AT391701B - Verfahren zur herstellung von neuen 4,5,6,7tetrahydrothiazolo(5,4-c)pyridinderivaten und deren pharmazeutisch annehmbaren saeureadditionssalzen - Google Patents
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Description
Nr. 391 701 worin Rg und X die obige Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R j und R2 Wasserstoff bedeuten, in eine andere Verbindung der Formel (I), worin R2 Wasserstoff ist und R1 eine Gruppe der Formel RgNH-C=NR-y ist, wobei Rg und R7 Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen bedeuten, durch Behandlung mit einem Carbodiimid der allgemeinen Formel r6-n=c = n-r7 ,0V) worin Rg und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) durch Behandlung mit einer Säure in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
Die obigen Reaktionen erfolgen vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Acetonitril, Dioxan oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 165 °C. Die Produkte können aus den Reaktionsmischungen entweder als freie Basen durch Kristallisation oder durch Chromatographie oder als Salze pharmazeutisch annehmbarer Säuren isoliert werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (Π) können durch Kondensieren eines Halogenwasserstoffsäuresalzes von 3-Brom-4-piperidon mit einem Reagens der allgemeinen Formel
Ri \ / N - (CH2)n - CSNH2 ,(V) worin Rj, R2 und n die obige Bedeutung haben, nach einem allgemeinen Verfahren zur Herstellung von Thiazolringen, das den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt ist, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß erhältlichen 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridinderivate erwiesen sich bei Versuchstieren nach oraler oder parenteraler Verabreichung als gut verträglich und als wirksam auf das gastro-enterische System. Insbesondere hemmen sie die Zahl der Versuchsgeschwüre und die Magensekretion bei Versuchstieren und sind hoch wirksame Histamin H2-Rezeptor-Antagonisten. Sie sollten sich somit in der Therapie als nützlich erweisen, beispielsweise bei der Verhütung und Behandlung von peptischen Geschwüren, insbesondere Duodenal-, Magen- und oesophagealen Geschwüren.
Die Wirksamkeit dieser Verbindungen wurde bei Ratten in Antiulcus- und Antisekretionstests untersucht
Die anti-ulcerogene Wirksamkeit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wird beispielsweise durch die Tatsache gezeigt, daß sie beim Test des Hemmens von durch Acetylsalicylsäure (ASA) induzierten Magengeschwüren bei Ratten aktiv sind (M. Hemmati et al., Pharmacology 2,374,1973). Männlichen Sprague Dawley-Ratten [Crl: CD (SD) BR] (Charles River, Italien) mit einer Masse von 190 + 10 g, die 15 h ohne Nahrung geblieben waren, aber freien Zugang zu Wasser hatten, wurde ASA (100 mg/kg per os in 0,2 ml/100 g Körpergewicht) 60 min nach der oralen Behandlung mit den getesteten Verbindungen verabreicht. Magengeschwüre wurden 4 h nach AS A-Behandlung bestimmt. Die Hemmung von Magengeschwüren, bestimmt als prozentuelle Hemmung des Ulcusindex (Summe von Ulcuslänge in mm), wurde als ED^q ausgedrückt (Dosis, die die Magengeschwüre um 50 % im Vergleich mit Kontrollratten herabsetzt). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle, Spalte 1, angegeben.
Die antiulcerogene Aktivität der erfmdungsgemäß erhältlichen Verbindungen wird auch durch die Tatsache gezeigt, daß sie im Test der Hemmung von Streßgeschwüren bei Ratten (Beschränkung an Wasser bei 23 °C während 4 h) gemäß dem Verfahren von M. Usardi et al. (Prostaglandins, £, 43,1974) aktiv sind. Die getesteten Verbindungen wurden 1 h vor dem Streß per os verabreicht. Sechs männliche Charles River-Ratten (140 ± 10 g Körpermasse), die 16 h gehungert hatten, wurden für jede Versuchsgruppe verwendet. Am Ende des Stresses wurden die Ratten getötet und die Magengeschwüre bestimmt, indem sie gezählt wurden. Die Hemmung von Magengeschwüren, bestimmt als prozentuelle Hemmung des Ulcusindex (Zahl der Geschwüre), wurde als ED^q ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle, Spalte 2, angegeben. Die Hemmung von Duodenalgeschwüren, bei Ratten durch Cysteamin induziert, wurde für die getesteten Verbindungen als prozentuelle Hemmung des Ulcusindex [Summe der geschädigten Flächen pro Ratte (mm2)] nach dem Verfahren von Y. Fuji et al., Jap. J. Pharm. 21, 663,1975, bestimmt und als ED^q ausgedrückt. Die Daten sind in der
Tabelle, Spalte 3, angegeben.
Die gastrische Antisekretionswirksamkeit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wurde in Ratten durch die Pylorusligatur-Methode (H. Shay et al., Gastroenterology 5,43,1945) bestimmt. Sechs männliche -3-
Nr. 391 701
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo-[5,4-c]pyridinderivaten der allgemeinen Formel
worin n Null oder 1 ist; und (i) Rj und R2 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten; oder (ii) Rj Wasserstoff ist und R j eine Amidinogruppe der Formel RgNH-C=NRy darstellt, wobei Rg und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen bedeuten, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe ist; und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine
Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, Phenyl, Benzoyl, Benzyl oder p-Toluolsulfonyl darstellt, und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Wenn Rj, Rj und R3 eine Alkylgruppe darstellen, handelt es sich vorzugsweise um Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, sek.Butyl, Isobutyl, teitButyl oder n-Butyl.
Wenn R3, Rg oderRy eine Cycloalkylgruppe bedeuten, sind sie vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Die Säureadditionssalze der Verbindung der Formel (I) können von einer Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren stammen, wie Schwefel-, Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Sulfamin-, Citronen-, Milch-, Pyruvin-, Oxai-, Malein-, Bernstein-, Wein-, Zimt-, Essig-, Trifluoressig-, Benzoe-, Salicyl-, Glucon-, Ascorbinsäure und verwandte Säuren.
Vorzugsweise ist in obiger Formel (I) n Null.
Vorzugsweise ist R3 Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Butyl, Phenyl, Benzoyl, Benzyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder p-Toluolsulfonyl, insbesondere istRj Isopropyl.
Vorzugsweise stellt X ein Sauerstoffatom dar.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R^, R2 und n die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3 - N = C = X ,(111) -2-
Nr. 391701
Sprague Dawley-Ratten (110 bis 130 g Körpermasse) wurden pro Gruppe verwendet 24 h vor dem Test wurde den Ratten Futter entzogen, während Wasser zur Verfügung stand. Am Tag der Operation wurde der Pylorus unter leichter Ätheranästhesie abgebunden. 4 h nach der Ligatur wurden die Ratten getötet, die Magensekretion gesammelt, 10 min bei 3500 UpM zentrifugiert und das Volumen, weniger Sediment, wurde bestimmt. Der Anteil an freier Salzsäure im Magensaft wurde durch Titrieren gegen 0,ln Natriumhydroxid zu einem Endpunkt von pH 7 bestimmt. Alle Verbindungen wurden intraduodenal zum Zeitpunkt der Ligatur injiziert. Die Ergebnisse, ausgedrückt als ED5Q mg/kg (die Dosis, die den Ausstoß an Salzsäure um 50 % im Vergleich mit Kontrollratten verminderte), sind in der Tabelle, Spalte 4, angegeben.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wurden auf Histamin H2-Rezeptor-Antagonistaktivität in vitro an rechten Atrium des Meerschweinchens untersucht Männliche Meerschweinchen wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet und das Herz wurde rasch herausgeschnitten und in oxydierte Ringer Lock-Lösung folgender Zusammensetzung gegeben (g/1): NaCl 9, KCl 0,42, CaCl2 0,24, NaHCOg 0,5, Glucose 1. Die Atria wurden vom Rest des Herzens herausseziert, von Bindegewebe befreit, in 20 ml Organbad enthaltenden Ringer Lock-Lösung, bei 37 °C wärmereguliert, suspendiert und mit 95 % 02 und 5 % C02 carboxygeniert. Spontan schlagende Atria wurden mindestens 30 min vor dem Versuch auf die Badbedingungen einstellen gelassen. Histamin wurde dem Bad kumulativ zugegeben, ausgehend von 3 x 10'^M bis 1 x 10'4M. Die histamininduzierte Erhöhung der Atriarate wurde vor der nächstfolgenden Konzentration einen zeitweiligen Zustand der Stabilität erreichen gelassen. Nach Waschen und Warten auf die Erholung der Atriarate wurden Verbindungen 5 min vor Wiederholen der kumulativen Dosisreaktionskurve mit Histamin zugesetzt. Eine Verbindung wird als ein H2-Rezeptorantagonist angesehen, wenn sie imstande ist, die Dosisreaktionskurve von
Histamin nach rechts in einer Konzentration von < 1 x 10~^M zu verschieben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle, Spalte 5, angegeben.
Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß einige Antiulcusmittel eine beachtliche, aber unerwünschte anticholinergische Aktivität zeigen, wie es Atropin tut, wurden die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen auch auf ihren Antagonismus gegen das Syndrom, das durch intraperitoneale (i. p.) Verabreichung von Oxotremorin an Mäuse induziert wurde, nach der von G. P. Leszkovsky und L. Tardos (Europ. J. Pharmac. 1971, 15.310) beschriebenen Methode untersucht. Die getesteten Verbindungen wurden an Gruppen von 5 männlichen Mäusen, 20 bis 25 g Körpermasse, in der Screeningdosis von 100 mg/kg per os verabreicht. Das Ausmaß an peripherer cholinergischer Aktivierung, durch Oxotremorin induziert, wurde durch Salivation und Lachrymation und das Ausmaß an zentraler cholinergischer Aktivierung durch die Schwere von Tremor und Hypothermie gemessen. Atropinsulfat unterdrückte sowohl periphere als auch zentrale Effekte, die durch Oxotremorin induziert worden waren. Die Ergebnisse sind in der Tabelle, Spalte 6, angegeben. Die approximative akute Toxizität (LD^q) der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wurde an der Maus und an der Ratte durch einzelne male
Verabreichung steigender Dosen bestimmt und am 7. Tag nach der Behandlung gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle, Spalte 7, angeführt Ranitidin, ein wohlbekanntes Antiulcusmittel, wurde als Vergleichsverbindung verwendet. (Es folgt eine Tabelle) -4-
Tabelle: Biologische Aktivitäten
Nr. 391 701 te 7) 50 Ratte >800 >800 8 00 Λ Spali LD Maus 400-800 200-400 400-800 200-400 > 800 o o 00 Λ Spalte 6) Anticholin-ergische Aktivität inaktiv inaktiv inaktiv inaktiv inaktiv inaktiv /—s i ü ^ cs 3 s® ·? s'S 2 <n < <! aktiv aktiver als Ranitidin aktiver als Ranitidin Spalte 4) Antisekretionswirksamkeit cn cn >-» io in ©" i-T Λ V r*- Spalte 3) Cysteamin 0,4 0,3 10,7 Spalte 2) Streß 2,7 >25 < 50 2,9 20,2 6,2 Spalte 1) ASA t'· —i 00 iS V) o o m _T o" o" ©' u 0,5 Labora toriums- Code (FCE) 22828 22889 22940 23067 23712 Verbindung von Beisp. cs in O r-H -t »H *·Η ?«H Ranitidin c c •^4 »PN ts ti Ό 0> 'n 'n S S Ό Ό .5 -S 00 00 c c a w κ ffl £ < /·—«. /·\ ,*-\ y—s n μ tn ^ in Ό in © o m i—< CS CS gp g> .3.1 S.22 § c π Q Ws a CÖ _ s ffi *s 7) mg/kg in der Maus und in der Ratte
o CO
in CO 5
Nr. 391 701
Auf dem therapeutischen Gebiet können die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen oral oder parenteral verabreicht werden. Die gewöhnlich verwendeten therapeutischen Mittel sollen eine oder mehrere erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen mit einer herkömmlichen Menge an festem oder flüssigen Träger aufweisen. Die Mittel können als Tabletten, Pulver, Pillen oder andere Formen, die für orale oder parenterale Verabreichung pharmazeutisch geeignet sind, hergestellt werden. Flüssige Verdünnungsmittel, die geeignet sterilisiert sind, werden für die parenterale Verabreichung verwendet Herkömmliche Exzipienten können zur Anwendung gelangen, wovon die üblichsten Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat und dgl. sind. Der bevorzugte orale Dosierungsbereich bei Menschen sollte etwa 50 bis 400 mg täglich betragen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert
Beispiel 1:2-Amino-5-(methylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (n = 0, Rj = R2 = H, R3 = CH3, X = S) FCE 22882 1,55 g (10 mMol) 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin wurden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung in einem Eis-Wasserbad gekühlt. 0,88 g (12 mMol) Methylisothiocyanat wurden dann zugesetzt Nach 7 1/2 h wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand (etwa 2,2 g) aus Acetonitril kristallisiert. Es wurden 1,25 g (55 % Ausbeute) der reinen Titelverbindung erhalten, Fp. 188-190 °C (Zers.).
Beispiel 2:2-Amino-5-('isopropylthiocarbamovD-4.5.6.7-tetrahvdrothiazolor5.4-clpvridin (n = 0,
Rj = R2 = H, R3 = CH(CH3)2, X = S) FCE 22828
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von Isopropylisothiocyanat anstelle von Methylisothiocyanat, wurde die Titelverbindung in 75 %iger Ausbeute erhalten, Fp. 179-180 °C (Zers.).
Beispiel 3:2-Amino-5-(phenylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (n = 0, Rj = R2 = H, R3 = C6H5, X = S) FCE 22934
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von Phenylisothiocyanat anstelle von Methylisothiocyanat wurde die Titelverbindung in 40 %iger Ausbeute erhalten, Fp. 155-157 °C (Zers.).
Beispiel 4:2-Amino-5-(benzoylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (n = 0, Rj = R2 = H, R3 = COR4, X = S, R4 = C6H5) FCE 23026
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von Benzoylisothiocyanat anstelle von Methylisothiocyanat wurde die Titelvefbindung in 43 %iger Ausbeute erhalten, Fp. 158-160 °C.
Beispiel 5:2-Amino-5-(methylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (n = 0, R j = R2 = H, R3 = CH3, X = O) FCE 22889
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von Methylisocyanat anstelle von Methylisothiocyanat wurde die Titelverbindung in 54 %iger Ausbeute erhalten, Fp. 202 °C (Zers.).
Beispiel 6:2-Amino-5-(isopropylcafbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (n = 0, Rj = R2 = H, R3 = CH(CH3)2, X = O) FCE 22829
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von Isopropylisocyanat anstelle von Methylisothiocyanat wurde die Titelverbindung in 54 %iger Ausbeute erhalten, Fp. 190-192 °C (Zers.).
Beispiel 7:2-Amino-5-(phenylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (n = 0, R j = R2 = H, r3 = C6H5, X = O) FCE 22935
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von Phenylisocyanat anstelle von Methylisothiocyanat, wurde die Titelverbindung in 53 %iger Ausbeute «halten, Fp. 204-206 °C.
Beispiel 8:2-Amino-5-(N-benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (n = 0, Rj =R2 = H, R3 = CH2C6H5, X = O) FCE 22951
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von Benzylisocyanat anstelle von Methylisothiocyanat wurde die Titelverbindung in 47 %iger Ausbeute erhalten, Fp. 197-200 °C.
Beispiel 9:2-Amino-5-(N,-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (n = 0, Rj = R2 = H, R3 = COR4, X = NRg, Rg = H, R4 = C6H5) FCE 23181 2,33 g (15 mMol) 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und 2,63 g (18 mMol) Benzoylcyanamid wurden zugesetzt Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 70 °C und eine weitere h bei 110 °C gehalten. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand (etwa 5 g) -6-
Nr. 391 701 wurde aus Acetonitril kristallisiert. Es wurden 3,5 g (Ausbeute 78 %) der reinen Titelverbindung erhalten, Fp. 180-181 °C (Zers.).
Beispiel 10:2-GuanidinO'5-(isopropylthiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (n=0,
Rj = H2NC = NH,R2 = H, R3 = CH(CH3)2, X = S)FCE 22940
Zu einer Lösung von 0,986 g (5 mMol) 2-Guanidino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin in 15 ml Dimethylformamid wurden 0,606 g (6 mMol) Isopropylisothiocyanat nach Kühlen auf 0 °C zugegeben. Nach 7 h wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand (etwa 1,6 g) aus Acetonitril kristallisiert Es wurden 1,24 g (83 % Ausbeute) reine Titelverbindung erhalten, Fp. 238 °C (Zers.).
Beispiel 11:2-Guanidino-5-(isopropylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (n = 0,
Rj = H2N-C = NH, R2 = H, R3 = CH(CH3)2, X = O) FCE 23067
Beim Arbeiten wie in Beispiel 10, aber unter Verwendung von Isopropylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde die Titelveibindung in 70 %iger Ausbeute erhalten, Fp. 210-213 °C (Zers.).
Beispiel 12:2-Guanidino-5-(N'-benzoylamidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (n = 0,
Rj = H2N-C = NH, R2 = H, R3 = COR4, X = NRg, Rg = H, R4 = C6H5) FCE 23184 Zu einer Lösung von 2,96 g (15 mMol) 2-Guanidino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin in 30 ml Dimethylformamid wurden 2,74 g (18,75 mMol) Benzoylcyanamid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 110 °C gehalten und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft Der Rückstand (etwa 6 g) wurde aus Acetonitril kristallisiert Es wurden 2,06 g (40 % Ausbeute) reine Titelverbindung erhalten, Fp. 243-246 °C.
Beispiel 13:2-(NJ»T-Dicvclohexvlguanidino~)-5-isoptODvlcarbamovl-4^.6-tetiahvdrothiazolor5.4-clDvridin (n = 0, Rj = £}-NH-C = n£} ,R2 = H,R3 = isoC3H7,X = 0)
Zu einer Lösung von 2,4 g (10 mMol) 2-Amino-5-isopropylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridin in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 0,337 g (3 mMol) Pyridinhydrochlorid und 3,09 g (15 mMol) N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid, bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach Stehen während 4 Tagen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Eiswasser gelöst. Die wässerige Lösung wurde mit 2n Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht und mit Methylendichlorid extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (etwa 5 g) wurde auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel Chromatographien
Es wurden 2,2 g (50 % Ausbeute) reine Titelverbindung als ein weißer Schaum erhalten. ^H-NMR der Titelverbindung (CDC13,200 MHz): 1,15 5 (d, 6H, CH(CH3)2) .£H2-£H2 / \ CH-NH) 1,1-2,0 δ (m, 20H,2x£H2 \ / X£H2-£H2 2,64 δ (m, 2H, £K2-CH2-N-CO) 3,54 δ (bs, 2H, 2 x CH2\ CH2-ch2 \ £E-nh) ch2-ch2 3,67 δ (t, 2H, CH2-£H2-N-CO) 4,00 δ (m, 1H, NH-CH(CH3)2) -7-
Nr. 391 701 4,26 8 (d, 1H, NH-CH (CH3)2) 4,35 δ (t, 2H, £H2-N-CH2-CH2)
CO
Beispiel 14:2-Guanidino-5-(cyclopropylcarbamoyl)4,5,6,7-tettahydiOthiazolo[5,4-c]pyiidin (n=0,
Rx = H2N-C = NH, R2 = H, R3 = Cyclopropyl, X = O) FCE 23712
Beim Arbeiten wie in Beispiel 10, aber unter Verwendung von Cyclopropylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde die Titelverbindung in 50 %iger Ausbeute erhalten, Fp. 215-216°C (Zers.).
Beispiel 15:2-Guanidino-5-(cyclopentylcarbamoyl)4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (n=0,
Rj = H2N-C = NH, R2 = H, R3 = Cyclopentyl, X = O) FCE 23849
Beim Arbeiten wie in Beispiel 10, aber unter Verwendung von Cyclopentylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde die Titelverbindung in 60 %iger Ausbeute erhalten, Fp. 228-229°C (Zers.).
Beispiel 16:2-Guanidino-5-(methylcarbamoyl)4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (n = 0,
Rj = H2N-C = NH, R2 = H, R3 = Me, X = O) FCE 23902
Beim Arbeiten wie in Beispiel 10, aber unter Verwendung von Methylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde die Titelverbindung in 62 %iger Ausbeute erhalten, Fp. 236 °C (Zers.).
Beispiel 17:2-Guanidino-5-fcvclohexvlcarbamovH4.5.6.7-tetrahvdrothiazolo[5.4-c)pvridin (n = 0,
Rx = H2N-C = NH, R2 = H, R3 = Cyclohexyl, X = O) FCE 23942
Beim Arbeiten wie in Beispiel 10, aber unter Verwendung von Cyclohexylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde die Titelverbindung in 49 %iger Ausbeute erhalten, Fp. 225 °C (Zers.).
Beispiel 18:2-Guanidino-5-(tosylcarbamoyl)4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (n = 0,
Rt = H2N-C = NH, R2 = H, R3 = Tosyl, X = O) FCE 24004
Beim Arbeiten wie in Beispiel 10, aber unter Verwendung von Tosylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde die Titelverbindung in 16 %iger Ausbeute erhalten, Fp. 227-228 °C.
Beispiel 19:2-Guanidino-5-(,äthvlcarbamovB4.5.6.7-tetrahvdrothiazolor5.4-clpyridin (n = 0,
Rj = H2N-C = NH, R2 = H, R3 = Äthyl, X = O) FCE 23959
Beim Arbeiten wie in Beispiel 10, aber unter Verwendung von Äthylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde die Titelveibindung in 53 %iger Ausbeute erhalten, Fp. 244-245 °C (Zers.).
Beispiel 20:2-Guanidino-5-(n-propylcarbamoyl)4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (n = 0,
Rx = H2N-C = NH, R2 = H, R3 = n-Propyl, X = O) FCE 24011
Beim Arbeiten wie in Beispiel 10, aber unter Verwendung von n-Propylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde die Titelveibindung in 64 %iger Ausbeute erhalten, Fp. 201-202 °C (Zers.).
Beispiel 21:2-Guanidino-5-(n-butylcarbamoyl)4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (n = 0,
Rj = H2N-C = NH, R2 = H, R3 = n-Butyl, X = O) FCE 24028
Beim Arbeiten wie in Beispiel 10, aber unter Verwendung von n-Butylisocyanat anstelle von Isopropylisothiocyanat, wurde die Titelverbindung in 50 %iger Ausbeute erhalten, Fp. 220 °C.
Beispiel 22:2-(N.N-Dimethvlaminomethvl)-5-(N-isoDroDvlthiocarbamovB4.5.6.7-tetrahvdrothiazolor5.4-c1-pyridin (n = l,Rj = R2 = CH3, R3 = Isopropyl, X = S) FCE 23733
Zu einer Lösung von 1,97 g (10 mMol) 2-(N,N-Dimethylaminomethyl)4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridin in 15 ml Acetonitril wurden 1,01 g (10 mMol) Isopropylisothiocyanat bei Raumtemperatur zugesetzt und die Reaktionsmischung 30 min am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene abgedampft und der Rückstand (etwa 3 g) aus Diisopropyläther kristallisiert. Es wurden 1,91 g (64 % Ausbeute) reine Titelverbindung erhalten, Fp. 123 °C. -8-
Claims (1)
- Nr. 391 701 Beispiel 23:2-(NN-DimethylaminomethylV5-fN-isopropylcarhamoyl)-4.5.6.7-tetrahydrothiazolor5.4-cl-pyridin (n = 1, Rj = 1¾ = CH3, R3 = Isopropyl, X = 0) FCE 23779 Beim Arbeiten wie in Beispiel 22, aber unter Verwendung von Isopropylisocyanat, wurde die Titelverbindung (Fp. 150 °Q in 46 %iger Ausbeute erfialten. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridinderivaten der allgemeinen Formelworin n Null oder 1 ist; und (i) Rj und R2 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten; oder (ii) R2 Wasserstoff ist und Rj eine Amidinogruppe der Formel RgNH-C=NRy darstellt, wobei Rg und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen bedeuten, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe ist; und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, Phenyl, Benzoyl, Benzyl oder p-Toluolsulfonyl darstellt,und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel,(Π) worin R], R2 und n die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel -9- Nr. 391701 R3 - N = C = X ,(ΠΙ) worin Rg und X die obige Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I), 5 worin Rj und R2 Wasserstoff bedeuten, in eine andere Verbindung der Formel (I), worin R2 Wasserstoff ist und Rj eine Gruppe der Formel RgNH-C=NRy ist, wobei Rg und R7 Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen bedeuten, durch Behandlung mit einem Carbodiimid der allgemeinen Formel R6-N = C = N-R7 ,0V) 10 worin Rg und Ry die oben angegebene Bedeutung hat, überfuhrt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel ÖD durch Behandlung mit einer Säure in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt. -10-
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