DE102009036604A1

DE102009036604A1 - Substituierte Bis-Arylpyrazolamide mit terminaler primärer Amidfunktionalisierung und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE102009036604A1
Application number: DE102009036604A
Authority: DE
Inventors: Steffen Dr. Wildum; Burkhard Dr. Klenke; Heiko Dr. Schirmer; Jürgen STIEHL; Kersten Matthias Dr. Gericke
Original assignee: Aicuris GmbH and Co KG
Current assignee: Aicuris GmbH and Co KG
Priority date: 2009-07-30
Filing date: 2009-07-30
Publication date: 2011-02-03
Also published as: WO2011012630A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Bis-Arylpyrazolamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von retroviralen Erkrankungen, bei Menschen und/oder Tieren.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Bis-Arylpyrazolamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von retroviralen Erkrankungen, bei Menschen und/oder Tieren.
HIV (Virus der humanen Immundefizienz) verursacht eine chronisch-persistente, progrediente Infektion. Die Erkrankung verläuft über verschiedene Stadien von der asymptomatischen Infektion bis zum Krankheitsbild AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrom). AIDS ist das finale Stadium der durch Infektion hervorgerufenen Erkrankung. Charakteristisch für die HIV/AIDS-Erkrankung ist die lange klinische Latenzzeit mit persistierender Virämie, die im Endstadium zum Versagen der Immunabwehr führt.
Durch die Einführung der anti-HIV Kombinationstherapie gelang es in den 90-er Jahren, die Krankheitsprogression nachhaltig zu verlangsamen und damit die Lebenserwartung HIV-infizierter Patienten substantiell zu verlängern (Palella et al., N. Engl. J. Med. 1998, 238, 853–860).
Die derzeit auf dem Markt befindlichen anti-HIV-Substanzen hemmen die Replikation des HI-Virus durch Inhibition der essentiellen viralen Enzyme Reverse Transkriptase (RT), Protease oder Integrase oder des Eintritts von HIV in die Zielzelle (Übersicht in Flexner, Nature Reviews Drug Discovery 2007, 6, 959–966). Es existieren zwei Klassen von RT-Inhibitoren: Nukleosidische und nukleotidische RT-Inhibitoren (NRTI) wirken durch kompetitive Inhibition oder Kettenabbruch bei der DNA-Polymerisation. Nicht-nukleosidische RT-Inhibitoren (NNRTI) binden allosterisch an einer hydrophoben Tasche in der Nähe des aktiven Zentrums der RT und vermitteln eine Konformationsänderung des Enzyms. Die derzeit verfügbaren Proteaseinhibitoren (PI) blockieren das aktive Zentrum der viralen Protease und verhindern somit die Reifung neuentstehender Partikel zu infektiösen Virionen. Der einzige derzeit zugelassene Integrase-Inhibitor Raltegravir bindet in das aktive Zentrum der HIV-Integrase und verhindert die Integration der proviralen DNA in das Wirtszellgenom. „Entry-Inhibitoren” (Fusions-Inhibitoren und Korezeptor-Antagonisten) verhindern die HIV-Infektion von Zellen durch Interaktion mit dem HIV-Hüllprotein oder durch Blockierung der zellulären Korezeptoren CCR5 oder CXCR4.
Da die Monotherapie mit den momentan verfügbaren anti-HIV-Medikamenten innerhalb sehr kurzer Zeit zum Therapieversagen durch Selektion resistenter Viren führt, erfolgt üblicherweise eine Kombinationstherapie mit mehreren anti-HIV-Substanzen aus verschiedenen Klassen (highly active antiretroviral therapy = HAART; Carpenter et al., J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381–390).
Trotz der Fortschritte in der antiretroviralen Chemotherapie zeigen neuere Untersuchungen, dass mit den zur Verfügung stehenden Medikamenten eine Eradikation von HIV und damit verbunden eine Heilung der HIV-Infektion nicht zu erwarten ist. Das latente Virus verbleibt in ruhenden Lymphozyten und stellt ein Reservoir für eine Reaktivierung und damit für eine erneute Virusausbreitung dar (Finzi et al., Nature Med. 1999, 5, 512–517; Ramratnam et al., Nature Med. 2000, 6, 82–85). HIV-infizierte Patienten sind daher zeitlebens auf eine effiziente antivirale Therapie angewiesen. Trotz Kombinationstherapie kommt es nach einiger Zeit zur Selektion resistenter Viren. Da für jede therapeutische Klasse charakteristische Resistenzmutationen akkumulieren, bedeutet das Versagen einer Therapie oft einen Wirkverlust der kompletten Substanzklasse. Diese Kreuzresistenzproblematik ist bei der Klasse der NNRTIs am ausgeprägtesten, da hier oft schon eine einzelne Punktmutation in der RT ausreichen kann, um einen Wirkverlust aller NNRTIs zu bewirken (Übersicht in Kavlick & Mitsuya, Antiretroviral Chemotherapy (Hrsg. De Clercq E.), 2001, ASM Press, 279–312).
Begünstigt wird die Entstehung von Resistenzen meist durch die schlechte Compliance der Patienten, die durch ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil und kompliziertes Dosierungsschema der anti-HIV-Medikamente hervorgerufen wird.
Somit besteht ein dringender Bedarf nach neuen therapeutischen Optionen zur Bekämpfung der HIV-Infektion. Dazu ist es ein vordringliches Ziel der Therapieforschung zu HIV, neue chemische Leitstrukturen zu identifizieren, die entweder ein neues Target in der Vermehrung des HIV adressieren und/oder gegen die wachsende Zahl resistenter klinischer HIV-Isolate wirksam sind.
WO 2007/106721 , WO 2007/046550 , US 2008/02262066 , US 5,624,941 und EP 576357 beschreiben Pyrazole als Cannabinoid-Rezeptor-Antagonisten, EP 0 447 049 als Neurotensin-Rezeptor-Liganden, EP 418845 , EP 554829 und WO 04/050632 unter anderem zur Behandlung von inflammatorischen und thrombotischen Erkrankungen, WO 03/037274 als Natriumionen-Kanal-Inhibitoren zur Behandlung von Schmerz, WO 2006/015860 als Adenosin-Rezeptor-Liganden zur Behandlung von inflammatorischen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, EP 1762568 und EP 1591443 als Inhibitoren der Plättchenaggregation, WO 2007/002559 als Modulatoren der Aktivität von Nuklearrezeptoren, WO 2007/020388 , WO 2006/133926 und WO 2005/080343 als Cannabinoid-Rezeptor-Modulatoren unter anderem zur Behandlung von Fettsucht und psychiatrischen und neurologischen Störungen, WO 20005/123686 zur Steigerung des reversen Cholesterintransports, WO 07/009701 und EP 1743637 zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren, WO 2005/002576 als Inhibitoren verschiedener Kinasen und DE 10 2004 054 666 zur Bekämpfung von Schadpflanzen oder zur Wachstumsregulierung von Pflanzen.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antiviraler Wirkung zur Behandlung von viralen Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen, die die zuvor beschriebenen Nachteile nicht aufweisen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen substituierten Bis-Arylpyrazolamide antiviral wirksam sind.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
in welcher
R¹ für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl und Methoxy,
R² für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl und Methoxy, und
R³ für eine Gruppe der Formel
steht, in welcher,
R⁴ für Wasserstoff oder die Seitenkette einer Aminosäure steht,
R⁵ für Wasserstoff oder Alkyl steht, oder
R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclylrest bilden,
n für eine ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, und
* für die Anknüpfungsstelle an die Carbonylgruppe steht.
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von den Formeln (I) und (Ia) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von den Formeln (I) und (Ia) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb auch die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
In den Formeln der Gruppen, für die R³ stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH₂-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Carbonyl-Kohlenstoff, an den R³ gebunden ist.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl sowie die Alkylteile in Alkoxy und Alkoxycarbonyl stehen für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl und umfassen, wenn nicht anders angegeben, (C₁-C₆)-Alkyl, insbesondere (C₁-C₄)-Alkyl, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl.
Heterocyclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO₂, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Der Heterocyclus kann gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclen mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise 1,4-Oxazepanyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, 1,3-Thiazolidinyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-2-yl, Thiomorpholin-3-yl, Thiomorpholin-4-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind, wenn nichts anderes angegeben ist.
Eine Seitenkette einer Aminosäure steht für die Seitenkette einer proteinogenen oder nicht-proteinogenen α-Aminosäure, sowohl in der natürlichen L- als auch der unnatürlichen D-Konfiguration oder als Racemat vorliegend, sowie deren Amino- und Hydroxy-substituierte Derivate. Beispiele für die Seitenkette einer Ameisensäure schließen Folgendes ein: Methyl (Alanin), Propan-2-yl (Valin), 2-Methylpropan-1-yl (Leucin), 1-Methylpropan-1-yl (Isoleucin), eine Gruppe der Formel
(Tryptophan), eine Benzylgruppe (Phenylalanin), eine Methylthioethylgruppe (Methionin), Hydroxymethyl (Serin), p-Hydroxybenzyl (Tyrosin), 1-Hydroxyethan-1-yl (Threonin), Mercaptomethyl (Cystein), Carbamoylmethyl (Asparagin), Carbamoylethyl (Glutamin), Carboxymethyl (Asparaginsäure), Carboxyethyl (Glutaminsäure), 4-Aminobutan-1-yl (Lysin), 3-Guanidinopropan-1-yl (Arginin), Imidazol-4-ylmethyl (Histidin), 3-Ureidopropan-1-yl (Citrullin), Mercaptoethyl (Homocystein), Hydroxyethyl (Homoserin), 4-Amino-3-hydroxybutan-1-yl (Hydroxylysin), 3-Aminopropan-1-yl (Ornithin).
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formeln (I) und (Ia) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R¹ für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Cyano,
R² für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Cyano, und
R³ die oben angegebene Bedeutung aufweist,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel
in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung aufweist,
R⁶ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl oder Methoxy steht,
R⁷ für Wasserstoff oder Halogen steht,
R⁸ für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl oder Methoxy steht, und
R⁹ für Wasserstoff oder Halogen steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ia) in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung aufweist,
R⁶ für Halogen, Cyano, Trifluormethyl oder Methoxy steht,
R⁷ für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht,
R⁸ für Halogen, Cyano, Trifluormethoxy, Methyl oder Methoxy steht, und
R⁹ für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung aufweist,
R⁶ für Halogen oder Cyano steht,
R⁷ für Wasserstoff oder Fluor steht,
R⁸ für Halogen oder Cyano steht, und
R⁹ für Wasserstoff oder Fluor steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung aufweist,
R⁶ für Chlor oder Cyano steht,
R⁷ für Fluor steht,
R⁸ für Chlor oder Cyano steht, und
R⁹ für Fluor steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung aufweist,
R⁶ für Chlor oder Cyano steht,
R⁷ für Fluor steht,
R⁸ für Chlor oder Cyano steht, und
R⁹ für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung aufweist,
R⁶ für Chlor oder Cyano steht,
R⁷ für Wasserstoff steht,
R⁸ für Chlor oder Cyano steht, und
R⁹ für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung aufweist,
R⁶ für Chlor oder Cyano steht,
R⁷ für Wasserstoff steht,
R⁸ für Chlor oder Cyano steht, und
R⁹ für Fluor steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung aufweist,
R⁶ für Halogen, Cyano, Trifluormethyl oder Methoxy steht,
R⁷ für Wasserstoff oder Halogen steht,
R⁸ für Trifluormethyl steht, und
R⁹ für Fluor steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung aufweist,
R⁶ für Wasserstoff steht,
R⁷ für Fluor oder Chlor steht,
R⁸ für Halogen, Cyano, Trifluormethoxy, Methyl oder Methoxy steht, und
R⁹ für Wasserstoff oder Halogen steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formeln (I) und (Ia), in welchen
R⁴ für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder Phenyl steht,
wobei Alkyl und Phenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Amino.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formeln (I) und (Ia), in welchen
R⁴ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Phenyl steht.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formeln (I) und (Ia), in welchen
n für eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 steht.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formeln (I) und (Ia), in welchen
R³ für eine Gruppe der Formel
steht.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und (Ia), wobei Verbindungen der Formel
in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel
oder einem Salz der Verbindungen der Formel (IV)
in welcher
R⁴, R⁵ und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –30°C bis 50°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Nitromethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Toluol.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethyl am in.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)-phosphoniumhexafluorophosphat (PyBOP), oder N-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit PyBOP, TBTU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (III) zunächst nach bekannten Verfahren z. B. mit Thionylchlorid in ein Säurechlorid überführt und in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel (IV) oder einem Salz der Verbindungen der Formel (IV) in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin, umgesetzt werden.
Die nach den oben angegebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) und (Ia) tragen gegebenenfalls Schutzgruppen, die nach dem Fachmann bekannten Bedingungen abgespalten werden können, um weitere Verbindungen der Formel (I) und (Ia) zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem in Verbindungen der Formel
in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
der Ester mit einer Base verseift wird.
Die Verseifung des Esters mit einer Base erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt sind Lithium-, Kalium- oder Natriumhydroxid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Wasser, oder Gemische von Lösungsmitteln. Als Lösungsmittel sind 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran und/oder Methanol bevorzugt.
Bevorzugt ist Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran- oder 1,4-Dioxan-Wasser-Gemischen oder Kaliumhydroxid in Methanol.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem in der ersten Stufe Verbindungen der Formel
in welcher
R² die oben angegebene Bedeutung aufweist,
mit Verbindungen der Formel R¹-NH-NH₂ (VII), oder einem Salz der Verbindungen der Formel (VII),
in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung aufweist,
umgesetzt werden und in der zweiten Stufe in Essigsäure erhitzt wird.
Die Umsetzung der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, tert-Butanol oder 2-Methoxyethanol, bevorzugt ist Ethanol.
Die Umsetzung der zweiten Stufe in Essigsäure erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Essigsäure bei Normaldruck. Die Reaktion kann auch in Methanol, Ethanol oder Dioxan in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignet sind Mischungen von Methanol, Ethanol oder Dioxan mit Essigsäure im Volumenverhältnis von 0.5/99.5 bis 99.5/0.5. Auch können Mischungen von Methanol, Ethanol, Dioxan oder Essigsäure mit anderen Säuren wie z. B. Salzsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure oder Trifluoressigsäure unter den genannten Bedingungen eingesetzt werden. Bevorzugt wird die Umsetzung in Essigsäure unter Rückfluss durchgeführt.
Alternativ können die Verbindungen der Formel (V) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher R² die oben angegebene Bedeutung aufweist mit Verbindungen der Formel (VII) umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck, ggf. in Gegenwart einer Säure.
Inerte Lösungsmittel sind bspw. Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert-Butanol oder 2-Methoxyethanol, oder andere Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid.
Erfolgt die Reaktion in Gegenwart einer Säure, kann diese von Anfang an der Reaktionslösung zugesetzt werden oder nach einer Zeit von 1 bis 4 Stunden zugegeben werden, wobei bei der späteren Zugabe der Säure die Reaktionslösung ggf. auf eine Temperatur bis zum Rückfluss des Lösemittels erwärmt wird.
Die Säure ist bspw. eine konzentrierte Mineralsäure oder eine konzentrierte Carbonsäure wie bspw. konzentrierte Salzsäure, konzentrierte Salpetersäure, konzentrierte Schwefelsäure oder konzentrierte Essigsäure.
Die Verbindungen der Formeln (IV), (VI), (VII) und (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema beispielhaft verdeutlicht werden.
Syntheseschema:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich insbesondere durch ein vorteilhaftes anti-retrovirales Wirkspektrum aus.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Retroviren hervorgerufen werden, insbesondere von HI-Viren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:

1.) Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfektionen
2.) Die Behandlung und Prophylaxe von durch HIV-1 (Virus der humanen Immundefizienz; früher HTLV III/LAV genannt) und HIV-2 verursachten Infektionen und Erkrankungen (AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenopathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten Immunschwäche und Enzephalopathie.
3.) Die Behandlung von HIV-Infektionen hervorgerufen durch einfach-, mehrfach- oder multi-resistente HI-Viren.

4.) Die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-carrier Zustandes (AIDS-Überträger-Zustand).
5.) Die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLV-II Infektion.

Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden:
Infektionen mit

a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen)
b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen)
c) caprine arthritis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen)
d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen)
e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes)
f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirus
g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefizienz (FIV)
h) Infektionen verursacht durch das Virus der Affen-Immundefizienz (SIV)

Bevorzugt werden aus dem Indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben aufgeführten Punkte 2, 3 und 4.
Insbesondere geeignet sind die Substanzen zur Bekämpfung von HI-Viren, die Resistenzen gegen bekannte nicht-nukleosidische Inhibitoren der reversen Transkripatse, wie z. B. Efavirenz oder Nevirapin, zeigen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, insbesondere in den oben aufgeführten Punkten 2, 3 und 4, auch vorteilhaft als Bestandteile einer Kombinationstherapie mit einer oder mehreren anderen, in diesen Anwendungsbereichen aktiven Verbindungen eingesetzt werden. Beispielhaft können diese Verbindungen in Kombination mit wirksamen Dosen von antiviral wirksamen Substanzen, die auf den unten aufgeführten Wirkprinzipien beruhen, eingesetzt werden:
Inhibitoren der HIV Protease; beispielhaft seien genannt: Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir, Atazanavir, Fosamprenavir, Tipranavir, Darunavir;
Nukleosidische, nukleotidische und nicht-nukleosidische Inhibitoren der HIV Reversen Transkriptase; beispielhaft seien genannt: Zidovudin, Lamivudin, Didanosin, Zalcitabin, Stavudin, Lamivudin, Abacavir, Tenofovir, Adefovir, Emtricitabin, Amdoxovir, Apricitabin, Racivir, Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz, Etravirin, Rilpivirin, UK-453,061;
Inhibitoren der HIV Integrase; beispielhaft seien genannt: Raltegravir, Elvitegravir; Inhibitoren der HIV Fusion; beispielhaft sei genannt: Enfuvirtid;
Inhibitioren der CXCR4/CCR5/gp120 Wechselwirkung; beispielhaft seien genannt: Maraviroc, Vicriviroc, INCB009471, AMD-070;
Inhibitioren der Polyproteinreifung; beispielhaft sei genannt: Bevirimat.
Diese Auswahl soll zur Verdeutlichung der Kombinationsmöglichkeiten, nicht jedoch zur Einschränkung auf die hier aufgeführten Beispiele dienen. Prinzipiell ist jede Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit antiviral wirksamen Substanzen als im Rahmen der Erfindung zu betrachten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von 0.1 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von 1 bis 80 mg/kg, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe ”w/v” bedeutet ”weight/volume” (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise ”10% w/v”: 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
A) Beispiele
Abkürzungen:

DCI

direkte chemische Ionisation (bei MS)

DCM

Dichlormethan

d. Th.

der Theorie (bei Ausbeute)

ESI

Elektrospray-Ionisation (bei MS)

h

Stunde(n)

HPLC

Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie

konz.

Konzentriert

LC-MS

Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie

min

Minute(n)

MS

Massenspektroskopie

NMR

Kernresonanzspektroskopie

Rt

Retentionszeit (bei HPLC)

RT

Raumtemperatur

THF

Tetrahydrofuran

LC-MS/GC-MS-Methoden:
Methode 1:

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 2:

Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 3:

Gerätetyp MS: DCI-MS (NH₃); Gerätetyp HPLC: Thermo Scientific DSQ-AP2000; Säule: Phenomenex Prodigy 5 μ C8 150 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 35 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 4:

Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210–400 nm.

Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A
Lithium-1-(3-chlor-5-fluorphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olat
Eine Lösung aus 78 ml (78 mmol) Lithiumhexamethyldisilazid (1 N Lösung in Tetrahydrofuran) in 60 ml Diethylether wird bei –78°C unter Argon vorgelegt und mit einer Lösung aus 12.5 g (72.4 mmol) 1-(3-Chlor-5-fluorphenyl)ethanon in 190 ml Diethylether versetzt. Nach 45 Minuten bei –78°C werden 11.6 g (79.7 mmol) Oxalsäurediethylester zugetropft und die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man engt das Reaktionsgemisch ein und erhält 28.6 g der Titelverbindung mit 71%iger Reinheit (100% d. Th.), die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt werden.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.63 (t, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 1.24 (t, 3H).
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.65 min; MS (ESIpos): m/z = 273 [M-Li+2H]⁺.
Beispiel 2A
1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(3-chlor-5-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
28.6 g mit 71%iger Reinheit (72.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden in 350 ml Ethanol vorgelegt, mit 15.8 g (80.2 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylhydrazinhydrochlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand in 350 ml konzentrierter Essigsäure aufgenommen und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Essigsäureethylester gegeben und mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt und mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 20:1) gereinigt. Man erhält 22.6 g (76% d. Th.) der Titelverbindung.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.80 (dd, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.38 (ddd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (dt, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]⁺.
Beispiel 3A
1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(3-chlor-5-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
5.11 g (12.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A werden in 142 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 3.08 g (129 mmol) Lithiumhydroxid und 47 ml Wasser versetzt. Man rührt bei Raumtemperatur über Nacht, gibt anschließend 1 N wässrige Hydrogenchlorid-Lösung bis zu einem sauren pH-Wert hinzu, extrahiert mit Essigsäureethylester, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Man erhält 4.51 g (90% d. Th.) der Titelverbindung.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 13.2 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.36 (ddd, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.52 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]⁺.
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäurecarbamoylmethylamid
a.) Herstellung des Säurechlorids
20 g (54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A werden bei 65°C in 100 ml Essigsäureethylester suspendiert und innerhalb von 10 min werden bei dieser Temperatur 11.9 g (108 mmol) Thionylchlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 3 h unter Rückfluss gerührt und dann auf RT abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand wird in 20 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Das Lösungsmittel wird erneut am Rotationsverdampfer entfernt und der Vorgang noch zweimal mit jeweils 20 ml Essigsäureethylester wiederholt. Es werden 23.41 g des Säurechlorids erhalten.
b.) Umsetzung mit Glycinamid
7.18 g (65 mmol) Glycinamid-Hydrochlorid werden in einem Vierhalskolben in 150 ml DCM suspendiert und 10.93 g (108 mmol) Triethylamin werden zugegeben. Über einen Zeitraum von 15 min wird das wie oben beschrieben hergestellte Säurechlorid gelöst in 40 ml Essigsäureethylester zugetropft. Nach 30 min bildet sich eine weiße Suspension, die noch für weitere 30 min gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird auf 10°C abgekühlt und der weiße Feststoff wird abgesaugt und zuerst mit 40 ml Essigsäureethylester und dann zweimal mit je 25 ml Methanol und einmal mit 50 ml Wasser gewaschen. Zum Abschluss wird das Produkt zweimal 15 min mit je 200 ml Wasser verrührt und dann im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 19.40 g (84.3% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): R_t = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]⁺.
Beispiel 2
1-[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäureamid
a.) Herstellung des Säurechlorids
Die Herstellung des Säurechlorids erfolgt analog der Vorschrift von Beispiel 1a.).
b.) Umsetzung mit DL-Prolinamid
1.00 g (6.64 mmol) DL-Prolinamid-Hydrochlorid wird in 17.6 ml DCM suspendiert, 1.43 g (14.10 mmol) Triethylamin werden zugegeben und die Reaktionsmischung wird 20 min gerührt. Über einen Zeitraum von 20 min werden 12.6 g (5.53 mmol) des wie oben beschrieben hergestellten Säurechlorids gelöst in Essigsäureethylester zugetropft. Nach ca. 10 min bildet sich eine weiße Suspension, die noch für weitere 30 min gerührt wird. Zu der entstandenen Suspension werden 9 ml Wasser zugegeben und die Mischung wird 15 min gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 10°C abgekühlt und der weiße Feststoff wird abgesaugt, dreimal mit je 5 ml Wasser gewaschen und für 72 h bei RT im Trockenschrank getrocknet. Man erhält 2.35 g (91.8% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 21.65 min; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]⁺.
Beispiel 3
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure-(2-carbamoylethyl)amid
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 3A und β-Alaninamid-Hydrochlorid analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 2, jedoch unter Rühren über Nacht. Man erhält 2.45 g (55.7% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 21.15 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺.
Beispiel 4
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure-((S)-1-carbamoylethyl)amid
a.) Herstellung des Säurechlorids
Die Herstellung des Säurechlorids erfolgt analog der Vorschrift von Beispiel 1a.).
b.) Umsetzung mit L-Alaninamid
1.00 g (6.75 mmol) L-Alaninamid-Hydroacetat wird in 17.9 ml DCM suspendiert, 1.45 g (14.34 mmol) Triethylamin werden zugegeben und die Reaktionsmischung wird 20 min gerührt. Über einen Zeitraum von 20 min werden 12.8 g (5.63 mmol) des wie oben beschrieben hergestellten Säurechlorids gelöst in Essigsäureethylester zugetropft und die Reaktionsmischung wird für 72 h gerührt. Zu der Reaktionsmischung werden 9.3 ml Wasser und 10 ml wässrige 1 N NaOH-Lösung gegeben und die organischen Lösungsmittel werden am Rotationsverdampfer abgezogen. Zu dem Rückstand werden 30 ml Essigsäureethylester gegeben, die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird viermal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der entstandene Rückstand wird über Nacht bei RT im Trockenschrank getrocknet. Man erhält 0.97 g (39.3% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 21.85 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺.
Beispiel 5
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure-(3-carbamoylpropyl)amid
a.) Herstellung des Säurechlorids
Die Herstellung des Säurechlorids erfolgt analog der Vorschrift von Beispiel 1a.).
b.) Umsetzung mit 4-Amino-butanamid
1.00 g (7.22 mmol) 4-Amino-butanamid-Hydrochlorid wird in 25.5 ml DCM suspendiert, 1.55 g (15.33 mmol) Triethylamin werden zugegeben und die Reaktionsmischung wird 20 min gerührt. Über einen Zeitraum von 20 min werden 13.7 g (6.01 mmol) des wie oben beschrieben hergestellten Säurechlorids gelöst in Essigsäureethylester zugetropft und die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung werden 10 ml Wasser und 10 ml wässrige 1 N NaOH-Lösung gegeben und die Reaktionsmischung wird 30 min gerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird viermal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der entstandene Rückstand wird über Nacht bei RT im Trockenschrank getrocknet. Man erhält 1.8 g (66.2% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 21.23 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.
Beispiel 6
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure-((S)-carbamoylphenyl)amid
a.) Herstellung des Säurechlorids
Die Herstellung des Säurechlorids erfolgt analog der Vorschrift von Beispiel 1a.).
b.) Umsetzung mit L-Phenylglycinamid
1.00 g (5.36 mmol) L-Phenylglycinamid-Hydrochlorid wird in 14.2 ml DCM suspendiert, 1.15 g (11.39 mmol) Triethylamin werden zugegeben und die Reaktionsmischung wird 20 min gerührt. Über einen Zeitraum von 20 min werden 10.2 g (4.47 mmol) des wie oben beschrieben hergestellten Säurechlorids gelöst in Essigsäureethylester zugetropft und die Reaktionsmischung wird 30 min gerührt. Zu der Reaktionsmischung werden 7.3 ml Wasser gegeben, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit je 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der entstandene Rückstand wird über Nacht bei RT im Trockenschrank getrocknet. Zur weiteren Reinigung wird der erhaltene Rückstand in 30 ml Essigsäureethylester aufgenommen und mit 10 ml wässriger 1 N NaOH-Lösung 30 min gerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird viermal mit je 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Nacht bei RT im Trockenschrank getrocknet. Man erhält 1.4 g (62.5% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 24.21 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]⁺.
Beispiel 7
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure-((R)-carbamoylphenyl)amid
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 3A und D-Phenylglycinamid-Hydrochlorid analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6. Man erhält 1.66 g (74.1% d. Th.) der Titelverbindung
LC-MS (Methode 3): R_t = 24.20 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]⁺.
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Abkürzungen:

DMSO

Dimethylsulfoxid

ELISA

Enzyme-linked immunosorbent assay

FKS

Fötales Kälber Serum (Biochrom AG, Berlin, Deutschland)

MOI

Multiplicity of Infection

MTP

Mikrotiterplatte

PBS

Phosphate buffered saline

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von durch Retroviren hervorgerufenen Erkrankungen kann in folgenden Assay-Systemen gezeigt werden:
In vitro Assays
Biochemischer Reverse Transkriptase Assay
Es wird der „Reverse Transkriptase Assay, colorimetric” (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Deutschland) entsprechend den Herstellerangaben verwendet. Die Prüfsubstanzen werden in DMSO gelöst und in 5er Schritten verdünnt in dem Test eingesetzt (DMSO Endkonzentration 1%). Die resultierenden Werte der photometrischen Auswertung (405/492 nm) sind bei der Negativkontrolle (Ansatz ohne Reverse Transkriptase) kleiner 0,1 und liegen bei der Positivkontrolle (Ansatz ohne Prüfsubstanz) im Bereich von 1,5. Die IC₅₀-Werte der Prüfsubstanzen werden als die Konzentration der Prüfsubstanzverdünnung ermittelt, bei der die gemessene optische Dichte 50% der Positivkontrolle beträgt.
Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die Reverse Transkriptase Aktivität hemmen. Experimentelle Daten sind in Tabelle A zusammengefasst.
Light Assay mit wildtyp und Inhibitor-resistenten HI-Reporterviren
Für diesen Assay werden HIV-1_NL4-3 Reporterviren verwendet, die anstelle des nef Gens das lu164 Gen (Luziferase 164) tragen. Die Viren werden durch Transfektion von 293T-Zellen mit dem entsprechenden proviralen pNL4-3 Plasmid generiert (Lipofectamine Reagent, Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland). Ausgehend von der proviralen Plasmid-DNA werden mit dem „QuikChange II XL Site-Directed Mutagenesis Kit” (Stratagene, Cedar Creek, Texas, USA) Viren mit definierten Resistenzmutationen im Reverse Transkriptase Gen hergestellt. Es werden u. a. folgende Mutationen generiert: A98G, A98G-K103N-V1081, A98S, F227C, F227L, G190A, G190S, K101E, K101Q-K103N, K103N, K103N-F227L, K103N-G190A, K103N-G190S, K103N-M230L, K103N-N348I, K103N-P225H, K103N-V108I, K103N-V1081-P225H, K103N-V179F-Y181C, K103N-Y181C, K103N-Y181C-G190A, L100I, L100I-K103N, L100I-K103N-V1791-Y181C, L100I-K103N-Y181C, L234I, N348I, P225H, P236L, V106A, V106A-E138K, V106A-F227C, V106A-F227L, V106I, V106I-Y188L, V106M, V108I, V179F-Y181C, V179I, V179I-Y181C, Y181C, Y181C-G190A, Y181C-M230L, Y181I, Y188L. Mit diesen Reporterviren infizierte MT4 7F2 Zellen sekretieren Luziferase ins Medium, was die luminometrische Quantifizierung der Virusreplikation ermöglicht.
Für den Ansatz einer 96-well MTP werden 3 Millionen MT4 7F2 Zellen pelletiert, in 1 ml RPMI 1640 Medium ohne Phenolrot (Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland)/10% FKS/10% AIM-V (Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) suspendiert und zusammen mit einer geeigneten Menge des entsprechenden HIV-1_NL4-3 Reportervirus für 2 Stunden bei 37°C inkubiert (Pelletinfektion). Nicht adsorbierte Viren werden anschließend mit PBS ausgewaschen, die infizierten Zellen wieder pelletiert und in 8 ml RPMI 1640 Medium ohne Phenolrot/2% oder 10% FKS/10% AIM-V suspendiert. Davon werden 80 μl pro Well in eine weiße 96-well MTP zu 20 μl Prüfsubstanz in geeigneter Verdünnung pipettiert. Um Randeffekte zu vermeiden werden die Randwells der MTP nicht für Substanzverdünnungen verwendet. Die zweite vertikale Reihe der MTP enthält nur infizierte Zellen (Viruskontrolle) und die elfte vertikale Reihe nur nicht infizierte Zellen (Zellkontrolle) jeweils in RPMI 1640 Medium ohne Phenolrot/2% oder 10% FKS/10% AIM-V. Die übrigen Wells der MTP enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen ausgehend von der dritten vertikalen Reihe, von der aus die Prüfsubstanzen in 3er Schritten bis zur zehnten vertikalen Reihe 3⁷-fach verdünnt werden. Die Prüfsubstanzen sind in DMSO gelöst, wobei die DMSO Endkonzentration im Testansatz schließlich 1% beträgt. Die Testansätze werden 5 Tage bei 37°C/5% CO₂ inkubiert und nach Zugabe von 15 μl Lu164-Substrat (5 mg/ml Coelenterazin gelöst in 30 μM Glutathion/DMSO, 100 mM NaCl, 1 M MES, 100 mM Glutathion) luminometrisch ausgewertet. Die resultierenden Werte liegen bei der Viruskontrolle im Bereich von 1.000.000 RLUs (relative Lichteinheiten) und bei der Zellkontrolle bei 300 bis 400 RLUs. Die EC₅₀-Werte der Prüfsubstanzen werden als die Konzentration ermittelt, bei der die in RLUs gemessene Virusreplikation 50% der unbehandelten infizierten Zellen beträgt.
Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die HIV-Replikation hemmen. Experimentelle Daten sind in Tabelle A zusammengefasst.
MT4-Assay mit Wildtyp HIV-1
HIV-1_LAI zeigt bei der Replikation in MT4 Zellen einen cytopathischen Effekt (CPE) und führt zum Absterben infizierter Zellen. Der Anteil lebender Zellen (im Vergleich zu einer nicht infizierten Kontrolle) kann durch den Farbstoff AlamarBlue^TM (Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) bestimmt und die Virusreplikation somit fluorimetrisch quantifiziert werden.
Für den Ansatz einer 96-well MTP werden 4 Millionen MT4 Zellen (NIH AIDS Research & Reference Reagent Program) pelletiert, in 8 ml RPMI 1640 Medium mit 2% bzw. 10% FKS suspendiert und mit einer geeigneten Menge HIV-1_LAI (NIH AIDS Research & Reference Reagent Program) infiziert (z. B. MOI 0,01). Um Randeffekte zu vermeiden werden die Randwells der MTP nicht für Substanzverdünnungen verwendet. Die zweite vertikale Reihe der MTP enthält nur nicht infizierte Zellen (Zellkontrolle) und die elfte vertikale Reihe nur infizierte Zellen (Viruskontrolle) jeweils in RPMI 1640 Medium mit 2% bzw. 10% FKS. Die übrigen Wells der MTP enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen ausgehend von der dritten vertikalen Reihe, von der aus die Prüfsubstanzen in 3er Schritten bis zur zehnten vertikalen Reihe 3⁷-fach verdünnt werden. Die Prüfsubstanzen sind in DMSO gelöst, wobei die DMSO Endkonzentration im Testansatz maximal 1% beträgt. In alle Wells mit Ausnahme der zweiten vertikalen Reihe werden die infizierten Zellen pipettiert (20 μl Substanzverdünnung und 80 μl Zellen/Virus pro Well) und die Testansätze werden bei 37°C/5% CO₂ 5 Tage inkubiert. Anschließend werden je Well 10 μl AlamarBlue zugegeben und die MTPs für 3 Stunden bei 37°C inkubiert, bevor die fluorimetrische Auswertung erfolgt (excitation 544 nm, emission 590 nm). Die resultierenden Werte liegen bei den unbehandelten nicht infizierten Zellen bei 25.000 (10% FKS) bzw. 40.000 (2% FKS) und bei den unbehandelten infizierten Zellen bei etwa 5.000 (10% FKS) bzw. 8.000 (2% FKS). Die EC₅₀-Werte der Prüfsubstanzen werden als die Konzentration ermittelt, bei der die Fluoreszenz 50% der unbehandelten nicht infizierten Zellen beträgt (jeweils abzüglich der Werte der unbehandelten infizierten Zellen).
Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die HIV-Replikation hemmen. Experimentelle Daten sind in Tabelle A zusammengefasst.
Assay zur Bestimmung der zytotoxischen Wirkung der Prüfsubstanzen

Zur Bestimmung der zytotoxischen Wirkung der Prüfsubstanzen in nicht infizierten Zellen werden die Substanzen in entsprechenden Konzentrationen auf durchsichtige 96-well MTPs pipettiert und mit nicht infizierten Zellen (z. B. MT4, MT4 7F2, H9, PBLs, THP-1,, CEM, Jurkat) inkubiert (analog zu den oben beschriebenen Assays). Nach 5 Tagen wird zu den Testansätzen je Well 1/10 Volumen AlamarBlue zugegeben und die MTPs für 3 Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend erfolgt die fluorimetrische Auswertung (544/590 nm). Die resultierenden Werte liegen bei nicht behandelten Zellen je nach Zellart zwischen 20.000 und 40.000. Die CC₅₀-Werte der Prüfsubstanzen werden als die Konzentration ermittelt, bei der die Fluoreszenz 50% der unbehandelten Zellen beträgt. Prüfsubstanzen, die im Konzentrationsbereich der Wirkung zytotoxische Befunde zeigen, werden nicht in ihrer antiviralen Wirksamkeit bewertet. Tabelle A:

Beispiel Nr.	IC50 (nM) RT-Assay	EC50 (nM) MT4 Zellen HIV-1LAI 10% FKS	EC50 (nM) MT4 7F2 Zellen HIV-1NL4-3 2% FKS	EC50 (nM) MT4 7F2 Zellen HIV-1NL4-3 L100I-K103N-Y181C 2% FKS	EC50 (nM) MT4 7F2 Zellen HIV-1NL4-3 K103N-Y181C 2% FKS
Beispiel 1	268	140	29	46	1350
Beispiel 2		627	489	2272	15900
Beispiel 3		8000	1570	175	19000
Beispiel 4		167	28	59	850
Beispiel 5		> 33000	10650	545	12000

C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:

100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg, Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 min gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der Verbindung von Beispiel 1, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i. v. Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z. B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5%, PEG 400 Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- WO 2007/106721 [0009]
- WO 2007/046550 [0009]
- US 2008/02262066 [0009]
- US 5624941 [0009]
- EP 576357 [0009]
- EP 0447049 [0009]
- EP 418845 [0009]
- EP 554829 [0009]
- WO 04/050632 [0009]
- WO 03/037274 [0009]
- WO 2006/015860 [0009]
- EP 1762568 [0009]
- EP 1591443 [0009]
- WO 2007/002559 [0009]
- WO 2007/020388 [0009]
- WO 2006/133926 [0009]
- WO 2005/080343 [0009]
- WO 20005/123686 [0009]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

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Claims

Verbindung der Formel
in welcher R¹ für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl und Methoxy, R² für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl und Methoxy, und R³ für eine Gruppe der Formel
steht, in welcher, R⁴ für Wasserstoff oder die Seitenkette einer Aminosäure steht, R⁵ für Wasserstoff oder Alkyl steht, oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclylrest bilden, n für eine ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, und * für die Anknüpfungsstelle an die Carbonylgruppe steht. oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Cyano, R² für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Cyano, und R³ die in Anspruch 1 angegeben Bedeutung aufweist, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
entspricht, in welcher R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, R⁶ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl oder Methoxy steht, R⁷ für Wasserstoff oder Halogen steht, R⁸ für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl oder Methoxy steht, und R⁹ für Wasserstoff oder Halogen steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, R⁶ für Halogen, Cyano, Trifluormethyl oder Methoxy steht, R⁷ für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht, R⁸ für Halogen, Cyano, Trifluormethoxy, Methyl oder Methoxy steht, und R⁹ für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, R⁶ für Halogen oder Cyano steht, R⁷ für Wasserstoff oder Fluor steht, R⁸ für Halogen oder Cyano steht, und R⁹ für Wasserstoff oder Fluor steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, R⁶ für Chlor oder Cyano steht, R⁷ für Fluor steht, R⁸ für Chlor oder Cyano steht, und R⁹ für Fluor steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, R⁶ für Halogen, Cyano, Trifluormethyl oder Methoxy steht, R⁷ für Wasserstoff oder Halogen steht, R⁸ für Trifluormethyl steht, und R⁹ für Fluor steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, R⁶ für Wasserstoff steht, R⁷ für Fluor oder Chlor steht, R⁸ für Halogen, Cyano, Trifluormethoxy, Methyl oder Methoxy steht, und R⁹ für Wasserstoff oder Halogen steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R⁴ für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder Phenyl steht, wobei Alkyl und Phenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Amino. oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R⁴ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Phenyl steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass n für eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R³ für eine Gruppe der Formel
steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
in welcher R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel
oder einem Salz einer Verbindung der Formel (IV) in welcher R⁴, R⁵ und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
in welcher R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, in einer ersten Stufe in ein Säurechlorid überführt wird und in einer zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formel
oder einem Salz einer Verbindung der Formel (IV) in welcher R⁴, R⁵ und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von retroviralen Erkrankungen.
Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die retrovirale Erkrankung eine Infektion mit dem HI-Virus ist.
Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff.
Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in Kombination mit mindestens einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel nach Anspruch 19 oder 20 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von retroviralen Erkrankungen.
Arzneimittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die retrovirale Erkrankung eine Infektion mit dem HI-Virus ist.
Verfahren zur Bekämpfung von viralen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 19 bis 22.