RU2375349C2 - Производные 3-замещенного 1,5-дифенилпиразола, полезные в качестве св1 модуляторов - Google Patents
Производные 3-замещенного 1,5-дифенилпиразола, полезные в качестве св1 модуляторов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2375349C2 RU2375349C2 RU2006130683/04A RU2006130683A RU2375349C2 RU 2375349 C2 RU2375349 C2 RU 2375349C2 RU 2006130683/04 A RU2006130683/04 A RU 2006130683/04A RU 2006130683 A RU2006130683 A RU 2006130683A RU 2375349 C2 RU2375349 C2 RU 2375349C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- methyl
- dichlorophenyl
- pyrazol
- piperidin
- Prior art date
Links
- -1 3-substituted 1,5-diphenylpyrazole Chemical class 0.000 title claims description 121
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 165
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 7
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XKPFLKWPESVZJF-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCC(F)(F)F XKPFLKWPESVZJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ASBHFJFHFVFLJC-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[[1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-5-(4-propylsulfonyloxyphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OS(=O)(=O)CCC)=CC=C1C1=C(C)C(C(=O)NC2(CCCC2)C(=O)OC)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl ASBHFJFHFVFLJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CHJYKNDQMVDBKS-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCC(F)(F)F CHJYKNDQMVDBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 40
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 25
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 13
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 149
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 52
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 description 49
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 36
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 36
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 12
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 11
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 11
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 11
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 11
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 9
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 9
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 9
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 9
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 9
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 9
- 125000006647 (C3-C15) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 8
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 8
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 8
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 7
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 6
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 6
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 6
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 6
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 6
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LMAWZMCTVCMTPC-UHFFFAOYSA-N chembl157201 Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(O)C=C1 LMAWZMCTVCMTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 6
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 6
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 6
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 6
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 6
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 6
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 6
- HJUKIOXAFWKFLP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-5-(4-phenylmethoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1C(C(O)=O)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HJUKIOXAFWKFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 5
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 5
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 5
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 5
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 5
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 5
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- NSXJEEMTGWMJPY-UHFFFAOYSA-N 9-[3-(3-carbazol-9-ylphenyl)phenyl]carbazole Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2N1C1=CC(C=2C=CC=C(C=2)N2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)=CC=C1 NSXJEEMTGWMJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124802 CB1 antagonist Drugs 0.000 description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 4
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 4
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 4
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 4
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 4
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 4
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 4
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 125000006594 (C1-C3) alkylsulfony group Chemical group 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 3
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 3
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- RZOKBRLZJZEJDQ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C=C2)=CC=C2OCC2=CC=CC=C2)N(C(C=CC(Cl)=C2)=C2Cl)N=C1C(O)=O.NN1CCCCC1 Chemical compound CC1=C(C(C=C2)=CC=C2OCC2=CC=CC=C2)N(C(C=CC(Cl)=C2)=C2Cl)N=C1C(O)=O.NN1CCCCC1 RZOKBRLZJZEJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 3
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 3
- 206010012225 Delirium tremens Diseases 0.000 description 3
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 3
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 3
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010014612 Encephalitis viral Diseases 0.000 description 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 201000001498 Froelich syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 3
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 3
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 3
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 3
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 208000004166 Obesity Hypoventilation Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 3
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 3
- 206010035004 Pickwickian syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 3
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 3
- 208000027465 Psychotic Affective disease Diseases 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 3
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 3
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 3
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 3
- 208000006246 alcohol withdrawal delirium Diseases 0.000 description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 3
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 3
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 3
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 3
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 3
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 3
- 206010023461 kleptomania Diseases 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021073 macronutrients Nutrition 0.000 description 3
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 3
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940126569 noradrenaline reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 3
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- OIKPHKKMAWAJPO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[2-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-5-(piperidin-1-ylcarbamoyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]ethyl]-n-ethylcarbamate Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=C(C)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl OIKPHKKMAWAJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 3
- 201000002498 viral encephalitis Diseases 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- ZMRNYRZCMWDIPE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichloro-3-fluorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)C(C(O)=O)=NN1C1=CC=C(Cl)C(F)=C1Cl ZMRNYRZCMWDIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSEIXXRKHAIKJM-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(3,5-difluoro-4-phenylmethoxyphenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1C(C(O)=O)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C(C=C1F)=CC(F)=C1OCC1=CC=CC=C1 JSEIXXRKHAIKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIEMMIKVDOSGKF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethoxy]phenyl]-4-methyl-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C(C=C1)=CC=C1OCCC1OCCO1 GIEMMIKVDOSGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYNOHNWYJCISKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-difluoro-4-phenylmethoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound FC1=CC(C(=O)CC)=CC(F)=C1OCC1=CC=CC=C1 JYNOHNWYJCISKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKFGSOJYHVTNDV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylmethoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)CC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IKFGSOJYHVTNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGSWETKVKNOADH-UHFFFAOYSA-M 2,4-dichlorobenzenediazonium;chloride Chemical compound [Cl-].ClC1=CC=C([N+]#N)C(Cl)=C1 KGSWETKVKNOADH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SMOXNAJQTZDRPO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3,5-difluoro-4-phenylmethoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound FC1=CC(C(=O)C(Br)C)=CC(F)=C1OCC1=CC=CC=C1 SMOXNAJQTZDRPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSQLSCUJBXFBRB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-phenylmethoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C(Br)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LSQLSCUJBXFBRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- FCBIRUMSQYSMOL-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutane-1-sulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CCCS(Cl)(=O)=O FCBIRUMSQYSMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241001480592 Chlorophyllum molybdites Species 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 2
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 2
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 2
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBVIMIUJOKVRTE-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[2-(4-methoxyphenyl)-5-(piperidine-1-carbonyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]-3,3-dimethylbutyl] carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(OC(COC(N)=O)C(C)(C)C)=CC=2)=CC(C(=O)N2CCCCC2)=N1 VBVIMIUJOKVRTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHGVRQDXDKUSJE-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[5-[ethyl(methyl)carbamoyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]-3,3-dimethylbutyl] carbamate Chemical compound C(N)(OCC(OC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=NN1C1=CC=C(C=C1)OC)C(=O)N(C)CC)C(C)(C)C)=O YHGVRQDXDKUSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 2
- SOTASBGQFMPUPJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-phenylmethoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1N=C(C(=O)OCC)C=C1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SOTASBGQFMPUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYNAUUOBXGYIAE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-propylsulfonyloxyphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OS(=O)(=O)CCC)=CC=C1C1=CC(C(=O)OCC)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CYNAUUOBXGYIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- ZTNLXZOJUZAGRP-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-1-amine;chloride Chemical compound Cl.NN1CCCCC1 ZTNLXZOJUZAGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000003050 macronutrient Effects 0.000 description 2
- 231100000544 menstrual irregularity Toxicity 0.000 description 2
- OPUJUITUYWGUEP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-aminocyclopentane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1(N)CCCC1 OPUJUITUYWGUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPSQZIGTEBZROY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-ethyl-n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound OCCN(CC)C(=O)OC(C)(C)C OPSQZIGTEBZROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 235000020852 very low calorie diet Nutrition 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZTPAUBJZUBGGEY-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZTPAUBJZUBGGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTTBLKLWCVVVFO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichloro-3-fluorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C(F)=C1Cl UTTBLKLWCVVVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGWYRIMFQPISNO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-5-(4-phenylmethoxyphenyl)-n-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC=1C(C(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UGWYRIMFQPISNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCQCXETXIRSYQI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-5-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy)phenyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)N1N=C(C(=C1C1=CC=C(C=C1)OCCCC(F)(F)F)C)C(=O)O VCQCXETXIRSYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSNOIPNDSJTTDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-n-morpholin-4-yl-5-(4-phenylmethoxyphenyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCOCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HSNOIPNDSJTTDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSRNZNXHDBHJAT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-n-piperidin-1-yl-5-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy)phenyl]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(OCCCC(F)(F)F)C=C1 YSRNZNXHDBHJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KASCMVYWQHBKIK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(3,5-difluoro-4-phenylmethoxyphenyl)-4-methyl-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C(C=C1F)=CC(F)=C1OCC1=CC=CC=C1 KASCMVYWQHBKIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJWKPGBMZZZDIL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-hydroxyphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)N1N=C(C=C1C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O QJWKPGBMZZZDIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQCIREFJAJWIBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[2-(ethylamino)ethoxy]phenyl]-4-methyl-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCNCC)=CC=C1C1=C(C)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl AQCIREFJAJWIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQVXRLMTQLKIX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[2-(ethylamino)ethoxy]phenyl]-4-methyl-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OCCNCC)=CC=C1C1=C(C)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CUQVXRLMTQLKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJIDRPUAOWTRGM-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC(F)=C(O)C(F)=C1 PJIDRPUAOWTRGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYMYZJJFMPDOA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MKYMYZJJFMPDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEBWZLHNQCQDSY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(F)=C1Cl VEBWZLHNQCQDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 2-(tributyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound CCCCP(CCCC)(CCCC)=CC#N OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OXKHPRFGCFJUSK-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropane-1-sulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CCS(Cl)(=O)=O OXKHPRFGCFJUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXFKSAMQYRGPCU-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)CCS(Cl)(=O)=O WXFKSAMQYRGPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- CAOXTJCSAJIUGW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)CCS(Cl)(=O)=O CAOXTJCSAJIUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RSGVKIIEIXOMPY-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 RSGVKIIEIXOMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIZPEHDXQVEVRI-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-aminoethoxy)phenyl]-n-ethyl-1-(4-methoxyphenyl)-n-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1N1N=C(C(=O)N(C)CC)C=C1C1=CC=C(OCCN)C=C1 AIZPEHDXQVEVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLKOSTJSUMJMSR-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)S1 BLKOSTJSUMJMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORSTNOXGOXWAO-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)S1 SORSTNOXGOXWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- FHAHXTQJCQHHHF-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C=C2)=CC=C2OC)N(C(C=CC(Cl)=C2F)=C2Cl)N=C1C(O)=O.NN1CCCCC1 Chemical compound CC1=C(C(C=C2)=CC=C2OC)N(C(C=CC(Cl)=C2F)=C2Cl)N=C1C(O)=O.NN1CCCCC1 FHAHXTQJCQHHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLTUCTKUAXSBKS-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C=C2)=CC=C2OCC2=CC=CC=C2)N(C(C=CC(Cl)=C2)=C2Cl)N=C1C(O)=O.NN1CCOCC1 Chemical compound CC1=C(C(C=C2)=CC=C2OCC2=CC=CC=C2)N(C(C=CC(Cl)=C2)=C2Cl)N=C1C(O)=O.NN1CCOCC1 QLTUCTKUAXSBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBDAWNIFPZKBZ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C=C2F)=CC(F)=C2OCC2=CC=CC=C2)N(C(C=CC(Cl)=C2)=C2Cl)N=C1C(O)=O.NN1CCCCC1 Chemical compound CC1=C(C(C=C2F)=CC(F)=C2OCC2=CC=CC=C2)N(C(C=CC(Cl)=C2)=C2Cl)N=C1C(O)=O.NN1CCCCC1 SWBDAWNIFPZKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010032363 ERRalpha estrogen-related receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 1
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100039256 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 229940125922 IBAT inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 102400001132 Melanin-concentrating hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800002739 Melanin-concentrating hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 1
- 102000018658 Myotonin-Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010052185 Myotonin-Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 241001229135 Nassa Species 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 108050000742 Orexin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008834 Orexin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 206010034158 Pathological gambling Diseases 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 101000886298 Pseudoxanthomonas mexicana Dipeptidyl aminopeptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108091008731 RAR-related orphan receptors α Proteins 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 102100036832 Steroid hormone receptor ERR1 Human genes 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- RBBZHRDNDVTXDE-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-5-(piperidin-1-ylcarbamoyl)pyrazol-3-yl]phenyl] thiophene-2-sulfonate Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C(C=C1)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CS1 RBBZHRDNDVTXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDIXWDMIYSTHS-UHFFFAOYSA-N [5-[4-(2-aminoethoxy)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(OCCN)=CC=2)=CC(C(=O)N2CCCCC2)=N1 URDIXWDMIYSTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-M cyclopentanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical group CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 230000007937 eating Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUJZIGPAGODTR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dioxo-4-(4-phenylmethoxyphenyl)butanoate Chemical compound C1=CC(C(=O)CC(=O)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BTUJZIGPAGODTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQHSCDRSCDLWAD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyl-4-(3,5-difluoro-4-phenylmethoxyphenyl)-3-methyl-4-oxobutanoate Chemical compound FC1=CC(C(=O)C(C)C(C(=O)OCC)C(C)=O)=CC(F)=C1OCC1=CC=CC=C1 WQHSCDRSCDLWAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYFNSCAREYZKEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyl-4-oxo-4-(4-phenylmethoxyphenyl)butanoate Chemical compound C1=CC(C(=O)CC(C(=O)OCC)C(C)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LYFNSCAREYZKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZERNMSVUJUHUHK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-propylsulfonyloxyphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OS(=O)(=O)CCC)=CC=C1C1=C(Br)C(C(=O)OCC)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZERNMSVUJUHUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 1
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000020845 low-calorie diet Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N melanin concentrating hormone Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC(O)=O)C(C)O)CCSC)CSSCC(C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- BEBFKAYGPSMCJP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[[1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-5-(4-phenylmethoxyphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound N=1N(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C(C)C=1C(=O)NC1(C(=O)OC)CCCC1 BEBFKAYGPSMCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDYHEDPTBKPFQ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[[1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-hydroxyphenyl)-4-methylpyrazole-3-carbonyl]amino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound N=1N(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C(C=2C=CC(O)=CC=2)=C(C)C=1C(=O)NC1(C(=O)OC)CCCC1 QVDYHEDPTBKPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 101150006061 neur gene Proteins 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015145 nougat Nutrition 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229940080358 other antiobesity drug in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (IA) или его фармацевтически приемлемым солям, в которой R1 представляет собой группу R5S(O)2O, где R5 представляет собой С1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо; Ra представляет собой галогено и m равен 0, 1 или 2; R2a представляет собой хлоро; R2b представляет собой хлоро; R2c представляет собой Н или галогено; R3 представляет собой группу CONHNR7R8, в которой NR7R8 представляет собой пиперидино или морфолино, или R3 представляет собой группу CONHR8, в которой R8 представляет собой С5-7циклоалкильную группу, возможно замещенную С1-6алкоксикарбонильной группой, или R8 представляет собой пиридил, возможно замещенный одной С1-5алкильной группой, где этот алкил возможно замещен одним или более фторо, и R4 представляет собой Н, C1-3алкильную группу или галогено. Соединения формулы (IA) являются модуляторами рецепторов СВ1 и могут найти применение в изготовлении лекарственного средства, обладающего модулирующей активностью в отношении СВ1-рецептора, которое может быть использовано в лечении ожирения, психиатрических и неврологических расстройств. 1 н. и 4 з.п. ф-лы.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к определенным соединениям формулы (I), способам получения таких соединений, их применению в лечении ожирения, психиатрических и неврологических расстройств, способам их терапевтического применения и фармацевтическим композициям, содержащим их.
Предшествующий уровень техники
Известно, что определенные СВ1(каннабиноидные)-модуляторы (известные как антагонисты или обратные агонисты) являются полезными в лечении ожирения, психиатрических и неврологических расстройств (WO 01/70700, ЕР 658546 и ЕР 656354). Однако существует необходимость в CB1-модуляторах с улучшенными физико-химическими свойствами, и/или DMPK-свойствами, и/или фармакодинамическими свойствами. В WO 95/15316, WO 96/38418, WO 97/11704, WO 99/64415, ЕР 418845 и WO 2004050632 раскрыты пиразолы, обладающие противовоспалительной активностью. В WO 2004050632 раскрыты 1,1-диметилэтил-[2-[4-[3-[(этилметиламино)карбонил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]фенокси]этил]карбамат, 5-[4-(2-аминоэтокси)фенил]-N-этил-1-(4-метоксифенил)-N-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид, 1-[[5-[4-(2-аминоэтокси)фенил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]карбонил]пиперидин и 1,1-диметилэтил-[2-[4-[1-(4-метоксифенил)-3-(1-пиперидинилкарбонил)-1Н-пиразол-5-ил]фенокси]этил]карбамат. Все соединения, приведенные в качестве примеров в WO 2004050632, и их соли исключены из объема пунктов формулы настоящего изобретения, относящихся к соединениям.
В US 5624941, WO 01/29007, WO 2004/052864, WO 03/020217, US 2004/0119972, Journal of Medicinal Chemistry, 46 (4), 642-645, 2003, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14 (10), 2393-2396, 2004, Biochemical Pharmacology, 60 (9), 1315-1323, 2000, Journal of Medicinal Chemistry, 42 (4), 769-776, 1999, и в публикации заявки на патент США US 2003199536 раскрыты производные 1,5-диарилпиразол-3-карбоксамида как соединения, обладающие CB1-модулирующей активностью.
Описание изобретения
Изобретение относится к соединению формулы (I)
и его фармацевтически приемлемым солям, в которой
R1 представляет собой (а) C1-3алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним из следующих: (1) фторо, (2) группа NRcRd, в которой Rc и Rd независимо представляют собой Н, C1-6алкильную группу или C1-6алкоксикарбонильную группу, при условии, что один из Rc и Rd не является Н, или (3) 1,3-диоксолан-2-ильная группа, (б) R1 представляет собой С4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более чем одним из следующих: (1) фторо, (2) группа NRcRd, в которой Rc и Rd независимо представляют собой Н, С1-6алкильную группу или C1-6алкоксикарбонильную группу, при условии, что один из Rc и Rd не является Н, или (3) 1,3-диоксолан-2-ильная группа, (в) группу формулы фенил(СН2)рО-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (г) группу R5S(O)2O или R5S(O)2NH, где R5 представляет собой C1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R5 представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (д) группу формулы (R6)3Si, в которой R6 представляет собой C1-6алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными, или (е) группу формулы RbO(CO)O, в которой Rb представляет собой C1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;
Ra представляет собой галогено, C1-3алкильную группу или С1-3алкоксигруппу;
m равен 0, 1, 2 или 3;
R2 представляет собой C1-3алкильную группу, С1-3алкоксигруппу, гидрокси, нитро, циано или галогено;
n равен 0, 1, 2 или 3;
R3 представляет собой
а) группу X-Y-NR7R8,
в которой Х представляет собой СО или SO2,
Y отсутствует или представляет собой NH, возможно замещенный С1-3алкильной группой;
и R7 и R8 независимо представляют собой:
C1-6алкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;
С3-15циклоалкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;
(С3-15циклоалкил)С1-3алкиленовую группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;
группу -(СН2)r(фенил)s, в которой r равен 0, 1, 2, 3 или 4, s равен 1, если r равен 0, иначе s равен 1 или 2, и фенильные группы возможно независимо замещены одной, двумя или тремя группами, представленными Z;
насыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более C1-3алкильными группами, гидрокси или бензилом;
группу -(CH2)tHet, в которой t равен 0, 1, 2, 3 или 4, и алкиленовая цепь возможно замещена одной или более C1-3алкильными группами, и Het представляет собой ароматический гетероцикл, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из С1-5алкильной группы, С1-5алкоксигруппы или галогено, где алкильная и алкоксигруппа возможно независимо замещены одним или более фторо;
или R7 представляет собой Н, а R8 является таким, как определено выше;
или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную или частично ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более C1-3алкильными группами, гидрокси, фторо или бензилом;
или б) оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил или оксазолинил, каждый возможно замещенный 1, 2 или 3 группами Z;
R4 представляет собой Н, галогено, гидрокси, циано, C1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу или С1-6алкоксиС1-6алкиленовую группу, содержащую максимум 6 атомов углерода, каждая из которых возможно замещена одним или более фторо или циано;
Z представляет собой C1-3алкильную группу, C1-3алкоксигруппу, гидрокси, галогено, трифторметил, трифторметилтио, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилсульфонил, нитро, амино, моно- или диС1-3алкиламино, С1-3алкилсульфонил, C1-3алкоксикарбонил, карбокси, циано, карбамоил, моно- или диС1-3алкилкарбамоил и ацетил и
W представляет собой гидрокси, фторо, C1-3алкильную группу, С1-3алкоксигруппу, амино, моно- или диС1-3алкиламино, C1-6алкоксикарбонильную группу или гетероциклический амин, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила или пиперазинила, где гетероциклический амин возможно замещен C1-3алкильной группой или гидроксилом;
за исключением 1,1-диметилэтил-[2-[4-[3-[(этилметиламино)карбонил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]фенокси]этил]карбамата и 1,1-диметилэтил-[2-[4-[1-(4-метоксифенил)-3-(1-пиперидинилкарбонил)-1H-пиразол-5-ил]фенокси]этил]карбамата.
Согласно одному воплощению изобретение относится к соединению формулы (I)
и его фармацевтически приемлемым солям, в которой
R1 представляет собой (а) C1-3алкоксигруппу, замещенную одним или более фторо, или С4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, (б) группу формулы фенил(СН2)рО-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (в) группу R5S(O)2O или R5S(O)2NH,
где R5 представляет собой C1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R5 представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (г) группу формулы (R6)3Si, в которой R6 представляет собой C1-6алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными, или (д) группу формулы RbO(CO)O, в которой Rb представляет собой C1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;
R3 представляет собой галогено, С1-3алкильную группу или C1-3алкоксигруппу;
m равен 0, 1, 2 или 3;
R2 представляет собой C1-3алкильную группу, C1-3алкоксигруппу, гидрокси, нитро, циано или галогено;
n равен 0, 1, 2 или 3;
R3 представляет собой
а) группу X-Y-NR7R8,
в которой Х представляет собой СО или SO2,
Y отсутствует или представляет собой NH, возможно замещенный C1-3алкильной группой;
и R7 и R8 независимо представляют собой:
C1-6алкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;
С3-15циклоалкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;
возможно замещенную (С3-15циклоалкил)С1-3алкиленовую группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;
группу -(СН2)r(фенил)s, в которой r равен 0, 1, 2, 3 или 4, s равен 1, если r равен 0, иначе s равен 1 или 2, и фенильные группы возможно независимо замещены одной, двумя или тремя группами, представленными Z;
насыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более C1-3алкильными группами, гидрокси или бензилом;
группу -(CH2)tHet, в которой t равен 0, 1, 2, 3 или 4, и алкиленовая цепь возможно замещена одной или более C1-3алкильными группами, и Het представляет собой ароматический гетероцикл, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из С1-5алкильной группы, С1-5алкоксигруппы или галогено;
или R7 представляет собой Н, a R8 является таким, как определено выше;
или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную или частично ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более C1-3алкильными группами, гидрокси, фторо или бензилом;
или б) оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил или оксазолинил, каждый возможно замещенный 1, 2 или 3 группами Z;
R4 представляет собой Н, галогено, гидрокси, циано, C1-6алкильную группу, С1-6алкоксигруппу или С1-6алкоксиС1-6алкиленовую группу, содержащую максимум 6 атомов углерода, каждая из которых возможно замещена одним или более фторо или циано;
Z представляет собой C1-3алкильную группу, С1-3алкоксигруппу, гидрокси, галогено, трифторметил, трифторметилтио, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилсульфонил, нитро, амино, моно- или диС1-3алкиламино, C1-3алкилсульфонил, С1-3алкоксикарбонил, карбокси, циано, карбамоил, моно- или диС1-3алкилкарбамоил и ацетил и
W представляет собой гидрокси, фторо, C1-3алкильную группу, C1-3алкоксигруппу, амино, моно- или диС1-3алкиламино, С1-6алкоксикарбонильную группу или гетероциклический амин, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила или пиперазинила, где гетероциклический амин возможно замещен C1-3алкильной группой или гидроксилом.
Согласно другому воплощению изобретение относится к соединению формулы (I)
и его фармацевтически приемлемым солям, в которой
R1 представляет собой (а) C1-3алкоксигруппу, замещенную одним или более фторо, или С4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, (б) группу формулы фенил(СН2)рО-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (в) группу R5S(O)2O или R5S(O)2NH,
где R5 представляет собой С1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R5 представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, или (г) группу формулы (R6)3Si, в которой R6 представляет собой С1-6алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными;
Ra представляет собой галогено, C1-3алкильную группу или C1-3алкоксигруппу;
m равен 0, 1, 2 или 3;
R2 представляет собой C1-3алкильную группу, C1-3алкоксигруппу, гидрокси, нитро, циано или галогено;
n равен 0, 1, 2 или 3;
R3 представляет собой
а) группу X-Y-NR7R8,
в которой Х представляет собой СО или SO2,
Y отсутствует или представляет собой NH, возможно замещенный C1-3алкильной группой;
и R7 и R8 независимо представляют собой:
C1-6алкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;
С3-15циклоалкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;
возможно замещенную (С3-15циклоалкил)С1-3алкиленовую группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;
группу -(СН2)r(фенил)s, в которой r равен 0, 1, 2, 3 или 4, s равен 1, если r равен 0, иначе s равен 1 или 2, и фенильные группы возможно независимо замещены одной, двумя или тремя группами, представленными Z;
насыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более С1-3алкильными группами, гидрокси или бензилом;
группу -(CH2)tHet, в которой t равен 0, 1, 2, 3 или 4, и алкиленовая цепь возможно замещена одной или более C1-3алкильными группами, и Het представляет собой ароматический гетероцикл, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из С1-5алкильной группы, С1-5алкоксигруппы или галогено;
или R7 представляет собой Н, а R8 является таким, как определено выше;
или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную или частично ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более C1-3алкильными группами, гидрокси, фторо или бензилом;
или б) оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил или оксазолинил, каждый возможно замещенный 1, 2 или 3 группами Z;
R4 представляет собой Н, C1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу или С1-6алкоксиС1-6алкиленовую группу, содержащую максимум 6 атомов углерода, каждая из которых возможно замещена одним или более фторо или циано;
Z представляет собой С1-3алкильную группу, C1-3алкоксигруппу, гидрокси, галогено, трифторметил, трифторметилтио, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилсульфонил, нитро, амино, моно- или диС1-3алкиламино, C1-3алкилсульфонил, C1-3алкоксикарбонил, карбокси, циано, карбамоил, моно- или диС1-3алкилкарбамоил и ацетил и
W представляет собой гидрокси, фторо, C1-3алкильную группу, C1-3алкоксигруппу, амино, моно- или диС1-3алкиламино или гетероциклический амин, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила или пиперазинила, где гетероциклический амин возможно замещен C1-3алкильной группой или гидроксилом.
В конкретных группах соединений формулы (I), описанных в трех вышеупомянутых воплощениях, R3 представляет собой группу, описанную выше в пункте (а). В других конкретных группах соединений по этим трем вышеупомянутым воплощениям, в которых R3 представляет собой группу, описанную выше в пункте (а), соединения, в которых R3 представляет собой N,N-диС1-6акилкарбамоил, или R3 представляет собой группу X-Y-NR7R8, в которой Х представляет собой СО, Y отсутствует, и R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную или частично ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более C1-3алкильными группами, гидрокси, фторо или бензилом, исключены. Еще в конкретных группах соединений формулы (I), описанных в первых трех вышеупомянутых воплощениях, R3 представляет собой пиперидин-1-илкарбамоил.
Следует понимать, что в тех случаях, когда заместитель Z присутствует более чем в одной группе, эти заместители выбраны независимо и могут быть одинаковыми или различными. То же самое справедливо и для W. Аналогично, если m равен 2 или 3, то группы Ra независимо выбраны таким образом, что они могут быть одинаковыми или различными, и аналогично, если n равен 2 или 3, то группы R2 независимо выбраны таким образом, что они могут быть одинаковыми или различными.
Термин С3-15циклоалкил включает моноциклические, бициклические, трициклические системы и спиро-системы, например циклопентил, циклогексил и адамантил.
Термин гетероарил означает ароматическое 5-, 6- или 7-членное моноциклическое кольцо или 9- или 10-членное бициклическое кольцо, содержащее в кольце до пяти гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы. Подходящие ароматические гетероарильные группы включают, например, фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазенил, бензофуранил, индолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, индазолил, бензофуразанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил или нафтиридинил. Предпочтительно - фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или 1,3,5-триазенил и более предпочтительно - пирролил, тиенил, имидазолил, оксазолил или пиридил.
Подходящие насыщенные или частично ненасыщенные 5-8-членные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, включают, например, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 2,3-дигидро-1,3-тиазолил, 1,3-тиазолидинил, пирролинил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидро-1,4-тиазинил, 1-оксотетрагидротиенил, 1,1-диоксотетрагидро-1,4-тиазинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, дигидропиримидинил или тетрагидропиримидинил, предпочтительно - тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил, более предпочтительно - тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, пирролидин-3-ил, морфолино, пиперидино, пиперидин-4-ил или пиперазин-1-ил.
Подходящие группы, в которых R1 представляет собой группу R5S(O)2O, в которой R5 представляет собой С1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, включают метансульфонилокси, этансульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, н-бутилсульфонилокси, 3-метилбутан-1-сульфонилокси, 3,3-диметилбутан-1-сульфонилокси, фторметилсульфонилокси, дифторметилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, моно-, ди- или три(фторэтил)сульфонилокси, 3,3,3-трифторпропил-1-сульфонилокси или 4,4,4-трифторбутил-1-сульфонилокси.
Подходящие группы, в которых R1 представляет собой C1-3алкоксигруппу, замещенную одним или более фторо, или С4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, включают бутокси, пентилокси, гексилокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторэтокси, 4,4,4-трифторбутокси, 5,5,5-трифторпентилокси и 6,6,6-трифторгексилокси.
Подходящие группы, в которых R1 представляет собой группу R5S(O)2O, в которой R5 представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, включают фенилсульфонилокси, тиенилсульфонилокси или пиридилсульфонилокси, возможно замещенные 1, 2 или 3 группами, представленными Z.
В конкретной группе соединений формулы I R1 представляет собой (а) C1-3алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним из следующих: (1) фторо, (2) группа NRcRd, в которой Rc и Rd независимо представляют собой Н, C1-6алкильную группу или C1-6алкоксикарбонильную группу, при условии, что один из Rc и Rd не является Н, или (3) 1,3-диоксолан-2-ильная группа, (б) R1 представляет собой С4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более чем одним из следующих: (1) фторо, (2) группа NRcRd, в которой Rc и Rd независимо представляют собой Н, С1-6алкильную группу или C1-6алкоксикарбонильную группу, при условии, что один из Rc и Rd не является Н, или (3) 1,3-диоксолан-2-ильная группа, (в) группу R5S(O)2O, где R5 представляет собой С1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R5 представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (г) группу формулы RbO(CO)O, в которой Rb представляет собой C1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;
R8 представляет собой галогено;
m равен 0, 1, 2 или 3;
R2 представляет собой галогено;
n равен 0, 1, 2 или 3;
R3 представляет собой группу CONR7R8, в которой R7 представляет собой Н, а R8 представляет собой С3-15циклоалкильную группу, возможно замещенную группой, представленной W, или R8 представляет собой группу -(CH2)tHet, в которой t равен 0, и Het представляет собой пиридил, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из С1-5алкильной группы, возможно независимо замещенной одним или более фторо; или R3 представляет собой группу CONHNR7R8, в которой NR7R8 представляет собой пиперидино или морфолино, и
R4 представляет собой Н, галогено или C1-6алкильную группу, которая возможно замещена одним или более фторо; Z представляет галогено и W представляет собой
C1-6алкоксикарбонильную группу.
Конкретная группа соединений формулы I представлена формулой IА
в которой R1 представляет собой
(а) С4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, (б) группу формулы фенил(СН2)рО-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (в) группу R5S(O)2O или R5S(O)2NH,
где R5 представляет собой C1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R5 представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, где Z является таким, как определено ранее, (г) группу формулы (R6)3Si, в которой R6 представляет собой C1-6алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными, или (д) группу формулы RbO(CO)O, в которой Rb представляет собой С1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;
Ra представляет собой галогено, и m равен 0, 1 или 2;
R2a представляет собой хлоро;
R2b представляет собой хлоро;
R2c представляет собой Н или фторо;
R3 представляет собой группу CONHNR7R8, в которой NR7R8 представляет собой пиперидино или морфолино, или R3 представляет собой группу CONHR8, в которой R8 представляет собой С5-7циклоалкильную группу, возможно замещенную C1-6алкоксикарбонильной группой, или R8 представляет собой возможно замещенный пиридил и
R4 представляет собой Н, C1-3алкильную группу или галогено.
Конкретная группа соединений формулы I представлена формулой IА, в которой R1 представляет собой (а) С4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, (б) группу формулы фенил(СН2)рО-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (в) группу
R5S(O)2O или R5S(O)2NH, где R5 представляет собой С1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R5 представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (г) группу формулы (R6)3Si, в которой R6 представляет собой С1-6алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными, или (д) группу формулы RbO(CO)O, в которой Rb представляет собой С1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;
Ra представляет собой галогено, и m равен 0, 1 или 2;
R2a представляет собой хлоро;
R2b представляет собой хлоро;
R2c представляет собой Н;
R3 представляет собой группу CONHNR7R8, в которой NR7R8 представляет собой пиперидино или морфолино, или R3 представляет собой группу CONHR8, в которой R8 представляет собой С5-7циклоалкильную группу, возможно замещенную С1-6алкоксикарбонильной группой, и
R4 представляет собой C1-3алкильную группу или галогено.
Другая конкретная группа соединений формулы I представлена формулой IБ
в которой R1 представляет собой
(а) С4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, (б) группу формулы фенил(СН2)рО-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (в) группу R5S(O)2O или R5S(O)2NH,
где R5 представляет собой С1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R5 представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, или (г) группу формулы (R6)3Si, в которой R6 представляет собой С1-6алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными;
Ra1 представляет собой галогено или Н;
Ra2 представляет собой галогено или Н;
R2a представляет собой хлоро;
R2b представляет собой хлоро;
R2c представляет собой галогено или Н;
R3 представляет собой группу CONHNR7R8, в которой NR7R8 представляет собой пиперидино, и
R4 представляет собой C1-3алкильную группу.
В одной конкретной группе соединений формулы I, формулы IА или формулы IБ R1 представляет собой С4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо.
В другой конкретной группе соединений формулы I, формулы IA или формулы IБ R1 представляет собой группу R5S(O)2O или R5S(O)2NH, где R5 представляет собой С1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R5 представляет собой гетероарильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными Z. В еще одной группе R1 представляет собой группу R5S(O)2O, в которой R5 представляет собой C1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо.
В еще одной конкретной группе соединений формулы I, формулы IА или формулы IБ R1 представляет собой группу формулы (R6)3Si, в которой R6 представляет собой C1-6алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными.
Конкретная группа соединений формулы I представлена формулой IВ
в которой R1 представляет собой
(а) С4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, (б) группу R5S(O)2O, в которой R5 представляет собой C1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;
R2a представляет собой хлоро;
R2b представляет собой хлоро;
R3 представляет собой группу CONHNR7R8, в которой NR7R8 представляет собой пиперидино или морфолино, и
R4 представляет собой C1-3алкильную группу или галогено.
В конкретной группе соединений формулы IВ R1 представляет собой группу R5S(O)2O, в которой R5 представляет собой С1-6алкильную группу, замещенную одним или более фторо. Более конкретно R1 представляет собой группу R5S(O)2O, в которой R5 представляет собой С3-6алкильную группу, замещенную одним или более фторо.
Далее приведены другие значения R1, R2, R3, R4 и Ra в соединениях формулы I, формулы IA, формулы IБ или формулы IB. Следует понимать, что такие значения могут быть использованы, когда это целесообразно, с любыми определениями, в любых пунктах формулы изобретения или воплощениях, сформулированных в данном описании выше или ниже.
R1 представляет собой 4,4,4-трифторбутокси, н-бутилсульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, 4,4,4-трифторбутил-1-сульфонилокси, 3,3,3-трифторпропил-1-сульфонилокси, пропоксикарбонилокси, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этокси, N-этил-2-аминоэтокси, N-трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-аминоэтокси, 3-метилбутан-1-сульфонилокси, 3,3-диметилбутан-1-сульфонилокси, 5-хлор-2-тиенилсульфонилокси, 2-тиенилсульфонилокси или 3-пиридилсульфонилокси.
R1 представляет собой С4-6алкоксигруппу, замещенную одним или более фторо. R1 представляет собой 4,4,4-трифторбутокси, н-бутилсульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, 4,4,4-трифторбутил-1-сульфонилокси, 3,3,3-трифторпропил-1-сульфонилокси, пропоксикарбонилокси, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этокси, N-этил-2-аминоэтокси или N-трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-аминоэтокси.
R1 представляет собой 4,4,4-трифторбутокси, н-бутилсульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, 4,4,4-трифторбутил-1-сульфонилокси, 3,3,3-трифторпропил-1-сульфонилокси или пропоксикарбонилокси.
R1 представляет собой 4,4,4-трифторбутокси, н-бутилсульфонилокси или н-пропилсульфонилокси.
R2 представляет собой хлоро или фторо, и n равен 2 или 3.
R3 представляет собой N-(пиперидин-1-ил)карбамоил, 5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}карбонил, морфолин-4-илкарбамоил или N-(1-метоксикарбонил-1-циклопентил)карбамоил.
R4 представляет собой С1-4алкил или галогено. R4 представляет собой метил или бромо.
m равен 0, или, когда m равен 1 или 2, Ra представляет собой фторо.
В другой конкретной группе соединений формулы I, формулы IA, формулы IБ или формулы IВ или любых их воплощениях R3 представляет собой N-(пиперидин-1-ил)карбамоил.
"Фармацевтически приемлемая соль", если такие соли возможны, включает фармацевтически приемлемые соли присоединения как кислот, так и оснований. Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения Формулы I представляет собой, например, соль присоединения кислоты соединения Формулы I, являющегося достаточно основным, например соль, полученную присоединением неорганической или органической кислоты, такой как соляная, бромистоводородная, серная, трифторуксусная, лимонная или малеиновая кислота; или, например, соль соединения Формулы I, являющегося достаточно кислым, например соль щелочного или щелочно-земельного металла, такую как соль натрия, кальция или магния, или соль аммония, или соль с органическим основанием, таким как метиламин, диметиламин, триметиламин, пиперидин, морфолин или трис-(2-гидроксиэтил)амин.
Во всем описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения приведенная химическая формула или название будут охватывать все стерео- и оптические изомеры и их рацематы, а также смеси отдельных энантиомеров в различных пропорциях, когда такие изомеры и энантиомеры существуют, а также их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, такие как, например, гидраты. Изомеры могут быть разделены с использованием традиционных методик, например хроматографии или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть выделены путем разделения рацемата, например, путем фракционной кристаллизации, расщепления или ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Диастереомеры могут быть выделены путем разделения смесей изомеров, например, путем фракционной кристаллизации, ВЭЖХ или флэш-хроматографии. Альтернативно стереоизомеры могут быть получены путем хирального синтеза из хиральных исходных веществ в условиях, которые не будут вызывать рацемизацию или эпимеризацию, или путем получения производных при помощи хирального реагента. Все стереоизомеры включены в объем данного изобретения. Все таутомеры, если они возможны, включены в объем данного изобретения. Настоящее изобретение также охватывает соединения, содержащие один или более чем один изотоп, например 14С, 11С или 19F, и их применение в качестве изотопно-меченых соединений для фармакологических и метаболических исследований.
Настоящее изобретение также охватывает пролекарства соединения формулы I, которые представляют собой соединения, превращающиеся in vivo в соединение формулы I.
Во всем описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения будут использованы следующие определения.
Если не оговорено или не указано особо, термин "алкил" обозначает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью. Примеры указанного алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил и изогексил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил и третичный бутил.
Если не оговорено или не указано особо, термин "алкокси" обозначает группу О-алкил, где алкил такой, как определено выше.
Если не оговорено или не указано особо, термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.
Конкретные соединения по изобретению представляют собой одно или более чем одно из следующих:
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира бутан-1-сульфоновой кислоты;
пиперидин-1-иламида 1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-[4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(морфолин-4-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира 4,4,4-трифторбутан-1-сульфоновой кислоты;
[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]-2,6-дифторфенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[4-бром-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
метил-1-{[(1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-{4-[(пропилсульфонил)окси]фенил}-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]амино}циклопентанкарбоксилата;
пропилового 4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2H-пиразол-3-ил]фенилового эфира угольной кислоты;
4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил тиофен-2-сульфоната;
4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил пиридин-3-сульфоната;
трет-бутил-[2-(4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенокси)этил]этилкарбамата;
1-(2,4-дихлорфенил)-5-{4-[2-(этиламино)этокси]фенил}-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1Н-пиразол-3-карбоксамида;
4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил 3-метилбутан-1-сульфоната;
4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил 3,3-диметилбутан-1-сульфоната;
4-[1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}карбонил)-1Н-пиразол-5-ил]фенил 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоната;
1-(2,4-дихлорфенил)-5-{4-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этокси]фенил}-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1Н-пиразол-3-карбоксамида;
4-[2-(2,4-дихлор-3-фторфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты и
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира 5-хлор-тиофен-2-сульфоновой кислоты,
а также их фармацевтически приемлемых солей.
Способы получения
Соединения формулы I, в которой Ra, R2, R3, R4, m и n такие, как определено ранее, и R1 представляет собой группу R5S(O)2NH, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II
в которой Ra, R2, R3, R4, m и n такие, как определено ранее, с сульфонирующим агентом формулы R2SO2L, в которой R5 такой, как определено ранее, и L представляет собой уходящую группу, например хлоро, в инертном растворителе, например дихлорметане, в присутствии основания, например триэтиламина, при температуре в пределах от -25°С до 150°С.
Соединения формулы I, в которой R1 представляет собой (а) C1-3алкоксигруппу, замещенную одним или более фторо, или С4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, или (б) группу формулы фенил(СН2)рО-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, или (в) группу R5S(O)2O, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы III
в которой Ra, R2, R3, R4, m и n такие, как определено ранее, либо с
а) алкилирующим агентом формулы R9X, в которой R9 представляет собой C1-3алкильную группу, замещенную одним или более фторо, или С4-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, и Х представляет собой уходящую группу, например хлоро, бромо или йодо, в инертном растворителе, например ацетоне, в присутствии основания, например карбоната калия, при температуре в пределах от -25°С до 150°С; либо с
б) алкилирующим агентом формулы R9X, в которой R9 представляет собой группу формулы фенил(СН2)р-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, и Х представляет собой уходящую группу, например хлоро, бромо или йодо, в инертном растворителе, например ацетоне, в присутствии основания, например карбоната калия, при температуре в пределах от -25°С до 150°С; либо с
в) сульфонирующим агентом формулы R5SO2L, в которой R5 такой, как определено ранее, и L представляет собой уходящую группу, например хлоро, в инертном растворителе, например дихлорметане, в присутствии основания, например триэтиламина, при температуре в пределах от -25°С до 150°С соответственно.
Соединения формулы I, в которой R3, R1, R2, R4, m и n такие, как определено ранее, и R3 представляет собой группу X-Y-NR7R8, в которой Х представляет собой СО, Y отсутствует или представляет собой NH, возможно замещенный C1-3алкильной группой, и R7 и R8 такие, как определено ранее, могут быть получены также путем взаимодействия соединения формулы IV
в которой Ra, R1, R2, R4, m и n такие, как определено ранее, и R10 представляет собой C1-6алкильную группу, с соединением формулы V
в которой Y, R7 и R8 такие, как определено ранее, или его солью в инертном растворителе, например толуоле, в присутствии кислоты Льюиса, например триметилалюминия, при температуре в пределах от -25°С до 150°С.
Соединения формулы I, в которой R3 представляет собой группу X-Y-NR7R8, в которой Х представляет собой SO2, Y отсутствует или представляет собой NH, возможно замещенный C1-3алкильной группой, и R7 и R8 такие, как определено ранее, могут быть получены также путем взаимодействия соединения формулы VI
в которой Ra, R1, R2, R4, m и n такие, как определено ранее, и А представляет собой уходящую группу, например галогено, например хлоро, с соединением формулы V, в которой Y, R7 и R8 такие, как определено ранее, или его солью в инертном растворителе, например ТГФ или дихлорметане, в присутствии основания, например карбоната калия, триэтиламина или пиридина, при температуре в пределах от -25°С до 150°С.
Соединения формулы III, IV и VI могут быть получены способами, аналогичными следующему способу.
Полагают, что некоторые промежуточные соединения являются новыми и образуют часть настоящего изобретения. Специалистам в данной области техники необходимо принимать во внимание, что в ходе последовательных реакций некоторые функциональные группы будут нуждаться в защите с последующим снятием защиты на соответствующей стадии, смотри "Protective Groups in Organic Synthesis", 3-е издание (1999), Greene and Wuts.
Фармацевтические препараты
Соединения по изобретению обычно вводят путем пероральной, парентеральной, внутривенной, внутримышечной, подкожной или другой инъекции, трансбуккальным, ректальным, вагинальным, трансдермальным и/или назальным путем и/или путем ингаляции в форме фармацевтических препаратов, содержащих активный ингредиент или фармацевтически приемлемую соль присоединения, в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. В зависимости от расстройства и пациента, которого лечат, и от пути введения композиции могут быть введены в различных дозах.
Подходящие суточные дозы соединений по изобретению, используемые в терапевтическом лечении людей, находятся в пределах приблизительно 0,001-10 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,01-1 мг/кг массы тела. Предпочтительными являются пероральные препараты, в частности таблетки или капсулы, которые могут быть приготовлены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области, с получением доз активного соединения в пределах от 0,5 мг до 500 мг, например 1 мг, 3 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 50 мг, 100 мг и 250 мг.
Согласно другому аспекту изобретения также предложен фармацевтический препарат, включающий любое из соединений по изобретению или его фармацевтически приемлемые производные в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями и/или носителями.
Фармакологические свойства
Соединения формулы (I) являются полезными для лечения ожирения или имеющейся избыточной массы (например, для активации потери массы тела и сохранения потери массы), предотвращения прибавления массы тела (например, индуцированного лекарством или вследствие прекращения курения), модуляции аппетита и/или ощущения сытости, расстройств приема пищи (например, неумеренного потребления пищи, анорексии, булимии и компульсивности), пристрастий (к лекарственным средствам, табаку, алкоголю, любым вызывающим аппетит питательным макроэлементам или несущественным компонентам пищи), для лечения психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства и/или расстройства настроения, шизофрения и шизоаффективное расстройство, биполярные расстройства, тревога, анксиодепрессивные расстройства, депрессия, мания обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства импульсивного контроля (например, синдром Жиля де ла Туретта), расстройства внимания, такие как ADD/ADHD (синдром дефицита внимания/синдром дефицита внимания и гиперактивности), стресс, и неврологических расстройств, таких как деменция и когнитивная дисфункция и/или дисфункция памяти (например, амнезия, болезнь Альцгеймера, деменция Пика, старческая деменция, сосудистая деменция, легкое когнитивное нарушение, возрастное когнитивное отклонение и легкая старческая деменция), неврологических и/или нейродегенеративных расстройств (например, рассеянного склероза, синдрома Рейно, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона и болезни Альцгеймера), расстройств, связанных с демиелинизацией, нейровоспалительных расстройств (например, синдрома Гийена-Барре).
Соединения также являются потенциально полезными для предотвращения или лечения расстройств и поведений, обнаруживающих склонность к зависимости и потреблению (например, злоупотребления алкоголем и/или лекарственным средством, патологического влечения к азартным играм, клептомании), расстройств, вызванных отменой лекарственных средств (например, алкогольной абстиненции с нарушением или без нарушения восприятия; алкогольного абстинентного делирия; амфетаминовой абстиненции; кокаиновой абстиненции; никотиновой абстиненции; опиоидной абстиненции; седативной, гипнотической или анксиолитической абстиненции с нарушением или без нарушения восприятия; седативного, гипнотического или анксиолитического абстинентного делирия и абстинентных симптомов, вызванных другими веществами), расстройства настроения, тревожного расстройства и/или расстройства сна с приступами во время абстиненции, вызванных алкоголем и/или лекарственным средством, и рецидива, вызванного алкоголем и/или лекарственным средством.
Соединения также являются потенциально полезными для предотвращения или лечения неврологических дисфункций, таких как дистонии, дискинезии, акатизия, тремор и спастичность, лечения травмы спинного мозга, невропатии, мигрени, расстройств бодрствования, расстройств сна (например, нарушенной структуры сна, апноэ во сне, обструктивного апноэ во сне, синдрома апноэ во сне), болевых расстройств, черепной травмы.
Соединения также являются потенциально полезными для лечения иммунных, сердечно-сосудистых расстройств (например, атеросклероза, артериосклероза, стенокардии, аномальных сердечных ритмов и аритмий, острой сердечной недостаточности, коронарно-артериального заболевания, сердечного заболевания, гипертензии), для предотвращения и лечения гипертрофии левого желудочка, инфаркта миокарда, преходящей ишемической атаки, заболевания периферических сосудов, системного воспаления сосудистой сети, септического шока, удара, апоплексии мозга, ишемического инсульта, ишемии головного мозга, тромбоза сосудов головного мозга, церебральной эмболии, кровоизлияния в мозг, метаболических расстройств (например, состояний, показывающих пониженную метаболическую активность или уменьшение расходования энергии в состоянии покоя в процентах от всей массы, за исключением массы жира, сахарного диабета, дислипидемии, жирной печени, подагры, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперурикемии, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенной гликемии натощак, резистентности к инсулину, синдрома инсулинорезистентности, метаболического синдрома, синдрома X, синдрома ожирения-гиповентиляции (синдрома Пиквика), диабета I типа, диабета II типа, низких уровней HDL (липопротеины высокой плотности)-холестерина и/или высоких уровней LDL (липопротеины низкой плотности)-холестерина, низких уровней адипонектина), репродуктивных и эндокринных расстройств (например, лечения гипогонадизма у мужчин, лечения бесплодия или в качестве контрацептива, лечения нарушений менструального цикла/эммениопатии, поликистозного заболевания яичников, половой и репродуктивной дисфункции у женщин и мужчин (эректильной дисфункции), субъектов с дефицитом GH (гормона роста), гирсутизма у женщин, "нормального" варианта низкорослости) и заболеваний, связанных с дыхательной (например, астмы и хронической обструктивной болезни легких) и желудочно-кишечной системами (например, дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта или кишечной пропульсии, диареи, рвоты, тошноты, заболевания желчного пузыря, желчекаменной болезни, вызванного ожирением желудочно-пищеводного рефлюкса, язв).
Соединения также являются потенциально полезными в качестве агентов в лечении дерматологических расстройств, видов рака (например, толстой кишки, прямой кишки, простаты, молочной железы, яичника, слизистой оболочки матки, шейки, желчного пузыря, желчного протока), краниофарингиомы, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Тернера, синдрома Фролиха (Frohlich), глаукомы, инфекционных заболеваний, расстройств мочевыводящих путей и воспалительных расстройств (например, деформирующего артрита, воспаления, воспалительных осложнений вирусного энцефалита, остеоартрита) и ортопедических расстройств. Соединения также являются потенциально полезными в качестве агентов в лечении ахалазии (пищевода).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено ранее определенное соединение формулы I для применения в качестве лекарства.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарства для лечения или профилактики ожирения или имеющейся избыточной массы (например, для активации потери массы тела и сохранения потери массы), предотвращения прибавления массы тела (например, индуцированного лекарством или вследствие прекращения курения), модуляции аппетита и/или ощущения сытости, расстройств приема пищи (например, неумеренного потребления пищи, анорексии, булимии и компульсивности), пристрастий (к лекарственным средствам, табаку, алкоголю, любым вызывающим аппетит питательным макроэлементам или несущественным компонентам пищи), для лечения психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства и/или расстройства настроения, шизофрения и шизоаффективное расстройство, биполярные расстройства, тревога, анксиодепрессивные расстройства, депрессия, мания, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства импульсивного контроля (например, синдром Жиля де ла Туретта), расстройства внимания, такие как ADD/ADHD, стресс, и неврологических расстройств, таких как деменция и когнитивная дисфункция и/или дисфункция памяти (например, амнезия, болезнь Альцгеймера, деменция Пика, старческая деменция, сосудистая деменция, легкое когнитивное нарушение, возрастное когнитивное отклонение и легкая старческая деменция), неврологических и/или нейродегенеративных расстройств (например, рассеянного склероза, синдрома Рейно, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона и болезни Альцгеймера), расстройств, связанных с демиелинизацией, нейровоспалительных расстройств (например, синдрома Гийена-Барре).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарства для лечения или профилактики расстройств и поведений, обнаруживающих склонность к зависимости и потреблению (например, злоупотребления алкоголем и/или лекарственным средством, патологического влечения к азартным играм, клептомании), расстройств, вызванных отменой лекарственных средств (например, алкогольной абстиненции с нарушением или без нарушения восприятия; алкогольного абстинентного делирия; амфетаминовой абстиненции; кокаиновой абстиненции; никотиновой абстиненции; опиоидной абстиненции; седативной, гипнотической или анксиолитической абстиненции с нарушением или без нарушения восприятия; седативного, гипнотического или анксиолитического абстинентного делирия и абстинентных симптомов, вызванных другими веществами), расстройства настроения, тревожного расстройства и/или расстройства сна с приступами во время абстиненции, вызванных алкоголем и/или лекарственным средством, и рецидива, вызванного алкоголем и/или лекарственным средством.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарства для лечения или профилактики неврологических дисфункций, таких как дистонии, дискинезии, акатизия, тремор и спастичность, лечения травмы спинного мозга, невропатии, мигрени, расстройств бодрствования, расстройств сна (например, нарушенной структуры сна, апноэ во сне, обструктивного апноэ во сне, синдрома апноэ во сне), болевых расстройств, черепной травмы.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарства для лечения или профилактики иммунных, сердечно-сосудистых расстройств (например, атеросклероза, артериосклероза, стенокардии, аномальных сердечных ритмов и аритмий, острой сердечной недостаточности, коронарно-артериального заболевания, сердечного заболевания, гипертензии), для предотвращения и лечения гипертрофии левого желудочка, инфаркта миокарда, преходящей ишемической атаки, заболевания периферических сосудов, системного воспаления сосудистой сети, септического шока, удара, апоплексии мозга, ишемического инсульта, ишемии головного мозга, тромбоза сосудов головного мозга, церебральной эмболии, кровоизлияния в мозг, метаболических расстройств (например, состояний, показывающих пониженную метаболическую активность или уменьшение расходования энергии в состоянии покоя в процентах от всей массы, за исключением массы жира, сахарного диабета, дислипидемии, жирной печени, подагры, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперурикемии, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенной гликемии натощак, резистентности к инсулину, синдрома инсулинорезистентности, метаболического синдрома, синдрома X, синдрома ожирения-гиповентиляции (синдрома Пиквика), диабета I типа, диабета II типа, низких уровней HDL-холестерина и/или высоких уровней LDL-холестерина, низких уровней адипонектина), репродуктивных и эндокринных расстройств (например, лечения гипогонадизма у мужчин, лечения бесплодия или в качестве контрацептива, лечения нарушений менструального цикла/эммениопатии, поликистозного заболевания яичников, половой и репродуктивной дисфункции у женщин и мужчин (эректильной дисфункции), субъектов с дефицитом GH, гирсутизма у женщин, "нормального" варианта низкорослости) и заболеваний, связанных с дыхательной (например, астмы и хронической обструктивной болезни легких) и желудочно-кишечной системами (например, дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта или кишечной пропульсии, диареи, рвоты, тошноты, заболевания желчного пузыря, желчекаменной болезни, вызванного ожирением желудочно-пищеводного рефлюкса, язв).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарства для лечения или профилактики дерматологических расстройств, видов рака (например, толстой кишки, прямой кишки, простаты, молочной железы, яичника, слизистой оболочки матки, шейки, желчного пузыря, желчного протока), краниофарингиомы, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Тернера, синдрома Фролиха, глаукомы, инфекционных заболеваний, расстройств мочевыводящих путей и воспалительных расстройств (например, деформирующего артрита, воспаления, воспалительных осложнений вирусного энцефалита, остеоартрита) и ортопедических расстройств.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в этом, для профилактики или лечения ожирения или имеющейся избыточной массы (например, для активации потери массы тела и сохранения потери массы), предотвращения прибавления массы тела (например, индуцированного лекарством или вследствие прекращения курения), модуляции аппетита и/или ощущения сытости, расстройств приема пищи (например, неумеренного потребления пищи, анорексии, булимии и компульсивности), пристрастий (к лекарственным средствам, табаку, алкоголю, любым вызывающим аппетит питательным макроэлементам или несущественным компонентам пищи), для лечения психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства и/или расстройства настроения, шизофрения и шизоаффективное расстройство, биполярные расстройства, тревога, анксиодепрессивные расстройства, депрессия, мания обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства импульсивного контроля (например, синдром Жиля де ла Туретта), расстройства внимания, такие как ADD/ADHD, стресс, и неврологических расстройств, таких как деменция и когнитивная дисфункция и/или дисфункция памяти (например, амнезия, болезнь Альцгеймера, деменция Пика, старческая деменция, сосудистая деменция, легкое когнитивное нарушение, возрастное когнитивное отклонение и легкая старческая деменция), неврологических и/или нейродегенеративных расстройств (например, рассеянного склероза, синдрома Рейно, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона и болезни Альцгеймера), расстройств, связанных с демиелинизацией, нейровоспалительных расстройств (например, синдрома Гийена-Барре).
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в этом, для профилактики или лечения расстройств и поведений, обнаруживающих склонность к зависимости и потреблению (например, злоупотребления алкоголем и/или лекарственным средством, патологического влечения к азартным играм, клептомании), расстройств, вызванных отменой лекарственных средств (например, алкогольной абстиненции с нарушением или без нарушения восприятия; алкогольного абстинентного делирия; амфетаминовой абстиненции; кокаиновой абстиненции; никотиновой абстиненции; опиоидной абстиненции; седативной, гипнотической или анксиолитической абстиненции с нарушением или без нарушения восприятия; седативного, гипнотического или анксиолитического абстинентного делирия и абстинентных симптомов, вызванных другими веществами), расстройства настроения, тревожного расстройства и/или расстройства сна с приступами во время абстиненции, вызванных алкоголем и/или лекарственным средством, и рецидива, вызванного алкоголем и/или лекарственным средством.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в этом, для профилактики или лечения неврологических дисфункций, таких как дистонии, дискинезии, акатизия, тремор и спастичность, лечения травмы спинного мозга, невропатии, мигрени, расстройств бодрствования, расстройств сна (например, нарушенной структуры сна, апноэ во сне, обструктивного апноэ во сне, синдрома апноэ во сне), болевых расстройств, черепной травмы.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в этом, для профилактики или лечения иммунных, сердечно-сосудистых расстройств (например, атеросклероза, артериосклероза, стенокардии, аномальных сердечных ритмов и аритмий, острой сердечной недостаточности, коронарно-артериального заболевания, сердечного заболевания, гипертензии), для предотвращения и лечения гипертрофии левого желудочка, инфаркта миокарда, преходящей ишемической атаки, заболевания периферических сосудов, системного воспаления сосудистой сети, септического шока, удара, апоплексии мозга, ишемического инсульта, ишемии головного мозга, тромбоза сосудов головного мозга, церебральной эмболии, кровоизлияния в мозг, метаболических расстройств (например, состояний, показывающих пониженную метаболическую активность или уменьшение расходования энергии в состоянии покоя в процентах от всей массы, за исключением массы жира, сахарного диабета, дислипидемии, жирной печени, подагры, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперурикемии, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенной гликемии натощак, резистентности к инсулину, синдрома инсулинорезистентности, метаболического синдрома, синдрома X, синдрома ожирения-гиповентиляции (синдрома Пиквика), диабета I типа, диабета II типа, низких уровней HDL-холестерина и/или высоких уровней LDL-холестерина, низких уровней адипонектина), репродуктивных и эндокринных расстройств (например, лечения гипогонадизма у мужчин, лечения бесплодия или в качестве контрацептива, лечения нарушений менструального цикла/эммениопатии, поликистозного заболевания яичников, половой и репродуктивной дисфункции у женщин и мужчин (эректильной дисфункции), субъектов с дефицитом GH, гирсутизма у женщин, "нормального" варианта низкорослости) и заболеваний, связанных с дыхательной (например, астмы и хронической обструктивной болезни легких) и желудочно-кишечной системами (например, дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта или кишечной пропульсии, диареи, рвоты, тошноты, заболевания желчного пузыря, желчекаменной болезни, вызванного ожирением желудочно-пищеводного рефлюкса, язв).
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в этом, для профилактики или лечения дерматологических расстройств, видов рака (например, толстой кишки, прямой кишки, простаты, молочной железы, яичника, слизистой оболочки матки, шейки, желчного пузыря, желчного протока), краниофарингиомы, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Тернера, синдрома Фролиха, глаукомы, инфекционных заболеваний, расстройств мочевыводящих путей и воспалительных расстройств (например, деформирующего артрита, воспаления, воспалительных осложнений вирусного энцефалита, остеоартрита) и ортопедических расстройств.
Соединения по настоящему изобретению являются особенно подходящими для лечения ожирения или имеющейся избыточной массы (например, для активации потери массы тела и сохранения потери массы), предотвращения или устранения прибавления массы тела (например, "рикошентного" (rebound), индуцированного лекарством или вследствие прекращения курения), модуляции аппетита и/или ощущения сытости, расстройств приема пищи (например, неумеренного потребления пищи, анорексии, булимии и компульсивности), пристрастий (к лекарственным средствам, табаку, алкоголю, любым вызывающим аппетит питательным макроэлементам или несущественным компонентам пищи).
Соединения формулы (I) являются полезными для лечения ожирения, психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства, шизофрения, биполярные расстройства, тревога, анксиодепрессивные расстройства, депрессия, когнитивные расстройства, расстройства памяти, обсессивно-компульсивные расстройства, анорексия, булимия, расстройства внимания, такие как ADHD, эпилепсия и родственные состояния, и неврологических расстройств, таких как деменция, неврологических расстройств (например, рассеянного склероза), синдрома Рейно, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона и болезни Альцгеймера. Соединения также являются потенциально полезными для лечения иммунных, сердечно-сосудистых, репродуктивных и эндокринных расстройств, септического шока и заболеваний, связанных с дыхательной и желудочно-кишечной системами (например, диареи). Также соединения являются потенциально полезными в качестве агентов в лечении распространенных симптомов злоупотреблений, привыканий и/или рецидивов, например в лечении наркотической зависимости (от никотина, этанола, кокаина, опиатов и так далее) и/или в лечении наркотических абстинентных симптомов (вызванных употреблением никотина, этанола, кокаина, опиатов и так далее). Соединения также могут устранить увеличение массы тела, которое обычно сопровождает прекращение курения.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено ранее определенное соединение формулы I для применения в качестве лекарства.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарства для лечения или профилактики ожирения, психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства, шизофрения, биполярные расстройства, тревога, анксиодепрессивные расстройства, депрессия, когнитивные расстройства, расстройства памяти, обсессивно-компульсивные расстройства, анорексия, булимия, расстройства внимания, такие как ADHD, эпилепсия и родственные состояния, неврологических расстройств, таких как деменция, неврологических расстройств (например, рассеянного склероза), болезни Паркинсона, хореи Хантингтона и болезни Альцгеймера, иммунных, сердечно-сосудистых, репродуктивных и эндокринных расстройств, септического шока, заболеваний, связанных с дыхательной и желудочно-кишечной системами (например, диареи), и распространенных симптомов злоупотреблений, привыканий и/или рецидивов, например для лечения наркотической зависимости (от никотина, этанола, кокаина, опиатов и так далее) и/или для лечения наркотических абстинентных симптомов (вызванных употреблением никотина, этанола, кокаина, опиатов и так далее).
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения ожирения, психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства, такие как шизофрения и биполярные расстройства, тревога, анксиодепрессивные расстройства, депрессия, когнитивные расстройства, расстройства памяти, обсессивно-компульсивные расстройства, анорексия, булимия, расстройства внимания, такие как ADHD, эпилепсия и родственные состояния, неврологических расстройств, таких как деменция, неврологических расстройств (например, рассеянного склероза), болезни Паркинсона, хореи Хантингтона и болезни Альцгеймера, иммунных, сердечно-сосудистых, репродуктивных и эндокринных расстройств, септического шока, заболеваний, связанных с дыхательной и желудочно-кишечной системами (например, диареи), и распространенных симптомов злоупотреблений, привыканий и/или рецидивов, например лечения наркотической зависимости (от никотина, этанола, кокаина, опиатов и так далее) и/или лечения наркотических абстинентных симптомов (вызванных употреблением никотина, этанола, кокаина, опиатов и так далее), включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в этом.
Соединения по настоящему изобретению являются особенно подходящими для лечения ожирения, например посредством снижения аппетита и массы тела, поддержания уменьшенной массы и "рикошетного" (rebound) предотвращения.
Соединения по настоящему изобретению также можно применять для предотвращения или устранения прибавления массы тела, индуцированного лекарством, например прибавления массы тела, вызванного лечением антипсихотическими (нейролептическими) средствами. Соединения по настоящему изобретению также можно применять для предотвращения или устранения прибавления массы тела, связанного с прекращением курения.
Комбинированная терапия
Соединения по изобретению могут быть объединены с другим терапевтическим агентом, который является полезным в лечении ожирения, например с другими лекарствами против ожирения, которые оказывают влияние на расходование энергии, гликолиз, глюконеогенез, глюкогенолиз, липолиз, липогенез, поглощение жиров, хранение жиров, экскрецию жиров, механизмы голода, и/или насыщения, и/или пристрастий, аппетит/мотивацию, прием пищи или моторику желудочно-кишечного (G-I) тракта.
Соединения по изобретению могут быть дополнительно объединены с другим терапевтическим агентом, который является полезным в лечении расстройств, связанных с ожирением, таких как гипертензия, гиперлипидемии, дислипидемии, диабеты, апноэ во сне, астма, сердечные расстройства, атеросклероз, заболевания макро- и микрососудов, стеатоз печени, рак, поражения суставов и расстройства желчного пузыря. Например, соединение по настоящему изобретению можно применять в комбинации с другим терапевтическим агентом, который понижает кровяное давление или который уменьшает отношение LDL:HDL, или с агентом, который вызывает уменьшение уровней циркулирующего LDL-холестерина. Для пациентов с сахарным диабетом соединения по изобретению также можно объединять с терапевтическими агентами, применяемыми в лечении осложнений, связанных с микроангиопатиями.
Соединения по изобретению можно применять параллельно с другими терапиями для лечения ожирения и связанных с ним осложнений, метаболического синдрома и диабета типа 2, они включают бигуанидные лекарственные препараты, инсулин (синтетические аналоги инсулина) и пероральные антигипергликемические средства (эти средства делятся на прандиальные регуляторы глюкозы и ингибиторы альфа-глюкозидазы).
В другом аспекте изобретения соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены совместно с PPAR (рецептор, активируемый пролифератором пероксисом)-модулирующим агентом. PPAR-модулирующие агенты включают PPAR-альфа- и/или PPAR-гамма-агонист, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарства, но не ограничены ими. Подходящие PPAR-альфа- и/или PPAR-гамма-агонисты, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарства являются хорошо известными в данной области.
Кроме того, комбинацию по изобретению можно применять вместе с сульфонилмочевиной. Настоящее изобретение также включает соединение по настоящему изобретению в комбинации с агентом, понижающим уровень холестерина. Агенты, понижающие уровень холестерина, имеющие отношение к данной заявке, включают ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктазы), но не ограничены ими. Подходящим ингибитором HMG-CoA-редуктазы является статин.
В настоящей заявке термин "агент, понижающий уровень холестерина" также включает химические модификации ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, такие как сложные эфиры, пролекарства и метаболиты, активные или неактивные.
Настоящее изобретение также включает соединение по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором транспортной системы подвздошных желчных кислот (IBAT-ингибитором). Настоящее изобретение также включает соединение по настоящему изобретению в комбинации со смолой, связывающей желчные кислоты.
Настоящее изобретение также включает соединение по настоящему изобретению в комбинации с соединением, связывающим желчные кислоты, например холестиполом, или холестирамином, или холестагелем.
Согласно другому дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено комбинированное лечение, включающее введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, возможно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, с одновременным, последовательным или раздельным введением одного или более из следующих агентов, выбранных из:
ингибитора СЕТР (белка-переносчика холестериловых эфиров);
антагониста абсорбции холестерина;
ингибитора МТР (микросомального белка-переносчика);
производного никотиновой кислоты, включая продукты с замедленным высвобождением и комбинированные продукты;
фитостеринового соединения;
пробукола;
антикоагулянта;
омега-3 жирной кислоты;
другого соединения против ожирения, например сибутрамина, фентермина, орлистата, бупропиона, эфедрина, тироксина;
антигипертензивного соединения, например ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), антагониста рецепторов ангиотензина II, адренергического блокатора, альфа-адренергического блокатора, бета-адренергического блокатора, смешанного альфа/бета-адренергического блокатора, адренергического стимулятора, блокатора кальциевых каналов, АТ-1-блокатора, салуретика, диуретика или сосудорасширяющего средства;
модулятора меланинконцентрирующего гормона (МСН);
модулятора рецепторов NPY (нейропептида Y);
модулятора рецепторов орексина;
модулятора фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы (PDK) или
модуляторов ядерных рецепторов, например LXR (X рецептора печени), FXR (фарнезоидного рецептора X), RXR (ретиноидного рецептора X), GR (глюкокортикоидного рецептора), ERRα, β, PPARα, β, γ и RОRальфа;
агента, модулирующего моноаминовую передачу, например селективного ингибитора обратного захвата серотонина (SSRI), ингибитора обратного захвата норадреналина (NARI), ингибитора обратного захвата норадреналина и серотонина (SNRI), ингибитора моноаминоксидазы (MAOI), трициклического антидепрессанта (ТСА), норадренергического и специфического серотонинергического антидепрессанта (NaSSA);
антипсихотического агента, например оланзапина и клозапина;
модулятора рецепторов серотонина;
модулятора лептин/лептин рецепторов;
модулятора грелин/грелин рецепторов;
ингибитора DPP-IV (дипептидиламинопептидазы IV);
или их фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства, возможно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, теплокровному животному, такому как человек, нуждающемуся в таком терапевтическом лечении.
Согласно другому дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено комбинированное лечение, включающее введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, возможно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, с одновременным, последовательным или раздельным введением очень низкокалорийных диет (VLCD) или низкокалорийных диет (LCD).
Следовательно, согласно дополнительному признаку изобретения предложен способ лечения ожирения и связанных с ним осложнений у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли с одновременным, последовательным или раздельным введением эффективного количества соединения одного из других классов соединений, описанных в этом разделе, посвященном комбинациям, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства.
Следовательно, согласно дополнительному признаку изобретения предложен способ лечения гиперлипидемических состояний у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли с одновременным, последовательным или раздельным введением эффективного количества соединения одного из других классов соединений, описанных в этом разделе, посвященном комбинациям, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства.
Согласно другому аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и соединение одного из других классов соединений, описанных в этом разделе, посвященном комбинациям, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен набор, включающий соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и соединение одного из других классов соединений, описанных в этом разделе, посвященном комбинациям, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен набор, включающий:
а) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в первой стандартной лекарственной форме;
б) соединение одного из других классов соединений, описанных в этом разделе, посвященном комбинациям, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство во второй стандартной лекарственной форме и
в) контейнерное средство для содержания указанных первой и второй лекарственных форм.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен набор, включающий:
а) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем в первой стандартной лекарственной форме;
б) соединение одного из других классов соединений, описанных в этом разделе, посвященном комбинациям, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство во второй стандартной лекарственной форме и
в) контейнерное средство для содержания указанных первой и второй лекарственных форм.
Согласно другому признаку изобретения предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и одного из других соединений, описанных в этом разделе, посвященном комбинациям, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства в изготовлении лекарства для применения в лечении ожирения и связанных с ним осложнений у теплокровного животного, такого как человек.
Согласно другому признаку изобретения предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и одного из других соединений, описанных в этом разделе, посвященном комбинациям, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства, в изготовлении лекарства для применения в лечении гиперлипидемических состояний у теплокровного животного, такого как человек.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено комбинированное лечение, включающее введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, возможно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, с одновременным, последовательным или раздельным введением эффективного количества одного из других соединений, описанных в этом разделе, посвященном комбинациям, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства, возможно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, теплокровному животному, такому как человек, нуждающемуся в таком терапевтическом лечении.
Кроме того, соединение по изобретению также можно объединять с терапевтическими агентами, которые являются полезными в лечении расстройств или состояний, связанных с ожирением (таких как диабет типа II, метаболический синдром, дислипидемия, нарушенная толерантность к глюкозе, гипертензия, коронарная болезнь сердца, неалкогольный стеатогепатит, остеоартрит и некоторые виды рака), и психиатрических и неврологических состояний.
Следует понимать, что в медицине существуют принятые определения ожирения и имеющейся избыточной массы. Пациент может быть идентифицирован, например, путем измерения индекса массы тела (ВМI), который рассчитывают путем деления массы в килограммах на высоту в метрах, возведенную в квадрат, и сравнения результата с определениями.
Фармакологическая активность
Соединения по настоящему изобретению являются активными в отношении рецепторного продукта гена СВ1. Аффинность соединений по изобретению к центральным каннабиноидным рецепторам доказывается способами, описанными Devane et al, Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605, или способами, описанными в WO 01/70700 или ЕР 656354. Альтернативно анализ может быть выполнен следующим образом.
10 мкг мембран, приготовленных из клеток, стабильно трансфицированных геном СВ1, суспендировали в 200 мкл 100 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 1 мМ EDTA, 50 мМ HEPES (рН 7,4), 1 мМ DTT (дитиотрейтол), 0,1% BSA (бычий сывороточный альбумин) и 100 мкМ GDP. К этому добавляли агонист (СР55940) в ЕС80 концентрации, тестируемое соединение в требуемой концентрации и 0,1 мкКи [35S]-GTPγS. Реакции позволяли протекать в течение 45 минут при 30°С. Затем образцы переносили на GF/B фильтры, используя харвестер клеток, и промывали буфером для промывки (50 мМ Трис (рН 7,4), 5 мМ MgCl2, 50 мМ NaCl). Затем фильтры покрывали сцинтиллятором и подсчитывали количество [35S]-GTPγS, оставшееся на фильтре.
Активность измеряют в отсутствие всех лигандов (минимальная активность) или в присутствии СР55940 в ЕС80 концентрации (максимальная активность). Эти активности приняты за 0% и 100%-ную активность соответственно. Для различных концентраций нового лиганда рассчитывают активность как процент от максимальной активности и строят график. Данные сопоставляют с уравнением у=А+((В-А)/1+((С/х)D)) и определяют значение IC50 как концентрации, требуемой для получения половины максимального ингибирования GTPγS-связывания в использованных условиях.
Соединения по настоящему изобретению являются активными в отношении СВ1-рецептора (IC50 менее 1 микромоль). Наиболее предпочтительные соединения имеют IC50 менее 200 наномоль. Например, IC50 Примера 10 составляет 6,0 нМ, а Примера 11 6,4 нМ.
Считают, что соединения по изобретению являются селективными СВ1 антагонистами или обратными агонистами. Эффективность, профиль селективности и склонность к побочным эффектам могут ограничивать клиническую пригодность известных до настоящего времени соединений, которым приписывают свойства СВ1 антагониста/обратного агониста. В этом отношении доклиническая оценка соединений по настоящему изобретению путем моделирования желудочно-кишечной и/или сердечно-сосудистой функции показывает, что они предоставляют значительные преимущества по сравнению с типичными контрольными агентами СВ1 антагонистов/обратных агонистов.
Соединения по настоящему изобретению могут давать дополнительные преимущества в отношении показателей эффективности, профиля селективности, биодоступности, времени полужизни в плазме, гематоэнцефалитической проницаемости, связывания белками плазмы (например, более высокой свободной фракции лекарства) или растворимости по сравнению с типичными контрольными агентами СВ1-антагонистов/обратных агонистов.
Полезность соединений по настоящему изобретению в лечении ожирения и связанных с ним состояний показана путем уменьшения массы тела у мышей с ожирением, вызванным характерной для кафетериев пищей. Самки мышей линии C57B1/6J получали свободный доступ к высококалорийной пище, характерной для кафетериев (мягким кондитерским изделиям из шоколада/какао, шоколаду, жирному сыру и нуге), и к стандартной лабораторной пище в течение 8-10 недель. Затем соединения, которые требовалось протестировать, системно (внутривенно, интраперитонеально, подкожно или перорально) вводили один раз в сутки в течение минимум 5 дней и ежедневно контролировали массу тела мышей. В начале и в конце исследования путем DEXA-визуализации (двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии) выполняли одновременную оценку ожирения. Также отбирали образцы крови для анализа изменений маркеров плазмы, связанных с ожирением.
Примеры
Сокращения
АсОН | уксусная кислота |
ДХМ | дихлорметан |
ДМФ | диметилформамид |
ДЭА | диэтиламин |
ДИЭА | N,N-диизопропилэтиламин |
ДМАП | 4-диметиламинопиридин |
ЕtOАс | этилацетат |
Et3N | триэтиламин |
Пр.или ПР. | Пример |
LiHMDS | гексаметилдисилазид лития |
МеОН | метанол |
MeCN | ацетонитрил |
кг или КТ | комнатная температура |
ТЭА | триэтиламин |
ТГФ | тетрагидрофуран |
t | триплет |
s | синглет |
d | дублет |
q | квартет |
qvint | квинтет |
m | мультиплет |
Ьг | уширенный |
bs | уширенный синглет |
dm | дублет мультиплета |
bt | уширенный триплет |
dd | дублет дублета |
Общие экспериментальные методики
Масс-спектры регистрировали или на Micromass ZQ одноквадрупольном, или на Micromass LCZ одноквадрупольном масс-спектрометре, оба из которых оснащены устройством для пневматического электрораспыления (LC-MS). 1H ЯМР измерения выполняли или на Varian Mercury 300, или на Varian Inova 500, работающих при 1H частотах 300 и 500 МГц соответственно. Химические сдвиги приведены в миллионных долях с CDCl3 в качестве внутреннего стандарта. Если не указано иначе, в качестве растворителя для ЯМР применяли CDCl3. Очистку выполняли полупрепаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) с коллектором фракций, приводимым в действие сигналом масс-спектрометра, одноквадрупольного масс-спектрометра Shimadzu QP 8000, с С8 колонкой размером 19×100 мм. Если не указано ничего дополнительного, в качестве подвижной фазы использовали ацетонитрил и буфер (0,1М ацетат аммония:ацетонитрил 95:5).
Для выделения изомеров использовали колонку Kromasil CN Е9344 (250×20 мм i.d. (внутренний диаметр)). В качестве подвижной фазы (1 мл/мин) использовали гептан:этилацетат:ДЭА 95:5:0,1. Фракции собирали с использованием УФ-детектора (330 нм).
Типичные ВЭЖХ-параметры для анализа чистоты:
ВЭЖХ-система Agilent 1100
Колонка: Zorbax Eclipse XDB-C8 150×4.6 мм
Время анализа: 15 минут
Скорость потока: 1,5 мл/мин
Подвижная фаза: А: вода, 5% МеОН
Б: МеОН
Температура: 40°С
Детектор: УФ 240 нм
Примеры по изобретению
Пример 1
Стадия А. 1-(4-Бензилоксифенил)пропан-1-он
4-Гидроксипропиофенон (15,0 г, 0,10 моль) растворяли в ацетоне (200 мл) вместе с карбонатом калия (13,8 г, 0,10 моль). Добавляли бензилбромид (17,1 г, 0,10 моль) и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением 24,0 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия Б. 1-(4-Бензилоксифенил)-2-бромпропан-1-он
1-(4-Бензилоксифенил)пропан-1-он (4,80 г, 20,0 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (25 мл) и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли бром (3,20 г, 20,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре, при этом реакционная смесь представляла собой желтый прозрачный раствор. После охлаждения добавляли воду (100 мл) и продукт экстрагировали эфиром (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, гидрокарбонатом натрия и рассолом. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (6,17 г, 97%).
Стадия В. Этиловый эфир 2-[2-(4-бензилоксифенил)-2-оксоэтил]-3-оксомасляной кислоты
Раствор этилата натрия получали из металлического натрия (0,53 г, 23,0 ммоль) в 30 мл абсолютного этанола. К этому раствору добавляли этилацетоацетат (3,00 г, 23,0 ммоль) при 0°С. Через 30 минут этот раствор добавляли к раствору 1-(4-бензилоксифенил)-2-бромпропан-1-она (6,17 г, 19,0 ммоль) в смеси этанол:толуол (30:15 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. В результате кислотной обработки 1М HCl, экстракции этилацетатом (3х), промывки рассолом, сушки (Na2SO4), фильтрования и упаривания оставался неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией (гексан:ЕtOАс 95:5 - 70:30) с получением 5,18 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
Стадия Г. 5-(4-Бензилоксифенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Раствор этилата натрия получали из металлического натрия (0,19 г, 8,26 ммоль) в 20 мл абсолютного этанола. К этому раствору добавляли этиловый эфир 2-[2-(4-бензилоксифенил)-2-оксо-этил]-3-оксо-масляной кислоты (2,13 г, 6,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Поддерживая температуру ниже 5°С, пятью порциями добавляли предварительно приготовленный раствор хлорида 2,4-дихлорфенилдиазония (полученный из 2,4-дихлоранилина (1,19 г, 7,30 ммоль) в 3 мл 24% HCl и нитрита натрия (0,52 г, 7,50 ммоль) в 3 мл воды при 0°С). После перемешивания в течение 2,5 часов при комнатной температуре добавляли воду и продукт экстрагировали ЕtOАс (3х). Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в этаноле (40 мл) и добавляли гидроксид натрия (0,80 г, 20,0 ммоль) в 10 мл воды. После кипячения в течение 2 часов при температуре дефлегмации реакционную смесь охлаждали, подкисляли HCl и продукт экстрагировали ЕtOАс (3х). После промывки, сушки (Na2SO4), фильтрования и концентрирования остаток очищали флэш-хроматографией (гексан:ЕtOАс 70:30 - 50:50) с получением 1,84 г (68%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия Д. Пиперидин-1-иламид 5-(4-бензилоксифенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
5-(4-Бензилоксифенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (1,84 г, 4,07 ммоль) суспендировали в дихлорметане и добавляли несколько капель ДМФ с последующим добавлением оксалилхлорида (1,03 г, 8,14 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение двух часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, а неочищенный хлорангидрид снова растворяли в дихлорметане и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (1,15 мл, 8,20 ммоль), затем 1-аминопиперидин (0,5 мл, 4,50 ммоль). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду и продукт экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. При помощи флэш-хроматографии (гексан:ЕtOАс 80:20 - 70:30) получали 1,13 г (52%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Стадия Е. Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Пиперидин-1-иламид 5-(4-бензилоксифенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,00 г, 1,87 ммоль) растворяли в 25 мл абсолютного этанола вместе со 100 мг палладия на древесном угле (10% Pd). Реакционную смесь гидрировали с использованием баллона в течение ночи. В результате фильтрования, концентрирования и флэш-хроматографии (гексан:ЕtOАс 50:50 - ЕtOАс) получали 0,83 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Стадия Ж. 4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2H-пиразол-3-ил]-фениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (222 мг, 0,50 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли триэтиламин (0,07 мл, 0,50 ммоль). Добавляли пропансульфонилхлорид (71 мг, 0,50 ммоль) при 0°С, охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду и продукт экстрагировали дихлорметаном, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (гексан:ЕtOАс 70:30 - 50:50) получали продукт, который перекристаллизовывали из смеси гексан:ЕtOАс с получением 135 мг (49%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 190°С.
1H ЯМР (CDCl3): δ 7.66 (1Н, уширенный s), 7.44-7.17 (7Н, m), 3.25 (2Н, t), 2.90 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.09-1.97 (2Н, m), 1.78 (4H, m), 1.45 (2Н, m), 1.17 (3Н, t).
МС m/z 573 (M+Na).
Пример 2
Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-[4-(4,4,4-трифторбутокси)-фенил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты из Примера 1, Стадия Е (250 мг, 0,56 ммоль), растворяли в ацетоне (10 мл) и добавляли карбонат калия (77 мг, 0,56 ммоль), а затем 1-йод-4,4,4-трифторбутан (140 мг, 0,56 ммоль). Реакционную смесь кипятили при температуре дефлегмации в течение ночи, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (гексан:ЕtOАс 70:30 - 60:40) с получением 130 мг (42%) белого твердого вещества, которое растирали со смесью гексан:ЕtOАс (95:5) и отфильтровывали.
1H ЯМР (CDCl3): δ 7.63 (1Н, уширенный s), 7.43 (1Н, m), 7.30 (2Н, m), 7.10-7.00 (2Н, m), 6.85-6.78 (2Н, m), 4.05 (2Н, t), 2.90 (4H, m), 2.40-2.19 (5H, s и m), 2.15-1.97 (2Н, m). 1.78 (4H, m), 1.45 (2Н, m).
МС m/z 577 (M+Na). ВЭЖХ: 98.4%.
Пример 3
4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]-фениловый эфир бутан-1-сульфоновой кислоты
Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученный, как в Примере 1, Стадия Е (350 мг, 0,78 ммоль), растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли триэтиламин (0,11 мл, 0,78 ммоль). Добавляли бутансульфонилхлорид (0,12 г, 0,78 ммоль) при 0°С, охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, продукт экстрагировали дихлорметаном, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (гексан:ЕtOАс 70:30 - 50:50) получали продукт, который перекристаллизовывали из смеси гексан:ЕtOАс с получением 200 мг (45%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): δ 7.48-7.19 (8Н, m), 3.29 (2Н, m), 2.96 (4Н, т), 2.41 (3Н, s), 2.09-1.97 (2Н, m), 1.81 (4Н, m), 1.64-1.50 (4Н, m), 1.02 (3Н, t).
Пример 4
4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-(морфолин-4-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
Стадия А. Морфолин-4-иламид 5-(4-бензилоксифенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
К раствору 5-(4-бензилоксифенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученной, как в Примере 1, Стадия Г (1,18 г, 2,6 ммоль), в 25 мл СН2Сl2 добавляли 2 капли ДМФ, а затем оксалилхлорид (0,44 мл, 5,2 ммоль). Смесь кипятили при температуре дефлегмации в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и упаривали до сухого состояния. Остаток растворяли в 25 мл CH2Cl2 и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (0,73 мл, 5,2 ммоль), а затем 1-аминопиперидин (0,28 мл, 2,9 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали CH2Cl2 (3×50 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (диоксид кремния, гексан:ЕtOАс 1:2, ЕtOАс) получали 215 мг (15%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия Б. Морфолин-4-иламид 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты
Морфолин-4-иламид 5-(4-бензилоксифенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (215 мг, 0,40 ммоль) растворяли в 20 мл СН2Сl2 и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли трибромид бора (78 мкл, 0,80 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Добавляли воду (50 мл) и раствор экстрагировали ЕtOАс (3×50 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (диоксид кремния, гексан:ЕtOАс 1:2, ЕtOАс) получали 180 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия В. 4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-(морфолин-4-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]-фениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
Раствор морфолин-4-иламида 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (180 мг, 0,40 ммоль) в 10 мл CH2Cl2 охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (56 мкл, 0,40 ммоль), а затем 1-пропансульфонилхлорид (45 мкл, 0,40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляли воду и смесь экстрагировали СH2Сl2 (3×20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (диоксид кремния, гексан:ЕtOАс 1:2) получали 82 мг (46%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): δ 7.7 (1Н, s), 7.5-7.4 (1Н, m), 7.4-7.1 (6Н, m), 3.9-3.8 (4H, m), 3.3-3.2 (2H, m), 3.0-2.9 (4H, m), 2.4 (3H, s), 2.1-1.9 (2H, m), 1.2 (3H, t).
MC m/z 576 (M+Na). ВЭЖХ: 98,0%.
Пример 5
4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты
Стадия А. Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты
Пиперидин-1-иламид 5-(4-бензилоксифенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученный, как в Примере 1, Стадия Д (330 мг, 0,62 ммоль), растворяли в 20 мл CH2Cl2 и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли трибромид бора (120 мкл, 1,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду (50 мл) и раствор экстрагировали ЕtOАс (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (диоксид кремния, гексан:ЕtOАс 1:3, ЕtOАс) получали 130 мг (47%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия Б. 4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2H-пиразол-3-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты
Раствор пиперидин-1-иламида 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (130 мг, 0,30 ммоль) в 10 мл CH2Cl2 охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (42 мкл, 0,30 ммоль), а затем 3,3,3-трифторпропан-1-сульфонилхлорид (59 мг, 0,30 ммоль), приобретенный у Manchester Organics (но также может быть получен способом, аналогичным способу, описанному в WO 200010968 для 4,4,4-трифторбутан-1-сульфонилхлорида), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду и смесь экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (диоксид кремния, гексан:ЕtOАс 7:3, 6:4) получали 150 мг (82%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, т.пл.160°С.
1H ЯМР (CDCl3): δ 7.7 (1Н, уширенный s), 7.5-7.2 (7Н, m), 3.6-3.5 (2H, m), 3.0-2.7 (6H, m), 2.4 (3Н, s), 1.9-1.7 (4H, m), 1.6-1.4 (2H, m).
MC m/z 628 (M+Na). ВЭЖХ: 92.5%.
Пример 6
4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фениловый эфир 4,4,4-трифторбутан-1-сульфоновой кислоты
Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученный, как в Примере 5, Стадия А (0,49 г, 1,20 ммоль), растворяли в дихлорметане (20 мл), охлаждали до 0°С и добавляли триэтиламин (0,67 мл, 4,8 ммоль), а затем 4,4,4-трифторбутан-1-сульфонилхлорид, полученный, как описано в WO 200010968 (0,38 г, 1,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и продукт экстрагировали дихлорметаном, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (гексан:ЕtOАс 1:1 - ЕtOАс) и последующей перекристаллизации (гексан:ЕtOАс) получали 0,32 г (43%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): δ 7.80 (1H, уширенный s), 7.50-7.19 (7H, m), 3.40 (2H, m), 3.05-2.90 (4H, m), 2.50-2.20 (7H, s и m), 1.92-1.70 (4H, m), 1.57-1.40 (2H, m).
MC m/z 641 (M+Na).
ВЭЖХ: 96.5%.
Пример 7
[2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]-2,6-дифторфениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
Стадия А. 1-(4-Бензилокси-3,5-дифторфенил)-пропан-1-он
1-(3,5-Дифтор-4-гидроксифенил)пропан-1-он (5,00 г, 26,9 ммоль) растворяли в ацетоне (100 мл) вместе с карбонатом калия (3,90 г, 28,2 ммоль). Добавляли бензилбромид (4,82 г, 28,2 ммоль) и реакционную смесь кипятили при температуре дефлегмации в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением 7,43 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия Б. 1-(4-Бензилокси-3,5-дифторфенил)-2-бромпропан-1-он
1-(4-Бензилокси-3,5-дифторфенил)пропан-1-он (7,43 г, 26,9 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (35 мл). По каплям добавляли бром (4,28 г, 26,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре, при этой стадии реакционная смесь представляла собой желтый прозрачный раствор. После охлаждения добавляли ледяную воду (100 мл) и продукт экстрагировали эфиром (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали, получая 9,30 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
Стадия В. Этиловый эфир 2-ацетил-4-(4-бензилокси-3.5-дифторфенил)-3-метил-4-оксомасляной кислоты
Раствор этилата натрия получали из металлического натрия (0,74 г, 32,0 ммоль) в 40 мл абсолютного этанола. К этому раствору добавляли этилацетоацетат (4,16 г, 32,0 ммоль) при 0°С. Через 30 минут этот раствор добавляли к раствору 1-(4-бензилокси-3,5-дифторфенил)-2-бромпропан-1-она (9,30 г, 26,2 ммоль) в смеси этанол:толуол (40:20 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. В результате кислотной обработки 1М HCI, экстракции этилацетатом (3х), промывки рассолом, сушки (Na2SO4), фильтрования и упаривания оставался неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией (гексан:ЕtOАс 95:5 - 70:30) с получением 6,95 г (66%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Стадия Г. 5-(4-Бензилокси-3,5-дифторфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Раствор этилата натрия получали из металлического натрия (0,53 г, 22,0 ммоль) в 60 мл абсолютного этанола. К этому раствору добавляли этиловый эфир 2-ацетил-4-(4-бензилокси-3,5-дифторфенил)-3-метил-4-оксомасляной кислоты (6,95 г, 17,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Поддерживая температуру ниже 5°С, пятью порциями добавляли предварительно приготовленный раствор хлорида 2,4-дихлорфенилдиазония (полученный из 2,4-дихлоранилина (3,39 г, 21,0 ммоль) в 9 мл 24% HCl и нитрита натрия 1. (48 г, 21,0 ммоль) в 3 мл воды при 0°С). После перемешивания при 0°С в течение 2 часов реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение ночи. Добавляли воду, продукт экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали, получая 9,20 г неочищенного сложного этилового эфира в виде масла.
Остаток (9,20 г) растворяли в этаноле (120 мл) и добавляли гидроксид натрия (2,30 г, 57,5 ммоль) в 15 мл воды. После двух часов кипячения при температуре дефлегмации реакционную смесь охлаждали, подкисляли HCl и продукт экстрагировали EtOAc (3х). После промывки, сушки (Na2SO4), фильтрования и концентрирования остаток очищали флэш-хроматографией (гексан:ЕtOАс:АсОН 80:20:2 - гексан:EtOAc:AcOH 50:50:2) с получением 5,46 г (65%, две стадии) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Стадия Д. Пиперидин-1-иламид 5-(4-бензилокси-3,5-дифторфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
5-(4-Бензилокси-3,5-дифторфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (5,46 г, 11,2 ммоль) суспендировали в дихлорметане (60 мл) и добавляли несколько капель ДМФ с последующим добавлением оксалилхлорида (4,70 мл, 55,8 ммоль). Реакционную смесь кипятили при температуре дефлегмации в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, а неочищенный хлорангидрид снова растворяли в дихлорметане, охлаждали до 0°С, добавляли Et3N (3,10 мл, 22,2 ммоль), а затем 1-аминопиперидин (1,2 мл, 11,2 ммоль). Убирали охлаждающую баню и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и продукт экстрагировали дихлорметаном (3х), объединенные экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. При помощи флэш-хроматографии (гексан:ЕtOАс 80:20 - 70:30) получали 1,86 г (30%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Стадия Е. Пиперидин-1-иламид 5-(4-гидрокси-3,5-дифторфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Пиперидин-1-иламид 5-(4-бензилокси-3,5-дифторфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,86 г, 3,25 ммоль) растворяли в 50 мл дихлорметана и охлаждали до -78°С. Медленно добавляли ВВr3 (0,60 мл, 6,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Добавляли воду и продукт экстрагировали CH2Cl2 (х3). Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (гексан:ЕtOАс 50:50) получали 0,64 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия Ж. [2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]-2,6-дифторфениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
Пиперидин-1-иламид 5-(4-гидрокси-3,5-дифторфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,64 г, 1,32 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл), охлаждали до 0°С и добавляли триэтиламин (0,18 мл, 1,32 ммоль), а затем пропансульфонилхлорид (0,19 г, 1,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, продукт экстрагировали дихлорметаном, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (гексан:ЕtOАс 70:30 - 50:50) получали 410 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): δ 7.66 (1H, уширенный s), 7.60-7.24 (4H, m), 6.97-6.78 (1H, m), 3.50-3.37 (2H, m), 3.02-2.80 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.20-2.00 (2H, m), 1.92-2.72 (4H, m), 1.60-1.40 (2H, m), 1.08 (3H, t).
MC m/z 609 (M+Na). ВЭЖХ: 97.5%.
Пример 8
4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2H-пиразол-3-ил]фениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
Стадия А. Этиловый эфир 4-(4-бензилоксифенил)-2,4-диоксомасляной кислоты
К раствору LiHMDS (88 мл, 1М в ТГФ) в эфире (50 мл) в атмосфере азота при -78°С в течение 1 часа добавляли суспензию 1-(4-бензилоксифенил)этанона (20 г, 88,4 ммоль), растворенного в эфире (150 мл), и ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа и затем добавляли диэтиловый эфир щавелевой кислоты (14,2 г, 97,2 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и затем оставляли на ночь. Реакционную смесь разбавляли пентаном (90 мл) и неочищенный продукт осаждали в виде литиевой соли. Собранное твердое вещество (27,2 г) сушили под вакуумом и непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия Б. Этиловый эфир 5-(4-бензилоксифенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 4-(4-бензилоксифенил)-2,4-диоксомасляной кислоты (27,2 г, в виде Li-соли с предыдущей стадии) суспендировали в этаноле (350 мл) и добавляли 2,4-дихлорфенилгидразин (17,8 г, 83,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем при пониженном давлении удаляли растворитель, остаток растворяли в уксусной кислоте и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (1 л) и затем промывали насыщенным NаНСО3 (6×250 мл) и рассолом (100 мл). Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением масла. Масло очищали флэш-хроматографией (SiO2, 20% ЕtOАс в гептане). Фракцию, содержащую продукт, концентрировали при пониженном давлении, и оставшееся вещество затем дополнительно очищали путем перекристаллизации (этилацетат/гептан) с получением белого твердого вещества (19,6; 57% за две стадии).
1H ЯМР (CDCl3): δ 1.42 (t, 3Н), 4.45 (q, 2Н), 5.03 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.3-7.45 (m, 8H).
МС:467(М+1).
Стадия В. Этиловый эфир 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 5-(4-бензилоксифенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (735 мг, 1,57 ммоль) и (СН3)2S (0,58 мл, 7,86 ммоль) в дихлорметане (30 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли ВF3-диэтилэфират (1,0 мл, 7,86 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли дополнительное количество (СН3)2S (0,58 мл, 7,86 ммоль) и ВF3-диэтилэфирата (1,0 мл, 7,86 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение еще 3 дней. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном до 80 мл и промывали водой (3×30 мл) и рассолом (40 мл). Органический слой сушили (МgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества (573 мг, 96%). Неочищенное вещество использовали непосредственно.
1H ЯМР (CDCl3): δ 1.41 (t, 3Н), 4.44 (q, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.3-7.45 (m, 3Н). МС: 375 (М-1).
Стадия Г. Этиловый эфир 1-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-(пропан-1-сульфонилокси)-фенил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (510 мг, 1,35 ммоль) суспендировали в дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота и добавляли триэтиламин (0,75 мл, 5,4 ммоль). Полученную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 1-пропансульфонилхлорид (0,30 мл, 2,7 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляли до 40 мл дихлорметаном, а потом промывали насыщенным NаНСО3 (3×20 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением масла (0,64 г, 98%). Неочищенное вещество использовали как таковое без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3): δ 1.12 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 2.01 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 4.46 (q, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.19-7.46 (m, 7H).
MC: 483 (M+1).
Стадия Д. 4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-5-{пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
Гидрохлорид 1-аминопиперидина (36 мг, 0,26 ммоль) растворяли в толуоле (1,0 мл) в атмосфере азота. При комнатной температуре по каплям добавляли триметилалюминий (2М в толуоле, 0,17 мл). Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Затем эту смесь добавляли к перемешиваемой суспензии этилового эфира 1-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-(пропан-1-сульфонилокси)-фенил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (42 мг, 0,087 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) и полученную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Реакцию гасили добавлением воды и затем смесь распределяли между водой (20 мл) и ДХМ (20 мл). Органический слой промывали водой (3×10 мл) и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, колонка С8, 5-100% ацетонитрила в воде (буфер: 0,1М ацетат аммония). Фракцию, содержащую продукт, разбавляли этилацетатом и несколько раз промывали водой. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали сублимационной сушке с получением белого твердого вещества (26 мг, 55%).
1H ЯМР (CDCl3): 1.11 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.49 (m, 1H).
MC:537(M+1).
Пример 9 4-[4-Бром-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2H-пиразол-3-ил]фениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
Стадия А. Этиловый эфир 4-бром-1-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-(пропан-1-сульфонилокси)фенил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-(пропан-1-сульфонилокси)фенил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученный, как в Примере 8, Стадия Г (597 мг, 1,23 ммоль), растворяли в дихлорметане (15 мл), добавляли бром (0,06 мл, 1,23 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество брома (0,06 мл, 1,23 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 20 часов. Реакционную смесь разбавляли до 80 мл дихлорметаном и затем промывали насыщенным NаНСО3 (40 мл), 20%-ным Na2S2O5 (40 мл), насыщенным NаНСО3 (2×40 мл) и рассолом (40 мл). Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевого масла (0,598, 73%). Неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3): δ 1.12 (t, 3Н), 1.44 (t, 3Н), 2.01 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 4.48 (q, 2H), 7.2-7.46 (m, 7H). MC: 561.
Стадия Б. 4-[4-Бром-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2H-пиразол-3-ил]фениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
Это соединение получали аналогично тому, как описано в Примере 8, Стадия Д, путем взаимодействия этилового эфира 4-бром-1-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-(пропан-1-сульфонилокси)фенил]-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты с гидрохлоридом 1-аминопиперидина с получением 26 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 25%.
1H ЯМР (CDCl3): 1.12 (t, 3Н), 1.43 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 7.21-7.45 (m, 7H).
MC: 615.
Пример 10
Метил-1-{[(1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-{4-[(пропилсульфонил)окси]-фенил}-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]амино}циклопентанкарбоксилат
Стадия А. Гидрохлорид метил-1-аминоциклопентанкарбоксилата
Тионилхлорид (1,5 мл) растворяли в метаноле (15 мл) и выливали на 1-аминоциклопентанкарбоновую кислоту (100 мг, 0,774 ммоль). Смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 часа. Растворитель выпаривали с получением продукта (107 мг, 77%).
1H ЯМР (399.964 МГц) δ 9.00-8.60 (br, 3Н), 3.79 (s, 3Н), 2.23 (s, 4H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H).
Стадия Б. Метил-1-({[5-[4-(бензилокси)фенил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]карбонил}амино)циклопентанкарбоксилат
Раствор 5-[4-(бензилокси)фенил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученной в как в Примере 1, Стадия Г (59 мг, 0,130 ммоль), в ДХМ (2 мл) смешивали с раствором оксалилхлорида (2 мл) в ДХМ (20 мл). Добавляли одну каплю ДМФ и реакцию продолжали при комнатной температуре в темноте в течение 1 часа. Выпаривали растворитель, добавляли ДХМ (2 мл) и смесь хлорангидрида добавляли к смеси гидрохлорида метил-1-аминоциклопентанкарбоксилата (23 мг, 0,130 ммоль) в ДХМ (2 мл) и К2СО3 (водный, 10 мас.%, 2 мл). Реакцию продолжали при комнатной температуре в течение 3 часов. Разделяли фазы и органическую фазу промывали водой и сушили над МgSO4 с получением продукта (71 мг, 94%).
1H ЯМР (399.964 МГц) δ 7.43-7.23 (m, 9H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.75 (s, 3Н), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 4H).
MC m/z 578, 580, 582 (M+H)+.
Стадия В. Метил-1-({[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]карбонил}амино)циклопентанкарбоксилат
Эфират трифторида бора (156 мкл, 1,23 ммоль) добавляли к смеси метил-1-({[5-[4-(бензилокси)фенил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]карбонил}амино)циклопентанкарбоксилата (51 мг, 0,088 ммоль) и диметилсульфида (90 мкл, 1,23 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакцию продолжали при комнатной температуре в темноте в течение 46 часов. Добавляли воду и ДХМ, разделяли фазы и органическую фазу промывали водой и сушили над MgSO4 (39 мг, 90%).
1H ЯМР (399.964 МГц) δ 7.60-6.60 (m, 8H), 3.72 (s, 3Н), 2.43-2.23 (m, 2H), 2.26 (s, 3Н), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 4H).
MC m/z 488, 490, 492 (M+H)+.
Стадия Г. Метил-1-{[(1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-{4-[(пропилсульфонил)окси]фенил}-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]амино}циклопентанкарбоксилат
ТЭА (100 мкл), а затем 1-пропансульфонилхлорид (30 мкл, 0,268 ммоль) добавляли к смеси метил-1-({[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]карбонил}амино)циклопентанкарбоксилата (39 мг, 0,088 ммоль) в сухом ДХМ (1,5 мл) при -78°С. Реакцию продолжали при -78°С в атмосфере
N2 (газ) в течение 1,5 часов. Добавляли воду и ДХМ и температуру повышали до комнатной температуры. Разделяли фазы и органическую фазу промывали водой и сушили над МgSO4. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Kromasil C8, ацетат аммония (водный, 0,1М) : ацетонитрил, продукт выходил при приблизительно 88% ацетонитрила) с получением продукта в виде почти белого порошка (17 мг, 35%).
1H ЯМР (399.964 МГц) δ 7.45-7.39 (br, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 3Н), 7.18-7.12 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.35 (s, 3Н), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 4H), 1.12 (t, 3H).
MCBP. Рассчитано для [C27H29Cl2NaO6S+H]+: 594.123. Найдено: 594.121.
Пример 11
Пропиловый 4-[2-{2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]-фениловый эфир угольной кислоты
Пропиловый 4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2H-пиразол-3-ил]-фениловый эфир угольной кислоты
Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученный, как в Примере 1, Стадия Е (0,44 г, 1,00 ммоль), растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли триэтиламин (0,28 мл, 2,24 ммоль). Добавляли при 0°С пропилхлорформиат (0,14 мл, 1,24 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут, концентрировали и продукт очищали флэш-хроматографией (гексан:ЕtOАс 70:30 - 50:50) с получением 345 мг (65%) указанного в заголовке соединения. В результате дополнительной очистки препаративной ВЭЖХ получали 239 мг указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3): δ 7.71-7.18 (8Н, m), 4.24 (2H, t), 2.93 (4H, m), 2.40 (3Н, s), 1.78 (6H, m), 1.46 (2H, m), 1.03 (3Н, t).
MC m/z 553 (M+Na).
ВЭЖХ: 94.15%.
Пример 12
4-{1-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенилтиофен-2-сульфонат
Тиофен-2-сульфонилхлорид (433 мг, 2,37 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) добавляли к смеси 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1Н-пиразол-3-карбоксамида, полученного, как в Примере 1, Стадия Е (200 мг, 0,45 ммоль), и ТЭА (0,5 мл, 3,59 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) при -78°С, в атмосфере N2 (газ). Реакцию продолжали при -78°С в течение 2 часов, а затем при комнатной температуре в течение 19 часов. Добавляли воду и разделяли фазы. Органическую фазу промывали водой и сушили над МgSO4. Продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Kromasil C8, ацетат аммония (водный, 0,1М) : ацетонитрил, продукт выходил при 100% ацетонитрила) с получением почти белого порошка (158 мг, 60%).
1H ЯМР (399.964 МГц) δ 7.71-7.67 (m, 1H), 7.67-7.57 (br, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.07-7.00 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.42-1.33 (m, 2H).
МСВР. Рассчитано для [C26H24Cl2N4O4S2+H]+: 591.069. Найдено: 591.067.
Пример 13
Гидрохлорид 4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенилпиридин-3-сульфоната
Стадия А. 4-{1-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенилпиридин-3-сульфонат
Суспензию пиридин-3-сульфонилхлорида (144 мг, 0,67 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли к смеси 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1Н-пиразол-3-карбоксамида, полученного, как в Примере 1, Стадия Е (200 мг, 0,45 ммоль), и ТЭА (0,5 мл, 3,59 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) при -78°С в атмосфере N2 (газ). Реакцию продолжали при -78°С в течение 1,5 часов, а затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли воду и разделяли фазы. Органическую фазу промывали водой и сушили над MgSO4. Продукт дополнительно очищали флэш-хроматографией (SiO2, толуол : этилацетат, продукт выходил при 42% этилацетата) с получением почти белого порошка (216 мг, 82%).
1H ЯМР (399.964 МГц) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.78-1.68 (m, 4H), 1.46-1.36 (m, 2H).
МСВР. Рассчитано для [C27H25Cl2N5O4S+H]+: 586.108. Найдено: 586.111.
Стадия Б. Гидрохлорид 4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1H-пиразол-5-ил}фенилпиридин-3-сульфоната
4-{1-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенилпиридин-3-сульфонат (150 мг, 0,26 ммоль) растворяли в 0,1M HCl в уксусной кислоте (10 мл) и подвергали сублимационной сушке с получением соли в виде белого порошка (159 мг, 99,8%).
Пример 14
трет-Бутил-[2-(4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1H-пиразол-5-ил}фенокси)этил]этилкарбамат
Стадия А. трет-Бутил-этил(2-гидроксиэтил)карбамат
Ди-трет-бутилдикарбонат (3,19 г, 14,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли к 2-(этиламино)этанолу (1,00 г, 11,2 ммоль) и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (2,28 г).
1H ЯМР (499.961 МГц) δ 3.71-3.65 (br, 2H), 3.55-3.35 (br, 1H), 3.35-3.30 (br, 2H), 3.30- 3.20 (br, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.07 (t, 3H).
Стадия Б. трет-Бутил-[2-(4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенокси)этил]этилкарбамат
1-(2,4-Дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1Н-пиразол-3-карбоксамид, полученный, как в Примере 1, Стадия Е (151,6 мг, 0,34 ммоль), и трет-бутил-этил(2-гидроксиэтил)карбамат (408,6 мг, 1,73 ммоль) смешивали в толуоле (1 мл) и многократно подвергали взаимодействию в одномодовой (single node) микроволновой печи при 180°С. Полное время реакции составило 2 часа. Перед каждым нагреванием добавляли цианометилентри-N-бутилфосфоран (общее количество 925 мг, 3,83 ммоль). Затем растворитель выпаривали и продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Kromasil C8, ацетат аммония (водный, 0,1М) : ацетонитрил, продукт выходил при 100% ацетонитрила) и флэш-хроматографией (SiO2, толуол : этилацетат, продукт выходил при 30% этилацетата) с получением почти белого порошка (125 мг, 60%).
1H ЯМР (399.964 МГц) δ 7.62 (s, 1Н),7.37 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 2H), 4.05-3.95 (br, 2H), 3.55-3.45 (br, 2H), 3.35-3.25 (br, 2H), 2.86-2.78 (br, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.08 (t, 3H).
MC m/z 616, 618, 620 (M+H)+.
Пример 15
Дигидрохлорид 1-(2,4-дихлорфенил)-5-{4-[2-(этиламино)этокси]фенил}-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1Н-пиразол-3-карбоксамида
Тионилхлорид (1 мл, 13,71 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли к суспензии трет-бутил-[2-(4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенокси)этил]этилкарбамата из Примера 14, Стадия Б (137 мг, 0,22 ммоль), в метаноле (2 мл). Через 2,5 часа растворитель выпаривали, и продукт подвергали сублимационной сушке. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Kromasil C8, ацетат аммония (водный, 0,1М) : ацетонитрил, продукт выходил при 72% ацетонитрила), подвергали сублимационной сушке и после этого растворяли в 0,1М HCl в уксусной кислоте (15 мл) и снова подвергали сублимационной сушке с получением почти белого порошка (53 мг, 40%).
1H ЯМР (399.964 МГц) δ 7.54-7.47 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.18-3.06 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.87-1.78 (m, 4H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.32 (t, 3H).
МСВР. Рассчитано для [C26H31Cl2N5O2+H]+: 516.193. Найдено: 516.195.
Пример 16
4-{1-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил 3-метилбутан-1-сульфонат
3-Метилбутан-1-сульфонилхлорид (84 мг, 0,49 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли к смеси 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1H-пиразол-3-карбоксамида, полученного, как в Примере 1, Стадия Е (100 мг, 0,23 ммоль), и ТЭА (0,5 мл, 3,59 ммоль) в ДХМ (2 мл) при -78°С в атмосфере N2 (газ). Реакцию продолжали при -78°С в течение 1 часа. Добавляли воду и разделяли фазы. Органическую фазу промывали водой и сушили над МgSО4. Продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Kromasil C8, ацетат аммония (водный, 0,1М) : ацетонитрил, продукт выходил при 100% ацетонитрила) с получением почти белого порошка (94 мг, 72%).
1H ЯМР (399.964 МГц) δ 7.85-7.45 (br, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 5H), 1.45-1.34 (m, 2H), 0.92 (d, 6H).
МСВР. Рассчитано для [С27Н32Сl2N4O4S+Н]+: 579.160. Найдено: 579.159.
Пример 17
4-{1-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил-3,3-диметилбутан-1-сульфонат
3,3-Диметилбутан-1-сульфонилхлорид (59 мг, 0,32 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли к смеси 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1Н-пиразол-3-карбоксамида, полученного как в Примере 1, Стадия Е (103 мг, 0,23 ммоль), и ТЭА (0,5 мл, 3,59 ммоль) в ДХМ (2 мл) при -78°С в атмосфере N2 (газ). Реакцию продолжали при -78°С в течение 1 часа. Добавляли воду и разделяли фазы. Органическую фазу промывали водой и сушили над MgSO4. Продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Kromasil C8, ацетат аммония (водный, 0,1М) : ацетонитрил, продукт выходил при 100% ацетонитрила) с получением почти белого порошка (94 мг, 68%).
1H ЯМР (399.964 МГц) δ 8.20-7.40 (br, 1Н), 7.36 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 4H), 2.31 (s, 3Н), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.43-1.32 (m, 2H), 0.89 (s, 9H).
MCBP. Рассчитано для [C28H34Cl2N4O4S+H]+: 593.176. Найдено: 593.176.
Пример 18
4-[1-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-3-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}карбонил)-1H-пиразол-5-ил]фенил 3,3,3-трифторпропан-1-сульфонат
Стадия А. 5-[4-(Бензилокси)фенил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-3-карбоксамид
Оксалилхлорид (1 мл) в ДХМ (4 мл) добавляли к суспензии 5-[4-(бензилокси)фенил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученной, как в Примере 1, Стадия Г (202 мг, 0,45 ммоль), в ДХМ (4 мл). Добавляли 1 каплю ДМФ и реакцию продолжали при комнатной температуре в течение 1 часа. ДХМ и избыток оксалилхлорида удаляли при пониженном давлении, хлорангидрид суспендировали в ДХМ (4 мл) и добавляли к 5-(трифторметил)пиридин-2-амину (87,6 мг, 0,54 ммоль) в ДХМ/К2СО3 (10%, водный)/(1/1,8 мл). Реакцию продолжали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем добавляли 50 мг ДМАП и реакцию продолжали при комнатной температуре в течение 1 часа. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой и сушили над MgSO4. Продукт дополнительно очищали флэш-хроматографией (SO2, толуол) (108 мг, 41%).
1H ЯМР (399.964 МГц) δ 9.66 (s, 1Н), 8.58-8.48 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.44-7.14 (m, 8H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 2.42 (s, 3Н).
МС m/z 597, 599, 601 (M+H)+.
Стадия Б. 1-(2,4-Дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-3-карбоксамид
5-[4-(Бензилокси)фенил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-пиразол-3-карбоксамид (108 мг, 0,18 ммоль) суспендировали в 4,1М НВr в уксусной кислоте (10 мл) и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 6 часов. Добавляли этанол (95%, 75 мл), и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Добавляли метанол и продукт нейтрализовали NаНСО3 (1М, водный). Растворитель выпаривали и смесь растворяли в ДХМ и воде. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой и сушили над MgSO4 (87 мг, 95%).
1H ЯМР (399.964 МГц) δ 9.64 (s, 1H), 8.58-8.48 (m, 2H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 2H), 5.50-5.30 (br, 1H), 2.40 (s,3H).
МС m/z 507, 509, 511 (M+H)+.
Стадия В. 4-[1-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-3-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил}амино}карбонил)-1Н-пиразол-5-ил]фенил 3,3,3-трифторпропан-1-сульфонат
3,3,3-Трифторпропан-1-сульфонилхлорид (105 мг, 0,53 ммоль) добавляли к смеси 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-3-карбоксамида (87 мг, 0,17 ммоль) и ТЭА (0,5 мл, 3,59 ммоль) в ДХМ (3 мл) при -78°С в атмосфере N2 (газ). Реакцию продолжали при -78°С в течение 2 часов, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и разделяли фазы. Органическую фазу промывали водой и сушили над MgSO4. Продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Kromasil C8, ацетат аммония (водный, 0,1М) : ацетонитрил, продукт выходил при 100% ацетонитрила) с получением почти белого порошка (86 мг, 75%).
1H ЯМР (399.964 МГц) δ 9.70 (s, 1H), 8.57-8.48 (m, 2H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.43 (s, 1H). 7.32 (s, 2H), 7.28-7.19 (m, 4H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.42 (s, 3Н).
MCBP. Рассчитано для [С26Н18Сl2F6N4O4S+Н]+: 667.041. Найдено: 667.031.
Пример 19
1-(2,4-Дихлорфенил)-5-{4-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этокси]фенил}-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
2-(2-Бромэтил)-1,3-диоксолан (60 мг, 0,33 ммоль), 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1Н-пиразол-3-карбоксамид, полученный, как в Примере 1, Стадия Е (100 мг, 0,22 ммоль), и карбонат калия (150 мг, 1,09 ммоль) нагревали при температуре дефлегмации в ацетонитриле (25 мл) в течение 15 часов. Выпаривали растворитель, добавляли воду и ДХМ, разделяли фазы и органическую фазу промывали водой и сушили (MgSO4). Продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Kromasil C8, ацетат аммония (водный, 0,1М) : ацетонитрил, продукт выходил при 100% ацетонитрила) с получением почти белого порошка (60 мг, 49%).
1H ЯМР (399.964 МГц) δ 7.80-7.50 (br, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 2H), 5.02 (t, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.96-3.78 (m, 4H), 2.86-2.78 (m, 4H), 2.30 (s, 3Н), 2.09 (q, 2H), 1.74-1.65 (m, 4H), 1.42-1.32 (m, 2H).
MCBP. Рассчитано для [С27Н30Сl2O4+Н]+: 545.172. Найдено: 545.172.
Пример 20
4-[2-(2,4-Дихлор-3-фторфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2H-пиразол-3-ил]фениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
Стадия А. 1-(2,4-Дихлор-3-фторфенил)-5-(4-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Раствор этилата натрия получали из металлического натрия (0,18 г, 7,89 ммоль) в 20 мл абсолютного этанола. К этому раствору добавляли этиловый эфир 2-ацетил-4-(4-метокси-фенил)-3-метил-4-оксомасляной кислоты (1,73 г, 5,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Поддерживая температуру ниже 5°С, пятью порциями добавляли предварительно полученный раствор хлорида 2,4-дихлор-3-фтордиазония (полученный из 2,4-дихлор-3-фторанилина (1,30 г, 7,22 ммоль) в 3 мл 24% HCl и нитрита натрия (0,51 г, 7,39 ммоль) в 3,5 мл воды при 0°С). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2,5 часов добавляли воду, продукт экстрагировали ЕtOАс (3х). Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в этаноле (40 мл) и добавляли гидроксид натрия (1,00 г, 25,0 ммоль) в 5 мл воды. После кипячения в течение 2 часов при температуре дефлегмации реакционную смесь охлаждали, подкисляли HCl и продукт экстрагировали ЕtOАс (3х). После промывки, сушки (Na2SO4), фильтрования и концентрирования остаток очищали флэш-хроматографией (гексан:ЕtOАс 70:30 - 50:50) с получением 1,37 г (31%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия Б. Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлор-3-фтор-фенил)-5-(4-метокси-фенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
1-(2,4-Дихлор-3-фторфенил)-5-(4-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (1,37 г, 3,43 ммоль) суспендировали в дихлорметане (20 мл) и добавляли несколько капель ДМФ с последующим добавлением оксалилхлорида (0,87 г, 6,86 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение двух часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, неочищенный хлорангидрид снова растворяли в дихлорметане (20 мл), охлаждали до 0°С, добавляли Et3N (0,96 мл, 6,94 ммоль), а затем 1-аминопиперидин (0,37 мл, 3,62 ммоль). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и продукт экстрагировали дихлорметаном (3х), объединенные экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. При помощи флэш-хроматографии (гексан:ЕtOАс 50:50) получали 0,79 г (48%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия В. Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлор-3-фтор-фенил)-5-(4-гидрокси-фенил)-4-метил-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлор-3-фтор-фенил)-5-(4-метокси-фенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,79 г, 1,66 ммоль) растворяли в 40 мл дихлорметана при 0°С. Добавляли трибромид бора (0,32 мл, 3,31 ммоль), убирали охлаждающую баню, продолжали перемешивание в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего вливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ (х3). Объединенные экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (ЕtOАс) получали 0,36 г (47%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия Г. 4-[2-(2,4-Дихлор-3-фтор-фенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
К раствору пиперидин-1-иламида 1-(2,4-дихлор-3-фтор-фенил)-5-(4-гидрокси-фенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,36 г, 0,78 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (0,22 мл, 1,56 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли 1-пропансульфонилхлорид (0,22 г, 1,56 ммоль), убирали охлаждающую баню и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду, продукт экстрагировали ДХМ (х2), объединенные органические экстракты промывали водой, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (градиент гексан:ЕtOАс) получали 100 мг (23%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ: чистота 80%. Препаративной ВЭЖХ получали 40 мг указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3): δ 7.50-7.20 (7Н, m), 3.57-3.23 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.10-1.80 (6H, m), 1.70-1.50 (2H, m), 1.10 (3H, t).
MC: 591 (M+Na).
ВЭЖХ: 97.1%.
Пример 21
4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фениловый эфир 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты
Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлор-фенил)-5-(4-гидрокси-фенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученный, как в Примере 1, Стадия Е (100 мг, 0,22 ммоль), растворяли в сухом дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота и добавляли триэтиламин (0,09 мл). Затем добавляли 5-хлортиофен-2-сульфонилхлорид (0,54 мг, 0,24 ммоль), растворенный в сухом дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном до 20 мл и затем промывали водой (2×5 мл) и рассолом (5 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением масла. Неочищенное вещество очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, Kromasil C8, 5-100% MeCN в воде с 0,1М ацетатом аммония. Фракцию, содержащую продукт, концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой и рассолом. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3): δ 1.42-1.50 (m, 2Н), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 4H). 6.95 (d, 1H), 7.04-7.14 (m, 4H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.63 (s,1H).
МС: 625 (М+1). ВЭЖХ: чистота более 99%.
Пример 22
Фармакологические данные для соединений по изобретению (активность в отношении СВ1-рецептора)
Номер примера | IC50 нмоль, СВ1 |
1 | 1,8 |
3 | 1,1 |
4 | 9,0 |
5 | 0,67 |
6 | 0,67 |
8 | 5,5 |
9 | 1,8 |
16 | 0,58 |
17 | 0,94 |
18 | 0,82 |
20 | 7,3 |
Claims (5)
1. Соединение формулы 1А
или его фармацевтически приемлемая соль,
в которой R1 представляет собой группу R5S(O)2O, где R5 представляет собой С1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;
Ra представляет собой галогено, и m равен 0, 1 или 2;
R2a представляет собой хлоро;
R2b представляет собой хлоро;
R2c представляет собой Н или галогено;
R3 представляет собой группу CONHNR7R8, в которой NR7R8 представляет собой пиперидино или морфолино, или R3 представляет собой группу CONHR8, в которой R8 представляет собой С5-7циклоалкильную группу, возможно замещенную С1-6алкоксикарбонильной группой, или R8 представляет собой пиридил, возможно замещенный одной С1-5алкильной группой, где этот алкил возможно замещен одним или более фторо; и
R4 представляет собой Н, C1-3алкильную группу или галогено.
или его фармацевтически приемлемая соль,
в которой R1 представляет собой группу R5S(O)2O, где R5 представляет собой С1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;
Ra представляет собой галогено, и m равен 0, 1 или 2;
R2a представляет собой хлоро;
R2b представляет собой хлоро;
R2c представляет собой Н или галогено;
R3 представляет собой группу CONHNR7R8, в которой NR7R8 представляет собой пиперидино или морфолино, или R3 представляет собой группу CONHR8, в которой R8 представляет собой С5-7циклоалкильную группу, возможно замещенную С1-6алкоксикарбонильной группой, или R8 представляет собой пиридил, возможно замещенный одной С1-5алкильной группой, где этот алкил возможно замещен одним или более фторо; и
R4 представляет собой Н, C1-3алкильную группу или галогено.
2. Соединение по п.1, представленное формулой IБ
,
в которой R1 представляет собой группу R5S(O)2O, где R5 представляет собой C1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;
Ra1 представляет собой галогено или Н;
Ra2 представляет собой галогено или Н;
R2a представляет собой хлоро;
R2b представляет собой хлоро;
R2c представляет собой галогено или Н;
R3 представляет собой группу CONHNR7R8, в которой NR7R8 представляет собой пиперидино; и
R4 представляет собой С1-3алкильную группу.
,
в которой R1 представляет собой группу R5S(O)2O, где R5 представляет собой C1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;
Ra1 представляет собой галогено или Н;
Ra2 представляет собой галогено или Н;
R2a представляет собой хлоро;
R2b представляет собой хлоро;
R2c представляет собой галогено или Н;
R3 представляет собой группу CONHNR7R8, в которой NR7R8 представляет собой пиперидино; и
R4 представляет собой С1-3алкильную группу.
3. Соединение по п.1, представленное формулой IB
,
в которой R1 представляет собой группу R5S(O)2O, где R5 представляет собой C1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;
R2a представляет собой хлоро;
R2b представляет собой хлоро;
R3 представляет собой группу CONHNR7R8, в которой NR7R8 представляет собой пиперидино или морфолино;
и R4 представляет собой С1-3алкильную группу или галогено.
,
в которой R1 представляет собой группу R5S(O)2O, где R5 представляет собой C1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;
R2a представляет собой хлоро;
R2b представляет собой хлоро;
R3 представляет собой группу CONHNR7R8, в которой NR7R8 представляет собой пиперидино или морфолино;
и R4 представляет собой С1-3алкильную группу или галогено.
4. Соединение по п.1, выбранное из одного или более чем одного из следующих:
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира бутан-1-сульфоновой кислоты;
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]-фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(морфолин-4-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил] фенилового эфира 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира 4,4,4-трифторбутан-1-сульфоновой кислоты;
[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]-2,6-дифторфенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил] фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[4-бром-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
метил-1-{[(1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-{4[(пропилсульфонил)окси]фенил}-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]амино}-циклопентанкарбоксилата;
4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил 3-метилбутан-1-сульфоната;
4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил 3,3-диметилбутан-1-сульфоната;
4-[1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}карбонил)-1Н-пиразол-5-ил]фенил 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоната;
4-[2-(2,4-дихлор-3-фторфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
или их фармацевтически приемлемая соль.
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира бутан-1-сульфоновой кислоты;
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]-фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(морфолин-4-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил] фенилового эфира 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира 4,4,4-трифторбутан-1-сульфоновой кислоты;
[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]-2,6-дифторфенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил] фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[4-бром-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
метил-1-{[(1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-{4[(пропилсульфонил)окси]фенил}-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]амино}-циклопентанкарбоксилата;
4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил 3-метилбутан-1-сульфоната;
4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил 3,3-диметилбутан-1-сульфоната;
4-[1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}карбонил)-1Н-пиразол-5-ил]фенил 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоната;
4-[2-(2,4-дихлор-3-фторфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
или их фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по любому из пп.1-4 для применения в изготовлении лекарственного средства, обладающего модулирующей активностью в отношении СВ1-рецептора.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0403779.2 | 2004-02-20 | ||
GB0403779A GB0403779D0 (en) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Therapeutic agents |
GB0420780A GB0420780D0 (en) | 2004-09-18 | 2004-09-18 | Therapeutic agents |
GB0420780.9 | 2004-09-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006130683A RU2006130683A (ru) | 2008-04-20 |
RU2375349C2 true RU2375349C2 (ru) | 2009-12-10 |
Family
ID=34889139
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006130683/04A RU2375349C2 (ru) | 2004-02-20 | 2005-02-16 | Производные 3-замещенного 1,5-дифенилпиразола, полезные в качестве св1 модуляторов |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090149463A1 (ru) |
EP (1) | EP1718617B1 (ru) |
JP (1) | JP4208925B2 (ru) |
KR (1) | KR20060131906A (ru) |
AR (1) | AR047683A1 (ru) |
AT (1) | ATE440085T1 (ru) |
AU (1) | AU2005214130B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0507786A (ru) |
CA (1) | CA2555331C (ru) |
DE (1) | DE602005016082D1 (ru) |
ES (1) | ES2329915T3 (ru) |
HK (1) | HK1095329A1 (ru) |
IL (1) | IL177218A0 (ru) |
NO (1) | NO20063787L (ru) |
RU (1) | RU2375349C2 (ru) |
TW (1) | TW200531689A (ru) |
UY (1) | UY28752A1 (ru) |
WO (1) | WO2005080343A2 (ru) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080146614A1 (en) * | 2004-12-23 | 2008-06-19 | Leifeng Cheng | Therapeutic Agents |
EP1743892A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
GB0514738D0 (en) * | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
GB0516661D0 (en) * | 2005-08-13 | 2005-09-21 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
AR056560A1 (es) | 2005-10-06 | 2007-10-10 | Astrazeneca Ab | Pirrolopiridinonas como moduladores cb1 |
JP5069894B2 (ja) * | 2005-10-21 | 2012-11-07 | 田辺三菱製薬株式会社 | ピラゾール化合物 |
US7872006B2 (en) | 2005-10-21 | 2011-01-18 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrazole compounds having cannabinoid receptor (CB1) antagonizing activity |
JP2009541283A (ja) * | 2006-06-20 | 2009-11-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | 治療薬 |
CN101472896A (zh) * | 2006-06-20 | 2009-07-01 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 治疗药剂 |
RU2009108280A (ru) | 2006-08-08 | 2010-09-20 | Санофи-Авентис (Fr) | Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение |
CA2673359A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | 7Tm Pharma A/S | Cb1 receptor modulators |
ES2586433T3 (es) | 2007-04-11 | 2016-10-14 | Omeros Corporation | Composiciones y métodos para la profilaxis y el tratamiento de adicciones |
US20160331729A9 (en) | 2007-04-11 | 2016-11-17 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
US11241420B2 (en) | 2007-04-11 | 2022-02-08 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE102008015033A1 (de) | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung |
DE102008015032A1 (de) | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung |
WO2010003624A2 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Sanofi-Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
GB0815134D0 (en) * | 2008-08-19 | 2008-09-24 | Univ Aberdeen | Therapeutic compounds and their use |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
DE102008062878A1 (de) | 2008-12-17 | 2010-06-24 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung |
DE102008062863A1 (de) | 2008-12-17 | 2010-06-24 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung |
DE102009036604A1 (de) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte Bis-Arylpyrazolamide mit terminaler primärer Amidfunktionalisierung und ihre Verwendung |
WO2011023754A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Sanofi-Aventis | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683701B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683702B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8895547B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-11-25 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
CN102358735B (zh) * | 2011-08-23 | 2013-09-04 | 范如霖 | 低毒性的多头分导药,带羟基或取代羟基的含氮芳环cb1受体抑制剂及其制药用途 |
DE102011055815A1 (de) | 2011-11-29 | 2013-05-29 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung |
DE102012016908A1 (de) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung |
WO2020114813A1 (en) * | 2018-12-04 | 2020-06-11 | Basf Se | Process for preparation of 5-bromo-1,3-dichloro-2-fluoro-benzene |
CN113816892A (zh) * | 2021-08-27 | 2021-12-21 | 安徽鼎旺医药有限公司 | 一种醋酸巴多昔芬的合成方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2665898B1 (fr) * | 1990-08-20 | 1994-03-11 | Sanofi | Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2692575B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2714057B1 (fr) * | 1993-12-17 | 1996-03-08 | Sanofi Elf | Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2732967B1 (fr) * | 1995-04-11 | 1997-07-04 | Sanofi Sa | 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2789079B3 (fr) * | 1999-02-01 | 2001-03-02 | Sanofi Synthelabo | Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
JP2004502642A (ja) * | 2000-02-11 | 2004-01-29 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用 |
AU2002331766A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-18 | University Of Connecticut | Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors |
US6825209B2 (en) * | 2002-04-15 | 2004-11-30 | Research Triangle Institute | Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use |
ES2379076T3 (es) * | 2002-12-02 | 2012-04-20 | Astellas Pharma Inc. | Derivados de pirazol útiles como inhibidores de COX-I |
-
2005
- 2005-02-16 AT AT05717730T patent/ATE440085T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-02-16 BR BRPI0507786-9A patent/BRPI0507786A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-02-16 AU AU2005214130A patent/AU2005214130B2/en not_active Ceased
- 2005-02-16 DE DE602005016082T patent/DE602005016082D1/de active Active
- 2005-02-16 WO PCT/GB2005/000534 patent/WO2005080343A2/en active Application Filing
- 2005-02-16 JP JP2006553649A patent/JP4208925B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-16 KR KR1020067019280A patent/KR20060131906A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-02-16 US US10/588,294 patent/US20090149463A1/en not_active Abandoned
- 2005-02-16 RU RU2006130683/04A patent/RU2375349C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-02-16 ES ES05717730T patent/ES2329915T3/es active Active
- 2005-02-16 EP EP05717730A patent/EP1718617B1/en active Active
- 2005-02-16 CA CA2555331A patent/CA2555331C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-17 AR ARP050100566A patent/AR047683A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-02-17 UY UY28752A patent/UY28752A1/es unknown
- 2005-02-18 TW TW094104925A patent/TW200531689A/zh unknown
-
2006
- 2006-08-01 IL IL177218A patent/IL177218A0/en unknown
- 2006-08-24 NO NO20063787A patent/NO20063787L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-03-06 HK HK07102485.1A patent/HK1095329A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0507786A (pt) | 2007-07-17 |
WO2005080343A3 (en) | 2006-01-12 |
UY28752A1 (es) | 2005-09-30 |
AU2005214130B2 (en) | 2008-03-06 |
EP1718617A2 (en) | 2006-11-08 |
IL177218A0 (en) | 2006-12-10 |
TW200531689A (en) | 2005-10-01 |
ES2329915T3 (es) | 2009-12-02 |
EP1718617B1 (en) | 2009-08-19 |
RU2006130683A (ru) | 2008-04-20 |
AR047683A1 (es) | 2006-02-01 |
KR20060131906A (ko) | 2006-12-20 |
WO2005080343A2 (en) | 2005-09-01 |
JP2007523139A (ja) | 2007-08-16 |
JP4208925B2 (ja) | 2009-01-14 |
NO20063787L (no) | 2006-09-19 |
ATE440085T1 (de) | 2009-09-15 |
US20090149463A1 (en) | 2009-06-11 |
DE602005016082D1 (de) | 2009-10-01 |
CA2555331A1 (en) | 2005-09-01 |
HK1095329A1 (en) | 2007-05-04 |
CA2555331C (en) | 2011-01-04 |
AU2005214130A1 (en) | 2005-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2375349C2 (ru) | Производные 3-замещенного 1,5-дифенилпиразола, полезные в качестве св1 модуляторов | |
JP4176805B2 (ja) | 肥満の処置のためのピロール−3−カルボキサミド誘導体 | |
RU2377238C2 (ru) | Производные имидазола, активные в отношении рецептора св1 | |
US20080146614A1 (en) | Therapeutic Agents | |
JP2008525401A (ja) | 治療薬 | |
CA2619228A1 (en) | Pyrazole derivatives as therapeutic agents | |
US20080287517A1 (en) | Pyrazole Derivatives as Cb1 Modulators | |
US20100234438A1 (en) | Therapeutic agents | |
MXPA06009400A (en) | Therapeutic agents | |
US20100234439A1 (en) | Therapeutic agents | |
CN1918129B (zh) | 治疗剂 | |
MXPA06011243A (en) | Therapeutic agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120217 |