CN102596963A - 二环杂芳基的醚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物，其中取代基如说明书中所定义；本发明还涉及制备该化合物的方法；包含该化合物的药物组合物；作为药物的该化合物；用于治疗增殖性疾病的该化合物。

Description

二环杂芳基的醚衍生物
发明背景
本发明涉及新的二环杂芳基的醚衍生物；该衍生物的制备方法；包含任选地与一种或多种其它药用活性化合物相组合的该衍生物的药物组合物；作为药物的任选地与一种或多种其它药用活性化合物相组合的该衍生物；用于治疗增殖疾病例如肿瘤疾病(还包括用于治疗哺乳动物、特别是人的该疾病的方法)的任选地与一种或多种其它药用活性化合物相组合的该衍生物；和该衍生物在制备用于治疗增殖疾病例如肿瘤的药物组合物(药物)中的用途。
胰岛素样生长因子(IGF-1)信号传导高度牵涉于癌症，其中以IGF-1受体(IGF-1R)作为主导因素。IGR-1R对于肿瘤转化和恶性细胞存活非常重要，但仅仅部分牵涉于正常细胞生长。靶向IGF-1R已被提出是有希望的癌症疗法选择(Larsson等人，Br.J.Cancer 92：2097-2101(2005))。WO2005/097800公开了某些作为IGF-1R抑制剂的具有治疗活性的6，6-二环取代的杂二环衍生物。WO 2005/037836公开了某些作为IGF-1R抑制剂的具有治疗活性的咪唑并吡嗪衍生物。WO 97/028161公开了某些作为酪氨酸蛋白激酶抑制剂的具有治疗活性的吡咯并嘧啶衍生物。WO 2002/092599公开了某些作为IGF-1R抑制剂的具有治疗活性的吡咯并嘧啶衍生物。Mulvihill等(Bioorg.Med.Chem.Lett.17(2007)1091 ff)公开了某些作为IGF-1R抑制剂的咪唑并吡嗪化合物。
由于IGF-1R的不断出现的与疾病相关的作用，持续需要可用于治疗和预防对IGF-1R的抑制有响应的疾病的化合物，尤其需要具有提高的效能、耐受性和/或选择性的化合物。
令人惊奇地是，现已发现以下所述的式I化合物是胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)的酪氨酸激酶活性的有效抑制剂，并且可抑制IGF-IR依赖型细胞增殖。存在具有以下所定义的骨架的取代基被认为对于本发明化合物作为IGF-IR酪氨酸激酶抑制剂的效能、耐受性和/或选择性及其抑制IGF-IR依赖型细胞增殖的潜能是重要的。因此，式I化合物可用于例如治疗其中抑制IGF-IR酪氨酸激酶和/或IGF-IR依赖型细胞增殖对其治疗以及预防表现出有益的效果的疾病。所述的疾病包括增殖性疾病，例如肿瘤、例如乳腺、肾脏、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫和胃肠道肿瘤以及骨肉瘤和黑瘤。与已知的IGF-1R抑制剂相比，本发明化合物表现出改善的效能、耐受性和/或选择性。不受理论的限制，据信有多种因素造成了效能和耐受性的改善，例如，增加的代谢稳定性和减少的多重激酶活性代谢物的形成。尽管已经证实已知的化合物可以通过抑制IGF-1受体活性在体内模型中产生所需的效果，但发现它们会发生广泛的代谢。这不仅限制了该衍生物的药动学性能，而且会产生表现出多种强的激酶活性的代谢产物。
发明概述
本发明涉及式I化合物，
Figure BDA00001618491400021
其中A1-A5、R1a、R1b、R1c、R2、m和n如以下所定义；制备该化合物的方法；包含该化合物的药物组合物；作为药物的该化合物；和用于治疗增殖性疾病的该化合物。
发明详述
第一方面，本发明涉及式(I)化合物或其盐，
其中
A1代表N、A2代表C、A3代表N且A4代表CH；或
A1代表CH、A2代表N、A3代表C且A4代表N；
R1a和R1b与它们所连接的原子一起形成具有1-3个氧原子、0-3个氮原子和0-2个硫原子的3-12元单环或二环、饱和或部分饱和的杂环基；所述的杂环基任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：C1-7烷基；C1-7烷氧基；卤素；氰基；羟基；氧代；硝基；氨基；C1-7烷基氨基；和二(C1-7烷基)氨基；且
R1c代表氢或C1-7烷基；或
R1a和R1b和R1c与它们所连接的原子一起形成具有1-3个氧原子、0-3个氮原子和0-2个硫原子的6-12元二环饱和或部分饱和的杂环基；所述的杂环基任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：C1-7烷基；C1-7烷氧基；卤素；氰基；羟基；氧代；硝基；氨基C1-7烷基氨基；和二(C1-7烷基)氨基；或
R1a代表支链C3-8烷基或C3-10环烷基；
R1b代表氢或C1-7烷基；且
R1c代表氢或C1-7烷基；
m代表1或2；
n代表1或2；
A5-R2代表N-R2、NC(H)R2R3、CR2R3或CR3-CH2-R2；
R3代表氢、C1-7烷基或羟基；并且
R2代表具有1-3个氮原子、0-3个氧原子和0-3个硫原子的3-12元单环或二环、饱和或部分饱和的杂环基；所述的杂环基任选地被1至4个彼此独立地选自下列的取代基所取代：卤素；氰基；氧代；羟基；羧基；氨基；硝基；SO2R4；COR5；C1-7烷基；任选地被一个羟基取代的卤代C1-7烷基；C1-7烷氧基；羟基-C1-7烷基；哌嗪基C1-3烷基；氨基羰基；C1-7烷基氨基羰基；和二(C1-7烷基)氨基羰基；或
R2代表OH；SH；C1-7烷氧基；C1-7烷硫基；任选地被一个SO2R4或NHR4基团取代的C1-7烷基；NHR5；NHC(O)R5；NHC(O)NHR5；NHC(O)OR5；SO2R4；NHSO2R5；NHNHC(O)R4；任选地被一个甲基、CH2OH或C(O)OR4取代的咪唑基；任选地被一个甲基取代的四唑基；或
Figure BDA00001618491400041
唑基；或
R2和R3与部分一起形成5，7--二氧杂-螺[3.4]辛烷基、5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛烷基或5-氧杂-8-氮杂-螺[3.5]壬烷基，它们均任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：卤素；氰基；氧代；羟基；氨基；硝基；C1-7烷基；C1-7烷氧基；羟基-C1-7烷基；氨基羰基；C1-7烷基氨基羰基；和二(C1-7烷基)氨基羰基；
R4代表氢或C1-7烷基；并且
R5代表氢；C1-7烷基；羟基-C1-7烷基；卤代C1-7烷基；任选地被1个或2个C1-3烷基取代的C3-7环烷基；任选地被一个C1-3烷基取代的哌嗪基；四氢吡喃基；任选地被一个甲基或氰基取代的吡啶基。
参考下面的描述、包括下面的术语表以及实施例可更全面地理解本发明。正如本文所用的那样，术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中以其开放式的、非限制性的含义使用。
当提及式I化合物时，其意指还包括式I化合物的互变异构体、N-氧化物和S-氧化物。
当化合物、盐等使用复数形式时，应理解其还指单一化合物、盐等。
本文给出的任何结构式旨在代表具有结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。尤其是，本文给出的任何结构式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。如果有至少一个不对称碳原子存在于式I化合物中，则该化合物可以旋光性形式或以光学异构体的混合物的形式、例如以外消旋混合物的形式存在。所有的光学异构体及其混合物、包括外消旋混合物都是本发明的一部分。因此，本文给出的任何结构式旨在代表外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体形式及其混合物。此外，某些结构还可以几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体的形式存在。
“对映体”是一对互为不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映体的1∶1的混合物是“外消旋”混合物。在适当的情况下，将该术语用于指定外消旋混合物。“非对映体”是具有至少两个不对称原子、但彼此不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定。当化合物是纯对映体时，在每个手性碳上的立体化学可指定为R或S。其绝对构型未知的拆分的化合物可根据它们在钠D线的波长下旋转平面偏振光的方向(右旋-或左旋)被指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可产生对映体、非对映体和根据绝对立体化学可被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构体形式。本发明包括所有可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间态的混合物。旋光性(R)-和(S)-异构体可利用手性合成子或手性试剂制备，或利用常规技术拆分。如果该化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果该化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式-或反式-构型。还包括所有的互变异构形式。
本文给出的任何结构式有意代表该化合物的水合物、溶剂化物和多晶型，及其混合物。
本文给出的任何结构式还有意代表该化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文所给的结构式所示的化合物，所不同的是一个或多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子所代替。可引入本发明化合物的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素例如3H、13C和14C的那些化合物。所述的同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术、例如正电子发射断层成像术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，包括药物或底物组织分布试验或患者的放射性治疗。尤其是18F标记的化合物特别优选用于PET或SPECT研究。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可通过进行以下流程中或实施例和制备例中所公开的方法、通过将非同位素标记的试剂用易于得到的同位素标记的试剂代替来制备。
本发明的可药用溶剂化物包括其中的结晶溶剂可被同位素取代的(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)那些溶剂化物。
另外，用较重的同位素、尤其是氘(即2H或D)取代可提供某些由于更大的代谢稳定性所产生的治疗优势，例如体内半衰期的增加或减少的剂量需求或治疗指数的改善。可以理解，在该上下文中的氘可被认为是式I化合物的取代基。该较重的同位素、特别是氘的浓度可通过同位素富集因子定义。本文所用的术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比值。如果将本发明化合物中的取代基指定为氘，对于所有指定的氘原子，该化合物的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子处52.5％的氘的引入)、至少4000(60％的氘引入)、至少4500(67.5％的氘引入)、至少5000(75％的氘引入)、至少5500(82.5％的氘引入)、至少6000(90％的氘引入)、至少6333.3(95％的氘引入)、至少6466.7(97％的氘引入)、至少6600(99％的氘引入)或至少6633.3(99.5％的氘引入)。在本发明化合物中，未具体指定为特定同位素的任何原子都是指代表该原子的任何稳定同位素。除非另有指示，当将一个位置具体指定为“H”或”氢”时，该位置应理解成以其天然丰度的同位素组成具有氢。因此，在本发明化合物中，具体指定为氘(D)的任何原子都是指代表氘、例如在以上给出的范围内。
含有能够充当氢键的供体和/或受体的本发明化合物、即式I化合物能够与适当的共结晶形成体形成共结晶。这些共结晶可从式I化合物通过已知的共结晶形成方法制备。所述的方法包括研磨、加热、共升华、共熔化或在式I化合物的溶液中与共结晶形成体在结晶条件下接触并分离由此形成的共结晶。适当的共结晶形成体包括WO 2004/078163中所述的那些。因此本发明进一步提供了包含式I化合物的共结晶。
当提及本文给出的任何结构式时，对于具体的变量来说，从可能的物质列表中选择特定的基团并不意味着限定出现在别处的变量的基团。换言之，在变量出现一次以上的情况下，从指定的列表中进行的基团选择与结构式中其它位置的相同变量的基团选择无关(其中上下文中被表征为优选的实施方案中的一个或多个直至所有更一般的表述可用更具体的定义所代替，由此分别产生本发明的更优选的实施方案)。
上下文所用的一般术语在本公开的上下文的范围内优选具有下面的含义，除非另有指示：
含碳的基团、部分或分子含有1至7个、优选1至6个、更优选1至4个或1至3个、最优选1或2个碳原子。具有1个以上的碳原子的任何非环状含碳基团是直链或支链的。前缀“低级”是指具有1至7个、优选1至4个或1至3个碳原子的基团，所述的基团是直链的或具有一个或多个分支的支链。
术语“烷基”是指直链或支链烷基，优选代表直链或支链C1-12烷基，例如甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基。“低级烷基”是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或正庚基。因此C1-7烷基分别是具有1至7个碳原子的直链或支链(具有一个或多个分支)烷基，并且包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
其它基团如“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基-羰基烷基”、“烷基磺酰基”、“烷基磺酰氧基”、“烷基氨基”、“卤代烷基”的所有烷基部分均具有与“烷基”的上述定义所述的相同含义。
术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基、环己基氧基等。烷氧基通常具有约1-7个、更优选约1-4个或1-3个碳。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个本文所定义的卤素取代的本文所定义的烷基。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基在烷基内具有1个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可在烷基内具有两个或多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。多卤代烷基通常含有最多12或10或8或6或4或3或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子均被卤素原子取代的烷基。
术语“氨基”是指NH2基团。
术语“氨基羰基”是指C(O)NH2基团。
术语“芳基”是指在环部分具有6-20个碳原子的芳烃基团。芳基通常是具有6-20个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外，本文所用的术语“芳基”是指可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环的芳族取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基，它们均任选地被1-4个取代基例如烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫醇、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基、苯基和杂环基所取代。
术语“羧基”是指COOH基团。
术语“环烷基”是指饱和或部分饱和的、单环、稠合的多环或螺多环的碳环，每个碳环具有3至12个、优选3至10个、最优选3至7个环原子。环烷基的说明性实例包括下面的基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。术语环烷基不包括“芳基”。
术语“卤素”表示氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯。卤素取代的基团、例如被卤素取代的烷基(卤代烷基)可以是单-、二-、多-或全-卤代的。
杂原子是除了碳和氢之外的原子，优选氮(N)、氧(O)或硫(S)，尤其是氮或氧。
术语“杂环基”是指饱和或部分饱和的杂环基团，并且优选单环或多环(在多环的情况下，尤其是二环、三环或螺环)；并且具有3至24个、更优选4至16或3至12个、最优选5至10个和最优选4、5、6或7个环原子；其中一个或多个、优选1至4个、特别是1个或2个环原子是杂原子(剩余的环原子是碳)。结合环(即连接到分子上的环)优选具有4至12个、特别是5至7个环原子。术语杂环基不包括杂芳基。杂环基团(杂环基)可以是未取代的，或被一个或多个、特别是1至3个取代基所取代。多环杂环基团可稠合到另一个饱和、部分饱和或不饱和的环上形成多环杂环基团。该多环杂环基团包括其中的1个或2个苯基团稠合到以上所定义的单环杂环基团上的基团。此外，多环杂环基团可通过本文所定义的亚烷基或亚烯基桥接。此外，多环杂环基团还可通过一个连接原子连接到另一个杂环基或环烷基上以形成螺环杂环基团。杂环基的实例包括氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂二环[2.2.1]庚烷基、氮杂二环[3.1.0]己烷基、二氮杂-二环[2.2.1]庚烷基、2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基、2，3-二氢-1H-异吲哚基和7-氧杂-二环[2.2.1]庚基。
在R2的上下文中，优选的杂环基团含有至少1个氮环原子，由此，杂环基团与式(I)分子的基团的结合优选通过氮环原子进行。最优选的杂环基团是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或硫代吗啉基，其中所述的基团任选地被1至4个、优选1或2个彼此独立地选自下列的取代基所取代：C1-3烷基；氟；羟基；氧代；羧基；C1-3烷氧基羰基；任选地被1个羟基取代的卤代C1-3烷基；羟基-C1-3烷基；哌嗪基C1-3烷基；氨基羰基；C1-3烷基氨基羰基；甲氧基羰基；甲基磺酰基；和甲基羧基。
在R1a和R1b与CH2O残基一起形成杂环基的上下文中，优选的杂环基团不含另外的杂原子。最优选的杂环基团选自四氢呋喃基和四氢-2H-吡喃基，其中所述的基团任选地被一个或多个、优选1或2个彼此独立地选自下列的取代基所取代：C1-7烷基；C1-7烷氧基；卤素；氰基；羟基；氧代；硝基；氨基；C1-7烷基氨基；和二(C1-7烷基)氨基。
在R1a、R1b和R1c与CH2O残基一起形成杂环基的上下文中，优选的杂环基团不含另外的杂原子。最优选的该杂环基团选自2-氧杂二环[1.1.1]戊烷基；5-氧杂二环[2.1.1]己烷基；2-氧杂二环[2.1.1]己烷基；6-氧杂二环[3.1.1]庚烷基；2-氧杂二环[2.2.1]庚烷基；2-氧杂二环[3.1.1]庚烷基；7-氧杂二环[2.2.1]庚烷基；d9-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷基；8-氧杂二环[3.2.1]辛烷基；2-氧杂二环[2.2.2]辛烷基；6-氧杂二环[3.2.1]辛烷基和2-氧杂二环[3.2.1]辛烷基，其中所述的基团任选地被一个或多个、优选1或2个彼此独立地选自下列的取代基所取代：C1-7烷基、C1-7烷氧基卤素、氰基、羟基、氧代、硝基、氨基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基。
“治疗”包括预防性和治疗性治疗以及延迟疾病或病症的进展。
“盐”(其通过“或其盐”表示)可单独存在，或以与游离式I化合物的混合物的形式存在，并且优选是可药用盐。该盐例如以酸加成盐的形式形成，优选用有机或无机酸从具有碱性氮原子的式I化合物形成，特别是可药用盐。适当的无机酸是例如氢卤酸、例如盐酸、硫酸或磷酸。适当的有机酸是例如羧酸或磺酸，例如富马酸或甲磺酸。为了分离或纯化的目的，还可以使用非可药用盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用，仅使用可药用盐或游离化合物(在适当的情况下，以药物制剂的形式)，因此这些是优选的。由于游离形式的新化合物和其盐(包括例如在新化合物的纯化或鉴别过程中可用作中间体的那些盐)形式的化合物之间的密切关系，在适当和恰当的情况下，上下文任何提及的游离化合物都应理解成还指相应的盐。式I化合物的盐优选是可药用盐；适当的形成可药用盐的反荷离子在本领域是已知的。
“组合”是指一种单一剂量单位形式的固定组合或用于联合施用的多个部分的药盒，其中式I化合物和组合伴侣(例如以下所解释的另一种药物，也被称作“治疗剂”或“共治疗剂”)可在相同的时间单独给药，或在时间间隔内单独给药，特别是这些时间间隔允许组合伴侣表现出协同性，例如协同效果。本文所用的术语“共同施用”或“联合施用”等意指包括向需要所述治疗的单个个体(例如患者)施用所选的组合伴侣，并且意欲包括其中各活性剂不一定通过相同施用途径或在同一时间施用的治疗方案。本文所用的术语“药物组合”指的是混合或组合一种以上的活性成分所获得的产物，包括活性成分的固定或非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分例如式I化合物和组合伴侣以单一实体或剂量形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如式I化合物和组合伴侣作为分离的实体同时、并行或无特定时间限制地相继施用于患者，其中这类施用在患者体内提供治疗有效水平的两种活性成分。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或多种活性成分。
在优选的实施方案中(它们是独立地、共同地或以任何组合或亚组合的方式优选的)，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物，其中的取代基如本文所定义。
本发明进一步涉及式I化合物的可药用前药。本发明尤其还涉及在体内可转化成式I化合物本身的本文所定义的式I化合物的前药。因此，在适当和恰当的情况下，任何提及的式I化合物都应理解成还指相应的式I化合物的前药。
本发明进一步涉及式I化合物的可药用代谢物。
本发明的一个实施方案是式I化合物或其盐，其中：
A1代表N、A2代表C、A3代表N且A4代表CH；或
A1代表CH、A2代表N、A3代表C且A4代表N；并且
R1a和R1b与它们所连接的原子一起形成单环或多环、饱和或部分饱和的杂环基，
所述的杂环基含有3-12个成环原子，
所述的杂环基含有1-3个氧原子、0-3个氮原子、0-2个硫原子、所述的杂环基是任选取代的，取代基选自C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、硝基、氨基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基；且
R1c代表氢或C1-7烷基；
或
R1a和R1b和R1c与它们所连接的原子一起形成二环或二环稠合的、饱和或部分饱和的杂环基、
所述的杂环基含有6-12个成环原子，
所述的杂环基含有1-3个氧原子、0-3个氮原子、0-2个硫原子、所述的杂环基是任选取代的，取代基选自C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、硝基、氨基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基；或
R1a代表支链C3-8烷基或C3-10环烷基；且
R1b代表氢或C1-7烷基；且
R1c代表氢或C1-7烷基；
m代表1或2；
n代表1或2；
A5-R2代表N-R2、NC(H)R2R3、CR2R3或CR3-CH2-R2；
R3代表氢或C1-7烷基；
R2代表杂环基，所述的杂环基
含有3-12个成环原子、
含有1-3个氮原子、0-3个氧原子、0-3个硫原子、
是饱和的或部分饱和的、
任选地被1至4个取代基所取代，取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、羟基、氨基、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羟基-C1-7烷基、氨基羰基、C1-7烷基氨基羰基、二(C1-7烷基)氨基羰基，或
R2代表OH、SH、C1-7烷氧基、C1-7烷硫基。
在一个有利的实施方案中，本发明提供了式I化合物，其如式I-1所示
Figure BDA00001618491400131
其中的取代基如本文所定义。式I-1化合物可被认为是7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺的5，7-二取代的衍生物。
在另一个有利的实施方案中，本发明提供了式I化合物，其如式I-2所示
Figure BDA00001618491400141
其中的取代基如本文所定义。式I-2化合物可被认为是咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺的1，3-二取的代衍生物。
在另一个有利的实施方案中，本发明提供了式I化合物，其如式I-3所示
Figure BDA00001618491400142
其中的取代基如本文所定义且R1a代表选自C3-7支链烷基和C3-10环烷基的残基。式I中定义的R1b和R1c代表氢并且清楚地包括在该式I-3中。
在另一个有利的实施方案中，本发明提供了式I化合物，其如式I-4所示
Figure BDA00001618491400151
其中的取代基如本文所定义。在该实施方案中，Het1代表式I中通过R1a和R1b与-CH-O-残基一起定义的杂环基。式I中定义的R1c代表氢并且清楚地包括在该式I-4中。
在另一个有利的实施方案中，本发明提供了式I化合物，其如式I-5所示
Figure BDA00001618491400152
其中的取代基如本文所定义；Het2代表式I中通过R1a、R1b、R1c与-CH-O-残基一起定义的二环杂环基。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供了式I化合物，其如式I-6所示
Figure BDA00001618491400161
其中的取代基如本文所定义。在一个特别有利的实施方案中，本发明提供了式I-6化合物，其中A1代表N、A2代表C、A3代表N且A4代表CH。
在一个有利的实施方案中，
R1a和R1b与它们所连接的原子一起形成含有3-12个成环原子和1-3个氧原子的单环饱和杂环基，
所述的杂环基是任选取代的，取代基选自C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、硝基、氨基、C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基，且
R1c代表氢。
在另一个有利的实施方案中，
R1a、R1b和R1c与它们所连接的原子一起形成二环杂环基，
所述的杂环基选自下面的基团：
所述的杂环基通过标记的碳原子结合到分子上，
所述的杂环基是任选取代的，取代基选自C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、硝基、氨基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基。
在另一个有利的实施方案中，
R1a代表支链C3-8烷基或C3-10环烷基；
R1b代表氢；且
R1c代表氢。
在另一个有利的实施方案中，m代表1。
在另一个有利的实施方案中，n代表1。
在另一个有利的实施方案中，m代表2且n代表1。
在另一个有利的实施方案中，A5-R2代表N-R2。
在另一个有利的实施方案中，A5-R2代表CHR2或CH-CH2-R2。
在另一个有利的实施方案中，R2代表杂环基，所述的杂环基含有5-6个成环原子；含有1-2个氮原子、0-1个氧原子、0-1个硫原子；是饱和的；任选地被1个或2个取代基所取代，取代基独立地选自氟、氧代、羟基、甲基、羟基甲基、乙基和氨基羰基。
在另一个有利的实施方案中，R2代表杂环基，所述的杂环基含有5-6个成环原子；含有1-2个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子；是饱和的并且任选地被1个或2个取代基所取代，取代基独立地选自羧基、甲基羰基、羟基乙基、乙基氧基羰基、甲基磺酰基和羟基甲基三氟甲基。
在另一个有利的实施方案中，R2代表OH、C1-7烷氧基、SH或C1-7烷硫基。
在另一个有利的实施方案中，R2代表SO2R4；NHC(O)R5；NHR5；NHC(O)NHR5；NHC(O)OR5；NHSO2R5；NHNHC(O)R4；任选地被一个甲基、CH2OH或C(O)OR5取代的咪唑基；任选地被一个甲基取代的四唑基；或
Figure BDA00001618491400181
唑基。
在特别优选的实施方案中，
R1a和R1b与它们所连接的原子一起形成选自(四氢-2H-吡喃)-2-基和四氢呋喃-2-基的杂环基；
所述的杂环基是未取代的或被1个或2个取代基所取代，取代基选自甲基和乙基；且
R1c代表氢。
在另一个特别有利的实施方案中，
R1a、R1b和R1c与它们所连接的原子一起形成选自8-氧杂二环[3.2.1]辛烷-1-基和7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基的杂环基，
所述的杂环基是未取代的或被1个或2个取代基所取代，取代基选自甲基和乙基。
在另一个特别有利的实施方案中，
R1a、R1b和R1c与它们所连接的原子一起形成d9-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷基，
其是未取代的或被1个或两个取代基所取代，取代基选自甲基和乙基。
在另一个特别有利的实施方案中，
R1a代表异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、3-戊基、2-乙基己基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
R1b代表氢；且
R1c代表氢。
在另一个特别有利的实施方案中，m和/或n代表1。
在另一个特别有利的实施方案中，m和n代表2。
在另一个特别有利的实施方案中，A5代表N。在该实施方案中，A5可与它们所连接的碳原子一起形成哌啶、吡咯烷或氮杂环丁烷基团。
在另一个特别有利的实施方案中，A5代表N。在该实施方案中，A5可与它们所连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷、四氢吡喃或硫杂环丁烷基团。
在另一个特别有利的实施方案中，A5代表CH-或CH-CH2-。在该实施方案中，A5可与它们所连接的碳原子一起形成环丁烷-、环丁烷亚甲基-、环戊烷-、环戊烷亚甲基-、环己烷-或环己烷亚甲基-基团。
在另一个特别有利的实施方案中，R2代表本文所定义的杂环基，所述的杂环基通过氮原子连接到A5上。
在另一个特别有利的实施方案中，R2代表选自下列杂环基团的杂环基：
Figure BDA00001618491400191
在另一个特别有利的实施方案中，R2代表选自下列杂环基团的杂环基：
Figure BDA00001618491400192
其中标记的原子连接到A5上。
在另一个特别有利的实施方案中，A5-R2代表CR2R3，其中R2和R3与部分一起形成5，7-二氧杂-螺[3.4]辛烷基、5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛烷基或5-氧杂-8-氮杂-螺[3.5]壬烷基，其任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：卤素、氰基、氧代、羟基、氨基、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羟基-C1-7烷基、氨基羰基、C1-7烷基氨基羰基和二(C1-7烷基)氨基羰基。
在另一个特别有利的实施方案中，A5-R2代表CR2R3，其中R2和R3与
Figure BDA00001618491400201
部分一起形成5，7-二氧杂-螺[3.4]辛烷基、5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛烷基或5-氧杂-8-氮杂-螺[3.5]壬烷基，其任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：甲基、乙基和氧代。
在另一个特别有利的实施方案中，R2代表羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、硫基、甲硫基、乙硫基、丙硫基或异丙硫基，尤其是甲硫基或羟基。
在另一个特别有利的实施方案中，R3代表氢、甲基或羟基。
在另一个特别有利的实施方案中，R4代表氢、甲基或乙基。
在另一个特别有利的实施方案中，R5代表氢；甲基；乙基；异丙基；CD3；羟基-C1-3烷基；C1-3烷基；卤素；任选地被1个或2个C1-3烷基取代的C3-7环烷基；任选地被一个C1-3烷基取代的哌嗪基；四氢吡喃基；任选地被一个甲基或氰基取代的吡啶基。
在一个非常特别有利的实施方案中，本发明提供了式I化合物，其如式I-7所示
Figure BDA00001618491400202
其中
R1a和R1b与它们所连接的原子一起形成四氢呋喃基环，其任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、硝基、氨基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基；且
R1c代表氢或C1-7烷基；或
R1a和R1b和R1c与它们所连接的原子一起形成7-氧杂二环[2.2.1]庚烷基或d9-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷基，其任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、氰基、羟基、氧代、硝基、氨基、C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基；
A5-R2代表CR2R3或CR3-CH2-R2；
R3代表氢、C1-7烷基或羟基；并且
R2代表哌嗪基、硫代吗啉基或2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷基，其任选地被1至4个彼此独立地选自下列的取代基所取代：卤素、氰基、氧代、羟基、羧基、氨基、硝基、SO2R4、COR5、C1-7烷基、任选地被一个羟基取代的卤代C1-7烷基；C1-7烷氧基、羟基-C1-7烷基、哌嗪基C1-3烷基、氨基羰基、C1-7烷基氨基羰基和二(C1-7烷基)氨基羰基；或
R2代表OH；或
R2和R3与
Figure BDA00001618491400211
部分一起形成5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛烷基，其任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：卤素、氰基、氧代、羟基、氨基、硝基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羟基-C1-7烷基、氨基羰基、C1-7烷基氨基羰基和二(C1-7烷基)氨基羰基；
R4代表氢或C1-7烷基；并且
R5代表氢；C1-7烷基；羟基-C1-7烷基；C1-7烷基；卤素；任选地被1个或2个C1-3烷基取代的C3-7环烷基；任选地被一个C1-3烷基取代的哌嗪基；四氢吡喃基；或任选地被一个甲基或氰基取代的吡啶基。
在一个非常特别有利的实施方案中，本发明提供了式I-7化合物，其中：
R1a和R1b与它们所连接的原子一起形成四氢呋喃基；且
R1c代表氢或C1-7烷基；或
R1a和R1b和R1c与它们所连接的原子一起形成7-氧杂二环[2.2.1]庚烷基或d9-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷基；
A5-R2代表CR2R3或CR3-CH2-R2；
R3代表氢或羟基；并且
R2代表哌嗪基、硫代吗啉基或2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷基，它们任选地被1至4个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氧代、羧基、COR5、C1-3烷基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基和二(C1-3烷基)氨基羰基；或R2代表OH；或
R2和R3与
Figure BDA00001618491400221
部分一起形成任选地被1个或2个氧代基团取代的5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛烷基；并且
R5代表氢、C1-3烷基或羟基-C1-7烷基。
在一个非常特别有利的实施方案中，本发明涉及实施例中所述的式I化合物或其盐，特别是可药用盐。
在一个非常特别有利的实施方案中，本发明涉及式I化合物，该化合物是：
顺式-7-{3-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲基]环丁基}-5-{3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
7-[3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
d2-7-[顺式-3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
d9-7-[顺式-3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；或
7-[顺式-3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；或其盐。
在一个非常特别有利的实施方案中，本发明涉及式I化合物，该化合物是：
(R)-1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺；
(S)-1-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺；或
(R)-1-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺；或其盐。
在一个非常特别有利的实施方案中，本发明涉及式I化合物，该化合物是：
1-{4-[顺式-3-(4-氨基-5-{3-(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-苯基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
7-[顺式-3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
3-[3-(甲基-哌嗪-1-基)-环丁基]-1-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；或
1-[顺式-4-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-哌嗪-1-基]-乙酮；或其盐。
在一个非常特别有利的实施方案中，本发明涉及式I化合物，该化合物是(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-氨基甲酸甲酯或其盐。
在一个非常特别有利的实施方案中，本发明涉及式I化合物，该化合物是：
(内型)-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-[3-((1S，2S，4S)-2-氧代-2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
5-[顺式-3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-[3-(1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；或
5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-[顺式-3-(1-氧代-硫代吗啉-4-基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；或其盐。
第二方面，本发明涉及制备式I化合物的方法。式I化合物或其盐可按照本领域已知的方法制备(参见以上引用的参考文献)，尽管先前未描述将这些方法用于制备式I化合物。
一般反应方法：
在一个实施方案中，本发明涉及制备式I化合物的方法(方法A)，该方法包括以下步骤：将式II化合物
Figure BDA00001618491400241
其中取代基如以上所定义，
与式III化合物
Figure BDA00001618491400242
其中取代基如以上所定义，
任选地在一种或多种反应助剂例如三苯基膦和DIAD的存在下、任选地在一种或多种稀释剂、特别是极性溶剂例如THF的存在下反应。该反应类型也被称作Mitsunobo反应，常用的反应条件是本领域已知的并且适用于本方法。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备式I化合物的方法(方法B)，该方法包括以下步骤：将式IV化合物
其中取代基如以上所定义且Hal代表卤素、尤其是碘，
与式V化合物，
Figure BDA00001618491400252
其中取代基如以上所定义且B(R5)2代表环状或脂肪族硼酸例如4，4，5，5，-四甲基1，3，2-二氧硼戊环，
在催化剂、例如Pd(0)催化剂、例如Pd(PPh3)4的存在下、任选地在一种或多种反应助剂、例如碱、例如Na2CO3的存在下、任选地在一种或多种稀释剂、尤其是极性溶剂、例如H2O/DMF的存在下反应。该反应类型也被称作Suzuki反应，常用的反应条件是本领域已知的并且适用于本方法。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备式I化合物的方法(方法C)，该方法包括以下步骤：将式VI化合物
Figure BDA00001618491400261
其中取代基如以上所定义且A5a代表CR3CHO、尤其是CHCHO，
与式VII化合物，
Figure BDA00001618491400262
其中R2如以上所定义，
任选地在一种或多种反应助剂、例如硼氢化物、例如三乙酰氧基硼氢化物的存在下、任选地在一种或多种稀释剂、尤其是非质子溶剂、例如二氯乙烷的存在下反应。该反应类型也被称作还原氨基化反应，常用的反应条件是本领域已知的并且适用于本方法。在该实施方案中，原料醛VI可通过将相应醇的氧化、例如利用高价碘试剂例如2-碘氧基苯甲酸(IBX)氧化来原位形成。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备式I化合物的方法(方法D)，该方法包括以下步骤：将式IIX化合物
Figure BDA00001618491400263
其中取代基如以上所定义且A5b代表CR3CH2O-FG(FG是羟基活化基团)、尤其是CHCH2OTs(Ts代表甲苯磺酸酯)，
与式IX化合物
Figure BDA00001618491400271
其中R2如以上所定义、尤其是硫基或烷硫基且M代表(碱土)碱金属、特别是钠，
任选地在一种或多种反应助剂的存在下、任选地在一种或多种稀释剂、特别是极性溶剂、例如THF的存在下反应。常用的反应条件是本领域已知的并且适用于本方法。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备式I化合物的方法(方法E)，该方法包括以下步骤：将式X化合物
Figure BDA00001618491400272
其中取代基如以上所定义且A5a代表N，
与式XI或XII化合物反应
Figure BDA00001618491400273
其中R2如以上所定义。
在XI的情况下，任选地在一种或多种反应助剂、例如硼氢化物、例如三乙酰氧基硼氢化物的存在下、任选地在一种或多种稀释剂、尤其是非质子溶剂、例如二氯乙烷的存在下反应。该反应类型也被称作还原氨基化反应，常用的反应条件是本领域已知的并且适用于本方法。在XII(R3是卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的情况下，任选地在一种或多种反应助剂、例如碱、例如碳酸氢钠或三乙胺的存在下在一种或多种稀释剂、例如MeOH的存在下进行。该反应类型也被称作N-烷基化。
保护基：
在以上所述的方法中，存在于原料中的并且不希望其参与反应的官能团以保护形式存在(如果需要的话)并且随后除去存在的保护基，其中所述的原料化合物还可以盐的形式存在，只要存在成盐基团并且可以以盐的形式进行反应即可。在其它的工艺步骤中，根据需要进行，不应该参与反应的原料的官能团可以以未保护的形式存在，或将其进行保护例如通过一个或多个保护基进行保护。然后将保护基按照已知的方法之一全部或部分地除去。保护基及其引入和除去方式记载于例如“有机化学中的保护基”，Plenum Press，London，New York 1973和“Methoden der organischenChemie”，Houben-Weyl，第4版，第15/1卷，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart 1974和Theodora W.Greene，“有机合成中的保护基”，JohnWiley & Sons，New York 1981。保护基的特征在于它们易于除去，即不会出现不需要的副反应，例如通过溶剂分解、还原、光解或在生理条件下除去。
其它的工艺步骤：
在以上所述的方法中，可将所得到的式I化合物转化成另一种式I化合物，将游离的式I化合物转化成盐、将得到的式I化合物的盐转化成游离化合物或另一种盐、和/或将式I的异构化合物的混合物分离成单独的异构体。然而，式I的终产物还可含有可用作用于制备式I的其它终产物的原料中的保护基的取代基。因此，在本文的范围内，仅将不是式I的特定所需终产物的可易于除去的基团指定为“保护基”，除非上下文另有指示。
式I化合物可转化成相应的N-氧化物。反应利用适当的氧化剂、优选过氧化物、例如间-氯过苯甲酸、在适当的溶剂、例如卤代烃、通常是氯仿或二氯甲烷或在低级烷烃羧酸、通常是乙酸中、优选在0℃至反应混合物的沸腾温度、特别是在约室温下进行。
一般工艺条件：
本文所述的所有工艺步骤均可在已知的反应条件下、优选在具体所述的条件下、在不存在或通常在溶剂或稀释剂(优选对所用的试剂呈惰性并且能够溶解它们的试剂)的存在下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交换剂、通常是阳离子交换剂、例如H+形式(这取决于反应和/或反应物的类型)的情况下、在降低的、正常或升高的温度下、例如在-100℃至约190℃、优选约-80℃至约150℃、例如-80至-60℃、在室温下、在-20至40℃或在所用溶剂的沸点下、在常压下或在封闭容器中(如果需要在压力下进行的话)、和/或在惰性气氛下、例如在氩气或氮气氛下进行。
本发明还涉及该工艺的以下实施方案：从可在任何阶段作为中间体得到的化合物开始并且进行剩下的步骤，或在任何阶段中止该方法，或在反应条件下形成原料，或以反应性衍生物或盐的形式使用所述原料，或在这些工艺条件下制备可通过本发明的方法得到的化合物，并且进一步原位加工处理所述的化合物。在优选的实施方案中，从能够生成上文所述的优选化合物的那些原料开始。
式I化合物(或其N-氧化物)、包括其盐还可以水合物的形式得到，或其结晶可包含例如用于结晶的溶剂(以溶剂化物形式存在)。在优选的实施方案中，将式I化合物按照实施例中所定义的方法和工艺步骤进行制备。原料：
新的原料和/或中间体及其制备方法同样是本发明的主题。在优选的实施方案中，使用能够得到优选化合物的原料并对反应条件进行相应的选择。
用于上述方法的原料是已知的、能够按照已知的方法制备(参见以上所引用的参考文献)或可购买得到；特别是，它们可利用实施例中所述的方法制备。
在原料的制备中，如果需要的话，应对所存在的不参与反应的官能团进行保护。优选的保护基、其引入及其除去如以上或实施例中所述。还可用其盐形式代替各种原料和中间产物进行反应，只要存在成盐基团并且可用盐进行反应即可。在上下文中使用术语原料时，在合理并且可能的情况下，其盐也通常包括在内。
第三方面，本发明涉及本发明化合物作为药物的用途。尤其是，式I化合物具有有价值的药理学性能，如上下文所述。因此本发明提供了：
■作为药物/用作药物的本文所定义的式(I)化合物；
■作为药品/用作药品的本文所定义的式(I)化合物；
■用于治疗一种或多种IGF-1R介导的病症或疾病的本文所定义的式(I)化合物；
■本文所定义的式(I)化合物在制备用于治疗IGF-1R介导的病症或疾病的药物中的用途；
■本文所定义的式(I)化合物用于治疗IGF-1R介导的病症或疾病的用途；
■本文所定义的式I化合物用于抑制IGF-IR酪氨酸激酶的用途；
■本文所定义的式(I)化合物用于治疗选自下列的病症或疾病的用途：多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、滑膜瘤、肝细胞瘤、尤文氏肉瘤、肾上腺皮质癌(ACC)或选自骨肉瘤、黑瘤、乳腺肿瘤、肾脏、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、肺、子宫或胃肠道肿瘤的实体瘤；
■本文所定义的式(I)化合物用于治疗选自肺损伤和肺纤维化的病症或疾病的用途；
■本文所定义的式(I)化合物用于治疗糖尿病性视网膜病的用途；
■调节个体的IGF-1R活性的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的本文所定义的式I化合物的步骤；
■治疗IGF-1R介导的病症或疾病的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的本文所定义的式(I)化合物；
■抑制细胞内的IGF-1R的方法，该方法包括将所述的细胞与有效量的本文所定义的式I化合物相接触。
“有需要的个体”是指分类为哺乳动物的任何动物，包括人、家畜和农场动物和动物园、运动或宠物动物，例如狗、猫、牛、马、绵羊、猪、山羊、兔子等。在特定的例子中，哺乳动物是人。
术语主体化合物的“施用/给药”是指将本发明化合物及其前药提供给需要治疗的个体。“与一种或多种其它治疗剂联合施用/给药”包括以任何顺序和以任何给药途径同时和连续给药。
化合物的“有效量”是足以实现具体指定的目的的量。“有效量”可通过经验并以与指定目的有关的例行方式确定。
术语“治疗有效量”是指有效“治疗”个体或哺乳动物的IGF-1R-介导的病症的化合物(例如IGF-1R拮抗剂)的量。在癌症的情况下，药物的治疗有效量可减少癌细胞的数量；减小肿瘤的大小；抑制(即减慢至某种程度并且优选停止)癌细胞渗透进入周围器官；抑制(即减慢至某种程度并且优选停止)肿瘤的转移；抑制(至某种程度)肿瘤的生长；和/或缓解(至某种程度)与癌症有关的一种或多种症状。参见本文“治疗”的定义。至药物可阻止生长和/或杀死现有癌细胞的程度，它可以是抑制细胞生长的和/或细胞毒性的。
术语“癌症”是指哺乳动物中特征在于失控的细胞生长/增殖的生理学情况。癌症的实例包括但不限于：癌、淋巴瘤、胚细胞瘤和白血病。癌症的更具体的实例包括但不限于：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、肺癌、包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肠类癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝(肝细胞)癌、肝母细胞瘤、食道癌、肺腺癌、间皮瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤、头和颈鳞状细胞癌、青年鼻咽纤维血管瘤、脂肪肉瘤、甲状腺癌、黑瘤、基底细胞癌(BCC)、肾上腺皮质癌(ACC)、髓母细胞瘤和硬纤维瘤。
术语“IGF-1R介导的疾病”包括但不限于多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、滑膜瘤、肝细胞瘤、尤文氏肉瘤、肾上腺皮质癌(ACC)或选自骨肉瘤、黑瘤、乳腺肿瘤、肾脏、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、肺、子宫或胃肠道肿瘤的实体瘤。
进一步发现式I化合物还可用于治疗急性肺损伤和肺纤维化。
“治疗”或“缓解”是指治疗性治疗和预防性措施，其目的是预防或减慢(减轻)针对的病理性疾病或状况或病症。需要治疗的人群包括已经患有病症的人群以及倾向患有病症的人群，或那些需要阻止(预防)该病症的人群。当IGF-1R介导的病症是癌症时，如果在按照本发明的方法接受治疗量的IGF-1R拮抗剂后患者表现出可观察到和/或可测量的一种或多种下列现象的减少或消失，则个体或哺乳动物被成功地“治疗”或表现出减少的肿瘤负荷：癌细胞的数量减少或癌细胞的消失；肿瘤大小的减小；抑制(即减慢至某种程度并且优选停止)癌细胞渗透进入周围器官，包括癌细胞扩散进入软组织和骨头；抑制(即减慢至某种程度并且优选停止)肿瘤的转移；抑制(至某种程度)肿瘤的生长；和/或缓解(至某种程度)与特定癌症有关的一种或多种症状；减少发病率和死亡率，改善生活质量。至IGF-1R拮抗剂可阻止生长和/或杀死现有的癌细胞的程度，它可以是抑制细胞生长的和/或细胞毒性的。这些征兆或症状的减少还可通过患者来感觉。
在另一个实施方案中，本发明提供了在患者所述状况的哺乳动物内治疗、改善或预防对IGF-1R的抑制有响应的状况的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的本文所定义的式I化合物，并且任选地与第二种治疗剂组合施用。本发明化合物可施用给例如患有自身免疫疾病、移植疾病、感染性疾病或细胞增殖性疾病的哺乳动物。在具体的实例中，本发明化合物可单独使用或与化学治疗剂组合使用以治疗细胞增殖性病症。
本发明化合物(即本文所定义的式I化合物)作为IGF-IR酪氨酸激酶活性抑制剂的效能可用细胞的“捕获ELISA”来证明。在该试验中，确定本发明化合物对抗胰岛素样生长因子I(IGF-I)诱导的IGF-IR自身磷酸化的活性。该试验按照以下方法进行：以捕获ELISA形式用MSD(Meso ScaleDiscovery)平台在用相应的受体转导的Hek293细胞中评价化合物介导的IGF1R和INSR磷酸化的抑制作用。简单地讲，将在饥饿培养基(补充有0.1％BSA的DMEM高葡萄糖)中洗涤并稀释的30′000个细胞以90μL/孔接种到预先涂有聚-D-赖氨酸(0.1mg/mL，PBS/O)的96-孔板中。在37℃和5％CO2下孵育24小时后，用3倍连续的化合物稀释液(从10μM开始)测定剂量-响应效果。在所有孔中最终的溶媒浓度是0.1％DMSO。在与化合物预先孵育1小时后，通过使Hek293-IGF1R细胞与1.0ng/μL IGF接触10分钟，使Hek293-InsR细胞与5.0ng/μL胰岛素接触10分钟而引发受体的磷酸化。细胞的溶解通过加入80μL MSD溶解缓冲液/吸出的孔、在冰上孵育20分钟并进行冷冻-解冻循环来实现。然后通过分别将相当于约6μg Hek293-IGF1R或0.6μg Hek293-InsR溶解产物的体积转移至预涂有总-IGF1R或总-InsRAbs的MSD实验板上来评价目标磷酸化。在室温下孵育2小时后，将孔与检测pIGF1R(Tyr1135/1136)以及pINSR(Tyr1150/1151)的兔单克隆抗体(CST#3024，1∶1000)接触1小时。免疫复合物通过SULFO-TagTM-偶合的抗兔IgG抗体在150μL MSD读数-缓冲液的存在下进行检测。在MSDSectorImager 6000上记录通过应用电流引发的在620nm处的光发射。将得到的原始数据(平均Ru-ECL单位)在Excel分析模板中处理。将板空白(MSD溶解缓冲液)从所有数据点中减去。将特定待测化合物浓度对受体磷酸化的影响相对于由配体刺激对比未刺激的对照细胞(设定为100％)所定义的视窗来表达。IC50值[nM]用4-参数曲线拟合(Xlfit软件，V4.3.2)来确定。
另外，该试验还可用稍微不同的方式进行；化合物在过度表达相应受体的HEK293细胞中介导的IGF-1R和InsR磷酸化的抑制作用通过定量蛋白质印记利用Odyssey红外影像仪作为读数来评价。
简单地讲，将在饥饿培养基(补充有0.1％BSA的DMEM高葡萄糖)中洗涤并稀释的1′200′000细胞以2mL/孔接种到6-孔板中。在37℃和5％CO下孵育6-8小时后，用3倍连续稀释液测定剂量-响应效果。在所有孔中最终的溶媒浓度是＝＜0.1％DMSO。在与化合物预先孵育1小时后，通过使HEK293-IGF1R细胞与500ng/mL IGF1接触10分钟，使HEK293-INSR细胞与5μg/mL胰岛素接触10分钟来引发受体的磷酸化。通过加入200μL冰冷的溶解缓冲液10分钟并进行30分钟的冷冻-解冻循环来制备全细胞萃取液，然后将20μg负载到48-孔8％丙烯酰胺E-PAGE凝胶上，然后将蛋白通过电泳36分钟而分离并利用iBlot转移系统转移到PVDF膜上7分钟。然后通过如下方式评价目标磷酸化：将膜与检测pIGF1R(Tyr1135/1136)以及pINSR(Tyr1150/1151)的兔mAb(CST#3024，1∶1000)一起在4℃下孵育过夜，然后与检测Tubulin(内参照)的小鼠mAb一起在室温下孵育3小时，然后再与作为第二抗体的Alexa fluor 680结合的抗小鼠IgG和IRDye 800CW结合的抗兔IgG一起在室温下在黑暗中孵育1小时。通过密度计量学用Odyssey红外影像仪进行定量并且将原始数据在Excel分析模板中处理。在通过Tubilin信号评价蛋白负载标准化后，将特定待测化合物浓度对受体磷酸化的影响相对于配体刺激的对照细胞(设定为100％)来表达。IC50值利用4-参数曲线拟合(Xlfit软件，v4.3.2；205型)来确定。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及在上述“捕获ELISA”试验中其IC50值小于500nM的式I化合物，最优选其IC50值小于100nM的式I化合物。
本发明化合物(即本文所定义的式I化合物)作为IGF-IR酪氨酸激酶活性的抑制剂的效能可按照以下方法证明：
在裸鼠异种移植模型内的体内活性：
对于体内效能试验，将细胞重新悬浮在HBSS中并皮下注射(0.05ml/小鼠)到6至8周龄的雌性裸鼠(HsdNpa：athymic/nu)中。当平均肿瘤体积达到约200mm3时开始治疗。一周三次地记录体重和肿瘤体积。将肿瘤体积用卡尺测定并按照公式长度×直径2×π/6确定。除了给出肿瘤体积在治疗期间的分段变化外，还将抗肿瘤活性以T/C％(治疗的动物的肿瘤体积的平均变化/对照动物的肿瘤体积的平均变化)×100来表达。候选IGF-1R抑制剂的效能通过如下方式测定：在细胞注射17-18天后并且在将小鼠随机化以便每组具有相类似的平均肿瘤大小后，开始口服给药。基于动物的一般健康状况用适当的给药方案持续给药7天。将所有的候选IGF-1R抑制剂在适当的溶媒例如NMP/PEG300(10∶90)中配制并通过管饲法每日服用。溶媒由例如NMP/PEG300(10∶90)构成。所有的服用体积均为5ml/kg。在最后的测定之后给予最终剂量的化合物，将所有治疗组的动物在不同的时间点后杀死，以测定血液、肝脏和其它器官的最终PK以及确定肿瘤内的磷酸化IGF-1R(pIGF-1R)水平和肝样品内的磷酸化InsR(pInsR)。血浆胰岛素水平用可购买的ELISA试剂盒(Mercodia)评价。血液葡萄糖水平用血糖仪(One Touch
Figure BDA00001618491400351
LifeScan)评价。
这些研究可用于证实式I化合物或其盐具有治疗效果，尤其是对于对IGF-IR酪氨酸激酶的抑制有响应的增殖性疾病而言。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗上述的病理学状况之一、特别是对IGF-IR酪氨酸激酶或IGF-IR依赖型细胞增殖的抑制有响应的疾病、特别是相应的肿瘤性疾病的方法。式I化合物或其可药用盐可以直接或以药物组合物的形式、预防性地或治疗性地、优选以有效对抗所述疾病的量施用给需要所述治疗的温血动物、例如人，尤其是将该化合物以药物组合物的形式施用。在体重约70kg的个体的情况下，给药的日剂量是约0.1g至约5g，优选约0.5g至约2g本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其可药用盐、特别是被称为优选的式I化合物或其可药用盐作为药物的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其可药用盐、特别是被称为优选的式I化合物或其可药用盐本身或以与至少一种可药用载体的药物组合物的形式用于治疗和预防一种或多种上文所述的疾病、优选对IGF-IR酪氨酸激酶或IGF-IR依赖型细胞增殖的抑制有响应的疾病、特别是肿瘤性疾病的用途，尤其是如果所述的疾病对IGF-IR酪氨酸激酶或IGF-IR依赖型细胞增殖的抑制有响应的话。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其可药用盐、特别是被称为优选的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗和预防一种或多种上文所述的疾病、特别是肿瘤性疾病的药物中的用途，尤其是如果该疾病对IGF-IR酪氨酸激酶或IGF-IR依赖型细胞增殖的抑制有响应的话。
第四方面，本发明涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明由此提供了
■包含式I化合物或其可药用盐和一种或多种载体/赋形剂的药物组合物；
■包含治疗有效量的本文所定义的式I化合物和一种或多种可药用载体/赋形剂的药物组合物。
本文所用的“载体”包括在所用的剂量和浓度下对与其接触的细胞或哺乳动物无毒的可药用载体、赋形剂或稳定剂。通常，生理上可接受的载体是含水的pH缓冲溶液。生理上可接受的载体的实例包括缓冲剂例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(小于约10个残基)的多肽；蛋白，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸例如甘氨酸、谷酰胺、天冬氨酸、谷氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂例如EDTA；糖醇例如甘露醇或山梨醇；成盐的抗衡离子例如钠；和/或非离子性表面活性剂例如
Figure BDA00001618491400361
聚乙二醇(PEG)和
适当的赋形剂/载体可以是本领域技术人员通常利用的任何的固体、液体、半固体或气态(在气溶胶组合物的情况下)赋形剂。
固体的药用赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、一硬脂酸甘油酯、氯化钠、干燥的脱脂牛奶等。
液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体、尤其是用于可注射溶液的液体载体包括水、盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇。
用于局部应用、例如应用于皮肤和眼睛的适当组合物包括水溶液、混悬剂、软膏剂、霜剂、凝胶或可喷雾的制剂，例如通过气溶胶等传送的制剂。所述的局部传送系统特别适用于对皮肤的应用，例如用于治疗皮肤癌，例如用于以防晒霜、洗液、喷雾等进行预防性应用。因此，它们特别适用于局部制剂，包括本领域众所周知的化妆品制剂。该组合物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
正如本文所用的那样，局部应用还涉及吸入或鼻内应用。它们可以干粉的形式(单独的、以混合物、例如与乳糖的干混物的形式，或以混合的组分颗粒、例如与磷脂的混合组分颗粒的形式)从干粉吸入器或以气溶胶喷雾的形式从加压容器、泵、喷雾器、雾化器或粉化器方便地传送，其中可使用或不使用适当的抛射剂。
压缩气体可用于将式(I)化合物以气溶胶的形式分散。适于该目的的惰性气体是氮、二氧化碳等。其它适当的药用赋形剂及其制剂记载于E.W.Martin编辑的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany，18版，1990)。
活性成分的剂量取决于待治疗的疾病以及物种、年龄、体重和个体状况、个体的药动学数据和给药方式。制剂中化合物的量可在本领域技术人员所用的全部范围内变化。以重量百分比(wt％)计，制剂通常含有占整个制剂约0.01-99.99wt％的式(I)化合物，余量是一种或多种适当的药用赋形剂。优选该化合物的存在量是约1-80wt％。单位剂型是例如包衣和未包衣的片剂、安瓿、小瓶、栓剂或胶囊。实例是含有约0.05g至约1.0g活性物质的胶囊。
用于肠道给药、例如鼻内、口腔、直肠或特别是口服给药以及用于胃肠外给药、例如静脉内、肌肉内或皮下给药于温血动物、尤其是人的组合物是特别优选的。该组合物仅含有活性成分，或优选还含有可药用载体。
包含本文所定义的式I化合物和至少一种可药用载体(例如赋形剂和/或稀释剂)的药物组合物可按照常规方式制备，例如通过常规混合、造粒、包衣、溶解或冷冻干燥过程来制备。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于施用给患有对IGF-IR酪氨酸激酶或IGF-IR依赖型细胞增殖的抑制有响应的疾病、特别是肿瘤性疾病的温血动物、特别是人或商用哺乳动物的药物组合物，该药物组合物包含有效量的用于抑制IGF-IR酪氨酸激酶或IGF-IR依赖型细胞增殖的式I化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于预防或尤其是治疗需要所述治疗、特别是患有该疾病的温血动物、特别是人或其它哺乳动物的肿瘤和其它增殖性疾病的药物组合物，该药物组合物包含预防或特别是治疗所述疾病有效量的式I化合物或其可药用盐作为活性成分，该方案同样是优选的。
第五方面，本发明涉及包含式I化合物和一种或多种其它活性成分的组合。本发明由此提供了
■组合，尤其是包含治疗有效量的式I化合物和一种或多种治疗活性剂、尤其是抗增殖剂的药物组合；
■组合的药物组合物，其适于同时或按顺序给药，该组合物包含治疗有效量的本文所定义的式(I)化合物；治疗有效量的一种或多种组合伴侣、尤其是抗增殖剂；一种或多种可药用赋形剂；
■(i)作为药物、(ii)用于治疗IGF-1R介导的疾病、(iii)用于治疗IGF-1R介导的疾病的方法中的本文所定义的组合的药物组合物。
■包含两种或多种单独的药物组合物的药盒，其中至少一种药物组合物含有式(I)化合物。在一种实施方案中，该药盒包含用于分别容纳所述组合物的部件、例如容器、分开的瓶子或分开的箔包。该药盒的一个实例是通常用于包装片剂、胶囊等的凸泡包装。本发明的药盒可用于施用不同的剂型、例如口服和胃肠外剂型，用于以不同的剂量间隔施用单独的组合物，或用于相互滴定单独的组合物。为了有助于依从性，本发明的药盒通常包含用于给药的说明书。
本文所用的术语“药物组合”或“组合的药物组合物”指的是通过混合或组合活性成分所获得的产物，包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分例如式I化合物和共同活性剂以单一实体或剂量形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如式I化合物和共同活性剂作为分离的实体同时、并行或无特定时间限制地相继施用于患者，其中该施用在患者体内提供了治疗有效水平的各活性成分。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或多种活性成分。
在本发明的组合疗法中，本发明化合物和其它治疗剂可通过相同和/或不同的制造商生产和/或配制。此外，还可将本发明化合物和其它治疗剂按照如下方式一起用于组合疗法：(i)在将组合产品发放给医生之前(例如在包含本发明化合物和其它治疗剂的药盒的情况下)；(ii)在给药之前不久由医生自己(或在医生的指导下)；(iii)由患者自己，例如在本发明化合物和其它治疗剂的相继给药的过程中。
术语“抗增殖剂”包括但不限于芳香酶抑制剂、抗雌激素药、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活化剂、烷化剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、降低脂类激酶活性的化合物、例如PI3激酶抑制剂、抗肿瘤抗代谢药物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物、例如mTOR抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂和其它的抗血管生成化合物、戈那瑞林激动剂、抗雄激素药、Bengamides、二膦酸类、曲妥珠单抗和放射性治疗。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及能抑制雌激素生成、即抑制雄二酮和睾酮底物分别向雌酮和雌二醇转化的化合物。该术语包括但不局限于甾类，尤其是依西美坦和福美坦，和特别是非甾类，尤其是氨鲁米特、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和更优选的来曲唑。依西美坦可以例如市售形式如商标为AROMASINTM的形式给药。福美坦可以例如市售形式如商标为LENTARONTM的形式给药。法倔唑可以例如市售形式如商标为AFEMATM的形式给药。阿那曲唑可以例如市售形式如商标为ARIMIDEXTM的形式给药。来曲唑可以例如市售形式如商标为FEMARATM或FEMARTM的形式给药。氨鲁米特可以例如市售形式如商标为ORIMETENTM的形式给药。
本发明中含有芳香酶抑制剂型抗肿瘤剂的组合尤其可用于治疗激素受体阳性的乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雌激素药”涉及能在雌激素受体水平拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不局限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如市售形式如商标NOLVADEXTM的形式给药。盐酸雷洛昔芬可以例如市售形式如商标为EVISTATM的形式给药。氟维司群可按US 4,659,516中公开的内容配制或以例如市售形式如商标为FASLODEXTM的形式给药。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不局限于托泊替康、伊立替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如市售形式如商标为CAMPTOSARTM的形式给药。托泊替康可以例如市售形式如商标为HYCAMTINTM的形式给药。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不局限于蒽环霉素类如阿霉素(包括脂质体制剂，例如CAELYXTM)、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌，和鬼臼脂素(podophyllotoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如市售形式如商标为ETOPOPHOSTM的形式给药。替尼泊苷可以例如市售形式如商标为VM 26-BRISTOLTM的形式给药。阿霉素可以例如市售形式如商标为ADRIBLASTINTM的形式给药。表柔比星可以例如市售形式如商标为FARMORUBICINTM的形式给药。伊达比星可以例如市售形式如商标为ZAVEDOSTM的形式给药。米托蒽醌可以例如市售形式如商标为NOVANTRONTM的形式给药。
术语“脂类激酶抑制剂”涉及PI3激酶抑制剂、PI4激酶抑制剂、Vps34抑制剂。具体的实例包括：NVP-BEZ235、NVP-BGT226、NVP-BKM120、AS-604850、AS-041164、AS-252424、AS-605240、GDC0941、PI-103、TGX221、YM201636、ZSTK474、WO 2009/080705和US 2009/163469中所述的实例。
本文所用的术语“微管活化药”涉及微管稳定药和微管去稳定药，包括但不局限于紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛，长春生物碱如长春花碱，特别是硫酸长春花碱、长春新碱，特别是硫酸长春新碱、和长春瑞滨、海绵内酯(discodermolide)和埃博霉素类，如埃博霉素B和D。多西他赛可以例如市售形式如商标为TAXOTERETM的形式给药。硫酸长春花碱可以例如市售形式如商标为VINBLASTIN R.P.TM的形式给药。硫酸长春新碱可以例如市售形式如商标为FARMISTINTM的形式给药。海绵内酯可如US5,010,099中公开的内容得到。
本文所用的术语“烷化剂”包括但不局限于环磷酰胺、异环磷酰胺和美法仑。环磷酰胺可以例如市售形式如商标为CYCLOSTINTM的形式给药。异环磷酰胺可以例如市售形式如商标为HOLOXANTM的形式给药。
术语“组蛋白去乙酰化酶抑制剂”涉及抑制组蛋白去乙酰化酶并且具有抗增殖活性的化合物。
术语“法尼基转移酶抑制剂”涉及抑制法尼基转移酶并且具有抗增殖活性的化合物。
术语“COX-2抑制剂”涉及抑制2型环加氧酶(COX-2)并且具有抗增殖活性的化合物例如塞来考昔
Figure BDA00001618491400411
和罗非考昔
Figure BDA00001618491400412
术语“MMP抑制剂”涉及抑制基质金属蛋白酶(MMP)并且具有抗增殖活性的化合物。
术语“mTOR抑制剂”涉及可抑制哺乳动物的雷帕霉素靶点(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，诸如西罗莫司(sirolimus)
Figure BDA00001618491400413
依维莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
术语“抗肿瘤抗代谢药物”包括但不局限于5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、氟尿苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、羟基脲、甲氨蝶呤、依达曲沙和这些化合物的盐，以及ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不局限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如市售形式如商标为CARBOPLATTM的形式给药。奥沙利铂可以例如市售形式如商标为ELOXATINTM的形式给药。
本文所用的术语“降低蛋白激酶活性的化合物和其它的抗血管生成化合物”包括但不局限于能降低例如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)和c-Src的活性的化合物和具有与降低蛋白激酶活性无关的作用机制的抗血管生成化合物。
降低VEGF活性的化合物尤其是能抑制VEGF受体、特别是VEGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物，和能与VEGF结合的化合物，尤其是一般和具体公开于WO 98/35958(式I的化合物)、WO 00/09495、WO00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0 769 947的那些化合物、蛋白和单克隆抗体；M.Prewett等人在Cancer Research 59(1999)5209-5218中、F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.93，pp.14765-14770，1996年12月中、Z.Zhu等人在Cancer Res.58，1998，3209-3214中以及J.Mordenti等人在Toxicologic Pathology，vol.27，no.1，pp 14-21，1999中所述的那些化合物；WO 00/37502和WO 94/10202中所述的化合物；M.S.O’Reilly等人，Cell79，1994，315-328所述的血管抑素(Angiostatin)；和M.S.O’Reilly等人，Cell 88，1997，277-285所述的内皮抑素(Endostatin)；索拉非尼(sorefanib)(Nexavar)、Sutent(舒尼替尼)、BAY 43-9006。
降低EGF活性的化合物尤其是能抑制EGF受体、特别是EGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物和可与EGF结合的化合物，尤其是一般和具体公开于WO 97/02266(式IV化合物)、EP 0 564 409、WO 99/03854、EP0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、WO 98/10767、WO97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和尤其是WO 96/33980的化合物。具体的EGF受体抑制剂的实例包括但不限于Tarceva(厄洛替尼)、Iressa(吉非替尼)、Tykerb(拉帕替尼)、Erbitux(西妥昔单抗)、Avastin(贝伐单抗)、Herceptin(曲妥珠单抗)、Rituxan(利妥昔单抗)、Bexxar(托西莫单抗)和帕尼单抗。
降低c-Src活性的化合物包括但不限于以下所定义的能抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和与SH2相互作用的抑制剂，例如公开于WO97/07131和WO97/08193的化合物；抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，包括但不限于属于吡咯并嘧啶结构种类的化合物，特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶、嘌呤、吡唑并嘧啶、特别是吡唑并[3，4-d]嘧啶、吡唑并嘧啶、特别是吡唑并[3，4-d]嘧啶和吡啶并嘧啶、特别是吡啶并[2，3-d]嘧啶。优选该术语涉及公开于WO 96/10028、WO 97/28161、WO97/32879和WO97/49706中的那些化合物。
降低Raf激酶活性的化合物包括但不限于：Raf265、索拉非尼和BAY43-9006。
抑制Raf激酶的下游效应物的化合物，例如MEK。MEK抑制剂的实例包括PD 98059、AZD6244(ARRY-886)、Cl-1040、PD 0325901和u0126。
具有与降低蛋白激酶活性无关的作用机制的抗血管生成化合物包括但不限于例如沙利度胺(THALOMIDTM)、SU5416和塞来昔布(CelebrexTM)。
本文所用的术语“戈那瑞林激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开于US 4,100,274并且可以例如市售形式如商标为ZOLADEXTM的形式给药。阿巴瑞克可按照US 5,843,901中公开的内容配制。
本文所用的术语“抗雄激素药”包括但不限于比卡鲁胺(CASODEXTM)，其可按照例如US 4,636,505公开的方法配制。
术语“Bengamides”涉及具有抗增殖性能的Bengamides及其衍生物，并且包括但不限于一般和具体公开于WO00/29382的化合物，优选公开于WO00/29382的实施例1的化合物。
本文所用的术语“二膦酸类”包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如市售形式如商标为DIDRONELTM的形式给药。“氯膦酸”可以例如市售形式如商标为BONEFOSTM的形式给药。“替鲁膦酸”可以例如市售形式如商标为SKELIDTM的形式给药。“帕米膦酸”可以例如市售形式如商标为AREDIATM的形式给药。“阿仑膦酸”可以例如市售形式如商标为FOSAMAXTM的形式给药。“伊班膦酸”可以例如市售形式如商标为BONDRANATTM的形式给药。“利塞膦酸”可以例如市售形式如商标为ACTONELTM的形式给药。“唑来膦酸”可以例如市售形式如商标为ZOMETATM的形式给药。
“曲妥珠单抗”可以例如市售形式如商标为HERCEPTINTM的形式给药。
在本发明的组合疗法中，本发明化合物和其它治疗剂可通过相同和/或不同的制造商生产和/或配制。此外，还可将本发明化合物和其它治疗剂按照如下方式一起用于组合疗法：(i)在将组合产品发放给医生之前(例如在包含本发明化合物和其它治疗剂的药盒的情况下)；(ii)在给药之前不久由医生自己(或在医生的指导下)；(iii)由患者自己，例如在本发明化合物和其它治疗剂的相继给药的过程中。
因此，本发明提供了式I化合物用于治疗由IGF-1R介导的疾病或状况的用途，其中制备药物用于与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗由IGF-1R介导的疾病或状况的用途，其中将药物与式I化合物一起施用。
本发明还提供了用于治疗IGF-1R介导的疾病或状况的方法的式I化合物，其中制备式I化合物用于与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗IGF-1R介导的疾病或状况的方法的另一种治疗剂，其中制备其它治疗剂用于与式I化合物一起施用。本发明还提供了用于治疗IGF-1R介导的疾病或状况的方法的式I化合物，其中将式I化合物与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗IGF-1R介导的疾病或状况的方法的另一种治疗剂，其中将其它治疗剂与式I化合物一起施用。
本发明还提供了式I化合物用于治疗IGF-1R介导的疾病或状况的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已用另一种治疗剂治疗过。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗IGF-1R介导的疾病或状况的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已用式I化合物治疗过。
对于急性骨髓性白血病(AML)的治疗，式I化合物可与标准的白血病治疗组合使用，特别是与用于治疗AML的疗法相组合。尤其是，式I化合物可与例如法尼基转移酶抑制剂和/或用于治疗AML的其它药物、例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、依达比星和卡铂一起施用。
用代码、类名或商标名确定的活性剂的结构可以得自标准纲要“默克索引(The Merck Index)”的现行版本或得自数据库，例如PatentsInternational(例如，IMS World Publications)。
可以与式I化合物组合使用的上述化合物可按照本领域已知的诸如以上所引用的文献所述的方法进行制备和给药。
在另一个实施方案中，另外的活性成分是激素类药物。
在另一个实施方案中，另外的活性成分是PI3激酶抑制剂，例如NVP-BEZ235和NVP-BKM120。
在另一个实施方案中，另外的活性成分是mTOR抑制剂、例如依维莫司。
实施例
下面的实施例用于解释本发明而没有限制其范围。所用的缩写词是本领域常规的并且如以下所给出的那样。
缩写词
AcOH    乙酸
Br2     溴
盐水    NaCl的饱和水溶液
DCM     二氯甲烷
DIEA    二异丙基乙基胺
DMF     二甲基甲酰胺
DMSO    二甲基亚砜
eq      当量
EtOH    乙醇
EtOAc   酸乙酯
h       小时
H2O     水
HPLC         高压液相色谱
K3PO4        磷酸钾
l            升
MeCN         乙腈
MeOH         甲醇
ml           毫升
min          分钟
MPLC         中压液相色谱
MS           质谱
Na2CO3       碳酸钠
NaHCO3       碳酸氢钠
NaHCO3 sat    碳酸氢钠饱和水溶液
Na2SO4       硫酸钠
NIS          N-碘琥珀酰亚胺
NMR          核磁共振
PdCl2(dppf)[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯(0)
Rf           前沿比(TLC)
rt           室温
TFA          三氟乙酸
THF          四氢呋喃
TLC          薄层色谱
tR           保留时间
分析方法
温度以摄氏度测定。除非另有指示，反应在室温下反应。下面的HPLC、HPLC/MS和MS方法用于中间体和实施例的制备。
HPLC方法：
方法A
HPLC线性梯度在A＝H2O/TFA 1000∶1和B＝乙腈/TFA 1000∶1之间梯度1：在4.5分钟内从2-100％B，然后1分钟100％B；柱：ChromolithPerformance 100mm x 4.5mm(Merck，Darmstadt，德国)；流速2ml/min。在215nm检测。
方法B
柱：Speed ROD RP18e，50x 4.6mm。
流速：1.3ml/min
流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)梯度：线性梯度在6分钟内从0％B至100％B，然后2分钟100％B检测：在215nm处UV检测
方法C
线性梯度，在5分钟内从20-100％溶剂A+1.5分钟100％溶剂A；在215nm处检测，流速1mL/min，在30℃下。柱：Nucleosil 100-3C18(70x 4.0mm)。溶剂A＝CH3CN+0.1％TFA；溶剂B＝H2O+0.1％TFA。
方法D
柱：Nucleodur C18 Gravity，70x 4.0mm，流速：2.0ml/min流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)梯度：1％B--＞20％B(1min)，--＞100％B(2min)，100％B(1min)。检测：在215nm处UV检测。
MS方法：
方法L
Micromass Platform II
范围DA 200-900
锥电压+30V和-30V
泵Agilent 1100 Quat，2分钟，0.05ml/min 1∶1甲醇∶15％甲醇的水溶液，含有0.2％氢氧化铵(25％)。
注射器，CTC PAL
方法M
Agilent G1379A脱气机
Agilent G1312A二元泵
Agilent G1367A孔板自动进样器
Agilent G1316A柱加热器
Agilent G1315B二极管阵列检测器
Agilent G1496C MSD
Sedex 75蒸发光散射检测器
流动相：H2O+0.05％TFA和乙腈+0.035％TFA
梯度：1mL/分钟，在3分钟内从最初的X％ACN至最终的X％ACN，100％B 0.49分钟，在0.1分钟内从100％B至最初的X％B。将柱子在～45秒内在两次注射之间重新平衡。
MS扫描：150至1000amu，在1秒内
二极管阵列检测器：监测器220nm、254nm和280nm
制备型HPLC方法：
方法R
Gilson制备型HPLC系统，具有UV-触发的收集系统柱，Sunfire Prep C18OBD 5μm 30X 100mm，温度25℃洗脱剂，在20分钟内梯度从5-100％乙腈在0.05％三氟乙酸水溶液中的溶液，流速30ml/min。
检测UV 254nm
方法S
仪器：Waters 2525二元泵，Waters 515组装泵，Waters 2767自动进样器/级分收集器，Waters 2487双波长UV检测器，Waters ZQ质谱仪
质量触发的收集系统。
流动相：H2O+0.05％TFA(A)，乙腈+0.035％TFA(B)
UV检测器：220nm和254nm
MS扫描：180至800amu，在0.5秒内
梯度：
 时间(min)   流速(mL/min)   ％B
  0   20   10
  1.4   20   10
  1.45   100   10
  3.99   100   40
  4   100   100
  4.15   100   100
  4.16   100   10
  4.2   10   10
  4.25   10   10
HPLC/MS方法：
方法X
ZQ 2000
范围Da 100-900(正)和120-900(负)
锥电压+17V和-17V
泵Agilent 1100Bin，3.5分钟运行时间，通道A，含5％乙腈的水，通道B，含有0.5-1.0％甲酸的乙腈
 时间(min)   流速(mL/min)  ％B
  0   1.2   10
  1.4   1.4   95
  1.45   2.4   95
  3.99   2.4   10
注射器，CTC PAL，5μl
恒温器Agilent 1100，50℃
柱，Waters XBridge，3X 30mm，2.5μm，C18
检测器，Agilent 1100 DAD，210-350nm
方法Y
仪器：Agilent G1379A脱气机，Agilent G1312A二元泵，Agilent G1367A孔板自动进样器，Agilent G1316A柱加热器，Agilent G1315B二极管阵列检测器，Agilent G1496C MSD，Sedex 75蒸发光散射检测器
洗脱剂：
A：水+0.05％甲酸+0.05％乙酸铵(7.5M溶液)
B：乙腈+0.04％甲酸
柱
Ascentis Express RP-Amide 2.7um 2.1x 30mm50℃
梯度
流速：1.2ml/min
Figure BDA00001618491400511
UV检测，DAD 210-350nm
MS检测，100-900m/z
化学合成-中间体
中间体A：顺式-3-[4-氨基-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-苯酚
将顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(J.Slade等，Organic Process Research &Development(2007)，11，p.825，2.0g，4.55mmol)在Pd/C 10％(400mg)的存在下在MeOH/THF 1∶1(30ml)中在H2气氛下(1.1巴)振荡24小时。然后将反应混合物用硅藻土过滤；将催化剂用MeOH洗涤并将整个溶液真空蒸发得到白色固体状标题化合物。HPLC tR 2.12min(方法A)；MS M+H＝350和M-H＝348(方法L)。
中间体B：顺式-3-{4-氨基-7-[3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-苯酚
该标题化合物按照与中间体A所述的相类似的方式用顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(阶段B.2)作为原料合成，得到米白色固体状标题化合物。HPLC：tR 2.07min(方法A)；MS M+H＝428(方法L)。
阶段B.2：顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
向冷却至0℃的顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-硫代吗啉-4-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(阶段B.3，2.28g，4.69mmol)的THF(50ml)混合物中加入溶于水(50ml)的过硫酸氢钾复合盐(Oxone)(8.67g，14.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用冰浴冷却，用NaOAc水溶液(1.16g，14.1mmol的10ml水溶液)缓冲并用Na2S2O5(1.82g)处理至KI试纸保持白色，然后再搅拌20分钟。然后将反应混合物用EtOAc和饱和NaHCO3溶液萃取。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(DCM/MeOH1％至6％)。将含产物的级分一起蒸发得到米白色泡沫状标题化合物。HPLC：tR 2.83min(方法A)；MS M+H＝518(方法L)。
阶段B.3：顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(3-硫代吗啉-4-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
向在70℃下加热的硫吗啉(ABCR，Karlsruhe，德国，7.44g，72.1mmol)的DMF溶液中在2小时内分批加入甲苯-4-磺酸顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲酯(阶段B.4，4g，7.21mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌4小时，然冷却，倒入冰/水中并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用水(2x)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(DCM/MeOH 1％至6％)。将含产物的级分一起蒸发得到白色泡沫状标题化合物。HPLC：tR 2.91min(方法A)；MS M+H＝486(方法L)。
阶段B.4：甲苯-4-磺酸顺式-3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲酯
该标题化合物按照与(步骤62.1，WO 02/092599)所述的相类似的方式用按照(实施例47(b)，WO 97/28161)中的描述得到的顺式异构体来合成。HPLC：tR 3.80min(方法A)；MS M+H＝555(方法L)。
中间体C：(5-甲基-四氢-呋喃-2-基)-甲醇
按照J.Org.Chem.1981，46，5p.938所述的方法，向5-己烯-2-醇(ChemSampCo，Dallas，USA，5g，49.9mmol)的DCM(75ml)混合物中在室温下在1小时内滴加3-氯过苯甲酸(Aldrich，Buchs，瑞士，8.61g，49.9mmol)的DCM(125ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌24小时。然后将反应混合物用DCM(100ml)稀释并用2x50ml饱和Na2CO3水溶液和50ml盐水洗涤，用Na2SO4和K2CO3干燥，过滤并蒸发至干得到液体状标题化合物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：4.20-3.90(m，2H)，3.75-3.56(m，1H)，3.53-3.39(m，1H)，2.11-1.81(m，3H)，1.81-1.58(m，1H)，1.57-1.35(m，1H)，1.29-1.15(m，3H)。
中间体D：4-{3-[4-氨基-5-(3-羟基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-1-甲基-哌嗪-2-酮
该标题化合物按照与中间体A和阶段B.3所述的相类似的方式用可购买到的1-甲基-哌嗪-2-酮(3B Scientific，Libertyville，USA)作为原料来合成，得到米白色泡沫状标题化合物。HPLC：tR 2.06min(方法A)；MS M+H＝407(方法L)。
中间体E：(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基)-甲醇
下面的实施例按照与中间体C所述的相类似的方式利用原料2-甲基-己-5-烯-2-醇(Beta Pharma，New Haven，USA)代替5-己烯-2-醇来合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：4.15-4.05(m，1H)，3.72-3.64(m，1H)，3.52-3.44(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.91-1.69(m，3H)，1.31-1.23(m，6H)。
中间体F：((S)-5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基)-甲醇
按照Tet.Lett.1994，p.7467所述的方法，向用己烷/液氮浴冷却至-90℃的甲苯-4-磺(R)-5-氧代-四氢-呋喃-2-基甲酯(Aldrich，Buchs，瑞士，500mg，1.85mmol)的THF(9ml)混合物中滴加1.6M甲基锂的二乙醚溶液(2.31ml，3.7mmol)。将反应混合物在-90℃下搅拌2小时，然后使反应混合物在4小时内达到室温。然后将反应混合物用盐水(20ml)和1M HCl水溶液(3ml)终止反应。将反应混合物用NaCl饱和并用二乙醚萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干得到油状标题化合物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：4.14-4.08(m，1H)，3.68(dd，1H)，3.48(dd，1H)，2.01-1.93(m，1H)，1.86-1.73(m，3H)，1.31-1.23(m，6H)。
中间体G：((R)-5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基)-甲醇
该标题化合物按照关于中间体F所述的方法用(S)-5-氧代-四氢-呋喃-2-基甲酯(Aldrich，Buchs，瑞士)作为原料来合成。
中间体H：顺式-3-{4-氨基-7-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-苯酚
该标题化合物按照与阶段B.3所述的相类似的方式利用4，4-二氟哌啶(ChemCollect，Remscheid，德国)来合成，得到米白色固体状标题化合物。HPLC：tR 2.22min(方法A)；MS M+H＝414(方法L)。
中间体I：2-(1-乙基-丙氧基)-乙醇
向[2-(1-乙基-丙氧基)-乙氧基甲基]-苯(阶段I.1，180mg，0.802mmol)的EtOAc(8ml)溶液中加入Pd/C 10％(80mg，0.752mmol)，将反应混合物在H2气氛下在室温下搅拌5.5小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤数次。将滤液蒸发。然后将其真空干燥10分钟得到油状标题产物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：3.74-3.69(m，2H)，3.56-3.53(m，2H)，3.18(qt，1H)，2.07-2.03(m，1H)，1.55-1.48(m，4H)，0.90(t，6H)。
阶段I.1[2-(1-乙基-丙氧基)-乙氧基甲基]-苯
在微波小瓶中，将戊烷-3-醇(Aldrich，Buchs，瑞士；5ml，46.3mmol)在氩气氛下溶于DMF(5ml)。分两批加入NaH的油溶液(55％，401mg，9.20mmol)并将反应混合物在室温下搅拌。15分钟后加入(2-溴-乙氧基甲基)-苯(Aldrich，Buchs，瑞士；1.36g，6.13mmol)，然后补加DMF(3ml)得到粘度较低的溶液。然后将反应混合物在115℃下在微波照射下加热1.5小时。将反应混合物蒸发至干并将残余物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。然后将粗产物溶于DMF并通过制备型HPLC(H2O(0.1％TFA)/CH3CN 95∶5至0∶100)纯化4次。将含产物的级分收集在一起并用NaHCO3碱化，然后浓缩并用EtOAc萃取(1x)。将有机层用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发至干，15分钟后得到油状标题化合物。HPLC：tR 3.80min(方法A)；MS M+H＝223(方法L)。
中间体J：2-环戊氧基-乙醇
该标题化合物通过与中间体I相类似的方式在阶段I.1用环戊醇(Aldrich，Buchs，瑞士)代替戊烷-3-醇来制得。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：3.96-3.91(m，1H)，3.73-3.68(m，2H)，3.51-3.48(m，2H)，2.05-1.99(m，1H)，1.77-1.62(m，6H)，1.55-1.50(m，2H)。
中间体K：2-(3-((7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
将1-(碘甲基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷(阶段K.1，2.24g，9.4mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(4.14g，18.8mmol)和K2CO3(5.19g，37.6mmol)在干燥乙腈(24mL)中的混合物在150℃下在加压容器中加热18小时。将反应液冷却至室温并过滤，将滤液真空浓缩，然后进行硅胶色谱(EtOAc/己烷：1-20％梯度)得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.42-7.36(m，2H)，7.29(t，1H)，7.11-7.06(m，1H)，4.64-4.59(m，1H)，4.29(s，2H)，1.94-1.75(m，4H)，1.65-1.56(m，4H)，1.34(s，12H)。
步骤K.1：1-(碘甲基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷
将4-亚甲基环己醇(步骤K.2，2.4g，21.4mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(8.8g，37.6mmol)的干燥乙腈(100mL)溶液在室温下在黑暗中搅拌过夜。将形成的混合物倒入水中并用乙醚萃取。将萃取液依次用饱和Na2S2O4水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。在200mbar和30℃下浓缩后，将残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷：0-20％梯度)得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：4.66-4.62(m，1H)，3.55(s，2H)，1.97-1.60(m，8H)。
步骤K.2：4-亚甲基环己醇
向4-亚甲基环己酮(步骤K.3，2.8g，25.45mmol)的MeOH(100mL)溶液中在0℃下加入NaBH4(1.93g，50.9mmol)。将反应液在室温下搅拌2小时，用饱和NH4Cl水溶液终止反应。将反应液用DCM萃取，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在200mbar和30℃下浓缩得到标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
步骤K.3：4-亚甲基环己酮
向8-亚甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(步骤K.4，5.12g，33.2mmol)的丙酮(15mL)和水(15mL)溶液中加入草酸二水合物(8.33g，66.1mol)，将反应液在室温下搅拌3小时。将固体NaHCO3缓慢加入到反应液中，将固体过滤并用二乙醚彻底洗涤。将合并的有机萃取液在200mbar和30℃下浓缩得到标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：4.88(s，2H)，2.52(t，4H)，2.43(t，4H)。
步骤K.4：8-亚甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，30mL，75mmol)在-10℃下缓慢加入到甲基苯基溴化
Figure BDA00001618491400561
(28.07g，79mmol)的THF(150mL)悬浮液中。搅拌1小时后，加入1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(8.01g，51.3mmol)。将反应液升温至室温并搅拌4小时。将反应液用饱和NH4Cl水溶液终止反应，用二乙醚萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，在200mbar和30℃下浓缩。将残余物用DCM和己烷(1∶1)稀释并将固体过滤。将有机萃取液在200mbar和30℃下浓缩，然后进行硅胶色谱(EtOAc/己烷：0-10％-20％梯度)得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：4.69(s，2H)，3.99(s，4H)，2.30(t，4H)，1.72(t，4H)。
中间体L：苯甲酸顺式-3-(4-氯-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基甲酯
将苯甲酸3-(4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基甲酯(步骤L.1，1.7g，4.97mmol)、N-碘琥珀酰亚胺(1.23g，5.47mmol)和DMF(9ml)的混合物在室温下搅拌48小时。加入乙酸乙酯和水并将标题化合物通过过滤收集。HPLC/MS tR 3.46min，M+H 468.2和M-H 467.0(方法Y)。
步骤L.1：苯甲酸顺式-3-(4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基甲酯
将(4，6-二氯-嘧啶-5-基)-乙醛(Astatech，1.40g，7.31mmol)、苯甲酸3-氨基-环丁基甲酯(按照Org.Process Res.Dev.2007，11，825-835所述的方法制备，1.5g，7.31mmol)、二异丙基乙基胺(0.95g，7.31mmol)和乙醇(15ml)的混合物在回流下在氩气氛下加热5.5小时。将反应混合物蒸发，向其中加入THF(10ml)，加入HCl水溶液(4ml，4M)并在室温下静置1小时。然后将混合物在真空下浓缩，用碳酸氢钠水溶液中和，用DCM萃取3X，将有机层用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速柱色谱纯化，用DCM/EtOAc梯度洗脱得到标题化合物。HPLC/MS tR 1.52min，M+H 342.1(方法X)。
中间体M：[顺式-3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇
该标题化合物按照WO 2005/097800所述的方法制备。或还可按照以下所述的方法制备：
将[3-(4-氯-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇(步骤N.1，2.0g，5.50mmol)、25％氨水溶液(10.4ml)和1，4-二恶烷(5ml)的混合物在密封试管中在80℃下加热15.5小时。冷却后将反应混合物蒸发并通过快速柱色谱纯化，用DCM/甲醇梯度洗脱得到标题化合物。1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：8.06(s，1H)，7.68(s，1H)，6.57(宽的s，2H)，5.06-4.87(m，1H)，4.57(t，1H)，3.49-3.40(m，2H)，2.45-2.35(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)。
步骤M.1：[顺式-3-(4-氯-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇
将DIBAL-H的甲苯溶液(0.73ml，0.73mmol)滴加到搅拌着的用干冰/丙酮浴冷却的苯甲酸3-(4-氯-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基甲酯(中间体L，170mg，0.36mmol)的DCM(3ml)悬浮液中。30分钟后将反应混合物在1小时内升温至0℃，在0℃下搅拌1小时并加入硅胶(2g)。将反应混合物蒸发并将残余物通过快速色谱纯化得到标题化合物。HPLC/MS tR1.09min，M+H 365.8(方法X)。
中间体N：顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁烷甲醛
向(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(实施例22，146mg，0.35mmol)的AcCN(1ml)悬浮液中加入2-碘氧基苯甲酸(432mg，0.69mmol)并将混合物在密封容器中在80℃下加热1时。冷却后将反应混合物蒸发并将残余物用DCM：甲醇洗脱通过硅胶短柱，将含产物的级分合并，然后蒸发得到标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
中间体O：2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基甲基]-四氢-吡喃
将3-羟基苯基硼酸频哪醇酯(5.0g，22.7mmol)、2-(溴甲基)四氢吡喃(4.4mL，34.1mmol)和碳酸钾(12.6g，91.0mmol)悬浮在DMF(25mL)中并在125℃下搅拌3小时。将反应液冷却并减压浓缩。向剩余的粗产物中加入EtOAc，用盐水洗涤并将有机层干燥并浓缩。将剩余的粗产物通过正相色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱得到无色油状标题化合物。MS M+H319.1。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.38(d，1H)，7.33(s，1H)，7.28(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.07-4.01(m，2H)，3.98(dd，1H)，3.90-3，84(m，1H)，3.51(dd，1H)，1.91-1.88(m，1H)，1.71-1.46(m，5H)，1.33(s，12H)。
中间体P：(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇
将[顺式-3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇(中间体M，950mg，2.48mmol)、2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基甲基]-四氢-吡喃(中间体O，830mg，2.61mmol)、四(三苯基膦)钯(287mg，0.25mmol)、碳酸钠(527mg，4.97mmol)、DMF(10ml)和水(5ml)的混合物在密封容器中在80℃下在氩气氛下加热18小时。冷却后，加入水并将混合物用DCM萃取3X，用硫酸钠干燥并蒸发得到粗产物。通过正相色谱纯化，用DCM/甲醇梯度洗脱得到标题化合物。MS M+H 409.1和M-H407.2(方法L)。
中间体O：顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁烷甲醛
向(顺式-3-(4-氨基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲醇(中间体P，4mg，0.01mmol)的乙(1mL)混合物中加入IBX(5.5mg，0.02mmol)。将反应容器密封并将混合物在80℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温并过滤得到粗品标题化合物，其不经进一步纯化即可直接使用。MS m/z 407.2(M+H+)和425.2(M+H2O+H+)(方法M)。
中间体R：[反式-3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇
该标题化合物按照与中间体M相类似的方式制备。MS m/z 345(M+H+)(方法M)。
中间体S：(反式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇
该标题化合物按照与中间体P相类似的方式用[反式-3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇(中间体R)作为原料制备。MS m/z409(M+H+)(方法M)。
中间体T：(顺式-3-{8-氨基-1-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-环丁基)-甲醇
将[3-(8-氨基-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基-环丁基)-甲醇(按照US20070129547制备，为5∶1顺式/反式混合物的形式；600mg，1.7mmol)溶于二恶烷(10mL)。加入水(10mL)、[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基甲基]-四氢-吡喃(832mg，2.6mmol)、K3PO4(1.5g，6.9mmol)和Pd(PPh3)4(210mg，0.18mmol)，将反应混合物用氩气冲洗并在60℃下热1小时。将反应混合物冷却并用EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化，用DCM/MeOH梯度洗脱得到作为主要级分的纯的顺式异构体形式的标题化合物。M+H409.2。1H-NMR(MeOH d4，400MHz)顺式异构体：7.47-7.44(m，2H)，7.20(d，2H)，7.07(d，1H)，7.00(d，1H)，4.03-4.00(m，3H)，3.96-3.84(m，1H)，3.80-3.74(m，1H)，3.59(d，2H)，3.55-3.51(m，1H)，2.65-2.57(m，3H)，2.29-2.24(m，2H)，1.93-1.90(m，1H)，1.74(d，1H)，1.63-1.60(m，3H)，1.59-1.54(m，1H)。
中间体U：2-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷
将(5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基溴(步骤U.1，0.696g，3.63mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(0.532g，2.42mmol)和K2CO3(1.32g，9.57mmol)在干燥乙腈(6mL)中的混合物在100℃下在加压容器中加热4小时。将0.696g(3.63mmol)(5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基溴(步骤U.1)补加到反应混合物中并在100℃下在加压容器中重新加热16小时以上。将反应液冷却至室温并过滤，将滤液真空浓缩，然后进行硅胶色谱(EtOAc/己烷：0-20％梯度)得到标题化合物。MS m/z 333.2(M+H+)(方法M)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.40-7.24(m，3H)，7.06-7.01(m，1H)，4.39-4.31(m，1H)，4.04-3.89(m，2H)，2.19-2.10(m，1H)，1.95-1.73(m，3H)，1.34(s，12H)，1.30(s，3H)，1.28(s，3H)。
步骤U.1：(5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基溴
(5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基溴通过公开的合成方法(化合物9b：Bloodworth，A.J.等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.2.1988，575-582)合成。
中间体V：(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇
该标题化合物按照与中间体P相类似的方式用2-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(中间体U)作为原料来制备。MS m/z 423.2(M+H+)(方法M)。
中间体W：(反式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇
该标题化合物按照与中间体P相类似的方式用[反式-3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇(中间体R)和2-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(中间体U)作为原料来制备。MS m/z 423.2(M+H+)(方法M)。
中间体X：-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷
将3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(2.2g，10mmol)、碳酸钾(5.52mg，40mmol)、2-(溴甲基)四氢呋喃(4.95g，30mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在100℃下在密封试管中加热过夜。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。过滤后将滤液浓缩并用硅胶快速色谱纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到无色油状标题化合物。MS m/z 305(M+H+)(方法M)。
中间体Y：(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇
该标题化合物按照与中间体P相类似的方式用2-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(中间体X)作为原料制备。MS m/z 395(M+H+)(方法M)。
中间体Z：(反式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇
该标题化合物按照与中间体P相类似的方式用[反式-3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇(中间体R)和-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(中间体X)作为原料制备。MS m/z 395(M+H+)(方法M)。
中间体AA：甲苯-4-磺酸顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲酯
向在-20℃下冷的(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体P)(320mg，0.78mmol)的吡啶(3.5ml)溶液中分批加入对甲苯磺酰氯(508mg，2.33mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌18时，然后用冰水终止反应并用DCM萃取3X。将合并的有机萃取液用冷的1M硫酸洗涤，然后用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发得到标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
中间体AB：(R)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基甲基]-四氢-吡喃和(S)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基甲基]-四氢-吡喃
将2-(3-溴-苯氧基甲基)-四氢-吡喃的对映体(步骤AB.2，500mg，1.84mmol)、联硼酸频那醇酯(609mg，2.40mmol)、乙酸钾(452mg，4.61mmol)、1，1’-二(二苯基膦)二茂铁(135mg，0.24mmol)、1，1’-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(135mg，0.18mmol)和DMF(4.7ml)的混合物在80℃下在氩气氛下加热。在80℃下加15小时后，将反应混合物冷却，加入DCM，将有机层用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将粗产物预先吸附到硅胶上，然后通过正相快速柱色谱纯化，用甲醇/DCM梯度洗脱得到标题化合物。HPLC/MS tR 1.61min，M+H 319.0(方法X)。
步骤AB.1：(R)-2-(3-溴-苯氧基甲基)-四氢-吡喃和(S)-2-(3-溴-苯氧基甲基)-四氢-吡喃
将外消旋的2-(3-溴-苯氧基甲基)-四氢吡喃用Chiralpak OD-H柱，30x 250mm，超临界CO2/异丙醇75∶25，150巴；120ml/min分离得到：
级分1∶1.59min：R-对映体
级分2∶2.63min：S-对映体
步骤AB.2：2-(3-溴-苯氧基甲基)-四氢吡喃
将3-溴苯酚(10g，57.8mmol)、2-(溴甲基)-四氢吡喃(25g，140mmol)和碳酸钾(24g，173mmol)悬浮在DMF(60mL)中并在搅拌下在125℃下加热3小时。然后将应混合物冷却并减压浓缩。向残余的粗产物中加入EtOAc并将有机相反复用盐水洗涤，干燥并浓缩，进一步在高真空下干燥得到黄色油状标题化合物。MS m/z 273(M+H+)。1H-NMR(MeOH d4，400MHz)7.19(t，1H)，7.14-7.09(m，2H)，6.84(d，1H)，3.99(d，1H)，3.64(dd，1H)，3.43(d，1H)，1.98-1.83(m，1H)，1.64-1.49(m，4H)，1.42-1.39(m，1H)。
中间体AC：4-(4-氨基-5-(3-((5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己酮
向5-(3-((5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-7-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(步骤AC.1，90mg，0.188mmol)的丙酮(4mL)混合物中加入HCl的乙醚溶液(1N，0.94mL)。将反应混合物在50℃下加热5小时。将应混合物浓缩，然后用乙酸乙酯稀释。将有机溶液用碳酸钠水溶液、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩后得到黄色固体状标题化合物，其不经纯化即可使用。MS m/z 435(M+H+)(方法M)。
步骤AC.1：5-(3-((5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-7-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
该标题化合物按照与中间体P相类似的方式利用中间体U和步骤AC.2来制备。MS m/z 479(M+H+)(方法M)。
步骤AC.2：5-碘-7-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将4-氯-5-碘-7-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(步骤AC.3，200mg，0.48mmol)的氢氧化铵(3mL)悬浮液用微波在130℃下加热1小时。将反应液冷却。将固体通过过滤收集得到浅黄色固体状标题化合物。MS m/z 401(M+H+)(方法M)。
步骤AC.3：4-氯-5-碘-7-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶(280mg，1mmol)、1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(190mg，1.2mmol)和PS-PPh3(负载量3mmol/g，670mg，2mmol)的无水THF(10mL)混合物中加入DIAD(295uL，1.50mmol)。将混合物在振荡器上放置15小时。将树脂过滤，将滤液浓缩并用硅胶快速柱色谱纯化(25～30％乙酸乙酯的己烷溶液)得到白色固体状标题化合物，MS m/z419.9(M+H+)(方法M)。
中间体AD：5-(3-((5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
向4-(4-氨基-5-(3-((5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤AD.1，100mg，0.19mmol)的DCM(3mL)溶液中缓慢加入TFA(1mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂后得到黄色油状标题化合物，MS m/z 422.2(M+H+)(方法M)。
步骤AD.1：4-(4-氨基-5-(3-((5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
该标题化合物按照与中间体P相类似的方式利用中间体U和步骤AD.2来制备。MS m/z 522.2(M+H+)(方法M)。
步骤AD.2：4-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
该标题化合物按照与步骤AC.2相类似的方式利用步骤AD.3来制得。MS m/z 444(M+H+)(方法M)。
步骤AD.3：4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
该标题化合物按照与步骤AC.3相类似的方式利用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制得。MS m/z 463(M+H+)(方法M)。
中间体AE：(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
将(2S，4R)-叔丁基2-氨基甲酰基-4-氟吡咯烷-1-甲酸酯(步骤AE.1，76mg，0.33mmol)在4N HCl的二恶烷(2mL)溶液中的溶液在室温下搅拌1.5小时。蒸发溶剂并将残余物与甲苯共蒸发两次得到白色固体状标题化合物。MS m/z 133.2(M+H+)(方法M)。
步骤AE.1：(2S，4R)-叔丁基2-氨基甲酰基-4-氟吡咯烷-1-甲酸酯
向(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(250mg，1.08mmol)无水MeCN(2.5mL)溶液中在0℃下加入EDCI(249mg，1.30mmol，1.22eq)和HOBt(200mg，1.30mmol，1.22eq)。将反应液缓慢升温至室温并搅拌过夜。然后将反应液在冰浴中冷却并加入浓NH4OH(0.28mL)。在0℃下搅拌1小时后，除去冰浴并继续反应1小时。将反应液用MeCN(2.7mL)稀释并将固体通过过滤除去。将滤液浓缩并将形成的残余物通过快速色谱纯化(SiO2，EtOAc：hex/0-100％)得到白色固体状标题化合物。MS m/z 233.2(M+H+)(方法M)。
中间体AF：(1R，3R，4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺盐酸盐。
该标题化合物按照与中间体AE相类似的方式用(1R，3R，4S)-叔丁基3-氨基甲酰基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯作为原料制备。MS m/z 141.2(M+1)(方法M)。
中间体AG：(S)-吗啉-3-甲酰胺
向(S)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-甲酸(60mg，0.26mmol)和二异丙基乙基胺(92uL，0.52mmol)的THF(2mL)混合物中加入HATU(99mg，0.26mmol)。搅拌15分钟后滴加NH3的1，4-二恶烷溶液(0.5M，1mL)。将混合物搅拌2小时并浓缩。将残余物溶于DCM(2mL)。向形成的溶液中加入TFA(0.4mL)。将混合物搅拌1小时。浓缩后将残余物不经纯化直接用于进一步的反应。MS m/z 131.0(M+H+)(方法M)。
中间体AH：(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
该标题化合物按照与中间体AE相类似的方式用(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸作为原料制备。MS m/z 133.2(M+H+)(方法M)。
中间体AI：(S)-6，6-二甲基吗啉-3-甲酰胺
该标题化合物按照与中间体AG相类似的方式用(S)-4-(叔丁氧基羰基)-6，6-二甲基吗啉-3-甲酸作为原料制备。MS m/z 159.1(M+H+)(方法M)。
中间体AJ：(S)-6，6-二甲基吗啉-3-甲酰胺
该标题化合物按照与中间体AG相类似的方式用(S)-4-(叔丁氧基羰基)-吗啉-3-甲酸和甲基胺作为原料制备。MS m/z 145.1(M+H+)(方法M)。
中间体AK：(2R)-甲基1-(((1r，3R)-3-(4-氨基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基)吡咯烷-2-甲酸酯
该标题化合物按照与实施例27相类似的方式用顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁烷甲醛(中间体Q)和(R)-甲基吡咯烷-2-甲酸酯盐酸盐作为原料制备。MS m/z 520.3(M+H+)(方法M)。
中间体AL：(1R，2S，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺
该标题化合物按照与中间体AG相类似的方式用(1R，2S，5S)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酸作为原料制备。MS m/z 127.1(M+H+)(方法M)。
中间体AM：全氢化-1，4-硫氮杂1，1-二氧化物
向1，1-二氧代-1λ6-全氢化-1，4-硫氮杂
Figure BDA00001618491400672
-4-甲酸叔丁酯(步骤AM.1，100mg，0.4mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。浓缩后，粗品标题化合物不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。
步骤AM.1：1，1-二氧代-1λ6-全氢化-1，4-硫氮杂-4-甲酸叔丁酯
向1，4-硫氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(步骤AM.2，500mg，2.3mmol)的DCM(10mL)溶液中加入mCPBA(1.3g，5.75mmol)。搅拌2小时后，用饱和碳酸钠水溶液终止反应。将混合物用DCM萃取。将有机层合并，用饱和NaCl水溶液洗涤并浓缩得到白色固体状标题化合物。MS m/z 194.1(M-56+H+)(方法M)。
步骤AM.2：1，4-硫氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯
将1，4-硫氮杂环庚烷-5-酮(按照WO2006/056875所述的方法制备，910mg，6.94mmol)溶于无水THF(27mL)并冷却至0℃。在10分钟内滴加LAH(1M THF溶液，1.05 equiv.，7.28mmol，7.28mL)。LAH的加入完成后，将反应液在0℃下继续搅拌10分钟，此时除去冷却浴并将反应液在室温下搅拌2小时。通过依次加入H2O(0.3mL)和1 N NaOH水溶液(1.5mL)小心地终止反应。将形成的固体通过硅藻土短柱过滤而除去，然后将硅藻土短柱用Et2O(400mL)洗涤。将合并的滤液浓缩得到粗品1，4-硫氮杂环庚烷，将其重新溶于DCM(70mL)。加入TEA(～1.2equiv，8.4mmol，1.2mL)，然后加入二碳酸二叔丁酯(～1.05 equiv，7.35mmol，1.604g)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将粗反应混合物浓缩并用硅胶快速柱色谱纯化(0～30％乙酸乙酯的己烷溶液)得到澄清油状标题化合物，MS m/z 240.1(M+Na+)(方法M)。
中间体AN：(1R，3S，4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺盐酸盐按照与中间体AE相类似的方式从(1R，3S，4S)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-甲酸制备。MS m/z 141.1(M+H+)(方法M)。
中间体AO：2，2-二甲基-硫代吗啉1，1-二氧化物
向2，2-二甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯(步骤AO.1，80mg，0.3 mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。浓缩后，粗品标题化合物不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。
步骤AO.1：2，2-二甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯
向1，4-硫氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(步骤AO.2，150mg，0.65mmol)的DCM(5mL)溶液中加入mCPBA(224mg，1.3mmol)。搅拌2小时后用饱和碳酸钠水溶液终止反应。将混合物用DCM萃取。将有机层合并，用饱和NaCl水溶液洗涤并浓缩得到白色固体状标题化合物。MS m/z 208.1(M-56+H+)(方法M)。
步骤AO.2：2，2-二甲基硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯
将2-氨基-乙硫醇(20mmol，2.27g)在0℃下悬浮EtOH(150mL)中。加入KOH(2equiv.，40mmol，2.25g)和2-溴异丁酸乙酯(1equiv，20mmol，3.90g，2.97mL)。除去冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将反应液加热回流24小时，然后将反应液浓缩，加入n-BuOH (150mL)并将反应液继续加热回流40小时。通过过滤除去固体。将滤液浓缩，重新溶于DCM，依次用1N HCl水溶液(3x)、饱和NaCl水溶液(1x)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并用硅胶快速柱色谱部分纯化(0～75％乙酸乙酯的己烷溶液)得到部分纯化的2，2-二甲基硫代吗啉-3-酮，MS m/z 146.1(M+H+)(方法M)。尽管在TLC和LCMS中含有杂质，仍将部分纯化的2，2-二甲基硫代吗啉-3-酮继续用于下一步骤。将部分纯化的2，2-二甲基硫代吗啉-3-酮(～5mmol)溶于无水THF(35mL)并在室温下缓慢加入硼烷-DMS复合物(2M的THF溶液，～2equiv，10mmol，5mL)。加入完成后将反应液在50℃下加热4小时，然后在室温下静置过夜。通过小心地加入MeOH终止反应至停止放出气体。将反应混合物浓缩得到粗品2，2-二甲基硫代吗啉(MS m/z 132.1(M+H+)(方法M))，将其重新溶于DCM(50mL)。加入TEA(～1.2equiv，6.06mmol，0.84mL)和二碳酸二叔丁酯(～1.05equiv，5.30mmol，1.157g)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将粗反应混合物浓缩并用硅胶快速柱色谱纯化(0～20％乙酸乙酯的己烷溶液)得到澄清油状标题化合物，MS m/z132.1(M-Boc+H+)(方法M)。
中间体AP：((1S，3S)-3-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基4-甲基苯磺酸盐
将甲苯磺酰氯(72mg，0.37mmol)在0℃下加入到(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(实施例22，100mg，0.24mmol)的吡啶(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌6小时。将反应液用EtOAc(50mL)稀释，用水(2x5mL)、饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(SiO2，EtOAc：hex/0-100％)得到白色固体状标题化合物。MS m/z 575.1(M+H+)(方法M)。
中间体AQ：5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1S，3S)-3-(氨基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将2-(((1S，3S)-3-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(实施例108，20mg，0.036mmol)和一水合肼(0.05mL)的EtOH(2mL)混合物在60℃下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物通过快速色谱纯化(SiO2，MeOH：DCM/10-15％)得到标题化合物。MS m/z 420.2(M+H+)(方法M)。
中间体AR：4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己酮
标题化合物按照与中间体AC相类似的方法利用中间体K和步骤AC.2来制备。MS m/z 433.2(M+H+)(方法M)。
中间体AS：((1S，4S)-4-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)甲醇
将((1S，4S)-4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)甲醇(步骤AS.1，4.8mmol)在EtOH：NH4OH(8∶8mL)中在密封反应瓶中在100℃下搅拌过夜。减压除去EtOH。将形成的沉淀物通过过滤收集。将固体悬浮在MeOH(15mL)中并在室温下搅拌数小时。将固体通过过滤收集。重复研制一次以上(在10mL MeOH中)得到米白色固体状产物。将滤液浓缩并通过反相制备型HPLC纯化(方法S)得到另外的产物。MS m/z 373.0(M+H+)(方法M)。
步骤AS1：(1S，4S)-4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)甲醇
将((1S，4S)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)甲醇(步骤AS.2，5.10g，19.2mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(4.75g，21.1mmol)的无水DMF(30mL)混合物在室温下搅拌过夜。加入水(30mL)。将棕橙色固体通过过滤收集，用水彻底洗涤并真空干燥得到标题化合物。MS m/z 392.0(M+H+)(方法M)。
步骤AS.2：((1S，4S)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)甲醇
向2-(4，6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(2.80g，14.66mmol)和((1S，4S)-4-氨基环己基)甲醇(步骤AS.3，14.66mmol)的无水EtOH(30mL)溶液中加入DIEA。将反应液在密封瓶中在60℃下搅拌20小时。将反应液用EtOAc(150mL)稀释，用水(10mL)、饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(SiO2，EtOAc：hex/0-100％)得到黄色固体状标题化合物。MS m/z 266.1(M+H+)(方法M)。
步骤AS.3：((1S，4S)-4-氨基环己基)甲醇
将(1S，4S)-4-氨基环己烷甲酸(5.11g，35.7mmol)在室温下分批加入到BH3-THF(1M，214mL)中。将悬浮液在室温下搅拌过夜。将MeOH(100mL)在室温下缓慢加入到反应液中。搅拌2小时后蒸发溶剂得到澄清的油状残余物。将粗品油状残余物重新溶于MeOH(80mL)。将剩余的过量BH3通过与Pd/C(10％湿，250mg)一起在室温下搅拌60小时而除去。将反应混合物通过硅藻土层过滤，用MeOH洗涤并浓缩。将残余物进一步真空干燥。得到的粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。MS m/z130.1(M+H+)(方法M)。
中间体AT：(1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己烷甲醛
将((1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)甲醇(实施例110，94mg，0.209mmol)和1-羟基-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮1-氧化物(117mg，0.42mmol)的无水乙腈(4mL)悬浮液在80℃下搅15分钟。蒸发溶剂，得到的粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。MS m/z 447.2(M+H+)(方法M)。
中间体AU：5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
标题化合物按照与中间体P和AD相类似的方式利用中间体K和步骤AD.2来制备。MS m/z 420.2(M+H+)(方法M)。
中间体AV：5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((3R，6R)-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
向5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-(4-亚甲基环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(步骤AV.1)(49mg，0.1mmol)的DCM(2mL)溶液中在0℃下加入mCPBA(71mg，0.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩并在反相制备型HPLC上纯化(方法S)得到标题化合物。MS m/z 447.2(M+H+)(方法M)。
步骤AV.1：5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-(4-亚甲基环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
标题化合物按照与中间体P相类似的方式利用中间体K和步骤AV.2来制得。MS m/z 431.2(M+H+)(方法M)。
步骤AV.2：5-碘-7-(4-亚甲基环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
标题化合物按照与中间体M相类似的方式用步骤AV.3作为原料制备。MS m/z 355.0(M+H+)(方法M)。
步骤AV.3：4-氯-5-碘-7-(4-亚甲基环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
标题化合物按照与实施例1相类似的方式用4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(步骤AV.4)和步骤K.2作为原料制备。MS m/z 374.0(M+H+)(方法M)。
步骤AV.4：4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.6g，17.4mmol)的DMF(50mL)溶液中加入NIS(3.9g，17.4mmol)。将反应液在室温下搅拌过夜。将水(125mL)加入到反应混合物中并将沉淀物过滤，用水洗涤。将固体真空干燥得到标题化合物。MS m/z 280.0(M+H+)(方法M)。
中间体AW：5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1S，4S)-4-氨基环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
向5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1S，4S)-4-叠氮基环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(步骤AW.1，141mg，0.09mmol)的THF(2mL)溶液中依次加入Ph3P(45mg，0.18mmol)、NaOH水溶液(0.1N的水溶液，0.3mL，0.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在DCM和水之间进行分配。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，真空浓缩并通过硅胶快速柱色谱纯化(MeOH/DCM：0-10％)得到标题化合物。MS m/z 434.3(M+H+)(方法M)。
步骤AW.1：5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1S，4S)-4-叠氮基环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
向(1R，4R)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基甲磺酸酯(步骤AW.2，44mg，0.09mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入叠氮化钠(6.4mg，0.1mmol)。将反应混合物在80℃下热16小时。将混合物冷却至室温，在EtOAc和水之间进行分配，将收集的有机萃取液干燥(Na2SO4)，真空浓缩并通过硅胶快速柱色谱纯化(MeOH/DCM：0-10％)得到标题化合物。MS m/z 460.3(M+H+)(方法M)。
步骤AW.2：(1R，4R)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基甲磺酸酯
向(1R，4R)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己醇(步骤AW.3，1.3g，3.0mmol)和三乙胺(0.84mL，6.0mmol)的THF(25mL)溶液中在0℃下滴加甲磺酰氯(445mg，3.9mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。用饱和氯化铵水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化(含有0.1N NH3的5％MeOH的DCM溶液)得到浅黄色固体状标题化合物。MS m/z 513.2(M+H+)(方法M)。
步骤AW.3：(1R，4R)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己醇
标题化合物按照与中间体P相类似的方式利用步骤AW.4和中间体K来制得。MS m/z 435.2(M+H+)(方法M)。
步骤AW.4：(1R，4R)-4-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己醇
标题化合物按照与步骤AC.2相类似的方式利用步骤AW.5作为原料来制备。MS m/z 359.0(M+H+)(方法M)。
步骤AW.5：(1R，4R)-4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己醇
向(1R，4R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己醇(步骤AW.6，4.5g，17.4mmol)的DMF(50mL)溶液中加入NIS(3.9g，17.4mmol)。将反应液在室温下搅拌过夜。将水(125mL)加入到反应混合物中，将沉淀物过滤并用水洗涤。将收集的固体真空干燥得到标题化合物。MS m/z 378.0(M+H+)(方法M)。
步骤AW.6：(1R，4R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己醇
向2-(4，6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(5.0g，26.3mmol)和(1R，4R)-4-氨基环己醇(3.0g，26.3mmol)的EtOH(66mL)混合物中加入DIEA(5.5mL，31.6mmol)。将反应液在80℃下加热过夜。将反应合物冷却至室温，真空浓缩并通过硅胶快速柱色谱纯化(MeOH/DCM：0-10％)得到标题化合物。MS m/z 252.0(M+H+)(方法M)。
中间体AX：5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1s，4s)-4-(叠氮基甲基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将((1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)甲基甲磺酸酯(步骤AX.1，113mg 0.21mmol)和叠氮化钠(28mg，0.42mmol)的无水DMF(1mL)混合物在80℃下搅拌5小时。补加叠氮化钠(20mg，0.3mmol)并继续反应1小时。减压蒸发溶剂。将残余物用DCM(50mL)稀释，用水(10mL)、饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发得到标题化合物。MS m/z 474.3(M+H+)(方法M)。
步骤AX.1：((1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)甲基甲磺酸酯
向((1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)甲醇(实施例110，224mg，0.50mmol)的DCM(10mL)溶液中在0℃下加入甲磺酸酐(218mg，1.25mmol)，然后缓慢加入TEA(209uL，1.5mmol)。在0℃下搅拌1小时后，用水(10mL)终止反应。将混合物剧烈搅拌，然后用DCM(50mL)萃取。将DCM用饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发得到米白色固体，将其通过快速色谱纯化(SiO2，MEOH：DCM/0-10％)得到米白色固体状标题化合物。MS m/z 527.2(M+H+)(方法M)。
中间体AY：3，3-二甲基-硫代吗啉1，1-二氧化物
将3，3-二甲基-1，1-二氧代-硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯(步骤AY.1，106mg，0.40mmol)在4N HCl的二恶烷(4mL)溶液中的溶液在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并真空干燥得到标题化合物，为其HCl盐。MS m/z 164.1(M+H+)(方法M)。
步骤AY.1：3，3-二甲基-1，1-二氧代-硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯
将5，5-二甲基硫代吗啉-3-酮(步骤AY.2，8.24mmol，1.196g)溶于无水THF(60mL)并在室温下缓慢加入硼烷-DMS复合物(2M的THF溶液，2equiv，16.5mmol，8.25mL)。加入完成后将反应液在50℃下加热5小时，然后冷却至室温。通过小心地加入MeOH终止反应至停止放出气体。将反应混合物浓缩得到粗品3，3-二甲基硫代吗啉，将其重新溶于DCM(80mL)。加入TEA(～1.2equiv，9.89mmol，1.38mL)和二碳酸二叔丁酯(～1.05equiv，8.65mmol，1.89g)。将反应混合物在室温下搅拌3天。将粗反应混合物浓缩并用硅胶快速柱色谱部分纯化(0～15％乙酸乙酯的己烷溶液)得到部分纯化的澄清油状的3，3-二甲基硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯，MS m/z 132.1(M-Boc+H+)(方法M)。将部分纯化的3，3-二甲基硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.35g)不经进一步纯化即用于下一步骤并在0℃下溶于DCM(60mL)。将mCPBA(77％纯度，～2.1equiv，12.25mmol，2.75g)加入到溶液中，除去冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌3小时。有原料剩余(LCMS，方法M)，因此补加mCPBA(～77％纯度，～2.1equiv.，12.25mmol，2.75g)并将反应混合物继续搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3x)、饱和NaCl(1x)洗涤并用Na2SO4干燥。将粗反应混合物浓缩并用硅胶快速柱色谱纯化(0～50％乙酸乙酯的己烷溶液)得到澄清油状标题化合物，MS m/z 264.1(M+H+)(方法M)。
步骤AY.2：5，5-二甲基硫代吗啉-3-酮
将2-氨基-2-甲基丙烷-1-硫醇盐酸盐(20mmol，2.833g)在0℃下悬浮在EtOH(150mL)中。加入KOH(2equiv.，40mmol，2.25g)和溴乙酸乙酯(1equiv，20mmol，3.34g，2.21mL)。除去冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将反应液加热回流3小时，然后将反应液浓缩，加入甲苯(150mL)并将反应液继续加热回流40小时。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释并依次用1N HCl水溶液(3x)、饱和NaCl水溶液(1x)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到5，5-二甲基硫代吗啉-3-酮，MS m/z 146.1(M+H+)(方法M)。
中间体AZ：4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-(氨基甲基)环己醇
在氮气下向4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-(氨基甲基)环己醇(步骤AZ.1，26.5mg，0.5mmol)的甲苯(2.0mL)溶液中缓慢加入Red-Al(65％wt的甲苯溶液，0.37mL，1.2mmol)。加入后将反应混合物在70℃下加热1.5小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。将NaOH水溶液(1.0N，1.0mL)缓慢加入到溶液中并将混合物在EtOAc和饱和NaCl水溶液之间进行分配。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(MeOH/DCM：0-10％)得到标题化合物。MS m/z 464.3(M+H+)(方法M)。
步骤AZ.1：4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-(三甲基甲硅烷基氧基)环己烷甲腈
在氮气下向LiOMe(1.0M的MeOH溶液，0.044mL，0.044mmol)的THF(1.0mL)溶液中缓慢加入TMSCN(0.142mmol，1.07mL)。将混合物在室温下搅拌10分钟。向混合物中缓慢加入4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己酮(中间体AR，38.4mg，0.89mmol)的THF(2.0mL)溶液。将反应混合物搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液(2.0mL)终止反应，然后在EtOAc和饱和NaCl水溶液之间进行分配。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥并真空浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(MeOH/DCM：0-5％)得到标题化合物。MS m/z 532.3(M+H+)(方法M)。
中间体BA：甲苯-4-磺酸顺式-3-(4-氨基-5-{3-[(R)-1-(四氢-吡喃-2-基)甲氧基]-苯基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基甲酯
向在-20℃下冷却的[顺式-3-(4-氨基-5-{3-[(R)-1-(四氢-吡喃-2-基)甲氧基]-苯基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基-环丁基]-甲醇(步骤BA.1，1.00mmol)的干燥吡啶(1ml)溶液中在45分钟内分批加入对甲苯磺酰氯(764mg，4.01mmol)并将反应混合物在-20℃下静置过夜。将反应混合物在冰/水和二氯甲烷之间进行分配，用二氯甲烷萃取3次。然后将合并的有机层用冷的1M硫酸洗涤，然后用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发得到浅绿色玻璃状标题化合物。MS m/z 536.0(M+H+)(方法L)。
步骤BA.1：[顺式-3-(4-氨基-5-{3-[(R)-1-(四氢-吡喃-2-基)甲氧基]-苯基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇
将[顺式-3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇(中间体M，540mg，1.57mmol)、(R)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基甲基]-四氢-吡喃(中间体AB，749mg，1.65mmol)、碳酸钠(333mg，3.14mmol)、四(三苯基膦)钯(181mg，0.16mmol)、水(2.5ml)和DMF(5ml)的混合物用氩气净化，在氩气下密封，然后在80℃下加热15小时。然后将冷却的反应混合物在水和DCM之间进行分配，用DCM萃取2次，将DCM层用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过正相色谱纯化，用DCM/甲醇梯度洗脱，然后进行制备型反相色谱(方法R)得到无色玻璃状标题化合物。MS m/z 409.2(M+H+)(方法L)。
中间体BB：1-甲基-4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基甲基]-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷
将1-(3-溴-苯氧基甲基)-4-甲基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷(步骤BB.1，1.66g，5.59mmol)、联硼酸频那醇酯(1.84g，7.26mmol)、乙酸钾(1.37g，13.96mmol)和1，1’-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.41g，0.56mmol)的DMF(12ml)混合物用氩气净化，然后在80℃下在密封容器中在氩气氛下加热15小时。然后将冷却的反应混合物在水和DCM之间进行分配，用DCM萃取2次，将DCM层用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过正相色谱纯化，用DCM/甲醇梯度洗脱得到橙色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.20-1.30(m，6H)，1.34(s，6H)，1.51(s，3H)，1.57-1.81(m，6H)，1.84-2.00(m，2H)，4.24(s，2H)，7.02-7.11(m，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.35-7.43(m，2H)。
步骤BB.1：1-(3-溴-苯氧基甲基)-4-甲基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷
将1-碘甲基-4-甲基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷(步骤BB.2，1.72g，6.82mmol)、3-溴苯酚(1.30g，7.51mmol)和碳酸钾(1.89g，13.7mmol)的乙腈(4.6ml)混合物在150℃下在密封反应容器中在搅拌下于氩气氛下加热48小时。在室温下进一步静置5天后，将反应混合物用DCM稀释并用1N氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，蒸发并将残余物通过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱得到澄清黄色油状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.52(s，3H)，1.59-1.81(m，6H)，1.83-1.98(m，2H)，4.18(s，2H)，6.84-6.95(m，1H)，7.04-7.18(m，3H)。
步骤BB.2：1-碘甲基-4-甲基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷
将碘(33.9g，134mmol)在室温下分批加入到碳酸钠(4.95g，46.7mmol)在1-甲基-4-亚甲基-环己醇(步骤BB.3，4.68g，33.4mmol)的乙腈(300ml)溶液中的悬浮液中。在室温下搅拌1小时后将反应混合物用二乙醚稀释并用10％Na2S2O3水溶液洗涤，然后将水层进一步用二乙醚反萃取，然后将合并的有机层用饱和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并在200mbar的真空下在30℃下蒸发，将残余物通过正相色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱得到浅黄色油状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，3H)，1.64(d，J＝4.7Hz，2H)，1.70-1.82(m，4H)，1.85(dd，J＝9.4和5.5Hz，2H)，3.50(s，2H)。
步骤BB.3：1-甲基-4-亚甲基-环己醇
将对甲苯磺酸一水合物(64mg，0.34mmol)在室温下加入到2-(1-甲基-4-亚甲基-环己基氧基)-四氢-吡喃(步骤BB.4，7.06g，33.6mmol)的甲醇(67ml)溶液中。在室温下搅拌24小时后，将反应混合物在200mbar的真空下在30℃下蒸发，将残余物在NaHCO3水溶液/DCM之间进行分配，进一步用DCM萃取，然后将有机层用硫酸镁干燥。将有机层在150mbar的真空下在30℃下蒸发得到浅黄色油状标题化合物，其在静置时固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.25(s，3H)，1.48-1.58(m，2H)，1.63-1.73(m，2H)，2.07-2.17(m，2H)，2.29-2.41(m，2H)，3.40(s，1H)，4.64(s，2H)。
步骤BB.4：2-(1-甲基-4-亚甲基-环己基氧基)-四氢-吡喃
将正丁基锂的己烷溶液(26ml，2.5M，65.0mmol)加入到冷却至-10℃的甲基三苯基溴化
Figure BDA00001618491400811
(19.1g，53.6mmol)的THF(185ml)悬浮液中。在-10℃下搅拌1小时后加入4-甲基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环己酮(步骤BB.5，8.6g，38.3mmol)并将反应混合物在3小时内升温至室温。加入丙酮(20ml)并将反应混合物在室温下静置过夜。将反应液在120mbar下在30℃的浴温下真空浓缩，加入硅胶(40g)并将混合物通过短硅胶(60g)柱过滤，用1∶1乙醚和庚烷的混合物(900ml)洗脱并将滤液在30℃下在120mbar的真空下蒸发得到浅黄色油状标题化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δppm1.22(s，3 H)，1.46-1.60(m，6H)，1.63-1.74(m，1H)，1.81-1.93(m，3H)，2.06(ddd，J＝13.4，4.6，4.3 Hz，2H)，2.22-2.35(m，1H)，2.41-2.52(m，1H)，3.47(ddd，J＝11.1，5.9，5.7 Hz，1H)，3.91-4.02(m，1H)，4.60(s，2H)4.78(t，J＝4.3 Hz，1H)。
步骤BB．5：4-甲基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环己酮
将对-甲苯磺酸(90mg，0.47mmol)加入到在室温下冷却的4-羟基-4-甲基-环己酮(6.06g，47.3mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(9.94g，118mmol)的混合物中。在室温下搅拌1小时后将反应混合物在碳酸氢钠水溶液和二乙醚之间进行分配，用二乙醚萃取2次，将有机层用硫酸镁干燥，然后在30℃的浴温下60 mbar下真空蒸发。将粗产物通过快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱得到浅黄色油状标题化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δppm 1.32(s，3H)，1.47-1.64(m，4H)，1.66-1.80(m，3H)，1.88(br.s.，1H)，2.15-2.26(m，4H)，2.62(td，J＝14.1，6.3 Hz，1H)，2.77-2.90(m，1H)，3.50(dt，J＝11.3，5.7 Hz，1H)，3.93-4.02(m，1H)，4.80-4.87(m，1H)。
步骤BB.6：4-羟基-4-甲基-环己酮
将8-甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-醇(步骤BB.7，9-35g，54.3mmol)、水(400ml)和盐酸(0.3ml)的混合物在室温下搅拌48小时，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸镁干燥并在40℃下在170mbar下真空蒸发得到浅黄色油状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.29-1.40(m，1H)，1.58(s，1H)，1.85(td，1H)，1.97(qd，1H)，2.24(d，J＝14.8Hz，1H)，2.72(td，J＝13.7，6.3Hz，1H)。
步骤BB.7：8-甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-醇
将甲基溴化镁的二乙醚溶液(3M，32ml，96mmol)在室温下于冷却下加入到1，4-环己烷二酮-单亚乙基缩醛(10g，64.0mmol)的二乙醚(330ml)溶液中。在室温下搅拌4.5小时后加入水，分层，将水层进一步用二乙醚萃取2次，将合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发得到白色固体状标题化合物。
中间体BC：5-溴-7-[3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将5-溴-4-氯-7-[顺式-3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(步骤BC.1，1.53g，3.54mmol)、氢氧化铵水溶液(25％，20ml)和二恶烷(20ml)的混合物在密封容器中在100℃下加热17小时。然后将冷却的反应混合物过滤，用水洗涤得到白色固体状标题化合物。HPLC/MS tR 0.65min，M+H 414.3&416.3(方法X)。
步骤BC.1：5-溴-4-氯-7-[顺式-3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将N-溴琥珀酰亚胺(1.12g，6.20mmol)在室温下加入到4-氯-7-[顺式-3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(步骤BC.2，2.0g，5.64mmol)的DMF(20ml)混合物中。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速柱色谱纯化，用甲醇的DCM溶液梯度洗脱得到标题化合物。HPLC/MS tR 1.08min，M+H 433.3 & 435.3(方法X)。
步骤BC.2：4-氯-7-[顺式-3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将(4，6-二氯-嘧啶-5-基)-乙醛(1.26g，6.37mmol)在室温下加入到顺式3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基胺(步骤BC.3，1.21g，5.54mmol)的二异丙基乙基胺(1.98ml 11.1mmol)和乙醇(28ml)溶液中，然后将反应混合物在回流下加热5小时。冷却至室温后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速柱色谱纯化，用甲醇的DCM溶液梯度洗脱得到标题化合物。HPLC/MStR 0.89min，M+H 355.4(方法X)。
步骤BC.3：顺式-3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基胺
将10％钯碳(5.40g)在[3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-氨基甲酸苄酯(步骤BC.4，13g，36.9mmol)的乙醇溶液中的悬浮液在氢气氛下搅拌4天。用氮气冲洗装置后，将反应混合物过滤并蒸发得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 1.20-1.35(m，2H)，1.82-1.99(m，1H)，2.20-2.31(m，2H)，2.41-2.53(m，2H)，2.70-2.86(m，4H)，3.02-3.14(m，5H)。
步骤BC.4：[顺式-3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-氨基甲酸苄酯
将三乙酰氧基硼氢化钠(37.6g，159mmol)在室温下分批加入到(顺式-3-甲酰基-环丁基)-氨基甲酸苄酯(步骤BC.5，12.92g，53.2mmol)、硫代吗啉-1，1-二氧化物(14.7g，106mmol)和THF(150ml)的混合物中。在室温下搅拌2小时后将反应混合物在碳酸氢钠水溶液和DCM之间进行分配，将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化，用甲醇的DCM溶液梯度洗脱得到标题化合物。HPLC/MS tR 0.88min，M+H 353.4(方法X)。
步骤BC.5：(顺式-3-甲酰基-环丁基)-氨基甲酸苄酯
将草酰氯(5.84ml，64.1mmo])的DCM(150ml)溶液在15分钟内滴加到在-78℃下冷却的DMSO(11.4ml，160mmol)的DCM(30ml)溶液中。在-78℃下搅拌20分钟后在15分钟内滴加(顺式-3-羟基甲基-环丁基)-氨基甲酸苄酯(步骤BC.6，12.56g，53.4mmol)的DCM(70ml)溶液，30分钟后加入三乙胺(26.1ml，187mmol)的DCM(30ml)溶液。将反应混合物在-78℃下进一步搅拌1小时，在1小时内升温至0℃，然后在碳酸氢钠水溶液和DCM之间进行分配。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发得到标题化合物。HPLC/MS tR 0.92min，M+H 234.1(方法X)。
步骤BC.6：(顺式-3-羟基甲基-环丁基)-氨基甲酸苄酯
将氢氧化锂的水溶液(179ml，1M)加入到苯甲酸顺式-3-苄氧基羰基氨基-环丁基甲酯(步骤BC.7，20.2g，59.5mmol)和THF(500ml)的混合物中并将反应混合物在50℃下搅拌16小时。冷却至室温后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，蒸发并用DCM/二乙醚/庚烷的混合物重结晶得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 1.51-1.64(m，2H)，1.88-2.05(m，1H)，2.13-2.21(m，2H)，3.25-3.36(m，3H)，3.76-3.89(m，1H)，4.46(t，1H)，4.99(s，2H)，7.26-7.39(m，4H)，7.43-7.52(m，1H)。
步骤BC.7：苯甲酸顺式-3-苄氧基羰基氨基-环丁基甲酯
将氯甲酸苄酯(15.7ml，110mmol)滴加到在0℃下冷却的苯甲酸3-基-环丁基甲酯(按照J.Slade Organic Process Research & Development2007，11，825-835的方法制备，15g，73.1mmol)、二异丙基乙基胺(25.5ml，146mmol)和DCM(225ml)的混合物中。在室温下搅拌20小时后将反应混合物用DCM稀释，用5％磷酸氢钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化，用甲醇的DCM溶液梯度洗脱得到标题化合物。HPLC/MS tR 1.17min，M+H 340.1(方法X)。
中间体BD：4，4，5，5-四甲基-2-{3-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-苯基}-[1.3.2]二氧杂环戊硼烷
将(S)-2-(3-溴-苯氧基甲基)-四氢呋喃(步骤BD.1，1.75g，6.81mmol)、联硼酸频那醇酯(1.73g，6.81mmol)、乙酸钾(2.0g，20.4mmol)、[1，1-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.15g，0.03mmol)和DMF(13ml)的混合物在氩气氛下在100℃下加热90分钟。将冷却的反应混合物在DCM和水之间进行分配，用DCM萃取3次，将有机层用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化，用甲醇的DCM溶液梯度洗脱得到粘稠的澄清黄色油状标题化合物。
步骤BD.1：(S)-2-(3-溴-苯氧基甲基)-四氢呋喃
将偶氮二甲酸二异丙酯(2.17ml，11.2mmol)在5分钟内滴加到在室温下冷却的3-溴苯酚(1.93g，11.2mmol)、(S)-2-四氢呋喃基甲醇(1.3ml，13.4mmol)、三苯基膦(4.11g，15.7mmol)和THF(22ml)的混合物中。在室温下静置18小时后，减压除去挥发物，将残余物在1N氢氧化钠水溶液和DCM之间进行分配，用DCM萃取2次，将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化，用DCM洗脱得到澄清浅黄色油状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.41-1.59(m，1H)，1.78-1.99(m，2H)，2.02-2.24(m，1H)，3.57-3.71(m，1H)，3.79-3.93(m，3H)，4.43-4.58(m，1H)，6.66-6.74(m，1H)，7.09-7.28(m，3H)。
中间体BE：顺式-甲苯-4-磺酸3-{4-氨基-5-[3-(4-甲基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲酯
将对甲苯磺酰氯(115mg，0.604mmol)的吡啶(0.7ml)溶液在1小时内分批加入到在-25℃下冷却的(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(4-甲基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(实施例153，87.5mg，0.201mmol)的吡啶(0.8ml)溶液中。在-25℃下18小时后将反应混合物在1N硫酸和在0℃下冷却的DCM之间进行分配，用DCM萃取2次，将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发得到黄色玻璃状标题化合物。HPLC/MS tR 1.21min，M+H 589.2(方法X)。
中间体BF：1-{4-[顺式-3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-哌嗪-1-基}-乙酮
将三乙酰氧基硼氢化钠(707mg，3.34mmol)在室温下在5分钟内分批加入到3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁酮(中间体BG，730mg，2.23mmol)、N-乙酰基哌嗪(342mg，2.67mmol)、乙酸(401mg，6.67mmol)和1，2-二氯乙烷(4.5ml)的混合物中。在室温下搅拌3.5小时后，将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(10ml)稀释，继续搅拌10分钟，然后过滤，用水洗涤，在60℃下在高真空下干燥后得到米色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.96(s，3H)，2.21-2.33(m，6H)，2.44-2.66(m，3H)，3.38-3.44(m，4H)，4.76-4.84(m，1H)，6.57(s，br，2H)，7.61(s，1H)，8.07(s，1H)。
中间体BG：3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁酮
将高碘酸钠(7.1g，33.3mmol，1.5eq)加入到搅拌着的中间体BH(8g，22.2mmol)的400mL THF/H2O(3/1，v∶v)悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，用乙酸乙酯/饱和NaHCO3稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH，95∶5)，然后用二乙醚研制得到4.3g黄色固体状标题化合物：ES-MS：329.1[M+H]+；Rf＝0.17(DCM/MeOH，95∶5)。
中间体BH：3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-羟基甲基-环丁醇
将E-和Z-3-(4-氯-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-羟基甲基-环丁醇的混合物(2∶1)(步骤BH.1，6g，15.8mmol)悬浮在二恶烷(30mL)和NH3水溶液(25％，60mL)的混合物中并转移到三个玻璃高压釜容器(50mL)(Büchi，Flawil)中并在100℃下搅拌19小时。将合并的反应混合物减压浓缩得到标题化合物，为几何异构体的混合物。MS(方法L)M+H＝361(100％)。HPLC(方法B)：tR 1.83分钟。TLC(NH3/MeOH/CH2Cl2＝1∶10∶89)：RF＝0.33和0.31，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δppm(峰强度Z/E＝1∶2)8.08(E)/8.07(Z)(s/s，1H)，7.74(Z)/7.58(E)(s/s，1H)，6.65(s/宽峰，2H)，5.30/4.80(t/t，1H)，5.26/5.13(s/s，1H)，4.84(m，1H)，3.30(m，2H)，2.70/2.30(t/t，2H，Z-异构体)，2.60/2.25(t/t，2H，E-异构体)。
步骤BH1：3-(4-氯-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-羟基甲基-环丁醇
将3-(4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-羟基甲基-环丁醇(步骤BH.2，6.94g，27.4mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(7.39g，32.8mmol)溶于DMF(110mL)并将混合物在60℃下在氩气下搅拌。2.5小时后加入N-碘琥珀酰亚胺(0.25g，1.1mmol)并将反应混合物在60℃下继续搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩后加入碳酸氢钠溶液(15mL)并将形成的悬浮液用AcOEt萃取(30mL，8x)。将合并的有机相用Na2SO3溶液(10mL，2x)和盐水(5mL，2x)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到米色固体，进一步将其悬浮在己烷中并洗涤，然后真空干燥得到米色固体状标题化合物。MS(方法L)M+H＝380/382。HPLC(方法B)：tR 2.53min。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δppm(峰强度Z/E＝1∶2)8.61(E)/8.59(Z)(s/s，1H)，8.25(Z)/8.12(E)(s/s，1H)，5.40/4.86(quint/quint，1H)，5.29/5.16(s/s，1H)，4.80(m，1H)，3.39/3.30(d/d，2H)，2.70/2.30(t/t，2H/Z-异构体)，2.60/2.25(t/t，2H/E-异构体)。
步骤BH.2：3-(4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-羟基甲基-环丁醇
将(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙醛(7.21g，37.7mmol)、3-氨基-1-羟基甲基-环丁醇(步骤BH.3，4.42g，37.7mmol)和DIPEA(13.18mL，75mmol)溶于EtOH(190mL)并在回流下(90℃的油浴)搅拌4.5小时。冷却至室温后加入TFA(260mmol，20mL)并将反应混合物在回流下继续搅拌1小时。冷却至室温后加入浓NaHCO3溶液(0.5L)并减压蒸发乙醇，然后将反应混合物用AcOEt萃取(4x，100mL)。将合并的有机相用浓NaHCO3溶液(50mL)和盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，通过正相色谱在120gRediSept硅胶柱上纯化，并通过Sepacore Control柱系统(Büchi，Flawil，瑞士)将级分分离(洗脱剂：1至10％MeOH(10％NH3)的CH2Cl2溶液)得到米色固体状标题化合物。MS(方法L)M+H＝254/256(100％)。HPLC(方法B)：tR 2.24min。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δppm(峰强度Z/E＝1∶2)8.63(E)/8.60(Z)(s/s，1H)，8.02(Z)/7.89(E)(d/d，1H)，6.72(Z)/6.68(E)(d/d，1H)，3.41/2.78(quint/quint，1H)，3.30(s/宽峰，4H)，3.21/3.14(d/d，2H)，2.29/1.50(m/m，2H/Z-异构体)，1.95/1.70(t/t，2H/E-异构体)。
步骤BH.3：3-氨基-1-羟基甲基-环丁醇
将(3-羟基-3-羟基甲基-环丁基)-氨基甲酸苄酯(步骤BH.4，9.49g，37.8mmol)溶于THF/MeOH(1∶1，150mL)并在1个大气压氢压下在Pd/CEngelhard 4505(1.5g)的存在下氢化1小时。然后将反应混合物过滤并减压蒸发溶剂得到棕色油状标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm(峰强度Z/E＝1∶2)5.40/4.86(quint/quint，1H)，5.29/5.16(s/s，1H，)，4.85(m，1H)，3.41/3.31(d/d，2H)，2.75/2.40(t/t，2H/Z-异构体)，2.68/2.30(t/t，2H/E-异构体)。
步骤BH.4：3-羟基-3-羟基甲基-环丁基)-氨基甲酸苄酯
将溶于叔丁醇/H2O(40mL，1∶1)的3-亚甲基-环丁基)-氨基甲酸苄酯(步骤BH.5，9.92g，45.6mmol)在0℃下加入到AD-Mixα(70g，50.2mmmol)的叔丁醇/H2O(360mL，1∶1)溶液中。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物冷却至0℃并加入Na2SO3(40g)，将反应混合物在室温下继续搅拌1小时。加入H2O(150mL)后，将反应混合物用AcOEt萃取(150mL，3x)。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到白色固体状标题化合物。MS(方法L)：M+H＝252.HPLC(方法B)：tR 2.32分钟。TLC(NH3/MeOH/CH2Cl2＝1∶10∶89)：RF＝0.25。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δppm(峰强度Z/E＝1∶2)7.51(Z)/7.44(E)(s/s，1H)，7.35(m，5H)，4.95(s，2H)，4.80(Z)/4.70(E)(s/s，1H)，4.65/4.62(t/t，1H)，4.12(E)/3.52(Z)(六重峰/六重峰，1H)，3.25(Z)/3.20(E)(d/d，2H)，2.30/1.80(t/t，2H/Z-异构体)，1.96(t，2H/E-异构体)。
步骤BH.5：3-亚甲基-环丁基)-氨基甲酸苄酯
将二苯基磷酰基叠氮化物(25.3g，89mmol)在15分钟内加入到溶于二恶烷/MeCN(15mL/35mL)的3-亚甲基环丁基甲酸(10g，89mmol)和NEt3(15mL，105mmol)中。然后将反应混合物的温度升至75℃，同时放出气体。将反应混合物在100℃下继续加热1小时后加入苄醇(20mL)，然后将反应混合物在100℃下搅拌19小时。冷却并蒸发溶剂后，向残余物中加入AcOEt(250mL)并用半浓的NH4Cl溶液(80mL)、半浓的NaHCO3溶液(80mL)和盐水(40mL)萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过120g RediSept硅胶柱用Sepacore Control色谱分离器(Büchi)纯化(洗脱剂∶己烷/AcOEt＝1∶9至4∶6)得到白色固体状标题化合物。MS(方法L)M+H＝218。HPLC(方法B)：tR 3.12分钟。TLC(AcOEt/己烷＝1∶4)：RF＝0.30。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.64(d，1H)，7.32(m，5H)，4.99(s，2H)，4.76(s，2H)，3.95(六重峰，1H)，2.85(m，2H)，2.62(m，2H)。
中间体BI：d2-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基甲基]-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷
将d2-1-(3-溴-苯氧基甲基)-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷(步骤BI.1，281mg，0.985mmol)、联硼酸频那醇酯(325mg，1.28mmol)、乙酸钾(242mg，2.46mmol)、[1，1-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(72mg，0.099mmol)、1，1-二(二苯基膦)二茂铁(72mg，0.130mmol)和DMF(2.5ml)的混合物在氩气氛下在80℃下加热20小时。将冷却的反应混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化，用甲醇的DCM溶液梯度洗脱得到粘稠澄清红/棕色油状标题化合物。
步骤BI.1：d2-1-(3-溴-苯氧基甲基)-7-氧杂-二环[221]庚烷
将d2-1-碘甲基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷(步骤BI.2，253mg，1.05mmol)、3-溴苯酚(201mg，1.16mmol)、碳酸钾(291mg，2.11mmol)和乙腈(1ml)的混合物在150℃下在密封容器中加热24小时。冷却后将反应混合物用DCM稀释，用1N氢氧化钠水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发得到黄色油状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.50-1.58(m，1H)，1.58-1.70(m，3H)，1.70-1.85(m，2H)，1.85-1.98(m，2H)，4.59-4.67(m，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05-7.15(m，3H)。
步骤BI.2：d2-1-碘甲基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷
将碘(5.04g，19.9mmol)在室温下加入到d2-4-亚甲基-环己醇(步骤BI.3，480mg，2.94mmol)、碳酸钠(437mg，4.1mmol)和乙腈(28ml)的混合物中。在室温下在黑暗中搅拌1小时后，将反应混合物用二乙醚稀释，用10％硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，将合并的有机层用硫酸镁干燥并在200mbar下于40℃下减压蒸发。将残余通过快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱得到浅黄色油状标题化合物。
步骤BI.3：d2-4-亚甲基-环己醇
将对-甲苯磺酸(10mg，0.053mmol)加入到d2-2-(4-亚甲基-环己基氧基)-四氢吡喃(步骤BI.4，973mg，4.86mmol)的甲醇(10ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌17小时。然后在300mbar下在40℃下减压除去挥发物，向残余物中加入DCM，将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发得到澄清无色油状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.50(s，2H)，1.87-1.97(m，2H)，2.02-2.12(m，2H)，2.34(dt，J＝14.0&5.1Hz，2H)，3.78-3.86(m，1H)。
步骤BI.4：d2-2-(4-亚甲基-环己基氧基)-四氢吡喃
将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，3.05ml，7.62mmol)加入到在-10℃下冷却的d3-甲基三苯基溴化(2.94g，8.16mmol)和THF(25ml)的混合物中。搅拌90分钟后加入4-(四氢吡喃-2-基氧基)-环己酮(步骤BI.5，1.18g，5.44mmol)的THF(5ml)溶液并将反应混合物继续搅拌3小时，将其升温至室温。然后加入丙酮并将反应混合物在室温下静置18小时。在真空下部分除去挥发物，然后通过硅胶短柱用庚烷和二乙醚的1∶1混合物洗脱并蒸发得到澄清无色油状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.39-1.66(m，6H)，1.66-1.77(m，1H)，1.77-1.97(m，3H)，1.98-2.14(m，2H)，2.26-2.43(m，2H)，3.50(ddd，J＝11.0，5.4&5.1Hz，1H)，3.72-3.84(m，1H)，3.87-3.97(m，1H)，4.70-4.75(m，1H)。
步骤BI.5：4-(四氢吡喃-2-基氧基)-环己酮
将4-羟基环己酮(1.0g，8.76mmol)、3，4-二氢-2H-吡喃(2.5ml，29.5mmol)和对甲苯磺酸(20mg，0.11mmol)的混合物在室温下搅拌45分钟，然后用二乙醚稀释。将混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱得到澄清无色油状标题化合物。
中间体BJ：7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将三苯基膦(833mg，3.18mmol)加入到7-(3-叠氮基甲基-环丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(步骤BJ.1，920mg，2.12mmol)、氢氧化铵溶液(25％，1.32ml，8.47mmol)、水(1.4ml)、甲醇(7ml)和THF(7ml)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取2次，将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化，用甲醇在含1％浓氨水的DCM中的溶液梯度洗脱得到白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 1.74(s，br，2H)，2.06-2.18(m，3H)，2.32-2.39(m，2H)，2.57-2.60(m，2H)，4.95-5.02(m，1H)，6.59(s，br，2H)，7.68(s，1H)，8.08(s，1H)。
步骤BJ.1：7-(3-叠氮基甲基-环丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将甲苯-4-磺酸3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基甲酯(18.0g，18.1mmol)、叠氮化钠(4.70g，72.2mmol)和DMF(60ml)的混合物在65℃下加热1小时。将冷却的反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发得到黄色固体状标题化合物。HPLC/MS tR 0.97min，M+H 369.9(方法X)。
步骤BJ.2：甲苯-4-磺酸3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基甲酯
将对甲苯磺酰氯(11.52g，60.4mmol)在45分钟内分批加入到在-20℃下冷却的[顺式-3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇(中间体M，7.0g，20.14mmol)的吡啶(20ml)溶液中。在-25℃下18小时后，将反应混合物在1N硫酸和在0℃下冷却的DCM之间进行分配，用DCM萃取2次，将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发得到黄色固体状标题化合物。HPLC/MS tR 1.12min，M+H 498.9(方法X)。
中间体BK：d9-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基甲基]-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷
将氢化钠的矿物油分散液(60％，178mg，4.46mmol)加入到d9-1-碘甲基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷(步骤BK.1，1.24g，3.27mmol)、3-羟基苯基硼酸频哪醇酯(667mg，2.97mmol)、四丁基碘化铵(56mg，0.15mmol)和DMF(12ml)的混合物中并搅拌45分钟。然后将反应混合物在100℃下加热4小时。冷却至室温后将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取2次，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化，用甲醇的DCM溶液梯度洗脱得到橙色油状标题化合物。
步骤BK.1：d9-1-碘甲基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷
将碘(170g，168mmol)在室温下加入到d9-4-亚甲基-环己醇(步骤BK.2，25.4g，168mmol)、碳酸钠(31.1g，293mmol)和乙腈(1.7l)的混合物中。在室温下在黑暗中搅拌1小时后将反应混合物用10％硫代硫酸钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取2次，用盐水洗涤，将合并的有机层用硫酸镁干燥并在200mbar下在40℃下减压蒸发得到浅黄色油状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.54(s，2H)。
步骤BK.2：d9-4-亚甲基-环己醇
将硼氘化钠(27.4g，654mmol)在0℃下分批加入到d8-4-亚甲基-环己酮(步骤BK.3，38.68g，327mmol)的THF(82ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用二乙醚稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化，用DCM的己烷溶液梯度洗脱得到黄色油状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.65(s，2H)。
步骤BK.3：d8-4-亚甲基-环己酮
将d4-4-亚甲基-环己酮(步骤BK.3，48.0g，420mmol)、三乙胺(13.5ml，97mmol)、d1-乙醇(180ml)和重水(20ml)的混合物在室温下搅拌17小时。然后将体积在120mbar的真空下在40℃下减少，然后用二乙醚萃取，将合并的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发得到澄清的黄色油。将分离出的物质再次重复上述过程得到黄色油状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.89(s，2H)。
步骤BK.3：d4-4-亚甲基-环己酮
将草酸(53.4g，594mmol)在室温下加入到d4-8-亚甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷(步骤BK.4，43.0g，245mmol)、丙酮(300ml)和水(150ml)的混合物中。8小时后加入碳酸氢钠，将反应混合物过滤，用二乙醚洗涤并将滤液用二乙醚萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在200mbar下在30℃下减压蒸发。将分离出的物质再次重复上述过程得到无色油状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.39(s，4H)，4.89(s，2H)。
步骤BK.4：d4-8-亚甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷
将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，164ml，411mmol)加入到在-10℃下冷却的甲基三苯基溴化
Figure BDA00001618491400941
(161g，440mmol)和THF(1l)的混合物中。85分钟后加入d4-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-酮(58.9g，294mmol)。在室温下继续搅拌2小时后，加入丙酮，然后真空除去部分挥发物。将剩余的反应混合物用庚烷和二乙醚的1∶1混合物洗脱通过硅胶短柱，然后在200mbar下在35℃下减压蒸发得到澄清黄色油状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.69(s，4H)，3.96(s，4H)，4.67(s，2H)。
步骤BK.5：d4-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-酮
将1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-酮(52g，323mmol)、三乙胺(10ml，71.7mmol)、d1-乙醇(152ml)和重水(8ml)的混合物在室温下搅拌24小时。然后将体积在真空下在35℃下减少，加入苯并将混合物蒸发得到澄清的黄色油。将分离出的物质再次重复上述过程得到标题化合物。1H NMR (400MHz，CDCl3)δppm 2.00(s，4H)，4.16(s，4H)。
中间体BL：1-氨基甲基-(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁醇
将3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-叠氮基甲基-环丁醇(280mg，0.546mmol；步骤BL.1)溶于THF(1.35mL)、H2O(0.34mL)、MeOH(1.35mL)和氨水(25％，0.340mL)的混合物并在室温下在Ar下搅拌10分钟。加入三苯基膦(212mg，0.819mmol)后，将反应混合物在室温下搅拌4.5小时。加入H2O(15mL)后，将反应混合物用AcOEt萃取(20mL，3x)，将合并的有机相用H2O(10mL)和盐水(10mL)萃取，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。向所形成的黄色泡沫(428mg)中加入Isolute(International Sorbent Technology)并通过柱色谱利用12g硅胶柱(RediSept(Isco))和购自Büchi的Sepacore Control色谱系统纯化(DCM/MeOH(10％NH3(25％))＝99∶1(10min)--＞DCM/MeOH(10％NH3(25％))＝9∶1，30min，流速30mL/min)得到白色固体状标题化合物(185mg)。HPLC/MS tR＝0.64min，M+H＝436.3(方法X)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(s，1H，嘧啶基)，7.60(s，1H，吡咯基)，7.37(t，1H，苯基)，7.08(s，1H，苯基)，7.05/6.96(d/d，1H/1H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，5.40(五重峰，1H，CH-环丁基)，5.01(s，1H，OH)，4.51(s，1H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.30(s，2H，CH2-O)，2.65(s，2H，CH2-N)，2.65/2.30(m/m，4H，CH2-环丁基)，1.70/1.55(m/m，10H，CH2-氧杂二环庚烷基，NH2-CH2)。
步骤BL.1：3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-叠氮基甲基-环丁醇
向甲苯-4-磺酸3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲酯(步骤BL.2，400mg，0.67mmol)的DMF(3.3ml)溶液中加入NaN3(178mg，2.71mmol)并将反应混合物在65℃下在Ar下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，加入到H2O(15mL)中并用AcOEt萃取(20mL，3x)。将合并的有机相用H2O(10mL)和盐水(10mL，2x)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到黄色油(414mg)。将产物通过柱色谱用40g硅胶柱(RediSept(Isco))和购买自Büchi的Sepacore Control色谱系统纯化：DCM(5min)--＞DCM/MeOH(10％NH3(25％))＝95∶1，30min，流速40mL/min)得到无色泡沫状标题化合物(283mg)。HPLC/MS tR＝0.99min，M+H＝462.3(方法X)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.12(s，1H，嘧啶基)，7.63(s，1H，吡咯基)，7.36(t，1H，苯基)，7.07(s，1H，苯基)，7.04/6.96(d/d，1H/1H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，5.63(s，1H，OH)，5.44(五重峰，1H，CH-环丁基)，4.51(s，1H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.29(s，2H，CH2-O)，3.43(s，2H，CH2-N)，2.58/2.44(m/m，4H，CH2-环丁基)，1.68/1.56(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)。
步骤BL.2：甲苯-4-磺酸(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲酯
将顺式和反式3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基甲基-环丁醇的1∶2混合物(中间体BN，1.5g，3.26mmol)和二丁基氧化锡(0.894g，3.59mmol)在DCM/CHCl3，/MeOH(86mL，3∶6∶1)中在65℃下在Ar下搅拌2小时。蒸发溶剂后将剩余的固体在50℃下真空干燥4小时，加入DCM(75mL)和Ts-Cl(0.685g，3.59mmol)并将反应混合物在室温下搅拌90分钟。加入H2O(0.118mL，6.53mmol)后，将反应悬浮液在室温下剧烈搅拌30分钟。蒸发溶剂后将剩余的残余物(3.23g)通过Flash-Master色谱用100g硅胶柱(RediSept(Isco))纯化：A＝DCM，B＝MeOH和10％NH3(25％)；A：5min，--＞5％B，30min，在5％B下保持28min，--＞10％B，15min，在10％B下保持10min；流速40mL/min)得到白色固体状标题化合物(反式异构体)(1.03g，第二洗脱的几何异构体)。HPLC/MS tR＝1.00min，M+H＝591.3(方法X)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(s，1H，嘧啶基)，7.80(d，2H，Ts)，7.55(s，1H，吡咯基)，7.45(d，2H，Ts)，7.36(t，1H，苯基)，7.08(s，1H，苯基)，7.03/6.97(d/d，2H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，5.65(s，1H，OH)，5.34(五重峰，1H，CH-环丁基)，4.51(s，1H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.29(s，2H，CH2-O-苯基)，3.30(s，3H，CH3-Ts)，2.54/2.35(m/m，4H，CH2-环丁基)，2.40(s，2H，CH2-OTs)，1.70/1.55(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)。
步骤BL.3：甲苯-4-磺酸(Z)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲酯
从步骤BL.2分离得到无色固体(第一洗脱的几何异构体)(0.55g)。HPLC/MS tR＝1.02min，M+H＝591.3(方法X)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(s，1H，嘧啶基)，7.86(d，2H，Ts)，7.61(s，1H，吡咯基)，7.53(d，2H，Ts)，7.38(t，1H，苯基)，7.08(s，1H，苯基)，7.03/6.97(d/d，2H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，5.77(s，1H，OH)，4.82(五重峰，1H，CH-环丁基)，4.50(s，1H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.29(s，2H，CH2-O-苯基)，4.11(s，2H，CH2-OTs)，2.65/2.45(m/m，4H，CH2-环丁基)，2.40(s，3H，CH3-Ts)，1.70/1.55(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)。
中间体BM：3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁酮
将高碘酸钠(1.135g，5.31mmol，1.3eq)加入到搅拌着的中间体BN(1.80g，4.08mmol)的164mL THF/H2O(3/1，v∶v)悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌17小时，用乙酸乙酯/盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/浓NH4OH，200∶10∶1)得到1.62g米色泡沫状标题化合物：HPLC/MS tR：0.94min，M+H＝405.3(方法X)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(s，1H)，7.73(s，1H)，7.38(t，1H)，7.10(s，1H)，7.05(d，1H)，6.97(d，1H)，6.22(s/b，2H)，5.46(m，1H)，4.51(m，1H)，4.31(s，2H)，3.77(m，2H)，3.57(m，2H)，1.67(m，4H)，1.57(m，4H)。
中间体BN.1：3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基甲基-环丁醇
将中间体BH(3.0g，7.5mmol)、中间体BB(3.13g，9.0mmol)、Pd(PPh3)4(0.433g，0.375mmol)、K3PO4(3.18g，15mmol)和碳酸钠(1.589g，15mmol)在Ar下溶于DMF(50mL)和H2O(2.5mL)并在100℃下搅拌45分钟。冷却至室温后将反应混合物经Hyflo过滤并蒸发溶剂，真空浓缩。将残余物在AcOEt(50mL)和H2O(50mL)之间进行分配。将水相用AcOEt(60mL)萃取两次。将合并的有机相用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。从AcOEt/己烷和THF/己烷中沉淀得到标题化合物，为顺式和反式异构体的1∶2混合物(2.14g)。HPLC/MS tR＝0.66min，M+H＝437.3(方法X)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(s，1H，嘧啶基)，7.80(d，2H，Ts)，7.55(s，1H，吡咯基)，7.40(d，2H，Ts)，7.38(t，1H，苯基)，7.07(s，1H，苯基)，7.04/6.97(d/d，1H/1H，苯基)，6.20(s/b，2H，NH2)，5.65(s，1H，OH)，5.32(五重峰，1H，CH-环丁基)，5.25/5.08(s/s，1H，HO-环丁基，顺式/反式)，4.85(m，1H，CH2-OH)，4.50(s，1H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.29(s，2H，CH2-苯基)，3.60/3.45(d/d，2H，CH2-OH，顺式/反式)，2.65-2.25(m，4H，CH2-环丁基)，1.74-1.45(m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)。
中间体BO：7-[3-(2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将5-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(步骤BO.1，200mg，0.341mmol)与DCM(3ml)和三氟乙酸(0.026ml，341ml)一起在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物在碳酸氢钠水溶液和DCM之间进行分配，将有机层用硫酸钠干燥并蒸发得到标题化合物，为2∶1顺式：反式混合物。HPLC/MS tR 0.73min，M+H 487.2(方法X)。
步骤BO.1：5-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
将三乙酰氧基硼氢化钠(118mg，0.556mmol)在室温下于5分钟内分批加入到3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁酮(中间体BG，150mg，0.371mmol)、N-Boc-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(90mg，0.445mmol)、乙酸(0.021ml，0.371mmol)和1，2-二氯乙烷(2ml)的混合物中。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用水稀释，用DCM萃取2次，将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发得到标题化合物，为澄清的黄色玻璃样物质。HPLC/MStR 0.96min，M+H 587.4(方法X)。
中间体BP：顺式-7-(3-叠氮基甲基-环丁基)-5-[3-(4-甲基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
该标题化合物按照与中间体BE所述的相类似的方式用中间体BE和叠氮化钠作为原料制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.31(s，1H)，8.02(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.11(d，1H)，7.01(d，1H)，5.31(bs，2H，NH2)，5.22(quin，1H)，4.64(quin，1H)，4.33(s，2H)，3.48(d，2H)，2.76-2.70(m，2H)，2.66-2.45(m，1H)，2.38-2.31(m，4H)，1.93-1.84(m，6H)。
中间体BQ：3-{8-氨基-1-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-环丁酮
将3-{8-氨基-1-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-1-羟基甲基-环丁醇(中间体BR；E/Z-混合物；0.8g，1.8mmol)溶于THF(10mL)并冷却至0℃。加入水(3mL)和高碘钠(0.51g，2.4mmol)并将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌1小时。然后进行水性后处理并将粗产物通过快速色谱纯化(SiO2；DCM/MeOH；梯度0-20％MeOH)得到黄色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm1.57-1.68(m，4H)，1.77-1.97(m，4H)，3.56-3.68(m，2H)，3.76-3.94(m，3H)，4.31-4.37(m，2H)，4.64(t，J＝5.1Hz，1H)，7.06-7.11(m，2H)，7.17-7.21(m，1H)，7.23(d，J＝7.4Hz，1H)，7.40-7.46(m，1H)。
中间体BR：E-3-{8-氨基-1-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-1-羟基甲基-环丁醇和Z-3-{8-氨基-1-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-1-羟基甲基-环丁醇
将3-(8-氨基-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-羟基甲基-环丁醇(E/Z混合物，中间体BS，3.0g，8.33mmol)和1-甲基-4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基甲基]-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷(中间体BB；3.30g，10.0mmol)溶于DMF(40mL)。加入水(2mL)、K3PO4(3.5g，16.6mmol)、Na2CO3(1.76g，16.6mmol)和四(三苯基膦)钯(0.9g，0.83mmol)并将反应混合物用氩气净化。然后将其加热至100℃并在该温度下搅拌2小时。冷却至室温后进行水性后处理并将粗产物通过快速色谱纯化(SiO2；DCM/MeOH；梯度0-20％MeOH)得到黄色固体状标题化合物，为E-和Z-异构体的混合物。M+H 437.2(方法X)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 1.63-1.73(m，4H)，1.78-1.90(m，4H)，2.45-2.54(m，2H)，2.70-2.78(m，2H)，3.47(t，J＝8.8Hz，1H)，3.67(s，2H)，4.36(s，2H)，4.54-4.61(m，1H)，6.99(d，J＝5.1Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.40-7.49(m，2H)，(Z-异构体的数据)。
中间体BS：(Z)-3-(8-氨基-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-羟基甲基-环丁醇和(E)-3-(8-氨基-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-羟基甲基-环丁醇
将(Z)-3-(8-氯-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-羟基甲基-环丁醇和(E)-3-(8-氯-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-羟基甲基-环丁醇(按照WO2005/097800所述的方法制备，8.8g，23.18mmol)、25％氨水溶液(46.1ml)和1，4-二恶烷(30ml)的混合物在密封试管中在100℃下加热20小时。将反应混合物冷却后，通过过滤收集并用甲醇研制得到黄色固体状标题化合物。MS：M+H 362.2(方法X)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.43(d，1H)，6.94(d，1H)，6.57(bs，2H)，3.85-3.76(m，1H)，3.15(s，2H)，2.49-2.42(m，2H)，2.25-2.21(m，2H)。
中间体BT和BU：(E)-3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-羟基甲基-环丁醇和(Z)-3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-羟基甲基-环丁醇
将几何异构体E-和Z-3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-羟基甲基-环丁醇的混合物(2∶1)(中间体BH：34.5g，82.5mmol)用甲醇重结晶数次得到黄色结晶状的中间体BT(E-异构体)。将母液合并，浓缩并真空干燥得到米色结晶状的富集的中间体BU(Z-异构体)。
另外，还可将E∶Z混合物(中间体BH)用乙酸重结晶得到白色固体状的(E)-3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-羟基甲基-环丁醇(中间体BT)。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 8.06(s，1H)，7.56(s，1H)，6.57(s，br，2H)，5.29(pent，1H)，5.06(s，1H)，4.84(t，1H)，3.27(d，2H)，2.58-2.50(m，2H)，2.26-2.19(m，2H)。
中间体BV：(反式-4-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将步骤BV.1中制备的中间体(88mg，0.205mmol)、2-(3-((7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(中间体K，303mg，0.918mmol，1.2eq)、Pd(PPh3)4(44.2mg，38μmol，0.05eq)、K3PO4(325mg，1.53mmol，2eq)、Na2CO3(162mg，1.53mmol，2eq)在DMF(5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在100℃下在氩气氛搅拌30分钟，冷却至室温并用乙酸乙酯/H2O稀释。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/MeOH，97.5∶2.5)得到300mg白色泡沫状标题化合物：ES-MS：534.3[M+H]+；tR＝4.50min(方法C)；Rt＝0.24(乙酸乙酯/MeOH，97.5∶2.5)。
步骤BV.1：[4-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
将步骤BV.2制备的中间体(404mg，0.847mmol)、NH4OH(30％NH3氨水溶液，2mL)和EtOH(2mL)的混合物在120℃下在密封容器中搅拌16小时，冷却至室温并用乙酸乙酯/H2O稀释。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到360mg白色固体状标题化合物：ES-MS：458.1[M+H]+；tR＝3.69min(方法C)。
步骤BV.2：[反式-4-(4-氯-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
将步骤BV.3制备的中间体(344mg，0.980mmol)和NIS(331mg，1.47mmol，1.1eq)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。然后加入NIS(80mg)。将混合物在室温下继续搅拌4小时，然后用乙酸乙酯/H2O稀释。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，80∶20)得到408mg白色固体状标题化合物：ES-MS：477.0[M+H]+；tR＝5.82min(方法C)；Rf＝0.14(己烷/乙酸乙酯，80∶20)。
步骤BV.3：[反式-(4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
将(4，6-二氯-嘧啶-5-基)-乙醛(555mg，2.91mmol)、N-(反式-4-氨基环己基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(623mg，2.91mmol)和DIEA(508μL，2.91mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在回流下搅拌18小时，冷却至室温，浓缩并用DCM/H2O稀释。将水层用DCM萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，70∶30)得到348mg白色固体状标题化合物：ES-MS：351.1[M+H]+；tR＝4.86min(方法C)，Rf＝0.29(己烷/乙酸乙酯，70∶30)。
中间体BW：1-[顺式-3-(4-氨基-5-溴-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-环丁基甲基]-哌啶-4-醇
标题化合物按照与步骤BV.1所述的相类似的方法制备，但用步骤BW.1制备的中间体并将DCM用作稀释和萃取的溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3水，91.5∶7.5∶1)得到56mg白色泡沫状标题化合物：ES-MS：380/382[M+H]+；Rf＝0.06(DCM/MeOH/NH3 aq，91.5∶7.5∶1)。
步骤BW.1：1-[顺式-3-(5-溴-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-环丁基甲基]-哌啶-4-醇
将步骤BW.2制备的中间体(185mg，0.577mmol)、溴(0.036mL，0.692mmol，1.2eq)和AcOH(1mL)的混合物在室温下搅拌30分钟，浓缩，用饱和NaHCO3/DCM稀释并用DCM萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3水，94∶5∶1)得到96mg标题化合物：ES-MS：399/401[M+H]+；Rf＝0.19(DCM/MeOH/NH3水，94∶5∶1)。
步骤BW.2：1-[顺式-3-(4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基甲基]-哌啶-4-醇
将(4，6-二氯-嘧啶-5-基)-乙醛(612mg，3.20mmol)、步骤BW.3制备的中间体(590mg，3.20mmol)和DIEA(559μL，3.20mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在回流下搅拌2小时，冷却至室温，浓缩，用6N HCl水溶液稀释，搅拌10分钟，通过加入NaHCO3碱化并用DCM萃取。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3水，94∶5∶1)得到702mg标题化合物：ES-MS：321[M+H]+；Rf＝0.14(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1)。
步骤BW.3：1-(顺式-3-氨基-环丁基甲基)-哌啶-4-醇
将步骤BW.4制备的中间体(1.03g，3.2mmol)和钯碳(200mg)在MeOH(20mL)中的混合物在室温下于氢气氛下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩得到595mg白色固体状标题化合物：API-ES：185[M+H]+。
步骤BW.4：[顺式-3-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-环丁基]-氨基甲酸苄酯
将三乙酰氧基硼氢化钠(1g，4.7mmol，1.1eq)在氩气氛下加入到步骤BC.5制备的中间体(1g，4.3mmol)和4-羟基哌啶(0.87g，8.6mmol，2eq)在DCM(20mL)中的混合物中。将形成的混合物在室温下搅拌10分钟，通过加入饱和NaHCO3终止反应并用DCM萃取。将合并的有机层用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3水，91.5∶7.5∶1)得到1g白色固体状标题化合物：ES-MS：319.2[M+H]+；Rf＝0.15(DCM/MeOH/NH3水，91.5∶7.5∶1)。
中间体BX：8-[顺式-3-(4-氨基-5-溴-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基甲基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-(3-外)-醇
标题化合物按照与中间体BW所述的相类似的方法制备，但进行以下改动。关于中间体BW的方法，将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，89∶10∶1)。在步骤BW.1使用1eq Br2。在步骤BW.2中，在加入6N HCl后将反应混合物搅拌1小时。在步骤BW.3中，反应时间是1小时并且使用步骤BX.1制备的中间体。标题化合物：ES-MS：406/408[M+H]+；Rf＝0.14(DCM/MeOH/NH3 aq，89∶10∶1)。
步骤BX.1：[顺式-3-((3-外)-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-环丁基]-氨基甲酸苄酯
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g，8.6mmol，2eq)在氩气氛下加入到步骤BC.5制备的中间体(1g，4.3mmol)和8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-(3-外)-醇(Baeckvall，J.E.；Renko，Z.D.；Bystroem，S.E.；Tetrahedron Letters(1987)，28(36)，4199-4202)(0.91g，5.6mmol，1.3eq)在DCM(20mL)中的混合物中。将形成的混合物在室温下搅拌2小时，通过加入饱和NaHCO3终止反应并用DCM萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3水，94∶5∶1)得到1.1g白色固体状标题化合物：ES-MS：345.3[M+H]+；Rf＝0.07(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1)。
中间体BY：1-{4-[顺式-3-(4-氨基-5-溴-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-哌嗪-1-基}-乙酮
标题化合物按照与步骤BV.1所述的相类似的方法制备，但进行以下改动。使用在步骤BY.1中制备的中间体。将反应混合物在120℃下搅拌18小时，浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3水，98∶1∶1和95∶4∶1)得到标题化合物：ES-MS：393/395[M+H]+；Rf＝0.44(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤BY.1：1-{4-[顺式-3-(5-溴-4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-哌嗪-1-基)-乙酮
将步骤BY.2制备的中间体(960mg，2.88mmol)、溴(0.148mL，2.88mmol)和AcOH(6mL)的混合物在室温下搅拌30分钟，通过加入饱和NaHCO3终止反应并用DCM萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，98∶1∶1和97∶2∶1)得到114mg纯的(顺式异构体)标题化合物和735mg异构体(顺式/反式，3∶7)混合物(步骤BZ.1)。标题化合物(顺式异构体)：ES-MS：412.1/414.1[M+H]+；Rf＝0.43(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤BY.2：1-{4-[3-(4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-哌嗪-1-基}-乙酮
标题化合物按照与步骤BW.2所述的相类似的方法制备，但进行以下改动。使用步骤BY.3制备的中间体和2.2eq DIEA。将反应混合物在80℃下搅拌18小时，浓缩，用6N HCl水溶液稀释，搅拌10分钟，通过加入NaHCO3碱化并用DCM萃取。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，99∶0∶1和97∶2∶1)得到标题化合物：ES-MS：334.2[M+H]+；Rf＝0.47(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤BY.3：1-[4-(3-氨基-环丁基)-哌嗪-1-基]-乙酮
将步骤BY.4制备的中间体(1.49g，5.0mmo1)和TFA(3.9mL，50mmol，10eq)在DCM(4mL)中的混合物在室温下搅拌1小时，浓缩，用7N NH3的MeOH溶液稀释并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，96∶3∶1和92∶7∶1)得到843mg白色固体状标题化合物：ES-MS：198.2[M+H]+；Rf＝0.02(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤BY.4：[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-环丁基]-氨基甲酸叔丁酯
将(3-氧代-环丁基)-氨基甲酸叔丁酯(1g，5.40mmol，购买自PrincetonBio)、1-乙酰基-哌嗪(0.830g，6.48mmol，1.2eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.43g，16.20mmol，3eq)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌1小时，通过加入饱和NaHCO3终止反应并用DCM萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，98∶1∶1和95∶4∶1)得到1.49g白色固体状标题化合物：ES-MS：298.3[M+H]+；Rf＝0.34(DCM/MeOH，9∶1)。
中间体BZ：1-{4-[反式-(4-氨基-5-溴-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-哌嗪-1-基}-乙酮
标题化合物按照与步骤BV.1所述的相类似的方法制备，但进行以下改动。使用在步骤BZ.1中制备的中间体。将反应混合物在120℃下搅17小时，浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，98∶1∶1和95∶4∶1)得到标题化合物：ES-MS：393/395[M+H]+；Rf＝0.29(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤BZ.1：1-{反式-4-[3-(5-溴-4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-哌嗪-1-基}-乙酮
该方法描述在步骤BY.1中。得到标题化合物，为异构体(顺式/反式，3∶7)混合物：ES-MS：412.1/414.1[M+H]+；Rf＝0.37(DCM/MeOH，9∶1)。
中间体CA：(S)-1-[顺式-(4-氨基-5-溴-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与步骤BV.1所述的相类似的方法制备，但进行以下改动。使用步骤CA.1中制备的中间体。将反应混合物在120℃下搅18小时。将DCM用作稀释和萃取的溶剂。未将粗产物纯化。标题化合物：ES-MS：379/381[M+H]+。
步骤CA.1：(S)-1-[顺式-3-(5-溴-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-吡咯烷-2-甲酸酰胺
将溴(0.150mL，2.91mmol)缓慢加入到步骤CA.2制备的中间体(930mg，2.91mmol)的AcOH(15mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，用DCM/饱和NaHCO3稀释并用DCM萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1)得到350mg顺式异构体(标题化合物)和288mg反式异构体(步骤CB.1)。标题化合物：ES-MS：398/400[M+H]+；Rf＝0.34(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1)。
步骤CA.2：(S)-1-[-3-(4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-吡咯烷-2-甲酸酰胺
将(4，6-二氯-嘧啶-5-基)-乙醛(746mg，3.91mmol)、中间体CA.3(716mg，3.91mmol)和DIEA(682μL，3.91mmol)在EtOH(8mL)中的混合物在回流下搅拌16小时并在室温下冷却。然后加入6N HCl水溶液(2mL)。将形成的混合物在室温下搅拌2小时，浓缩，用DCM/NaHCO3稀释并用DCM萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1)得到932mg白色固体状标题化合物：ES-MS：320.2[M+H]+；Rf＝0.37(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1)。
步骤CA.3：(S)-1-(3-氨基-环丁基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
将中间体CA.4(1.43g，5.1mmol)、TFA(2mL)和DCM(10mL)的混合物在室温下搅拌72小时，浓缩，用MeOH稀释并负载到Varian MegaBE-SCX柱上(10g)，用MeOH洗涤，用7N NH3的MeOH溶液洗脱得到740mg白色固体状标题化合物：ES-MS：184.1[M+H]+。
步骤CA.4：[3-((S)-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-环丁基]-氨基甲酸叔丁酯
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g，7.6mmol，1.4eq)加入到(3-氧代-环丁基)-氨基甲酸叔丁酯(1g，5.40mmol，购买自PrincetonBio)和L-脯氨酰胺(0.74g，6.48mmol，1.2eq)的DCM(20mL)溶液中。将形成的混合物在室温下搅拌2小时，通过加入饱和NaHCO3终止反应并用DCM萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，91.5∶7.5∶1)得到1.4g白色固体状标题化合物：ES-MS：284.3[M+H]+；Rf＝0.40(DCM/MeOH/NH3 aq，91.5∶7.5∶1)。
中间体CB：(S)-1-[反式-3-(4-氨基-5-溴-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与步骤BV.1所述的相类似的方法制备，但进行以下改动。使用步骤CB.1制备的中间体(0.715mmol)、6mL NH4OH和6mLEtOH。将反应混合物在120℃下搅拌18小时。未将粗产物纯化。标题化合物：ES-MS：379/381[M+H]+。
步骤CB.1：(S)-1-[反式-3-(5-溴-4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-吡咯烷-2-甲酸酰胺
在纯化步骤CA.1的粗产物后得到标题化合物(反式异构体)。标题化合物：ES-MS：398/400[M+H]+；Rf＝0.32(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1)。
中间体CC：5-溴-7-{顺式-3-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环丁基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将步骤CC.1制备的中间体(330mg，0.811mmol)、NH4OH(30％NH3水溶液，6mL)和EtOH(6mL)的混合物在120℃下在密封器中搅拌18小时，冷却至室温并用乙酸乙酯/H2O稀释。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到290mg黄色泡沫状标题化合物：ES-MS：387/389[M+H]+。
步骤CC.1：[顺式-3-(5-溴-4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基甲基]-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺
将溴(0.035mL，0.686mmol，0.5eq)的AcOH(1mL)溶液在室温下缓慢加入到步骤CC.2制备的中间体(450mg，1.37mmol)的AcOH(9mL)溶液中。将混合物浓缩，用饱和NaHCO3稀释并用DCM萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，40∶60)得到313mg无色油状标题化合物：ES-MS：406/408[M+H]+；Rf＝0.27(己烷/乙酸乙酯，40∶60)。
步骤CC.2：[顺式-3-(4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基甲基]-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺
将(4，6-二氯-嘧啶-5-基)-乙醛(599mg，3.14mmol)、步骤CC.3制备的中间体(600mg，3.14mmol)和DIEA(548μL，3.14mmol)在EtOH(6mL)中的混合物在回流下搅拌16小时，冷却至室温，用6N HCl水溶液稀释，搅拌2小时，用饱和NaHCO3稀释并用DCM萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/乙酸乙酯50∶50)得到700mg黄色油状标题化合物：ES-MS：328.2[M+H]+；Rf＝0.31(DCM/乙酸乙酯50∶50)。
步骤CC.3：(顺式-3-氨基-环丁基甲基)-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺
标题化合物按照与步骤BW.3所述的相类似的方法制备，但进行以下改动。使用在步骤CC.3中制备的中间体；反应时间是2小时；将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1)。标题化合物：ES-MS：192.2[M+H]+；Rf＝0.12(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1)。
步骤CC.4：{顺式-3-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环丁基}-氨基甲酸苄酯
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.36g，6.4mmol，1.5eq)在氩气氛下加入到步骤BC.5制备的中间体(1g，4.3mmol)和6-甲基-2-氨基吡啶(0.56g，5.1mmol，1.2eq)的DCM(20mL)溶液中。将形成的混合物在室温下搅拌16小时，通过加入饱和NaHCO3终止反应并用DCM萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH，97.5∶2.5)得到1.3g黄色油状标题化合物∶ES-MS：326.3[M+H]+；Rf＝0.29(DCM/MeOH，97.5∶2.5)。
中间体CD：4-[3-(4-氨基-5-溴-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-1-甲基-哌嗪-2-酮
标题化合物按照与步骤BV.1所述的相类似的方法制备，但进行以下改动。使用在步骤CD.1中制备的中间体。将反应混合物在120℃下搅拌18时并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，98∶1∶1和96∶3∶1)。标题化合物：ES-MS：379/381[M+H]+；Rf＝0.35(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤CD.1：4-[3-(5-溴-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-1-甲基-哌嗪-2-酮
将溴溶液(0.122mL，2.38mmol)和步骤CD.2制备的中间体(760mg，2.38mmol)的AcOH(5mL)溶液在室温下搅拌30分钟。将混合物用饱和NaHCO3稀释并用DCM萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，99∶0∶1和97∶2∶1)得到650mg标题化合物：ES-MS：398/400[M+H]+；Rf＝0.27(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤CD.2：4-[3-(4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-1-甲基-哌嗪-2-酮
标题化合物按照与步骤BV.3所述的相类似的方法制备，但进行以下改动。使用步骤CD.3中制备的中间体、2eq DIEA和2.6mL EtOH/1mmol反应物。将反应混合物通过加入饱和NaHCO3终止反应并用DCM萃取。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/H3 aq，99∶0∶1和96∶3∶1)得到标题化合物：ES-MS：320.2[M+H]+；Rf＝0.29(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤CD.3：4-(3-氨基-环丁基)-1-甲基-哌嗪-2-酮
将步骤16.5中制备的中间体(1.46g，5.2mmol)、TFA(10mL)和DCM(10mL)的混合物在室温下搅拌1小时，通过加入7N NH3的MeOH溶液终止反应并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，97∶2∶1和93∶6∶1)得到706mg黄色油状标题化合物：ES-MS：184.2[M+H]+；Rf＝0.03(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤CD.4：[3-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-环丁基]-氨基甲酸叔丁酯
将三乙酰氧基硼氢化钠(3.4g，16mmol，3eq)加入到(3-氧代-环丁基)-氨基甲酸叔丁酯(1g，5.40mmol，购买自PrincetonBio)和1-甲基-哌嗪-2-酮(0.74g，6.48mmol，1.2eq)的DCM(10mL)溶液中。将形成的混合物在室温下搅拌1小时，通过加入饱和NaHCO3终止反应并用DCM萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，98∶1∶1和96∶3∶1)得到1.47g白色固体状标题化合物：ES-MS：284.3[M+H]+；Rf＝0.56(DCM/MeOH，9∶1)。
中间体CE：(Z)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-叠氮基甲基-环丁醇
标题化合物按照中间体BL.1的合成方法用甲苯-4-磺酸(Z)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲酯(中间体BL.3)作为原料来合成。无色固体。HPLC/MS tR＝0.99min，M+H＝462.3(方法X)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.12(s，1H，嘧啶基)，7.63(s，1H，吡咯基)，7.36(t，1H，苯基)，7.07(s，1H，苯基)，7.04/6.96(d/d，1H/1H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，5.61(s，1H，OH)，5.44(五重峰，1H，CH-环丁基)，4.50(s，1H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.29(s，2H，CH2-O)，3.43(s，2H，CH2-N)，2.58/2.44(m/m，4H，CH2-环丁基)，1.68/1.56(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)。
中间体CF：甲苯-4-磺酸3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲酯
标题化合物按照与中间体AA相类似的方式用(顺式3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(实施例22)代替(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体P)来制备。
中间体CG：(R)-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-吡咯烷-3-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
向搅拌着的(R)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(步骤CG.1，1.15g，2.15mmol)和DCM(18ml)的溶液中在0℃下加入三氟乙酸(3.6ml)。将反应混合物在室温下搅拌17小时。然后将反应混合物在2M NaOH(冷的)和EtOAc之间进行分配。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，4∶1∶1)得到0.82g米色泡沫状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝406.1(Rt＝0.74)(方法X)(：TLC Rf＝0.18(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。
步骤CG.1：(R)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(R)-3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(步骤CG.2，1.07g，2.49mmol)和1-甲基-4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基甲基]-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷(中间体BB；1.04g，2.99mmol，1.2eq)溶于DMF(23.5mL)。加入水(1.18mL)、K3PO4(1.06g，4.99mmol，2eq)、Na2CO3(0.53g，4.99mmol，2eq)和四(三苯基膦)钯(0.144g，0.125mmol，0.05eq)并将反应混合物用氩气净化。然后将其加热至100℃并在该温度下搅拌1小时。将反应混合物在盐水和EtOAc之间进行分配。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH，20∶1)得到1.18g米色泡沫状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝506.6(Rt＝1.02)(方法X)：TLC Rf＝0.22(DCM/MeOH，20∶1)。
步骤CG.2：(R)-3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(R)-3-(4-氯-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(步骤CG.3，5.24g，11.68mmol)、25％氨水溶液(40mL)和1，4-二恶烷(40mL)的混合物在密封试管中在100℃下加热16小时。冷却后将反应混合物浓缩。将残余物研制(水-乙醇，4∶1)并过滤得到米色固体状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝430.3(Rt＝1.05)(方法X)：TLC Rf＝0.26(DCM/MeOH，20∶1)。
步骤CG.3：(R)-3-(4-氯-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(R)-3-(4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(步骤CG.4，6.60g，20.45mmol)和NIS(5.06g，22.49mmol，1.1eq)在DMF(82mL)中的混合物在室温下搅拌19小时。然后将反应混合物在水和EtOAc之间进行分配。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH，30∶1)得到5.25g灰色结晶状标题化合物：ES-MS：M+H＝448.9；TLC Rf＝0.56(DCM/MeOH，20∶1)。
步骤CG.4：(R)-3-(4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向搅拌着的(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS 147081-49-0；4.68g，25.1mmol，1.0eq)和EtOH(50mL)的溶液中加入N，N-二异丙基胺(4.30mL，25.1mmol，1.0eq)和4，6-二氯-嘧啶-5-基)-乙醛(CAS 16019-33-3；4.80g，25.1mmol)。将反应混合物在回流温度下搅拌8小时，然后浓缩。将残余物溶于THF(37.5mL)，在0℃下加入4M HCl12.5mL)并在0℃下继续搅拌1小时。反应混合物在1M Na2CO3和EtOAc之间进行分配。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc-正庚烷1∶1)得到6.70g黄色油状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝323.4(Rt＝1.27)(方法X)：TLC：Rf＝0.19(EtOAc-正庚烷1∶2)。
中间体CH：(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环丁醇
将(E)-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基)-乙腈(步骤CH.1，84mg，0.187mmo1)、三丁基叠氮化锡(127mg，0.373mmol，2eq)和二甲苯(1.5mL)的混合物在145℃下搅拌15小时。将反应混合物浓缩。将残余物研制(正己烷)，过滤得到121mg米色固体状标题化合物(粗产物)：HPLC-MS：M+H＝489.4(Rt＝0.80)(方法X)。
步骤CH.1：(E)-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基)-乙腈
将甲苯-4-磺酸(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲酯(中间体BL.2；179mg，0.30mmol)、KCN(195mg，3.0mmol，10eq)和DMF(1.8mL)的混合物在65℃下拌1小时。将反应混合物在水和EtOAc之间进行分配。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)得到86mg米色泡沫状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝446.3(Rt＝0.90)(方法X)。
中间体CI.1：(E)-N-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[221]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲基)-2-氯-乙酰胺
向搅拌着的1-氨基甲基-(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁醇(中间体BL；66mg，0.15mmol)、DCM(1.5mL)和NaOH 4M(0.225mL，0.90mmol，6eq)的混合物中在0℃下加入氯-乙氯(0.017mL，0.216mmol，1.44eq)。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小，然后在NaHCO31M和EtOAc之间进行分配。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，20∶20∶1)得到5mg白色结晶状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝512.3(Rt＝0.86)(方法X)；TLC：Rf＝0.26(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。
中间体CJ：(Z)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁醇
向搅拌着的(Z)-7-(3-叠氮基-环丁基)-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(步骤CJ.1，75mg，0.138mmol)和THF(0.30mL)的溶液中依次加入水(0.075mL)、MeOH(0.30mL)、氢氧化铵(25％的水溶液；0.085mL，0.551mmol，4eq)和三苯基膦(54mg，0.206mmol，1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在水和EtOAc之间进行分配。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1和DCM/MeOH/NH3 aq，40∶10∶1)得到51mg米色泡沫状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝406.3(Rt＝0.68)(方法X)；TLC：Rf＝0.15(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。
步骤CJ.1：(Z)-7-(3-叠氮基-环丁基)-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
向搅拌着的(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁醇(实施例222，100mg，0.244mmol)和吡啶(2.44mL)的溶液中在0℃下4小时内分批加入甲苯磺酰氯(163mg，0.852mmol，3.5eq)。将反应混合物在0℃下搅20小时，然后在盐水和EtOAc之间进行分配。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物(甲苯磺酸酯中间体)溶于DMF(1.22mL)，然后加入叠氮化钠。将混合物在65℃下搅拌小时并在盐水和EtOAc之间进行分配。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶10∶1)得到78mg米色泡沫状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝432.3(Rt＝1.16)(方法X)；TLC：Rf＝0.63(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。
中间体CK：7-氮杂环丁烷-3-基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与中间体GG相类似的方式用3-氨基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和4，6-二氯-嘧啶-5-基)-乙醛(CAS 16019-33-3)作为原料制备。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.12(s，1H)，7.69(s，1H)，7.37(t，1H)，7.09(s，1H)，7.06(d，1H)，6.97(d，1H)，6.15(bs，2H)，5.49(m，1H)，4.50(t，1H)，4.30(s，2H)，3.98(t，2H)，3.84(t，2H)，1.68(m，4H)，1.56(m，4H)。
中间体CL：5-碘-7-{3-[(1S，4S)-1-(2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)甲基]-环丁基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将4-氯-5-碘-7-{3-[(1S，4S)-1-(2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)甲基]-环丁基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(步骤CL.1，60mg，0.094mmol)、25％氨水溶液(0.29mL)和1，4-二恶烷(0.94mL)的混合物在密封试管中在100℃下加热15小时。冷却后将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)得到33mg米色泡沫状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝442.1(Rt＝0.53)(方法X)；TLC：Rf＝0.44(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。
步骤CL.1：4-氯-5-碘-7-{3-[(1S，4S)-1-(2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)甲基]-环丁基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向搅拌着的3-(4-氯-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁烷甲醛(步骤CL.2，212mg，0.587mmol)和1，2-二氯乙烷(5.9mL)的溶液中依次加入N-乙基二异丙基胺(1.05mL，5.87mmol，10eq)和(1S，4S)-2-硫杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2009)19(15)4130-3)(98mg，0.646mmol，1.1eq)。在室温下搅拌0.5小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(328mg，1.469mmol，2.5eq)并继续搅拌2小时。然后将反应混合物在NaHCO31M和DCM之间进行分配。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)得到193mg白色泡沫状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝461.0(Rt＝0.83)(方法X)；TLC：Rf＝0.60(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。
步骤CL.2：3-(4-氯-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁烷甲醛
向搅拌着的(Z)-3-(4-氯-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁烷甲酸甲酯(按照WO2005097800所述的方法制备，2.77g，7.07mmol)和DCM(40mL)的溶液中在-78℃下缓慢入DIBAL-H(1.7M的甲苯溶液)(5.41mL，9.2mmol，.3eq)。在-78℃下继续搅拌小时。将反应混合物用饱和氯化铵(5mL)终止反应。将反应混合物在HCl 1M和DCM之间进行分配。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc-正己烷1∶1)得到2.01g白色固体状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝362.0(Rt＝1.13.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.70(s，1H)，8.62(s，1H)，8.26(s，1H)，5.29(m，1H)，3.08(m，1H)，2.73(m，2H)，2.61(m，2H)。
中间体CM：5-碘-7-[顺式-3-(1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
向搅拌着的[顺式-3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]甲醇(中间体M：348mg，1.0mmol)和乙腈(70mL)的溶液中加入IBX(Atlantic SciTech 86900：561mg，2.0mmol，2eq)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。将应混合物在40℃下过滤并将滤液浓缩随后在室温下在搅拌下向残余物中加入DCM(50mL)、乙基二异丙基胺(3.43mL，20mmol，20eq)、硫代吗啉1-氧化物盐酸盐(312mg，2.0mmol，2eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(637mg，3.0mmol，3eq)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在NaHCO31M和EtOAc之间进行分配。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)得到238mg浅黄色结晶状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝446.2(Rt＝0.41)(方法X)；TLC：Rf＝0.26(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。
中间体CN：5-碘-7-[顺式-3-(1-氧代-硫代吗啉-4-基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
向搅拌着的3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁酮(中间体BG；680mg，2.05mmol)、1.2-二氯乙烷(55ml)和二异丙基乙基胺(1.79ml，10.25mmol)的溶液中在0℃下次加入1-氧代-硫代吗啉盐酸盐(638mg，4.10mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(652mg，3.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入搅拌着的水(150ml)和EtOAc(150ml)的混合物中。将沉淀物过滤并用水和EtOAc洗涤。将收集的固体真空干燥得到米色结晶状标题化合物。HPLC-MS：M+H＝432.1(Rt＝0.43)；TLC：Rf＝0.36(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。
中间体CO：2-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-酮
将3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-氨基甲基-环丁醇(837mg)悬浮在THF/DMF(5/1)(24ml)中并加入CDI(453mg)。将反应混合物在室温下搅拌150分钟。将反应液放置过夜。除去THF并加入水(40mL)得到沉淀物，将其滤出得到白色固体状标题化合物(642mg)。HPLC/MS tR 0.55分钟，M+H 386.0(方法X)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.73-2.96(m，4H)，3.56(s，2H)，5.22(m，1H)，6.61(bs，1H)，7.53(s，1H)，7-71(s，1H)，8.08(s，1H)。
步骤CO.1：3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-氨基甲基-环丁醇
标题化合物按照与中间体BL相类似的方式用3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-叠氮基甲基-环丁醇(步骤CO.2)作为原料制备。HPLC/MS tR 0.37min，M+H 360.1(方法X)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.16-2.33(m，2H)，2.39-2.54(m，2H)，2.58(s，2H)，5.29(m，1H)，6.55(bs，1H)，7.66(s，1H)，8.06(s，1H)。
步骤CO.2：3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-叠氮基甲基-环丁醇
标题化合物按照与步骤BL.1相类似的方式用甲苯-4-磺酸3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-羟基-环丁基甲酯作为原料制备。MS M+H386.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.23-2.46(m，2H)，2.46-2.62(m，2H)，3.41(s，2H)，5.35(t，1H)，5.61(s，1H)，6.57(bs，1H)，7.72(s，1H)，8.07(s，1H)。
步骤CO.2：甲苯-4-磺酸3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-羟基-环丁基甲酯
标题化合物利用与步骤BL.2相类似的方法用(E)-3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-羟基甲基-环丁醇(中间体BT(反式))作为原料制备。HPLC/MS tR 0.87min，M+H 515.0(方法X)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.21-2.36(m，2H)，2.36-2.57(m，2H)，2.40(s，3H)，4.06(s，1H)，5.26(t，1H)，5.57(s，1H)，6.58(bs，1H)，7.46(d，2H)，7.60(s，1H)，7.79(d，2H)，8.07(s，1H)。
化学合成-本发明化合物
实施例1：(外消旋)-顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
在3ml小瓶中在氩气下加入顺式-3-[4-氨基-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-苯酚(中间体A，100mg，0.286mmol)、三苯基膦(120mg，0.458mmol)、THF(1.4ml)和(外消旋)-2-四氢吡喃基甲醇(Aldrich，Buchs，瑞士；39.9mg，0.343mmol)。滴加DIAD(46.3mg，0.229mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，然后用N2吹出溶剂并向残余物中加入EtOAc，用1M HCl水溶液萃取(2x)。将水层用10M NaOH水溶液中和并用10％NaHCO3水溶液碱化，然后用EtOAc萃取(2x)。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物溶于DMA和MeOH，过滤并通过制备型HPLC纯化。将含纯产物的级分用NaHCO3(10mg/ml)碱化，浓缩并用EtOAc萃取(3x)。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到薄膜状标题化合物。HPLC：tR 2.63min(方法A)；M+H＝448MS-ES。
实施例2&3：(R)-&(S)-顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例1)的外消旋样品通过手性制备型HPLC(Chiracel OD，EtOH/MeOH 1∶1/二乙胺0.1％)分离得到：
实施例2，为第一洗脱的对映体，(R)-顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(HPLC：tR 2.63min(方法A)；M+H＝448MS-ES)。
实施例3，为第二洗脱的对映体，(S)-顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(HPLC：tR 2.63min(方法A)；M+H＝448MS-ES。
实施例1、实施例2和实施例3的NMR数据：1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：8.10(s，1H)，7.61(s，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.03-7.01(m，2H)，6.91-6.88(m，1H)，5.03(qt，1H)，3.98-3.86(m，3H)，3.66-3.60(m，1H)，3.41-3.34(m，1H)，3.07(t，4H)，2.50-2.44(m，4H)，2.18-2.02(m，3H)，1.92(t，2H)，1.83-1.77(m，1H)，1.66-1.63(m，1H)，1.53-1.43(m，3H)，1.37-1.27(m，1H))。
实施例4：顺式-7-{3-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲基]环丁基}-5-{3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
该标题化合物按照与实施例1所述的相类似的方式利用顺式-3-{4-氨基-7-[3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-苯酚(中间体B，30mg，0.070mmol)和(S)-四氢糠醇(3B Scientific，Libertyville，USA，8.6mg，0.084mmol)合成，得到薄膜状标题化合物。HPLC：tR 2.45min(方法A)；M+H＝512MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，500MHz)：8.15-8.11(m，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.41-7.35(m，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.95-6.90(m，1H)，6.4-5.85(br，2H)，5.10(qt，1H)，4.21-4.14(m，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.83-3.75(m，1H)，3.73-3.65(m，1H)，3.13-3.03(m，4H)，2.97-2.87(m，4H)，2.73-2.67(m，2H)，2.58-2.48(m，2H)，2.36-2.29(m，1H)，2.24-2.16(m，2H)，2.04-1.97(m，1H)，1.93-1.79(m，2H)，1.73-1.65(m，1H)。
实施例5：顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-[3-(5-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例1所述的相类似的方式利用5-甲基-四氢-呋喃-2-基)-甲醇的非对映体混合物(中间体C)来合成。
实施例6、7、8和9：顺式-(RR，RS，SR和SS)-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-[3-(5-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将实施例5的非对映体混合物通过手性制备型HPLC在ChiracelOD-H柱(scCO2/MeOH(1％2-丙基胺)20％至45％)上分离得到：
实施例6和实施例7：第一个和最后洗脱的产物是顺式-(RR和SS)-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-[3-(5-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺对映体(HPLC tR 2.64min(方法A)；M+H＝448MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)：8.11(s，1H)，7.61(s，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.04-7.02(m，2H)，6.92-6.90(m，1H)，6.3-5.9(NH2)，5.04(qt，1H)，4.16-4.12(m，1H)，4.02-3.91(m，3H)，3.08(t，4H)，2.50-2.43(m，4H)，2.17-1.90(m，6H)，1.79-1.71(m，1H)，1.46-1.41(m，1H)，1.16(d，3H))。
实施例8和实施例9：第二和第三洗脱的产物是顺式-(RS和SR)-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-[3-(5-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(HPLC tR 2.61min(方法A)；M+H＝448MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，600MHz)：8.11(s，1H)，7.61(s，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.04-7.02(m，2H)，6.92-6.90(m，1H)，6.3-5.9(NH2)，5.04(qt，1H)，4.32-4.28(m，1H)，4.07-4.03(m，1H)，3.98-3.94(m，2H)，3.08(t，4H)，2.50-2.44(m，4H)，2.17-2.01(m，5H)，1.93(t，2H)，1.74-1.68(m，1H)，1.45-1.38(m，1H)，1.15(d，3H))。
实施例10：顺式-7-[3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-5-[3-(5-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例1相类似的方式用顺式-3-{4-氨基-7-[3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-苯酚(中间体B)和(5-甲基-四氢-呋喃-2-基)-甲醇(中间体C)作为原料制备。HPLC tR2.57min(方法A)；M+H＝526MS-ES。
实施例11：4-(3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-1-甲基-哌嗪-2-酮
标题化合物按照与实施例1所述的相类似的方式利用4-{3-[4-氨基-5-(3-羟基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-1-甲基-哌嗪-2-酮(中间体D)和5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基)-甲醇(中间体E)作为原料合成，得到薄膜状标题化合物。HPLC：tR 2.68min(方法A)；M+H＝519MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：8.11-8.10(m，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，6.92-6.88(m，1H)，5.08(qt，1H)，4.27-4.20(m，1H)，4.01-3.91(m，2H)，3.33-3.30(m，1H)，3.26-3.20(m，2H)，2.96(s，2H)，2.79(s，3H)，2.65-2.60(m，2H)，2.55-2.46(m，4H)，2.23-2.03(m，3H)，1.83-1.68(m，3H)，1.19(s，3H)，1.17(s，3H)。
实施例12：顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-[3-((S)-5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例1相类似的方式用((S)-5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基)-甲醇(中间体F)作为原料制备。HPLC tR 2.74min(方法A)；M+H＝462MS-ES。
实施例13：顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-[3-((R)-5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例1相类似的方式用((R)-5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基)-甲醇(中间体G)作为原料制备。HPLC tR 2.74min(方法A)；M+H＝462MS-ES。
实施例14：5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7-[3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例1相类似的方式用顺式-3-{4-氨基-7-[3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-苯酚(中间体B)和(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基)-甲醇(中间体E)作为原料制备。HPLC tR 2.70min(方法A)；M+H＝540MS-ES。
实施例15：4-(3-{4-氨基-5-[3-(5-甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-1-甲基-哌嗪-2-酮
标题化合物按照与实施例1相类似的方式用4-{3-[4-氨基-5-(3-羟基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-1-甲基-哌嗪-2-酮(中间体D)和(5-甲基-四氢-呋喃-2-基)-甲醇(中间体C)作为原料制备。HPLC tR 2.55min(方法A)；M+H＝505MS-ES。
实施例16：顺式-7-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基甲基)-环丁基]-5-{3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例1所述的相类似的方式利用顺式-3-{4-氨基-7-[3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-苯酚(中间体H)和(S)-四氢糠醇(3B Scientific，Libertyville，USA，8.6mg，0.084mmol)合成，得到薄膜状标题化合物。HPLC：tR 2.60min(方法A)；M+H＝498MS-ES；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：8.11-8.10(m，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，6.92-6.88(m，1H)，5.07(qt，1H)，4.19-4.14(m，1H)，4.03-3.93(m，2H)，3.80-3.74(m，1H)，3.70-3.63(m，1H)，2.57-2.46(m，9H)，2.22-2.12(m，2H)，2.04-1.75(m，7H)，1.71-1.62(m，1H)。
实施例17：顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-{3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例1相类似的方式用(S)-四氢糠醇(3B Scientific，Libertyville，USA)作为原料制备。HPLC tR 2.50min(方法A)；M+H＝434MS-ES。
实施例18：7-[3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例1相类似的方式用顺式-3-{4-氨基-7-[3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-苯酚(中间体B)作为原料制备。
实施例19：顺式-4-[3-(4-氨基-5-{3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-苯基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基甲基]-1-甲基-哌嗪-2-酮
标题化合物按照与实施例1相类似的方式用4-{3-[4-氨基-5-(3-羟基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环丁基甲基}-1-甲基-哌嗪-2-酮(中间体D)和(S)-四氢糠醇(3B Scientific，Libertyville，USA)作为原料制备。HPLC tR 2.44min(方法A)；M+H＝491MS-ES。
实施例20：顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-{3-[2-(1-乙基-丙氧基)-乙氧基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例1相类似的方式用2-(1-乙基-丙氧基)-乙醇(中间体I)作为原料制备。HPLC tR 2.95min(方法A)；M+H＝464MS-ES。
实施例21：顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-[3-(2-环戊氧基-乙氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例1相类似的方式用2-环戊氧基-乙醇(中间体J)作为原料制备。HPLC tR 2.84min(方法A)；M+H＝462MS-ES。
实施例22：(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇
将2-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(中间体K，155mg，0.47mmol)、[3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇(中间体M，154mg，0.45mmol)、四(三苯基膦)钯(52mg，0.05mmol)、碳酸钠(99mg，0.94mmol)、水(2ml)和DMF(4ml)的混合物在80℃下在氩气氛下在黑暗中加热16小时。冷却后加入水并将混合物用DCM萃取3次，用硫酸钠干燥并将有机层蒸发。将残余物通过快速色谱纯化，用甲醇的DCM溶液梯度洗脱得到标题化合物。HPLC/MStR 0.91min，M+H 421.1(方法X)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.31(s，1H)，7.37(t，1H)，7.12(s，1H)，7.09-7.05(m，2H)，6.98(dd，1H)，5.29(宽的s，1H)，5.15-5.09(m，1H)，4.61(t，1H)，4.30(s，2H)，3.73(d，2H)，2.70-2.58(m，4H)，2.52-2.44(m，1H)，1.93-1.78(m，4H)，1.67-1.57(m，4H)。
实施例23：7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁基)-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将三乙酰氧基硼氢化钠(30mg，0.14mmol)在室温下加入到3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁烷甲醛(中间体N，15mg，0.04mmol)氮杂环丁烷(2.7mg，0.05mmol)、乙酸(5.4mg，0.09mmol)和DCE(1ml)的混合物中。搅拌1小时后将反应混合物蒸发，向其中加入DMF并通过制备型反相色谱纯化。将含产物的级分通过VARIAN Bond Elut SCK短柱(300mg)洗脱，然后通过用氨的甲醇溶液(1ml，7M)洗脱而释放，然后蒸发得到标题化合物。HPLC/MS tR 0.74min，M+H 460.0(方法X)。
实施例24：7-[3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例23相类似的方式用硫代吗啉-1，1-二氧化物作为原料制备。HPLC/MS tR 0.86min，M+H 538.0和M-H 581.8(方法X)。或者，将1-甲基-4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基甲基]-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷(中间体BB，992mg，2.70mmol)、5-溴-7-[3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(中间体BC，800mg，1.93mmol)、K3PO4(845mg，3.86mmo])、Na2CO3(409mg，3.86mmol)、DMF(19ml)和水(0.8ml)的混合物用氩气净化，加入四(三苯基膦)钯(180mg，0.15mmol)，将反应容器在氩气下密封并在100℃下加热5小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过正相柱色谱纯化，用甲醇的DCM溶液梯度洗脱得到白色固体状标题化合物。
实施例25：[(S)-1-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-基]-甲醇
标题化合物按照与实施例23相类似的方式用L-脯氨醇作为原料制备。HPLC/MS tR 0.80min，M+H 504.0(方法X)。
实施例26：1-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-氮杂环丁烷-3-醇
标题化合物按照与实施例23相类似的方式用氮杂环丁烷-3-醇作为原料制备。HPLC/MS tR 0.75min，M+H 475.9(方法X)。
实施例27：7-[3-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-环丁基]-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
向3-{4-氯-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁烷甲醛(中间体Q，0.01mmol)、3-(R)-氟吡咯烷盐酸盐(5mg，0.04mmol)、二异丙基乙基胺(0.2mmol，27uL)的二氯乙烷(1mL)混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(6mg，0.03mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩得到粗品标题化合物，将其通过反相制备型HPLC纯化(方法S)。MS m/z 480.3(M+H+)(方法M)。
实施例28：1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-氮杂环丁烷-3-醇
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用3-羟基氮杂环丁烷作为原料制备。MS m/z 464.3(M+H+)(方法M)。
实施例29：(R)-1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用D-脯氨酸酰胺作为原料制备。MS m/z 505.3(M+H+)(方法M)。
实施例30：3-[顺式-3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-1-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
将(顺式-3-{8-氨基-1-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-环丁基)-甲醇(中间体T，95mg，0.23mmol)溶于乙腈(10mL)并加入IBX(78mg，0.27mmol)。将反应混合物在搅拌下在密封试管中在90℃下加热20分钟。然后将其冷却至室温。通过硅藻土短柱滤出固体并将滤液浓缩。向剩余的固体中加入1，2-二氯乙烷(5mL)和硫代吗啉-1，1-二氧化物(173mg，1.2mmol)，加入乙酸(146μL，2.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(108mg，0.52mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将其用DCM稀释并通过加入NaHCO3水溶液终止反应。将水层反复用DCM萃取。将合并的有机萃取液干燥并浓缩。将剩余的粗产物通过正相制备型TLC(DCM/MeOH：9∶1)纯化得到黄色固体状标题化合物。M+H 527.1。1H-NMR(DMSO d6，400MHz)7.46-7.34(m，2H)，7.20-7.06(m，2H)，7.04-6.96(m，2H)，6.02(bs，2H)，4.03-3.86(m，3H)，3.83-3.72(m，1H)，3.69-3.59(m，1H)，3.11-3.00(m，4H)，2.94-2.83(m，4H)，2.74-2.64(m，1H)，2.60-2.53(m，4H)，2.07-2.05(m，2H)，1.82-1.80(m，1H)，1.73-1.61(m，1H)，1.57-1.42(m，3H)，1.40-1.37(m，1H)。
实施例31：7-[顺式-3-(4，4-二氟-哌啶-1-基甲基)-环丁基]-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用4，4-二氟哌啶作为原料制备。MS m/z 512.3(M+H+)(方法M)。
实施例32：7-[顺式-3-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-环丁基]-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用4-氟哌啶作为原料制备。MS m/z 494.3(M+H+)(方法M)。
实施例33：(R)-1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-3-醇
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(R)-吡咯烷-3-醇作为原料制备。MS m/z 478.3(M+H+)(方法M)。
实施例34：(S)-1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-3-醇
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(S)-吡咯烷-3-醇作为原料制备。MS m/z 478.3(M+H+)(方法M)。
实施例35：(2S，3S)-1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-3-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(2S，3S)-3-羟基脯氨酸酰胺作为原料制备。MS m/z 521.3(M+H+)(方法M)。
实施例36：1-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-氮杂环丁烷-3-醇
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(反式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体S)和3-羟基氮杂环丁烷作为原料制备。MS m/z 464.3(M+H+)(方法M)。
实施例37：7-[反式-3-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基甲基)-环丁基]-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(反式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体S)和3-氟氮杂环丁烷作为原料制备。MS m/z 466.3(M+H+)(方法M)。
实施例38：(S)-1-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(反式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体S)和L-脯氨酸酰胺作为原料制备。MS m/z 505.3(M+H+)(方法M)。
实施例39：5-[顺式-3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7-[3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体V)和(S)-3-氟吡咯烷作为原料制备。MS m/z 494.3(M+H+)(方法M)。1H NMR(MeOD-d4)δ8.03(s，1H)，7.34(s，1H)，7.29(m，1H)，6.97(m，2H)，6.86(m，1H)，5.01-5.14(m，2H)，4.28(m，1H)，3.90-3.99(m，2H)，2.82(m，2H)，2.61(m，4H)，2.34(m，2H)，2.14(m，4H)，1.92(m，3H)，1.75(m，2H)，1.19(s，3H)，1.18(s，3H)。
实施例40：5-(顺式-3-((5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-7-(3-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体V)和3-氟氮杂环丁烷作为原料制备。MS m/z 480.3(M+H+)(方法M)。1H NMR(MeOD-d4)δ8.33(s，1H)，7.73(s，1H)，7.45(t，1H)，7.07(m，2H)，7.04(m，1H)，5.30(m，1H)，4.39(m，2H)，4.04(m，2H)，3.52(m，2H)，2.80(m，2H)，2.51(m，4H)，2.18(m，2H)，1.94(m，2H)，1.87(m，3H)，1.29(s，6H)。
实施例41：1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-氮杂环丁烷-3-醇
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体V)和3-羟基氮杂环丁烷作为原料制备。MS m/z 478.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.02(s，1H)，7.40(s，1H)，7.28(t，1H)，6.97(m，2H)，6.85(m，1H)，5.22(m，1H)，4.26(m，2H)，3.90(m，2H)，3.59(m，2H)，3.20(m，2H)，2.68(m，2H)，2.57(m，2H)，2.28(m，2H)，2.08(m，1H)，1.83(m，4H)，1.18(s，3H)，1.17(s，3H)。
实施例42：(S)-1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用L-脯氨酸酰胺作为原料制备。MS m/z 505.3(M+H+)。(方法M)。
实施例43和44：(S)-1-[3-(4-氨基-5-{3-[(R)-1-(四氢-吡喃-2-基)甲氧基]-苯基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基甲基]-吡咯烷-2-甲酸酰胺和(S)-1-[3-(4-氨基-5-{3-[(S)-1-(四氢-吡喃-2-基)甲氧基]-苯基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基甲基]-吡咯烷-2-甲酸酰胺
将(S)-1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺(实施例42)通过手性色谱(柱：21x250mm ChiralCel OD-H；条件：流速20mL/min，6∶2∶2己烷：EtOH:MeOH；运行时间：35分钟)分离成其纯的光学异构体。分析性手性HPLC保留时间：12.74分钟和32.22分钟(柱：4.6x250mm ChiralCelOD-H；条件：流速1mL/min，70∶15∶15己烷：EtOH:MeOH，用0.1％DEA调节)。MS m/z 505.3(M+H+)。(方法M)。
实施例45：5-[反式-3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7-[3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(反式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体W)和(S)-3-氟吡咯烷作为原料制备。MS m/z 494.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.13(s，1H)，7.53(s，1H)，7.39(t，1H)，7.01(m，2H)，6.96(m，1H)，5.34(m，1H)，5.10-5.25(m，1H)，4.38(m，1H)，4.03(m，2H)，2.93(m，2H)，2.78(m，2H)，2.68(m，4H)，2.45(m，3H)，2.19(m，2H)，1.96(m，2H)，1.85(m，2H)，1.29(s，3H)，1.28(s，3H)。
实施例46：5-[反式-3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7-[3-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(反式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体W)和(R)-3-氟吡咯烷作为原料制备。MS m/z 494.3(M+H+)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.13(s，1H)，7.53(s，1H)，7.39(t，1H)，7.09(m，2H)，6.97(m，1H)，5.32(m，1H)，5.10-5.25(m，1H)，4.38(m，1H)，4.03(m，2H)，2.92(m，2H)，2.78(m，2H)，2.68(m，4H)，2.45(m，3H)，2.19(m，2H)，1.96(m，2H)，1.85(m，2H)，1.29(s，3H)，1.28(s，3H)。
实施例47：5-[反式-3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7-[3-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(反式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体W)和3-氟氮杂环丁烷作为原料制备。MS m/z 480.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.02(s，1H)，7.40(s，1H)，7.28(t，1H)，6.98(m，2H)，6.85(m，1H)，5.22(m，1H)，4.97-5.10(m，1H)，4.27(m，1H)，3.90(m，2H)，3.58(m，2H)，3.20(m，2H)，2.70(d，2H)，2.56(m，2H)，2.28(m，2H)，2.08(m，1H)，1.80(m，4H)，1.18(s，3H)，1.17(s，3H)。
实施例48：1-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-氮杂环丁烷-3-醇
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(反式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体W)和3-羟基氮杂环丁烷作为原料制备。MS m/z 478.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.02(s，1H)，7.40(s，1H)，7.28(t，1H)，6.97(m，2H)，6.85(m，1H)，5.22(m，1H)，4.26(m，2H)，3.90(m，2H)，3.59(m，2H)，3.20(m，2H)，2.68(m，2H)，2.57(m，2H)，2.28(m，2H)，2.08(m，1H)，1.83(m，4H)，1.18(s，3H)，1.17(s，3H)。
实施例49：1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体V)和氮杂环丁烷-3-甲酸酰胺作为原料制备。MS m/z505.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.14(s，1H)，7.46(s，1H)，7.40(t，1H)，7.09(t，2H)，6.98(m，1H)，5.10(m，1H)，4.39(m，1H)，4.02(m，3H)，3.57(m，2H)，2.67(m，4H)，2.25(m，4H)，1.90(m，5H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)。
实施例50：(S)-1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体V)和L-脯氨酸酰胺作为原料制备。MS m/z 519.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.14(s，1H)，7.43(s，1H)，7.39(t，1H)，7.07(m，2H)，6.97(m，1H)，5.10(m，1H)，4.39(m，2H)，4.02(m，2H)，3.23(m，1H)，2.96(m，1H)，2.80(m，1H)，2.70(m，4H)，2.41(m，2H)，2.18(m，4H)，1.82(m，4H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)。
实施例51：(R)-1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体V)和D-脯氨酸酰胺作为原料制备。MS m/z 519.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.13(s，1H)，7.44(s，1H)，7.39(t，1H)，7.09(m，2H)，6.97(m，1H)，5.10(m，1H)，4.39(m，2H)，4.07(m，2H)，3.49(m，1H)，3.00(m，2H)，2.78(m，4H)，2.42(m，2H)，2.19(m，4H)，1.94(m，4H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)。
实施例52：5-[顺式-3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7-[3-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体V)和(R)-3-氟吡咯烷作为原料制备。MS m/z 494.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.14(s，1H)，7.45(s，1H)，7.38(t，1H)，7.09(m，2H)，6.97(m，1H)，5.11(m，2H)，4.39(m，1H)，4.02(m，2H)，2.94(m，2H)，2.73(m，4H)，2.47(m，2H)，2.24(m，4H)，1.94(m，5H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)。
实施例53：7-[顺式-3-(4，4-二氟-哌啶-1-基甲基)-环丁基]-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体V)和4，4-二氟哌啶作为原料制备。MS m/z 526.3(M+H+)(方法M)。
实施例54和55：7-[顺式-3-(4，4-二氟-哌啶-1-基甲基)-环丁基]-5-[3-((R)-5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和7-[顺式-3-(4，4-二氟-哌啶-1-基甲基)-环丁基]-5-[3-((S)-5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将7-[顺式-3-(4，4-二氟-哌啶-1-基甲基)-环丁基]-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例53)通过手性色谱(柱：21x250mm ChiralCel OD-H；条件：流速18mL/min，8∶1∶1己烷：EtOH:MeOH；运行时间：14分钟)分离成其纯的光学异构体。分析性手性HPLC保留时间：2.62分钟和4.10分钟(柱：4.6x100mm ChiralCel OD-H；条件：流速2mL/min，7∶3CO2∶MeOH，30℃)。MS m/z 526.3(M+H+)(方法M)。
实施例56：(2R，3S)-1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-3-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(2R，3S)-3-羟基脯氨酸酰胺作为原料制备。MS m/z 521.3(M+H+)(方法M)。
实施例57：(S)-1-(3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-3-醇
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体V)和(S)-3-羟基吡咯烷作为原料制备。MS m/z 492.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.14(s，1H)，7.45(s，1H)，7.40(t，1H)，7.08(m，2H)，6.97(m，1H)，5.10(m，1H)，4.37(m，2H)，4.02(m，2H)，2.87(m，1H)，2.70(m，4H)，2.60(m，1H)，2.51(m，1H)，2.43(m，1H)，2.17(m，5H)，1.88(m，3H)，1.72(m，1H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)。
实施例58：(R)-1-顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-3-醇
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体V)和(R)-3-羟基吡咯烷作为原料制备。MS m/z 492.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.03(s，1H)，7.34(s，1H)，7.29(t，1H)，6.98(m，2H)，6.86(m，1H)，5.01(m，1H)，4.27(m，2H)，3.96(m，2H)，2.78(m，1H)，2.61(m，5H)，2.53(m，1H)，2.43(m，1H)，2.33(m，1H)，2.11(m，4H)，1.77(m，4H)，1.30(s，3H)，1.28(s，3H)。
实施例59：7-[顺式-3-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-环丁基]-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体V)和4-氟哌啶作为原料制备。MS m/z 508.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.03(s，1H)，7.34(s，1H)，7.29(t，1H)，6.97(m，2H)，6.88(m，1H)，5.01(m，1H)，4.28(m，2H)，3.94(m，2H)，2.60(m，6H)，2.37(m，3H)，2.11(m，3H)，1.857(m，7H)，1.19(s，3H)，1.18(s，3H)。
实施例60：5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7-(1′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用中间体AD和1-甲基哌啶-4-酮作为原料制备。MS m/z 519.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.15(s，1H)，7.38(t，1H)，7.33(s，1H)，7.08-7.06(m，2H)，6.98-6.95(m，1H)，4.68-4.60(m，1H)，4.40-4.34(m，1H)，4.07-3.96(m，2H)，3.14(d，2H)，2.97(d，2H)，2.50-2.37(m，2H)，2.27(s，3H)，2.21-2.07(m，1H)，2.13-2.07(m，4H)，1.98-1.81(m，4H)，1.68-1.58(m，2H)，1.33-1.28(m，2H)，1.28(d，6H)，0.92-0.88(m，2H)。
实施例61：4-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-哌嗪-2-酮
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体V)和哌嗪-2-酮作为原料制备。MS m/z 505.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.04(s，1H)，7.37(s，1H)，7.30(t，1H)，6.99(m，2H)，6.87(m，1H)，5.04(m，1H)，4.29(m，2H)，3.92(m，2H)，3.24(m，1H)，3.04(s，2H)，2.62(m，6H)，2.37(m，1H)，2.16(m，3H)，1.77(m，4H)，1.20(s，3H)，1.18(s，3H)。
实施例62和63：5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7-[反式-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7-[顺式-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用中间体AC和1-甲基哌嗪作为原料制备。将反式和顺式异构体用制备型TLC分离，用含有0.1N氨水的10％MeOH的DCM溶液洗脱。MS m/z 519.3(M+H+)(方法M)和MS m/z 519.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(丙酮-d6)δ8.05(s，1H)，7.27-7.23(m，2H)，6.97-6.96(m，2H)，6.82-6.79(m，1H)，4.59-4.51(m，1H)，4.24-4.18(m，1H)，3.91(d，2H)，2.50-2.48(m，2H)，2.37-2.30(m，1H)，2.24(br，2H)，2.06(s，3H)，2.03-2.00(m，2H)，2.06-1.88(m，2H)，1.88-1.86(m，2H)，1.77-1.66(m，2H)，1.49-1.43(m，2H)，1.18(br，4H)，1.11(d，6H)，0.78-0.75(m，2H)。
实施例64和65：5-[3-(5.5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7-(反式-4-吗啉-4-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7-(顺式-4-吗啉-4-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用中间体AC和吗啉作为原料制备。将反式和顺式异构体用制备型TLC分离，用含有0.1N氨水的10％MeOH的DCM溶液洗脱。MS m/z 506.3(M+H+)(方法M)和MS m/z 506.3(M+H+)(方法M)。
实施例66和67：5-[(R)-3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7-[顺式-3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和5-[(S)-3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7-[顺式-3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体V)和1，1-二氧代硫代吗啉制备，从而生成5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7-[顺式-3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，将其通过手性色谱(柱：20x250mm ChiralCel OD；条件：流速20mL/min，6∶2∶2己烷：EtOH:MeOH；运行时间：20分钟)分离成纯的光学异构体。分析性手性HPLC保留时间：9.25分钟和12.97分钟(柱：4.6x250mm ChiralCel OD-H；条件：流速1mL/min，含0.1％DEA的60∶20∶20己烷：EtOH:MeOH)。MS m/z 540.3(M+H+)(方法M)。
实施例68：(S)-1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁烷甲醛(中间体N)和L-脯氨酸酰胺作为原料制备。MS m/z 517.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.03(d，1H)，7.70(d，1H)，7.30(t，1H)，7.02(m，2H)，6.90(m，1H)，5.00(m，1H)，4.50(m，1H)，4.24(s，2H)，3.13(m，1H)，2.88(m，1H)，2.68(m，1H)，2.58(m，3H)，2.29(m，3H)，2.10(m，3H)，1.73(m，6H)，1.58(m，4H)。
实施例69：(S)-1-(4-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环己基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用中间体AC和L-脯氨酰胺作为原料制备。将反式和顺式异构体用制备型TLC分离，用含有0.1N氨水的10％MeOH的DCM溶液洗脱。MS m/z 533.3(M+H+)(方法M)。
实施例70：5-[3-(5，5--二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7-(顺式-3-噻唑烷-3-基甲基-环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体V)和噻唑烷作为原料制备。MS m/z 494.3(M+H+)(方法M)。
实施例71：(S)-1-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(反式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体W)和L-脯氨酸酰胺作为原料制备。MS m/z 519.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.14(d，1H)，7.43(s，1H)，7.39(m，1H)，7.08(m，2H)，6.96(m，1H)，5.33(m，1H)，5.10(m，1H)，4.39(m，1H)，4.03(m，2H)，3.36(s，1H)，3.23(m，1H)，3.01(m，1H)，2.80(m，4H)，2.43(m，2H)，2.18(m，3H)，1.97(m，5H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)。
实施例72：(R)-1-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(反式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体W)和D-脯氨酸酰胺作为原料制备。MS m/z 519.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.03(d，1H)，7.30(m，2H)，6.98(m，2H)，6.89(m，1H)，5.23(m，1H)，5.00(m，1H)，4.28(m，1H)，3.92(m，2H)，3.12(m，1H)，2.89(m，1H)，2.60(m，5H)，2.31(m，2H)，2.08(m，3H)，1.75(m，5H)，1.19(s，3H)，1.18(s，3H)。
实施例73：5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7-[反式-3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(反式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体W)和1，1-二氧代硫代吗啉作为原料制备。MS m/z540.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.14(d，1H)，7.53(s，1H)，7.38(dt，1H)，7.09(m，1H)，6.97(m，1H)，5.36(m，1H)，5.12(m，1H)，4.39(m，1H)，4.02(m，2H)，3.10(m，3H)，3.08(m，3H)，2.79(m，1H)，2.75(m，1H)，2.68(m，3H)，2.42(m，2H)，2.18(m，2H)，1.86(m，4H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)。
实施例74：5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7-[顺式-3-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体V)和4-氟哌啶作为原料制备。MS m/z 508.3(M+H+)(方法M)。
实施例75：(R)-1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁烷甲醛(中间体N)和D-脯氨酸酰胺作为原料制备。MS m/z 517.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.03(s，1H)，7.34(s，1H)，7.30(t，1H)，7.02(m，2H)，6.91(m，1H)，5.00(m，1H)，4.50(t，1H)，4.24(s，2H)，3.14(m，1H)，2.89(m，1H)，2.69(m，1H)，2.58(m，3H)，2.31(m，3H)，2.11(m，3H)，1.74(m，6H)，1.69(m，4H)。
实施例76：(S)-1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇和L-脯氨酸酰胺作为原料制备。MS m/z 491.3(M+H+)(方法M)。
实施例77：(反式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇
标题化合物按照与实施例22相类似的方式用[反式-3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇(中间体R)和2-(3-((7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(中间体K)作为原料制备。MS m/z 421.2(M+H+)(方法M)。
实施例78：(S)-1-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(反式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(实施例77)和L-脯氨酸酰胺作为原料制备。MS m/z 517.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.13(s，1H)，7.48(d，1H)，7.40(m，1H)，7.13(m，2H)，7.02(m，1H)，5.33(m，1H)，5.10(m，1H)，4.60(m，1H)，4.35(s，2H)，3.23(m，1H)，3.00(m，1H)，2.80(m，1H)，2.68(m，3H)，2.40(m，3H)，2.21(m，2H)，1.83(m，6H)，1.68(m，4H)。
实施例79：(R)-1-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(反式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(实施例77)和D-脯氨酸酰胺作为原料制备。MSm/z517.3(M+H+)(方法M)。1H NMR(MeOD-d4)δ8.02(d，1H)，7.36(d，1H)，7.29(m，1H)，7.02(m，2H)，6.92(m，1H)，5.23(m，1H)，5.00(m，1H)，4.50(t，1H)，4.24(s，2H)，3.14(m，1H)，2.93(m，1H)，2.80(m，1H)，2.59(m，3H)，2.32(m，3H)，2.11(m，2H)，1.73(m，6H)，1.59(m，4H)。
实施例80：(2S，3R)-1-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-3-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(反式-3-{4-氨基-5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体W)和(2R，3S)-3-羟基脯氨酸酰胺作为原料制备。MSm/z535.3(M+H+)(方法M)。1H NMR(MeOD-d4)δ8.02(s，1H)，7.42(s，1H)，7.29(m，1H)，6.98(m，2H)，6.86(m，1H)，5.23(m，1H)，4.38(m，1H)，4.29(m，1H)，3.92(m，2H)，2.95(m，1H)，2.80(m，1H)，2.57(m，4H)，2.31(m，3H)，2.09(m，3H)，1.85(m，2H)，1.82(m，4H)，1.20(s，3H)，1.18(s，3H)。
实施例81：(R)-1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇和D-脯氨酸酰胺作为原料制备。MS m/z 491.3(M+H+)(方法M)。1H NMR(MeOD-d4)δ8.13(s，1H)，7.42(s，1H)，7.38(t，1H)，7.07(m，2H)，6.95(m，1H)，5.09(m，1H)，4.28(m，1H)，4.07(m，1H)，4.01(m，1H)，3.91(m，1H)，3.83(m，1H)，3.22(m，1H)，2.97(m，1H)，2.77(m，1H)，2.66(m，4H)，2.37(m，2H)，2.20(m，3H)，1.98(m，2H)，1.81(m，4H)。
实施例82：(2S，3R)-1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-3-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇和(2R，3S)-3-羟基脯氨酸酰胺作为原料制备。MS m/z 507.3(M+H+)(方法M)。1H NMR(MeOD-d4)δ8.03(s，1H)，7.32(s，1H)，7.28(t，1H)，6.97(m，2H)，6.86(m，1H)，5.00(m，1H)，4.34(m，1H)，4.20(m，1H)，3.99(m，2H)，3.92(m，1H)，3.81(m，1H)，3.73(m，1H)，2.91(m，1H)，2.70(m，1H)，2.60(m，2H)，2.45(m，1H)，2.29(m，2H)，2.11(m，3H)，1.98(m，1H)，1.87(m，2H)，1.71(m，2H)。
实施例83：7-[顺式-3-(4，4-二氟-哌啶-1-基甲基)-环丁基]-5-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇和4，4-二氟哌啶作为原料制备。MS m/z 498.3(M+H+)(方法M)。
实施例84：(顺式-3-{8-氨基-1-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-环丁基)-甲醇
将[3-(8-氨基-1-碘-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基-环丁基]-甲醇(按照US20070129547制备，为5∶1顺式/反式混合物；103mg，0.3mmol)溶于二恶烷(2mL)。加入水(2mL)、[2-(3-(5，5)-二甲基四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(139mg，0.4mmol)、K3PO4(254mg，1.2mmol)和Pd(PPh3)4(69mg，0.06mmol)，将反应混合物用氩气冲洗并在60℃下加热1小时。将反应混合物冷却并用EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将剩余的粗产物通过快速柱色谱纯化，用DCM/MeOH梯度洗脱得到作为主要级分的纯的顺式异构体形式的标题化合物。M+H 424.4。1H-NMR(MeOH d4，400MHz)顺式异构体：7.46-7.42(m，2H)，7.20(s，1H)，7.19(d，1H)，7.09(d，1H)，6.97(d，1H)，4.40-4.36(m，1H)，4.08-4.05(m，1H)，4.02-3.99(m，1H)，3.86-3.83(m，1H)，3.57(d，2H)，2.64-2.56(m，3H)，2.27-2.15(m，3H)，2.00-1.90(m，1H)，1.87-1.84(m，2H)，1.28(s，6H)。
实施例85：7-(顺式-3-甲硫基甲基-环丁基)-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将硫代甲醇钠(40mg，0.57mmol)在室温下加入到甲苯-4-磺酸顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲酯(中间体AA，100mg，0.18mmol)和THF(1ml)的混合物中。在室温下搅拌1小时后加入水，将混合物用DCM萃取2次，用硫酸钠干燥并蒸发得到粗产物。通过制备型反相色谱纯化(方法R)并用甲醇研制得到标题化合物。HPLC/MS tR 1.12min，M+H 439.2(方法X)。
实施例86：(S)-1-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(反式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体Z)和L-脯氨酸酰胺作为原料制备。MS m/z 491.3(M+H+)(方法M)。
实施例87：(R)-1-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(反式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体Z)和D-脯氨酸酰胺作为原料制备。MS m/z 491.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δ8.14(d，1H)，7.47(d，1H)，7.39(m，1H)，7.08(m，2H)，6.96(m，1H)，5.10(m，1H)，4.29(m，1H)，4.07(m，1H)，4.03(m，1H)，3.91(m，1H)，3.84(m，1H)，3.22(m，1H)，2.98(m，1H)，2.78(m，1H)，2.68(m，3H)，2.41(m，2H)，2.19(m，4H)，1.98(m，2H)，1.82(m，4H)。
实施例88：7-[顺式-3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-5-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇和1，1-二氧代硫代吗啉作为原料制备。MS m/z 512.2(M+H+)(方法M)。
实施例89：7-[反式-3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-5-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与中间体Q和实施例27相类似的方式用(反式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体Z)和1，1-二氧代硫代吗啉作为原料制备。MS m/z 512.2(M+H+)(方法M)。1H NMR(MeOD-d4)δppm 8.14(d，1H)，7.49(d，1H)，7.40(m，1H)，7.09(m，2H)，6.99(m，1H)，5.14(m，1H)，4.29(m，1H)，4.04(m，2H)，3.86(m，2H)，3.11(m，4H)，3.05(m，4H)，2.76(m，3H)，2.45(m，2H)，2.25(m，2H)，2.10(m，1H)，2.01(m，2H)，1.82(m，1H)。
实施例90：1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁烷甲醛(中间体Q)和D-脯氨酸作为原料制备。MS m/z 506.3(M+H+)(方法M)
实施例91：(2S，3R)-1-(反式-((1R，3S)-3-(4-氨基-5-(3-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
标题化合物按照与中间体Q和实施例27相类似的方式用(反式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(中间体Z)和(2S，3R)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺作为原料制备。MS m/z507.2(M+H+)(方法M)。1H NMR(MeOD-d4)δppm 8.14(m，1H)，7.44(m，3H)，7.08(m，2H)，6.97(m，1H)，5.11(m，1H)，4.30(m，1H)，4.05(m，2H)，3.87(m，2H)，2.72(m，5H)，2.42(m，3H)，2.22(m，2H)，2.11(m，2H)，1.99(m，3H)，1.83(m，3H)。
实施例92：1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁烷甲醛(中间体Q)和L-脯氨酸作为原料制备。MS m/z 506.3(M+H+)(方法M)
实施例93：(2S)-1-(((1s，3R)-3-(4-氨基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用3-{4-氯-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁烷甲醛(中间体Q)和(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺作为原料制备。MS m/z 519.3(M+H+)(方法M)。
实施例94：(2S，4R)-1-(((1S，3R)-3-(4-氨基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用3-{4-氯-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁烷甲醛(中间体Q)和(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间体AE)作为原料制备。MS m/z523.3(M+H+)(方法M)。
实施例95：(1R，3R，4S)-2-(((1s，3S)-3-(4-氨基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用3-{4-氯-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁烷甲醛(中间体Q)和(1R，3R，4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺盐酸盐(中间体AF)作为原料制备。MS m/z 531.2(M+H+)(方法M)。
实施例96：(3S)-顺式-4-((3-(4-氨基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基)吗啉-3-甲酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁烷甲醛(中间体Q)和(S)-吗啉-3-甲酰胺(中间体AG)作为原料制备。MS m/z 521.3(M+H+)(方法M)。1H-NMR(MeOH d4，400MHz)δppm 8.09(s，1H)，7.37(s，1H)，7.33(t，1H)，7.04-7.01(m，2H)，6.92-6.89(m，，1H)，5.07-5.00(m，1H)，3.97-3.94(m，3H)，3.84-3.76(m，2H)，2.72-3.66(m，1H)，3.61-3.55(m，1H)，3.50-3.45(m，2H)，2.93-2.87(m，2H)，2.74-2.62(m，3H)，1.86(br，1H)，1.68-1.65(m，1H)，1.56-1.51(m，2H)，1.47-1.40(m，1H)。
实施例97：(2S，4S)-1-(((1S，3R)-3-(4-氨基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁烷甲醛(中间体Q)和(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间体AH)作为原料制备。MS m/z523.3(M+H+)(方法M)。
实施例98：(3S)-4-((3-(4-氨基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基)-6，6-二甲基吗啉-3-甲酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁烷甲醛(中间体Q)和(S)-6，6-二甲基吗啉-3-甲酰胺(中间体AI)作为原料制备。MS m/z 549.3(M+H+)。(方法M)。1H-NMR(MeOH d4，400MHz)δppm 8.13(s，1H)，7.74(s，1H)，7.38(t，1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.97-6.95(m，1H)，5.13-5.05(m，1H)，4.02-4.00(m，3H)，3.80-3.67(m，3H)，3.56-3.50(m，1H)，2.84-2.81(m，2H)，2.76-2.66(m，3H)，2.52-2.42(m，1H)，2.40-2.37(m，1H)，2.29-2.18(m，2H)，2.04-19.97(m，1H)，1.91(br，1H)，1.74-1.71(m，1H)，1.64-1.56(m，3H)，1.52-1.44(m，1H)，1.38(s，3H)，1.18(s，3H)。
实施例99：(3S)-4-((3-(4-氨基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基)-N-甲基吗啉-3-甲酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁烷甲醛(中间体Q)和(S)-N-甲基吗啉-3-甲酰胺(中间体AJ)作为原料制备。MS m/z 521.3(M+H+)(方法M)。
实施例100：(2R)-1-(((1R，3R)-3-(4-氨基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
将(R)-甲基1-(((1R，3R)-3-(4-氨基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基)吡咯烷-2-甲酸酯(中间体AK，30mg，0.058mmol)和氢氧化锂(7mg，0.29mmol)在乙醇和水(5∶1，1mL)中的混合物在120℃下在微波照射下加热10分钟。将混合物浓缩并将形成的残余物真空干燥。然后将残余物悬浮在DMF(1mL)中。向混合物中加入二异丙基乙基胺(50uL，0.29mmol)和HATU(22mg，0.058mmol)。搅拌15分钟后加入甲基胺(1M的THF溶液，0.3mL)。将混合物搅拌2小时并通过反相制备型HPLC纯化(方法S)得到标题化合物。MS m/z 519.3(M+H+)(方法M)。
实施例101：(S)-1-(((1S，3R)-3-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁烷甲醛(中间体N)和(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺作为原料制备。MS m/z 531.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δppm 8.03(s，1H)，7.34(m，2H)，7.01(m，2H)，6.92(m，1H)，5.00(m，1H)，4.50(m，1H)，4.24(s，2H)，2.90(s，3H)，2.76(s，3H)，2.62(m，3H)，2.45(m，2H)，2.30(m，1H)，2.07(m，4H)，1.76(m，4H)，1.59(m，4H)。
实施例102：(1R，2S，5S)-3-(((1S，3R)-3-(4-氨基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁烷甲醛(中间体Q)和(1R，2S，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(中间体AL)作为原料制备。MS m/z 520.3(M+H+)(方法M)。
实施例103：7-[顺式-3-(1，1-二氧代-1λ6-全氢化-1，4-硫氮杂
Figure BDA00001618491401511
-4-基甲基)-环丁基]-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁烷甲醛(中间体Q)和全氢化-1，4-硫氮杂1，1-二氧化物(中间体AM)作为原料制备。MS m/z538.2(M+H+)(方法M)。
实施例104：(1R，3S，4S)-2-(((1S，3R)-3-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(1S，3S)-3-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁烷甲醛(中间体N)和(1R，3S，4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺盐酸盐(中间体AN)作为原料制备。MS m/z 543.2(M+H+)(方法M)。
实施例105：7-[顺式-3-(2，2-二甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁烷甲醛(中间体Q)和2，2-二甲基-硫代吗啉1，1-二氧化物(中间体AO)作为原料制备。MS m/z552.3(M+H+)(方法M)。1H-NMR(MeOH d4，400MHz)δppm 8.13(s，1H)，7.43(s，1H)，7.38(t，1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.97-6.94(m，1H)，5.15-5.06(m，1H)，4.02-3.99(m，3H)，3.77-3.71(m，1H)，3.55-3.50(m，1H)，3.13(br，2H)，2.95(br，2H)，2.71-2.65(m，6H)，2.46-2.38(m，1H)，2.25-2.17(m，2H)，1.92(br，1H)，1.73-1.69(m，1H)，1.64-1.55(m，3H)，1.55-1.45(m，1H)，1.38(s，6H)。
实施例106：4-(((1S，3S)-3-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基)硫代吗啉-3-酮
将氢化钠(5.8mg，0.145mmol，4eq)和硫代吗啉-3-酮(40mg，0.34mmol，10eq)在DMF(1mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入((1S，3S)-3-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯(中间体AP，20mg，0.035mmol，1eq)。将反应液在60℃下搅拌过夜。将反应液用EtOAc稀释(50mL)，用水(2x5mL)、饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化(SiO2，MeOH:EtOAc/0-10％)得到白色固体状标题化合物。MSm/z520.2(M+H+)(方法M)。1HNMR(CDCl3)δppm8.31(s，1H)，7，37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.98(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，5.18-5.12(m，3H)，4.63(t，J＝4.8Hz，1H)，4.32(s，2H)，3.65(m，2H)，3.61(d，J＝6.8Hz，2H)，3.33(s，2H)，2.89(m，2H)，2.73(m，2H)，2.46(m，1H)，2.28(ddd，J＝2.4，9.2，18.8Hz，2H)，1.86(m，4H)，1.64m，4H)。
实施例107 1-甲基环丙基((1S，3S)-3-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)氨基甲酸酯
将5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1S，3S)-3-(氨基甲基)环丁基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(中间体AQ，11mg，0.026mmol)、1-甲基环丙基4-硝基苯基碳酸酯(12mg，0.52mmol)和TEA(50uL)在DCM(1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应液用EtOAc(10mL)稀释，用NaOH(1N，2x10mL)、饱和NaCl水溶液(1mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(SiO2，MeOH:DCM/0-10％)得到白色固体状标题化合物。MS m/z 518.2(M+H+)(方法M)。1HNMR(CD3OD)δppm 8.15(s，1H)，7.40(m，2H)，7.13(m，1H)，7.1(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.02(ddd，J＝0.8，2.4，8.4Hz，1H)，5.09(五重峰，J＝8.4Hz，1H)，4.60(t，J＝4.8Hz，1H)，4.35(s，2H)，3，27(m，2H)，2.62(m，2H)，2.40(m，1H)，2.31(m，2H)，1.85(m，4H)，1.70(m，4H)，1.50(s，3H)，0.82(m，2H)，0.60(m，2H)。
实施例108 2-(((1S，3S)-3-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮
向((1S，3S)-3-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲醇(实施例22，100mg，0.24mmol)、三丁基膦(72mg，0.36mmol)和邻苯二甲酰亚胺(52mg，0.36mmol)在无水甲苯(1mL)中的混合物中在0℃下加入DEAD(162uL，40％甲苯，1.5eq)。将反应液在室温下搅拌过夜。经水性后处理后，将粗产物通过快速色谱纯化(SiO2，MeOH:EtOAc/0-10％)得到标题化合物。MS m/z 550.2(M+H+)(方法M)。1HNMR(CDCl3)δppm 8.11(s，1H)，7.85(m，2H)，7.20(m，2H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.07-7.04(m，2H)，6.97(ddd，J＝0.8，2.8，8.4Hz，1H)，5.28(br s，2H)，5.07(m，1H)，4.62(t，4.8Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.85(d，J＝6.8Hz，2H)，2.67(m，2H)，2.58(m，1H)，2.37(m，2H)，1.85(m，4H)，1.62(m，4H)。
实施例109：5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1S，4S)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用中间体AR和1-甲基哌嗪作为原料制备。将反式(上层条带)和顺式异构体(下层条带)用制备型TLC分离，用含有0.1N氨的10％MeOH的DCM溶液洗脱。MS m/z 517.3(M+H+)(方法M)和MS m/z 517.3(M+H+)(方法M)。顺式异构体：1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δppm 8.17(s，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.14-7.13(m，1H)，7.10-7.08(m，1H)，6.97-6.95(m，1H)，5.81(br，2H)，4.68-4.62(m，1H)，4.51-4.49(m，1H)，4.35(s，2H)，2.93(br，2H)，2.58(br，4H)，2.46-2.40(m，1H)，2.33(br，1H)，2.17(s，3H)，2.11-2.06(m，1H)，2.04-1.92(m，4H)，1.76-1.72(m，3H)，1.61-1.50(m，6H)。
实施例110：((1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)甲醇
将2-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(中间体K，1.78g，5.39mmol)、((1S，4S)-4-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)甲醇(中间体AS，2.01g，5.39mmol)、四-三苯基膦钯(311mg，0.27mmol，0.05eq)和碳酸钠(2.86g，27mmol)在DMF(26mL)和水(13mL)中的混合物用氩气流脱气。将混合物密封并在90℃下搅拌2小时用水(60mL)终止反应并用二氯甲烷萃取(4x50mL)。将二氯甲烷层用水(20mL)、饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化(SiO2，MeOH:DCM/1∶9)得到米白色固体状标题化合物。MS m/z 449.2(M+H+)(方法M)。1HNMR(CD3OD)δppm8.14(s，1H)，7.37(m，2H)，7.10(m，2H)，7.00(m，1H)，4.66(m，1H)，4.59(t，J＝4.0Hz，1H)，4.34(s，2H)，3.71(d，J＝7.2Hz，2H)，2.10-1.70(m，13H)，1.70(m，4H)。
实施例111：7-[4-(1.1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-环己基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
向(1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己烷甲醛(中间体AT，0.105mmol)、1，1-二氧化物-硫代吗啉(57mg，0.42mmo1)和二异丙基乙基胺(145uL，0.84mmol)的二氯乙烷(2mL)混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(89mg，0.42mmol)。在室温下搅拌1小时后，用水(15mL)终止反应，用EtOAc萃取(3x30mL)。将EtOAc层用水(10mL)、饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将形成的残余物通过快速色谱纯化(SiO2，MeOH:DCM/0-10％)得到米白色固体状标题化合物。MS m/z 566.2(M+H+)(方法M)。1HNMR(CD3OD)δppm 8.14(s，1H)，7.39(m，2H)，7.10(m，2H)，7.00(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，4.60(m，2H)，4.33(s，2H)，3.11(m，4H)，3.04(m，4H)，2.66(d，J＝8.0Hz，2H)，1.99(m，3H)，1.90-1.74(m，10H)，1.80(m，4H)。
实施例112：5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1S，4S)-4-(硫代吗啉代甲基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
标题化合物按照与实施例111相类似的方式用(1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己烷甲醛(中间体AT)和硫代吗啉作为原料制备。MS 534.2(M+H+)(方法M)。1HNMR(CD3OD)δppm 8.13(s，1H)，7.39(m，2H)，7.10(m，2H)，7.00(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，4.61(m，2H)，4.34(s，2H)，2.76(m，4H)，2.67(m，4H)，2.51(d，J＝7.6Hz，2H)，2.01(m，3H)，1.92-1.72(m，10H)，1.68(m，4H)。
实施例113：5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基基)-7-((1S，4S)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
标题化合物按照与实施例111相类似的方式用(1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己烷甲醛(中间体AT)和甲基哌嗪作为原料制备。MS m/z 531.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(CD3OD)δppm 8.13(s，1H)，7.39(m，2H)，7.10(m，2H)，6.99(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，4.60(m，2H)，4.33(s，2H)，2.80-2.30(m，9H)，2.29(s，3H)，2.01(m，3H)，1.89-1.70(11H)，1.67(m，4H)。
实施例114：5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
向5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(中间体AU，20mg，0.04mmol)的DMF(1.0mL)溶液中依次加入甲基磺酰基乙烯(43mg，0.4mmol)和三乙胺(0.05mL，0.4mmo1)。将反应液在120℃下在微波反应器中加热10分钟并将粗产物通过反相制备型HPLC纯化(方法S)得到标题化合物。MS m/z 526.2(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δppm 8.15(s，1H)，7.39(dt，1H)，7.35(s，1H)，7.10(m，2H)，7.00(m，1H)，4.67(m，1H)，4.59(m，1H)，3.34(m，2H)，3.32(m，3H)，3.16(m，2H)，3.10(s，3H)，2.93(m，2H)，2.34(m，2H)，2.07(m，4H)，1.82(m，3H)，1.68(m，3H)。
实施例115：5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-顺式-[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基甲基)-环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
向5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1S，4S)-4-(硫代吗啉代甲基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(实施例112，18mg，0.034mmol)的MeCN(2mL)溶液中加入Oxone(8mg)的水(0.4mL)溶液。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物通过快速色谱纯化(SiO2，MeOH:DCM/0-10％)得到标题化合物。MS m/z 550.2(M+H+)(方法M)。1HNMR(CD3OD)δppm 8.14(s，1H)，7.41(s，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(m，2H)，6.99(dd J＝2.4，8.4Hz，1H)，4.68-4.58(m，3H)，4.33(s，2H)，3.02(m，4H)，2.84(m，4H)，2.58(d，J＝7.6Hz，2H)，2.01(m，3H)，1.90-1.75(m，9H)，1.68(m，4H)。
实施例116：5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1S，4S)-4-(4，4-二氟哌啶-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用中间体AR和4，4-二氟哌啶盐酸盐作为原料制备。将反式异构体(上层条带)和顺式异构体(下层条带)用制备型TLC分离，用含有0.1N氨水的6％MeOH的DCM溶液洗脱。MS m/z 538.3(M+H+)(方法M)和MS m/z 538.3(M+H+)(方法M)。顺式异构体：1H-NMR(MeOH d4，400MHz)δppm 8.14(s，1H)，7.39(t，1H)，7.33(s，1H)，7.10-7.06(m，2H)，7.01-6.99(m，1H)，4.61-4.58(m，2H)，4.33(s，2H)，2.80-2.78(m，4H)，2.71-2.66(m，1H)，2.16-1.94(m，10H)，1.85-1.82(m，4H)，1.71-1.63(m，6H)。
实施例117：(1R，4R)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-((环丙基氨基)甲基)环己醇
将5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((3R，6R)-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(中间体AV)(45mg，0.1mmol)和环丙烷胺(1.0mL)的EtOH(1mL)混合物在80℃下加热过。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化(方法S)得到标题化合物。MS m/z 503.2(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δppm 8.04(s，1H)，7.27(m，2H)，7.01(m，2H)，6.90(m，2H)，4.62(m，2H)，4.53(m，2H)，4.49(m，1H)，4.24(m，2H)，3.49(m，1H)，2.87(m，1H)，2.01(m，6H)，1.73(m，5H)，1.59(m，5H)。
实施例118：5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(中间体AU)和氧杂环丁烷-3-酮作为原料制备。MS m/z 476.3(M+H+)(方法M)。
实施例119和121：5-(3-(((S)-5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-7-((1S，4S)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺和5-(3-(((R)-5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-7-((1S，4S)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将5-[3-(5，5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-7-[顺式-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例63)的外消旋样品通过手性制备型HPLC(柱：20x250mm ChiralCel OD；条件：流速25mL/min，65/17.5/17.5己烷：EtOH:MeOH；运行时间：16分钟)分离成纯对映体。分析性手性HPLC保留时间：6.10分钟和14.67分钟(柱：4.6x250mm ChiralCel OD-H；条件：流速1mL/min，70∶15∶15己烷：EtOH:MeOH)，得到：
实施例119，为第二洗脱的对映体，5-(3-(((S)-5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-7-((1S，4S)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。MS m/z 519.3(M+H+)(方法M)。
实施例121，为第一洗脱的对映体，5-(3-(((R)-5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-7-((1S，4S)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺.MS m/z 519.3(M+H+)(方法M)。
LCMS和NMR数据与实施例63、实施例119和实施例121相同。
实施例120：(1S)-1-((2S)-1-(((1S，3R)-3-(4-氨基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环丁基)甲基)吡咯烷-2-基)-2，2，2-三氟乙醇
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用(S)-2，2，2-三氟-1(((S)-吡咯烷-2-基)乙醇(参考文献：Tetrahedron 2008(64)，7353-7361)作为原料制备。MS m/z 560.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δppm 8.14(s，1H)，7.46(s，1H)，7.39(m，1H)，7.07(m，2H)，6.96(m，1H)，5.11(m，1H)，4.16(m，1H)，4.00(m，3H)，3.76(m，1H)，3.54(m，1H)，3.15(m，1H)，2.98(m，1H)，2.72(m，3H)，2.47(m，2H)，2.27(m，3H)，2.09(m，1H)，1.92(m，1H)，1.77(m，3H)，1.60(m，3H)。
实施例122：(Z)-3-{8-氨基-1-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-1-甲基-环丁醇
将甲基溴化镁的二乙醚溶液(3M，0.128ml，383mmol)在-78℃下滴加到3-{8-氨基-1-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-环丁酮(中间体BQ，86mg，0.213mmol)的THF(2ml)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，在0℃下搅拌1小时，然后补加甲基溴化镁的二乙醚溶液(0.035ml)。在0℃下1小时后将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过正相色谱纯化，用甲醇的DCM溶液梯度洗脱得到黄色固体状标题化合物。HPLC/MS tR 0.78min，M+H 421.1(方法X)。
实施例123：(Z)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-环丁醇
将步骤BL.3的化合物(30mg，0.051mmol)、甲基哌嗪(0.028mL，0.254mmol)、K2CO3(70.9mg，0.508mmol)和NEt3(0.072mL，0.508mmol)悬浮在DMF (1mL)中并在90℃下在Ar下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩并在AcOEt(40mL)和H2O(40mL)之间进行分配。将水相用AcOEt萃取(20mL，2x)。将合并的有机相用H2O(10mL)和盐水(10mL，2x)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到白色固体(29mg)。将产物通过柱色谱用12g硅胶柱(RediSept(Isco))和购买自Büchi的Sepacore Control色谱系统纯化：DCM(10min)--＞DCM/MeOH(10％NH3(25％))＝9∶1，在30分钟内，流速30mL/min)，得到白色固体状标题化合物(19mg)。HPLC tR＝2.151分钟(方法D)，M+H＝519.3(方法L)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.12(s，1H，嘧啶基)，7.63(s，1H，吡咯基)，7.36(t，1H，苯基)，7.09(s，1H，苯基)，7.07/6.96(d/d，1H/1H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，5.20(s，1H，OH)，4.71(五重峰，1H，CH-环丁基)，4.50(s，1H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.30(s，2H，CH2-O)，2.70/2.35(t/t，4H，CH2-环丁基)，2.70-2.30(m，8H，CH2-哌嗪基)，2.41(s，2H，CH2-N)，2.24(s，3H，CH3-哌嗪基)，1.68/1.62(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)。
实施例124：(R)-1-(((1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)甲基)吡咯烷-3-醇
标题化合物按照与实施例111相类似的方式用(1S，4s)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己烷甲醛(中间体AT)和(R)-吡咯烷-3-醇作为原料制备。MS m/z 518.3(M+H+)(方法M)。
实施例125：5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1R，4S)-4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用中间体AR和(R)-3-氟吡咯烷作为原料制备。将反式和顺式异构体用制备型TLC分离，用含有0.1N氨的10％MeOH的DCM溶液洗脱。MS m/z 506.7(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δppm 8.15(s，1H)，7.40(m，1H)，7.33(s，1H)，7.10(m，2H)，7.02(m，1H)，5.30(m，1H)，4.67(m，1H)，4.60(m，1H)，4.34(s，2H)，3.18(m，2H)，3.00(m，1H)，2.82(m，1H)，2.59(m，1H)，2.25(m，6H)，1.96(m，3H)，1.83(m，4H)，1.68(m，5H)。
实施例126：(S)-1-(((1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)甲基)吡咯烷-3-醇
标题化合物按照与实施例111相类似的方式用(1S，4s)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己烷甲醛(中间体AT)和(S)-吡咯烷-3-醇作为原料制备。MS m/z 518.2(M+H+)(方法M)。
实施例127：(S)-1-((1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)吡咯烷-3-醇
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用中间体AR和(S)-吡咯烷-3-醇作为原料制备。将反式和顺式异构体用制备型TLC分离，用含有0.1N氨的10％MeOH的DCM溶液洗脱。MS m/z 504.3(M+H+)(方法M)。
1HNMR(MeOD-d4)δppm 8.16(s，1H)，7.40(m，1H)，7.33(s，1H)，7.10(m，2H)，7.01(m，1H)，4.65(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.34(s，2H)，3.44(m，2H)，3.23(m，1H)，3.06(m，1H)，2.35(m，2H)，2.21(m，3H)，1.83(m，4H)，1.68(m，4H)，1.32(m，3H)。
实施例128：(R)-1-((1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)吡咯烷-3-醇
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用中间体AR和(R)-吡咯烷-3-醇作为原料制备。将反式和顺式异构体用制备型TLC分离，用含有0.1N氨的10％MeOH的DCM溶液洗脱。MS m/z 504.3(M+H+)(方法M)。
1HNMR(MeOD-d4)δppm 8.16(s，1H)，7.40(m，1H)，7.33(s，1H)，7.10(m，2H)，7.01(m，1H)，4.68(m，1H)，4.60(m，1H)，4.52(m，1H)，4.34(s，2H)，3.39(m，2H)，3.19(m，2H)，2.99(m，1H)，2.32(m，2H)，2.20(m，2H)，2.03(m，3H)，1.93(s，6H)，1.83(m，2H)，1.68(m，3H)。
实施例129：4-(((1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)甲基)哌嗪-2-酮
标题化合物按照与实施例111相类似的方式用(1S，4S)-4-(5-(3-((1s，4s)-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己烷甲醛(中间体AT)和哌嗪-2-酮作为原料制备。MS m/z 531.2(M+H+)(方法M)。
实施例130：5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基基)-7-((1s，4S)-4-(吗啉代甲基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
标题化合物按照与实施例111相类似的方式用(1S，4S)-4-(5-(3-((1s，4s)-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己烷甲醛(中间体AT)和吗啉作为原料制备。MS m/z 518.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(CD3OD)δppm 8.14(s，1H)，7.40(m，2H)，7.12(t，J＝2.0Hz，1H)，7.09(m，1H)，7.00(ddd，J＝1.6，4.0，9.2Hz，1H)，4.61(m，2H)，4.34(s，2H)，3.72(t，J＝4.6Hz，4H)，2.52(m，6H)，2.05(m，3H)，1.90-1.70(m，10H)，1.68(m，4H)。
实施例131：7-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-环己基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
向5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1s，4s)-4-氨基环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(中间体AW，12mg，0.03mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入乙烯基磺酰基乙烯(3.6mg，0.03mmol)。将反应液在40℃下加热过夜将反应混合物用反相制备型HPLC纯化(方法S)得到标题化合物。MS m/z 552.3(M+H+)(方法M)。
实施例132：5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基基)-7-((1R，4R)-4-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用中间体AR和(S)-3-氟吡咯烷作为原料制备。将反式和顺式异构体用制备型TLC分离，用含有0.1N氨的10％MeOH的DCM溶液洗脱。MS m/z 506.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δppm 8.16(s，1H)，7.43(m，2H)，7.11(m，2H)，7.01(m，1H)，4.68(m，2H)，4.35(s，2H)，4.16(m，1H)，3.49(m，1H)，3.08(m，1H)，2.15(m，2H)，2.03(s，2H)，1.95(m，4H)，1.83(m，5H)，1.68(m，4H)。
实施例133：N-((1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)乙酰胺
向5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1S，4S)-4-氨基环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(中间体AW，45mg，0.1mmol)的DMF(1.0mL)溶液中依次加入乙酰氯(31mg，0.14mmol)和三乙胺(26mg，0.26mmol)。将形成的反应混合物在室温下搅拌30分钟。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化(方法S)得到标题化合物。MS m/z 476.3(M+H+)(方法M)。
实施例134：5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1S，4S)-4-(氨基甲基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1S，4S)-4-(叠氮基甲基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(中间体AX，2.1mmol)和三苯基膦(150mg，0.57mmol)在THF(5mL)和水(0.5mL)中的混合物在80℃下在密封小瓶中搅拌1小时。蒸发溶剂并将残余物通过快速色谱纯化(SiO2，MeOH:DCM/10-15％)得到米白色固体状标题化合物。MS m/z 448.2(M+H+)(方法M)。1HNMR(CD3OD)δppm 8.14(s，1H)，7.38(m，2H)，7.10(m，1H)，7.08(m，1H)，7.00(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.59(t，J＝4.4Hz，1H)，4.33(s，2H)，2.83(d，J＝6.8Hz，2H)，2.03(m，2H)，1.92-1.72(m，11H)，1.7(m，4H)。
实施例135：7-[4-(3，3-二甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基)-环己基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例111相类似的方式用(1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己烷甲醛(中间体AT)和3，3-二甲基-硫代吗啉1，1-二氧化物(中间体AY)作为原料制备。MS m/z 594.3(M+H+)(方法M)。
实施例136：5-(3-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1S，4S)-4-(哌嗪-1-基甲基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
标题化合物按照与实施例111相类似的方式用(1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己烷甲醛(中间体AT)和哌嗪作为原料制备。MS m/z 517.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(CD3OD)δppm 8.14(s，1H)，7.40(m，2H)，7.12(m，1H)，7.09(m，1H)，7.10(ddd，J＝0.8，2.7，8.4Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.60(t，J＝0.8Hz，1H)，4.34(s，2H)，2.90(t，J＝4.8Hz，4H)，2.51(m，6H)，2.03(m，3H)，1.94-1.74(m，10H)，1.69(m，4H)。
实施例137：5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1S，4S)-4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
向5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1S，4S)-4-(哌嗪-1-基甲基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(实施例136，36mg，0.070mmol)的DCM(1mL)溶液中在0℃下加入甲磺酸酐(13mg，0.077mmol)的DCM(0.5mL)溶液，然后加入TEA(30μL)。将溶液在0℃下搅拌1小时。将反应液用DCM(50mL)稀释，用水(10mL)、饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(SiO2，MeOH:DCM/0-10％)得到白色固体状产物。MS m/z 595.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(CD3OD)δppm 8.14(s，1H)，7.40(m，2H)，7.12(m，1H)，7.09(m，1H)，7.00(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.60(t，J＝4.8Hz，1H)，4.34(s，2H)，3.24(t，J＝4.8Hz，4H)，2.84(s，3H)，2.59(t，J＝4.6Hz，4H)，2.55(d，J＝8.0Hz，2H)，2.02(m，3H)，1.94-1.74(m，10H)，1.68(m，4H)。
实施例138：7-((1S，4S)-4-(1H-咪唑-1-基)环己基)-5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
向(1R，4R)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基甲磺酸酯(步骤AW.2)(40mg，0.078mmol)和1H-咪唑(21mg，0.31mmol)的DMF(1mL)混合物中加入氢化钠(13mg，0.34mmol)。然后将混合物密封并在75℃下加热过夜。通过加入几滴水终止反应。将混合物通过反相制备型HPLC纯化(方法S)得到标题化合物。MS m/z 485.3(M+H+)(方法M)。
实施例139：8-(5-(3-(7-氧杂二环[221]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
在氮气下将4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-(氨基甲基)环己醇(中间体AZ，57mg，0.12mmol)和CDI(20mg，0.12mmol)的THF(3.0mL)混合物在70℃下加热3小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并通过反相制备型HPLC纯化(方法S)得到标题化合物。MS m/z 490.3(M+H+)(方法M)。
实施例140：N-((1R，4R)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
标题化合物按照与实施例133相类似的方式用中间体AW和4-甲基哌嗪-1-羰基氯作为原料制备。MS m/z 560.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δppm 8.15(s，1H)，7.41(m，2H)，7.10(m，2H)，7.01(m，1H)，4.06(m，1H)，4.60(m，1H)，4.34(s，2H)，4.01(m，1H)，3.54(m，3H)，2.61(m，3H)，2.40(m，3H)，2.20(m，2H)，2.02(m，2H)，1.88(m，7H)，1.69(m，4H)。
实施例141：N-((1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
标题化合物按照与实施例133相类似的方式用中间体AW和四氢-2H-吡喃-4-羰基氯作为原料制备。MS m/z 546.3(M+H+)(方法M)。
实施例142：N-((1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)环丁烷甲酰胺
标题化合物按照与实施例133相类似的方式用中间体AW和环丁烷羰基氯作为原料制备。MS m/z 516.3(M+H+)(方法M)。
实施例143：4-((1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮
标题化合物按照与实施例27相类似的方式用中间体AR和1-甲基哌嗪-2-酮作为原料制备。将反式和顺式异构体用制备型TLC分离，用含有0.1N氨的10％MeOH的DCM溶液洗脱。MS m/z 531.3(M+H+)(方法M)。
实施例144：N-((1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)-3，3，3-三氟丙酰胺
标题化合物按照与实施例133相类似的方式用中间体AW和3，3，3-三氟丙酰氯作为原料制备。MS m/z 544.3(M+H+)(方法M)。
实施例145：2-((1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基氨基)异烟腈
将5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1S，4S)-4-氨基环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(中间体AW)和2-氯异烟腈的叔丁醇(1mL)混合物在130℃下加热2天。将粗产物混合物通过反相制备型HPLC纯化(方法S)得到标题化合物。MS m/z 536.3(M+H+)(方法M)。
实施例146：N-((1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)环丙烷甲酰胺
标题化合物按照与实施例133相类似的方式用中间体AW和环丙烷羰基氯作为原料制备。MS m/z 502.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δppm 8.06(s，1H)，7.31(m，2H)，7.01(m，2H)，6.91(m，1H)，4.59(m，1H)，4.49(m，1H)，4.24(s，2H)，4.07(m，1H)，2.05(m，2H)，1.85(m，4H)，1.74(m，6H)，1.60(m，1H)，1.58(m，4H)，0.76(m，2H)，0.66(m，2H)。
实施例147：N-((1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)异丁酰胺
标题化合物按照与实施例133相类似的方式用中间体AW和异丁酰氯作为原料制备。MS m/z 504.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(MeOD-d4)δppm 8.16(s，1H)，7.40(m，2H)，7.11(m，2H)，7.03(m，1H)，4.68(m，1H)，4.60(m，1H)，4.34(s，2H)，4.14(m，1H)，2.61(m，1H)，2.14(m，2H)，1.85(m，10H)，1.68(m，4H)，1.15(s，3H)，1.13(s，3H)。
实施例148：7-((1S，4S)-4-((1H-咪唑-1-基)甲基)环己基)-5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将咪唑(30mg，0.44mmol)和氢化钠(10mg，0.25mmol)的DMF(1mL)混合物在室温下搅拌10分钟。加入((1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)甲基甲磺酸酯(步骤AX.1，29mg，0.055mmol)。在60℃下搅拌过夜后将反应液用DCM(50mL)稀释，用水(10mL)、饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，干燥并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化(SiO2，MeOH:DCM/0-10％)得到白色固体状标题化合物。MS m/z 499.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(CD3OD)δppm 8.15(s，1H)，7.76(s，1H)，7.52(s，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.14(m，1H)，7.11(m，1H)，7.01(m，2H)，4.69(m，1H)，4.61(t，J＝4.8Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.26(d，J＝8.0Hz，2H)，2.29(m，1H)，2.16(dq，J＝2.8，12.8Hz，2H)，1.94-1.76(m，8H)，1.70(m，6H)。
实施例149：4-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基甲基)-环己醇
标题化合物按照与实施例131相类似的方式用中间体AZ和乙烯基磺酰基乙烯作为原料制备。MS m/z 582.3(M+H+)(方法M)。
实施例150和151：5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1S，4S)-4-(
Figure BDA00001618491401671
唑-5-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺和5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-7-((1R，4S)-4-(
Figure BDA00001618491401672
唑-5-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将(1S，4S)-4-(5-(3-(7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己烷甲醛(中间体AT，45mg，0.1mmol)、2-对甲苯磺酰基乙腈(23mg，0.12mmol)和叔丁醇钠(30mg，0.1mmol)在MeOH中的混合物在密封小瓶中在80℃下搅拌过夜。然后将反应温度升至90℃并继续搅拌8小时。进行水性后处理后将粗产物通过快速色谱纯化(SiO2，MeOH:DCM/0-10％)得到标题化合物，为纯的顺式或反式异构体。异构体1(第一级分)：MS m/z 486.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(CDCl3)δppm 8.35(s，1H)，7.88(s，1H)，7，37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09-7.06(m，2H)，7.00-6.96(m，3H)，5.24(br s，2H)，4.85(m，1H)，4.65(t，J＝4.8Hz，1H)，4.33(s，2H)，2.32(m，2H)，2.07(m，4H)，1.97-1.82(m，7H)，1.65(m，4H)。异构体2(第二级分)：MS m/z 486.3(M+H+)(方法M)。1HNMR(CDCl3)δppm 8.31(s，1H)，7.80(s，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.06(m，3H)，6.68(ddd，J＝0.8，2.8，8.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，5.36(br s，2H)，4.78(m，1H)，4.63(t，J＝5.2Hz，1H)，4.31(s，2H)，2.82(m，1H)，2.27(m，4H)，2.00-1.74(m，8H)，1.62(m，4H)。
实施例152：7-(顺式-3-甲硫基甲基-环丁基)-5-{3-[(R)-1-(四氢-吡喃-2-基)甲氧基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
向甲苯-4-磺酸顺式-3-(4-氨基-5-{3-[(R)-1-(四氢-吡喃-2-基)甲氧基]-苯基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基甲酯(中间体BA，0.347mmol)的干燥THF(3ml)溶液中加入甲硫醇钠(430mg，6.14mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。然后加入水，将混合物用二氯甲烷萃取3次，将有机层用硫酸钠干燥并蒸发得到粗产物。通过反相色谱纯化(方法R)，将含产物的级分通过300mg Bond Elut-SCX短柱洗脱，用7M氨的甲醇溶液(2ml)释放，蒸发并用甲醇研制后得到白色固体状标题化合物。HPLC/MS tR 1.12min，M+H 439.1和M-H 437.2(方法X)。
实施例153：(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(4-甲基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇
将[顺式-3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-甲醇(中间体M，247mg，0.717mmol)、1-甲基-4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基甲基]-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷(中间体BB，247mg，717mmol)、碳酸钠(152mg，1.44mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(83mg，0.07mmol)、水(0.5ml)和DMF(1ml)的混合物用氩气净化，然后在80℃下在密封容器中在氩气氛下加热16小时。冷却后将反应混合物在水和DCM之间进行分配，用DCM萃取，将有机层用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，然后进行制备型反相色谱(方法R)。将含产物的级分通过Bond Elute SCX短柱洗脱，然后用7M氨的甲醇溶液洗脱并蒸发得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.52(s，3H)，1.59-1.81(m，6H)，1.87-1.99(m，2H)，2.41-2.52(m，1H)，2.52-2.71(m，4H)，3.74(d，J＝4.3Hz，2H)，4.26(s，2H)，5.11(quin，J＝8.7Hz，1H)，5.45(br，s，2H)，6.97(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，8.29(s，1H)。
实施例154：7-[顺式-3-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-环丁基]-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将氢化钠(17.9mg，0.448mmol)在0℃下加入到2-甲基咪唑(37.1mg，0.448mmol)的DMF(1.5ml)溶液中。在室温下搅拌30分钟后加入甲苯-4-磺酸顺式-3-{4-氨基-5-[3-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲酯(中间体AA，420mg，0.299mmol)并将反应混合物在75℃下加热2小时。冷却后，加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取2次，将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得到浅绿色泡沫状标题化合物。HPLC/MS tR 0.77min，M+H473.1(方法X)。
实施例155：7-[顺式-3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-5-[3-(4-甲基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将氩气鼓泡通过5-溴-7-[顺式-3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(中间体BC，100mg，0.241mmol)、1-甲基-4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基甲基]-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷(中间体BB，116mg，0.338mmol)、磷酸钾(106mg，0.483mmol)、碳酸钠(52mg，0.483mmol)、DMF(1.9ml)和水(0.1ml)的混合物，加入四三苯基膦钯(0)(22mg，0.019mmol)，将反应容器在氩气下密封，然后在100℃下加热75分钟。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机层用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得到白色固体状标题化合物。HPLC/MS tR 1.02min，M+H 552.6(方法X)。
实施例156：7-[顺式-3-(11-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-5-{3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将氩气鼓泡通过5-溴-7-[顺式-3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(中间体BC，90mg，0.217mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-{3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-苯基}-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(中间体BD，99mg，0.326mmol)、磷酸钾(95mg，0.434mmol)、碳酸钠(46mg，0.434mmol)、DMF(1.7ml)和水(0.1ml)的混合物，加入四三苯基膦钯(0)(20mg，0.017mmol)，将反应容器在氩气下密封，然后在100℃下加热1小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机层用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱得到白色固体状标题化合物。HPLC/MS tR0.74min，M+H 512.2(方法X)。
实施例157：7-[顺式-3-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-环丁基]-5-[3-(4-甲基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将60％氢化钠的矿物油分散液(10.3mg，0.257mmol)在室温下加入到2-甲基咪唑(21.1mg，257mmol)的DMF(0.6ml)溶液中。在室温下5分钟后加入顺式-甲苯-4-磺酸3-{4-氨基-5-[3-(4-甲基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲酯(中间体BE，297mg，0.214mmol)的DMF(1ml)溶液。在室温下5小时后，将反应混合物过滤并直接通过反相色谱纯化(方法R)。将含产物的级分通过300mg BondElut-SCX短柱洗脱，用7M氨的甲醇溶液(2ml)释放，蒸发并用甲醇研制后得到浅黄色玻璃状标题化合物。HPLC/MS tR 0.80min，M+H 499.2(方法X)。
实施例158：1-{4-[顺式-3-(4-氨基-5-{3-((S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-苯基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-哌嗪-1-基}-乙酮
在室温下将氩气鼓泡通过1-{4-[顺式-3-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-哌嗪-1-基}-乙酮(中间体BF，77mg，0.175mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-{3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-苯基}-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(中间体BD，86mg，0.227mmol)、磷酸钾(76mg，0.350mmol)、碳酸钠(37mg，0.350mmol)、DMF(2.7ml)和水(0.3ml)的混合物5分钟。然后加入四三苯基膦钯(0)(10.1mg，0.009mmol)，将反应容器在氩气下密封并在100℃下加热3小时。将冷却的反应混合物在水和DCM之间进行分配，用DCM萃取2次，将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过正相色谱纯化，用甲醇的DCM溶液梯度洗脱得到米白色固体状标题化合物。HPLC/MS tR 0.69min，M+H 491.3(方法X)。
实施例159：d2-7-[顺式-3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例155相类似的方式用d2-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基甲基]-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷(中间体BI)作为原料制备。HPLC/MS tR 0.91min，M+H 540.1(方法X)。
实施例160：7-[顺式-3-氨基甲基-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
在室温下将氩气鼓泡通过7-(3-氨基甲基-环丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(中间体BJ，1.07g，3.12mmol)、2-(3-((7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(中间体K，1.08g，3.27mmol)、碳酸钠(0.66g，6.24mmol)、DMF(10ml)和水(5ml)的混合物5分钟。然后加入四三苯基膦钯(0)(0.36g，0.312mmol)，将反应容器在氩气下密封并在80℃下加热24小时。将冷却的反应混合物在水和DCM之间进行分配，用DCM萃取2次，将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过正相色谱纯化，用甲醇的DCM溶液梯度洗脱得到浅黄色泡沫状标题化合物。HPLC/MS tR 0.74min，M+H 420.1(方法X)。
实施例161：(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-氨基甲酸甲酯
将氯甲酸甲酯(0.013ml，0.172mmol)在室温下加入到7-[顺式-3-氨基甲基-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例160，60mg，0.143mmol)的三乙胺(0.020ml，0.143mmol)和THF(1ml)的溶液中。50分钟后将反应混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过正相色谱纯化，用甲醇的DCM溶液梯度洗脱得到浅黄色泡沫状标题化合物。HPLC/MS tR0.99min，M+H 478.1(方法X)。
实施例162：N-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-丙酰胺
标题化合物按照与实施例161相类似的方式用丙酰氯代替氯甲酸甲酯来制备。HPLC/MS tR 0.92min，M+H 476.2(方法X)。
实施例163：1-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-3-乙基-脲
标题化合物按照与实施例161相类似的方式用异氰酸乙酯代替氯甲酸甲酯来制备。HPLC/MS tR 0.93min，M+H 491.3(方法X)。
实施例164：N-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-异丁酰胺
标题化合物按照与实施例161相类似的方式用2-甲基丙酰氯代替氯甲酸甲酯来制备。HPLC/MS tR 0.97min，M+H 490.2(方法X)。
实施例165：d3-N-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-乙酰胺
标题化合物按照与实施例161相类似的方式用d3-乙酰氯代替氯甲酸甲酯来制备。HPLC/MS tR 0.90min，M+H 465.2(方法X)。
实施例166：d9-7-[顺式-3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例155相类似的方式用d9-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基甲基]-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷(中间体BK)作为原料制备。HPLC/MS tR 0.91min，M+H 547.4(方法X)。
实施例167：N-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[221]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-甲磺酰胺
标题化合物按照与实施例161相类似的方式用甲磺酰氯代替氯甲酸甲酯来制备。HPLC/MS tR 0.96min，M+H 498.2(方法X)。
实施例168：2-[(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-氨基]-丙烷-1，3-二醇
将三乙酰氧基硼氢化钠(91mg，0.429mmol)在室温下分批加入到7-[顺式-3-氨基甲基-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例160，120mg，0.286mmol)、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-酮(44.7mg，0.343mmol)、乙酸(0.025ml，0.429mmol)和1，2-二氯乙烷(2ml)的混合物中。在室温下搅拌5小时后加入2N盐酸，将反应混合物用DCM萃取，用硫酸钠干燥并蒸发得到黄色玻璃状标题化合物。HPLC/MS tR 0.75min，M+H 494.2(方法X)。
实施例169：(E)-2-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-酮
将羰基二咪唑(13mg，0.080mmol)加入到1-氨基甲基-(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁醇(中间体BL，29mg，0.067mmol)的THF(0.5ml)溶液中。1小时后将反应液在水和DCM之间进行分配，将有机层用硫酸钠干燥并蒸发得到白色泡沫状标题化合物。HPLC/MS tR 1.04min，M+H 462.1(方法X)。
实施例170：2-[4-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-哌嗪-1-基]-乙醇
将三乙酰氧基硼氢化钠(23.3mg，0.110mmol)在室温下加入到3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁酮(中间体BM，37mg，0.073mmol)、N-(2-羟基乙基)-哌嗪(0.011ml，0.088mmol)、乙酸(0.005ml，0.073mmol)和1，2-二氯乙烷(1ml)的混合物中。在室温下搅拌48小时后加入水，将反应混合物用DCM萃取，用硫酸钠干燥并蒸发。通过反相色谱纯化(方法R)，将含产物的级分通过300mgBond Elut-SCX短柱洗脱，用7M氨的甲醇溶液(2ml)释放，蒸发并用甲醇研制后得到白色固体状标题化合物。HPLC/MS tR 0.76min，M+H 519.3(方法X)。
实施例171：7-[顺式-3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例170相类似的方式用1-甲磺酰基-哌嗪代替N-(2-羟基乙基)-哌嗪来制备。将反式异构体从顺式/反式混合物通过快速柱色谱分离，用甲醇的DCM溶液梯度洗脱，然后用乙腈研制得到米白色固体状标题化合物。HPLC/MS tR 0.99min，M+H 553.3(方法X)。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 1.55-1.75(m，8H)，2.30-2.35(m，2H)，2.42-2.45(m，4H)，2.57-2.64(m，2H)，2.66-2.74(m，1H)，2.89(s，3H)，3.08-3.14(m，4H)，4.32(s，2H)，4.49-4.52(m，1H)，4.89-4.95(m，1H)，6.15(s，br，2H)，6.95(dd，1H)，7.04(dd，1H)，7.11(dd，1H)，7.37(t，1H)，7.53(s，1H)，8.14(s，1H)。
实施例172：2-[4-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-哌嗪-1-基]-乙醇
将2-[4-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-哌嗪-1-基]-乙醇(实施例170)的顺式/反式混合物进行正相色谱，用甲醇的DCM溶液梯度洗脱得到纯净的标题化合物，为第一洗脱的异构体。HPLC/MS tR 0.78min，M+H 519.3(方法X)。
实施例173：1-[5-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基]-乙酮
将乙酸酐(0.022ml，0.234mmol)在室温下加入到7-[3-(2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(中间体BO，120mg，0.234mmol)、吡啶(0.019ml，0.234mmol)和THF(2ml)的混合物中。搅拌1小时后将反应混合物在碳酸氢钠水溶液和DCM之间进行分配，用DCM萃取2次，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过正相色谱纯化，用甲醇的DCM溶液梯度洗脱得到顺式异构体，接着是反式异构体。
顺式异构体：HPLC/MS tR 0.84min，M+H 529.3(方法X)。
实施例174和175：2-[5-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基]-乙醇和2-[5-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基]-乙醇
将7-[3-(2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(中间体BO，110mg，0.181mmol)、2-溴乙醇(34mg，0.271mmol)、碳酸钾(125mg，0.904mmol)在乙腈(1.5ml)中的混合物在80℃下加热1小时。将冷却的反应混合物在碳酸氢钠水溶液和DCM之间进行分配，用DCM萃取2次，将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过正相色谱纯化，用含有0.1％浓氨溶液的甲醇的DCM溶液梯度洗脱得到顺式异构体，接着是反式异构体。
顺式异构体：HPLC/MS tR 0.76min，M+H 531.3(方法X)。
反式异构体：HPLC/MS tR 0.78min，M+H 531.3(方法X)。
实施例176：7-[顺式-3-(2-羟基甲基-咪唑-1-基甲基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将7-[顺式-3-(2-乙氧羰基-咪唑-1-基甲基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例180，170mg，0.31mmol)溶于THF/EtOH(1∶1，4ml)并在室温下在搅拌下加入硼氢化钠(24mg，0.62mmol)和LiCl(27mg，0.62mmol)。然后将反应混合物升温至55℃并搅拌12小时。将其冷却至室温并进行水性后处理。将粗产物通过快速色谱纯化(SiO2，DCM/MeOH，梯度洗脱0-20％MeOH)得到白色固体状标题化合物。M+H 500.2(方法X)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 1.64-1.73(m，4H)，1.78-1.85(m，4H)，2.27-2.46(m，2H)，2.59-2.75(m，4H)，3.34(s，2H)，4.27(d，J＝7.0Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.59(t，J＝4.5Hz，1H)，4.68(s，2H)，5.06-5.19(m，1H)，6.91(s，1H)，6.96-7.03(m，1H)，7.06-7.14(m，2H)，7.18(d，J＝1.2Hz，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(s，1H)，8.13(s，1H)。
实施例177：7-[顺式-3-(N-甲基羧基-氨基-甲基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)--苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(实施例22；120mg，0.29mmol)溶于DCM(5ml)并加入DIEA(125μl，0.71mmol)。将混合物冷却至0℃并用甲胩(19mg，0.34mmol)处理。将反应混合物逐渐升温至室温，搅拌12小时并进行水性后处理。将粗产物通过快速色谱纯化(SiO2，DCM/MeOH，梯度0-10％MeOH)得到白色固体状标题化合物。M+H 476.3(方法X)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.28(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.08(s，1H)，7.06(d，1H)，7.02(d，1H)，6.00(bs，2H)，5.10(quin，1H)，4.85(bs，1H)，4.65(dd，1H)，4.41(bs，1H)，4.34(s，2H)，3.38(dd，2H)，2.81(s，3H)，2.71-2.67(m，2H)，2.45-2.41(m，1H)，2.39-2.32(m，2H)，1.99-1.92(m，2H)，1.89-1.83(m，2H)，1.67-1.62(m，4H)。
实施例178：7-[顺式-3-(乙酰基-氨基-甲基-1-基甲基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-甲醇(实施例22；120mg，0.29mmol)溶于DCM(5ml)并加入DIEA(125μl，0.71mmol)。将混合物冷却至-40℃并用乙酸酐(30mg，0.29mmol)处理。将反应混合物在1小时内逐渐升温至室温并进行水性后处理。将粗产物通过快速色谱纯化(SiO2，DCM/MeOH，梯度0-10％MeOH)得到白色固体状标题化合物。M+H 462.2(方法X)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.31(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.09(s，1H)，7.08(s，1H)，7.06(d，1H)，7.02(d，1H)，6.38(bs，1H)，5.97(bs，2H)，5.03(quin，1H)，4.65(dd，1H)，4.34(s，2H)，3.50(s，2H)，3.45-3.42(m，2H)，2.70-2.67(m，2H)，2.53-2.46(m，3H)，2.09(s，3H)，1.93-1.89(m，2H)，1.86-1.83(m，2H)，1.66-1.63(m，4H)。
实施例179：7-[顺式-3-(4-甲基四唑基-1-基甲基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)--苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例154所述的相类似的方式用顺式-甲苯-4-磺酸3-{4-氨基-5-[3-(4-甲基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲酯(中间体BE)和4-甲基四唑作为原料制备，得到标题化合物，为极性较低的区域异构体。M+H 587.2(方法X)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.64(d，J＝7.0Hz，4H)，1.79-2.03(m，4H)，2.46(qd，J＝9.4，2.2Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.71-2.92(m，2H)，4.34(s，2H)，4.64(t，J＝5.1Hz，1H)，4.74(d，J＝6.6Hz，2H)，5.18(t，J＝7.8Hz，1H)，5.77(br.s.，2H)，6.95-7.12(m，4H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，8.28(b r.s.，1H)。
实施例180：7-[顺式-3-(2-乙氧羰基-咪唑-1-基甲基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例154所述的相类似的方式用顺式-甲苯-4-磺酸3-{4-氨基-5-[3-(4-甲基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲酯(中间体BE)和2-乙氧羰基咪唑作为原料制备。M+H 543.2(方法X)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.38-1.47(m，3H)，1.57-1.69(m，4H)，1.78-1.97(m，4H)，2.27-2.42(m，2H)，2.61-2.75(m，3H)，4.27-4.34(m，2H)，4.38-4.45(m，2H)，4.56-4.66(m，3H)，5.07-5.19(m，1H)，5.35(br.s.，2H)，6.99(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.03-7.15(m，4H)，7.19(s，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，8.30(s，1H)。
实施例181：3-[3-(甲基-哌嗪-1-基)-环丁基]-1-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
标题化合物按照与实施例170所述的相类似的方式用3-{8-氨基-1-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-环丁酮(中间体BQ)和N-甲基哌嗪作为原料制备。M+H 489.3(方法X)。1HNMR(400MHz，MeOH-D4)δppm 1.69(d，J＝7.4Hz，4H)，1.78-1.90(m，4H)，2.36-2.46(m，3H)，2.65-2.78(m，8H)，3.01(br.s.，3H)，3.14(t，J＝7.4Hz，1H)，3.17-3.24(m，1H)，3.66(dd，J＝17.8，1.8Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.59(t，J＝4.5Hz，1H)，7.01(d，J＝5.1Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，，7.21(d，J＝7.4Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.43-7.49(m，2H)。
实施例182：7-(反式-4-氨基-环己基)-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将中间体BV(295mg，0.553mmol)和HCl(4N的二恶烷溶液，4mL)的混合物在室温下搅拌15分钟，浓缩并用DCM/饱和NaHCO3稀释。将水层用DCM萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，91.5∶7.5∶1)得到161mg白色固体状标题化合物：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 1.17-1.34(m，2H)1.51-1.91(m，14H)2.64(t，1H)4.29(s，2H)4.44-4.62(m，1H)4.49(t，1H)6.92(dd，1H)7.01(d，1H)7.05(s，1H)7.35(t，1H)7.46(s，1H)8.11(s，1H)；ES-MS：434.2[M+H]+；tR＝2.77min(方法C)；Rf＝0.18(DCM/MeOH/NH3 aq，91.5∶7.5∶1)。
实施例183：7-(反式-4-二甲基氨基-环己基)-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将实施例182制备的化合物(110mg，0.254mmol)、甲醛(30％的H2O溶液，38μL，0.507mmol，2eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(161mg，0.761mmol，3eq)在DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌4小时并用DCM/饱和NaHCO3稀释。将水层用DCM萃取。将合并的有机萃取液用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，91.5∶7.5∶1)得到92mg白色固体状标题化合物：1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 1.35-1.48(m，2H)1.51-1.76(m，8H)1.82-2.06(m，2H)1.82-2.02(m，4H)2.19(s，6H)2.20-2.33(m，1H)4.29(s，2H)4.42-4.63(m，2H)6.93(dd，1H)7.01(d，1H)7.05(s，1H)7.35(t，1H)7.45(s，1H)8.11(s，1H)；ES-MS：462.2[M+H]+；tR＝2.81min(方法C)；Rf＝0.20(DCM/MeOH/NH3 aq，91.5∶7.5∶1)。
实施例184：1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-哌啶-4-醇
将中间体BW(57mg，0.150mmol)、2-(3-((7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(中间体K，54.4mg，0.165mmol，1.1eq)、Pd(PPh3)4(8.7mg，7.5μmol，0.05eq)、K3PO4(63.6mg，0.300mmol，2eq)、Na2CO3(31.8mg，0.300mmol，2eq)在DMF(2mL)和H2O(0.2mL)中的混合物在100℃下在氩氛下搅拌30分钟，冷却至室温并用乙酸乙酯/H2O稀释。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH，92.5∶7.5)得到56mg白色泡沫状标题化合物：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 1.26-1.45(m，2H)1.52-1.76(m，10H)1.95-2.05(m，2H)2.10-2.20(m，2H)2.21-2.44(m，1H)2.44(d，2H)2.50-2.60(m，2H)2.63-2.71(m，2H)3.34-3.48(m，1H)4.30(s，2H)4.45-4.55(m，2H)5.05(t，1H)6.95(dd，1H)7.04(d，1H)7.08(s，1H)7.36(t，1H)7.62(s，1H)8.11(s，1H)；API-ES：504.3[M+H]+；Rf＝0.11(DCM/MeOH，92.5∶7.5)。
实施例185：8-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-(3-外)-醇
标题化合物按照与实施例184所述的相类似的方法制备，但使用中间体BX。标题化合物：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 1.50-2.05(m，16H)2.09-2.27(m，3H)2.30-2.50(m，4H)3.04(br.s.，2H)3.78(br.s.，1H)4.22(d，1H)4.30(s，2H)4.50(t，1H)4.97-5.14(m，1H)6.94(dd，1H)7.03(d，1H)7.07(s，1H)7.36(t，1H)7.63(s，1H)8.10(s，1H)；ES-MS：530.4[M+H]+；Rf＝0.13(DCM/MeOH，92.5∶7.5)。
实施例186：1-[顺式-4-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-哌嗪-1-基]-乙酮
标题化合物按照与实施例184所述的相类似的方法制备，但使用中间体BY，将反应混合物在100℃下搅1小时，用饱和NaHCO3终止反应。将粗产物通过制备型HPLC纯化(Gilson gx-281。柱：Sunfire C18，30x100mm，5μm。流速：30mL/min。梯度：5％至100％B，20min；A＝0.1％TFA的H2O溶液，B＝0.1％TFA的MeCN溶液。检测：UV)。标题化合物：1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 1.52-1.75(m，8H)1.97(s，3H)2.20-2.42(m，6H)2.53-2.70(m，3H)3.36-3.47(m，4H)4.30(s，2H)4.44-4.59(m，1H)4.79-5.01(m，1H)6.12(b r.s，2H)6.94(dd，1H)7.04(d，1H)7.10(br.s，1H)7.36(t，1H)7.54(s，1H)8.12(s，1H)；ES-MS：517.4[M+H]+。
实施例187：3-{8-氨基-1-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-环丁基)-哌啶-4-醇
标题化合物按照与实施例170所述的相类似的方式用3-{8-氨基-1-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-环丁酮(中间体BQ)和哌啶-4-醇作为原料制备。M+H 490.3(方法X)。1H NMR(400MHz，MeOH-D4)δppm 7.47(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.26(s，1H)，7.21(d，1H)，7.13(d，1H)，7.00(d，1H)，4.60(s，1H)，4.01-3.96(m，1H)，3.69-3.62(m，1H)，3.15-3.10(m，1H)，2.90(bs，2H)，2.75/d，2H)，2.44(dd，2H)，2.34-2.30(m，1H)，1.95-1.82(m，6H)，1.72-1.68(m，4H)，1.62-1.54(m，2H)。
实施例188：1-[4-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-哌嗪-1-基]-乙酮
标题化合物按照与实施例184所述的相类似的方法制备，但使用中间体BZ、1.2eq中间体K，将反应混合物在100℃下拌1小时，用饱和NaHCO3终止反应。将粗产物通过制备型HPLC纯化(Gilson gx-281。柱：Sunfire C18，30x 100mm，5μm。流速：30mL/min。梯度：5％至100％B，20min；A＝0.1％TFA的H2O溶液，B＝0.1％TFA的MeCN溶液。检测：UV)。标题化合物：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 1.50-1.76(m，8H)1.99(s，3H)2.25-2.39(m，4H)2.52-2.65(m，4H)2.97(br.s，1H)3.38-3.55(m，4H)4.30(s，2H)4.50(t，1H)5.11-5.33(m，1H)6.11(br.s，2H)6.95(dd，1H)7.04(d，1H)7.07-7.12(m，1H)7.37(t，1H)7.64(s，1H)8.11(s，1H)；ES-MS：517.3[M+H]+。
实施例189：(S)-1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
将PdCl2(dppf)-CH2Cl2(10.8mg，13μmol，0.1eq)在105℃下在氩气氛下入到中间体CA(50mg，0.132mmol)、2-(3-((7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-基甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(中间体K，48mg，0.145mmol，1.1eq)、2M Na2CO3水溶液(0.3mL)、甲苯(2mL)和EtOH(0.3mL)的混合物中。将反应混合物在105℃下搅拌30分钟。加PdCl2(dppf)-CH2C12(15mg)并将混合物在105℃下搅拌1小时，冷却室温，用EtOAc/H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将红色残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1)得到17mg白色泡沫状标题化合物：1HNMR(600MHz，d6-DMSO)δppm 1.50-1.79(m，11H)1.95-2.09(m，1H)2.40-2.60(m，5H)2.96-3.11(m，3H)4.31(s，2H)4.51(t，1H)4.85-4.95(m，1H)6.10(b r.s.，2H)6.97(dd，1H)7.01-7.15(m，3H)7.38(t，1H)7.45-7.50(m，1H)7.65(s，1H)8.12(s，1H)；ES-MS：503.4[M+H]+；Rf＝0.10(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1)。
实施例190：(S)-1-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物按照与实施例189所述的相类似的方法制备，但使用中间体CB。将化合物进一步通过制备型HPLC纯化(Gilson gx-281。柱：SunfireC18，30x 100mm，5μm。流速：30mL/min。梯度：5％至100％B，20min；A＝0.1％TFA的H2O溶液，B＝0.1％TFA的MeCN溶液。检测：UV)。标题化合物：1H NMR(600MHz，d6-DMSO)δppm 1.57-1.79(m，11H)2.04(m，1H)2.32-2.62(m，5H)2.98(dd，1H)3.15(t，1H)3.30-3.45(m，1H)4.31(s，2H)4.51(t，1H)5.40(quin，1H)6.15(br.s，2H)6.96(dd，1H)7.05(d，1H)7.10(s，1H)7.16(d，1H)7.38(t，1H)7.47(d，1H)7.64(s，1H)8.12(s，1H)；ES-MS：503.3[M+H]+；Rf＝0.09(DCM/MeOH/NH3 aq，94∶5∶1)。
实施例191：1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-氮杂环丁烷-3-醇
将中间体BM(100mg，0.247mmol)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(54.2mg，0.494mmol，2eq)在DCM(4mL)中的混合物在室温下及氩气氛下搅拌2小时。滴加三乙酰氧基硼氢化钠(157mg，0.742mmol，3eq)。将形成的混合物在室温下搅拌16小时并用DCM/饱和NaHCO3稀释。将水层用DCM萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，91.5∶7.5∶1)得到29mg白色固体状标题化合物。标题化合物：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 1.51-1.75(m，8H)2.22-2.34(m，2H)2.40-2.50(m，2H)2.84(dd，2H)2.98(t，1H)3.35-3.45(m，2H)4.08-4.23(m，1H)4.30(s，2H)4.49(t，1H)4.84(t，1H)5.24(d，1H)6.08(br.s，2H)6.94(dd，1H)7.04(d，1H)7.08(d，1H)7.36(t，1H)7.51(s，1H)8.11(s，1H)；ES-MS：462.3[M+H]+；Rf＝0.16(DCM/MeOH/NH3 aq，91.5∶7.5∶1)。
实施例192：1-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲基)-哌啶-4-醇
将甲苯-4-磺酸3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲酯(中间体BL.2，50mg，0.085mmol)、4-羟基-哌啶(171mg，1.69mmol，20eq)和三乙胺(236μL，1.69mmol，20eq)在DMF(1mL)中的混合物在140℃下在微照射下搅拌15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯/饱和NaHCO3稀释。将水层分离并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(Gilson gx-281。柱：Sunfire C18，30x100mm，5μm。流速：30mL/min。梯度：5％至100％B，20min；A＝0.1％TFA的H2O溶液，B＝0.1％TFA的MeCN溶液。检测：UV)得到7mg黄色固体状标题化合物：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 1.30-1.70(m，12H)2.15-2.25(m，2H)2.33-2.61(m，6H)2.70-2.80(m，2H)3.35-3.45(m，1H)4.31(s，2H)4.45-4.60(m，2H)4.89(br.s.，1H)5.30-5.50(m，1H)6.13(br.s.，2H)6.96(dd，1H)7.01-7.11(m，2H)7.38(t，1H)7.61(s，1H)8.13(s，1H)；ES-MS：520.4。
实施例193：乙酸N′-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-酰肼
将中间体BM(150mg，0.371mmol)、乙酸酐(35.7mg，0.482mmol，1.3eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(236mg，1.11mmol，3eq)在DCM(3ml)中的混合物在室温下在氩气氛下搅拌18小时，用饱和NaHCO3稀释并用DCM萃取。将合并的有机萃取液用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，98∶1∶1和95∶4∶1)，然后进行制备型HPLC(Gilson gx-281。柱：Sunfire C18，30x 100mm，5μm。流速：30mL/min。梯度：5％至100％B，20min；A＝0.1％TFA的H2O溶液，B＝0.1％TFA的MeCN溶液。检测：UV)得到9mg黄色固体状标题化合物：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 1.48-1.63(m，4H)1.63-1.75(m，4H)1.79(s，3H)2.21-2.41(m，2H)2.54-2.70(m，2H)3.24-3.28(m，1H)4.30(s，2H)4.43-4.55(m，1H)4.77-4.94(m，1H)5.05-5.25(m，1H)6.10(br.s.，2H)6.95(d，1H)7.01-7.13(m，2H)7.37(t，1H)7.58(s，1H)8.11(s，1H)9.28(d，1H)；ES-MS：463.3[M+H]+。
实施例194：7-{顺式-3-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环丁基}-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例184所述的相类似的方法制备，但使用中间体CC。标题化合物：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 1.52-1.75(m，8H)2.20-2.45(m，6H)2.50-2.55(m，2H)3.37(t，2H)4.30(s，2H)4.50(t，1H)5.07(quin，1H)6.10(br.s.，2H)6.28(m，2H)6.42(t，1H)6.95(dd，1H)7.03(d，1H)7.07(s，1H)7.22(t，1H)7.37(t，1H)7.60(s，1H)8.12(s，1H)；ES-MS：511.3[M+H]+；Rf＝0.18(DCM/MeOH/NH3 aq，96.5∶2.5∶1)。
实施例195：顺式-4-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-1-甲基-哌嗪-2-酮
标题化合物按照与实施例1所述的相类似的方法制备，但使用步骤16.1制备的中间体，将反应混合物在100℃下搅拌1小时并用和NaHCO3终止反应。将由顺式和反式异构体的混合物构成的粗产物首先通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，98∶1∶1和96∶3∶1)。进一步通过制备型HPLC纯化(柱：Chiracel OD 20μm，186x 25mm；洗脱剂：庚烷/EtOH，1∶1，流速：40mL/min)分别得到顺式异构体的纯样品(标题化合物)和反式异构体的纯样品(实施例196)。标题化合物(顺式异构体)：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 1.40-1.82(m，8H)2.09-2.69(m，6H)2.70-2.78(m，1H)2.81(s，3H)3.22-3.29(m，4H)4.30(s，2H)4.41-4.57(m，1H)4.84-5.02(m，1H)6.09(br.s，2H)6.94(dd，1H)7.04(d，1H)7.09(s，1H)7.36(t，1H)7.54(s，1H)8.12(s，1H)；ES-MS：503.3[M+H]+。
实施例196：4-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-1-甲基-哌嗪-2-酮
该方法描述于实施例195。标题化合物(反式异构体)：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 1.50-1.75(m，8H)2.53-2.68(m，6H)2.83(s，3H)2.98(s，2H)3.01-3.09(m，1H)3.25-3.30(m，2H)4.30(s，2H)4.41-4.58(m，1H)5.10-5.39(m，1H)6.11(br.s，2H)6.95(dd，1H)7.04(d，1H)7.08(s，1H)7.37(t，1H)7.64(s，1H)8.11(s，1H)；ES-MS：503.3[M+H]+。
实施例197：(E)-2-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基}-5，7-二氧杂-螺[3.4]辛烷-6-酮
将(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基甲基-环丁醇(中间体BN，40mg，0.068mmol)、NEt3(0.08mL)、K2CO3(30mg)和DMF(1mL)的混合物在75℃下加热1小时。滤出K2CO3并蒸发DMF后，将标题化合物从反应混合物通过制备型HPLC分离(方法R)，为白色固体(4mg)。HPLC tR＝2.55min(方法D)，M+H＝463.3(方法L).1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(s，1H，嘧啶基)，7.66(s，1H，吡咯基)，7.38(t，1H，苯基)，7.08(s，1H，苯基)，7.05/6.96(d/d，1H/1H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，5.31(五重峰，1H，CH-环丁基)，4.65(s，2H，CH2-O)，4.52(m，1H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.30(s，2H，CH2-O-苯基)，3.10/2.92(t/t，4H，CH2-环丁基)，1.68/1.52(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)。
实施例198：(S)-(Z)-1-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
将甲苯-4-磺酸(Z)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲酯(步骤BL.3，30mg，0.051mmol)、D-脯氨酰胺(20.3mg，0.254mmol)、K2CO3(70.9mg，0.508mmol)、NEt3(0.072mL，0.508mmol)和DMF(1ml)在90℃下在Ar下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩并在AcOEt(40mL)和H2O(40mL)之间进行分配。将水相用AcOEt萃取(20mL，2x)。将合并的有机相用H2O(10mL)和盐水(10mL，2x)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到白色固体(36mg)。将产物通过柱色谱利用12g硅胶柱(RediSept(Isco))和购买自Biichi的SepacoreControl色谱系统纯化：DCM(5min)--＞DCM/MeOH(10％NH3(25％))＝97∶3，30min内，流速30mL/min)得到白色固体状标题化合物(11mg)。HPLC tR＝2.195min(方法D)，M+H＝533.4(方法L)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(s，1H，嘧啶基)，7.64(s，1H，吡咯基)，7.44/7.06(d/d，2H，NH2-酰胺)，7.38(t，1H，苯基)，7.09(s，1H，苯基)，7.07/6.96(d/d，1H/1H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，5.38(s，1H，OH)，4.78(五重峰，1H，CH-环丁基)，4.50(s，1H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.30(s，2H，CH2-O-苯基)，3.25/2.45(m，/m，2H，CH2-脯氨酸)，3.03(m，1H，CH-脯氨酸)，2.75/2.25(d/d，2H，CH2-N)，2.70/2.35(m/m，4H，CH2-环丁基)，1.99/1.71(m/m，4H，CH2-脯氨酸)，1.68/1.62(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)。
实施例199：(Z)-1-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲基)-氮杂环丁烷-3-醇
标题化合物通过类似于制备实施例198的化合物的方法用甲苯-4-磺酸(Z)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲酯(步骤BL.3)和氮杂环丁烷-3-醇作为原料合成。白色固体。HPLC tR＝2.187min(方法D)，M+H＝492.3(方法L)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(s，1H，嘧啶基)，7.64(s，1H，吡咯基)，7.38(t，1H，苯基)，7.09(s，1H，苯基)，7.07/6.96(d/d，1H/1H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，5.25(s/b，1H，HO-氮杂环丁烷基)，5.10(s/b，1H，HO-环丁基)，4.72(五重峰，1H，CH-环丁基)，4.52(m，1H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.30(s，2H，CH2-O-苯基)，4.20(m，1H，CH-氮杂环丁烷基)，3.66/3.31(m/m，4H，CH2-氮杂环丁烷基)，2.70/2.35(m/m，4H，CH2-环丁基)，2.53(m，2H，CH2-N)，1.69/1.54(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)。
实施例200：(Z)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丁醇
标题化合物通过类似于制备实施例198的化合物的方法用甲苯-4-磺酸(Z)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲酯(步骤BL.3)和(R)-1-吡咯烷-2-基-甲醇作为原料合成。米色固体。HPLC tR＝2.210min(方法D)，M+H＝520.4(方法L)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(s，1H，嘧啶基)，7.64(s，1H，吡咯基)，7.38(t，1H，苯基)，7.09(s，1H，苯基)，7.07/6.96(d/d，1H/1H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，5.25(s/b，1H，HO-环丁基)，4.72(五重峰，1H，CH-环丁基)，4.52(m，2H，CH-氧杂二环庚烷基/HO-CH2)，4.30(s，2H，CH2-O-苯基)，3.91/3.78(m/m，2H，HO-CH2)，3.27/2.35(m/m，2H，CH2-吡咯烷基)，2.85/2.60(m/m，2H，CH2-N)，2.70/2.35(m/m，4H，CH2-环丁基)，2.63(m，1H，CH-吡咯烷基)，1.77/1.50(m/m，2H，CH2-吡咯烷基)，1.69/1.54(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)，1.65/1.55(m/m，2H，CH2-吡咯烷基)。
实施例201：(E)-(1-(氨基甲基-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁醇)
该实施例与中间体BL相同。
实施例202：(Z)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丁醇
标题化合物通过类似于制备实施例198的化合物的方法用甲苯-4-磺酸(Z)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲酯(步骤BL.3)和(S)-1-吡咯烷-2-基-甲醇作为原料合成。米色固体。HPLC tR＝2.210min(方法D)，M+H＝520.4(方法L)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(s，1H，嘧啶基)，7.64(s，1H，吡咯基)，7.38(t，1H，苯基)，7.09(s，1H，苯基)，7.07/6.96(d/d，1H/1H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，5.25(s/b，1H，HO-环丁基)，4.82(五重峰，1H，CH-环丁基)，4.50(m，2H，CH-氧杂二环庚烷基/HO-CH2)，4.30(s，2H，CH2-O-苯基)，3.41/3.30(m/m，2H，CH2-OH)，3.27/2.35(m/m，2H，CH2-吡咯烷基)，2.85/2.60(m/m，2H，CH2-N)，2.70/2.35(m/m，4H，CH2-环丁基)，2.63(m，1H，CH-吡咯烷基)，1.77/1.50(m/m，2H，CH2-吡咯烷基)，1.69/1.54(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)，1.65/1.55(m/m，2H，CH2-吡咯烷基)。
实施例203：(S)-(E)-1-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基苯基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲基)-吡咯烷-3-醇
将甲苯-4-磺酸(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲酯(中间体BL.2，11mg，0.019mmol)、(S)-3-羟基吡咯烷(45mg，0.517mmol)、溶于DMF(1mL)的NEt3(0.05mL)在微波炉中在140℃下在Ar下加热15分钟。真空蒸发溶剂后将反应混合物通过制备型TLC用20x 20cm硅胶板(Merck)采用溶剂体系MeOH/25％NH3/DCM(15∶2∶83)纯化，得到白色固体状标题化合物(1mg)。HPLC tR＝2.18min(方法D)，M+H＝506.3(方法L)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(s，1H，嘧啶基)，7.63(s，1H，吡咯基)，7.37(t，1H，苯基)，7.09(s，1H，苯基)，7.07/6.96(d/d，1H/1H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，4.80(s/b，1H，HO-环丁基)，4.82(五重峰，1H，CH-环丁基)，4.67(2/b，1H，HO-吡咯烷基)，5.42(m，1H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.30(s，2H，CH2-O-苯基)，4.19(m，1H，CH-吡咯烷基)，3.27/2.35(m/m，2H，CH2-吡咯烷基)，2.85/2.60(m/m，2H，CH2-N)，2.75-2.35(m/m，4H，CH2-吡咯烷基)，2.60/2.41(m/m，4H，CH2-环丁基)，1.69/1.54(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)。
实施例204：(R)-(E)-1-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲基)-吡咯烷-3-醇
将甲苯-4-磺酸(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲酯(中间体BL.2，20mg，0.034mmol)、(R)-3-羟基吡咯烷(45mg，0.517mmol)、溶于DMF(1mL)的NEt3(0.05mL)在微波炉中在100℃下在Ar下加热30分钟。真空蒸发溶剂后加入浓碳酸盐溶液(4mL)。将反应混合物用AcOEt萃取(2mL，3x)。将合并的有机相干燥(MgSO4)并减压浓缩。将标题化合物通过制备型TLC用20x20cm硅胶板(Merck)采用溶剂体系MeOH/25％NH3/DCM(15∶2∶83)分离，得到白色固体状标题化合物(4mg)。HPLC tR＝2.19min(方法D)，M+H＝506.3(方法L)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(s，1H，嘧啶基)，7.63(s，1H，吡咯基)，7.37(t，1H，苯基)，7.09(s，1H，苯基)，7.07/6.96(d/d，1H/1H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，5.42(五重峰，1H，CH-环丁基)，4.80(s/b，1H，HO-环丁基)，4.71(s/b，1H，HO-吡咯烷基)，5.42(m，1H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.30(s，2H，CH2-O-苯基)，4.22(m，1H，CH-吡咯烷基)，2.74/2.43(m/m，2H，CH2-吡咯烷基)，2.70/2.40(m/m，2H，CH2-吡咯烷基)，2.66(m，2H，CH2-N)，1.90/1.51(m，2H，CH2-吡咯烷基)，2.57/2.36(m/m，4H，CH2-环丁基)，1.69/1.54(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)。
实施例205：(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁醇
向1-氨基甲基-(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁醇(中间体BL，20mg，0.046mmol)和溶于DMF(0.9mL)的二乙烯基砜(5.9mg，0.050mmol)中加入痕量硅胶并将反应混合物在室温下搅拌19小时。蒸发溶剂后，将标题化合物通过制备型TLC用20x20cm硅胶板(Merck)采用溶剂体系MeOH/25％NH3/DCM(15∶2∶83)分离，得到白色固体状标题化合物(4mg)。HPLC tR＝2.252min(方法D)，M+H＝554.3(方法L)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(s，1H，嘧啶基)，7.63(s，1H，吡咯基)，7.37(t，1H，苯基)，7.09(s，1H，苯基)，7.07/6.96(d/d，1H/1H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，5.39(五重峰，1H，CH-环丁基)，5.15(s/b，1H，HO-环丁基)，)，5.42(m，1H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.30(s，2H，CH2-O-苯基)，3.08(s/b，8H，CH2-硫代吗啉二氧化物)，2.74(s，2H，CH2-N)，2.57/2.36(m/m，4H，CH2-环丁基)，1.69/1.54(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)。
实施例206：(R)-(Z)-1-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲基)-吡咯烷-3-醇
标题化合物通过类似于制备实施例198的化合物的方法用甲苯-4-磺酸(Z)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲酯(中间体BL.3)和R-吡咯烷-3-醇作为原料合成。白色固体。HPLC tR＝2.188min(方法D)，M+H＝506.3(方法L)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(s，1H，嘧啶基)，7.63(s，1H，吡咯基)，7.37(t，1H，苯基)，7.09(s，1H，苯基)，7.07/6.96(d/d，1H/1H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，4.79(五重峰，1H，CH-环丁基)，4.70(s/b，1H，HO-环丁基)，4.71(s/b，1H，HO-吡咯烷基)，4.50(m，1H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.30(s，2H，CH2-O-苯基)，4.22(m，1H，CH-吡咯烷基)，2.80/2.43(m/m，2H，CH2-吡咯烷基)，2.70/2.40(m/m，2H，CH2-吡咯烷基)，2.66(m，2H，CH2-N)，2.57/2.36(m/m，4H，CH2-环丁基)，1.90/1.51(m，2H，CH2-吡咯烷基)，1.69/1.54(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)。
实施例207：(S)-(Z)-1-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲基)-吡咯烷-3-醇
标题化合物通过类似于制备实施例198的化合物的方法用甲苯-4-磺酸(Z)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲酯(中间体BL.3)和S-吡咯烷-3-醇作为原料合成。米色固体。HPLC tR＝2.187min(方法D)，M+H＝506.3(方法L)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(s，1H，嘧啶基)，7.63(s，1H，吡咯基)，7.37(t，1H，苯基)，7.09(s，1H，苯基)，7.07/6.96(d/d，1H/1H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，5.15(s/b，1H，HO-环丁基)，4.79(五重峰，1H，CH-环丁基)，4.70.(s/b，1H，HO-吡咯烷基)，4.51(m，1H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.30(s，2H，CH2-O-苯基)，4.19(m，1H，CH-吡咯烷基)，2.80/2.43(m/m，2H，CH2-吡咯烷基)，2.70/2.40(m/m，2H，CH2-吡咯烷基)，2.66(m，2H，CH2-N)，2.57/2.36(m/m，4H，CH2-环丁基)，1.90/1.51(m，2H，CH2-吡咯烷基)，1.69/1.54(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)。
实施例208：(Z)-1-氨基甲基-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁醇
标题化合物通过类似于制备实施例201的化合物的方法用甲苯-4-磺酸(Z)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲酯(中间体BL.3)作为原料经由相应的叠氮化物(Z)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-叠氮基甲基-环丁醇(中间体CD)来合成。白色固体。HPLC/MStR＝0.66min，M+H＝436.3(方法X)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(s，1H，嘧啶基)，7.60(s，1H，吡咯基)，7.37(t，1H，苯基)，7.08(s，1H，苯基)，7.05/6.96(d/d，1H/1H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，5.24(s，1H，OH)，4.79(五重峰，1H，CH-环丁基)，4.51(s，1H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.30(s，2H，CH2-O)，2.70/2.43(m/m，4H，CH2-环丁基)，2.65(s，2H，CH2-N)，1.70/1.55(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)。
实施例209：(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丁醇
标题化合物通过类似于制备实施例202的化合物的方法用甲苯-4-磺酸(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲酯(中间体BL.2)和(R)-1-吡咯烷-2-基甲醇作为原料合成。白色固体。HPLC tR＝2.221min(方法D)，M+H＝520.3(方法L)。1H NMR(600MHz，加入的痕量TFA，DMSO-d6)δppm 8.14(s，1H，嘧啶基)，8.44(s/b，2H，NH2)，7.98(s，1H，吡咯基)，7.42(t，1H，苯基)，7.12(s，1H，苯基)，7.08/7.04(d/d，1H/1H，苯基)，5.65(五重峰，1H，CH-环丁基)，4.50(m，1H，CH-氧杂二环庚烷基/HO-CH2)，4.83(s/b，1H，HO-环丁基)，)，4.30(s，2H，CH2-O-苯基)，3.73/3.39(m/m，2H，HO-CH2-吡咯烷基)，3.70(m，2H，CH2-N)，3.65/3.21(m/m，2H，CH2-吡咯烷基)，3.51(m，1H，CH-吡咯烷基)，2.12-1.81(m，4H，CH2-吡咯烷基)，2.57/2.36(m/m，4H，CH2-环丁基)，1.69/1.54(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)。
实施例210：4-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-1-甲基-哌嗪-2-酮
将甲基哌嗪酮盐酸盐(70mg，0.465mmol)在乙醚(50mL)和浓KOH溶液(5mL)之间进行分配。干燥乙醚相(Na2SO4)并蒸发溶剂后加入甲苯-4-磺酸3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲酯(中间体CF，71mg，0.124mmol)、DMA(0.4mL)和NEt3(0.15mL)并将反应混合物在90℃下在密封试管中加热40分钟。蒸发溶剂后加入半浓缩的NaHCO3(5mL)并用AcOEt(4mL)萃取。干燥有机相(MgSO4)并蒸发溶剂后，将标题化合物通过制备型TLC分离(20x20cmTLC-板，MeOH/NH3/CH2Cl2＝10∶1∶89)：无色固体(8.8mg)。HPLC tR＝2.207min(方法D)，M+H＝517.2(方法L)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(s，1H，嘧啶基)，7.66(s，1H，吡咯基)，7.37(t，1H，苯基)，7.09(s，1H，苯基)，7.06/6.96(d/d，1H/1H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，5.13(五重峰，1H，CH-环丁基)，4.51(m，1H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.30(s，2H，CH2-O)，3.27(m，2H，CH2-哌嗪酮)，2.99(s，2H，2.77CH2-哌嗪酮)，(s，3H，CH3-N)，2.64(m，2H，CH2-哌嗪酮)，2.55/2.24(m/m，4H，CH2-环丁基)，2.44(d，2H，CH2-N)，2.30(m，1H，CH-环丁基)，1.70/1.55(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)。
实施例211：(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丁醇
标题化合物通过类似于制备实施例202的化合物的方法用甲苯-4-磺酸(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲酯(中间体BL.2)和(S)-1-吡咯烷-2-基甲醇作为原料合成。白色固体。HPLC tR＝2.219min(方法D)，M+H＝520.3(方法L)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(s，1H，嘧啶基)，7.62(s，1H，吡咯基)，7.38(t，1H，苯基)，7.07(s，1H，苯基)，7.04/6.95(d/d，1H/1H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，5.85(五重峰，1H，CH-环丁基)，4.90(s/b，1H，HO-环丁基)，4.50(m，2H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.42(s/b，HO-CH2)，4.30(s，2H，CH2-O-苯基)，3.34(m/m，2H，CH2-N)，3.30(m，2H，CH2-OH)，3.20(m，1H，CH-吡咯烷基)，2.85/2.50(m/m，2H，CH2-吡咯烷基)，2.55/2.41(m/m，4H，CH2-环丁基)，1.69/1.54(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)，1.65-1.55(m，4H，CH2-吡咯烷基)。
实施例212：(R)-(E)-1-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺
标题化合物通过类似于制备实施例198的化合物的方法用甲苯-4-磺酸(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲酯(步骤BL.2)和D-脯氨酰胺作为原料合成。白色固体。HPLC tR＝2.192min(方法D)，M+H＝533.3(方法L)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(s，1H，嘧啶基)，7.64(s，1H，吡咯基)，7.54/7.06(d/d，2H，NH2-酰胺)，7.38(t，1H，苯基)，7.09(s，1H，苯基)，7.07/6.96(d/d，1H/1H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，5.45(五重峰，1H，CH-环丁基)，5.23(s，1H，OH)，4.50(s，1H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.30(s，2H，CH2-O-苯基)，3.21/2.46(m，/m，2H，CH2-脯氨酸)，2.97(m，1H，CH-脯氨酸)，2.65/2.20(d/d，2H，CH2-N)，2.70/2.35(m/m，4H，CH2-环丁基)，2.00(m，2H，CH2-脯氨酸)，1.70(m，2H，CH2-脯氨酸)，1.68/1.62(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)。
实施例213：(R)-1-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-3-醇
标题化合物通过类似于制备实施例198的化合物的方法用甲苯-4-磺酸3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲酯(中间体CF)和(R)-3-羟基吡咯烷作为原料合成。米色固体。HPLC tR＝2.222min(方法D)，HPLC/MS tR＝0.69min，M+H＝490.3(方法X)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(s，1H，嘧啶基)，7.64(s，1H，吡咯基)，7.37(t，1H，苯基)，7.09(s，1H，苯基)，7.07/6.96(d/d，1H/1H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，4.80(s/b，1H，HO-环丁基)，5.10(五重峰，1H，CH-环丁基)，4.70(s/b，1H，HO-吡咯烷基)，4.51(m，1H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.30(s，2H，CH2-O-苯基)，4.18(m，1H，CH-吡咯烷基)，2.59(m/m，2H，CH2-N)，2.57-2.39(m/m，2H，CH2-吡咯烷基)，2.55/2.20(m/m，4H，CH2-环丁基)，2.46/1.50(m/m，2H，CH2-吡咯烷基)，2.25(m，1H，CH-吡咯烷基)，1.69/1.54(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)。
实施例214：(R)-1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-3-醇
标题化合物通过类似于制备实施例198的化合物的方法用甲苯-4-磺酸3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲酯(中间体CF)和(S)-3-羟基吡咯烷作为原料合成。米色固体。HPLC tR＝2.224min(方法D)，HPLC/MS tR＝0.70min，M+H＝490.3(方法X)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(s，1H，嘧啶基)，7.64(s，1H，吡咯基)，7.37(t，1H，苯基)，7.09(s，1H，苯基)，7.07/6.96(d/d，1H/1H，苯基)，6.15(s/b，2H，NH2)，4.80(s/b，1H，HO-环丁基)，5.10(五重峰，1H，CH-环丁基)，4.70(s/b，1H，HO-吡咯烷基)，4.51(m，1H，CH-氧杂二环庚烷基)，4.30(s，2H，CH2-O-苯基)，4.18(m，1H，CH-吡咯烷基)，2.59(m/m，2H，CH2-N)，2.57-2.39(m/m，2H，CH2-吡咯烷基)，2.55/2.20(m/m，4H，CH2-环丁基)，2.46/1.50(m/m，2H，CH2-吡咯烷基)，2.25(m，1H，CH-吡咯烷基)，1.69/1.54(m/m，8H，CH2-氧杂二环庚烷基)。
实施例215：7-[(R)-1-(1，1-二氧代-六氢-硫代吡喃-4-基)-吡咯烷-3-基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
向搅拌着的(R)-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-吡咯烷-3-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(中间体CG，41mg，0.10mmol)、1，1-二氧代-四氢-硫代吡喃-4-酮(CAS 89365-50-4)(16mg，0.105mmol，1.05eq)和1.2-二氯乙烷(1mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(33mg，16.20mmol，1.4eq)和乙酸(0.0573mL，0.10mmol，1eq)并在室温下搅拌21小时。将反应混合物通过加入1M Na2CO3终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)得到31mg黄色泡沫状标题化合物：ES-MS：M+H＝538.2；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(s，1H)，7.51(s，1H)，7.36(t，1H)，7.07(s，1H)，7.04(d，1H)，6.94(d，1H)，6.22(s/b，2H)，5.39(m，1H)，4.51(t，1H)，4.32(s，2H)，3.31(m，2H)，3.12(m，2H)，3.00(m，2H)，2.79(m，2H)，2.46(m，2H)，2.07(m，5H)，1.69(m，4H)，1.57(m，4H)。
实施例216：7-[(R)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例215相类似的方式用(R)-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-吡咯烷-3-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例215.1)和1-甲基-哌啶-4-酮(CAS 1445-73-4)作为原料制备：ES-MS：M+H＝503.2；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(s，1H)，7.49(s，1H)，7.37(t，1H)，7.07(s，1H)，7.04(d，1H)，6.96(d，1H)，6.15(s/b，2H)，5.30(m，1H)，4.51(t，1H)，4.31(s，2H)，3.01(m，1H)，2.83(m，2H)，2.65(m，2H)，2.52(m，1H)，2.38(m，2H)，2.13(s，3H)，2.06(m，1H)，1.95(m，3H)，1.35-1.85(m，11H)。
实施例217：(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-环丁醇
向搅拌着的(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环丁醇(中间体CH，118mg，0.181mmol)和THF(10ml)的溶液中在0℃下加入量重氮甲烷(新制备的，在二乙醚中)。0.5小时后加入甲醇(5ml)并将反应混合物浓缩。HPLC-MS：Rt＝0.85(M+H＝503.3)(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)-环丁醇和Rt＝0.89(M+H＝503.4)(标题化合物)。将残余物通过反相制备型HPLC纯化(方法R)得到18mg(第二洗脱的峰)白色泡沫状标题化合物。HPLC-MS：M+H＝503.4(Rt＝0.89)(方法X)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.11(s，1H)，7.56(s，1H)，7.38(t，1H)，7.08(s，1H)，7.05(d，1H)，6.97(d，1H)，6.15(s/b，2H)，5.40(m，1H)，5.31(s，1H)，4.51(t，1H)，4.32(s，2H)，4.30(s，3H)，3.23(m，2H)，2.78(m，2H)，2.44(m，2H)，1.69(m，4H)，1.58(m，4H)。
实施例218：(E)-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲基)-氨基甲酸甲酯
向搅拌着的1-氨基甲基-(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁醇(中间体BL；44mg，0.10mmol)和吡啶(1mL)的溶液中在0℃下加入氯甲酸甲酯(0.094mL，0.12mmol，1.2eq)。将反应混合物在0℃下继续搅拌15分钟，然后水和EtOAc之间进行分配。将合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)得到86mg米色泡沫状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝494.3(Rt＝0.87)(方法X)；TLC：Rf＝0.24(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。
实施例219：(E)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-甲基-环丁醇
向搅拌着的3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁酮(中间体BM；71mg，0.149mmol)和THF(2mL)的溶液中在-78℃下缓加入甲基溴化镁(3M的二乙醚溶液)(0.298mL，0.418mmol，2.8eq)。将反应混合物在0℃下搅拌1时，然后在1M氯化铵和EtOAc之间进行分配。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化(方法R)得到18mg黄色泡沫状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝421.3(Rt＝0.89)(方法X)；TLC：Rf＝0.33(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(s，1H)，7.92(s，1H)，7.42(t，1H)，7.14(s，1H)，7.09(d，1H)，7.05(d，1H)，4.91(m，1H)，4.52(t，1H)，4.32(s，2H)，3.54(bs，3H(OH，NH2和H2O))2.58(m，4H)，1.70(m，4H)，1.58(m，4H)，1.36(s，3H)。
实施例220：(E)-2-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-5-氧杂-8-氮杂-螺[3.5]壬-7-酮
向搅拌着的(E)-N-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-羟基-环丁基甲基)-2-氯-乙酰胺(中间体CI，50mg，0.098mmol)和苯(5mL)的溶液中在室温下在1小时内分批加入KOtBu(56.5mg，0.488mmol，5.0eq)。将反应混合物在室温下继续搅拌1.5小时，然后在冰水和EtOAc之间进行分配。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)得到16mg白色泡沫状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝476.3(Rt＝0.83)(方法X)；TLC：Rf＝0.32(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.14(s，1H)，8.05(s，1H)，7.73(s，1H)，7.39(t，1H)，7.09(s，1H)，7.06(d，1H)，6.98(d，1H)，6.15(bs，2H)，5.33(m，1H)，4.51(t，1H)，4.31(s，2H)，4.13(s，2H)，3.37(m，2H)，2.72(m，2H)，2.62(m，2H)，1.69(m，4H)，1.58(m，4H)。
实施例221：顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁醇
向搅拌着的3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁酮(中间体BM；60mg，0.127mmol)和MeOH(1.27mL)的溶液中在0℃加入硼氢化钠(10mg，0.253mmol，2.0eq)。将反应混合物在0℃下拌0.5小时，然后在1M氯化铵和EtOAc之间进行分配。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)得到30mg白色泡沫状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝407.3(Rt＝0.84)(方法X)；TLC：Rf＝0.40(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.12(s，1H)，7.58(s，1H)，7.38(t，1H)，7.10(s，1H)，7.06(d，1H)，6.97(d，1H)，6.15(bs，2H)，5.26(s，1H)，4.73(m，1H)，4.51(t，1H)，4.32(s，2H)，4.02(m，1H)，2.77(m，2H)，2.36(m，2H)，1.69(m，4H)，1.58(m，4H)。
实施例222：反式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁醇
向搅拌着的(Z)-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁醇(实施例221；61mg，0.149mmol)和THF(1.5mL)的溶液中在室温下依次加入苯甲酸(36.7mg，0.297mmol，2.0eq)、三苯基膦(79mg，0.297mmol，2.0eq)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.061mL，0.297mmol，2.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌45分钟并在盐水和EtOAc之间进行分配。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物溶于MeOH(1.5mL)和THF(0.3mL)并加入碳酸钾(104mg，0.743mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时并在盐水和EtOAc之间进行分配。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)得到30mg白色泡沫状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝407.2(Rt＝0.85)(方法X)；TLC：Rf＝0.40(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.13(s，1H)，7.61(s，1H)，7.38(t，1H)，7.10(s，1H)，7.06(d，1H)，6.96(d，1H)，6.15(bs，2H)，5.39(m，1H)，5.23(s，1H)，4.51(t，1H)，4.46(m，1H)，4.32(s，2H)，2.71(m，2H)，2.38(m，2H)，1.70(m，4H)，1.58(m，4H)。
实施例223：N-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-乙酰胺
向搅拌着的3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁醇(中间体CJ，35mg，0.082mmol)和吡啶(0.82mL)的溶液中在0℃下入乙酰氯(0.0071mL，0.098mmol，1.2eq)。将反应混合物在0℃下继搅拌30分钟，然后在水和EtOAc之间进行分配。将合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)得到26mg白色泡沫状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝448.3(Rt＝0.83)(方法X)；TLC：Rf＝0.12(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.17(d，1H)，8.14(s，1H)，7.58(s，1H)，7.39(t，1H)，7.10(s，1H)，7.06(d，1H)，6.98(d，1H)，6.17(bs，2H)，4.95(m，1H)，4.52(t，1H)，4.32(s，2H)，4.14(m，1H)，2.80(m，2H)，2.44(m，2H)，1.81(s，3H)，1.69(m，4H)，1.58(m，4H)。
实施例224：7-[1-(1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)-氮杂环丁烷-3-基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
向搅拌着的7-氮杂环丁烷-3-基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(中间体CK，78.4mg，0.20mmol)和MeOH(1.0mL)的溶液中依次加入三乙胺(0.056mL，0.40mmol，2eq)和3-溴-硫杂环丁烷1，1-二氧化物70％(68.8mg，0.260mmol，1.3eq)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在水和EtOAc之间进行分配。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)得到65mg白色泡沫状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝496.2(Rt＝0.87)(方法X)；TLC：Rf＝0.50(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.15(s，1H)，7.71(s，1H)，7.39(t，1H)，7.10(s，1H)，7.07(d，1H)，6.99(d，1H)，6.15(bs，2H)，5.28(m，1H)，4.51(t，1H)，4.32(s，2H)，4.30(m，2H)，4.04(m，2H)，3.79(t，2H)，3.65(m，1H)，3.58(t，2H)，1.70(m，4H)，1.58(m，4H)。
实施例225：7-[(R)-1-(1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)-吡咯烷-3-基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例224相类似的方式用(R)-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-吡咯烷-3-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例215.1)和3-溴-硫杂环丁烷1，1-二氧化物(CAS 59463-72-8)作为原料制备：HPLC-MS：M+H＝510.3(Rt＝0.91)(方法X)；TLC：Rf＝0.56(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。
实施例226和227：5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-{顺式-3-[(1S，4S)-1-(2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)甲基]-环丁基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-{反式-3-[(1S，4S)-1-(2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)甲基]-环丁基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
将5-碘-7-{3-[(1S，4S)-1-(2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)甲基]-环丁基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(中间体CL，100mg，0.215mmol)和1-甲基-4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基甲基]-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷(中间体BB；85mg，0.258mmol，1.2eq)溶于DMF(2.5mL)。加入水(0.10mL)、K3PO4(91mg，0.431mmol，2eq)、Na2CO3(45.6mg，0.431mmol，2eq)和四(三苯基膦)钯(24.9mg，0.022mmol，0.1eq)并将反应混合物用氩气净化。然后将其加热至100℃并在该温度下搅拌2小时。将反应混合物在盐水和EtOAc之间进行分配。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)得到：20mg标题化合物(实施例227)和54mg标题化合物(实施例226)，为黄色泡沫：
实施例226(第二洗脱的级分)：HPLC-MS：M+H＝518.3(Rt＝0.71)(方法X)；TLC：Rf＝0.36(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。
实施例227(第一洗脱的级分)：HPLC-MS：M+H＝518.2(Rt＝0.71)(方法X)；TLC：Rf＝0.40(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。
实施例228和229：(内型)-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-[3-((1S，2S，4S)-2-氧代-2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和(外型)-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-[3-((1S，2R，4S)-2-氧代-2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
向搅拌着的5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-{顺式-3-[(1S，4S)-1-(2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)甲基]-环丁基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例226，51mg，0.10mmol)和DCM(5mL)的溶液中在0℃下在小时内分批加入3-氯过氧苯甲酸(33mg，.15mol，1.5eq)。将反应混合物在0℃下继续搅0.5小时，然后在1M NaHCO3和DCM之间进行分配。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1和DCM/MeOH/NH3 aq，40∶10∶1)得到：14mg标题化合物(实施例228)和15mg标题化合物(实施例229)，为黄色泡沫：
实施例228(第一洗脱的级分)：HPLC-MS：M+H＝534.3(Rt＝0.64)(方法X)；TLC：Rf＝0.29(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。
实施例229(第二洗脱的级分)：HPLC-MS：M+H＝534.1(Rt＝0.94)(方法X)；TLC：Rf＝0.07(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。
实施例230：7-[顺式-3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
向搅拌着的3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁醇(中间体CJ，86mg，0.20mmol)和DMF(2.0mL)的溶液中在室温下依次加入二乙烯基砜(0.022mL，0.22mmol，1.1eq)和SiO2(1mg)。将反应混合物在室温下搅拌21小时，然后在水和EtOAc之间进行分配。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)得到80mg白色结晶状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝524.4(Rt＝0.81)(方法X)；TLC：Rf＝0.52(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(s，1H)，7.54(s，1H)，7.38(t，1H)，7.10(s，1H)，7.06(d，1H)，6.96(d，1H)，6.17(bs，2H)，4.88(m，1H)，4.51(t，1H)，4.32(s，2H)，3.11(s，4H)，2.96(m，1H)，2.85(s，4H)，2.63(m，2H)，2.36(m，2H)，1.70(m，4H)，1.58(m，4H)。
实施例231：5-[顺式-3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-[3-(1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例226相类似的方式用5-碘-7-[顺式-3-(1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(中间体CM)和1-甲基-4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基甲基]-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷(中间体BB)作为原料制备：HPLC-MS：M+H＝522.4(Rt＝0.63)(方法X)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(bs，1H)，7.66(s，1H)，7.38(t，1H)，7.09(s，1H)，7.05(d，1H)，6.97(d，1H)，6.15(s/b，2H)，5.09(m，1H)，4.51(t，1H)，4.31(s，2H)，2.87(m，4H)，2.50-2.72(m，8H)，2.35(m，1H)，2.19(m，2H)，1.70(m，4H)，1.58(m，4H)。
实施例232：5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-[顺式-3-(1-氧代-硫代吗啉-4-基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
向搅拌着的顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁醇(中间体CJ，132mg，0.307mmol)和乙腈(3.07mL)的溶液中加入二乙烯基亚砜(0.032mL，0.338mmol，1.1eq)。将反应混合物在80℃下搅拌4天(每天补加二乙烯基亚砜(0.032mL，0.338mmol，1.1eq))。将反应混合物在水和EtOAc之间进行分配。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)得到58mg橙色泡沫状标题化合物：HPLC-MS：M+H＝508.3(Rt＝0.67)(方法X)；TLC：Rf＝0.35(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.14(s，1H)，7.55(s，1H)，7.38(t，1H)，7.11(s，1H)，7.06(d，1H)，6.96(d，1H)，6.17(bs，2H)，4.91(m，1H)，4.51(t，1H)，4.32(s，2H)，2.86(m，2H)，2.78(m，5H)，2.64(m，4H)，2.33(m，2H)，1.70(m，4H)，1.58(m，4H)。
实施例233：7-[顺式-3-(1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-5-{3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例226相类似的方式用5-碘-7-[顺式-3-(1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和4，4，5，5-四甲基-2-{3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-苯基}-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(中间体BD)作为原料制备：HPLC-MS：M+H＝496.3(Rt＝0.57)(方法X)；TLC：Rf＝0.22(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(s，1H)，7.66(s，1H)，7.37(t，1H)，7.05(d，1H)，7.04(s，1H)，6.92(d，1H)，6.15(bs，2H)，5.10(m，1H)，4.18(m，1H)，4.00(m，2H)，3.78(m，1H)，3.69(m，1H)，2.87(m，4H)，2.50-2.65(m，8H)，2.35(m，1H)，2.19(m，2H)，2.10(m，1H)，1.88(m，1H)，1.84(m，1H)，1.69(m，1H)。
实施例234：7-[顺式-3-(1-氧代-硫代吗啉-4-基)-环丁基]-5-{3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
标题化合物按照与实施例226相类似的方式用5-碘-7-[顺式-3-(1-氧代-硫代吗啉-4-基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(中间体CN)和4，4，5，5-四甲基-2-{3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-苯基}-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(中间体BD)作为原料制备：HPLC-MS：M+H＝482-3(Rt＝0.60)(方法X)；TLC：Rf＝0.37(DCM/MeOH/NH3 aq，200∶20∶1)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(bs，1H)，7.54(s，1H)，7.37(t，1H)，7.05(s，1H)，7.04(d，1H)，6.91(d，1H)，6.15(bs，2H)，4.90(m，1H)，4.17(m，1H)，4.01(m，2H)，3.78(m，1H)，3.69(m，1H)，2.86-2.60(m，11H)，2.32(m，2H)，2.10(m，1H)，1.88(m，1H)，1.84(m，1H)，1.69(m，1H)。
实施例235：3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-1-二甲基氨基甲基-环丁醇
向搅拌着的(E)-(1-(氨基甲基-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁醇)(实施例201)(20mg)的MeOH(0.23ml)溶液中加入甲醛(3.7mg)和癸硼烷(5.6mg)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并将反应混合物直接通过制备型HPLC纯化(方法R)得到黄色固体状标题化合物(10mg)。HPLC/MS tR 0.68min，M+H 464.4(方法X)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.56(m，4H)，1.67(m，4H)，2.22(s，6H)，2.28-2.46(m，2H)，2.46-2.60(m，2H)，4.30(s，2H)，4.49(bs，1H)，4.86(bs，1H)，5.31-5.48(m，1H)，6.10(s，2H)，6.95(d，1H)，6.99-7.15(m，2H)，7.36(t，1H)，7.51-7-64(m，1H)，8.12(s，1H)。
实施例236：2-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基}-7-甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-酮
将叔丁醇钾(5.8mg)在氮气下加入到冷却(0℃)的实施例169：(E)-2-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-酮(20mg)的THF(1ml)溶液中并将反应液在该温度下搅拌1小时。加入碘甲烷(9mg)并将混合物在0℃下搅拌3小时，在室温下搅拌16小时。加入水并用EtOAc萃取两次。将有机液合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状标题化合物(5mg)。HPLC/MS tR 0.93min，M+H 476.3(方法X)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.48-1.62(m，4H)，1.68(m，4H)，2.74(s，3H)，2.77-2.90(m，2H)，2.90-3.04(m，2H)，3.66(s，2H)，4.30(s，2H)，4.50(t，1H)，5.31(t，1H)，6.91-6.99(m，1H)，7.00-7.10(m，2H)，7.37(t，1H)，7-64(s，1H)，8.13(s，1H)。
实施例237：2-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3d]嘧啶-7-基}-7-乙基-5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-酮
标题化合物按照与实施例236相类似的方式用实施例169：(E)-2-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-酮(29mg)和碘乙烷(15mg)作为原料制备，得到白色固体状标题化合物(4mg)。HPLC/MS tR 1.05min，M+H 490.3(方法X)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.19(t，3H)，1.56-1.71(m，4H)，1.71-1.99(m，4H)，3.03-3.27(m，4H)，3.35(q，2H)，3.73(s，2H)，4.31(s，2H)，4.63(t，1H)，5.19(t，1H)，5.62(bs，2H)，6.82-7.12(m，4H)，7.37(t，1H)，8.27(s，1H)。
实施例238：2-(4-氨基-5-{3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-苯基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-酮
标题化合物按照与实施例226相类似的方式用2-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-酮(中间体CO)和4，4，5，5-四甲基-2-{3-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-苯基}-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(中间体BD)作为原料制备。HPLC/MS tR 0.70min，M+H 436.3(方法X)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.68(m，1H)，1.74-1.92(m，2H)，1.92-2.09(m，1H)，2.77-2.89(m，2H)，2.89-3.00(m，2H)，3.59(s，2H)，3.61-3.72(m，1H)，3.72-3.83(m，1H)，3.90-4.04(m，2H)，4.15(m，1H)，5.30(t，1H)，6.91(m，1H)，6.98-7.07(m，2H)，7.36(t，1H)，7.54(s，1H)7.62(s，1H)8.13(s，1H)。
细胞的IGF-1R和InsR试验
以捕获ELISA形式用MSD(Meso Scale Discovery)平台在用相应的受体转导的Hek293细胞中评价化合物介导的IGF1R和INSR磷酸化的抑制作用。简单地讲，将在饥饿培养基(补充有0.1％BSA的DMEM高葡萄糖)中洗涤并稀释的30′000个细胞以90μL/孔接种到预先涂有聚-D-赖氨酸(0.1mg/mL，PBS/O)的96-孔板中。在37℃和5％CO2下孵育24小时后，用3倍连续的化合物稀释液(从10μM开始)测定剂量-响应效果。在所有孔中最终的溶媒浓度是0.1％DMSO。在与化合物预先孵育1小时后，通过使Hek293-IGF1R细胞与1.0ng/μL IGF接触10分钟，使Hek293-InsR细胞与5.0ng/μL胰岛素接触10分钟而引发受体的磷酸化。细胞的溶解通过加入80μL MSD溶解缓冲液/吸出的孔、在冰上孵育20分钟并进行冷冻-解冻循环来实现。然后通过分别将相当于约6μg Hek293-IGF1R或0.6μgHek293-InsR溶解产物的体积转移至预涂有总-IGF1R或总-InsR Abs的MSD实验板上来评价目标磷酸化。在室温下孵育2小时后，将孔与检测pIGF1R(Tyr1135/1136)以及pINSR(Tyr1150/1151)的兔单克隆抗体(CST#3024，1∶1000)接触1小时。免疫复合物通过SULFO-TagTM-偶合的抗兔IgG抗体在150μL MSD读数-缓冲液的存在下进行检测。在MSDSectorImager 6000上记录通过应用电流引发的在620nm处的光发射。将得到的原始数据(平均Ru-ECL单位)在Excel分析模板中处理。将板空白(MSD溶解缓冲液)从所有数据点中减去。将特定待测化合物浓度对受体磷酸化的影响相对于由配体刺激对比未刺激的对照细胞(设定为100％)所定义的视窗来表达。IC50值[nM]用4-参数曲线拟合(Xlfit软件，V4.3.2)来确定。
将利用以上所述的方法得到的试验结果总结在下表中。
Figure BDA00001618491402081
Figure BDA00001618491402091
Figure BDA00001618491402101
Figure BDA00001618491402111
Figure BDA00001618491402121
Figure BDA00001618491402141
Figure BDA00001618491402151
Figure BDA00001618491402181
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Figure BDA00001618491402201
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Figure BDA00001618491402401
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Figure BDA00001618491402461
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Figure BDA00001618491402481
Figure BDA00001618491402491
Figure BDA00001618491402501
Figure BDA00001618491402511
Figure BDA00001618491402521
代谢稳定性
与已知的IGF-1R抑制剂相比，本发明化合物表现出改善的效能和耐受性。代谢因素被认为与观察到的效能和耐受性的改善有关。
代谢的影响：已证实已知的化合物在体内模型中通过抑制IGF-1受体活性产生了所需的效果，发现它们在苄基醚的亚甲基处进行广泛的代谢，导致分解成相应的苯酚代谢产物X：
这不仅限制该衍生物的药动学性能，而且产生苯酚类代谢产物，例如具体的实例X，其表现出多种强的激酶活性，如以下试验所示。在该试验中，将母体化合物、WO02/092599的实施例102与相应的苯酚代谢产物相比较。
Figure BDA00001618491402532
现有技术的化合物与本发明化合物的比较：在另一系列的试验中，将WO02/092599的实施例102与本发明的实施例2和实施例3相比较。
本发明化合物表现出增加的代谢稳定性。在体外代谢鉴别研究中，利用实施例2和实施例3的化合物用人和大鼠的肝微粒体进行的研究概述在下表中，其中将化合物与大鼠或人的肝微粒体制剂一起孵育1小时。
Figure BDA00001618491402541
相对于WO02/092559的实施例102而言，对实施例2和3观察到了更大的代谢稳定性，对于本发明化合物，没有形成苯酚类代谢产物X的证据。类似地，与WO02/092559的实施例102相比，本发明化合物在大鼠的体内药动学研究中也表现出更大的代谢稳定性，并且未出现可检测水平的苯酚代谢产物。
Met ID体外孵育方法
未标记化合物的代谢在与大鼠和人的肝微粒体一起体外孵育后进行检测。将样品通过毛细管-HPLC/MS(n)分析并筛选化合物的可能的代谢产物。
Figure BDA00001618491402551
药物制剂
片剂
按照常规方式制备包含50mg活性成分、例如实施例1至238所述的式I化合物之一并且具有下列组成的片剂：
组成：
Figure BDA00001618491402561
制备：将活性成分与一部分小麦淀粉、乳糖和胶态硅酸混合并将混合物强制过筛。将另一部分小麦淀粉在水浴上用5倍量的水制成糊状，将粉状混合物用糊状物捏合直至得到稍微可塑性的物质。将该可塑性物质通过约3mm筛孔尺寸的筛子并干燥，然后将形成的干燥颗粒再次强制过筛。然后将剩余的小麦淀粉、滑石和硬脂酸镁混入并将混合物压制形成重量为145mg并且具有断裂缺口的片剂。
软胶囊
按照常规方式制备5000个均包含50mg活性成分、例如实施例1至238所述的式I化合物之一的软明胶胶囊：
组成：
活性成分        250g
Lauroglykol      2升
制备：将粉碎的活性成分悬浮在(月桂酸丙二醇酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法国)中并且在湿粉碎机中研磨至约1至3μm的粒径。然后将每份0.419g的混合物用胶囊填充机分装到软明胶胶囊中。

Claims (27)

1.式I化合物或其盐
Figure FDA00001618491300011
其中
A1代表N、A2代表C、A3代表N且A4代表CH；或
A1代表CH、A2代表N、A3代表C且A4代表N；
R1a和R1b与它们所连接的原子一起形成具有1-3个氧原子、0-3个氮原子和0-2个硫原子的3-12元单环或二环、饱和或部分饱和的杂环基；所述的杂环基任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-7烷基；C1-7烷氧基；卤素；氰基；羟基；氧代；硝基；氨基；C1-7烷
基氨基；和二(C1-7烷基)氨基；且
R1c代表氢或C1-7烷基；或
R1a和R1b和R1c与它们所连接的原子一起形成具有1-3个氧原子、0-3个氮原子和0-2个硫原子的6-12元二环饱和或部分饱和的杂环基；所述的杂环基任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：C1-7烷基；C1-7烷氧基；卤素；氰基；羟基；氧代；硝基；氨基；C1-7烷基氨基；和二(C1-7烷基)氨基；或
R1a代表支链C3-8烷基或C3-10环烷基；
R1b代表氢或C1-7烷基；且
R1c代表氢或C1-7烷基；
m代表1或2；
n代表1或2；
A5-R2代表N-R2、NC(H)R2R3、CR2R3或CR3-CH2-R2；
R3代表氢、C1-7烷基或羟基；并且
R2代表具有1-3个氮原子、0-3个氧原子和0-3个硫原子的3-12元单环或二环、饱和或部分饱和的杂环基；所述的杂环基任选地被1至4个彼此独立地选自下列的取代基所取代：卤素；氰基；氧代；羟基；羧基；氨基；硝基；SO2R4；COR5；C1-7烷基；任选地被一个羟基取代的卤代C1-7烷基；C1-7烷氧基；羟基-C1-7烷基；哌嗪基C1-3烷基；氨基羰基；C1-7烷基氨基羰基；和二(C1-7烷基)氨基羰基；或
R2代表OH；SH；C1-7烷氧基；C1-7烷硫基；任选地被一个SO2R4或NHR4基团取代的C1-7烷基；NHR5；NHC(O)R5；NHC(O)NHR5；NHC(O)OR5；SO2R4；NHSO2R5；NHNHC(O)R4；任选地被一个甲基、CH2OH或C(O)OR7取代的咪唑基；任选地被一个甲基取代的四唑基；或
Figure FDA00001618491300021
唑基；或
R2和R3与
Figure FDA00001618491300022
部分一起形成5，7-二氧杂-螺[3.4]辛烷基、5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛烷基或5-氧杂-8-氮杂-螺[3.5]壬烷基，它们均任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：卤素；氰基；氧代；羟基；氨基；硝基；C1-7烷基；C1-7烷氧基；羟基-C1-7烷基；氨基羰基；C1-7烷基氨基羰基；和二(C1-7烷基)氨基羰基；
R4代表氢或C1-7烷基；并且
R5代表氢；C1-7烷基；羟基-C1-7烷基；C1-7烷基；卤素；任选地被1个或2个C1-3烷基取代的C3-7环烷基；任选地被一个C1-3烷基取代的哌嗪基；四氢吡喃基；任选地被一个甲基或氰基取代的吡啶基。
2.权利要求1所述的化合物，如式I-1所示
Figure FDA00001618491300031
3.权利要求1或2所述的化合物，其中
R1a和R1b与它们所连接的原子一起形成含有1-3个氧原子的3-12元单环饱和杂环基，所述的杂环基任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：C1-7烷基；C1-7烷氧基；卤素；氰基；羟基；氧代；硝基；氨基；C1-7烷基氨基；和二(C1-7烷基)氨基；且
R1c代表氢；或
R1a、R1b和R1c与它们所连接的原子一起形成二环杂环基，所述的杂环基
选自下面的基团：
Figure FDA00001618491300032
所述的杂环基通过标记的碳原子结合到分子上，并且
所述的杂环基任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：C1-7烷基；卤代C1-7烷氧基；氰基；羟基；氧代；硝基；氨基；C1-7烷基氨基；和二(C1-7烷基)氨基；或
R1a代表支链C3-8烷基或C3-10环烷基、
R1b代表氢且
R1c代表氢。
4.权利要求3所述的化合物，其中
R1a和R1b与它们所连接的原子一起形成四氢呋喃基或四氢-2H-吡喃基，它们任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：C1-7烷基；C1-7烷氧基；卤素；氰基；羟基；氧代；硝基；氨基；C1-7烷基氨基；和二(C1-7烷基)氨基；且
R1c代表氢；或
R1a、R1b和R1c与它们所连接的原子一起形成8-氧杂二环[3.2.1]辛烷基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷基或d9-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷基，它们任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：C1-7烷基；C1-7烷氧基；卤素；氰基；羟基；氧代；硝基；氨基；C1-7烷基氨基；和二(C1-7烷基)氨基；或
R1a代表支链C3-8烷基或C3-10环烷基、
R1b代表氢；且
R1c代表氢。
5.权利要求1或2所述的化合物，其中A5-R2代表CHR2或CH-CH2-R2。
6.权利要求1或2所述的化合物，其中m代表1。
7.权利要求1或2所述的化合物，其中m和n代表2。
8.权利要求1或2所述的化合物，其中m和n代表1。
9.权利要求5所述的化合物，其中R2选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基和硫代吗啉基，它们均任选地被1至4个彼此独立地选自下列的取代基所取代：卤素；氰基；氧代；羟基；羧基；氨基；硝基；SO2R4；COR5；C1-7烷基；任选地被1个羟基取代的卤代C1-7烷基；C1-7烷氧基；羟基-C1-7烷基；哌嗪基C1-3烷基；氨基羰基；C1-7烷基氨基羰基；和二(C1-7烷基)氨基羰基。
10.权利要求9所述的化合物，其中R2选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基和硫代吗啉基，它们均任选地被1个或2个彼此独立地选自下列的取代基所取代：C1-3烷基；氟；羟基；氧代；羧基；C1-3烷氧基羰基；任选地被1个羟基取代卤代C1-3烷基；羟基-C1-3烷基；哌嗪基C1-3烷基；氨基羰基；C1-3烷基氨基羰基；甲氧基羰基；甲基磺酰基；和甲基羧基。
11.权利要求10所述的化合物，其中R2选自下面的基团：
Figure FDA00001618491300051
其中标记的原子连接到A5上。
12.权利要求1或2所述的化合物，其中A5-R2代表CR2R3。
13.权利要求1所述的化合物，为式I-7的化合物
其中
R1a和R1b与它们所连接的原子一起形成四氢呋喃基环，其任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：C1-7烷基；C1-7烷氧基；卤素；氰基；羟基；氧代；硝基；氨基；C1-7烷基氨基；和二(C1-7烷基)氨基；且
R1c代表氢或C1-7烷基；或
R1a和R1b和R1c与它们所连接的原子一起形成7-氧杂二环[2.2.1]庚烷基或d9-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷基，它们任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：C1-7烷基；C1-7烷氧基；卤素；氰基；羟基；氧代；硝基；氨基；C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基；
A5-R2代表CR2R3或CR3-CH2-R2；
R3代表氢、C1-7烷基或羟基；并且
R2代表哌嗪基、硫代吗啉基或2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷基，它们任选地被1至4个彼此独立地选自下列的取代基所取代：卤素；氰基；氧代；羟基；羧基；氨基；硝基；SO2R4；COR5；C1-7烷基；任选地被1个羟基取代的卤代C1-7烷基；C1-7烷氧基；羟基-C1-7烷基；哌嗪基C1-3烷基；氨基羰基；C1-7烷基氨基羰基；和二(C1-7烷基)氨基羰基；或
R2代表OH；或
R2和R3与部分一起形成5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛烷基，其任选地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：卤素；氰基；氧代；羟基；氨基；硝基；C1-7烷基；C1-7烷氧基；羟基-C1-7烷基；氨基羰基；C1-7烷基氨基羰基；和二(C1-7烷基)氨基羰基；
R4代表氢或C1-7烷基；并且
R5代表氢；C1-7烷基；羟基-C1-7烷基；卤代C1-7烷基；任选地被1个或2个C1-3烷基取代的C3-7环烷基；任选地被1个C1-3烷基取代的哌嗪基；四氢吡喃基；或任选地被一个甲基或氰基取代的吡啶基。
14.权利要求1所述的化合物，该化合物是：
顺式-7-{3-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲基]环丁基}-5-{3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
7-[3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
d2-7-[顺式-3-(1，1-2氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
d9-7-[顺式-3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；或
7-[顺式-3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；或其盐。
15.权利要求1所述的化合物，该化合物是：
(R)-1-(顺式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺；
(S)-1-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺；或
(R)-1-(反式-3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺；或其盐。
16.权利要求1所述的化合物，该化合物是：
1-{4-[顺式-3-(4-氨基-5-{3-(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-苯基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环丁基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
7-[顺式-3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-环丁基]-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.11庚-1-基甲氧基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
3-[3-(甲基-哌嗪-1-基)-环丁基]-1-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺；或
1-[顺式-4-(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基)-哌嗪-1-基]-乙酮；或其盐。
17.权利要求1所述的化合物，该化合物是：
(3-{4-氨基-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-环丁基甲基)-氨基甲酸甲酯或其盐。
18.权利要求1所述的化合物，该化合物是：
(内型)-5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-[3-((1S，2S，4S)-2-氧代-2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
5-[顺式-3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-[3-(1-氧代-硫代吗啉4-基甲基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；或
5-[3-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基甲氧基)-苯基]-7-[顺式-3-(1-氧代-硫代吗啉-4-基)-环丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；或其盐。
19.包含治疗有效量的权利要求1至18中的任一项所述的式I化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。
20.包含治疗有效量的权利要求1至18中的任一项所述的式I化合物和抗增殖剂的药物组合物。
21.用作药物的权利要求1至18中的任一项所述的式I化合物。
22.权利要求1至18中的任一项所述的式I化合物在制备用于治疗IGF-1R介导的病症或疾病的药物中的用途，其中该病症或疾病对IGF-IR酪氨酸激酶的抑制有响应。
23.权利要求1至18中的任一项所述的式I化合物用于治疗IGF-1R介导的病症或疾病的用途，其中该病症或疾病对IGF-IR酪氨酸激酶的抑制有响应。
24.权利要求23所述的用途，其中所述的病症或疾病选自多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、滑膜瘤、肝细胞瘤、尤文氏肉瘤、肾上腺皮质癌(ACC)或选自骨肉瘤、黑瘤、乳腺肿瘤、肾脏、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、肺、子宫和胃肠道肿瘤的实体瘤。
25.权利要求23所述的用途，其中所述的病症或疾病选自急性肺损伤和肺纤维化。
26.在有需要的个体中调节IGF-1R活性的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的权利要求1或2所述的式I化合物的步骤。
27.治疗IGF-1R介导的病症或疾病的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的权利要求1或2所述的式I化合物的步骤。
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