WO2007003389A2 - Substituierte sulfolanylpyrazole und ihre verwendung - Google Patents

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WO2007003389A2
WO2007003389A2 PCT/EP2006/006430 EP2006006430W WO2007003389A2 WO 2007003389 A2 WO2007003389 A2 WO 2007003389A2 EP 2006006430 W EP2006006430 W EP 2006006430W WO 2007003389 A2 WO2007003389 A2 WO 2007003389A2
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WO
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substituents
phenyl
thienyl
substituted
alkoxy
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PCT/EP2006/006430
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WO2007003389A3 (de
Inventor
Arnold Paessens
Rudolf Schohe-Loop
Marcus Bauser
Mario Jeske
Johannes Koebberling
Kerstin Henninger
Dieter Lang
Reinhold Welker
Daniela Paulsen
Original Assignee
Aicuris Gmbh & Co. Kg
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Definitions

  • the present invention relates to novel substituted sulfolanylpyrazoles, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of retroviral diseases, in humans and / or animals.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • HIV causes a chronic-persistent, progressive infection.
  • the disease progresses through various stages from asymptomatic infection to Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).
  • AIDS is the final stage of the disease caused by infection. Characteristic of the HIV / AIDS disease is the long clinical latency with persistent viremia, which leads to failure of the immune system in the final stage.
  • RT inhibitors There are two classes of RT inhibitors: Nucleosidic RT inhibitors (NRTIs) act by competitive inhibition or chain termination in DNA polymerization.
  • NRTIs Nucleosidic RT inhibitors
  • NRTI Non-nucleoside RT inhibitors bind allosterically to a hydrophobic pocket near the active site of the RT and mediate a conformational change of the enzyme.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • phenyl and heteroaryl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 - C 6 -alkoxy and C 1 -C 6 - alkylamino,
  • R ' is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, where phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 - C 6 -alkoxy and C 1 -C 6 - alkylamino,
  • R 3 is phenyl or 5- to 10-membered heteroaryl
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, the substituents being independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 alkyl , C 1 -C 6 -alkoxy, and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl,
  • alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxy, and Ci-Cj-alkylaminocarbonyl,
  • Compounds of the invention are the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts; the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts as well as those of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as the execution examples
  • the compounds mentioned and their salts, solvates and solvates of the salts, insofar as the compounds encompassed by formula (I) below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, Propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, AT-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and -V-methylpiperidine
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • Alkyl and the alkyl moieties in alkoxy, alkylamino, alkoxycarbonyl and alkylaminocarbonyl are straight-chain or branched alkyl and, unless stated otherwise, comprises C 1 -C 6 -alkyl, in particular C 1 -C 4 -alkyl, such as, for example, methyl, ethyl , Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl.
  • alkoxy preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical, in particular with 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino in the context of the invention represents an amino group having one or two (independently selected) straight-chain or branched alkyl substituents which preferably have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • Alkoxycarbonyl is, by way of example and by way of preference, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an aminocarbonyl group having one or two (independently selected) straight-chain or branched alkyl substituents which preferably have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Heteroaryl represents a 5- to 10-membered aromatic mono- or bicyclic heterocycle, preferably a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N, wherein the heterocycle also in For example, indole, 1H-indazolyl, IH-I, 2, 3-benzotriazolyl, 1H-benzimidazolyl, pyridyl. Pyrimidyl. Thienyl, - furyl, - pyrrolidinyl, thiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, iV-triazolyl, isoxazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Preference is given to pyridyl, thienyl, furyl and thiazolyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, with fluorine and chlorine being preferred unless otherwise specified.
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is phenyl, pyridyl, thienyl or furyl
  • phenyl may be pyridyl, thienyl and furyl substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 2 is phenyl, pyridyl, thienyl or furyl
  • phenyl pyridyl, thienyl and Furyi can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 3 is phenyl, pyridyl, pyrimidyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, indolyl, 1H-indazolyl, IH-I, 2, 3-benzotriazolyl or 1H-benzimidazolyl,
  • phenyl, pyridyl, pyrimidyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, indolyl, 1H-indazolyl, IH-1, 2, 3-benzotriazolyl and 1H-benzimidazolyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents independently be selected from the A group consisting of halogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), where compounds of the formula
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
  • R 3 has the meaning indicated above
  • reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a dehydrating reagent, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -30 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene, nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dichloromethane or dimethylformamide.
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, ⁇ T-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, ⁇ T-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • dehydrating reagents for this purpose are carbodiimides, such as, for example, IV -V'-diethyl, N, N'-dipropyl, N, AT'-diisopropyl, N, W-dicyclohexylcarbodiimide, IV- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), iV-cyclohexylcarbodiimide- ⁇ T'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1, 2-0xazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2- oxazolium-3-sulfate or 2-tert.-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl
  • HATU W-tetramethyl-uronium hexafluorophosphate
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • BOP benzotriazol-1-yloxytris
  • PyBOP benzotriazol-1-yloxytris
  • N-hydroxysuccinimide or mixtures thereof, with bases.
  • the condensation is carried out with HATU, benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) -phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) or with EDC in the presence of HOBt.
  • the compounds of the formula (III) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting materials.
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
  • R 4 is C 1 -C 4 -alkyl, preferably methyl, ethyl or tert-butyl, the ester is saponified with a base or an acid.
  • the saponification of the ester with a base is generally carried out in inert solvent, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • bases examples include alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, preference being given to lithium or sodium hydroxide.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichloroethylene, ethers, such as diethyl ether, methyl-1-ethyl-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glykoidimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide
  • the saponification of the ester with an acid is generally carried out in a solvent, optionally in the presence of water, in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Acids in a solvent are, for example, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid in dioxane, methylene chloride or tetrahydrofuran.
  • trifluoroacetic acid is in methylene chloride.
  • the compounds of the formula (IV) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 1 , R 2 and R 4 have the abovementioned meaning
  • the compounds of the formula (V) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting materials.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable spectrum of pharmacological activity.
  • the compounds of the present invention are characterized in particular by a favorable anti-retroviral spectrum of activity.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or Prophylaxis of diseases caused by retroviruses, in particular of HI viruses.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of the compounds of the invention.
  • Examples of indications in human medicine include:
  • HIV I human immunodeficiency virus, formerly called HTLV III / LAV
  • HIV II infections and diseases (AIDS) and the associated stages such as ARC (AIDS related complex) and LAS (lymphadenopathy Syndrome) as well as the Immunodeficiency and encephalopathy caused by this virus.
  • Resistant HIV viruses means e.g. Viruses with resistance to nucleoside inhibitors (RTI), non-nucleoside inhibitors (NNRTI) or protease inhibitors (PI) or viruses with resistance to other principles of action, e.g. T20 (fusion inhibitors).
  • RTI nucleoside inhibitors
  • NRTI non-nucleoside inhibitors
  • PI protease inhibitors
  • Examples of indications in veterinary medicine include:
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • the compounds according to the invention can also be used to advantage, in particular in points 2, 3 and 4 above, as constituents of a combination therapy with one or more other compounds active in these areas of application.
  • these compounds can be used in combination with effective doses of antivirally active substances based on the principles of action listed below: Inhibitors of the HIV protease; Examples include: quinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, tipranavir;
  • Nucleosic and non-nucleosidic inhibitors of HIV reverse transcriptase examples include: zidovudine, lavivudine, didanosine, citalitabine, stavudine, abacavir, tenofovir, adefovir, nevirapine, delavirdine, efavirenz;
  • inhibitors of HIV integrase are: S1360, L870810;
  • Inhibitors of HIV fusion may be mentioned by way of example: pentafuside, T1249.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • suitable administration forms for the oral administration are according to the prior art functioning rapidly and / or modified compounds of the invention donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or morphed and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated tablets , for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (eg hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets in the oral cavity , Powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • tablets uncoated or coated tablets , for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • rapidly disintegrating tablets or films / wafers films / lyophilisates
  • capsules eg hard or soft gelatin
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalant medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as for example, patches)
  • milk pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odor counteractants for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanole
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of 0.1 to 200 mg / kg, preferably 1 to 100 mg / kg body weight per 24 hours, optionally in the form of several Single doses to give the desired result.
  • a single gift preferably keeps the active substance (s) in amounts of 1 to 80 mg / kg, in particular 1 to 30 mg / kg of body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min -> 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min -> 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Instrument MS Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: 2-column circuit, Waters 2690; Column: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - »0.2 min 95% A ⁇ 1.8 min 25% A ⁇ 1.9 min 10% A ⁇ 2.0 min 5% A ⁇ 3.2 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • the crude product is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 1: 1).
  • the title compound is separated from the regioisomer, which is obtained in a ratio of 1: 4 in favor of the desired compound.
  • Example 14A The preparation of the title compound is carried out starting from Example 14A in an analogous manner to Example 1 (amide coupling by EDC instead of HATU).
  • Example 14A The preparation of the title compound is carried out starting from Example 14A in an analogous manner to Example 1 (amide coupling by EDC instead of HATU).
  • Example 14A The preparation of the title compound is carried out starting from Example 14A in an analogous manner to Example 1 (amide coupling by EDC instead of HATU).
  • Example 13A The preparation of the title compound is carried out starting from Example 13A in an analogous manner to Example 1.
  • Example 14A The preparation of the racemic title compound is carried out starting from Example 14A in an analogous manner to Example 1 (amide coupling by EDC instead of HATU).
  • Example 13A The title compound is prepared starting from Example 13A in a manner analogous to Example 1 (amide coupling by means of PyBOP instead of HATU).
  • Example 13A The title compound is prepared starting from Example 13A in a manner analogous to Example 1 (amide coupling by means of PyBOP instead of HATU).
  • Example 15A The title compound is prepared starting from Example 15A in a manner analogous to Example 1 (amide coupling by means of PyBOP instead of HATU).
  • Example 15A The title compound is prepared starting from Example 15A in a manner analogous to Example 1 (amide coupling by means of PyBOP instead of HATU).
  • Example 15A The title compound is prepared starting from Example 15A in a manner analogous to Example 1 (amide coupling by means of PyBOP instead of HATU).
  • Example 15A The title compound is prepared starting from Example 15A in a manner analogous to Example 1 (amide coupling by means of PyBOP instead of HATU).
  • Example 15A The title compound is prepared starting from Example 15A in a manner analogous to Example 1 (amide coupling by means of PyBOP instead of HATU).
  • Example 17A The preparation of the title compound is carried out starting from Example 17A in an analogous manner to Example 1 (amide coupling using PyBOP instead of HATU).
  • Example 17A The preparation of the title compound is carried out starting from Example 17A in an analogous manner to Example 1 (amide coupling using PyBOP instead of HATU).
  • Example 17A The preparation of the title compound is carried out starting from Example 17A in an analogous manner to Example 1 (amide coupling using PyBOP instead of HATU).
  • Example 17A The preparation of the title compound is carried out starting from Example 17A in an analogous manner to Example 1 (amide coupling using PyBOP instead of HATU).
  • Example 16A The title compound is prepared starting from Example 16A in a manner analogous to Example 1 (amide coupling by means of PyBOP instead of HATU).
  • Example 16A The title compound is prepared starting from Example 16A in a manner analogous to Example 1 (amide coupling by means of PyBOP instead of HATU).
  • Example 16A The title compound is prepared starting from Example 16A in a manner analogous to Example 1 (amide coupling by means of PyBOP instead of HATU).
  • Example 16A The title compound is prepared starting from Example 16A in a manner analogous to Example 1 (amide coupling by means of PyBOP instead of HATU).
  • 4- (4-Formyl-3-methoxyphenoxy) butyrylamide resin (Polymer Labs) are initially charged in 10 ml / g resin of a mixture of DMF / TMOF (1: 1) and mixed with 4.5 eq. of the corresponding aniline added. After shaking for 20 h, the supernatant is aspirated from the resin, washed twice with DMF and then with 4 eq. Added tetrabutylammonium borohydride. After 15 min, it is cooled to -4O 0 C and washed with 16 eq. Glacial acetic acid.
  • the kans are presented in dioxane / 2-propanol (4: 1), with 5 eq. Sodium iodide and shaken for 5 h at 9O 0 C shaken. It is decanted off again and washed with dioxane / 2-propanol.
  • the kans are presented in dioxane / 2-propanol, with 5 eq. 1-phenyl-3-pyridin-2-ylpropan-1, 3-dione (Example IA), 3 eq. Sodium carbonate and 0.5 eq. 18-crown-6 offset and shaken for 18 h at 85 0 C.
  • the solvent is decanted off and washed with DMF, methanol and dichloromethane.
  • the dried kans are presented in DMA / acetic acid (4: 1), with 5 eq. 3-sulfolane hydrazine and shaken at 85 ° C for 12 h. It is decanted, washed with DMF, methanol and dichloromethane and then dried in vacuo.
  • the products are cleaved from the resin with dichloromethane / trifluoroacetic acid (1: 1) and evaporated in a vacuum centrifuge.
  • the residues are purified by preparative HPLC (silica gel, RP 18 material). All peaks with the expected mass (detected as [M + H] + ) are collected and combined by MS coupling.
  • the compounds listed in Table 2 correspond in each case to the excess isomer obtained in the ratio of about 4: 1.
  • the HIV test is carried out with modifications according to the method of Pauswels et al. [see. Journal of Virological Method 1988, 20, 309-321].
  • PBL's Primary human blood lymphocytes
  • RPMI 1640 medium 20% fetal calf serum with phyto-magagglutinin (90 ⁇ g / ml) and interleukin-2 (40 U / ml).
  • a suitably diluted HIV virus adsorption solution for infection with the infectious HIV PBL are pelleted 's and the cell pellet then in 1 ml of a suitably diluted HIV virus adsorption solution and suspended for 1 hour at 37 0 C incubation (pellet infection). Unabsorbed virus is then removed by centrifugation, and the infected cells are transferred to test plates. leads (eg 96-well microtiter plates) containing the test substances in a suitable dilution.
  • HIV-susceptible, permanent H9 cells are used instead of normal human blood lymphocytes for testing the antiviral effects of the compounds of the invention.
  • Infected H9 cells are cultured for testing in RPMI 1640 medium, 2% and / or 20% fetal calf serum.
  • the virus adsorption solution is centrifuged and the infected cell pellet is taken up in growth medium so that 1 ⁇ 10 5 cells per ml are set.
  • the cells thus infected are pipetted approximately 10 ⁇ 10 4 cells / well into the wells of 96-well microtiter plates (pellet infection).
  • the HIV is pipetted separately after preparation of the substance dilutions in the microtiter plates and after addition of the cells (supernatant infection).
  • the first vertical row of the microtiter plate contains only growth medium and cells that are not infected but otherwise treated the same way as described above (cell control).
  • the second vertical row of the microtiter plate receives only HIV-infected cells (virus control) in growth medium.
  • the remaining wells contain compounds of the invention in different concentrations, starting from the wells of the 3rd vertical row of the microtiter plate, from which the punch Obersub- -fold diluted in steps of 2. 2 10th Alternatively, supernatant infections are performed (see above), in which the cells are seeded in 96-well plates. The HIV virus is then added in a volume of 50 ⁇ l.
  • test batches are incubated at 37 0 C until in the untreated virus control typical of the HIV Synzy- tien Struktur occurs (between day 3 and 6 after infection), which then either microscopically or by p24 ELISA detection methods (Vironostika, BioMerieux, The Netherlands) or by means of Alamar Blue indicator dye photometrically or fluorometrically.
  • the untreated virus control about 20-100 syncytia result under these test conditions, while the untreated cell control has no syncytia.
  • the ELISA test shows values less than 0.1 for the cell controls and values between 0.1 and 2.9 for the virus controls.
  • the photometric analysis of the Alamar Blue treated cells shows extinctions smaller than 0.1 for the cell controls, while the virus controls have values between 0.1 and 3 at corresponding wavelengths.
  • the IC 50 values are determined as the concentration of the treated and infected cells in which 50% (about 20-100 syncytia) of the virus-induced syncytia are suppressed by the treatment with the compound according to the invention. Accordingly, the cut-off values are set in the ELISA test and in the photometric or fluorometric determination using Alamar Blue. In addition to the determination of antiviral effects, the treated cell cultures are also examined microscopically for cytotoxic, cytostatic or cytological changes as well as for solubility. Active compounds which, in the concentration range of action, change the cell cytokine Toxic findings are not evaluated in their antiviral efficacy.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch (native), 10 mg polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. After drying, the granules are mixed with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above). As a guideline for the compression, a pressing force of 15 kN is used.
  • Orally administrable solution :
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the present invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5%, PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5%, PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free Injetechnischsbe-.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Sulfola- nylpyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von retrovi- ralen Erkrankungen, bei Menschen und/oder Tieren.

Description

Substituierte Sulfolanylpyrazole und ihre Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Sulfolanylpyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von retrovi- ralen Erkrankungen, bei Menschen und/oder Tieren. HIV (Virus der humanen Immundefizienz ) verursacht eine chronisch-persistente, progrediente Infektion. Die Erkrankung verläuft über verschiedene Stadien von der asymptomatischen Infektion bis zum Krankheitsbild AIDS {Acquired Immunodeficiency Syndrom) . AIDS ist das finale Stadium der durch Infektion hervorgerufenen Erkrankung. Charakteristisch für die HIV/AIDS- Erkrankung ist die lange klinische Latenzzeit mit persistierender Virämie, die im Endstadium zum Versagen der Immunabwehr führt.
Durch die Einführung der anti-HIV Kombinationstherapie gelang es dann in den 90-er Jahren, die Krankheitsprogression nachhaltig zu verlangsamen und damit die Lebenserwartung HIV- infizierter Patienten substantiell zu verlängern (Palella et al., N. Engl. J. Med. 1998, 238, 853-860).
Die derzeit auf dem Markt befindlichen anti-HIV-Substanzen hemmen die Replikation des HI-Virus durch Inhibition der essentiellen viralen Enzyme Reverse Transkriptase (RT), der Protease oder der HIV-Fusion (Übersicht in Richman, Nature 2001, 410, 995-1001). Es existieren zwei Klassen von RT-Inhibitoren: Nukleosidische RT-Inhibitoren (NRTI) wirken durch kompetetive Inhibition oder Kettenabbruch bei der DNA-Polymerisation. Nicht-Nukleosidische RT-Inhibitoren (NNRTI) binden allosterisch an einer hydrophoben Tasche in der Nähe des aktiven Zentrums der RT und vermitteln eine Konformationsänderung des Enzyms. Die derzeit verfügbaren Proteaseinhibitoren (PI) hingegen blockieren das aktive Zentrum der viralen Protease und verhindern somit die Reifung neuentstehender Partikel zu infektiösen Virionen. Da die Monotherapie mit den momentan verfügbaren anti-HIV- Medikamenten innerhalb sehr kurzer Zeit zum Therapieversagen durch Selektion resistenter Viren führt, erfolgt üblicherweise eine Kombinationstherapie mit mehreren anti-HIV-Substanzen aus verschiedenen Klassen {highly active antiretroviral therapy = HAART; Carpenter et al., J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381- 390) .
Trotz der Fortschritte in der antiretroviralen Chemotherapie zeigen neuere Untersuchungen, dass mit den zur Verfügung stehenden Medikamenten eine Eradikation von HIV und damit verbunden eine Heilung der HIV-Infektion nicht zu erwarten ist: latentes Virus verbleibt in ruhenden Lymphozyten und stellt ein Reservoir für eine Reaktivierung und damit für eine erneute Virusausbreitung dar (Finzi et al., Nature Med. 1999, 5, 512- 517; Ramratnam et al., Nature Med. 2000, 6, 82-85). HIV- infizierte Patienten sind daher zeitlebens auf eine effiziente antivirale Therapie angewiesen. Trotz Kombinationstherapie kommt es nach einiger Zeit zur Selektion resistenter Viren kommt. Da für jede therapeutische Klasse charakteristische Resistenzmutationen akkumulieren, bedeutet das Versagen einer Therapie oft ein Wirkverlust der kompletten Substanzklasse. Diese Kreuzresistenzproblematik ist bei der Klasse der NNRTIs am ausgeprägtesten, da hier schon eine einzelne Punktmutation in der RT ausreichen kann, um einen Wirkverlust aller NNRTIs zu bewirken (Übersicht in Kavlick & Mitsuya, Antiretroviral Che- motherapy (Hrsg. De Clercq E.), 2001, ASM Press, 279-312).
Begünstigt wird die Entstehung von Resistenzen meist durch die schlechte Compliance der Patienten, die durch ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil und kompliziertes Dosierungsschema der anti-HIV-Medikamente hervorgerufen wird.
Somit besteht ein dringender Bedarf nach neuen therapeutischen Optionen zur Bekämpfung der HIV-Infektion. Dazu ist die Identifizierung neuer chemischer Leitstrukturen bedeutsam und ein vordringliches Ziel der Therapieforschung zu HIV, die entweder ein neues Target in der Vermehrung des HIV adressieren und/oder gegen die wachsende Zahl resistenter klinischer HIV-Isolate wirksam sind.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000005_0001
in welcher
R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-AIkYl, C1-C6-AIkOXy und C1-C6- Alkylamino,
R' für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten , wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-AIlCyI, C1-C6-AIkOXy und C1-C6- Alkylamino ,
R3 für Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-AIkYl, C1-C6-AIkOXy,
Figure imgf000006_0001
und C^C3-Alkylaminocarbonyl ,
worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-AIkOXy,
Figure imgf000006_0002
und Ci-Cj-Alkylaminocarbonyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbei- spiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) um- fassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereo- mere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen .
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können .
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansul- fonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäu- re, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanola- min, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethyla- minoethanol, Prokain, Dibenzylamin, AT-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und iV-Methylpiperidin •
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl sowie die Alkylteile in Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbo- nyl und Alkylaminocarbonyl steht für geradliniges oder verzweigtes Alkyl und umfasst, wenn nicht anders angegeben, C1-C6- Alkyl, insbesondere C1-C4-AIkYl, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl , Isobutyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest insbesondere mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen . Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy .
Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) geradket- tigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino, £e.r£-Butylamino, n-Pentylamino, n- Hexylamino, i\7,iV-Dimethylamino, N,iV-Diethylamino, N-Ethyl-N- methylamino, Af-Methyl-AT-n-propylamino, Λf-Isopropyl-iV-n- propylamino, N- tert-Buty1-iV-methylamino, iV-Ethyl-iV-n-pentylamino und N-n-Hexyl-iV-methylamino. C1-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit ] bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent .
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbo- nyl, t-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl .
Alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Ami- nocarbonyl-Gruppe mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbo- nyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropyl- aminocarbonyl, tejrt-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, Λf,iV-Dimethylaminocarbonyl, N,N- Diethylaminocarbonyl , iV-Ethyl-iV-methylaminocarbonyl , iV-Methyl-_V- n-propylaminocarbonyl, iV-Isopropyl-W-n-propylaminocarbonyl, N- tez-t-Butyl-iV-methylaminocarbonyl , N-Ethyl-iV-n-pentyl- aminocarbonyl und AZ-n-Hexyl-AT-methylaminocarbonyl . C1-C3- Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylami- nocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent .
Heteroaryl steht für einen 5- bis 10-gliedrigen aromatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, bevorzugt für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen monocyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N, wobei der Heterocyclus auch in Form des N-Oxides vorliegen kann, beispielsweise für Indolyl, 1H-Indazolyl, IH-I , 2 , 3-Benzotriazolyl, 1H-Benzimidazolyl, Pyridyl. Pyrimidyl. Thienyl,- Furyl,- Pyrro- IyI, Thiazolyl, Pyrazolyl, Thiadiazolyl, iV-Triazolyl, Isoxazo- IyI, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Thienyl, Furyl und Thiazolyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind, wenn nichts anderes angegeben ist.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl steht,
wobei Phenyl Pyridyl, Thienyl und Furyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C4-AIlCyI und C1-C4-AIkOXy,
R2 für Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl steht,
wobei Phenyl Pyridyl, Thienyl αnd Furyi substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C4-Alkyl und C1-C4-AIkOXy,
R3 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Indolyl, 1H-Indazolyl, IH-I , 2 , 3-Benzotriazolyl oder 1H-Benzimidazolyl steht,
wobei Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Indolyl, 1H-Indazolyl, IH-1 , 2 , 3-Benzotriazolyl und 1H-Benzimidazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycar- bonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-AIlCyI und C1-C4-AIkOXy,
worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Sub- stituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und C1-C4-AIkOXy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei Verbindungen der Formel
Figure imgf000012_0001
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel
R3-NH2 (III), in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -300C bis 500C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Aceto- nitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natriumoder Kaliumcarbonat , oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, ΛT-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropyl- ethyiamin .
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. iV^-V'-Diethyl- , N,N, '-Dipropyl-, N,AT'-Diisopropyl-, N,W-Dicyclohexylcarbodümid, iV-(3-Di- methylaminoisopropy1 ) -N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid ( EDC ) , iV-Cyclohexylcarbodiimid-ΛT'-propyloxymethyl-Polystyrol ( PS- Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1 , 2-0xazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l , 2- oxazolium-3-sulfat oder 2- te.rt-Butyl-5-methyl-isoxazolium-per- chlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy- carbonyl-1 , 2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat , oder Bis- ( 2-oxo-3-oxazolidinyl )- phosphorylchlorid, oder O-(Benzotriazol-l-yl) -N,N,N',N'-tetra- methyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), 2- ( 2-0xo-l-( 2H) - pyridyl )-l , 1 , 3 , 3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-{ 7-Azabenzotriazol-l-yl ) -.^A^W,W-tetramethyl-uroniumhexa- fluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris ( dimethylamino ) -phosphoniumhexa- fluorophosphat (BOP), oder Benzotriazol-1-yloxytris (pyrro- lidino) -phosphoniumhexafluorophosphat (PyBOP), oder N- Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU, Benzotriazol-1- yloxytris ( pyrrolidino ) -phosphoniumhexafluorophosphat ( PyBOP ) oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren .
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem in Verbindungen der Formel
Figure imgf000014_0001
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
R4 für C1-C4-AIkYl, bevorzugt Methyl, Ethyl oder tert-Butyl, steht, der Ester mit einer Base oder einer Säure verseift wird.
Die Verseifung des Esters mit einer Base erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcar- bonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat , bevorzugt ist Lithiumoder Natriumhydroxid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 , 2-Dichlorethan oder Trichlor- ethylen, Ether wie Diethylether, Methyl- £e.rt-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoidimethyiether oder Diethylenglykoldimethylether , Alkohole wie Methanol, Etha- nol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl- formamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Wasser, oder Gemischen von Lösungsmitteln, als Lösungsmittel sind bevorzugt Tetrahydrofuran und/oder Methanol.
Bevorzugt ist Natriumhydroxid in Tetrahydrofuran.
Die Verseifung des Esters mit einer Säure erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck. Säuren in einem Lösungsmittel sind beispielsweise Trifluores- sigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure in Dio- xan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran.
Bevorzugt ist Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0001
in welcher
R1, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit 3-Sulfolanhydrazin in Essigsäure unter Rückfluss bei Normaldruck umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden. Synthe seschema :
Figure imgf000017_0001
Natronlauge in THF
Figure imgf000017_0002
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich insbesondere durch ein vorteilhaftes anti-retrovirales Wirkspektrum aus.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Retroviren hervorgerufen werden, insbesondere von HI-Viren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen .
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
1. ) Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirus- infektionen
2.) Für die Behandlung und Prophylaxe von HIV I (Virus der humanen Immundefizienz; früher HTLV III/LAV genannt) und HIV II verursachten Infektionen und Erkrankungen (AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenophathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten Immunschwäche und Enzephalopathie .
3.) Für die Behandlung von HIV-Infektionen hervorgerufen durch Einfach-, Mehrfach- oder Multi-resistente HIV Viren.
Resistente HI-Viren bedeutet z.B. Viren mit Resistenzen gegen nukleosidische Inhibitoren (RTI), nicht nukleosidische Inhibitoren (NNRTI) oder Proteaseinhibitoren (PI) oder Viren mit Resistenzen gegen andere Wirksprinzipien z.B. T20 (Fusionsinhibitoren) .
4. ) Für die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-carrier Zustandes (AIDS-Überträger-Zustand) •
5.) Für die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLV-II Infektion
Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden:
Infektionen mit
a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen)
b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen)
c) caprine arthirtis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen) d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen)
e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes)
f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirus
g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen- Immundefizienz (FIV)
h) Infektionen verursacht durch das Virus der Affen- Immundefizienz (SIV)
Bevorzugt werden aus dem Indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben aufgeführten Punke 2, 3 und 4.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch vorteilhaft, insbesondere in den oben aufgeführten Punkten 2, 3 und 4, eingesetzt werden als Bestandteile einer Kombinationstherapie mit einer oder mehreren anderen, in diesen Anwendungsbereichen aktiven Verbindungen. Beispielhaft können diese Verbindungen in Kombination mit wirksamen Dosen von antiviral wirksamen Substanzen, die auf den unten aufgeführten Wirkprinzipien beruhen, eingesetzt werden: Inhibitoren der HIV Protease; beispielhaft seien genannt: Sa- quinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Tipra- navir ;
Nucleosische und nichtnucleosidische Inhibitoren der HIV Reversen Transkriptase; beispielhaft seien genannt: Zidovudin, Lami- vudin, Didanosin, Zalzitabin, Stavudin, Abacavir, Tenofovir, Adefovir, Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz;
Inhibitoren der HIV Integrase beispielhaft seien genannt: S1360, L870810;
Inhibitoren der HIV Fusion; beispielhaft seien genannt: Penta- fuside, T1249.
Diese Auswahl soll zur Verdeutlichung der Kombinationsmöglichkeiten, nicht jedoch zur Einschränkung auf die hier aufgeführten Beispiele dienen; prinzipiell ist jede Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit antiviral wirksamen Substanzen als im Rahmen der Erfindung zu betrachten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, con- junctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder a- morphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Supposito- rien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfs- stoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole ) , Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat , Polyoxysorbitano- leat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon) , synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascor- binsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchs- korrigentien .
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von 0.1 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Eine Einzelgabe ent- hält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von 1 bis 80 mg/kg, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile , Lösungsmittelverhältnisse,- Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen) . So bedeutet beispielsweise "10 % w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz .
A) Beispiele
Abkürzungen :
aq. wässrig, wässrige Lösung
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMA Nr iV-Dimethylacetamid
DMF N,iV-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EDC N'- ( 3-Dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimid x
HCl eq. Äquivalent (e )
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) h Stunde (n)
HATU O-( 7-Azabeτ\zotriazol-l-yl)-N,N,N'/N'- tetramethyluronium-Hexafluorophosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz . konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minute (n)
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
PyBOP Benzotriazol-1-yloxy- tris ( pyrrolidino ) phosphonium-Hexafluorophosphat
Rt Retentionszeit (bei HPLC) RT Raumtemperatur
TBTU O- (Benzotriazol-l-yl ) -W, N,N', N'- tetramethyluronium-Tetrafluoroborat
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
TMOF Trimethylorthoformiat
LC/MS-Methoden ;
Methode 1;
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min —> 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 :
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min —> 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 3 :
Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2-Säulen-Schaltung; Autosampier: HTC PAL; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 95% A → 1.8 min 25% A → 1.9 min 10% A → 2.0 min 5% A → 3.2 min 5% A → 3.21 min 100% A → 3.35 min 100% A; Ofen: 400C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 :
Instrument MS: Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: 2-Säulen- Schaltung, Waters 2690; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A —» 0.2 min 95% A → 1.8 min 25% A → 1.9 min 10% A → 2.0 min 5% A → 3.2 min 5% A; Ofen: 400C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 :
Instrument: Micromass TOF-MUX-Interface 4fach-Parallel- einspritzung mit HPLC Waters 600; Säule: Grom-SIL 120, 50 mm x
2.0 mm, 3.0 μm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 1 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A →
3.1 min 10% A -> 4.5 min 10% A —» 4.6 min 100% A -> 6.5 min 100% A; Ofen: Raumtemperatur; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 6 :
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min —> 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
HPLC-Methoden:
Methode 1;
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP- 18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / L Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B —» 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 :
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP- 18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / L Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm. Ausganqsverbindunqen :
Beispiel IA
l-Phenyl-3-pyridin-2-ylpropan-l , 3-dion
Figure imgf000029_0001
Die Titelverbindung ist nach W. R. Thiel, J. Eppinger, Chem. Europ. J. 1997, 3, 696-705 erhältlich.
Beispiel 2A
1- ( 2-Furyl )-3-pyridin-2-ylpropan-l , 3-dion
Figure imgf000029_0002
38 g (0.34 mol) Kalium- tert. -butylat werden in 200 ml THF vorgelegt und mit 1.057 g (4 mmol) 18-Krone-6 versetzt. 24 g (0,2 mol) 2-Acetylpyridin und 50 g (0,4 mol) Methyl-2-furoat werden simultan zugetropft und die Mischung 2 h unter Rückfluss gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und in Essig- säureethylester und 10%-iger Salzsäure gelöst. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus Petrolether kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 8.9 g (19% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.29 min
MS (ESIpos): m/z = 216 (M+H)+.
Beispiel 3A
1- ( 5-Chlor-2-thienyl ) -3-pyridin-2-ylpropan-l , 3-dion
Figure imgf000030_0001
Ausgehend von 54 g (0,4 mol) Picolinsäuremethylester und 32 g (0,2 mol) 2-Acetyl-5-chlorthiophen werden nach dem in Beispiel 2A beschriebenen Verfahren und nach Kristallisation aus Diiso- propylether 36 g (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.97 min
MS (ESIpos): m/z = 266 (M+H)+.
Beispiel 4A
3- ( 2-Benzoyl-3-oxo-3-pyridin-2-ylpropyl ) benzoesäuremethylester
Figure imgf000031_0001
3.0 g (13.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel IA und 3.2 g (13.3 mmol) 3- (Brommethyl )benzoesäuremethylester werden in 70 ml eines 4 : 1-Gemisches aus Dioxan und 2-Propanol gelöst und anschließend mit 4.2 g (40.0 mmol) Natriumcarbonat und 1.8 g (6.7 mmol) 18-Krone-6 versetzt. Man rührt 18 h bei 85°C, lässt auf Raumtemperatur abkühlen und setzt je 50 ml Wasser und Essig- säureethylester zu. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne Aufreinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 6.3 g (83% Reinheit, 100% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.73 min
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.53 (dd, IH); 7.99-7.91 (m, 4H); 7.82-7.81 (m, IH); 7.67 (dd, IH); 7.62-7.40 (m, 5H); 7.31 (dd, IH); 6.23 (t, IH); 3.82 (s, 3H); 3.41-3.20 (m, 2H).
Beispiel 5A
3- ( 2-Benzoyl-3-oxo-3-pyridin-2-ylpropyl ) benzoesäure- tert. butylester
Figure imgf000032_0001
Ausgehend von 4.4 g (19.55 mmol) l-Phenyl-3-pyridin-2-ylpropan- 1,3-dion aus Beispiel IA und 4.77 g (17.6 mmol) 3- ( Brommethyl ) benzoesäure- tert. -butylester werden nach dem in Beispiel 4A beschriebenen Verfahren und nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/THF 95:5) 6.67 g (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.54-8.48 (m, IH), 8.07-7.96 (m, 3H), 7.88 (s, IH), 7.82-7.7 (m, 2H), 7.55-7.35 (m, 5H), 7.24- 7.19 (m, IH), 6.18 (t, IH), 3.53-3.42 (m, IH), 3.35-3.25 (m,
IH) .
Beispiel 6A
3-[ 2- ( 2-Furoyl ) -3-oxo-3-pyridin-2-ylpropyl] benzoesäure- methylester
Figure imgf000033_0001
Ausgehend von 4 g (18.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 4.3 g (18.6 mmol) 3- (Brommethyl )benzoesäuremethylester werden nach dem in Beispiel 4A beschriebenen Verfahren und nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel (Laufmittel: Cyc- lohexan/Essigsäureethylester 6:1 bis 4:1) 4.45 g (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 2): Rt = 4.62 min
MS (ESIpos): m/z = 364 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 8.59 (d, IH), 8.05-7.94 (m, 2H),
7.9 (s, IH), 7.83 (s, IH), 7.72 (dd, IH), 7.68-7.6 (m, IH),
7.55 (d, IH), 7.4-7.3 (m, 2H), 6.7-6.62 (m, IH), 5.95 (t, IH), 3.83 (s, 3H), 3.45-3.18 (m, 2H).
Beispiel 7A
3- [ 3- ( 5-Chlor-2-thienyl ) -3-oxo-2- ( pyridin-2-ylcarbonyl ) propyl ] ■ benzoesäuremethylester
Figure imgf000034_0001
Ausgehend von 6.6 g (24.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A und 5.69 g (24.8 mmol) 3- (Brommethyl ) benzoesäuremethylester werden nach dem in Beispiel 4A beschriebenen Verfahren und nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel (Laufmittel: Cyc- lohexan/Essigsäureethylester 6:1) 8.36 g (79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 2): Rt = 5.21 min
MS (ESIpos): m/z = 414 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) : δ = 8.58 (d, IH), 8.05-7.95 (m, IH),
7.82 (s, IH), 7.79 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.67-7.6 (m, IH),
7.55 (d, IH), 7.36 (t, IH), 7.22 (d, IH), 6.03 (t, IH), 3.83 (s, 3H), 3.4-3.2 (m, 2H).
Beispiel 8A
3- { [ 1- ( 1 , l -Dioxidotetrahydro-3-thienyl ) -5-phenyl-3-pyridin-2- yl- l.tf-pyrazol-4 -yl ] methyl } benzoesäuremethylester
Figure imgf000035_0001
3.0 g (8.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A und 1.5 g (9.6 mmol) 3-Sulfolanhydrazin [Herstellung nach CS. Argyle et al., J. Chem. Soc. (Sect. C), TL, 2156-2170 (1967)] werden mit 18 ml Essigsäure versetzt und 4 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 300 ml Essigsäureethyiester zugegeben und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung vorsichtig neutralisiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1). Dabei wird die Titelverbindung vom Regioisomer, das in einem Verhältnis von 1:4 zugunsten der gewünschten Verbindung anfällt, abgetrennt.
Ausbeute: 1.3 g (33% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.37 min 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (d, IH); 8.01 (d, IH); 7.86 (ddd, IH); 7.61 (d, IH); 7.55-7.53 (m, 4H); 7.40-7.37 (m, 2H); 7.31 (ddd, IH); 7.25-7.17 (m, 2H); 5.01 (tt, IH); 4.27 (dd, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.67 (dd, IH); 3.58-3.48 (m, 2H); 3.29-3.21 (m, IH); 2.69-2.59 (m, IH); 2.56-2.50 (m, IH).
Beispiel 9A
3-{ [ l-( 1, l-Dioxidotetrahydro-3-thienyl)-5-phenyl-3-pyridin-2- yl-l#-pyrazol-4-yl]methyl}benzoesäure-ter£.-butylester
Figure imgf000036_0001
Ausgehend von 2.77 g (6.67 mmol) 3- ( 2-Benzoyl-3-oxo-3-pyridin- 2-ylpropyl)benzoesäure- te-rt.-butylester aus Beispiel 5A und 1.2 g (8 mmol) 3-Sulfolanhydrazin werden nach dem in Beispiel 8A beschriebenen Verfahren und nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1) 1.35 g (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.57 (d, IH), 8.01 (d, IH), 7.85 (ddd, IH), 7.61-7.47 (m, 5H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, IH), 7.23-7.07 (m, 2H), 5.08-4.93 (m, IH), 4.27 (d, 2H), 3.71- 3.59 (m, IH), 3.59-3.44 (m, 2H), 3.3-3.17 (m, IH), 2.71-2.5 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
Beispiel 1OA
3-{ [ 5- ( 5-Chlor-2-thienyl ) -1- ( 1 , l-dioxidotetrahydro-3-thienyl ) - 3-pyridin-2-yl-l#-pyrazol-4-yl]methyl}benzoesäuremethylester
Figure imgf000037_0001
Ausgehend von 8.3 g (20.05 mmol) 3- [ 3-( 5-Chlor-2-thienyl)-3- oxo-2- ( pyridin-2-ylcarbonyl ) propyl ] benzoesäuremethylester aus Beispiel 7A und 3.63 g (24.07 mmol) 3-Sulfolanhydrazin werden nach dem in Beispiel 8A beschriebenen Verfahren und nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel (Laufmittel: Cyclohe- xan/Essigsäureethylester 4:1 bis 1:2) 4.13 g (39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. HPLC (Methode 2): Rz = 4.42 min
MS (ESIpos): m/z = 528 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) : δ = 8.58 (d, IH), 8.0 (d, IH), 7.88
(ddd, IH), 7.7-7.64 (m, IH), 7.62 (s, IH), 7.37-7.25 (m, 4H),
7.18 (d, IH), 5.29-5.18 (m, IH), 4.36 (q, 2H), 3.7 (s, 3H),
3.73-3.64 (m, IH), 3.59-3.45 (m, 2H), 3.35-3.24 (m, IH), 2.7- 2.53 (m, 2H).
Beispiel IIA
3-{ [ 3- ( 5-Chlor-2-thienyl ) -1- ( 1 , l-dioxidotetrahydro-3-thienyl ) - 5-pyridin-2-yl-l#-pyrazol-4-yl]methyl}benzoesäuremethylester
Figure imgf000038_0001
Die Titelverbindung wird als Nebenprodukt (Regioisomer ) bei der Herstellung von Beispiel 10A erhalten. Ausbeute: 707 mg (7% d. Th.)
HPLC (Methode 2) : Rt = 4.97 min
MS (ESIpos): m/z = 528 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dJ: 5 - 8.78 (d, IH), 7.94 (t, IH), 7.75 (d, IH), 7.68 (s, IH), 7.53-7.3 (m, 4H), 7.05 (d, IH), 6.94 (d, IH), 5.49-5.35 (m, IH), 4.1 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, IH), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.3-3.2 (m, IH), 2.72-2.56 (m, 2H).
Beispiel 12A
3-{ [ 1- ( 1 , l-Dioxidotetrahydro-3-thienyl ) -3- ( 2-furyl ) -5-pyridin- 2-yl-lif-pyrazol-4-yl ]methyl}benzoesäuremethylester
Figure imgf000039_0001
Ausgehend von 4.73 g (13 mmol) 3- [ 2- ( 2-Furoyl) -3-oxo-3-pyridin- 2-ylpropyl ]benzoesäuremethylester aus Beispiel 6A und 3.33 g (22 mmol) 3-Sulfolanhydrazin werden nach dem in Beispiel 8A beschriebenen Verfahren und nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1 bis 1:2) 2.29 g (37% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 2): Rt = 4.07 min
MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) : δ = 8.57 (d, IH), 8.0 (d, IH), 7.94 (s, IH), 7.87 (ddd, IH), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 3H), 6.72 (dd, 2H), 5.45-5.35 (m, IH), 4.45 (s, 2H), 3.8-3.7 (m, 4H), 3.6-3.49 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, IH), 2.65 (q, 2H).
Beispiel 13A
3-{ [ 1- ( 1 , l-Dioxidotetrahydro-3-thienyl ) -5-phenyl-3-pyridin-2- yl-l/f-pyrazol-4-yl ]methyl}benzoesäure
Figure imgf000040_0001
1.3 g (2.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 0.2 g (5.3 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat werden in 26 ml THF und 5.2 ml Wasser 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden erneut 0.1 g (2.7 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat in 2.6 ml Wasser zugegeben. Nach 5 h werden 80 ml Wasser und 80 ml Essigsäure- ethylester zugesetzt. Mit 5.3 ml 1 N Salzsäure wird angesäuert, die organische Phase anschließend abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.
Ausbeute: 1.1 g (90% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.08 min
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) : δ = 12.65 (s, IH); 8.53 (dd, IH); 8.01 (d, IH); 7.85 (ddd, IH); 7.61-7.50 (m, 5H); 7.38-7.35 (m, 2H); 7.28 (ddd, IH); 7.20-7.11 (m, 2H); 5.01 (tt, IH); 4.27 (s, 2H); 3.66 (dd, IH); 3.58-3.47 (m, 2H); 3.27-3.19 (m, IH); 2.68- 2.53 (m, 2H).
Beispiel 14A
3-{ [ l-( 1, l-Dioxidotetrahydro-3-thienyl)-5-phenyl-3-pyridin-2- yl-lÄ-pyrazol-4-yl]methyl}benzoesäure-Trifluoracetat
Figure imgf000042_0001
Eine Lösung von 1.3 g (2.45 mmol) 3-{ [ 1- ( 1 , 1-Dioxidotetrahydro- 3-thienyl ) -5-phenyl-3-pyridin-2-yl-l.#-pyrazol-4-yl]methyl}- benzoesäure- £e.r£.-butylester aus Beispiel 9A in 20 ml Dichlor- methan wird mit 8 ml Trifluoressigsäure und 1.33 g (12.27 mmol) Anisol versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Cyclohe- xan/Essigsäureethylester 1:1). Es werden 702 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.1 min
MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+. Beispiel 15A
3- { [ 5- ( 5-Chlor-2-thienyl ) -1- ( 1 , l-dioxidotetrahydro-3-thienyl ) ■ 3-pyridin-2-yl-l#-pyrazol-4-yl]methyl}benzoesäure
Figure imgf000043_0001
Eine Lösung von 4.1 g (7.7 mmol) 3-{ [ 5- ( 5-Chlor-2-thienyl) -1- ( 1 , l-dioxidotetrahydro-3-thienyl) -3-pyridin-2-yl-l#-pyrazol-4- yl ]methyl}benzoesäuremethylester aus Beispiel 10A in 90 ml THF wird mit 58.2 ml 10%-iger Natronlauge versetzt und 12 h bei 500C gerührt. Nach Abkühlen wird der Ansatz mit Wasser verdünnt, mit 1 M Salzsäure auf pH 5 gestellt und mit Essigsäure- ethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird aus Dichlormethan kristallisiert, die Kristalle abgesaugt und getrocknet. Es werden 1.55 g (51% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 2): Rt = 4.06 min MS (ESIpos): m/z = 514 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) : δ = 12.76 ( br . s, IH), 8.55 (d, IH),
8.0 (d, IH), 7.87 (t, IH), 7.65 (d, IH), 7.62 (s, IH), 7.35-7.2
(m, 4H), 5.28-5.18 (m, IH), 4.35 (t, 2H), 3.7 (q, IH), 3.6-3.46 (m, 2H), 3.4-3.2 (m, IH), 2.7-2.53 (m, 2H).
Beispiel 16A
3- { [ 3- ( 5-Chlor-2-thienyl ) -1- ( 1 , l-dioxidotetrahydro-3-thienyl ) - 5-pyridin-2-yl-lÄ'-pyrazol-4-yl ]methyl}benzoe säure
Figure imgf000044_0001
Ausgehend von 663.3 mg (1.26 mmol) 3-{ [ 3- ( 5-Chlor-2-thienyl) -1- ( 1 , l-dioxidotetrahydro-3-thienyl ) -5-pyridin-2-yl-l/f-pyrazol-4- yl]methyl}benzoesäuremethylester aus Beispiel IIA und 9.5 ml 10%-iger Natronlauge werden nach dem in Beispiel 15A beschriebenen Verfahren und nach Kristallisation aus Diethylether 557 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. HPLC (Methode 2): Rt = 4.44 min
MS (ESIpos): m/z = 514 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.9 ( br . s, IH), 8.78 (d, IH),
7.95 (t, IH), 7.72 (d, IH), 7.68 (d, IH), 7.52-7.25 (m, 4H),
7.05 (d, IH), 6.92 (d, IH), 5.49-5.35 (m, IH), 4.1 (s, 2H),
3.72 (q, IH), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.4-3.2 (m, IH), 2.75-2.55 (m, 2H) .
Beispiel 17A
3-{ [ 1- ( 1 , l-Dioxidotetrahydro-3-thienyl ) -5- ( 2-furyl ) -3-pyridin- 2-yl-l#-pyrazol-4-yl ]methyl}benzoesäure
Figure imgf000045_0001
Ausgehend von 2.44 g (5.1 mmol) 3-{ [ 1- ( 1 , l-Dioxidotetrahydro-3- thienyl ) -3- ( 2-furyl ) -5-pyridin-2-yl-l#-pyrazol-4-yl Jmethyl}- benzoesäuremethylester aus Beispiel 12A und 38.5 ml 10%-iger Natronlauge werden nach dem in Beispiel 15A beschriebenen Ver- fahren und nach Kristallisation aus Dichlormethan 248 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.72 min
MS (ESIpos): m/z = 464 (MH-H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) : δ = 12.8 ( br . s, IH), 8.56 (d, IH),
8.01 (d, IH), 7.94 (s, IH), 7.88 (t, IH), 7.7-7.6 (m, 2H),
7.37-7.21 (m, 3H), 6.74-6.66 (m, 2H), 5.48-5.35 (m, IH), 4.45
(s, 2H), 3.78 (q, IH), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.4-3.2 (m, IH), 2.55 (q, 2H).
Ausführunqsbeispiele :
Beispiel 1
3-{ [ 1- ( 1 , l-Dioxidotetrahydro-3-thienyl ) -5-phenyl-3-pyridin-2- yl-l#-pyrazol-4-yl ]methyl}-iV-pyridin-4-ylbenzamid
Figure imgf000047_0001
750 mg (1.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A werden in 15 ml DMF gelöst. 164 mg (1.7 mmol) 4-Aminopyridin, 1.2 g (3.2 mmol) HATU und 0.4 ml (321 mg, 3.2 mmol) Triethylamin werden zugegeben und die Mischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 25 ml Wasser und 25 ml Essigsäureethylester zugegeben, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird säu- lenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dich- lormethan/Methanol 9:1). Ausbeute: 433 mg (46% d. Th.)
HPLC (Methode 1): Rt = 3.78 min
MS (ESIpos): m/z = 550 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.39 (s, IH); 8.56 (dd, IH); 8.45 (d, 2H); 8.01 (d, IH); 7.84 (ddd, IH); 7.73 (dd, 2H); 7.61 (d, IH); 7.54-7.50 (m, 4H); 7.42-7.38 (m, 2H); 7.30-7.22 (m, 2H); 7.13 (d, IH); 5.01 (tt, IH); 4.31 (dd, 2H); 3.66 (dd, IH); 3.58-3.47 (m, 2H); 3.28-3.20 (m, IH); 2.68-2.51 (m, 2H).
Beispiel 2
N- ( 2-Chlorphenyl ) -3- { [ 1- ( 1 , l-dioxidotetrahydro-3-thienyl ) -5- phenyl-3-pyridin-2-yl-l#-pyrazol-4-yl]methyl}benzamid
Figure imgf000048_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 14A in analoger Weise zu Beispiel 1 ( Amidkupplung mittels EDC an Stelle von HATU) .
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.72 min
MS (ESIpos): m/z = 583 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 8.62 (d, IH), 8.17-7.9 (m, 4H), 7.86 (s, IH), 7.75 (ddd, IH), 7.6-7.3 (m, 10H), 5.05-4.85 (m, IH), 4.38 (s, 2H), 3.9-3.7 (m, IH), 3.7-3.5 (m, IH), 3.5-3.3 (m, IH), 3.2-3.0 (m, IH), 2.9-2.7 (m, IH), 2.7-2.45 (m, IH).
Beispiel 3
3-{ [ 1- ( 1 , l-Dioxidotetrahydro-3-thienyl ) -5-phenyl-3-pyridin-2- yl-l/f-pyrazol-4-yl ]methyl}-JV- ( 3-methylphenyl )benzamid
Figure imgf000050_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 14A in analoger Weise zu Beispiel 1 (Amidkupplung mittels EDC an Stelle von HATU) .
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.46 min
MS (ESIpos): m/z = 563 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.6 (d, IH), 8.0 (d, IH), 7.75 (ddd, IH), 7.58 (d, IH), 7.54-7.4 (m, 6H), 7.38-7.1 (m, 6H), 5.0-4.87 (m, IH), 4.32 (s, 2H), 3.85-3.75 (m, IH), 3.68-3.55 (m, IH), 3.45-3.35 (m, IH), 3.18-3.03 (m, IH), 2.9-2.7 (m, IH), 2.61-2.5 (m, IH), 2.38 (s, 3H). Beispiel 4
N- ( 3-Chlorphenyl ) -3- { [ 1- ( 1 , l-dioxidotetrahydro-3-thienyl ) -5- phenyl-3-pyridin-2-yl-l.//-pyrazol-4-yl ]methyl}benzamid
Figure imgf000051_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 14A in analoger Weise zu Beispiel 1 (Amidkupplung mittels EDC an Stelle von HATU) .
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.58 min
MS (ESIpos): m/z = 583 (M+H)+.
Beispiel 5
3-{ [ 1- ( 1 , l-Dioxidotetrahydro-3-thienyl )-5-phenyl-3-pyridin-2- yl-l//-pyrazol-4-yl ]methyl}-iV-pyridin-2-ylbenzamid
Figure imgf000052_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 13A in analoger Weise zu Beispiel 1.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.37 min
MS (ESIpos): m/z = 550 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.72 (d, IH), 8.61 (d, IH), 8.47 (d, IH), 8.0 (t, 2H), 7.87 (s, IH), 7.75 (ddd, IH), 7.56-7.38 (m, 5H), 7.38-7.2 (m, 4H), 5.02-4.9 (m, IH), 4.38 (s, 2H), 3.8 (q, IH), 3.7-3.55 (m, IH), 3.4 (q, IH), 3.18-3.02 (m, IH), 2.9- 2.73 (m, IH), 2.63-2.5 (m, IH).
Beispiel 6
(+)-3-{[l-(l, l-Dioxidotetrahydro-3-thienyl) -5-phenyl-3-pyridin- 2-yl-l#-pyrazol-4-yl ]methyl}-W-phenylbenzamid
Figure imgf000053_0001
Die Darstellung der racemischen Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 14A in analoger Weise zu Beispiel 1 (Amid- kupplung mittels EDC an Stelle von HATU) .
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.53 min
MS (ESIpos): m/z = 549 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.62 (d, IH), 8.0 (d, IH), 7.75 (ddd, IH), 7.65-7.42 (m, 9H), 7.36 (t, 2H), 7.3-7.08 (m, 4H), 5.0-4.85 (m, IH), 4.35 (s, 2H), 3.8 (dd, IH), 3.7-3.5 (m, IH), 3.4 (dd, IH), 3.2-3.0 (m, IH), 2.9-2.7 (m, IH), 2.55-2.43 (m,
IH) .
Das Racemat wird nachfolgend durch HPLC an chiraler Phase (Säule: Daicel Chiralpak AD, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohe- xan/Ethanol 5:1) in die Enantiomeren getrennt. ( + ) -Enantiomer :
[α]20 D = +10° (c = 0.008, Methanol)
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.34 min
MS (ESIpos): m/z = 549 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 8.62 (d, IH), 8.0 (d, IH), 7.75 (ddd, IH), 7.65-7.42 (m, 9H), 7.36 (t, 2H), 7.3-7.08 (m, 4H), 5.03-4.82 (m, IH), 4.31 (s, 2H), 3.8 (q, IH), 3.7-3.5 (m, IH), 3.4 (q, IH), 3.2-3.0 (m, IH), 2.9-2.7 (m, IH), 2.55-2.43 (m, IH) .
Beispiel 7
3-{ [ 1- ( 1 , l-Dioxidotetrahydro-3-thienyl) -5-phenyl-3-pyridin-2- yl-l/ir-pyrazol-4-yl]methyl}-i\/-pyridin-3-ylbenzamid
Figure imgf000055_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 13A in analoger Weise zu Beispiel 1 (Amidkupplung mittels PyBOP an Stelle von HATU) -
HPLC (Methode 2): Rt = 3.69 min
MS (ESIpos): m/z = 550 (MH-H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) : δ = 10.3 (s, IH), 8.87 (d, IH), 8.57 (d, IH), 8.3 (d, IH), 8.15 (d, IH), 8.03 (d, IH), 7.85 (ddd, IH), 7.65 (d, IH), 7.58-7.47 (m, 4H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.32- 7.2 (m, 2H), 7.12 (d, IH), 5.1-4.98 (m, IH), 4.32 (q, 2H), 3.7 (q, IH), 3.62-3.45 (m, 2H), 3.4-3.2 (m, IH), 2.75-2.55 (m, 2H). Beispiel 8
3-{ [ 1- ( 1 , l-Dioxidotetrahydro-3-thienyl) -5-phenyl-3-pyridin-2- yl-l.ff-pyrazol-4-yl ]methyl}-iV- ( 2-methylpyridin-4-yl )benzamid
Figure imgf000056_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 13A in analoger Weise zu Beispiel 1 (Amidkupplung mittels PyBOP an Stelle von HATU).
HPLC (Methode 2): Rt = 3.81 min
MS (ESIpos): m/z = 564 (MH-H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) : δ = 10.35 (s, IH), 8.55 (d, IH), 8.32 (d, IH), 8.02 (d, IH), 7.85 (ddd, IH), 7.6 (s, 2H), 7.58-7.48 (m, 5H), 7.48-7.33 (m, 2H), 7.33-7.2 (m, 2H), 7.12 (d, IH), 5.1-4.97 (m, IH), 4.3 (q, 2H), 3.7 (q, IH), 3.6-3.45 (m, 2H), 3.4-3.2 (m, IH), 2.75-2.53 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
Beispiel 9
3-{ [ 5- ( 5-Chlor-2-thienyl ) -1- ( 1 , l-dioxidotetrahydro-3-thienyl ) - 3-pyridin-2-yl-l.tf-pyrazol-4-yl ]methyl}-N-pyridin-2-ylbenzamid
Figure imgf000057_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 15A in analoger Weise zu Beispiel 1 (Amidkupplung mittels PyBOP an Stelle von HATU).
HPLC (Methode 2): Rt = 3.9 min
MS (ESIpos): m/z = 590 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.6 (s, IH), 8.6 (d, IH), 8.39 (d, IH), 8.13 (d, IH), 8.0 (d, IH), 7.9-7.72 (m, 3H), 7.7 (s, IH), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.22-7.1 (m, 3H), 5.3-5.18 (m, IH), 4.38 (t, 2H), 3.7 (q, IH), 3.6-3.45 (ra, 2H), 3.4-3.25 (m, IH), 2.7-2.53 (m, 2H).
Beispiel 10
3_{ [ 5_ ( 5-Chlor-2-thienyl ) -1- ( 1 , l-dioxidotetrahydro-3-thienyl ) - 3-pyridin-2-yl-l/ir-pyrazol-4-yl]methyl}-Λ/-pyridin-3-ylbenzamid
Figure imgf000058_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 15A in analoger Weise zu Beispiel 1 (Amidkupplung mittels PyBOP an Stelle von HATU).
HPLC (Methode 2): Rt = 3.84 min MS (ESIpos) : m/z = 590 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) : δ = 10.35 (s, IH), 8.9 (d, IH), 8.57 (d, IH), 8.3 (d, IH) , 8.17 (d, IH), 8.0 (d, IH), 7.86 (ddd, IH), 7.7 (d, IH) , 7.63 (s, IH), 7.42-7.25 (m, 4H), 7.24-7.15 (m, 2H), 5.3-5.19 (m, IH), 4.4 (t, 2H) , 3.72 (q, IH) , 3.6-3.45 (m, 2H) , 3.4-3.3 (m, IH) , 2.7-2.52 (m, 2H) .
Beispiel 11
3- { [ 5- ( 5-Chlor-2-thienyl ) -1- ( 1 , l-dioxidotetrahydro-3-thienyl ) - 3-pyridin-2-yl-l#-pyrazol-4-yl]methyl}-N-pyridin-4-ylbenzamid
Figure imgf000059_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 15A in analoger Weise zu Beispiel 1 (Amidkupplung mittels PyBOP an Stelle von HATU). HPLC (Methode 2): Rt = 3.88 min
MS (ESIpos): m/z = 590 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) : δ = 10.5 (s, IH), 8.58 (d, IH), 8.47 (d, 2H), 8.0 (d, IH), 7.86 (ddd, IH), 7.75 (d, 2H), 7.69 (d, IH), 7.66 (s, IH), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.27-7.17 (m, 2H), 5.32- 5.19 (m, IH), 4.4 (t, 2H), 3.7 (q, IH), 3.6-3.45 (m, 2H), 3.4- 3.3 (m, IH), 2.7-2.55 (m, 2H).
Beispiel 12
3-{ [ 5- ( 5-Chlor-2-thienyl ) -1- ( 1 , l-dioxidotetrahydro-3-thienyl ) - 3-pyridin-2-yl-l#-pyrazol-4-yl ]methyl}-iV- ( 2-methylpyridin-4- yl )benzamid
Figure imgf000060_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 15A in analoger Weise zu Beispiel 1 (Amidkupplung mittels PyBOP an Stelle von HATU).
HPLC (Methode 2): Rt = 3.93 min
MS (ESIpos): m/z = 604 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) : δ = 10.4 (s, IH), 8.58 (d, IH), 8.32
(d, IH), 8.0 (d, IH), 7.86 (ddd, IH), 7.7-7.58 (m, 3H), 7.53
(d, IH), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.26-7.15 (m, 2H), 5.3-5.2 (m, IH),
4.4 (t, 2H), 3.7 (q, IH), 3.6-3.47 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, IH), 2.7-2.55 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
Beispiel 13
3- { [ 5- ( 5-Chlor-2-thienyl ) -1- ( 1 , l-dioxidotetrahydro-3-thienyl ) - 3-pyridin-2-yl-l/y-pyrazol-4-yl ]methyl}-iV- ( 2 , 6-dimethylpyridin- 4-yl)benzamid
Figure imgf000062_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 15A in analoger Weise zu Beispiel 1 (Amidkupplung mittels PyBOP an Stelle von HATU).
HPLC (Methode 2): Rt = 3.99 min
MS (ESIpos): m/z = 618 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.3 (s, IH), 8.56 (d, IH), 8.0 (d, IH), 7.88 (ddd, IH), 7.7-7.58 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.38- 7.28 (m, 3H), 7.28-7.15 (m, 2H), 5.3-5.19 (m, IH), 4.4 (t, 2H), 3.72 (q, IH), 3.62-3.47 (m, 2H), 3.4-3.25 (m, IH), 2.7-2.55 (m, 2H), 2.38 (s, 6H). Beispiel 14
3-{ [ l-( 1, l-Dioxidotetrahydro-3-thienyl)-5-(2-furyl)-3-pyridin- 2-yl-l#-pyrazol-4-yl ]methyl}-iV-pyridin-2-ylbenzamid
Figure imgf000063_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 17A in analoger Weise zu Beispiel 1 (Amidkupplung mittels PyBOP an Stelle von HATU).
HPLC (Methode 2): Rt = 3.61 min
MS (ESIpos): m/z = 540 (MH-H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.6 (s, IH), 8.57 (d, IH), 8.38 (d, IH), 8.13 (d, IH), 8.02 (d, IH), 7.93 (s, IH), 7.9-7.7 (m, 4H), 7.37-7.1 (m, 4H), 6.72 (dd, 2H), 5.5-5.35 (m, IH), 4.5 (t, 2H) , 3.78 (q, IH) , 3.65-3.42 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, IH), 2.67 (q, 2H) .
Beispiel 15
3- { [ 1- ( 1 , l-Dioxidotetrahydro-3-thienyl ) -5- ( 2-f uryl ) -3-pyridin- 2-yl-l#-pyrazol-4-yl]methyl}-Λ/-pyridin-3-ylbenzamid
Figure imgf000064_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 17A in analoger Weise zu Beispiel 1 (Amidkupplung mittels PyBOP an Stelle von HATU).
HPLC (Methode 2): Rt = 3.56 min
MS (ESIpos): m/z = 540 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.35 (s, IH), 8.88 (d, IH), 8.56
(d, IH), 8.3 (d, IH), 8.15 (d, IH), 8.02 (d, IH), 7.93 (s, IH),
7.86 (ddd, IH), 7.7 (d, 2H), 7.4-7.28 (m, 3H), 7.23 (d, IH),
6.72 (dd, 2H), 5.48-5.35 (m, IH), 4.5 (s, 2H), 3.78 (q, IH), 3.63-3.5 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, IH), 2.68 (q, 2H).
Beispiel 16
3-{ [ 1- ( 1 , l-Dioxidotetrahydro-3-thienyl ) -5- ( 2-furyl ) -3-pyridin- 2-yl-l/f-pyrazol-4-yl ]methyl}-iV-pyridin-4-ylbenzamid
Figure imgf000065_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 17A in analoger Weise zu Beispiel 1 (Amidkupplung mittels PyBOP an Stelle von HATU) .
HPLC (Methode 2): Rt = 3.61 min MS (ESIpos): m/z = 540 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.5 (s, IH), 8.58 (d, IH), 8.45 (d, 2H), 8.02 (d, IH), 7.93 (s, IH), 7.86 (ddd, IH), 7.72 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.88-7.2 (m, 3H), 6.72 (dd, 2H), 5.48-5.35 (m, IH), 4.5 (s, 2H), 3.78 (q, IH), 3.65-3.48 (m, 2H), 3.45-3.3 (m, IH), 2.67 (q, 2H).
Beispiel 17
3-{ [ 1- ( 1 , l-Dioxidotetrahydro-3-thienyl ) -5-( 2-furyl ) -3-pyridin- 2-yl-l-V-pyrazol-4-yl ]methyl}--V- ( 2-methylpyridin-4-yl ) benzamid
Figure imgf000066_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 17A in analoger Weise zu Beispiel 1 (Amidkupplung mittels PyBOP an Stelle von HATU).
HPLC (Methode 2): Rt = 3.67 min
MS (ESIpos): m/z = 554 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) : δ = 10.4 (s, IH), 8.58 (d, IH), 8.32 (d, IH), 8.02 (d, IH), 7.92 (s, IH), 7.86 (ddd, IH), 7.7-7.6 (m, 3H), 7.55 (d, IH), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.24 (d, IH), 6.72 (dd, 2H), 5.5-5.35 (m, IH), 4.5 (s, 2H), 3.78 (q, IH), 3.65- 3.45 (m, 2H), 3.4-3.25 (m, IH), 2.66 (q, 2H), 2.42 (s, 3H).
Beispiel 18
3- { [ 3- ( 5-Chlor-2-thienyl ) - 1- ( 1 , l-dioxidotetrahydro-3-thienyl ) - 5-pyridin-2-yl- l.tf-pyrazol-4-yl ] methyl } -iV-pyridin-2-ylbenzamid
Figure imgf000068_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 16A in analoger Weise zu Beispiel 1 (Amidkupplung mittels PyBOP an Stelle von HATU).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.31 min
MS (ESIpos): m/z = 590 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.7 (s, IH), 8.79 (d, IH), 8.39 (d, IH), 8.15 (d, IH), 7.95 (ddd, IH), 7.9-7.75 (m, 3H), 7.53- 7.42 (m, 2H), 7.38 (t, IH), 7.27-7.12 (m, 2H), 7.06 (d, IH), 6.92 (d, IH), 5.5-5.35 (m, IH), 4.12 (s, 2H), 3.73 (q, IH), 3.59-3.45 (in, 2H), 3.3-3.2 (m, IH), 2.7-2.57 (m, 2H). Beispiel 19
3- { [ 3- ( 5-Chlor-2 -thienyl ) - 1 - ( 1 , l -dioxidotetrahydro-3-thienyl ) - 5-pyridin-2-yl- l #-pyrazol-4 -yl ] methyl } -iV-pyridin-3-ylbenzamid
Figure imgf000069_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 16A in analoger Weise zu Beispiel 1 (Amidkupplung mittels PyBOP an Stelle von HATU).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.22 min
MS (ESIpos): m/z = 590 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) : δ = 10.4 (s, IH), 8.9 (d, IH), 8.78 (d, IH), 8.3 (d, IH), 8.18 (d, IH), 7.95 (ddd, IH), 7.79 (d, IH), 7.72 (s, IH), 7.54-7.35 (m, 4H), 7.26 (d, IH), 7.07 (d, IH), 6.93 (d, IH), 5.5-5.35 (m, IH), 4.14 (s, 2H), 3.72 (q, IH), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.3-3.2 (m, IH), 2.72-2.58 (m, 2H).
Beispiel 20
3-{ [ 3- ( 5-Chlor-2-thienyl ) -1- ( 1 , l-dioxidotetrahydro-3-thienyl ) - 5-pyridin-2-yl-li¥-pyrazol-4-yl ]methyl}-iV-pyridin-4-ylbenzamid
Figure imgf000070_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 16A in analoger Weise zu Beispiel 1 (Amidkupplung mittels PyBOP an Stelle von HATU) .
HPLC (Methode 2): Rt = 4.29 min
MS (ESIpos): m/z = 590 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) : δ = 10.54 (s, IH), 8.78 (d, IH), 8.47 (d, 2H), 7.95 (ddd, IH), 7.8-7.7 (m, 3H), 7.68 (s, IH), 7.53- 7.38 (m, 3H), 7.27 (d, IH), 7.05 (d, IH), 6.93 (d, IH), 5.5- 5.35 (m, IH), 4.13 (s, IH), 3.72 (q, IH), 3.58-3.43 (m, 2H), 3.3-3.18 (m, IH), 2.7-2.55 (m, 2H).
Beispiel 21
3-{ [ 3- ( 5-Chlor-2-thienyl ) -1- ( 1 , l-dioxidotetrahydro-3-thienyl ) - 5-pyridin-2-yl-l.ff-pyrazol-4-yl ]methyl}-iV- ( 2-methylpyridin-4- yl)benzamid
Figure imgf000071_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 16A in analoger Weise zu Beispiel 1 (Amidkupplung mittels PyBOP an Stelle von HATU) . HPLC (Methode 2): Rt = 4.36 min
MS (ESIpos): m/z = 604 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.44 (s, IH), 8.78 (d, IH), 8.33 (d, IH), 7.93 (ddd, IH), 7.77 (d, IH), 7.65 (d, 2H), 7.58-7.36 (m, 4H), 7.27 (d, IH), 7.06 (d, IH), 6.94 (d, IH), 5.5-5.35 (m, IH), 4.14 (s, 2H), 3.78-3.67 (m, IH), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.3- 3.2 (m, IH), 2.72-2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).
Beispiele 22-55
Ausgehend von 100 μmol der Verbindung 13A werden in Analogie zu Beispiel 1 die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt (Amidkupplung mittels TBTU an Stelle von HATU, Aufreinigung des Rohprodukts über präparative HPLC, Nachweis der jeweiligen Molmasse als [M+H]+) :
Tabelle 1
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
73
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Beispiele 56-58
Die nachfolgend in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen werden durch Festphasensynthese, durchgeführt in IRORI-Kans, hergestellt.
Allgemeine Vorschrift:
Je 1 eq. 4- ( 4-Formyl-3-methoxyphenoxy)butyrylamid-Harz (Polymer-Labs) werden in 10 ml/g Harz einer Mischung aus DMF/TMOF (1:1) vorgelegt und mit 4.5 eq. des entsprechenden Anilins versetzt. Nach 20 h Schütteln wird der Überstand vom Harz abgesaugt, dieses zweimal mit DMF gewaschen und dann mit 4 eq. Tetrabutylammoniumborhydrid versetzt. Nach 15 min wird auf -4O0C abgekühlt und mit 16 eq. Eisessig versetzt. Nach Erwärmen auf RT über 4 h wird der Überstand abgesaugt und das Harz mit DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Die entstandenen Anilin-belegten Harze werden in Dichlormethan/DMF (65:35) aufgeschlämmt und in die IRORI-Kans gefüllt. Je 10 eq. des entsprechenden Anilinharzes werden mit Dichlormethan/DMF (65:35) in die Kans gefüllt. Es werden 10 eq. N,iV-Diisopropylethylamin und 3-Chlormethylbenzoylchlorid zugegeben und 2 h geschüttelt. Es wird abdekantiert und mit DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Nach dem Trocknen werden die Kans in Dioxan/2- Propanol (4:1) vorgelegt, mit 5 eq. Natriumiodid versetzt und 5 h bei 9O0C geschüttelt. Es wird wieder abdekantiert und mit Dioxan/2-Propanol gewaschen. Die Kans werden in Dioxan/2-Pro- panol vorgelegt, mit 5 eq. l-Phenyl-3-pyridin-2-ylpropan-l , 3- dion (Beispiel IA), 3 eq. Natriumcarbonat und 0.5 eq. 18-Krone- 6 versetzt und 18 h bei 850C geschüttelt. Das Lösungsmittel wird abdekantiert und es wird mit DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Die getrockneten Kans werden in DMA/ Essigsäure (4:1) vorgelegt, mit 5 eq. 3-Sulfolanhydrazin versetzt und 12 h bei 85°C geschüttelt. Es wird abdekantiert, mit DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Die Produkte werden mit Dichlormethan/Trifluor- essigsäure (1:1) vom Harz abgespalten und in der Vakuumzentrifuge eingedampft. Die Rückstände werden über präparative HPLC (Kieselgel, RP 18-Material) gereinigt. Es werden per MS- Kopplung alle Peaks mit der erwarteten Masse (Nachweis als [M+H]+) gesammelt und vereinigt. Die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen entsprechen jeweils dem im Verhältnis von ca. 4:1 erhaltenen Überschußisomer.
Tabelle 2
Figure imgf000083_0001
B ) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Abkürzungen ;
RPMI 1640 Medium from Gibco , Invitrogen Corporation , Karlsruhe ,
Germany
FCS Fetal CaIf Serum
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von durch Retroviren hervorgerufenen Erkrankungen kann in folgenden Assay-Systemen gezeigt werden:
In vitro Assays
HIV-Infektion in Zellkultur
Der HIV-Test wird mit Modifikationen nach der Methode von Pauswels et al. [vgl. Journal of Virological Methode 1988, 20, 309- 321] durchgeführt.
Primäre menschliche Blutlymphozyten (PBL 's) werden über Ficoll- Hypaque angereichert und im RPMI 1640 Medium, 20% fötales Kälberserum mit Phythaemagglutinin (90 μg/ml) und Interleukin-2 (40 U/ml) stimuliert. Zur Infektion mit dem infektiösen HIV werden PBL ' s pelletiert und das Zellpellet anschließend in 1 ml einer geeignet verdünnten HIV-Virusadsorptionslösung suspendiert und 1 Stunde bei 370C inkubiert (Pelletinfektion). Nicht absobiertes Virus wird anschließend mittels Zentifugation entfernt, und die infizierten Zellen werden in Testplatten über- führt (z. B. 96-well Mikrotiterplatten ) , die die PrüfSubstanzen in geeigneter Verdünnung enthalten.
Alternativ werden z.B. HIV-suszeptible, permanente H9-Zellen (ATCC oder NIAID, USA) anstelle von normalen menschlichen Blut- lymphozyten zur Testung der antiviralen Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt. Infizierte H9-Zellen werden für Testzwecke im RPMI 1640 Medium, 2% und/oder 20% fötales Kälberserum, gezüchtet.
Die Virusadsorptionslösung wird zentrifugiert und das infizierte Zellpellet in Wachstumsmedium aufgenommen, so dass 1 x 105 Zellen pro ml eingestellt sind. Die derart infizierten Zellen werden ca. I x 104 Zellen/Napf in die Näpfe von 96er Mikrotiterplatten pipettiert (Pelletinfektion). Alternativ wird das HIV erst nach Zubereitung der Substanzverdünnungen in den Mikrotiterplatten und nach Zugabe der Zellen separat zupipettiert (Überstandsinfektion).
Die erste vertikale Reihe der Mikrotiterplatte enthält nur Wachstumsmedium und Zellen, die nicht infiziert, aber ansonsten genauso wie oben beschrieben, behandelt werden (Zellkontrolle). Die zweite vertikale Reihe der Mikrotiterplatte erhält nur HIV- infizierte Zellen (Viruskontrolle) in Wachstumsmedium. Die übrigen Näpfe enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen, ausgehend von den Näpfen der 3. vertikalen Reihe der Mikrotiterplatte, von der die Prüfsub- stanzen in 2er Schritten 210-fach verdünnt werden. Alternativ werden Überstandsinfektionen durchgeführt (s.o.), bei denen die Zellen in 96-well Platten ausgesät werden. Das HIV-Virus wird dann in einem Volumen von 50 μl zugesetzt.
Die Testansätze werden so lange bei 370C inkubiert, bis in der unbehandelten Viruskontrolle die für das HIV typische Synzy- tienbildung auftritt (zwischen Tag 3 und 6 nach Infektion), die dann entweder mikroskopisch oder über p24 ELISA Nachweisverfahren (Vironostika, BioMerieux, The Netherlands) oder mittels Alamar Blue Indikator Farbstoff photometrisch oder fluori- metrisch ausgewertet wird. In der unbehandelten Viruskontrolle resultieren unter diesen Testbedingungen etwa 20 — 100 Syncy- tien, während die unbehandelte Zellkontrolle keine Syncytien aufweist. Entsprechend zeigt der ELISA Test Werte kleiner 0.1 für die Zellkontrollen und Werte zwischen 0.1 und 2.9 für die Viruskontrollen auf. Die photometrische Auswertung der Alamar Blue behandelten Zeilen zeigt für die Zellkontrollen Extinktionen kleiner 0.1 auf, während die Viruskontrollen Werte zwischen 0.1 und 3 bei entsprechenden Wellenlängen aufweisen.
Die IC50-Werte werden als die Konzentration der behandelten und infizierten Zellen ermittelt, bei der 50% (ca. 20 — 100 Syncytien) der virusinduzierten Syncytien durch die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung unterdrückt sind. Entsprechend werden die Cut off-Werte beim ELISA Test und bei der photometrischen oder fluorimetrischen Bestimmung mittels Alamar Blue gesetzt. Neben der Bestimmung der antiviralen Effekte werden die behandelten Zellkulturen auch hinsichtlich zytotoxischer, zytostatischer oder zytologischer Veränderungen sowie hinsichtlich Löslichkeit mikroskopisch untersucht. Wirkverbindungen, die im Konzentrationsbereich der Wirkung zeilverändernde, zyto- toxische Befunde zeigen, werden nicht in ihrer antiviralen Wirksamkeit beurteilt.
Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen HIV infizierte Zellen vor der virusinduzierten Zellzerstörung schützen. Experimentelle Daten sind in Tabelle A zusammengestellt.
Tabelle A:
Figure imgf000087_0001
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohyd- rat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesi- umstearat .
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magne- siumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung
500 mg der Verbindung von Beispiel 1, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v. Lösung;
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isoton. Kochsalzlösung, GIu- coselösung 5%, PEG 400 Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbe- hältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000090_0001
in welcher
R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus dεr Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-AIICyI, C1-C6-AIkOXy und C1-C6-Alkylamino,
R2 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-AIkYl, C1-C6-AIkOXy und C^Cg-Alkylamino, R3 für Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydro- xycarbonyl, Aminocarbonyl, Cyano, Nitro, Trifluor- methyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Al)CyI, C1-C6-AIkOXy,
Figure imgf000091_0001
Ci-Cg-Alkoxycarbonyl und C1-C6- Alkylaminocarbonyl ,
worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyi, C1-C6-AIkOXy, C1-C6-AlRylamino, C1- C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl steht,
wobei Phenyl Pyridyl, Thienyl und Furyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C4-AIkYl und C1-C4-AIkOXy, R2 für Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl steht,
wobei Phenyl Pyridyl, Thienyl und Furyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Sub- stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C4-AIlCyI und C1-C4-AIkOXy,
R3 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Indolyl, IH- Indazolyl, IH-I , 2 , 3-Benzotriazolyl oder IH- Benzimidazolyl steht,
wobei Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Indolyl, IH- Indazolyl, IH-I , 2 , 3-Benzotriazolyl und IH- Benzimidazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-AIkYl und C1-C4-AIkOXy,
worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und C1-C4-AIkOXy,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
Figure imgf000093_0001
in welcher
R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
mit einer Verbindung der Formel
R3-NH2 (III),
in welcher
R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist,
umgesetzt wird.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
5. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 in Kombination mit mindestens einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff .
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Arzneimittel nach Anspruch 5 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von viralen Erkrankungen.
8. Verfahren zur Bekämpfung von viralen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, eines Arzneimittels nach Anspruch 5 oder 7 oder eines nach Anspruch 6 erhaltenen Arzneimittels.
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