PT783505E

PT783505E - Pirrolo¬2,3-d|pirimidinas e sua utilizacao

Info

Publication number: PT783505E
Application number: PT95932693T
Authority: PT
Inventors: Missbach Martin
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1994-09-29
Filing date: 1995-09-08
Publication date: 2001-08-30
Also published as: NZ293249A; NO308108B1; AU694801B2; CN1046731C; FI971225A; FI971225A0; ES2157344T3; CN1164234A; DE69520282T2; BR9509048A; JPH10506624A; JP4145955B2; NO971342D0; GR3035996T3; NO971342L; AU3564395A; US5869485A; HU222181B1; HUT76785A; CA2200210A1

Description

-1 - t DESCRICAO " PIRROLO [2,3-d]PIRIMIDINAS E SUA UTILIZAÇÃO" 0 invento relaciona-se com compostos da fórmula I,

(0 em que

Ri é fenilo o qual é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes a partir do grupo consistindo em alquilo inferior, halo-alquilo inferior, (hidroxi ou alcanoiloxi inferior)-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, (hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior)-alcoxi inferior-alquilo inferior, (amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoil inferior-amino)-alcoxi inferior-alquilo inferior, (amino ou alcanoil inferior-amino)-alquilo inferior, alquil inferior-amino-alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior, (piperidinil, piperazinil, morfolinil ou pirrolidinil)-alquilo inferior, (imidazolil, triazolil, piridil, pirimidinil ou pirrolil)-alquilo inferior, (hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior)-alquil inferior-amino-alquilo inferior, (amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoil inferior-amino)-alquil inferior-amino-alquilo inferior, (piperidinil, piperazinil, morfolinil ou pirrolidinil)-alquil inferior-amino-alquilo inferior, (imidazolil, triazolil, piridil, pirimidinil ou pirrolil)-alquil inferior-amino-alquilo inferior, mercapto-alquilo infenor, alquil infenor-(tio, sulfmil ou sulfonil)-alquilo interior, (hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoil inferior-oxi)-alquil inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil)-alquilo inferior, (amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoil inferior-amino)-alquil inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil)-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior, aminocarbonil-alquilo inferior, N-alquil inferior-aminocarbonil-alquilo inferior, N,N-di-alquil inferior-aminocarbonil-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, Ci-C3 alquilenodioxi, fenil-alcoxi inferior, (hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior)-alcoxi inferior, (amino ou alcanoil inferior-amino)-alcoxi inferior, alquil inferior-amino-alcoxi inferior, di-alquil inferior-amino—alcoxi inferior, (piperidinil, piperazinil, morfolinil ou pirrolidinil)-alcoxi inferior, (imidazolil, triazolil, piridil, pirimidinil ou pirrolil)-alcoxi inferior, (hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior)-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, (amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoil inferior-amino)-alquil inferior-amino -alcoxi inferior, (piperidinil, piperazinil, morfolinil ou pirrolidinil)-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, (imidazolil, triazolil, piridil, pirimidinil ou pirrolil)-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, (hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior)-alcoxi inferior-alcoxi inferior, (amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoil inferior-amino)-alcoxi inferior-alcoxi inferior, (hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior)-alquilo inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil)-alcoxi inferior, (amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoil inferior-amino)-alquil inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil)-alcoxi inferior, hidroxissulfonil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-carbonil-alcoxi inferior, aminocarbonil-alcoxi inferior, N-alquil inferior-aminocarbonil-alcoxi inferior, N,N-di-alquil inferior-aminocarbonilo-alcoxi inferior, amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, alcanoil inferior-amino, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, mercapto, alquil inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil), (hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior)-alquil inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil), (amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoil -3- inferior-amino—alquil infcrior-(tio, sulílnil ou sulfonil), (hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior)-alcoxi inferior-alquil inferior-(tio, sulfínilo ou sulfonilo), (amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoil inferior-amino)-alcoxi inferior-alquil inferior-(tio, sulfínilo ou sulfonilo), (hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior)-alquil inferior-amino-alquilo inferior-(tío, sulfínilo ou sulfonilo), (amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoil inferior-amino)-alquil inferior-amino-alquil inferior-(tio, sulfínilo ou sulfonilo), carboxi-alquil inferior-tio, alcoxi inferior-carbonil-alquil inferior-tio, aminocarbonil-alquil inferior-tio, N-alquil inferior-aminocarbonil-alquil inferior-tio, N,N-di-alquil inferior-aminocarbonil-alquil inferior-tio, halogénio, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil inferior-aminocarbonilo, N-[(hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior)-alquil inferior]-aminocarbonilo, N-[(amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoil inferior-amino-alquil inferior-aminocarbonilo, N-[(piperidinil, piperazinil, morfolinil ou pirrolidinil)-alquil inferior-aminocarbonilo, N-[(imidazolil, triazolil, piridil, pirimidinil ou pirrolil—alquil inferior-aminocarbonilo, N-(hidroxissulfonil-alquil inferior)-aminocarbonilo, N,N-di-alquil inferior-aminocarbonilo, ciano, amidino, formamidino e guanidino; R2 é hidrogénio, alquilo inferior ou halogénio; e R3 é fenilo 0 qual é não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes a partir do grupo consistindo em alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fenilo, hidroxilo, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, Q-C3 alquilenodioxi, ciano e halogénio; com a condição de que R3 seja diferente de fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo e 4-clorofenilo se R2 for hidrogénio e R! for fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo ou 4-iodofenilo; c seus sais, processos para a preparação desses compostos, composições farmacêuticas que contêm esses compostos, e a utilização desses compostos para o tratamento terapêutico do organismo humano ou animal ou para a preparação de composições farmacêuticas.

No contexto do presente pedido de patente, os termos gerais acima e abaixo usados tem, dc preferência, os significados que se seguem: o prefixo "inferior" designa um radical tendo até e incluindo 7, e em particular até e incluindo 4, átomos de carbono.

Alquilo inferior é, por exemplo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo ou n-heptilo, de preferência etilo ou metilo.

Halogénio é, por exemplo, cloro, bromo ou flúor, mas pode também ser iodo.

Halo-alquilo inferior é, por exemplo, halometilo, por exemplo clorometilo, ou, por exemplo, trifluorometilo.

Alcanoílo inferior é, por exemplo, acetilo, propionilo ou pivaloílo, mas pode também ser, por exemplo, formilo.

Hidroxissulfonilo é o grupo -S03H. Aminocarbonilo é -CONH2. Amidino é -C(=NH)-NH2, formamidino é -NH-CH(=NH) e guanidino é -NH-C(=NH)-NH2.

Em substituintes que contêm grupos tais como hidroxi-alcoxi -5-

iriferior, amino-alcoxi inferior, hidroxi-alquil inferi oi-arriino, amino-alquil inferior-amino, hidroxi-alquil inferior-tio ou amino-alquil inferior-tio, os dois heteroátomos estão de preferência cada um deles separado por pelo menos dois átomos de carbono, noutras palavras: a porção alquilo inferior é em cada caso de preferência seleccionada de modo a que haja pelo menos dois átomos de carbono entre os dois heteroátomos.

Azacicloalquilo é um radical cicloalquilo tendo 3-8, em particular 5-7, átomos no anel, em que pelo menos um dos átomos do anel é um átomo de azoto. Azacicloalquilo pode adicionalmente conter ainda heteroátomos no anel, por exemplo N, O ou S; ou seja, por exemplo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo ou pirrolidinilo.

Aza-heteroarilo é um radical aromático tendo 3-7, em particular 5-7, átomos no anel, em que pelo menos um dos átomos do anel é um átomo de azoto. Aza-heteroarilo pode adicionalmente conter outros heteroátomos no anel, por exemplo, N, O ou S. Pode também ser parcialmente saturado. Aza-heteroarilo é, por exemplo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo ou pirrolilo.

Radicais tais como piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo e pirrolilo podem estar ligados por meio de um átomo de azoto do anel ou por um átomo de carbono do anel; radicais tais como piridilo ou pirimidinilo estão de preferência ligados por meio de um átomo de carbono.

Como é sabido, os radicais azacicloalquilo ligados por meio de um átomo de azoto do anel, que são preferidos, são designados como piperidino, piperazino, morfolino, pirrolidino, etc.

Sais de compostos da fórmula I sao em particular sais farmaceuticamente aceitáveis, principalmente sais de adição de ácido com ácidos minerais apropriados, tais como ácidos halídricos, ácido sulfurico ou ácido fosfórico, por exemplo hidrocloretos, hidrobrometos, sulfatos, sulfatos ou fosfatos dc hidrogénio, sais com ácidos sulfónicos apropriados alifáticos ou aromáticos ou ácidos sulfãmicos N-substituídos, por exemplo metanossulfonatos, benzcnossulfonatos, p-toluenossulfonatos ou N-ciclo-hexilsulfamatos (ciclamatos), ou sais com ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tais como ácidos alcanocarboxílicos inferiores ou ácidos dicarboxílicos alifáticos os quais podem ser insaturados ou hidroxilados, por exemplo acetatos, oxalatos, malonatos, maleatos, fumaratos, tartaratos ou citratos.

Se os compostos da fórmula I contiverem um grupo acídico, serão também possíveis sais correspondentes com bases, por exemplo sais correspondentes de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo sais de sódio, potássio ou magnésio, sais de metal de transição farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais de zinco ou de cobre, ou sais com amoníaco ou aminas orgânicas, tais como aminas cíclicas, tais como mono-, di- ou tri-alquil inferior-aminas, tais como hidroxi-alquil inferior-aminas, por exemplo mono-, di- ou tri-hidroxi-alquil inferior-aminas, hidroxi-alquil inferior-alquil inferior-aminas ou poli-hidroxi-alquil inferior-aminas. Aminas cíclicas são, por exemplo, morfolina, tiomorfolina, piperidina ou pirrolidina. Mono-alquil inferior-aminas apropriadas são, por exemplo, etilamina e t-butilamina., di-alquil inferior-aminas apropriadas, por exemplo, dietilamina e di-isopropilamina e tri-alquil inferior-aminas apropriadas são por exemplo, trimetilamina e trietilamina. Hidroxi-alquilaminas inferiores correspondentes são, por exemplo, mono-, di- e trietanolamina; hidroxi-alquil inferior-alquil inferior-aminas são, por exemplo, N,N-dimetil-amino- e Ν,Ν-dietilaminoetanol. Compostos da fórmula I tendo um grupo acídico, por exemplo carboxilo, e um grupo básico, por exemplo amino, podem -7- lambém existir, por exemplo, sob a forma de sais internos, isto é numa forma zwitteriónica, ou uma parte da molécula pode existir sob a forma de um sal interno, e uma outra parte sob a forma de um sal normal. Sais que são inapropriados para utilizações farmacêuticas são também incluídos, visto estes poderem ser usados, por exemplo, para o isolamento ou purificação de compostos I livres e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos da fórmula I apresentam propriedades farmacológicas úteis. Em particular, inibem a actividade da proteína tirosina quinase pp60c'src em concentrações entre cerca de 0,001 e cerca de 10 μΜ [descrição do teste: K. Farley et al., Anal. Biochem. 203 (1992) 151-157; enzima purificado - tal como é descrito em N.B. Lydon et al., Biochem. J 287 (1992) 985-993 - é aqui usada]. t E sabido que tanto uma modificação específica no gene c-src, que leva à eliminação de c-src, como a inibição da actividade da proteína tirosina quinase pp60c"src afecta a capacidade de reabsorção do osso dos osteoclastos [eliminação de c-src por manipulação genética: ver, por exemplo, P. Soriano et al., Cell 64 (1991) 693-702; inibição da actividade da proteína tirosina quinase pp60c src: ver, por exemplo, B.F. Boyce et al., J. Clin. Invest. 90 (1992) 1622-1627; T. Yoneda et al., J. Clin. Invest. 91 (1993) 2791-2795].

Tomando em consideração a sua acção inibidora sobre a proteína tirosina quinase pp60c_src, os compostos da fórmula I são capazes de inibir a capacidade de reabsorção óssea dos osteoclastos. Isto pode ser demonstrado, por exemplo, no chamado ensaio de corte de osso em cortes de osso cortical de gado bovino usando osteoclastos de rato em concentrações varaindo entre cerca de 0,001 e cerca de 10 μΜ [o ensaio do corte de osso é descrito, por exemplo, em Biochem. Biophys. Res. Comm. 188 (1992) 1097-1103]. Os compostos da -8- íormUla I ao mesmo tempo inibem a formação de orifícios de reabsorção característicos em cortes de osso in vitro.

In vivo, a actividade dos compostos da fórmula I pode ser demonstrada, por exemplo, no modelo de Hock no rato. Neste teste, os compostos da fórmula I - numa única administração por via oral por dia em concentrações variando entre cerca de 1 e cerca de 100 mg/kg em peso corporal -inibem completamente ou pelo menos parcialmente durante 3-4 semanas a perda de osso que é produzida em ratos por ovariectomia [o "Hock model" é descrito, por exemplo, em Metab. Bone Dis. 5 (1984) 177-181].

Os compostos da fórmula I são assim altamente apropriados para o tratamento de doenças que respondem a inibição da actividade da proteína tirosina quinase pp60csrc. A osteoporose, em particular, pode ser aqui mencionada, e também outras doenças no decurso das quais a reabsorção do osso por osteoclastos desempenha um papel, por exemplo hipercalcémia induzida por tumor, Doença de Paget ou o tratamento de metástases ósseas, e também processos inflamatórios em articulações e ossos e processos degenerativos em tecido cartilagíneo. Além disso, os compostos da fórmula I são úteis para o tratamento de tumores benignos ou malignos que respondem a inibição da proteína tirosina quinase pp60c'src, por exemplo cancro da mama (carcinoma da mama) ou cancro do intestino (carcinoma do colon). Estes compostos são capazes de causar regressão do tumor e evitar a metastização do tumor e o crescimento de micrometástases. Os compostos da fórmula I são também úteis no tratamento de afecções cardiovasculares, por exemplo a trombose.

Os compostos da fórmula I também inibem a actividade de outras proteínas tirosina quinases não receptoras, por exemplo (a) outros membros da família src, por exemplo Ick e fyn, (b) Abl quinase e (c) ZAP70 quinase. Além ç -9- disso, os compostos da fórmula I também inibem a actividade do reeeplor de proteínas tirosina quinases, por exemplo (a) da família EGF, por exemplo o receptor EGF, c-erbB2, c-erbB3 e c-erbB4, e (b) da família PDGF, por exemplo, o receptor PDGF, CSF-1, Kit, VEGF e FGF. Tendo em vista estas acções, os compostos da fórmula I podem também ser utilizados para imunomodulação e para o tratamento de afecções do sistema imunitário, por exemplo na inflamação ou no transplante de orgãos. São ainda apropriados para o tratamento de afecções (hiper)proliferativas, por exemplo psoriase, tumores, carcinomas e leucemias, e na fibrose e reestenose. Os compostos da fórmula I podem também ser usados no tratamento de afecções do sistema nervoso central ou periférico se estiver envolvida uma transmissão de sinal por pelo menos uma proteína tirosina quinase. O invento relaciona-se principalmente com compostos da fórmula I, em que

Ri é fenilo que é não substituído ou substituído por um substituinte de entre o grupo consistindo em alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcanoiloxi inferior-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquil inferior-amino-alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior, (piperidinil, piperazinil, morfolinil ou pirrolidinil)-alquilo inferior, (imidazolil, triazolil, piridil, pirimidinil, ou pirrolil)-alquilo inferior, hidroxi-alquil inferior-amino-alquilo inferior, amino-alquil inferior-amino-alquilo inferior, (piperidinil, piperazinil, morfolinil ou pirrolidinil)-alquil inferior-amino-alquilo inferior, (imidazolil, triazolil, piridil, pirimidinil ou pirrolil)-alquil inferior-amino-alquilo inferior, mercapto-alquilo inferior, alquil inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil)-alquilo inferior, hidroxi-alquil inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil)-alquilo inferior, amino-alquil inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil)-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi inferior, C1-C3 alquilenodioxi, fenil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior- - 10- ν" ·*Ν

Lr. t < alcoxi inferior, aloanoiloxi inferior-alcuxi inferior, amiiio-alcoxi inferior, alquil inferior-amino-alcoxi inferior, di-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, (piperi-dinil, piperazinil, morfolinil ou pirrolidinil)-alcoxi inferior, (imidazolil, triazolil, piridil, pirimidinil ou pirrolil)-alcoxi inferior, hidroxi-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, amino-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, (piperidinil, piperazinil, morfolinil ou pirrolidinil)-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, (imidazolil, triazolil, piridil, pirimidinil ou pirrolil)-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, hidroxissulfonil-alcoxi inferior, amino, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, mercapto, alquil inferior-(tio, sulfmilo ou sulfonilo), hidroxi-alquil inferior-(tio, sulfínilo ou sulfonilo), amino-alquil inferior-(tio, sulfinilo ou sulfonilo), halogénio, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil inferior-aminocarbonilo, N-(hidroxi-alquilo inferior)-aminocarbonilo, N-(amino-alquilo inferior)-aminocar-bonilo, N-[(piperidinil, piperazinil, morfolinil ou pirrolidinil)-alquil inferior]-aminocarbonilo, N-[(imidazolil, triazolil, piridil, pirimidinil ou pirrolil)-alquil inferior]-aminocarbonilo, N-(hidroxissulfonil-alquilo inferior)-aminocarbonilo, N,N-di-alquil inferior-aminocarbonilo e ciano; e R.2 e R3 são tal como foram acima definidos; com a condição de que R3 seja diferente de fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo e 4-clorofenilo se R2 for hidrogénio e Ri for fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo ou 4-iodofenilo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O invento relaciona-se em particular com os compostos da fórmula 1, em que

Ri é fenilo o qual é nâo substituído ou substituído por um substituinte de entre o grupo consistindo em alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquil inferior-amino-alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior, (pirimidinil, piperazinil ou morfolinil)-alquilo inferior, (imidazolil, triazolil, piridil ou pirrolil)-alquilo inferior, hidroxi-alquil inferior-amino-alquilo inferior, amino-alquil inferior-amino-alquilo inferior, (pirimidinil, piperazinil ou tnorfolinil)-alquil inferior-amino-alquilo inferior, (imidazolil, triazolil, piridil ou pirrolil)-alquil inferior-amino-alquilo inferior, mercapto-alquilo inferior, alquil inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil)-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil)-alquilo inferior, amino-alquil inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil)-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi inferior, C1-C3 alquilenodioxi, fcnilo-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior), amino-alcoxi inferior, alquil inferior-amino-alcoxi inferior, di-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, (pirimidinil, piperazinil ou morfolinil)-alcoxi inferior, (imidazolil, triazolil, piridil ou pirrolil)-alcoxi inferior, hidroxi-alquil inferioramino-alcoxi inferior, amino-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, (pirimidinil, piperazinil ou morfolinil)-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, (imidazolil, triazolil, piridil ou pirrolil)-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, hidroxissulfonil-alcoxi inferior, amino, pirimidinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, pirrolilo, mercapto, alquil inferior-(tio, sulfinilo ou sulfonilo), hidroxi-alquil inferior-(tio, sulfinilo ou sulfonilo), amino-alquil inferior-(tio, sulfinilo ou sulfonilo), halogénio, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil inferior-aminocarbonilo, N-(hidroxi-alquil inferior)-aminocarbonilo, N-(amino-alquil inferior)-aminocarbonilo, N-[(pirimidinil, piperazinil ou morfolinil)-alquilo mferior]-aminocarbonilo, N-[(imidazolil, triazolil, piridil ou pirrolil)-alquil inferior]-aminocarbonilo, N-(hidroxissulfonil-alquil inferior-aminocarbonilo, N,N-di-alquil inferior-aminocarbonilo e ciano; R2 é tal como foi acima definido; e -12- R3 é R3' o qual é fenilo que é não substituído ou substituído por um substituinle de entre o grupo consistindo em alquilo inferior, fenilo, hidroxilo, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, C1-C3 alquilenodioxi, ciano e halogénio; com a condição de que R3 seja diferente de fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo e 4-clorofcnilo se R2 for hidrogénio e R3 for fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo ou 4-iodofenilo; e seus sais farmaceuticamente aceitável.

Sub-grupos de um grupo de compostos da fórmula I que são em cada caso a ser realçados são: (a) Compostos da fórmula I em que Ri é fenilo o qual é não substituído ou monosubstituído na posição 3 ou 4; (b) compostos da fórmula I em que Rt é fenilo o qual é monosubstituído na posição 3; (c) compostos da fórmula I em que Ri é fenilo o qual é monosubstituído na posição 3 ou 4 por 1-imidazolilo-alcoxi inferior; (d) compostos da fórmula I em que R3 é fenilo o qual é substituído na posição 3 ou 4 por hidroxilo e caso seja desejado transporta mais 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi inferior e halogénio; (e) compostos da fórmula I em que R3 é fenilo o qual é monosubstituído na posição 3 ou 4 por hiroxilo; (f) compostos da fórmula I em que R3 é fenilo o qual (1) é monosubstituído na posição 3 por metoxi ou cloro, ou (2) é monosubstituído na posição 3 ou 4 por alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fenilo, hidroxilo, C2-C7 alcoxi, fenil-alcoxi inferior, ciano,flúor ou bromo, ou (3) é di- ou tri-substituído por dois ou três substituintes de entre 0 grupo consistindo em alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fenilo, hidroxilo, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, ciano e halogénio. -13- O invento relaciona-se especialmente com os compostos específicos e seus sais descritos nos exemplos.

O invento relaciona-se ainda com a utilização de compostos da fórmula I

(0 em que

Rj, R2 e R3 são tal omo foram acima definidos; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (para a preparação de um medicamento) para o tratamento de doenças que respondem à inibição da actividade da proteína tirosina quinase pp60csrc. O invento relaciona-se particularmente com a utilização de compostos da fórmula I em que Ri é fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo ou 4-iodofenilo, R2 é hidrogénio e R3 é fenilo, 4-metoxifenilo ou 4-clorofenilo, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos da fórmula I podem ser preparados de um modo conhecido per se, por exemplo:

(a) submetendo um composto da fórmula II -14-

a uma reacção de encerramento do anel com síntese do anel pirimidina, ou (b) submetendo um composto da fórmula III

a uma reacção de encerramento de anel com síntese do anel pirimidina, ou (c) fazendo reagir um composto da fórmula IV

caso seja desejado após activação preliminar, com um reagente de aminação; e, caso seja desejado, convertendo um composto da fórmula I num outro composto da fórmula I, e/ou, caso seja desejado, convertendo um sal resultante no com- -15- posto livre ou num outro sal, e/ou, caso seja desejado, convertendo um composto livre resultante da fórmula I tendo propriedades formadoras de sal num sal.

Na descrição dos processos mais detalhada que se segue, os símbolos R1-R3 são cada um deles tal como foi definido na fórmula I, se não for referido de um modo diferente.

Processo (al: A reacção do processo (a) corresponde à ciclização, a qual é conhecida per se, de 2-amino-3-cianopirroles em 4-aminopirrolo[2,3-d]pirimi-dinas (ver, por exemplo, H. Pichler et al., Liebigs Ann. Chem. 1986, 1485-1505). Possíveis reagentes de ciclização são, por exemplo, (1) formamida ou (2) 1. ortoformato de trialquilo/2. amoníaco. A ciclização dos compostos da fórmula Π com formamida é de preferência realizada a uma temperatura elevada, por exemplo a 160°C, e vantajosamente com adição de uma pequena porção de DMF e ácido fórmico. A reacção dos compostos da fórmula II com ortoformatos de trialquilo para dar origem às alcoxiformimidatos correspondentes que são formadas como intermediários é normalmente realizada a temperaturas não tão altamente elevadas, por exemplo 80-120°C. Como regra, a ciclização dos últimos com NH3 é então realizada de novo a temperaturas mais elevadas, por exemplo a 130°C num autoclave.

Os compostos da fórmula II são de preferência preparados usando uma das sínteses conhecidas de pirrole. Esses compostos são obtidos, por exemplo, por reacção de um composto da fórmula lia R1 -16- com malononitrilo, de preferência na presença de uma base, por exemplo etóxido de sódio/etanol.

Os compostos da fórmula lia, por seu lado, podem ser preparados, por exemplo, por reacção de um composto R3-C(=0)-CH(-R2)-Hal [Hal = halogénio], isto é por exemplo brometo ou cloreto de fenacilo, com um composto H2N-R], por exemplo anilina, de preferência na presença de uma base, por exemplo carbonato de sódio/etanol ou trietilamina/tolueno.

Processo (b): O encerramento do anel dando origem à correspondente 4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidina é realizado, por exemplo, na presença de bases apropriadas, por exemplo etóxido de sódio/etanol, de preferência a uma temperatura elevada, por exemplo 80°C [ver, por exemplo, E.C. Taylor et al., J. Amer. Chem. Soc. 87 (1965) 1995-2003].

Os compostos amidina da fórmula III podem ser preparados, por exemplo, a partir dos compostos amino correspondentes da fórmula II de acordo com síntese de amidina conhecidas, por exemplo por reacção primeiro com ortoformato de trietilo, de preferência a uma temperatura elevada, e em seguida com amoníaco, de preferência à temperatura ambiente.

Processo (c): São conhecidos vários métodos para a conversão de 4-hidroxipirrolo[2,3-d]-pirimidinas em 4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidinas. Os compostos da fórmula IV podem assim ser convertidos de um modo intermediário, por exemplo por reacção com um agente de halogenação, por exemplo PCI5 ou POCI3, em derivados 4-halo, os quais são então feitos reagir ainda com amoníaco. Outro método consiste em derivatizar os compostos da fórmula IV primeiro com um haleto de sulfonilo, por exemplo cloreto de tosilo, mesilo ou trifluorometil-sulfonilo, e em seguida fazendo-os reagir com amoníaco. - 17-

Os compostos da fórmula IV podem ser preparados, por exemplo, a partir dos compostos correspondentes da fórmula II por encerramento do anel, por exemplo com ácido fórmico, de preferência a uma temperatura elevada, por exemplo a 160°C. Um outro método para a preparação de compostos da fórmula IV consiste em primeiro ciclizar um composto da fórmula lia com éster mononitrilo monoalquilo de ácido malónico para dar origem ao correspondente pirrole-3-carboxilato de alquilo da fórmula IVa

COO-Alk NHj (IVa) (Alq = alquilo, por exemplo etilo). Isto é ainda ciclizado, por exemplo por reacção com formamida a 160° c, para dar origem a 4-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina da fórmula IV.

Compostos da fórmula I podem ser convertidos noutros compostos da fórmula I.

Substituintes no radical arilo Rj podem assim ser convertidos, por exemplo de um modo conhecido per se, um no outro.

Halo-alquilo inferior, por exemplo clornmetilo, por exemplo, pode ser feito reagir de acordo com uma reacção de substituição nucleofílica, por exemplo com alcanois inferiores substituídos ou não substituídos, alcano inferior-tiois ou alquil inferior-aminas, sendo obtido alcoxi inferior-alquilo inferior não substituído ou substituído, alquil inferior-tioalquilo inferior ou alquil inferior-

-18- amino-alquilo inferior.

Hidroxilo pode ser feito reagir, por exemplo, com halo-alcanos inferiores substituídos ou não substituídos, sendo obtido alcoxi inferior substituído ou não substituído. Hidroxilo pode também ser feito reagir, por exemplo, primeiro com um di-halo-alcano inferior, por exemplo l-bromo-2-cloroetano, sendo obtido omega-halo-alcoxi inferior; isto pode ser feito reagir de um modo análogo ao que foi acima descrito com alcanois inferiores substituídos ou não substituídos, alcano inferior-tiois ou alquil inferior-aminas de acordo com uma reacção de substituição nucleofílica, sendo obtidos alcano inferior-tiois ou alquil inferior-aminas de acordo com uma reacção de substituição nucleofílica, alcoxi inferior-alcoxi inferior substituído ou não substituído, alquil inferior-tio -alcoxi inferior ou alquil inferior-amino-alcoxi inferior.

De um modo análogo a hidroxilo, mercapto pode também ser alquilado tal como foi descrito no parágrafo anterior.

Grupos alquil inferior-tio podem ser convertidos em grupos alquil inferior-sulfinilo ou alquil inferior-sulfonilo por oxidação de um modo controlado.

Grupos amino e grupos hidroxilo podem ser acilados de um modo conhecido, sendo obtidos, por exemplo, grupos alcanoil inferior-amino e alcanoiloxi inferior.

Radicais de ácido carboxílico podem ser convertidos em derivados do ácido carboxílico, por exemplo alcoxi inferior-carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil inferior-aminocarbonilo, N,N-di-alquil inferior-aminocarbonilo, ciano ou amidino, de acordo com métodos de derivatização conhecidos, por exemplo esteriflcação ou formação dc amida. Rcciprocamcnte, derivados de ácido carboxílico podem também ser convertidos em ácidos carboxílicos livres, por exemplo por hidrólise.

Compostos da fórmula I em que R2 é hidrogénio podem ser convertidos em compostos da fórmula I em que R2 é halogénio por reacção com um agente de halogenação, por exemplo uma N-halossuccinimida.

Se quaisquer intermediários contiverem grupos reactivos, por exemplo grupos carboxilo, hidroxilo, mercapto ou amino, estes poderão ser temporariamente protegidos por grupos protectores rapidamente removíveis. A escolha de grupos protectores apropriados, a sua introdução e remoção são conhecidas per se e são descritas, por exemplo, em J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973.

Sais de compostos I podem ser preparados de um modo conhecido per se. Sais de adição de ácido dos compostos I são assim obtidos, por exemplo, tratando-os com um ácido apropriado ou com um reagente de permuta de iões apropriado e sais com bases são obtidos tratando-os com uma base apropriada ou com um reagente de permuta de iões apropriado. Sais de compostos da fórmula I podem ser convertidos em compostos I livres de um modo habitual, sais de adição de ácido podem ser convertidos, por exemplo, tratando-os com um agente básico apropriado ou com um reagente de permuta de iões apropriado e sais com bases podem ser convertidos, por exemplo, tratando-os com um ácido apropriado ou com um reagente de permuta de iões apropriado.

Sais de compostos I podem ser convertidos de um modo conhecido per se noutros sais de compostos I, sais de adição de ácido, por exemplo, podem ser convertidos noutros sais de adição de ácido, por exemplo tratando um sal de -20-

um ácido orgânico, tal como hidrocloreto, com um sal metálico apropriado, tal como um sal de sódio, bário ou prata, de um ácido, por exemplo com acetato de prata, num solvente apropriado no qual se forma um sal inorgânico, por exemplo cloreto dc prata, é insolúvel e assim separa-se da reacção da mistura.

Dependendo do processo e das condições da reacção, os compostos I apresentando propriedades formadoras de sal podem ser obtidos numa forma livre ou sob a forma de sais.

Como um resultado da relação íntima entre o composto I sob forma livre e sob a forma dos seus sais, aqui anteriormente e aqui a seguir o composto I livre ou seus sais são julgados de um modo análogo e apropriadamente quando seja apropriado como significando também os sais correspondentes ou o composto I livre.

Os compostos I incluindo os seus sais ou compostos formadores de sal podem também ser obtidos sob a forma dos seus hidratos e/ou incluírem outros solventes, por exemplo solventes que podem ser usados para a cristalização de compostos existindo sob uma forma sólida.

Os compostos I e seus sais podem existir, dependendo da escolha das substâncias de partida e processos, sob a forma de um dos possíveis isómeros ou sob a forma de uma sua mistura. Neste caso, diastereómeros puros, por exemplo, podem ser obtidos sob a forma de isómeros puros. De um modo correspondente, misturas de diastereómeros, por exemplo, podem existir sob a forma de misturas de isómeros. Misturas de isómeros de compostos I sob uma forma livre ou sob uma forma salina de acordo com o processo ou que possam ser obtidos de outros modos podem ser separadas nos componentes de um modo habitual, por exemplo de um modo conhecido por cristalização fraccionada, destilação e/ou cromatografía tendo como base as diferenças físicoquímicas dos constituintes. O isómero mais activo é vantajosamente isolado. O invento também se relaciona com as apresentações do processo de acordo com o qual o material de partida usado é um composto que se pode obter em qualquer estádio do processo sob a forma de um produto intermediário e os passos que faltam são realizados ou então é usada uma substância de partida sob a forma de um derivado ou sal ou, em particular, formada nas condições da reacção.

No processo do presente invento, essas substâncias de partida e produtos intermediários, em cada caso sob uma forma livre ou sob uma forma salina, são de preferência usadas que levam aos compostos I ou seus sais descritos como sendo particularmente úteis no início. Novas substâncias de partida e produtos intermediários, em cada caso sob uma forma livre ou sob uma forma salina, para a preparação dos compostos I ou seus sais, sua utilização e processos para a sua preparação de um modo semelhante formam um assunto do invento, sendo a variável R tal como foi definida para os compostos I.

De um modo semelhante o invento relaciona-se com a utilização dos compostos I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de condições e afecções alérgicas, de preferência sob a forma de preparações farmacêuticas aceitáveis, em particular num método para o tratamento terapêutico do animal ou do organismo humano, e para um tal tratamento médico.

De um modo semelhante o invento relaciona-se com composições farmacêuticas que contêm um composto I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como ingrediente activo, e com processos para a sua preparação. Estas composições farmacêuticas são, por exemplo, as composições para administração -22- enlérica, tal como, em particular, a via ural, e também a rectal, as composições para administração parentética e as composições para administração local a mamíferos de sangue quente, em particular ao ser humano, estando o ingrediente farmacologicamente activo contido no seu próprio ou juntamente com excipientes farmacêuticos habituais. As composições farmacêuticas contêm (em percentagens em peso), por exemplo, entre cerca de 0,001% e 100%, de preferência entre cerca de 0,1% e cerca de 50%, do ingrediente activo.

Composições farmacêuticas para administração entérica ou parentética são, por exemplo, as composições em formas de dosagem unitárias, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios, e também ampolas. Estes são preparados de um modo conhecido per se, por exemplo por meio de mistura convencional, granulação, revestimento com açúcar, processos de dissolução ou liofílização. Composições farmacêuticas para administração por via oral podem assim ser obtidas combinando o ingrediente activo com veículos sólidos, se desejado granulando uma mistura obtida e processando a mistura ou grânulos, se desejado ou necessário, após adição de excipientes apropriados, para dar origem a comprimidos ou a núcleos de comprimidos revestidos com açúcar.

Veículos apropriados são, em particular, agentes de enchimento, tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato de tricálcio ou fosfato de cálcio e hidrogénio, e também agentes de ligação, tais como pastas de amido, usando, por exemplo, amido de milho, trigo, arroz ou batata, gelatina, tragacanto, metilcelulose e/ou polivinilpirrolidona, e, se desejado, agentes de desintegração, tais como os amidos acima mencionados, e também amido de carboximetilo, polivinilpirrolidona com ligação cruzada, agar ou ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio. Excipientes são principalmente -23- rcguladorcs do fluxo e lubrificantes, por exemplo ácido salicílico, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como estearato de magnésio ou cálcio,e/ou polietilenoglicol. Núcleos de comprimidos revestidos com açúcar são proporcionados com, caso sejam desejados, revestimentos entéricos, usando, inter alia, soluções concentradas de açúcar as quais, se desejado, contêm goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno gçlcol e/ou dióxido de titânio, soluções de revestimento em solventes orgânicos apropriados ou misturas de solventes ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose apropriadas, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Corantes ou pigmentos, por exemplo para a identificação ou para a caracterização de várias doses de ingredientes activos, podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de comprimidos revestidos com açúcar.

Outras preparações farmacêuticas administráveis por via oral são cápsulas de gelatina dura e moles, cápsulas seladas feitas de gelatina e um agente de amaciamento, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter o composto activo sob a forma de grânulos, por exemplo numa mistura com agentes de enchimento, tais como lactose, agentes de ligação, tais como amidos, e/ou lubrificantes, tais como talco ou estearato de magnésio, e, caso seja desejado, agentes de estabilização. Em cápsulas moles, o ingrediente activo é de preferência dissolvido ou suspenso em líquidos apropriados, tais como óleos gordos, parafina líquida ou polietilenoglicois líquidos, sendo do mesmo modo possível adicionar estabilizadores.

Composições farmacêuticas administráveis por via rectal apropriadas são, por exemplo, supositórios que consistem numa combinação do ingrediente activo com uma base para supositório. Bases apropriadas para supositórios são, por exemplo, triglicerídeos sintéticos, hidrocarbonetos -24- parafmicos, pulielilenoglicois ou akanois superiores. Além disso, podem também ser usadas cápsulas de gelatina para via rectal que contêm uma combinação do composto activo com uma substância base. Substâncias básicas possíveis são, por exemplo, triglicéridos líquidos, polietilenoglicois ou hidrocarbonetos parafmicos.

Para administração parentérica, soluções aquosas de um ingrediente activo sob uma forma solúvel na água, por exemplo de um sal solúvel na água, são principalmente apropriados, e também suspensões do ingrediente activo, como seja apropriado suspensões oleosas para injecção, solventes ou veículos lipofílicos apropriados, tais como óleos gordos, por exemplo óleo de gergelim, ou ésteres de ácido gordo sintético, por exemplo sendo usado oleato de etilo ou triglicéridos, ou suspensões aquosas para injecção que contêm substâncias que fazem aumentar a viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano, e, se desejado, também agentes de estabilização.

Composições farmacêuticas para administração local são, por exemplo, loções, cremes e unguentos para o tratamento tópico da pele, isto é emulsões do tipo óleo em água ou do tipo água em óleo líquidas ou semí-sólidas, unguentos gordos que não têm água, pastas, isto é cremes e unguentos contendo constituintes em pó que absorvem secreção, geles que são aquosos, que têm pouca água ou que não têm água e que consistem em materiais que formam geles, dilatáveis, espumas, isto é emulsões do tipo óleo em água presentes em fornia aerosol, que são administrados a partir de recipientes sob pressão, e tinturas contendo uma base aquosa-etanólica, que em cada caso podem conter outros excipientes farmacêuticos habituais, tais como conservantes. As composições farmacêuticas para administração local são preparadas de um modo conhecido per se misturando o ingrediente activo com os excipientes farmacêuticos, por exemplo dissolvendo ou levando a suspensão o ingrediente activo na base ou numa sua parte, caso seja necessário. Para a preparação de emulsões em que o -25- vi V i ingrediente activo é dissolvido numa das fases líquidas, como uma regra o ingrediente activo é dissolvido nesta antes da emulsificação; para a preparação de suspensões em que o ingrediente activo é suspenso na emulsão, o ingrediente é misturado com uma parte da base após emulsificação e o resto da formulação é então adicionado. A dose do ingrediente activo pode depender de vários factores, tais como eficácia c duração da eficácia do ingrediente activo, gravidade da doença a ser tratada ou seus sintomas, processo de administração, espécies de animais de sangue quente, sexo, idade, peso e/ou condição individual do animal de sangue quente. No caso normal, para um animal de sangue quente com cerca de 75 kg em peso, deverá ser feita, por exemplo, uma estimativa de uma dose por via oral diária de cerca de 1 mg a cerca de 1.000 mg, em particular entre cerca de 5 e cerca de 200 mg. Isto pode ser administrado, por exemplo, como uma dose única ou em várias sub-doses, por exemplo de 10 a 100 mg.

Os exemplos que se seguem ilustram o invento acima descrito.

As temperaturas são indicadas em graus Celsius; éter = éter dietílico, AE = acetato de etilo; THF = tetra-hidrofurano; DMF = N,N-dimetilformamida; hexano significa uma mistura de isómeros de vários hexanos (Fluka); ER = evaporador rotativo; TA = temperatura ambiente; AV = alto vácuo; h = hora(s).

Exemplo de referência 1: 5.7-Difenil-4-aminopiirolor2.3-dlpirimidina 20 g de l,4-difenil-2-amino-3-cianopirrole são aquecidos sob refluxo durante 2,5 horas em 400 ml de ortoformato de etilo e 2 ml de anidrido acético. A mistura é então concentrada num ER e o resíduo é cristalizado a partir -26- de éler/éter de petróleo. É obtido l,4-difeiiil-2-(N-eLuxi-íbímiinidato)-3-cianopirrole tendo um ponto de fusão de 90-92°C. 18 g de l,4-difenil-2-(N-etoxiforminiidato)-3-cianopirrole são dissolvidos em 150 ml de etanol quente e a solução é tratada à TA com 250 ml de amoníaco em etanol (8%) e deixada repousar durante a noite. O sólido formado é filtrado e seco, sendo obtido l,4-difenil-2-(N-formamidino)-3-cianopirrole tendo um ponto de fusão de 195°C.O líquido mãe é concentrado até dois terços, é arrefecido até 0°C e filtrado, sendo em seguida obtido mais l,4-difenil-2-(N-formamidino)-3-cianopirrole tendo um ponto de fusão de 195°C. 500 ml de amoníaco em 8% de etanol e 14 g de l,4-difenil-2-(N-formamidino)-3-ciano-pirrole são aquecidos a 130°C durante 4 horas num autoclave. Após arrefecimento até à TA, o produto precipitado é separado por filtração. O líquido mãe é conventrado até dois terços e é arrefecido até 0°C e filtrado, sendo obtido mais produto. O produto é dissolvido quente em etanol/clorofórmio, e a solução é tratada com carvão activo e é filtrada. O clorofórmio é eliminado lentamente num ER, separando-se por cristalização 5,7-difenil-4-aminopinOle[2,3-d]pirimidina pura. Após filtração e secagem sob AV, é obtida 5,7-difenil-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um ponto de fusão de 200-201°C. *H RMN (CDC13): delta (ppm) = 5,4 (s lg, 2H), 7,3-7,6 (m, 9H), 7,8 (d, 2H), 8,35 (s, 1H). (a) 1.4-Difenil-2-amino-3-cianopinOle: 3 g de sódio são dissolvidos em 300 ml de etanol e subsequentemente em 7,6 g de malononitrilo e em seguida são adicionados à TA 20 g de 2'-(fenilamino)acetofenona e a mistura é aquecida a 80°C durante 1,25 horas. A mistura é então tratada a quente com água até ficar turva e é arrefecida, e o produto é separado por cristalização. Após filtração e secagem sob AV, é obtido l,4-difenil-2-amino-3-cianopirrole tendo um ponto de -27- fusâo de 135°C. (b) 2,-Fcnilaminoacetofenona: 40 g de brometo de fenacilo e 20 ml de anilina são agitados a 70°C durante 3 horas em 500 ml de etanol na presença de 80 g de NajCO-,. A mistura é arrefecida, tratada com água e filtrada. Os cristais são dissolvidos cm cloreto de metileno, sendo em seguida lavados com água, secos sobre MgSO.i c concentrados até dois terços. Depois da adição de éter de petróleo o produto scpara-sc por cristalização e, após filtração e secagem sob AV, é obtida 2'-(fcnilamino)acetofenona tendo um ponto de fusão de 95°C.

Exemplo 2: 5.7-Difenil-6-metil-4-amino-pirrolor2.3-dlpirimidina 0,8 g de l,4-difenil-5-metil-2-amino-3-cianopirrole é aquecido a 190°C durante 2,5 horas sob uma atmosfera de azoto em 1 ml de formamida. Após arrefecimento até à TA, a mistura é dissolvida numa pequena porção de cloreto de metileno e é cromatografada sobre gel de sílica (cloreto de metileno/metanol 20:1). Após cristalização a partir de éter, é obtida 5,7-difenil-6-metil-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um ponto de fusão de 170-172°C. 'H RMN (CDCI3): delta (ppm) = 2,2 (s, 3H), 5,1 (s lg, 2H), 7,3-7,6 (m, 10H), 8,3 (s, 1H). (a) 1.4-Difenil-5-metil-2-amino-3-cianopirrole: 0,5 g de sódio é dissolvido em 100 ml de etanol e subsequentemente são adicionados primeiro 1,6 g de malononitrilo e em seguda 5 g de 2'-(fenilamino)-propiofenona à TA e a mistura é levada a ebulição sob refluxo durante 20 horas. A mistura é em seguida arrefecida e concentrada num ER. O resíduo é dividido entre água e cloreto de metileno e a fase aquosa é extraída mais uma vez com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre MgS04 e concentradas. O produto é dissolvido em éter, filtrado e cristalizado por adição de éter de petróleo. Após -28- filtração e secagem sob AY, é obtido l,4-difenil-5-mel.il-2-amiíiu-3-cianopinole tendo um ponto de fusão de 150°C. (b) 2'-Fenilaminopropiofenona: 15 ml de 2'-bromopropiofenona e 9,5 ml de anilina são agitadas a 55°C durante 20 horas em 200 ml de tolueno na presença de 14 ml de trietilamina. A mistura é arrefecida, tratada com água e extraída. A fase orgânica é seca sobre MgS04 e concentrada. O produto é dissolvido em éter de petróleo, é filtrado e cristalizado por arrefecimento até 0°C. Após filtração e secagem sob AV, é obtida 2'-(fenilamino)propiofenona tendo um ponto de fusão de 97-99°C.

Exemplo 3: 5-f2-ClorofenilV7-fenil-4-aminopirrolor2.3-dlpirimidina 4 g de 4-(2-clorofenil)-l-fenil-2-amino-3-cianopirrole são aquecidos a 190°C com uma quantidade contida na extremidade de uma espátula de dimetilaminopiridina durante 3,5 horas sob uma atmosfera de azoto em 50 ml de formamida. Após arrefecimento até à TA, a mistura é tratada com água e é extraída 3 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com água, são secas sobre MgS04 e são concentradas. Após cromatografia sobre gel de sílica (cloreto de metileno/metanol 14:1) e cristalização a partir de acetato de etilo/éter, é obtida 5-(2-clorofenil)-7-feml-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um ponto de fusão de 175-176°C. *H RMN (CDC13): delta (ppm) = 4,9 (s lg, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,45-7,6 (m, 4H), 7,75 (d, 2H), 8,4 (s, 1H). (a) 4-(2-ClorofeniIl-1 -feni 1 -2-amino-3 -cianopirrole: 4,0 g de butóxido terciário de potássio são dissolvidos em 80 ml de etanol e subsequentemente primeiro 3,0 g de malononitrilo e em seguida 9 g de 2'-fenilamino-2-cloroacetofenona são adicionados à TA e a mistura é agitada a 65°C durante 2 horas. A mistura é então -29- arrefecida e concentrada nuni ER. O resíduo é dividido entre água e cloreto de metileno e a fase aquosa é extraída mais uma vez com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre MgS04 e são concentradas. O produto é cromatografado sobre gel de sílica usando cloreto de metileno e as fracções contendo o produto são concentradas, sendo obtido 4-(2-clorofenil)-l-fenil-2-amino-3-cianopirrole sob a forma de um óleo viscoso, avermelhado o qual é ainda processado directamente. (b) 2'-Fenilamino-2-cloroacetofenona: 8 g de 2'-bromo-2-cloroacetofenona e 2,6 g de anilina são agitados a 60°C durante 2,5 horas em 100 ml de etanol na presença de 8 g de Na2S04 em pó. A mistura é então arrefecida e concentrada num ER. O resíduo é dividido entre água e cloreto de metileno e a fase aquosa é extraída uma vez mais com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre MgS04 e são concentradas. O produto oleoso é utilizado no passo seguinte sem posterior purificação. (c) 2l-Bromo-2-cloroacetofenona: 15,2 g de brometo de cobre (II) (CuBr2) são inicialmente introduzidos em 45 ml de AE e aquecidos até 60°C com agitação. 5,0 g de 2-cloroacetofenona em 45 ml de clorofórmio são então adicionados gota a gota durante o período de 0,5 hora e a mistura é submetida a ebulição sob refluxo durante 2,5 horas. Após arrefecimento atè à TA, a suspensão é filtrada e o líquido mãe é concentrado num ER. O produto oleoso é utilizado no passo seguinte sem posterior purificação.

Exemplo 4: 5-(3-Clorofenil)-7-fenil-4-aminopirroloí2.3-dlpirimidina 1 g de 4-(3-clorofenil)-l-feml-2-amino-3-cianopirrole é aquecido a 180°C com uma quantidade contida na extremidade de uma espátula de dimetilaminopiridina durante 14 horas em 10 ml de formamida sob uma atmosfera de azoto. Após arrefecimento até à TA, a mistura é tratada com água e os cristais obtidos são separados por filtração, são lavados com água e secos. Após cromatografia sobre gel de sílica (cloreto de metileno/metanol 15:1), as fracções contendo produto são concentradas, transformadas em pasta em éter e são filtradas. É obtida 5-(3-clorofenil)-7-fenil-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um ponto de fusão de 173-175°C. 'H RMN (CDC13): delta (ppm) = 6,3 (s lg, 2H), 7,3-7,55 (m, 6H), 7,65 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,2 (s, 1H). (a) 4-('3-Clorofenil)-1 -fenil-2-amino-3-cianopirrole: 0,24 g de sódio é dissolvido em 40 ml de etanol e subsequentemente são adicionados primeiro 0,76 g de malononitrilo e em seguida 2,37 g de 2'-fenilamino-3-cloroacetofenona à TA e a mistura é agitada a 50°C durante 1,5 horas. A mistura é então arrefecida e concentrada num ER. O resíduo é dividido entre água e cloreto de metileno e a fase aquosa é extraída duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04 e concentradas. O resíduo é transformado em pasta com éter/éter de petróleo e os cristais são separados por filtração, sendo obtido 4-(3-clorofenil)-l-fenil-2-amino-3-cianopirrole. Outro produto é de um modo análogo obtido de novo a partir do líquido mãe. (b) 2'-Fenilamino-3-cloroacetofenona: 3,5 g de 2'-bromo-3-cloroacetofenona e 1,53 g de anilina são agitados a 50°C durante 1,5 horas em 40 ml de etanol na presença de 3,5 g de Na2C03 em pó. A mistura é então arrefecida e concentrada num ER. O resíduo é dividido entre água e cloreto de metileno e a fase aquosa é extraída duas vezes com cloreto de metileno. O resíduo é transformado em pasta com éter/éter de petróleo e os cristais são separados por filtração, sendo obtida 2'-fenilamino-3 -cloroacetofenona. (c) 2l-Bromo-3-cloroacetofenona: De um modo análogo ao do Exemplo 3, partindo de 3-cloroacetofenona, após ebulição sob refluxo durante 4 horas, é -31 - obtido o produto oleoso 2'-bromo-3-cloro-acctofcnona, o qual c utilizado sem posterior purificação no passo seguinte.

Exemplo 5: 5-(3-MetoxifenilV7-fenil-4-aminopinOlor2.3-dlpirimidina 1,27 g de 4-(3-metoxifenil)-l-fenil-2-amino-3-cianopirrole são

aquecidos a 180°C com uma quantidade contida na extremidade de uma espátula de dimetilaminopiridina durante 7 horas em 14 ml de formamida sob uma atmosfera de azoto. Após arrefecimento até à TA, a mistura é tratada com água e os cristais obtidos são separadas por filtração, são lavados com água e secos. Após cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo/hexano 4:1), as ffaeções contendo produto são concentradas, transformadas em pasta em éter e filtradas. É obtido 5-(3-metoxifenil)-7-fenil-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um ponto de fusão de 159-160°C. ‘H RMN (CDC13): delta (ppm) = 3,8 (s, 3H), 6,3 (s lg, 2H), 6,9 (br. d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,3-7,45 (m, 2H), 7,55 (t, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,2 (s, 1H).

(a) 4-(3 -Metoxifenil)-1 -fenil-2-amino-3 -cianopirrole: 0,12 g de sódio é dissolvido em 20 ml de etanol e subsequentemente são adicionados primeiro 0,32 g de malononitrilo e em seguida 1,06 g de 2'-fenilamino-3-metoxiacetofenona à TA e a mistura é agitada a 50°C durante 2,5 horas. A mistura é então arrefecida e concentrada num ER. O resíduo é dividido entre água e AE e a fase aquosa é extraída duas vezes com AE. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04 e são concentradas. O produto oleoso 4-(3-metoxifeml)-l-fenil-2-amino-3-cianopirrole é utilizado no passo seguinte sem posterior purificação. (b) 2,-Fenilamino-3-metoxiacetofenona: 2 g de brometo de 3-metoxifenacilo e 0,89 g de anilina são agitados a 50°C durante 1,5 horas em 20 ml de etanol na presença de 2,0 g de Na2C03 em pó. A mistura é então arrefecida e concentrada -32- iium ER. O resíduo é dividido entre água e cloreto de inelileno e a fase aquosa é extraída duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04 e são concentradas. O resíduo é transformado em pasta com éter/éter de petróleo e os cristais são separados por filtração, sendo obtida 2'-fenilamino-3-metoxiacetofenona. Mais produto é, de um modo análogo, obtido a partir do líquido mãe.

Exemplo 6: 5-(4-Fluorofenil)-7-fenil-4-amino-pirrolor2.3-d1pirimidma 4,78 g de 4-(4-fluorofenil)-l-fenil-2-amino-3-cianopirrole são aquecidos a 180°C com uma quantidade contida na extremidade de uma espátula de dimetilaminopiridina durante 3,5 horas em 50 ml de formamida sob uma atmosfera de azoto. Após arrefecimento até à TA, a mistura é tratada com água e é extraída 3 vezes com AE. As fases orgânicas são lavadas com água, são secas sobre Na2S04 e concentradas. O resíduo é transformado em pasta com AE/éter e os cristais são separados por filtração. Os cristais são submetidos a suspensão em etanol quente e são separados por filtração após arrefecimento até à TA. E obtida 5-(4-fluorofenil)-7-fenil-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um ponto de fusão de 202-203°C. 'H RMN (CDC13): delta (ppm) = 6,3 (s lg, 2H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,5-7,65 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,2 (s, 1H). (a) 4-f4-FluorofenilV 1 -fenil-2-amino-3-cianopirrole: 0,57 g de sódio é dissolvido em 80 ml de etanol e subsequentemente são adicionados primeiro 1,79 g de malononitrilo e em seguida 5,17 g de 2'-fenilammo-4-fluoroacetofenona à TA e a mistura é agitada a 50°C durante 2,5 horas. A mistura é então arrefecida e concentrada num ER. O resíduo é dividido entre água e cloreto de metileno e a fase aquosa é extraída duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04 e concentradas. O resíduo é transformado numa pasta com éter/éter de petróleo e os cristais são separados por filtração, -33- sendo obtido 4-(4-fluoiOfenil)-l-fenil-2-aniino-3-ciaiiopinole. Mais produto é obtido de novo de um modo análogo a partir do líquido mãe. (b) 2'-(FenilaminoV4-fluoroacetofenona: 5 g de cloreto de 4-fluorofenacilo e 3 g de anilina são agitados a 50°C durante 1,75 horas em 50 ml de etanol na presença de 6,7 g de Na2C03 em pó e 0,87 g de ΝΑΙ. A mistura é então arrefecida e concentrada num ER. O resíduo é dividido entre água e cloreto de metileno e a ή fase aquosa é extraída duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04 e são concentradas. O resíduo é transformado em pasta com éter e os cristais são filtrados, sendo obtida 2'-fenilamino-4-fluoroacetofenona. Mais produto é obtido de novo de um modo análogo a partir do líquido mãe após adição de éter de petróleo.

Exemplo 7: 5-(2-Mctilfcnif)-7-fenil-4-aminopirro1oF2.3-dlpirimidina 7,1 g de 4-(2-metilfenil)-l-fenil-2-amino-3-cianopirrole são aquecidos a 160°C durante 8 horas numa mistura de 60 ml de formamida, 30 ml de ácido fórmico e 14 ml de dimetilformamida. Após arrefecimento até à TA, ácido fórmico e DMF são eliminados num ER e o resíduo é tratado com água, é ajustado até à neutralidade e é extraído 3 vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas são lavadas com água, são secas sobre Na2SC>4 e concentradas. Após cromatografia sobre gel de sílica (AE/hexano 4:1), as fraeções contendo produto são concentradas, transformadas em pasta em éter e são filtradas. É obtida 5-(2-metilfenil)-7-fenil-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um ponto de fusão de 181-182°C. λΗ RMN (d6-DMSO): delta (ppm) = 2,25 (s, 3H), 6,8 (s lg, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,2 (s, 1H). (a) 4-(2-MetilfenilV 1 -fenil-2-amino-3-cianopirrole: 0,83 g de sódio é dissolvido em 80 ml de etanol e subsequentemente são adicionados primeiro 2,61 g de -34- irialononi trilo e em seguida 7,4 g de 2,-fenilamino-2-metilacetofenona à TA e a mistura é agitada a 50°C durante 4 horas. A mistura é então arrefecida e concentrada num ER. 0 resíduo é dividido entre água e cloreto de metileno e a fase aquosa é extraída duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04 e são concentradas. O produto oleoso 4-(2-metilfenil)-l-fenil-2-amino-3-cianopirrole é utilizado no passo seguinte sem posterior purificação. (b) 2'-Fcnilamino-2-metilacetofenona: 8,0 g de brometo de 2-metilfenacilo e 3,5 ml de anilina são agitados a 50°C durante 3 horas em 80 ml de etanol na presença de 7,67 g de Na2CC>3 em pó. A mistura é então arrefecida e concentrada num ER. O resíduo c dividido entre água e cloreto de metileno e a fase aquosa é extraída duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04 c são concentradas. O produto oleoso 2'-fenilamino-2-metilaceto-fenona é utilizado no passo seguinte sem posterior purificação. (c) 2,-Bromo-2-metilacetofenona: De um modo análogo ao do Exemplo 3, a partir de 2-metilacetofenona é obtido o produto oleoso 2'-bromo-2-metilaceto-fenona, o qual é utilizado no passo seguinte sem posterior purificação. [35,0 g de brometo de cobre (II) (CuBr2) são inicialmente introduzidos em 90 ml de AE e a mistura é aquecida até 60°C com agitação. 10,0 g de 2-metilacetofenona em 90 ml de clorofórmio são então adicionados gota a gota durante o espaço de 0,75 hora e a mistura é submetida a ebulição sob refluxo durante 1,5 horas. Após arrefecimento até à TA, a suspensão é filtrada e o líquido mãe é concentrado num ER. O produto oleoso é utilizado no passo seguinte sem posterior purificação].

Exemplo 8: 5,7-Bisf4-fluorofenilV4-aminopirrolo Γ2.3 -dlpirimidina 3,6 g de l,4-bis(4-fluorofenil)-2-amino-3-cianopirrole e 0,6 ml de anidrido acético são submetidos a ebulição sob refluxo durante 2,5 horas em 50 -35- ml de ortoformato de trietilo. Após arrefecimento até à TA, a mistura é tratada com hexano e é arrefecida até 0°C, e os cristais são separados por filtração e lavados com hexano. É obtido l,4-Bis(4-fluorofenil)-2-(N-etoxiformimidato)-3-cianopirrole. 150 ml de amoníaco em etanol (cerca de 8%) e 3,65 g de l,4-bis(4-fluorofenil)-2-(N-etoxiformimidato)-3-cianopirrole são aquecidos a 130°C durante 5 horas num autoclave. Após arrefecimento até à TA, a mistura é concentrada até 3/4 e o resíduo é tratado com éter. O produto precipitado é separado por filtração e é lavado com éter. Após filtração e secagem sob AY, é obtida 5,7-bis(4-fluorofenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um ponto de fusão de 253-254°C. Ή RMN (d^-DMSO): delta (ppm) = *H RMN : 6,3 (s lg, 2H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,5-7,65 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,2 (s, 1H). (a) 1.4-Bis(4-fluorofenilV2-amino-3-cianopirrole: 0,56 g de sódio é dissolvido em 90 ml de etanol e subsequentemente são adicionados primeiro 1,75 g de malononitrilo e em seguida 5,48 g de 2'-(4-fluoro-fenilammo)-4-fluoroaceto-fenona à TA e a mistura é agitada a 50°C durante 1,5 horas. A mistura é então arrefecida e concentrada num ER. O resíduo é dividido entre água e cloreto de metileno e a fase aquosa é extraída duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SC>4 e concentradas. O resíduo é transformado em pasta com éter/éter de petróleo e os cristais são separados por filtração, sendo obtido l,4-bis(4-fluorofenil)-2-amino-3-cianopirrole. Mais produto é obtido de novo de um modo análogo a partir do líquido mãe. (b) 2l-(4-Fluorofenilarnmo)-4-fluoroacetofenona: 5 g de cloreto de 4-fluoro-fenacilo e 3,54 g de 4-fluoroanilina são agitados a 50°C durante 1,5 horas em 50 ml de etanol na presença de 6,7 g de Na2CC>3 em pó e 0,87 g de Nal. A mistura é então arrefecida e concentrada num ER. O resíduo é dividido entre água e cloreto -36- de metileno e a fase aquosa é extraída duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SC>4 e concentradas. O resíduo é transformado em pasta com éter/éter de petróleo e os cristais são separados por filtração, sendo obtida 2'-(4-fluorofenilamino)-4-fluoroacetofenona. Mais produto é de novo obtido a partir do líquido mãe após adição de éter de petróleo.

Exemplo 9: 5 -Fenil-7-(3-etoxifenilV 4-aminopirroloΓ2.3-dlpirímidina 4,75 g de 4-fenil-l-(3-etoxifenil)-2-amino-3-cianopirrole e 0,8 ml de anidrido acético são submetidos a ebulição sob refluxo durante 1,5 horas em 60 ml de ortoformato de trietilo. Após arrefecimento até à TA, a mistura é concentrada num ER. Após cromatografia do óleo sobre gel de sílica (cloreto de metileno/hexano 3:2), as fracções contendo o produto são concentradas. É obtido 4-fenil-l-(3-etoxifenil)-2-(N-etoxiformimidato)-3-cianopirrole sob forma cristalina. 160 ml de amoníaco em etanol (cerca de 8%) e 4,28 g de 4-fenil-l-(3-etoxifenil)-2-(N-etoxiformimidato)-3-cianopirrole são aquecidos a 130 °C durante 6,5 horas em autoclave. Após arrefecimento até à TA, a mistura é concentrada. Após cromatografia do óleo sobre gel de sílica (cloreto de metileno/metanol 95:5), as fracções contendo o produto são concentradas. O resíduo é transformado em pasta com éter e os cristais são separados por filtração. Após filtração e secagem sob AV, é obtida 5-fenil-7-(3-etoxifenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um ponto de fusão de 138-139°C. !H RMN (D6-DMSO): delta (ppm) = 1,35 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 6,2 (s lg, 2H), 6,9 (br. d, 1H), 7,35-7,6 (m, 9H), 7,75 (s, 1H), 8,2 (s, 1H). (a) 4-Fenil-1 -(3-etoxifenil)-2-amino-3-cianopirrole: 0,4 g de sódio é dissolvido em 70 ml de etanol e subsequentemente são adicionados primeiro 1,24 g de malononitrilo e em seguida 4,0 g de 2'-(3-etoxifenilamino)acelofeiioiia à TA e a mistura é agitada a 50°C durante 2 horas. A mistura é então arrefecida e concentrada num ER. O resíduo é dividido entre água e cloreto de metileno e a fase aquosa é extraída duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04 e concentradas, sendo obtido 4-fenil-l-(3-etoxifenil)-2-amino-3-cianopirrole. O produto oleoso é utilizado no passo seguinte sem posterior purificação. (b) 2l-t3-Etoxifenilamino)acetofenona: 5 g de brometo de fenacilo e 3,78 g de m-fenetidina são agitados a 50°C durante 2,5 horas em 50 ml de etanol na presença de 5,85 g de Na2C03 em pó. A mistura é então arrefecida e concentrada num ER. O resíduo é dividido entre água e cloreto de metileno e a fase aquosa é extraída duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04 e são concentradas. O resíduo é transformado em pasta com éter e os cristais são separados por filtração, sendo obtido 2'-(3-etoxifenilamino)aceto-fenona. Mais produto é de novo obtido a partir do líquido mãe após adição de éter de petróleo.

Exemplo 10: 5-f3.5-DimetoxifenilV7-fenil-4-amino-pirrolof2.3-dlpirimidina 1,81 g de 4-(3,5-dimetoxifenil-l-fenil-2-amino-3-cianopirrole e 0,3 ml de anidrido acético são submetidos a ebulição sob refluxo durante 2 horas em 25 ml de ortoformato de trietilo. Após arrefecimento até à TA, a mistura é concentrada num ER. É obtido 4-(3,5-dimetoxifenil)-l-fenil-2-(N-etoxiformimi-dato)-3-cianopirrole sob a forma de um óleo acastanhado. 120 ml de amoníaco em etanol (cerca de 8%) e 4,28 g de 4-(3,5-dimetoxifenil)-l-fenil-2-(N-etoxiformimidato)-3-cianopirrole são aquecidos a 130°C durante 3,5 horas num autoclave. Após arrefecimento até à TA, a mistura é -38- concentrada. O resíduo é tratado com éter e o produto precipitado é separado por filtração. Os cristais são dissovidos em etanol quente/cloreto de metileno, e a solução é tratada com carvão activo, filtrada e concentrada até 2/3 num ER. Após arrefecimento até 0°C, os cristais formados são separados por filtração. Após secagem sob AV, é obtida 5-(3,5-dmetoxifenil)-7-fenil-4-aminopirrolo[2,3-djpirimidina tendo um ponto de fusão de 211-212°C. Ή RMN (D6-DMSO): delta (ppm) = 3,8 (s, 6H), 6,3 (s lg, 2H), 6,5 (s lg, 1H), 6,7 (s lg, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,2 (s, 1H). (a) 4-(3,5-DimetoxifenilVl-fenil-2-amino-3-cianopirrole: 0,14 g de sódio é dissolvido em 25 ml de etanol e subsequentemente são adicionados primeiro 0,45 g de malononitrilo e em seguida 1,54 g de 2'-fenilamino-3,5-dimetoxiacetofenona à TA e a mistura é agitada a 50°C durante 1,5 horas. A mistura é então arrefecida e concentrada num ER. O resíduo é dividido entre água e cloreto de metileno e a fase aquosa é extraída duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04 e são concentradas. O produto oleoso 4-(3,5-dimetoxifenil)-l-fenil-2-amino-3-cianopirrole é utilizado no passo seguinte sem posterior purificação. (b) 2l-(FenilaminoV3.5-dimetoxiacetofenona: 8.0 g de 2'-bromo-3,5-dimetoxi-acetofenona e 1,54 ml de anilina são agitadas a 50°C durante 1,5 horas em 40 ml de etanol na presença de 3,59 g de Na2C03 em pó. A mistura é então arrefecida e concentrada num ER. O resíduo é dividido entre água e cloreto de metileno e a fase aquosa é extraída duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04 e são concentradas. O resíduo é misturado com uma pequena porção de éter e é deixado repousar a 0°C durante três dias. Os cristais são separados por filtração, são lavados com éter e secos sob AV. É obtida 2'-fenilamino-3,5-dimetoxiacetofenona. -39- (c) 2'-Bromo-3.5-dimetoxiacetofenona: De um mudo semelhante ao do Exemplo 3, partindo de 3,5-dimetoxiacetofenona é obtido o produto oleoso 2'-bromo-3,5-dimetoxiacetofenona, o qual é utilizado no passo seguinte sem purificação posterior..

Exemplo 11: 5-Fenil-7-(3-benziloxifenilV4-aminopirroloí2.3-dlpirimidina 13,76 g de 4-fenil-l-(3-benziloxifenil)-2-amino-3-cianopirrole e 2,3 ml de anidrido acético são submetidos a ebulição sob refluxo durante 1,5 horas em 170 ml de ortoformato de trietilo. Após arrefecimento até à TA, a mistura é concentrada num ER. Após cromatografia do óleo sobre gel de sílica (cloreto de metileno/hcxano 3:2), as fracções contendo o produto são concentradas. E obtido 4-fcnil-l-(3-benziloxifenil)-2-(N-etoxiformimidato)-3-cianopir-role sob forma cristalina. 350 ml de amoníaco em etanol (cerca de 8%) e 4,28 g de 4-fenil-l-(3-etoxifenil)-2-(N-etoxiformimidato)-3-cianopirrole são aquecidos a 130°C durante 5 horas num autoclave. Após arrefecimento até à TA, a mistura é concentrada. Após cromatografia do óleo sobre gel de sílica (cloreto de metileno/metanol 95:5), as fracções contendo o produto são concentradas. O resíduo é transformado em pasta com éter e os cristais são separados por filtração. Após filtração e secagem sob AV, é obtida 5-fenil-7-(3-etoxifenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um ponto de fusão de 141-142°C. 4-Fenil-l-(3-etoxifenil)-2-(N-formamidino)-3-cianopirrole é obtido sob a forma de um subproduto, o qual pode de um modo semelhante ser ciclizado até se obter 5-fenil-7-(3-etoxifenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina a 160°C de um modo análogo ao do Exemplo 7 em formamida, ácido fórmico e DMF. *H RMN (D6-DMSO): delta (ppm) = 5,2 (s, 2H), 6,2 (s lg, 2H), 7,0 (s lg, 2H), 7,3-7,65 (m, 13H), 7,75 (s, 1H), 8,2 (s, 1H). -40- (a) 4-Fenil-1 -<'3-beny.iloxifenil')-2-aminu-3-<;iaaupinolc: 0,95 g de sódio é dissolvido em 200 ml de etanol e subsequentemente são adicionados primeiro 2,98 g de malononitrilo e em seguida 11,96 g de 2'-(3-benziloxifenilami-no)acetofenona à TA e a mistura é agitada a 50°C durante 2 horas. A mistura é então arrefecida e concentrada num ER. O resíduo é dividido entre água e cloreto de metileno e a fase aquosa é extraída duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04 e concentradas, sendo obtido 4-fenil-l-(3-benziloxifenil)-2-amino-3-cianopirrole. O produto oleoso é utilizado no passo seguinte sem posterior purificação. (b) T-(3 -Benziloxifenilaminoiacetofenona: 10 g de brometo de fenacilo e 11 g de 3-benziloxianilina são agitados a 60°C durante 2 horas em 100 ml de etanol na presença de 11,7 g de Na2C03 em pó. A mistura é então arrefecida e concentrada num ER. O resíduo é dividido entre água e cloreto de metileno e a fase aquosa é extraída duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SC>4 e são concentradas. O resíduo é transformado em pasta com éter e os cristais são separados por filtração, sendo obtida 2-(3-benziloxifenilamino)acetofenona.

Exemplo 12: 5-Fenil-7-(3-hidroxifenilV4-aminoplrrolor2.3-dlpirimidina 2,61 g de 5-fenil-7-(3-benziloxifenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimi-dina (Ex. 11) e 1,0 g de paládio sobre carbono a 10% são agitados a 40°C durante 30 horas em 100 ml de THF até ser consumida a quantidade de hidrogénio teoricamente requerida. Após arrefecimento até à TA, a mistura é filtrada e o produto filtrado é concentrado num ER. O resíduo é transformado em pasta com éter e os cristais são separados por filtração. A recristalização a partir de cloreto de metileno/etanol e a partir de clorofórmio não dá origem a um produto puro. Após cromatografia sobre gel de sílica (cloreto de metileno/metanol contendo -41 - ΝΗ3 (4 Ν) 92:8), as fracções contendo o produto sao concentradas. O resíduo é dissolvido cm clorofórmio quente, a solução é arrefecida até 0°C e os cristais são separados por filtração. Após filtração e secagem sob AV, é obtida 5-fenil-7-(3-hidroxifenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina pura tendo um ponto de fusão de 227-228°C. ‘H RMN (D6-DMSO): delta (ppm) = 6,2 (s lg, 2H), 6,8 (br. d, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,5-7,6 (m, 4H), 7,7 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,8 (s, 1H).

Exemplo 13: 5-('3.4-MetilenodioxifenilV7-(r3-etoxifenilV4-aminopirroloí2.3-dlpirimidina 0,8 g de 4-(3,4-metilenodioxifenil)-l-(3-etoxifenil)-2-amino-3-cianopirrole é aquecido a 160°C durante 6 horas numa mistura de 8 ml de

formamida, 4 ml de ácido fórmico e 1,5 ml de DMF. Após arrefecimento até à TA a mistura é tratada com água e os cristais obtidos são separados por filtração, são lavados com água e secos. Após cromatografia sobre gel de sílica (AE/hexano 3:4), as fracções contendo o produto são concentradas, transformadas em pasta em éter e filtradas. Após cromatografia repetida sobre gel de sílica (cloreto de metileno/metanol contendo NH3 (4 N) 97:3), as fracções contendo o produto são concentradas. O resíduo é transformado em pasta com éter/AE e os cristais são separados por filtração. É obtida 5-(3,4- metilenodioxifenil)-7-(3-etoxifenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um ponto de fusão de 153-155°C. Ή RMN (D6-DMSO): delta (ppm) = 1,35 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,25 (b. s, 2H), 6,9 (br. d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,7 (s, 1H), 8,2 (s, 1H). (af 4-f 3.4-MetilenodioxifeniD-1 -(3-etoxifenil)-2-amino-3-cianopirrole: 0,19 g de sódio é dissolvido em 40 ml de etanol e subsequentemente são adicionados primeiro 0,6 g de malononitrilo e em seguida 2,28 de 2- -42- (3-etoxifenilamino)-3,4-metilenodioxiacetofenona são adicionados à TA e a mistura é agitada a 50°C durante 6 horas A mistura é então arrefecida e concentrada em ER. O resíduo é dividido entre água e cloreto de metileno e a fase aquosa é extraída duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04 e concentradas. O resíduo é transformado em pasta com éter e os cristais são separados por filtração, sendo obtido 4-(3,4-metilenodioxifenil)-l-(3-etoxifenil)-2-amino-3-cianopirrole. O líquido mãe oleoso também contem principalmente 4-(3,4-metilenodioxifenil)-l-(3-etoxife-nil)-2-amino-3-cianopirrole e pode também ser utilizado no passo seguinte. (b) 2l-(3-EtoxifenilaminoV3.4-metilenodioxiacetofenona: 2,4 g de 2'-bromo-3,4-metilenodioxiacetofenona e 1,49 g de m-fenetidina são agitados a 50°C durante 5 horas em 30 ml de etanol na presença de 2,3 g de Na2CC>3 em pó. A mistura é então arrefecida e concentrada em ER. O resíduo é dividido entre água e cloreto de metileno e a fase aquosa é extraída duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04 e concentradas. O resíduo é transformado em pasta com éter/éter de petróleo e os cristais são separados por filtração, sendo obtida 2'-(3-etoxifenilamino)-3,4-metilenodioxiacetofenona. (c) 2l-Bromo-3.4-metilenodioxiacetofenona: De um modo análogo ao descrito no Exemplo 3, partindo de 3,4-metilenodioxiacetofenona é obtida 2'-bromo-3,4-metilenodioxiacetofenona numa forma cristalina; esta é utilizada no passo seguinte sem posterior purificação.

Exemplo 14: 3-í5-Fenil-4-aminopirroler2.3-d1pirimidin-7-il)benzoato de etilo 0,5 g de 3-(4-fenil-2-amino-3-cianopirrol-l-il)benzoato de etilo é aquecido a 190°C durante 6 horas em 1 ml de formamida sob uma atmosfera de azoto. Após arrefecimento até à TA a mistura é tratada com água e os cristais são separados por filtração. A mistura é dissolvida numa pequena porção de eloreto de metileno, é seca e concentrada. Após cromatografia sobre gel de sílica (cloreto de metileno/acetona 5:1), as fracções contendo o produto são concentradas. É obtido 3-(5-fenil-4-aminopiirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)benzoato de etilo tendo um ponto de fusão de 176-177°C. 'H RMN (D6-DMSO): delta (ppm) = 1,4 (t, 3H), 4,4 (q, 2H), 5,2 (br.s, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,4-7,65 (m, 6H), (CDC13) 8,05 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (s, 1H). (a) 3-(4-Fenil-2-amino-3-cianopirrol-l-il)benzoato de etilo: 0,6 g de piperidina, 0,55 g de malononitrilo e uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina são levados a ebulição sob refluxo durante 15 horas em 50 ml de etanol juntamente com 2 g de 2'-(3-etoxicarbonilfenilamino)-acetofenona. A mistura é então arrefecida e concentrada num ER. Após cromatografia sobre gel de sílica (cloreto de metileno), as fracções contendo o produto são concentradas. O produto é dissolvido em éter e é cristalizado por adição de éter de petróleo. Após filtração, é obtido 3-(4-fenil-2-amino-3-cianopirrol-l-il)benzoato de etilo tendo um ponto de fusão de 129-130°C. (b) 2'-(3-Etoxicarbonilfenilamino)acetofenona: 4 g de brometo de fenacilo e 5,2 g de 3-aminobenzoato metanossulfonato de etilo são tratados com 5,7 ml de trietilamina à TA com agitação em 50 ml de tolueno e são agitados à TA durante 2 horas. A mistura é tratada com água e é lavada duas vezes. A fase orgânica é seca sobre MgS04 e o produto é cristalizado por adição de éter de petróleo e por arrefecimento até 0°C. Após filtração e secagem sob AV é obtida 2-(3-etoxicarbonilfenilamino)acetofenona tendo um ponto de fusão de 116-118°C.

Exemplo 15: ácido 3-15-fenil-4-aminopirrooloí2.3-dlpirimidin-7-il)benzoico 0,8 g de 4-(4-fenil-2-amino-3-cianopirrol-l-il)benzoato de sódio é aquecido a 200°C durante 6 horas em 1 ml de formamida sob uma atmosfera de azoto. Após arrefecimento atè à TA, a mistura é tratada com água e é acidificada com ácido acético glacial. Os cristais são separados por filtração e o produto é recristalizado a partir de ácido acético glacial quente. Após filtração e secagem sob AV, é obtido ácido 3-(5-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)benzoico tendo um ponto de fusão de > 300°C. !H RMN (Dô-DMSO): delta (ppm) = 6,2 (s lg, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,45-7,6 (m, 4H), 7,65 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,5 (s, 1H). (a) 3-(4-Fenil-2-amino-3-cianopirrol-l-iríbenzoato de sódio: 0,2 g de sódio é dissolvido em 30 ml de etanol e subsequentemente são adicionados 2,0 g de 2'-(3-etoxicarbonilfenilamino)acetofenona (ver Ex. 14) à TA e a mistura é levada a ebulição sob refluxo durante 2 horas. A mistura é então aquecida e os cristais são separados por filtração, sendo obtido 3-(4-fenil-2-amino-3-cianopirrol-l-il)benzoato de sódio tendo um ponto de fusão de > 300°C.

Exemplo 16: Hidrocloreto de N-r2-(l-piperazinilletill-3-('5-fenil-4-aminopirro-lor2.3-dlpirimidin-7-il>)benzamida 1,5 g de ácido 3-(5-fenil-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzoico (Exemplo 15) são dissolvidos em 40 ml de DMF quente e a solução é arrefecida até 0°C. A mistura é tratada com 0,82 g de carbonildi-imidazole e é agitada a 0°C durante 2 horas. 0.6 g de l-(2-aminoetil)-piperazina é então adicionado gota a gota e a mistura é deixada aquecer até à TA e é agitada durante 2 horas. A mistura é então concentrada num ER. O resíduo é tratado com água e cloreto de metileno e um óleo que é insolúvel em ambas as fases é separado por filtração. Este óleo é dissolvido em ácido clorídrico diluido (0,1 N), e a fase aquosa é lavada com cloreto de metileno, sendo tomada básica com NaOH 1 N e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica é seca sobre MgS04 e é concentrada. O resíduo é misturado com uma pequena porção de etanol e é -45- ajustado até cerca de pH 3 usando HC1 etanólico. Os cristais formados são separados por filtração e são secos sob AV a 100°C. É obtido o hidrocloreto de N-[2-(l-piperazinil)etil]-3-(5-fenil-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzamida tendo um ponto de fusão de cerca de 220°C.

Exemplo 17: N-(2-HidroxietilV3-(5-fenil-4-aminopirrolof2.3-d1pirimidin-7-il)-benzamida 1,0 g de ácido 3-(5-fenil-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)benzoico (Exemplo 15) é dissolvido em 25 ml de DMF quente e a solução é arrefecida até 0°C. A mistura é tratada com 0,54 g de carbonildi-imidazole e é agitada à TA durante 2 horas. 0,19 g é então adicionado gota a gota e a mistura é deixada aquecer até à TA e é agitado durante 3 horas. A mistura é então concentrada num ER. O resíduo é dissolvido em cloreto de metileno e a solução é cristalizada durante a noite a 0°C. Após filtração, o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno e é cromatografado sobre gel de sílica (cloreto de metile-no/metanol 15:1). As fracções contendo o produto são concentradas e o resíduo é misturado com uma pequena porção de cloreto de metileno e cristalizado durante a noite a 0°C. Os cristais formados são separados por filtração e secos sob AV. E obtida N-(2-hidroxietil)-3-(5-fenil-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzami-da tendo um ponto de fusão de 194-198°C.

De um modo análogo aos dos exemplos acima apresentados, os compostos que sc seguem são também preparados a partir das respectivas haloacetofenonas substituídas ou não substituídas, em particular bromoaceto-fenona, e as anilinas apropriadas não substituídas ou substituídas:

Exemplo 18: 5-fenil-7-(3-hidroximetilfenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f.

Exemplo 19: 5-Fenil-7-(3-clorofenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 188-189°C

Exemplo de Referência 20: 5-(4-Metoxifenil)-7-fenil-4-aminopinOlo[2,3-d]piri-midina, p.f. 187-188°C

Exemplo 21: 5-(3,4-Dimetoxifenil)-7-fenil-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 207-209°C

Exemplo 22: 5-Fenil-7-(3,4-metilenodioxifenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 170-172°C

Exemplo 23: 5-Fenil-7-(3,5-dimetoxifenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 147-149°C

Exemplo 24: 2-Fenil-7-(2-hidroximetilfenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 174-175°C

Exemplo 25: 5-(3-Metoxifenil)-7-(3-hidroximetilfenil)-4-aminopirrolo[2,3-djpirimidina, p.f. 151-152°C

Exemplo 26: 5-(3-Metoxifenil)-7-(3,4-metilenodioxifenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin, p.f. 188-189°C

Exemplo 27: 5-Fenil-7-[4-(2-hidroxietil)-fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]-pirimidina, p.f. 169-171°C -47-

Exemplo 28: 5-(3,4-Dimetoxifcnil)-7-(3-hidroximelilfcnil)-4-aminupirrol(j[2,3-d]pirimidina, p.f. 225°C

Exemplo 29: 5-(4-Benziloxifenil)-7-fenil-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 180-181°C

Partindo do composto do Exemplo 29, 5-(4-benziloxifenil)-7-fenil-4-aminopinOlo[2,3-d]pirimidina, o composto que se segue pode ser obtido por hidrogenação catalítica de um modo análogo ao do Exemplo 12:

Exemplo 30: 5-(4-Hidroxifenil)-7-fenil-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f.

270-272°C

Partindo do composto do Exemplo 1, 5,7-difenil-4-aminopirrolo-[2,3-d]pirimidina, os compostos que se seguem são obtidos de um modo conhecido por halogenação, por exemplo usando a correspondente N-halossuccinimida:

Exemplo 31: 5,7-Difenil-6-cloro-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 168°C

Exemplo 32: 5,7-Difenil-6-bromo-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 167-169°C

Partindo do composto do Exemplo 18, 5-fenil-7-(3-hidroximetilfe-nil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, o composto que se segue é obtido de um modo conhecido por tratamento com cloroenamina (= l-cloro-N,N,2-trimetilpro-penilamina, ver, por exemplo, L. Ghosez. Adv. Org. Chem. Vol. 9, Part 1, p. 421):

Exemplo 33: 5-Fenil-7-(3-clorometilfenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. -48-

150°C

Partindo do composto do Exemplo 33, os compostos que se seguem sào obtidos, por exemplo, por aquecimento com uma amina apropriada com ou sem solvente ou por reacção com uma amina que tenha sido desprotonada por hidreto dc sódio ou outra base forte num solvente inerte:

Exemplo 34: 5-Fenil-7-[3-(l-imidazolilmetil)-fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimi-dina, p. f. 127-129°C

Exemplo 35: Hidrocloreto de 5-fenil-7-[3-(2-hidroxietil)arninometilfenil]-4-ami-nopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 265°C

De um modo análogo ao do Exemplo 17, partindo de ácido 3-(5-Fenil-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (ver Exemplo 15) e a amina apropriada são obtidos os compostos que se seguem:

Exemplo 36: N-(3-Hidroxipropil)-3-(5-fenil-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)benzamida, p.f. 202-204°C

Exemplo 37: N-(2-(4-)midazolil)etil)-3-(5-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzamida, p.f. 198-200°C

De um modo análogo ao dos exemplos acima apresentados, os compostos que se seguem podem também ser preparados usando as operações descritas ou usando outras operações químicas convencionais:

Exemplo 3 8: 5-(4-Hidroxifenil)-7-[3-(2-hidroxietil)aminometilfenil]-4-amino- pirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 165°C (decomposição)

Exemplo 39: 5 -(3 -Metoxifenil)-7-[3 -(2-hidroxietil)aminometilfenil] -4-amino- pirrolo[2,3-d]pirimidina ou um seu sal, por exemplo hidrocloreto

Exemplo 40: 5-Fenil-7-[3-(3-hidroxipropil)aminometilfenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 41: 5-Fenil-7-[3-(4-hidroxibutil)aminometilfenil]-4-aminopirrolo[2,3-djpirimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 42: 5-Fenil-7-[3-(2-aminoetil)aminometilfenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]-pirimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 43: 5-Fenil-7-[3-(2-aminopropil)aminometilfenil]-4-ammopirrolo[2,3-d]pirimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 44: 5-Fenil-7-[3-( 1 -piperazinilmetil)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimi-dina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 45: 5-Fenil-7-[3-(2-(l -piperazinil)etil)ammometilfenil]-4-aminopirrolo-[2,3-d]pirimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 46: 5-fenil-7-[3-(2-(4-piperidinil)etil)aminometilfenil]-4-aminopirrolo-[2,3-d]pirimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 47: 5-Fenil-7-[3-(2-(4-imidazolil)etil)aminometilfenil]-4-aminopirrolo-[2,3-d]pirimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 48: 5-Fcnil-7-[3-(2-piridiliiietil)amiiiomctilfcnil]-4-amiiiopinOlo[2,3-d]-pirimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto, p.f. do hidrocloreto: 220°C

Exemplo 49: 5-Fenil-7-(4-hidroximetilfenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 207-209°C

Exemplo 50: 5-Fenil-7-(4-clorometilfenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina

Exemplo 51: 5-Fenil-7-[4-(2-hidroxietil)aminometilfenil]-4-aminopirrolo[2,3-djpirimidina, p.f 120-122°C, ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 52: 5-Fenil-7-[4-(3-hidroxipropil)ammometilfeml]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 53: 5-Fenil-7-[4-(2-aminoetil)aminometilfenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]-pirimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 54: 5-Fenil-7-[4-(3-aminopropil)aminometilfenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 55: 5 -Fenil-7- [4-(2-( 1 -piperazinil)etil)aminometilfenil]-4-aminopirro- lo[2,3-d]pirimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 56: 5-Fenil-7-[4-(2-(4-imidazolil)etil)aminometilfenil]-4-aminopirrolo-[2,3-d]pirimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 57: 5-Fenil-7-[3-(2-hidroxietiltiometil)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]piri-midina -51 -

Exemplo 58: 5-Fenil-7-[4-(2-hidroxieliUiomelil)fenil]-4-animo-pinolo[2,3-d]pi-rimidina

Exemplo 59: 5-Fenil-7-[3-(2-hidroxietilsulfínilmetil)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]plrimidina

Exemplo 60: 5-Fenil-7-[4-(2-hidroxietilsulfmilmetil)fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Exemplo 61: 5-Fenil-7-[3-(2-hidroxietilsulfomlmetil)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-djpirimidina

Exemplo 62: 5-Fenil-7-[4-(2-hidroxietilsulfonilmetil)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-djpirimidina

Exemplo 63: 5-Fenil-7-(2-clorometilfenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina

Exemplo 64: 5-Fenil-7-[2-(2-hidroxietil)aminometilfenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 170°C, ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 65: 5-Fenil-7-[2-(3-hidroxipropil)ammometilfenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 66: 5-Fenil-7-[2-(3-aminopropil)aminometilfenil]-4-aminopirrolo[2,3-djpirimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 67: 5-Fenil-7-[2-(2-hidroxietiltiometil)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]piri-midina

Exemplo 68: 5-Feiiil-7-[3-cianofenil]-4-amiiiopiirolo[2,3-d]piiimidina

Exemplo 69: 5-Fenil-7-[3-(l-imidazolil)feml]-4-aminopinolo[2,3-d]pirimidina

Exemplo 70: 5-Fenil-7-[4-cianofenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina

Exemplo 71: 5-Fenil-7-[4-etoxifenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina

Exemplo 72: 5-Fenil-7-[4-benziloxifenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina

Exemplo 73: 5-Fenil-7-[4-hidroxifenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina

Exemplo 74: 5-Fenil-7-[2-hidroxifenil]-4-ammopirrolo[2,3-d]pirimidina

Exemplo 75: 5-Fenil-7-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina

Exemplo 76: 5-Fenil-7-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 119-126°C

Exemplo 77: 5-Fenil-7-[2-(2-hidroxietoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]-pirimidi-na

Exemplo 78: 5-(4-Hidroxifenil)-7-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-djpirimidina, p.f. 221-222°CExemplo 79: 5-(4-Hidroxifenil)-7-[3-(2-hidroxieto-xi)fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidina (espuma amorfa). O composto é preparado de um modo análogo ao dos Exemplos 1, 29, 30 e 155. O material de partida usado é 3-(2-hidroxietoxi)anilina. Isto é preparado por reacção de 3-fluoronitrobenzeno com o sal de monosódio de etilenoglicol e subsequente redução do grupo nitro do grupo amino. -53-

Exemplo 80: 5-(3-Metoxifenil)-7-[4-(2-hidroxietoxi)feml]-4-aminopirrolo[2,3-djpirimidina

Exemplo 81: 5-(3-Metoxifenil)-7-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-djpirimidina, p.f. 163-165°C

Exemplo 82: djpirimidina 5-(4-Metoxifenil)-7-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-

Exemplo 83: 5-(4-Fluorofenil)-7-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3- djpirimidina

Exemplo 84: 5-(3-Clorofenil)-7-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina

Exemplo 85: 5-Fenil-7-[3-(3-hidroxipropoxi)feml]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimi-dina

Exemplo 86: 5-(4-Hidroxifenil)-7-[3-(3-hidroxipropoxi)fenil]-4-amino-pirrolo-[2,3-d]pirimidina

Exemplo 87: 5-(3-Metoxifenil)-7-[3-(3-hidroxipropoxi)fenil]-4-aminopirrolo- [2,3-d]pirimidina

Exemplo 88: 5-Fenil-7-[4-(3 -hidroxipropoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-djpirimidina

Exemplo 89: 5-(4-Hidroxifenil)-7-[4-(3-hidroxipropoxi)feml]-4-aminopirrolo- [2,3-d]pirimidina

Exemplo 90: 5-(3-Metoxifenil)-7-[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-4-aminopirrolo-[2,3-d]pirimidina

Exemplo 91: 5-Fenil-7-[2-(3-hidroxipropoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimi-dina

Exemplo 92: 5-Fenil-7-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-4-ammopirrolo[2,3-d]pirimidina

Exemplo 93: 5-Fenil-7-[3-(2-aminoetoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina

Exemplo 94: 5-Fenil-7-[2-(2-aminoetoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina

Exemplo 95: 5-(4-Hidroxifenil)-7-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-4-aminopinOlo[2,3- d]pirimidina

Exemplo 96: 5-(4-Hidroxifenil)-7-[3-(2-aminoetoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-djpirimidina

Exemplo 97: 5-(3-Metoxifenil)-7-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]-pirimidina

Exemplo 98: 5-(3-Metoxifenil)-7-[3-(2-aminoetoxi)fenil]-4-aininopirrolo[2,3-d]-pirimidina

Exemplo 99: 5-(4-Metoxifenil)-7-[3-(2-aminoetoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]-pirimidina

Exemplo 100: 5-Feml-7-[3-(3-aniinopropoxi)fenil]-4-aminopiirolo[2,3-d]pinmi-dina

Exemplo 101: 5-(4-Hidroxifenil)-7-[3-(3-aminopropoxi)fenil]-aminopirrolo[2,3-djpirimidina

Exemplo 102: 5-(3-Metoxifenil)-7-[3-(3-aminopropoxi)fenil]-4-aminopirrolo- [2,3-d]pirimidina

Exemplo 103: 5-Fenil-7-[4-(3-aminopropoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimi-dina

Exemplo 104: 5-(4-Hidroxifenil)-7-[4-(3-aminopropoxi)fenil]-4-aminopirrolo- [2,3-d]pirimidina

Exemplo 105: 5-(3-Metoxifenil)-7-[4-(3-aminopropoxi)fenil]-4-aminopirrolo- [2,3-d]pirimidina

Exemplo 106: 5-Fenil-7-[2-(3-ammopropoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimi-dina

Exemplo 107: 5-Fenil-7-[3-(2-(l-piperazinil)etoxi)feml]-4-aminopirrolo[2,3-d]-pirimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 108: 5-Fenil-7-[3-(2-( 1 -imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]-pirimidina, p.f. 166-168°C, ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto. O composto livre é preparado a partir de 5-fenil-7-[3-(2-cloroetoxi)fenil]-4- aminopirrolo[2,3-d]pirimidina e imidazolilo de um modo análogo ao do Exemplo 155. E obtida 5-fenil-7-[3-(2-cloroetoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina de acordo com a sequência sintética usual partindo de brometo de fenacilo e 3-(2-cloroetoxi)anilina [ver Exemplo 155a)].

Exemplo 109: 5-Fenil-7-[3-(2-(2-hidroxietilamino)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo-[2,3-d]pirimidina, p.f. 188-189°C, ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto. O composto livre é obtido por reacção de 5-fenil-7-[3-(2-cloroetoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina (ver Exemplo 108) e 2-aminoetanol.

Exemplo 110: 5-Fenil-7-[3-(2-(2aminoetilamino)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-djpirimidina ou um seu sal, por exemplo hidrocloreto

Exemplo 111: 5-Fenil-7-[3-(2-(2-(4-imidazolil)etilamino)etoxi)fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 112: 5-Fenil-7-[4-(2-(l-piperazinil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]-pirimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 113: 5-Fenil-7-[4-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]-pirimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 114: 5-Fenil-7-[4-(2-(2-hidroxietilamino)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo-[2,3-d]pirimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto

Exemplo 115: 5-Fenil-7-84-(2-hidroxietiltio)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimi-dina

Exemplo 116: 5-Fenil-7-[3-(2-hidroxietiltio)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimi-dina, p.f. 147-150°C

Exemplo 117: 5-Fenil-7-[4-(3-hidiOxipiOpiltio)fenil]-4-aminopinolo[2,3-d]piri-midina

Exemplo 118: 5-Fenil-7-[3-hidroxipropiltio)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidi-na

Exemplo 119: 5-Fenil-7-[4-(2-aminoetiltio)fenil]-4-aminopirrolo82,3-d]pirimidi- na

Exemplo 120: 5-Fenil-7-[3-(2-aminoetiltio)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidi-na

Exemplo 121: 5-Fenil-7-[4-(3-aminopropiltio)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]piri- midina

Exemplo 122: 5-Fenil-7-[3-(3-aminopropiltío)fenil]-4-ammopirrolo[2,3-d]piri- midina

Exemplo 123: 5-Fenil-7-[4-(2-hidroxietilsulfinil)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pi-rimidina

Exemplo 124: 5-Fenil-7-[3-(2-hidroxietilsulfmil)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pi-rimidina, p.f. 177-180°C

Exemplo 125: 5-Fenil-7-[4-(3-hidroxipropilsulfmil)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]-pirimidina

Exemplo 126: 5-Fenil-7-[3-(3-hidroxipropilsulfinil)feml]-4-amino-pinOlo[2,3- -58- djpirimidina

Exemplo 127: 5-Fenil-7-[4-(2-ammoetilsulfmil)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]piri-midina

Exemplo 128: 5-Fenil-7-[3-(2-aminoetilsulfinil)feml]-4-aminopirrolo[2,3-d]piri-midina

Exemplo 129: 5-Feml-7-[4-(3-aminopropilsulfmil)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]-pirimidina

Exemplo 130: 5-Fenil-7-[3-(3-aminopropilsulfmil)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]-pirimidina

Exemplo 131: 5-Fenil-7-[4-(2-hidroxietilsulfonil)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pi-rimidina

Exemplo 132: 5-Fenil-7-[3-(2-hidroxietilsulfonil)fenil]-4-ammopirrolo82,3-d]-

pirimidina, p.f. 193-195°C

Exemplo 133: 5-Fenil-7-[4-(3-hidroxipropilsulfonil)fenil]-4-aminopirrolo[2,3- djpirimidina

Exemplo 134: 5-Fenil-7-[3-(3-hidroxipropilsulfonil)fenil]-4-ammopirrolo[2,3- d]pirimidina

Exemplo 135: 5-Fenil-7-[4-(2-aminoetilsulfonil)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]piri-midina

Exemplo 136; 5-Feiiil-7-[3-(2-aimnoetilsulfoiiil)feíiil]-4-aiiimopirrolo[2,3-d]piri-midina

Exemplo 137: 5-Fenil-7-[4-(3-aminopropilsulfonil)fenil]-4-aminopirroolo[2,3-djpirimidina

Exemplo 138: 5-Fenil-7-[3-(3-aminopropilsulfonil)fenil]-4-aminopinOlo[2,3-d]-pirimidina

Exemplo 139: N-(2-(Hidroxissulfoniletil)-3-(5-fenil-4-aminopirrolo[2,3-d]piri-midin-7-il)benzamida

Exemplo 140: 5-Fenil-7-[3-(2-hidroxissulfoniletoxi)fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Exemplo 141: 5-(4-Hidroxifenil)-7-(3-hidroxifenil)-4-ammopirrolo82,3-d]pirmi-dina, p.f. 250-252°C

Exemplo 142: 5-(4-Hidroxifenil)-7-(3,4-metilenodioxifenil)-4-aminopirrolo[2,3-djpirimidina, p.f. 258-260°C

Exemplo 143: 5-(4-Hidroxifenil)-7-(3-hidroximetilfenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]-pirimidina, p.f. 234-236°C

Exemplo 144: 5-(4-Hidroxifenil)-7-(3-clorofenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimi-dina, p.f. 240-242°C

Exemplo 145: 5-(4-Hidroxifenil)-7-[3-(3-hidroxipropilaminometil)fenil]-4-ami- -60- iiopiriolo[2,3-d]piiimidina ou um seu sal, por exemplo o hidrocloreto, espuma amorfa

Exemplo 146: 5-(4-Hidroxifenil)-7-[4-(2-hidroxietil)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-djpirimidina, p.f. 222-226°C

Exemplo 174: 5-(4-Hidroxifenil)-7-[4-(2-formiloxietil)fenil]-4-aminopirrolo-[2,3-d]pirimidina, p.f. 209-211°C

Exemplo 148: 5-Fenil-7-[3-(2-formiloxietoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]piii-midina, p.f. 136-138°C

Exemplo 149: 5-Fcnil-7-[3-(2-(N-morfolino)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]-pirimidina, p.f. 92-97°C. O composto é obtido por reacção de 5-fenil-7-[3-(2- cloroetoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina (ver Exemplo 108) e morfolino.

Exemplo 150: 5-Fenil-7-[3-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-djpirimidina, p.f. 127-129°C. O composto é obtido por reacção de 5-fenil-7-[3-(2-cloroetoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina (ver Exemplo 108) e dimetilamina.

Exemplo 151: 5-(3-Hidroxifenil)-7-fenil-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f.

245-247°C

Exemplo 152: 5-(4-Hidroxi-3-metilfenil)-7-fenil-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidi-na, p.f. 215-218°C

Exemplo 153: 5-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-7-fenil-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimi- -61 -

dina, p.f. 212-214°C

Exemplo 154: 5-(4-Hidroximetilfenil)-7-fenil-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 178-180°C

Exemplo 155: 5-(4-Hidroxifenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopir-rolo[2,3-d]pirimidina. 0,96 g de 5-(4-benziloxifenil)-7-[3-(2-cloroetoxi)feni]]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidina e 0,22 g de imidazolil sódio sãoaquecidos até 60°C em 25 ml de DMF e a mistura é agitada durante 14 horas. A mistura é então arrefecida até à TA e é concentrada num ER. O resíduo é tratado com água, é extraído 3 vezes com acetato de etilo e concentrado. O resíduo é cristalizado a partir de etanol/cloreto de metileno e os cristais são separados por filtração e lavados com etanol. Após secagem sob AV, é obtida 5-(4-benziloxifenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um p.f. de 183-186°C. 0,9 g de 5-(4-benziloxifenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina é hidrogenado durante 35 horas numa atmosfera de hidrogénio sob pressão normal e a cerca de 40°C em 40 ml de THF e 10 ml de etanol na presença de 0,15 de paládio/carbono a 10%. Após filtração através de Hyfio, a mistura é concentrada. O resíduo é cromatografado sobre gel de sílica (cloreto de metileno/metanol 9:1), e as fracções contendo o produto são combinadas e concentradas. O resíduo é transformado em pasta em éter e os cristais são separados por filtração e lavados com éter. Após secagem sob AV, é obtida 5-(4-hidroxifenil)-7-[3-(2-(l-imidazol)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-djpirimidina tendo um p.f. de 217-220°C. -62- O cuiiipuslu de partida é preparado como se segue: a) 3-(2-Cloroetoxi)anilina: 60 g de 3-nitrofenol, 88 g de carbonato de potássio e 178 ml de 1-bromo-2-cloroetano são levados a ebulição sob refluxo durante 36 horas cm 800 ml de acetona juntamente com 1,5 g de brometo de tetrabutilamónio e 2,0 g de iodeto de potássio. A mistura é então arrefecida até à TA c c concentrada num ER. A mistura é tratada com água, é extraída 3 vezes com acetato de ctilo e concentrada. O resíduo é cromatografado usando cloreto de metileno e as fraeções contendo produto são concentradas. l-(2-cloroetoxi)-3-nitrobenzeno c obtido sob a forma de um óleo o qual pode cristalizar (p.f. 58-60°C). 85,5 g de l-(2-cloroetoxi)-3-nitrobenzeno são hidrogenados sob pressão normal numa atmosfera de hidrogénio à TA durante 4 horas em 800 ml de etanol. Após filtração através de Celite e concentração num ER, 3-(2-cloroetoxi)anilina é obtida sob a forma de um óleo (Rf = 0,4 gel de sílica, hexano/AE 2:1). (b) 2l-('3-í2-Cloroetoxi)fenilamino)-4-benziloxiacetofenona: 16,1 g de brometo de 4-benziloxifenacilo e 9,5 g de 3-(2-cloroetoxi)anilina são agitados a 50°C durante 1,5 horas em 150 ml de etanol na presença de 6,7 g de Na2CC>3 em pó. A mistura é então arrefecida e concentrada num ER. O resíduo é dividido entre água e AE e o sólido insolúvel é separado por filtração, sendo obtido um primeiro lote de 2,-(3-(2-cloroetoxi)fenilamino)-4-benziloxi-acetofenona (p.f. 159-160°C). O líquido mãe de duas fases é extraído e a fase aquosa é extraída de novo duas vezes com AE. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04 e concentradas. O resíduo é transformado em pasta com éter e os cristais são separados por filtração, sendo obtido o segundo lote de 2'-(3-(2-cloro-etoxi)fenilamino)-4-benziloxiacetofenona. Mais 2'-(3-(2-cloroetoxi)fenilamino)- -63 - 4-benziloxiacetofenona (p.f. 157-159°C) é obtido de novo a partir do líquido mãe por adição de éter de petróleo. (c) 4-(4-BenziloxifenilVl-r3-f2-cloroetoxiifenill-2-amino-3-cianopirrole: 1,32 g de sódio são dissolvidos em 250 ml de etanol e subsequentemente primeiro 4,12 g de malononitrilo e em seguida 20,6 g de 2'-(3-(2-cloroetoxi)fenilamino)-4-benziloxiacetofenona suspensos em 700 ml de THF são adicionados à TA e a mistura é agitada a 50°C durante 15 horas. Após adição de mais 0,13 g de sódio e 0,4 g de malononitrilo a mistura é de novo agitada a 50°C durante 24 horas. A mistura é então arrefecida e concentrada num ER. O resíduo é transformado em pasta em AE/éter e o sólido é separado por filtração e é lavado com AE/éter. E obtido 4-(4-Benziloxifenil)-l-[3-(2-cloroetoxi)fenil]-2-amino-3-cianopirrole com p.f. de 77-79°C. O líquido mãe é concentrado, o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno e a solução é filtrada através de uma pequena porção de gel de sílica. O líquido mãe é concentrado, misturado com éter e um segundo lote de 4-(4-benziloxifenil)-l-[3-(2-cloroetoxi)fenil]-2-amino-3-cianopirrole com um p.f. de 84-87°C cristaliza a 0°C. (d) 4-í4-BenziloxifenilMT3-í2-cloroetoxilfeniH-2-(N-etoxiformimidatoi-3-cianopirrole: 15,2 g de 4-(4-benziloxifenil)-l-[3-(2-cloroetoxi)fenil]-2-amino-3-cianopirrole e 0,5 ml de anidrido acético são aquecidos a 90°C durante 6,5 horas em 200 ml de ortoformato de trietilo. Após arrefecimento à TA, a mistura é concentrada num ER. O resíduo é transformado em pasta em éter e o sólido é separado por filtração e é lavado com éter. É obtido 4-(4-benziloxifenil)-l-[3-(2-cloroetoxi)fenil]-2-(N-etoxiformimidato)-3-cianopirrole com um p.f. de 169-171°C. (e) 4-(4-BenziloxifenilVl-[3-(2-cloroetoxí)fenill-2-fN-formamidmoV3-cianopir- -64- role: 350 ml de amoníaco cm metanol (ccrca dc 8%) c 13,5 g de 4 (4 benziloxifenil)-l-83-(2-cloroetoxi)fenil]-2-(N-etoxiformimidato)-3-cianopirrole são agitados à TA durante 12 horas. 200 ml de cloreto de metileno e 100 ml de metanol em amoníaco (cerca de 8%) são então adicionados e a solução é agitada à TA durante mais 60 horas. A mistura é então concentrada e o resíduo é transformado em pasta com metanol/éter, é arrefecida até 0°C e os cristais são separados por filtração. Após filtração e secagem sob AV, é obtido 4-(4-benziloxifenil)-1 -[3-(2-cloroetoxi)fenil]-2-(N-formamidino)-3-cianopirrole tendo um ponto de fusão de 151-154°C. (f) 5-(4-BenziloxifenilV7-í3-f2-cloroetoxiifenill-4-aminopiiTolor2.3-d]pirimidi-na: 0,1 g de sódio é dissolvido em 200 ml de etanol e 10,5 g de 4-(4-benziloxi-fenil)-1 - [3 -(2-cloroetoxi)fenil]-2-(N-formamidino)-3-cianopirrole são então adicionados e a mistura é aquecida até 50°C e agitada durante 1 hora. A mistura é então arrefecida e concentrada num ER. O resíduo é tratado com água, é extraído 3 vezes com AE e concentrado. O resíduo é transformado em pasta em éter/AE, é arrefecido até 0°C e o sólido é separado por filtração e lavado com éter. É obtido 5-(4-benziloxifenil)-7-[3-(2-cloroetoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um ponto de fusão de 146-148°C.

Exemplo 156: 5-(4-Hidroxifenil)-7-[4-(2-( 1 -imidazol)etoxi)fenil]-4-aminopirro-lo[2,3-d]pirimidina

Partindo da 4-(2-cloroetoxi)anilina preparada a partir de 4-nitrofenol e clorobromometano com subsequente hidrogenação catalítica de um modo análogo ao do Exemplo 155 usando métodos conhecidos e a partir de brometo de 4-benziloxifenacilo preparado a partir de 4-hidroxiacetofenona por benzilação e bromação com bromo ou brometo de cobre usando métodos conhecidos, 5-(4-benziloxifenil)-7-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimi- dina, p.f. 188-190°C, é obtida numa sequência análoga à do Exemplo 155. 0,8 g de 5-(4-benziloxifenil)-7-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-4-aminopir-rolo[2,3-d]pirimidina e 0,2 g de imidazole de sódio são aquecidos até 70°C em 30 ml de DMF e a mistura é agitada durante 3 horas. A mistura é então arrefecida até à TA e é tratada com água, extraída 3 vezes com cloreto de metileno e concentrada. Após cromatografia sobre gel de sílica (cloreto de metileno/metanol 15:1) e cristalização a partir de éter/cloreto de metileno, é obtida 5-(4-benziloxifenil)-7-[4-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um p.f. de 105-107°C. 0,5 g de 5-(4-benziloxifenil)-7-[4-(2-( l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]-pirimidina é hidrogenado durante 22 horas numa atmosfera de hidrogénio sob uma pressão normal e a cerca de 50°C em 15 ml de THF na presença de 0,1 g de paládio/carbono a 5%. Após filtração através de Celite e cristalização por adição de éter, é obtida 5-(4-hidroxifenil)-7-[4-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um p.f. 210-212°C.

Exemplo 157: 5-(3-Hidroxifenil)-7-83-(2-( 1 -imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopir-rolo [2,3 -djpirímidina

Partindo da 3-(2-cloroetoxi)anilina preparada no Exemplo 155 a partir de 3-nitrofenol e clorobromometano com subsequente hidrogenação catalítica e a partir de brometo de 3-benziloxifenacilo preparado usando métodos conhecidos a partir de 3-hidroxiacetofenona por benzilação e bromação com bromo ou brometo de cobre, 5-(3-benziloxifenil)-7-[3-(2-cloroetoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, Rf = 0,1 (Hex/AE 1:1, gel de sílica) é preparada numa sequência análoga. -66- 2 g de 5-(3-benziloxifenil)-7-83-(2-cloroetoxi)fenil]-4-aminopir-rolo[2,3-d]pirimidina (Ex. 153) e 0,46 g de imidazolilo de sódio são aquecidos até 50°C em 45 ml de DMF e a mistura é agitada durante 15 horas. A mistura é então arrefecida até à TA e é tratada com água, extraída 3 vezes com acetato de etilo e concentrada. Após cromatografia sobre gel de sílica (cloreto de metileno/metanol contendo 5% de cerca de 2N de amoníaco em metanol), é obtida 5-(3-benziloxifenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-djpirimidina tendo um Rf = 0,4 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol contendo 5% de amoníaco cerca de 5 N em metanol = 9:1). 1,85 g de 5-(3-benziloxifenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina são hidrogenados numa atmosfera de hidrogénio sob pressão normal e cerca de 40°C durante 80 horas em 40 ml de THF na presença de 0,4 g de 5% de paládio/carbono. Após filtração através de Celite e cristalização a partir de etanol, é obtida 5-(3-hidroxifenil)-7-[3-(2-(l-imida-zolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um ponto de fusão de 165-167°C.

Exemplo 158: 5-(3-Hidroxifeml)-7-[4-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e

Exemplo 159: 5-(3-Hidroxifenil)-7-[4-(2-(2-hidroxietilamino)etoxi)fenil]-4-ami-nopirrolo82,3 -djpirimidina

Partindo da 4-(2-cloro-l-etoxi)anilina preparada de um modo análogo ao do Exemplo 155 a partir de 4-nitrofenol e clorobromometano com subsequente hidrogenação catalítica e a partir do brometo de 3-benziloxifenacilo preparado a partir de 3-hidroxiacetofenona por benzilação e bromação com cobre ou brometo de cobre usando métodos conhecidos, é obtida 5-(3-benziloxifenil)-7- [4-(2-cloro-l-etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina (Rf — 0,27, gel de sílica, hexano/AE 1:2) numa sequência análoga.

Dc um modo análogo ao do Exemplo 157, 2 g de 5-(3-benziloxifcnil)-7-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina (preparação ver Exemplo 157) e 0,38 ml de etanolamina em 20 ml de DMF são aquecidos a 50°C durante 15 horas com agitação e, após a adição de 0,8 ml de etanolamina, são dc novo aquecidos a 70°C durante 15 horas. A mistura é então arrefecida até à TA e é tratada com água, extraída 3 vezes com AE e concentrada. Após cromatografia sobre gel de sílica (cloreto de metileno/metanol contendo 5% de amoníaco cerca de 5 N em metanol 9:1), são eluidas primeiro 5-(3-benziloxifenil)-7-[4-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]piri-midina (Rf = 0,3) e em seguida 5-(3-benziloxifenil)-7-[4-(2-(2-hidroxi-etilamino)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina (Rf = 0,12).

Hidrogenação catalítica de 5-(3-benziloxifenil)-7-[4-(2-N,N-dime-tilaminoetoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina de um modo análogo ao do Exemplo 151 em THF na presença de Pd/C a 5% proporciona, após manipulação, 5-(3-hidroxifenil)-7-[4-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]-pirimidina tendo um p.f. de 224-226°C.

Hidrogenação catalítica de 5-(3-benziloxifenil)-7-[4-(2(2-hidroxi-etilamino)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina de um modo análogo ao do Exemplo 151 em THF na presença de Pd/C a 5% proporciona, após manipulação, 5-(3-hidroxifenil)-7-[4-(2-(2hidroxietilamino)etoxi)fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um p.f. de 200-202°C. 5-(3-Hidroxifenil)-7-r4-(2-(2-hidroxietilamino)etoxi)fenil]-4-ami-nopirrolo[2,3-d]pirimidina (Exemplo 159) pode também ser preparada, por -68- exemplo, a partir de 5-(3-benziloxifenil)-7-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-4-aminopir-rolo[2,3-d]pirimidina por aquecimento num excesso de etanolamina sem solvente e subsequente hidrogenação catalítica.

Exemplo 160: 5-(3-Hidroxifenil)-7-[3-(3-(l-imidazolil)propoxi)fenil]-4-amino-pirrolo82,3-d]pirimidina

Partindo de 3-(3-cloro-l-propoxi)anilina preparada a partir de 3-nitrofenol e l-bromo-3-cloropropano com subsequente hidrogenação catalítica de um modo análogo ao do Exemplo 155 e a partir de brometo de 3-benziloxi-fenacilo preparado a partir de 3-hidroxiacetofenona por benzilação e bromação com bromo ou brometo de cobre usando métodos conhecidos, é obtida 5-(3-benziloxifenil)-7-[3-(3-cloro-l-propoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina (Rf = 0,2, gel de sílica, hexano/AE 1:1) numa sequência análoga. 1,5 g de 5-(3-benziloxifenil)-7-[3-(3-cloro-l-propoxi)fenil]-4-aminopirrole[2,3-d]pirimidina e 0,33 g de imidazolilo de sódio são aquecidos até 50°C em 30 ml de DMF e a mistura é agitada durante a noite. Esta é então arrefecida até à TA, o solvente é eliminado num ER e a mistura é tratada com água, é extraída 3 vezes com acetato de etilo e concentrada. É obtida 5-(3-benziloxifenil)-7-[3-(3-(l-imidazolil)propoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimi-dina, (Rf = 0,44, gel de sílica, cloreto de metileno/metanol contendo 5% de amónia cerca de 5 N em metanol 9:1). 1,35 g de 5-(3-benziloxifenil)-7-[3-(3-(l-imidazolil)propoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina são hidrogenados numa atmosfera de hidrogénio sob pressão normal e a cerca de 40° V durante 16 horas em 30 ml de metanol na presença de 0,3 g de paládio/carbono a 5%. Após filtração através de Celite, o solvente é eliminado e o resíduo é transformado em pasta em éter, é filtrado, de novo transformado em pasta em AE, filtrado e seco. É obtida 5-(3-hidrox.ifenil)-7-[3-(3-( 1 -imidazolil)propoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um p.f.de 120-122°C.

De um modo análogo ao dos Exemplos 158 e 159, partindo de 5-(3-ben/iloxifenil)-7-[3-(3-cloro-l-propoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina (ver Exemplo 160) são obtidos os compostos que se seguem em dois passos:

Exemplo 161: 5-(3-Hidroxifenil)-7-83-(3-N,N-dimetilaminopropoxi)fenil]-4-ami-nopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 169-172°C.

Exemplo 162: 5-(3-Hidroxifenil)-7-[3-(3-(2-hidroxietilamino)propoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 124-126°C. 5-(3-Hidroxifenil)-7-[3-(3-(2-hidroxietilamino)propoxi)fenil]-4-ammopirrolo[2,3-d]pirimidina (Exemplo 162) pode também ser preparada, por exemplo, a partir de 5-(3-benziloxifenil)-7-[3-(3-cloro-l-propoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina por aquecimento num excesso de etanolamina sem solvente e subsequente hidrogenação catalítica.

Exemplo 163: 5-(3-Hidroxifenil)-7-[4-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirro-lo[2,3-d]pirimidina 2,0 g de 5-(3-benziloxifenil)-7-[4-(2-cloro-l-etoxi)fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ver Exemplos 158/159) e 0,46 g de imidazole de sódio são aquecidos até 50°C em 40 ml de DMF e a mistura é agitada durante 15 horas. A mistura é então arrefecida atè à TA e é tratada com água, é extraída 3 vezes com acetato de etilo e concentrada. O solvente é eliminado num ER e a mistura é tratada com água, extraída 3 vezes com AE e concentrada. O resíduo é suspenso -70- em éter e, após filtração e secagem sob AY, é obtida 5-(3-benziloxifenil)-7-[4-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, (Rf = 0,13, gel de sílica, cloreto de metileno/metanol contendo 5% de amoníaco cerca de 5 N em metanol 9:1). 1,7 g de 5-(3-benziloxifenil)-7-[4-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina são hidrogenados numa atmosfera de hidrogénio sob pressão normal e a cerca de 40°C durante 24 horas em 40 ml de metanol na presença de 0,4 g de paládio/carbono a 5%. Após filtração através de Celite e cromatografia sobre gel de sílica (cloreto de metileno/metanol contendo 5% de amoníaco cerca de 5 N de em metanol 9:1), é obtida 5-(3-hidroxifenil)-7-[4-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um p.f. de 221-223°C.

Exemplo 164: 5-(4-Hidroxifenil)-7-[3-(3-( 1 -imidazolil)propoxi)fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Partindo de 3-(3-cloro-l-propoxi)anilina preparada a partir de 3-nitrofenol e l-bromo-3-cloropropano com subsequente hidrogenação catalítica de um modo análogo ao do Exemplo 155 e a partir de brometo de 4-benziloxi-fenacilo preparado a partir de 4-hidroxiacetofenona por benzilação e bromação com bromo ou brometo de cobre usando métodos conhecidos, 5-(4-benziloxi-fenil)-7-83-(3-cloro-l-propoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 143-146°C, é obtida numa sequência análoga. 1,0 g de 5-(4-benziloxifenil)-7-[3-(3-cloro-l-propoxi)fenil]-4-ami-nopirrolo[2,3-d]pirimidina e 0,22 g de imidazolilo de sódio são aquecidos até 60°C em 25 ml de DMF e a mistura é agitada durante 6 horas. A mistura é então arrefecida até à TA e é tratada com água, extraída 3 vezes com acetato de etilo e -71 - concentrada. O resíduo é suspenso em acetato de etilo e, após filtração e secagem sob AV, é obtida 5-(4-benziloxifenil)-7-[3-(3-(l-imidazolil)propoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um p.f. de 144-147°C. 0,9 g de 5-(4-benziloxifenil)-7-83-(3-(l-imidazolil)propoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina é hidrogenado numa atmosfera de hidrogénio sob pressão normal e a cerca de 40°C durante 20 horas em 40 ml de THF na presença de 0,15 g de paládio/carbono a 10%. Após filtração através de Celite e cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (cloreto de metileno/metanol 9:1) é obtida 5-(4-hidroxifenil)-7-[3-(3-(l-imidazolil)propoxi)fenil]-4-aminopirrolo-[2,3-d]pirimidina (Rf = 0,2, gel de sílica, cloreto de metileno/metanol 9:1).

Exemplo 165: 5-(4-Hidroxi-3-metilfenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]™4- aminopirrolo [2,3 -d]pirimidina

Partindo de 3-(2-cloro-l-etoxi)anilina preparada a partir de 3-nitrofenol e clorobromoetano com subsequente hidrogenação catalítica de um modo análogo ao do Exemplo 155 e a partir do brometo de 4-benziloxi-3-metilfenacilo preparado a partir de 4-hidroxi-3-metilacetofenona por benzilação e bromação com bromo ou brometo de cobre usando métodos conhecidos, 5-(4-benziloxi-3-metilfeml)-7-[3-(2-cloro-l-etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 133-135°C, é obtida numa sequência análoga. 0,7 g de 5-(4-benziloxi-3-metilfenil)-7-[3-(2-cloro-l-etoxi)fenilJ-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina e 0,2 g de imidazolilo de sódio são aquecidos até 80°C em 30 ml de DMF e a mistura é agitada durante 5 horas. Esta é então arrefecida até à TA e é concentrada. Após cromatografia sobre gel de sílica, é obtida 5-(4-benziloxi-3-metilfenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopir- -72- rolo[2,3-d]pirimidina tendo um p.f. de 158-160°C. 0,4 g de 5-(4-benziloxi-3-metilfenil)-7-83-(2-l-imidazolil)etoxi)-fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina é hidrogenado numa atmosfera de hidrogénio sob pressão normal e a cerca de 40°C durante 10 horas em 20 ml de THF e 10 ml de etanol na presença de 0,2 g de paládio/carbono a 5%. Após filtração através de Celite e cristalização do resíduo a partir de cloreto de metileno, é obtida 5-(4-hidroxi-3-metilfenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um p.f. de 202-204°C.

Exemplo 166: 5-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-7-[3-(2-( 1 -imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina

Partindo de 3-(2-cloro-l-etoxi)anilina preparada a partir de 3-nitrofenol e clorobromoetano com subsequente hidrogenação catalítica de um modo análogo ao do Exemplo 155 e a partir de brometo de 4-benziloxi-3-metilfenacilo preparado a partir de 4-hidroxi-3-metoxiacetofenona por benzilação e bromação com bromo e brometo de cobre usando métodos conhecidos, 5-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-7-[3-(2-cloro-l-etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 168-169°C, é obtida numa sequência análoga. 0,8 g de 5-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-7-[3-(2-cloro-l-etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina e 0,2 g de imidazolilo de sódio são aquecidos até 80°C em 30 ml de DMF e a mistura é agitada durante 5 horas. Esta é então arrefecida até à TA e é concentrada. Após cromatografia sobre gel de sílica, é obtida 5-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-7-[3-(2-( 1 -imidazolil)etoxi)fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um p.f. de 122-124°C. 0,6 g de 5-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)etoxi)- -73- fenil]-4-aniiiiupinolo[2,3-d]piiimidina é hidrogenada numa atmosfera de hidrogénio sob pressão normal e a cerca de 50°C durante 6 horas em 20 ml de THF e 10 ml de etanol na presença de 0,2 g de paládio/carbono a 5%. Após filtração através de Celite e cristalização do resíduo a partir de cloreto de metileno, é obtida 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenilJ-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um p.f. de 190°C.

Exemplo 167: 5-(3-Hidroxi-4-metoxifenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina.

Partindo de 3-(2-cloro-l-etoxi)anilina preparada a partir de 3-nitrofenol e clorobromoetano com subsequente hidrogenação catalítica de um modo análogo ao do Exemplo 155 e a partir do brometo de 4-benziloxi-3-metilfenacilo a partir de 4-metoxi-3-hidroxiacetofenona por benzilação e bromação com bromo e brometo de cobre usando métodos conhecidos, numa sequência análoga é obtida 5-(3-benziloxi-4-metoxifenil)-7-[3-(2-cloro-l-etoxi)-fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 170°C. 1,1 g de 5-(3-benziloxi-4-metoxifenil)-7-[3-(2-cloro-l-etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina e 0,3 g de imidazole de sódio são aquecidos até 85°C em 30 ml de DMF e a mistura é agitada durante 8 horas. A mistura é então arrefecida até à TA e é concentrada. Após cromatografia sobre gel de sílica, é obtida 5-(3-benziloxi-4-metoxifenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um p.f. de 150°C. 0,75 g de 5-(3-benziloxi-4-metoxifenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)eto-xi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina é hidrogenado numa atmosfera de hidrogénio sob pressão normal e a cerca de 50°C durante 12 horas em 20 ml de THF e 10 ml de etanol na presença de 0,2 g de paládio/carbono a 5%. Após filtração através de Celite e cristalização do resíduo a partir de cloreto de -74- metileno, é obtida 5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um p.f. de 205-207°C.

Exemplo 168: 5-(4-Hidroxi-3,5-dimetilfenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina

Partindo da 3-(2-cloro-l-etoxi)anilina preparada a partir de 3-nitrofenol e cromobromoetano com subsequente hidrogenação catalítica de um modo análogo ao do Exemplo 155 e a partir de brometo de 4-benziloxi-3,5-dimetilfenacilo preparado a partir de 4-hidroxi-3,5-dimetilacetofenona por benzi 1 ação e bromação com bromo ou brometo de cobre usando métodos conhecidos, numa sequência análoga é obtida 5-(4-benziloxi-3,5-dimetilfenil)-7-[3-(2-cloro-1 -etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 188-190°C. 0,45 g de 5-(4-benziloxi-3,5-dimetilfenil)-7-[3-(2-cloro-l-etoxi)fe-nil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina e 0,11 g de imidazole de sódio são aquecidos até 85°C em 10 ml de DMF e a mistura é agitada durante 8 horas. A mistura é então arrefecida até à TA e é concentrada. O resíduo é tratado com água e é extraída com cloreto de metileno, e as fases orgâncias são secas e concentradas. Após cristalização do resíduo a partir de cloreto de metileno/éter, é obtida 5-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-7-[3-(2-(l -imidazolil)etoxi)fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um p.f. de cerca de 100°C. 0,35 g de 5-(4-benziloxi-3,5-dimetilfenil)-7-83-(2-(l-imidazolil)-etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-dJpirimidina é hidrogenado numa atmosfera de hidrogénio sob pressão normal e a cerca de 50°C durante 2 horas em 15 ml de THF e 10 ml de etanol na presença de 0,2 g de paládio/carbono a 5%. Após filtração através de Celite e cromatografia sobre gel de sílica usando cloreto de metileno/metanol 10:1, após cristalização a partir de cloreto de metileno, é obtida 5-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo- -75- [2,3-d]pirimidina tendo um p.f. de 150-152°C.

Exemplo 169: 5-(3-Metoxifenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirro-lo [2,3 -d]pirimidina

Partindo de 3-(2-cloro-l-etoxi)anilina preparada a partir de 3-nitrofenol e clorobromoetano com subsequente hidrogenação catalítica de acordo com a do Exemplo 155 e a partir de brometo de 3-metoxifenacilo, numa sequência análoga é obtida 5-(3-metoxifenil)-7-83-(2-cloro-l-etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 160°C. 0,8 g de 5-(3-metoxifenil)-7-[3-(2-cloro-l-etoxi)fenil]-4-aminopir-rolo[2,3-d]pirimidina e 0,24 g de imidazole de sódio são aquecidos até 80 °C em 20 ml de DMF e agitados durante 5 horas. A mistura é então arrefecida até à TA e é tratada com água, extraída 3 vezes com cloreto de metileno e concentrada. Após cromatografía sobre gel de sílica usando cloreto de metileno/metanol 15:2 e cristalização a partir de éter/cloreto de metileno, é obtida 5-(3-metoxifenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um p.f. de 138-140°C.

Exemplo 170: 5-(3-Clorofenil)-7-83-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-amino-pirro-lo[2,3-d]pirimidina

Partindo da 3-(2-cloro-l-etoxi)anilina preparada a partir de 3-nitrofenol e clorobromoetano com subsequente hidrogenação catalítica de acordo com a do Exemplo 155 e a partir de brometo de 3-clorofenacilo, numa sequência análoga é obtida 5-(3-clorofenil)-7-[3-(2-cloro-l-etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 175-177°C. 0,4 g de 5-(3-metoxifenil)-7-[3-(2-cloro-l-etoxi)fenil]-4-aminopir- rolo[2,3-d]pii imidina c 0,12 g de imidazolc dc sódio são aquecidos até 80 °C em 10 ml de DMF e agitados durante 5,5 horas. A mistura é então arrefecida até à TA e c tratada com água, é extraída 3 vezes com cloreto de metileno e concentrada. Após cromatografia sobre gel de sílica usando cloreto de metilcno'mctanol 15:1 e cristalização a partir de éter/cloreto de metileno, é obtida 5-(3-clorofenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina tendo um p.f. de 125-127°C.

Exemplo 171: 5-(4-Hidroxifenil)-7-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 103-112°C. O composto é preparado de um modo análogo ao do Exemplo 155. O material de partida usado é 3-(2-metoxietoxi)anilina. Esta é preparada por reacção de 3-fluoronitrobenzeno com o sal de sódio de 2-metoxietanol e subsequente redução do grupo nitro do grupo amino.

Os compostos que se seguem são também preparados de um modo análogo ao dos exemplos anteriores:

Exemplo 172: 5-(3-Hidroxifenil)-7-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-djpirimidina

Exemplo 173: 5-(3-Hidroxifenil)-7-[3-(2-aminoetoxi)fenil]-4-aminopirrolo[2,3-djpirimidina

Exemplo 174: 5-(4-Metoxifenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)etoxi)fenil]-4-aminopir-rolo[2,3-d]pirimidina

Exemplo 175: 5-(3-Metoxifenil)-7-[3-(2-(2-hidroxietilamino)etoxi)fenil]-4-ami-nopirrolo[2,3 -d]pirimidina

Exemplo 176: 5-(3-Hidroxifenil)-7-[3-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)fenil]-4-amino- pinOlo[2,3-d]pirimidina

Exemplo 177: 5-(3-Hidroxifenil)-7-[3-(2-(2-hidroxietilamino)etoxi)fenil]-4-ami-nopirrolo [2,3 -djpirimidina

Exemplo 178: 5-(3-Metoxifenil)-7-[4-(2-(2-hidroxietilamino)etoxi)fenil]-4-ami-nopirrolo[2,3-d]pirimidina

Exemplos A-B: Composições farmacêuticas

Exemplo A: Comprimidos, contendo cada um deles 50 mg de ingrediente activo: Composição Π 0.000 comprimidos!

Ingrediente activo 500,0 g

Lactose 500,0 g

Amido de batata 352,0 g

Gelatina 8,0 g

Talco 60,0 g

Estearato de magnésio 10,0 g Sílica (altamente dispersa) 20,0 g

Etanol q.s. O ingrediente activo é misturado com a lactose e 292 g de amido de batata e a mistura é humidificada com uma solução etanólica da gelatina e é granulada através de um crivo. Após secagem, a porção restante de amido de batata, o estearato de magnésio, o talco e a sílica são misturados e a mistura é prensada para dar origem a comprimidos com um peso de 145 mg cada e 50 mg de conteúdo de ingrediente activo, o qual, caso seja desejado, pode ser proporcionado com ranhuras para quebrar para um melhor ajustamento da dose. -78-

Exemplo B: Comprimidos revestidos com película, contendo cada um deles 100 mg de ingrediente activo:

Composição (1.000 comprimidos revestidos com películal 100.0 g 100.0 g 70,0 g 8.5 g 1.5 g 2,36 g 0,64 g q.s. q.s.

Ingrediente activo Lactose

Amido de milho

Talco

Estearato de cálcio

Hidroxipropilmetilcelulose

Goma-laca

Agua

Diclorometano O ingrediente activo, a lactose e 40 g do amido de milho são misturados. A mistura é humidificada com uma pasta preparada a partir de 15 g de amido de milho e água (com aquecimento) e é granulada. Os grânulos são secos e a porção restante do amido de milho, o talco e o estearato de cálcio são misturados com os grânulos. A mistura é prensada para dar origem a comprimidos (peso: 280 mg cada) e estes são revestidos com uma solução de hidroxipropilmetilcelulose e de goma-laca em diclorometano (peso final dos comprimidos revestidos: 283 mg cada).

Lisboa, 4 de de Junho de 2001

ALBERTO CANELAS

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1900 I IRROA

Claims

- 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula I, ll j nh2 J * Ϊ em que Ri Ri é fenilo o qual é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes partir do grupo consistindo em alquilo inferior, halo-alquilo inferior, (hidroxi ou alcanoiloxi inferior)-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, (hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior)-alcoxi inferior-alquilo inferior, (amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoil inferior-amino)-alcoxi inferior-alquilo inferior, (amino ou alcanoil inferior-amino)-alquilo inferior, alquil inferior-amino-alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior, (piperidinil, piperazinil, morfolinil ou pirrolidinil)-alquilo inferior, (imidazolil, triazolil, piridil, pirimidinil ou pirrolil)-alquilo inferior, (hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior)-alquil inferior-amino-alquilo inferior, (amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoil inferior-amino)-alquil inferior-amino-alquilo inferior, (piperidinil, piperazinil, morfolinil ou pirrolidinil)-alquil inferior-amino-alquilo inferior, (imidazolil, triazolil, piridil, pirimidinil ou pirrolil)-alquil inferior-amino-alquilo inferior, mercapto-alquilo inferior, alquil inferior-(tio, sulfínil ou sulfonil)-alquilo inferior, (hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoil inferior-oxi)-alquil inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil)-alquilo inferior, (amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoil inferior-amino)-alquil inferior-(tio, sulfínil ou sulfonil)-alquilo inferior, carboxi- -2- alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior, aminocarbonil-alquilo inferior, N-alquil inferior-aminocarbonil-alquilo inferior, N,N-di-alquil inferior-aminocarbonil-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, Cr C3 alquilenodioxi, fenil-alcoxi inferior, (hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior)-alcoxi inferior, (amino ou alcanoil inferior-amino)-alcoxi inferior, alquil inferior-amino-alcoxi inferior, di-alquil inferior-amino--alcoxi inferior, (piperidinil, piperazinil, morfolinil ou pirrolidinil)-alcoxi inferior, (imidazolil, triazolil, piridil, pirimidinil ou pirrolil)-alcoxi inferior, (hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior)-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, (amino, alquil inferior-amino, di-alquil infcrior-amino ou alcanoil inferior-amino)-alquil inferior-amino -alcoxi inferior, (piperidinil, piperazinil, morfolinil ou pirrolidinil)-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, (imidazolil, triazolil, piridil, pirimidinil ou pirrolil)-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, (hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior)-alcoxi inferior-alcoxi inferior, (amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoil inferior-amino)-alcoxi inferior-alcoxi inferior, (hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior)-alquilo inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil)-alcoxi inferior, (amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoil inferior-amino)-alquil inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil)-alcoxi inferior, hidroxissulfonil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-carbonil-alcoxi inferior, aminocarbonil-alcoxi inferior, N-alquil inferior-aminocarbonil-alcoxi inferior, N,N-di-alquil inferior-aminocarbonilo-alcoxi inferior, amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, alcanoil inferior-amino, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, mercapto, alquil inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil), (hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior)-alquil inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil), (amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoil inferior-amino)-alquil inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil), (hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior)-alcoxi inferior-alquil inferior-(tio, sulfinilo ou sulfonilo), (amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoil inferior- -3- amino)-alcoxi inferior-alquil infcrior-(tio, sulflnilo ou sulfonilo), (hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior)-alquil inferior-amino-alquilo inferior-(tio, sulfinilo ou sulfonilo), (amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoil inferior-amino)-alquil inferior-amino-alquil inferior-(tio, sulfinilo ou sulfonilo), carboxi-alquil inferior-tio, alcoxi inferior-carbonil-alquil inferior-tio, aminocarbonil-alquil inferior-tio, N-alquil inferior-aminocarbonil-alquil inferior-tio, N,N-di-alquil inferior-aminocarbonil-alquil inferior-tio, halogénio, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil inferior-aminocarbonilo, N-[(hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior)-alquil inferior]-aminocarbonilo, N-[(amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou alcanoil inferior-amino-alquil inferior-aminocarbonilo, N-[(piperidinil, piperazinil, morfolinil ou pirrolidinil)-alquil inferior-aminocarbonilo, N-[(imidazolil, triazolil, piridil, pirimidinil ou pirrolil—alquil inferiorj-aminocarbonilo, N-(hidroxissulfonil-alquil inferior)-aminocarbonilo, N,N-di-alquil inferior-aminocarbonilo, ciano, amidino, formamidino e guanidino; R2 é hidrogénio, alquilo inferior ou halogénio; e R3 é fenilo o qual é não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes a partir do grupo consistindo em alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fenilo, hidroxilo, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, C1-C3 alquilenodioxi, ciano e halogénio; com a condição de que R3 seja diferente de fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo e 4-clorofenilo se R2 for hidrogénio e Ri for fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo ou 4-iodofenilo; ou um seu sal. -4-
2. Um composto da fórmula 1 de acordo com a Reivindicação 1,em que Ri é fenilo que é não substituído ou substituído por um substituinte de entre o grupo consistindo em alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcanoiloxi inferior-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquil inferior-amino-alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior, (piperidinil, piperazinil, morfolinil ou pirrolidinil)-alquilo inferior, (imidazolil, triazolil, piridil, pirimidinil, ou pirrolil)-alquilo inferior, hidroxi-alquil inferior-amino-alquilo inferior, amino-alquil inferior-amino-alquilo inferior, (piperidinil, piperazinil, morfolinil ou pirrolidinil)-alquil inferior-amino-alquilo inferior, (imidazolil, triazolil, piridil, pirimidinil ou pirrolil)-alquil inferior-amino-alquilo inferior, mercapto-alquilo inferior, alquil inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil)-alquilo inferior, hidroxi-alquil inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil)-alquilo inferior, amino-alquil inferior-(tio, sulfinil ou sulfonil)-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi inferior, Ci-C3 alquilenodioxi, fenil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior-alcoxi inferior, amino-alcoxi inferior, alquil inferior-amino-alcoxi inferior, di-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, (piperidinil, piperazinil, morfolinil ou pirrolidinil)-alcoxi inferior, (imidazolil, triazolil, piridil, pirimidinil ou pirrolil)-alcoxi inferior, hidroxi-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, amino-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, (piperidinil, piperazinil, morfolinil ou pirrolidinil)-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, (imidazolil, triazolil, piridil, pirimidinil ou pirrolil)-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, hidroxissulfonil-alcoxi inferior, amino, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, mercapto, alquil inferior-(tio, sulfinilo ou sulfonilo), hidroxi-alquil inferior-(tio, sulfinilo ou sulfonilo), amino-alquil inferior-(tio, sulfinilo ou sulfonilo), halogénio, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil inferior-aminocarbonilo, N-(hidroxi alquilo inferior)-aminocarbonilo, N-(amino-alquilo inferior)-aminocar-bonilo, N-[(piperidinil, piperazinil, morfolinil ou pirrolidinil)-alquil inferior]- -5- aminocarbonilo, N-[(imidazolil, triazolil, piridil, pirimidinil ou pirrolil)-alquil inferiorj-aminocarbonilo, N-(hidroxissulfonil-alquilo inferior)-aminocarbonilo, N,N-di-alquil inferior-aminocarbonilo e ciano; e R2 c R-, são tal como foram na reivundicação 1; com a condição dc que R3 seja diferente de fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo e 4-clorofcnilo se R2 for hidrogénio e Ri for fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofcnilo, 4-bromofenilo ou 4-iodofenilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
3. Um composto da fórmula I, de acordo com a Reivindicação 1 em que Ri é fenilo o qual é não substituído ou substituído por um substituinte de entre o grupo consistindo em alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquil inferior-amino-alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior, (pirimidinil, piperazinil ou morfolinil)-alquilo inferior, (imidazolil, triazolil, piridil ou pirrolil)-alquilo inferior, hidroxi-alquil inferior-amino-alquilo inferior, amino-alquil inferior-amino-alquilo inferior, (pirimidinil, piperazinil ou morfolinil)-alquil inferior-amino-alquilo inferior, (imidazolil, triazolil, piridil ou pirrolil)-alquil inferior-amino-alquilo inferior, mercapto-alquilo inferior, alquil inferior-(tio, sulfínil ou sulfonil)-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior-(tio, sulfínil ou sulfonil)-alquilo inferior, amino-alquil inferior-(tio, sulfínil ou sulfonil)-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi inferior, C1-C3 alquilenodioxi, fenilo-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior), amino-alcoxi inferior, alquil inferior-amino-alcoxi inferior, di-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, (pirimidinil, piperazinil ou morfolinil)-alcoxi inferior, (imidazolil, -6- triazolil, piridil ou pirrolil)-alcoxi inferior, hidroxi-alquil inferiorainino-alcoxi inferior, amino-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, (pirimidinil, piperazinil ou morfolinil)-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, (imidazolil, triazolil, piridil ou pirrolil)-alquil inferior-amino-alcoxi inferior, hidroxissulfonil-alcoxi inferior, amino, pirimidinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, pirrolilo, mercapto, alquil inferior-(tio, sulfinilo ou sulfonilo), hidroxi-alquil inferior-(tio, sulfinilo ou sulfonilo), amino-alquil inferior-(tio, sulfinilo ou sulfonilo), halogénio, carboxilo, alcoxi inferior-carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil inferior-aminocarbonilo, N-(hidroxi-alquil inferior)-aminocarbonilo, N-(amino-alquil inferior)-aminocarbonilo, N-[(pirimidinil, piperazinil ou morfolinil)-alquilo inferiorj-aminocarbonilo, N-[(imidazolil, triazolil, piridil ou pirrolil)-alquil inferiorj-aminocarbonilo, N-(hidroxissulfonil-alquil inferior-aminocarbonilo, N,N-di-alquil inferior-aminocarbonilo e ciano; R2 é tal como foi definido na reivindicação 1; e R3 é R3' o qual é fenilo que é não substituído ou substituído por um substituinte de entre o grupo consistindo em alquilo inferior, fenilo, hidroxilo, alcoxi inferior, fenilo-alcoxi inferior, C1-C3 alquilenodioxi, ciano e halogénio; com a condição de que R3 seja diferente de fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo e 4-clorofenilo se R2 for hidrogénio e Ri for fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo ou 4-iodofenilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. N-(2-Hidroxietil)-3-(5-fenil-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)benzamida de acordo com a Reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -7-
5. A utilização de um composto da fórmula I

em que R), R2 e R3 são tal como foram definidos na reivindicação 1; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que respondem a inibição da actividade de proteína tirosina quinase pp60c'src.
6. A utilização de acordo com a Reivindicação 5, caracterizada pelo facto de ser usado um composto da fórmula I em que Rj é fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo ou 4-iodofenilo, R2 é hidrogénio e R3 é fenilo, 4-metoxifenilo ou 4-clorofenilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. Uma composição farmacêutica contendo um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4 e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
8. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4 para utilização num método para o tratamento terapêutico do animal ou do ser humano. -8-
9. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindi· cações 1 a 4 para utilização no tratamento de doenças que respondem a inibição da actividade da proteína tirosina quinase pp60esrc
10. A utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4 para a preparação de composições farmacêuticas.
11. A utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4 para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças que respondem a inibição da actividade de proteína tirosina quinase pp60csrc.
12. Um processo para a preparação de um composto da fórmula I de acordo com a Reivindicação 1, em que (a) um composto da fórmula II

(II) é submetida a uma reacção de encerramento do anel com síntese do anel pirimidina, ou (b) composto da fórmula III

(III) -9- é submetido a uma reacçao de encerramento do anel com síntese do anel pirimidina, ou (c) um composto da fórmula IV m OH

R (IV) é feito reagir, caso seja desejado após activação preliminar, com um reagente de aminação; e, caso seja desejado, um composto da fórmula I é convertido num outro composto da fórmula I, e/ou, caso seja desejado, um sal resultante é convertido no composto livre ou num outro sal, e/ou, caso seja desejado, um composto livre resultante da fórmula I tendo propriedades formadoras de sal é convertido num sal. Lisboa, 4 de Junho de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA