Mitte
der 90er Jahre gelang es durch die Einführung der anti-HIV Kombinationstherapie
erstmals, die Krankheitsprogression nachhaltig zu verlangsamen und
damit die Lebenserwartung HIV-infizierter Patienten substantiell
zu verlängern
(Palella et al., N. Engl. J. Med. 1998, 238, 853–860).
Die
18 derzeit auf dem Markt befindlichen anti-HIV-Substanzen hemmen
die Replikation des HI-Virus durch Inhibition der essentiellen viralen
Enzyme Reverse Transkriptase (RT), der Protease oder der HIV-Fusion
(Übersicht
in Richman, Nature 2001, 410, 995–1001). Es existieren zwei
Klassen von RT-Inhibitoren: Nukleosidische RT-Inhibitoren (NRTI)
wirken durch kompetetive Inhibition oder Kettenabbruch bei der DNA-Polymerisation.
Nicht-Nukleosidische RT-Inhibitoren (NNRTI) binden allosterisch
an einer hydrophoben Tasche in der Nähe des aktiven Zentrums der
RT und vermitteln eine Konformationsänderung des Enzyms. Die derzeit verfügbaren Proteaseinhibitoren
(PI) hingegen blockieren das aktive Zentrum der viralen Protease
und verhindern somit die Reifung neuentstehender Partikel zu infektiösen Virionen.
Da
die Monotherapie mit den momentan verfügbaren anti-HIV-Medikamenten
innerhalb sehr kurzer Zeit zum Therapieversagen durch Selektion
resistenter Viren führt,
erfolgt üblicherweise
eine Kombinationstherapie mit mehreren anti-HIV-Substanzen aus verschiedenen Klassen
(highly active antiretroviral therapy = HAART; Carpenter et al.,
J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381–390).
Doch
trotz dieser Fortschritte zeigen neuere Untersuchungen, dass mit
den zur Verfügung
stehenden Medikamenten eine Eradikation von HIV und damit verbunden
eine Heilung der HIV-Infektion nicht zu erwarten ist, da das latente
Virus auf ruhende Lymphozyten als zelluläre Reservoirs zurückgreifen
kann (Finzi et al., Nature Med. 1999, 5, 512–517; Ramratnam et al., Nature
Med. 2000, 6, 82–85).
Damit sind die HIV-infizierten Patienten zeitlebens auf eine effiziente
antivirale Therapie angewiesen, deren Hauptproblem darin besteht, dass
es trotz Kombinationstherapie nach einiger Zeit zur Selektion resistenter
Viren kommt. Da für
jede therapeutische Klasse charakteristische Resistenzmutationen
akkumulieren, bedeutet das Versagen einer Therapie oft ein Wirkverlust
der kompletten Substanzklasse. Diese Kreuzresistenzproblematik ist
bei der Klasse der NNRTIs am ausgeprägtesten, da hier schon eine
einzelne Punktmutation in der RT ausreichen kann, um einen Wirkverlust
aller NNRTIs zu bewirken (Übersicht
in Kavlick & Mitsuya,
Antiretroviral Chemotherapy (Hrsg. De Clercq E.), 2001, ASM Press,
279–312).
Begünstigt wird
die Entstehung von Resistenzen meist durch die schlechte Compliance
der Patienten, die durch ein ungünstiges
Nebenwirkungsprofil und kompliziertes Dosierungsschema der anti-HIV-Medikamente
hervorgerufen wird.
Somit
besteht ein dringender Bedarf nach neuen therapeutischen Optionen
zur Bekämpfung
der HIV-Infektion. Dazu ist die Identifizierung neuer chemischer Leitstrukturen
mit Wirkung gegen die wachsende Zahl resistenter klinischer HIV-Isolate ein vordringliches
Problem der HIV-Forschung.
WO
03/030902 beschreibt Benzimidazole zur Behandlung von inflammatorischen
Erkrankungen, WO 02/16327 beschreibt Benzimidazole unter anderem
zur Prophylaxe und Behandlung von Ischemia-Reperfusions Schäden, US-B
6,348,032 beschreibt Benzimidazole als Antitumor Wirkstoffe, WO
97/25316 beschreibt 2-Amino-5,6-dichlor-benzimidazole
als antivirale Wirkstoffe, WO 97/24334 beschreibt die Synthese von
Benzimidazolen zur Verwendung als Wirkstoffe für diverse Erkrankungen und
WO 03/007945 und WO 02/04425 beschreiben Benzimidazole als Inhibitoren
der Hepatitis C Virus Polymerase bzw. der Replikation.
Mechanistische
Studien zur Synthese von N-Benzyl-2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid
werden in Zh. Vses. Khim. Obshchest. 1968, 13, 352–353 beschrieben.
Gegenstand
der Erfindung sind Verbindungen der Formel
in welcher
R
1 für
Cycloheptyl steht,
R
2 für C
1-C
4-Alkyl steht,
worin
Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus
der Gruppe C
6-C
10-Aryl
und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl,
wobei Aryl und Heteroaryl
substituiert sein können
mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy und C
1-C
6-Alkylamino,
R
3 für
Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R
4 für C
1-C
6-Alkyl steht,
worin
Alkyl mit 1 bis 3 Hydroxy-Gruppen substituiert sein kann,
und
ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
in Abhängigkeit
von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere)
existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder
Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen
von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer
einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Die
Erfindung betrifft in Abhängigkeit
von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.
Als
Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze
der erfindungsgemäßen Verbindungen
bevorzugt.
Physiologisch
unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze
von Mineralsäuren,
Carbonsäuren
und Sulfonsäuren,
z.B. Salze der Chlorwasser stoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und
Benzoesäure.
Physiologisch
unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher
Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B.
Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze)
und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen
mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin,
Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin,
Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol,
Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, Arginin,
Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
Als
Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen
bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination
mit Lösungsmittelmolekülen einen
Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei
denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Erfindungsgemäße Verbindungen
sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate
der Salze, nachfolgend als Ausführungsbeispiel(e)
genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der
Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend
genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate
der Salze handelt.
Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit
nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl sowie
die Alkylteile in Alkoxy, Alkylamino steht für geradliniges oder verzweigtes
Alkyl und umfasst, wenn nicht anders angegeben, C1-C6-Alkyl, insbesondere C1-C4-Alkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl.
Cycloalkyl
umfasst polycyclische gesättigte
Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 14 C-Atomen, nämlich monocyclisches C3-C12-, vorzugsweise
C3-C8-Alkyl, wie
z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
Cyclooctyl, Cyclononyl, und polycyclisches Alkyl, d.h. vorzugsweise
bicyclisches und tricyclisches, gegebenenfalls spirocyclisches C7-C14-Alkyl, wie
z.B. Bicyclo[2.2.1]-hept-1-yl,
Bicyclo[2.2.1]-hept-2-yl, Bicyclo[2.2.1]-hept-7-yl, Bicyclo[2.2.2]-oct-2-yl,
Bicyclo[3.2.1]-oct-2-yl, Bicyclo[3.2.2]-non-2-yl und Adamantyl.
Aryl
steht im Allgemeinen für
einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste
sind Phenyl und Naphthyl.
Alkoxy
steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder
verzweigten Alkoxyrest insbesondere mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1
bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter
Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise
seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy,
n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino
steht im Rahmen der Erfindung für
eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) geradkettigen
oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise 1 bis 6, 1
bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und
vorzugsweise für
Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino,
n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino,
N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino,
N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
C1-C3-Alkylamino
steht beispielsweise für
einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen
Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Heteroaryl
steht für
einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3
Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N, beispielsweise für Pyridyl,
Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Triazolyl, Oxazolyl
oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Furyl, Thiazolyl und N-Triazolyl.
Halogen
steht für
Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind,
wenn nichts anderes angegeben ist.
Die
oben aufgeführten
allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen
gelten sowohl für
die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils
zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe
bzw. Zwischenprodukte.
Die
in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von
Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von
den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch
Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Gegenstand
der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für
Cycloheptyl steht,
R2 für Methyl
oder Ethyl steht,
worin Methyl und Ethyl substituiert sind
mit einem Substituenten ausgewählt
aus der Gruppe Phenyl, Naphthyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl und Pyrid-4-yl,
wobei
Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Methyl und Methoxy,
R3 für
Wasserstoff steht,
R4 für n-Butyl,
2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-1-methyl-eth-1-yl oder 2-Hydroxy-1-methyl-eth-1-yl
steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand
der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der Formel (I), wobei Verbindungen der Formel
in welcher
R
1, R
2 und R
3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit
Verbindungen der Formel
R4-NH2 (III),in welcher
R
4 die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt
werden.
Die
Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls
in Gegenwart einer Base, in Gegenwart von üblichen Kondensationsmitteln,
bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 50°C bei Normaldruck.
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid,
Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan,
1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether,
Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, oder Diethylenglykoldimethylether,
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan
oder Erdölfraktionen,
oder Nitroalkane wie Nitromethan, oder Carbonsäureester wie Ethylacetat, N-alkylierte
Carbonsäureamide
wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, oder Ketone wie Aceton,
2-Butanon, oder Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder Akylnitrile
wie Acetonitril oder Heteroaromaten wie Pyridin. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid oder Methylenchlorid.
Kondensationsmittel
sind beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC),
N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol
(PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol,
oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat
oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen
wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid,
oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder
Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat,
oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat
(HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramefhyluroniumtetrafluoroborat
(TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat
(HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat
(BOP), oder Mischungen aus diesen Verbindungen.
Besonders
bevorzugt ist die Kombination von N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC)
und 1-Hydroxybenztriazol (HOBt).
Basen
sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid,
Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat,
Natrium- oder Kaliumcarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder
Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat,
Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid,
Alkylamine wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin,
N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin, oder DBU. Bevorzugt ist
Triethylamin.
Die
Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder lassen sich nach
bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die
Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder und können hergestellt
werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R
1, R
2 und R
3 die oben angegebene Bedeutung haben, und
R
6 für
C
1-C
6-Alkyl, bevorzugt
Methyl oder Ethyl, steht,
mit Basen umgesetzt werden.
Die
Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in
einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss
der Lösungsmittel
bei Normaldruck.
Basen
sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder
Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder
Kaliumcarbonat, bevorzugt ist Natriumhydroxid.
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid,
Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan,
1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether,
1,2-Dimethoxyethan,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether,
Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol,
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan
oder Erdölfraktionen,
oder andere Lösungsmittel
wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril
oder Pyridin, oder Gemischen von Lösungsmitteln, als Lösungsmittel
sind bevorzugt Tetrahydrofuran und/oder Methanol.
Die
Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder und können hergestellt
werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R
1 und R
6 die oben
angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
in welcher
R
2 und R
3 die oben
angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden.
Die
Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart
einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumiodid, bevorzugt
in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss
der Lösungsmittel
bei Normaldruck oder ohne Lösungsmittel
in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 120°C bei Normaldruck.
Basen
sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid,
Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat,
Natrium- oder Kaliumcarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder
Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat,
Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid,
Alkylamine wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin,
N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin, oder DBU. Bevorzugt ist
Diisopropylethylamin.
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid,
Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan,
1,2-Dichlorethan
oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether,
1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether
oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol,
n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol
oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol,
Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen,
oder andere Lösungsmittel
wie Dimethylform amid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril
oder Pyridin, oder Gemischen von Lösungsmitteln, als Lösungsmittel
sind bevorzugt Tetrahydrofuran und/oder Methanol.
Die
Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach
bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die
Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder und können hergestellt
werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R
1 und R
6 die oben
angegebene Bedeutung haben,
mit Phosphoroxychlorid, bevorzugt
in einem Temperaturbereich von 60°C
bis zum Rückfluss
der Lösungsmittel bei
Normaldruck, umgesetzt werden.
Die
Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder und können hergestellt
werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R
1 und R
6 die oben
angegebene Bedeutung haben,
mit N,N-Carbonyldiimidazol umgesetzt
werden.
Die
Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls
in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von
0°C bis
40°C bei
Normaldruck.
Basen
sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid,
Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat,
Natrium- oder Kaliumcarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder
Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat,
Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid,
Alkylamine wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin,
N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin, oder DBU. Bevorzugt ist
Triethylamin.
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid,
Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan,
1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether,
1,2-Dimethoxyethan,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether,
Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol,
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan
oder Erdölfraktionen,
oder andere Lösungsmittel
wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril
oder Pyridin, oder Gemischen von Lösungsmitteln, als Lösungsmittel
ist bevorzugt Tetrahydrofuran.
Die
Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder und können hergestellt
werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R
1 und R
6 die oben
angegebene Bedeutung haben,
mit Reduktionsmitteln umgesetzt
werden.
Die
Reduktion der Nitrogruppe erfolgt nach dem Fachmann bekannten Standardmethoden
(Lit.: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition,
1985, John Wiley & Sons,
S. 1183ff und dort zitierte Literatur).
Die
Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt oder lassen sich nach
bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie
eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung
und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich insbesondere
durch ein vorteilhaftes anti-retrovirales Wirkspektrum aus.
Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Retroviren
hervorgerufen werden, insbesondere von HI-Viren.
Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der. erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere
der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe
von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung
und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten
Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge
der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als
Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt
werden:
- 1.) Die Behandlung und Prophylaxe von
menschlichen Retrovirusinfektionen
- 2.) Für
die Behandlung und Prophylaxe von HIV I (Virus der humanen Immundefizienz;
früher
HTLV III/LAV genannt) und HIV II verursachten Infektionen und Erkrankungen
(AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS related
complex) und LAS (Lymphadenophathie-Syndrom) sowie der durch dieses
Virus verursachten Immunschwäche
und Encephalopathie.
- 3.) Für
die Behandlung von HIV-Infektionen hervorgerufen durch Einfach-,
Mehrfach- oder Multi-resiste HIV Viren.
Resistente HI-Viren
bedeutet z.B. Viren mit Resistenzen gegen nukleosidische Inhibitoren
(RTI), nicht nukleosidische Inhibitoren (NNRTI) oder Protease inhibitoren
(PI) oder Viren mit Resistenzen gegen andere Wirksprinzipien z.B.
T20 (Fusionsinhibitoren).
- 4.) Für
die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-carrier Zustandes (AIDS-Überträger-Zustand).
- 5.) Für
die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLV-II Infektion
Als
Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden:
Infektionen
mit
- a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen)
- b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen)
- c) caprine arthirtis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen)
- d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen)
- e) infektiösem
Virus der Anämie
(des Pferdes)
- f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirus
- g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefizienz
(FIV)
- h) Infektionen verursacht durch das Virus der Affen-Immundefizienz
(SIV)
Bevorzugt
werden aus dem Indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben aufgeführten Punke
2, 3 und 4.
Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend
mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung
und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere
zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch vorteilhaft, insbesondere in den oben aufgeführten Punkten
2, 3 und 4, eingesetzt werden als Bestandteile einer Kombinationstherapie
mit einer oder mehreren anderen, in diesen Anwendungsbereichen aktiven
Verbindungen. Beispielhaft können
diese Verbindungen in Kombination mit wirksamen Dosen von antiviral
wirksamen Substanzen, die auf den unten aufgeführten Wirkprinzipien beruhen,
eingesetzt werden:
Inhibitoren der HIV Protease; beispielhaft
seien genannt: Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir,
Tipranavir;
Nucleosische und nichtnucleosidische Inhibitoren
der HIV Reversen Transkriptase; beispielhaft seien genannt: Zidovudin,
Lamivudin, Didanosin, Zalzitabin, Stavudin, Abacavir, Tenofovir,
Adefovir, Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz;
Inhibitoren der
HIV Integrase, beispielhaft seien genannt: 51360, L870810; Inhibitoren
der HIV Fusion; beispielhaft seien genannt: Pentafuside, T1249.
Diese
Auswahl soll zur Verdeutlichung der Kombinationsmöglichkeiten,
nicht jedoch zur Einschränkung
auf die hier aufgeführten
Beispiele dienen; prinzipiell ist jede Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit antiviral wirksamen Substanzen als im Rahmen der Erfindung zu
betrachten.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie
auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral,
pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal,
conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese
Applikationswege können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale
Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende
schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende
Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner
und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B.
Tabletten (nichtüberzogene
oder überzogene
Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder
unlöslichen Überzügen, die
die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren),
in der Mundhöhle
schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate,
Kapseln (beispielsweise Hart- oder
Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen,
Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die
parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes
geschehen (z.B. intravenös,
intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder
unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan,
intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation
eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen
in Form von Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen
Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual
oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln,
Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln,
wäßrige Suspensionen
(Lotionen, Schüttelmixturen),
lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme,
Milch, Pasten, Schäume,
Streupuder, Implantate oder Stents.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
in die angeführten
Applikationsformen überführt werden.
Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten,
nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen.
Zu diesen Hilfsstoffen zählen
u.a. Trägerstoffe
(beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol),
Lösungsmittel
(z.B. flüssige
Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel
(beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel
(beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere
(beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie
beispielsweise Ascorbinsäure),
Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide)
und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens
eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise
zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch
geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den
zuvor genannten Zwecken.
Im
Allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe
in Gesamtmengen von 0,1 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg
Körpergewicht
je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur
Erzielung des gewünschten
Ergebnisses zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder
die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von 1 bis 80 mg/kg, insbesondere
1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem
kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit
von Körpergewicht,
Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der
Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation
erfolgt. So kann es in einigen Fällen
ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge
auszukommen, während
in anderen Fällen
die genannte obere Grenze überschritten
werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert
sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die
Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern
nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile.
Lösungsmittelverhältnisse,
Verdünnungsverhältnisse
und Konzentrationsangaben von flüssig
flüssig-Lösungen beziehen
sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen).
So bedeutet beispielsweise "10
% w/v": 100 ml Lösung oder
Suspension enthalten 10 g Substanz.
A) Beispiele
Abkürzungen:
- aq.
- wässrig
- Bn
- Benzyl
- Boc
- tert.-Butoxycarbonyl
- CDCl3
- Chloroform
- DC
- Dünnschichtchromatographie
- DMSO
- Dimethylsulfoxid
- DMAP
- 4-N,N-Dimethylaminopyridin
- DMF
- Dimethylformamid
- d.Th.
- der Theorie
- EDC
- N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl
- EE
- Ethylacetat (Essigsäureethylester)
- eq.
- Äquivalent
- ESI
- Elektrospray-Ionisation
(bei MS)
- Fp.
- Schmelzpunkt
- ges.
- gesättigt
- HATU
- O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Hexafluorphosphat
- HBTU
- O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat
- HOBt
- 1-Hydroxy-1H-benzotriazol × H2O
- h
- Stunde
- HPLC
- Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
- LC-MS
- Flüssigchromatographie-gekoppelte
Massenspektroskopie
- MS
- Massenspektroskopie
- MeOH
- Methanol
- NMR
- Kernresonanzspektroskopie
- Pd/C
- Palladium/Kohle
- proz.
- Prozent
- Rf
- Retentionsindex (bei
DC)
- RT
- Raumtemperatur
- Rt
- Retentionszeit (bei
HPLC)
- THF
- Tetrahydrofuran
- Zers.
- Zersetzung
HPLC- und LC-MS-Methoden:
Methode
1 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Säule: Symmetry
C18, 50 mm × 2.1
mm, 3.5 μm;
Eluent A: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1%
Ameisensäure;
Gradient: 0.0 min 10%A → 4.0
min 90%A → 6.0
min 90%A; Ofen: 40°C;
Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208–400 nm.
Methode
2 (Präparative
HPLC): Säule:
Gromsil, 250 mm × 30
mm, 10 μm;
Eluent A: Acetonitril, Eluent B: Wasser: 0 min 30%A → 5 min 30%A → 30 min
95%A → 34
min 95%A.
Ausgangsverbindungen:
Beispiel
1A 4-Fluor-3-nitrobenzoesäuremethylester
4-Fluor-3-nitro-benzoesäure (56
g, 303 mmol) wird in Methanol (300 ml) gelöst und mit konzentrierter Schwefelsäure (10
ml) versetzt. Es wird 16 h am Rückfluss
erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Ethylacetat verdünnt, einmal
mit Wasser und zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen,
getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Ausbeute:
57.3 g (95% d.Th.)
1H-NMR (200 MHz,
DMSO-d6): δ = 8.6 (dd, 1H), 8.3 (m, 1H),
7.7 (dd, 1H), 3.9 (s, 3H).
Beispiel
2A 4-(Cycloheptylamino)-3-nitrobenzoesäuremethylester
4-Fluor-3-nitrobenzoesäuremethylester
(23 g, 116 mmol) wird in Acetonitril (250 ml) gelöst und mit
einer Lösung
aus Triethylamin (17.5 g, 24 ml) und Cyclohepthylamin (16 g, 140
mmol) in Acetonitril (50 ml) langsam versetzt. Es wird 2 h am Rückfluss
erhitzt, mit Dichlormethan (300 ml) verdünnt, zweimal mit Kaliumhydrogen-sulfatlösung (5%
in Wasser) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 57.3 g (95% d. Th.)
MS
(ESI pos): m/z = 293 (M + H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.9 (d,
1H), 8.5 (d, breit, 1H), 8.0 (dd, 1H), 6.7 (d, 1H), 3.9 (s, 3H),
3.7 (m, breit, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.7 (m, 10H).
Beispiel
3A 3-Amino-4-(cycloheptylamino)benzoesäuremethylester
4-(Cycloheptylamino)-3-nitrobenzoesäuremethylester
(31.5 g, 108 mmol) wird in Ethanol (200 ml) gelöst und mit Hydrazinhydrat (53
ml 25% in Wasser) und Raney Nickel katalytisch versetzt und 16 h
gerührt.
Es wird filtriert und das Lösemittel
im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird mit Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen,
getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Ausbeute:
23.2 g (82% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt =
4.30 min
MS (ESI pos): m/z = 263.4 (M + H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.2 (d,
1H), 7.1 (s, 1H), 6.3 (d, 1H) 4.9 (d, 1H), 4.8 (d, 1H), 3.7 (s,
3H), 3.5 (m, breit, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.5 (m, 10H).
Alternative Versuchsführung:
4-(Cycloheptylamino)-3-nitrobenzoesäuremethylester
(10.0 g, 34 mmol) wird in Ethanol (50 ml) gelöst, mit 1 g Palladium auf Aktivkohle
(10% Pd) versetzt und bei 3 bar hydriert. Nach Abklingen der exothermen
Reaktion (Innentemperatur ca. 45°C)
wird noch 1h nachhydriert. Das Gemisch wird über Kieselgur filtriert und
eingeengt. Der Rückstand
wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 7.22 g Produkt (Ausbeute:
80% d. Th.), das analytisch identisch ist zum oben aufgeführten.
Beispiel
4A 1-Cycloheptyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
3-Amino-4-(cycloheptylamino)benzoesäuremethylester
(20.0 g, 76 mmol) werden in 350 ml THF gelöst. Dann werden nacheinander
Triethylamin (9.26 g, 91 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (14.8
g, 91 mmol) zugegeben. Die Mischung wird 4 h bei RT gerührt. Nach
Einengen am Rotationsverdampfer wird mit 10 proz. Kaliumhydrogensulfatlösung sauer
gestellt und mit Dichlormethan mehrfach extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen
und über
Natriumsulfat getrocknet. Es wird am Rotationsverdampfer bis zur
beginnenden Kristallisation eingeengt. Nach Zusatz von Cyclohexan
wird das restliche Dichlormethan im Vakuum abgezogen. Der ausgefallene
Niederschlag wird abfiltriert und mit Cyclohexan nachgewaschen.
Ausbeute:
8.36 g (95% d. Th.)
Fp. 228°C.
MS
(ESI pos): m/z = 289 (M + H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.1 (s,
1H), 7.7 (dd, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.8 (s,
3H), 2.3 (m, 2H), 2.0 – 1.5
(m, 10H).
Beispiel
5A 2-Chlor-1-cycloheptyl-1H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
1-Cycloheptyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
(21.8 g, 75.8 mmol) und Phosphoroxychlorid (62.7 g, 409 mmol) werden
90 min zum Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
auf RT wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und mit 5N Natronlauge
basisch gestellt. Die Mischung wird mehrfach mit Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie
(Kieselgel, Cyclohexan – Ethylacetat,
Gradient 10:1 bis 0:1) gereinigt. Man gewinnt 5.76 g (26%) Ausgangsmaterial
zurück.
Außerdem
erhält man
8.25 g (47% d. Th., bezogen auf den Umsatz) Zielverbindung.
Fp.
72–73°C.
MS
(ESI pos): m/z = 307/309 (M + H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.15 (s,
1H), 7.85 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.3 (m, 2H), 2.0–1.5 (m,
10H).
Beispiel
6A 1-Cycloheptyl-2-[(3-methylbenzyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
2-Chlor-1-cycloheptyl-1H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
(1.0 g, 3.3 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0.84 g, 6.5 mmol),
Natriumiodid (49 mg, 0.33 mol) und 3-Methylbenzylamin (0.79 g, 6.5
mmol) werden zusammengegeben und 24 h bei 100°C unter Argon gerührt. Der
Reaktionsansatz wird durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Cyclohexan – Ethylacetat,
Gradient 5:1 bis 1:1) aufgetrennt. Durch präparative HPLC (Methode 2) wird
die Zielverbindung erhalten.
Ausbeute: 0.91 g (48% d. Th.)
MS
(ESI pos): m/z = 392 (M + H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.7 – 7.0 (mehrere
m, 8H), 4.6 (d, 2H), 4.5 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.3 (s, 2H), 2.2 – 1.6 (m,
10H).
Analog
zu Beispiel 6A werden hergestellt: Beispiel
7A 1-Cycloheptyl-2-[(2-methylbenzyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
Beispiel
8A 1-Cycloheptyl-2-(benzylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
MS (ESI pos): m/z = 378 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 7.7 – 7.0 (mehrere
m, 9H), 4.6 (d, 2H), 4.5 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.3 (s, 2H), 2.2 – 1.6 (m,
10H). Beispiel
9A 1-Cycloheptyl-2-(2-phenylethylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
MS (ESI pos): m/z = 392 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 7.7 – 7.0 (mehrere
m, 8H), 6.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 2.9
(m, 2H), 2.3 (s, 2H), 2.2 – 1.6
(m, 10H). Beispiel
10A 1-Cycloheptyl-2-[(2-pyridinylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
MS (ESI pos): m/z = 379 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 8.5 (dd,
1H), 7.7 – 7.0
(mehrere m, 7H), 4.7 (d, 2H), 4.6 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.3 (s,
2H), 2.2 – 1.6
(m, 10H). Beispiel
11A 1-Cycloheptyl-2-[(3-pyridinylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
MS (ESI pos): m/z = 379 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 8.6 (d,
1H), 8.5 (dd, 1H), 7.7 – 7.0
(mehrere m, 6H), 4.7 (d, 2H), 4.6 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.3 (s,
2H), 2.2 – 1.6
(m, 10H). Beispiel
12A 1-Cycloheptyl-2-[(4-pyridinylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
MS (ESI pos): m/z = 379 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 8.5 (dd,
1H), 7.7 – 7.0
(mehrere m, 7H), 4.7 (d, 2H), 4.5 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.3 (s,
2H), 2.2 – 1.6
(m, 10H). Beispiel
13A 1-Cycloheptyl-2-[(2-methoxy-benzyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
MS (ESI pos): m/z = 408 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 7.7 – 7.0 (mehrere
m, 8H), 4.6 (d, 2H), 4.5 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 2.3
(s, 2H), 2.2 – 1.6
(m, 10H). Beispiel
14A 1-Cycloheptyl-2-[(2-fluor-3-methyl-benzyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
MS (ESI pos): m/z = 410 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 7.7 – 7.0 (mehrere
m, 7H), 4.65 (d, 2H), 4.4 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.3 (m, 5H), 2.2 – 1.6 (m,
10H).
Beispiel
15A 1-Cycloheptyl-2-[(3-methylbenzyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäure
1-Cycloheptyl-2-[(3-methylbenzyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-methylester
(549 mg, 1.4 mmol) wird in 12.6 ml THF gelöst und mit 8.4 ml 2 N Natriumhydroxid-Lösung 2 Tage
zum Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und
mit 1N Salzsäure
neutral gestellt. Das organische Lösemittel wird am Rotationsverdampfer
im Vakuum abgezogen, die verbleibende wässrige Lösung wird mit 1N Salzsäure auf
pH 5 eingestellt. Es fällt
ein Feststoff aus. Nach 10 min Rühren
im Eisbad wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit
wenig Wasser nachgewaschen. Trocknen über Nacht im Hochvakuum ergibt das
Zielprodukt.
Ausbeute: 466 mg (88% d. Th.)
MS (ESI pos):
m/z = 378 (M + H)+
1H-NMR
(200 MHz, DMSO-d6): δ = 12.5 (s breit, 1H), 8.0 (s
breit, 1H), 7.7 – 7.4
(mehrere m, 3H) 7.3 – 7.0
(m, 3H), 4.65 (d, 2H), 4.5 (m, 1H), 2.3 (s, 2H), 2.2 – 1.6 (m,
10H).
Analog
zu Beispiel 15A werden hergestellt: Beispiel
16A 1-Cycloheptyl-2-[(2-methylbenzyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäure
Fp.: 248°C Beispiel
17A 1-Cycloheptyl-2-(benzylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure
MS (ESI pos): m/z = 364 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 13.0 (s
breit, 1H), 9.3 (s breit, 1H), 7.7 – 7.0 (mehrere m, 8H), 4.7
(m, 3H), 2.3 (s, 2H), 2.2 – 1.6
(m, 10H). Beispiel
18A 1-Cycloheptyl-2-(2-phenylethylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure
MS (ESI pos): m/z = 378 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 12.5 (s
breit, 1H), 8.2 (s breit, 1H), 7.7 – 7.0 (mehrere m, 8H), 4.5
(m, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.3 (s, 2H), 2.2 – 1.6 (m,
10H). Beispiel
19A 1-Cycloheptyl-2-[(2-pyridinylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäure
MS (ESI pos): m/z = 365 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 12.4 (s
breit, 1H), 8.5 (dd, 1H), 7.7 – 7.0
(mehrere m, 7H), 4.7 (d, 2H), 4.5 (m, 1H), 2.3 (s, 2H), 2.2 – 1.6 (m,
10H). Beispiel
20A 1-Cycloheptyl-2-[(3-pyridinylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäure
MS (ESI pos): m/z = 365 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 12.5 (s
breit, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.5 (dd, 1H), 7.7 – 7.0 (mehrere m, 6H), 4.7 (d,
2H), 4.6 (m, 1H), 2.3 (s, 2H), 2.2 – 1.6 (m, 10H). Beispiel
21A 1-Cycloheptyl-2-[(4-pyridinylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäure
MS (ESI pos): m/z = 365 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 12.3 (s
breit, 1H), 8.5 (dd, 1H), 7.7 – 7.0
(mehrere m, 7H), 4.7 (d, 2H), 4.4 (m, 1H), 2.3 (s, 2H), 2.2 – 1.6 (m,
10H). Beispiel
22A 1-Cycloheptyl-2-[(2-methoxy-benzyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäure
MS (ESI pos): m/z = 394 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 12.3 (s
breit, 1H), 7.7 – 7.0
(mehrere m, 8H), 4.6 (d, 2H), 4.5 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.3 (s,
2H), 2.2 – 1.6
(m, 10H). Beispiel
23A 1-Cycloheptyl-2-[(2-fluor-3-methyl-benzyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäure
MS (ESI pos): m/z = 396 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 12.3 (s
breit, 1H), 7.7 – 7.0
(mehrere m, 7H), 4.65 (d, 2H), 4.5 (m, 1H), 2.3 (m, 5H), 2.2 – 1.6 (m,
10H).
Analog
zu Beispiel 6A werden hergestellt: Beispiel
24A 1-Cycloheptyl-2-[N-(2-fluor-3-methylbenzyl)-N-methyl-amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
MS (ESI pos): m/z = 424 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 8.0 (d,
1H), 7.7 – 7.0
(mehrere m, 5H), 4.5 – 4.4
(m, 3H), 3.8 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 2.4 – 1.3 (m, 15H). Beispiel
25A 1-Cycloheptyl-2-[N-ethyl-(3-methylbenzyl)-amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
MS (ESI pos): m/z = 420 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 8.0 (d,
1H), 7.7 – 7.0
(mehrere m, 6H), 4.5 – 4.3
(m, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.2 (q, 2H), 2.4 – 1.3 (m, 15H), 1.15 (t, 3H). Beispiel
26A 1-Cycloheptyl-2-[N-(2,3-dimethylbenzyl)-amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
MS (ESI pos): m/z = 406 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 7.75 (d,
1H), 7.6 – 7.0
(mehrere m, 6H), 4.6 – 4.4
(m, 3H), 3.8 (s, 3H), 2.4 – 2.2
(m, 8H), 2.4 – 1.3
(m, 10H). Beispiel
27A 1-Cycloheptyl-2-(naphth-2-yl)methylamino-1H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
MS (ESI pos): m/z = 428 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 8.3 – 7.3 (mehrere
m, 11H), 5.1 (d, 2H), 4.5 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.4 – 2.2 (m,
2H), 2.4 – 1.3
(m, 10H). Beispiel
28A 1-Cycloheptyl-2-[N-(2,4-dimethylbenzyl)-amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
MS (ESI pos): m/z = 406 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 7.75 (d,
1H), 7.6 – 7.3
(mehrere m, 3H), 6.95 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.6 – 4.4 (m,
3H), 3.8 (s, 3H), 2.4 – 2.2
(m, 8H), 2.4 – 1.3
(m, 10H).
Analog
zum Beispiel 15A werden hergestellt: Beispiel
29A 1-Cycloheptyl-2-[N-(2-fluor-3-methylbenzyl)-N-methyl-amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäure
MS (ESI pos): m/z = 410 (M + H)
+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ = 12.5 (bs,
12H), 8.0 (d, 1H), 7.7 – 7.0
(mehrere m, 5H), 4.5 – 4.4
(m, 3H), 2.9 (s, 3H), 2.4 – 1.3
(m, 15H). Beispiel
30A 1-Cycloheptyl-2-[N-ethyl-(3-methylbenzyl)-amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäure
MS (ESI pos): m/z = 406 ( M+ H)
+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ = 12,5 (bs,
1H), 8.0 (d, 1H), 7.7 – 7.0
(mehrere m, 6H), 4.5 – 4.3
(m, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.2 (q, 2H), 2.4 – 1.3 (m, 15H), 1.1 (t, 3H). Beispiel
31A 1-Cycloheptyl-2-[N-(2,3-dimethylbenzyl)-amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäure
MS (ESI pos): m/z = 392 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 12.5 (bs,
1H), 7.75 (d, 1H), 7.6 – 7.0
(mehrere m, 6H), 4.6 – 4.4
(m, 3H), 2.4 – 2.2
(m, 8H), 2.4 – 1.3
(m, 10H). Beispiel
32A 1-Cycloheptyl-2-(naphth-2-yl)methylamino-1H-benzimidazol-5-carbonsäure
MS (ESI pos): m/z = 414 (M + H)
+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d
6): δ = 12.3 (bs,
1H), 8.3 – 7.3
(mehrere m, 11H), 5.1 (d, 2H), 4.5 (m, 1H), 2.4 – 2.2 (m, 2H), 2.4 – 1.3 (m,
10H). Beispiel
33A 1-Cycloheptyl-2-[N-(2,4-dimethylbenzyl)-amino]-1H-benzimidazol-5-carbonsäure
MS (ESI pos): m/z = 392 (M + H)
+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d
6): δ = 12.4 (bs,
1H), 7.7 (d, 1H), 7.6 – 7.3 (mehrere
m, 3H), 7.0 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.6 – 4.4 (m, 3H), 2.4 – 2.2 (m,
8H), 2.4 – 1.3
(m, 10H).
MS (ESI pos): m/z = 378 (M + H)+
MS (ESI pos): m/z = 364 (M + H)+
MS (ESI pos): m/z = 392 (M + H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.4 (bs, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6 – 7.3 (mehrere m, 3H), 7.0 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.6 – 4.4 (m, 3H), 2.4 – 2.2 (m, 8H), 2.4 – 1.3 (m, 10H).
