NO165595B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo<5,4-c>pyridinderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-<5,4-c>pyridinderivater med den generelle formel:

der enten

(i) Ri og fig betyr hydrogenatomer, eller

(ii) R2 er et hydrogenatom og R^ er en amidinogruppe ifølge

formelen NH2-C=NH,

X er et oksygen- eller svovelatom, og

R3 er en C^_4~alkyl- eller en C3_fc-cykloalkylgruppe.

Syreaddisjonssaltene av forbindelsen med formel I kan avledes fra et antall uorganiske eller organiske syrer som svovel-, fosfor-, salt-, hydrobrom-, hydrojod-, salpeter-, sulfamin-, citron-, melke-, pyruvin-, oksal-, malein-, rav-, vin-, cinamin-, eddik-, trifluoreddik-, benzo-, salicyl-, glukon- eller askorbinsyre og beslektede syrer.

Fremstillingen av forbindelser med formel I som angitt ovenfor karakteriseres ved omsetning av en forbindelse med formel II: der R^ og Rg er som angitt ovenfor, med en forbindelse med formel III:

der Rg og X er som angitt ovenfor, i dimetylformamid eller acetonitril i en temperatur som ligger mellom 0 og 120°C og, hvis ønskelig, den oppnådde forbindelse med formel I ved syrebehandling overføres til et farmasøytisk godtagbart salt.

Produktene med formel I kan isoleres fra reaksjonsblanding-ene, enten som frie baser ved krystallisering eller ved kromatografi, eller som salter av farmasøytisk akseptable syrer.

Utgangsforbindelsene med formel II kan fremstilles ved å kondensere et hydrogenhalogensalt av 3-brom-4-piperidon med et middel med den generelle formel VII:

der R^ og R2 er som angitt ovenfor, i henhold til en generell prosedyre for fremstilling av tiazolringer som er velkjente for fagfolk. 4 ,5 ,6 ,7-tetrahydrotiazolo<5 , 4-opyridinderivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har vist seg godt tålbare hos forsøksdyr efter oral eller parenteral administrering og har vist seg å være aktive på det gastroenteriske system. Spesielt inhiberer de antallet eksperimentelle sår og gastrisk sekresjon hos forsøksdyr og de er meget effektive histamin-Hg-reseptorantagonlster. De kan således vise seg brukbare terapeutisk, ved prevensjon og behandling av peptiske sår, slik som duodenale, gastriske eller oesofageale sår.

Aktiviteten til disse forbindelser ble bedømt på rotter i antisår- og antisekretor1 ske prøver.

Den antiulcerogene aktivitet for forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen vises ved det faktum at de er aktive i en inhiberingsprøve på acetylsalicylsyre (ASA) induserte gastriske sår hos rotter (M. Hemmati et al., "Pharmacology", 9, 374, 1973). Sprague Dawley hannrotter <Crl : CD (SD) BR> (Charles River Italy) med en kroppsvekt på 190 - 10 g, fastet i 15 timer men gitt fri tilgang til vann, ble administrert ASA (100 mg/kg pr. os i 0,2 ml/100 g kroppsvekt) 60 minutter efter oralbehandling med de prøvede forbindelser. Mavesår ble bedømt 4 timer efter ASA-behandlingen. Inhibering av sårdannelse, bedømt som prosentvis inhibering av sårindeksen (sum av sårlengde i mm) ble uttrykt som ED50 (den dose som reduserte mavesårdannelse med 50$ sammenlignet med kontrollrotter). Resultatene er angitt i tabellen, kolonne 1.

Den anti-ulcerogene aktivitet for forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen viser seg også ved det faktum at de er aktive når det gjelder inhibering av stressår hos rotter (fastholdt i vann ved 23°C i 4 timer) i henhold til M. Usardi et al. ("Prostaglandins", 8, 43, 1974). De prøvede forbindelser ble administrert pr. os en time før prøven. Seks Charles River hannrotter med en kroppsvekt på 140 ± 10 g, fastet i 16 timer, ble benyttet i hver forsøksgruppe. Ved slutten av prøven ble rottene avlivet og mavesårdannelse bedømt ved telling. Inhibering av gastrisk ulcer-dannelse, bedømt som prosentvis inhibering av ulcerindeksen (antall sår) ble uttrykt som ED5q" Resultatene er angitt i tabellen, kolonne 2. Inhibering av duodenal ulcer, indusert hos rotter ved hjelp av cysteamin, ble bedømt for de prøvede forbindelser som prosentvis inhibering av ulcerindeksen (sum av skadede arealer pr. rotte i mm<2>) i henhold til Fuji Y. et al, "Jap.J.Pharm." 25. 663, 1975, uttrykt som ED5Q.

De oppnådde data er angitt i tabellen kolonne 3.

Denne gastriske antisekretori ske virkning for forindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen bedømmes hos rotter ved pylorus 1igatureteknikken (H.Shay et al., "Gastroenterology" 5., 43, 1945 ). Seks Sprague-Dawley hannrotter med en kroppsvekt på 110 til 130 g for hver gruppe ble benyttet. 24 timer før prøven ble rottene satt på faste mens vanntilgangen ble opprettholdt. På operasjonsdagen ble pylorus ligert under lett esteranestesi. Fire timer etter ligatureri ble rottene avlivet, mavesekretet samlet, sentrifugert ved 3500 omdr./min. i 10 minutter og volumet minus sedimentet ble bestemt. Mengden fri saltsyre i mavesaften ble bestemt ved titrering mot 0,1 N natrium-hydroksyd til en sluttpunkt-pH-verdi lik 7. Alle forindelser ble injisert intraduodenalt på 1igaturtidspunktet. Resultatet, uttrykt som ED5Q mg/kg, den dose som reduserte utgangen av saltsyre med 50$ sammenlignet med kontrollrotter, angis i tabellen, kolonne 4.

Forindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen ble prøvet på histamin Hg-reseptor antagonisk virkning in vitro på høyre atrium hos marsvin. Marsvinhanner ble avlivet ved hodeslag og hjertet ble hurtig fjernet og anbragt i oksygenert Ringer Lock-oppløsning med følgende sammensetning i g/l: NaCl 9, KC1 0,42, CaCl2 0,24, NaHCOg 0,5, glukose 1. Atria ble dissekert fra resten av hjertet, befridd for bindevev, suspendert i et 20 ml organbad inneholdende Ringer Lock-op-pløsning som var termoregulert til 37°C og karboksygenert med 95% Og og 5% C02> Spontane atriaslag ble tillatt for å justere badebetingelsene i minst 30 minutter før forsøket.

Histamin ble tilsatt til badet på kumulativ måte fra 3 x 10~<7>M til 1 x 10~<4>M. Histaminindusert økning i atrialhastigheten ble tillatt utjevning før den neste suksessive konsentrasjon ble tilsatt. Efter vasking og avventing av gjenopptatt atriahastighet ble forbindelsene tilsatt 5 minutter før gjentagelse av den kumulative doseresponskurve med histamin. En forbindelse ansees som Hg-reseptorantagonist hvis den er istand til å skifte doseresponskuren for histamin til det riktige ved en konsentrasjon på lik < x 10 M. Resultatene er angitt i

tabellen, kolonne 5.

Tatt i betraktning at visse antiulcermidler som atropin viser en bemerkelsesverdig, men uønsket antikolinergisk virkning ble forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen også prøvet når det gjelder antagonisme mot syndromet indusert ved intraperitonealt administrert oksotremorin hos mus i henhold til den metode som er beskrevet av G.P. Leszkovsky og L. Tardos ("Europ. J. Pharmac." 1971, 15. 310). De prøvede forbindelser ble administrert til grupper av 5 hannmus med kroppsvekt 20-25 g med en bedømmelsesdose på 100 mg/kg pr. os. Graden av perifer kolinergisk aktivering indusert av oksotremorin ble målt ved spyttdannelse og lakrymasjon og graden av sentralkolinergisk aktivering ved graden av tremor og hypotermi. Atropinsulfat undertrykket både perifere og sentrale virkninger indusert av oksotremorin. Resultatene er angitt i tabellen, kolonne 6. Den omtrentlige akutte toksisitet, LD50' ^or f°rDindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen ble bestemt på mus og på rotter ved enkel oraladministrering av økende doser og målt den syvende dag etter behandling. Resultatene er angitt i

tabellen, kolonne 7.

Ranitidin, et velkjent antiulcermiddel, ble benyttet som sammenligningsforbindeIse.

Oppfinnelsen skal illustreres ved de følgende eksempler.

Eksempel 1

2 - am ino- 5-( metvl- tiokarbamoyl)- 4. 5. 6, 7- tetrahydrotlazolo

<5. 4- c>pvridln. (R^R^H; R3=CR*3; X=S) FCE 22882

1,55 g (lOmmOl) 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo<5,4-c>-pyridin ble oppløst i 25 ml dimetylformamid og opp-løsningen ble avkjølt i et isvannbad. 0,88 g (12 mmol) metylisotiocyanat ble så tilsatt. Etter 7,5 time ble oppløsningsmidlet fordampet og resten i en mengde på ca. 2.2 g krystallisert fra acetonitril. Man oppnådd 1,25 g tilsvarende 55$ utbytte av den rene tittelforbindelse med smeltepunkt 188-190°C under dekomponering.

Eksempel 2

2- amino- 5-( isopropyl- tiokarbamoyl )- 4 , 5 . 6 , 7- tetrahydro-tiazolo<5. 4- opyridln. (R1=R2=H; R3=CH(CH3)2; X=S)

FCE 22828

Ved å arbeide som i eksempel 1, men under anvendelse av isopropylisotiocyanat i stedet for metylisotiocyanat, oppnådde man tittelforbindelsen i et utbytte på 75& og med smeltepunkt 179-180°C under dekomponering.

Eksempel 3

2- amino- 5-( metyl- karbamoyl)- 4, 5. 6. 7- tetrahydrotiazolo-<5,4-c>pyridin. (R1=R2=H; R3=CH3; X=0) FCE 22889

Ved å arbeide som i eksempel 1, men under anvendelse av metylisocyanat i stedet for metylisotiocyanat, oppnådde man tittelforbindelsen i et utbytte på 5 456 og med smeltepunkt 202°C under dekomponering.

Eksempel 4

2- amino- 5-( isopropyl- karbamoyl)- 4. 5. 6. 7- tetrahydrotia-zolo<5. 4- c>pyridin. (R1=R2=H; R3=CH(CH3)2; X=0)

FCE 22829

Ved å arbeide som i eksempel 1, men under anvendelse av isopropylisotiocyanat i stedet for metylisotiocyanat, oppnådde man tittelforbindelsen i et utbytte på 54$ og med smeltepunkt 190-192°C under dekomponering.

Eksempel 5

2- guanidino- 5-( isopropyl- tiokarbamoyl)- 4. 5. 6. 7- tetra-hydrotiazolo<5. 4- opyridin. (R^HgNC-NH; R2=H; R3=CH(CH3)2;

X=S) FCE 22940

Til en oppløsning av 0,986 g (mmol) 2-guanidino-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo<5,4-opyridin i 15 ml dimetylformamid ble det tilsatt 0,606 g (6 mmol) Isopropylisotiocyanat efter avkjøling til 0°C. Efter 7 timer ble oppløsnings-midlet fordampet av og resten i en mengde av 1,6 g krystallisert fra acetonitril. Man oppnådde 1,24 g tilsvarende 83% av den rene tittelforbindelse med smeltepunkt 238°C under dekomponering.

Eksempel 6

2- guanidino- 5-( isopropyl- karbamoyl)- 4. 5, 6, 7- tetrahydro-tlazolo<5. 5- Opvridin. (R1=H2N-C=NH; R2=H; R3=CH(CH3)2; X=0)

FCE 23067

Ved å arbeide som i eksempel 1, men ved å benytte isopropylisocyanat i stedet for isopropylisotioanat, oppnådde man tittelforbindelsen i et utbytte på 70% med smeltepunkt 210-213°C under dekomponering.

Eksempel 7

2- guanldl no- 5 -( cyklopropyl- karbamoyl ) - 4. 5 . 6 . 7 - tetrahvdro-tlazolo<5 . 4- Opyridin

CR1 = H2N-C=NH; R2=H; R3 = cyklopropyl; x= 0 ) - FCE 23712

Ved å arbeide som i eksempel 15, men ved å benytte cyklopropylisocyanat i stedet for isopropylisotiocyanat oppnådde man tittelforbindelsen i et utbytte av 50% med smeltepunkt 215-216°C under dekomponering.

Eksempel 8

2- guanidino- 5-( cyklopentyl- karbamoyl ) - 4 . 5 . 6 . 7- tetrahydro-tiazolo<5. 4- c>pyridin

( R^ H2N-C=NH; Rg= H; Rg = cyklopentyl; x= 0) - FCE 23849

Ved å arbeide som i eksempel 15, men ved å benytte cyklopropylisocyanat i stedet for isopropylisotiocyanat oppnådde man tittelforbindelsen i et utbytte av 60$ med smeltepunkt 228-229°C under dekomponering.

Eksempel 9

2- guanidino- 5-( metyl )- karbamoyl )- 4 . 5 , 6 . 7- tetrahydrotiazolo-<5. 4- opyridin (R1 = HgN=NH; R2=H; Rg= Me; X = 0)

- FCE 23902

Ved å arbeide som i eksempel 15, men ved å benytte cyklopropylisocyanat i stedet for isopropylisotiocyanat oppnådde man tittelforbindelsen i et utbytte av 62$ med smeltepunkt 236°C under dekomponering.

Eksempel 10

2- guanldino- 5-( cykloheksyl- karbamoyl )- 4 . 5 . 6 . 7 - tetrahydro-tiazolo<5 . 4- opyridin

(Rj-HgN-C-NH; Rg=H; R3=cyklohexyl; x=0) - FCE 23942

Ved å arbeide som i eksempel 15, men ved å benytte cyklopropylisocyanat i stedet for isopropylisotiocyanat oppnådde man tittelforbindelsen i et utbytte av 49$ med smeltepunkt 225°C under dekomponering.

Eksempel 11

2- guanidino- 5-( etyl- karbamoyl)- 4, 5. 6. 7- tetrahydrotiazolo

<5 . 4- 0

(R1= HgN-C=NH; Rg=H; Rg= etyl; X-O) - FCE 23959

Ved å arbeide som i eksempel 15, men ved å benytte cyklopropylisocyanat i stedet for isopropylisotiocyanat oppnådde man tittelforbindelsen i et utbytte av 53$ med smeltepunkt 244-245"C under dekomponering.

Eksempel 12

2- guanidino- 5-( n- propyl- karbaniovl )- 4 , 5. 6 . 7- tetrahydrotiazolo-<5. 4- c >- pyridin

(Rj-HgN-C-NH; Rg=H; Rg=n-propyl; X=0) - FCE 24011

Ved å arbeide som i eksempel 15, men ved å benytte cyklopropylisocyanat i stedet for isopropylisotiocyanat oppnådde man tittelforbindelsen i et utbytte av 64$ med smeltepunkt 201-202°C under dekomponering.

Eksempel 13

2- guanidino- 5-( n- butyl- karbamoyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahvdrotia-zoIo<5. 4- c>pyridin

(R^HgN-lpNH; R2=H; Rg= n-butyl; x=0) - FCE 24028

Ved å arbeide som i eksempel 15, men ved å benytte cyklopropylisocyanat i stedet for isopropylisotiocyanat oppnådde man tittelforbindelsen i et utbytte av 50$ med smeltepunkt 220°C under dekomponering.

Eksempel 14

2-( N . N- dimety1 am inornety1 )- 5-( N- isopropy11iokarbamovi)-4. 5. 6. 7- tetrahydrotiazolo- <5. 4- c >pyridin

(R1=R2=CH3, R3=i-propyl, X=S) FCE 23733

Til en oppløsning av 2-(N,N-dimetylaminometyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-<5,4-c>pyridin (1,97 g, 10 mmol) i 15 ml acetonitril, ble isopropylisotiocyanat (1,01 g, 10 mmol) tilsatt ved romtemperatur og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fordampt til tørr tilstand og resten i en mengde av ca. 3 g krystallisert fra diisopropyleter. Man oppnådde 1,91 g tilsvarende 64$ utbytte av den rene tittelforbindelse med smeltepunkt 123oC.

Eksempel 15

2-( N. N- dimetylamlnometyl)- 5-( N- isopropylkarbamoyl)-4. 5. 6. 7- tetrahydrotiazolo- < 5. 4- c>pyridin

(R1=R2=CH3, R3=i-propyl, X-O)

Ved å arbeide som i eksempel 30, men ved å benytte isopropylisocyanat ble tittelforbindelsen oppnådd i 46$-ig utbytte med smeltepunkt 150°C.

Claims (1)

1.

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo<5,4-c>pyridinderivater med den generelle formel:

der enten (i) Rj og Rg betyr hydrogenatomer, eller (ii) R2 er et hydrogenatom og R^ er en amidinogruppe ifølge formelen NHo-C=NH,

I

X er et oksygen- eller svovelatom, og

R3 er en C^_4~alkyl- eller en C3_£,-cykloalkylgruppe, karakterisert ved at en forbindelse med formel II

der R^ og Rg er som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel III

der Rg og X er som angitt ovenfor, i dimetylformamid eller acetonitril i en temperatur som ligger mellom 0 og 120°C og, hvis ønskelig, den oppnådde forbindelse med formel I ved syrebehandling overføres til et farmasøytisk godtagbart salt.