KR20060131906A - Ｃｂ1 조절제로서 유용한 3-치환 1,5-디페닐피라졸 유도체 - Google Patents

Ｃｂ1 조절제로서 유용한 3-치환 1,5-디페닐피라졸 유도체 Download PDF

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안나 마리아 퍼스도터 보이에
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이 화합물을 제조하는 방법, 비만, 정신 및 신경계 질환의 치료에 있어서의 상기 화합물의 용도, 상기 화합물의 치료적 사용 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I

Description

ＣＢ1 조절제로서 유용한 3-치환 1,5-디페닐피라졸 유도체{3-SUBSTITUTED 1,5-DIPHENYLPYRAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS CB1 MODULATORS}
본 발명은 화학식 I의 특정 화합물, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 비만, 정신 및 신경계 질환의 치료에 있어서의 상기 화합물의 용도, 상기 화합물의 치료적 사용 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 CB1 조절제(길항제 또는 역작용제로 알려짐)는 비만, 정신 및 신경계 질환의 치료에 유용하다는 것이 알려져 있다(WO 01/70700, EP 658,546 및 EP 656,354). 그러나, 개선된 물리화학적 특성 및/또는 DMPK 특성 및/또는 약력학적 특성을 갖는 CB1 조절제에 대한 요구가 있다. 항염증 활성을 보유하는 피라졸은 WO 95/15316, WO 96/38418, WO 97/11704, WO 99/64415, EP 418 845 및 WO 2004/050632에 개시되어 있다. WO 2004/050632는 1,1-디메틸에틸 [2-[4-[3-[(에틸메틸아미노)카르보닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시]에틸]카르바메이트, 5-[4-(2-아미노에톡시)페닐]-N-에틸-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드, 1-[[5-[4-(2-아미노에톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]피페리딘 및 1,1-디메틸에틸 [2-[4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-피페리디닐카르보닐)-1H-피 라졸-5-일]페녹시]에틸]카르바메이트를 개시한다. WO 2004/050632에 예시된 모든 화합물 및 그 염은 본 발명에서 청구하는 화합물의 범위로부터 배제한다.
1,5-디아릴피라졸-3-카르복사미드 유도체는 CB1 조절 활성을 갖는 것으로 US 5,624,941, WO 01/29007, WO 2004/052864, WO 03/020217, US 2004/0119972, 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 46(4), 642-645, 2003], 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(10), 2393-2396, 2004], 문헌[Biochemical Pharmacology, 60(9), 1315-1323, 2000], 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 42(4), 769-776, 1999] 및 미국 특허 출원 공개 공보 제2003-199536호에 개시되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006067552702-PCT00001
상기 식에서,
R1은 a) i) 플루오로, ii) NRcRd 기(식 중, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시카르보닐기를 나타내나, 단, Rc 및 Rd 중 하나는 H가 아님) 또는 iii) 1,3-디옥솔란-2-일기 중 하나 이상으로 치환된 C1-3알콕시기, b) i) 플루오로, ii) NRcRd 기(식 중, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시카르보닐기를 나타내나, 단, Rc 및 Rd 중 하나는 H가 아님) 또는 iii) 1,3-디옥솔란-2-일기 중 하나 이상으로 임의로 치환된 C4-6알콕시기, c) 화학식 페닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), d) R5S(O)2O 또는 R5S(O)2NH 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기를 나타내거나 또는 R5는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 각각 임의로 치환된 헤테로아릴기 또는 페닐을 나타냄), e) 화학식 (R6)3Si 기(식 중, R6은 동일하거나 상이할 수 있는 C1-6알킬기를 나타냄), 또는 f) 화학식 RbO(CO)O 기(식 중, Rb는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기를 나타냄)를 나타내고;
Ra는 할로, C1-3알킬기 또는 C1-3알콕시기를 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 히드록시, 니트로, 시아노 또는 할로를 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은
a) X-Y-NR7R8 기
[식 중, X는 CO 또는 SO2이고,
Y는 없는 것이거나 또는 C1-3알킬기로 임의로 치환된 NH를 나타내고;
R7 및 R8은 독립적으로
W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C1-6알킬기;
W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C3-15시클로알킬기;
W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 (C3-15시클로알킬)C1-3알킬렌기;
-(CH2)r(페닐)s 기(식 중, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, r이 0일 경우 s는 1이고 그 이외의 경우에는 s는 1 또는 2이며, 페닐기는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 독립적으로 치환됨);
1개의 질소를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 포함하는 포화 5∼8원 복소환기(이 복소환기는 하나 이상의 C1-3알킬기, 히드록시 또는 벤질로 임의로 치환됨);
-(CH2)tHet 기(식 중, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬렌쇄는 하나 이상의 C1-3알킬기로 임의로 치환되며, Het는 C1-5알킬기, C1-5알콕시기 또는 할로로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 방향족 복소환을 나타내고, 상기 알킬 및 알콕시 기는 하나 이상의 플루오로로 임의로 독립적으로 치환됨)를 나타내거나; 또는
R7은 H를 나타내고 R8은 상기에 정의된 바와 같거나; 또는
R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 질소를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 5∼8원 복소환기(이 복소환기는 하나 이상의 C1-3알킬기, 히드록시, 플루오로 또는 벤질로 임의로 치환됨)를 나타냄]; 또는
b) 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 퓨릴 또는 옥사졸리닐(이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 Z기로 임의로 치환됨)를 나타내고;
R4는 H, 할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬기, C1-6알콕시기 또는 C1-6알콕시C1-6알킬렌기(이 기는 최대 6개의 탄소 원자를 포함함)를 나타내고, 이들 기 각각은 하나 이상의 플루오로 또는 시아노로 임의로 치환되며;
Z는 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸설포닐, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 C1-3알킬아미노, C1-3알킬설포닐, C1-3알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C1-3알킬 카르바모일 및 아세틸을 나타내고;
W는 히드록시, 플루오로, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 아미노, 모노 또는 디 C1-3알킬아미노, C1-6알콕시카르보닐기, 또는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐로부터 선택되는 복소환 아민(이 복소환 아민은 C1-3알킬기 또는 히드록실로 임의로 치환됨)을 나타내며;
단, 상기 화학식 I의 화합물로부터 1,1-디메틸에틸 [2-[4-[3-[(에틸메틸아미노)카르보닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시]에틸]카르바메이트 및 1,1-디메틸에틸 [2-[4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-피페리디닐카르보닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시]에틸]카르바메이트는 제외한다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기와 같이 정의되는 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006067552702-PCT00002
상기 식에서,
R1은 a) 하나 이상의 플루오로로 치환된 C1-3알콕시기 또는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C4-6알콕시기, b) 화학식 페닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), c) R5S(O)2O 또는 R5S(O)2NH 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기를 나타내거나 또는 R5는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 각각 임의로 치환된 헤테로아릴기 또는 페닐을 나타냄), d) 화학식 (R6)3Si 기(식 중, R6은 동일하거나 상이할 수 있는 C1-6알킬기를 나타냄) 또는 e) 화학식 RbO(CO)O 기(식 중, Rb는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기를 나타냄)를 나타내고;
Ra는 할로, C1-3알킬기 또는 C1-3알콕시기를 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 히드록시, 니트로, 시아노 또는 할로를 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은
a) X-Y-NR7R8 기
[식 중, X는 CO 또는 SO2이고,
Y는 없는 것이거나 또는 C1-3알킬기로 임의로 치환된 NH를 나타내고,
R7 및 R8은 독립적으로
W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C1-6알킬기;
W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C3-15시클로알킬기;
W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 (C3-15시클로알킬)C1-3알킬렌기;
-(CH2)r(페닐)s 기(식 중, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, r이 0일 경우 s는 1이고 그 이외의 경우 s는 1 또는 2이며, 페닐기는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 독립적으로 치환됨);
1개의 질소를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 포함하는 포화 5∼8원 복소환기(이 복소환기는 하나 이상의 C1-3알킬기, 히드록시 또는 벤질로 임의로 치환됨);
-(CH2)tHet 기(식 중, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬렌쇄는 하나 이상의 C1-3알킬기로 임의로 치환되며, Het는 C1-5알킬기, C1-5알콕시기 또는 할로로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 방향족 복소환임)를 나타내거나; 또는
R7은 H를 나타내고 R8은 상기에 정의된 바와 같거나; 또는
R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 질소를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 5∼8원 복소환기(이 복소환기는 하나 이상의 C1-3알킬기, 히드록시, 플루오로 또는 벤질로 임의로 치환됨)를 나타냄]; 또는
b) 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 퓨릴 또는 옥사졸리닐(이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 Z기로 임의로 치환됨)을 나타내고;
R4는 H, 할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬기, C1-6알콕시기 또는 C1-6알콕시C1-6알킬렌기(이 기는 최대 6개의 탄소 원자를 포함함)를 나타내고, 이들 기 각각은 하나 이상의 플루오로 또는 시아노로 임의로 치환되며;
Z는 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸설포닐, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 C1-3알킬아미노, C1-3알킬설포닐, C1-3알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C1-3알킬 카르바모일 및 아세틸을 나타내고;
W는 히드록시, 플루오로, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 아미노, 모노 또는 디 C1-3알킬아미노, C1-6알콕시카르보닐기, 또는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐로부터 선택되는 복소환 아민(이 복소환 아민은 C1-3알킬기 또는 히드록실로 임의로 치환됨)을 나타낸다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기와 같이 정의되는 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006067552702-PCT00003
상기 식에서,
R1은 a) 하나 이상의 플루오로로 치환된 C1-3알콕시기 또는 하나 이상의 플루오로로 치환된 C4-6알콕시기, b) 화학식 페닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), c) R5S(O)2O 또는 R5S(O)2NH 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기를 나타내거나 또는 R5는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 각각 임의로 치환된 헤테로아릴기 또는 페닐을 나타냄), 또는 d) 화학식 (R6)3Si 기(식 중, R6은 동일하거나 상이할 수 있는 C1-6알킬기를 나타냄)를 나타내고;
Ra는 할로, C1-3알킬기 또는 C1-3알콕시기를 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 히드록시, 니트로, 시아노 또는 할로를 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은
a) X-Y-NR7R8 기
[식 중, X는 CO 또는 SO2이고,
Y는 없는 것이거나 또는 C1-3알킬기로 임의로 치환된 NH를 나타내고,
R7 및 R8은 독립적으로
W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C1-6알킬기;
W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C3-15시클로알킬기;
W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 (C3-15시클로알킬)C1-3알킬렌기;
-(CH2)r(페닐)s 기(식 중, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, r이 0일 경우 s는 1이고 그 이외의 경우 s는 1 또는 2이며, 페닐기는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 독립적으로 치환됨);
1개의 질소를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 포함하는 포화 5∼8원 복소환기(이 복소환기는 하나 이상의 C1-3알킬기, 히드록시 또는 벤질로 임의로 치환됨);
-(CH2)tHet 기(식 중, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬렌쇄는 하나 이상의 C1-3알킬기로 임의로 치환되며, Het는 C1-5알킬기, C1-5알콕시기 또는 할로로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 방향족 복소환을 나타냄)를 나타내거나; 또는
R7은 H를 나타내고 R8은 상기에 정의된 바와 같거나; 또는
R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 질소를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 5∼8원 복소환기(이 복소환기는 하나 이상의 C1-3알킬기, 히드록시, 플루오로 또는 벤질로 임의로 치환됨)를 나타냄]; 또는
b) 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 퓨릴 또는 옥사졸리닐(이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 Z기로 임의로 치환됨)를 나타내고;
R4는 H, C1-6알킬기, C1-6알콕시기 또는 C1-6알콕시C1-6알킬렌기(이 기는 최대 6개의 탄소 원자를 포함함)를 나타내고, 이들 기 각각은 하나 이상의 플루오로 또는 시아노로 임의로 치환되며;
Z는 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸설포닐, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 C1-3알킬아미노, C1-3알킬설포닐, C1-3알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C1-3알킬 카르바모일 및 아세틸을 나타내고;
W는 히드록시, 플루오로, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 아미노, 모노 또는 디 C1-3알킬아미노, 또는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐로부터 선택되는 복소환 아민(이 복소환 아민은 C1-3알킬기 또는 히드록실로 임의로 치환됨)을 나타낸다.
상기 3 가지의 구체예에 기재된 화학식 I의 화합물의 특정 기에서, R3은 상기 단락 a)에 기재된 기를 나타낸다. R3이 상기 단락 a)에 기재된 기를 나타내는 상기 3 가지의 구체예의 화합물의 또 다른 특정 기에서, R3이 N,N-디C1-6알킬카르바모일을 나타내거나 또는 R3이 X-Y-NR7R8 기[식 중, X는 CO이고, Y는 없는 것이고, R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 질소를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 5∼8원 복소환기(이 복소환기는 하나 이상의 C1-3알킬기, 히드록시, 플루오로 또는 벤질로 임의로 치환됨)를 나타냄]를 나타내는 화합물은 배제한다. 상기 첫 번째 3 가지 구체예에 기재된 화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 기에서, R3은 피페리딘-1-일카르바모일이다.
1개보다 많은 기에 치환기 Z가 존재하는 경우 이들 치환기는 독립적으로 선택되며 동일하거나 상이할 수 있음을 이해할 것이다. W에 대해서도 동일하게 적용된다. 유사하게, m이 2 또는 3인 경우, Ra기는 이들이 동일하거나 상이할 수 있도록 독립적으로 선택되고, 마찬가지로, n이 2 또는 3인 경우, R2기는 이들이 동일하거나 상이할 수 있도록 독립적으로 선택된다.
C3-15시클로알킬이란 용어는 단환, 이환, 삼환 및 스피로계, 예를 들어 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸을 포함한다.
헤테로아릴이란 용어는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 최대 5개의 고리 이종 원자를 갖는, 방향족 5원, 6원 또는 7원 단환 고리 또는 9원 또는 10원 이환 고리를 의미한다. 적절한 방향족 헤테로아릴기로는, 예를 들어 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조퓨라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 또는 나프티리디닐을 포함한다. 바람직한 것은 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아제닐이며, 보다 바람직한 것은 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 피리딜이다.
산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 이종 원자를 포함하는 적절한 포화 또는 부분 불포화 5∼8원 복소환기로는, 예를 들어 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 2,3-디히드로-1,3-티아졸릴, 1,3-티아졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1-옥소테트라히드로티에닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐 또는 테트라히드로피리미디닐, 바람직하게는 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐, 보다 바람직하게는 테트라히드로퓨란-3일, 테트라히드로피란-4일, 피롤리딘-3일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페리딘-4일 또는 피페라진-1일을 포함한다.
R1이 R5S(O)2O 기를 나타내고, R5가 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기를 나타내는 적절한 기로는 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, n-프로필설포닐옥시, n-부틸설포닐옥시, 3-메틸부탄-1-설포닐옥시, 3,3-디메틸부탄-1-설포닐옥시, 플루오로메틸설포닐옥시, 디플루오로메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 모노, 디 또는 트리 (플루오로에틸)설포닐옥시, 3,3,3-트리플루오로프로필-1-설포닐옥시, 또는 4,4,4-트리플루오로부틸-1-설포닐옥시를 포함한다.
R1이 하나 이상의 플루오로로 치환된 C1-3알콕시기 또는 하나 이상의 플루오로로 치환된 C4-6알콕시기를 나타내는 적절한 기로는 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 5,5,5-트리플루오로펜틸옥시 및 6,6,6-트리플루오로헥실옥시를 포함한다.
R1이 R5S(O)2O 기를 나타내고, R5가 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴기 또는 페닐을 나타내는 적절한 기로는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐설포닐옥시, 티에닐설포닐옥시 또는 피리딜설포닐옥시를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 특정 기에서, R1이 a) i) 플루오로, ii) NRcRd 기(식 중, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시카르보닐기를 나타내나, 단, Rc 및 Rd 중 하나는 H가 아님), 또는 iii) 1,3-디옥솔란-2-일기 중 하나 이상으로 치환된 C1-3알콕시기, b) i) 플루오로, ii) NRcRd(식 중, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시카르보닐기를 나타내나, 단, Rc 및 Rd 중 하나는 H가 아님), 또는 iii) 1,3-디옥솔란-2-일기 중 하나 이상으로 임의로 치환된 C4-6알콕시기, c) R5S(O)2O 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기이거나 또는 R5는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 각각 임의로 치환된 헤테로아릴기 또는 페닐을 나타냄), d) 화학식 RbO(CO)O 기(식 중, Rb는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기를 나타냄)를 나타내고;
Ra는 할로를 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 할로를 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R3은 CONR7R8 기[식 중, R7은 H를 나타내고, R8은 W로 표시되는 기로 임의로 치환된 C3-15시클로알킬기를 나타내거나 -(CH2)tHet 기(식 중, t는 0이고, Het는 하나 이상의 플루오로로 임의로 독립적으로 치환된 C1-5알킬기로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 피리딜을 나타냄)를 나타냄]를 나타내거나; 또는 R3은 CONHNR7R8 기(식 중, NR7R8은 피페리디노 또는 모르폴리노를 나타냄)를 나타내고;
R4는 H, 할로 또는 C1-6알킬기(이 기는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환됨)를 나타내고; Z는 할로를 나타내고; W는 C1-6알콕시카르보닐기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 특정 기는 하기 화학식 IA로 표시된다.
화학식 IA
Figure 112006067552702-PCT00004
상기 식에서,
R1은 a) 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C4-6알콕시기, b) 화학식 페닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), c) R5S(O)2O 또는 R5S(O)2NH 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기이거나 또는 R5는 페닐 또는 헤테로아릴기(이 기는 각각 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 Z는 상기에 정의된 바와 같음), d) 화학식 (R6)3Si 기(식 중, R6은 동일하거나 상이할 수 있는 C1-6알킬기를 나타냄) 또는 e) 화학식 RbO(CO)O 기(식 중, Rb는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기임)이고;
Ra는 할로를 나타내고 m은 0, 1 또는 2이고;
R2a는 클로로를 나타내고;
R2b는 클로로를 나타내고;
R2c는 H 또는 플루오로를 나타내고;
R3은 CONHNR7R8 기(식 중, NR7R8은 피페리디노 또는 모르폴리노를 나타냄)를 나타내거나 또는 R3은 CONHR8 기(식 중, R8은 C1-6알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 C5-7시클로알킬기 또는 임의로 치환된 피리딜을 나타냄)를 나타내고;
R4는 H, C1-3알킬기 또는 할로를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 특정 기는 R1이 a) 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C4-6알콕시기, b) 화학식 페닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), c) R5S(O)2O 또는 R5S(O)2NH 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기이거나 또는 R5는 페닐 또는 헤테로아릴기(이 기는 각각 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), d) 화학식 (R6)3Si 기(식 중, R6은 동일하거나 상이할 수 있는 C1-6알킬기를 나타냄) 또는 e) 화학식 RbO(CO)O 기(식 중, Rb는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기를 나타냄)이고;
Ra는 할로를 나타내고 m은 0, 1 또는 2이고;
R2a는 클로로를 나타내고;
R2b는 클로로를 나타내고;
R2c는 H를 나타내고;
R3은 CONHNR7R8 기(식 중, NR7R8은 피페리디노 또는 모르폴리노를 나타냄)를 나타내거나 또는 R3은 CONHR8 기(식 중, R8은 C1-6알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 C5-7시클로알킬기를 나타냄)를 나타내고;
R4는 C1-3알킬기 또는 할로를 나타내는 것인 화학식 IA로 표시된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 기는 하기 화학식 IB로 표시된다.
화학식 IB
Figure 112006067552702-PCT00005
상기 식에서,
R1은 a) 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C4-6알콕시기, b) 화학식 페닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), c) R5S(O)2O 또는 R5S(O)2NH 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기이거나 또는 R5는 페닐 또는 헤테로아릴기(이 기는 각각 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 또는 d) 화학식 (R6)3Si 기(식 중, R6은 동일하거나 상이할 수 있는 C1-6알킬기를 나타냄)이고;
Ra1은 할로 또는 H를 나타내고;
Ra2는 할로 또는 H를 나타내고;
R2a는 클로로를 나타내고;
R2b는 클로로를 나타내고;
R2c는 할로 또는 H를 나타내고;
R3은 CONHNR7R8 기(식 중, NR7R8은 피페리디노를 나타냄)를 나타내고;
R4는 C1-3알킬기를 나타낸다.
화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물의 한 특정 기에서, R1은 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C4-6알콕시기를 나타낸다. 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물의 또 다른 특정 기에서, R1은 R5S(O)2O 또는 R5S(O)2NH 기를 나타내고, 여기서 R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기를 나타내거나 또는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴기를 나타낸다. 또 다른 기에서, R1은 R5S(O)2O 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기를 나타냄)를 나타낸다.
화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물의 또 다른 특정 기에서, R1은 화학식 (R6)3Si 기(식 중, R6은 동일하거나 상이할 수 있는 C1-6알킬기를 나타냄)를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 특정 기는 하기 화학식 IC로 표시된다.
화학식 IC
Figure 112006067552702-PCT00006
상기 식에서,
R1은 a) 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C4-6알콕시기, b) R5S(O)2O 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기를 나타냄)이고;
R2a는 클로로를 나타내고;
R2b는 클로로를 나타내고;
R3은 CONHNR7R8 기(식 중, NR7R8은 피페리디노 또는 모르폴리노를 나타냄)를 나타내고;
R4는 C1-3알킬기 또는 할로를 나타낸다.
화학식 IC의 화합물의 특정 기에서, R1은 R5S(O)2O 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 치환된 C1-6알킬기를 나타냄)이다. 보다 구체적으로, R1은 R5S(O)2O 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 치환된 C3-6알킬기를 나타냄)이다.
화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 화합물에서 R1, R2, R3, R4 및 Ra의 또 다른 의미는 하기하는 바와 같다. 이러한 의미는 전술하였거나 후술하는 정의, 청구범위 또는 구체예 중 어느 것에 상황에 맞게 이용될 수 있음을 이해할 것이다.
R1은 4,4,4-트리플루오로부톡시, n-부틸설포닐옥시, n-프로필설포닐옥시, 4,4,4-트리플루오로부틸-1-설포닐옥시, 3,3,3-트리플루오로프로필-1-설포닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에톡시, N-에틸-2-아미노에톡시, N- tert-부톡시카르보닐-N-에틸-2-아미노에톡시, 3-메틸부탄-1-설포닐옥시, 3,3-디메틸부탄-1-설포닐옥시, 5-클로로-2-티에닐설포닐옥시, 2-티에닐설포닐옥시 또는 3-피리딜설포닐옥시를 나타낸다.
R1은 하나 이상의 플루오로로 치환된 C4-6알콕시기를 나타낸다. R1은 4,4,4-트리플루오로부톡시, n-부틸설포닐옥시, n-프로필설포닐옥시, 4,4,4-트리플루오로부틸-1-설포닐옥시, 3,3,3-트리플루오로프로필-1-설포닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에톡시, N-에틸-2-아미노에톡시, 또는 N-tert-부톡시카르보닐-N-에틸-2-아미노에톡시를 나타낸다.
R1은 4,4,4-트리플루오로부톡시, n-부틸설포닐옥시, n-프로필설포닐옥시, 4,4,4-트리플루오로부틸-1-설포닐옥시, 3,3,3-트리플루오로프로필-1-설포닐옥시 또는 프로폭시카르보닐옥시를 나타낸다. R1은 4,4,4-트리플루오로부톡시, n-부틸설포닐옥시 또는 n-프로필설포닐옥시를 나타낸다.
R2는 클로로 또는 플루오로를 나타내고, n은 2 또는 3이다.
R3은 N-(피페리딘-1-일)카르바모일, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보닐, 모르폴린-4-일카르바모일 또는 N-(1-메톡시카르보닐-1-시클로펜틸)카르바모일을 나타낸다.
R4는 C1-4알킬 또는 할로를 나타낸다. R4는 메틸 또는 브로모를 나타낸다.
m은 0이거나 또는 m이 1 또는 2일 경우 Ra는 플루오로를 나타낸다.
화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 IC의 화합물 또는 이들의 임의의 구체예의 또 다른 특정 기에서, R3은 N-(피페리딘-1-일)카르바모일을 나타낸다.
이러한 염이 가능한 경우 "약학적으로 허용되는 염"이란 약학적으로 허용되는 산 부가염과 염기 부가염 둘 다를 포함한다. 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염으로는, 예를 들어 충분히 염기성인 화학식 I의 화합물의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산 등의 무기 또는 유기 산과의 산 부가염; 또는 예를 들어 충분히 산성인 화학식 I의 화합물의 염, 예를 들어 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘 염 등의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 또는 암모늄염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민 등의 유기 염기와의 염이 있다.
명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 있어서, 소정의 화학식 또는 화학명은, 이성체 및 거울상 이성체가 존재한다면, 모든 입체이성체 및 광학이성체와 이들의 라세미체뿐 아니라, 상이한 비율의 개개의 거울상이성체의 혼합물과, 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 이들의 용매화물, 예를 들어 수화물을 포함하는 것이다. 이성체는 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화법에 의해 분리할 수 있다. 거울상이성체는, 예를 들어 분별 결정화법, 분해 또는 HPLC에 의해 라세미체를 분리하여 단리할 수 있다. 부분입체이성체는, 예를 들어 분별 결정화법, HPLC 또는 플래시 크로마토그래피에 의해 이성체 혼합물의 분리를 통해 단리할 수 있다. 대안으로, 입체이성체는 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않는 조건 하에 키랄 출발 물질로부터의 키랄 합성법에 의해, 또는 키랄 시약을 사용하여 유도체화에 의해 제조할 수 있다. 모든 입체이성체가 본 발명의 범위에 포함된다. 존재한다면 모든 호변이성체도 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은 또한 하나 이상의 방사능 동위원소, 예를 들어 14C, 11C 또는 19F를 함유하는 화합물과, 약리학적연구 및 물질대사 연구를 위해 방사능 동위원소로 표지된 화합물로서의 상기 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 생체내에서 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물인 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다.
하기의 정의는 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 적용되는 것이다.
달리 명시하거나 표시하지 않는다면, "알킬"이란 용어는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타낸다. 상기 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실 및 이소헥실을 들 수 있다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 3차 부틸이다.
달리 명시하거나 표시하지 않는다면, "알콕시"란 용어는 O-알킬기(여기서, 알킬은 상기에 정의한 바와 같음)를 나타낸다.
달리 명시하거나 표시하지 않는다면, "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명의 구체적 화합물은 다음 중 하나 이상이다:
부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;
1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)2H-피라졸-3-일]-페닐 에스테르;
프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(모르폴린-4-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;
3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;
4,4,4-트리플루오로부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;
프로판-1-설폰산-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-2,6-디플루오로페닐 에스테르;
프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;
프로판-1-설폰산 4-[4-브로모-2-(2,4-디클로로페닐)-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;
메틸 1-{[(1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-{4[(프로필설포닐)옥시]페닐}-1H-피라졸-3-일)카르보닐]아미노}시클로펜탄카르복실레이트;
탄산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-페닐 에스테르 프로필 에스테르;
4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 티오펜-2-설포네이트;
4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 피리딘-3-설포네이트;
tert-부틸 [2-(4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페녹시)에틸]에틸카르바메이트;
1-(2,4-디클로로페닐)-5-{4-[2-(에틸아미노)에톡시]페닐}-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복사미드;
4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 3-메틸부탄-1-설포네이트;
4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 3,3-디메틸부탄-1-설포네이트;
4-[1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보닐)-1H-피라졸-5-일]페닐 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포네이트;
1-(2,4-디클로로페닐)-5-{4-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에톡시]페닐}-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복사미드;
프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로-3-플루오로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;
5-클로로-티오펜-2-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르; 및
이들의 약학적으로 허용되는 염.
제조 방법
Ra, R2, R3, R4, m 및 n이 상기에 정의된 바와 같고 R1이 R5S(O)2NH 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물과 화학식 R5SO2L(식 중, R5는 상기에 정의된 바와 같고 L은 이탈기, 예를 들어 클로로를 나타냄)의 설폰화제를, 비활성 용매(예, 디클로로메탄) 중에서 염기(예, 트리에틸아민) 존재 하에 -25℃∼150℃의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 II
Figure 112006067552702-PCT00007
상기 식에서, Ra, R2, R3, R4, m 및 n은 상기에 정의된 바와 같다.
R1이 a) 하나 이상의 플루오로로 치환된 C1-3알콕시기 또는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C4-6알콕시기 또는 b) 화학식 페닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 또는 c) R5S(O)2O 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물을 각각
a) 화학식 R9X의 알킬화제(식 중, R9는 하나 이상의 플루오로로 치환된 C1-3알킬기 또는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C4-6알킬기를 나타내고, X는 이탈기, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타냄)와 비활성 용매(예, 아세톤) 중에서 염기(예, 탄산칼륨) 존재 하에 -25℃∼150℃의 온도에서 반응시키거나; 또는
b) 화학식 R9X의 알킬화제[식 중, R9는 화학식 페닐(CH2)p- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨)를 나타내며, X는 이탈기, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타냄]와 비활성 용매(예, 아세톤) 중에서 염기(예, 탄산칼륨) 존재 하에 -25℃∼150℃의 온도에서 반응시키거나; 또는
c) 화학식 R5SO2L의 설폰화제(식 중, R5는 상기에 정의된 바와 같고, L은 이탈기, 예를 들어 클로로를 나타냄)와 비활성 용매(예, 디클로로메탄) 중에서 염기(예, 트리에틸아민) 존재 하에 -25℃∼150℃의 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 III
Figure 112006067552702-PCT00008
상기 식에서, Ra, R2, R3, R4, m 및 n은 상기에 정의된 바와 같다.
또한, Ra, R1, R2, R4, m 및 n이 상기에 정의된 바와 같고, R3이 X-Y-NR7R8 기(식 중, X는 CO이고, Y는 없는 것이거나 또는 C1-3알킬기로 임의로 치환된 NH를 나타내고, R7 및 R8은 상기에 정의된 바와 같음)를 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 비활성 용매(예, 톨루엔) 중에서 루이스산(예, 트리메틸알루미늄) 존재 하에 -25℃∼150℃의 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 IV
Figure 112006067552702-PCT00009
상기 식에서, Ra, R1, R2, R4, m 및 n은 상기에 정의된 바와 같고, R10은 C1-6알킬기를 나타낸다.
화학식 V
R7 R8YNH2
상기 식에서, Y, R7 및 R8은 상기에 정의된 바와 같다.
또한, R3이 X-Y-NR7R8 기(식 중, X는 SO2이고, Y는 없는 것이거나 또는 C1-3알킬기로 임의로 치환된 NH를 나타내고, R7 및 R8 은 상기에 정의된 바와 같음)를 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물과 화학식 V(식 중, Y, R7 및 R8은 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물 또는 이의 염을 비활성 용매(예, THF 또는 디클로로메탄) 중에서 염기(예, 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 피리딘) 존재 하에 -25℃∼150℃의 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 VI
Figure 112006067552702-PCT00010
상기 식에서, Ra, R1, R2, R4, m 및 n은 상기에 정의된 바와 같고, A는 이탈기, 예를 들어 할로(예, 클로로)를 나타낸다.
화학식 III, IV 및 VI의 화합물은 하기의 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112006067552702-PCT00011
특정 중간체 화합물들은 신규한 것으로 생각되며 본 발명의 일부분을 형성한다. 당업자라면 반응 과정 중 특정 작용기를 보호하였다가 적절한 단계에서 탈보호할 필요가 있음을 인식할 것이다[참고 문헌: "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts].
약학 제제
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 제형으로, 활성 성분 또는 약학적으로 허용되는 부가염을 포함하는 약학 제제의 형태로, 일반적으로 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 그 밖의 주사 가능한 경로, 협측, 직장, 질, 경피 및/또는 비측 경로 및/또는 흡입에 의해 투여될 것이다. 치료하고자 하는 질병 및 환자와 투여 경로에 따라, 조성물은 다양한 양으로 투여될 수 있다.
인간의 치료적 처치에 있어서 본 발명 화합물의 적절한 1일 용량은 체중 1 kg당 약 0.001∼10 mg, 바람직하게는 체중 1 kg당 0.01∼1 mg이다. 경구 제제, 특히 0.5 mg∼500 mg, 예를 들어 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg 및 250 mg의 범위로 활성 화합물 용량을 제공하도록 당업자에게 공지된 방법에 의해 제제화될 수 있는 정제 또는 캡슐이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 중 임의의 것 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 및/또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 약학 제제를 제공한다.
약리학적 특성
화학식 I의 화합물은 비만 또는 과체중의 치료(예, 체중 감량의 촉진과 체중 감량의 유지), 체중 증가의 예방(예, 약물 유도성 체중 증가 또는 금연으로 인한 체중 증가의 예방), 식욕 및/또는 포만, 섭식 장애(예, 폭식증, 식욕감퇴, 거식증, 강박증), 갈망(예, 약물, 담배, 알콜, 임의의 식욕 촉진 다량 영양소 또는 비필수 식품)의 조절, 정신 질환, 예컨대 정신병적 장애 및/또는 기분 장애, 정신분열증 및 분열정동장애, 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 조울증, 강박 장애, 충동 조절 장애(예, 질 드 라 뚜렛 증후군), 집중력 장애, 예컨대 ADD/ADHD, 스트레스 및 신경계 질환, 예컨대 치매 및 인지 및/또는 기억 장애(예, 건망증, 알츠하이머병, 픽병, 노화 치매, 혈관성 치매, 경도 인지 장애, 노화성 인지력 감퇴 및 노화성 경도 치매), 신경계 및/또는 신경퇴행성 질환(예, 다발성 경화증, 레이노 증후군, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병), 수초 탈락성 질환, 신경 염증성 질환(예, 길랑-바레 증후군)의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 의존성 및 중독성 장애 및 행동(예, 알콜 및/또는 약물 남용, 병적 도박, 도벽), 약물 금단 증상(예, 지각 장애를 동반하거나 동반하지 않은 알콜 금단 증상; 알콜 금단 섬망; 암페타민 금단 증상; 코카인 금단 증상; 니코틴 금단 증상; 오피오이드 금단 증상; 지각 장애를 동반하거나 동반하지 않은 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 증상; 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 섬망; 및 기타 물질로 인한 금단 증상), 금단 중에 개시되는 알콜 및/또는 약물 유도성 기분 장애, 불안증 및/또는 수면 장애, 및 알콜 및/또는 약물 중독 재발의 예방 또는 치료에 잠재적으로 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 신경계 질환, 예컨대 이긴장증, 이상운동증, 정좌불능증, 진전 및 경직의 예방 또는 치료, 척수 외상, 신경병증, 편두통, 불면증, 수면 장애(예, 불안정 수면 구조, 수면 무호흡, 폐쇄성 수면 무호흡, 수면 무호흡 증후군), 통증 장애, 두부 외상의 치료에 잠재적으로 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 면역계, 심혈관계 질환(예, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 협심증, 심박동 이상 및 부정맥, 울혈성 심부전, 관상 동맥 질환, 심장병, 고혈압의 치료, 좌심실 비대, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 말초 혈관 질환, 맥관구조의 전신 염증, 패혈 쇼크, 발작, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌혈전증, 뇌색전증, 뇌출혈의 예방 및 치료), 대사 이상(예, 대사 작용 감소 또는 총 비지방량의 비율로서 휴식기 에너지 소비량 감소를 보이는 병태, 당뇨병, 이상지혈증, 지방간, 통풍, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고뇨산혈증, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 인슐린 내성, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, X 증후군, 비만 저환기 증후군(피크위크 증후군), 제I형 당뇨형, 제II형 당뇨병, 저 HDL- 및/또는 고 LDL-콜레스테롤 수치, 저 아디포넥틴 수치), 생식계 및 내분비계 질환(예, 남성의 성선기능저하증의 치료, 불임의 치료 또는 피임, 월경 이상/월경병증, 다낭성 난소 질환, 여성 및 남성의 성기능 및 생식계 장애(발기 부전), GH-결핍 환자, 여성의 다모증, 저신장증의 정상적 변형의 치료) 및 호흡계 관련 질환(예, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환) 및 위장관계 질환(예, 위장 운동 또는 장 추진 운동 장애, 설사, 구토, 구역질, 담낭 질환, 담석증, 비만성 위식도 역류 질환, 궤양)의 치료에 잠재적으로 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 질환, 암(예, 결장암, 직장암, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 담낭암, 담관암), 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 터너 증후군, 프롤리히 증후군, 녹내장, 감염성 질환, 요로 질환 및 염증성 질환(예, 변형성 관절염, 염증, 바이러스성 뇌염의 염증 후유증, 골관절염) 및 정형외과적 질환의 치료를 위한 제제로서 잠재적으로 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 (식도) 이완불능의 치료를 위한 제제로서 잠재적으로 유용하다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 비만 또는 과체중의 치료 또는 예방(예, 체중 감량의 촉진과 체중 감량의 유지), 체중 증가의 예방(예, 약물 유도성 체중 증가 또는 금연으로 인한 체중 증가의 예방), 식욕 및/또는 포만감, 섭식 장애(예, 폭식증, 식욕감퇴, 거식증, 강박증), 갈망(예, 약물, 담배, 알콜, 임의의 식욕 촉진 다량 영양소 또는 비필수 식품)의 조절, 정신 질환, 예컨대 정신병적 장애 및/또는 기분 장애, 정신분열증 및 분열정동장애, 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 조울증, 강박 장애, 충동 조절 장애(예, 질 드 라 뚜렛 증후군), 집중력 장애, 예컨대 ADD/ADHD, 스트레스 및 신경계 질환, 예컨대 치매 및 인지 및/또는 기억 장애(예, 건망증, 알츠하이머병, 픽병, 노화 치매, 혈관성 치매, 경도 인지 장애, 노화성 인지력 감퇴 및 노화성 경도 치매), 신경계 및/또는 신경퇴행성 질환(예, 다발성 경화증, 레이노 증후군, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병), 수초 탈락성 질환, 신경 염증성 질환(예, 길랑-바레 증후군)의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 의존성 및 중독성 장애 및 행동(예, 알콜 및/또는 약물 남용, 병적 도박, 도벽), 약물 금단 증상(예, 지각 장애를 동반하거나 동반하지 않은 알콜 금단 증상; 알콜 금단 섬망; 암페타민 금단 증상; 코카인 금단 증상; 니코틴 금단 증상; 오피오이드 금단 증상; 지각 장애를 동반하거나 동반하지 않은 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 증상; 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 섬망; 및 기타 물질로 인한 금단 증상), 금단 중에 개시되는 알콜 및/또는 약물 유도성 기분 장애, 불안증 및/또는 수면 장애, 및 알콜 및/또는 약물 중독 재발의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 신경계 질환, 예컨대 이긴장증, 이상운동증, 정좌불능증, 진전 및 경직의 예방 또는 치료, 척수 외상, 신경병증, 편두통, 불면증, 수면 장애(예, 불안정 수면 구조, 수면 무호흡, 폐쇄성 수면 무호흡, 수면 무호흡 증후군), 통증 장애, 두부 외상의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 면역계, 심혈관계 질환(예, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 협심증, 심박동 이상 및 부정맥, 울혈성 심부전, 관상 동맥 질환, 심장병, 고혈압의 치료, 좌심실 비대, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 말초 혈관 질환, 맥관구조의 전신 염증, 패혈 쇼크, 발작, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌혈전증, 뇌색전증, 뇌출혈의 예방 및 치료), 대사 이상(예, 대사 작용 감소 또는 총 비지방량의 비율로서 휴식기 에너지 소비량 감소를 보이는 병태, 당뇨병, 이상지혈증, 지방간, 통풍, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고뇨산혈증, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 인슐린 내성, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, X 증후군, 비만 저환기 증후군(피크위크 증후군), 제I형 당뇨형, 제II형 당뇨병, 저 HDL- 및/또는 고 LDL-콜레스테롤 수치, 저 아디포넥틴 수치), 생식계 및 내분비계 질환(예, 남성의 성선기능저하증의 치료, 불임의 치료 또는 피임, 월경 이상/월경병증, 다낭성 난소 질환, 여성 및 남성의 성기능 및 생식계 장애(발기 부전), GH-결핍 환자, 여성의 다모증, 저신장증의 정상적 변형의 치료) 및 호흡계 관련 질환(예, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환) 및 위장관계 질환(예, 위장 운동 또는 장 추진 운동 장애, 설사, 구토, 구역질, 담낭 질환, 담석증, 비만성 위식도 역류 질환, 궤양)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물을 용도를 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 피부 질환, 암(예, 결장암, 직장암, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 담낭암, 담관암), 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 터너 증후군, 프롤리히 증후군, 녹내장, 감염성 질환, 요로 질환 및 염증성 질환(예, 변형성 관절염, 염증, 바이러스성 뇌염의 염증 후유증, 골관절염) 및 정형외과적 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 비만 또는 과체중의 예방 또는 치료(예, 체중 감량의 촉진과 체중 감량의 유지), 체중 증가의 예방(예, 약물 유도성 체중 증가 또는 금연으로 인한 체중 증가의 예방), 식욕 및/또는 포만감, 섭식 장애(예, 폭식증, 식욕감퇴, 거식증, 강박증), 갈망(예, 약물, 담배, 알콜, 임의의 식욕 촉진 다량 영양소 또는 비필수 식품)의 조절, 정신 질환, 예컨대 정신병적 장애 및/또는 기분 장애, 정신분열증 및 분열정동장애, 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 조울증, 강박 장애, 충동 조절 장애(예, 질 드 라 뚜렛 증후군), 집중력 장애, 예컨대 ADD/ADHD, 스트레스 및 신경계 질환, 예컨대 치매 및 인지 및/또는 기억 장애(예, 건망증, 알츠하이머병, 픽병, 노화 치매, 혈관성 치매, 경도 인지 장애, 노화성 인지력 감퇴 및 노화성 경도 치매), 신경계 및/또는 신경퇴행성 질환(예, 다발성 경화증, 레이노 증후군, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병), 수초 탈락성 질환, 신경 염증성 질환(예, 길랑-바레 증후군)의 치료를 위해, 이러한 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물을 약리학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 의존성 및 중독성 장애 및 행동(예, 알콜 및/또는 약물 남용, 병적 도박, 도벽), 약물 금단 증상(예, 지각 장애를 동반하거나 동반하지 않은 알콜 금단 증상; 알콜 금단 섬망; 암페타민 금단 증상; 코카인 금단 증상; 니코틴 금단 증상; 오피오이드 금단 증상; 지각 장애를 동반하거나 동반하지 않은 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 증상; 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 섬망; 및 기타 물질로 인한 금단 증상), 금단 중에 개시되는 알콜 및/또는 약물 유도성 기분 장애, 불안증 및/또는 수면 장애, 및 알콜 및/또는 약물 중독 재발의 예방 또는 치료를 위해, 이러한 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물을 약리학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 신경계 질환, 예컨대 이긴장증, 이상운동증, 정좌불능증, 진전 및 경직의 예방 또는 치료, 척수 외상, 신경병증, 편두통, 불면증, 수면 장애(예, 불안정 수면 구조, 수면 무호흡, 폐쇄성 수면 무호흡, 수면 무호흡 증후군), 통증 장애, 두부 외상의 치료를 위해, 이러한 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물을 약리학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 면역계, 심혈관계 질환(예, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 협심증, 심박동 이상 및 부정맥, 울혈성 심부전, 관상 동맥 질환, 심장병, 고혈압의 치료, 좌심실 비대, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 말초 혈관 질환, 맥관구조의 전신 염증, 패혈 쇼크, 발작, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌혈전증, 뇌색전증, 뇌출혈의 예방 및 치료), 대사 이상(예, 대사 작용 감소 또는 총 비지방량의 비율로서 휴식기 에너지 소비량 감소를 보이는 병태, 당뇨병, 이상지혈증, 지방간, 통풍, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고뇨산혈증, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 인슐린 내성, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, X 증후군, 비만 저환기 증후군(피크위크 증후군), 제I형 당뇨형, 제II형 당뇨병, 저 HDL- 및/또는 고 LDL-콜레스테롤 수치, 저 아디포넥틴 수치), 생식계 및 내분비계 질환(예, 남성의 성선기능저하증의 치료, 불임의 치료 또는 피임, 월경 이상/월경병증, 다낭성 난소 질환, 여성 및 남성의 성기능 및 생식계 장애(발기 부전), GH-결핍 환자, 여성의 다모증, 저신장증의 정상적 변형의 치료) 및 호흡계 관련 질환(예, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환) 및 위장관계 질환(예, 위장 운동 또는 장 추진 운동 장애, 설사, 구토, 구역질, 담낭 질환, 담석증, 비만성 위식도 역류 질환, 궤양)의 예방 또는 치료를 위해, 이러한 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물을 약리학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 피부 질환, 암(예, 결장암, 직장암, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 담낭암, 담관암), 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 터너 증후군, 프롤리히 증후군, 녹내장, 감염성 질환, 요로 질환 및 염증성 질환(예, 변형성 관절염, 염증, 바이러스성 뇌염의 염증 후유증, 골관절염) 및 정형외과적 질환의 예방 또는 치료를 위해, 이러한 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물을 약리학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 비만 또는 과체중의 치료(예, 체중 감량의 촉진과 체중 감량의 유지), 체중 증가의 예방(예, 체중 재증가, 약물 유도성 체중 증가 또는 금연으로 인한 체중 증가), 식욕 및/또는 포만감, 섭식 장애(예, 폭식증, 식욕감퇴, 거식증, 강박증), 갈망(예, 약물, 담배, 알콜, 임의의 식욕 촉진 다량 영양소 또는 비필수 식품)의 조절에 특히 적합하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 비만, 정신 질환, 예컨대 정신병적 장애, 정신분열증, 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 식욕 감퇴, 거식증, ADHD와 같은 집중력 장애, 간질 및 관련 병태와, 신경계 질환, 예컨대 치매, 신경계 질환(예, 다발성 경화증), 레이노 증후군, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 면역계, 심혈관계, 생식계 및 내분비계 질환, 패혈 쇼크 및 호흡계 및 위장관계와 관련된 질환(예, 설사)의 치료에 잠재적으로 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 장기간의 남용, 중독 및/또는 재발 징후의 치료, 예를 들어 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 의존성의 치료 및/또는 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 금단 증상의 치료를 위한 제제로서 잠재적으로 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 금연에 일반적으로 동반되는 체중 증가를 억제할 수 있다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 의약으로서 사용하기 위한 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 비만, 정신 질환, 예컨대 정신병적 장애, 정신분열증, 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 식욕 감퇴, 거식증, ADHD와 같은 집중력 장애, 간질 및 관련 병태와, 신경계 질환, 예컨대 치매, 신경계 질환(예, 다발성 경화증), 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병, 면역계, 심혈관계, 생식계 및 내분비계 질환, 패혈 쇼크 및 호흡계 및 위장관계와 관련된 질환(예, 설사)과, 장기간의 남용, 중독 및/또는 재발 징후의 치료 또는 예방, 예를 들어 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 의존성의 치료 및/또는 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 금단 증상의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 치료를 요하는 환자에게 화학식 I의 화합물을 약리학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 비만, 정신 질환, 예컨대 정신병적 장애, 정신분열증 및 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 식욕 감퇴, 거식증, ADHD와 같은 집중력 장애, 간질 및 관련 병태와, 신경계 질환, 예컨대 치매, 신경계 질환(예, 다발성 경화증), 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병, 면역계, 심혈관계, 생식계 및 내분비계 질환, 패혈 쇼크, 호흡계 및 위장관계와 관련된 질환(예, 설사)과, 장기간의 남용, 중독 및/또는 재발 징후의 치료, 예를 들어 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 의존성의 치료 및/또는 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 금단 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 비만의 치료, 예를 들어 식욕 및 체중의 감소, 체중 감소의 유지 및 체중 재증가의 예방에 특히 적합하다.
본 발명의 화합물은 또한 약물 유도성 체중 증가, 예를 들어 항정신병(신경이완) 치료제(들)에 의해 야기되는 체중 증가의 예방 또는 역전에 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 금연에 동반되는 체중 증가의 예방 또는 역전에 이용될 수 있다.
병용 치료법
본 발명의 화합물은 에너지 소비, 당분해, 당신생, 글루코겐 분해, 지방 분해, 지방 생성, 지방 흡수, 지방 저장, 지방 분비, 공복감 및/또는 포만감 및/또는 갈망 기전, 식욕/욕구, 식품 섭취, 또는 G-I 운동성에 영향을 주는 다른 항비만약 등 비만의 치료에 유용한 다른 치료제와 병용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 당뇨병, 수면 장애, 천식, 심장 질환, 아테롬성 동맥경화증, 거대 및 미세 혈관 질환, 간 지방증, 암, 관절 질환 및 담낭 질환과 같은 비만과 관련된 질환의 치료에 유용한 다른 치료제와 병용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 혈압을 강하시키거나 LDL:HDL 비를 감소시키거나 순환 LDL-콜레스테롤 수치 감소를 유발하는 다른 치료제와 병용할 수 있다. 당뇨병 환자의 경우 본 발명의 화합물은 미세 혈관병증과 관련된 합병증의 치료에 사용되는 치료제와 병용할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 비만 및 이와 관련된 합병증, 대사 증후군, 제2형 당뇨병의 치료를 위한 다른 치료제, 예를 들어 비구아나이드 약물, 인슐린(합성 인슐린 유사체) 및 경구 항고혈당제(이 제제는 식후 혈당 조절제 및 알파-글루코시다제 억제제로 분류됨)와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 PPAR 조절제와 함께 투여될 수 있다. PPAR 조절제로는 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 이의 전구약물을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 이의 전구약물은 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있다.
또한, 본 발명의 조합물은 설포닐우레아와 함께 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 콜레스테롤 강하제와의 조합물로 본 발명의 화합물을 포함한다. 본원에서 콜레스테롤 강하제란 HMG-CoA 리덕타제(3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 리덕타제)의 억제제를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. HMG-CoA 리덕타제 억제제가 스타틴인 것이 적절하다.
본원에서, "콜레스테롤 강하제"란 용어는 또한 활성 또는 비활성 형태의 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 화학적 변형체, 예컨대 에스테르, 전구약물 및 대사산물을 포함한다.
본 발명은 또한 회장 담즙산 수송계의 억제제(IBAT 억제제)와의 조합물로 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 담즙산 결합성 수지와의 조합물로 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 담즙산 격리제, 예를 들어 콜레스티폴 또는 콜레스티라민 또는 콜레스타겔과의 조합물로 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 경우에 따라 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을, 경우에 따라 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 하기에서 선택되는 제제 중 1종 이상 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물과 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 치료를 요하는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법을 제공한다:
CETP(콜레스테릴 에스테르 수송 단백질) 억제제;
콜레스테롤 흡수 길항제;
MTP(마이크로솜 수송 단백질) 억제제;
서방형 및 조합 제품을 포함하는 니코틴산 유도체;
파이토스테롤 화합물;
프로부콜;
항응고제;
오메가-3 지방산;
다른 항비만 화합물, 예를 들어 시부트라민, 펜테르민, 오를리스타트, 부프로피온, 에페드린, 티록신;
항고혈압 화합물, 예를 들어 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 아드레날린 차단제, 알파 아드레날린 차단제, 베타 아드레날린 차단제, 혼합 알파/베타 아드레날린 차단제, 아드레날린 자극제, 칼슘 채널 차단제, AT-1 차단제, 염분배설제, 이뇨제 또는 혈관확장제;
멜라민 농축 호르몬(MCH) 조절제;
NPY 수용체 조절제;
오렉신 수용체 조절제;
포스포이노시타이드 의존성 단백질 키나제(PDK) 조절제; 또는
핵 수용체의 조절제, 예를 들어 LXR, FXR, RXR, GR, ERRα, β, PPARα, β, γ 및 ROR알파;
모노아민 전달 조절제, 예를 들어 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 노르아드레날린 재흡수 억제제(NARI), 노르아드레날린-세로토닌 재흡수 억제제(SNRI), 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI), 삼환 항우울제(TCA), 노르아드레날린 및 특이적 세로토닌 항우울제(NaSSA);
항정신병제, 예를 들어 올란자핀 및 클로자핀;
세로토닌 수용체 조절제;
렙틴/렙틴 수용체 조절제;
겔린/겔린 수용체 조절제;
DPP-IV 억제제.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 경우에 따라 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을, 초저칼로리 식이(VLCD) 또는 저칼로리 식이(LCD)와 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 특징으로서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을, 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물의 유효량과 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 인간을 비롯한 온혈 동물의 비만 및 이와 관련된 합병증의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 특징으로서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을, 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물의 유효량과 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 인간을 비롯한 온혈 동물의 고지혈증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물을, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은
a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 단위 제형;
b) 상기 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제2 단위 제형; 및
c) 상기 제1 및 제2 제형을 수용하는 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은
a) 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 단위 제형;
b) 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제2 단위 제형; 및
c) 상기 제1 및 제2 제형을 수용하는 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물을, 인간을 비롯한 온혈 동물의 비만 및 이와 관련된 합병증의 치료용 의약의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물을, 인간을 비롯한 온혈 동물의 고지혈증의 치료용 의약의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 경우에 따라 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량과, 경우에 따라 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 상기 병용 섹션에서 언급한 다른 부류의 화합물 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 이의 전구약물의 유효량을, 치료를 요하는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법을 제공한다.
나아가, 본 발명의 화합물은 또한 비만과 관련된 질환 또는 병태(예컨대 제II형 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 내당능 장애, 고혈압, 관상 심장 질환, 비알콜성 지방간, 골관절염 및 일부 암) 및 정신과 및 신경계 병태의 치료에 유용한 치료제와 병용될 수 있다.
비만 및 과체중과 관련하여 의학적으로 용인되는 정의가 있음을 이해할 것이다. 환자는, 예를 들어 체중(kg)을 신장(m)의 제곱으로 나누어 계산한 체질량 지수(BMI)를 측정하고 그 값을 정의와 비교하여 확인할 수 있다.
약리학적 활성
본 발명의 화합물은 CB1 유전자의 수용체 생성물에 대해 활성을 나타낸다. 중추 칸나비노이드 수용체에 대한 본 발명 화합물의 친화성은 문헌[Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605] 또는 WO 01/70700 또는 EP 656354에 기재된 방법으로 입증할 수 있다. 대안으로, 이 분석은 다음과 같이 수행할 수 있다.
CB1 유전자로 안정하게 형질감염시킨 세포로부터 마련한 원형질막 10 ㎍을 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 50 mM HEPES(pH 7.4), 1 mM DTT, 0.1% BSA 및 100 μM GDP 200 ㎕에 현탁시켰다. 여기에 EC80 농도의 작용제(CP55940), 필요한 농도의 테스트 화합물 및 0.1 μCi [35S]-GTPγS를 첨가하였다. 반응은 30℃에서 45분 동안 진행시켰다. 그 후, 샘플은 세포 회수기를 사용하여 GF/B 필터로 옮기고 세정 완충액(50 mM 트리스(pH 7.4), 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl)으로 세정하였다. 그 후 필터에 신틸런트(scintilant)를 덮고, 필터에 의해 보유된 [35S]-GTPγS의 양을 계측하였다.
활성은 모든 리간드 부재(최소 활성) 하에 또는 EC80 농도의 CP55940(최대 활성)의 존재 하에 측정한다. 상기 활성은 각각 0% 및 100% 활성으로서 설정한다. 다양한 농도의 신규한 리간드에서, 활성은 최대 활성의 백분율로서 계산하여 작도한다. 데이터는 식 y = A + ((B-A)/1 + ((C/x)UD))를 이용하여 대입하고, 사용된 조건 하에 GTPγS 결합의 최대 억제율의 1/2을 제공하는 데 필요한 농도로서 IC50 값을 결정한다.
본 발명의 화합물은 CB1 수용체(IC50 < 1 μM)에서 활성을 나타낸다. 가장 바람직한 화합물은 IC50 < 200 nM이다. 예를 들어, 실시예 10의 IC50은 6.0 nM이고 실시예 11의 IC50은 6.4 nM이다.
본 발명의 화합물은 선택적인 CB1 길항제 또는 역작용제인 것으로 생각된다. 효능, 선택성 프로필 및 부작용 경향은 CB1 길항/역작용 특성을 갖는다고 주장된 지금까지 공지된 화합물의 임상적 유용성을 제한할 수 있다. 이러한 점에서, 위장관계 및/또는 심혈관계 기능의 모델에서 실시한 본 발명의 화합물의 임상전 평가는 이들이 대표적인 참조 CB1 길항제/역작용제와 비교하여 현저한 장점을 제공한다는 것을 제시한다.
본 발명의 화합물은 대표적인 참조 CB1 길항제/역작용제에 비하여 효능, 선택성 프로필, 생체이용률, 혈장내 반감기, 혈뇌 투과성, 혈장 단백질 결합성(예를 들어 높은 유리 약물 비율) 또는 용해도의 측면에서 부가적인 이점을 제공할 수 있다.
비만 및 관련 병태의 치료에 있어서의 본 발명 화합물의 유용성은 카페테리아 식이에 의해 유도된 비만 마우스의 체중 감소로 입증된다. 암컷 C57B1/6J 마우스에 고칼로리 '카페테리아' 식이(소프트 초컬릿/코코아 타입 패스트리, 초컬릿, 지방 치즈 및 누가)와 표준 실험실 사료 8∼10주 동안 자유롭게 섭취할 수 있도록 공급하였다. 그 후 테스트할 화합물을 최소 5일 동안 1일 1회 전신(iv, ip, sc 또는 po) 투여하고, 1일 기준으로 마우스의 체중을 모니터링하였다. DEXA 영상분석으로 지방증을 연구 시작시와 종료시에 동시 측정하였다. 비만 관련 혈장 마커의 변화를 분석하기 위해 혈액 샘플링 역시 수행하였다.
약어
AcOH 아세트산
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
DEA 디에틸아민
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
EtOA 에틸 아세테이트
Et3N 트리에틸아민
Ex 또는 EX 실시예
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라자이드
MeOH 메탄올
MeCN 아세토니트릴
rt 또는 RT 실온
TEA 트리에틸아민
THF 테트라히드로퓨란
t 삼중선
s 단일선
d 이중선
q 사중선
qvint 오중선
m 다중선
br 광폭
bs 광폭 단일선
dm 다중선의 이중체
bt 광폭 삼중선
dd 이중선의 이중체
일반적 실험 절차
질량 스펙트럼은 기압 보조 전기 분무 인터페이스(LC-MS)가 장착된 Micromass ZQ 단일 4중극자 또는 Micromass LCZ 단일 4중극자 질량 분광계로 기록하였다. 1H NMR 측정은 각각 1H 주파수 300 및 500 MHz에서 작동하는 Varian Mercury 300 또는 Varian Inova 500으로 수행하였다. 화학적 이동은 CDCl3를 내부 표준으로 하여 ppm 단위로 제시하였다. 달리 명시하지 않는다면 NMR에 대한 용매로서 CDCl3가 사용된다. 정제는 질량 촉발 분획 수집기, Shimadzu QP 8000 단일 4중극자 질량 분광계 및 19 x 100 mm C8 컬럼이 장착된 반분취 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)로 수행하였다. 사용된 이동상은, 달리 명시하지 않는다면, 아세토니트릴 및 완충액(0.1 M 암모늄 아세테이트:아세토니트릴 95:5)이었다. 이성체의 분리를 위해서는, Kromasil CN E9344(내경 250 x 20 mm) 컬럼을 사용하였다. 95:5:0.1의 헵탄:에틸 아세테이트:DEA를 이동상으로서 사용하였다(1 ml/분). 분획 수집은 UV-검출기(330 nm)를 사용하여 안내하였다.
순도 분석을 위한 전형적 HPLC-파라미터:
HPLC-시스템: Agilent 1100
컬럼: Zorbax Eclipse XDB-C8 150 x 4.6 mm
분석 시간: 15분
유량: 1.5 ml/분
이동상: A: 물, 5% MeOH
B: MeOH
온도: 40℃
검출기: UV 240 nm
본 발명의 실시예
실시예 1
단계 A 1-(4-벤질옥시페닐)프로판-1-온
4-히드록시프로피오페논(15.0 g, 0.10 mol)을 탄산칼륨(13.8 g, 0.10 mol)과 함께 아세톤(200 ml)에 용해시켰다. 벤질 브로마이드(17.1 g, 0.10 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 여과하고 회전식 증발기에서 농축시켜 표제의 화합물 24.0 g(100%)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 B 1-(4-벤질옥시페닐)-2-브로모프로판-1-온
1-(4-벤질옥시페닐)프로판-1-온(4.80 g, 20.0 mmol)을 아세트산(25 ml)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 브롬(3.20 g, 20.0 mmol)을 적가하고, 이 반응 혼합 물을 실온에서 2 시간 교반하였으며, 이 때 반응 혼합물은 투명한 황색 용액이었다. 냉각 후, 물(100 ml)을 첨가하고, 생성물을 에테르(2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 표제의 화합물을 연황색 고체(6.17 g, 97%)로서 수득하였다.
단계 C 2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-2-옥소-에틸]-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르
무수 에탄올 30 ml 중의 나트륨 금속(0.53 g, 23.0 mmol)으로부터 나트륨 에톡시드의 용액을 제조하였다. 0℃에서 이 용액에 에틸 아세토아세테이트(3.00 g, 23.0 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 이 용액을 에탄올:톨루엔(30 ml:15 ml) 중 1-(4-벤질옥시페닐)-2-브로모-프로판-1-온(6.17 g, 19.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 1 M HCl로 산성 후처리한 후, 에틸 아세테이트(3 x)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 95:5∼70:30)로 정제하여 표제의 화합물 5.18 g을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 D 5-(4-벤질옥시페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
무수 에탄올 20 ml 중의 나트륨 금속(0.19 g, 8.26 mmol)으로부터 나트륨 에톡시드 용액을 제조하였다. 이 용액에 2-[2-(4-벤질옥시페닐)-2-옥소-에틸]-3-옥소 -부티르산 에틸 에스테르(2.13 g, 6.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 미리 제조한 2,4-디클로로페닐디아조늄 클로라이드 용액[0℃에서 24% HCl 3 ml 중 2,4-디클로로아닐린(1.19 g, 7.30 mmol) 및 물 3 ml 중 아질산나트륨(0.52 g, 7.50 mmol)로부터 제조]을 5 분획으로 나누어 첨가하였으며 온도는 5℃ 이하로 유지하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물은 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 에탄올(40 ml)에 용해시키고, 물 10 ml 중 수산화나트륨(0.80 g, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 환류 하에 2 시간 동안 비등한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, HCl로 산성화하고, 생성물은 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 농축 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 70:30∼50:50)로 정제하여 표제의 화합물 1.84 g(68%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 E 5-(4-벤질옥시페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드
5-(4-벤질옥시페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1.84 g, 4.07 mmol)을 디클로로메탄에 현탁시키고, 몇 소적의 DMF를 첨가한 후, 염화옥살릴(1.03 g, 8.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고 미정제 산 염화물을 디클로로메탄에 재용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(1.15 ml, 8.20 mmol)을 첨가한 후, 1-아미노피페리딘(0.5 ml, 4.50 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 반응 혼합 물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 디클로로메탄(3 x)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 80:20∼70:30)로 정제하여 표제의 화합물 1.13 g(52%)을 고체로서 수득하였다.
단계 F 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일 아미드
5-(4-벤질옥시페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드(1.00 g, 1.87 mmol)를 탄소 담지 팔라듐(10% Pd) 100 mg과 함께 25 ml의 무수 에탄올에 용해시켰다. 반응물을 벌룬으로 밤새 수소처리하였다. 여과, 농축 및 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 50:50 - EtOAc)에 의해 표제의 화합물 0.83 g(100%)을 고체로서 수득하였다.
단계 G 프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)2H-피라졸-3-일]-페닐 에스테르
1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일 아미드(222 mg, 0.50 mmol)를 디클로로메탄(10 ml)에 용해시키고 트리에틸아민(0.07 ml, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 프로판설포닐 클로라이드(71 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고, 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 70:30∼ 50:50)로 정제하여 생성물을 얻었으며 이것을 헥산:EtOAc로부터 재결정화하여 표제의 화합물 135 mg(49%)을 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 190℃.
1H NMR(CDCl3): δ 7.66 (1H, broad s), 7.44-7.17 (7H, m), 3.25 (2H, t), 2.90 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.09-1.97 (2H, m), 1.78 (4H, m), 1.45 (2H, m), 1.17 (3H, t)
MS m/z 573 (M+Na)
실시예 2
1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드
실시예 1의 단계 F로부터의 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일 아미드(250 mg, 0.56 mmol)를 아세톤(10 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(77 mg, 0.56 mmol)을 첨가한 후, 1-요오도-4,4,4-트리플루오로부탄(140 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 비등하고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 70:30∼60:40)로 정제하여 130 mg(42%)의 백색 고체를 수득하였으며, 이것을 96:5의 헥산:EtOAc로 분쇄하고 여과하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.63 (1H, broad s), 7.43 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.10-7.00 (2H, m), 6.85-6.78 (2H, m), 4.05 (2H, t), 2.90 (4H, m), 2.40-2.19 (5H, s and m), 2.15-1.97 (2H, m), 1.78 (4H, m), 1.45 (2H, m)
MS m/z 577 (M+Na). HPLC: 98.4%
실시예 3
부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-페닐 에스테르
실시예 1의 단계 F에서와 같이 제조된 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일 아미드(350 mg, 0.78 mmol)를 디클로로메탄(10 ml)에 용해시키고 트리에틸아민(0.11 ml, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 부탄설포닐 클로라이드(0.12 g, 0.78 mmol)를 첨가하고, 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 70:30∼50:50)로 정제하여 생성물을 얻었으며, 이것을 헥산:EtOAc로 재결정화하여 표제의 화합물 200 mg(45%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.48-7.19 (8H, m), 3.29 (2H, m), 2.96 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.09-1.97 (2H, m), 1.81 (4H, m), 1.64-1.50 (4H, m), 1.02 (3H, t)
실시예 4
프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(모르폴린-4-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르
단계 A 5-(4-벤질옥시페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르 복실산 모르폴린-4-일아미드
25 ml CH2Cl2 중 5-(4-벤질옥시페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1.18 g, 2.6 mmol)(실시예 1의 단계 D에서와 같이 제조함)의 용액에 2 소적의 DMF를 첨가한 후 염화옥살릴(0.44 ml, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 비등하고, 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 25 ml의 CH2Cl2에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.73 ml, 5.2 mmol)을 첨가한 후 1-아미노피페리딘(0.28 ml, 2.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(100 ml)을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2(3 x 50 ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 1:2, EtOAc)로 정제하여 표제의 화합물 215 mg(15%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 모르폴린-4-일아미드
5-(4-벤질옥시페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 모르폴린-4-일아미드(215 mg, 0.40 mmol)를 20 ml의 CH2Cl2에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 삼브롬화붕소(78 ㎕, 0.80 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 물(50 ml)을 첨가하고, 용액을 EtOAc(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 플래시 크로 마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 1:2, EtOAc)로 정제하여 표제의 화합물 180 mg(99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C 프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(모르폴린-4-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-페닐 에스테르
CH2Cl2 10 ml 중 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 모르폴린-4-일아미드(180 mg, 0.40 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(56 ㎕, 0.40 mmol)을 첨가한 후, 1-프로판설포닐 클로라이드(45 ㎕, 0.40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2(3 x 20 ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 1:2)로 정제하여 표제의 화합물 82 mg(46%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.7 (1H, s), 7.5-7.4 (1H, m), 7.4-7.1 (6H, m), 3.9-3.8 (4H, m), 3.3-3.2 (2H, m), 3.0-2.9 (4H, m), 2.4 (3H, s), 2.1-1.9 (2H, m), 1.2 (3H, t).
MS m/z 576 (M+Na). HPLC: 98.0%.
실시예 5
3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르
단계 A 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르 복실산 피페리딘-1-일 아미드
실시예 1의 단계 E에서와 같이 제조된 5-(4-벤질옥시페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드(330 mg, 0.62 mmol)를 CH2Cl2 20 ml에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 삼브롬화붕소(120 ㎕, 1.24 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(50 ml)을 첨가하고, 용액을 EtOAc(3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 1:3, EtOAc)로 정제하여 표제의 화합물 130 mg(47%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르
CH2Cl2 10 ml 중 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일 아미드(130 mg, 0.30 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(42 ㎕, 0.30 mmol)을 첨가한 후, Manchester Organics에서 구입한 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포닐 클로라이드(59 mg, 0.30 mmol)(단, 4,4,4-트리플루오로부탄-1-설포닐 클로라이드의 경우 WO 2000/10968에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수도 있음)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2(3 x 20 ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 7:3, 6:4)로 정제하여 표제의 화합물 150 mg(82%)을 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 160℃.
1H NMR (CDCl3): δ 7.7 (1H, broad s), 7.5-7.2 (7H, m), 3.6-3.5 (2H, m), 3.0-2.7 (6H, m), 2.4 (3H, s), 1.9-1.7 (4H, m), 1.6-1.4 (2H, m).
MS m/z 628 (M+Na). HPLC: 92.5%.
실시예 6
4,4,4-트리플루오로부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르
실시예 5의 단계 A에서와 같이 제조된 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일 아미드(0.49 g, 1.20 mmol)를 디클로로메탄(20 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(0.67 ml, 4.8 mmol)을 첨가한 후, WO 2000/10968에 기재된 바와 같이 제조된 4,4,4-트리플루오로부탄-1-설포닐 클로라이드(0.38 g, 1.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 1:1 - EtOAc)로 정제한 후 재결정화(헥산:EtOAc)하여 표제의 화합물 0.32 g(43%)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.80 (1H, broad s), 7.50-7.19 (7H, m), 3.40 (2H, m), 3.05-2.90 (4H, m), 2.50-2.20 (7H, s 및 m), 1.92-1.70 (4H, m), 1.57-1.40 (2H, m).
MS m/z 641 (M+Na)
HPLC: 96.5%
실시예 7
프로판-1-설폰산-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-2,6-디플루오로페닐 에스테르
단계 A 1-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로페닐)-프로판-1-온
1-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)프로판-1-온(5.00 g, 26.9 mmol)을 탄산칼륨(3.90 g, 28.2 mmol)과 함께 아세톤(100 ml)에 용해시켰다. 벤질 브로마이드(4.82 g, 28.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류 비등하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 회전식 증발기에서 농축시켜, 표제의 화합물 7.43 g(100%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B 1-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로페닐)-2-브로모프로판-1-온
1-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로페닐)프로판-1-온(7.43 g, 26.9 mmol)을 아세트산(35 ml)에 현탁시켰다. 브롬(4.28 g, 26.8 mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였으며, 이 때 반응 혼합물은 투명한 황색 용액이었다. 냉각 후, 빙수(100 ml)를 첨가하고, 생성물을 에테르(2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건 조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켜, 표제의 화합물 9.30 g(98%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 C 2-아세틸-4-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-4-옥소부티르산 에틸 에스테르
무수 에탄올 40 ml 중의 나트륨 금속(0.74 g, 32.0 mmol)으로부터 나트륨 에톡시드 용액을 제조하였다. 0℃에서 이 용액에 에틸 아세토아세테이트(4.16 g, 32.0 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 이 용액을 에탄올:톨루엔(40 ml:20 ml) 중 1-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로페닐)-2-브로모프로판-1-온(9.30 g, 26.2 mmol) 용액에 첨가하고 이 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 1 M HCl로의 산성 후처리 후, 에틸 아세테이트(3 x)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 95:5∼70:30)로 정제하여 표제의 화합물 6.95 g(66%)을 오일로서 수득하였다.
단계 D 5-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
무수 에탄올 60 ml 중의 나트륨 금속(0.53 g, 22.0 mmol)으로부터 나트륨 에톡시드 용액을 제조하였다. 이 용액에 2-아세틸-4-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-4-옥소부티르산 에틸 에스테르(6.95 g, 17.2 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 미리 제조한 2,4-디클로로페닐디아조늄 클로라이드 용액(0℃에서 24% HCl 9 ml 중 2,4-디클로로아닐린(3.39 g, 21.0 mmol) 및 물 3 ml 중 아질산나트륨 1.(48 g, 21.0 mmol)로부터 제조함)을 5 분획으로 나누어 첨가하였으며 온도는 5℃ 이하로 유지하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜, 미정제 에틸 에스테르 9.20 g을 오일로서 수득하였다. 잔류물(9.20 g)을 에탄올(120 ml)에 용해시키고, 물 15 ml 중의 수산화나트륨(2.30 g, 57.5 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 환류 비등한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, HCl로 산성화하고, 생성물을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 농축 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc:AcOH 80:20:2 ∼ 헥산:EtOAc:AcOH 50:50:2)로 정제하여 표제의 화합물 5.46 g(65%, 2 단계)을 고체로서 수득하였다.
단계 E 5-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드
5-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(5.46 g, 11.2 mmol)을 디클로로메탄(60 ml)에 현탁시키고, 몇 소적의 DMF를 첨가한 후, 염화옥살릴(4.70 ml, 55.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 비등하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 산 염화물을 디클로로메탄에 재용해시키고, 0℃로 냉각시키고, Et3N(3.10 ml, 22.2 mmol)을 첨가한 후, 1-아미노피페리딘(1.2 ml, 11.2 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물 을 디클로로메탄(3 x)으로 추출하고, 합한 추출물 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 80:20∼70:30)로 정제하여 표제의 화합물 1.86 g(30%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 F 5-(4-히드록시-3,5-디플루오로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드
5-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드(1.86 g, 3.25 mmol)를 디클로로메탄 50 ml에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. BBr3(0.60 ml, 6.50 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2(x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 50:50)로 정제하여 표제의 화합물 0.64 g(41%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 G 프로판-1-설폰산-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-2,6-디플루오로페닐 에스테르
5-(4-히드록시-3,5-디플루오로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드(0.64 g, 1.32 mmol)를 디클로로메탄(20 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(0.18 ml, 1.32 mmol)을 첨가한 후, 프로판설포닐 클로라이드(0.19 g, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시 키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 70:30∼50:50)로 정제하여 표제의 화합물 410 mg(53%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.66 (1H, broad s), 7.60-7.24 (4H, m), 6.97-6.78 (1H, m), 3.50-3.37 (2H, m), 3.02-2.80 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.20-2.00 (2H, m), 1.92-2.72 (4H, m), 1.60-1.40 (2H, m), 1.08 (3H, t).
MS m/z 609 (M+Na). HPLC: 97.5%.
실시예 8
프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르
단계 A 4-(4-벤질옥시페닐)-2,4-디옥소부티르산 에틸 에스테르
질소 하에 -78℃에서, 에테르(50 ml) 중 LiHMDS(88 ml, THF 중 1 M)의 용액에, 에테르(150 ml) 및 THF(50 ml)에 용해된 1-(4-벤질옥시페닐)에타논(20 g, 88.4 mmol)의 현탁액을 1 시간 동안 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 옥살산 디에틸 에스테르(14.2 g, 97.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 후 밤새 정치하였다. 반응 혼합물을 펜탄(90 ml)으로 희석하였으며, 미정제 생성물이 그 리튬 염으로서 침전되었다. 수집된 고체(27.2 g)를 진공 하에 건조시키고 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 B 5-(4-벤질옥시페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
4-(4-벤질옥시페닐)-2,4-디옥소부티르산 에틸 에스테르(27.2 g, 이전 단계로부터의 Li 염으로서)를 에탄올(350 ml)에 용해시키고, 2,4-디클로로페닐히드라진(17.8 g, 83.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 아세트산에 용해시키고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(1 L)로 희석한 후, 포화 NaHCO3(6 x 250 ml) 및 염수(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 이 오일을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 20% EtOAc)로 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물은 재결정화(에틸 아세테이트/헵탄)로 추가 정제하여 백색 고체(19.6, 2 단계에 걸쳐 57%)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.42 (t, 3H), 4.45 (q, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.3-7.45 (m, 8H).
MS: 467 (M+1).
단계 C 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
질소 하에 디클로로메탄(30 ml) 중 5-(4-벤질옥시페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(735 mg, 1.57 mmol) 및 (CH3)2S(0.58 ml, 7.86 mmol)의 용액에 BF3-디에틸 에테레이트(1.0 ml, 7.86 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, (CH3)2S(0.58 ml, 7.86 mmol) 및 BF3-디에틸 에테레이트(1.0 ml, 7.86 mmol)를 더 첨가하고, 생성된 혼합물을 3일 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하여 80 ml로 만들고 물(3 x 30 ml) 및 염수(40 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체(573 mg, 96%)를 수득하였다. 이 미정제 물질을 바로 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.41 (t, 3H), 4.44 (q, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.3-7.45 (m, 3H). MS: 375 (M-1).
단계 D 1-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-(프로판-1-설포닐옥시)-페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
질소 하에 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(510 mg, 1.35 mmol)를 디클로로메탄(20 ml)에 현탁시키고 트리에틸아민(0.75 ml, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1-프로판설포닐 클로라이드(0.30 ml, 2.7 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하여 40 ml로 만들고, 그 후 포화 NaHCO3(3 x 20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하였다. 유기층을 건 조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였다(0.64 g, 98%). 이 미정제 물질을 추가 정제하지 않고 그대로 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.12 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 2.01 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 4.46 (q, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.19-7.46 (m, 7H).
MS: 483 (M+1).
단계 E 프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르
질소 분위기 하에 1-아미노피페리딘 염산염(36 mg, 0.26 mmol)을 톨루엔(1.0 ml)에 용해시켰다. 실온에서 트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M, 0.17 ml)을 적가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 그 후 이 혼합물을 DCM(1.0 ml) 중의 1-(2,4-디클로로-페닐)-5-[4-(프로판-1-설포닐옥시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(42 mg, 0.087 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 그 후 물(20 ml)과 DCM(20 ml) 사이에서 분배하였다. 유기층을 물(3 x 10 ml)로 세척한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(C8 컬럼, 5∼100% 아세토니트릴 수용액(완충액: 0.1 M 암모늄 아세테이트)으로 정제하였다. 생성물 분획은 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 여러 차례 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 동결 건조시켜서 백색 고체(26 mg, 55%)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.11 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.49 (m, 1H).
MS: 537 (M+1).
실시예 9
프로판-1-설폰산 4-[4-브로모-2-(2,4-디클로로페닐)-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르
단계 A 4-브로모-1-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-(프로판-1-설포닐옥시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 8의 단계 D에서와 같이 제조된 1-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-(프로판-1-설포닐옥시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(597 mg, 1.23 mmol)를 디클로로메탄(15 ml)에 용해시키고, 디클로로메탄(1 ml) 중 브롬(0.06 ml, 1.23 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여분의 브롬(0.06 ml, 1.23 mmol)을 첨가하고 혼합물을 20 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하여 80 ml로 만들고, 그 후 포화 NaHCO3(40 ml), 20% Na2S2O5(40 ml), 포화 NaHCO3(2 x 40 ml) 및 염수(40 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 오일(0.598, 73%)을 수득하였다. 미정제 물질을 추가 정제하지 않고 사용하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.12 (t, 3H), 1.44 (t, 3H), 2.01 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 4.48 (q, 2H), 7.2-7.46 (m, 7H). MS: 561
단계 B 프로판-1-설폰산 4-[4-브로모-2-(2,4-디클로로페닐)-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르
이 화합물은, 실시예 8의 단계 E에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 4-브로모-1-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-(프로판-1-설포닐옥시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르와 1-아미노피페리딘 염산염을 반응시켜 표제의 화합물 26 mg을 백색 고체로서 수득함으로써 제조하였다. 수율: 25%
1H-NMR (CDCl3): 1.12 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 7.21-7.45 (m, 7H)
MS: 615.
실시예 10
메틸 1-{[(1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-{4[(프로필설포닐)옥시]페닐}-1H-피라졸-3-일)카르보닐]아미노}시클로펜탄카르복실레이트
단계 A 메틸 1-아미노시클로펜탄카르복실레이트 염산염
티오닐 클로라이드(1.5 ml)를 메탄올(15 ml)에 용해시키고 1-아미노시클로펜탄카르복실산(100 mg, 0.774 mmol)에 주입하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 생성물(107 mg, 77%)을 수득하였다.
1H NMR (399.964 MHz) δ 9.00-8.60 (br, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.23 (s, 4H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H).
단계 B 메틸 1-({[5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]카르보닐}아미노)시클로펜탄카르복실레이트
DCM(2 ml) 중 5-[4-벤질옥시)페닐]-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(59 mg, 0.130 mmol)(실시예 1의 단계 D에서와 같이 제조됨)의 용액을 DCM(20 ml) 중 염화옥살릴(2 ml) 용액과 혼합하였다. 1 소적의 DMF를 첨가하고, 반응을 실온의 암소에서 1 시간 동안 계속하였다. 용매를 증발시키고, DCM(2 ml)을 첨가하고, 산 염화물 혼합물을 DCM(2 ml) 및 K2CO3(aq, 10 wt%, 2 ml) 중 메틸 1-아미노시클로펜탄카르복실레이트 염산염(23 mg, 0.130 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 계속하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시켜 생성물(71 mg, 94 %)을 수득하였다.
1H NMR (399.964 MHz) δ 7.43-7.23 (m, 9H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 4H).
MS m/z 578, 580, 582 (M+H)+.
단계 C 메틸 1-({[1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]카르보닐}아미노)시클로펜탄카르복실레이트
삼불화붕소 에테레이트(156 ㎕, 1.23 mmol)를 DCM(2 ml) 중의 메틸 1-({[5- [4-(벤질옥시)페닐]-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]카르보닐}아미노)시클로펜탄카르복실레이트(51 mg, 0.088 mmol) 및 디메틸 설파이드(90 ㎕, 1.23 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 실온의 암소에서 46 시간 동안 계속하였다. 물과 DCM을 첨가하고, 상들을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고 MgSO4(39 mg, 90%)로 건조시켰다.
1H NMR (399.964 MHz) δ 7.60-6.60 (m, 8H), 3.72 (s, 3H), 2.43-2.23 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 4H).
MS m/z 488, 490, 492 (M+H)+.
단계 D 메틸 1-{[(1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-{4[(프로필설포닐)옥시]페닐}-1H-피라졸-3-일)카르보닐]아미노}시클로펜탄카르복실레이트
-78℃에서 무수 DCM(1.5 ml) 중 메틸 1-({[1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]카르보닐}아미노)시클로펜탄카르복실레이트(39 mg, 0.080 mmol)의 혼합물에 TEA(100 ㎕)를 첨가한 후 1-프로판설포닐 클로라이드(30 ㎕, 0.268 mmol)를 첨가하였다. N2(g) 하에 -78℃에서 1.5 시간 동안 반응을 계속하였다. 물과 DCM을 첨가하고, 온도를 실온으로 상승시켰다. 상들을 분리하고 유기상을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 생성물을 분취 HPLC(kromasil C8 컬럼, 암모늄 아세테이트(aq, 0.1 M):아세토니트릴, 생성물은 약 88% 아세토니트릴에서 산출되었다)로 정제하여 생성물을 근백색 분말(17 mg, 35%)로서 수득하였다.
1H NMR (399.964 MHz) δ 7.45-7.39 (br, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1-88-1.78 (m, 4H), 1.12 (t, 3H).
HRMS [C27H29Cl2N3O6S+H]+에 대한 이론치: 594.123. 실측치: 594.121.
실시예 11
탄산 4-[2-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-페닐 에스테르 프로필 에스테르
탄산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-페닐 에스테르 프로필 에스테르
실시예 1의 단계 F에서와 같이 제조된 1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일 아미드(0.44 g, 1.00 mmol)를 디클로로메탄(10 ml)에 용해시키고 트리에틸아민(0.28 ml, 2.24 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 프로필 클로로포르메이트(0.14 ml, 1.24 mmol)를 첨가하고 반응물을 40분 동안 교반하고, 농축시키고, 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 70:30∼50:50)로 정제하여 표제의 화합물 345 mg(65%)을 수득하였다. 분취 HPLC로 추가 정제하여 표제의 화합물 239 mg을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.71-7.18 (8H, m), 4.24 (2H, t), 2.93 (4H, m), 2.40 (3H, s), 1.78 (6H, m), 1.46 (2H, m), 1.03 (3H, t)
MS m/z 553 (M+Na)
HPLC: 94.15%
실시예 12
4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 티오펜-2-설포네이트
N2(g) 하에 -78℃에서, DCM(2.5 ml) 중 TEA(0.5 ml, 3.59 mmol) 및 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복사미드(200 mg, 0.45 mmol)(실시예 1의 단계 F에서와 같이 제조됨)의 혼합물에 DCM(2.5 ml) 중 티오펜-2-설포닐 클로라이드(433 mg, 2.37 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 2 시간 동안 반응을 계속한 후 실온에서 19 시간 동안 반응을 계속하였다. 물을 첨가하고 상들을 분리하였다. 유기상을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 생성물은 분취 HPLC(kromasil C8 컬럼, 암모늄 아세테이트(aq, 0.1 M):아세토니트릴, 생성물은 100% 아세토니트릴에서 산출되었다)로 추가 정제하여 근백색 분말(158 mg, 60%)을 수득하였다.
1H NMR (399.964 MHz) δ 7.71-7.67 (m, 1H), 7.67-7.57 (br, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.07-7.00 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.42-1.33 (m, 2H).
HRMS [C26H24Cl2N4O4S2+H]+에 대한 이론치: 591.069. 실측치: 591.067.
실시예 13
4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 피리딘-3-설포네이트 염산염
단계 A: 4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 피리딘-3-설포네이트
N2(g) 하에 -78℃에서, DCM(2.5 ml) 중 TEA(0.5 ml, 3.59 mmol) 및 실시예 1의 단계 F에서와 같이 제조된 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복사미드(200 mg, 0.45 mmol)의 혼합물에, DCM(10 ml) 중 피리딘-3-설포닐 클로라이드(144 mg, 0.67 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. -78℃에서 1.5 시간 동안 반응을 계속하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 톨루엔:에틸 아세테이트, 생성물은 42% 에틸 아세테이트에서 산출되었다)로 추가 정제하여 근백색 분말(216 mg, 82%)을 수득하였다.
1H NMR (399.964 MHz) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.78-1.68 (m, 4H), 1.46-1.36 (m, 2H).
HRMS [C27H25Cl2N5O4S+H]+에 대한 이론치: 586.108. 실측치: 586.111.
단계 B: 4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 피리딘-3-설포네이트 염산염
4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 피리딘-3-설포네이트(150 mg, 0.26 mmol)를 아세트산(10 ml) 중 0.1 M HCl에 용해시키고 동결 건조시켜 백색 분말(159 mg, 99.8%)로서 염을 수득하였다.
실시예 14
tert-부틸 [2-(4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페녹시)에틸]에틸카르바메이트
단계 A: tert-부틸 에틸(2-히드록시에틸)카르바메이트
THF(10 ml) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트(3.19 g, 14.6 mmol)를 2-(에틸아미노)에탄올(1.00 g, 11.2 mmol)에 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 감압 하에 용매를 증발시켜 미정제 생성물(2.28 g)을 수득하였다.
1H NMR (499.961 MHz) δ 3.71-3.65 (br, 2H), 3.55-3.35 (br, 1H), 3.35-3.30 (br, 2H), 3.30-3.20 (br, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.07 (t, 3H).
단계 B: tert-부틸 [2-(4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페녹시)에틸]에틸카르바메이트
실시예 1의 단계 F에서와 같이 제조된 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시 페닐)-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복사미드(151.6 mg, 0.34 mmol) 및 tert-부틸 에틸(2-히드록시에틸)카르바메이트(408.6 mg, 1.73 mmol)를 톨루엔 (1 ml) 중에서 혼합하고 180℃의 단일 노드 마이크로파 오븐에서 반복 반응시켰다. 총 반응 시간은 2 시간이었다. 매회 가열 전에 시아노메틸렌트리-N-부틸포스포란을 첨가하였다(총량 925 mg, 3.83 mmol). 그 후 용매를 증발시키고 생성물을 분취 HPLC(kromasil C8 컬럼, 암모늄 아세테이트(aq, 0.1 M):아세토니트릴, 생성물은 100% 아세토니트릴에서 산출되었다) 및 플래시 크로마토그래피(SiO2, 톨루엔:에틸아세테이트, 생성물은 30% 에틸 아세테이트에서 산출되었다)로 정제하여 근백색 분말 (125 mg, 60%)을 수득하였다.
1H NMR (399.964 MHz) δ 7.62 (s, 1H). 7.37 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 2H), 4.05-3.95 (br, 2H), 3.55-3.45 (br, 2H), 3.35-3.25 (br, 2H), 2.86-2.78 (br, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.08 (t, 3H).
MS m/z 616, 618, 620 (M+H)+.
실시예 15
1-(2,4-디클로로페닐)-5-{4-[2-(에틸아미노)에톡시]페닐}-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복사미드 디염산염
메탄올(2 ml) 중의, 실시예 14의 단계 B로부터 제조된 tert-부틸 [2-(4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페 녹시)에틸]에틸카르바메이트(137 mg, 0.22 mmol)의 현탁액에 메탄올(10 ml)중 티오닐 클로라이드(1 ml, 13.71 mmol)를 첨가하였다. 2.5 시간 후, 용매를 증발시키고, 생성물을 동결 건조시켰다. 화합물을 분취 HPLC(kromasil C8 컬럼, 암모늄 아세테이트(aq, 0.1 M):아세토니트릴, 생성물은 72% 아세토니트릴에서 산출되었다)로 정제하고, 동결 건조시키고, 최종적으로 아세트산(15 ml) 중 0.1 M HCl에 용해시키고 다시 동결 건조시켜 근백색 분말(53 mg, 40%)을 수득하였다.
1H NMR (399.964 MHz) δ 7.54-7.47 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.18-3.06 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.87-1.78 (m, 4H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.32 (t, 3H).
HRMS [C26H31Cl2N5O2+H]+에 대한 이론치: 516.193. 실측치: 516.195.
실시예 16
4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 3-메틸부탄-1-설포네이트
N2(g) 하에 -78℃에서, DCM(2 ml) 중 TEA(0.5 ml, 3.59 mmol) 및 실시예 1의 단계 F에서와 같이 제조된 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복사미드(100 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에, DCM(2 ml) 중의 3-메틸부탄-1-설포닐 클로라이드(84 mg, 0.49 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 반응을 계속하였다. 물을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 물 로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 생성물을 분취 HPLC(kromasil C8 컬럼, 암모늄 아세테이트(aq, 0.1 M):아세토니트릴, 생성물은 100% 아세토니트릴에서 산출되었다)로 정제하여 근백색 분말(94 mg, 72%)을 수득하였다.
1H NMR (399.964 MHz) δ 7.85-7.45 (br, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 5H), 1.45-1.34 (m, 2H), 0.92 (d, 6H).
HRMS [C27H32Cl2N4O4S+H]+에 대한 이론치: 579.160. 실측치: 579.159.
실시예 17
4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 3,3-디메틸부탄-1-설포네이트
N2(g) 하에 -78℃에서, DCM(2 ml) 중 TEA(0.5 ml, 3.59 mmol) 및 실시예 1의 단계 F에서와 같이 제조된 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복사미드(103 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에, DCM(2 ml) 중의 3,3-디메틸부탄-1-설포닐 클로라이드(59 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 반응을 계속하였다. 물을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 이 생성물을 분취 HPLC(kromasil C8 컬럼, 암모늄 아세테이트(aq, 0.1 M):아세토니트릴, 생성물은 100% 아세토니트릴에서 산 출되었다)로 정제하여 근백색 분말(94 mg, 68%)을 수득하였다.
1H NMR (399.964 MHz) δ 8.20-7.40 (br, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.43-1.32 (m, 2H), 0.89 (s, 9H).
HRMS [C28H34Cl2N4O4S+H]+에 대한 이론치: 593.176. 실측치: 593.176.
실시예 18
4-[1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보닐)-1H-피라졸-5-일]페닐 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포네이트
단계 A: 5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-3-카르복사미드
DCM(4 ml) 중의, 실시예 1의 단계 D에서와 같이 제조된 5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(202 mg, 0.45 mmol)의 현탁액에 DCM(4 ml) 중의 염화옥살릴(1 ml)을 첨가하였다. 1 소적의 DMF를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 반응을 계속하였다. DCM 및 과잉 염화옥살릴을 감압 하에 제거하고, 산 염화물을 DCM(4 ml)에 현탁시키고, DCM/K2CO3(10%, aq)(1/1, 8 ml) 중 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(87.6 mg, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 반응을 계속하였다. 그 후, DMAP 50 mg을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 반응을 계속하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 이 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 톨루엔)로 추가 정제하였다(108 mg, 41%).
1H NMR (399.964 MHz) δ 9.66 (s, 1H), 8.58-8.48 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.44-7.14 (m, 8H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
MS m/z 597, 599, 601 (M+H)+.
단계 B: 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-3-카르복사미드
5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-3-카르복사미드(108 mg, 0.18 mmol)를 아세트산(10 ml) 중 4.1 M HBr에 현탁시키고, 실온에서 6 시간 동안 반응시켰다. 에탄올을 첨가하고(95%, 75 ml), 감압 하에 용매를 증발시켰다. 메탄올을 첨가하고, 생성물을 NaHCO3(1 M, aq)로 중화시켰다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 DCM 및 물에 용해시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다(87 mg, 95%).
1H NMR (399.964 MHz) δ 9.64 (s, 1H), 8.58-8.48 (m, 2H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 2H), 5.50-5.30 (br, 1H), 2.40 (s, 3H).
MS m/z 507, 509, 511 (M+H)+.
단계 C: 4-[1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보닐)-1H-피라졸-5-일]페닐 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포네이트
N2(g) 하에 -78℃에서, DCM(3 ml) 중 TEA(0.5 ml, 3.59 mmol) 및 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-3-카르복사미드(87 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에, 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포닐 클로라이드(105 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 2 시간 동안 반응을 계속한 후 실온에서 밤새 반응을 계속하였다. 물을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 이 생성물을 분취 HPLC(kromasil C8 컬럼, 암모늄 아세테이트(aq, 0.1 M):아세토니트릴, 생성물은 100% 아세토니트릴에서 산출되었다)로 정제하여 근백색 분말(86 mg, 75%)을 수득하였다.
1H NMR (399.964 MHz) δ 9.70 (s, 1H), 8.57-8.48 (m, 2H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.28-7.19 (m, 4H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
HRMS [C26H18Cl2F6N4O4S+H]+에 대한 이론치: 667.041. 실측치: 667.031.
실시예 19
1-(2,4-디클로로페닐)-5-{4-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에톡시]페닐}-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복사미드
2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란(60 mg, 0.33 mmol), 실시예 1의 단계 F에서와 같이 제조된 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복사미드(100 mg, 0.22 mmol) 및 탄산칼륨(150 mg, 1.09 mmol)을 아세토니트릴(25 ml) 중에서 15 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 물과 DCM을 첨가하고, 상들을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 생성물을 분취 HPLC(kromasil C8 컬럼, 암모늄 아세테이트(aq, 0.1 M):아세토니트릴, 생성물은 100% 아세토니트릴에서 산출되었다)로 정제하여 근백색 분말(60 mg, 49%)을 수득하였다.
1H NMR (399.964 MHz) δ 7.80-7.50 (br, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 2H), 5.02 (t, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.96-3.78 (m, 4H), 2.86-2.78 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.09 (q, 2H), 1.74-1.65 (m, 4H), 1.42-1.32 (m, 2H).
HRMS [C27H30Cl2N4O4+H]+에 대한 이론치: 545.172. 실측치: 545.172.
실시예 20
프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로-3-플루오로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르
단계 A: 1-(2,4-디클로로-3-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
무수 에탄올 20 ml 중의 나트륨 금속(0.18 g, 7.89 mmol)으로부터 나트륨 에톡시드 용액을 제조하였다. 이 용액에 2-아세틸-4-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르(1.73 g, 5.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 미리 제조한 2,4-디클로로-3-플루오로디아조늄 클로라이드 용액(0℃에서, 3 ml 24% HCl 중 2,4-디클로로-3-플루오로아닐린(1.30 g, 7.22 mmol) 및 물 3.5 ml 중 아질산나트륨(0.51 g, 7.39 mmol)으로부터 제조)을 5 분획으로 나누어 첨가하였으며, 온도는 5℃ 이하로 유지하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 에탄올(40 ml)에 용해시키고, 물 5 ml 중 수산화나트륨(1.00 g, 25.0 mmol)을 첨가하였다. 환류 하에 2 시간 동안 비등한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, HCl로 산성화하고, 생성물을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 농축 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 70:30∼50:50)로 정제하여 표제의 화합물 1.37 g(31%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 1-(2,4-디클로로-3-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드
1-(2,4-디클로로-3-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3- 카르복실산(1.37 g, 3.43 mmol)을 디클로로메탄(20 ml)에 현탁시키고, 몇 소적의 DMF를 첨가한 후 염화옥살릴(0.87 g, 6.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 산 염화물을 디클로로메탄(20 ml)에 재용해시키고, 0℃로 냉각시키고, Et3N(0.96 ml, 6.94 mmol)을 첨가한 후 1-아미노피페리딘(0.37 ml, 3.62 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 디클로로메탄(3x)으로 추출하고, 합한 추출물 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 50:50)로 정제하여 표제의 화합물 0.79 g(48%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 1-(2,4-디클로로-3-플루오로-페닐)-5-(4-히드록시-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드
0℃에서, 1-(2,4-디클로로-3-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드(0.79 g, 1.66 mmol)를 디클로로메탄 40 ml에 용해시켰다. 삼브롬화붕소(0.32 ml, 3.31 mmol)를 첨가하고, 냉각조를 제거하고, 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 빙수에 주입하고, DCM(x3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 표제의 화합물 0.36 g(47%)을 무색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로-3-플루오로-페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-페닐 에스테르
디클로로메탄(10 ml) 중 1-(2,4-디클로로-3-플루오로-페닐)-5-(4-히드록시-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드(0.36 g, 0.78 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.22 ml, 1.56 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 1-프로판설포닐클로라이드(0.22 g, 1.56 mmol)를 첨가하고, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 DCM(x2)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc 구배)로 정제하여 표제의 화합물 100 mg(23%)을 무색 고체로서 수득하였다. HPLC 80% 순도. 분취 HPLC로 정제하여 표제의 화합물 40 mg을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.50-7.20 (7H, m), 3.57-3.23 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.10-1.80 (6H, m), 1.70-1.50 (2H, m), 1.10 (3H, t)
MS: 591 (M+Na)
HPLC: 97.1%
실시예 21
5-클로로티오펜-2-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르
실시예 1의 단계 F에서와 같이 제조된 1-(2,4-디클로로-페닐)-5-(4-히드록시-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드(100 mg, 0.22 mmol)를 질소 분위기 하에 무수 디클로로메탄(3 ml)에 용해시키고 트리에틸 아민(0.09 ml) 을 첨가하였다. 그 후, 무수 디클로로메탄(2 ml)에 용해된 5-클로로티오펜-2-설포닐 클로라이드(0.54 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하여 20 ml로 만들고, 그 후 물(2 x 5 ml) 및 염수(5 ml)로 세척하였다. 감압 하에 유기층을 농축시켜 오일을 수득하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC(Kromasil C8, 0.1 M 암모늄 아세테이트를 함유한 5∼100% MeCN 수용액)로 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.42-1.50 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 7.04-7.14 (m, 4H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.63 (s, 1H).
MS: 625 (M+1). HPLC: >99% 순도.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112006067552702-PCT00012
    상기 식에서,
    R1은 a) i) 플루오로, ii) NRcRd 기(식 중, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시카르보닐기를 나타내나, 단, Rc 및 Rd 중 하나는 H가 아님) 또는 iii) 1,3-디옥솔란-2-일기 중 하나 이상으로 치환된 C1-3알콕시기, b) i) 플루오로, ii) NRcRd 기(식 중, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시카르보닐기를 나타내나, 단, Rc 및 Rd 중 하나는 H가 아님) 또는 iii) 1,3-디옥솔란-2-일기 중 하나 이상으로 임의로 치환된 C4-6알콕시기, c) 화학식 페닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), d) R5S(O)2O 또는 R5S(O)2NH 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기를 나타내거나 또는 R5는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 각각 임의로 치환된 헤테로아릴기 또는 페닐을 나타냄), e) 화학식 (R6)3Si 기(식 중, R6은 동일하거나 상이할 수 있는 C1-6알킬기를 나타냄), 또는 f) 화학식 RbO(CO)O 기(식 중, Rb는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기를 나타냄)를 나타내고;
    Ra는 할로, C1-3알킬기 또는 C1-3알콕시기를 나타내고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R2는 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 히드록시, 니트로, 시아노 또는 할로를 나타내고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R3은
    a) X-Y-NR7R8 기
    [식 중, X는 CO 또는 SO2이고,
    Y는 없는 것이거나 또는 C1-3알킬기로 임의로 치환된 NH를 나타내고;
    R7 및 R8은 독립적으로
    W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C1-6알킬기;
    W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C3-15시클로알킬기;
    W로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 (C3-15시클로알킬)C1-3알킬렌기;
    -(CH2)r(페닐)s 기(식 중, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, r이 0일 경우 s는 1이고 그 이외의 경우에는 s는 1 또는 2이며, 페닐기는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 독립적으로 치환됨);
    1개의 질소를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 포함하는 포화 5∼8원 복소환기(이 복소환기는 하나 이상의 C1-3알킬기, 히드록시 또는 벤질로 임의로 치환됨);
    -(CH2)tHet 기(식 중, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬렌쇄는 하나 이상의 C1-3알킬기로 임의로 치환되며, Het는 C1-5알킬기, C1-5알콕시기 또는 할로로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 방향족 복소환을 나타내고, 상기 알킬 및 알콕시 기는 하나 이상의 플루오로로 임의로 독립적으로 치환됨)를 나타내거나; 또는
    R7은 H를 나타내고 R8은 상기에 정의된 바와 같거나; 또는
    R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 질소를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 5∼8원 복소환기(이 복소환기는 하나 이상의 C1-3알킬기, 히드록시, 플루오로 또는 벤질로 임의로 치환됨)를 나타냄]; 또는
    b) 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 퓨릴 또는 옥사졸리닐(이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 Z기로 임의로 치환됨)를 나타내고;
    R4는 H, 할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬기, C1-6알콕시기 또는 C1-6알콕시C1-6알킬렌기(이 기는 최대 6개의 탄소 원자를 포함함)를 나타내고, 이들 기 각각은 하나 이상의 플루오로 또는 시아노로 임의로 치환되며;
    Z는 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸설포닐, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 C1-3알킬아미노, C1-3알킬설포닐, C1-3알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C1-3알킬 카르바모일 및 아세틸을 나타내고;
    W는 히드록시, 플루오로, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 아미노, 모노 또는 디 C1-3알킬아미노, C1-6알콕시카르보닐기, 또는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐로부터 선택되는 복소환 아민(이 복소환 아민은 C1-3알킬기 또는 히드록실로 임의로 치환됨)을 나타내며;
    단, 상기 화학식 I의 화합물로부터 1,1-디메틸에틸 [2-[4-[3-[(에틸메틸아미노)카르보닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시]에틸]카르바메이트 및 1,1-디메틸에틸 [2-[4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-피페리디닐카르보닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시]에틸]카르바메이트는 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 상기 a) 단락에 기재된 기를 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA로 표시되는 것인 화합물:
    화학식 IA
    Figure 112006067552702-PCT00013
    상기 식에서,
    R1은 a) 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C4-6알콕시기, b) 화학식 페닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또 는 3개의 기로 임의로 치환됨), c) R5S(O)2O 또는 R5S(O)2NH 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기이거나 또는 R5는 페닐 또는 헤테로아릴기(이 기는 각각 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 Z는 상기에 정의된 바와 같음), d) 화학식 (R6)3Si 기(식 중, R6은 동일하거나 상이할 수 있는 C1-6알킬기를 나타냄), 또는 e) 화학식 RbO(CO)O 기(식 중, Rb는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기를 나타냄)이고;
    Ra는 할로를 나타내고 m은 0, 1 또는 2이고;
    R2a는 클로로를 나타내고;
    R2b는 클로로를 나타내고;
    R2c는 H 또는 플루오로를 나타내고;
    R3은 CONHNR7R8 기(식 중, NR7R8은 피페리디노 또는 모르폴리노를 나타냄)를 나타내거나 또는 R3은 CONHR8 기(식 중, R8은 C1-6알콕시카르보닐기로 임의로 치환된 C5-7시클로알킬기 또는 임의로 치환된 피리딜을 나타냄)를 나타내고;
    R4는 H, C1-3알킬기 또는 할로를 나타낸다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IB로 표시되는 것인 화합물:
    화학식 IB
    Figure 112006067552702-PCT00014
    상기 식에서,
    R1은 a) 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C4-6알콕시기, b) 화학식 페닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), c) R5S(O)2O 또는 R5S(O)2NH 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기이거나 또는 R5는 페닐 또는 헤테로아릴기(이 기는 각각 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 또는 d) 화학식 (R6)3Si 기(식 중, R6은 동일하거나 상이할 수 있는 C1-6알킬기를 나타냄)이고;
    Ra1은 할로 또는 H를 나타내고;
    Ra2는 할로 또는 H를 나타내고;
    R2a는 클로로를 나타내고;
    R2b는 클로로를 나타내고;
    R2c는 할로 또는 H를 나타내고;
    R3은 CONHNR7R8 기(식 중, NR7R8은 피페리디노를 나타냄)를 나타내고;
    R4는 C1-3알킬기를 나타낸다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IC로 표시되는 것인 화합물:
    화학식 IC
    Figure 112006067552702-PCT00015
    상기 식에서,
    R1은 a) 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C4-6알콕시기, 또는 b) R5S(O)2O 기(식 중, R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기를 나타냄)이고;
    R2a는 클로로를 나타내고;
    R2b는 클로로를 나타내고;
    R3은 CONHNR7R8 기(식 중, NR7R8은 피페리디노 또는 모르폴리노를 나타냄)를 나타내고;
    R4는 C1-3알킬기 또는 할로를 나타낸다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 R5S(O)2O 기이고, 여기서 R5는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬기를 나타내는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 플루오로로 치환된 C4-6알콕시기인 화합물.
  8. 부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;
    1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
    프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;
    프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(모르폴린-4-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;
    3,3,3-트리플루오로프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;
    4,4,4-트리플루오로부탄-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;
    프로판-1-설폰산-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-2,6-디플루오로페닐 에스테르;
    프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;
    프로판-1-설폰산 4-[4-브로모-2-(2,4-디클로로페닐)-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;
    메틸 1-{[(1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-{4[(프로필설포닐)옥시]페닐}-1H-피라졸-3-일)카르보닐]아미노}시클로펜탄카르복실레이트;
    탄산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-페닐 에스테르 프로필 에스테르;
    4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 티오펜-2-설포네이트;
    4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 피리딘-3-설포네이트;
    tert-부틸 [2-(4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페녹시)에틸]에틸카르바메이트;
    1-(2,4-디클로로페닐)-5-{4-[2-(에틸아미노)에톡시]페닐}-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복사미드;
    4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 3-메틸부탄-1-설포네이트;
    4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 3,3-디메틸부탄-1-설포네이트;
    4-[1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}카르보닐)-1H-피라졸-5-일]페닐 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포네이트;
    1-(2,4-디클로로페닐)-5-{4-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에톡시]페닐}-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복사미드;
    프로판-1-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로-3-플루오로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;
    5-클로로-티오펜-2-설폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;
    중 하나 이상으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 것인 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 제제.
  11. 비만; 정신병적 장애, 정신분열증 및 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 식욕 감퇴, 거식증, 집중력 장애, 간질 및 관련 병태와 같은 정신 질환; 신경계 질환, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병, 면역계, 심혈관계, 생식계 및 내분비계 질환, 패혈 쇼크, 호흡계 및 위장관계와 관련된 질환과, 장기간의 남용, 중독 및/또는 재발 징후의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도.
  12. 치료를 요하는 환자에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물을 약리학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 비만, 정신 질환, 정신병적 장애, 정신분열증 및 양극성 장애, 불안증, 우울 불안증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 식욕 감퇴, 거식증, 집중력 장애, 간질 및 관련 병태, 신경 계 질환, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및 알츠하이머병, 면역계, 심혈관계, 생식계 및 내분비계 질환, 패혈 쇼크, 호흡계 및 위장관계와 관련된 질환과, 장기간의 남용, 중독 및/또는 재발 징후를 치료하는 방법.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 비만 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.
  14. R1이 a) 하나 이상의 플루오로로 치환된 C1-3알콕시기 또는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C4-6알콕시기 또는 b) 화학식 페닐(CH2)pO- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 또는 c) R5S(O)2O 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 III의 화합물을 각각
    a) 화학식 R9X의 알킬화제(식 중, R9는 하나 이상의 플루오로로 치환된 C1-3알킬기 또는 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C4-6알킬기를 나타내고, X는 이탈기를 나타냄)와 비활성 용매 중에서 염기 존재 하에 -25℃∼150℃의 온도에서 반응시키는 공정; 또는
    b) 화학식 R9X의 알킬화제[식 중, R9는 화학식 페닐(CH2)p- 기(식 중, p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환됨)를 나타내며, X는 이탈기를 나타냄]와 비활성 용매 중에서 염기 존재 하에 -25℃∼150℃의 온도에서 반응시키는 공정; 또는
    c) 화학식 R5SO2L의 설폰화제(식 중, R5는 상기에 정의된 바와 같고, L은 이탈기를 나타냄)와 비활성 용매 중에서 염기 존재 하에 -25℃∼150℃의 온도에서 반응시키는 공정
    을 포함하는 방법:
    화학식 III
    Figure 112006067552702-PCT00016
    (상기 식에서, Ra, R2, R3, R4, m 및 n은 상기에 정의된 바와 같다).
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