DE60225019T2 - Nicht-nucleosidische inhibitoren der reverse transkriptase - Google Patents

Description

• TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
• Die Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon, ihre Verwendung, entweder allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, bei der Behandlung oder Prophylaxe der HIV-Infektion und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend die Verbindungen, die gegen NNRTI resistente Mutanten aktiv sind.
• HINTERGRUND DER ERFINDUNG
• Die als erworbenes Immunabwehrschwäche-Syndrom (AIDS) bekannte Erkrankung wird durch das Human-Immunschwäche-Virus (HIV), insbesondere den als HIV-1 bekannten Stamm, hervorgerufen. Damit HIV von einer Wirtszelle repliziert wird, muss die Information des viralen Genoms in die DNA der Wirtszelle integriert werden. Jedoch ist HIV ein Retrovirus, was bedeutet, dass die genetische Information in Form von RNA vorliegt. Der HIV-Replikationszyklus erfordert daher einen Schritt der Transkription des viralen Genoms (RNA) in DNA, was die Umkehrung der normalen Ereigniskette darstellt. Ein Enzym, das passenderweise als Revers-Transkriptase (RT) bezeichnet wird, bewirkt die Transkription der viralen RNA in DNA. Das HIV-Virion enthält eine Kopie der RT zusammen mit der viralen RNA.
• Reverse Transkriptase hat drei bekannte enzymatische Funktionen; sie wirkt als RNA-abhängige DNA-Polymerase, als Ribonuclease und als DNA-abhängige DNA-Polymerase. Bei der Wirkung als RNA-abhängige DNA-Polymerase transkribiert RT eine einzelsträngige DNA-Kopie der viralen RNA. Bei Wirkung als Ribonuclease zerstört die RT die ursprüngliche virale RNA und setzt die DNA, die gerade aus der ursprünglichen RNA erzeugt wurde, frei. Schließlich, bei Wirkung als DNA-abhängige DNA-Polymerase, stellt die RT einen zweiten komplementären DNA-Strang unter Verwendung des ersten DNA-Strangs als Vorlage her. Die zwei Stämme bilden eine doppelstrangige DNA, die in das Wirtszellen-Genom durch ein weiteres Enzym, bezeichnet als Integrase, integriert wird.
• Verbindungen, die die enzymatischen Funktionen der HIV-1-Revers-Transkriptase inhibieren, inhibieren die Replikation von HIV-1 in infizierten Zellen. Derartige Verbindungen sind bei der Vorbeugung oder Behandlung von HIV-Infektion bei menschlichen Patienten nützlich, wie durch die bekannten RT-Inhibitoren, wie 3'-Azido-3'-deoxythymidin (AZT), 2',3'-Dideoxyinosin (ddl), 2',3'-Dideoxycytidin (ddC), d4T, 3TC, Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz, Abacavir und Tenofovir, die Hauptarzneimittel, die insoweit zur Verwendung bei der Behandlung von AIDS zugelassen sind, gezeigt.
• Wie bei jeder antiviralen Therapie, führt die Verwendung von RT-Inhibitoren bei der Behandlung von AIDS schließlich zu einem Virus, der gegenüber dem gegebenen Arzneimittel weniger empfindlich ist. Resistenz (verringerte Empfindlichkeit) gegenüber diesen Arzneimitteln ist das Ergebnis von Mutationen, die im Revers-Transkriptase-Segment des Pol-Gens auftreten. Mehrere Mutantenstämme von HIV wurden charakterisiert, und Resistenz zu bekannten therapeutischen Mitteln wird aufgrund von Mutationen im RT-Gen angenommen. Einer der üblicherweise beobachteten klinischen Mutanten für die nicht-nucleosidischen Revers-Transkriptase-Inhibitoren ist der Y181C-Mutant, in dem ein Tyrosin (Y) am Kodon 181 zu einem Cystein (C)-Rest mutiert wurde. Andere Mutanten, die mit erhöhter Frequenz während der Behandlung unter Verwendung bekannter antiviraler Mittel aufkommen, umfassen die einzelnen Mutanten K103N, V106A, G190A, Y188C und P236L und die Doppelmutanten K103N/Y181C, K103N/P225H, K103N/V1081 und K103N/L100I.
• Da die antivirale Verwendung in Therapie und Vorbeugung der HIV-Infektion fortschreitet, wird erwartet, dass sich das Auftreten neuer resistenter Stämme erhöht. Es gibt daher einen steigenden Bedarf für neue Inhibitoren von RT, die verschiedene Wirksamkeitsmuster gegenüber verschiedenartigen resistenten Mutanten aufweisen.
• Verbindungen mit tricyclischen Strukturen, die Inhibitoren von HIV-1 sind, werden im US-Patent Nr. 5 366 972 beschrieben. Andere Inhibitoren der HIV-1-Revers-Transkriptase sind beschrieben in Hargrave et al., J. Med. Chem., 34, 2231 (1991).
• Das Dokument von Klunder et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2960–2971, beschreibt nicht-nucleosidische Inhibitoren von HIV-1-Revers-Transkriptase, basierend auf einem 8-Arylethyldipyridodiazepinon-Gerüst. In Beispiel 30 ist der Aryl-Rest eine Naphthylgruppe.
• Das Dokument von Cywin et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2972–2984, beschreibt nicht-nucleosidische Inhibitoren der HIV-1-Revers-Transkriptase, die ein 8-Aryloxymethyl- oder 8-Arylthiomethyldipyridodiazepinon-Gerüst besitzen.
• Das US-Patent Nr. 5 705 499 schlägt 8-Arylalkyl- und 8-Arylheteroalkyl-5,11-dihydro-6H-dipyrido[3,2-B:2',3'-E][1,4]diazepine als Inhibitoren von RT vor. Beispiel 17 umfasst eine 2-(2-Naphthyl)ethylgruppe. Von den veranschaulichten Verbindungen wird gezeigt, dass sie Aktivität gegenüber HIV-WT-Revers-Transkriptase aufweisen.
• Die WO 01/96338A1 offenbart Diazepin-Strukturen mit Chinolin- und Chinolin-N-Oxid-Substituenten als Inhibitoren von RT. Die veranschaulichten Verbindungen weisen Aktivität gegenüber HIV-WT, Einzel- und Doppelmutantenstämmen auf.
• Das Dokument WO 02/076982 bezieht sich auf nicht-nucleosidische Revers-Transkriptase-Inhibitoren der allgemeinen Formel:

  

  worin W ausgewählt ist aus:

  

  worin,
• a) ein Y SO₂ ist, und das andere Y NR⁵ ist, vorausgesetzt, dass beide nicht gleich sind. Der heterocyclische Ring, der mit dem Phenyl-Ring der Gruppe W kondensiert ist, enthält eine SO₂-Gruppe. Sämtliche in den Tabellen 1 bis 8 aufgelisteten Beispiele zeigen eine SO₂-Gruppe im heterobicyclischen Ringsystem, der der Gruppe W entspricht.
• ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
• Die Erfindung liefert neue kondensierte ringhaltige Verbindungen, die potente Inhibitoren des Wild-Typs (WT) und der Doppelmutantenstämme von HIV-1-RT, insbesondere der Doppelmutation K103N/Y181C darstellt.
• In einem ersten Aspekt liefert die Erfindung eine Verbindung, dargestellt durch die Formel I:

  

  worin
  R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Halogen, NHNH₂, (C₁₄)-Alkyl, O(C_1-6)-Alkyl und Haloalkyl;
  R⁴ H oder Me darstellt;
  R⁵ H oder (C₁₄)-Alkyl darstellt;
  R¹¹ (C_1-4)-Alkyl, (C_1-4)-Alkyl-(C_3-7)-cyloalkyl oder (C_3-7)-Cycloalkyl darstellt; und
  Q kondensiertes Phenyl-(C_4-7)-cycloalkyl oder ein Phenyl, kondensiert mit einem 5-, 6,- oder 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N oder S, darstellt, wobei Q mit 1 bis 4 R¹²-Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: R¹³, (C_1-6)-Alkyl, (C_3-7)-Cycloalkyl oder (C_2-6)-Alkenyl, wobei das Alkyl, Cycloalkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit R¹³ substituiert ist, wobei R¹³ definiert ist als:
• a) NR^13aCOR^13b, worin R^13a und R^13b jeweils unabhängig H, (C_1-6)-Alkyl, (C_3-7)-Cycloalkyl oder (C_1-6)-Alkyl-(C_3-7)-cycloalkyl darstellen, wobei das Alkyl, Cycloalkyl oder Alkylcycloalkyl gegebenenfalls mit R¹⁴ substituiert ist;
• b) NR^13cSO₂R^13d, worin R^13c H, (C_1-6)-Alkyl, (C_3-7)-Cycloalkyl oder (C_1-6)-Alkyl-(C_3-7)-cycloalkyl darstellt, und R^13d (C_1-6)-Alkyl, Haloalkyl, (C_3-7)- Cycloalkyl oder (C_1-6)-Alkyl-(C_3-7)-cycloalkyl darstellt, wobei das Alkyl, Cycloalkyl oder Alkylcycloalkyl gegebenenfalls mit R¹⁴ substituiert ist;
• c) COR^13e, worin R^13e dieselbe Definition wie R^13d aufweist;
• d) COOR^13f, worin R^13f dieselbe Definition wie R^13c aufweist;
• e) CONR^13gR^13h, worin R^13g und R^13h beide unabhängig H, (C_1-6)-Alkyl, (C_3-7)-Cycloalkyl oder (C_1-6)-Alkyl-(C_3-7)-cycloalkyl darstellen, oder R^13g und R^13h sind kovalent miteinander und mit dem Stickstoff, an den sie beide gebunden sind, gebunden, um einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus zu bilden; oder R^13h ist N(R¹³ⁱ)₂, worin jedes R¹³ⁱ unabhängig H, (C_1-6)-Alkyl, (C_3-7)-Cycloalkyl oder (C_1-6)-Alkyl-(C_3-7)-cycloalkyl darstellt, oder beide R¹³ⁱ sind kovalent miteinander und mit dem Stickstoff, an den sie beide gebunden sind, gebunden, um einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gestättigten Heterocyclus zu bilden, wobei das Alkyl, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl oder der Heterocyclus gegebenenfalls mit R¹⁴ substituiert ist;
• f) CONR^13jSO₂R^13k, worin R^13j dieselbe Definition wie R^13c aufweist und R^13k dieselbe Definition wie R^13d aufweist; oder
• g) SO₂R^13l, worin R^13l (C_1-6)-Alkyl, (C_3-7)-Cycloalkyl oder (C_1-6)-Alkyl-(C_3-7)-cycloalkyl darstellt, oder R^13l ist NR^13mR¹³ⁿ, worin R^13m und R¹³ⁿ beide unabhängig H, (C_1-6)-Alkyl, (C_3-7)-Cycloalkyl oder (C_1-6)-Alkyl-(C_3-7)-cycloalkyl darstellen; oder R^13m und R¹³ⁿ sind kovalent miteinander und mit dem Stickstoff, an den sie beide gebunden sind, gebunden, um einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus zu bilden, wobei das Alkyl, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl oder der Heterocyclus gegebenenfalls mit R¹⁴ substituiert ist;
oder
Q ist

worin R¹² (C_1-6)-Alkyl, (C_2-4)-Alkenyl oder (C_3-7)-Cycloalkyl darstellt, wobei das Alkyl, Cycloalkyl oder Alkenyl mit R¹³ substituiert ist, worin R¹³ ausgewählt ist aus:
• d) COOH;
• e) CONH₂ oder CONHNH₂; und
• f) CONHSO₂CH₃;
oder R¹² ist COOH;
oder
Q ist

worin R¹² (C_1-6)-Alkyl oder (C_2-4)-Alkenyl darstellt, wobei das Alkyl oder Alkenyl mit R¹³ substituiert ist, worin R¹³ ausgewählt ist aus: COOH; CONHNH₂; oder CONHSO₂CH₃;
oder R¹² ist ausgewählt aus: NHCO(C_1-6)-Alkyl-COOH; NHSO₂CH₃ oder NHSO₂CF₃; COOH; oder SO₂NH₂, SO₂NHCOCH₃ oder SO₂NHCH₂COOH;
oder
Q ist

worin R^12b (C_1-6)-Alkyl darstellt, substituiert mit R¹³, worin R¹³ ausgewählt ist aus: COOH; CONHNH₂; oder R^12b ist ausgewählt aus: COOH; CONHNH₂ oder CONHC(Me)₂COOH; und
R^12a ist H oder CH₃;
wobei R¹⁴ definiert ist als:
COOR^14a oder CON(R^14b)₂, worin R^14a und R^14b beide unabhängig H, (C_1-6)-Alkyl, (C_3-7)-Cycloalkyl oder (C_1-6)-Alkyl-(C_3-7)-cycloalkyl darstellen, oder beide R^14b sind kovalent miteinander und mit dem Stickstoff, an den sie beide gebunden sind, gebunden, um einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus zu bilden;
oder ein Salz hiervon.
• Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung einer HIV-Infektion bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel I, wie hier beschrieben, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
• Gemäß einem dritten Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie hier beschrieben, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer HIV-Infektion bereitgestellt.
• Gemäß einem vierten Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie hier beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer HIV-Infektion bereitgestellt.
• Gemäß einem fünften Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie hier beschrieben, in Kombination mit einem antiretroviralen Arzneimittel zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer HIV-Infektion bereitgestellt.
• Gemäß einem sechsten Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie hier beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung perinataler Übertragung von HIV-1 von der Mutter zum Baby bereitgestellt, umfassend die Verabreichung der Verbindung der Formel I an die Mutter vor der Geburt.
• Detaillierte Beschreibung der Erfindung
• Definitionen
• Die nachfolgenden Definitionen gelten, sofern nicht anders angegeben:
  Wie hier verwendet, sollen die Begriffe "(C_1-6)-Alkyl" oder "(C_1-4)-alkyl", entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Rest, acyclische geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-Reste bedeuten, die von 1 bis 5 bzw. von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele derartiger Reste umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Hexyl, 1-Methylethyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl.
• Wie hier verwendet, sollen die Begriffe "(C_3-7)-Cycloalkyl" oder "(C_4-7)-Cycloalkyl" gesättigte cyclische Kohlenwasserstoff-Reste, enthaltend 3 bis 7 Kohlenstoffatome bzw. 4 bis 7 Kohlenstoffatome, bedeuten und umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
• Wie hier verwendet, soll der Begriff "(C_2-6)-alkenyl", entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Rest, einen ungesättigten acyclischen gerad- oder verzweigtkettigen Rest, enthaltend 2 bis 6 Kohlenstoffatome, bedeuten.
• Wie hier verwendet, soll der Begriff "kondensiertes Phenyl-(C_4-7)-cycloalkyl", entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Rest, ein Phenyl bedeuten, das mit einem (C_4-7)-Cycloalkyl, wie hier definiert, kondensiert ist.
• Wie hier verwendet, soll der Begriff "Phenyl, kondensiert mit 5-, 6- oder 7-gliedrigem gesättigtem Heterocyclus", entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Rest, ein Phenyl bedeuten, das mit einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen nichtaromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N oder S, kondensiert ist. Beispiele umfassen Tetrahydrochinolin und Tetrahydroisochinolin.
• Wie hier verwendet, soll der Begriff "Halo" oder "Halogen" ein Halogenatom bedeuten und umfasst Fluor, Chlor oder Brom.
• Wie hier verwendet, soll der Begriff "Haloalkyl" ein Alkyl bedeuten, das oben beschrieben ist, in dem jedes Wasserstoffatom nacheinander durch ein Halogenatom ersetzt sein kann, beispielsweise CH₂Br oder CH₂F.
• Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Einzel- oder Doppelmutantenstämme", dass entweder ein oder zwei Aminosäure-Reste, die im WT-HIV-1-Stamm vorliegen, durch Reste ersetzt wurden, die nicht im WT-Stamm zu finden sind. Beispielsweise wird der Einzelmutant Y181C hergestellt durch Stellen-gerichtete Mutagenese, in der das Tyrosin am Rest 181 durch einen Cystein-Rest ersetzt wurde. In ähnlicher Weise hat für den Doppelmutant K103N/Y181C ein Asparagin-Rest das Lysin am Rest 103 und ein Cystein-Rest das Tyrosin am Rest 181 ersetzt.
• Wie hier verwendet, umfasst der Begriff "pharmazeutisch akzeptables Salz" jene, die von pharmazeutisch akzeptablen Basen abgeleitet und nicht toxisch sind. Beispiele von geeigneten Basen umfassen Cholin, Ethanolamin und Ethylendiamin. Na⁺-, K⁺- und Ca⁺⁺-Salze sollen ebenfalls im Umfang der Erfindung liegen (siehe ebenfalls Pharmaceutical salts, Birge, S. M., et al., J. Pharm. Sci. (1977), 66, 1–19, hiermit einbezogen durch Bezugnahme).
• Detaillierte Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen
• Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wie oben definiert, worin bevorzugt R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Cl, F, NHNH₂, CH₃ und OMe.
• Noch bevorzugter ist R² H, Cl, F oder CH₃. Am meisten bevorzugt ist R² H, Cl oder F.
• Bevorzugt ist R⁴ H.
• Bevorzugt ist R⁵ Me.
• Bevorzugt ist R¹¹ Et.
• Bevorzugt ist Q kondensiertes Phenyl-(C_4-7)-cycloalkyl oder Phenyl, kondensiert mit 5-, 6- oder -7-gliedrigem gesättigtem Heterocyclus mit einem N-Atom, wobei Q substituiert ist mit ein bis vier R¹²-Substituenten.
• Noch bevorzugter ist Q ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Tetrahydrochinolinyl und Tetrahydroisochinolinyl, wobei Q mit R¹² mono- oder disubstituiert ist.
• Bevorzugt ist R¹² (C_1-6)-Alkyl, (C_2-4)-Alkenyl oder (C_3-7)-Cycloalkyl, wobei das Alkyl, Cycloalkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit R¹³ substituiert ist, wobei R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
• d) COOH;
• e) CONR^13gR^13h, worin R^13g und R^13h beide unabhängig H oder (C_1-6)-Alkyl darstellen, gegebenenfalls substituiert mit COOH; oder R^13h ist NH₂; und
• f) CONHSO₂CH₃;
oder R¹² ist:
• a) NHCO(C_1-6)-Alkyl-COOH;
• b) NHSO₂CH₃ oder NHSO₂CF₃;
• c) COCH₃ oder COCH₂COOH;
• d) COOR^13f, worin R^13f H oder (C_1-6)-Alkyl darstellt;
• e) CONR^13gR^13h, worin R^13g und R^13h beide unabhängig H oder (C_1-6)-Alkyl darstellen, gegebenenfalls substituiert mit COOH; oder R^13h ist NH₂;
• f) CONHSO₂CH₃; oder
• g) SO₂Me, SO₂NH₂, SO₂NHCOCH₃, SO₂NHCH₂COOH oder SO₂N(CH₃)₂.
• Noch bevorzugter ist R¹² CH₃, CH₂COOH, (CH₂)₂COOH, CH(Me)COOH, CH(Me)CH₂COOH, CH₂CH(Me)COOH, CH₂CONH₂, CH₂CONHNH₂, CH₂CH₂CONHNH₂, CH₂CONHSO₂Me,

  

  

  COOH, COOMe, COO-t-Bu, COMe, COCH₂-COOH, CONHC(Me)₂COOH, CONHNH₂, CONHEt, CONMe₂, NHCO(CH₂)₂COOH, NHCOCH₂C(Me)₂COOH, NHSO₂CF₃, NHSO₂Me, SO₂Me, SO₂NMe₂, SO₂NH₂, SO₂NHAc oder SO₂NHCH₂COOH.
• Noch bevorzugter ist R¹² CH₃, CH₂COOH, (CH₂)₂COOH, CH₂CONH₂, CH₂CONHNH₂,

  

  , COOH, COOMe, COO-t-Bu, COMe, CONMe₂, NHSO₂Me, SO₂Me, SO₂NMe₂, SO₂NH₂ oder SO₂NHCH₂COOH.
• Am meisten bevorzugt ist R¹² CH₂CONH₂, CH₂CONHNH₂, COOH, CONMe₂, NHSO₂Me, SO₂Me, SO₂NMe₂, SO₂NH₂ oder SO₂NHCH₂COOH.
• Bevorzugt ist Q

  

  worin R¹² bevorzugt darstellt: (C_1-6)-Alkyl, (C_2-4)-Alkenyl oder (C_3-7)-Cycloalkyl, wobei das Alkyl, Cycloalkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit R¹³ substituiert ist, wobei R¹³ ausgewählt ist aus:
• d) COOH;
• e) CONH₂ oder CONHNH₂;
• f) CONHSO₂CH₃;
oder R¹² ist COOH.
• Noch bevorzugter ist R¹² CH₂COOH, (CH₂)₂COOH, CH(Me)COOH, CH(Me)CH₂COOH, CH₂CH(Me)COOH, CH₂CONH₂, CH₂CONHNH₂, CH₂CONHSO₂Me,

  

  oder COOH.
• Noch bevorzugter ist R¹² CH₂COOH, (CH₂)₂COOH, CH₂CH(Me)COOH, CH₂CONH₂, CH₂CONHNH₂,

  

  oder COOH.
• Am meisten bevorzugt ist R¹² CH₂COOH, (CH₂)₂COOH, CH₂CH(Me)COOH, CH₂CONH₂, CH₂CONHNH₂ oder COOH.
• Alternativ bevorzugt ist Q

  

  worin R¹² bevorzugt (C_1-6)-Alkyl oder (C_2-4)-Alkenyl ist, wobei Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit R¹³ substituiert sind, worin R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
• d) COOH;
• e) CONHNH₂;
• f) CONHSO₂CH₃;
oder R¹² ist:
• a) NHCO(C_1-6)-Alkyl-COOH;
• b) NHSO₂CH₃ oder NHSO₂CF₃;
• d) COOH; oder
• g) SO₂NH₂, SO₂NHCOCH₃ oder SO₂NHCH₂COOH.
• Bevorzugter ist R¹² CH₂COOH, (CH₂)₂COOH, CH₂CH(Me)COOH, CH₂CH₂CONHNH₂, CH₂CONHSO₂Me,

  

  COOH, NHCO(CH₂)₂COOH, NHCOCH₂C(Me)₂COOH, NHSO₂CF₃, NHSO₂Me, SO₂NH₂, SO₂NHAc oder SO₂NHCH₂COOH.
• Noch bevorzugter ist R¹²

  

  ,NHSO₂Me, SO₂NH₂, SO₂NHCH₂COOH oder (CH₂)₂COOH.
• Am meisten bevorzugt ist R¹² NHSO₂Me, SO₂NH₂, SO₂NHCH₂COOH oder (CH₂)₂COOH.
• Alternativ ist Q bevorzugt

  

  worin R^12b bevorzugt (C_1-6)-Alkyl ist, substituiert mit R¹³, worin R¹³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
• d) COOH;
• e) CONHNH₂;
oder R^12b ist:
• d) COOH;
• e) CONHNH₂ oder CONHC(Me)₂COOH;
und R^12a ist bevorzugt H oder CH₃.
• Bevorzugter ist R^12b CH₂COOH und bevorzugter ist R^12a CH₃.
• Alternativ ist Q bevorzugt

  
• Alternativ ist Q bevorzugt

  

  worin R¹² (C_1-6)-Alkyl darstellt, substituiert mit COOH oder R¹² ist COOH.
• Bevorzugter ist R¹² CH₂COOH, CH₂CH₂COOH oder COOH.
• Alternativ ist Q bevorzugt

  

  worin R^12b darstellt: CH₂COOH oder COCH₂COOH.
• Alternativ bevorzugt ist Q

  

  worin R¹² bevorzugt ist:
• c) COCH₃;
• d) COO(C_1-6)-Alkyl;
• e) CONHEt, CONMe₂; oder
• f) SO₂Me oder SO₂N(CH₃)₂.
• Bevorzugter ist R¹² COMe, CONMe₂, COOMe, COO^tBu, SO₂Me oder SO₂NMe₂. Am meisten bevorzugt ist R¹² CONMe₂, COOMe, COO^tBu oder SO₂NMe₂.
• Spezifische Ausführungsformen
• Im Umfang dieser Erfindung sind sämtliche Verbindungen der Formel I, wie dargestellt in den Tabellen 1 bis 7, enthalten.
• Die Verbindungen der Formel I sind wirksame Inhibitoren von Wild-Typ-HIV genauso wie Inhibitoren des Doppelmutant-Enzyms K103N/Y181C. Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls die Einzelmutant-Enzyme V106A, Y188L, K103N, Y181C, P236L und G190A inhibieren. Die Verbindungen können ebenfalls andere Doppelmutant-Enzyme, einschließlich K103N/P225H, K103N/V108I und K103N/L100I inhibieren.
• Die Verbindungen der Formel I besitzen inhibitorische Aktivität gegen HIV-1-Replikation. Wenn in geeigneten Dosierungsformen verabreicht, sind sie bei der Behandlung von AIDS, ARC und diesbezüglichen Störungen im Zusammenhang mit der HIV-Infektion verwendbar. Ein anderer Aspekt der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung der HIV-1-Infektion, das Verabreichung einer therapeutischen wirksamen Menge einer neuen Verbindung der Formel I, wie oben beschrieben, an einen Menschen, der mit HIV-1 infiziert ist, umfasst. Ob dies als Behandlung oder Prophylaxe beschrieben ist, die Verbindungen können ebenfalls verwendet werden, um die perinatale Übertragung von HIV-1 von der Mutter zum Baby zu verhindern, indem diese der Mutter vor der Geburt verabreicht werden.
• Die Verbindungen der Formel I können in einzelnen oder aufgeteilten Dosen auf oralem, parenteralem oder topischem Wege verabreicht werden. Eine geeignete orale Dosierung für eine Verbindung der Formel I wäre im Bereich von etwa 0,5 mg bis 3 g pro Tag. Eine bevorzugte orale Dosis für eine Verbindung der Formel I wäre im Bereich von etwa 100 mg bis 800 mg pro Tag für einen Patienten mit 70 kg Gewicht. In parenteralen Formulierungen kann eine geeignete Dosierungseinheit 0,1 bis 250 mg der Verbindungen, bevorzugt 1 mg bis 200 mg, enthalten, wohingegen für topische Verabreichungen Formulierungen, enthaltend 0,01 bis 1% Wirkstoff bevorzugt sind. Es sollte jedoch verstanden werden, dass die Dosierungsverabreichung von Patient zu Patient variieren würde. Die Dosierung für irgendeinen speziellen Patienten hängt von der Beurteilung des Arztes ab, der als Kriterium zur Festsetzung einer geeigneten Dosierung die Größe und den Zustand des Patienten, genauso wie die Reaktion des Patienten auf das Arzneimittel, verwenden wird.
• Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf oralem Weg verabreicht werden sollen, können sie als Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die diese zusammen mit einem kompatiblen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Derartiges Trägermaterial kann ein inertes organisches oder anorganisches Trägermaterial, das für die orale Verabreichung geeignet ist, sein. Beispiele derartiger Trägermaterialien sind Wasser, Gelatine, Talk, Stärke, Magnesiumstea rat, Gummi arabikum, Pflanzenöle, Polyalkylenglykole, Petroleumgallerte und dergleichen.
• Die Verbindungen der Formel I können in Kombination mit einem dem Fachmann im Stand der Technik bekannten antiretroviralen Arzneimittel verwendet werden, als eine kombinierte Zubereitung, die für simultane, separate oder aufeinander folgende Verabreichung zur Behandlung oder Vorbeugung einer HIV-Infektion bei einem Individuum verwendbar ist. Beispiele von antiretroviralen Arzneimitteln, die in Kombinationstherapie mit Verbindungen der Formel I eingesetzt werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf NRTIs (wie AZT), NNRTIs (wie Nevirapin), Revers-Transkriptase-Inhibitoren (wie Zidovudin und Abacavir), CCR5-Antagonisten (wie TAK-779), CXCR4-Antagonisten (wie AMD-3100), Integrase-Inhibitoren, virale Fusionsinhibtoren (wie T-20), fungizide oder antibakterielle Mittel (wie Fluconazol), Verbindungen des TIBO (Tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on und -thion)-Typs, Verbindungen des α-APA-(α-Anilinophenylacetamid)-Typs, TAT-Inhibitoren, Protease-Inhibitoren (wie Ritanovir), immunmodulatorische Mittel (wie Levamisol) und Arzneimittel unter Erprobung (wie DMP-450 oder DPC-083). Darüberhinaus kann eine Verbindung der Formel I mit einer weiteren Verbindung der Formel I verwendet werden.
• Die pharmazeutischen Zubereitungen können in einer herkömmlichen Art und Weise hergestellt werden und fertiggestellte Dosierungsformen können feste Dosierungsformen sein, beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln und dergleichen, oder flüssige Dosierungsformen, beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und dergleichen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können herkömmlichen pharmazeutischen Vorgängen, wie einer Sterilisierung, unterzogen werden. Weiterhin können die pharmazeutischen Zubereitungen übliche Hilfsstoffe enthalten, wie Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Emulgatoren, Aromaverbesserer, Benetzungsmittel, Puffer, Salze zur Variierung des osmotischen Drucks und dergleichen. Festes Trägermaterial, das verwendet werden kann, umfasst beispielsweise Stärke, Lactose, Mannitol, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Talk, Siliciumoxid, dibasisches Calciumphosphat und Polymere mit höherem Molekulargewicht (wie Polyethylenglykol).
• Für die parenterale Verwendung kann eine Verbindung der Formel I in einer wässerigen oder nicht-wässerigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einem pharmazeu tisch akzeptablen Öl oder einer Mischung von Flüssigkeiten verabreicht werden, die bakteriostatische Mittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Puffer oder andere lösliche Bestandteile enthalten können, um die Lösung mit dem Blut isotonisch zu machen, Verdickungsmittel, Suspendierungsmittel oder andere pharmazeutisch akzeptable Additive. Additive dieses Typs umfassen beispielsweise Tartrat, Citrat und Acetat, Puffer, Ethanol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Komplexbildner (wie EDTA), Antioxidantien (wie Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Ascorbinsäure), Polymere mit hohem Molekulargewicht (wie flüssige Polyethylenoxide) zur Viskositätsregulierung und Polyethylen-Derivate von Sorbitolanhydriden. Konservierungsmittel können ebenfalls zugegeben werden, wenn notwendig, wie Benzoesäure, Methyl- oder Propylparaben, Benzalkoniumchlorid und andere quaternäre Ammoniumverbindungen.
• Die Verbindungen dieser Erfindung können ebenfalls als Lösungen für nasale Applikation verabreicht werden und können zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung geeignete Puffer, Tonizitäts-Einstellmittel, mikrobiologische Konservierungsmittel, Antioxidantien und Viskositäts-erhöhende Mittel in einem wässerigen Vehikel enthalten. Beispiele von Mitteln, die verwendet werden, um die Viskosität zu erhöhen, sind Polyvinylalkohol, Cellulose-Derivate, Polyvinylpyrrolidon, Polysorbate oder Glycerin. Mikrobielle Konservierungsmittel, die zugegeben werden, können Benzalkoniumchlorid, Thimerosal, Chlorbutanol oder Phenylethylalkohol enthalten.
• Zusätzlich können die durch die Erfindung bereitgestellten Verbindungen durch Zäpfchen verabreicht werden.
• Methodologie und Synthese
• Exemplarische Reaktionsschemata, die in der WO 01/96338A1 offenbart sind, deren Inhalt durch Bezugnahme hier mit einbezogen ist, zeigen die vielen Synthesewege für die hier veranschaulichten tricyclischen Verbindungen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung des Fachwissens eines synthetisch arbeitenden organischen Chemikers hergestellt werden. Exemplarische Reaktionsschemata sind in den Schemata 1 bis 4 veranschaulicht. Die Substituenten R², R⁴, R⁵, R¹¹ und R¹² sind wie hier definiert. Schema 1: Einführung des Naphthylkerns

  
• Kurz gesagt, unter Verwendung einer Reaktion vom Mitsunobu-Typ werden Naphthyl-Derivate 1(ii), 1(iii) oder 1(iv), wenn Y R¹² ist, mit der Ausnahme von COOH, mit 1(i) kondensiert, um Verbindungen der Formel I herzustellen. Alternativ, wenn Y einen R¹²-Gruppenvorläufer darstellt, beispielsweise COOCH₃, kann eine Reaktion vom Mitsunobu-Typ verwendet werden, um 1(iv) oder 1(iii) mit 1(i) zu kondensieren, und hiernach kann Y chemisch in die R¹²-Substituenten, beispielsweise durch Verseifen von COOCH₃, um COOH zu ergeben, umgewandelt werden, wodurch sich die Verbindungen der Formel 1 ergeben. Andere Verfahren zur Kondensation, um die Etherbindung in den Verbindungen der Formel I zu erzeugen, sollen ebenfalls enthalten sein, beispielsweise eine S_N2-Ersetzung eines geeignet derivatisierten primären Alkohols in 1(i) durch 1(ii), 1(iii) oder 1(iv). Schema 2: Alternative Einführung des Naphthylkerns

  
• Mit Bezug auf Schema 2 oben wird in den Naphthyl-Derivaten 2(i), 2(ii) und 2(iii), worin Y ein Vorläufer von R¹², beispielsweise COOCH₃, ist, und W eine Hydroxyl-Schutzgruppe darstellt, Y chemisch zu R¹² umgewandelt, beispielsweise durch Umsetzen von COOCH₃ mit Hydrazin, um CONHNH₂ zu ergeben. Die Entfernung von W unter Verwendung von im Stand der Technik bekannter Chemie (siehe "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts, zweite Ausgabe, 1991) erzeugt ein Phenol-Derivat, das hiernach mit 1(i) unter Verwendung einer Kondensation vom Mitsunobu-Typ kondensiert wird, um Verbindungen der Formel I herzustellen. Schema 3: Alternative Einführung des Naphthylkerns

  
• Mit Bezug auf das obige Schema 3 wird in den Naphthyl-Derivaten 3(i), 3(ii) und 3(iii), worin Y ein Vorläufer von R¹², beispielsweise COOCH₃, ist, und W eine Hydroxyl-Schutzgruppe darstellt, W unter Verwendung von im Stand der Technik bekannter Chemie (siehe "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts, zweite Ausgabe, 1991) entfernt. Dies erzeugt ein Phenol-Derivat, das mit 1(i) unter Verwendung einer Kondensation vom Mitsunobu-Typ kondensiert wird, wonach eine chemische Umwandlung von Y zu R¹² beispielsweise durch Verseifung von COOCH₃, um COOH zu ergeben, erfolgt, um Verbindungen der Formel I herzustellen. Schema 4: Einführung von kondensiertem Aryl-Cycloalkyl- oder kondensiertem Aryl-Heterocyclus

  
• Wie oben angegeben, inhibieren die durch die Erfindung bereitgestellten Verbindungen die enzymatische Aktivität von HIV-1-RT. Basierend auf einem Testen dieser Verbindungen, wie nachfolgend beschrieben, ist es bekannt, dass diese die RNA-abhängige DNA-Polymerase-Aktivität von HIV-1-RT inhibieren. Es ist bekannt (Daten nicht gezeigt), dass sie ebenfalls die DNA-abhängige DNA-Polymerase-Aktivität von HIV-1-RT inhibieren. Unter Verwendung des nachfolgend beschriebenen Revers- Transkriptase(RT)-Tests können Verbindungen auf ihre Fähigkeit getestet werden, die RNA-abhängige DNA-Polymerase-Aktivität von HIV-1-RT zu inhibieren. Bestimmte spezifische Verbindungen, die in den Beispielen beschrieben sind, die nachfolgend angegeben sind, wurden so getestet. Die Ergebnisse dieses Tests erscheinen in Tabelle 8 als IC₅₀ (nM) und EC₅₀ (nM).
• BEISPIELE
• Die vorliegende Erfindung wird in weiteren Einzelheiten durch die nachfolgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulicht. Sämtliche Reaktionen wurden in einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre durchgeführt, sofern nicht anders angegeben. Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Lösungsprozentwerte oder -Verhältnisse drücken ein Volumen-zu-Volumen-Verhältnis aus, sofern nicht anders angegeben. Abkürzungen oder Symbole, die hier verwendet werden, umfassen:

Bn:

Benzyl

DEAD:

Diethylazodicarboxylat

DIAD:

Diisopropylazodicarboxylat

DIEA:

Diisopropylethylamin

DMAP:

4-(Dimethylamino)pyridin

DMSO:

Dimethylsulfoxid

DMF:

Dimethylformamid

DCC:

Dicyclohexylcarbodiimid

DPPP:

1,3-Bis(diphenylphosphin)propan

ESMS:

Elektronenspray-Massenspektrometrie

Et:

Ethyl

EtOH:

Ethanol

EtOAc:

Ethylacetat

Et₂O:

Diethylether

HPLC:

Hochleistungsflüssigchromatographie

iPr:

Isopropyl

Me:

Methyl

MeOH:

Methanol

MeCN:

Acetonitril

NBS:

N-Bromsuccinimid

Ph:

Phenyl

TBE:

Trisborat-EDTA

TBTU:

2(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat

TFA:

Trifluoressigsäure

THF:

Tetrahydrofuran

PFU:

Plaque-bildende Einheiten

DEPC:

Diethylpyrocarbonat

DTT:

Dithiothreitol

EDTA:

Ethylendiamintetraacetat

UMP:

Uridin-5'-monophosphat

UTP:

Uridin-5'-triphosphat

MES:

2-(n-Morpholino)ethansulfonsäure

SDS-PAGE:

Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamid-Gelelektrophorese

MWCO:

Molekulargewichtsgrenze

Bis-Tris-Propan:

1,3-Bis{tris(hydroxymethyl)methylamino}propan

GSH:

reduziertes Glutathion

OBG:

n-Octyl-β-D-glucosid

• Synthesen
• Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung. Beispiel 1: (Eintrag 1006)

  
• Schritt a:
• Eine Lösung von DIAD (38 μl, 0,2 mMol) in THF (1 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5,11-Dihydro-11-ethyl-2-fluor-5-methyl-8-(2-propenyl)-6H-dipyrido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on (45,4 mg, 0,15 mMol), Ph₃P (51 mg, 0,2 mMol) und Phenol 1a (34 mg, 0,2 mMol) in THF (5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt, dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc; 50/50) gereinigt, um die Verbindung 1b (41,3 mg, 59% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben.
• Schritt b:
• Eine Lösung von 1b (32 mg, 0,07 mMol) und Silbernitrat (25 mg, 0,14 mMol) in EtOH (2 ml) und THF (2 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 5 N NaOH (0,06 ml) in EtOH (0,5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1 N HCl (1 ml) wurde die Mischung unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde mit Hexan verrieben, um Verbindung 1006 (21 mg, 62% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben. Beispiel 2 (Eintrag 1009)

  
• Schritt a:
• Eine Lösung von n-Butyllithium (2,5 M, 2,8 ml, 7,17 mMol) in Hexan wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid (2,5 g, 7,17 mMol) in THF (15 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde fester Aldehyd 2a (667,6 mg, 3,6 mMol) zugegeben und das Rühren für 20 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Et₂O verdünnt und nacheinander mit Wasser und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Der Rest wurde in THF (15 ml) verdünnt und HCl (6 N, 5 ml) wurde zugegeben. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit Et₂O verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc; 90/10) gereinigt, um Verbindung 2b (487,7 mg, 67% Ausbeute) als gelben Gummi zu ergeben.
• Schritt b:
• Unter Verwendung des in Beispiel 1, Schritt b, beschriebenen Oxidationsverfahrens ergab Aldehyd 2b (1 g, 5,06 mMol) die Säure 2c (839,4 mg, 77% Ausbeute) als orangenen Feststoff, die ohne Reinigung verwendet wurde.
• Schritt c:
• Zu einer Lösung der Säure 2c (839 mg, 3,88 mMol) in CH₂Cl₂ (6 ml) wurde eine 1 M-Lösung von BBr₃ in CH₂Cl₂ (20 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und MeOH (10 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde mit EtOAc verdünnt und nacheinander mit gesättigter wässeriger NaHCO₃-Lösung, Wasser und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Hexan/EtOAc; 80/20), um Phenol 2d (485 mg, 50% Ausbeute) als braunen Feststoff zu ergeben.
• Schritt d:
• Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ergaben 5,11-Dihydro-11-ethyl-2-fluor-5-methyl-8-(2-propenyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1‚4]diazepin-6-on (99,4 mg, 0,31 mMol) und Phenol 2d (68 mg, 0,31 mMol) nach Reinigung Verbindung 2e (114,5 mg, 71% Ausbeute) als weißen Schaum.
• Schritt e:
• Zu einer Lösung des Esters 2e (112,5 mg, 0,22 mMol) in einer Mischung von THF (8 ml) und Wasser (2 ml) wurde LiOH (36,7 mg, 87 mMol) zugegeben. Nach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf 1/5 des Volumens konzentriert, und 1 N HCl (2 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockene konzentriert, um Verbindung 1009 (70 mg, 64% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben. Beispiel 3: (Eintrag 1016)

  
• Schritt a:
• Verbindung 3a wurde aus der Mitsunobu-Reaktion von 2-Chlor-5,11-dihydro-11-ethyl-8-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on und Phenol 2d (Beispiel 2) nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten. Eine Lösung von 3a (46 mg, 0,09 mMol) und Hydrazin (0,2 ml) in THF (0,5 ml) und EtOH (3 ml) wurde über Nacht auf 85°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert, mit EtOH gewaschen und getrocknet, um die gewünschte Verbindung 1016 als weißen Feststoff (23 mg, 43% Ausbeute) zu ergeben. Beispiel 4:

  
• Schritt a:
• Zu einer gekühlten Lösung (–60°C) von Triethylphosphonacetat (2,13 ml, 10,7 mMol) in THF (35 ml) unter N₂ wurde über 5 Minuten eine 2,5 M Lösung von n-BuLi in Hexan (4,3 ml, 10,7 mMol) zugegeben. Eine Lösung von 4-Methoxynaphthaldehyd 2a (2,0 g, 10,74 mMol) in THF (10 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei –60°C für 45 Minuten gerührt. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion unter reduziertem Druck konzentriert und der Rest in Et₂O aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit H₂O und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockene eingedampft, um 4a (2,77 g, 100% Ausbeute) als gelben Sirup zu ergeben, der sich mit der Zeit verfestigte.
• Schritt b:
• Zu einer Lösung von 4a (2,0 g, 7,81 mMol) in DMF (20 ml) wurde NaSMe (710 mg, 10,1 mMol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 90 Minuten auf Rückfluss gebracht. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, EtOH (15 ml) wurde zugegeben und das Rühren für 30 Minuten fortgesetzt. Die Reaktion wurde in 1 N HCl (100 ml) gegossen, gefolgt von der Zugabe von H₂O (350 ml). Die Mischung wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit 1 N HCl und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc; 70/30) gereinigt, um 4b (1,42 g, 75% Ausbeute) als hellgelben Feststoff bereitzustellen. Beispiel 5:

  
• Schritt a, b:
• Nach dem in Beispiel 4 beschriebenen 2-stufigen Verfahren lieferte Aldehyd 2c und Triethyl-2-phosphonpropionat Verbindung 5b in 43%iger Gesamtausbeute.
• Synthese der Verbindungen 1028 und 1035:
• Unter Verwendung des Verfahrens der in Beispiel 1 beschriebenen Mitsunobu-Reaktion und des in Beispiel 2 beschriebenen Hydrolyseverfahrens wurden die Zwischenprodukte 4b und 5b in die Verbindungen 1028 bzw. 1035 umgewandelt. Beispiel 6: (Eintrag 1050)

  
• Schritt a:
• Zu einer Suspension von 1032 (26 mg, 0,05 mMol) in Et₂O wurde eine etherische CH₂N₂-Lösung (0,7 M, 15 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion auf 0°C abgekühlt und Pd(OAc)₂ (2 mg) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, das überschüssige CH₂N₂ durch Zugabe von Silikagel zerstört und die Reaktionsmischung zur Trockene konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc; 70/30) gereinigt, um 6a (9 mg, 33% Ausbeute) zu ergeben.
• Schritt b:
• Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ergab Ester 6a Verbindung 1050, die als weißer Feststoff isoliert wurde. Beispiel 7: (Eintrag 2003)

  
• Schritt a:
• Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von DEAD anstelle von DIAD, ergaben 5-Amino-1-naphthol 7a und 5,11-Dihydro-11-ethyl-8-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on Verbindung 7b in 76%iger Ausbeute als purpurner Gummi.
• Schritt b:
• Zu einer Lösung von 7b (42 mg, 0,09 mMol) in Aceton (1 ml) wurden Pyridin (0,3 ml) und Methansulfonylchlorid (0,1 ml) zugegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zur Trockene konzentriert. Der Rest wurde auf Umkehrphasen-HPLC (CombiPrep ADS-AQ 50 × 20 mm, 5 μ, 120 A) unter Verwendung eines Gradienten von MeCN/H₂O, enthaltend TFA (0,06%), gereinigt, um Verbindung 2003 (13,4 mg, 25% Ausbeute) als braunen Feststoff zu ergeben. Beispiel 8: (Eintrag 2004)

  
• Schritt a:
• Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von DEAD anstelle von DIAD, ergaben Phenol 8a und 5,11-Dihydro-11-ethyl-8-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on Verbindung 2004 in 14%iger Ausbeute als weißen Feststoff. Beispiel 9 (Eintrag 2008)

  
• Schritt a:
• Zu einer Lösung von 1-Naphthol-5-sulfonsäurenatriumsalz 9a (3,5 g, 14,2 mMol) in H₂O (10 ml) wurden 5 M NaOH (3,3 ml, 16,3 mMol) und Dimethylsulfat (1,4 ml, 14,9 mMol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann auf 5°C abgekühlt. Der Niederschlag wurde filtriert und unter reduziertem Druck zwei Tage getrocknet, um 9b (2,6 g, 70% Ausbeute) bereitzustellen.
• Schritt b:
• Zu einer Lösung von 9b (400 mg, 1,5 mMol) in SOCl₂ (5 ml) und CH₂Cl₂ (10 ml) wurde DMF (1 Tropfen) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann wurde zur Trockene eingedampft. Der Rest wurde in Hexan/EtOAc (1/1) gelöst und durch einen kurzen Silikastopfen filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um das entsprechende Sulfonylchlorid (300 mg, 76%) bereitzustellen.
• Eine Lösung des Sulfonylchlorid-Zwischenprodukts (270 mg, 1,1 mMol) in CHCl₃ (10 ml) wurde zu einer Lösung von iPr₂NEt (411 μl, 2,3 mMol) und Glycinmethylesterhydrochlorid (143 mg, 1,2 mMol) in CHCl₃ (5 ml) zugegeben. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zur Trockene konzentriert. Der Rest wurde in EtOAc aufgenommen, nacheinander mit H₂O, 1 N HCl und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc; 60/40) gereinigt, um Verbindung 9c (28 mg, 86% Ausbeute) zu ergeben.
• Schritt c:
• Zu einer Lösung von 9c (150 mg, 0,48 mMol) in CH₂Cl₂ (15 ml) wurde eine 1 M Lösung von BBr₃ in CH₂Cl₂ (2,5 ml, 2,5 mMol) zugegeben. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch vorsichtige Zugabe von H₂O abgeschreckt. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit H₂O und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rest wurde in CH₂Cl₂ (6 ml) und THF (2 ml) aufgenommen und mit einer etherischen CH₂N₂-Lösung (0,7 M, 1,5 ml) behandelt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von Silikagel abgeschreckt. Die resultierende Mischung wurde zur Trockene konzentriert und der Rest durch Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc; 50/50) gereinigt, um Verbindung 9d (63 mg, 44% Ausbeute) als gelben Feststoff zu ergeben.
• Schritt d:
• Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von DEAD anstelle von DIAD, ergaben Phenol 9d und 5,11-Dihydro-l1-ethyl-8-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on nach Verseifung des Esters, wie in Beispiel 2, Schritt e, beschrieben, Verbindung 2008 als weißen Feststoff. Beispiel 10: (Einträge 2009 und 2012)

  
• Schritt a:
• Zu einer 1 M Lösung von LiHMDS in THF (30 ml, 30 mMol) bei –78°C wurde EtOAc (2,9 ml, 30 mMol, über Nacht mit 4A-Molekularsieb getrocknet), über eine Spritzenpumpe über 15 Minuten zugegeben. Nach 15 Minuten bei –78°C wurde eine Lösung von 5-Methoxy-1-tetralon 10a (5,3 g, 30 mMol) in THF (30 ml) tropfenweise über 45 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten bei –78°C gerührt und dann mit 20%iger HCl (7,5 ml) abgeschreckt, und man ließ auf Raumtemperatur aufwärmen. Die Mischung wurde mit H₂O verdünnt, mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockene konzentriert, um 10b (8,10 g, 100% Ausbeute) als blassgelben Feststoff zu ergeben.
• Schritt b:
• Eine Lösung von 10b (1,65 g, 6,3 mMol) und p-TsOH (250 mg) in Benzol (10 ml) wurde unter Rückfluss 30 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt, nacheinander mit gesättigtem wässerigem NaHCO₃ und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockene konzentriert, um Verbindung 10c (1,6 g, 100% Ausbeute) als eine Mischung von zwei Verbindungen zu ergeben, worin die Doppelbindung endo- und exocyclisch ist.
• Schritt c:
• Zu einer Lösung von 10c (0,45 g, 1,8 mMol) in Diglym (10 ml) wurde Pd/C (10%, 230 mg) zugegeben und die resultierende Mischung 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Et₂O verdünnt, filtriert und zur Trockene konzentriert. Eine Mischung von zwei Verbindungen 10d wurde erhalten (450 mg) und wurde als solche in der darauf folgenden Umsetzung verwendet.
• Schritt d:
• Nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Demethylierungsverfahren ergab Verbindung 10d Verbindung 10e in 19%iger Ausbeute.
• Schritte e und f:
• Unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich zu dem in Beispiel 1 beschriebenen, gefolgt von der Hydrolyse des resultierenden Esters, wie in Beispiel 2 beschrieben, wurden Zwischenprodukt 10e und 5,11-Dihydro-11-ethyl-8-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6 in die Verbindung 2009 umgewandelt und als weißer Feststoff isoliert.
• Schritt g:
• Zu einer Mischung der Verbindung 2009 (31 mg, 0,07 mMol), DMAP (10 mg, 0,08 Mmol) und Methansulfonamid (10 mg, 0,1 mMol) in CH₂Cl₂ (3 ml) und THF (1 ml) wurde DCC (1 M in CH₂Cl₂, 86 μl, 0,09 mMol) zugegeben. Nach Rühren für 72 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 1 N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Umkehrphasen-HPLC (CombiPrep ADS-AQ, 50 × 70 mm, 5 μ, 120A) unter Verwendung eines Gradienten von McCN/H₂O, enthaltend TFA (0,06%), gereinigt, um Verbindung 2012 (7,2 mg, 19% Ausbeute) bereitzustellen. Beispiel 11: (Einträge 3001, 3002 und 3003)

  
• Schritt a:
• Verbindung 11a wurde aus Methyl-6-hydroxy-2-naphthoat und 5,11-Dihydro-11-ethyl-8-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich zu dem in Beispiel 1 beschriebenen erhalten. Verbindung 11a wurde unter Verwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hydrolysiert, um Verbindung 3001 (60% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben.
• Schritt b:
• Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren ergab Verbindung 11a Verbindung 3002 (73% Ausbeute) als weißen Feststoff.
• Schritt c:
• Zu einer Lösung von Verbindung 3001 (85 mg, 0,18 mMol) in CH₂Cl₂ (9 ml) wurden Methyl-2-aminoisobutyrathydrochlorid (30,7 mg, 0,2 mMol), TBTU (64 mg, 0,2 mMol) und N-Methylmorpholin (60 μl, 0,55 mMol) zugegeben. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt und die resultierende Lösung nacheinander mit 10%iger wässeriger Citronensäure, Wasser und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockene abgedampft. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc; 60/40) gereinigt, um das Kopplungsprodukt (73,7 mg, 71% Ausbeute) als farblosen Gummi zu ergeben. Zu einer Lösung des Esters (35 mg, 0,06 mMol) in EtOH (5 ml) wurde 1 N NaOH (185 μl) und Wasser (1 ml) zugegeben. Nach Rühren für 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zur Trockene konzentriert. Der Rest wurde mit Wasser verdünnt, mit 1 N HCl angesäuert, um einen weißen Niederschlag zu ergeben. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um Verbindung 3003 (24,1 mg, 70% Ausbeute) zu ergeben. Beispiel 12 (Eintrag 4001)

  
• Schritt a:
• Eine Mischung von 12a (5,35 g, 36,1 mMol) und 20% Pd(OH)₂/C (100 mg) in McOH (80 ml) und THF (20 ml) wurden bei 25°C unter Wasserstoff (1 atm) 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um 12b (5,10 g, 100% Ausbeute) zu ergeben.
• Schritt b:
• Eine 2 M Lösung von Br₂ in CCl₄ (5,30 ml, 11,0 mMol) wurde zu einer Lösung von 12b (1,43 g, 10,7 mMol) in CH₂Cl₂ (40 ml) zugegeben und die resultierende Lösung bei 25°C 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc, 17/3) gereinigt, um 12c (2,02 g, 89% Ausbeute) zu ergeben.
• Schritt c:
• Eine Lösung von 0,8 M sek-BuLi in Cyclohexan (7,80 ml, 6,27 mMol) wurde tropfenweise zu einer eiskalten Lösung von 12c (607 mg, 2,85 mMol) in THF (20 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. CNCO₂Bn (1,00 ml, 6,30 mMol) wurde als nächstes zugegeben, und man ließ die Reaktionsmischung langsam während 2 Stunden auf 25°C erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde in eine wässerige 1 N HCl-Lösung/Salzlauge-Mischung (1:1) gegossen und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc, 20/1 bis 4/1) gereinigt, um 12d (157 mg, 20% Ausbeute) zu ergeben.
• Schritt d:
• Eine Lösung von DIAD (70 μl, 0,38 mMol) in THF (0,2 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5,11-Dihydro-11-ethyl-8-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6H-dipyrido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on (74,0 mg, 0,25 mMol), 12d (80,0 mg, 0,30 mMol) und PPh₃ (98,0 mg, 0,37 mMol) in THF (4 ml) bei 25°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Toluol/EtOAc, 17/3) gereinigt, um 12e (59 mg, 43% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben.
• Schritt e:
• Eine Mischung von 12e (59,0 mg, 0,11 mMol) und 20% Pd(OH)₂/C (4,0 mg) in THF (1 ml) und McOH (4 ml) wurde unter Wasserstoff (1 atm) 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde mit MeCN verrieben. Der resultierende Feststoff wurde in MeCN gelöst, und eine wässerige 0,01 N NaOH-Lösung (1 Äquiv., 4,6 ml, 0,046 mMol) wurde zugegeben. Die resultierende Lösung wurde ausgefroren und lyphilisiert, um 4001 (22 mg, 43% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben. Beispiel 13 (Eintrag 5001)

  
• Schritt a:
• Eine Lösung von 1,2 M sek-BuLi in Cyclohexan (18,0 ml, 21,3 mMol) wurde tropfenweise zu einer eiskalten Lösung von 13a (2,20 g, 9,69 mMol) in THF (50 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. CNCO₂Et (2,11 ml, 21,3 mMol) wurde als nächstes zugegeben, und man ließ die Reaktionsmischung langsam auf 25°C aufwärmen, und es wurde 16 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus wässeriger 1 N HCl-Lösung und Salzlauge (1:1) gegossen. Die resultierende Mischung wurde mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc, 10/1 bis 7/3) gereinigt, um 13b (462 mg, 22% Ausbeute) zu ergeben.
• Schritt b:
• Eine Lösung von DIAD (74 μl, 0,40 mMol) in THF (0,5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5,11-Dihydro-11-ethyl-8-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6H-dipyrido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on (80,6 mg, 0,27 mMol), 13b (60,0 mg, 0,27 mMol) und PPh₃ (106 mg, 0,40 mMol) in THF (5 ml) bei 25°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (erste Reinigung: Hexan/EtOAc, 17/3 bis 7/3, zweite Reinigung: Toluol/EtOAc, 4/1) gereinigt, um 13c (100 mg, 74% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben.
• Schritt c:
• Eine wässerige 2,5 N NaOH-Lösung (0,7 ml, 1,75 mMol) wurde zu einer Lösung von 13c (100 mg, 0,20 mMol) in THF (1,5 ml) und McOH (1,5 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden bei 25°C gerührt. Die Mischung wurde mit wässeriger 1 N HCl-Lösung angesäuert und die Mischung unter reduziertem Druck konzentriert. Zum Rest wurde Wasser zugegeben und die resultierende Suspension wurde filtriert. Der mit Et₂O gewaschene Feststoff wurde in MeCN gelöst und mit wässeriger 0,5 M NaOH-Lösung (1 Äquivalent) behandelt. Die resultierende Lösung wurde ausgefroren und lyophilisiert, um die Verbindung 5001 (61 mg, 62% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben. Beispiel 14 (Eintrag 7003)

  
• Schritt a:
• Eine Mischung aus 14a (3,17 g, 21,8 mMol), PtO₂-Hydrat (380 mg) und wässeriger 12 N HCl-Lösung (1,5 ml) in EtOH (120 ml) wurde unter Wasserstoff (50 psi, Parr-Schüttler) 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (100 ml) verdünnt, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um das Hydrochlorid 14b (3,38 g, 83% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben.
• Schritt b:
• Eine Lösung von 2 M Br₂ in CCl₄ (9,00 ml, 18,0 mMol) wurde zu einer Lösung des Hydrochloridsalzes von 14b (3,18 g, 17,1 mMol) in CH₂Cl₂ (100 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 6 Stunden bei 25°C gerührt. Die resultierende Suspension wurde filtriert. Der Feststoff wurde mit CH₂Cl₂ gewaschen und getrocknet, um das Hydrobromid 14c (5,20 g, 98% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben.
• Schritt c:
• Eine Mischung des Hydrobromidsalzes von 14c (5,56 g, 18,0 mMol), (tBuOCO)₂O (4,15 g, 19,0 mMol) und N-Methylmorpholin (4,60 ml, 41,8 mMol) in CH₂Cl₂ (80 ml) wurde 5 Stunden bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in wässerige 0,5 M HCl-Lösung gegossen und die resultierende Mischung mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um 14d (4,36 g, 74% Ausbeute) zu ergeben.
• Schritt d:
• Pd(OAc)₂ (299 mg, 1,33 mMol) und DPPP (530 mg, 1,33 mMol) wurden zu einer entgasten (Argon) Lösung von 14d (4,36 g, 13,3 mMol) und Et₃N (4,05 ml, 29,3 mMol) in DMF (40 ml) und EtOH (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden unter einer CO-Atmosphäre (1 atm) auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde zwischen Wasser und EtOAc aufgeteilt. Die wässerige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc 17/3 bis 4/1) gereinigt, um 14e (940 mg, 22% Ausbeute) zu ergeben, und 14d (1,50 g, 34%) wiederzugewinnen.
• Schritt e:
• Eine Lösung von DIAD (125 μl, 0,68 mMol) in THF (0,5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5,11-Dihydro-11-ethyl-8-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6H-dipyrido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on (134 mg, 0,45 mMol), 14e (150 mg, 0,47 mMol) und PPh₃ (178 mg, 0,68 mMol) in THF (10 ml) bei 25°C zugegeben. Die Reaktionsmi schung wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan/Aceton, 4/1) gereinigt, um 14f (209 mg, 77% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben.
• Schritt f:
• Eine Mischung von 14f (49,0 mg, 0,08 mMol) und wässeriger 2,5 N NaOH-Lösung (0,4 ml, 1,0 mMol) in THF (1 ml) und McOH (1 ml) wurde 16 h auf 60°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit wässeriger 1 N HCl-Lösung angesäuert und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um Verbindung 7003 (46 mg, 99% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben. Beispiel 15 (Eintrag 6002)

  
• Schritt a:
• Gemäß dem in Beispiel 14, Schritt a, beschriebenen Verfahren ergab 15a (435,5 mg, 3 mMol) Verbindung 15b (425 mg, 95% Ausbeute) als beigen Feststoff.
• Schritt b:
• Gemäß dem in Beispiel 14, Schritt c, beschriebenen Verfahren ergab 15b (415 mg, 2,8 mMol) Verbindung 15c (460 mg, 66% Ausbeute) als beigen Feststoff.
• Schritt c:
• Eine Lösung von DIAD (190 μl, 0,96 mMol) in THF (0,5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5,11-Dihydro-11-ethyl-8-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6H-dipyrido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on (228 mg, 0,76 mMol), 15c (150 mg, 0,47 mMol) und PPh₃ (254 mg, 0,97 mMol) in THF (10 ml) bei 25°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc, 6/4) gereinigt, um 15d (212 mg, 40% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben.
• Schritt d:
• Zu einer Lösung von 15d (201 mg, 0,4 mMol) in THF (2 ml) wurde eine 4 M Lösung HCl in Dioxan zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt und nacheinander mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, Wasser und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc, 1/1) gereinigt, um 15e (122 mg, 71% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben.
• Schritt e:
• Zu einer Lösung von 15e (32 mg, 0,07 mMol) in CH₂Cl₂ (2 ml) wurde Methylmalonylchlorid (28,7 mg, 0,2 mMol) und Et₃N (50 μl, 0,35 mMol) zugegeben. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit EtOAc verdünnt und nach einander mit Wasser und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc, 4/6) gereinigt, um 15f (25,2 mg, 68% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben.
• Schritt f:
• Gemäß dem in Beispiel 14, Schritt f, beschriebenen Verfahren ergab 15f (23 mg, 0,04 mMol) Verbindung 6002 (19,8 mg, 92% Ausbeute) als weißen Feststoff. Tabelle 1

  

  

  

  

  Tabelle 2

  

  

  Tabelle 3

  

  Eintrag #	R12a	R12b	MS ES+ (MH)
  3001	H	COOH	469
  3002	H	CONHNH2	483
  3003	H	CONHC(Me)2COOH	554
  3004	H	CH2COOH	483
  3005	H	CH2CONHNH2	497
  3006	CH3	CH2COOH	483

  Tabelle 4

  

  Eintrag #	R2	MS ES+ (MH)
  4001	H	459
  4002	Cl	493/495

  Tabelle 5

  

  Eintrag #	R2	R12	MS ES+ (MH)
  5001	H	COOH	473
  5002	Cl	COOH	505/507(M-H)
  5003	F	COOH	491
  5004	Me	COOH	487
  5005	OMe	COOH	503
  5006	H	CH2COOH	487
  5007	Cl	CH2COOH	519/521(M-H)
  5008	F	CH2COOH	505
  5009	H	CH2CH2COOH	501
  5010	Cl	CH2CH2COOH	535/537(M-H)

  Tabelle 6

  

  Eintrag #	R12	MS ES+ (MH)
  6001	CH2COOH	488
  6002	COCH2COOH	516

  Tabelle 7

  

  Eintrag #	R12	MS ES+ (MH)
  7002	COOMe	532
  7003	COO-t-Bu	574
  7004	COMe	516
  7005	SO2Me	552
  7006	CONHEt	545
  7007	CONMe2	545
  7008	SO2NMe2	581

• REVERSE TRANSKRIPTASE-(RT)-TESTS
• Die Tests sind wie in der WO 01/96338 A1 beschrieben, deren Inhalt hier durch Bezugnahme mit einbezogen wird.
• Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 als IC₅₀(nM) und EC₅₀(nM) aufgelistet.
• Tabellenlegende:
• A = > 1000 nM; B = 1000 – 100 nM; C = < 100 nM; und NT = nicht getestet.
• Tabelle 8 Inhibierung von Wildtyp- und Mutantenstämmen von RT für Verbindungen der Formel I

  Eintrag #	IC50 WT RT (nM)	IC50 V106A (nM)	IC50 Y188L (nM)	IC50 K103N/Y181C (nM)	EC50 WT RT (nM)	EC50 V106A (nM)	EC50 K103N/Y181C (nM)
  1001	C	A	A	B	C	NT	C
  1002	C	B	B	C	C	NT	C
  1003	C	A	A	B	NT	NT	NT
  1004	C	B	A	B	NT	NT	NT
  1005	C	B	A	B	NT	NT	NT
  1006	C	A	A	B	C	NT	C
  1007	C	B	A	B	C	NT	C
  1008	C	A	A	B	C	NT	C
  1009	C	A	A	B	C	NT	C
  1010	C	A	A	B	C	NT	C
  1011	C	A	A	B	NT	NT	NT
  1012	C	B	A	B	C	NT	B
  1013	C	A	A	A	NT	NT	NT
  1014	C	B	A	B	NT	NT	NT
  1015	C	B	B	C	C	NT	C
  1016	C	B	B	C	C	Nr	C
  1017	C	NT	NT	NT	NT	NT	NT
  1018	C	B	A	C	NT	NT	NT
  1019	C	A	A	B	C	NT	B
  1020	C	A	A	8	C	NT	C
  1021	C	A	A	B	C	NT	C
  1022	C	B	A	B	C	NT	C
  1023	C	A	A	B	C	NT	C
  1024	C	B	A	A	NT	NT	NT
  1025	C	B	A	B	C	NT	B
  1026	C	A	A	B	NT	NT	NT
  1027	C	B	A	B	NT	NT	NT
  1028	C	A	B	B	C	NT	C
  1029	C	B	B	B	C	NT	C
  1030	C	C	A	B	C	NT	C
  1031	C	B	A	B	C	NT	C
  1032	C	B	B	B	C	NT	C
  1033	C	B	B	B	C	NT	C
  1034	C	C	A	B	C	NT	C
  1035	C	A	A	B	C	NT	C
  1036	C	B	A	B	C	NT	C
  1037	C	A	A	B	C	NT	C
  1038	C	A	A	B	C	NT	C
  1039	C	B	A	B	NT	NT	NT
  1040	C	B	A	B	C	NT	B
  1041	C	B	A	B	NT	NT	NT
  1042	C	A	A	B	C	NT	C
  1043	C	A	A	B	NT	NT	NT
  1044	C	A	A	B	C	NT	C
  1045	C	A	A	B	NT	NT	NT
  1046	C	A	A	A	N	NT	NT
  1047	C	B	A	B	NT	NT	NT
  1048	C	A	A	B	C	NT	C
  1049	C	A	A	B	C	NT	B
  1050	C	B	B	B	C	NT	B
  1051	C	A	A	B	C	NT	C
  2001	C	B	B	C	C	NT	NT
  2002	C	A	A	B	C	B	C
  2003	C	A	A	B	NT	NT	C
  2004	C	B	B	C	NT	NT	NT
  2005	C	A	A	B	NT	NT	NT
  2006	C	A	A	B	C	NT	B
  2007	C	A	A	B	NT	NT	NT
  2008	C	B	B	C	B	NT	B
  2009	C	NT	NT	B	NT	NT	NT
  2010	C	A	A	B	NT	NT	NT
  2011	C	A	A	B	C	NT	B
  2012	C	A	A	A	NT	NT	NT
  2013	C	A	A	B	C	NT	C
  2014	C	B	A	B	C	NT	B
  2015	C	B	A	B	NT	NT	NT
  2016	C	B	B	B	C	NT	B
  2017	C	A	A	B	NT	NT	NT
  2018	C	B	A	B	C	NT	B
  2019	C	B	A	B	NT	NT	NT
  2020	C	A	A	B	C	NT	B
  2021	B	NT	NT	NT	NT	NT	NT
  2022	C	A	A	B	NT	NT	NT
  3001	C	B	A	B	NT	NT	NT
  3002	C	C	A	B	C	NT	B
  3003	C	B	A	B	C	NT	B
  3004	C	B	A	A	NT	NT	NT
  3005	C	C	B	B	C	NT	C
  3006	C	B	B	B	C	B	C
  4001	C	B	A	B	C	NT	C
  4002	C	B	B	C	C	NT	C
  5001	C	A	A	B	C	B	C
  5002	C	A	B	B	C	NT	C
  5003	C	A	B	B	C	NT	C
  5004	C	A	B	B	C	NT	C
  5005	C	A	B	B	C	NT	C
  5006	C	A	A	B	NT	NT	NT
  5007	C	B	B	B	C	NT	C
  5008	C	A	A	B	C	NT	C
  5009	C	A	A	B	C	NT	C
  5010	C	A	B	B	C	NT	C
  6001	C	A	A	A	B	NT	NT
  6002	C	NT	NT	NT	NT	NT	NT
  7002	C	A	B	B	C	B	C
  7003	C	A	B	B	C	NT	C
  7004	C	A	A	B	B	NT	NT
  7005	C	A	B	C	C	NT	NT
  7006	C	B	A	B	B	NT	A
  7007	C	B	B	C	C	NT	C
  7008	C	B	B	C	C	NT	C

Claims (39)

1. Verbindung, dargestellt durch die Formel I:

   

   worin R² ausgewählt ist aus: H, Halogen, NHNH₂, (C_1-4)-Alkyl, O(C_1-6)-Alkyl und Haloalkyl; R⁴ H oder Me darstellt; R⁵ H oder (C_1-4)-Alkyl darstellt; R¹¹ (C_1-4)-Alkyl, (C_1-4)-Alkyl-(C_3-7)-cyloalkyl oder (C_3-7)-Cycloalkyl darstellt; und Q kondensiertes Phenyl-(C_4-7)-cycloalkyl oder ein Phenyl, kondensiert mit einem 5-, 6,- oder 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N oder S, darstellt, wobei Q mit 1 bis 4 R¹²-Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus: R¹³, (C_1-6)-Alkyl, (C_3-7)-Cycloalkyl oder (C_2-6)-Alkenyl, wobei das Alkyl, Cycloalkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit R¹³ substituiert ist, wobei R¹³ definiert ist als: a) NR^13aCOR^13b, worin R^13a und R^13b jeweils unabhängig H, (C_1-6)-Alkyl, (C_3-7)-Cycloalkyl oder (C_1-6)-Alkyl-(C_3-7)-cycloalkyl darstellen, wobei das Alkyl, Cycloalkyl oder Alkylcycloalkyl gegebenenfalls mit R¹⁴ substituiert ist; b) NR^13cSO₂R^13d, worin R^13c H, (C_1-6)-Alkyl, (C_3-7)-Cycloalkyl oder (C_1-6)-Alkyl-(C_3-7)-cycloalkyl darstellt, und R^13d (C_1-6)-Alkyl, Haloalkyl, (C_3-7)-Cycloalkyl oder (C_1-6)-Alkyl-(C_3-7)-cycloalkyl darstellt, wobei das Alkyl, Cycloalkyl oder Alkylcycloalkyl gegebenenfalls mit R¹⁴ substituiert ist; c) COR^13e, worin R^13e dieselbe Definition wie R^13d aufweist; d) COOR^13e, worin R^13f dieselbe Definition wie R^13c aufweist; e) CONR^13gR^13h, worin R^13g und R^13h beide unabhängig H, (C_1-6)-Alkyl, (C_3-7)-Cycloalkyl oder (C_1-6)-Alkyl-(C_3-7)-cycloalkyl darstellen, oder beide R^13g und R^13h sind kovalent miteinander und mit dem Stickstoff, an den sie beide gebunden sind, gebunden, um einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus zu bilden; oder R^13h ist n(R¹³ⁱ)₂, worin jedes R¹³ⁱ unabhängig H, (C_1-6)-Alkyl, (C_3-7)-Cycloalkyl oder (C_1-6)-Alkyl-(C_3-7)-cycloalkyl darstellt, oder beide R¹³ⁱ sind kovalent miteinander und mit dem Stickstoff, an den sie beide gebunden sind, gebunden, um einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gestättigten Heterocyclus zu bilden, wobei das Alkyl, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl oder der Heterocyclus gegebenenfalls mit R¹⁴ substituiert ist; f) CONR^13jSO₂R^13k, worin R^13j dieselbe Definition wie R^13c aufweist und R^13k dieselbe Definition wie R^13d aufweist; oder g) SO₂R^13l, worin R^13l (C_1-6)-Alkyl, (C_3-7)-Cycloalkyl oder (C_1-6)-Alkyl-(C_3-7)-cycloalkyl darstellt, oder R^13l ist NR^13mR¹³ⁿ, worin R^13m und R¹³ⁿ beide unabhängig H, (C_1-6)-Alkyl, (C_3-7)-Cycloalkyl oder (C_1-6)-Alkyl-(C_3-7)-cycloalkyl darstellen; oder beide R^13m und R¹³ⁿ sind kovalent miteinander und mit dem Stickstoff, an den sie beide gebunden sind, gebunden, um einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus zu bilden, wobei das Alkyl, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl oder der Heterocyclus gegebenenfalls mit R¹⁴ substituiert ist; oder Q ist

   

   worin R¹² (C_1-6)-Alkyl, (C_2-4)-Alkenyl oder (C_3-7)-Cycloalkyl darstellt, wobei das Alkyl, Cycloalkyl oder Alkenyl mit R¹³ substituiert ist, worin R¹³ ausgewählt ist aus: d) COOH; e) CONH₂ oder CONHNH₂; und f) CONHSO₂CH₃; oder R¹² ist COOH; oder Q ist

   

   worin R¹² (C_1-6)-Alkyl oder (C_2-4)-Alkenyl darstellt, wobei das Alkyl oder Alkenyl mit R¹³ substituiert ist, worin R¹³ ausgewählt ist aus: COOH; CONHNH₂; oder CONHSO₂CH₃; oder R¹² ist ausgewählt aus: NHCO(C_1-6)-Alkyl-COOH; NHSO₂CH₃ oder NHSO₂CF₃; COOH; oder SO₂NH₂, SO₂NHCOCH₃ oder SO₂NHCH₂COOH; oder Q ist

   

   worin R^12b (C_1-6)-Alkyl darstellt, substituiert mit R¹³, worin R¹³ ausgewählt ist aus: COOH; CONHNH₂; oder R^12b ist ausgewählt aus: COOH; CONHNH₂ oder CONHC(Me)₂COOH; und R^12a ist H oder CH₃; wobei R¹⁴ definiert ist als: COOR^14a oder CON(R^14b)₂, worin R^14a und R^14b beide unabhängig H, (C_1-6)-Alkyl, (C_3-7)-Cycloalkyl oder (C_1-6)-Alkyl-(C_3-7)-cycloalkyl darstellen, oder beide R^14b sind kovalent miteinander und mit dem Stickstoff, an den sie beide gebunden sind, gebunden, um einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus zu bilden; oder ein Salz hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² ausgewählt ist aus: H, Cl, F, NHNH₂, CH₃ und OMe.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R² H, Cl, F oder CH₃ darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R² H, Cl oder F darstellt
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R⁴ H darstellt.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R⁵ Me darstellt.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹¹ Et darstellt.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q ein kondensiertes Phenyl-(C_4-7)-cycloalkyl oder ein Phenyl, kondensiert mit einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit einem N-Atom, darstellt, wobei Q mit 1 bis 4 R¹²-Substituenten substituiert ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Tetrahydrochinolinyl und Tetrahydroisochinolinyl, wobei Q mit R¹² mono- oder disubstituiert ist.
10. Verbindung nach Anspruch 7, worin R¹² (C_1-6)-Alkyl, (C_2-4)-Alkenyl oder (C_3-7)-Cycloalkyl darstellt, wobei das Alkyl, Cycloalkyl oder Alkenyl gegebenenfalls mit R¹³ substituiert ist, wobei R¹³ ausgewählt ist aus: g) COOH; h) CONR^13gR^13h, worin R^13g und R^13h beide unabhängig H oder (C_1-6)-Alkyl darstellen, gegebenenfalls mit COOH substituiert; oder R^13h ist NH₂; und i) CONHSO₂CH₃; oder R¹² ist: h) NHCO(C_1-6)-Alkyl-COOH; i) NHSO₂CH₃ oder NHSO₂CF₃; j) COCH₃ oder COCH₂COOH; k) COOR^13f, worin R^13f H oder (C_1-6)-Alkyl darstellt; l) CONR^13gR^13h, worin R^13g und R^13h beide unabhängig H oder (C_1-6)-Alkyl darstellen, gegebenenfalls mit COOH substituiert; oder R^13h ist NH₂; m) CONHSO₂CH₃; oder n) SO₂Me, SO₂NH₂, SO₂NHCOCH₃, SO₂NHCH₂COOH oder SO₂N(CH₃)₂.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R¹² darstellt: CH₃, CH₂COOH, (CH₂)₂COOH, CH(Me)COOH, CH(Me)CH₂COOH, CH₂CH(Me)COOH, CH₂CONH₂, CH₂CONHNH₂, CH₂CH₂CONHNH₂, CH₂CONHSO₂Me,

    

    

    COOH, COOMe, COO-t-Bu, COOH, CONHC(Me)₂COOH, CONHNH₂, CONHEt, CONMe₂, NHCO(CH₂)₂COOH, NHCOCH₂C(Me)₂COOH, NHSO₂CF₃, NHSO₂Me, SO₂Me, SO₂NMe₂, SO₂NH₂, SO₂NHAc oder SO₂NHCH₂COOH.
12. Verbindung nach Anspruch 11, worin R¹² darstellt: CH₃, CH₂COOH, (CH₂)₂COOH, CH₂CONH₂, CH₂CONHNH₂,

    

    COOH, COOMe, COO-t-Bu, COMe, CONMe₂, NHSO₂Me, SO₂Me, SO₂NMe₂, SO₂NH₂ oder SO₂NHCH₂COOH.
13. Verbindung nach Anspruch 12, worin R¹² darstellt: CH₂CONH₂, CH₂CONHNH₂, COOH, CONMe₂, NHSO₂Me, SO₂Me, SO₂NMe₂, SO₂NH₂ oder SO₂NHCH₂COOH.
14. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q darstellt:

    

    worin R¹² darstellt: CH₂COOH, (CH₂)₂COOH, CH(Me)COOH, CH(Me)CH₂COOH, CH₂CH(Me)COOH, CH₂CONH₂, CH₂CONHNH₂, CH₂CONHSO₂Me,

    

    oder COOH.
15. Verbindung nach Anspruch 14, worin R¹² darstellt: CH₂COOH, (CH₂)₂COOH, CH₂CH(Me)COOH, CH₂CONH₂, CH₂CONHNH₂,

    

    oder COOH.
16. Verbindung nach Anspruch 15, worin R¹² darstellt: CH₂COOH, (CH₂)₂COOH, CH₂CH(Me)COOH, CH₂CONH₂, CH₂CONHNH₂ oder COOH.
17. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q darstellt:

    

    worin R¹² CH₂COOH, (CH₂)₂COOH, CH₂CH(Me)COOH, CH₂CH₂CONHNH₂, CH₂CONHSO₂Me,

    

    COOH, NHCO(CH₂)₂COOH, NHCOCH₂C(Me)₂COOH, NHSO₂CF₃, NHSO₂Me, SO₂NH₂, SO₂NHAc oder SO₂NHCH₂COOH darstellt.
18. Verbindung nach Anspruch 17, worin R¹² darstellt: (CH₂)₂COOH,

    

    NHSO₂Me, SO₂NH₂ oder SO₂NHCH₂COOH.
19. Verbindung nach Anspruch 18, worin R¹² darstellt: (CH₂)₂COOH, NHSO₂Me, SO₂NH₂ oder SO₂NHCH₂COOH.
20. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q darstellt:

    

    worin R^12b CH₂COOH darstellt und R^12a CH₃ darstellt.
21. Verbindung nach Anspruch 9, worin Q darstellt:

    
22. Verbindung nach Anspruch 9, worin Q darstellt:

    

    worin R¹² (C_1-6)-Alkyl darstellt, substituiert mit COOH oder R¹² ist COOH.
23. Verbindung nach Anspruch 22, worin R¹² darstellt: CH₂COOH, CH₂CH₂COOH oder COOH.
24. Verbindung nach Anspruch 9, worin Q darstellt:

    

    worin R^12b darstellt: CH₂COOH oder COCH₂COOH.
25. Verbindung nach Anspruch 9, worin Q darstellt:

    

    worin R¹² ausgewählt ist aus: COCH₃; COO(C_1-6)-Alkyl; CONHEt, CONMe₂; und SO₂Me oder SO₂N(CH₃)₂.
26. Verbindung nach Anspruch 25, worin R¹² darstellt: COMe, CONMe₂, COOMe, COO^tBu, SO₂Me oder SO₂NMe₂.
27. Verbindung nach Anspruch 26, worin R¹² darstellt: CONMe₂, CO₂Me, COO^TBu oder SO₂NMe₂.
28. Verbindung nach Anspruch 1 mit der nachfolgenden Formel:

    

    worin R², R⁴, R⁵ und R¹² wie folgt definiert sind:

    

    

    

    

    
29. Verbindung nach Anspruch 1 mit der nachfolgenden Formel:

    

    worin R², R⁴, R⁵ und R¹² wie folgt definiert sind:

    

    
30. Verbindung nach Anspruch 1 mit der nachfolgenden Formel:

    

    worin R^12a und R¹² wie folgt definiert sind: Eintrag # R¹ R^12b 3001 H COOH ; 3002 H CONHNH₂ ; 3003 H CONHC(Me)₂COOH ; 3004 H CH₂COOH ; 3005 H CH₂CONHNH₂ ; und 3006 CH₃ CH₂COOH .
31. Verbindung nach Anspruch 1 mit der nachfolgenden Formel:

    

    worin R² wie folgt definiert ist: Eintrag # R² 4001 H ; und 4002 Cl .
32. Verbindung nach Anspruch 1 mit der nachfolgenden Formel:

    

    worin R² und R¹² wie folgt definiert sind: Eintrag # R² R¹² 5001 H COOH ; 5002 Cl COOH ; 5003 F COOH ; 5004 Me COOH ; 5005 OMe COOH ; 5006 H CH₂COOH ; 5007 Cl CH₂COOH ; 5008 F CH₂COOH ; 5009 H CH₂CH₂COOH ; und 5010 Cl CH₂CH₂COOH .
33. Verbindung nach Anspruch 1 mit der nachfolgenden Formel:

    

    worin R¹² wie folgt definiert ist: Eintrag # R¹² 6001 CH₂COOH ; und 6002 COCH₂COOH .
34. Verbindung nach Anspruch 1 mit der nachfolgenden Formel:

    

    worin R¹² wie folgt definiert ist: Eintrag # R¹² 7002 COOMe ; 7003 COO-t-Bu ; 7004 COMe ; 7005 SO₂Me ; 7006 CONHEt ; 7007 CONMe₂ ; und 7008 SO₂NMe₂ .
35. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung einer HIV-Infektion, umfassend eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
36. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer HIV-Infektion.
37. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 35 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von HIV-Infektion.
38. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 in Kombination mit einem antiretroviralen Arzneistoff zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer HIV-Infektion.
39. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung der perinatalen Transmission von HIV-1 von der Mutter zum Baby, umfassend die Verabreichung der Verbindung der Formel I an die Mutter vor der Geburt.