KR20080039939A

KR20080039939A - 치료제로서의 피라졸 유도체

Info

Publication number: KR20080039939A
Application number: KR1020087004570A
Authority: KR
Inventors: 마티 알크비스트; 레이펭 쳉; 로버트 룬드크비스트; 헨릭 쇠렌젠
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2005-08-13
Filing date: 2006-08-09
Publication date: 2008-05-07
Also published as: JP2009504717A; IL188759A0; RU2008108179A; CN101282963A; GB0516661D0; AU2006281300A1; EP1915364A1; AR055368A1; BRPI0614626A2; MX2008002065A; WO2007020388A1; ECSP088250A; TW200728300A; ZA200800698B; UY29741A1; CA2619228A1; NO20080372L

Abstract

본 발명은, 1,5-디아릴피라졸-3-카르복스아미드의 염 및 이러한 화합물의 제조 방법, 비만, 정신과적 장애 및 신경계 장애의 치료에서의 상기 화합물의 용도, 상기 화합물의 치료적 사용 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

치료제로서의 피라졸 유도체{PYRAZOLE DERIVATIVES AS THERAPEUTIC AGENTS}

본 발명은 1,5-디아릴피라졸-3-카르복스아미드의 특정 염, 이러한 화합물의 제조 방법, 비만, 정신과적 장애 및 신경계 장애의 치료에서의 상기 화합물의 용도, 상기 화합물의 치료적 사용 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

특정 CB₁ 조절제(길항제 또는 역작용제로 알려짐)가 비만, 정신과적 장애 및 신경계 장애의 치료에 유용하다는 것이 공지되어 있다(WO 01/70700호, EP 658,546호 및 EP 656,354호). 그러나, 개선된 물리화학적 특성 및/또는 DMPK 특성 및/또는 약력학적 특성을 갖는 CB₁ 조절제에 대한 요구가 있다. 항염증 활성을 갖는 피라졸은 WO 95/15316호, WO 96/38418호, WO 97/11704호, WO 99/64415호, EP 418,845호 및 WO 2004050632호에 개시되어 있다. WO 2004050632호는 1,1-디메틸에틸 [2-[4-[3-[(에틸메틸아미노)카르보닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시]에틸]카르바메이트, 5-[4-(2-아미노에톡시)페닐]-N-에틸-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드, 1-[[5-[4-(2-아미노에톡시)페닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]피페리딘 및 1,1-디메틸에틸 [2-[4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-피페 리디닐카르보닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시]에틸]-카르바메이트를 개시한다. WO 2004050632호에 예시된 모든 화합물 및 이의 염은 본 발명의 화합물 청구항의 범위에서 제외된다.

1,5-디아릴피라졸-3-카르복스아미드 유도체는 CB₁ 조절 활성을 갖는 것으로 US 5,624,941호, WO 01/29007호, WO 2004/052864호, WO 03/020217호, US 2004/0119972호, 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 46(4), 642∼645, 2003; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(10), 2393∼2396, 2004; Biochemical Pharmacology, 60(9), 1315∼1323, 2000; Journal of Medicinal Chemistry, 42(4), 769∼776, 1999] 및 미국 특허 출원 공보 US 2003199536호에 개시되어 있다.

공동 계류중인 PCT 출원 PCT/GB2005/000534호는, 1,1-디메틸에틸 [2-[4-[3-[(에틸메틸아미노)카르보닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시]에틸]카르바메이트 및 1,1-디메틸에틸 [2-[4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-피페리디닐카르보닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시]에틸]카르바메이트를 제외한, 하기 화학식 A의 화합물 및 이의 약학적 허용염을 개시한다:

상기 화학식에서,

R¹은 a) i) 플루오로, ii) R^c 및 R^d가 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬기 또는 C₁ _-6 알콕시카르보닐기를 나타내는 NR^cR^d 기(단, R^c 및 R^d 중 하나는 H 이외의 것임) 또는 iii) 1,3-디옥솔란-2-일 기 중 하나 이상으로 치환된 C₁ _-3 알콕시기, b) i) 플루오로, ii) R^c 및 R^d가 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬기 또는 C₁ _-6 알콕시카르보닐기를 나타내는 NR^cR^d 기(단, R^c 및 R^d 중 하나는 H 이외의 것임) 또는 iii) 1,3-디옥솔란-2-일 기 중 하나 이상으로 임의로 치환된 C₄ _-6 알콕시기, c) 화학식 페닐(CH₂)_pO-의 기(여기서 p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환됨), d)R⁵S(O)₂O 또는 R⁵S(O)₂NH 기(여기서 R⁵는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기를 나타내거나, Z로 표시된 1, 2 또는 3 개의 기로 각각 임의로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 기를 나타냄), e) 화학식 (R⁶)₃ Si의 기(여기서 R⁶는 동일하거나 상이할 수 있는 C₁ _-6 알킬기를 나타냄) 또는 f) 화학식 R^bO(CO)O의 기(여기서 R^b는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기를 나타냄)를 나타내고;

R^a는 할로, C₁ _-3 알킬기 또는 C₁ _-3 알콕시기를 나타내며;

m은 0, 1, 2 또는 3이고;

R²는 C₁ _-3 알킬기, C₁ _-3 알콕시기, 히드록시, 니트로, 시아노 또는 할로를 나타내며;

n는 0, 1, 2 또는 3이고;

R³는

a) X-Y-NR⁷R⁸ 기

[여기서 X는 CO 또는 SO₂이고,

Y는 부재하거나 C₁ _-3 알킬기로 임의로 치환된 NH를 나타내며,

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로

W로 표시된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기,

W로 표시된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 C₃ _-15 시클로알킬기,

W로 표시된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 (C₃ _-15 시클로알킬)C₁ _-3 알킬렌기,

-(CH₂)_r(페닐)_s 기(여기서 r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, s는 r이 0인 경우에는 1이며 그 외에는 1 또는 2이고, 페닐기는 Z로 표시된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 독립적으로 치환됨);

1 개의 질소와, 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 함유하는 포화된 5∼8원 복소환 기(여기서 복소환 기는 1 이상의 C₁ _-3 알킬기, 히드록시 또는 벤질로 임의로 치환됨);

-(CH₂)_t Het 기{여기서 t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬렌 사슬은 1 이상의 C_1-3 알킬기로 임의로 치환되며, Het는 C₁ _-5 알킬기, C₁ _-5 알콕시기 또는 할로에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기(여기서 알킬기 및 알콕시기는 1 이상의 플루오로로 임의로 독립적으로 치환됨)로 임의로 치환된 방향족 복소환을 나타냄}

를 나타내거나,

R⁷은 H를 나타내고 R⁸은 상기에 정의된 바와 같거나,

R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 개의 질소와, 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 5∼8원 복소환 기(여기서 복소환 기는 1 이상의 C₁ _-3 알킬기, 히드록시, 플루오로 또는 벤질로 임의로 치환됨)를 나타냄];

또는 b) 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 푸릴 또는 옥사졸리닐(각각 1, 2 또는 3 개의 Z 기로 임의로 치환됨)

을 나타내며;

R⁴는 H, 할로, 히드록시, 시아노, C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기, 또는 최대 6 개의 탄소 원자를 함유하는 C₁ _-6 알콕시 C₁ _-6 알킬렌 기(각각의 기들은 1 이상의 플루오로 또는 시아노로 임의로 치환됨)를 나타내고;

Z는 C₁ _-3 알킬기, C₁ _-3 알콕시기, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술포닐, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 C₁ _-3 알킬아미노, C₁ _-3 알킬술포닐, C₁ _-3 알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C₁ _-3 알킬 카르바모일 및 아세틸을 나타내며;

W는 히드록시, 플루오로, C₁ _-3 알킬기, C₁ _-3 알콕시기, 아미노, 모노 또는 디 C_1-3 알킬아미노, C₁ _-6 알콕시카르보닐기, 또는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐에서 선택되는 복소환 아민(여기서 복소환 아민은 C₁ _-3 알킬기 또는 히드록실로 임의로 치환됨)을 나타낸다.

염은 일반적인 용어들로 PCT/GB2005/000534호에 하기의 방식으로 언급되어 있다: "약학적 허용염"(이러한 염이 가능한 경우)은 약학적으로 허용 가능한 산 및 염기 첨가 염 모두를 포함한다. 화학식 A의 화합물의 적합한 약학적 허용염은, 예를 들어, 충분히 염기성인 화학식 A의 화합물의 산 첨가 염, 예를 들어 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또 는 말레산을 갖는 산 첨가 염; 또는, 예를 들어 충분히 산성인 화학식 A의 화합물의 염, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘 염, 또는 암모늄 염, 또는 유기 염기, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민을 갖는 염이다.

화학식 A의 화합물의 오직 2 가지 특정 염이 PCT/GB2005/000534호에 개시되어 있다. 이들은, 4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 피리딘-3-술포네이트 히드로클로라이드 및 1-(2,4-디클로로페닐)-5-{4-[2-(에틸아미노)에톡시]페닐}-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드이며, 둘 다 본 발명의 청구의 범위에서 제외된다.

본 발명자들은, 약학 제제에 적합한 특성을 갖는 추가의 염을 발견하였다.

약제 조성물의 제조에서, 약제 물질은 편리하게 취급하고 가공할 수 있는 형태인 것이 중요하다. 이는, 상업적으로 실용적인 제조 공정을 취하는 관점에서뿐만 아니라, 차후 활성 화합물을 함유하는 약학 제제를 제조하는 관점에서도 중요하다.

추가로, 약제 조성물의 제조에 있어서, 약물의 신뢰할 수 있고 재생 가능하며 일정한 혈장 농도 프로필이 투여 후에 환자에게 제공되는 것이 중요하다.

활성 성분의 화학적 안정성, 고체 상태 안정성 및 "보관 수명" 또한 매우 중요한 요인이다. 약제 물질 및 이를 함유하는 조성물은 바람직하게는, 활성 성분의 물리화학적 특성(예를 들면 이의 화학 조성, 밀도, 흡습성 및 용해성)에 현저한 변화를 보이지 않으면서, 인지 가능한 소정 시간에 걸쳐 효과적으로 보관할 수 있어 야 한다.

또한, 되도록 화학적으로 순수한 형태의 약물을 제공할 수 있는 것이 역시 중요하다.

당업자는, 일반적으로, 약물을 안정된 형태, 예컨대 안정된 결정형으로 용이하게 얻을 수 있는 경우, 취급의 용이성, 적합한 약학 제제 제조의 용이성 및 더 신뢰할 수 있는 용해성 프로필에 관한 이점이 제공될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

본 발명은

부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;

1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(모르폴린-4-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;

3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;

4,4,4-트리플루오로부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;

프로판-1-술폰산-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-2,6-디플루오로페닐 에스테르;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;

프로판-1-술폰산 4-[4-브로모-2-(2,4-디클로로페닐)-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;

메틸 1-{[(1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-{4[(프로필술포닐)옥시]페닐}-1H-피라졸-3-일)카르보닐]아미노}시클로펜탄카르복실레이트;

탄산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-페닐 에스테르 프로필 에스테르;

4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 티오펜-2-술포네이트;

4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 피리딘-3-술포네이트;

t-부틸 [2-(4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페녹시)에틸]에틸카르바메이트;

4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 3-메틸부탄-1-술포네이트;

4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 3,3-디메틸부탄-1-술포네이트;

1-(2,4-디클로로페닐)-5-{4-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에톡시]페닐}-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복스아미드;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로-3-플루오로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르; 및

5-클로로티오펜-2-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르에서 선택되는 화합물을,

4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 피리딘-3-술포네이트 히드로클로라이드를 제외한, 메탄술포네이트 염(메실레이트 염), 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트 염, 1,2-에탄디술폰산 염, 히드로클로라이드 염 또는 황산수소염의 형태로 제공한다.

특정 측면에서, 본 발명은

부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;

부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(모르폴린-4-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(모르폴린-4-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(모르폴린-4-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 메실레이트;

4,4,4-트리플루오로부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;

4,4,4-트리플루오로부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 메실레이트;

4,4,4-트리플루오로부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트;

4,4,4-트리플루오로부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 황산수소염;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-2,6-디플루오로페닐 에스테르 히드로클로라이드;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-2,6-디플루오로페닐 에스테르 메실레이트;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-2,6-디플루오로페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트;

3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;

3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 메실레이트;

3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트;

3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 황산수소염;

3-메틸부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;

3-메틸부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 메실레이트;

3-메틸부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트;

3,3-디메틸부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;

3,3-디메틸부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 메실레이트;

3,3-디메틸부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 메실레이트;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 황산수소염;

탄산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 프로필 에스테르 히드로클로라이드;

탄산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 프로필 에스테르 메실레이트;

탄산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 프로필 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트;

피리딘-3-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 메실레이트;

피리딘-3-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트

중 하나 이상을 제공한다.

본 발명이 1 초과의 상기 염들의, 하나 또는 임의의 조합물을 포함한다는 것을 이해하게 될 것이다.

본 발명자들은, 본 발명의 특정 화합물이 결정형으로 제조될 수 있다는 이점을 가짐을 발견하였다.

본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명의 화합물이 실질적으로 결정형으로 제공된다.

본 발명의 화합물을 80% 초과의 결정질인 형태로 생성할 수 있음을 발견하긴 하였으나, "실질적으로 결정질"에 본 발명자들은 20% 초과, 바람직하게는 30% 초과, 더 바람직하게는 40% 초과(예를 들면 임의로 50, 60, 70, 80 또는 90% 초과)의 결정질을 포함시킨다.

본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명의 화합물이 부분적 결정형으로도 제공된다. "부분적 결정질"에 본 발명자들은 5%, 또는 5%와 20% 사이의 결정질을 포함시킨다.

결정도(%)는 당업자가 X-선 분말 회절(X-Ray Powder Diffraction; XRPD)을 사용하여 측정할 수 있다. 다른 기술, 예컨대 고체 상태 NMR, FT-IR, Raman 분광법, 시차 주사 열계량법(Differential Scanning Calorimetry; DSC) 및 미세열계량법(microclorimetry)을 사용할 수도 있다.

본 발명의 화합물, 및 특히 본 발명의 결정질 화합물은 PCT/GB2005/000534호에 개시된 화합물과 비교할 경우, 안정성이 개선되었을 수 있다.

용어 "안정성"은 본원에 정의된 바와 같이 화학적 안정성 및 고체 상태 안정성을 포함한다.

"화학적 안정성"으로 본 발명자들은, 본 발명의 화합물을 단리된 형태, 또는 본 발명의 화합물이 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 보조제와 혼합하여 제공되는 제제의 형태(예를 들면 경구용 제형, 예컨대 정제, 캡슐 등)로, 통상 보관 조건 하에서, 화학적 감성(degradation) 또는 분해(decomposition)가 경미한 정도로 보관 가능할 수 있음을 포괄한다.

"고체 상태 안정성"으로 본 발명자들은, 본 발명의 화합물을 단리된 고체 형태, 또는 본 발명의 화합물이 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 보조제와 혼합하여 제공되는 고체 제제의 형태(예를 들면 경구용 제형, 예컨대 정제, 캡슐 등)로, 통상 보관 조건 하에서, 고체 상태 변형[예를 들면 결정화, 재결정화, 고체 상태 상 전이, 수화, 탈수, 용매화(solvatisation) 또는 탈용매화(desolvatisation)]이 경미한 정도로 보관 가능할 수 있음을 포괄한다.

"통상 보관 조건"의 예로, 장기간(즉, 6개월 이상) 동안의, 영하 80∼영상 50℃(바람직하게는 0∼40℃, 더 바람직하게는 실온, 예컨대 15∼30℃)의 온도, 0.1∼2 바(바람직하게는 대기압)의 압력, 5∼95%(바람직하게는 10∼60%)의 상대 습도, 및/또는 460 럭스의 UV/가시 광선에의 노출이 있다. 이러한 조건들 하에서, 본 발명의 화합물은 15% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 특히 5% 미만이 적절하게 화학적으로 감성/분해되거나 고체 상태 변형되는 것으로 발견될 수 있다. 당업자는 온도, 압력 및 상대 습도에 대한 전술한 상한 및 하한이 통상 보관 조건의 극치를 나타내며 이 극치들의 특정 조합(예를 들면 50℃의 온도 및 0.1 바의 압력)이 통상의 보관 동안에는 이뤄지지 않을 것임을 인식할 것이다.

본 발명의 화합물의 염을, 용매 시스템의 존재 또는 부재 하에 결정화하는 것이 가능할 수 있다(예를 들면, 결정화는 용융물로부터 초임계 조건 하에서 일어나거나, 승화에 의해 성취될 수 있음). 그러나, 결정화는 적절한 용매 시스템으로부터 일어나는 것이 바람직하다.

본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명의 화합물을 적절한 용매 시스템으로부터 결정화하는 것을 포함하는, 본 발명의 결정질 화합물의 제조 방법이 제공된다.

결정화 온도 및 결정화 시간은 결정화될 염, 용액 중의 상기 염의 농도 및 사용하는 용매 시스템에 좌우된다.

또한, 결정화는, 예를 들어 본 발명의 적절한 결정질 화합물의 결정을 시딩하거나 하지 않으면서, 표준 기술로 개시 및/또는 실시할 수 있다.

본 발명의 화합물의 상이한 결정형들은, 예를 들어 이하에 기술한 바와 같이 X-선 분말 회절(XRPD) 방법을 사용하여 용이하게 특성화할 수 있다.

특정 결정형을 다른 결정형의 부재 하에 제조한다는 것을 보장하기 위해, 결정화는 바람직하게는 핵을 시딩함 및/또는 핵의 실질적으로 완전한 부재 하에 소정의 결정형의 결정을 시딩함 및/또는 다른 결정형의 결정을 시딩함으로써 실시한다. 적절한 화합물의 종자 결정(seed crystal)은, 예를 들어 적절한 염의 일부 용액으로부터 용매를 서서히 증발시킴으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 기술, 예를 들어 디캔팅(decanting), 여과 또는 원심분리를 사용하여 단리할 수 있다.

화합물은 표준 기술을 사용하여 건조할 수 있다.

본 발명의 화합물의 추가의 정제는, 당업자에게 널리 공지된 기술을 사용하여 실시할 수 있다. 예를 들어 불순물은, 적절한 용매 시스템으로부터 재결정화하여 제거할 수 있다. 재결정화에 적합한 온도 및 시간은, 용액 중의 염의 농도 및 사용하는 용매 시스템에 좌우된다.

본 발명의 화합물이 상기 기술한 바와 같이 결정화되거나 재결정화된 경우, 생성된 염은 전술한 바와 같이 화학적 안정성 및/또는 고체 상태 안정성이 개선된 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은, 더 효능이 있고, 독성이 더 적으며, 더 오래 작용하고, 활성의 범위가 더 넓으며, 더 효험이 있고, 부작용이 더 적으며, 더 용이하게 흡수될 수 있다는 이점, 및/또는 더 양호한 약물동력학적 프로필(예를 들면 더 높은 경구 생체이용률 및/또는 더 낮은 정화치)을 가질 수 있다는 이점, 및/또는 선행 기술에 공지된 화합물보다 기타 유용한 약리학적 특성, 물리적 특성 또는 화학적 특성을 가질 수 있다는 이점이 있다. 본 발명의 화합물은 선행 기술에 공지된 화합물보다 덜 빈번하게 투여할 수 있다는 추가의 이점을 갖는다.

또한, 본 발명의 화합물은, 취급 용이성의 개선을 제공하는 형태라는 이점을 가질 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은, 개선된 화학적 안정성 및/또는 고체 상태 안정성(예를 들면, 흡습성이 더 낮음으로 인한 것을 포함)을 가질 수 있는 형태로 제조될 수 있다는 이점을 갖는다. 따라서, 본 발명의 이러한 화합물은 장기간에 걸친 보관시, 안정된 상태일 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은, 양호한 수율 및 고순도로, 신속하고 편리하며 저비용으로 결정화할 수 있다는 이점을 갖는다.

또한, 본 발명의 화합물이 용매화된 형태, 예를 들어 수화된 형태, 게다가 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있음을 이해하게 될 것이다. 본 발명이 모든 이러한 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태를 포괄함이 이해되어야 한다.

제조 방법

본 발명의 화합물은 하기에 개설한 바와 같이 제조할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이 방법들로 한정되지는 않는다.

염은, PCT/GB2005/000534호 및 본 출원의 실시예 부분에 기술된 바와 같이 제조한 화합물과 적절한 산, 예를 들어 메탄술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 황산 또는 염산을, 비활성 용매, 예를 들어 부탄온에서 0∼100℃ 범위의 온도로 반응시키고 고체 염을 단리함으로써 제조할 수 있다. 상기 염은, 상기 반응 용액을 냉각시킴 및 이 용액에 소정의 생성물을 임의로 시딩함 및/또는 이 용액을 농축함으로써 단리할 수 있다. 임의로 상기 생성물은 역용매를 비활성 용매에서 상기 생성물의 용액에 첨가함으로써 단리할 수 있다. 상기 고체는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 여과 또는 원심분리로 수거할 수 있다.

특히, 메탄술폰산 및 염산의 경우에는 유리 염기에 대해 1 몰 당량의 산이 사용되는 반면, 황산, 1,5-나프탈렌디술폰산 및 1,2-에탄디술폰산의 경우에는 유리 염기에 대해 0.5 몰 당량이 사용된다. 약간 과잉량의 염기성 화합물 또는 산이 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어, 황산의 경우에는 1 몰 당량∼0.5 몰 당량비의 염기가 사용될 수 있다.

표현 "비활성 용매"는 유리 염기 및/또는 산 및/또는 생성물 염을 용해시키거나 부분적으로 용해시키나, 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과, 소정 생성물의 수율에 불리한 영향을 끼치는 방식으로 반응하지는 않는 액체를 가리킨다.

다른 측면에서, 본 발명은

부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-페닐 에스테르;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-2,6-디플루오로페닐 에스테르;

3,3,3-트리플루오로-프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-페닐 에스테르;

3-메틸-부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;

3,3-디메틸부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;

탄산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 프로필 에스테르; 및

피리딘-3-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;

중 하나와

a) 1 몰 당량의 염산 또는

b) 1 몰 당량의 메탄술폰산 또는

c) 0.5 몰 당량의 황산 또는

d) 0.5 몰 당량의 1,5-나프탈렌디술폰산 또는

e) 0.5 몰 당량의 1,2-에탄디술폰산

을 부탄온에서 반응시킴으로써 얻을 수 있는 화합물을 제공한다.

당업자는, 사용하는 몰 당량이, 실험 오차의 범위 내이며 반응물 중 하나의 약간 과잉량, 예를 들어 이론적 당량의 ±10%를 포함할 수 있음을 이해하게 될 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을, 1,1-디메틸에틸 [2-[4-[3-[(에틸메틸아미노)카르보닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시]에틸]카르바메이트 및 1,1-디메틸에틸 [2-[4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-피페리디닐카르보닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시]에틸]카르바메이트를 제외한, 메탄술포네이트 염, 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트 염 또는 1,2-에탄디술폰산 염의 형태로 제공한다:

상기 화학식에서,

R¹은 a) i) 플루오로, ii) R^c 및 R^d가 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬기 또는 C₁ _-6 알콕시카르보닐기를 나타내는 NR^cR^d 기(단, R^c 및 R^d 중 하나는 H 이외의 것임) 또는 iii) 1,3-디옥솔란-2-일 기 중 하나 이상으로 치환된 C₁ _-3 알콕시기, b) i) 플루오로, ii) R^c 및 R^d가 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬기 또는 C₁ _-6 알콕시카르보닐기를 나타내는 NR^cR^d 기(단, R^c 및 R^d 중 하나는 H 이외의 것임) 또는 iii) 1,3-디옥솔란-2-일 기 중 하나 이상으로 임의로 치환된 C₄ _-6 알콕시기, c) 화학식 페닐(CH₂)_pO-의 기(여기서 p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환됨), d) R⁵S(O)₂O 또는 R⁵S(O)₂NH 기(여기서 R⁵는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기를 나타내거나, Z로 표시된 1, 2 또는 3 개의 기로 각각 임의로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 기를 나타냄), e) 화학식 (R⁶)₃ Si의 기(여기서 R⁶는 동일하거나 상이할 수 있는 C₁ _-6 알킬기를 나타냄) 또는 f) 화학식 R^bO(CO)O의 기(여기서 R^b는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기를 나타냄)를 나타내고;

R^a는 할로, C₁ _-3 알킬기 또는 C₁ _-3 알콕시기를 나타내며;

m은 0, 1, 2 또는 3이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

R³는

a) X-Y-NR⁷R⁸ 기

[여기서 X는 CO 또는 SO₂이고,

Y는 부재하거나 C_1-3 알킬기로 임의로 치환된 NH를 나타내며,

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로

W로 표시된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 C_1-6 알킬기,

W로 표시된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 C_3-15 시클로알킬기,

W로 표시된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 (C_3-15 시클로알킬)C_1-3 알킬렌기,

를 나타내거나,

R⁷은 H를 나타내고 R⁸은 상기에 정의된 바와 같거나,

을 나타내며;

약학적 제조

본 발명의 화합물은 통상적으로, 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하를 통해 또는 다른 주사 가능한 방식으로, 구강, 직장, 질, 경피 및/또는 경비 경로로 및/또는 흡입을 통해, 약학적으로 허용 가능한 제형으로, 활성 성분 또는 약학적으로 허용 가능한 추가 염을 포함하는 약학 제제의 형태로 투여될 것이다. 치료할 장애와 환자, 그리고 투여의 경로에 따라, 조성물은 가변적인 투여량으로 투여될 수 있다.

인간의 치료법에서 본 발명의 화합물의 적합한 1일 투여량은 약 0.001∼10 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.01∼1 mg/kg(체중)이다.

경구용 제제는 바람직하게는 특히, 0.5 mg∼500 mg 범위, 예를 들어 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg 및 250 mg의 활성 화합물 투여량을 제공하기 위해 당업자에게 공지된 방법으로 제형화할 수 있는 정제 또는 캡슐이다.

본 발명의 추가의 측면에 따라, 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 및/또는 담체와 혼합된, 본 발명의 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 함유하는 약학 제제가 또한 제공된다.

약리학적 특성

화학식 (I)의 화합물은, 비만 또는 과체중화의 치료(예를 들면, 체중 감량의 촉진 및 체중 감량의 유지), 체중 증가(예를 들면, 약물 유발성 또는 금연 후 오는 체중 증가)의 예방, 식욕 및/또는 포만감, 섭식 장애(예를 들면 폭식, 식욕 부진, 다식증 및 강박적 섭식 섭식), 중독(craving)(약물, 담배, 알콜, 임의의 식욕을 돋우는 다량영양소 또는 비필수 식품에 대한 중독)의 조절, 정신과적 장애, 예컨대 정신병적 장애 및/또는 기분 장애, 정신분열증 및 분열 정동성 장애, 양극성 장애, 불안, 불안 우울 장애(anxio-depressive disorder), 우울증, 조병, 강박 장애, 충동 조절 장애(예를 들면, Gilles de la Tourette 증후군), ADD/ADHD와 같은 주의력 장애, 스트레스, 및 신경계 장애, 예컨대 치매 및 인식 기능 장애 및/또는 기억 기능 장애[예를 들면, 건망증, 알츠하이머병, 피크병, 노인성 치매(dementia of ageing), 혈관성 치매, 경도 인지 장애, 연령 연관성 인식 저하, 및 경도 노인성 치매], 신경계 및/또는 신경퇴행성 장애(예를 들면 다발성 경화증, 레이노 증후군, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병 및 알츠하이머병), 탈수초화 관련 장애, 신경염증성 장애(예를 들면, 길랭 바레 증후군)의 치료에 유용하다.

또한, 상기 화합물은, 의존 장애와 중독 장애 및 행동(예를 들면, 알콜 및/또는 약물 남용, 병적 도박, 도벽), 약물 금단 장애(예를 들면, 지각 장애를 수반하거나 수반하지 않는 알콜 금단; 알콜 금단 섬망; 암페타민 금단; 코카인 금단; 니코틴 금단; 오피오이드 금단; 지각 장애를 수반하거나 수반하지 않는 진정 작용성, 최면성 또는 불안 완화성 금단; 진정 작용성, 최면성 또는 불안 완화성 금단 섬망; 및 기타 물질에 기인한 금단 증상), 알콜 및/또는 약물 유발성 기분, 금단 중에 발병된 불안 및/또는 수면 장애, 및 알콜 및/또는 약물 재발의 예방 또는 치료에 잠재적으로 유용하다.

또한, 상기 화합물은, 신경계 기능 장애, 예컨대 긴장이상, 운동장애, 정좌불능증, 진전 및 경직의 예방 또는 치료, 척수 손상, 신경장애, 편두통, 불면증 장애, 수면 장애(예를 들면, 신경증 수면 구조, 수면성 무호흡, 폐쇄성 수면 무호흡, 수면성 무호흡 증후군), 통증 장애, 두개골 외상의 치료에 잠재적으로 유용하다.

또한, 상기 화합물은, 면역성, 심장 혈관 장애[예를 들면 아테롬성 동맥 경화증, 동맥 경화증, 협심증, 불규칙한 심박동, 및 부정맥, 울형성 심부전, 관상 동맥 질환, 심장병, 고혈압)의 치료, 좌심실 비대, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 말초 혈관 질환, 혈관계의 전신성 염증, 패혈성 쇼크, 발작, 뇌졸중, 뇌경색, 대뇌 허혈, 뇌혈전, 뇌색전증, 뇌출혈, 대사 장애(예를 들면, 총 제지방 질량의 백분율에 따라 감소된 대사 작용 또는 휴식기 대사량의 감소를 보이는 질환, 진성 당뇨병, 이상지질혈증, 지방간, 통풍, 과콜레스테롤혈, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고뇨산혈증, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 인슐린 저항, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 증후군 X, 비만성 저환기 증후군(피크위크 증후군), 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 낮은 HDL- 및/또는 높은 LDL-콜레스테롤 수치, 낮은 아디포넥틴 수치], 생식계 장애 및 내분비 장애[예를 들면, 남성 성선기능저하증의 치료, 불임의 치료 또는 피임, 월경 이상/월경불순, 다낭성 난소 질환, 여성의 성기능과 생식 기능 장애 및 남성의 성기능과 생식 기능 장애(발기 부전), GH 결핍증(GH-deficient subject), 여성 다모증, 정상적 변형 저신장] 및 호흡기계 관련 질환(예를 들면, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환)과 위장관계 관련 질환[예를 들면, 위장관 운동 또는 장운동(intestinal propulsion)의 기능 장애, 설사, 구토, 오심, 담낭 질환, 담석증, 비만 관련 위 식도 역류, 궤양]의 예방 및 치료에 잠재적으로 유용하다.

또한, 상기 화합물은, 피부 질환, 암(예를 들면 결장, 직장, 전립선, 유방, 난소, 자궁 내막, 자궁 경부, 담낭, 담관), 두개인두종, 프라더 윌리 증후군, 터너 증후군, 프뢸리히 증후군, 녹내장, 전염병, 요로 질환 및 염증성 장애(예를 들면 변형성 관절염, 염증, 바이러스성 뇌수막염의 염증성 후유증, 골관절염) 및 정형외과적 장애의 치료에서 제제로서 잠재적으로 유용하다. 또한, 상기 화합물은 (식도) 이완 불능의 치료에서 제제로서 잠재적으로 유용하다.

다른 측면에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한, 이전에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은, 비만 또는 과체중화의 치료 또는 예방(예를 들면, 체중 감량의 촉진 및 체중 감량의 유지), 체중 증가(예를 들면, 약물 유발성 또는 금연 후 오는 체중 증가)의 예방, 식욕 및/또는 포만감, 섭식 장애(예를 들면, 폭식, 식욕 부진, 다식증 및 강박적 섭식), 중독(약물, 담배, 알콜, 임의의 식욕을 돋우는 다량영양소 또는 비필수 식품에 대한 중독)의 조절, 정신과적 장애, 예컨대 정신병적 장애 및/또는 기분 장애, 정신분열증 및 분열 정동성 장애, 양극성 장애, 불안, 불안 우울 장애, 우울증, 조병, 강박 장애, 충동 조절 장애(예를 들면, Gilles de la Tourette 증후군), ADD/ADHD와 같은 주의력 장애, 스트레스, 및 신경계 장애, 예컨대 치매 및 인식 기능 장애 및/또는 기억 기능 장애(예를 들면, 건망증, 알츠하이머병, 피크병, 노인성 치매, 혈관성 치매, 경도 인지 장애, 연령 연관성 인식 저하, 및 경도 노인성 치매), 신경계 및/또는 신경퇴행성 장애(예를 들면 다발성 경화증, 레이노 증후군, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병 및 알츠하이머병), 탈수초화 관련 장애, 신경염증성 장애(예를 들면, 길랭 바레 증후군)의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은, 의존 및 중독성 장애와 행동(예를 들면, 알콜 및/또는 약물 남용, 병적 도박, 도벽), 약물 금단 장애(예를 들면, 지각 장애를 수반하거나 수반하지 않는 알콜 금단; 알콜 금단 섬망; 암페타민 금단; 코카인 금단; 니코틴 금단; 오피오이드 금단; 지각 장애를 수반하거나 수반하지 않는 진정 작용성, 최면성 또는 불안 완화성 금단; 진정 작용성, 최면성 또는 불안 완화성 금단 섬망; 및 기타 물질에 기인한 금단 증상), 알콜 및/또는 약물 유발성 기분, 금단 중에 발병된 불안 및/또는 수면 장애, 및 알콜 및/또는 약물 재발의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은, 신경계 기능 장애, 예컨대 긴장이상, 운동장애, 정좌불능증, 진전 및 경직의 치료 또는 예방, 척수 손상, 신경장애, 편두통, 불면증 장애, 수면 장애(예를 들면, 신경증 수면 구조, 수면성 무호흡, 폐쇄성 수면 무호흡, 수면성 무호흡 증후군), 통증 장애, 두개골 외상의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은, 면역성, 심장 혈관 장애(예를 들면, 아테롬성 동맥 경화증, 동맥 경화증, 협심증, 불규칙한 심박동, 및 부정맥, 울형성 심부전, 관상 동맥 질환, 심장병, 고혈압)의 치료 또는 예방, 좌심실 비대, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 말초 혈관 질환, 혈관계의 전신성 염증, 패혈성 쇼크, 발작, 뇌졸중, 뇌경색, 대뇌 허혈, 뇌혈전, 뇌색전증, 뇌출혈, 대사 장애(예를 들면, 총 제지방 질량에 백분율에 따라 감소된 대사 작용 또는 휴식기 대사량의 감소를 보이는 질환, 진성 당뇨병, 이상지질혈증, 지방간, 통풍, 과콜레스테롤혈, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고뇨산혈증, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 인슐린 저항, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 증후군 X, 비만성 저환기 증후군(피크위크 증후군), 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 낮은 HDL- 및/또는 높은 LDL-콜레스테롤 수치, 낮은 아디포넥틴 수치), 생식계 장애 및 내분비 장애(예를 들면, 남성 성선기능저하증의 치료, 불임의 치료 또는 피임, 월경 이상/월경불순, 다낭성 난소 질환, 여성의 성기능과 생식 기능 장애 및 남성의 성기능과 생식 기능 장애(발기 부전), GH 결핍증, 여성 다모증, 정상적 변형 저신장) 및 호흡기계 관련 질환(예를 들면, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환)과 위장관계 관련 질환(예를 들면, 위장관 운동 또는 장운동의 기능 장애, 설사, 구토, 오심, 담낭 질환, 담석증, 비만 관련 위 식도 역류, 궤양)의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은, 피부 질환, 암(예를 들면 결장, 직장, 전립선, 유방, 난소, 자궁 내막, 자궁 경부, 담낭, 담관), 두개인두종, 프라더 윌리 증후군, 터너 증후군, 프뢸리히 증후군, 녹내장, 전염병, 요로 질환 및 염증성 장애(예를 들면 변형성 관절염, 염증, 바이러스성 뇌수막염의 염증성 후유증, 골관절염) 및 정형외과적 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

더 추가의 측면에서, 본 발명은 약리학적 유효량의 본 발명의 화합물을, 비만 또는 과체중화의 예방 또는 치료(예를 들면, 체중 감량의 촉진 및 체중 감량의 유지), 체중 증가(예를 들면, 약물 유발성 또는 금연 후 오는 체중 증가)의 예방, 식욕 및/또는 포만감, 섭식 장애(예를 들면 폭식, 식욕 부진, 다식증 및 강박적 섭식), 중독(약물, 담배, 알콜, 임의의 식욕을 돋우는 다량영양소 또는 비필수 식품에 대한 중독)의 조절, 정신과적 장애, 예컨대 정신병적 장애 및/또는 기분 장애, 정신분열증 및 분열 정동성 장애, 양극성 장애, 불안, 불안 우울 장애, 우울증, 조병, 강박 장애, 충동 조절 장애(예를 들면, Gilles de la Tourette 증후군), ADD/ADHD와 같은 주의력 장애, 스트레스, 및 신경계 장애, 예컨대 치매 및 인식 기능 장애 및/또는 기억 기능 장애(예를 들면, 건망증, 알츠하이머병, 피크병, 노인성 치매, 혈관성 치매, 경도 인지 장애, 연령 연관성 인식 저하, 및 경도 노인성 치매), 신경계 및/또는 신경퇴행성 장애(예를 들면 다발성 경화증, 레이노 증후군, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병 및 알츠하이머병), 탈수초화 관련 장애, 신경염증성 장애(예를 들면, 길랭 바레 증후군)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

더 추가의 측면에서 본 발명은 약리학적 유효량의 본 발명의 화합물을, 의존 및 중독성 장애와 행동(예를 들면, 알콜 및/또는 약물 남용, 병적 도박, 도벽), 약물 금단 장애(예를 들면, 지각 장애를 수반하거나 수반하지 않는 알콜 금단; 알콜 금단 섬망; 암페타민 금단; 코카인 금단; 니코틴 금단; 오피오이드 금단; 지각 장애를 수반하거나 수반하지 않는 진정 작용성, 최면성 또는 불안 완화성 금단; 진정 작용성, 최면성 또는 불안 완화성 금단 섬망; 및 기타 물질에 기인한 금단 증상), 알콜 및/또는 약물 유발성 기분, 금단 중에 발병된 불안 및/또는 수면 장애, 및 알콜 및/또는 약물 재발의 예방 또는 치료를 위해, 본 발명의 화합물이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

더 추가의 측면에서, 본 발명은 약리학적 유효량의 본 발명의 화합물을, 신경계 기능 장애, 예컨대 긴장이상, 운동장애, 정좌불능증, 진전 및 경직의 예방 또는 치료, 척수 손상, 신경장애, 편두통, 불면증 장애, 수면 장애(예를 들면, 신경증 수면 구조, 수면성 무호흡, 폐쇄성 수면 무호흡, 수면성 무호흡 증후군), 통증 장애, 두개골 외상의 치료를 위해, 본 발명의 화합물이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

더 추가의 측면에서, 본 발명은 약리학적 유효량의 본 발명의 화합물을, 면역성, 심장 혈관 장애(예를 들면, 아테롬성 동맥 경화증, 동맥 경화증, 협심증, 불규칙한 심박동, 및 부정맥, 울형성 심부전, 관상 동맥 질환, 심장병, 고혈압의 예방 또는 치료, 좌심실 비대, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 말초 혈관 질환, 혈관계의 전신성 염증, 패혈성 쇼크, 발작, 뇌졸중, 뇌경색, 대뇌 허혈, 뇌혈전, 뇌색전증, 뇌출혈, 대사 장애(예를 들면, 총 제지방 질량의 백분율에 따라 감소된 대사 작용 또는 휴식기 대사량의 감소를 보이는 질환, 진성 당뇨병, 이상지질혈증, 지방간, 통풍, 과콜레스테롤혈, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고뇨산혈증, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 인슐린 저항, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 증후군 X, 비만성 저환기 증후군(피크위크 증후군), 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 낮은 HDL- 및/또는 높은 LDL-콜레스테롤 수치, 낮은 아디포넥틴 수치), 생식계 장애 및 내분비 장애(예를 들면, 남성 성선기능저하증의 치료, 불임의 치료 또는 피임, 월경 이상/월경불순, 다낭성 난소 질환, 여성의 성기능과 생식 기능 장애 및 남성의 성기능과 생식 기능 장애(발기 부전), GH 결핍증, 여성 다모증, 정상적 변형 저신장) 및 호흡기계 관련 질환(예를 들면, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환)과 위장관계 관련 질환(예를 들면, 위장관 운동 또는 장운동의 기능 장애, 설사, 구토, 오심, 담낭 질환, 담석증, 비만 관련 위 식도 역류, 궤양)의 예방 및 치료를 위해, 본 발명의 화합물이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

더 추가의 측면에서, 본 발명은 약리학적 유효량의 본 발명의 화합물을, 피부 질환, 암(예를 들면 결장, 직장, 전립선, 유방, 난소, 자궁 내막, 자궁 경부, 담낭, 담관), 두개인두종, 프라더 윌리 증후군, 터너 증후군, 프뢸리히 증후군, 녹내장, 전염병, 요로 질환 및 염증성 장애(예를 들면, 변형성 관절염, 염증, 바이러스성 뇌수막염의 염증성 후유증, 골관절염) 및 정형외과적 장애의 예방 또는 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 비만 또는 과체중화의 치료(예를 들면, 체중 감량의 촉진 및 체중 감량의 유지), 체중 증가(예를 들면, 재순환성, 약물 유발성 또는 금연 후 오는 체중 증가)의 예방 또는 반전, 식욕 및/또는 포만감, 섭식 장애(예를 들면 폭식, 식욕 부진, 다식증 및 강박적 섭식), 중독(약물, 담배, 알콜, 임의의 식욕을 돋우는 다량영양소 또는 비필수 식품에 대한 중독)의 조절에 특히 적합하다.

화학식 (I)의 화합물은 비만, 정신과적 장애, 예컨대 정신병적 장애, 정신분열증, 양극성 장애, 불안, 불안 우울 장애, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 식욕 부진, 다식증, ADHD와 같은 주의력 장애, 간질, 및 관련 질환, 및 신경계 장애, 예컨대 치매, 신경계 장애(예를 들면, 다발성 경화증), 레이노 증후군, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병 및 알츠하이머병의 치료에 유용하다. 또한, 상기 화합물은 면역 장애, 심혈관 장애, 생식계 장애 및 내분비 장애, 패혈성 쇼크 및 호흡기계 관련 질환과 위장관계 관련 질환(예를 들면 설사)의 치료에 잠재적으로 유용하다. 또한, 상기 화합물은, 장기간의 남용, 중독 및/또는 재발 징후의 치료, 예를 들면 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 의존의 치료 및/또는 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 금단 증상의 치료에서 제제로서 잠재적으로 유용하다. 또한, 상기 화합물은, 통상적으로 금연에 수반하여 일어나는 체중 증가를 방지할 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한, 이전에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다.

추가의 측면에서, 본 발명은 비만, 정신과적 장애, 예컨대 정신병적 장애, 정신분열증, 양극성 장애, 불안, 불안 우울 장애, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 식욕 부진, 다식증, ADHD와 같은 주의력 장애, 간질, 및 관련 질환, 신경계 장애, 예컨대 치매, 신경계 장애(예를 들면 다발성 경화증), 파킨슨병, 헌팅톤 무도병 및 알츠하이머병, 면역 장애, 심혈관 장애, 생식계 장애 및 내분비 장애, 패혈성 쇼크, 호흡기계 관련 질환과 위장관계 관련 질환(예를 들면 설사), 및 장기간의 남용, 중독 및/또는 재발 징후의 치료 또는 예방, 예를 들면 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 의존의 치료 및/또는 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 금단 증상의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

더 추가의 측면에서, 본 발명은, 약리학적 유효량의 본 발명의 화합물을, 하기의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만, 정신과적 장애, 예컨대 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증 및 양극성 장애, 불안, 불안 우울 장애, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 식욕 부진, 다식증, ADHD와 같은 주의력 장애, 간질, 및 관련 질환, 신경계 장애, 예컨대 치매, 신경계 장애(예를 들면 다발성 경화증), 파킨슨병, 헌팅톤 무도병 및 알츠하이머병, 면역 장애, 심혈관 장애, 생식계 장애 및 내분비 장애, 패혈성 쇼크, 호흡기계 관련 질환과 위장관계 관련 질환(예를 들면 설사), 및 장기간의 남용, 중독 및/또는 재발 징후의 치료 방법, 예를 들면 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 의존의 치료 방법 및/또는 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편제 등) 금단 증상의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은, 예를 들면 식욕 및 체중의 감소, 체중 감량의 유지 및 재순환의 예방에 의한, 비만의 치료에 특히 적합하다.

또한, 본 발명의 화합물은 약물 유발성 체중 증가, 예를 들면 항정신병(신경 이완성) 치료(들)로 인한 체중 증가를 예방하거나 반전시키는 데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 금연과 연관된 체중 증가를 예방하거나 반전시키는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 청소년 또는 청년 환자 집단에서 상기 적응증을 치료하는 데 사용하기에 적합하다.

또한, 본 발명의 화합물은 골 질량 및 골 소실의 조절에 사용하기에 적합할 수 있으며, 따라서 골다공증 및 다른 골 질환의 치료에 유용하다.

병용 요법

본 발명의 화합물은, 대사량, 해당 작용, 포도당 신합성, 당원 분해, 지방 분해, 지방 생합성, 지방 흡수, 지방 저장, 지방 배출, 공복 및/또는 포만감 및/또는 중독 기작, 식욕/욕구, 음식물 섭취, 또는 G-I 운동성에 영향을 주는, 비만의 치료에 유용한 다른 치료제, 예컨대 다른 항비만 약물과 조합할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비만과 연관된 장애, 예컨대 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 당뇨병, 수면성 무호흡, 천식, 심장 장애, 아테롬성 동맥 경화증, 대혈관 및 소혈관 질환, 간 지방증, 암, 관절 장애, 및 담낭 장애의 치료에서 유용한 다른 치료제와 더 조합할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 혈압을 낮추거나 LDL:HDL의 비율을 감소시키는 다른 치료제 또는 LDL-콜레스테롤의 순환 수준을 감소시키는 제제와 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 진성 당뇨병을 가진 환자에서 본 발명의 화합물은 소혈관병증과 관련된 합병증을 치료하는 데 사용되는 치료제와 조합할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비만과 이에 연관된 합병증, 즉 대사 증후군 및 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 다른 치료제와 함께 사용될 수 있으며, 상기 치료제에는 비구아니드 약물, 인슐린(합성 인슐린 유사체) 및 경구용 항과혈당제(이들은 섭취 당 조절제 및 알파-글루코시다제 억제제로 분류됨)가 포함된다.

본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용염은 PPAR 조절제와 함께 투여될 수 있다. PPAR 조절제는 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 또는 약학적 허용염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 이의 전구약물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 약학적 허용염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 이의 전구약물은 업계에 널리 공지되어 있다.

또한, 본 발명의 조합물은 술포닐우레아와 함께 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 콜레스테롤 저하제와 조합한 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 출원에 언급하는 콜레스테롤 저하제에는 HMG-CoA 환원 효소(3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 환원 효소)의 억제제가 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 상기 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 스타틴인 것이 적합하다.

본 출원에서, 용어 "콜레스테롤 저하제"는 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 화학적 변형, 예컨대 활성이거나 비활성인 에스테르, 전구약물 및 대사 산물을 역시 포함한다.

또한, 본 발명은 회장 담즙산 수송 시스템의 억제제(IBAT 억제제)와 조합한 본 발명의 화합물을 포함한다. 또한, 본 발명은 담즙산 결합 수지와 조합한 본 발명의 화합물을 포함한다.

또한, 본 발명은 담즙산 격리제, 예를 들어 콜레스티폴 또는 콜레스티라민 또는 콜레스타겔와 조합한 본 발명의 화합물을 포함한다.

본 발명의 추가의 다른 측면에 따라 병용 치료가 제공되며, 이 병용 치료는, 이러한 치료법이 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에게, 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 사용하는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 투여하는 것과, 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 사용하는 하기에서 선택되는 제제 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물을 상기 투여와 동시에, 연속적으로 또는 별개로 투여하는 것을 포함한다:

CETP(콜레스테릴 에스테르 수송 단백질) 억제제;

콜레스테롤 흡수 길항제;

MTP(마이크로솜 수송 단백질) 억제제;

서방 및 조합 생성물을 포함하는 니코틴산 유도체;

피토스테롤 화합물;

프로부콜;

항응혈제;

오메가-3 지방산;

다른 항비만 화합물, 예를 들어 시부트라민, 펜터민, 올리스타트, 부프로피온, 에페드린, 티록신;

항고혈압 화합물, 예를 들어 안지오텐신 전환 효소(Angiotensin Converting Enzyme; ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 아드레날린성 차단제, 알파 아드레날린성 차단제, 베타 아드레날린성 차단제, 혼합형 알파/베타 아드레날린성 차단제, 아드레날린성 흥분제, 칼슘 채널 차단제, AT-1 차단제, 염분 배설제, 이뇨제 또는 혈관 확장제;

멜라닌 농축 호르몬(Melanin Concentrating Hormone; MCH) 조절제;

NPY 수용체 조절제;

오렉신 수용체 조절제;

포스포이노시티드 의존성 단백질 키나제(phosphoinositide-dependent protein kinase; PDK) 조절제; 또는

핵 수용체의 조절제, 예를 들어 LXR, FXR, RXR, GR, ERRα, β, PPARα, β, γ 및 ROR알파;

모노아민 전달 조절제, 예를 들어 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor; SSRI), 노르아드레날린 재흡수 억제제(noradrenaline reuptake inhibitor; NARI), 노르아드레날린/세로토닌 재흡수 억제제(noradrenaline serotonin reuptake inhibitor; SNRI), 모노아민 산화효소 억제제(monoamine oxidase inhibitor; MAOI), 삼환식 항우울제(Tricyclic Antidepressive Agent; TCA), 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항울제(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant; NaSSA);

항정신병제, 예를 들어 올란자핀 및 클로자핀;

세로토닌 수용체 조절제;

렙틴/렙틴 수용체 조절제;

그렐린/그렐린 수용체 조절제;

DPP-IV 억제제.

본 발명의 추가의 다른 측면에 따라, 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 사용하는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 투여하는 것과, 초저열량 식사요법(Very Low Calorie Diet; VLCD) 또는 저열량 식사요법(Low Calorie Diet; LCD)을 상기 투여와 동시에, 연속적으로 또는 별개로 실시하는 것을 포함하는 병용 치료가 제공된다.

따라서 본 발명의 추가의 양태에서, 비만 및 이에 연관된 합병증의 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에서, 비만 및 이에 연관된 합병증을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 동물에 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 투여하는 것과, 이 병용 단락에 기술된 다른 부류의 화합물 중 하나로부터의 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물을 상기 투여와 동시에, 연속적으로 또는 별개로 투여하는 것을 포함한다.

따라서 본 발명의 추가의 양태에서, 고지혈증의 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에서, 고지혈증을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 동물에 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 투여하는 것과, 이 병용 단락에 기술된 다른 부류의 화합물 중 하나로부터의 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물을 상기 투여와 동시에, 연속적으로 또는 별개로 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 및 이 병용 단락에 기술된 다른 부류의 화합물들 중 하나로부터의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물과 함께, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 및 이 병용 단락에 기술된 다른 부류의 화합물들 중 하나로부터의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따라,

a) 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 제1 단위 제형;

b) 이 병용 단락에 기술된 다른 부류의 화합물들 중 하나로부터의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물의 제2 단위 제형; 및

c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하는 용기 수단

을 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따라,

a) 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 그리고 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체의 제1 단위 제형;

c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하는 용기 수단

을 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따라, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 비만 및 이에 연관된 합병증의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 및 이 병용 단락에 기술된 다른 화합물들 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물의 용도가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따라, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 고지혈증의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 및 이 병용 단락에 기술된 다른 화합물들 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따라, 병용 치료가 제공되며, 이 병용 치료는 이러한 치료법이 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에게, 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 사용하는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 투여하는 것과, 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 사용하는 유효량의 이 병용 단락에 기술된 다른 화합물들 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 전구약물을 상기 투여와 동시에, 연속적으로 또는 별개로 투여하는 것을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물은 비만과 연관된 장애 또는 질병(예컨대 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 내당능 장애, 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 비알콜성 지방간염, 골관절염 및 일부 암) 및 정신과적 및 신경계 질병의 치료에 유용한 치료제와 조합할 수도 있다.

비만 및 과체중화의 의학적으로 허용된 정의가 있음을 이해하게 될 것이다. 환자는, 예를 들어, 체중(킬로그램)을 신장(미터) 제곱으로 나누어서 계산하는 체질량지수(Body Mass Index; BMI)를 측정하고, 그 결과를 상기 정의와 비교함으로써 판정할 수 있다.

약리학적 활성

본 발명의 화합물은 CB1 유전자의 수용체 생성물에 대해 활성이다. 중추 신경계 카나비노이드 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력은, 문헌(Devane et al, Molecular Pharmacology, 1988, 34,605)에 기술된 방법 또는 WO01/70700호 또는 EP 656354호에 기술된 방법에서 입증 가능하다.

별법으로, 시험은 하기와 같이 실시할 수 있다.

CB1 유전자가 안정되게 형질도입된 세포로부터 제조한 막(membrane) 10 ㎍을 200 ㎕의 100 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, 50 mM HEPES(pH 7.4), 1 mM DTT, 0.1% BSA 및 100 μM GDP에 현탁하였다. 이것에, EC80 농도의 작용제(CP55940), 소정 농도의 실험 화합물 및 0.1 μCi [³⁵S]-GTPγS를 첨가하였다. 반응이 30℃에서 45 분간 진행되게 두었다. 이어서 샘플들을 세포 수집기를 사용하여 GF/B 여과기로 옮기고, 세정 완충액(50 mM Tris (pH 7.4), 5mM MgCl₂, 50mM NaCl)으로 세정하였다. 이어서, 여과기를 섬광제(scintilant)로 덮고 여과기에 의해 보유된 [³⁵S]-GTPγS의 양을 세었다.

활성은 모든 리간드의 부재 하에(최소 활성) 또는 EC80 농도의 CP55940의 존재 하에(최대 활성) 측정한다. 이 활성들을 각각 0% 및 100% 활성으로 설정한다. 신규한 리간드의 여러 가지 농도에서, 활성을 최대 활성의 백분율로서 계산하고, 플롯한다. 데이터는 수학식 y=A+((B-A)/1+((C/x)

D))를 사용하여 맞추고, IC50 값은 사용하는 조건 하에 결합하는 GTPγS의 최대 억제의 절반을 얻기 위해 필요한 농도로서 측정한다.

본 발명의 화합물은 CB1 수용체(IC50 < 1 마이크로몰)에서 활성이다. 가장 바람직한 화합물은 IC50가 200 나노몰 미만이다.

본 발명의 화합물은 선택적 CB1 길항제 또는 역작용제로 여겨진다. 효능, 선택성 프로필 및 부작용 성향은, 가정의 CB1 길항 특성/역작용 특성을 갖는, 지금까지 공지된 화합물의 임상적 유용성을 한정할 수 있다. 이 점에 있어서, 위장성 및/또는 심장 혈관성 작용 모델에서의 본 발명의 화합물의 전임상 평가는, 이들이 대표적인 참조 CB1 길항제/역작용제에 비해 유의적인 이점을 제공함을 지적한다.

본 발명의 화합물은, 대표적인 참조 CB1 길항제/역작용제에 비해, 효능, 선택성 프로필, 생체이용률, 혈장의 반감기, 혈액 뇌 투과성, 혈장 단백질 결합(예를 들어, 약물의 더 높은 유리 분획) 또는 용해성에 관해 추가의 이로움을 제공할 수 있다.

비만 및 관련 질환의 치료에서의 본 발명의 화합물의 유용성은, 카페테리아 식사 유발성(cafeteria diet-induced) 비만 마우스의 체중 감량에 의해 입증된다. 암컷 C57Bl/6J 마우스를, 고열량 '카페테리아' 식품(소프트 초콜릿/코코아형 패스트리, 초콜릿, 기름진 치즈 및 누가) 및 표준 실험 음식물에 8∼10주간 무제한 접근하게 하였다. 이어서 시험할 화합물을, 최소 5일간 하루에 1회 전신에 투여하고(iv, ip, sc 또는 po), 마우스의 체중을 날마다 모니터링하였다. 동시에 비만증의 평가를, 기준선에서 및 연구의 종료시 DEXA 화상 진찰로 실시하였다. 비만 관련 혈장 마커의 변화를 시험하기 위해, 혈액 샘플링을 또한 실시하였다.

약어

AcOH 아세트산

DCM 디클로로메탄

DMF 디메틸포름아미드

DEA 디에틸아민

DIEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

EtOAc 아세트산에틸

Et₃N 트리에틸아민

Ex 또는 EX 실시예

LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드

LiHMDSA 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 비스(트리메틸실릴)아미드

MEK 메틸 에틸 케톤

MeOH 메탄올

MeCN 아세트니트릴

NMM 4-메틸모르폴린

NMP N-메틸피롤리돈

rt 또는 RT 실온

TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

t 3중선

s 단일선

d 2중선

q 4중선

qvint 5중선

m 다중선

br 넓음

bs 넓은 단일선

dm 다중 2중선

bt 넓은 3중선

dd 2중 2중선

일반적인 실험 절차

질량 스펙트럼은, 기학상으로 보조된 전기분무 인터페이스(LC-MS)를 구비한 Micromass ZQ 단일 4중극 또는 Micromass LCZ 단일 4중극 질량 분광계에서 기록하였다. ¹H NMR 측정은 Varian Mercury 300 또는 Varian Inova 500에서 각각 300 및 500 MHz의 ¹H 주파수로 작동하면서 실시하였다. 화학적 이동은 CDCl₃를 내부 표준으로 하여 ppm으로 나타낸다. CDCl₃는 달리 언급하지 않은 한 NMR에 대한 용매로서 사용한다. 정제는 질량 트리거형(mass triggered) 분획 수거기, 19 × 100 mm C8 컬럼을 구비한 Shimadzu QP 8000 단일 4중극 질량 분광계로 반분취(semipreparative) HPLC(High Performance Liquid Chromatography)에서 실시하였다. 사용한 이동상은, 달리 언급하지 않은 경우, 아세토니트릴 및 완충제(0.1 M 아세트산암모늄:아세토니트릴 95:5)였다. 이성질체를 단리하기 위해, 크로마실 CN E9344(250 × 20 mm i.d.) 컬럼을 사용하였다. 헵탄:아세트산에틸:DEA 95:5:0.1을 이동상(1 ㎖/분)으로 사용하였다. 분획 수거는 UV-검출기(330 nm)를 사용하여 유도하였다.

순도 분석을 위한 전형적인 HPLC-파라미터:

HPLC-시스템: Agilent 1100

컬럼: Zorbax Eclipse XDB-C8 150 × 4.6 mm

분석 시간: 15분

유동: 1.5 ㎖/분

이동상: A: 물, 5% MeOH

B: MeOH

온도: 40℃

검출기: UV 240nm

염 제조의 일반적인 절차

유리 염기(통상적으로 15∼30 mg)를, 필요한 경우 메탄올(통상적으로 1 ㎖ 미만)과 함께, 부탄온(예를 들어 0.08∼0.2 ㎖, 통상적으로 0.8∼2 ㎖)에 용해시켰다. 그 용액을 임의로 초음파 배스(Decon FS200b)에 두었다. 메탄올(통상적으로 0.1∼0.2 ㎖)에 용해된, 산(1 몰 당량의 HCl 또는 1 당량의 메탄술폰산 또는 0.5 당량의 나프탈렌-1,5-디술폰산) 또는 1 당량 또는 0.5 당량의 황산을 첨가하였다. 헵탄(통상적으로 0.5∼2 ㎖)을 적가하고, 생성된 혼합물을 초음파 배스에 남겨두었다. 형성된 고체를 여과로 수거하고, 고진공 하에 건조하였다.

융점은, Reichert 융점 현미경에서 측정하고 정정하지 않았다. 당업자는, 가열 속도가, 구한 융점에 영향을 줄 수 있으며, 궁극적으로, 구한 융점이 유리 염기의 융점 또는 유리 염기와 히드로클로라이드 염의 혼합물의 융점일 수 있도록 특정 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염을 서서히 가열하면서 해리시킬 수 있음을 인식하게 될 것이다. 이러한 경우에, 연소 분석을 사용하여 염의 종류를 확인할 수 있다. 또한, 당업자는, 염의 분해가 일어날 수 있지 않다면, 건조 온도가 너무 높은 온도, 예를 들어 45℃ 초과가 아니어야 함을 인식하게 될 것이다. 진공 건조가 바람직하다.

하기의 염들은, 기술한 바와 같이, 적절한 산을 사용하여 일반적인 절차로 제조하였다.

실시예 1: 부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르

히드로클로라이드: 융점 106∼112℃.

헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트: 융점 160∼163℃.

실시예 2: 프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(모르폴린-4-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르

히드로클로라이드: 융점 220∼223℃.

헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트: 융점 270∼274℃.

메실레이트: 융점 218∼223℃.

실시예 3: 4,4,4-트리플루오로부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르

히드로클로라이드: 융점: 100∼105℃

메실레이트: 융점 169∼174℃.

헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트: 융점 260∼265℃.

황산수소염: 융점 203∼207℃.

실시예 4: 프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-2,6-디플루오로페닐 에스테르

히드로클로라이드: 융점: 104∼108℃.

메실레이트: 융점 141∼145℃.

헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트: 융점 271∼274℃.

실시예 5: 3,3,3-트리플루오로-프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르

히드로클로라이드: 융점: 101∼107℃.

메실레이트: 융점 168∼173℃.

헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트: 융점: 159∼164℃.

황산수소염: 융점 205∼209℃.

실시예 6: 3-메틸-부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르

히드로클로라이드: 융점: 110∼115℃.

메실레이트: 융점 122∼127℃.

헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트: 융점 161∼164℃.

실시예 7: 3,3-디메틸-부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르

히드로클로라이드: 융점: 112∼119℃.

메실레이트: 융점 160∼167℃.

헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트: 융점 276∼279℃.

실시예 8: 프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르

히드로클로라이드: 융점: 185∼189℃.

메실레이트: 융점 111∼114℃.

헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트: 융점 156∼161℃.

황산수소염: 융점 203∼209℃.

실시예 9: 탄산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 프로필 에스테르

히드로클로라이드: 융점: 99∼108℃.

메실레이트: 융점 110∼115℃.

헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트: 융점 175∼180℃.

실시예 10: 피리딘-3-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르

메실레이트: 융점 225∼227℃.

헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트: 융점 168∼172℃

유리 염기의 제조

1) 프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(피페리딘-1- 일카르 바모일)2 H - 피라졸 -3-일]- 페닐 에스테르

단계 A 1-(4- 벤질옥시페닐 )프로판-1-온

4-히드록시프로피오페논(15.0 g, 0.10 몰)을 탄산칼륨(13.8 g, 0.10 몰)과 함께 아세톤(200 ㎖)에 용해키켰다. 브롬화벤질(17.1 g, 0.10 몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 하룻밤 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합 물을 여과하고, 회전식 증발기에서 농축하여 24.0 g(100%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.

단계 B 1-(4- 벤질옥시페닐 )-2- 브로모프로판 -1-온

1-(4-벤질옥시페닐)프로판-1-온(4.80 g, 20.0 mmol)을 아세트산(25 ㎖)에 현탁하고, 0℃까지 냉각시켰다. 브롬(3.20 g, 20.0 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 상기 반응 혼합물은 투명한 황색 용액이었다. 냉각시킨 후, 물(100 ㎖)을 첨가하고, 생성물을 에테르(2 × 100 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물, 탄산수소나트륨 및 염수으로 세정하였다. 유기상을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며, 증발시키면서 표제 화합물을 담황색 고체(6.17 g, 97%)로 남겼다.

단계 C 2-[2-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르

나트륨 에톡시드의 용액을, 30 ㎖ 무수 에탄올 중 나트륨 금속(0.53 g, 23.0 mmol)으로부터 생성하였다. 이 용액에 아세토아세트산에틸(3.00 g, 23.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 이 용액을 에탄올:톨루엔(30:15 ㎖) 중의 1-(4-벤질옥시페닐)-2-브로모-프로판-1-온(6.17 g, 19.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl로 산성 워크업하고, 아세트산에틸로 추출하며(3 ×), 염수로 세정하고, 건조하며(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 남겼으며, 이를 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 95:5∼70:30)로 정제하여 5.18 g의 표제 화합물을 담황색 오일로 얻었다.

단계 D 5-(4- 벤질옥시페닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 카르 복실산

나트륨 에톡시드의 용액을, 20 ㎖ 무수 에탄올 중 나트륨 금속(0.19 g, 8.26 mmol)으로부터 생성하였다. 이 용액에 2-[2-(4-벤질옥시페닐)-2-옥소-에틸]-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(2.13 g, 6.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 2,4-디클로로페닐디아조늄 클로라이드의 미리 제조한 용액[3 ㎖ 24% HCl 중의 2,4-디클로로아닐린(1.19 g, 7.30 mmol) 및 3 ㎖ 물 중의 아질산나트륨(0.52 g, 7.50 mmol)으로부터 0℃에서 제조함]을 5부분으로 첨가하면서 온도는 5℃ 이하로 유지하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다(3 ×). 조합된 유기 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며 증발시켰다. 잔류물을 에탄올(40 ㎖)에 용해시키고, 10 ㎖의 수중 수산화나트륨(0.80 g, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 환류 하에 2 시간 동안 비등시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, HCl로 산성화하며, 생성물을 EtOAc로 추출하였다(3 ×). 세정, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 농축 후, 잔류물을 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 70:30∼50:50)로 정제하여 1.84 g(68%)의 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다.

단계 E 5-(4- 벤질옥시페닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 카르 복실산 피페리딘-1- 일아미드

5-(4-벤질옥시페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산( 1.84 g, 4.07 mmol)을 디클로로메탄에 현탁하고, DMF 몇 방울을 첨가하며, 이어서 옥살릴 클로라이드(1.03 g, 8.14 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 산염화물을 디클로로메탄에 재용해시키며, 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(1.15 ㎖, 8.20 mmol)을 첨가하고, 이어서 1-아미노피페리딘(0.5 ㎖, 4.50 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다(3 ×). 조합된 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며, 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 80:20∼70:30)하여, 1.13 g(52%)의 표제 화합물을 고체로 얻었다.

단계 F 1-(2,4- 디클로로페닐 )-5-(4- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 카르 복실산 피페리딘-1-일 아미드

5-(4-벤질옥시페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드(1.00 g, 1.87 mmol)를 25 ㎖의 무수 에탄올에, 목탄상의 팔라듐(10% Pd) 100 mg과 함께 용해시켰다. 반응물을 벌룬(balloon)으로 하룻밤 동안 수소화하였다. 여과, 농축 및 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 50:50 - EtOAc)하여, 0.83 g(100%)의 표제 화합물을 고체로 얻었다.

단계 G 프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(피페리딘-1- 일카르바모일 )2 H - 피라졸 -3-일]- 페닐 에스테르

1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일 아미드(222 mg, 0.50 mmol)를 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.07 ㎖, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 프로판술포닐 클로라이드(71 mg, 0.50 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 냉각조를 제거하며, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하며, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며, 농축하였다. 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 70:30∼50:50)하여 생성물을 얻었으며, 이를 헥산:EtOAc으로부터 재결정화하여 135 mg(49%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(융점 190℃).

¹H NMR(CDCl₃): δ 7.66 (1H, 넓은 단일선), 7.44-7.17 (7 H, m), 3.25 (2H, t), 2.90 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.09-1.97 (2H, m), 1.78 (4H, m), 1.45 (2 H, m), 1.17 (3H, t)

MS m/z 573 (M+Na)

2) 1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-[4-(4,4,4- 트리플루오로부톡시 )- 페닐 ]-1 H -피라졸-3- 카르복실산 피페리딘-1- 일아미드

1)의 단계 F로부터의 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일 아미드(250 mg, 0.56 mmol)를 아세톤(10 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(77 mg, 0.56 mmol)을 첨가하며, 이어서 1-요오도-4,4,4-트리플루오로부탄(140 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 하룻밤 동안 비등시키고, 농축하며, 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 70:30∼60:40)로 정제하여, 130 mg(42%)의 백색 고체를 얻었고, 이를 헥산:EtOAc 95:5로 배수처리하 고, 여과하였다.

¹H NMR(CDCl₃): δ 7.63 (1H, 넓은 단일선), 7.43 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.10-7.00 (2H, m), 6.85-6.78 (2H, m), 4.05 (2H, t), 2.90 (4H, m), 2.40-2.19 (5H, s 및 m), 2.15-1.97 (2H, m), 1.78 (4H, m), 1.45 (2 H, m). MS m/z 577 (M+Na). HPLC: 98.4%

3) 부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(피페리딘-1- 일카르바 모일)-2 H - 피라졸 -3-일]- 페닐 에스테르

1)의 단계 F에서와 같이 제조한 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일 아미드(350 mg, 0.78 mmol)를 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.11 ㎖, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 부탄술포닐 클로라이드(0.12 g, 0.78 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 냉각조를 제거하며, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하며, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며, 농축하였다. 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 70:30∼50:50)하여 생성물을 얻었고, 이를 헥산:EtOAc으로부터 재결정화하여 200 mg(45%)의 표제 화합물을 고체로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃): δ 7.48-7.19 (8H, m), 3.29 (2H, m), 2.96 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.09-1.97 (2H, m), 1.81 (4H, m), 1.64-1.50 (4 H, m), 1.02 (3H, t)

4) 프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(모르폴린-4- 일카르 바모일)-2 H - 피라졸 -3-일] 페닐 에스테르

단계 A 5-(4- 벤질옥시페닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 카르 복실산모르폴린-4- 일아미드

25 ㎖ CH₂Cl₂ 중 1)의 단계 D에서와 같이 제조한 5-(4-벤질옥시페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1.18 g, 2.6 mmol)의 용액에 2 방울의 DMF를 첨가하고, 이어서 옥살릴 클로라이드(0.44 ㎖, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 비등시키고, 실온까지 냉각시키며, 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 25 ㎖ CH₂Cl₂에 용해시키고, 0℃끼지 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.73 ㎖, 5.2 mmol)을 첨가하고, 이어서 1-아미노피페리딘(0.28 ㎖, 2.9 mmol)을 첨가하며, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂(3 × 50 ㎖)로 추출하며, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며, 농축하였다. 속성 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 1:2, EtOAc)하여 215 mg(15%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.

단계 B 1-(2,4- 디클로로페닐 )-5-(4- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 카르 복실산 모르폴린-4- 일아미드

5-(4-벤질옥시페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 모르폴린-4-일아미드(215 mg, 0.40 mmol)를 20 ㎖ CH₂Cl₂에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 붕소 트리브로미드(78 ㎕, 0.80 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하고, 용액을 EtOAc(3 × 50 ㎖) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며, 농축하였다. 속성 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 1:2, EtOAc)하여 180 mg(99%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.

단계 C 프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(모르폴린-4- 일카르바모일 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 페닐 에스테르

10 ㎖ CH₂Cl₂ 중의 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 모르폴린-4-일아미드(180 mg, 0.40 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(56 ㎕, 0.40 mmol)을 첨가하고, 이어서 1-프로판술포닐 클로라이드(45 ㎕, 0.40 mmol)를 첨가하며, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂(3 × 20 ㎖)로 추출하며, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며, 농축하였다. 속성 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 1:2)하여 82 mg(46%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.7 (1H, s), 7.5-7.4 (1H, m), 7.4-7.1 (6H, m), 3.9-3.8 (4H, m), 3.3-3.2 (2H, m), 3.0-2.9 (4H, m), 2.4 (3H, s), 2.1-1.9 (2H, m), 1.2 (3H, t).

MS m/z 576 (M+Na). HPLC: 98.0%.

5) 3,3,3- 트리플루오로프로판 -1-술폰산 4-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(피페리딘-1- 일카르바모일 )-2 H - 피라졸 -3-일] 페닐 에스테르

단계 A 1-(2,4- 디클로로페닐 )-5-(4- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 카르 복실산 피페리딘-1-일 아미드

5)의 단계 E에서와 같이 제조한 5-(4-벤질옥시페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드(330 mg, 0.62 mmol)를 20 ㎖ CH₂Cl₂에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 붕소 트리브로미드(120 ㎕, 1.24 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하고, 용액을 EtOAc(3 × 20 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며, 농축하였다. 속성 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 1:3, EtOAc)하여, 130 mg(47%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.

단계 B 3,3,3- 트리플루오로프로판 -1-술폰산 4-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-4-메틸-5-(피페리딘-1- 일카르바모일 )-2 H - 피라졸 -3-일] 페닐 에스테르

10 ㎖ CH₂Cl₂ 중의 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일 아미드(130 mg, 0.30 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(42 ㎕, 0.30 mmol)을 첨가하고, Manchester Organics로부터 구매한(그러나 4,4,4-트리플루오로부탄-1-술포닐 클로라이드에 대해 WO200010968호에 기술된 방법과 유사한 방식으로 제조할 수 있음) 3,3,3-트리플루오로프로판-1-술포닐 클로라이드(59 mg, 0.30 mmol)를 첨가하며, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂(3 × 20 ㎖)로 추 출하며, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며, 농축하였다. 속성 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 7:3, 6:4)하여, 150 mg(82%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(융점 160℃).

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.7 (1H, 넓은 단일선), 7.5-7.2 (7H, m), 3.6-3.5 (2H, m), 3.0-2.7 (6H, m), 2.4 (3H, s), 1.9-1.7 (4H, m), 1.6-1.4 (2H, m). MS m/z 628 (M+Na). HPLC: 92.5%.

6) 4,4,4- 트리플루오로부탄 -1-술폰산 4-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(피페리딘-1- 일카르바모일 )-2 H - 피라졸 -3-일] 페닐 에스테르

5)의 단계 A에서와 같이 제조한 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일 아미드(0.49 g, 1.20 mmol)를 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키며, 트리에틸아민(0.67 ㎖, 4.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 WO200010968에 기술된 바와 같이 제조한 4,4,4-트리플루오로부탄-1-술포닐 클로라이드(0.38 g, 1.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하며, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며, 농축하였다. 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 1:1 - EtOAc)에 이어서 재결정화(헥산:EtOAc)하여 0.32 g(43%)의 표제 화합물을 무색의 고체로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃): δ 7.80 (1H, 넓은 단일선), 7.50-7.19 (7H, m), 3.40 (2H, m), 3.05-2.90 (4H, m), 2.50-2.20 (7H, s 및 m), 1.92-1.70 (4H, m), 1.57-1.40 (2H, m). MS m/z 641 (M+Na)

HPLC: 96.5%

7) 프로판-1-술폰산-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(피페리딘-1- 일카르바 모일)-2 H - 피라졸 -3-일]-2,6- 디플루오로페닐 에스테르

단계 A 1-(4- 벤질옥시 -3,5- 디플루오로페닐 )-프로판-1-온

1-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)프로판-1-온(5.00 g, 26.9 mmol)을 아세톤(100 ㎖)에 탄산칼륨(3.90 g, 28.2 mmol)과 함께 용해시켰다. 브롬화벤질(4.82 g, 28.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 하룻밤 동안 비등시켰다. 실온까지 냉각 후, 상기 혼합물을 여과하고, 회전식 증발기에서 농축하여 7.43 g(100%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.

단계 B 1-(4- 벤질옥시 -3,5- 디플루오로페닐 )-2- 브로모프로판 -1-온

1-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로페닐)프로판-1-온(7.43 g, 26.9 mmol)을 아세트산(35 ㎖)에 현탁하였다. 브롬(4.28 g, 26.8 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 상기 반응 혼합물은 투명한 황색 용액이었다. 냉각시킨 후, 빙수(100 ㎖)를 첨가하고, 생성물을 에테르(2 × 100 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세정하였다. 유기상을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며 증발시키면서, 9.30 g(98%)의 표제 화합물을 담황색 오일로 남겼다.

단계 C 2-아세틸-4-(4- 벤질옥시 -3,5- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -4- 옥소부티르산 에틸 에스테르

나트륨 에톡시드의 용액을 40 ㎖ 무수 에탄올 중 나트륨 금속(0.74 g, 32.0 mmol)으로부터 생성하였다. 이 용액에 아세토아세트산에틸(4.16 g, 32.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 이 용액을 에탄올:톨루엔(40:20 ㎖) 중 1-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로페닐)-2-브로모프로판-1-온(9.30 g, 26.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl로 산성 워크업하고, 아세트산에틸로 추출하며(3 ×), 염수로 세정하고, 건조하며(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 남겼으며, 이를 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 95:5∼70:30)로 정제하여, 6.95 g(66%)의 표제 화합물을 오일로 얻었다.

단계 D 5-(4- 벤질옥시 -3,5- 디플루오로페닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -1 H -피라졸-3- 카르복실산

나트륨 에톡시드의 용액을 60 ㎖ 무수 에탄올 중 나트륨 금속(0.53 g, 22.0 mmol)으로부터 생성하였다. 이 용액에 2-아세틸-4-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-4-옥소부티르산 에틸 에스테르(6.95 g, 17.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에사 30분간 교반하였다. 2,4-디클로로페닐디아조늄 클로라이드의 미리 제조한 용액[9 ㎖ 24% HCl 중의 2,4-디클로로아닐린(3.39 g, 21.0 mmol) 및 3 ㎖ 수중 아질산나트륨(48 g, 21.0 mmol)으로부터 0℃에서 제조함]을 5부분으로 첨가하면서, 온도는 5℃ 이하로 유지하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반 후, 반응 혼 합물을 실온에 도달하게 두고, 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다(3 ×). 조합된 유기 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며, 증발시켜, 9.20 g의 미정제 에틸 에스테르를 오일로 남겼다. 잔류물(9.20 g)을 에탄올(120 ㎖)에 용해시키고, 15 ㎖의 수중 수산화나트륨(2.30 g, 57.5 mmol)을 첨가하였다. 환류 하에 2 시간 동안 비등시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, HCl로 산성화하며, 생성물을 EtOAc로 추출하였다(3 ×). 세정, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 농축 후, 잔류물을 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc:AcOH 80:20:2 - 헥산:EtOAc:AcOH 50:50:2)로 정제하여 5.46 g(65%, 두 단계)의 표제 화합물을 고체로 얻었다.

단계 E 5-(4- 벤질옥시 -3,5- 디플루오로페닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -1 H -피라졸-3- 카르복실산 피페리딘-1- 일아미드

5-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(5.46 g, 11.2 mmol)을 디클로로메탄(60 ㎖)에 현탁하고, DMF 몇 방울을 첨가하며, 이어서 옥살릴 클로라이드(4.70 ㎖, 55.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1.5 시간 동안 첨가하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 산염화물을 디클로로메탄에 재용해시키며, 0℃까지 냉각시키고, Et₃N(3.10 ㎖, 22.2 mmol)을 첨가하며, 이어서 1-아미노피페리딘(1.2 ㎖, 11.2 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하며(3 ×), 조합된 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며, 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 80:20∼70:30)하여, 1.86 g(30%)의 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다.

단계 F 5-(4-히드록시-3,5- 디플루오로페닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -1 H -피라졸-3- 카르복실산 피페리딘-1- 일아미드

5-(4-벤질옥시-3,5-디플루오로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드(1.86 g, 3.25 mmol)를 50 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, -78℃까지 냉각시켰다. BBr₃(0.60 ㎖, 6.50 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 CH₂Cl₂로 추출하였다(×3). 조합된 유기 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며, 농축하였다. 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 50:50)하여, 0.64 g(41%)의 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다.

단계 G 프로판-1-술폰산-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(피페리딘-1- 일카르바모일)-2 H - 피라졸 -3-일]-2,6- 디플루오로페닐 에스테르

5-(4-히드록시-3,5-디플루오로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드(0.64 g, 1.32 mmol)를 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키며, 트리에틸아민(0.18 ㎖, 1.32 mmol)을 첨가하고, 이어서 프로판술포닐 클로라이드(0.19 g, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하며, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며, 농축하였다. 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 70:30∼50:50)하여, 410 mg(53%)의 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃): δ 7.66 (1H, 넓은 단일선), 7.60-7.24 (4 H, m), 6.97-6.78 (1H, m), 3.50-3.37 (2H, m), 3.02-2.80 (4H, m), 2.40 (3 H, s), 2.20-2.00 (2H, m), 1.92-2.72 (4 H, m), 1.60-1.40 (2 H, m), 1.08 (3H, t). MS m/z 609 (M+Na). HPLC: 97.5%.

8) 프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-5-(피페리딘-1- 일카르바모일 )-2H-피라졸-3-일] 페닐 에스테르

단계 A 4-(4- 벤질옥시페닐 )-2,4- 디옥소부티르산 에틸 에스테르

에테르 (50 ㎖) 중 LiHMDS(88 ㎖, THF 중 1M)의 용액에, 질소 하에 8℃에서 1 시간 동안, 에테르(150 ㎖) 및 THF(50 ㎖)에 용해된 1-(4-벤질옥시페닐)에탄온(20 g, 88.4 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 옥살산 디에틸 에스테르(14.2 g, 97.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 서서히 가온한 다음, 하룻밤 동안 놔두었다. 반응 혼합물을 펜탄(90 ㎖)으로 희석하고, 미정제 생성물을 이의 리튬 염으로 침전시켰다. 수거된 고체(27.2 g)를 진공 하에 건조하고, 다음 단계에서 바로 사용하였다.

단계 B 5-(4- 벤질옥시페닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-1 H - 피라졸 -3- 카르복실산 에틸 에스테르

4-(4-벤질옥시페닐)-2,4-디옥소부티르산 에틸 에스테르(27.2 g, 이전 단계로부터의 Li 염으로서임)를 에탄올(350 ㎖)에 현탁하고, 2,4-디클로로페닐히드라진(17.8 g, 83.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하 였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 아세트산에 용해시키며, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(1L)로 희석한 다음, 포화 NaHCO₃(6 × 250 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조하고(MgSO₄), 여과하며, 감압 하에 농축하여 오일을 얻었다. 상기 오일을 속성 크로마토그래피(SiO₂, 헵탄 중 20% EtOAc)로 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하한 다음, 잔존하는 물질을 재결정화(아세트산에틸/헵탄)하여 추가로 정제함으로써 백색 고체(19.6, 2 단계에 걸쳐 57%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.42 (t, 3H), 4.45 (q, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.3-7.45 (m, 8H). MS: 467 (M+1).

단계 C 1-(2,4- 디클로로페닐 )-5-(4- 히드록시페닐 )-1 H - 피라졸 -3- 카르복실산 에틸 에스테르

디클로로메탄(30 ㎖) 중 5-(4-벤질옥시페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(735 mg, 1.57 mmol) 및 (CH₃)₂S(0.58 ㎖, 7.86 mmol)의 용액에 질소 하에 BF₃-디에틸 에테레이트(1.0 ㎖, 7.86 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 더 많은 (CH₃)₂S(0.58 ㎖, 7.86 mmol) 및 BF₃-디에틸 에테레이트(1.0 ㎖, 7.86 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 또 다른 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을, 디클로로메탄을 사용하여 80 ㎖로 희석하고, 물(3 × 30 ㎖) 및 염수(40 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조하고(MgSO₄), 여과하며, 감압 하에 농축하여 백색 고체(573 mg, 96%)를 얻었다. 미정제 물질을 바로 사용하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) : δ 1.41 (t, 3H), 4.44 (q, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.3-7.45 (m, 3H). MS: 375 (M-1).

단계 D 1-(2,4- 디클로로페닐 )-5-[4-(프로판-1- 술포닐옥시 )- 페닐 ]-1H- 피라졸 -3-카 르복실 산 에틸 에스테르

1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(510 mg, 1.35 mmol)를 질소 하에 디클로로메탄(20 ㎖)에 현탁하고, 트리에틸아민(0.75 ㎖, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 1-프로판술포닐 클로라이드(0.30 ㎖, 2.7 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을, 디클로로메탄을 사용하여 40 ㎖로 희석한 다음, 포화 NaHCO₃(3 × 20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조하고(MgSO₄), 여과하며, 감압 하에 농축하여 오일(0.64 g, 98%)을 얻었다. 미정제 물질을 추가로 정제하지 않고 그 자체로 사용하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.12 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 2.01 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 4.46 (q, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.19-7.46 (m, 7H).

MS: 483 (M+1).

단계 E 프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-5-(피페리딘-1- 일카르바모 일)-2 H - 피라졸 -3-일] 페닐 에스테르

1-아미노피페리딘 히드로클로라이드(36 mg, 0.26 mmol)를 질소 분위기 하에 톨루엔(1.0 ㎖)에 용해시켰다. 트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M, 0.17 ㎖)을 실온에서 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 40분간 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 DCM(1.0 ㎖) 중 1-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-(프로판-1-술포닐옥시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(42 mg, 0.087 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응물을 물을 첨가하여 퀀칭한 다음, 물(20 ㎖)과 DCM(20 ㎖) 사이에 분할하였다. 유기층을 물(3 × 10 ㎖)로 세정한 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC, C8 컬럼, 수중 5∼100% 아세토니트릴(완충제: 0.1 M 아세트산암모늄)로 정제하였다. 생성물 분획을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 수회 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 동결 건조하여 백색 고체(26 mg, 55%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.11 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.49 (m, 1H). MS: 537 (M+1).

9) 프로판-1-술폰산 4-[4- 브로모 -2-(2,4- 디클로로페닐 )-5-(피페리딘-1- 일카 르바모일)-2 H - 피라졸 -3-일] 페닐 에스테르

단계 A 4- 브로모 -1-(2,4- 디클로로페닐 )-5-[4-(프로판-1- 술포닐옥시 ) 페닐 ]- 1H-피라졸-3- 카르복실산 에틸 에스테르

8)의 단계 D에서와 같이 제조한 1-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-(프로판-1-술포닐옥시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(597 mg, 1.23 mmol)를 디클로로메탄(15 ㎖)에 용해시키고, 디클로로메탄(1 ㎖) 중 브롬(0.06 ㎖, 1.23 mmol)을 첨가하며, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여분의 브롬(0.06 ㎖, 1.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 20 시간 동안 교반하였다.

반응 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 80 ㎖로 희석한 다음, 포화 NaHCO₃(40 ㎖), 20% Na₂S₂O₅(40 ㎖), 포화 NaHCO₃(2 × 40 ㎖) 및 염수(40 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조하고(MgSO₄), 여과하며, 감압 하에 농축하여 적황색 오일(0.598, 73%)을 얻었다. 미정제 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.12 (t, 3H), 1.44 (t, 3H), 2.01 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 4.48 (q, 2H), 7.2-7.46 (m, 7H). MS: 561

단계 B 프로판-1-술폰산 4-[4- 브로모 -2-(2,4- 디클로로페닐 )-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2 H - 피라졸 -3-일] 페닐 에스테르

이 화합물은 8)의 단계 E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 4-브로모-1-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-(프로판-1-술포닐옥시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르와 1-아미노피페리딘 히드로클로라이드를 반응시켜 26 mg의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수율: 25%

¹H-NMR (CDCl₃): 1.12 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 7.21-7.45 (m, 7H)

MS: 615.

10) 메틸 1-{[(1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-{4[( 프로필술포닐 ) 옥시 ] 페 닐}-1 H - 피라졸 -3-일)카르보닐]아미노} 시클로펜탄카르복실레이트

단계 A 메틸 1- 아미노시클로펜탄카르복실레이트 히드로클로라이드

염화티오닐(1.5 ㎖)을 메탄올(15 ㎖)에 용해시키고, 1-아미노시클로펜탄카르복실산(100 mg, 0.774 mmol)에 부었다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 생성물(107 mg, 77%)을 얻었다.

¹H NMR (399.964 MHz) δ 9.00-8.60 (br, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.23 (s, 4H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H).

단계 B 메틸 1-({[5-[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -1 H - 피 라졸-3-일]카르보닐}아미노) 시클로펜탄카르복실레이트

DCM(2 ㎖) 중 1)의 단계 D에서와 같이 제조한 5-[4-벤질옥시)페닐]-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(59 mg, 0.130 mmol)의 용액을 DCM(20 ㎖) 중 옥살릴 클로라이드(2 ㎖)의 용액과 혼합하였다. DMF 한 방울을 첨가하고, 반응을 어두운 곳에서 실온으로 1 시간 동안 지속하였다. 용매를 증발시키고, DCM(2 ㎖)을 첨가하며, 산염화물 혼합물을 DCM(2 ㎖) 중 메틸 1-아미노시클로 펜탄카르복실레이트 히드로클로라이드(23 mg, 0.130 mmol)와 K₂CO₃(수성, 10 wt%, 2 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 지속하였다. 상들을 분리하였으며, 유기상을 물로 세정하고 MgSO₄로 건조하여 생성물(71 mg, 94 %)을 얻었다.

¹H NMR (399.964 MHz) δ 7.43-7.23 (m, 9H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 4H).

MS m/z 578, 580, 582 (M+H)⁺.

단계 C 메틸 1-({[1-(2,4- 디클로로페닐 )-5-(4- 히드록시페닐 )-4- 메틸 -1 H - 피라 졸-3-일]카르보닐}아미노) 시클로펜탄카르복실레이트

붕소 트리플루오리드 에테레이트(156 ㎕, 1.23 mmol)를 메틸 1-({[5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]카르보닐}아미노)시클로펜탄카르복실레이트(51 mg, 0.088 mmol)와 DCM(2 ㎖) 중 디메틸 황화물(90 ㎕, 1.23 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을, 어두운 곳에서 실온으로 46 시간 동안 지속하였다. 물 및 DCM을 첨가하고, 상들을 분리하였으며, 유기상을 물로 세정하고, MgSO₄로 건조하였다(39 mg, 90%).

¹H NMR (399.964 MHz) δ 7.60-6.60 (m, 8H), 3.72 (s, 3H), 2.43-2.23 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 4H).

MS m/z 488, 490, 492 (M+H)⁺.

단계 D 메틸 1-{[(1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-{4[( 프로필술포닐 ) 옥시 ] 페닐 }-1 H - 피라졸 -3-일)카르보닐]아미노} 시클로펜탄카르복실레이트.

건조한 DCM(1.5 ㎖) 중 메틸 1-({[1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]카르보닐}아미노)시클로펜탄카르복실레이트(39 mg, 0.080 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 TEA(100 ㎕)를 첨가한 다음, 1-프로판술포닐 클로라이드(30 ㎕, 0.268 mmol)를 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 N₂(g) 하에 1.5 시간 동안 지속하였다. 물 및 DCM을 첨가하고, 온도를 실온으로 상승시켰다. 상들을 분리하였으며, 유기상을 물로 세정하고, MgSO₄로 건조하였다. 생성물을 분취 HPLC[크로마실 C8 컬럼, 아세트산암모늄(수성, 0.1 M):아세토니트릴, 생성물은 약 88% 아세토니트릴에 도달함]로 정제하여 생성물을 거의 백색인 분말(17 mg, 35%)로 얻었다.

¹H NMR (399.964 MHz) δ 7.45-7.39 (br, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1-88-1.78 (m, 4H), 1.12 (t, 3H).

[C₂₇H₂₉Cl₂N₃O₆S+H]⁺의 HRMS 계산치: 594.123. 실측치: 594.121.

11) 탄산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4- 메틸 -5-(피페리딘-1- 일카르바모일 )-2 H - 피라졸-3-일]- 페닐 에스테르 프로필 에스테르

탄산 4-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(피페리딘-1- 일카르바모일 )-2 H -피라졸-3-일]- 페닐 에스테르 프로필 에스테르

1)의 단계 F 에서와 같이 제조한 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일 아미드(0.44 g, 1.00 mmol)를 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.28 ㎖, 2.24 mmol)을 첨가하였다. 프로필 클로로포르메이트(0.14 ㎖, 1.24 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 40분간 교반하며, 농축하고, 생성물을 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 70:30∼50:50)로 정제하여 345 mg(65%)의 표제 화합물을 얻었다. 분취 HPLC로 추가로 정제하여 239 mg의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃): δ 7.71-7.18 (8H, m), 4.24 (2H, t), 2.93 (4H, m), 2.40 (3H, s), 1.78 (6H, m), 1.46 (2H, m), 1.03 (3H, t)

MS m/z 553 (M+Na)

HPLC: 94.15%

12) 4-{1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -3-[(피페리딘-1- 일아미노 )카르보닐]-1 H -피라졸-5-일} 페닐 티오펜-2- 술포네이트

DCM(2.5 ㎖) 중 티오펜-2-술포닐 클로라이드(433 mg, 2.37 mmol)를, 1)의 단계 F에서와 같이 제조한 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복스아미드(200 mg, 0.45 mmol)와 DCM(2.5 ㎖) 중 TEA(0.5 ㎖, 3.59 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 N₂(g) 하에 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 2 시간 동안 지속한 다음, 실온에서 19 시간 동안 지속하였다. 물을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 물로 세정하고, MgSO₄로 건조하였다. 생성물을 분취 HPLC[크로마실 C8 컬럼, 아세트산암모늄(수성, 0.1 M):아세토니트릴, 생성물은 100% 아세토니트릴에 도달함]로 더 정제하여 거의 백색인 분말(158 mg, 60%)을 얻었다.

¹H NMR (399.964 MHz) δ 7.71-7.67 (m, 1H), 7.67-7.57 (br, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.07-7.00 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.42-1.33 (m, 2H).

[C₂₆H₂₄Cl₂N₄O₄S₂+H]⁺의 HRMS 계산치: 591.069. 실측치: 591.067.

13) 4-{1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -3-[(피페리딘-1- 일아미노 )카르보닐]-1 H -피라졸-5-일} 페닐 피리딘-3- 술포네이트

단계 A: 4-{1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -3-[(피페리딘-1- 일아미노 )카르보닐]-1 H - 피라졸 -5-일} 페닐 피리딘-3- 술포네이트

DCM(10 ㎖) 중 피리딘-3-술포닐 클로라이드(144 mg, 0.67 mmol)의 현탁액을 실시예 1의 단계 F에서와 같이 제조한 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복스아미드(200 mg, 0.45 mmol)와 DCM(2.5 ㎖) 중 TEA(0.5 ㎖, 3.59 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 N₂(g) 하에 첨가하였 다. 반응을 -78℃에서 1.5 시간 동안 지속한 다음, 실온에서 30분간 지속하였다. 물을 첨가하고, 상들을 분리히였다. 유기상을 물로 세정하고, MgSO₄로 건조하였다. 생성물을 속성 크로마토그래피(SiO₂, 톨루엔:아세트산에틸, 생성물은 42% 아세트산에틸에 도달음)로 더 정제하여 표제 화합물을 분말(216 mg, 82%)로 얻었다.

¹H NMR (399.964 MHz) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.78-1.68 (m, 4H), 1.46-1.36 (m, 2H).

[C₂₇H₂₅Cl₂N₅O₄S+H]⁺의 HRMS 계산치: 586.108. 실측치: 586.111.

14) t -부틸 [2-(4-{1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -3-[(피페리딘-1- 일아미노 )카르보닐]-1 H - 피라졸 -5-일} 페녹시 )에틸] 에틸카르바메이트

단계 A: t -부틸 에틸(2-히드록시에틸)카르바메이트

THF(10 ㎖) 중 디-t-부틸 디카르보네이트(3.19 g, 14.6 mmol)를 2-(에틸아미노)에탄올(1.00 g, 11.2 mmol)에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압에서 증발시켜 미정제 생성물(2.28 g)을 얻었다.

¹H NMR (499.961 MHz) δ 3.71-3.65 (br, 2H), 3.55-3.35 (br, 1H), 3.35-3.30 (br, 2H), 3.30-3.20 (br, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.07 (t, 3H).

단계 B: t -부틸 [2-(4-{1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -3-[(피페리딘-1- 일아미 노)카르보닐]-1 H - 피라졸 -5-일} 페녹시 )에틸] 에틸카르바메이트

1)의 단계 F에서와 같이 제조한1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복스아미드(151.6 mg, 0.34 mmol)와 t-부틸 에틸(2-히드록시에틸)카르바메이트(408.6 mg, 1.73 mmol)를 톨루엔(1 ㎖)에서 혼합하고, 단일 파절 전자 레인지에서 180℃로 반복적으로 반응시켰다. 총 반응 시간은 2 시간이었다. 시아노메틸렌트리-N-부틸포스포란을 각각의 가열 전에 첨가하였다(총량 925 mg, 3.83 mmol). 이어서, 용매를 증발시키고, 생성물을 분취 HPLC[크로마실 C8 컬럼, 아세트산암모늄(수성, 0.1 M):아세토니트릴, 생성물은 100% 아세토니트릴에 도달음] 및 속성 크로마토그래피(SiO₂, 톨루엔:에틸아세트산염, 생성물은 30% 아세트산에틸에 도달음)로 정제하여 거의 백색인 분말(125 mg, 60%)을 얻었다.

¹H NMR (399.964 MHz) δ 7.62 (s, 1H). 7.37 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 2H), 4.05-3.95 (br, 2H), 3.55-3.45 (br, 2H), 3.35-3.25 (br, 2H), 2.86-2.78 (br, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.08 (t, 3H).

MS m/z 616, 618, 620 (M+H)⁺.

15) 4-{1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -3-[(피페리딘-1- 일아미노 )카르보닐]-1 H -피라졸-5-일} 페닐 3- 메틸부탄 -1- 술포네이트

DCM(2 ㎖) 중 3-메틸부탄-1-술포닐 클로라이드(84 mg, 0.49 mmol)를 1)의 단계 F에서와 같이 제조한 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-N-피페 리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복스아미드(100 mg, 0.23 mmol)와 DCM(2 ㎖ 중 TEA(0.5 ㎖, 3.59 mmol)의 혼합물에, -78℃에서 N₂(g) 하에 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 1 시간 동안 지속하였다. 물을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 물로 세정하고, MgSO₄로 건조하였다. 생성물을 분취 HPLC[크로마실 C8 컬럼, 아세트산암모늄(수성, 0.1 M):아세토니트릴, 생성물은 100% 아세토니트릴에 도달함)로 더 정제하여 거의 백색인 분말(94 mg, 72%)을 얻었다.

¹H NMR (399.964 MHz) δ 7.85-7.45 (br, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 5H), 1.45-1.34 (m, 2H), 0.92 (d, 6H).

[C₂₇H₃₂Cl₂N₄O₄S+H]⁺의 HRMS 계산치: 579.160. 실측치: 579.159.

16) 4-{1-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -3-[(피페리딘-1- 일아미노 )카르보닐]-1 H -피라졸-5-일} 페닐 3,3-디메틸부탄-1- 술포네이트

DCM(2 ㎖) 중 3,3-디메틸부탄-1-술포닐 클로라이드(59 mg, 0.32 mmol)를 1)의 단계 F에서와 같이 제조한 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복스아미드(103 mg, 0.23 mmol)와 DCM(2 ㎖) 중 TEA(0.5 ㎖, 3.59 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 N₂(g) 하에 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 1 시간 동안 지속하였다. 물을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 물 로 세정하고, MgSO₄로 건조하였다. 생성물을 분취 HPLC[크로마실 C8 컬럼, 아세트산암모늄(수성, 0.1 M):아세토니트릴, 생성물은 100% 아세토니트릴에 도달함]로 더 정제하여 거의 백색인 분말(94 mg, 68%)을 얻었다.

¹H NMR (399.964 MHz) δ 8.20-7.40 (br, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.43-1.32 (m, 2H), 0.89 (s, 9H).

[C₂₈H₃₄Cl₂N₄O₄S+H]⁺의 HRMS 계산치: 593.176. 실측치: 593.176.

17) 1-(2,4- 디클로로페닐 )-5-{4-[2-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 에톡시 ] 페닐 }-4- 메틸 - N -피페리딘-1-일-1 H - 피라졸 -3- 카르복스아미드

2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란(60 mg, 0.33 mmol), 1)의 단계 F에서와 같이 제조한 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복스아미드(100 mg, 0.22 mmol) 및 탄산칼륨(150 mg, 1.09 mmol)을 아세토니트릴(25 ㎖)에서 15 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 물 및 DCM를 첨가하며, 상들을 분리하고, 유기상을 물로 세정하며, 건조하였다(MgSO₄). 생성물을 분취 HPLC[크로마실 C8 컬럼, 아세트산암모늄(수성, 0.1 M):아세토니트릴, 생성물은 100% 아세토니트릴에 도달함]로 더 정제하여 거의 백색인 분말(60 mg, 49%)을 얻었다.

¹H NMR (399.964 MHz) δ 7.80-7.50 (br, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 2H), 5.02 (t, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.96-3.78 (m, 4H), 2.86-2.78 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.09 (q, 2H), 1.74-1.65 (m, 4H), 1.42-1.32 (m, 2H).

[C₂₇H₃₀Cl₂N₄O₄+H]⁺: HRMS 계산치 545.172. 실측치: 545.172.

18) 프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4- 디클로로 -3- 플루오로페닐 )-4- 메틸 -5-(피페리딘-1- 일카르바모일 )-2 H - 피라졸 -3-일] 페닐 에스테르

단계 A: 1-(2,4- 디클로로 -3- 플루오로페닐 )-5-(4- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1 H - 피라 졸-3- 카르복실산

나트륨 에톡시드의 용액을 20 ㎖ 무수 에탄올 중 나트륨 금속(0.18 g, 7.89 mmol)으로부터 생성하였다. 이 용액에 2-아세틸-4-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르(1.73 g, 5.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 2,4-디클로로-3-플루오로디아조늄 클로라이드[3 ㎖ 24% HCl 중 2,4-디클로로-3-플루오로아닐린(1.30 g, 7.22 mmol) 및 3.5 ㎖ 수중 아질산나트륨(0.51 g, 7.39 mmol)으로부터 0℃에서 제조함]의 미리 제조한 용액을 5부분으로 첨가하면서 온도는 5℃ 이하로 유지하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다(3 ×). 조합된 유기 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며, 증발시켰다. 잔류물을 에탄올(40 ㎖)에 용해시키고, 5 ㎖의 수중 수산화나트륨(1.00 g, 25.0 mmol)을 첨가하였다. 환류 하에 2 시간 동안 비등시키고, 반응 혼합물을 냉각시키고, HCl로 산성화하며, 생성물을 EtOAc로 추출하였다(3 ×). 세정, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 농축 후, 잔류물을 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 70:30∼50:50)로 정제하여 1.37 g(31%)의 표제 화합물을 담갈색 고체로 얻었다.

단계 B: 1-(2,4- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-5-(4- 메톡시 - 페닐 )-4- 메틸 -1 H - 피 라졸-3- 카르복실산 피페리딘-1- 일아미드

1-(2,4-디클로로-3-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1.37 g, 3.43 mmol)을 디클로로메탄(20 ㎖)에 현탁하고, DMF 몇 방울을 첨가하며, 옥살릴클로라이드(0.87 g, 6.86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 용매를 제거하고, 미정제 산염화물을 디클로로메탄(20 ㎖)에 재용해시키며, 0℃까지 냉각시키고, Et₃N(0.96 ㎖, 6.94 mmol)을 첨가한 다음, 1-아미노피페리딘(0.37 ㎖, 3.62 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하며(3 × ), 조합된 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며, 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 50 : 50)하여 0.79 g(48%)의 표제 화합물을 담갈색 고체로 얻었다.

단계 C: 1-(2,4- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-5-(4-히드록시- 페닐 )-4- 메틸 -1 H -피라졸-3- 카르복실산 피페리딘-1- 일아미드

1-(2,4-디클로로-3-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드(0.79 g, 1.66 mmol)를 40 ㎖의 디클로로메탄에 0℃에서 용해시켰다. 붕소 트리브로미드(0.32 ㎖, 3.31 mmol)를 첨가하고, 냉각조를 제거하며, 교반을 실온에서 2 시간 동안 지속한 후, 빙수에 붓고, DCM으로 추출하였다(× 3). 조합된 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며, 농축하였다. 속성 크로마토그래피(EtOAc)하여 0.36 g(47%)의 표제 화합물을 무색의 고체로 얻었다.

단계 D: 프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -5-(피페리딘-1- 일카르바모일 )-2 H - 피라졸 -3-일]- 페닐 에스테르

디클로로메탄(10 ㎖) 중 1-(2,4-디클로로-3-플루오로-페닐)-5-(4-히드록시-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드(0.36 g, 0.78 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.22 ㎖, 1.56 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 1-프로판술포닐클로라이드(0.22 g, 1.56 mmol)를 첨가하고, 냉각조를 제거하며, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하며(× 2), 조합된 유기 추출물을 물로 세정하고, 건조하며(Na₂SO₄), 여과하고, 농축하였다. 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 구배)하여 100 mg(23%)의 표제 화합물을 무색의 고체로 얻었다. HPLC 80% 순도. 분취 HPLC하여 40 mg의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.50-7.20 (7 H, m), 3.57-3.23 (6H, m), 2.37 (3H, s),2.10-1.80 (6H, m), 1.70-1.50 (2H, m), 1.10 (3H, t)

MS: 591 (M+Na). HPLC: 97.1%

19) 5- 클로로티오펜 -2-술폰산 4-[2-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 메틸 -5-(피페리딘-1-일 카르바모 일)-2H- 피라졸 -3-일] 페닐 에스테르

1)의 단계 F에서와 같이 제조한 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-히드록시-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드(100 mg, 0.22 mmol)를 질소 분위기 하에 건조 디클로로메탄(3 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸 아민(0.09 ㎖)을 첨가하였다. 이어서, 건조 디클로로메탄(2 ㎖)에 용해된 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드(0.54 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 내내 교반하였다. 반응 혼합물을, 디클로로메탄을 사용하여 20 ㎖로 희석한 다음, 물(2 × 5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축하여 오일을 얻었다. 미정제 물질을 역상 HPLC(크로마실 C8, 수중 5∼100% MeCN)를 사용하여 0.1M 아세트산암모늄으로 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키며, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조하고(MgSO₄), 여과하며, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.42-1.50 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 7.04-7.14 (m, 4H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.63 (s, 1H).

MS: 625 (M+1). HPLC: >99% 순도.

Claims

부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;

1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)2H-피라졸-3-일]-페닐 에스테르;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(모르폴린-4-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;

3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;

4,4,4-트리플루오로부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;

프로판-1-술폰산-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-2,6-디플루오로페닐 에스테르;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;

프로판-1-술폰산 4-[4-브로모-2-(2,4-디클로로페닐)-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르;

메틸 1-{[(1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-{4[(프로필술포닐)옥시]페닐}-1H-피라졸-3-일)카르보닐]아미노}시클로펜탄카르복실레이트;

탄산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-페닐 에스테르 프로필 에스테르;

4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 티오펜-2-술포네이트;

4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 피리딘-3-술포네이트;

t-부틸 [2-(4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페녹시)에틸]에틸카르바메이트;

4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 3-메틸부탄-1-술포네이트;

4-{1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-[(피페리딘-1-일아미노)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페닐 3,3-디메틸부탄-1-술포네이트;

1-(2,4-디클로로페닐)-5-{4-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에톡시]페닐}-4-메틸-N-피페리딘-1-일-1H-피라졸-3-카르복스아미드;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로-3-플루오로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르; 및

5-클로로티오펜-2-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르

에서 선택되며, 피리딘-3-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드를 제외한, 메탄술포네이트 염, 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트 염, 1,2-에탄디술폰산 염, 히드로클로라이드 염 또는 황산수소염의 형태인 화합물.
부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;

부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(모르폴린-4-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(모르폴린-4-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(모르폴린-4-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 메실레이트;

4,4,4-트리플루오로부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;

4,4,4-트리플루오로부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 메실레이트;

4,4,4-트리플루오로부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페 리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트;

4,4,4-트리플루오로부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 황산수소염;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-2,6-디플루오로페닐 에스테르 히드로클로라이드;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-2,6-디플루오로페닐 에스테르 메실레이트;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-2,6-디플루오로페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트;

3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;

3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 메실레이트;

3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트;

3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 황산수소염;

3-메틸부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;

3-메틸부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 메실레이트;

3-메틸부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트;

3,3-디메틸부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;

3,3-디메틸부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 메실레이트;

3,3-디메틸부탄-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 히드로클로라이드;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 메실레이트;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트;

프로판-1-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 황산수소염;

탄산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 프로필 에스테르 히드로클로라이드;

탄산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 프로필 에스테르 메실레이트;

탄산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 프로필 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트;

피리딘-3-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 메실레이트;

피리딘-3-술폰산 4-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-(피페리딘-1-일카르바모일)-2H-피라졸-3-일]페닐 에스테르 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트

중 하나 이상의 화합물.
1,1-디메틸에틸 [2-[4-[3-[(에틸메틸아미노)카르보닐]-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시]에틸]카르바메이트 및 1,1-디메틸에틸 [2-[4-[1-(4-메톡시페닐)-3-(1-피페리디닐카르보닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시]에틸]카르바메이트를 제외한, 메탄술포네이트 염, 헤미-1,5-나프탈렌디술포네이트 염 또는 1,2-에탄디술폰산 염의 형태인 하기 화학식 I의 화합물:

상기 화학식에서,

R¹은 a) i) 플루오로, ii) R^c 및 R^d가 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬기 또는 C₁ _-6 알콕시카르보닐기를 나타내는 NR^cR^d 기(단, R^c 및 R^d 중 하나는 H 이외의 것임) 또는 iii) 1,3-디옥솔란-2-일 기 중 하나 이상으로 치환된 C₁ _-3 알콕시기, b) i) 플루오로, ii) R^c 및 R^d가 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬기 또는 C₁ _-6 알콕시카르보닐기를 나타내는 NR^cR^d 기(단, R^c 및 R^d 중 하나는 H 이외의 것임) 또는 iii) 1,3-디옥솔란-2-일 기 중 하나 이상으로 임의로 치환된 C₄ _-6 알콕시기, c) 화학식 페닐(CH₂)_pO-의 기(여기서 p는 1, 2 또는 3이고, 페닐 고리는 Z로 표시된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환됨), d) R⁵S(O)₂O 또는 R⁵S(O)₂NH 기(여기서 R⁵는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기를 나타내거나, Z로 표시된 1, 2 또는 3 개의 기로 각각 임의로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 기를 나타냄), e) 화학식 (R⁶)₃ Si의 기(여기서 R⁶ 는 동일하거나 상이할 수 있는 C₁ _-6 알킬기를 나타냄) 또는 f) 화학식 R^bO(CO)O의 기(여기서 R^b는 1 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기를 나타냄)를 나타내고;

R^a는 할로, C₁ _-3 알킬기 또는 C₁ _-3 알콕시기를 나타내며;

m은 0, 1, 2 또는 3이고;

R²는 C₁ _-3 알킬기, C₁ _-3 알콕시기, 히드록시, 니트로, 시아노 또는 할로를 나타내며;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

R³는

a) X-Y-NR⁷R⁸ 기

[여기서 X는 CO 또는 SO₂이고,

Y는 부재하거나 C₁ _-3 알킬기로 임의로 치환된 NH를 나타내며,

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로

W로 표시된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기,

W로 표시된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 C₃ _-15 시클로알킬기,

W로 표시된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 (C₃ _-15 시클로알킬)C₁ _-3 알킬렌기,

-(CH₂)_r(페닐)_s 기(여기서 r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, s는 r이 0인 경우에는 1이며 그 외에는 1 또는 2이고, 페닐기는 Z로 표시된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 독립적으로 치환됨);

1 개의 질소와, 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 함유하는 포화된 5∼8원 복소환 기(여기서 복소환 기는 1 이상의 C₁ _-3 알킬기, 히드록시 또는 벤질로 임의로 치환됨);

-(CH₂)_t Het 기{여기서 t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬렌 사슬은 1 이상의 C₁ _-3 알킬기로 임의로 치환되며, Het는 C₁ _-5 알킬기, C₁ _-5 알콕시기 또는 할로에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기(여기서 알킬기 및 알콕시기는 1 이상의 플루오로로 임의로 독립적으로 치환됨)로 임의로 치환된 방향족 복소환을 나타냄}

를 나타내거나,

R⁷은 H를 나타내고 R⁸은 상기에 정의된 바와 같거나,

R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 1 개의 질소와, 임의로 산소, 황 또는 추가의 질소 중 하나를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 5∼8원 복소환 기(여기서 복소환 기는 1 이상의 C₁ _-3 알킬기, 히드록시, 플루오로 또는 벤질로 임의로 치환됨)를 나타냄];

또는 b) 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 푸릴 또는 옥사졸리닐(각각 1, 2 또는 3 개의 Z 기로 임의로 치환됨)

을 나타내며;

R⁴는 H, 할로, 히드록시, 시아노, C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기, 또는 최대 6 개의 탄소 원자를 함유하는 C₁ _-6 알콕시 C₁ _-6 알킬렌 기(각각의 기들은 1 이상의 플루오로 또는 시아노로 임의로 치환됨)를 나타내고;

Z는 C₁ _-3 알킬기, C₁ _-3 알콕시기, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술포닐, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 C₁ _-3 알킬아미노, C₁ _-3 알킬술포닐, C₁ _-3 알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C₁ _-3 알킬 카르바모일 및 아세틸을 나타내며;

W는 히드록시, 플루오로, C₁ _-3 알킬기, C₁ _-3 알콕시기, 아미노, 모노 또는 디 C_1-3 알킬아미노, C₁ _-6 알콕시카르보닐기, 또는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐에서 선택되는 복소환 아민(여기서 복소환 아민은 C₁ _-3 알킬기 또는 히드록실로 임의로 치환됨)을 나타낸다.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 것인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 제제.
비만, 정신과적 장애, 예컨대 정신병적 장애, 정신분열증 및 양극성 장애, 불안, 불안 우울 장애(anxio-depressive disorder), 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 식욕 부진, 다식증, 주의력 장애, 간질 및 관련 질환, 및 신경계 장애, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병 및 알츠하이머병, 면역 장애, 심혈관 장애, 생식계 장애 및 내분비 장애, 패혈성 쇼크, 호흡기계 및 위장관계 관련 질환, 및 장기간의 남용, 중독 및/또는 재발 징후의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
약리학적 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물을, 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만, 정신과적 장애, 정신병적 장애, 정신분열증 및 양극성 장애, 불안, 불안 우울 장애, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박 장애, 식욕 부진, 다식증, 주의력 장애, 간질 및 관련 질환, 신경계 장애, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병 및 알츠하이머병, 면역 장애, 심혈관 장애, 생식계 장애 및 내분비 장애, 패혈성 쇼크, 호흡기계 및 위장관계 관련 질환, 및 장기간의 남용, 중독 및/또는 재발 징후를 치료하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 비만 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.