CN1046731C - 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

式Ⅰ吡咯并[2，3-d]嘧啶具有有用的药物性质，并且是特别有效的酪氨酸蛋白激酶pp60c-src的抑制剂。它们以本领域公知的方式制备。
(其中R1，R2和R3的定义同说明书)。

Description

吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其应用
本发明涉及下述式Ⅰ化合物及其盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在治疗人或动物体疾病或制备药物组合物方面的应用：
Figure C9519630800111
(Ⅰ)其中R1为芳基；R2为氢，低级烷基或卤素；和R3为芳基；其条件是，如果R2为氢和R1为苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-氯苯基，4-溴苯基或4-碘苯基，则R3不为苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基和4-氯苯基。
在本申请范围内，上文和下文中所用的普通术语优选具有下述含义：
词头“低级”表示具有多至并包括7个，尤其是多至并包括4个碳原子的基团。
低级烷基是指，例如，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，新戊基，正己基或正庚基，优选乙基或甲基。
卤素是指，例如，氯，溴或氟，但也可以为碘。
卤代低级烷基是指，例如，卤代甲基，如氯甲基，或如三氟甲基。
低级烷酰基是指，例如，乙酰基，丙酰基，或新戊酰基，但也可以为，例如，甲酰基。
芳基是指，例如，苯基或萘基，它们每一个均为未取代或取代的，如下面苯基部分所述。芳基优选为苯基，该苯基为未取代的或被一至多个，如1-3个，尤其是一或两个选自下面所述的取代基取代：低级烷基，卤代-低级烷基，(羟基或低级烷酰氧基)-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷氧基-低级烷基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷氧基-低级烷基，(氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基；氮杂环烷基-低级烷基，如(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基；氮杂杂芳基-低级烷基，如(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基氨基-低级烷基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基氨基-低级烷基；氮杂环烷基-低级烷基氨基-低级烷基，如(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基氨基-低级烷基；氮杂杂芳基-低级烷基氨基-低级烷基，如(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基氨基-低级烷基；巯基-低级烷基，低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，羧基-低级烷基，低级烷氧基羰基-低级烷基，氨基羰基-低级烷基，N-低级烷基氨基羰基-低级烷基，N,N-二-低级烷基氨基羰基-低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，C1-C3亚烷基二氧基，苯基-低级烷氧基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷氧基，(氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷氧基，低级烷基氨基-低级烷氧基，二-低级烷基氨基-低级烷氧基；氮杂环烷基-低级烷氧基，如(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷氧基；氮杂杂芳基-低级烷氧基，如(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷氧基；(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基氨基-低级烷氧基；氮杂环烷基-低级烷基氨基-低级烷氧基，如(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基氨基-低级烷氧基；氮杂杂芳基-低级烷基氨基-低级烷氧基，如(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基氨基-低级烷氧基；(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷氧基-低级烷氧基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷氧基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷氧基，羟基磺酰基-低级烷氧基，羧基-低级烷氧基，低级烷氧基羰基-低级烷氧基，氨基羰基-低级烷氧基，N-低级烷基氨基羰基-低级烷氧基，N,N-二-低级烷基氨基羰基-低级烷氧基，氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基；氮杂环烷基，如哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基；氮杂杂芳基，如咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基；巯基，低级烷基(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰基氧基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰基氧基)-低级烷氧基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷氧基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰基氧基)-低级烷基氨基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基氨基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，羧基-低级烷硫基，低级烷氧基羰基-低级烷硫基，氨基羰基-低级烷硫基，N-低级烷基氨基羰基-低级烷硫基，N,N-二-低级烷基氨基羰基-低级烷硫基，卤素，羧基，低级烷氧基羰基，氨基羰基，N-低级烷基氨基羰基，N-〔(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-〔(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基〕-氨基羰基；〔氮杂环烷基-低级烷基〕-氨基羰基，如N-〔(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基〕-氨基羰基；〔氮杂杂芳基-低级烷基〕-氨基羰基，如N-〔(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基〕-氨基羰基；N-(羟基磺酰基-低级烷基)-氨基羰基，N,N-二-低级烷基氨基羰基，氰基，脒基(amidino)，甲脒基(formamidino)和胍基，以及还有，例如，硝基，低级烷酰基和苯甲酰基。
羟基磺酰基是指基团-SO3H。氨基羰基是指-CONH2。脒基是指-C(=NH)-NH2，甲脒基是指-NH-CH(=NH)以及胍基是指-NH-C(=NH)-NH2。
在含有如羟基-低级烷氧基，氨基低级烷氧基，羟基-低级烷基氨基，氨基-低级烷基氨基，羟基-低级烷硫基或氨基-低级烷硫基的各取代基中，两个杂原子彼此优选被至少两个碳原子分隔开，也就是说，在每种情况下，如此优选选择低级烷基部分，以致两个杂原子之间至少存在两个碳原子。
氮杂环烷基是指具有3-8个，尤其是5-7个环原子的环烷基，其中至少一个环原子为氮原子。氮杂环烷基可另外含有其它环杂原子，如N,O或S；例如，它们包括哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基。
氮杂杂芳基是指具有3-7，尤其是5-7个环原子的芳基，其中至少一个环原子为氮原子。氮杂杂芳基可另外含有其它环杂原子，如N,O或S；它们也可以为部分饱和的。例如，氮杂杂芳基包括咪唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基。
基团如哌啶基，哌嗪基，吗啉基，咪唑基，三唑基和吡咯基可以通过环氮原子或环碳原子被键合；基团如吡啶基或嘧啶基优选通过C原子被键合。
正如我们所知，经由环氮原子被键合的氮杂环烷基是优选的，并且称作哌啶子基，哌嗪子基，吗啉代，吡咯烷子基等。
式Ⅰ化合物的盐特别是指可药用盐，主要为与适当无机酸如氢卤酸，硫酸或磷酸形成的酸加成盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐或磷酸盐，与适当脂族或芳族磺酸或N-取代氨基磺酸形成的盐，如甲磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐或N-环己基氨基磺酸盐(环己氨磺酸盐)，或与强有机羧酸，如低级链烷羧酸或脂族二羧酸(它们可以是不饱和的或羟基化的)形成的盐，如乙酸盐，草酸盐，丙二酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐或柠檬酸盐。
倘如式Ⅰ化合物含有酸性基团，则也有可能与碱形成相应的盐，如相应的碱金属或碱土金属盐，如钠，钾或镁盐，可药用的过渡金属盐，如锌或铜盐，或与氨或有机胺形成的盐，有机胺如环胺，如单-,二-或三-低级烷基胺，如羟基-低级烷基胺，如单-,二-或三羟基-低级烷基胺，羟基-低级烷基-低级烷基胺或多羟基-低级烷基胺。环胺包括，例如，吗啉，硫代吗啉，哌啶或吡咯烷酮。适当的单-低级烷基胺包括，例如，乙胺和叔丁按，适当的二-低级烷基胺包括，例如，二乙胺和二异丙胺，以及适当的三-低级烷基胺包括，例如，三甲胺和三乙胺。相应的羟基-低级烷基胺包括，例如，单-,二-和三乙醇胺；羟基-低级烷基-低级烷基胺包括，例如，N,N-二甲基氨基-和N,N-二乙基氨基乙醇。具有酸性基团如羧基和碱性基团如氨基的式Ⅰ化合物也可以以内盐形式，即以两性离子形式存在，或者分子的一部分以内盐形式存在，而其它的部分以正常盐形式存在。不适于药物使用的盐也包括在本发明范围内，因为这些盐可用于分离或纯化游离的化合物Ⅰ和它们的可药用盐。
式Ⅰ化合物具有有用的药理学性质。具体讲，在约0.001至约10μM浓度范围下，它们能抑制酪氨酸蛋白激酶pp60c-src活性[实验描述：K.Farley等人，Anal.Biochem.203(1992)151-157；这里使用纯化酶-见N.B.Lydon等人在Biochem.J.287(1992)985-993中所述]。
人们已知，不仅c-src基因中能导致c-src基因消去的特异变化，而且酪氨酸蛋白激酶pp60c-src活性的抑制都能影响破骨细胞的骨吸收能力[基因操作消去c-src基因，参见，例如，P.Soriano等人，Cell64(1991)693-702；酪氨酸蛋白激酶pp60c-src活性的抑制：参见，例如，B.F.Boyce等人，J.Clin.Invest.90(1992)1622-1627；T.Yoneda等人，J.Clin.Invest.91(1993)2791-2795]。
基于它们对酪氨酸蛋白激酶pp60c-src的抑制作用，式Ⅰ化合物能够抑制破骨细胞的骨吸收能力。这可以在约0.001至约10μM浓度范围下，用大鼠破骨细胞，利用所谓的骨切片测定法测定牛骨皮质切片证明[骨切片测定见，例如，Biochem.Biophys.Res.Comm.188(1992)1097-1103中所述]。式Ⅰ化合物同时体外抑制骨切片上特征吸收孔的形成。
式Ⅰ化合物的活性可利用如Hock模型在大鼠体内测定来证明。在该试验中，每天以单一剂量口服使用浓度为约1至约100mg/kg体重的式Ⅰ化合物，能够全部或至少部分抑制3-4周由切除大鼠卵巢所产生的骨质脱失[“Hock模型”见，例如，Metab.Bone Dis.5(1984)177-181中所述]。
因此，式Ⅰ化合物非常适于治疗对抑制酪氨酸蛋白激酶pp60c-src活性有反应的那些疾病。具体讲，在这里可提及的有骨质疏松症，以及还有其它在疾病过程中破骨细胞引起的骨吸收起一定作用的疾病，如肿瘤诱导的血钙过多症，Paget病或骨转移瘤的治疗，以及还有关节和骨的发炎过程和软骨组织的变性过程。此外，式Ⅰ化合物还用于治疗对抑制酪氨酸蛋白激酶pp60c-src有反应的良性或恶性肿瘤，如乳房癌或肠癌(结肠癌)。它们能促使肿瘤消退以及防止肿瘤转移和微转移生长。式Ⅰ化合物也可用于治疗心血管病，如血栓形成。
式Ⅰ化合物也抑制其它非受体酪氨酸蛋白激酶活性，如(a)src家族的其它成员，如lck和fyn,(b)Ab1激酶和(c)ZAP70激酶。此外，式Ⅰ化合物还抑制受体酪氨酸蛋白激酶活性，如(a)EGF家族，如口c-erbB2,c-erbB3和口c-erbB4，以及(b)PDGF家族，如PDGF受体，CSF-1,Kit,VEGF和FGF。基于这些作用，式Ⅰ化合物还可用于免疫调节及用于治疗免疫系统疾病，如炎症或器官移植。此外，它们还适于治疗(过度)增生性疾病，如牛皮癣，肿瘤，癌和白血病，以及纤维变性和再狭窄。式Ⅰ化合物也可以用于治疗中枢和外周神经系统的疾病，倘如涉及由至少一种酪氨酸蛋白激酶引起的信号传递的话。
本发明尤其涉及下述式Ⅰ化合物及其盐，其中R1为未取代的或被一或两个选自下述取代基所取代的苯基：低级烷基，卤代-低级烷基，(羟基或低级烷酰氧基)-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷氧基-低级烷基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷氧基-低级烷基，(氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基氨基-低级烷基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基氨基-低级烷基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基氨基-低级烷基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基氨基-低级烷基；巯基-低级烷基，低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，羧基-低级烷基，低级烷氧基羰基-低级烷基，氨基羰基-低级烷基，N-低级烷基氨基羰基-低级烷基，N,N-二-低级烷基氨基羰基-低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，C1-C3亚烷基二氧基，苯基-低级烷氧基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷氧基，(氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷氧基，低级烷基氨基-低级烷氧基，二-低级烷基氨基-低级烷氧基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷氧基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷氧基；(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基氨基-低级烷氧基；(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷氧基-低级烷氧基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷氧基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷氧基，羟基磺酰基-低级烷氧基，羧基-低级烷氧基，低级烷氧基羰基-低级烷氧基，氨基羰基-低级烷氧基，N-低级烷基氨基羰基-低级烷氧基，N,N-二-低级烷基氨基羰基-低级烷氧基，氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基；巯基，低级烷基(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰基氧基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰基氧基)-低级烷氧基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷氧基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰基氧基)-低级烷基氨基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基氨基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，羧基-低级烷硫基，低级烷氧基羰基-低级烷硫基，氨基羰基-低级烷硫基，N-低级烷基氨基羰基-低级烷硫基，N,N-二-低级烷基氨基羰基-低级烷硫基，卤素，羧基，低级烷氧基羰基，氨基羰基，N-低级烷基氨基羰基，N-〔(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-〔(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-〔(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-〔(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基〕-氨基羰基；N-(羟基磺酰基-低级烷基)-氨基羰基，N,N-二-低级烷基氨基羰基，氰基，脒基，甲脒基和胍基；R2为氢，低级烷基或卤素；和R3为未取代的或被一个，两个或三个选自下述取代基所取代的苯基：低级烷基，羟基-低级烷基，苯基，羟基，低级烷氧基，苯基低级烷氧基，C1-C3亚烷基二氧基，氰基和卤素；其条件是，如果R2为氢和R1为苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-氯苯基，4-溴苯基或4-碘苯基，则R3不为苯基，4-甲氧基苯基和4-氯苯基。
本发明主要涉及下述式Ⅰ化合物及其可药用盐，其中其中R1为未取代的或被选自下述取代基所取代的苯基：低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷酰氧基-低级烷基，卤代-低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基，羟基-低级烷基氨基-低级烷基，氨基-低级烷基氨基-低级烷基，(哌啶基，哌嗪基或吡咯烷基)-低级烷基氨基-低级烷基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基氨基-低级烷基，巯基-低级烷基，低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，羟基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，氨基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，羟基，低级烷氧基，C1-C3亚烷基二氧基，苯基-低级烷氧基，羟基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，低级烷酰氧基-低级烷氧基，氨基-低级烷氧基，低级烷基氨基-低级烷氧基，二-低级烷基氨基-低级烷氧基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷氧基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷氧基，羟基-低级烷基氨基-低级烷氧基，氨基-低级烷基氨基-低级烷氧基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，羟基磺酰基-低级烷氧基，氨基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，巯基，低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，羟基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，氨基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，卤素，羧基，低级烷氧基羰基，氨基羰基，N-低级烷基氨基羰基，N-(羟基-低级烷基)-氨基羰基，N-(氨基-低级烷基)-氨基羰基，N-〔(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-〔(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-(羟基磺酰基-低级烷基)-氨基羰基，N,N-二-低级烷基氨基羰基和氰基；R2为氢，低级烷基或卤素；和R3为未取代的或被一个，两个或三个选自下述取代基所取代的苯基：低级烷基，羟基-低级烷基，苯基，羟基，低级烷氧基，苯基低级烷氧基，C1-C3亚烷基二氧基，氰基和卤素；其条件是，如果R2为氢和R1为苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-氯苯基，4-溴苯基或4-碘苯基，则R3不为苯基，4-甲氧基苯基和4-氯苯基。
本发明特别涉及下述式Ⅰ化合物及其可药用盐，其中其中R1为未取代的或被选自下述取代基所取代的苯基：低级烷基，羟基-低级烷基，卤代-低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基，(嘧啶基，哌嗪基或吗啉基)-低级烷基，(咪唑基，三唑基，吡啶基或吡咯基)-低级烷基，羟基-低级烷基氨基-低级烷基，氨基-低级烷基氨基-低级烷基，(嘧啶基，哌嗪基或吗啉基)-低级烷基氨基-低级烷基，(咪唑基，三唑基，吡啶基或吡咯基)-低级烷基氨基-低级烷基，巯基-低级烷基，低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，羟基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，氨基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，羟基，低级烷氧基，C1-C3亚烷基二氧基，苯基-低级烷氧基，羟基-低级烷氧基，氨基-低级烷氧基，低级烷基氨基-低级烷氧基，二-低级烷基氨基-低级烷氧基，(嘧啶基，哌嗪基或吗啉基)-低级烷氧基，(咪唑基，三唑基，吡啶基或吡咯基)-低级烷氧基，羟基-低级烷基氨基-低级烷氧基，氨基-低级烷基氨基-低级烷氧基，(嘧啶基，哌嗪基或吗啉基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，(咪唑基，三唑基，吡啶基或吡咯基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，羟基磺酰基-低级烷氧基，氨基，嘧啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，咪唑基，三唑基，吡啶基，吡咯基，巯基，低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，羟基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，氨基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，卤素，羧基，低级烷氧基羰基，氨基羰基，N-低级烷基氨基羰基，N-(羟基-低级烷基)-氨基羰基，N-(氨基-低级烷基)-氨基羰基，N-〔(嘧啶基，哌嗪基或吗啉基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-〔(咪唑基，三唑基，吡啶基或吡咯基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-(羟基磺酰基-低级烷基)-氨基羰基，N,N-二-低级烷基氨基羰基和氰基；R2为氢，低级烷基或卤素；和R3为来取代的或被一个，两个或三个选自下述取代基所取代的苯基：低级烷基，苯基，羟基，低级烷氧基，苯基低级烷氧基，C1-C3亚烷基二氧基，氰基和卤素；其条件是，如果R2为氢和R1为苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-氯苯基，4-溴苯基或4-碘苯基，则R3不为苯基，4-甲氧基苯基和4-氯苯基。
在每种情况下要强调的式Ⅰ化合物组的各亚组为：(a)其中R1为未取代的或在3-或4-位单取代的苯基的式Ⅰ化合物；(b)其中R1为3-位上单取代的苯基的式Ⅰ化合物；(c)其中3-或4-位被1-咪唑基-低级烷氧基单取代的苯基的式Ⅰ化合物；(d)式Ⅰ化合物，其中R3为3-或4-位被羟基取代的，并且如果需要，可另外载有1或2个选自低级烷基，羟基，低级烷氧基和卤素的另外取代基的苯基；(e)其中R3为3-或4-位被羟基单取代的苯基的式Ⅰ化合物；(f)式Ⅰ化合物，其中R3为(1)3-位被甲氧基或氯单取代的苯基，或(2)3-或4-位上被低级烷基，羟基-低级烷基，苯基，羟基，C2-C7烷氧基，苯基-低级烷氧基，氰基，氟或溴单取代的苯基，或(3)被两个或三个选自下述取代基二-或三-取代的苯基：低级烷基，氰基-低级烷基，苯基，羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，氰基和卤素。
本发明尤其涉及实施例中所述的具体化合物及其盐。
本发明进一步涉及式Ⅰ化合物或其可药用盐在治疗对抑制酪氨酸蛋白激酶pp60c-src活性有反应的那些疾病方面的应用和在制备用于治疗所述疾病的药物方面的应用：
Figure C9519630800221
(Ⅰ)其中R1为芳基；R2为氢，低级烷基或卤素；和R3为芳基。
本发明优选涉及使用下述这些式Ⅰ化合物或其可药用盐，其中R1为未取代的或被一或两个选自下述取代基所取代的苯基：低级烷基，卤代-低级烷基，(羟基或低级烷酰氧基)-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷氧基-低级烷基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷氧基-低级烷基，(氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基氨基-低级烷基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基氨基-低级烷基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基氨基-低级烷基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基氨基-低级烷基；巯基-低级烷基，低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，羧基-低级烷基，低级烷氧基羰基-低级烷基，氨基羰基-低级烷基，N-低级烷基氨基羰基-低级烷基，N,N-二-低级烷基氨基羰基-低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，C1-C3亚烷基二氧基，苯基-低级烷氧基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷氧基，(氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷氧基，低级烷基氨基-低级烷氧基，二-低级烷基氨基-低级烷氧基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷氧基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷氧基；(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基氨基-低级烷氧基；(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷氧基-低级烷氧基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷氧基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷氧基，羟基磺酰基-低级烷氧基，羧基-低级烷氧基，低级烷氧基羰基-低级烷氧基，氨基羰基-低级烷氧基，N-低级烷基氨基羰基-低级烷氧基，N,N-二-低级烷基氨基羰基-低级烷氧基，氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基；巯基，低级烷基(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰基氧基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰基氧基)-低级烷氧基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷氧基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰基氧基)-低级烷基氨基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基氨基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，羧基-低级烷硫基，低级烷氧基羰基-低级烷硫基，氨基羰基-低级烷硫基，N-低级烷基氨基羰基-低级烷硫基，N,N-二-低级烷基氨基羰基-低级烷硫基，卤素，羧基，低级烷氧基羰基，氨基羰基，N-低级烷基氨基羰基，N-〔(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-〔(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-〔(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-〔(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基〕-氨基羰基；N-(羟基磺酰基-低级烷基)-氨基羰基，N,N-二-低级烷基氨基羰基，氰基，脒基，甲脒基和胍基；R2为氢，低级烷基或卤素；和R3为未取代的或被一个，两个或三个选自下述取代基所取代的苯基：低级烷基，羟基-低级烷基，苯基，羟基，低级烷氧基，苯基低级烷氧基，C1-C3亚烷基二氧基，氰基和卤素。
本发明特别涉及使用下述式Ⅰ化合物或其可药用盐，其中：R1为苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-氯苯基，4-溴苯基或4-碘苯基，R2为氢和R3为苯基，4-甲氧基苯基或4-氯苯基。
式Ⅰ化合物可以本领域公知的方法制备，例如，通过下述方法制备：(a)使式Ⅱ化合物
Figure C9519630800241
(Ⅱ)进行合成嘧啶环的闭环反应，或(b)使式Ⅲ化合物
Figure C9519630800251
(Ⅲ)进行合成嘧啶环的闭环反应，或(c)使式Ⅳ化合物与胺化剂反应：
Figure C9519630800252
(Ⅳ)如果需要的话，式Ⅳ化合物是在预活化之后进行上述反应；并且，如果需要的话，转化式Ⅰ化合物成其它式Ⅰ化合物，和/或，如果需要的话，转化所生成的盐成游离化合物或成其它盐，和/或，如果需要的话，转化所形成的具有成盐特性的游离的式Ⅰ化合物成盐。
下文更详细描述了上述各方法，如果未另加说明，其中符号R1-R3的各自定义同式Ⅰ。
方法(a)：方法(a)的反应与本领域已知的环化2-氨基-3-氰基吡咯类化合物成4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的反应一致(例如，参见H.Pichler等人，Liebigs Ann.Chem.1986,1485-1505)。可能的环化剂包括，例如，(1)甲酰胺或(2)1．原甲酸三烷基酯/2．氨。式Ⅱ化合物与甲酰胺的环化优选在升高的温度下，如在160℃下进行，最好外加有少量DMF和甲酸。式Ⅱ化合物与原甲酸三烷基酯形成相应的烷氧甲亚胺酸酯(alkoxyformimidates)中间体的反应一般是在不太高的高温下，如80-120℃下进行。通常，后者与NH3的环化随后再在高压釜中于较高的温度如130℃下进行。
式Ⅱ化合物优选采用任一种已知的吡咯合成法制备。例如，通过式Ⅱa化合物和丙二腈优选在碱如乙醇钠/乙醇存在下反应制得：
Figure C9519630800261
(Ⅱa)
部分式Ⅱa化合物可通过，例如，化合物R3-C(=O)-CH(R2)-Hal[Hal=卤素]如苯甲酰甲基溴或氯与化合物H2N-R1如苯胺，优选在碱如碳酸钠/乙醇或三乙胺/甲苯存在下反应制得。
方法(b)：环合成相应的4-氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶的反应是在适当的碱如乙醇钠/乙醇存在下，优选于升高的温度如80℃下进行[例如，参见E.C.Taylor等人，J.Amer.Chem.Soc.87(1965)1995-2003]。
式Ⅲ脒化合物可根据已知的脒合成法由相应的式Ⅱ氨基化合物制备，例如，首先与原甲酸三乙酯，优选在升高的温度下反应，然后优选于室温下与氨反应制备。
方法(c)：已知有多种方法可用于转化4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物成4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物。例如，式Ⅳ化合物可直接通过如与卤化剂如PCl5或POCl3反应转化成4-卤代衍生物，然后进一步与氨反应。另一方法包括先用磺酰卤如甲苯磺酰氯，甲磺酰氯或三氟甲磺酰氯衍生式Ⅳ化合物，然后与氨反应。
式Ⅳ化合物可由相应的式Ⅱ化合物通过与甲酸，优选在升高的温度如160℃下环合制备。制备式Ⅳ化合物的另外方法包括先用丙二酸单腈单烷基酯环化式Ⅱa化合物，得到相应的式Ⅳa吡咯-3-羧酸烷基酯：
Figure C9519630800271
(Ⅳa)
(Alk=烷基，如乙基)。该产物进一步通过例如与甲酰胺于160℃反应环合，得到式Ⅳ4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶。
每一式Ⅰ化合物可转化成其它式Ⅰ化合物。
芳基R1中的取代基因此可按本领域公知的方式转化成其它取代基。
例如，卤代-低级烷基如氯甲基可根据亲核取代反应与取代的或未取代的低级链烷醇，低级链烷硫醇或低级烷基胺反应，得到取代的或未取代的低级烷氧基-低级烷基，低级烷硫基-低级烷基或低级烷基氨基-低级烷基。
羟基例如可与取代或未取代的卤代-低级烷烃反应，得到取代或未取代的低级烷氧基。羟基也可以先与二卤代-低级烷烃，如1-溴-2-氯乙烷反应，得到ω-卤代-低级烷氧基，然后以与上面所述类似的方式，根据亲核取代反应，将其与取代或未取代的低级链烷醇，低级链烷硫醇或低级烷基胺反应，得到取代或未取代的低级烷氧基-低级烷氧基，低级烷硫基-低级烷氧基或低级烷氨基-低级烷氧基。
以与羟基类似的方式，巯基也可如前段所述被烷基化。
通过控制方式氧化，低级烷硫基可转化成低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基。
氨基和羟基可按照已知方式酰化，从而得到如低级烷酰基氨基和低级烷酰氧基。
按照已知衍生方法，如酯化作用或酰胺形成作用，羧酸基可转化成羧酸衍生物，例如低级烷氧基羰基，氨基羰基，N-低级烷基氨基羰基，N,N-二-低级烷基氨基羰基，氰基或脒基。相反地，羧酸衍生物也可通过如水解转化成游离羧酸。
其中R2为氢的式Ⅰ化合物可通过与卤化剂如N-卤代琥珀酰亚胺反应，转化成其中R2为卤素的式Ⅰ化合物。
如果任何中间体含有干扰反应基，如羧基，羟基，巯基或氨基，这些基团可用易除去的保护基暂时保护。适当保护基的选择，它们的引入和除去为本领域公知的，并见例如下述文献中所述：J.F.M.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry,PlenumPress,London,New York 1973.
化合物Ⅰ的盐可按照本领域公知的方法制备。例如化合物Ⅰ的酸加成盐可通过用适当的酸或适当的离子-交换剂反应制得，而与碱形成的盐则可通过用适当的碱或适当的离子-交换剂处理制得。式Ⅰ化合物的盐可按照常规方法转化成游离的化合物Ⅰ，例如，酸加成盐可通过用适当的碱性试剂或适当的离子-交换剂处理转化，以及与碱形成的盐可通过用适当的酸或适当的离子-交换剂处理转化。
化合物Ⅰ的盐可按照本领域公知的方式转化成化合物Ⅰ的其它盐，例如，酸加成盐可通过下述方式转化成其它酸加成盐：在适当的溶剂中，用适当的酸的金属盐如钠，钡或银盐，如用乙酸银处理无机酸的盐，如盐酸盐，其中所形成的无机盐如氯化银在所述溶剂中是不溶的，因此它们能从反应混合物中分离出。
依据反应方法和反应条件，具有成盐特性的化合物Ⅰ可以游离形式或以盐形式得到。
由于化合物Ⅰ的游离形式和其盐形式之间的密切关系，在本发明的上下文中，如果合适，游离化合物Ⅰ或其盐同样且较有利地可理解为也表示相应的盐或游离化合物Ⅰ。
化合物Ⅰ，包括成盐化合物的盐，也可以其水合物和/或包含其它溶剂的形式得到，例如，溶剂可为用于结晶以固体形式存在的化合物的溶剂。
依据所选择的起始物质和方法，化合物Ⅰ及其盐可以一种可能的异构体形式或其混合物形式存在。在这种情况下，纯净的非对映体可以纯净异构体形式得到。相应地，非对映体混合物可以异构体混合物形式存在。根据前述各方法或以其它方式可得到的游离或盐形式的化合物Ⅰ的异构体混合物可用常规方式分离成各单一组分，如基于各成分物化性质不同，采用分级结晶，蒸馏和/或色谱等公知方式。最好分离出活性较高的异构体。
本发明还涉及所述方法的这样一些具体实施方案，根据这些方案，所用的起始物质为在所述方法的任何阶段可作为中间体得到的化合物，并且进行未反应的步骤，或者起始物质以衍生物或盐形式或者尤其是以在反应条件下所形成的衍生物或盐形式使用。
在本发明方法中，优选使用这些在每一情况下为游离或盐形式的起始物质和中间体，它们能产生本文开头所述的特别有用的化合物Ⅰ或它们的盐。用于制备化合物Ⅰ或其盐的新起始物质和中间体(在每一情况下为游离或盐形式)，它们的用途以及制备它们的方法同样也构成本发明主题，其中变化的R的定义同化合物Ⅰ。
本发明同样还涉及化合物Ⅰ及其可药用盐(优选以可药用制剂形式)在治疗变应性疾病方面的应用，特别是在动物或人体的治疗方法方面的应用，并且本发明也涉及这类治疗方法。
本发明还涉及包含化合物Ⅰ或其可药用盐作为活性成分的药物组合物，它们的制备方法。例如，这些药物组合物为对温血哺乳动物，尤其是对人经肠，如尤其是口服，也可以为直肠给药的那些，非肠道给药的那些，以及局部给药的那些，它们仅包含药物活性成分本身或连同有常规药物赋形剂。例如，药物组合物包含(按重量百分比计)约0.001％至100％，优选约0.1％至约50％活性成分。
经肠或非肠道给药组合物为，例如，单位剂量形式的那些，如糖衣片，片剂，胶囊或栓剂，还有安瓿剂。这些可按本专业已知方式制备，例如，通过常规混合，成粒，糖包衣，溶解或冻干方法制备。口服给药组合物例如可通过下述制得：混合活性成分和固体载体，如果需要的话粒化所得混合物，并且如果需要或必需的话，在加入适当赋形剂之后，加工混合物或颗粒，得到片剂或糖衣片核。
具体讲，适当的载体包括填料，如糖，如乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制品和/或磷酸钙如磷酸三钙或磷酸氢钙，还包括粘合剂，如使用如玉米，小麦，稻谷或马铃薯淀粉的浆糊，明胶，黄耆胶，甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及，如果需要的话，还包括崩解剂，如上述淀粉，还有羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠。赋形剂主要为流动式调节剂和润滑剂，如水杨酸，滑石，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇。如果希望经肠片剂，可特别使用浓糖溶液(如果需要的话，该溶液还含有阿拉伯胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛)，溶在适当有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或者，为制备肠衣片剂，使用适当的纤维素制品，如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液，包衣糖衣片核。为辨认或表征不同剂量活性化合物，可向片剂或糖衣片涂覆物中加入色素或颜料。
其它口服给药的药物制剂为硬明胶胶囊和由明胶和柔软物如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。硬胶囊可以包含如与填料如乳糖，粘合剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，以及，如果需要的话，和稳定剂混合的颗粒形式活性化合物。在软胶囊中，活性化合物优选溶于或悬浮在适当的液体中，如脂肪油，液体石蜡或液体聚乙二醇，同样也有可能加入稳定剂。
适当的直肠给药药物组合物为，例如，由活性化合物和栓剂基质结合形成的栓剂。适当的栓剂基质为如天然或合成的甘油三酯，链烷烃，聚乙二醇或高级链烷醇。此外，也可以使用明胶直肠胶囊，它们含有活性化合物和基质底物的混合物。可能的基质底物为例如液态甘油三酯，聚乙二醇或链烷烃。
对非肠道给药而言，水溶形式的活性化合物如水溶盐的水溶液非常合适，活性化合物的悬浮液也非常适宜，如其中使用有适当亲油溶剂或赋形剂，如脂肪油，如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯的适当注射油悬液，或含有增粘剂如羧甲基纤维素钠，三梨糖醇和/或葡聚糖，以及，如果需要，还含有稳定剂的注射水悬液。
局部给药的药物组合物例如为局部治疗皮肤病的洗剂，乳膏和软膏，即液态或半固态水包油型或油包水型乳状液，无水油脂软膏，糊剂，即含有吸收分泌物粉末成分的乳膏和软膏，水凝胶、低水凝胶或无水凝胶，它们由可膨胀的成凝胶材料构成，泡沫剂，即以气溶胶形式存在的液态水包油型乳状液，它们由压力容器给药，以及含有含水酒精基质的酊剂，在每一种剂型下，它们可含有其它常规药物赋形剂，如防腐剂。局部给药的药物组合物可按本专业公知的方式混合活性化合物和药物赋形剂制备，如通过溶解或悬浮活性化合物于基质中或部分基质中(如果需要的话)制备。对于其中活性成分溶在一种液相中的乳状液的制备，通常是在乳化前将活性成分溶于此液相中；对于其中活性成分悬浮在乳状液中的悬浮液的制备，是在乳化后将活性成分与部分基质混合，然后加入处方中其余部分。
活性成分的剂量取决于多种因素，如活性成分的效力和效力的持续时间，受治疗疾病或其病症的严重程度，给药程序，温血动物的种类，性别，年龄，体重和/或温血动物的个体情况。在正常情况下，对于体重约75kg的温血动物，预计口服日剂量为约1mg至约1000mg，尤其是约5至约200mg，这可以以单一剂量或数个分剂量如10至100mg分剂量形式服用。
上述本发明进一步用下述实施例说明。
温度以摄氏度表示；ether=乙醚，EA=乙酸乙酯；THF=四氢呋喃；DMF=N,N-二甲基甲酰胺；己烷是指各种己烷的异构体混合物(Fluka),RE=旋转蒸发器；RT=室温；HV=高真空；h=小时。参考实施例1:5,7-二苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
将20g 1,4-二苯基-2-氨基-3-氰基吡咯在400ml原甲酸乙酯和2ml乙酐中加热回流2.5h。然后在RE中浓缩混合物，残留物用乙醚/石油醚结晶。得到1,4-二苯基-2-(N-乙氧甲亚胺酸酯基(N-ethoxyformimidato))-3-氰基吡咯，熔点90-92℃。
将18g1,4-二苯基-2-(N-乙氧甲亚胺酸酯基)-3-氰基吡咯溶于150ml温热乙醇中，并将此溶液于RT用250ml氨/乙醇(8％)处理，并静置过夜。滤出所形成的固体并干燥，得到1,4-二苯基-2-(N-甲脒基(formamidino))-3-氰基吡咯，熔点195℃。浓缩母液至2/3，冷却至0℃，进一步得到1,4-二苯基-2-(N-甲脒基)-3-氰基吡咯，熔点195℃。
将500ml溶在8％乙醇中的氨和14g1,4-二苯基-2-(N-甲脒基)-3-氰基吡咯在高压釜中于130℃加热4h。冷却至RT后，滤出沉淀的产物。浓缩母液至2/3并冷却至0℃，过滤，进一步得到产物。将产物溶于热乙醇/氯仿中，用活性碳处理此溶液并过滤。用RE缓慢挥发去氯仿，结晶出纯净5,7-二苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶。过滤和HV干燥后，得到5,7-二苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点200-201℃。1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)=5.4(br,s,2H),7.3-7.6(m,9H),7.8(d,2H),8.35(s,1H).(a)1,4-二苯基-2-氨基-3-氰基吡咯：取3g钠溶于300ml乙醇中，其后于RT下先加入7.6g丙二腈，然后加入20g21-(苯基氨基)乙酰苯，并将混合物于80℃加热1.25h。混合物然后用水热处理至变成浑浊为止，冷却，结晶出产物。过滤和HV干燥后，得到1,4-二苯基-2-氨基-3-氰基吡咯，熔点135℃。(b)21-苯基氨基乙酰苯：40g苯甲酰甲基溴和20ml苯胺在500ml乙醇中于80gNa2CO3粉末存在下在70℃搅拌3h。冷却混合物，用水处理并过滤。将结晶溶于二氯甲烷中，然后用水洗，MgSO4干燥并浓缩至2/3。加入石油醚后，结晶出产物，过滤后，HV干燥，得到21-(苯基氨基)乙酰苯，熔点95℃。实施例2:5,7-二苯基-6-甲基-4-氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶
氮气气氛下，将0.8g1,4-二苯基-5-甲基-2-氨基-3-氰基吡咯在1ml甲酰胺中于190℃加热2.5h。冷却至RT后，将混合物溶于少量二氯甲烷中，硅胶层析(二氯甲烷/甲醇20∶1)。乙醚结晶后，得到5,7-二苯基-6-甲基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点170-172℃。1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)=2.2(s,3H),5.1(br,s,2H),7.3-7.6(m,10H),8.3(s,1H)。(a)1,4-二苯基-5-甲基-2-氨基-3-氰基吡咯：取0.5g钠溶于100ml乙醇中，其后于RT下先加入1.6g丙二腈，然后加入5g21-(苯基氨基)丙酰苯，并将混合物沸腾回流20h。然后冷却混合物并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，水相再一次用二氯甲烷提取。合并有机相并用MgSO4干燥，浓缩。所得产物溶于乙醚中，过滤，加石油醚结晶。过滤和HV干燥后，得到1,4-二苯基-5-甲基-2-氨基-3-氰基吡咯，熔点150℃。(b)21-苯基氨基丙酰苯：15ml21-溴丙酰苯和9.5ml苯胺在200ml甲苯中于14ml三乙胺存在下在55℃搅拌20h。冷却混合物，用水处理并提取。有机相用MgSO4干燥并浓缩。产物溶于石油醚中，过滤并冷却至0℃结晶。过滤和HV干燥后，得到21-(苯基氨基)丙酰苯，熔点97-99℃。实施例3:5-(2-氯苯基)-7-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
氮气气氛下，将4g4-(2-氯苯基)-1-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯和一尖嘴刮勺量二甲氨基吡啶在50ml甲酰胺中于190℃加热3.5h。冷却至RT后，混合物用水处理并用乙酸乙酯提取三次。有机相用水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。硅胶层析后(二氯甲烷/甲醇14∶1)，乙酸乙酯结晶，得到5-(2-氯苯基)-7-苯基-4-氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点175-176℃。1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)=4.9(br,s,2H),7.3(s,1H),7.35-7.45(m,3H),7.45-7.6(m,4H),7.75(d,2H),8.4(s,1H).(a)4-(2-氯苯基)-1-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯：4.0g叔丁醇钾溶于80ml乙醇中，其后在RT下，先加入3.0g丙二腈，然后加入9g21-苯基氨基-2-氯乙酰苯，混合物于65℃搅拌2h。然后冷却混合物并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，并将水相再一次用二氯甲烷提取。合并的有机相用MgSO4干燥并浓缩。产物用硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，浓缩含有产物的部分，得到4-(2-氯苯基)-1-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯，为淡红色粘性油，该产物直接进一步使用。(b)21-苯基氨基-2-氯乙酰苯：8g21-溴-2-氯乙酰苯和2.6g苯胺在100ml乙醇中于8gNa2CO3粉末存在下在60℃搅拌2.5h。然后冷却混合物并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，并将水相再一次用二氯甲烷提取。合并的有机相用MgSO4干燥并浓缩。油状产物未经进一步纯化而直接用于下步中。(c)21-溴-2-氯乙酰苯：先将15.2g溴化铜(Ⅱ)(CuBr2)加到45ml EA中并搅拌加热至60℃，然后在0.5h内滴加入溶在45ml氯仿中的5.0g2-氯乙酰苯，并将混合物沸腾回流2.5h。冷却至RT后，过滤悬浮液并用RE浓缩母液。油状产物未经进一步纯化而直接用于下步中。实施例4:5-(3-氯苯基)-7-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
氮气气氛下，将1g4-(3-氯苯基)-1-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯和一尖嘴刮勺量二甲氨基吡啶在10ml甲酰胺中于180℃加热14h。冷却至RT后，混合物用水处理并滤出所得结晶，水洗并干燥。硅胶层析后(二氯甲烷/甲醇15∶1)，浓缩含有产物的部分，在乙醚中浆化并过滤。得到5-(3-氯苯基)-7-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点173-175℃。1H-NMR(d6-DMSO):δ(ppm)=6.3(br.s,2H),7.3-7.55(m,6H),7.65(s,1H),7.8(s,1H),7.85(d,2H),8.2(s,1H)。(a)4-(3-氯苯基)-1-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯：0.24g钠溶于40ml乙醇中，其后在RT下，先加入0.76g丙二腈，然后加入2.37g21-苯基氨基-3-氯乙酰苯，混合物于50℃搅拌1.5h。然后冷却混合物并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，并将水相用二氯甲烷提取二次。合并的有机相用MgSO4干燥并浓缩。产物用乙醚/石油醚浆化，滤出结晶，得到4-(3-氯苯基)-1-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯。类似地，可以从母液中进一步得到产物。(b)21-苯基氨基-3-氯乙酰苯：3.5g21-溴-3-氯乙酰苯和1.53g苯胺在40ml乙醇中于3.5gNa2CO3粉末存在下在50℃搅拌1.5h。然后冷却混合物并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，并将水相用二氯甲烷提取两次。残留物用乙醚/石油醚浆化并结晶和过滤，得到21-苯基氨基-3-氯乙酰苯。(c)21-溴-3-氨乙酰苯：类似于实施例3，用3-氯乙酰苯为原料，沸腾回流4h后，得到油状产物21-溴-3-氯乙酰苯，该产物未经进一步纯化直接用于下步中。实施例5:5-(3-甲氧基苯基)-7-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
氮气气氛下，将1.27g4-(3-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯和一尖嘴刮勺量二甲氨基吡啶在14ml甲酰胺中于180℃加热7h。冷却至RT后，混合物用水处理并滤出所得结晶，水洗并干燥。硅胶层析后(乙酸乙酯/己烷4∶1)，浓缩含有产物的部分，在乙醚中浆化并过滤。得到5-(3-甲氧基苯基)-7-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点159-160℃。1H-NMR(d6-DMSO):δ(ppm)=3.8(s,3H),6.3(br.s,2H).6.9(br.d,1H),7.1(m,2H),7.3-7.45(m,2H),7.55(t,2H),7.75(s,1H),7.9(d,2H),8.2(s,1H)。(a)4-(3-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯：0.12g钠溶于20ml乙醇中，其后在RT下，先加入0.32g丙二腈，然后加入1.06g21-苯基氨基-3-甲氧基乙酰苯，混合物于50℃搅拌2.5h。然后冷却混合物并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，并将水相用EA提取两次。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。油状产物4-(3-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯未经进一步纯化直接用于下步中。(b)21-苯基氨基-3-甲氧基乙酰苯：2g3-甲氧基苯甲酰甲基溴和0.89g苯胺在20ml乙醇中于2.0gNa2CO3粉末存在下在50℃搅拌1.5h。然后冷却混合物并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，并将水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。残留物用乙醚/石油醚浆化并滤出结晶，得到21-苯基氨基-3-甲氧基乙酰苯。类似地，可以从母液中进一步得到产物。实施例6:5-(4-氟苯基)-7-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
氮气气氛下，将4.78g4-(4-氟苯基)-1-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯和一尖嘴刮勺量二甲氨基吡啶在50ml甲酰胺中于180℃加热3.5h。冷却至RT后，混合物用水处理并用EA提取三次。有机相用水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。残留物用EA/乙醚浆化并滤出结晶，结晶悬浮于热乙醇中，冷却至RT后过滤。得到5-(4-氟苯基)-7-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点202-203℃。1H-NMR(d6-DMSO):δ(ppm)=6.3(br.s,2H),7.3-7.4(m.3H),7.5-7.65(m,4H),7.75(s,1H),7.85(d,2H),8.2(s,1H)。(a)4-(4-氟苯基)-1-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯：0.57g钠溶于80ml乙醇中，其后在RT下，先加入1.79g丙二腈，然后加入5.17g21-苯基氨基-4-氟乙酰苯，混合物于50℃搅拌2.5h。然后冷却混合物并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，并将水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。残留物用乙醚/石油醚浆化，滤出结晶。得到4-(4-氟苯基)-1-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯。类似地，可从母液中进一步得到产物。(b)21-(苯基氨基)-4-氟乙酰苯：5g4-氟苯甲酰甲基氯和3g苯胺在50ml乙醇中于6.7gNa2CO3粉末存在下在50℃搅拌1.75h。然后冷却混合物并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，并将水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。残留物用乙醚浆化并滤出结晶，得到21-苯基氨基-4-氟乙酰苯。类似地，在加入石油醚后，可从母液中进一步得到产物。实施例7:5-(2-甲基苯基)-7-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
将7.1g4-(2-甲基苯基)-1-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯在60ml甲酰胺，30ml甲酸和14ml二甲基甲酰胺的混合物中于160℃加热8h。冷却至RT后，用RE除去甲酸和DMF，残留物用水处理，调节至中性，并用二氯甲烷提取三次。有机相用水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。硅胶层析后(EA/己烷4∶1)，浓缩含有产物部分，并在乙醚中浆化，过滤。得到5-(2-甲基苯基)-7-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点181-182℃。1H-NMR(d6-DMSO):δ(ppm)=2.25(s,3H),6.8(br.s,2H),7.3-7.4(m,5H),7.55(m,2H),7.65(s,1H),7.9(d,2H),8.2(s,1H)。(a)4-(2-甲基苯基)-1-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯：0.83g钠溶于80ml乙醇中，其后在RT下，先加入2.61g丙二腈，然后加入7.4g21-苯基氨基-4-甲基乙酰苯，混合物于50℃搅拌4h。然后冷却混合物并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，并将水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。油状产物4-(2-甲基苯基)-1-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯未经进一步纯化直接用于下步中。(b)21-苯基氨基-2-甲基乙酰苯：8.0g2-甲基苯甲酰甲基溴和3.3ml苯胺在80ml乙醇中于7.67gNa2CO3粉末存在下在50℃搅拌3h。然后冷却混合物并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，并将水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。油状产物21-苯基氨基-2-甲基乙酰苯未经进一步纯化直接用于下步中。(c)21-溴-2-甲基乙酰苯：类似实施例3，由2-甲基乙酰苯为原料，得到油状产物21-溴-2-甲基乙酰苯，该产物未经进一步纯化直接用于下步中。[先将35.2g溴化铜(Ⅱ)(CuBr2)加到90mlEA中并搅拌加热混合物至60℃，然后在0.75h内滴加入溶在90ml氯仿中的10.0g2-甲基乙酰苯，并将混合物沸腾回流1.5h。冷却至RT后，过滤悬浮液并用RE浓缩母液。油状产物未经进一步纯化而直接用于下步中]。实施例8:5,7-二(4-氟苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
将3.6g1,4-二(4-氟苯基)-2-氨基-3-氰基吡咯和0.6ml乙酐在50ml原甲酸三乙酯中沸腾回流2.5h。冷却至RT后，混合物用己烷处理并冷却至0℃，滤出晶体并用己烷洗涤。得到1,4-二(4-氟苯基)-2-(N-乙氧基-甲基亚氨基)-3-氰基吡咯。
将150ml溶在氨/乙醇(约8％)和3.65g1,4-二(4-氟苯基)-2-(N-乙氧甲亚胺酸酯基)-3-氰基吡咯在高压釜中于130℃加热5h。冷却至RT后，浓缩混合物至3/4，残留物用乙醚处理。滤出沉淀产物并用乙醚洗涤。过滤和HV干燥后，得到5,7-二(4-氟苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点253-254℃。1H-NMR(d6-DMSO):δ(ppm)=6.3(br.s,2H),7.3-7.4(m,4H),7.5-7.65(m,2H),7.7(s,1H),7.9(m,2H),8.2(s,1H)。(a)1,4-二(4-氟苯基)-2-氨基-3-氰基吡咯：取0.56g钠溶于90ml乙醇中，其后于RT下先加入1.75g丙二腈，然后加入5.48g21-(4-氟苯基氨基)-4-氟乙酰苯，并将混合物于50℃加热1.5h。然后冷却混合物并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。残留物用乙醚/石油醚浆化，滤出结晶。得到1,4-二(4-氟苯基)-2-氨基-3-氰基吡咯。类似地，可从母液中进一步得到产物。(b)21-(4-氟苯基氨基)-4-氟乙酰苯：5g4-氟苯甲酰甲基氯和3.54g4-氟苯胺在50ml乙醇中于6.7gNa2CO3粉末和0.87gNaI存在下在50℃搅拌1.5h。冷却混合物，并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，并将水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。残留物用乙醚/石油醚浆化并滤出晶体，得到21-(4-氟苯基氨基)4-氟乙酰苯。在加入石油醚后，可以从母液中进一步得到产物。实施例9:5-苯基-7-(3-乙氧基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
将4.75g4-苯基-1-(3-乙氧基苯基)-2-氨基-3-氰基吡咯和0.8ml乙酐在60ml原甲酸三乙酯中沸腾回流1.5h。冷却至RT后，用RE浓缩混合物。硅胶层析所得油后(二氯甲烷/己烷3∶2)，浓缩含有产物部分。得到晶形式4-苯基-1-(3-乙氧基苯基)-2-(N-乙氧基-甲基亚氨基)-3-氰基吡咯。
将160ml溶在氨/乙醇(约8％)和4.28g4-苯基-1-(3-乙氧基苯基)-2-(N-乙氧甲亚胺酸酯基)-3-氰基吡咯在高压釜中于130℃加热6.5h。冷却至RT后，浓缩混合物.硅胶层析所得油后(二氯甲烷/甲醇95∶5)，浓缩含有产物部分。残留物用乙醚浆化，滤出结晶。过滤和HV干燥后，得到5-苯基-7-(3-乙氧基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点138-139℃。1H-NMR(d6-DMSO):δ(ppm)=1.35(t,3H),4.1(q,2H),6.2(br.s,2H),6.9(br.d,1H),7.3 5-7.6(m,9H),7.75(s,1H),8.2(s,1H)。(a)4-苯基-1-(3-乙氧基苯基)-2-氨基-3-氰基吡咯：取0.4g钠溶于70ml乙醇中，其后于RT下先加入1.24g丙二腈，然后加入4.0g21-(3-乙氧基苯基氨基)乙酰苯，并将混合物于50℃加热2h。然后冷却混合物并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。得到4-苯基-1-(3-乙氧基苯基)-2-氨基-3-氰基吡咯。此油状产物未经进一步纯化直接用于下步中。(b)21-(3-乙氧基苯基氨基)乙酰苯：5g苯甲酰甲基溴和3.78g间-氨基苯乙醚在50ml乙醇中于5.85gNa2CO3粉末存在下在50℃搅拌2.5h。冷却混合物，并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，并将水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。残留物用乙醚浆化并滤出结晶，得到21-(3-乙氧基苯基氨基)乙酰苯。在加入石油醚后，可从母液中进一步得到产物。实施例10:5-(3,5-二甲氧基苯基)-7-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
将1.81g4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯和0.3ml乙酐在25ml原甲酸三乙酯中沸腾回流2h。冷却至RT后，用RE浓缩混合物。得到4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-苯基-2-(N-乙氧甲亚胺酸酯基)-3-氰基吡咯，为浅棕色油。
将120ml溶在氨/乙醇(约8％)和4.28g4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-苯基-2-(N-乙氧甲亚胺酸酯基)-3-氰基吡咯在高压釜中于130℃加热3.5h。冷却至RT后，浓缩混合物。残留物用乙醚处理并滤出沉淀产物。将结晶溶于热乙醇/二氯甲烷中，溶液用活性碳处理，过滤并用RE浓缩至2/3。冷却至0℃后。滤出所形成的晶体，HV干燥后，得到5-(3,5-二甲氧基苯基)-7-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点211-212℃。1H-NMR(d6-DMSO):δ(ppm)=3.8(s,6H),6.3(br.s,2H),6.5(br.s,1H),6.7(br.s,2H),7.35(m,1H),7.55(m,2H),7.75(s,1H),7.9(d,2H),8.2(s,1H)。(a)4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯：取0.14g钠溶于25ml乙醇中，其后于RT下先加入0.45g丙二腈，然后加入1.54g21-苯基氨基-3,5-二甲氧基乙酰苯，并将混合物于50℃加热1.5h。然后冷却混合物并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。得到油状产物4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯。此产物未经进一步纯化直接用于下步中。(b)21-(苯基氨基)-3,5-二甲氧基苯基乙酰苯：8.0g21-溴-3,5-二甲氧基乙酰苯和1.54ml苯胺在40ml乙醇中于3.59gNa2CO3粉末存在下在50℃搅拌1.5h。冷却混合物，并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，并将水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。残留物溶于少量乙醚中并0℃静置三天。滤出结晶，用乙醚洗涤并在HV下干燥，得到21-苯基氨基-3,5-二甲氧基乙酰苯。(c)21-溴-3,5-二甲氧基乙酰苯：类似实施例3，以3,5-二甲氧基乙酰苯为原料，制得油状产物21-溴-3,5-二甲氧基乙酰苯，该产物未经进一步纯化直接用于下步中。实施例11:5-苯基-7-(3-苄氧基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
将13.76g4-苯基-1-(3-苄氧基苯基)-2-氨基-3-氰基吡咯和2.3ml乙酐在170ml原甲酸三乙酯中沸腾回流1.5h。冷却至RT后，用RE浓缩混合物。硅胶层析所得油后(二氯甲烷/己烷3∶2)，浓缩含有产物部分，得到晶形式4-苯基-1-(3-苄氧基苯基)-2-(N-乙氧甲亚胺酸酯基)-3-氰基吡咯。
将350ml溶在氨/乙醇(约8％)和4.28g4-苯基-1-(3-乙氧基苯基)-2-(N-乙氧甲亚胺酸酯基)-3-氰基吡咯在高压釜中于130℃加热5h。冷却至RT后，浓缩混合物。硅胶层析所得油(二氯甲烷/己烷95∶5)后，浓缩含有产物部分。残留物用乙醚浆化并滤出所形成的结晶。过滤和HV干燥后，得到5-苯基-7-(3-乙氧基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点141-142℃。还得到副产物4-苯基-1-(3-乙氧基苯基)-2(N-甲脒基)-3-氰基吡咯，类似实施例7，该副产物在甲酰胺，甲酸和DMF中于160℃下同样环合成5-苯基-7-(3-乙氧基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶。1H-NMR(d6-DMSO):δ(ppm)=5.2(s,2H),6.2(br.s,2H),7.0(br.d,1H),7.3-7.65(m,13H),7.75(s,1H),8.2(s,1H)。(a)4-苯基-1-(3-苄氧基苯基)-2-氨基-3-氰基吡咯：取0.95g钠溶于200ml乙醇中，其后于RT下先加入2.98g丙二腈，然后加入11.96g21-(3-苄氧基苯基氨基)乙酰苯，并将混合物于50℃搅拌2h。然后冷却混合物并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。得到4-苯基-1-(3-苄氧基苯基)-2-氨基-3-氰基吡咯。此油状产物未经进一步纯化直接用于下步中。(b)21-(3-苄氧基苯基氨基)乙酰苯：10g苯甲酰甲基溴和11g3-苄氧基苯胺在100ml乙醇中于11.7gNa2CO3粉末存在下在60℃搅拌2h。冷却混合物，并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，并将水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。残留物用乙醚浆化并滤出结晶。得到21-(3-苄氧基苯基氨基)乙酰苯。实施例12:5-苯基-7-(3-羟基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
2.61g5-苯基-7-(3-苄氧基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶(Ex.11)和1.0g钯/碳(10％)在100ml THF中于40℃搅拌30h，至消耗掉理论需要量氢气为止。冷却至RT后，过滤混合物并用RE浓缩滤液。残留物用乙醚浆化，滤出结晶。用二氯甲烷/乙醇和氯仿重结晶未得到纯净产物。硅胶层析后(含NH3(4N)的二氯甲烷/甲醇92∶8)，浓缩含有产物部分。残留物溶于热氯仿中，冷却溶液至0℃并滤出结晶。过滤和HV干燥后，得到纯净5-苯基-7-(3-羟基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点227-228℃。1H-NMR(d6-DMSO):δ(ppm)=6.2(br.s,2H),6.8(br.d,1H),7.2-7.4(m,4H),7.5-7.6(m,4H),7.7(s,1H),8.2(s,1H),9.8(s,1H)。实施例13:5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(3-乙氧基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
将0.8g4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1-(3-乙氧基苯基)-2-氨基-3-氰基吡咯在8ml甲酰胺，4ml甲酸和1.5ml DMF的混合物中于160℃加热6h。冷却至RT后，混合物用水处理并滤出所得结晶，水洗并干燥。硅胶层析后(EA/己烷3∶4)，浓缩含有产物部分，并在乙醚中浆化，过滤。重复硅胶层析后(含NH3(4N)的二氯甲烷/甲醇97∶3)，浓缩含产物部分。残留物用乙醚/EA浆化并滤出结晶。得到5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-7-(3-乙氧基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点153-155℃。
                                                1H-NMR(d6-DMSO):delta(ppm)=1.35(t,3H),4.1(q,2H),6.1(s,2H),6.25(br.s,2H),6.9br.d,1H),7.0(m,2H),7.1(s,1H),7.4-7.5(m,3H),7.7(s,1H),8.2(s,1H)。(a)4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1-(3-乙氧基苯基)-2-氨基-3-氰基吡咯：0.19g钠溶于40ml乙醇中，其后在RT下，先加入0.6g丙二腈，然后加入2.28g21-(3-乙氧基苯基氨基)-3,4-亚甲二氧基乙酰苯，混合物于50℃搅拌6h。然后冷却混合物并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，并将水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。残留物用乙醚浆化并滤出结晶，得到4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1-(3-乙氧基苯基)-2-氨基-3-氰基吡咯。油状母液也主要含有4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1-(3-乙氧基苯基)-2-氨基-3-氰基吡咯，并也可以用于下步中。(b)21-(3-乙氧基苯基氨基)-3,4-亚甲二氧基乙酰苯：2.4g21-溴-3,4-亚甲二氧基乙酰苯和1.49g间氨基苯甲醚在30ml乙醇中于2.3gNa2CO3粉末存在下在50℃搅拌5h。然后冷却混合物并用RE浓缩。残留物分配在水和二氯甲烷之间，并将水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。残留物用乙醚/石油醚浆化并滤出结晶，得到21-(3-乙氧基苯基氨基-3,4-亚甲二氧基乙酰苯。(c)21-溴-3,4-亚甲二氧基乙酰苯：类似实施例3的方法，由3,4-亚甲二氧基乙酰苯为原料，得到结晶形式21-溴-3,4-亚甲二氧基乙酰苯，该产物未经进一步纯化直接用于下步中。实施例14: 3-(5-苯基-4-氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸乙酯
氮气气氛下，将0.5g3-(4-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯-1基)苯甲酸乙酯在1ml甲酰胺中于190℃加热6h。冷却至RT后，用水处理混合物并滤出结晶。混合物溶于少量二氯甲烷中，干燥并浓缩。硅胶层析(二氯甲烷/丙酮5∶1)后，浓缩含有产物部分。得到熔点为176-177℃的3-(5-苯基-4-氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸乙酯。
      1H-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)=1.4(t,3H),4.4(q,2H),5.2(bt.s,2H),7.3(s,1H),7.4-7.65(m,6H),(CDCl3)8.05(m,2H),8.3(d,1H),8.4(s,1H)。(a)3-(4-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯-1-基)苯甲酸乙酯：将0.6g哌啶，0.55g丙二腈和催化量二甲基氨基吡啶在50ml乙醇中与2g21-(3-乙氧羰基苯基氨基)乙酰苯一起沸腾回流15h。然后冷却混合物并用RE浓缩。硅胶层析(二氯甲烷)后，浓缩含有产物部分。产物溶于乙醚中，加入石油醚结晶。过滤后，得到3-(4-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯-1-基)苯甲酸乙酯，熔点129-130℃。(b)21-(3-乙氧基羰基苯基氨基)乙酰苯：搅拌下，将4g苯甲酰甲基溴和5.2g3-氨基苯甲酸乙酯甲磺酸盐在50ml甲苯中于RT下用5.7ml三乙胺处理并于RT下搅拌2h。混合物用水处理并洗涤两次。有机相用MgSO4干燥，加入石油醚并冷却至0℃结晶产物。过滤和HV干燥后，得到21-(3-乙氧基羰基苯基氨基)乙酰苯，熔点116-118℃。实施例15:3-(5-苯基-4-氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸
氮气气氛下，将0.8g3-(4-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯-1基)苯甲酸钠在1ml甲酰胺中于200℃加热6h。冷却至RT后，混合物用水处理并用冰乙酸酸化。滤出结晶，产物用热冰乙酸重结晶。过滤和HV干燥后，得到纯净3-(5-苯基-4-氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸，熔点＞300℃。
              1H-NMR(d6-DMSO):δ(ppm)=6.2(br.s,2H),7.4(m,1H),7.45-7.6(m,4H),7.65(t,1H),7.8(s,1H),7.9(d,1H),8.1(d,1H),8.25(s,1H),8.5(s,1H)。(a)3-(4-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯-1-基)苯甲酸钠：0.2g钠溶于30ml乙醇中，其后在RT下，先加入0.55g丙二腈，然后加入2.0g21-(3-乙氧基羰基苯基氨基)乙酰苯(见实施例14)，沸腾回流混合物2h。然后冷却混合物并滤出结晶，得到3-(4-苯基-2-氨基-3-氰基吡咯-1-基)苯甲酸钠，熔点＞300℃。实施例16:N-[2-(1-哌嗪基)乙基]-3-(5-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺盐酸盐
将1.5g3-(5-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸(实施例15)溶于40ml温热DMF中并冷却溶液至0℃。混合物用0.82g羰基二咪唑处理并于0℃搅拌2h。然后滴加0.6g1-(2-氨基乙基)哌嗪，温热混合物至RT并搅拌2h。然后用RE浓缩混合物。残留物用水和二氯甲烷处理，滤出不溶于这两相中的油。将该油溶于稀盐酸(0.1N)，水相用二氯甲烷洗涤，用1NNaOH调节成碱性并用二氯甲烷提取。有机相用MgSO4干燥并浓缩。残留物溶于少量乙醇中，用乙醇合HCl调节至约pH3。滤出所形成的结晶并于HV下在100℃干燥。得到N-[2-(1-哌嗪基)乙基]-3-(5-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺的盐酸盐，熔点约220℃。实施例17:N-(2-羟乙基)-3-(5-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺
将1.0g3-(5-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸(实施例15)溶于25ml温热DMF中并冷却溶液至0℃。混合物用0.54g羰基二咪唑处理并于RT搅拌2h。然后滴加0.19g乙醇胺，温热混合物至RT并搅拌3h。然后用RE浓缩混合物。残留物溶于二氯甲烷并将溶液于0℃结晶过夜，过滤后，残留物溶于二氯甲烷，硅胶层析(二氯甲烷/甲醇15∶1)。浓缩含有产物部分，将残留物溶于少量二氯甲烷中并于0℃结晶过夜。滤出所形成的结晶并HV干燥。得到N-(2-羟乙基)-3-(5-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺，熔点194-198℃。
类似上述实施例所述，由相应的取代或未取代的卤代乙酰苯，特别是溴代乙酰苯，和适当的未取代或取代的苯胺，还制得下列化合物：实施例18:5-苯基-7-(3-羟基甲基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.163-168℃。实施例19:5-苯基-7-(3-氯苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.188-189℃。参考实施例20:5-(4-甲氧基苯基)-7-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.187-188℃。实施例21:5-(3,4-二甲氧基苯基)-7-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.207-209℃。实施例22:5-苯基-7-(3,4-亚甲二氧基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.170-172℃。实施例23:5-苯基-7-(3,5-二甲氧基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.147-149℃。实施例24:5-苯基-7-(2-羟基甲基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.174-175℃。实施例25:5-(3-甲氧基苯基)-7-(3-羟基甲基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.151-152℃。实施例26:5-(3-甲氧基苯基)-7-(3,4-亚甲二氧基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.188-190℃。实施例27:5-苯基-7-[4-(2-羟基乙基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.169-171℃。实施例28:5-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(3-羟基甲基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.225℃。实施例29:5-(4-苄氧基苯基)-7-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.180-181℃。
类似实施例12，以实施例29化合物，5-(4-苄氧基苯基)-7-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶为原料，经过催化氢化，能得到下述化合物：实施例30:5-(4-羟基苯基)-7-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.270-272℃。
以实施例1的化合物，5,7-二苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶为原料，按照已知方式，如使用相应的N-卤代琥珀酰亚胺进行卤化，得到下述化合物：实施例31:5,7-二苯基-6-氯-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.168℃实施例32:5,7-二苯基-6-溴-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.167-169℃
以实施例18的化合物，5-苯基-7-(3-羟基甲基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶为原料，按照已知方式，用含氯烯胺(chloroenamine)(=1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺，例如，参见L.Ghosez,Adv.Org.Chem.Vol.9,Part 1,P.421)处理，得到下述化合物：实施例33:5-苯基-7-(3-氯甲基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.150℃
以实施例33化合物为原料，通过在有或无溶剂存在下与适当胺一同加热，或者通过在惰性溶剂中，与被氢化钠或其它强碱脱质子的胺反应，得到下列化合物：实施例34:5-苯基-7-[3-(1-咪唑甲基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.127-129℃实施例35:5-苯基-7-[3-(2-羟基乙基)氨基甲基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶盐酸盐，m.p.265℃
类似实施例17，以3-(5-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸(参见实施例15)和适当的胺为原料，得到下列化合物：实施例36:N-(3-羟基丙基)-3-(5-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺，m.p.202-204℃实施例37:N-(2-(4-咪唑基)乙基)-3-(5-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺，m.p.198-200℃
类似上述各实施例，采用所述操作或其它常规化学操作，也能得到下列化合物：实施例38:5-(4-羟基苯基)-7-[3-(2-羟基乙基)氨基甲基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.165℃(分解)实施例39:5-(3-甲氧基苯基)-7-[3-(2-羟基乙基)氨基甲基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例40:5-苯基-7-[3-(3-羟基丙基)氨基甲基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例41:5-苯基-7-[3-(4-羟基丁基)氨基甲基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例42:5-苯基-7-[3-(2-氨基乙基)氨基甲基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例43:5-苯基-7-[3-(3-氨基丙基)氨基甲基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例44:5-苯基-7-[3-(1-哌嗪基甲基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例45:5-苯基-7-[3-(2-(1-哌嗪基)乙基)氨基甲基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例46:5-苯基-7-[ 3-(2-(4-哌嗪基)乙基)氨基甲基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例47:5-苯基-7-[3-(2-(4-咪唑基)乙基)氨基甲基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例48:5-苯基-7-[3-(2-吡啶基甲基)氨基甲基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐，其盐酸盐的熔点：220℃实施例49:5-苯基-7-(4-羟基甲基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.207-209℃实施例50:5-苯基-7-(4-氯甲基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例51:5-苯基-7-[4-(2-羟基乙基)氨基甲基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.120-122℃，或其盐，如盐酸盐实施例52:5-苯基-7-[4-(3-羟基丙基)氨基甲基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例53:5-苯基-7-[4-(2-氨基乙基)氨基甲基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例54:5-苯基-7-[4-(3-氨基丙基)氨基甲基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例55:5-苯基-7-[4-(2-(1-哌嗪基)乙基)氨基甲基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例56:5-苯基-7-[ 4-(2-(4-咪唑基)乙基)氨基甲基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例57:5-苯基-7-[3-(2-羟基乙硫基甲基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例58:5-苯基-7-[4-(2-羟基乙硫基甲基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例59:5-苯基-7-[3-(2-羟基乙亚磺酰基甲基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例60:5-苯基-7-[4-(2-羟基乙亚磺酰甲基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例61:5-苯基-7-[3-(2-羟基乙磺酰基甲基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例62:5-苯基-7-[4-(2-羟基乙磺酰基甲基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例63:5-苯基-7-(2-氯甲基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例64:5-苯基-7-[2-(2-羟基乙基)氨基甲基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.170℃，或其盐，如盐酸盐实施例65:5-苯基-7-[2-(3-羟基丙基)氨基甲基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例66:5-苯基-7-[2-(3-氨基丙基)氨基甲基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例67:5-苯基-7-[2-(2-羟基乙硫基甲基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例68:5-苯基-7-[3-氰基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例69:5-苯基-7-[3-(1-咪唑基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例70:5-苯基-7-[4-氰基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例71:5-苯基-7-[4-乙氧基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例72:5-苯基-7-[4-苄氧基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例73:5-苯基-7-[4-羟基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例74:5-苯基-7-[2-羟基苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例75:5-苯基-7-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例76:5-苯基-7-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.119-126℃实施例77:5-苯基-7-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例78:5-(4-羟基苯基)-7-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.221-222℃实施例79:5-(4-羟基苯基)-7-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶(非晶性泡沫)。该化合物的制备类似于实施例1,29,30和155。所用原料为3-(2-羟基乙氧基苯胺)。此原料通过3-氟硝基苯与乙二醇的单钠盐反应，随后还原硝基成氨基而制得。实施例80:5-(3-甲氧基苯基)-7-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例81:5-(3-甲氧基苯基)-7-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.163-165℃实施例82:5-(4-甲氧基苯基)-7-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例83:5-(4-氟苯基)-7-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例84:5-(3-氯苯基)-7-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例85:5-苯基-7-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例86:5-(4-羟基苯基)-7-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例87:5-(3-甲氧基苯基)-7-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例88:5-苯基-7-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例89:5-(4-羟基苯基)-7-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例90:5-(3-甲氧基苯基)-7-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例91:5-苯基-7-[2-(3-羟基丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例92:5-苯基-7-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例93:5-苯基-7-[3-(2-氨基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例94:5-苯基-7-[2-(2-氨基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例95:5-(4-羟基苯基)-7-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例96:5-(4-羟基苯基)-7-[3-(2-氨基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例97:5-(3-甲氧基苯基)-7-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例98:5-(3-甲氧基苯基)-7-[3-(2-氨基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例99:5-(4-甲氧基苯基)-7-[3-(2-氨基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例100:5-苯基-7-[3-(3-氨基丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例101:5-(4-羟基苯基)-7-[3-(3-氨基丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例102:5-(3-甲氧基苯基)-7-[3-(3-氨基丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例103:5-苯基-7-[4-(3-氨基丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例104:5-(4-羟基苯基)-7-[4-(3-氨基丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例105:5-(3-甲氧基苯基)-7-[4-(3-氨基丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例106:5-苯基-7-[2-(3-氨基丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例107:5-苯基-7-[3-(2-(1-哌嗪基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例108:5-苯基-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.166-168℃，或其盐，如盐酸盐。游离化合物由5-苯基-7-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶和咪唑类似实施例155制得。5-苯基-7-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶则按照惯常的合成步骤由苯甲酰甲基溴和3-(2-氯乙氧基)苯胺制得[参见实施例155a]。实施例109:5-苯基-7-[3-(2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.188-189℃，或其盐，如盐酸盐。游离化合物通过5-苯基-7-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶(参见实施例108)和2-氨基乙醇反应制得。实施例110:5-苯基-7-[3-(2-(2-氨基乙基氨基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例111:5-苯基-7-[3-(2-(2-(4-咪唑基)乙基氨基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，或其盐，如盐酸盐。实施例112:5-苯基-7-[4-(2-(1-哌嗪基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例113:5-苯基-7-[4-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例114:5-苯基-7-[4-(2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐实施例115:5-苯基-7-[4-(2-羟基乙硫基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例116:5-苯基-7-[3-(2-羟基乙硫基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，mp.147-150℃实施例117:5-苯基-7-[4-(3-羟基丙硫基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例118:5-苯基-7-[3-(3-羟基丙硫基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例119:5-苯基-7-[4-(2-氨基乙硫基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例120:5-苯基-7-[3-(2-氨基乙硫基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例121:5-苯基-7-[4-(3-氨基丙硫基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例122:5-苯基-7-[3-(3-氨基丙硫基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例123:5-苯基-7-[4-(2-羟基乙亚磺酰基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例124:5-苯基-7-[3-(2-羟基乙亚磺酰)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶， m.p.177-180℃实施例125:5-苯基-7-[4-(3-羟基丙亚磺酰基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例126:5-苯基-7-[3-(3-羟基丙亚磺酰基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例127:5-苯基-7-[4-(2-氨基乙亚磺酰基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例128:5-苯基-7-[3-(2-氨基乙亚磺酰)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例129:5-苯基-7-[4-(3-氨基丙亚磺酰基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例130:5-苯基-7-[3-(3-氨基丙亚磺酰基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例131:5-苯基-7-[4-(2-羟基乙磺酰基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例132:5-苯基-7-[3-(2-羟基乙磺酰)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.193-195℃实施例133:5-苯基-7-[4-(3-羟基丙磺酰基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例134:5-苯基-7-[3-(3-羟基丙磺酰基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例135:5-苯基-7-[4-(2-氨基乙磺酰基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例136:5-苯基-7-[3-(2-氨基乙磺酰)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例137:5-苯基-7-[4-(3-氨基丙磺酰基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例138:5-苯基-7-[3-(3-氨基丙磺酰基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例139:N-(2-(羟基磺酰乙基)-3-(5-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺实施例140:5-苯基-7-[3-(2-羟基磺酰基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例141:5-(4-羟基苯基)-7-(3-羟基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.250-252℃实施例142:5-(4-羟基苯基)-7-(3,4-亚甲二氧基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.258-260℃实施例143:5-(4-羟基苯基)-7-(3-羟甲基苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.234-236℃实施例144:5-(4-羟基苯基)-7-(3-氯苯基)-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.240-242℃实施例145:5-(4-羟基苯基)-7-[3-(3-羟基丙基氨基甲基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶或其盐，如盐酸盐，非晶性泡沫实施例146:5-(4-羟基苯基)-7-[4-(2-羟基乙基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.222-226℃实施例147:5-(4-羟基苯基)-7-[4-(2-甲酰氧基乙基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.209-211℃实施例148:5-苯基-7-[3-(2-甲酰氧基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.136-138℃实施例149:5-苯基-7-[3-(2-(N-吗啉代)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.92-97℃。该化合物通过5-苯基-7-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶(参见实施例108)与吗啉反应制得。实施例150:5-苯基-7-[3-(2-N,N-二甲氨基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.127-129℃。该化合物通过5-苯基-7-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶(参见实施例108)与二甲胺反应制得。实施例151:5-(3-羟基苯基)-7-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.245-247℃实施例152:5-(4-羟基-3-甲基苯基)-7-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.215-218℃实施例153:5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.212-214℃实施例154:5-(4-羟基甲基苯基)-7-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.178-180℃实施例155:5-(4-羟基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
将0.96g5-(4-苄氧基苯基)-7-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶和0.22g咪唑钠在25ml DMF中加热至60℃并搅拌混合物14h。然后冷却混合物至RT并用RE浓缩。残留物用水处理，乙酸乙酯提取三次并浓缩。残留物用乙醇/二氯甲烷结晶，滤出结晶并用乙醇洗涤。HV干燥后，得到5-(4-苄氧基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.183-186℃。
在0.15g10％钯/碳存在下，在40ml THF和10ml乙醇中，于约40℃和常压下，在氢气气氛中氢化0.9g5-(4-苄氧基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶35h。通过硅藻土过滤后，浓缩混合物。残留物通过硅胶层析(二氯甲烷/甲醇9∶1)，合并含有产物部分，浓缩。残留物用乙醚浆化并滤出结晶，用乙醚洗涤。HV干燥后，得到5-(4-羟基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点217-220℃。
原料化合物按下所述制备：a)3-(2-氯乙氧基)苯胺：将60g3-硝基苯酚，88g碳酸钾和178ml1-溴-2-氯乙烷在800ml丙酮中与1.5g四丁基溴化铵和2.0g碘化钾一同沸腾回流36h。冷却混合物至RT并用RE浓缩。混合物用水处理，乙酸乙酯提取三次，浓缩。层析残留物，用二氯甲烷洗脱并浓缩含产物部分。得到油状1-(2-氯乙氧基)-3-硝基苯，该产物可以结晶(m.p.58-60℃)。
在氢气气氛下，将85.5g1-(2-氯乙氧基)-3-硝基苯在800ml乙醇中于RT常压氢化4h。通过硅藻土过滤后，用RE浓缩，得到油状3-(2-氯乙氧基)苯胺(Rf=0.4，硅胶，己烷/EA2∶1)。(b)21-(3-(2-氯乙氧基)苯基氨基)-4-苄氧基乙酰苯：在6.7gNa2CO3粉末存在下，将16.1g4-苄氧基苯甲酰甲基溴和9.5g3-(2-氯乙氧基)苯胺在150ml乙醇中于50℃搅拌1.5h。然后冷却混合物并用RE浓缩。残留物分配在水和EA之间，滤去不溶固体，得到第一批21-(3-(2-氯乙氧基)苯基氨基)4-苄氧基乙酰苯(m.p.159-160℃)。提取两相母液，水相用EA再提取两次。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。残留物用乙醚浆化并滤出结晶，得到第二批21-(3-(2-氯乙氧基)苯基氨基)4-苄氧基乙酰苯。通过向母液中加入石油醚，可再一次进一步得到21-(3-(2-氯乙氧基)苯基氨基)4-苄氧基乙酰苯(m.p.157-159℃)。(c)4-(4-苄氧基苯基)-1-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-2-氨基-3-氰基吡咯：将1.32g钠溶于250ml乙醇中，其后在RT下，先加入4.12g丙二腈，然后加入悬浮在700mlTHF中的20.6g21-(3-(2-氯乙氧基)苯基氨基)-4-苄氧基乙酰苯，混合物于50℃搅拌15h。然后再加入0.13g钠和0.4g丙二腈，混合物再于50℃搅拌24h。然后冷却混合物并用RE浓缩。残留物用EA/乙醚浆化并滤出固体，用EA/乙醚洗涤。得到4-(4-苄氧基苯基)-1-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-2-氨基-3-氰基吡咯，m.p.77-79℃。浓缩母液，残留物溶于二氯甲烷中并通过少量硅胶过滤溶液。浓缩母液，溶于乙醚中，在0℃下结晶，得到第二批4-(4-苄氧基苯基)-1-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-2-氨基-3-氰基吡咯，m.p.84-87℃。(d)4-(4-苄氧基苯基)-1-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(N-乙氧甲亚胺酸酯基)-3-氰基吡咯：将15.2g4-(4-苄氧基苯基)-1-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-2-氨基-3-氰基吡咯和0.5ml乙酐在200ml原甲酸三乙酯中于90℃加热6.5h。冷却至RT后，用RE浓缩混合物。残留物用乙醚浆化并滤出固体，用乙醚洗涤。得到4-(4-苄氧基苯基)-1-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(N-乙氧甲亚胺酸酯基)-3-氰基吡咯，m.p.169-171℃。(e)4-(4-苄氧基苯基)-1-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(N-甲脒基)-3-氰基吡咯：将350ml氨/甲醇(约8％)和13.5g4-(4-苄氧基苯基)-1-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(N-乙氧甲亚胺酸酯基)-3-氰基吡咯于RT下搅拌12h，然后加入200ml二氯甲烷和100ml甲醇/氨(约8％)，并于RT下进一步搅拌溶液60h。然后浓缩混合物并用甲醇/乙醚浆化残留物，冷却至0℃并滤出结晶。过滤和HV干燥后，得到4-(4-苄氧基苯基)-1-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(N-甲脒基)-3-氰基吡咯，熔点151-154℃。(f)5-(4-苄氧基苯基)-7-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶：将0.1g钠溶于200ml乙醇中，然后加入10.5g4-(4-苄氧基苯基)-1-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(N-甲脒基)-3-氰基吡咯，将混合物加热至50℃并搅拌1h。然后冷却混合物并用RE浓缩。用水处理残留物，并用EA提取三次并浓缩。残留物用乙醚/EA浆化，冷却至0℃，滤出固体并用乙醚洗涤。得到5-(4-苄氧基苯基)-7-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点146-148℃。实施例156:5-(4-羟基苯基)-7-[4-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯[2,3-d]嘧啶
类似实施例155的步骤，由4-(2-氯乙氧基)苯胺和4-苄氧基苯甲酰甲基溴为原料，制得5-(4-苄氧基苯基)-7-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.188-190℃。其中4-(2-氯乙氧基)苯胺系采用已知方法，类似于实施例155，由4-硝基苯酚和氯溴甲烷反应，随后通过催化氢化制得，并且其中的4-苄氧基苯甲酰甲基溴系采用已知方法通过苄基化和用溴或溴化铜溴化4-羟基乙酰苯制得。
将0.8g5-(4-苄氧基苯基)-7-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶和0.2g咪唑钠在30ml DMF中加热至70℃并搅拌混合物3h。然后冷却混合物至RT并用水处理，用二氯甲烷提取三次并浓缩。硅胶层析后(二氯甲烷/甲醇15∶1)，用乙醚/二氯甲烷结晶，得到5-(4-苄氧基苯基)-7-[4-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.105-107℃。
在0.1g5％钯/碳存在下，在15ml THF中，于约50℃和常压下，在氢气气氛中氢化0.5g5-(4-苄氧基苯基)-7-[4-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶22h。通过硅藻土过滤后，并加入乙醚结晶，得到5-(4-羟基苯基)-7-[4-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点210-212℃。实施例157:5-(3-羟基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
按类似步骤，以3-(2-氯乙氧基)苯胺(见实施例155,通过3-硝基苯酚和氯溴甲烷反应，随后催化氢化制得)和3-苄氧基苯甲酰甲基溴为原料，制得5-(3-苄氧基苯基)-7-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，Rf=0.1(Hex/EA1∶1，硅胶)。其中3-苄氧基苯甲酰甲基溴系采用已知方法通过苄基化和用溴或溴化铜溴化3-羟基乙酰苯制得。
将2g5-(3-苄氧基苯基)-7-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶(Ex.153)和0.46g咪唑钠在45ml DMF中加热至50℃并搅拌混合物15h。然后冷却混合物至RT并用水处理，用乙酸乙酯提取三次并浓缩。硅胶层析后(含5％约5N氨/甲醇的二氯甲烷/甲醇)，得到5-(3-苄氧基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，Rf=0.4(硅胶，含5％约5N氨/甲醇的二氯甲烷/甲醇=9∶1)。
在0.4g5％钯/碳存在下，在40mlTHF中，于约40℃和常压下，在氢气气氛中氢化1.85g5-(3-苄氧基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶80h。通过硅藻土过滤后，用乙醇结晶，得到5-(3-羟基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点165-167℃。实施例158:5-(3-羟基苯基)-7-[4-(2-N,N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，和实施例159:5-(3-羟基苯基)-7-[4-(2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
按类似步骤，以4-(2-氯-1-乙氧基)苯胺(类似实施例155，通过4-硝基苯酚和氯溴甲烷反应，随后催化氢化制得)和3-苄氧基苯甲酰甲基溴为原料，制得5-(3-苄氧基苯基)-7-[3-(2-氯-1-乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶(Rf=0.27，硅胶，己烷/EA1∶2)。其中3-苄氧基苯甲酰甲基溴系采用已知方法通过苄基化和用溴或溴化铜溴化3-羟基乙酰苯制得。
类似实施例157，将2g5-(3-苄氧基苯基)-7-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶(其制备见实施例157)和0.38ml乙醇胺在20ml DMF中于50℃加热搅拌15h。加入0.8ml乙醇胺后，再于70℃加热15h。然后冷却混合物至RT并用水处理，用EA提取三次并浓缩。硅胶层析后(含5％约5N氨/甲醇的二氯甲烷/甲醇9∶1)，先洗脱出5-(3-苄氧基苯基)-7-[4-(2-N,N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶(Rf=0.3)，然后洗脱出5-(3-苄氧基苯基)-7-[4-(2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶(Rf=0.12)。
类似实施例151，在Pd/C5％存在下，在THF中，催化氢化5-(3-苄氧基苯基)-7-[4-(2-N,N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，处理后，得到5-(3-羟基苯基)-7-[4-(2-N,N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点224-226℃。
类似实施例151，在Pd/C5％存在下，在THF中，催化氢化5-(3-苄氧基苯基)-7-[4-(2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，处理后，得到5-(3-羟基苯基)-7-[4-(2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点200-202℃。
例如，5-(3-羟基苯基)-7-[4-(2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶(实施例159)也可以由5-(3-苄氧基苯基)-7-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶通过在无溶剂条件下在过量乙醇胺中加热，随后催化氢化制得。实施例160:5-(3-羟基苯基)-7-[3-(3-(1-咪唑基)丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
按类似步骤，以3-(3-氯-1-丙氧基)苯胺(类似实施例155，通过3-硝基苯酚和1-溴-3-氯丙烷反应，随后催化氢化制得)和3-苄氧基苯甲酰甲基溴为原料，制得5-(3-苄氧基苯基)-7-[3-(3-氯-1-丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶(Rf=0.2，硅胶，己烷/EA1∶1)。其中3-苄氧基苯甲酰甲基溴系采用已知方法通过苄基化和用溴或溴化铜溴化3-羟基乙酰苯制得。
将1.5g5-(3-苄氧基苯基)-7-[3-(3-氯-1-丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶和0.33g咪唑钠在30ml DMF中加热至50℃并搅拌混合物过夜。然后冷却混合物至RT，用RE除去溶剂并将混合物用水处理，用乙酸乙酯提取三次并浓缩。得到5-(3-苄氧基苯基)-7-[3-(3-(1-咪唑基)丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，(Rf=0.44，硅胶，含5％约5N氨/甲醇的二氯甲烷/甲醇=9∶1)。
在0.3g5％钯/碳存在下，在30ml甲醇中，于约40℃和常压下，在氢气气氛中氢化1.35g5-(3-苄氧基苯基)-7-[3-(3-(1-咪唑基)丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶16h。通过硅藻土过滤后，除去溶剂并用乙醚浆化残留物，过滤，再用EA浆化，过滤并干燥，得到5-(3-羟基苯基)-7-[3-(3-(1-咪唑基)丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点120-122℃。
类似实施例158和159，以5-(3-苄氧基苯基)-7-[3-(3-氯-1-丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶(见实施例160)为原料，分两步制得下述化合物：实施例161:5-(3-羟基苯基)-7-[3-(3-N,N-二甲基氨基丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点169-172℃实施例162:5-(3-羟基苯基)-7-[3-(3-(2-羟基乙基氨基)丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点124-126℃
以5-(3-苄氧基苯基)-7-[3-(3-氯-1-丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶为原料，在无溶剂情况下，于过量乙醇胺中加热，随后催化氢化，也可以制得5-(3-羟基苯基)-7-[3-(3-(2-羟基乙基氨基)丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶(实施例162)。实施例163:5-(3-羟基苯基)-7-[4-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
将2.0g5-(3-苄氧基苯基)-7-[4-(2-氯-1-乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶(见实施例158/159)和0.46g咪唑钠在40ml DMF中加热至50℃并搅拌混合物15h。然后冷却混合物至RT，用水处理，用乙酸乙酯提取三次并浓缩。用RE除去溶剂，混合物用水处理，EA提取三次并浓缩。残留物悬浮在乙醚中，过滤和HV干燥后，得到5-(3-苄氧基苯基)-7-[ 4-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，(Rf=0.13，硅胶，含5％约5N氨/甲醇的二氯甲烷/甲醇=9∶1)。在0.4g5％钯/碳存在下，在40ml甲醇中，于约40℃和常压下，在氢气气氛中氢化1.7g5-(3-苄氧基苯基)-7-[4-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶24h。通过硅藻土过滤后，硅胶层析(含5％约5N氨/甲醇的二氯甲烷/甲醇=9∶1)，得到5-(3-羟基苯基)-7-[4-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，熔点221-223℃。实施例164: 5-(4-羟基苯基)-7-[3-(3-(1-咪唑基)丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
按类似步骤，以3-(3-氯-1-丙氧基)苯胺(类似实施例155，通过3-硝基苯酚和1-溴-3-氯丙烷反应，随后催化氢化制得)和4-苄氧基苯甲酰甲基溴为原料，制得5-(4-苄氧基苯基)-7-[3-(3-氯-1-丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.143-146℃。其中4-苄氧基苯甲酰甲基溴系采用已知方法通过苄基化和用溴或溴化铜溴化4-羟基乙酰苯制得。
将1.0g5-(4-苄氧基苯基)-7-[3-(3-氯-1-丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶和0.22g咪唑钠在25ml DMF中加热至60℃并搅拌混合物6h。然后冷却混合物至RT，混合物用水处理，乙酸乙酯提取三次并浓缩。残留物悬浮在乙酸乙酯中，过滤和HV干燥后，得到5-(4-苄氧基苯基)-7-[3-(3-(1-咪唑基)丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.144-147℃。
在0.15g10％钯/碳存在下，在40ml THF中，于约40℃和常压下，在氢气气氛中氢化0.9g5-(4-苄氧基苯基)-7-[3-(3-(1-咪唑基)丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶20h。通过硅藻土过滤后，硅胶层析(二氯甲烷/甲醇9∶1)残留物，得到5-(4-羟基苯基)-7-[3-(3-(1-咪唑基)丙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，(Rf=0.2，硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1)。实施例165:5-(4-羟基-3-甲基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
按类似步骤，以3-(2-氯-1-乙氧基)苯胺(类似实施例155，通过3-硝基苯酚和氯溴乙烷反应，随后催化氢化制得)和4-苄氧基-3-甲基苯甲酰甲基溴为原料，制得5-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-7-[3-(2-氯-1-乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.133-135℃。其中4-苄氧基-3-甲基苯甲酰甲基溴系采用已知方法通过苄基化和用溴或溴化铜溴化4-羟基-3-甲基乙酰苯制得。
将0.7g5-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-7-[3-(2-氯-1-乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶和0.2g咪唑钠在30ml DMF中加热至80℃并搅拌混合物5h。然后冷却混合物至RT并浓缩，硅胶层析后，得到5-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.158-160℃。
在0.2g5％钯/碳存在下，在20ml THF和10ml乙醇中，于约40℃和常压下，在氢气气氛中氢化0.4g5-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶10h。通过硅藻土过滤后，残留物用二氯甲烷结晶，得到5-(4-羟基-3-甲基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.202-204℃。实施例166:5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
按类似步骤，以3-(2-氯-1-乙氧基)苯胺(类似实施例155，通过3-硝基苯酚和氯溴乙烷反应，随后催化氢化制得)和4-苄氧基-3-甲基苯甲酰甲基溴为原料，制得5-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-7-[3-(2-氯-1-乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.168-169℃。其中-4-苄氧基-3-甲基苯甲酰甲基溴系采用已知方法通过苄基化和用溴或溴化铜溴化4-羟基-3-甲氧基乙酰苯制得。将0.8g5-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-7-[3-(2-氯-1-乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶和0.2g咪唑钠在30ml DMF中加热至80℃并搅拌混合物5h。然后冷却混合物至RT并浓缩，硅胶层析后，得到5-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.122-124℃。
在0.2g5％钯/碳存在下，在20ml THF和10ml乙醇中，于约50℃和常压下，在氢气气氛中氢化0.6g5-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶6h。通过硅藻土过滤后，残留物用二氯甲烷结晶，得到5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.190℃。实施例167:5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
按类似步骤，以3-(2-氯-1-乙氧基)苯胺(类似实施例155，通过3-硝基苯酚和氯溴乙烷反应，随后催化氢化制得)和4-苄氧基-3-甲基苯甲酰甲基溴为原料，制得5-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-7-[3-(2-氯-1-乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.170℃。其中4-苄氧基-3-甲基苯甲酰甲基溴系采用已知方法通过苄基化和用溴或溴化铜溴化4-甲氧基-3-羟基乙酰苯制得。
将1.1g5-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-7-[3-(2-氯-1-乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶和0.3g咪唑钠在30ml DMF中加热至85℃并搅拌混合物8h。然后冷却混合物至RT并浓缩，硅胶层析后，得到5-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.150℃。
在0.2g5％钯/碳存在下，在20ml THF和10ml乙醇中，于约50℃和常压下，在氢气气氛中氢化0.75g5-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶12h。通过硅藻土过滤后，残留物用二氯甲烷结晶，得到5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.205-207℃。实施例168:5-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
按类似步骤，以3-(2-氯-1-乙氧基)苯胺(类似实施例155，通过3-硝基苯酚和氯溴乙烷反应，随后催化氢化制得)和4-苄氧基-3,5-二甲基苯甲酰甲基溴为原料，制得5-(4-苄氧基-3,5-二甲基苯基)-7-[3-(2-氯-1-乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.188-190℃。其中4-苄氧基-3,5-二甲基苯甲酰甲基溴系采用已知方法通过苄基化和用溴或溴化铜溴化4-羟基-3,5-二甲基乙酰苯制得。
将0.45g5-(4-苄氧基-3,5-二甲基苯基)-7-[3-(2-氯-1-乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶和0.11g咪唑钠在10ml DMF中加热至85℃并搅拌混合物8h。然后冷却混合物至RT并浓缩，残留物用水处理，并用二氯甲烷提取，干燥有机相并浓缩。残留物用二氯甲烷/乙醚结晶后，得到5-(4-苄氧基-3,5-二甲基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.约100℃。
在0.2g5％钯/碳存在下，在15ml THF和10ml乙醇中，于约50℃和常压下，在氢气气氛中氢化0.35g5-(4-苄氧基-3,5-二甲基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶2h。通过硅藻土过滤后(二氯甲烷/甲醇10∶1)，和用二氯甲烷结晶后，得到5-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.150-152℃。实施例169:5-(3-甲氧基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
按类似步骤，以3-(2-氯-1-乙氧基)苯胺(类似实施例155，通过3-硝基苯酚和氯溴乙烷反应，随后催化氢化制得)和3-甲氧基苯甲酰甲基溴为原料，制得5-(3-甲氧基苯基)-7-[3-(2-氯-1-乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.160℃。
将0.8g5-(3-甲氧基苯基)-7-[3-(2-氯-1-乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶和0.24g咪唑钠在20ml DMF中加热至80℃并搅拌混合物5h。然后冷却混合物至RT并用水处理，用二氯甲烷提取三次并浓缩。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇15∶2)和用乙醚/二氯甲烷结晶后，得到5-(3-甲氧基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.约138-140℃。实施例170:5-(3-氯苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶
按类似步骤，以3-(2-氯-1-乙氧基)苯胺(类似实施例155，通过3-硝基苯酚和氯溴乙烷反应，随后催化氢化制得)和3-氯苯甲酰甲基溴为原料，制得5-(3-氯苯基)-7-[3-(2-氯-1-乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.175-177℃。
将0.4g5-(3-甲氧基苯基)-7-[3-(2-氯-1-乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶和0.12g咪唑钠在10ml DMF中加热至80℃并搅拌5.5h。然后冷却混合物至RT并用水处理，用二氯甲烷提取三次并浓缩。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇15∶1)和用乙醚/二氯甲烷结晶后，得到5-(3-氯苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.约125-127℃。实施例171:5-(4-羟基苯基)-7-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，m.p.103-112℃。此化合物类似实施例155所述制备。所用原料为3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺。此原料化合物通过3-氟硝基苯和2-甲氧基乙醇的钠盐反应，随后还原硝基成氨基制备。
类似前述实施例，也可制得下列化合物：实施例172:5-(3-羟基苯基)-7-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例173:5-(3-羟基苯基)-7-[3-(2-氨基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例174:5-(4-甲氧基苯基)-7-[3-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例175:5-(3-甲氧基苯基)-7-[3-(2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例176:5-(3-羟基苯基)-7-[3-(2-N,N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例177:5-(3-羟基苯基)-7-[3-(2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例178:5-(3-甲氧基苯基)-7-[4-(2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基)苯基]-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶实施例A-B：药物组合物实施例A：片剂，每片含50mg活性成分：组成(10,000片)活性成分          500.0g乳糖              500.0g马铃薯淀粉        352.0g明胶              8.0g滑                60.0g硬脂酸镁          10.0g硅石(高度分散)    20.0g乙醇              适量
将活性成分与乳糖和292g马铃薯淀粉混合，并将混合物用明胶的乙醇溶液湿润且通过筛子成粒。干燥后，与剩余的马铃薯淀粉，硬脂酸镁，滑石和硅石混合，并压制混合物，得到每片重145mg且其中含有50mg活性成分的片剂，如果需要的话，该片剂可具有适合剂量细小调节的致断切迹。实施例B：包衣片剂，每片含100mg活性成分组成(1,000片包衣片)活性成分            100.0g乳糖                100.0g玉米淀粉            70.0g滑石                8.5g硬脂酸钙            1.5g羟丙基甲基纤维素    2.36g紫胶                0.64g水                  适量二氯甲烷            适量
混合活性成分，乳糖和40g玉米淀粉。混合物用由15g玉米淀粉和水(加热)所制成的糊状物湿润并成粒。干燥颗粒并将剩余的玉米淀粉，滑石和硬脂酸钙与颗粒混合。压制混合物，得到片剂(重量：每片280mg)，用羟丙基甲基纤维素溶液和紫胶的二氯甲烷溶液涂覆这些药片(包衣片的最终重量：每片283mg)。

Claims (10)

1．式Ⅰ化合物或其盐：(Ⅰ)其中R1为芳基；R2为氢，低级烷基或卤素；和R3为芳基；其条件是，如果R2为氢和R1为苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-氯苯基，4-溴苯基或4-碘苯基，则R3不为苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基和4-氯苯基。
2．根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1为未取代的或被一或两个选自下述取代基所取代的苯基：低级烷基，卤代-低级烷基，(羟基或低级烷酰氧基)-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷氧基-低级烷基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷氧基-低级烷基，(氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基氨基-低级烷基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基氨基-低级烷基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基氨基-低级烷基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基氨基-低级烷基；巯基-低级烷基，低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，羧基-低级烷基，低级烷氧基羰基-低级烷基，氨基羰基-低级烷基，N-低级烷基氨基羰基-低级烷基，N,N-二-低级烷基氨基羰基-低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，C1-C3亚烷基二氧基，苯基-低级烷氧基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷氧基，(氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷氧基，低级烷基氨基-低级烷氧基，二-低级烷基氨基-低级烷氧基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷氧基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷氧基；(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基氨基-低级烷氧基；(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷氧基-低级烷氧基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷氧基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷氧基，羟基磺酰基-低级烷氧基，羧基-低级烷氧基，低级烷氧基羰基-低级烷氧基，氨基羰基-低级烷氧基，N-低级烷基氨基羰基-低级烷氧基，N,N-二-低级烷基氨基羰基-低级烷氧基，氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，巯基，低级烷基(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰基氧基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰基氧基)-低级烷氧基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷氧基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰基氧基)-低级烷基氨基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基氨基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，羧基-低级烷硫基，低级烷氧基羰基-低级烷硫基，氨基羰基-低级烷硫基，N-低级烷基氨基羰基-低级烷硫基，N,N-二-低级烷基氨基羰基-低级烷硫基，卤素，羧基，低级烷氧基羰基，氨基羰基，N-低级烷基氨基羰基，N-〔(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-〔(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-〔(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-〔(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基〕-氨基羰基；N-(羟基磺酰基-低级烷基)-氨基羰基，N,N-二-低级烷基氨基羰基，氰基，脒基，甲脒基和胍基；R2为氢，低级烷基或卤素；和R3为未取代的或被一个，两个或三个选自下述取代基所取代的苯基：低级烷基，羟基-低级烷基，苯基，羟基，低级烷氧基，苯基低级烷氧基，C1-C3亚烷基二氧基，氰基和卤素；其条件是，如果R2为氢和R1为苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-氯苯基，4-溴苯基或4-碘苯基，则R3不为苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基和4-氯苯基。
3．根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1为未取代的或被选自下述取代基所取代的苯基：低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷酰氧基-低级烷基，卤代-低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基，羟基-低级烷基氨基-低级烷基，氨基-低级烷基氨基-低级烷基，(哌啶基，哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基氨基-低级烷基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基氨基-低级烷基，巯基-低级烷基，低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，羟基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，氨基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，羟基，低级烷氧基，C1-C3亚烷基二氧基，苯基-低级烷氧基，羟基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，低级烷酰氧基-低级烷氧基，氨基-低级烷氧基，低级烷基氨基-低级烷氧基，二-低级烷基氨基-低级烷氧基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷氧基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷氧基，羟基-低级烷基氨基-低级烷氧基，氨基-低级烷基氨基-低级烷氧基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，羟基磺酰基-低级烷氧基，氨基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，巯基，低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，羟基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，氨基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，卤素，羧基，低级烷氧基羰基，氨基羰基，N-低级烷基氨基羰基，N-(羟基-低级烷基)-氨基羰基，N-(氨基-低级烷基)-氨基羰基，N-〔(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-〔(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-(羟基磺酰基-低级烷基)-氨基羰基，N,N-二-低级烷基氨基羰基和氰基；R2为氢，低级烷基或卤素；和R3为未取代的或被一个，两个或三个选自下述取代基所取代的苯基：低级烷基，羟基-低级烷基，苯基，羟基，低级烷氧基，苯基低级烷氧基，C1-C3亚烷基二氧基，氰基和卤素；其条件是，如果R2为氢和R1为苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-氯苯基，4-溴苯基或4-碘苯基，则R3不为苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基和4-氯苯基。
4．根据权利要求1的式Ⅰ化合物或其可药用盐，其中R1为未取代的或被选自下述取代基所取代的苯基：低级烷基，羟基-低级烷基，卤代-低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基，(嘧啶基，哌嗪基或吗啉基)-低级烷基，(咪唑基，三唑基，吡啶基或吡咯基)-低级烷基，羟基-低级烷基氨基-低级烷基，氨基-低级烷基氨基-低级烷基，(嘧啶基，哌嗪基或吗啉基)-低级烷基氨基-低级烷基，(咪唑基，三唑基，吡啶基或吡咯基)-低级烷基氨基-低级烷基，巯基-低级烷基，低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，羟基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，氨基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，羟基，低级烷氧基，C1-C3亚烷基二氧基，苯基-低级烷氧基，羟基-低级烷氧基，氨基-低级烷氧基，低级烷基氨基-低级烷氧基，二-低级烷基氨基-低级烷氧基，(嘧啶基，哌嗪基或吗啉基)-低级烷氧基，(咪唑基，三唑基，吡啶基或吡咯基)-低级烷氧基，羟基-低级烷基氨基-低级烷氧基，氨基-低级烷基氨基-低级烷氧基，(嘧啶基，哌嗪基或吗啉基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，(咪唑基，三唑基，吡啶基或吡咯基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，羟基磺酰基-低级烷氧基，氨基，嘧啶基，哌嗪基，吗啉基，咪唑基，三唑基，吡啶基，吡咯基，巯基，低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，羟基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，氨基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，卤素，羧基，低级烷氧基羰基，氨基羰基，N-低级烷基氨基羰基，N-(羟基-低级烷基)-氨基羰基，N-(氨基-低级烷基)-氨基羰基，N-〔(嘧啶基，哌嗪基或吗啉基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-〔(咪唑基，三唑基，吡啶基或吡咯基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-(羟基磺酰基-低级烷基)-氨基羰基，N,N-二-低级烷基氨基羰基和氰基；R2为氢，低级烷基或卤素；和R3为未取代的或被选自下述取代基所取代的苯基：低级烷基，苯基，羟基，低级烷氧基，苯基低级烷氧基，C1-C3亚烷基二氧基，氰基和卤素；其条件是，如果R2为氢和R1为苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-氯苯基，4-溴苯基或4-碘苯基，则R3不为苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基和4-氯苯基。
5．根据权利要求1的N-(2-羟基乙基)-3-(5-苯基-4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺或其可药用盐。
6．式Ⅰ化合物或其可药用盐在制备治疗对抑制酪氨酸蛋白激酶pp60c-src活性有反应的疾病的药物中的应用：(Ⅰ)其中R1为芳基；R2为氢，低级烷基或卤素；和R3为芳基。
7．根据权利要求6的应用，其中使用下述式Ⅰ化合物或其可药用盐，其中R1为未取代的或被一或两个选自下述取代基所取代的苯基：低级烷基，卤代-低级烷基，(羟基或低级烷酰氧基)-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷氧基-低级烷基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷氧基-低级烷基，(氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基氨基-低级烷基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基氨基-低级烷基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基氨基-低级烷基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基氨基-低级烷基，巯基-低级烷基，低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基，羧基-低级烷基，低级烷氧基羰基-低级烷基，氨基羰基-低级烷基，N-低级烷基氨基羰基-低级烷基，N,N-二-低级烷基氨基羰基-低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，C1-C3亚烷基二氧基，苯基-低级烷氧基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷氧基，(氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷氧基，低级烷基氨基-低级烷氧基，二-低级烷基氨基-低级烷氧基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷氧基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷氧基；(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基氨基-低级烷氧基，(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基氨基-低级烷氧基；(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷氧基-低级烷氧基，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷氧基，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)-低级烷氧基，羟基磺酰基-低级烷氧基，羧基-低级烷氧基，低级烷氧基羰基-低级烷氧基，氨基羰基-低级烷氧基，N-低级烷基氨基羰基-低级烷氧基，N,N-二-低级烷基氨基羰基-低级烷氧基，氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，巯基，低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷氧基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷氧基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基氨基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基氨基-低级烷基-(硫基，亚磺酰基或磺酰基)，羧基-低级烷硫基，低级烷氧基羰基-低级烷硫基，氨基羰基-低级烷硫基，N-低级烷基氨基羰基-低级烷硫基，N,N-二-低级烷基氨基羰基-低级烷硫基，卤素，羧基，低级烷氧基羰基，氨基羰基，N-低级烷基氨基羰基，N-〔(羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-〔(氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基或低级烷酰基氨基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-〔(哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡咯烷基)-低级烷基〕-氨基羰基，N-〔(咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基)-低级烷基〕-氨基羰基；N-(羟基磺酰基-低级烷基)-氨基羰基，N,N-二-低级烷基氨基羰基，氰基，脒基，甲脒基和胍基；R2为氢，低级烷基或卤素；和R3为未取代的或被一个，两个或三个选自下述取代基所取代的苯基：低级烷基，羟基-低级烷基，苯基，羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，C1-C3亚烷基二氧基，氰基和卤素。
8．根据权利要求6的应用，其特征是使用下述式Ⅰ化合物或其可药用盐，其中R1为苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-氯苯基，4-溴苯基或4-碘苯基，R2为氢和R3为苯基，4-甲氧基苯基或4-氯苯基。
9．含有权利要求1至5中任一权项的化合物和至少一种可药用载体的药物组合物。
10．制备权利要求1中式Ⅰ化合物的方法，其中(a)使式Ⅱ化合物(Ⅱ)进行合成嘧啶环的闭环反应，或(b)使式Ⅲ化合物
Figure C9519630800102
(Ⅲ)进行合成嘧啶环的闭环反应，或(c)使式Ⅳ化合物与胺化剂反应：
Figure C9519630800103
(Ⅳ)如果需要的话，式Ⅳ化合物是在预活化之后进行上述反应；以及，如果需要的话，转化式Ⅰ化合物成其它式Ⅰ化合物，和/或，如果需要的话，转化所生成的盐成游离化合物或成其它盐，和/或，如果需要的话，转化所形成的具有成盐特性的游离的式Ⅰ化合物成盐。
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