液中加入0.795ml(4.55mmol)DIPEA、31.8mg(0.26mmol)DMAP和709mg(3.25mmol)Boc2O并于45℃搅拌混合物2天。冷却至室温后加入水且混合物经DCM萃取。合并的有机层经1N HCl和半饱和的NaCl水溶液洗涤、Na2SO4干燥并蒸发。残留物经硅胶色谱(环己烷∶环己烷/EtOAc 1∶1)纯化，得到目标化合物，为微粉色固体。
HPLC：RtH10＝1.21min；ESIMS[M+H]+＝271.1。
b)5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-唑-4-甲酸
于0℃向314mg(1.163mmol)5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-唑-4-甲酸乙酯的1.16ml THF溶液中加入5.82ml(5.82mmol)1N氢氧化钠，将混合物温热至室温并继续搅拌6天。于0℃加入5.82ml(5.82mmol)1N HCl并蒸发溶剂。将残留物悬浮于DCM并过滤，蒸发溶剂，得到目标化合物，为无色固体。
HPLC：RtH10＝0.62min；ESIMS[M-H]-＝241.0；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.80(br s，1H)，9.56(br s，1H)，2.35(s，3H)，1.42(s，9H)。
酸-14：3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸
a)3-氯-5-羟基-吡啶-2-甲腈
采用氩气脱气后向5，6-二氯-吡啶-3-基乙酸酯(CA 110861-18-2，Synthesis(合成)，1990，499)(4.88g，23.6mmol)的无水DMF(45ml)溶液中加入Zn屑(70mg，1.07mmol)、Zn(CN)2(1.28g，10.9mmol)和DPPFPdCl2(966mg，1.18mmol)，于130℃加热反应混合物6h并于150℃加热18h。反应混合物经TBME和H2O稀释、经C盐过滤，产物经TBME萃取。合并的萃取物经水和盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩。自EtOAc-己烷结晶后获得目标化合物，为米黄色固体：TLC(CH2Cl2-MeOH 19∶1)：Rf＝0.22；
HPLC RtH5＝0.677min；ESIMS：153和155[(M-H)-]；
1H NMR(360MHz，CD3OD)：8.19(d，1H)，7.41(d，1H)。
b)3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲腈
向3-氯-5-羟基-吡啶-2-甲腈(315mg，2.03mmol)的DMF(16ml)溶液中加入Cs2CO3(1.652g，5.07mmol)和甲苯-4-磺酸氟甲基酯(CAS登记号114435-86-8)(621mg，3.04mmol)并将反应混合物于80℃加热24h。在减压下除去溶剂并将残留物溶于TBME，经水和盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩。经硅胶色谱(己烷-EtOAc 10∶1-2∶1)后，得到目标化合物，为黄色油状物，得到目标化合物，为浅黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.62；
HPLC RtH5＝0.872min；ESIMS：185和187[(M-H)-]；
1H NMR(360MHz，CDCl3)：8.35(s，1H)，7.47(s，1H)，5.72(d，2H)。
c)3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸
向3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲腈(76mg，0.4mmol)的二氧六环(3ml)溶液中加入1N NaOH(1.4ml)并于70℃加热反应混合物30h。反应混合物经4N HCl酸化至pH为3并蒸发至干燥。将残留物悬浮于CH2Cl2-MeOH(8∶1)、经C盐过滤并浓缩，得到目标化合物，为黄色油状物。
HPLC RtH5＝0.549min；ESIMS：204和206[(M-H)-]；
1H NMR(360MHz，CD3OD)：8.39(s，1H)，7.76(s，1H)，5.90(d，2H)。
酸-15：3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸
a)3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲腈
向3-氯-5-羟基-吡啶-2-甲腈(314mg，2.03mmol)的DMF(10ml)溶液中加入K2CO3(841mg，6.09mmol)和氯代二氟乙酸钠(1.29g，8.11mmol)并将反应混合物于100℃加热10min。反应混合物经H2O稀释并经TBME萃取。合并的萃取物经盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩。经硅胶色谱(己烷-EtOAc 20∶1-1∶1)后获得为黄色油状物目标化合物，得到目标化合物，为浅黄色油状物：TLC(己烷-EtOAc 2∶1)：Rf＝0.54；
HPLC RtH5＝0.968min；ESIMS：203和205[(M-H)-]；
1H NMR(360MHz，CDCl3)：8.41(d，1H)，7.59(d，1H)，6.61(t，1H)。
b)3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸
向3-氯-5-羟基-吡啶-2-甲腈(90mg，0.44mmol)的二氧六环(2ml)溶液中加入1N NaOH(1.5ml)，并于70℃加热反应混合物14h。反应混合物经EtOAc萃取，水层经4N HCl酸化至pH为3并蒸发至干燥。将残留物悬浮于CH2Cl2-MeOH 10∶1、经C盐过滤并浓缩，得到目标化合物，为米黄色固体。
HPLC RtH5＝0.667min；ESIMS：222和224[(M-H)-]；
1H NMR(360MHz，CD3OD)：8.46(s，1H)，7.87(s，1H)，7.12(t，1H)。
酸-16：3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸
a)3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲腈
在经氩气脱气后向2，3-二氯-5-甲氧基甲基-吡啶(CA申请号202395-72-0)(7.5g，38mmol)的DMF(100ml)溶液中加入Zn屑(126mg，1.91mmol)、Zn(CN)2(2.27g，19.1mmol)和DPPF PdCl2(0.997g，1.15mmol)并于145℃加热反应混合物2h。浓缩反应混合物，残留物再溶于TBME和5％NaHCO3水溶液并经TBME萃取。合并的萃取物经水和盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并浓缩。经硅胶色谱(己烷-EtOAc 20∶1-EtOAc)后得到目标化合物，为米黄色晶体：TLC(己烷-EtOAc 1∶1)：Rf＝0.47；
HPLC RtH5＝0.854min；ESIMS：183和185[(M+H)+]；
1H NMR(360MHz，CDCl3)：8.46(s，1H)，7.80(s，1H)，4.49(s，2H)，3.41(s，3H)。
b)3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸
向3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲腈(2.75g，15mmol)的二氧六环(30ml)溶液中加入2N NaOH(30ml)并于75℃加热反应混合物8h。反应混合物经4N HCl酸化至pH为3并蒸发至干燥。将残留物悬浮于EtOH-THF(1∶1)、过滤并浓缩。自EtOH-TBME再结晶后得到目标化合物，为米黄色晶体。
HPLC RtH5＝0.480min；ESIMS：169和170[(M-CH3OH)+]；
1H NMR(360MHz，CD3OD)：8.37(s，1H)，7.81(s，1H)，4.48(s，2H)，3.39(s，3H)。
实施例186：式I化合物的生物活性
上文实施例中的化合物在上文所述测试1中显示下列IC50值：
表22
上文实施例中的某些化合物在上文所述测试4中显示下列IC50值：
表20
  实施例   Bace IC50[μM]
  1   1.7
  3   0.017
  4   5.8
  16   3.1
  38   1.1
  54   0.061
  64   0.004
  71   0.004
  72   0.003
  99   0.10
  104   0.15
  112   0.007
  116   0.004
  129   1.2
  144   0.006
  147   0.008
  164   0.001
  175   0.004
附图说明
图1显示当采用CuKα射线测定时，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺的晶体形式的X射线粉末衍射图。详情参见实施例152。

Claims (11)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
R2为苯基、杂芳基或非芳族杂环基G1，该基团G1任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基，和(C3-8)环烷基、苯基、杂芳基或非芳族杂环基G2，该基团G2任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、羟基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基、卤素-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷硫基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷硫基、(C2-8)链烯基和(C2-8)炔基；其中所述杂芳基为芳族5或6元结构，其中结构中的1、2、3或4个环成员为独立选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员，其中所述非芳族杂环基为非芳族4、5、6或7元环结构，其中环结构中的1、2或3个环成员为独立选自下列的杂环成员：氮环成员、氧环成员和硫环成员；
R3为氢或卤素；
R4为氢或卤素；R5为氢或卤素；
R6为(C1-8)烷基或卤素-(C1-8)烷基；
E1为-C(R7)(R8)-或-C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-；
E2为-C(R11)(R12)-；
R7和R8中每一个独立选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C18)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；
R9和R10中每一个独立选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C1-8)烷基；且
R11和R12中每一个独立选自：氢、氰基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷硫基-(C18)烷基。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R2为吡嗪基或吡啶基G1，该基团G1任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氰基、卤素、(C1-2)烷基和卤素-(C1-2)烷基。
3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R3为氢。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中R6为二氟甲基。
5.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中E1为-CH2-。
6.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中E2为-CH2-。
7.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，该化合物选自：
呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((S)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-羟基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
4-溴代-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-呋喃-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-4-溴代-苯甲酰胺；
5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6--二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-烟酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-氯-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氢基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6--二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
2-甲基-唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-5-溴代-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-嘧啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6--二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-嘧啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((3R，6R）-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6S)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((3S，6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-2，4-一二氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-羟基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
4-溴代-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2-乙基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-苯基]-酰胺；
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二二氟甲基-3，6-一二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-乙氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
4-溴代-呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基-]酰胺；
2-甲基-唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2，5-二甲基-唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2-乙基-唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基-]酰 ；
5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-羟基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-4，6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-甲基-噻唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二二氟甲基3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-甲基-1H-比唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-溴代-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
((R)-5-二氟甲基-5-{5-[(5-乙基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基}-5，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯；
3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氯-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-异丙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-乙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
1，5-二甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6--二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基-]酰胺；
5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺；
5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3，5-二甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)4-氟-苯基]-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-一二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和
3-氯-5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
8.制备权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括
a)使式(II)化合物或其可药用盐：
其中R3、R4、R5、R6、E1和E2与式(I)中定义相同，与式(III)化合物或其可药用盐反应：
其中R2与式(I)中定义相同，L为离去基团，
b)回收游离形式或可药用盐形式的可获得的式(I)化合物。
9.药物组合物，该药物组合物含有作为活性成分的根据权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐和药用载体或稀释剂。
10.根据权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐在生产用于治疗或预防阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
11.药用组合产品，该药用组合产品含有治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐和第二种药物，用于同时或依次给药。
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