DE3445192C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE3445192C2 DE3445192C2 DE3445192A DE3445192A DE3445192C2 DE 3445192 C2 DE3445192 C2 DE 3445192C2 DE 3445192 A DE3445192 A DE 3445192A DE 3445192 A DE3445192 A DE 3445192A DE 3445192 C2 DE3445192 C2 DE 3445192C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- pyridine
- tetrahydrothiazolo
- guanidino
- methyl
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- -1 N′-methyl-N-cyanoamidino Chemical group 0.000 claims description 19
- QSLDIPUHQBHQGY-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine Chemical class C1NCCC2=C1SC=N2 QSLDIPUHQBHQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 4
- HSKUJSMXADGBSR-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)-n-(4-methylphenyl)sulfonyl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)N1CC(SC(NC(N)=N)=N2)=C2CC1 HSKUJSMXADGBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZZTCMGZOZSJPOV-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)-n-ethyl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)NCC)CCC2=C1SC(N=C(N)N)=N2 ZZTCMGZOZSJPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FTJBELIYPFVLBM-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)-n-methyl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)NC)CCC2=C1SC(N=C(N)N)=N2 FTJBELIYPFVLBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJHYMDXVSYZIDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)-n-phenyl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1C=2SC(NC(=N)N)=NC=2CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 QJHYMDXVSYZIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LNVAHBMIMOJDRD-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)-n-propan-2-yl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)NC(C)C)CCC2=C1SC(N=C(N)N)=N2 LNVAHBMIMOJDRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XPBZEJDGPJJTBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)-n-propyl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)NCCC)CCC2=C1SC(N=C(N)N)=N2 XPBZEJDGPJJTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PUFGPNZETYJFGT-UHFFFAOYSA-N n-[amino-[2-(diaminomethylideneamino)-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]methylidene]benzamide Chemical compound C1C=2SC(NC(=N)N)=NC=2CCN1C(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 PUFGPNZETYJFGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWJJIHBYBSZYGT-UHFFFAOYSA-N n-[c-[2-(diaminomethylideneamino)-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]-n-methylcarbonimidoyl]benzamide Chemical compound C1CC=2N=C(N=C(N)N)SC=2CN1C(=NC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 OWJJIHBYBSZYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GPKRPOFIRLMEOS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-(diaminomethylideneamino)-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1C=2SC(NC(=N)N)=NC=2CCN1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 GPKRPOFIRLMEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UJGSWLRDODLNIJ-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-(diaminomethylideneamino)-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)NCCCC)CCC2=C1SC(N=C(N)N)=N2 UJGSWLRDODLNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RNHOTVRMOXKBBZ-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-2-(diaminomethylideneamino)-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1C=2SC(N=C(N)N)=NC=2CCN1C(=O)NC1CCCC1 RNHOTVRMOXKBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IDLFGBDIKSBCRO-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-(diaminomethylideneamino)-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1C=2SC(N=C(N)N)=NC=2CCN1C(=O)NC1CC1 IDLFGBDIKSBCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- ZCBZWGQVGHFAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)-n-propan-2-yl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carbothioamide Chemical compound C1N(C(=S)NC(C)C)CCC2=C1SC(N=C(N)N)=N2 ZCBZWGQVGHFAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SWGBJYABDRJAGL-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl-(n'-cyclohexylcarbamimidoyl)amino]-n-propan-2-yl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound S1C=2CN(C(=O)NC(C)C)CCC=2N=C1N(C(N)=NC1CCCCC1)C1CCCCC1 SWGBJYABDRJAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=S VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 6
- RUIDGPOZILPJAW-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)guanidine Chemical compound C1CNCC2=C1N=C(NC(=N)N)S2 RUIDGPOZILPJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GOPPRSAKKXCXHN-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)-n'-methyl-n-(4-methylphenyl)sulfonyl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboximidamide Chemical compound C1CC=2N=C(N=C(N)N)SC=2CN1C(=NC)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GOPPRSAKKXCXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZRSRAUPUQOYQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromopiperidin-4-one Chemical compound BrC1CNCCC1=O PZRSRAUPUQOYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- JUJABTAZEDTRRH-UHFFFAOYSA-N CS(C)C(S)=NC#N Chemical compound CS(C)C(S)=NC#N JUJABTAZEDTRRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010030201 Oesophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- FHIMYVFGWKCROK-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=NC2=C1 FHIMYVFGWKCROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- CZALJDQHONFVFU-UHFFFAOYSA-N isocyanatocyclopentane Chemical compound O=C=NC1CCCC1 CZALJDQHONFVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBBRJAWSDTYYBM-UHFFFAOYSA-N isocyanatocyclopropane Chemical compound O=C=NC1CC1 DBBRJAWSDTYYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- BVWJSDIBIJPJDY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(diaminomethylideneamino)-n-(4-methylphenyl)sulfonyl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboximidothioate Chemical compound C1CC=2N=C(N=C(N)N)SC=2CN1C(SC)=NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BVWJSDIBIJPJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXWOGVZXMCVHTQ-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyano-2-(diaminomethylideneamino)-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboximidothioate Chemical compound C1N(C(=NC#N)SC)CCC2=C1SC(NC(N)=N)=N2 IXWOGVZXMCVHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBFAKALHTSOYSG-UHFFFAOYSA-N n-cyanobenzamide Chemical compound N#CNC(=O)C1=CC=CC=C1 DBFAKALHTSOYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXNBYRUMAYSHF-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-(diaminomethylideneamino)-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1C=2SC(N=C(N)N)=NC=2CCN1C(=O)NC1CCCCC1 QCXNBYRUMAYSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]-
pyridin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie
enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die Erfindung sieht 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]-
pyridinderivate vor, die aus den folgenden Verbindungen
ausgewählt sind:
2-Guanidino-5-(isopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro
thiazolo[5,4-c]-pyridin,
2-Guanidino-5-(isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro thiazolo[5,4-c]-pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-cyanoamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[-5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-tosylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[-5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazol-o[5,4-c]- pyridin,
2-(N,N′-dicyclohexylguanidino)-5-isopropylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahyd-ro thiazolo[5,4-c]pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4--c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclopentylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4--c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(methylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclohexylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(tosylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(äthylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(n-propylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-- pyridin,
2-Guanidino-5-(n-butylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(2′-phenylethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(4′-chlorphenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclobutylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]pyridin,
2-Guanidino-5-(isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro thiazolo[5,4-c]-pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-cyanoamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[-5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-tosylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[-5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazol-o[5,4-c]- pyridin,
2-(N,N′-dicyclohexylguanidino)-5-isopropylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahyd-ro thiazolo[5,4-c]pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4--c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclopentylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4--c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(methylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclohexylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(tosylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(äthylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(n-propylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-- pyridin,
2-Guanidino-5-(n-butylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(2′-phenylethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(4′-chlorphenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclobutylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]pyridin,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Das Säureadditionssalz kann von einer Vielzahl von
anorganischen und organischen Säuren stammen, wie
Schwefel-, Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasser
stoff-, Salpeter-, Sulfamin-, Zitronen-, Milch-, Pyruvin-,
Oxal-, Malein-, Bernstein-, Wein-, Zimt-, Essig-,
Trifluoressig-, Benzoe-, Salicyl-, Glucon-, Ascorbinsäure
und verwandte Säuren.
Die Erfindung sieht desweiteren ein Verfahren zur Herstellung
der 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridinderivate vor,
welches darin besteht, daß ein
4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridinderivat der
allgemeinen Formel
worin R₁ H₂N-C=NH oder C₆H₅-NH-C=N-C₆H₅ ist
und worin R₂ H ist,
- (a) mit einem Isocyanat, Isothiocanat oder N-substituierten Cyanamid der allgemeinen Formel R₃-N=C=X′worin X′O,S oder eine Aminogruppe ist und worin R₃ Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenylethyl, Chlorphenyl, Benzyl oder Tosyl ist, in an sich bekannter Weise kondensiert wird, oder
- (b) mit einem Carbodiimid der allgemeinen Formel
worin X′′ NR₈ ist, worin R₈ CN, H,
SO₂C₆H₄CH₃ oder COC₆H₅ bedeutet,
kondensiert wird und die dabei erhaltene Verbindung mit einem Amin der Formel R₃NH₂, worin R₃ die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, in an sich bekannter Weise behandelt wird;
oder daß eine Verbindung der allgemeinen Formel worin X die oben für X′ und X′′ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Carbodiimid der FormelC₆H₅-N=C=N-C₆H₅umgesetzt wird.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können durch Kondensie
ren eines Halogenwasserstoffsäuresalzes von 3-Brom-4-piperidon
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R₁, R₂ und n die obige Bedeutung haben, gemäß einem
allgemeinen Verfahren zur Herstellung von Thiazolverbindungen, wie
es dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt ist, hergestellt
werden.
Die obigen Kondensationen erfolgen vorzugsweise in einem Lösungs
mittel, wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, Dioxan oder Di
methylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 165°C.
Die Produkte können aus der Reaktionsmischung entweder als freie
Basen durch Kristallisation oder durch Chromatographie oder als
Salze von pharmazeutisch annehmbaren Säuren isoliert werden.
Die 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridinderivate gemäß
der Erfindung erwiesen sich bei Versuchstieren nach oraler
oder parenteraler Verabreichung als gut verträglich und als
wirksam auf das gastro-enterische System. Insbesondere hemmen
sie die Zahl der Versuchsgeschwüre und die Magensekretion
bei Versuchtieren und sind hoch wirksame Histamin H₂-Rezeptor-
Antagonisten. Sie sollten sich somit in der Therapie als nütz
lich erweisen, beispielsweise bei der Verhütung und Behandlung
von peptischen Geschwüren, insbesondere Duodenal-, Magen- und
oesophagealen Geschwüren.
Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische
Zusammensetzung vor, die ein 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo
[5,4-c]pyridinderivat gemäß der Erfindung pharmazeu
tisch annehmbares Salz hiervon in Mischung mit einem pharma
zeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die Wirksamkeit dieser Verbindungen wurde bei Ratten in Anti
ulcus- und Antisekretionstests untersucht.
Die anti-ulcerogene Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung
wird beispielsweise durch die Tatsache gezeigt, daß sie beim
Test des Hemmens von durch Acetylsalicylsäure (ASA) induzierten
Magengeschwüren bei Ratten aktiv sind (M. Hemmati et al.,
Pharmacology 9, 374, 1973). Männlichen Sprague Dawley-Ratten
[Crl : CD (SD) BR] (Charles River, Italien) mit einem Gewicht
von 190±10 g, die 15 h ohne Nahrung geblieben waren, aber
freien Zugang zu Wasser hatten, wurde ASA (100 mg/kg per os in
0,2 ml/100 g Körpergewicht) 60 min nach der oralen Behandlung
mit den getesteten Verbindungen verabreicht. Magengeschwüre
wurden 4 h nach ASA-Behandlung bestimmt. Die Hemmung von Magen
geschwüren, bestimmt als prozentuelle Hemmung des Ulcusindex
(Summe von Ulcuslänge in mm), wurde als ED₅₀ ausgedrückt (Dosis,
die die Magengeschwüre um 50% im Vergleich mit Kontrollratten
herabsetzt). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle,
Spalte 1, angegeben.
Die antiulcerogene Aktivität der Verbindungen der Erfindung
wird auch durch die Tatsache gezeigt, daß sie im Test der
Hemmung von Streßgeschwüren bei Ratten (Beschränkung an Wasser
bei 23°C während 4 h) gemäß dem Verfahren von M. Usardi et al.
(Prostaglandins, 8, 43, 1974) aktiv sind. Die getesteten
Verbindungen wurden 1 h vor dem Streß per os verabreicht.
Sechs männliche Charles River-Ratten (140±10 g Körpergewicht),
die 16 h gehungert hatten, wurden für jede Versuchsgruppe ver
wendet. Am Ende des Streßes wurden die Ratten getötet und
die Magengeschwüre bestimmt, indem sie gezählt wurden. Die
Hemmung von Magengeschwüren, bestimmt als prozentuelle Hemmung
des Ulcusindex (Zahl der Geschwüre), wurde als ED₅₀ ausge
drückt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle, Spalte 2,
angegeben. Die Hemmung von Duodenalgeschwüren, bei Ratten durch
Cysteamin induziert, wurde für die getesteten Verbindungen als
prozentuelle Hemmung des Ulcusindex [Summe der geschädigten
Flächen pro Ratte (mm²)] nach dem Verfahren von Y. Fuji et al.,
Jap. J. Pharm. 25, 663, 1975, bestimmt und als ED₅₀ ausge
drückt. Die Daten sind in der Tabelle, Spalte 3, angegeben.
Die gastrische Antisekretionswirksamkeit der Verbindungen der
Erfindung wurde in Ratten durch die Pylorusligatur-Methode
(H. Shay et al., Gastroenterology 5, 43, 1945) bestimmt. Sechs
männliche Sprague Dawley-Ratten (110 bis 130 g Körpergewicht)
wurden pro Gruppe verwendet. 24 h vor dem Test wurde den Ratten
Futter entzogen, während Wasser zur Verfügung stand. Am Tag
der Operation wurde der Pylorus unter leichter Ätheranästhesie
abgebunden. 4 h nach der Ligatur wurden die Ratten getötet,
die Magensekretion gesammelt, 10 min bei 350 UpM zentrifugiert
und das Volumen, weniger Sediment, wurde bestimmt. Der Anteil
an freier Salzsäure im Magensaft wurde durch Titrieren gegen
0,1 n Natriumhydroxid zu einem Endpunkt von pH 7 bestimmt. Alle
Verbindungen wurden intraduodenal zum Zeitpunkt der Ligatur
injiziert. Die Ergebnisse, ausgedrückt als ED₅₀ mg/kg (die
Dosis, die den Ausstoß an Salzsäure um 50% im Vergleich mit
Kontrollratten verminderte), sind in der Tabelle, Spalte 4,
angegeben.
Die Verbindungen der Erfindung wurden auf Histamin H₂-Rezeptor-
Antagonistaktivität in vitro an rechten Atrium des Meerschwein
chens untersucht. Männliche Meerschweinchen wurden durch einen
Schlag auf den Kopf getötet und das Herz wurde rasch herausge
schnitten und in oxidierte Ringer Lock-Lösung folgender Zu
sammensetzung gegeben (g/l): NaCl 9, KCl 0,42, CaCl₂ 0,24,
NaHCO₃ 0,5, Glucose 1. Die Atria wurden vom Rest des Herzens
herausseziert, von Bindegewebe befreit, in 20 ml Organbad ent
haltenden Ringer Lock-Lösung, bei 37°C wärmereguliert, suspen
diert und mit 95% O₂ und 5% CO₂ carboxygeniert. Spontan
schlagende Atria wurden mindestens 30 min vor dem Versuch auf die Badbe
dingungen einstellen gelassen. Histamin wurde dem Bad kumulativ
zugegeben, ausgehend von 3×10-7 M bis 1×10-4 M. Die hista
mininduzierte Erhöhung der Atriarate wurde vor der nächstfolgen
den Konzentration einen zeitweiligen Zustand der Stabilität
erreichen gelassen. Nach Waschen und Warten
auf die Erholung der Atriarate wurden Verbindungen 5 min vor
Wiederholen der kumulativen Dosisreaktionskurve mit Histamin
zugesetzt. Eine Verbindung wird als ein H₂-Rezeptorantagonist
angesehen, wenn sie imstande ist, die Dosisreaktionskurve von
Histamin nach rechts in einer Konzentration von <1×10-5 M
zu verschieben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle, Spalte 5,
angegeben.
Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß einige Antiulcusmittel
eine beachtliche, aber unerwünschte anticholinergische Aktivi
tät zeigen, wie es Atropin tut, wurden die Verbindungen der
Erfindung auch auf ihren Antagonismus gegen das Syndrom, das
durch intraperitoneale (i. p.) Verabreichung von Oxotremorin
an Mäuse induziert wurde, nach der von G. P. Leszkovsky und
L. Tardos (Europ. J. Pharmac. 1971, 15, 310) beschriebenen
Methode untersucht. Die getesteten Verbindungen wurden an
Gruppen von 5 männlichen Mäusen, 20 bis 25 g Körpergewicht,
in der Screeningdosis von 100 mg/kg per os verabreicht. Das
Ausmaß an peripherer cholinergischer Aktivierung, durch Oxo
tremorin induziert, wurde durch Salivation und Lachrymation
und das Ausmaß an zentraler cholinergischer Aktivierung durch
die Schwere von Tremor und Hypothermie gemessen. Atropinsulfat
unterdrückte sowohl periphere als auch zentrale Effekte, die
durch Oxotremorin induziert worden waren. Die Ergebnisse sind
in der Tabelle, Spalte 6, angegeben. Die approximative akute
Toxizität (LD₅₀) der Verbindungen der Erfindung wurde an der
Maus und an der Ratte durch einzelne orale Verabreichung stei
gender Dosen bestimmt und am 7. Tag nach der Behandlung gemessen.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle, Spalte 7, angeführt.
Ranitidin, ein wohlbekanntes Antiulcusmittel, wurde als Ver
gleichsverbindung verwendet.
Auf dem therapeutischen Gebiet können die Produkte der vorlie
genden Erfindung oral oder parenteral verabreicht werden. Die
gewöhnlich verwendeten therapeutischen Mittel sollen eine oder
mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer her
kömmlichen Menge an festem oder flüssigen Träger aufweisen.
Die Mittel können als Tabletten, Pulver, Pillen oder andere
Formen, die für orale oder parenterale Verabreichung pharmazeu
tisch geeignet sind, hergestellt werden. Flüssige Verdünnungs
mittel, die geeignet sterilisiert sind, werden für die parente
rale Verabreichung verwendet. Herkömmliche Exzipienten können
zur Anwendung gelangen, wovon die üblichsten Stärke, Lactose,
Talk, Magnesiumstearat und dgl. sind. Der bevorzugte orale
Dosierungsbereich bei Menschen sollte etwa 50 bis 400 mg täglich
betragen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher er
läutert.
Zu einer Lösung von 0,986 g (5 mMol) 2-Guanidino-4,5,6,7-
tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin in 15 ml Dimethylformamid
wurden 0,606 g (6 mMol) Isopropylisothiocyanat nach Kühlen auf
0°C zugegeben. Nach 7 h wurde das Lösungsmittel abgedampft
und der Rückstand (etwa 1,6 g) aus Acetonitril kristallisiert.
Es wurden 1,24 g (83% Ausbeute) reine Titelverbindung erhalten,
Fp. 238°C (Zers.).
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von
Isopropylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde
die Titelverbindung in 70%iger Ausbeute erhalten, Fp. 210-213°C (Zers.).
Zu einer Suspension von 3,95 g (20 mMol) 2-Guanidino-4,5,6,7-
tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin in 40 ml abs. Ethanol wurden
3,51 g (24 mMol) N-Cyano-S,S-dimethyldithioimidocarbonat
bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach
Stehen während 30 h wurde die Reaktionsmischung zur Trockene
eingedampft und der rohe Rückstand wurde unter Verwendung von
Ethylacetat mit steigenden Mengen Methanol als Eluierungsmittel
chromatographiert. Es wurden 4,7 g (80% Ausbeute) 2-Guanidino-
5-(methylthio-N-cyano-iminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-
[5,4-c]pyridin,
Fp. 224-227°C, erhalten. Diese Verbindung wurde mit
einer 33%igen Lösung von Methylamin in 93 ml Ethanol bei Raumtemperatur
behandelt. Nach Stehen während 24 h wurde die feste
Verbindung filtriert und aus Methanol kristallisiert. Es
wurden 2,21 g (50% Ausbeute) Titelverbindung erhalten, Fp.
243-246°C (Zers.).
Zu einer Lösung von 2,96 g (15 mMol) 2-Guanidino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo
[5,4-c]pyridin in 30 ml Dimethylformamid wurden
2,74 g (18,75 mMol) Benzoylcyanamid zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde 2 h bei 110°C gehalten und dann wurde das Lösungsmittel
abgedampft. Der Rückstand (etwa 6 g) wurde aus Acetonitril
kristallisiert. Es wurden 2,06 g (40% Ausbeute) reine
Titelverbindung erhalten, Fp. 243-246°C.
2,96 g (15 mMol) 2-Guanidino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-
pyridin wurden bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 6,2 g
(22,5 mMol) N-Tosyl-S,S-dimethyldithioiminocarbonat
in 45 ml abs. Ethanol zugesetzt. Nach
Stehen während 16 h wurde die Reaktionsmischung etwa 13 h am
Rückfluß gehalten und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der rohe Rückstand, etwa 6 g 2-Guanidino-5-(methylthio-N-tosyliminomethyl)-
4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin
wurde in 105 ml abs. Ethanol gelöst und mit einer 33%igen
Lösung von Methylamin in 9,3 ml Ethanol behandelt. Die Reaktionsmischung
wurde 7 h am Rückfluß gehalten und dann im Vakuum
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (etwa 6 g) wurde aus
Acetonitril kristallisiert. Es wurden 2,87 g (47% Ausbeute)
reine Titelverbindung erhalten, Fp. 229-232°C (Zers.).
2,96 g (15 mMol) 2-Guanidino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-
pyridin wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 4,06 g
(18 mMol) N-Benzoyl-S,S-dimethyldithioiminocarbonat
in 75 ml abs. Ethanol zugesetzt. Nach Stehen
während 24 h wurde die Reaktionsmischung filtriert, wobei
2-Guanidino-5-(methylthio-N-benzoyliminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydroth-iazol
[5,4-c]pyridin
in 70%iger Ausbeute erhalten wurde.
4 g (10,68 mMol) dieser Verbindung wurden in 90 ml abs. Ethanol
gelöst und bei Raumtemperatur mit einer 33%igen Lösung von
Methylamin in 9,31 ml Ethanol behandelt. Nach etwa 11 h wurde
das Produkt abfiltriert und aus Methanol kristallisiert. Es
wurden 2,25 g (59% Ausbeute) Titelverbindung erhalten, Fp.
238-241°C.
Zu einer Lösung von 2,4 g (10 mMol) 2-Amino-5-isopropylcarbamoyl-
4,5,6,7-tetrahydrothioazolo[5,4-c]pyridin in 20 ml wasserfreiem
Dimethylformamid wurden 0,337 g (3 mMol) Pyridinhydrochlorid
und 3,09 g (15 mMol) N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid,
gelöst in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid, bei Raumtemperatur
unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach Stehen während
4 Tagen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der
Rückstand in Eiswasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit
2n Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht und mit Methylendichlorid
extrahiert. Die Extrakte wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand (etwa 5 g) wurde auf einer Silikagelsäule unter Verwendung
von Ethylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert.
Es wurden 2,2 g (50% Ausbeute) reine Titelverbindung als
ein weißer Schaum erhalten.
¹H-NMR der Titelverbindung (CDCl₃, 200 MHz):
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 aber unter Verwendung von
Cyclopropylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde
die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute erhalten, Fp. 215-216°C (Zers.).
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 aber unter Verwendung von
Cyclopentylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde
die Titelverbindung in 60%iger Ausbeute erhalten, Fp. 228-229°C (Zers.).
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 aber unter Verwendung von
Methylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde
die Titelverbindung in 62%iger Ausbeute erhalten, Fp. 236°C
(Zers.).
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 aber unter Verwendung von
Cyclohexylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde
die Titelverbindung in 49%iger Ausbeute erhalten, Fp. 225°C
(Zers.).
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 aber unter Verwendung von
Tosylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde
die Titelverbindung in 16%iger Ausbeute erhalten, Fp. 227-228°C.
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 aber unter Verwendung von
Ethylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde
die Titelverbindung in 53%iger Ausbeute erhalten, Fp. 244-245°C (Zers.).
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von
n-Propylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde
die Titelverbindung in 64%iger Ausbeute erhalten, Fp. 201-202°C (Zers.).
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von
n-Butylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde
die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute erhalten, Fp. 220°C.
Beim Arbeiten wie in den vorhergehenden Beispielen wurden auch
die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Guanidino-5-(phenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-
pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(4′-chlorphenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(2′-phenylethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclobutylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin.
2-Guanidino-5-(phenylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(4′-chlorphenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(2′-phenylethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclobutylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin.
Claims (3)
1. 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridinderivate,
ausgewählt aus den folgenden Verbindungen:
2-Guanidino-5-(isopropylcarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridin,
2-Guanidino-5-(isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-cyanoamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[-5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-tosylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[-5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazol-o[5,4-c]- pyridin,
2-(N,N′-dicyclohexylguanidino)-5-isopropylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahyd-rothiazolo [5,4-c]pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4--c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclopentylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4--c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(methylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclohexylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(tosylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(ethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(n-propylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-- pyridin,
2-Guanidino-5-(n-butylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(2′-phenylethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(4′-chlorphenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclobutylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
2-Guanidino-5-(isopropylcarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridin,
2-Guanidino-5-(isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7- tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-cyanoamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[-5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-tosylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[-5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(N′-methyl-N-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazol-o[5,4-c]- pyridin,
2-(N,N′-dicyclohexylguanidino)-5-isopropylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahyd-rothiazolo [5,4-c]pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4--c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclopentylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4--c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(methylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclohexylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(tosylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(ethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(n-propylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-- pyridin,
2-Guanidino-5-(n-butylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(2′-phenylethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(phenylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
2-Guanidino-5-(benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(4′-chlorphenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5-,4-c]- pyridin,
2-Guanidino-5-(cyclobutylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c-]- pyridin,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
2. Verfahren zur Herstellung eines 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo
[5,4-c]-pyridinderivates, ausgewählt
aus den Verbindungen gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
ein 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridinderivat
der allgemeinen Formel
worin R₁ H₂N-C=NH oder C₆H₅-NH-C=N-C₆H₅
ist und worin R₂ H ist,
- (a) mit einem Isocyanat, Isothiocyanat oder N-substituierten Cyanamid der allgemeinen Formel R₃-N=C=X′worin X′O, S oder eine Aminogruppe ist und worin R₃ Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Phenylethyl, Chlorphenyl, Benzyl oder Tosyl ist, in an sich bekannter Weise kondensiert wird, oder
- (b) mit einem Carbodiimid der allgemeinen Formel
worin X′′ NR₈ ist, worin R₈ CN, H,
SO₂C₆H₄CH₃ oder COC₆H₅ bedeutet,
kondensiert wird und die dabei erhaltene Verbindung mit einem Amin der Formel R₃NH₂, worin R₃ die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, in an sich bekannter Weise behandelt wird;
oder daß eine Verbindung der allgemeinen Formel worin X die oben für X′ und X′′ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Carbodiimid der FormelC₆H₅-N=C=N-C₆H₅umgesetzt wird.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung,
dadurch gekennzeichnet, daß
sie einen therapeutisch wirksamen Anteil einer
Verbindung nach Anspruch 1 in Mischung mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder
Träger enthält.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838333514A GB8333514D0 (en) | 1983-12-16 | 1983-12-16 | Tetrahydrothiazolo(5 4-c)pyridine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3445192A1 DE3445192A1 (de) | 1985-06-27 |
| DE3445192C2 true DE3445192C2 (de) | 1993-02-18 |
Family
ID=10553370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19843445192 Granted DE3445192A1 (de) | 1983-12-16 | 1984-12-11 | 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo(5,4-c) pyridinderivate, verfahren zu deren hestellung und pharmazeutische mittel |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4624956A (de) |
| JP (1) | JPS60146893A (de) |
| KR (1) | KR910009213B1 (de) |
| AT (1) | AT391701B (de) |
| AU (1) | AU568894B2 (de) |
| BE (1) | BE901278A (de) |
| CA (1) | CA1244827A (de) |
| CH (1) | CH660739A5 (de) |
| CS (1) | CS244145B2 (de) |
| DE (1) | DE3445192A1 (de) |
| DK (1) | DK598284A (de) |
| ES (1) | ES8604603A1 (de) |
| FI (1) | FI77248C (de) |
| FR (1) | FR2556725B1 (de) |
| GB (2) | GB8333514D0 (de) |
| GR (1) | GR81232B (de) |
| HU (1) | HU193724B (de) |
| IL (1) | IL73810A (de) |
| IT (1) | IT1221007B (de) |
| NL (1) | NL8403801A (de) |
| NO (1) | NO165595C (de) |
| NZ (1) | NZ210519A (de) |
| PH (1) | PH21312A (de) |
| PT (1) | PT79681B (de) |
| SE (1) | SE455096B (de) |
| SU (1) | SU1364240A3 (de) |
| ZA (1) | ZA849770B (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2173187B (en) * | 1985-03-23 | 1988-05-18 | Erba Farmitalia | Condensed 2-substituted thiazole derivatives |
| JPH03148283A (ja) * | 1989-11-02 | 1991-06-25 | Terumo Corp | チアゾール誘導体またはその塩ならびにこれらを含有する抗潰瘍剤 |
| JPH0618334A (ja) * | 1992-06-29 | 1994-01-25 | Mikuni Seisakusho:Kk | 被加熱物の温度測定装置 |
| CU22676A1 (es) | 1996-06-21 | 2001-11-16 | Univ Las Villas | Composición microcida para el control de contaminantes en procesos de producción de vitroplantas |
| US5718151A (en) * | 1996-10-01 | 1998-02-17 | Breed Automotive Technology, Inc. | Steering wheel mounting |
| PE20040693A1 (es) * | 2002-11-14 | 2004-11-23 | Novartis Ag | N-sulfonilaminotiazol como mediadores de la sulfatasa de esteroides |
| CL2004000553A1 (es) * | 2003-03-20 | 2005-02-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Uso de compuestos derivados de guanidina como antagonistas del receptor de neuropeptido ff; compuestos derivados de guanidina; procedimientos de preparacion; y composicion farmaceutica que los comprende. |
| CA3118339A1 (en) * | 2018-11-02 | 2020-05-07 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel urea 6,7-dihydro-4h-thiazolo[5,4-c]pyridines active against the hepatitis b virus (hbv) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1620508A1 (de) * | 1965-07-23 | 1969-09-18 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung neuer 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo-[5,4-c]-pyridine |
| DE2205065A1 (de) * | 1972-02-03 | 1973-08-16 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo eckige klammer auf 4,5-c eckige klammer zu pyridine |
| AR208500A1 (es) * | 1972-06-14 | 1977-02-15 | Merck & Co Inc | Procedimiento para la preparacion de derivados de oxazolo(4,5-b)-piridinas |
| GB2031426B (en) * | 1978-09-28 | 1983-01-12 | Yoshitomi Pharmaceutical | Imidazo(2',1':2,3)thiazolo(5,4-c)pyridines and related compounds |
| DE3134933A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung" |
| CA1260474A (en) * | 1984-12-03 | 1989-09-26 | Raymond A. Stokbroekx | Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives |
-
1983
- 1983-12-16 GB GB838333514A patent/GB8333514D0/en active Pending
-
1984
- 1984-12-05 ES ES538305A patent/ES8604603A1/es not_active Expired
- 1984-12-11 CS CS852669A patent/CS244145B2/cs unknown
- 1984-12-11 GR GR81233A patent/GR81232B/el unknown
- 1984-12-11 GB GB08431161A patent/GB2153816B/en not_active Expired
- 1984-12-11 US US06/680,566 patent/US4624956A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-11 NZ NZ210519A patent/NZ210519A/en unknown
- 1984-12-11 CH CH5893/84A patent/CH660739A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-11 AT AT0392484A patent/AT391701B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-11 DE DE19843445192 patent/DE3445192A1/de active Granted
- 1984-12-11 AU AU36517/84A patent/AU568894B2/en not_active Ceased
- 1984-12-12 IL IL73810A patent/IL73810A/xx unknown
- 1984-12-12 CA CA000469943A patent/CA1244827A/en not_active Expired
- 1984-12-12 SE SE8406338A patent/SE455096B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 FI FI844900A patent/FI77248C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-13 IT IT24039/84A patent/IT1221007B/it active
- 1984-12-13 DK DK598284A patent/DK598284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-14 HU HU844680A patent/HU193724B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 PH PH31585A patent/PH21312A/en unknown
- 1984-12-14 SU SU843824691A patent/SU1364240A3/ru active
- 1984-12-14 JP JP59263149A patent/JPS60146893A/ja active Granted
- 1984-12-14 PT PT79681A patent/PT79681B/pt unknown
- 1984-12-14 KR KR1019840007963A patent/KR910009213B1/ko not_active Expired
- 1984-12-14 BE BE0/214166A patent/BE901278A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 NO NO845038A patent/NO165595C/no unknown
- 1984-12-14 ZA ZA849770A patent/ZA849770B/xx unknown
- 1984-12-14 FR FR8419145A patent/FR2556725B1/fr not_active Expired
- 1984-12-14 NL NL8403801A patent/NL8403801A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE68902358T2 (de) | Aromatische und heterocyclische carboxamide als antineoplastische mittel. | |
| EP0528922B1 (de) | Neue sulfonylverbindungen | |
| DE3522604A1 (de) | Neue feste formen von 2-(gamma)thoxy-4-(n-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesaeure, diese formen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3125471C2 (de) | Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| DE3445192C2 (de) | ||
| DE2847792C2 (de) | ||
| DE69205312T2 (de) | Substituierte Imidazol-2-one Derivate und Verfahren zu deren Herstellung. | |
| DE2461802C2 (de) | Pyrazincarboxamidderivate | |
| DE3240727A1 (de) | Ergolinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese enthalten | |
| DE69824582T2 (de) | Neuartige Chinolin- und Naphthalincarboxamide, pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zum Inhibieren von Calpain | |
| DE2112349A1 (de) | Di- und tri-substituierte Imidazole | |
| EP0665228B1 (de) | Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0179386B1 (de) | 1,4-Dihydropyridin-hydroxyamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE69232980T2 (de) | Pyrroloazepinderivate | |
| EP0173933B1 (de) | 1,6-Naphthyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE69420345T2 (de) | Benzothiazolsulfonamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendungen | |
| US3728455A (en) | Novel compositions of matter | |
| EP0326981A2 (de) | 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid-Derivate, deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate und deren Herstellung | |
| DE3875820T2 (de) | Aromatische heterozyklische karbonsaeureamidabkoemmlinge, verfahren zur herstellung und arzneimittel, die diese enthalten. | |
| DE10044905A1 (de) | (2-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methanol-Derivate als nikontinische Acetylcholinrezeptor Agonisten | |
| DE69617001T2 (de) | (2-morpholinylmethyl)benzamid-derivate | |
| EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
| EP0085893B1 (de) | Pyridobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE69714019T2 (de) | 1,4-dihydropyridin-verbindungen als bradykinin-antagonisten | |
| CH641800A5 (de) | Pyrido-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittel. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L., MAILAND/MILANO, IT |
|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: EITLE, W., DIPL.-ING. HOFFMANN, K., DIPL.-ING. DR. |
|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |